CN117304183A - 五元并六元含氮化合物、其中间体、制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种五元并六元含氮化合物、其中间体、制备方法和应用。本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。本发明的化合物具有较好的PARG抑制活性。此外，本发明的化合物的渗透性和/或溶解度方面较现有发明有较大改善。
Description
技术领域
本发明涉及一种五元并六元含氮化合物、其中间体、制备方法和应用。
背景技术
PARG是由单一基因编码且第一个被鉴定的多聚(ADP-核糖)水解酶(Mirella etal.Human poly(ADP-ribose)glycohydrolase is expressed in alternative splicevariants yielding isoforms that localize to different cellcompartments.Experimental Cell Research，2004，297(2)：521-532.)，能够水解ADP-核糖亚基之间的O-糖苷键。PARG由四个结构域构成(Meyer B et al.Clustered DNA damageinduces pan-nuclear H2AX phosphorylation mediated by ATM and DNA-PK.NucleicAcids Res，2003，41：6109-6118.；O’Sullivan J.et al.Emerging roles of eraserenzymes in the dynamic control of protein ADP-ribosylation.NatureCommunication，2019，10，1182.)，包括N端无序结构域、linker结构域、C端的催化结构域和ADP-核糖结合结构域。其中N端不保守的无序结构域不是体外活性所必需的，C端ADP-核糖结合结构域与其他Macro-domain高度保守且与催化结构域共同形成在体外具有完整酶活性的最小结构(Slade D et al.The structure and catalytic mechanism of a poly(ADP-ribose)glycohydrolase.Nature，2011，477：616-620.)。
多聚ADP-核糖基化(PARylation)是一种独特的翻译后修饰，在不同信号通路尤其是DNA损伤修复中对维持基因组的稳定性发挥重要的作用。多聚ADP-核糖，简称PAR，由腺苷二磷酸-核糖单元组成，以NAD+为供体，由多聚ADP-核糖聚合酶(PARPs)催化形成，并且能够被多聚核糖基水解酶迅速降解。在DNA损伤后，许多DNA损伤应答因子识别PARylation，并通过PARylation招募到DNA损伤位点附近。然而，PARylation需要被及时消化，以便DNA损伤应答因子可以直接识别DNA损伤并发挥修复功能。否则，DNA修复因子将被PARylation困在DNA损伤附近而不能正常发挥修复作用。因此，dePARylation作为DNA修复中PARylation的直接下游步骤，抑制该过程将会影响PARylation依赖性DNA损伤修复并选择性地杀死具有DNA修复缺陷的肿瘤细胞。
PARG作为最主要的多聚(ADP-核糖)水解酶，对细胞内约90％PAR发挥作用(LaetitiaD et al.Poly(ADP-ribose)glycohydrolase(PARG)and its therapeuticpotential.Front Biosci，2009，14(5)：1619-1626.)，并在DNA损伤修复、DNA复制、染色质调控、转录及细胞凋亡等多个细胞过程中发挥作用，PARG功能异常引发的细胞内PAR水平失衡将对癌细胞的转化及侵袭产生影响(Rack J D et al.Macrodomain：structure，function，evolution，and catalytic activities.Annu Rev Biochem.2016，85：431-454；Marques M et al.Oncogenic activity of poly(ADP-ribose)glycohydrolase.Oncogene，2019，38：2177-2191)。
PARG被证明与多种疾病相关，数据表明(Maud M et al，Oncogenic activity ofpoly(ADP-ribose)glycohydrolase.Oncogene，2019，38：2177-2191.)，PARG升高与HER2+患者预后不良相关，PARG与HER2协同促进乳腺癌细胞的生长，抑制PARG显著影响乳腺癌的生长及迁移。另外，研究表明(Mincheng Y et al.PARG inhibition limits HCCprogression and potentiates the efficacy of immune checkpoint therapy.Hepaticand Biliary Cancer，2022，S0168-8278(22)00072-1.)，PARG高表达与肝癌预后不良密切相关，肝细胞特异性PARG功能缺失影响肿瘤的发生。因此，PARG抑制剂作为潜在的治疗手段得到越来越多的关注。目前在开发的PARG抑制剂有多种，且均处于临床前研究阶段，因此，开发出能够靶向抑制PARG活性的小分子药物，为患者提供更加安全有效的PARG抑制剂具有重要的研究意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中具有PARG抑制剂类化合物结构较为单一，为此，本发明提供一种五元并六元含氮化合物、其中间体、制备方法和应用。本发明的化合物具有较好的PARG抑制活性。此外，本发明的化合物的渗透性和/或溶解度方面较现有发明有较大改善。
本发明提供一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；
A为
RA为氢或C1-C6烷基；
环B为未取代的或被1个或2个RB取代的5元并6元杂芳环或未取代的或被1个或2个RB取代的5元并5元杂芳环；所述5元并6元杂芳环的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5元并5元杂芳环的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个RB独立地为氧代、羟基、卤素或C1-C6烷基，或两个RB与其相连的原子一起形成3-6元环烷基；
R1为羟基、未取代或被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1 -2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基、或未取代或被一个或两个R1-5取代的氨基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素、3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R1 -1-1取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R1-1-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-3独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-2独立地为氘、羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-2-2取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-2-3取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-2-4取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或两个R1-2-5取代的氨基或各个R1-2-1独立地为氘、卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-1-1独立地为卤素；各个R1-2-2独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-2-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-2-1独立地为卤素；各个R1-2-3独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-3-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-3-1独立地为卤素；各个R1 -2-4独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-4-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-4-1独立地为卤素；各个R1-2-6独立地为氨基；各个R1-2-5独立地为/>各个R1-2-5-1独立地为C1-C6烷基；各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基或C2-C6炔基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
R1-4为C1-C6烷基；
各个R1-5为独立地为C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
R1-5-1为C1-C6烷基或氨基；
或，R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子个数为3个、4个或5个；各个R0独立地为C1-C6烷基或氧代；
R2为氢、未取代或被一个或多个R2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R2 -2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-6取代的C1-C6烷基、/>未取代或被一个或多个R2-9取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-10取代的C3-C6环烯基、所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、 或未取代或被一个或多个R2-1-4取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1-1独立地为氰基或卤素；R2-1-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-4独立地为卤素；
各个R2-2独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-2-1取代的C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或/>
各个R2-2-1独立地为氰基或卤素；R2-2-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-4独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各个R2-3独立地为氰基、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-5取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-6取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-7取代的氨基、/>未取代或被一个或多个R2-3-9取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
R2-3-2为氢、未取代或被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-4取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-6取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基或氧代；
各个R2-3-5独立地为卤素或氘；
各个R2-3-6独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-7独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-8独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各个R2-3-9独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-1-1独立地为卤素；
各个R2-3-1-2独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-1独立地为卤素、羧基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-2取代的氨基、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基或6-10元芳基；
各个R2-3-2-1-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-1-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-3取代的氨基；
各个R2-3-2-2-1独立地为卤素或羟基；
各个R2-3-2-2-2独立地为羧基、卤素、氘、氧代或羟基；
各个R2-3-2-2-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-3独立地为氢或各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-4独立地为卤素；
各个R2-3-2-5独立地为卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2 -3-2-5-1取代的C1-C6烷基；各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
各个R2-3-2-6独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-4为未取代或被一个或多个R2-4-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-4-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R2-4-4取代的C3-C6环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-4-1独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、各个R2-4-2独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-3独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-4独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；R2-4-1-1为C1-C6烷基；各个R2-4-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-5独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-5-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-5-3取代的6-10元芳基、C1-C6烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-5-1独立地为
R2-5-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-5-1-2独立地为氢或C1-C6烷基；
R2-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-5-3独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-6独立地为卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-6-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-6-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-6-1独立地为卤素、C1-C6烷基或R2-6-1-1为C1-C6烷基；
各个R2-6-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
R2-7为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-7-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-7-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-7-1独立地为卤素、C1-C6烷基、R2-7-1-1为C1-C6烷基；R2-7-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-7-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
各个R2-8独立地为C1-C6烷基，或两个R2-8与其相连接原子形成未取代或被一个或多个R2-8-1取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-8-1独立地为R2-8-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-9独立地为未取代或被一个或多个R2-9-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-9-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-10独立地为未取代或被一个或多个R2-10-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-10-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-11独立地为未取代或被一个或多个R2-11-1取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-11-2取代的3-6元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-11-1独立地为C1-C6烷基；各个R2-11-2独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3 -2取代的3-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-1-1独立地为卤素或羟基；R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
各个R3-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-2-1独立地为卤素；R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
R4为氢、氘、卤素、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基；
当环B为时，R2为/>
本发明提供一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；
A为
RA为氢或C1-C6烷基；
环B为未取代的或被1个或2个RB取代的5元并6元杂芳环或未取代的或被1个或2个RB取代的5元并5元杂芳环；所述5元并6元杂芳环的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5元并5元杂芳环的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个RB独立地为氧代、羟基、卤素或C1-C6烷基，或两个RB与其相连的原子一起形成3-6元环烷基；
R1为羟基、未取代或被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1 -2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基、或未取代或被一个或两个R1-5取代的氨基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素、3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R1 -1-1取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R1-1-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-3独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-2独立地为氘、羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-2-2取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-2-3取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-2-4取代的C2-C6烯基或未取代或被一个或两个R1-2-5取代的氨基；各个R1-2-1独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-1-1独立地为卤素；各个R1-2-2独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1 -2-2-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-2-1独立地为卤素；各个R1-2-3独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-3-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-3-1独立地为卤素；各个R1-2-4独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-4-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-4-1独立地为卤素；
各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
R1-4为C1-C6烷基；
各个R1-5为独立地为C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
R1-5-1为C1-C6烷基或氨基；
或，R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子个数为3个、4个或5个；各个R0独立地为C1-C6烷基或氧代；
R2为氢、未取代或被一个或多个R2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R2 -2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-6取代的C1-C6烷基、/>所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、 或未取代或被一个或多个R2-1-4取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1-1独立地为氰基或卤素；R2-1-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-4独立地为卤素；
各个R2-2独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-2-1取代的C1-C6烷基、或/>
各个R2-2-1独立地为氰基或卤素；R2-2-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-3独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R2-3独立地为氰基、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-5取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
R2-3-2为氢或未取代或被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-5独立地为卤素；
各个R2-3-1-1独立地为卤素；
各个R2-3-2-1独立地为卤素；
各个R2-4为未取代或被一个或多个R2-4-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-4-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R2-4-4取代的C3-C6环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-4-1独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、各个R2-4-2独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-3独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-4独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；R2-4-1-1为C1-C6烷基；各个R2-4-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-5独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-5-1取代的4-10元杂环烷基、所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-5-1独立地为
R2-5-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-5-1-2独立地为氢或C1-C6烷基；
R2-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-6独立地为卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-6-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-6-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-6-1独立地为卤素、C1-C6烷基或R2-6-1-1为C1-C6烷基；
各个R2-6-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
R2-7为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-7-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-7-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-7-1独立地为卤素、C1-C6烷基、R2-7-1-1为C1-C6烷基；R2-7-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-7-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
各个R2-8独立地为C1-C6烷基，或两个R2-8与其相连接原子形成未取代或被一个或多个R2-8-1取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-8-1独立地为R2-8-1-1为氢或C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3 -2取代的3-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-1-1独立地为卤素；R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
各个R3-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-2-1独立地为卤素；R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
R4为氢、卤素、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基；
当环B为时，R2为/>
在某一优选方案中所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物里；某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一优选方案中”)。
在某一优选方案中，R1为羟基、未取代或被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基、或未取代或被一个或两个R1-5取代的氨基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素、3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R1 -1-1取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R1-1-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-3独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-2独立地为氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R1-2-2取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-2-3取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-2-4取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或两个R1-2-5取代的氨基或各个R1-2-2-1独立地为卤素；各个R1-2-3独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-3-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-3-1独立地为卤素；各个R1-2-4独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-4-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-4-1独立地为卤素；各个R1-2-6独立地为氨基；各个R1-2-5独立地为/>各个R1-2-5-1独立地为C1-C6烷基；各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基或C2-C6炔基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
R1-4为C1-C6烷基；
各个R1-5为独立地为C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
R1-5-1为C1-C6烷基或氨基；
或，R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子个数为3个、4个或5个；各个R0独立地为C1-C6烷基或氧代。
在某一优选方案中，R2为氢、未取代或被一个或多个R2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R2-2取代的5-10元杂芳基、被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-6取代的C1-C6烷基、/>未取代或被一个或多个R2-9取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-10取代的C3-C6环烯基、所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、 或未取代或被一个或多个R2-1-4取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1-1独立地为氰基或卤素；R2-1-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-4独立地为卤素；
各个R2-2独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-2-1取代的C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或/>
各个R2-2-1独立地为氰基或卤素；R2-2-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-4独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各个R2-3独立地为被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-7取代的氨基、未取代或被一个或多个R2-3-9取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为氰基、未取代或被一个或多个R2-3-1-2取代的C3-C6环烷基；
R2-3-2为氢或、被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-6取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-7独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-9独立地为氧代或C1-C6烷基；
各个R2-3-1-2独立地为C1-C6烷氧基；各个R2-3-2-1独立地为羟基、氧代、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基或6-10元芳基；各个R2-3-2-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R2-3-2-1-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-3取代的氨基；
各个R2-3-2-2-1独立地为卤素或羟基；
各个R2-3-2-2-2独立地为卤素、氘、氧代或羟基；
各个R2-3-2-2-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-3独立地为氢或各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-4独立地为卤素；
各个R2-3-2-5独立地为卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、被一个或多个R2-32-5-1取代的C1-C6烷基；各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
各个R2-3-2-6独立地为C1-C6烷基；各个R2-4为被一个或多个R2-4-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-4-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-4-3取代的6-10元芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-4-1独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、各个R2-4-2独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-3独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；
各个R2-5独立地为氢、被一个或多个R2-5-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-5-3取代的6-10元芳基、C1-C6烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-5-1独立地为
R2-5-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-5-1-2独立地为氢或C1-C6烷基；
R2-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-5-3独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-6独立地为卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-6-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-6-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-6-1独立地为卤素、C1-C6烷基或R2-6-1-1为C1-C6烷基；
各个R2-6-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
R2-7为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-7-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-7-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-7-1独立地为卤素、C1-C6烷基、R2-7-1-1为C1-C6烷基；R2-7-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-7-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
各个R2-8独立地为C1-C6烷基，或两个R2-8与其相连接原子形成未取代或被一个或多个R2-8-1取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-8-1独立地为R2-8-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-9独立地为未取代或被一个或多个R2-9-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-9-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-10独立地为未取代或被一个或多个R2-10-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-10-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-11独立地为未取代或被一个或多个R2-11-1取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-11-2取代的3-6元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-11-1独立地为C1-C6烷基；各个R2-11-2独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的3-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素、被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-1-1独立地为羟基R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
各个R3-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-2-1独立地为卤素；R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基。
在某一优选方案中，R4为氘、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基、或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，R1为羟基、未取代或被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基、或未取代或被一个或两个R1-5取代的氨基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素、3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R1 -1-1取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R1-1-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-3独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-2独立地为氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R1-2-2取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-2-3取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-2-4取代的C2-C6烯基或未取代或被一个或两个R1-2-5取代的氨基；各个R1-2-2独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-2-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-2-1独立地为卤素；各个R1-2-3独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-3-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-3-1独立地为卤素；各个R1-2-4独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-4-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1 -2-4-1独立地为卤素；
各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
R1-4为C1-C6烷基；
各个R1-5为独立地为C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
R1-5-1为C1-C6烷基或氨基；
或，R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子个数为3个、4个或5个；各个R0独立地为C1-C6烷基或氧代。
在某一优选方案中，R2为氢、未取代或被一个或多个R2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R2-2取代的5-10元杂芳基、被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-6取代的C1-C6烷基、/>所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、 或未取代或被一个或多个R2-1-4取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1-1独立地为氰基或卤素；R2-1-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-4独立地为卤素；
各个R2-2独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-2-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-2-1独立地为氰基或卤素；R2-2-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-3独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R2-3独立地为被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为氰基；
R2-3-2为氢；各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R2-4为被一个或多个R2-4-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2 -4-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-4-3取代的6-10元芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-4-1独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、各个R2-4-2独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-3独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；
各个R2-5独立地为氢、被一个或多个R2-5-1取代的4-10元杂环烷基、所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-5-1独立地为
R2-5-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-5-1-2独立地为氢或C1-C6烷基；
R2-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-6独立地为卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-6-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-6-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-6-1独立地为卤素、C1-C6烷基或R2-6-1-1为C1-C6烷基；
各个R2-6-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
R2-7为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-7-3-取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-7-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-7-1独立地为卤素、C1-C6烷基、R2-7-1-1为C1-C6烷基；R2-7-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-7-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
各个R2-8独立地为C1-C6烷基，或两个R2-8与其相连接原子形成未取代或被一个或多个R2-8-1取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-8-1独立地为R2-8-1-1为氢或C1-C6烷基。
在某一优选方案中，R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的3-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素或
R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
各个R3-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-2-1独立地为卤素；R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基。
在某一优选方案中，R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基、被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物里；某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一优选方案中”)：所述如式I所示的化合物为如式I-a所示的化合物；/>
Y为C或N，X为C或N，
W为N、CH、O、NR4或CR4；
Z为CH、O或N；
T1为C或N；
T2为C或N；
A、R1、R2、R3和R4的定义如前所述。
在某一优选方案中，T1、T2、X和Y中至少一个为N，或Y、W和Z中仅含一个杂原子。
在某一优选方案中，所述如式I-a所示的化合物可为如式I-A、如式I-B或如式I-C所示的化合物
在某一优选方案中，所述如式I-a所示的化合物可为如式IV所示的化合物，
环D为3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；(环D中3-6元杂环烷基的含义与R1中相同)
环C为4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；(环C中4-12元杂环烷基的含义与R2中相同)
环A为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；(环A中5-10元杂芳基的含义与R3中相同)
n为0、1或2；m为0、1或2；k为0、1或2；
R1-3’为氢或R1-3；
R1-3、R2-3和R3-1的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式I-a所示的化合物可为如式V所示的化合物，
M为N、O或S；
i为0、1或2；j为0、1或2；i和j不同时为0；
环C、环A、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m和k的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式I-a所示的化合物可为如式VI所示的化合物，
环C、环A、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m、k、i和j的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式I-a所示的化合物可为如式VII所示的化合物，
V1为CH、N或O；V2为CH、N或O；V1和V2不同时为CH；
R3-1’为氢或R3-1；
RV 1为氢或R2-3；RV 2为氢R2-3；
R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m、i和j的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式I-a所示的化合物可为如式VIII所示的化合物，
RV 1、RV 2、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1’、n、m、i和j的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式I-a所示的化合物可为如式IX所示的化合物，
U为CH、N或O；
p为0、1或2；q为0、1或2；
R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1’、n、m、i和j的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式I-a所示的化合物可为如式X所示的化合物，
RG为R2-3-2或/>
R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1’、R2-3-2、R2-3-3、V1、V2、n、m、i和j的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-b、如式I-c、如式I-d、如式I-e、如式I-f、如式I-g、如式I-h、如式I-i、如式I-j、如式I-k、如式I-L或如式I-m所示的化合物
在某一优选方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-b、如式I-c、如式I-d、如式I-e、如式I-f或如式I-g所示的化合物
在某一优选方案中，RA中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，环B中，所述5元并5元杂芳环的杂原子可为N，杂原子个数可为1个、2个或3个，例如
在某一优选方案中，环B中，所述3-6元环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；例如环丙基。
在某一优选方案中，环B中，所述5元并6元杂芳环的杂原子为N和/或O，杂原子个数可为1个、2个或3个，例如
在某一优选方案中，环B中，所述5元并6元杂芳环的杂原子可为N和/或O，杂原子个数可为1个、2个或3个，例如
在某一优选方案中，R1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在某一优选方案中，R1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，R1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环戊烷或例如环丙基、环丁烷、双环戊烷或/>
在某一优选方案中，R1中，所述C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环戊烷；例如环丙基、环丁烷或双环戊烷。
在某一优选方案中，R1中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个；所述3-6元杂环烷基的杂原子可为O或N，杂原子个数还可为1；优选为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基或氧杂环己烷基，例如
在某一优选方案中，R1中，所述3-6元杂环烷基的杂原子可为N、O或S，杂原子个数可为1个或2个；所述3-6元杂环烷基的杂原子还可为O或N，杂原子个数还可为1；例如
在某一优选方案中，R1-1中，所述3-6元杂环烷基的杂原子可为N、O或S，杂原子个数可为1个或2个；所述3-6元杂环烷基的杂原子还可为O或N，杂原子个数还可为1；例如
在某一优选方案中，各个R1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R1-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R1-1中，所述C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一优选方案中，各个R1-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-1-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-1-3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R1-2中，所述C2-C6炔基可为 例如/>
在某一优选方案中，各个R1-2中，所述C2-C6烯基可为 例如/>
在某一优选方案中，R1-2中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R1-2-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-2-1中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R1-2-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-2-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-2-2中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R1-2-2-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-2-3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-2-3中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R1-2-3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-2-4中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-2-4中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R1-2-4-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-2-5中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R1-2-5中，所述C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环戊烷；例如环丙基、环丁烷或双环戊烷。
在某一优选方案中，R1-2-5-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R1-3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R1-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R1-3中，所述C2-C6炔基为 例如/>
在某一优选方案中，各个R1-3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-3-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，R1-4中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R1-5中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R1-5中，所述C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环戊烷；例如环丙基、环丁烷或双环戊烷。
在某一优选方案中，R1-5-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，当R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基可为5-6元杂环烷基，例如
在某一优选方案中，各个R0中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，R2中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一优选方案中，R2中，所述5-10元杂芳基为5或6元杂芳基或5元并6元杂芳基。所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，R2中，所述5-10元杂芳基可为5或6元杂芳基、5元并5元杂芳基、5元并6元杂芳基。所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
所述5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为2个，优选为吡唑基，例如
所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个，优选为吡啶基，例如
所述5元并5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为3个，优选为二氢吡咯并吡唑基，例如
所述5元并6元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个，优选为苯并呋喃基、二氢咪唑并吡嗪基或苯并咪唑基，例如
在某一优选方案中，R2中，所述5-10元杂芳基可为5或6元杂芳基或5元并6元杂芳基。所述5-10元杂芳基的杂原子选自N和/或S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。所述5元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数为2个。所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个。所述5元并6元杂芳基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，R2中，所述4-12元杂环烷基为单环、桥环、并环和螺环中的一种或多种。所述单环可为4-6元杂环烷基。所述并环可为5元并6元杂环烷基、4元并6元杂环烷基或5元并5元杂环烷基。所述螺环可为4环螺6环、4环螺5环、4环螺4环、5环螺6环或3环螺6环。所述桥环可为二环辛杂烷或二环庚杂烷。所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个。
所述4-12元杂环烷基可为3环螺6元并6元杂环烷基，优选六氢螺环丙烷吡嗪并吡嗪基，例如
所述二环辛杂烷可为二环[2.2.2]辛杂烷，例如
所述二环庚杂烷可为二环[3.1.1]庚杂烷，例如
所述4-6元杂环烷基可为氮杂环己烷基、四氢吡啶基、哌嗪基、氮杂环戊烷基或吗啉基，例如
所述5元并6元杂环烷基可为四氢呋喃并吡啶基、六氢吡咯并吡嗪基、六氢吡嗪并恶嗪基或六氢咪唑并吡嗪基，例如
所述5元并5元杂环烷基可为四氢呋喃并吡咯基，例如
所述4环螺6环可为氧杂氮杂螺壬烷基、二氧杂氮杂螺壬烷基或氮杂螺壬烷基，例如
所述3环螺6环可为二氮杂螺辛烷基，例如
所述5环螺6环可为二氮杂螺癸烷基，例如
在某一优选方案中，R2中，所述4-12元杂环烷基可为饱和杂环烷基或含有1到2个双键的杂环烷基。
在某一优选方案中，R2中，所述4-10元杂环烷基可为单环、桥环、并环或螺环。所述单环可为4-6元杂环烷基。所述并环可为5元并6元杂环烷基或4元并6元杂环烷基。所述螺环4环螺6环、4环螺5环或4环螺4环。所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，R2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，R2中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环戊基。
在某一优选方案中，R2中，所述C3-C6环烯基可为含有1个双键环烯基，还可为五元环烯基，例如
在某一优选方案中，各个R2-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-1中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R2-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-1-3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-1-4中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R2-2-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-2-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-2-3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-2-4中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-2-4中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述3-6元杂环烷基的杂原子可为N、O或S，杂原子个数可为1个或2个；所述3-6元杂环烷基的杂原子还可为O或N，杂原子个数还可为1；优选氧杂环丁烷基，例如
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基或6元杂芳基。所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个。所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或0，杂原子个数为2个或3个，优选三唑基、恶二唑基或咪唑基，例如所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个，优选吡啶基，例如/>
在某一优选方案中，各个R2-3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-1中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基。
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基或环丁基。
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如异丙氧基。
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数可为1个或2个；优选氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、氮杂环戊烷基、氧杂环己烷基、氮杂环己烷基、吡嗪基、噻唑烷基或氧杂双环己烷基，例如
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述5-10元杂芳基为5或6元杂芳基或5元并6元杂芳基。所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个。所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为2个。所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个。所述5元并6元杂芳基的杂原子可为O，杂原子个数为2个。
在某一优选方案中，各个R2-3-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-4中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-5中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-6中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-7中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-8中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-8中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-9中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基。所述5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为3个。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1-1中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基、乙氧基或正丙氧基。在某一优选方案中，各个R2-3-2-2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-3-1中，所述6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-3-1-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-5中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-5中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-5中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-5-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-6中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-3-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-4中，所述4-10元杂环烷基可为单环。所述4-10元杂环烷基可为4-6元杂环烷基。所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，各个R2-4中，所述5-10元杂芳基可为5元并6元杂芳基。所述5元并6元杂芳基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，各个R2-4中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一优选方案中，各个R2-4中，所述C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环戊基。
在某一优选方案中，各个R2-4-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-4-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-4-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-4-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-4-3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-4-3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-4-4中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-4-4中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，R2-4-1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-4-1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-5中，所述4-10元杂环烷基可为单环。所述4-10元杂环烷基可为4-6元杂环烷基。所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，各个R2-5中，所述6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基。
在某一优选方案中，各个R2-5中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，R2-5-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基。
在某一优选方案中，R2-5-1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-5-1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基。
在某一优选方案中，R2-5-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-5-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R2-6中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-6中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-6中，所述4-10元杂环烷基可为单环。所述4-10元杂环烷基可为4-6元杂环烷基。所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，各个R2-6中，所述5-10元杂芳基可为5-6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，各个R2-6-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-6-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，R2-6-1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-6-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-6-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-7中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-7中，所述4-10元杂环烷基可为单环或螺环。所述单环可为4-6元杂环烷基。所述螺环4环螺6环、4环螺5环或4环螺4环。所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，各个R2-7中，所述5-10元杂芳基可为5或6元杂芳基或5元并6元杂芳基。所述5-10元杂芳基的杂原子选自N和/或S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。所述5元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数为2个。所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个。所述5元并6元杂芳基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，各个R2-7-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-7-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，R2-7-1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，R2-7-1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-7-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-7-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-8中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-8中，所述4-10元杂环烷基可为单环。所述单环可为4-6元杂环烷基。所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，各个R2-8-1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-9中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个或2个；所述5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为2个；优选吡唑基，例如/>
在某一优选方案中，各个R2-10中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个或2个；所述5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为2个；优选吡唑基，例如
在某一优选方案中，各个R2-11中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基。所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或S，杂原子个数为2个；优选噻唑基或咪唑基，例如
在某一优选方案中，各个R2-11中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数可为1个；优选氧杂环戊烷基，例如
在某一优选方案中，各个R2-11-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-11-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，R3中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基、5元并5元杂芳基或5元并6元杂芳基。所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个、2个或3个。所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或S，杂原子个数为2个或3个。所述5元并6元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个、2个或3个。所述5元并5元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，R3中，所述5-10元杂芳基可为5元杂芳基、5元并5元杂芳基或5元并6元杂芳基。所述5-10元杂芳基的杂原子选自N和/或S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。所述5元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数为2个。所述5元并6元杂芳基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个、2个或3个。所述5元并5元杂芳基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，R3中，所述3-10元杂环烷基可为单环。所述单环可为4-6元杂环烷基。所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，各个R3-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R3-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，R3-1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一优选方案中，R3-1-2中，所述C2-C6烯基可为 例如/>
在某一优选方案中，R3-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，R3-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，R3-2-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，R3-2-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一优选方案中，R3-2-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，R3-2-2中，所述C2-C6烯基可为 例如/>
在某一优选方案中，R4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，R4中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，R4中，所述4-10元杂环烷基为单环或螺环。所述单环可为6元杂环烷基。所述螺环可为4环螺6环、4环螺5环或4环螺4环。所述4-10元杂环烷基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，R4中，所述5-10元杂环烷基可为螺环。所述螺环4环螺6环、4环螺5环或4环螺4环。所述4-10元杂环烷基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，R4中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R4-2中，所述5-10元杂芳基5元杂芳基。所述5元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数为2个。
在某一优选方案中，R4-1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R4-1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R4-2-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，A为RA为氢或C1-C6烷基；
环B为未取代的或被RB取代的5元并6元杂芳环；所述5元并6元杂芳环的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；当所述5元并6元杂芳环的杂原子仅为氮时，所述5元并6元杂芳环中，6元中至少有一个N或5元中仅有一个N；各个RB独立地为氧代、羟基、卤素或C1-C6烷基；
R1为羟基、未取代或被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1 -2取代的C3-C6环烷基或未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素或C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氘、羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-2-3取代的C1-C6烷氧基或未取代或未取代或被一个或两个R1-2-5取代的氨基；各个R1-2-1独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-1-1独立地为卤素；各个R1-2-3独立地为卤素；各个R1-2-5为独立地为C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；R1-2-5-1为C1-C6烷基或氨基；
各个R1-3独立地为C1-C6烷基；
或，R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂环烷基的杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子个数为3个、4个或5个；各个R0独立地为C1-C6烷基或氧代；
R2为氢、未取代或被一个或多个R2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R2 -2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-6取代的C1-C6烷基、/>所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、 或未取代或被一个或多个R2-1-4取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1-1独立地为氰基或卤素；R2-1-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-4独立地为卤素；
各个R2-2独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-2-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-2-1独立地为氰基或卤素；R2-2-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-3独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R2-3独立地为氰基、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-5取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
R2-3-2为氢或未取代或被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-5独立地为卤素；
各个R2-3-1-1独立地为卤素；
各个R2-3-2-1独立地为卤素；
各个R2-4为未取代或被一个或多个R2-4-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-4-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R2-4-4取代的C3-C6环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2-4-1独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、各个R2-4-2独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-3独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-4独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；R2-4-1-1为C1-C6烷基；各个R2-4-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-5独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-5-1取代的4-10元杂环烷环基、所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-5-1独立地为
R2-5-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-5-1-2独立地为氢或C1-C6烷基；
R2-5-2为C1-C6烷基；
各个R2-6独立地为卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-6-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-6-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-6-1独立地为卤素、C1-C6烷基或R2-6-1-1为C1-C6烷基；
各个R2-6-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
R2-7为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-7-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-7-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-7-1独立地为卤素、C1-C6烷基、R2-7-1-1为C1-C6烷基；R2-7-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-7-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
各个R2-8独立地为C1-C6烷基，或两个R2-8与其相连接原子形成未取代或被一个或多个R2-8-1取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-8-1独立地为R2-8-1-1为氢或C1-C6烷基。
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3 -2取代的3-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素或未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
各个R3-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-2-1独立地为卤素；R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
R4为氢、卤素、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，Y为C或N，X为C或N，且X和Y中至少一个为N；
W为N、CH或CR4；
Z为CH或N；
A为RA为氢或C1-C6烷基；
R1为羟基、未取代或被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1 -2取代的C3-C6环烷基或未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素或C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氘、羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-2-3取代的C1-C6烷氧基或未取代或未取代或被一个或两个R1-2-5取代的氨基；各个R1-2-1独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-1-1独立地为卤素；各个R1-2-3独立地为卤素；各个R1-2-5为独立地为C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；R1-2-5-1为C1-C6烷基或氨基；
各个R1-3独立地为C1-C6烷基；
或，R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂环烷基的杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子个数为3个、4个或5个；各个R0独立地为C1-C6烷基或氧代；
R2为氢、未取代或被一个或多个R2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R2 -2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-6取代的C1-C6烷基、/>所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、 或未取代或被一个或多个R2-1-4取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1-1独立地为氰基或卤素；R2-1-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-4独立地为卤素；
各个R2-2独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-2-1取代的C1-C6烷基、或/>
各个R2-2-1独立地为氰基或卤素；R2-2-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-3独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R2-3独立地为氰基、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-5取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；/>
各个R2-3-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
R2-3-2为氢或未取代或被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-5独立地为卤素；
各个R2-3-1-1独立地为卤素；
各个R2-3-2-1独立地为卤素；
各个R2-4为未取代或被一个或多个R2-4-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-4-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R2-4-4取代的C3-C6环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-4-1独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、各个R2-4-2独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-3独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-4独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；R2-4-1-1为C1-C6烷基；各个R2-4-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-5独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-5-1取代的4-10元杂环烷基、所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-5-1独立地为
R2-5-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-5-1-2独立地为氢或C1-C6烷基；
R2-5-2为C1-C6烷基；
各个R2-6独立地为卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-6-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-6-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-6-1独立地为卤素、C1-C6烷基或R2-6-1-1为C1-C6烷基；
各个R2-6-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
R2-7为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-7-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-7-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-7-1独立地为卤素、C1-C6烷基、R2-7-1-1为C1-C6烷基；R2-7-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-7-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
各个R2-8独立地为C1-C6烷基，或两个R2-8与其相连接原子形成未取代或被一个或多个R2-8-1取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-8-1独立地为R2-8-1-1为氢或C1-C6烷基。
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3 -2取代的3-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素或未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
各个R3-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-2-1独立地为卤素；R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
R4为氢、卤素、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基或未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个；
各个R1-2独立地为氰基或未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；各个R1-2-1独立地为卤素；
各个R1-3独立地为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；各个R1-3-1独立地为卤素；
R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个；
各个R2-3独立地为
R2-3-2为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3 -2取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素或未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
各个R3-2独立地为
R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
R4-1-1为C1-C6烷基；
各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基或4元杂环烷基；所述4元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；
各个R1-2独立地为氰基或未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；各个R1-2-1独立地为卤素；
R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的6-10元杂环烷基；所述6-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2；
各个R2-3独立地为
R2-3-2为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R3-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
各个R3-2独立地为
R3-2-2为C2-C4烯基；
R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R4-1独立地为
R4-1-1为C1-C6烷基；
各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氰基或未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；各个R1-2-1独立地为卤素；
R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的6-10元杂环烷基；所述6-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2；
各个R2-3独立地为
R2-3-2为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的7-9元杂环烷基；所述7-9元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R4-1独立地为
R4-1-1为C1-C6烷基；
各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基或未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个。
在某一方案中，各个R1-2独立地为氰基或未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R1-2-1独立地为卤素。
在某一方案中，各个R1-3独立地为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R1-3-1独立地为卤素。
在某一方案中，R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个。
在某一方案中，各个R2-3独立地为/>
在某一方案中，R2-3-2为C1-C6烷基。
在某一方案中，R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个。
在某一方案中，各个R3-1独立地为羟基、卤素或未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R3-1-1独立地为卤素。
在某一方案中，各个R3-2独立地为
在某一方案中，R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基。
在某一方案中，R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一方案中，各个R4-1独立地为
在某一方案中，R4-1-1为C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基或4元杂环烷基；所述4元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个。
在某一方案中，R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的6-10元杂环烷基；所述6-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2。
在某一方案中，R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
在某一方案中，R3-2-2为C2-C4烯基。
在某一方案中，R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
在某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基。
在某一方案中，R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的6-10元杂环烷基；所述6-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2。
在某一方案中，R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个。
在某一方案中，R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的7-9元杂环烷基；所述7-9元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
在某一方案中，R1为被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一方案中，各个R1-2独立地为C2-C6炔基。
在某一方案中，各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基。
在某一方案中，各个R1-3-1独立地为卤素。
在某一方案中，R2为被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一方案中，各个R2-3独立地为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为2个或3个。
在某一方案中，R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
在某一方案中，各个R2-3-2-1独立地为羟基、
在某一方案中，各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、氨基。
在某一方案中，各个R2-3-2-2-2独立地为氘。
在某一方案中，各个R2-3-2-3独立地为氢或
在某一方案中，各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基。
在某一方案中，各个R2-3-2-5独立地为卤素、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2 -3-2-5-1取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R2-3-2-5-1独立地为卤素。
在某一方案中，R3为未取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个。
在某一方案中，R3为
在某一方案中，R4为氘、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
在某一方案中，各个R4-1独立地为R4-1-1为C1-C6烷基。
在某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-2-1独立地为氘、卤素、羟基；
R2为被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-10元杂环烷基为4-6元饱和单环、7-10元饱和螺环或7-10元饱和桥环；
各个R2-3独立地为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为2个或3个；
R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基为3-6元饱和单环；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
各个R2-3-2-1独立地为羟基、
各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、氨基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-2-3独立地为氢或
各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-5独立地为卤素、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氰基、卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；所述5-10元杂环烷基为7-10元不饱和螺环；
各个R4-1独立地为R4-1-1为C1-C6烷基。
在某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-2-1独立地为氘、卤素、羟基；
R2为被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3独立地为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为2个或3个；
R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
各个R2-3-2-1独立地为羟基、
各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、氨基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-2-3独立地为氢或
各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-5独立地为卤素、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氰基、卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
各个R4-1独立地为R4-1-1为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；
各个R1-2-1独立地为氘、卤素；
R2为被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-10元杂环烷基为4-6元饱和单环或7-10元饱和螺环；
各个R2-3独立地为
R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基为3-6元饱和单环；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-2-5独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氰基、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；
各个R1-2-1独立地为氘、卤素；
R2为被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3独立地为
R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-2-5独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氰基、C1-C6烷基。
在某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；所述3-6元杂环烷基为3-6元饱和单环；
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-3-1独立地为卤素、氘；
R2为未取代或被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-12元杂环烷基为4-6元饱和单环、7-10元饱和并环或7-10元饱和螺环；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-3-1独立地为卤素、氘；
R2为未取代或被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；所述3-6元杂环烷基为3-6元饱和单环；
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
R2为未取代或被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-12元杂环烷基为4-6元饱和单环、7-10元饱和并环或7-10元饱和螺环；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-31取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
R2为未取代或被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一方案中，环B为/>
在某一方案中，R1为
或R1中的原子与A中的原子相连形成
在某一方案中，R2为氢、甲基、/>
/>
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在某一方案中，R3为
在某一方案中，R4为氢、氘、C1、F、CN、甲基、 />
在某一方案中，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物： />
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本发明还提供一种药物组合物，其包含物质Z以及药用辅料，所述物质Z为如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
本发明还提供一种物质Z在制备PARG抑制剂以及治疗和/或预防PARG相关疾病的药物的应用，所述物质Z为如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
本发明还提供一种治疗和/或预防PARG相关疾病的方法，其包括向患者实施有效量的物质Z，所述物质Z为如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
在某一优选方案中，所述PARG相关疾病可为乳腺癌，例如三阴性乳腺癌，以及其他与PARG相关的疾病。
本发明还提供一种物质Z在制备治疗和/或预防乳腺癌的药物的应用，所述物质Z为如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
在某一优选方案中，所述乳腺癌可为三阴性乳腺癌。
本发明还提供一种如式II、III、IV或v所示化合物或其盐，
/>
其中，R5为氢或PMB；R6为卤素、氘；R7为R3、氢或R8为氢或C1-C6烷基；R9为或卤素；
R1、R2、R3、X、Y、Z和W的定义如前所述。
本发明还提供一种如式II、III、IV或V所示化合物或其盐，
其中，R5为氢或PMB；R6为卤素；R7为R3、氢或R8为氢或C1-C6烷基；R9为或卤素；
R1、R2、R3、X、Y、Z和W的定义如前所述。
在某一优选方案中，R6中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。
在某一优选方案中，R8中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一优选方案中，R9中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。
在某一优选方案中，所述如式II所示化合物为如下任一结构：
在某一优选方案中，所述如式III所示化合物为如下任一结构：
在某一优选方案中，所述如式IV所示化合物为如下任一结构：
在某一优选方案中，所述如式V所示化合物为如下任一结构：
术语解释
术语“未取代或被多个基团A取代的基团B”是指基团B中的一个或多个氢原子独立地被基团A替代或B未被取代。当同时出现多个A基团时，如无特别说明，它们的定义互相独立、互不影响。例如，“被3个卤素取代的C6～C10芳基”是指C6～C10芳基会被3个卤素取代，3个卤素的定义互相独立、互不影响，包括但不限于：等
为双键或单键。
术语“多个”是指2个及2个以上，例如2个，3个，4个，5个。
术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐等。具体可参见Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(P.Heinrich Stahl，CamilleG.Wermuth，2011，2nd Revised Edition)。
基团中的“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，CH3-C(＝O)-是指乙酰基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。本发明中的卤素取代包括但不限于，被一个卤素取代、被两个卤素取代，被三个卤素取代，通常多个取代发生在用一个碳原子上。
术语“氧代”是指＝O，氧原子替代同一碳原子上的两个氢，也即，以羰基替代亚甲基。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1～C6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“烷氧基”是指基团RX-O-，RX的定义同术语“烷基”。烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
术语“烯基”是指具有指定碳原子数(例如，C2～C6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键。烯基包括但不限于：乙烯基、 等
术语“炔基”是指具有指定碳原子数(例如，C2～C6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp3三键。炔基包括但不限于：乙炔基、 等
如本发明中未做特别说明，术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C3～C10)的、环状的、饱和的一价烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个，桥环，螺环，并环)，单环之间共用两个以上碳原子。单环包括但不限于：等。桥环环烷基包括但不限于：/>等。螺环环烷基包括但不限于：等。并环环烷基包括但不限于： 等
如本发明中未做特别说明，术语“环烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的“环烷基”，“环烷基”的定义同上所述。例如：
如本发明中未做特别说明，术语“芳基”是指具有指定碳原子数(例如，C6～C10)的、环状的、不饱和的一价烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个)，为多环时，单环之间共用两个原子和一根键，且(至少一个环/每个环均)具有芳香性。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。芳基包括但不限于：苯基、萘基、等
如本发明中未做特别说明，术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，3～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的单环，桥环，螺环，并环，杂环烷基可为饱和或不饱和。(单环)杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。单环杂环烷基包括但不限于：等螺环杂环烷基包括但不限于：等。桥环杂环烷基包括但不限于：/>等。并环杂环烷基包括/>杂环烷基不饱和是指杂环烷基的换上中有碳碳双键或碳碳三键，例如/>
如本发明中未做特别说明，术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环或多环，单环之间共用两个原子和一根键，且至少一个环具有芳香性。杂芳基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连；杂芳基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。杂芳基包括但不限于： 等/>
术语“同位素化合物”是指其中的一个或多个原子的同位素丰度与其自然丰度不同的化合物。例如，化合物中的一个或多个原子被在自然界中占比较低的质量数的原子替代——化合物中的一个氢原子被氘替代，或C被13C替换。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物具有较好的PARG抑制活性。此外，本发明的化合物的渗透性和/或溶解度方面较现有发明有较大改善。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明的所有化合物可通过有机化学领域技术人员通过不同的方法合成。下文描述了制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是通用性的，但并不意味着限制本领域技术人员用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对本领域技术人员来说是显而易见的。此外，合成中的各个步骤可以交替顺序进行，以得到所需的一种或多种化合物。下文所述的制备和示例部分给出了通过一般方案中所述方法制备本发明化合物的示例。含手性中心实施例的化合物的制备可通过本领域技术人员掌握的技术进行。例如，可以通过HPLC进行手性拆分分离外消旋产物来制备手性化合物；或者，可通过已知的方法制备示例化合物，以得到手性化合物。
本文所述的化学反应和合成技术是在文中描述的试剂和对应的溶剂中进行的，并且对应的反应产率也会受所使用的试剂和溶剂影响。此外，应当理解，在下文描述的合成方法的中，所有提及的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和反应投料顺序，都应视为该反应的操作条件标准，这应该是本领域技术人员容易识别的。同时，也是有机合成领域的技术人员可以理解。分子各部分上存在的官能团必须与所使用的试剂和反应本身是相兼容的。对分子各部分上存在的部分官能团与反应条件不兼容的这种限制，必须使用替代方法，对于本领域技术人员来说将是显而易见的。对于需要判断以调整合成步骤的顺序，或选择一种特定的合成工艺方案，以获得本发明所需的化合物是显而易见的。这是有机合成领域的技术人员可以理解和容易识别的。还应认识到，在该领域中设计的任何合成路线的另一个主要考虑因素是合理的选择保护基用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团容忍性。具体可以参考化学领域权威人士Greene等著作的(Protective Groups in OrganicSynthesis，Third Edition，Wiley and Sons(1999))。
示例
化合物的制备和化合物制备中使用的中间体可以使用以下示例和相关程序中所示的程序进行制备。这些实施例中使用的方法和条件以及在这些实施例中制备的实际化合物并不意味着受到限制，而是意味着阐述如何制备相关化合物。在这些示例中使用的起始原料和试剂，当不是通过本文所述的程序制备时，通常可以在市场上购买到，或者在相关化学文献中报告，或者可以通过使用化学文献中所述的程序制备。
在本文给出的示例中，“干燥和浓缩”一词通常是指在有机溶剂中加入无水硫酸钠或硫酸镁干燥溶液，然后过滤并从滤液中去除溶剂(通常在减压和适合所制备化合物稳定性的温度下进行)。色谱柱法通常使用常规柱层析色谱法或快速柱层析色谱法进行柱分离提纯，或使用中压色谱仪(Biotage Isola One)预装硅胶柱，在指定的溶剂或溶剂混合物进行洗脱。在某些情况下，在适当溶剂系统中使用20cm x20cm x0.5mm或20cm x20cm x1mm硅胶板，通过制备性薄层色谱法快速纯化最终产物。制备高效液相色谱(HPLC)使用尺寸适合于被分离化合物量的反相柱(Waters Sunfire C18、Waters Xbridge C18或类似的反相柱)进行，通常使用水相中加入甲醇或乙腈浓度的梯度进行洗脱，洗脱剂中含有0.05％或0.1％甲酸，三氟乙酸或10mM乙酸铵，洗脱速度匹配所使用的反相柱的尺寸和所制备物的分离度。本文中化学名称使用ChemDraw Professional版本19.1生成后翻译成中文使用。
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实施例1：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：5-溴-6-氯-N-(1-氰基环丙基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃下，向1-氨基环丙烷-1-氰基盐酸盐(4g，13.7mmol)的吡啶(20mL)溶液中分批加入5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(3.3g，27.5mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用1N盐酸酸化至pH～5，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，4g，产率86.4％)。LC/MS(ESI)m/z：336[M+H]+.
步骤2：5-溴-N-(1-氰基环丙基)-6-((3，4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-磺酰胺
向5-溴-6-氯-N-(1-氰基环丙基)吡啶-3-磺酰胺(4g，11.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(40mL)溶液中缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺(4.6g，35.6mmol)和(3.4-二甲氧基苯基)甲胺(3.0g，17.8mmol)。混合液在氮气保护下100℃搅拌反应2小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，5.1g，产率91.7％)。LC/MS(ESI)m/z：469[M+H]+.
步骤3：6-氨基-5-溴-N-(1-氰基环丙基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃下将5-溴-N-(1-氰基环丙基)-6-((3，4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(5.0g，10.7mmol)溶于三氟乙酸(20mL)中。反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，3.39g，产率100.0％)，该产物不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z：319[M+H]+.
步骤4：8-溴-N-(1-氰基环丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
向6-氨基-5-溴-N-(1-氰基环丙基)吡啶-3-磺酰胺(3.39g，10.7mmol)的乙醇(100mL)溶液中缓慢加入碳酸氢钠(2.7g，32.1mmol)和2-氯乙醛(8.5mL，53.5mmol，40％水溶液)，反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，1.5g，产率41.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1H)，1.49-1.45(m，2H)，1.38-1.33(m，2H)。LC/MS(ESI)m/z：343[M+H]+.
步骤5：8-溴-N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-溴-N-(1-氰基环丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(650mg，1.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸钾(790mg，5.7mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(454mg，2.9mmol)。反应混合物在氮气保护下45℃搅拌2小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，720mg，产率81.9％)。LC/MS(ESI)m/z：461[M+H]+.
步骤6：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-溴-N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(570mg，1.24mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(386mg，2.47mmol)的1，4-二氧六环(12mL)溶液中加入碳酸铯(805mg，2.47mmol)，RuPhos(115mg，0.25mmol)和RuPhos Pd G3(103mg，0.12mmol)。反应混合物在氮气保护下110℃搅拌反应3小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-4％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体，530mg，产率79.9％)。LC/MS(ESI)m/z：537[M+H]+.
步骤7：3-溴-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在-10℃下，向N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(530mg，0.99mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(176mg，0.99mmol)的四氢呋喃(7.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤反应液，滤液浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-4％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体，430mg，产率70.7％)。LC/MS(ESI)m/z：617[M+H]+.
步骤8：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
向3-溴-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.08mmol)和2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)噻唑(37mg，0.16mmol)的1，4-二氧六环(3mL)和水(0.6mL)混合溶液中依次加入磷酸钾(52mg，0.24mmol)，XPhos(4mg，0.008mmol)和XPhos Pd G2(6mg，0.008mmol)。反应混合物在氮气保护下100℃搅拌16小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-5％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体，17mg，产率34.0％)。LC/MS(ESI)m/z：634[M+H]+.
步骤9：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺胺(17mg，0.03mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(0.1mL)和三氟甲磺酸(0.1mL)。混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体，5mg，产率36.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.92(s，1H)，6.77(d，J＝1.1Hz，1H)，3.77-3.57(m，8H)，2.95(dt，J＝13.5，6.7Hz，1H)，2.78(s，3H)，1.46(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，1.33(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：514[M+H]+.
实施例2：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
室温下，向3-溴-N-(1-氰基环丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.16mmol)，2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(58mg，0.32mmol)的DMF(3mL)溶液中，依次加入六甲基二锡(0.067mL，0.324mmol)、CsF(49mg，0.32mmol)和CuI(6.2mg，0.032mmol)。反应液用置换氮气三次后，在氮气保护下100℃搅拌反应16小时。反应完全后，冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度0-3％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体，30mg，产率29.1％)。LC/MS(ESI)m/z：635[M+H]+.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰哌嗪-1-基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例1步骤9的制备方法得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.42(s，1H)，8.44(s，1H)，7.02-6.91(m，1H)，3.81-3.71(m，4H)，3.69-3.59(m，4H)，3.01-2.91(m，1H)，2.83(s，3H)，1.53-1.33(m，4H)，1.09-0.99(m，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：515[M+H]+.
实施例3：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
室温下，向3-溴-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.08mmol)和5-甲基-2-(三正丁基甲锡烷基)噻唑(63mg，0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中依次加入CuI(2mg，0.008mmol))、CsF(37mg，0.24mmol)和Pd(PPh3)4(9mg，0.008mmol)。混合液用氮气置换三次，然后在氮气保护下100℃下搅拌反应2小时。反应完全后，冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度0-4％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体，30mg，产率58.2％)。LC/MS(ESI)m/z：634[M+H]+.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例1步骤9的合成方法得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.29(s，1H)，7.76(s，1H)，6.88(s，1H)，3.80-3.56(m，8H)，3.01-2.91(m，1H)，2.54(s，3H)，1.49-1.42(m，2H)，1.40-1.33(m，2H)，1.04(d，J＝6.3Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：514[M+H]+.
以下实施例是参照实施例1，2，3的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
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实施例7：N-(1-氰基环丙基)-3-(4-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：3-溴-1-(4-乙氧基-4-氧丁基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
在0℃下，向3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(2.0g，9.7mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(2g，14.6mmol)和4-溴丁酸乙酯(2.3g，12mmol)，混合液在80℃下搅拌反应8小时。反应完全后，冷却至室温，将反应加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，3.0g，产率96.4％)。
步骤2：2-溴-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
在0℃下，向3-溴-1-(4-乙氧基-4-氧丁基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(3g，9.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.6g，14mmol)。将混合物用氮气置换三次，并在50℃搅拌反应8小时。反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，1.4g，产率54.5％)。
步骤3：2-溴-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-4(5H)-酮
在室温下，将2-溴-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(1.4g，5.1mmol)加入到浓盐酸中f20mL)，反应液在90℃搅拌反应16小时。反应完全后，在0℃下，用1N氢氧化钠水溶液中和反应液，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物，0.53g，产率48.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77(s，1H)，4.35-4.22(m，2H)，2.69-2.57(m，2H)，2.37-2.24(m，2H).LC/MS(ESI)m/z：216[M+H]+.
步骤4：2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-4(5H)-酮
在室温氮气氛围下，向2-溴-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-4(5H)-酮(530mg，2.5mmol)和联硼酸频那醇酯(1.25g，4.9mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中加入醋酸钾(760mg，7.5mmol)，XPhos(250mg，0.5mmol)和Pd2(dba)3(225mg，0.2mmol)。反应液用置换氮气三次后，在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，冷却至室温，向反应液加入冰水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物，380mg，收率48.0％)。LC/MS(ESI)m/z：263[M+H]+.
步骤5：N-(1-氰基氯丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-羰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向3-溴-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(150mg，0.26mmol)和2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a-2吡啶-4(5H)-酮(120mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合液中添加碳酸钾(120mg，0.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下90℃反应三小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，110mg，产率28.7％)。LC/MS(ESI)m/z：671[M+H]+.
步骤6：N-(1-氰基环丙基)-3-(4-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-羰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.1mmol)的甲醇(2mL)溶液中添加硼氢化钠(10mg，0.3mmOl)。反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，用1N稀盐酸酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，70mg，产率80％)。LC/MS(ESI)m/z：673[M+H]+.
步骤7：N-(1-氰基环丙基)-3-(4-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(4-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.04mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加TfOH(0.1mL)，反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，将混合物浓缩至干燥，并通过制备HPLC纯化残留物得到标题化合物(白色固体，6.3mg，产率25.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.08(s，1H)，6.76(s，1H)，6.75(s，1H)，5.58(d，J＝5.5Hz，1H)，4.84-4.75(m，1H)，4.20-4.14(m，2H)，3.77-3.69(m，4H)，3.68-3.56(m，4H)，3.00-2.91(m，1H)，2.27-2.15(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.82-1.69(m，1H)，1.47-1.30(m，4H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：553[M+H]+.
实施例8：N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(4-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，0.06mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中逐滴滴加二乙胺基三氟化硫(18mg，0.11mmol)，反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，反应液在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，25mg，产率74.9％)，粗产品直接用于下一反应。LC/MS(ESI)(m/z)：675[M+H]+.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，0.03mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中缓慢加入TfOH(0.1mL)，反应液在室温搅拌反应10分钟。反应完全后，将反应液减压浓缩，粗产品用制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体，0.5mg，产率2.4％)。LC/MS(ESI)m/z：555[M+H]+.
实施例9：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-羟基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-4-氯丁腈
在0℃下，向4-氯-3-羟基丁腈(24g，200.7mmol)的DMF(200mL)溶液中缓慢加入咪唑(19g，281.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(32g，210.7mmol)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下室温搅拌反应过夜。反应完全后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-10％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状，45g，产率95.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.11-4.09(m，1H)，3.55-3.43(m，2H)，2.72-2.60(m，2H)，0.89(d，J＝3.0Hz，9H)，0.14(d，J＝3.0Hz，3H)，0.11(d，J＝2.9Hz，3H).
步骤2：5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-6-氯-3-氧代己酸乙酯
将3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-4-氯丁腈(20g，85.5mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中，向其中添加锌粉(7.8g，119mmol)和甲磺酸(820mg，0.86mmol)，在氮气保护下，反应液在75℃搅拌反应10分钟，然后加入2-溴乙酸乙酯(11.4mL，102.6mmol)。反应液继续在75℃搅拌反应3小时。反应完全后，冷却至室温，反应液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-10％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状，25g，产率90.5％)。
步骤3：5-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯丙基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
向5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-6-氯-3-氧代己酸乙酯(12g，71.1mmol)中添加水合肼(3mL)，反应液用氮气球置换三次后，在氮气保护下65℃搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，8g，产率78.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.30(s，1H)，4.08(dd，J＝11.0，5.5Hz，1H)，3.59-3.54(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，2.72(dd，J＝14.6，5.7Hz，1H)，2.63(dd，J＝14.6，6.8Hz，1H)，0.83(s，9H)，0.04(d，J＝2.9Hz，3H)，-0.07(s，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：289[M+H]+.
步骤4：5-((叔丁基二甲基硅基)氧基]-5，6-二氢-1H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2(4H)-酮
在室温下，向5-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯丙基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(3.8g，12.8mmol)的乙腈(70mL)溶液中添加碳酸铯(5.0g，15.5mmol)。反应液用氮气球置换三次后，在氮气保护下60℃搅拌反应8小时。反应完全后，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，2.5g，产率76.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(s，1H)，4.86-4.81(m，1H)，4.06(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.3，3.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝16.2，7.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝16.2，3.8Hz，1H)，0.79(s，9H)，0.00(s，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：255[M+H]+.
步骤5：5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基-三氟甲磺酸酯
在0℃下，向5-((叔丁基二甲基硅基)氧基]-5，6-二氢-1H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2(4H)-酮(1.1g，4.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(1.8mL，12.9mmol)然后缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.1mL，6.5mmol)。反应液在室温下搅拌反应1.5小时。反应完全后，将混合物减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-10％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状，1.3g，产率77.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：387[M+H]+.
步骤6：5-((叔丁基二甲基硅基)氧基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑
在室温下，向5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基-三氟甲磺酸酯(600mg，1.5mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中，依次加入联硼酸频那醇酯(591mg，2.3mmol)，乙酸钾(457mg，4.6mmol)，XPhos(148mg，0.3mmol)和Pd2(dba)3(142mg，0.16mmol)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下80℃搅拌反应8小时。反应完全后，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，400mg，产率70.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：365[M+H]+.
步骤7：3-(5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-N-(1-氰基环丙基)-8-4-(异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例7步骤5的制备方法得到(白色固体，160mg，收率48.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：774[M+H]+.
步骤8：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-羟基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a]吡唑-2-基)-8-4-(异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-N-(1-氰基环丙基)-8-4-(异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(160mg，0.2mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入四丁基氟化铵(108mg，0.4mmol)，添加完毕，反应液在室温搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：50-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，120mg，产率88％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.68(s，1H)，7.95(s，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H)，6.82-6.78(m，3H)，6.52(s，1H)，5.08-5.04(m，1H)，4.53-4.51(m，2H)，4.47-4.43(m，1H)，4.12-4.08(m，2H)，3.87-3.84(m，4H)，3.75-3.73(m，3H)，3.56-3.52(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，3.04-2.99(m，1H)，2.91-2.86(m，1H)，1.49-1.43(m，4H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：660[M+H]+.
步骤9：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-羟基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-a]吡唑-2-基)-8-4-(异丁酰基哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
参照实施例7步骤7的制备方法制备得到标题化合物(白色固体，4mg，收率25.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.04(s，1H)，6.76(s，1H)，6.59(s，1H)，5.67-5.62(m，1H)，4.98-4.93(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.76-3.69(m，4H)，3.66-3.53(m，5H)，2.98-2.93(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，1.44-1.39(m，2H)，1.33-1.28(m，2H)，1.04(d，J＝6.3Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：539[M+H]+.
实施例10：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
参照实施例8的制备方法制备得到标题化合物(白色固体，6mg，产率24.4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，9.28(s，1H)，8.09(s，1H)，6.77(s，1H)，6.69(s，1H)，5.92(d，J＝52.3Hz，1H)，4.62-4.41(m，2H)，3.76-3.65(m，6H)，3.60-3.54(m，2H)，3.47-3.39(m，1H)，3.18-3.11(m，1H)，2.98-2.91(m，1H)，1.48-1.43(m，2H)，1.37-1.33(m，2H)，1.04(d，J＝6.4Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：541[M+H]+.
实施例11：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：8-溴-N-(1-氰基氯丙基)-3-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
向6-氨基-5-溴-N-(1-氰基氯丙基)吡啶-3-磺酰胺(1.5g，4.7mmol)的乙腈(15mL)溶液中缓慢加入2-溴丙二醛(710mg，4.7mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，960mg，产率59.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.84(d，J＝1.6Hz，1H)，9.60(s，1H)，8.76(s，1H)，8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，1.54-1.47(m，2H)，1.40-1.35(m，2H).LC/MS(ESI)m/z：369[M+H]+.
步骤2：8-溴-N-(1-氰基氯丙基)-3-甲酰基-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-溴-N-(1-氰基氯丙基)-3-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(960mg，2.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中缓慢加入K2CO3(1.1g，7.8mmol)和4-甲氧基氯苄(611mg，3.9mmol)。反应液在氮气保护下45℃搅拌反应16小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-45％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，800mg，产率62.9％)。LC/MS(ESI)m/z：489[M+H]+.
步骤3：8-溴-6-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸
在0℃下，将8-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-甲酰基-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(800mg，1.6mmol)溶于叔丁醇(6mL)，四氢呋喃(3mL)和水(2mL)的混合溶液中，依次加入磷酸二氢钠(981mg，8.2mmol)，2-甲基丁-2-烯(917mg，13.1mmol)和亚氯酸钠(370mg，4.1mmol)。反应混合物室温下搅拌30分钟。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-4％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体，400mg，产率48.2％)。LC/MS(ESI)m/z：505[M+H]+.
步骤4：2-(8-溴-6-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向8-溴-6-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(400mg，0.79mmol)和N′-[(叔丁氧基)羰基](叔丁氧基)甲酰肼(115mg，0.87mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(307mg，2.38mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(331mg，0.87mmol)。反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-45％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，260mg，产率53.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：619[M+H]+.
步骤5：8-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-(肼羰基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向2-(8-溴-6-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(260mg，0.42mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(1mL)。反应液室温搅拌30分钟。反应完全后，减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，220mg，产率100％)。LC/MS(ESI)(m/z)：519[M+H]+.
步骤6：8-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-(2-(2，2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向8-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-(肼羰基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(220mg，0.42mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加2，2-二氟乙酰基-2，2-二氟乙酸酯(62mg，0.47mmol)。反应液室温下搅拌30分钟。反应完全后，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，195mg，产率77.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：597[M+H]+.
步骤7：8-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺胺
在室温氮气保护下，向8-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-(2-(2，2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.12mmol)的甲苯(1mL)溶液中加入劳森试剂(52mg，0.13mmol)。反应液在氮气保护下110℃反应4小时。反应完全后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-55％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，35mg，产率50％)。LC/MS(ESI)(m/z)：595[M+H]+.
步骤8：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向8-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(35mg，0.06mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(18mg，0.12mmol)的1，4-二氧六环(1mL)溶液中加入碳酸铯(38mg，0.12mmol)，RuPhos(5mg，0.012mmol)和RuPhosPd G3(5mg，0.006mmol)。反应液用氮气置换三次，并在氮气保护下110℃搅拌反应3小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-4％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体，24mg，产率60％)。LC/MS(ESI)m/z：671[M+H]+.
步骤9：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4)溶液-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(24mg，0.04mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(0.5mL)和三氟甲磺酸(0.1mL)。反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完全后，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10～80％乙腈的H2O溶液和0.1％HCOOH)纯化得到标题化合物(白色固体，3mg，产率15.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(d，J＝1.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.70(t，J＝53.2Hz，1H)，7.00(s，1H)，3.81-3.59(m，8H)，3.00-2.91(m，1H)，1.50-1.41(m，2H)，1.41-1.34(m，2H)，1.05(s，3H)，1.03(s，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：551[M+H]+.
实施例12：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(1-异丁酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：4-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
室温下，向8-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑[1，2]吡啶-6-磺酰胺(60mg，0.10mmol)的1，4-二氧六环(2.4mL)和水(0.4mL)的混合溶液依次加入碳酸钠(32mg，0.30mmol)，N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(62mg，0.20mmol)和Pd(dppf)Cl2(7mg，0.01mmol)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下90℃下搅拌反应4小时。反应完全后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，梯度0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物，65mg，产率92.4％)。LC/MS(ESI)(m/z)：698[M+H]+.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-8-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在冰浴下，4-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(65mg，0.09mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(0.4mL)，反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，反应液直接浓缩得到标题化合物(黄色油状，60mg，产率100％)该产物直接用于下一步反应.LC/MS(ESI)(m/z)：598[M+H]+.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(1-异丁酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-8-(1，2，3)，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(60mg，0.09mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入三乙胺(0.02mL，0.16mmol)和异丁酰氯(0.01mL，0.12mmol)。反应液在室温下搅拌反应1小时。反应完全后，冷却至室温，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，35mg，产率56.3％).LC/MS(ESI)(m/z)：668[M+H]+.
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(1-异丁酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例11步骤11的合成方法得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.56(s，1H)，8.79(s，1H)，7.86-7.58(m，2H)，7.38(d，J＝29.4Hz，1H)，4.33(d，J＝54.7Hz，2H)，3.81(d，2H)，3.04-2.91(m，1H)，2.74(d，J＝51.4Hz，2H)，1.48(d，J＝4.0Hz，2H)，1.40(d，J＝4.6Hz，2H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：548[M+H]+.
实施例13：8-(2-乙酰基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合参照实施例12的合成方法，用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)-2-氮杂螺环[3.4]辛-6-烯-2-羧酸叔丁酯替代N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯而得到目标分子。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(d，J＝1.7Hz，1H)，8.81(s，1H)，7.87-7.55(m，3H)，4.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18(d，J＝8-3Hz，1H)，3.97(d，J＝9.5Hz，1H)，3.90(d，J＝9.5Hz，1H)，2.95(t，J＝6.8Hz，2H)，2.36(t，2H)，1.80(s，3H)，1.52-1.46(m，2H)，1.43-1.35(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：546[M+H]+.
实施例14：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：8-溴-6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
向3-溴-5-碘吡啶-2-胺(4g，13.4mmol)的乙醇(20mL)和水(20mL)的混合溶液中滴加2-氯-3-氧代丙酸乙酯(4g，13.4mmol)。反应体系在氮气保护下90℃搅拌反应过夜。然后冷却至室温，过滤混合物，滤饼减压干燥得到目标分子(白色固体，4g，产率75.7％)，该产物直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.54(d，J＝1.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，4.45-4.32(m，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：395[M+H]+.
步骤2：6-(苄硫基)-8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
向8-溴-6-碘代咪唑[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(4g，10.1mmol)的1，4-二氧六环(80mL)溶液中滴加N，N-二异丙基乙胺(3.9g，30.3mmol)，然后在氮气保护下分别加入苯甲硫醇(1.3g，10.1mmol)、XantPhos(579mg，1.0mmol)和Pd2(dba)3(467mg，0.51mmol)。混合物用氮气置换三次，并在氮气保护下70℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。残余物通过硅胶色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度0-15％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，3.5g，产率88.3％)。LC/MS(ESI)(m/z)：393[M+H]+.
步骤3：6-(苄硫基)-8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸
在0℃下，向6-(苄硫基)-8-溴代咪唑[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(400mg，1.02mmol)的甲醇(1.5mL)，四氢呋喃(1.5mL)和水(1.5mL)溶液中加入氢氧化钠(82mg，2.04mmol)，反应液在45℃下搅拌反应1小时。反应液用水稀释，并用1N盐酸酸化至pH～5，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标分子(黄色固体，350mg，产率94.3％)，粗产品直接用于下一反应。LC/MS(ESI)(m/z)：365[M+H]+.
步骤4：2-(6-(苄硫基)-8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯
向6-(苄硫基)-8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(350mg，0.96mmol)和肼基甲酸叔丁酯(127mg，0.96mmol)的DMF(4mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(373mg，2.89mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(403mg，1.06mmol)，反应液在室温搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，440mg，产率95.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：479[M+H]+.
步骤5：6-(苄硫基)-8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-碳酰肼
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(440mg，0.92mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)，反应液在室温搅拌下反应30分钟。将反应液减压浓缩得到目标产物(黄色油状物，348mg，产率100％)，粗产品直接用于下一反应。LC/MS(ESI)(m/z)：379[M+H]+.
步骤6：6-(苄硫基)-8-溴-N′-(2，2-二氟乙酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-碳酰肼
在0℃下，向6-(苄硫基)-8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰肼(348mg，0.92mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中逐滴加入2，2-二氟乙酰基-2，2-二氟乙酸酯(160mg，0.92mmol)。反应液在室温下搅拌下反应30分钟。反应完毕，反应液用二氯甲烷稀释，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度0-50％乙酸乙酯)纯化得到目标产物(黄色固体，350mg，产率83.3％)。LC/MS(ESI)(m/z)：457[M+H]+.
步骤7：2-(6-(苄硫基)-8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在氮气保护下，向6-(苄硫基)-8-溴-N′-(2，2-二氟乙酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-碳酰肼(350mg，0.77mmol)的甲苯(4mL)溶液中加入劳森试剂(326mg，0.81mmol)，反应液用氮气置换三次，在氮气保护下110℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度0-30％乙酸乙酯)纯化得到目标产物(黄色固体，310mg，产率89％)。LC/MS(ESI)(m/z)：455[M+H]+.
步骤8：8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(310mg，0.68mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，依次加入乙酸(0.1mL)和水(0.05mL)然后又缓慢滴加磺酰氯(369mg，2.74mmol)，反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应液用二氯甲烷稀释，并依次用水和饱和食盐水洗洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标产物(黄色油状物，294mg，产率100％)，粗品直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：431[M+H]+.
步骤9：8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-(氟甲基)环丙基-1-胺盐酸盐(172mg，1.37mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰氯(294mg，0.68mmol)，然后反应液在室温下搅拌反应30分钟。将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度0-45％乙酸乙酯)纯化得到目标分子(黄色固体，100mg，产率30.3％)。LC/MS(ESI)m/z：484[M+H]+.
步骤10：8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次加入碳酸钾(86mg，0.63mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(49mg，0.31mmol)，反应液在45℃条件下搅拌反应2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度0-35％乙酸乙酯)纯化得到目标产物(黄色固体，75mg，产率60％)。LC/MS(ESI)m/z：604[M+H]+.
步骤11：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(75mg，0.12mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(39mg，0.25mmol)，碳酸铯(81mg，0.25mmol)，RuPhos(12mg，0.02mmol)和RuPhos Pd G3(10mg，0.01mmol)。将反应液在用氮气置换三次，在氮气保护下100℃搅拌反应3小时。反应液用乙酸乙酯稀释，并过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度0-75％乙酸乙酯)纯化得到目标产物(黄色固体，60mg，产率71.1％)。LC/MS(ESI)m/z：678[M+H]+.
步骤12：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(60mg，0.09mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中依次加入三氟乙酸(0.5mL)和三氟甲磺酸(0.1mL)，然后将反应液在室温搅拌反应30分钟。将混合物浓缩至干，残余物通过制备HPLC纯化得到目标分子(白色固体，16mg，产率32.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，8.79(s，1H)，8.61(s，1H)，7.83-7.51(m，1H)，7.00(s，1H)，4.27(s，1H)，4.15(s，1H)，3.67(dd，J＝50.5，26.4Hz，8H)，2.95(dt，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)，0.85-0.80(m，2H)，0.80-0.74(m，2H)。LC/MS(ESI)(m/z)：558[M+H]+.
以下实施例是参照实例14的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
实施例18：3-(1-丙烯酰基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：3-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向3-溴-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.16mmol)，1-叔丁氧羰基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸频哪醇酯(65mg，0.21mmol)的1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，依次加入碳酸钾(67mg，0.48mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg，0.02mmol)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下80℃搅拌反应4小时。反应完全后，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度0-55％乙酸乙酯)纯化得到目标产物(白色固体，80mg，产率69.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：704[M+H]+.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-3-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺三氟乙酸盐
在0℃下，向3-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌反应1.5小时。反应完全后，将反应液直接减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，80mg，产率100％)，粗产品直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：604[M+H]+.
步骤3：3-(1-丙烯酰基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺三氟乙酸盐(80mg，0.11mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，滴加TEA(0.1mL，0.3mmol)和丙烯酰氯(0.01mL，0.15mmol)。反应液在室温下搅拌反应1.5小时。反应完全后，反应液减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚为洗脱液，梯度0-50％乙酸乙酯)纯化得到目标产物(白色固体，40mg，产率61.19％)。LC/MS(ESI)(m/z)：658[M+H]+.
步骤4：3-(1-丙烯酰基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(1-丙烯酰基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，0.06mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(0.05mL)，三氟甲磺酸(0.05mL)。反应液在0℃下搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体，12mg，产率36.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.59(dd，J＝3.7，1.3Hz，1H)，7.88(d，J＝26.9Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.74-6.62(m，1H)，6.39(s，1H)，6.25(dd，J＝16.8，2.2Hz，1H)，5.81-5.75(m，1H)，4.96-4.86(m，1H)，4.70(d，J＝9.4Hz，2H)，4.51-4.46(m，1H)，3.77-3.66(m，6H)，3.60-3.55(m，2H)，2.98-2.93(m，1H)，1.51-1.46(m，2H)，1.39-1.35(m，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：538[M+H]+.
实施例19：3-(1-烯丙酰基吡咯烷-3-基)-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：3-{6-[(1-氰基环丙基)[(4甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]-8-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，向3-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.11mmol)的甲醇(5mL)溶液中，缓慢加入Pd/C(12mg，质量分数10％)。反应液用氮气置换三次后，在氢气球下室温搅拌反应9小时。反应完全后，过滤混合物，滤液减压浓缩得到标题化合物(白色固体，78mg，产率95.8％)。LC/MS(ESI)m/z：706[M+H]+.
步骤2-4：3-(1-烯丙酰基吡咯烷-3-基)-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
参照实施例18步骤2-4的合成方法得到标题化合物，白色固体，产率36.7％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，J＝7.0Hz，1H)，8.54-8.46(m，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69-6.67(m，1H)，6.67-6.58(m，1H)，6.21-6.13(m，1H)，5.73-5.65(m，1H)，4.19-3.88(m，2H)，3.83-3.63(m，8H)，3.59-3.53(m，2H)，3.50-3.42(m，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.46-2.31(m，1H)，2.15-2.01(m，1H)，1.49-1.43(m，2H)，1.41-1.34(m，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：540[M+H]+.
实施例20：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰哌嗪-1-基)-3-(1-丙酰基-2，5-二氢-1氢-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a1吡啶-6-磺酰胺
参照实施例18步骤3-4的合成方法，用丙酰氯替代丙烯酰氯得到标题化合物，白色固体，产率20.4％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.84(d，J＝22.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.36(s，1H)，4.76(s，1H)，4.58(s，2H)，4.40(s，1H)，3.79-3.68(m，4H)，3.66-3.54(m，4H)，2.96-2.89(m，1H)，2.40-2.33(m，2H)，1.43(s，2H)，1.35-1.29(m，2H)，1.08-1.02(m，9H).LC/MS(ESI)(m/z)：540[M+H]+.
实施例21：3-(1-丙烯酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰胺
参照实施例18的合成方法，用N-叔丁氧羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频哪醇酯替代1-叔丁氧羰基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸频哪醇酯得到标题化合物，白色固体，产率28.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.48(s，1H)，7.73(s，1H)，6.98-6.81(m，1H)，6.70(s，1H)，6.25-6.14(m，2H)，5.80-5.70(m，1H)，4.44-4.25(m，2H)，3.90-3.79(m，2H)，3.76-3.66(m，4H)，3.66-3.52(m，4H)，2.98-2.91(m，1H)，2.64-2.54(m，2H)，1.51-1.44(m，2H)，1.39-1.33(m，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：552[M+H]+.
实施例22：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-((5-溴吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下，向5-溴-2-吡啶甲醛(10g，53.7mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液中依次加入碳酸铯(21g，64.5mmol)，叔丁基亚磺酰胺(6.5g，53.8mmol)。反应液在40℃条件下搅拌反应1小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，并加入冰水淬灭。混合物用二氯甲烷萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-15％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，12g，产率77.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：289[M+H]+.
步骤2：N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在冰浴下，向N-((5-溴吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12g，41.5mmol)的甲醇(120mL)溶液中，分批加入硼氢化钠(2.1g，62.2mmol)，然后反应液在30℃条件下搅拌反应30分钟。反应完全后，反应液在冰浴下用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色液体，10.5g，产率86.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.28-7.26(s，1H)，4.42-4.36(m，2H)，4.18(t，J＝5.6Hz，1H)，1.26(s，9H).LC/MS(ESI)(m/z)：291[M+H]+.
步骤3：(5-溴吡啶-2-基)甲胺
在冰水浴下，向N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12g，64.5mmol)的甲醇(120mL)溶液中，缓慢加入盐酸/1，4-二氧六环溶液(50mL，4M)。反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，直接将混合液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：10-20％甲醇)纯化得到标题化合物(白色固体，4.5g，产率70.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，3.94(s，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：187[M+H]+.
步骤4：2-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧乙酸甲酯
在0℃下，向(5-溴吡啶-2-基)甲胺(4.5g，24mmol)的无水四氢呋喃(45mL)溶液中加入三乙胺(5mL，36mmol)，然后缓慢滴加草酰氯单甲酯(2.4mL，26.5mmol)。反应液在室温条件下搅拌反应1小时。反应完全后，向反应液中加入冰水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，4.5g，产率68.4％)。LC/MS(ESI)(m/z)：273[M+H]+.
步骤5：6-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下，将2-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧乙酸甲酯(4.5g，16.5mmol)分批加入三氯氧磷f45 mL)中，反应液在氮气保护下，110℃搅拌反应16小时。反应完全后，减压浓缩，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：30-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，3.0g，产率71.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54(d，J＝9.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.4，1.3Hz，1H)，4.03(s，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：255[M+H]+.
步骤6：6-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸
在室温下，将6-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(3g，11.8mmol)溶解在甲醇(15mL)，四氢呋喃(15mL)，水(15mL)的混合液中，然后加入氢氧化钠(520mg，12.9mmol)。反应在室温条件下搅拌反应2小时。反应完全后，反应液用3N盐酸调节pH值为6，然后减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-20％甲醇)纯化得到标题化合物(白色固体，2.8g，产率98.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：241[M+H]+.
步骤7：2-(6-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯
在室温条件下，向6-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(2.8g，11.6mmol)和肼基甲酸叔丁酯(4.8g，12.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中依次加入，N，N-二异丙基乙胺(5.7mL，34.8mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(6.6g，17.4mmol)。反应液在室温条件下搅拌反应3小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，2g，产率48.4％)。LC/MS(ESI)(m/z)：355[M+H]+.
步骤8：6-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-碳酰肼三氟乙酸盐
在0℃下，向2-(6-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(2g，5.63mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，缓慢加入三氟乙酸(5mL)。反应液在25℃条件下搅拌反应1小时。反应完全后，浓缩得到标题化合物(黄色液体，1.9g，产率100％)，粗产品直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：255[M+H]+.
步骤9：6-溴-N′-(2，2-二氟乙酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-碳酰肼
在0℃下，向6-溴代咪唑并[1，5-a-2吡啶-3-碳酰肼三氟乙酸盐(1.9g，5.63mmol)，二氯甲烷(20mL)溶液缓慢滴加2，2-二氟乙酰基2，2-二氟乙酸酯(0.7mL，5.64mmol)。反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，1.0g，产率65.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：333[M+H]+.
步骤10：2-(6-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在室温下，向6-溴-N′-(2，2-二氟乙酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-碳酰肼(1g，3.06mmol)的甲苯(10mL)溶液里加入劳森试剂(1.4g，3.37mmol)。反应液在氮气保护下，110℃搅拌反应16小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0-55％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色液体，676mg，产率66.6％)。LC/MS(ESI)(m/z)：331[M+H]+.
步骤11：2-(6-(苄硫基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在室温下，向2-(6-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(676mg，2.04mmol)的无水二氧六环(7mL)溶液中，依次加入N，N-二异丙基乙胺(1mL，6.12mmol)，XantPhos(236mg，0.41mmol)，Pd2(dba)3(187mg，0.20mmol)，苄硫醇(0.4mL，3.06mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下100℃搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色液体，700mg，产率91.5％)。LC/MS(ESI)(m/z)：375[M+H]+.
步骤12：2-(6-(苄硫基)-1-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(700mg，1.87mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(366mg，2.06mmol)。反应在0℃条件下搅拌反应30分钟。反应完全后，冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0-55％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，800mg，产率94.4％)。LC/MS(ESI)(m/z)：453[M+H]+.
步骤13：1-溴-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-1-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(450mg，0.99mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入醋酸(0.12mL，1.98mmol)，然后分批加入二氯海因(489mg，2.48mmol)。反应在0℃条件下搅拌反应30分钟。反应完全后，反应液用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，350mg，产率82.1％)，直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：429[M+H]+.
步骤14：1-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-胺基-1-环丙基氰盐酸盐(193mg，1.63mmol)的吡啶(7mL)溶液中，分批加入1-溴-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯(350mg，0.81mmol)。反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。反应完全后，冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，230mg，产率59.4％)。LC/MS(ESI)(m/z)：475[M+H]+.
步骤15：6-(6-(N-(1-氰基环丙基)胺磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-2-羧酸叔丁酯
在室温下，向1-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(230mg，0.48mmol)和6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-烯-2-羧酸叔丁酯(162mg，0.48mmol)的1，4-二氧六环(18mL)和水(4.5mL)的混合液中，加入磷酸钾(205mg，0.96mmol)，Xphos Pd G2(76mg，0.10mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。反应完全后，反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0-55％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，210mg，产率71.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：604[M+H]+.
步骤16：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向6-(6-(N-(1-氰基环丙基)胺磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-2-羧酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，缓慢加入三氟乙酸f0.2mL)。反应液在氮气保护条件下25℃搅拌反应1小时。反应完全后，减压浓缩，残余经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的水溶液(含有0.1％的甲酸))得到标题化合物(白色固体，8mg，产率32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17-8.15(m，1H)，7.63(t，J＝53.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.90-4.15(m，5H)，2.97-2.90(m，2H)，2.39-2.33(m，2H)，1.32-1.25(m，2H)，1.21-1.14(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：504[M+H]+.
实施例23：1-(2-乙酰基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
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在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(43mg，0.09mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液中分别加入三乙胺(0.04mL，0.26mmol)和乙酰氯(0.006mL，0.09mmol)。反应液在室温下搅拌反应10分钟。反应完全后，加入冰水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将浓缩的产物溶解在甲醇(1mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(0.3mL，0.3mmol，1M)。反应液在室温条件下搅拌10分钟，反应液减压浓缩经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的水溶液(含有0.1％的甲酸))纯化得到标题化合物(白色固体，16.9mg，产率36.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.65(s，1H)，8.37(d，J＝9.6Hz，1H)，7.76(t，J＝53.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.6，1.3Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.25(d，J＝8.3Hz，1H)，4.15(d，J＝8.3Hz，1H)，3.98(d，J＝9.5Hz，1H)，3.87(d，J＝9.5Hz，1H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，2.34-2.29(m，2H)，1.79(s，3H)，1.52-1.47(m，2H)，1.38-1.34(m，2H)。LC/MS(ESI)(m/z)：546[M+H]+.
实施例24：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-(2-异丁酰基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合参照实施例23的合成方法，用异丁酰氯替代乙酰氯制备得到目标分子。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.67(s，1H)，8.38(d，J＝9.6Hz，1H)，7.69(t，J＝54.4，52.0Hz，1H)，7.41(d，J＝9.6Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.20(d，J＝8.2Hz，1H)，3.99(d，J＝9.3Hz，1H)，3.88(d，J＝9.4Hz，1H)，2.99-2.94(m，2H)，2.49-2.44(m，1H)，2.37-2.30(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)，1.39-1.35(m，2H)，1.03-0.99(m，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：574[M+H]+.
实施例25：6-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-N，N-二甲基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-2-碳酰胺
在0℃下，N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，0.079mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中缓慢加入4-硝基苯基二甲基氨基甲酸酯(33mg，0.16mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(36mg，0.24mmol)。反应液在80℃条件下搅拌反应1小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和碳酸钾水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物f白色固体，5.5mg，产率12.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，8.37(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69(t，J＝53.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.6，1.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.03(d，J＝8.1Hz，2H)，3.90(d，J＝8.1Hz，2H)，2.95(t，J＝6.3Hz，2H)，2.78(s，6H)，2.30(t，J＝7.1Hz，2H)，1.48(M，2H)，1.36-1.29(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：575[M+H]+.
实施例26：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：6-(6-(N-(1-氰基环丙基)-氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
室温下，向6-(6-(N-(1-氰基环丙基)胺磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-烯-2-羧酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)的甲醇溶液(1mL)加入Pd/C(5mg，质量分数10％)。反应液用氮气置换三次后，在氢气球下室温搅拌反应5小时。反应完全后，过滤混合液，滤液减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，25mg，产率83.2％)。LC/MS(ESI)m/z：606[M+H]+.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参考实施例22步骤16的制备方法得到，白色固体，4mg，产率19.2％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，7.79-7.53(m，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，3.95-3.83(m，4H)，3.67-3.64(m，1H)，2.38-2.30(m，2H)，2.18-2.12(m，2H)，2.03-1.98(m，1H)，1.86-1.82(m，1H)，1.18-1.12(m，2H)，1.07-1.02(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：506[M+H]+.
实施例27：N-(1-氰基氯丙基)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-7-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]吡唑基[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺
步骤1：5-(叔丁氧羰基)胺基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在室温下，向4-(叔丁氧羰基氨基)吡啶(16g，82.5mmol)的乙腈(50mL)溶液中分批加入2，4-二硝基苯基羟胺(16.4g，82.5mmol)，将反应液在40℃搅拌反应4小时。将反应液减压浓缩，将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(160mL)中，然后添加碳酸钾(22.8g，165mmol)和丙炔酸乙酯(8.3mL，82.5mmol)，混合物在室温下搅拌反应16小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和碳酸钾水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：20-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，8.5g，产率33.9％)。LC/MS(ESI)m/z：306[M+H]+.
步骤2：7-溴-5-(叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在-78℃下，向5-(叔丁氧羰基)胺基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(7g，23.0mmol)的四氢呋喃(90mL)溶液中缓慢滴加2，2，6，6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物(57mL，57mmol，1MinTHF)。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后滴加1，1，2，2-四氯-1，2-二溴乙烷(11.2g，34.5mmol)，滴加完毕，将反应液升至室温并搅拌反应2小时。将反应液缓慢滴加冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取分液。有机相用饱氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：20-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，6.5g，产率73.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，6.80(s，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，1.55(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H).LC/MS(ESI)m/z：384/386[M+H]+.
步骤3：7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-5-胺
将7-溴-5-(叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(3g，7.8mmol)溶解于稀硫酸(40mL，质量分数40％)中，然后在100℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，然后用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH为7～8，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，1.4g，产率84.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：212[M+H]+.
步骤4：7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰氯
在-10℃下，向7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶)-5-胺(900mg，4.2mmol)的乙酸(5mL)和浓盐酸(5mL)的混合溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(322mg，4.67mmol溶解在1mL水中)，将反应液在-10℃下搅拌反应45分钟。在另一个三口瓶中将氯化亚铜(105mg，1.1mmol)溶解在乙酸(5mL)中，在0-5℃下向混合物中通二氧化硫鼓泡30分钟。将上述制备好的重氮盐混合液滴加到氯化铜二氧化硫乙酸溶液中，将反应液在10℃搅拌反应30分钟。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，1.1g，产率100％)，粗品直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z：295[M+H]+.
步骤5：7-溴-N-(1-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺
在0℃下，向1-氨基-1-环丙基氰盐酸盐(500mg，4.2mmol)的吡啶(10mL)溶液中分批加入7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰氯(1.1g，4.2mmol)，将反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，620mg，产率43.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：343[M+H]+.
步骤6：N-(1-氰基环丙基)-7-[4-异丁酰基哌嗪-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺
在室温下，向7-溴-N-(1-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺(200mg，0.58mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中依次加入1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(110mg，0.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.75mmol)，将反应液在120℃搅拌反应16小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，220mg，产率90.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：417[M+H]+.
步骤7：N-(1-氰基环丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺
在室温下，向N-(1-氰基环丙基)-7-[4-异丁酰基哌嗪-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺(220mg，0.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸钾(200mg，1.44mmol)和4-甲氧基苄基氯(113mg，0.72mmol)，然后将反应液在40℃下搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，210mg，产率81.5％)。LC/MS(ESI)(m/z)：537[M+H]+.
步骤8：3-溴-N-(1-氰基环丙基)-7-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺(200mg，0.37mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中分批加入NBS(66mg，0.37mmol)，将反应液在0℃下搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，200mg，产率87.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：617[M+H]+.
步骤9：N-(1-氰基环丙基)-7-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺
在室温下，向3-溴-N-(1-氰基环丙基)-7-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺(180mg，0.29mmol)和联硼酸频那醇酯(111mg，0.44mmol)的1，4-二氧六环溶液中(3mL)依次加入乙酸钾(86mg，0.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)，反应液用氮气置换三次，在氮气保护下100℃搅拌反应5小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，160mg，产率82.6％)。LC/MS(ESI)(m/z)：663[M+H]+.
步骤10：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺
在室温下，向N-(1-氰基环丙基)-7-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺(80mg，0.12mmol)和2-溴-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(39mg，0.18mmol)的1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合液中依次加入磷酸钾(77mg，0.36mmol)，XPhos(9.6mg，0.02mmol)和XPhosPd G2(10mg，0.01mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下100℃搅拌反应5小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，42mg，产率51.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：671[M+H]+.
步骤11：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7-(4-异丁酰基哌嗪-1-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-磺酰胺
参照实施例1步骤9的制备方法得到标题化合物(白色固体，9mg，产率49.8％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.49(d，J＝1-3Hz，1H)，7.67(t，J＝53.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，3.78(d，J＝20.0Hz，4H)，3.54(d，J＝24.9Hz，4H)，3.00-2.93(m，1H)，1.47(t，J＝6.7Hz，2H)，1.36(t，J＝6.8Hz，2H)，1.05(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：551[M+H]+.
以下实施例是参照实例27的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
实施例31：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-氟甲基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：2-氨基-2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯
在0℃下，将氢化钠(23.7g，592.2mmol，质量分数60％分散在矿物油中)分批加入到2-[(二苯基亚甲基)氨基]乙酸甲酯(50g，197.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中，加料过程中控制温度为0℃，加料完毕，混合物在0℃继续搅拌反应30分钟。在0℃下，将6-溴-2，3-二氯吡啶(67.2g，296.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液缓慢滴到上述混合物，混合物在室温搅拌反应3小时。反应液用2mol/L的稀盐酸在0℃下淬灭，并在室温搅拌4小时。混合液用1mol/L氢氧化钠水溶液中和至pH＝8并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(绿色固体，50g，产率90.6％)，粗产品直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：279/281[M+H]+.
步骤2：(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺
将2-氨基-2-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯(50g，178.9mmol)溶解在3N稀盐酸(700mL)中，然后将该溶液加热回流3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，通过缓慢滴加1mol/L氢氧化钠水溶液将pH值调节到9左右。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，13.5g，产率34.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：221/223[M+H]+.
步骤3：2-(((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸甲酯
在0℃下，向(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺(12.5g，56.4mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中加入三乙胺(12mL，84.6mmol)和2-氯-2-氧代乙酸甲酯(5.4mL，59.3mmol)，滴加完毕，将混合物在室温搅拌反应2小时。反应完全后，反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(棕色固体，12g，产率69.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：307/309[M+H]+.
步骤4：6-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在0℃下，将2-(((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸甲酯(12g，39.02mmol)溶解在三氯氧膦(80.0mL)中，反应液在110℃下搅拌反应16小时。反应完全后，冷却至室温，减压浓缩除去三氯氧膦，再加入乙酸乙酯浓缩带出剩余的三氯氧膦。残留物加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：5-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(棕色固体，5g，产率44.3％)。LC/MS(ESI)(m/z)：289/291[M+H]+.
步骤5：6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在室温，氮气氛围下，向6-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(5g，17.3mmol)和苄硫醇(3mL，25.9mmol)的1，4-二氧六环(50mL)溶液中加入XantPhos(1.0g，1.73mmol)，N，N-二异丙基乙胺(8.6mL，51.8mmol)和Pd2(dba)3(0.79g，0.86mmol)。将混合物用氮气置换3次，在氮气保护下95℃搅拌反应16小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：10-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，5g，产率86.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：333/335[M+H]+.
步骤6：6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰肼
在室温下，向6-(苄基硫烷基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(1.5g，4.5mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入水合肼(1.35g，27.0mmol)并将混合物在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物f黄色固体，1.4g，产率93.33％)，粗产品直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：333/335[M+H]+.
步骤7：6-(苄硫基)-8-氯-N’-(2，2-二氟乙酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰肼
在0℃下，向6-(苄基硫烷基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰肼(1.5g，4.5mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二氟乙酸酐(1.12mL，9.0mmol)，混合物在室温下搅拌反应20分钟。反应完全后，反应液用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，1.3g，产率70％)。LC/MS(ESI)(m/z)：411/413[M+H]+.
步骤8：2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在室温下，向6-(苄硫基)-8-氯-N’-(2，2-二氟乙酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰肼(1.3g，3.16mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入劳森试剂(1.41g，3.48mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌反应4小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，550mg，产率42.5％)。LC/MS(ESI)(m/z)：409/411[M+H]+.
步骤9：2-(6-(苄硫基)-1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在室温下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(200mg，0.49mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(105mg，0.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌反应30分钟。反应完全后，冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，205mg，产率86％)。
步骤10：1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(200mg，0.41mmol)的乙腈(5mL)和0.5N盐酸(1mL)的溶液中分批添加1，3-二氯-5，5-二甲基海因(243mg，1.23mmol)，反应液在0℃下搅拌反应30分钟。反应完全后，反应液用冰水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，150mg，产率78.8％)，粗产品直接用于下一反应。
步骤11：1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐(108mg，0.86mmol)的吡啶(3mL)溶液中添加1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯(200mg，0.43mmol)，反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，110mg，产率49.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，9.03(s，1H)，7.77(d，J＝52.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，4.26(d，J＝48.4Hz，2H)，0.93-0.89(m，2H)，0.83-0.79(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：517[M+H]+.
步骤12：8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.19mmol)的乙醇(5mL)溶液加入Pd/C(15mg，质量分数为10％)，反应液用氮气置换三次后，用氢气球室温搅拌反应4小时。反应完全后，过滤混合物。滤液减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，70mg，产率82.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：438[M+H]+.
步骤13：8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)环丙基]咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入碳酸钾(67mg，0.48mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(38mg，0.24mmol)，将反应混合物在40℃搅拌反应6小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-15％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，80mg，产率89.6％)。LC/MS(ESI)(m/z)：558[M+H]+.
步骤14：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温，氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg，0.14mmol)和1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(34mg，0.21mmol)的1，4-二氧六环(2mL)混合液中依次加入碳酸铯(137mg，0.42mmol)、RuPhos(13mg，0.03mmol)和RuPhos Pd G3(12mg，0.01mmol)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下70℃搅拌反应4小时。反应完全后，冷却至室温，加入淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，60mg，产率61.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：678[M+H]+.
步骤15：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-氟甲基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(60mg，0.09mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)和三氟甲磺酸(0.1mL)，反应液在0℃搅拌反应2小时。反应物减压浓缩，残留物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体，13mg，产率30.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.82(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(t，J＝52.8Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.23(d，J＝48.2Hz，2H)，3.80-3.73(m，4H)，3.45-3.41(m，4H)，2.97-2.93(m，1H)，1.05(d，J＝5.2Hz，6H)，0.89-0.84(m，2H)，0.81-0.76(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：558[M+H]+.
以下实施例是参照实例31的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到目标化合物。
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实施例98：3-氯-N-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1，3，4-三氮唑-2-基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-7-磺酰胺
步骤1：2-(4，6-二氯吡啶-2-基)乙酸乙酯的制备
在-78℃下，向2，4-二氯-6-甲基吡啶(17g，104.9mmol)的四氢呋喃(170mL)溶液中缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂溶液(210mL，210mmol，1M in THF)。将反应混合物在-78℃搅拌梵音30分钟，然后滴加碳酸二甲酯(25.4mL，209.8mmol)。滴加完毕，将反应液在-78℃搅拌1小时。缓慢滴加饱和氯化铵溶液将反应液淬灭，并用乙酸乙酯萃取分液。有机相用饱氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物，24g，产率92.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝6.1Hz，2H)，4.24-4.17(m，2H)，3.80(s，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：234[M+H]+.
步骤2：(Z)-2(4，6-二氯吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯的制备
将2-(4，6-二氯吡啶-2-基)乙酸乙酯(25g，0.427mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(100mL)中，反应液在80℃下加热搅拌12个小时。反应完全后，减压浓缩得到标题化合物(棕黄色固体，30g，产率97.2％)，粗产物直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：289[M+H]+.
步骤3：(Z)-2-(4，6-二氯吡啶-2-基)-3-(羟胺)丙烯酸乙酯的制备
向(Z)-2(4，6-二氯吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(30g，103.8mmol)的四氢呋喃(300mL)和甲醇(60mL)溶液中加入盐酸羟胺(14.4g，207.5mmol)。反应液在室温下搅拌反应1小时。反应完毕，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，25g，产率86.9％)。LC/MS(ESI)m/z：277[M+H]+.
步骤4：5，7-二氯咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯的制备
在0℃下，向(Z)-2-(4，6-二氯吡啶-2-基)-3-(羟胺)丙烯酸乙酯(12.5g，45.1mmol)的四氢呋喃(125mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(9.47g，45.1mmol)。反应液在室温下搅拌反应过夜。反应完毕，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，5g，产率42.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H).LC/MS(ESI)m/z：259[M+H]+.
步骤5：7-氯-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯的制备
向5，7-二氯咪唑[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯(5g，19.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮(50mL)溶液中依次加入1-(2-甲丙酮基)哌嗪(3.01g，19.3mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(9.6mL，57.9mmol)。反应液在120℃条件下搅拌反应2小时。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(4g，白色固体，产率54.72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，6.30(d，J＝2.1Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(br，2H)，3.81(br，2H)，3.50(br，2H)，3.40(br，2H)，2.90-2.80(m，1H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H).LC/MS(ESI)m/z：379[M+H]+.
步骤6：7-(苄硫)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯的制备
向7-氯-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯(3.5g，9.2mmol)和苄硫醇(1.6mL，13.8mmol)的1，4-二氧六环(35mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙基胺(2.3mL，13.8mmol)，4，5-双苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.53g，0.92mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.85g，0.92mmol)。反应液氮气置换3次，在氮气保护下115℃搅拌反应16小时。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物，3.5g，产率81.4％)。LC/MS(ESI)m/z：467[M+H]+.
步骤7：3-氯-7-(氯磺酰)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯的制备
在0℃下，向7-(苄硫基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯(1g，2.1mmol)的冰乙酸(6mL)溶液中加入水(2mL)，然后分批加入N-氯代丁二酰亚胺(1.7g，12.6mmol)。反应液在0℃下搅拌反应30分钟。反应完全后，二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，1g，产率97.8％)。LC/MS(ESI)m/z：477[M+H]+.
步骤8：3-氯-7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯的制备
在0℃下，向1-氨基-1-环丙基氰盐酸盐(1g，2.1mmol)的吡啶(5mL)溶液中，分批加入3-氯-7-(磺酰氯)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯(500mg，4.2mmol)。反应液室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，680mg，产率62.1％)。LC/MS(ESI)m/z：523[M+H]+.
步骤9：3-氯-7-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯的制备
向3-氯-7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯(680mg，1.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中依次加入碳酸钾(539mg，3.9mmol)，对甲氧基苄氯(305mg，2.0mmol)。反应液在45℃下搅拌反应2小时。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，700mg，产率83.7％)。LC/MS(ESI)m/z：643[M+H]+.
步骤10：3-氯-7-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸的制备
在0℃下，向3-氯-7-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸乙酯(350mg，0.54mmol)的甲醇(2mL)，四氢呋喃THF(1mL)和水(1mL)的混合溶液中加入氢氧化钠(43.5mg，1.1mmol)，反应液在45℃下搅拌反应2小时。反应完毕，冷却至室温，加水稀释，1N盐酸酸化至pH～5，乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，320mg，产率97.0％)。LC/MS(ESI)m/z：615[M+H]+.
步骤11：2-(3-氯-7-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-氯-7-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-甲酸(320mg，0.52mmol)和肼基甲酸叔丁酯(76mg，0.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中依次加入二异丙基乙基胺(202mg，1.56mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(218mg，0.57mmol)。反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完毕，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，330mg，产率86.8％)。LC/MS(ESI)m/z：729[M+H]+.
步骤12：3-氯-N-(1-氰基环丙基)-1-(肼羰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-磺酰胺
在0℃下，向2-(3-氯-7-(N-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5a]吡啶-1-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.45mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加三氟乙酸(1.5mL)。反应液在室温搅拌下反应30分钟。反应完毕，将反应液减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，285mg，产率100％)，粗品直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z：629[M+H]+.
步骤13：3-氯-N-(1-氰基环丙基)-1-(2-(2，2-二乙酰基)肼-1-羰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-磺酰胺的制备
在0℃下，向3-氯-N-(1-氰基环丙基)-1-(肼羰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-磺酰胺(285mg，0.45mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中逐滴加入二氟乙酸酐(79mg，0.45mmol)。反应液在室温下搅拌下反应30分钟。反应完毕，反应液用二氯甲烷稀释，依次饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，240mg，产率75％)。LC/MS(ESI)m/z：707[M+H]+.
步骤14：3-氯-N-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(2-甲基丙硫基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-磺酰胺的制备
向3-氯-N-(1-氰基环丙基)-1-(2-(2，2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-磺酰胺(240mg，0.34mmol)的甲苯(3mL)溶液中加入劳森试剂(151mg，0.37mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下110℃搅拌反应4小时。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-45％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，125mg，产率71.0％)。LC/MS(ESI)m/z：721[M+H]+.
步骤15：3-氯-N-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-磺酰胺
在0℃下，向3-氯-N-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(2-甲基丙硫基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-磺酰胺(180mg，0.25mmol)的丙酮(2mL)溶液中依次加入水(0.2mL)，碳酸氢钠(80mg，0.95mmol)和Oxone(70mg，0.12mmol)。反应液在室温下搅拌下反应2小时。反应完毕，反应液用乙酸乙酯稀释，分别用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，125mg，产率71.0％)。LC/MS(ESI)m/z：705[M+H]+.
步骤16：3-氯-N-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑[1，5-a]吡啶-7-磺酰胺的制备
在0℃下，向3-氯-N-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-磺酰胺(40mg，0.057mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中依次加入三氟乙酸(0.5mL)和三氟甲磺酸(0.1mL)，然后将反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完毕，将混合物浓缩至干，残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体，5.5mg，产率16.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.01(s，1H)，8.81(s，1H)，7.67(t，J＝53.3Hz，1H)，3.83-3.38(m，8H)，3.00-2.91(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，1.37-1.31(m，2H)，1.05(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：585[M+H]+.
实施例99：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：5-溴-6-氯-N-(1-甲基环丙基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃下，向1-甲基环丙烷-1-胺(1g，10mmol)的吡啶(10mL)溶液中缓慢滴加5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(1.5g，5.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。反应在室温条件下搅拌反应1小时。反应完全后，反应液用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(白色固体，1.2g，产率71.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.29(s，1H)，4.99(s，1H)，1.25(s，3H)，0.75-0.68(m，2H)，0.56-0.47(m，2H).LC/MS(ESI)m/z：326[M+H]+.
步骤2：5-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)吡啶-3-磺酰胺
向5-溴-6-氯-N-(1-甲基环丙基)吡啶-3-磺酰胺(1.2g，3.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，依次加入碳酸钾(1.0g，7.4mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.9g，5.7mmol)。反应液在50℃条件下搅拌反应2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，1.4g，产率85.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.69(s，1H)，7.06(d，J＝7.7Hz，2H)，6.71(d，J＝7.8Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.73(s，3H)，1.24(s，3H)，0.89-0.82(m，2H)，0.68-0.61(m，2H).LC/MS(ESI)m/z：446[M+H]+.
步骤3：5-溴-6-肼基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)吡啶-3-磺酰胺
向5-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)吡啶-3-磺酰胺(1.3g，2.9mmol)的1，4-二氧六环(13mL)溶液中缓慢滴加水合肼(0.6g，12.0mmol)。反应液在50℃条件下搅拌反应2小时。混合物用二氯甲烷稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(无色油状，0.9g，产率69.9％)。LC/MS(ESI)m/z：441[M+H]+.
步骤4：8-溴-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸甲酯
向5-溴-6-肼基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)吡啶-3-磺酰胺(0.9g，2.0mmol)的甲苯(15mL)溶液中，依次加入2，2-三甲氧基乙酸甲酯(1.7g，10mmol)和对甲苯磺酸(0.4g，0.2mmol)。反应液在85℃条件下搅拌反应2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，870mg，产率83.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，7.39(s，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，6.55(d，J＝8.1Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.07(s，3H)，3.56(s，3H)，1.35(s，3H)，0.90-0.76(m，2H)，0.61-0.47(m，2H).LC/MS(ESI)m/z：509[M+H]+.
步骤5：8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸甲酯
向8-溴-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸甲酯(135mg，0.26mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(60mg，0.4mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中依次加入碳酸铯(260mg，0.8mmol)，RuPhos(25mg，0.05mmol)和RuPhos Pd G3(25mg，0.03mmol)。反应混合物在氮气保护下110℃搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，79mg，产率52.9％)。LC/MS(ESI)m/z：585[M+H]+.
步骤6：8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在0℃下，向8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸甲酯(70mg，0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)中依次加入三氟乙酸(70mg，0.6mmol)和三氟甲磺酸(30mg，0.2mmol)，然后将反应液在室温搅拌反应30分钟。反应液用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH～7，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，45mg，产率80％)。LC/MS(ESI)(m/z)：465[M+H]+.
步骤7：3-(肼羰基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸甲酯(45mg，0.1mmol)的甲醇(1mL)溶液中缓慢滴加水合肼(56mg，1.0mmol)，然后将反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完全后，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，40mg，产率88.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：465[M+H]+.
步骤8：3-(2-(2，2-二乙酰基)肼-1-羰基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(肼羰基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，0.9mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中缓慢加入二氟乙酸酐(18mg，0.11mmol)。反应液在室温下搅拌下反应30分钟。反应完毕，反应液用二氯甲烷稀释，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，35mg，产率74.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：543[M+H]+.
步骤9：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(2-甲基丙硫酰基)哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
向3-(2-(2，2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.08mmol)的甲苯(1mL)溶液中加入劳森试剂(52mg，0.13mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下110℃搅拌反应4小时。反应液冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，15mg，产率30％)。LC/MS(ESI)(m/z)：559[M+H]+.
步骤10：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(2-甲基丙硫酰基)哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺(15mg，0.03mmol)的丙酮(1mL)溶液中，依次加入水(0.1mL)，碳酸氢钠(15mg，0.1mmol)和过硫酸氢钾(18mg，0.03mmol)。反应液在0℃下搅拌下反应30分钟。反应完毕，反应液用乙酸乙酯稀释，分别用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，0.7mg，产率4.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.52(s，1H)，7.75(t，J＝53.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.83-3.77(m，4H)，3.76-3.68(m，4H)，3.02-2.91(m，1H)，1.16(s，3H)，1.06-1.03(m，6H)，0.75-0.70(m，2H)，0.50-0.42(m，2H).
实施例100：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：5-溴-3-氯-2-肼基吡啶
在室温下，向5-溴-2，3-二氯吡啶(20g，88.1mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入水合肼(80mL，80％wt.)，反应液在100℃搅拌反应34小时。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，16g，产率82.0％)，粗产物直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)223[M+H]+.
步骤2：6-溴-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下，向5-溴-3-氯-2-肼基吡啶(11g，49.7mmol)的甲苯溶液(150mL)中加入对甲苯磺酸(2.7g，19.9mmol)和2，2，2-三甲氧基乙酸甲酯(25g，149mmol)。反应液在80℃搅拌反应12小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)分离得到标题化合物(白色固体，10.8g，产率78％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝1.4Hz，1H)，7.57(d，J＝1.4Hz，1H)，4.06(s，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：291[M+H]+.
步骤3：6-(苄硫基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在室温氮气保护下，向6-溴-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸甲酯(10.8g，37.1mmol)的1，4-二氧六环溶液(100mL)中依次加入N，N-二异丙基乙胺(16.6mL，92.8mmol)，Xantphos(4.5g，7.42mmol)，Pd2(dba)3(3.3g，3.71mmol)和苄硫醇(4.7g，37.1mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护条件下80℃搅拌反应16小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)分离得到标题化合物(黄色固体，12g，产率97％).LC/MS(ESI)(m/z)：334[M+H]+.
步骤4：6-(苄硫基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-碳酰肼
在室温下，向6-(苄硫基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸甲酯(12g，35.9mmol)的甲醇溶液(200mL)中加入水合肼(12.8mL，80％wt.)。反应液在25℃下搅拌反应12小时。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物用石油醚/乙酸乙酯混合液打浆，真空干燥得到标题化合物(黄色固体，20g，产率100％)，粗产物直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：334[M+H]+.
步骤5：6-(苄硫基)-8-氯-N′-(2，2-二乙酰基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-甲酰肼
在0℃下，向6-(苄硫基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-碳酰肼(20g，35.9mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中加入二氟乙酸酐(15.6g，53.9mmol)。反应液在25℃下搅拌反应0.5小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)分离得到标题化合物(黄色固体，14g，产率99％).LC/MS(ESI)(m/z)：412[M+H]+.
步骤6：2-(6-(苄硫基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在0℃氮气保护下，向6-(苄硫基)-8-氯-N′-(2，2-二氟乙酰基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-甲酰肼(14g，35.9mmol)的甲苯溶液(150mL)中加入劳森试剂(15.6g，39.5mmol)，反应液在氮气保护条件下110℃搅拌反应16小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)分离得到标题化合物(白色固体，4.5g，产率31％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(d，J＝1.4Hz，1H)，8.00(d，J＝1.4Hz，1H)，7.89-7.58(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，4.38(s，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：410[M+H]+.
步骤7：8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(1.1g，2.8mmol)的乙腈(8mL)，水(2mL)和1N稀盐酸(2mL)混合溶液中分批加入二氯海因(1.65g，8.4mmol)。反应液在0℃条件下搅拌反应1小时。反应完全后，反应液用二氯甲烷稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(白色固体，2.8g，产率100％)，粗产物不经纯化直接用于下一步反应.LC/MS(ESI)(m/z)：386[M+H]+.
步骤8：8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃向1-(氟甲基)环丙烷-1-胺(117mg，1.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(273mg，2.73mmol)和8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a-2吡啶-6-磺酰氯(350mg，0.91mmol)。反应液在0℃条件下搅拌反应1小时。反应完全后，反应液用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)分离得到标题化合物(白色固体，220mg，产率55％).LC/MS(ESI)(m/z)：410[M+H]+.
步骤9：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺(60mg，0.137mmol)和1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(25.6mg，0.164mmol)的1，4-二氧六环溶液(2mL)中依次加入碳酸铯(67mg，0.20mmol)，Ruphos(7mg，0.028mmol)，Ruphos Pd G3(7mg，0.014mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应16小时。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，1.7mg，产率2％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.91(s，1H)，7.68(d，J＝53.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，4.29(s，1H)，4.17(s，1H)，3.80-3.69(m，8H)，2.99-2.95(m，1H)，1.05(d，J＝6.7Hz，6H)，0.87-0.84(m，2H)，0.80-0.76(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：559[M+H]+.
实施例101：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-乙炔基氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]氧杂环丁烷
在-78℃氮气保护下，向乙炔基三甲基硅烷(840mg，8.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加2.5M正丁基锂(3.2mL，8.0mmol)正己烷溶液。滴加完毕，反应液在-78℃下搅拌反应30分钟。向上述反应液中缓慢滴入3-[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基]氧杂环丁烷(1g，5.7mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)。滴加完毕，保持-78℃下搅拌反应10分钟。反应完全后，将反应液缓慢升至0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-40％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色液体，1.2g，产率76.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：274[M+H]+.
步骤2：3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐
在0℃下，向3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]氧杂环丁烷(300mg，1.1mmol)的甲醇(5mL)溶液中缓慢滴加4M盐酸二氧六环(0.4mL，1.6mmol)溶液。反应液在0℃氮气保护下搅拌反应30分钟。反应完毕，反应液减压浓缩得到标题化合物(白色固体，226mg，产率100％)，粗产物无需纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z)：170[M+H]+.
步骤3-5是参照实施例100的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到目标化合物。
步骤6：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-乙炔基氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)氧杂环丁烷-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺(55mg，0.09mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入四甲基氟化铵四水合物(43mg，0.26mmol)。反应液在室温下下搅拌1小时。反应完毕，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物f黄色固体，14.0mg，产率28.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J＝1.0Hz，1H)，7.91-7.58(m，1H)，6.93(s，1H)，4.76(d，J＝6.5Hz，2H)，4.63(d，J＝6.4Hz，2H)，3.83-3.67(m，8H)，3.45(s，1H)，3.01-2.93(m，1H)，1.05(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)m/z：567[M+H]+.
以下实施例是参照实施例100的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
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实施例121：1-氯-N-环丙基-8-(4-异丁酰哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：1，8-二氯-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄基硫)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑(300mg，0.73mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入冰乙酸(0.2mL)和水(0.2mL)然后缓慢滴加磺酰氯(379mg，2.81mmol)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用二氯甲烷稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，330mg，收率100％)，粗产品直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：439[M+H]+.
步骤2：1，8-二氯-N-环丙基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向环丙胺(80mg，1.20mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中依次加入三乙胺(207mg，2.27mmol)和1，8-二氯-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯(330mg，0.73mmol)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，180mg，产率50.4％)。LC/MS(ESI)(m/z)：458[M+H]+.
步骤3：1，8-二氯-N-环丙基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向1，8-二氯-N-环丙基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(180mg，0.40mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DIPEA(496mg，1.20mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(100mg，0.56mmol)。反应液在氮气保护下45℃搅拌反应2小时。反应完全后，冷却至室温，将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，180mg，产率77.8％)。LC/MS(ESI)m/z：588[M+H]+.
步骤4：1-氯-N-环丙基-8-(4-异丁酰哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向1，8-二氯-N-环丙基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(180mg，0.30mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(72mg，0.45mmol)的1，4-二氧六环(4mL)溶液中依次加入碳酸铯(308mg，0.90mmol)，Ruphos(28mg，0.06mmol)和Ruphos Pd G3(28mg，0.03mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-45％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，100mg，产率45.4％)。LC/MS(ESI)m/z：708[M+H]+.
步骤5：1-氯-N-环丙基-8-(4-异丁酰哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-氯-N-环丙基-8-(4-异丁酰哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。混合物在室温下搅拌反应30分钟。将混合物减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，4mg，产率23.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.28(s，1H)，8.13(s，1H)，6.73(s，1H)，3.84-3.71(m，4H)，3.44-3.34(m，4H)，2.99-2.91(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，1.05(d，J＝6.3Hz，6H)，0.55-0.44(m，4H).LC/MS(ESI)(m/z)：578[M+H]+.
以下实施例是参照实施例121的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
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实施例139：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.07mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(36mg，0.14mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)溶液中依次加入碳酸钠(19mg，0.18mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg，0.01mmol)。反应液用氮气置换3次，在氮气保护下85℃搅拌反应16小时。反应完毕，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，3.0mg，产率8.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.36(s，1H)，8.09(s，1H)，8.04(s，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76-7.57(m，2H)，7.48(d，J＝1.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.55-1.49(m，2H)，1.48-1.42(m，2H).LC/MS(ESI)m/z：527[M+H]+.
以下实施例是参照实施例139的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
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实施例144：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3R)-3-甲基-4-(1，1，1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
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步骤1：(3R)-3-甲基-4-(1，1，1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-羧酸苄酯
在0℃下，向(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(240mg，1.0mmol)的MeCN(5mL)溶液中加入2-溴-3，3，3-三氟丙烷-1-醇(200mg，1.0mmol)和碳酸钾(420mg，3.0mmol)，反应液在50℃条件下搅拌反应16小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，120mg，产率34.6％)。LC/MS(ESI)(m/z)：347[M+H]+.
步骤2：(3，3，3-三氟-2-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-醇
在室温下，(3R)-3-甲基-4-(1，1，1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(120mg，0.35mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(20mg)。反应混合物用氮气置换三次，在1个大气压氢气下室温搅拌反应3小时。反应完全后，反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物f无色油状，60mg，产率80.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：213[M+H]+.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3R)-3-甲基-4-(1，1，1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.12mmol)和(3，3，3-三氟-2-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(23mg，0.18mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中依次加入碳酸铯(117mg，0.36mmol)，Ruphos(6mg，0.015mmol)和Ruphos Pd G3(7mg，0.015mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，50mg，产率56.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：737[M+H]+.
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3R)-3-甲基-4-(1，1，1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3R)-3-甲基-4-(1，1，1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.067mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1mL)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，9mg，产率21.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.01(s，1H)，7.75(d，J＝53.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.32-6.12(m，1H)，4.23-4.14(m，1H)，3.59-3.57(m，1H)，3.10-3.04(m，3H)，2.88-2.81(m，3H)，2.74-2.64(m，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)，1.16-1.12(m，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：607[M+H]+.
实施例145：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羟甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基哌啶-4-甲酸甲酯
在-78℃氮气保护下，向1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸甲酯(1g，4.11mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加二异丙基氨基锂(6.17mL，6.17mmol，1M in THF)。反应在-78℃下搅拌反应45分钟，然后将S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐(2.48g，6.17mmol)加入体系中，混合物在氮气保护下逐渐升至室温搅拌反应16小时。反应完全后，加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有迹象用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状，150mg，产率11.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.24-4.01(m，2H)，3.83(s，3H)，2.83-2.62(m，2H)，2.31-2.27(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.45(s，9H).
步骤2：4-(羟甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃氮气保护下，向N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基哌啶-4-甲酸甲酯(150mg，0.48mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢化锂铝(37mg，0.96mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完全后，在0℃下加入十水合硫酸钠，混合物搅拌10分钟，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状，130mg，产率95.2％)。LC/MS(ESI)m/z：284[M+H]+.
步骤3：(4-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲醇2，2，2-三氟乙酸盐
在0℃下，向4-(羟甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.46mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加三氟乙酸(0.2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，减压浓缩得到标题化合物(黄色油状，100mg，产率73.5％)。LC/MS(ESI)m/z：184[M+H]+.
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羟甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(110mg，0.2mmol)和(4-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲醇(71.8mg，0.4mmol)的1，4-二氧六环(4mL)溶液中依次加入碳酸铯(191.6mg，0.6mm0l)，Ruphos(18.3mg，0.04mmol)和Ruphos Pd G3(32.8mg，0.04mmol)。反应混合物用氮气置换三次，在氮气保护下85℃搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，90mg，产率64.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：708[M+H]+.
步骤5：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羟甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-新戊酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(90mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.5mL)。反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的含有0.1％甲酸的水溶液)分离得到标题化合物(黄色固体，28.3mg，产率38.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.45(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(t，J＝52.9Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.13(s，1H)，3.74(d，J＝4.3Hz，2H)，3.61(d，J＝12.6Hz，2H)，3.30-3.17(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.99-1.82(m，2H)，1.60-1.43(m，2H)，1.46-1.32(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：578[M+H]+.
实施例146：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-(3，3-二氟环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：4-(3，3-二氟环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在室温下，向哌嗪-1-羧酸苄酯(300mg，1.36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)溶液中缓慢加入3，3-二氟环丁烷-1-羧酸(204mg，1.50mmol)，N，N-二异丙基乙胺(439mg，3.41mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(569mg，1.50mmol)。混合液在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状，450mg，产率97.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：338[M+H]+.
步骤2：(3，3-二氟环丁基)哌嗪-1-甲酮
在氮气保护下，向4-(3，3-二氟环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(450mg，1.33mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(100mg)。反应混合物用氮气置换三次，在1个大气压氢气下室温搅拌反应1小时。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(无色油状，250mg，产率92.0％)。LC/MS(ESI)(m/z)：204[M+H]+.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-(3，3-二氟环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基-3-(5-二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg，0.19mmol)和(3，3-二氟环丁基)哌嗪-1-甲酮(76mg，0.37mmol)的1，4-二氧六环(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中依次加入碳酸铯(181.5mg，0.56mmol)，Ruphos(17mg，0.037mmol)和Ruphos Pd G3(30mg，0.037mmol)。反应混合物用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应40分钟。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的H2O溶液和0.1％甲酸)分离得到标题化合物(黄色固体，13.7mg，产率12.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.49(s，1H)，8.10(s，1H)，7.69(t，J＝53.2Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.78-3.74(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.36-3.33(m，5H)，2.88-2.79(m，4H)，1.51-1.46(m，2H)，1.41-1.36(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：599[M+H]+.
实施例147：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：苄基4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯
在室温氮气保护下，向苄基-1-哌嗪碳酸脂(1g，4.54mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入3-氧杂环丁酮(380mg，5.45mmol)和醋酸硼氢化钠(1.92g，9.08mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应16小时。反应完全后，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-80％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状，510mg，产率：40.6％)。LC/MS(ESI)m/z：277[M+H]+.
步骤2：1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪
在0℃下，向苄基4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(500mg，1.81mmol)的乙酸乙酯(5mL)和甲醇(2.5mL)的混合溶液中加入氢氧化钯碳(50mg，10％wt)。反应液用氮气置换气3次后，在1个大气压氢气下室温搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，250mg，产率：97.1％)。LC/MS(ESI)m/z：143[M+H]+.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺胺(70mg，0.16mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(23mg，0.16mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(159mg，0.49mmol)，Ruphos(15mg，0.03mmol)和Ruphos Pd G3(14mg，0.02mmol)。反应混合物在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-70％乙酸乙酯)制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，5mg，产率5.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，8.02(s，1H)，7.68(t，J＝53.1Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.60(t，J＝6.4Hz，2H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57-3.56(m，1H)，3.36-3.30(m，4H)，2.58-2.52(m，4H)，1.49-1.43(m，2H)，1.42-1.36(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：537[M+H]+.
实施例148：N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(1g，5.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入钛酸四乙酯(1.3g，5.7mmol)。加入完毕，反应混合液搅拌反应10分钟。向上述反应液中继续加入三甲基氰硅烷(1.5mL，11.4mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应完毕，将反应液倒入饱和盐水中，过滤，滤液用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-4％甲醇)分离得到标题化合物(黄色液体，900mg，产率78.3％)。LC/MS(ESI)(m/z)：203[M+H]+.
步骤2：3-氨基氧杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐
在0℃下，向N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，2.0mmol)的甲醇(3mL)溶液中缓慢滴加4M盐酸二氧六环(1.5mL，6mmol)溶液。反应液在0℃氮气保护下搅拌反应30分钟。反应完毕，反应液减压浓缩得到标题化合物f白色固体，266mg，产率100％)，无需纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.90(d，J＝8.0Hz，2H)，4.85(d，J＝7.8Hz，2H).
步骤3：1-溴-8-氯-N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺胺
在0℃下，向3-氨基氧杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(232mg，1.72mmol)的吡啶(2mL)溶液中分批加入1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯(400mg，0.86mmol)，反应液在室温条件下搅拌30分钟。将反应液用1N盐酸酸化至pH＝5，并用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，280mg，产率61.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：525[M+H]+.
步骤4：1-溴-8-氯-N-(3-氰氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
向1-溴-8-氯-N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺胺(100mg，0.19mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入2，4-二甲氧基苄醇(64mg，0.38mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(138mg，0.57mmol)。反应液在氮气保护下100℃搅拌6小时。反应完毕，反应液减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-45％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，70mg，产率54.5％)。LC/MS(ESI)(m/z)：675[M+H]+.
步骤5：8-氯-N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺胺
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-N-(3-氰氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.10mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入10％钯碳(35mg)，反应液用氮气置换三次并且在氢气下室温搅拌反应6小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-45％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，30mg，产率61.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：597[M+H]+.
步骤6：N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向8-氯-N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺胺(30mg，0.05mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(16mg，0.10mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中加入碳酸铯(33mg，0.10mmol)，Ruphos(5mg，0.01mmol)和Ruphos Pd G3(4mg，0.005mmol)。反应混合物在氮气保护下90℃搅拌反应3小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-70％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，22mg，产率61.4％)。LC/MS(ESI)m/z：717[M+H]+.
步骤7：N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(22mg，0.03mmol)反应瓶中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌48小时。将反应液减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，2mg，产率11.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，8.10(s，1H)，7.86-7.47(m，1H)，6.66(s，1H)，4.87(d，J＝7.4Hz，2H)，4.77(d，J＝7.3Hz，2H)，3.80-3.69(m，4H)，3.40-3.35(m，4H)，2.98-2.90(m，1H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：567[M+H]+.
实施例149：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-(3-(二氟(苯磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃氮气保护下，向2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1g，5.7mmol)和((二氟甲基)磺酰基)苯(1.1g，5.7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(11.4mL，11.4mmol，1M)。加入完毕，反应混合液在-78℃到室温搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色液体，1.4g，产率66.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：368[M+H]+.
步骤2：N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下，向N-(3-(二氟(苯磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g，3.81mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入磷酸氢二钠(5.4g，38mmol)和20％钠汞齐(1.1g，9.5mmol)。反应液在氮气保护下搅拌反应2小时。反应完毕，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-40％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色液体，690mg，产率79.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：228[M+H]+.
步骤3：3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐
在0℃下，向N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，1.76mmol)的甲醇(3.5mL)溶液中缓慢滴加4M盐酸二氧六环(0.8mL，3.2mmol)溶液。反应液在氮气保护下0℃搅拌反应30分钟。反应完毕，反应液减压浓缩得到标题化合物(白色固体，281mg，产率100％)，该样品无需纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.60(t，J＝54.2Hz，1H)，4.73(d，J＝8.1Hz，2H)，4.67(d，J＝8.0Hz，2H).
步骤4：1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(206mg，1.29mmol)的吡啶(5mL)溶液中分批加入1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯(300mg，0.65mmol)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用1N盐酸酸化至pH～5，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，120mg，产率33.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：550[M+H]+.
步骤5：1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(120mg，0.22mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(84mg，0.64mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(73mg，0.44mmol)。反应液在氮气保护下0℃搅拌反应0.5小时。反应完毕，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，100mg，产率67.4％)。LC/MS(ESI)m/z：680[M+H]+.
步骤6：8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基))乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a-2吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.15mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入10％钯碳(10mg)，反应液用氮气置换三次，在氢气氛围下室温搅拌反应6小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，70mg，产率79.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：602[M+H]+.
步骤7：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基))乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.12mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(36mg，0.23mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中加入碳酸铯(76mg，0.23mmol)，Ruphos(11mg，0.02mmol)和Ruphos Pd G3(10mg，0.01mmol)。反应混合物在氮气保护下90℃搅拌反应3小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，60mg，产率71.5％)。LC/MS(ESI)m/z：722[M+H]+.
步骤8：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(60mg，0.08mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌3小时。反应完毕，反应液用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，21mg，产率42.7％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.86(s，1H)，7.95(s，1H)，7.33(t，J＝53.5Hz，1H)，6.78(d，J＝1.2Hz，1H)，6.23(t，J＝55.6Hz，1H)，4.83-4.75(m，2H)，4.73-4.64(m，2H)，3.94-3.84(m，4H)，3.50-3.34(m，4H)，3.09-2.95(m，1H)，1.15(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：592[M+H]+.
实施例150：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((1-甲基环丁胺-3-基)胺基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-(1-(氰基)环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-8-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)胺基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氰基)环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(25mg，0.046mmol)和1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(6mg，0.07mmol)的1，4-二氧六环(1mL)混合液中依次加入碳酸铯(45mg，0.14mmol)，Ruphos(4mg，0.09mmol)和Ruphos Pd G3(4mg，0.05mmol)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下80℃搅拌反应4小时。反应完全后，冷却至室温，加入淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，20mg，收率74.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：601[M+H]+.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((1-甲基环丁胺-3-基)胺基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-(氰基)环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-8-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)胺基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，0.03mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟甲磺酸(0.1mL)，反应液在0℃搅拌反应2小时。反应物减压浓缩，残留物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体，8mg，收率50.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.12(s，1H)，7.81-7.55(m，2H)，6.07(s，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.33-4.25(m，2H)，3.85-3.74(m，2H)，2.76(s，3H)，1.49-1.45(m，2H)，1.41-1.37(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：481[M+H]+.
实施例151：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3-(三氟甲氧基)环戊基)胺基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：(3-(三氟甲氧基)环戊基)氨基甲酸苄酯
在室温氮气保护下，依次将三氟甲磺酸银(3.3g，12.8mmol)，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(2.3g，6.4mmol)和氟化钾加入封管中，然后再依次加入乙酸乙酯(10mL)，2-氟吡啶(1.2g，12.8mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.8g，12.8mmol)。反应液在封管中室温搅拌反应16小时。反应完毕，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-10％乙酸乙酯)分离纯化得到标题化合物(无色液体，290mg，产率22.5％)。
步骤2：3-(三氟甲氧基)环戊烷-1-胺
在室温氮气保护下，向(3-(三氟甲氧基)环戊基)氨基甲酸苄酯(290mg，0.96mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入10％钯碳f50mg)。反应液氮气置换3次，在氢气保护下，室温搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(无色液体，90mg，产率55.6％)，粗产物无需纯化直接用于下一步反应。
步骤3-4是参照实施例135的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到目标化合物。N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3-(三氟甲氧基)环戊基)胺基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，9.37(s，1H)，8.21(s，1H)，7.82-7.54(m，1H)，7.21(d，J＝6.6Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.98-4.93(m，1H)，4.01-3.95(m，1H)，2.69(d，J＝7.5Hz，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.03(d，J＝6.5Hz，2H)，1.93-1.81(m，2H)，1.48-1.44(m，2H)，1.39-1.34(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：564[M+H]+.
实施例152：(S)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-(氟甲基)-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：1-(叔丁基)(S)-2-(羟甲基)哌嗪4-苄基-1，4-二羧酸酯
在0℃下，(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，9.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次滴加氯甲酸苄酯(2.37g，13.8mmol)和三乙胺(2.81g，27.7mmol)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，3.1g，产率95.67％)。LC/MS(ESI)(m/z)：351[M+H]+.
步骤2：(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯盐酸盐
在0℃下，1-(叔丁基)(S)-2-(羟甲基)哌嗪4-苄基-1，4-二羧酸酯(1.0g，2.8mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入盐酸/甲醇(5mL，4mol/L)。反应液在室温搅拌下反应1小时。反应完全后，将反应液减压浓缩得到标题化合物(白色固体，800mg，产率100％)，粗产物直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：251[M+H]+.
步骤3：(3aS)-四氢-[1，2，3]恶噻唑并[3，4-a]吡嗪-5(3H)-羧酸苄酯-1-氧化物
在0℃下，向(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯盐酸盐(800mg，2.8mmol)的DCM(10mL)溶液中加入咪唑(8mg，0.6mmol)然后缓慢滴加SOCl2(0.24mL，3.36mmol)。反应液在室温下搅拌反应2小时。反应完全后，向反应液中加入10mL冰水并搅拌10分钟。将有机相和水相分离，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状，500mg，产率60.3％)。LC/MS(ESI)(m/z)：297[M+H]+.
步骤4：(S)-四氢-[1，2，3]恶噻唑并[3，4-a]吡嗪-5(3H)-羧酸苄酯1，1-二氧化物
在0℃下，将(3aS)-四氢-[1，2，3]恶噻唑并[3，4-a]吡嗪-5(3H)-羧酸苄酯-1-氧化物(300mg，1.0mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)溶液中，加入乙腈(8mL)，水(8mL)和三氯化钌(5mg，0.02mmol)，然后分批加入高碘酸钠(540mg，2.5mmol)。将反应液在0℃搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状，270mg，产率85.4％)。LC/MS(ESI)(m/z)：313[M+H]+.
步骤5：(S)-4-((苄氧基)羰基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-磺酸
在室温下，向(S)-四氢-[1，2，3]恶噻唑并[3，4-a]吡嗪-5(3H)-羧酸苄酯1，1-二氧化物(270mg，0.87mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中，加入四丁基氟化铵(360mg，2.2mmol)，反应液在65-70℃搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩得到标题化合物(黄色油状，400mg，产率100％)，粗产物直接用于下一步反应。
步骤6：(S)-3-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
在0℃下，向(S)-4-((苄氧基)羰基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-磺酸(400mg，0.87mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中加入氯化氢/1，4-二氧六环(4mL，4mol/L)，反应液在室温下搅拌反应1小时。将反应液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚洗两次。水相用1N的氢氧化钠水溶液碱化至pH到8-9，然后用二氯甲烷萃取两次。有机相用无水硫酸钠干燥，液减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，210mg，产率95.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：253[M+H]+.
步骤7：(S)-3-(氟甲基)-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸苄酯
在0℃下，向(S)-3-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(210mg，0.83mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1-甲基环丙烷-1-羧酸(107mg，1.07mmol)，N，N-二异丙基乙胺(416mg，2.6mmol)和HATU(380mg，1.5mmol)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，50mg，产率18.0％)。LC/MS(ESI)(m/z)：335[M+H]+.
步骤8：(S)-(2-(氟甲基)哌嗪-1-基)(1-甲基环丙基)甲酮
在氮气保护下，向(S)-3-(氟甲基)-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸苄酯(50mg，0.15mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(10mg)。反应混合物用氮气置换三次，在1个大气压氢气下室温搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(无色油状，25mg，产率83.5％)。LC/MS(ESI)(m/z)：201[M+H]+.
步骤9：(S)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-(氟甲基)-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.09mmol)和(S)-(2-(氟甲基)哌嗪-1-基)(1-甲基环丙基)甲酮(25mg，0.13mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(87mg，0.27mmol)，Ruphos(8mg，0.02mmol)和Ruphos Pd G3(8mg，0.01mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，40mg，产率61.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：725[M+H]+.
步骤10：(S)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-(氟甲基)-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向(S)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-(氟甲基)-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，0.06mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，6.5mg，产率19.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，9.49(s，1H)，7.98(s，1H)，7.82-7.55(m，1H)，6.74(s，1H)，4.91-4.78(m，2H)，4.36-4.27(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.35-3.32(m，1H)，3.14-3.00(m，3H)，1.52-1.48(m，2H)，1.41-1.37(m，2H)，1.30(s，3H)，0.93-0.87(m，2H)，0.67-0.58(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：595[M+H]+.
实施例153：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
步骤1：1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(145mg，0.27mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(105mg，0.81mmol)，2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(67mg，0.40mmol)。反应液在室温搅拌反应1小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用石油醚打浆纯化得到标题化合物(黄色固体，143mg，产率79.4％)。LC/MS(ESI)(m/z)：662[M+H]+.
步骤2：8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基))乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(65mg，0.62mmol)的氘代甲醇(5mL)溶液中加入质量分数为20％的氢氧化钯碳(10mg)。反应混合物用氮气置换三次，在1个大气压氘气下20℃搅拌反应1小时。反应完全后，反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，40mg，产率69.6％)。LC/MS(ESI)(m/z)：585[M+H]+.
步骤3：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基))乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(40mg，0.068mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(21mg，0.13mmol)，1，4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(44mg，0.13mmol)，Ruphos(6mg，0.014mmol)，Ruphos PdG3(11mg，0.014mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气下80℃搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-70％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，44mg，产率91.6％)。LC/MS(ESI)(m/z)：705[M+H]+.
步骤4：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(15mg，0.02mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)。反应液在0℃搅拌反应1小时。反应完全后，将反应液滴入冰水冷却的5％碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的H2O溶液和0.1％甲酸)分离得到标题化合物(黄色固体，3mg，产率24.5％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.85(s，1H)，7.33(t，J＝53.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.82-4.79(m，2H)，4.78(s，1H)，4.66(s，1H)，4.47(d，J＝7.1Hz，2H)，3.92-3.86(m，4H)，3.44-3.41(m，2H)，3.37-3.34(m，2H)，3.07-2.99(m，1H)，1.15(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：575[M+H]+.
实施例154：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
步骤1：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在氮气保护下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(30mg，0.04mmol)的乙腈(0.7mL)溶液中加入N-氟代双苯磺酰胺(16mg，0.05mmol)。反应液在室温下搅拌反应1小时。反应完毕，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，12mg，产率39.0％)。LC/MS(ESI)(m/z)：605[M+H]+.
步骤2：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(12mg，0.02mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(0.2mL)。反应液在室温下搅拌反应0.5小时。将反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，1.1mg，产率11.2％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.89(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33(t，J＝53.5Hz，1H)，4.85-4.82(m，2H)，4.79(s，1H)，4.67(s，1H)，4.51-4.46(m，2H)，3.89-3.77(m，4H)，3.50-3.41(m，4H)，3.07-2.98(m，1H)，1.16(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：593[M+H]+.
实施例155：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7-氟-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
步骤1：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7-氟-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在室温氮气保护下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(5mg，0.009mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入N-氟代双苯磺酰胺(5.7mg，0.018mmol)。反应液在室温下搅拌反应16小时。反应完毕，过滤，滤液经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，2mg，产率38.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(d，J＝5.3Hz，1H)，8.97(s，1H)，7.81-7.53(m，1H)，4.71(d，J＝6.3Hz，2H)，4.23(d，J＝6.4Hz，2H)，3.74-3.66(m，4H)，3.43-3.39(m，4H)，2.97-2.91(m，1H)，1.55(s，3H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：575[M+H]+.
实施例156：(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
该实施例是参照实例153的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.48(s，1H)，7.69(t，J＝53.2Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.76-4.63(m，1H)，4.27(d，J＝13.4Hz，1H)，3.78-3.43(m，3H)，3.07-2.87(m，2H)，1.50-1.26(m，10H)，0.90-0.79(m，2H)，0.64-0.53(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：578[M+H]+.
以下实施例是参照实施例156的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
实施例159：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
步骤1：8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘的制备
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(180mg，0.35mmol)的氘代甲醇(5mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(50mg)。反应液用氮气置换3次，在室温一个大气压氘气下搅拌反应6小时。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，120mg，收率78.55％)。LC/MS(ESI)m/z：437/439[M+H]+.
步骤2：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘的制备
在氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(50mg，0.114mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(36mg，0.23mmol)的1，4-二氧六环(1mL)溶液中依次加入碳酸铯(112mg，0.344mmol)，Ruphos(11mg，0.024mmol)和Ruphos Pd G3(10mg，0.012mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液降至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，18.2mg，收率28.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61-9.57(m，1H)，8.72(s，1H)，7.83-7.53(m，1H)，6.70(s，1H)，4.63(d，J＝6.2Hz，2H)，4.18(d，J＝6.5Hz，2H)，3.84-3.70(m，4H)，3.39-3.34(m，4H)，2.99-2.91(m，1H)，1.50(s，3H)，1.05(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)m/z：557[M+H]+.
实施例160：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
标题化合参照实施例159的合成方法得到，浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83-7.49(m，1H)，6.71(s，1H)，4.69-4.58(m，2H)，4.22-4.16(m，2H)，3.53-3.43(m，2H)，3.36-3.29(m，2H)，3.15-3.06(m，2H)，1.50(s，3H)，1.37-1.16(m，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：515[M+H]+.
实施例161：3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基-1-基)-N-(1-(氘代甲基)环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸(碳酸异丙酯)酸酐
在0℃氮气保护下，向1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸(10g，49.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(14mL，99.4mmol)，然后缓慢滴加氯甲酸异丙酯(7.3g，59.6mmol)，滴加完毕，反应液在0℃搅拌反应30分钟。反应完全后，反应液用冰水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-10％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(白色固体，7g，产率47.9％)。
步骤2：(1-((羟基-d)甲基-d2)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸(碳酸异丙酯)酸酐(7g，24.3mmol)的氘代甲醇(50mL)溶液中，缓慢加入氘代硼氢化钠(1.2g，29.3mmol)，反应液在0℃搅拌反应30分钟。反应完全后，将反应液用氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(白色固体，4g，产率86.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.04(s，1H)，1.37(s，9H)，0.78-0.73(m，4H).
步骤3：(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基-d2甲磺酸酯
在0℃下，向(1-((羟基-d)甲基-d2)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3g，15.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入三乙胺(6.6mL，47.3mmol)然后缓慢滴加甲基磺酰氯(2.7g，23.7mmol)，混合物在0℃继续搅拌反应30分钟。反应完全后，反应液用冰水淬灭，并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-40％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(白色固体，4g，产率95.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.06-3.03(m，3H)，1.47(s，9H)，0.98-0.93(m，4H).
步骤4：(1-碘甲基-d2)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基-d2甲磺酸酯(1g，3.6mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入碘化钠(1.6g，10.8mmol)，混合物在50℃搅拌反应4小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-10％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(白色固体，600mg，产率54.5％)，LC/MS(ESI)(m/z)：244(M-56+H)+.
步骤5：1-(甲基-d3)环丙基氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，向(1-碘甲基-d2)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2mmol)的氘代甲醇溶液(6mL)中加入质量分数为10％氢氧化钯(100mg)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol)。反应液用氘气置换三次，在一个大气压氘气条件下50℃搅拌反应6小时。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(白色固体，360mg，产率99％)。LC/MS(ESI)(m/z)：119[M+H]+.
步骤6：1-(甲基-d3)-环丙基-1-胺盐酸盐
将1-(甲基-d3)环丙基氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.1mmol)溶解在1，4-二氧六环(1mL)中，室温下缓慢滴加盐酸-二氧六环(1mL，4M)，混合物在40℃搅拌反应2小时。反应完全后，反应液减压浓缩得到标题化合物(淡黄色固体，200mg，产率100％)，粗产品直接用于下一步反应。
步骤7：1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(甲基-d3)环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-(甲基-d3)-环丙基-1-胺盐酸盐(200mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3mL)中依次加入三乙胺(0.5mL)和1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯(200mg，0.43mmol)，反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，35mg，产率16.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(d，J＝1.1Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.71(t，J＝53.0Hz，2H)，7.54(d，J＝1.0Hz，1H)，1.56-1.35(m，4H).LC/MS(ESI)(m/z)：501[M+H]+.
步骤8：8-氯-3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(甲基-d3)环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(甲基-d3)环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(35mg，0.07mmol)的乙醇(5mL)溶液加入Pd/C(10mg，质量分数为10％)，反应液用氮气置换三次后，用氢气球室温搅拌反应2小时。反应完全后，过滤混合物。滤液减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，25mg，收率86.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：423[M+H]+.
步骤9：8-氯-3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(甲基-d3)环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向8-氯-3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氘代甲基)环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入碳酸钾(40mg，0.3mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(28mg，0.18mmol)，将反应混合物在40℃搅拌反应6小时。反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-15％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(白色固体，30mg，产率46.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：543[M+H]+.
步骤10：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-(甲基-d3)环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向8-氯-3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-(甲基-d3)环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.055mmol)和1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(13mg，0.083mmol)的1，4-二氧六环(1mL)混合液中依次加入碳酸铯(54mg，0.16mmol)、Ruphos(5mg，0.011mmol)和Ruphos Pd G3(5mg，0.005mmol)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下60℃搅拌反应2小时。反应完全后，冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，30mg，收率82.1％).LC/MS(ESI)(m/z)：663[M+H]+.
步骤11：3-(5-二氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基-1-基)-N-(1-(甲基-d3)环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-(甲基-d3)环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg，0.045mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)和三氟甲磺酸(0.1mL)，反应液在0℃下搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，残留物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体，7mg，收率30.4％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.82(s，1H)，7.92(s，1H)，7.50-7.15(m，1H)，6.72(s，1H)，3.91-3.79(m，4H)，3.44-3.33(m，4H)，3.08-2.98(m，1H)，1.15(d，J＝6.7Hz，6H)，0.85-0.76(m，2H)，0.53-0.46(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：543[M+H]+.
实施例162：3-(5-二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-磺酰胺
步骤1：5-(苄硫基)-3-氯吡嗪-2-羧酸甲酯
在0℃下，向3，5-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯(5g，24.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中分批加入氢化钠(1.2g，29.0mmol，60％分散在石蜡中)。反应液在氮气保护下0℃搅拌反应30分钟。然后缓慢滴加苄硫醇(3g，24.2mmol)。滴加完毕，将反应液在室温搅拌2小时。反应完全后，缓慢滴加饱和氯化铵溶液将反应液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-10％乙酸乙酯)分离纯化得到标题化合物(无色液体，5.5g，产率77.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.32-7.23(m，3H)，4.41(s，2H)，3.96(s，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：295[M+H]+.
步骤2：(5-(苄硫基)-3-氯吡嗪-2-基)甲醇
在0℃下，向5-(苄硫基)-3-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(4.5g，15.3mmol)的乙醇(40mL)溶液中分批加入硼氢化钠(770mg，22.9mmol)。反应液在室温搅拌2小时。反应完毕，缓慢滴加冰水将反应液淬灭，减压浓缩去除乙醇。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(无色油状物，3.5g，产率86.0％)。LC/MS(ESI)(m/z)：267[M+H]+.
步骤3：2-(叠氮甲基)-5-(苄硫基)-3-氯吡嗪
在0℃下，向(5-(苄硫基)-3-氯吡嗪-2-基)甲醇(3.5g，13.1mmol)的乙腈(35mL)溶液中缓慢加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.0g，19.7mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.6g，13.1mmol)。反应液在室温搅拌4小时。反应完毕，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-3％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色油状物，1.4g，产率36.6％)。LC/MS(ESI)(m/z)：292[M+H]+.
步骤4：(5-(苄硫基)-3-氯吡嗪-2-基)甲胺
在室温氮气保护下，向2-(叠氮甲基)-5-(苄硫基)-3-氯吡嗪(1.3g，4.47mmol)的甲醇(8mL)和四氢呋喃(4mL)溶液中加入雷尼镍(200mg)。反应液用氮气置换三次，在一个大气压氢气下室温搅拌反应18小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-10％甲醇)分离得到标题化合物(绿色固体，780mg，产率65.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：266[M+H]+.
步骤5：2-((5-(苄硫基)-3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基)-2-氧乙酸甲酯
在0℃下，向(5-(苄硫基)-3-氯吡嗪一2-基)甲酰胺(780mg，2.93mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中缓慢加入三乙胺(445mg，4.40mmol)和草酰氯单甲酯(360mg，2.93mmol)。反应液在室温搅拌0.5小时。反应完毕，用二氯甲烷稀释，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，720mg，产率69.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：352[M+H]+.
步骤6：6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-羧酸甲酯
在0℃氮气保护下，向2-((5-(苄硫基)-3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基)-2-氧乙酸甲酯(720mg，2.05mmol)的甲苯(5mL)溶液中缓慢加入三氯氧磷(5mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌反应16小时。反应完毕，减压浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，330mg，产率48.3％)。LC/MS(ESI)(m/z)：334[M+H]+.
步骤7：8-氯-6-(氯磺酰基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-羧酸甲酯
在0℃下，向6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(330mg，0.99mmol)的二氯甲烷(4mL)，水(0.4mL)和醋酸(0.2mL)溶液中缓慢滴加磺酰氯(534mg，3.96mmol)。反应液在室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，将反应液用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，307mg，产率100％)，粗产品无需纯化直接用于下一步反应。
步骤8：8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)磺胺甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-羧酸甲酯
在0℃下，向1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(160mg，1.48mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(0.43mL，2.47mmol)和8-氯-6-(氯磺酰基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(307mg，0.989mmol)。反应液在室温搅拌0.5小时。反应完毕，将反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-28％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，160mg，产率46.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：345[M+H]+.
步骤9：8-氯-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)磺胺基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-羧酸甲酯
在室温下，向8-氯-6-(N-(1-甲基环丙基)磺胺甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(160mg，0.464mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碳酸钾(192mg，1.39mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(109mg，0.696mmol)。反应混合物在氮气保护下45℃搅拌反应2小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，155mg，产率71.8％)。LC/MS(ESI)m/z：465[M+H]+.
步骤10：8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)磺胺基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-羧酸甲酯
在室温下，向8-氯-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)磺胺基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(145mg，0.312mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.94mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(73mg，0.468mmol)。反应混合物在45℃搅拌4小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-10％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体，170mg，产率93.2％)。LC/MS(ESI)m/z：585[M+H]+.
步骤11：3-(肼羰基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-磺酰胺
在室温下，向8一(4-异丁基哌嗪-1-基)-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)磺胺基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(170mg，0.291mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入质量分数为80％水合肼(0.18mL，2.91mmol)。反应混合物在75℃搅拌反应1小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，170mg，产率78.5％)，粗产品无需纯化直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z：585[M+H]+.
步骤12：3-(2-(2，2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(肼羰基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-磺酰胺(170mg，0.291mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入二氟乙酸酐(0.036mL，0.291mmol)。反应混合物在0℃搅拌反应0.5小时。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-10％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体，160mg，产率83.0％)。LC/MS(ESI)m/z：663[M+H]+.
步骤13：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(2-甲基丙硫基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向3-(2-(2，2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-磺酰胺(50mg，0.075mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入劳森试剂(34mg，0.083mmol)。反应混合物在氮气保护下110℃搅拌反应18小时。反应完全后，冷却至室温。将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，20mg，产率39.4％)。LC/MS(ESI)m/z：677[M+H]+.
步骤14：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)-8-(4-(2-甲基丙硫基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-磺酰胺(20mg，0.030mmol)的丙酮(1.5mL)和水(0.5mL)溶液中缓慢加入碳酸氢钠(7mg，0.089mmol)和过硫酸氢钾(51mg，0.059mmol)。反应液在室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，用二氯甲烷稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，12mg，产率61.5％)。LC/MS(ESI)m/z：661[M+H]+.
步骤15：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-磺酰胺(12mg，0.018mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)和三氟甲磺酸(0.1mL)。反应液在室温下搅拌反应30分钟。将反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，3.5mg，产率35.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.33(d，J＝10.5Hz，2H)，7.70(t，J＝53.1Hz，1H)，4.10-3.98(m，4H)，3.78-3.67(m，4H)，2.96-2.87(m，1H)，1.20(s，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)，0.81-0.75(m，2H)，0.47-0.41(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：541[M+H]+.
实施例163：1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在室温下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(500mg，1.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加N-碘代丁二酰亚胺(275mg，1.22mmol)。反应混合物在氮气保护下70℃搅拌反应18小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，380mg，产率58.1％)。LC/MS(ESI)m/z：535[M+H]+.
步骤2：6-(苄硫基)-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-腈
在室温下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(380mg，0.711mmol)和氰化锌(167mg，1.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入四三苯基膦化钯(164mg，0.142mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下100℃搅拌反应5小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，160mg，产率51.9％)。LC/MS(ESI)m/z：434[M+H]+.
步骤3：8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向6-(苄硫基)-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-腈(160mg，0.369mmol)的乙腈(2mL)，1N盐酸(0.5mL)和水(0.5mL)溶液中加入二氯海因(291mg，1.48mmol)。反应液在室温条件下搅拌反应10分钟。反应完毕，将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，151mg，产率100％)，粗品无需纯化直接用于下一步反应。
步骤4：8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(60mg，0.55mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)和8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯(151mg，0.37mmol)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。反应完毕，将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，70mg，产率42.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：445[M+H]+.
步骤5：8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.157mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(61mg，0.472mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(39mg，0.236mmol)。反应混合物在0℃搅拌反应10分钟。反应完全后，将反应液用二氯甲烷稀释，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，70mg，产率77.4％)。LC/MS(ESI)m/z：575[M+H]+.
步骤6：1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.122mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(38mg，0.244mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中加入碳酸铯(79mg，0.244mmol)，Ruphos(11mg，0.024mmol)和Ruphos Pd G3(10mg，0.012mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下85℃搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-45％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，50mg，产率59.1％)。LC/MS(ESI)m/z：695[M+H]+.
步骤7：1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.072mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。混合物在室温下搅拌反应30分钟。将反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，18.5mg，产率45.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.59(s，1H)，7.72(t，J＝53.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，3.86-3.72(m，4H)，3.22-3.10(m，4H)，3.02-2.93(m，1H)，1.16(s，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz，6H)，0.77-0.70(m，2H)，0.50-0.43(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：565[M+H]+.
以下实施例是参照实施例163的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
实施例167：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：6-溴-8-氯-N′-(2，2，2-三氟乙酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-碳酰肼
在氮气保护下，向6-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-碳酰肼(600mg，2.07mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸酐(435mg，2.07mmol)。反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-15％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，600mg，产率75.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：385[M+H]+.
步骤2：2-(6-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在氮气保护下，向6-溴-8-氯-N′-(2，2，2-三氟乙酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-碳酰肼(600mg，1.56mmol)的无水甲苯(6mL)溶液中加入劳森试剂(692mg，1.71mmol)。反应液在110℃搅拌反应4小时。反应完全后，加入碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，500mg，产率83.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：383[M+H]+.
步骤3：2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在氮气保护下，向2-(6-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑(500mg，1.30mmol)和苄硫醇(0.15mL，1.30mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(505mg，3.91mmol)，Xantphos(151mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(119mg，0.13mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，510mg，产率91.6％)。LC/MS(ESI)(m/z)：427[M+H]+.
步骤4：2-(6-(苄硫基)-1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑(510mg，1.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入NBS(213mg，1.20mmol)。反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，550mg，产率91.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：505[M+H]+.
步骤5：1-溴-8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑(550mg，1.10mmol)的乙腈(5mL)溶液中依次加入1N盐酸(1.25mL)，水(1.25mL)和二氯海因(643mg，3.27mmol)。反应液在0度搅拌反应10分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用石油醚打浆后，真空干燥得到标题化合物(黄色固体，520mg，产率99.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：481[M+H]+.
步骤6：1-溴-8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-氨基-1-环丙基氰盐酸盐(255mg，2.16mmol)的无水二氯甲烷(4mL)溶液中加入无水吡啶(1mL)，反应液在0℃搅拌5分钟。然后向反应液中加1-溴-8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰氯(520mg，1.01mmol)。反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，450mg，产率79.0％)。LC/MS(ESI)(m/z)：527[M+H]+.
步骤7：8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(450mg，0.85mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中加入质量分数为20％的氢氧化钯碳(40mg)。反应混合物用氮气置换三次，在1个大气压氢气下20℃搅拌反应24小时。反应完全后，反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，150mg，产率39.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：449[M+H]+.
步骤8：N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.16mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(48mg，0.31mmol)，1，4-二氧六环(2.1mL)溶液中依次加入碳酸铯(101mg，0.31mmol)，Ruphos(14mg，0.031mmol)，Ruphos Pd G3(26mg，0.031mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化，后经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的H2O溶液，含有0.1％甲酸)进一步纯化得到标题化合物(黄色固体，32.2mg，产率36.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，9.50(s，1H)，8.15(s，1H)，6.71(s，1H)，3.82-3.72(m，4H)，3.40-3.35(m，4H)，2.98-2.92(m，1H)，1.51-1.46(m，2H)，1.42-1.35(m，2H)，1.05(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：569[M+H]+.
实施例168：8-(4-(1-(氘代甲氧基)环丙烷-1-酰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：4-(1-(氘代甲氧基)环丙烷-1-酰基)哌嗪-1-羧酸苄酯
在0℃下，向4-(1-羟基环丙烷-1-酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(400mg，1.31mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中分批加入氢化钠(160mg，3.94mmol，60％质量分数)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液冷却至室温，0℃下滴加氘代碘甲烷(380mg，2.62mmol)，室温搅拌反应3小时。反应完全后，用冰水冷却的饱和氯化铵处理淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，150mg，产率35.7％)。LC/MS(ESI)(m/z)：322[M+H]+.
步骤2：(1-(氘代甲氧基)环丙烷-1-酰基)哌嗪
在氮气保护下，向4-(1-(氘代甲氧基)环丙烷-1-酰基)哌嗪-1-羧酸苄酯(150mg，0.47mmol)的乙酸乙酯(8mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(20mg)。反应混合物用氮气置换三次，在1个大气压氢气下室温搅拌反应3小时。反应完全后，反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(无色油状，80mg，产率91.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：188[M+H]+.
步骤3：8-(4-(1-(氘代甲氧基)环丙烷-1-酰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.09mmol)和(1-(氘代甲氧基)环丙烷-1-酰基)哌嗪(25mg，0.13mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中依次加入碳酸铯(87mg，0.27mmol)，Ruphos(8mg，0.02mmol)和Ruphos Pd G3(8mg，0.01mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，40mg，产率63.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：719[M+H]+.
步骤4：8-(4-(1-(氘代甲氧基)环丙烷-1-酰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向(8-(4-(1-(氘代甲氧基)环丙烷-1-酰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，0.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，12mg，产率36.6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.44(s，1H)，8.14(s，1H)，6.76(s，1H)，4.12-3.70(m，4H)，3.42-3.36(m，4H)，1.16(s，3H)，1.06-1.01(m，2H)，0.96-0.91(m，2H)，0.76-0.71(m，2H)，0.48-0.44(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：589[M+H]+.
实施例169：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(150mg，0.23mmol)和2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三甲氧基三硼烷(0.1ml，0.34mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(9mg，0.02mmol)，碳酸钾(120mg，0.69mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应16小时。反应完毕，将反应液用乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-100％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，50mg，产率37.3％)。LC/MS(ESI)(m/z)：580[M+H]+.
步骤2：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.09mmol)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(15mg，0.09mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中加入Ruphos(4mg，0.01mmol)，Ruphos Pd G3(4mg，0.01mmol)，碳酸铯(75mg，0.27mmol)。反应液在氮气保护下80℃下搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液用乙酸乙酯稀释，以及用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-100％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，20mg，产率33％)。LC/MS(ESI)(m/z)：671[M+H]+.
步骤3：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液25℃下搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，1.5mg，产率9.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.66(s，1H)，7.66(t，J＝53.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.62(d，J＝6.2Hz，2H)，4.40(s，4H)，4.17(d，J＝6.3Hz，2H)，3.01-2.97(m，4H)，2.70(s，3H)，2.10-1.98(m，4H)，1.48(s，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：541[M+H]+.
以下实施例是参照实施例169的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
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实施例173：8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，0.07mmol)和1-乙酰哌嗪(12mg，0.09mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中依次加入碳酸铯(68mg，0.21mmol)，Ruphos(7mg，0.014mmol)和Ruphos Pd G3(7mg，0.007mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-20％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体，40mg，产率86.3％)。LC/MS(ESI)m/z：671[M+H]+.
步骤2：8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，0.06mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)。混合物在室温下搅拌反应30分钟。将混合物减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，8mg，产率24.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.14(s，1H)，6.71(s，1H)，3.74-3.69(m，4H)，3.45-3.40(m，4H)，2.09(s，3H)，1.51-1.46(m，2H)，1.41-1.33(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：541[M+H]+.
以下实施例是参照实施例173的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
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实施例366：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(羟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(230mg，0.418mmol)的乙腈(3mL)溶液中缓慢加入5M的甲醇钠/甲醇(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物f黄色固体，170mg，产率70.8％)，粗产品无需纯化直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z：575[M+H]+.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-甲酰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(35mg，0.061mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中缓慢加入6N盐酸(0.5mL)溶液。反应混合物在70℃搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液用水稀释，用氯仿/异丙醇(3：1)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，28mg，产率87.0％)，粗产品无需纯化直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z：529[M+H]+.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(羟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(5-甲酰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(28mg，0.053mmol)的甲醇(1mL)溶液中缓慢加入硼氢化钠(3mg，0.08mmol)。混合物在室温下搅拌反应30分钟。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，7mg，产率24.9％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，9.47(s，1H)，8.01(s，1H)，6.61(s，1H)，6.38(s，1H)，4.95(d，J＝4.1Hz，2H)，3.81-3.70(m，4H)，3.32-3.27(m，4H)，2.99-2.90(m，1H)，1.52-1.43(m，2H)，1.40-1.35(m，2H)，1.05(d，J＝6.4Hz，6H).LC/MS(ESI)m/z：531[M+H]+.
实施例367：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊-1-烯-1基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：3-氧代环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在-70℃氮气保护下，向环戊烷-1，3-二酮(300mg，3.06mmol)和2，6-二甲基吡啶(200mg，4.59mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1g，3.67mmol)，混合物在-70℃搅拌反应1小时。反应液用冰水淬灭并用二氯甲烷萃取两次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-40％乙酸乙酯)分离纯化得到标题化合物(黄色油状物，600mg，收率85.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：231[M+H]+.
步骤2：3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊-2-烯-1-酮
在氮气保护下，向3-氧代环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(230mg，1.0mmol)的1，4-二氧六环(4mL)，水(1mL)溶液中依次加入1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸(126mg，1.0mmol)，碳酸钾(414mg，3.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。将反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)分离纯化得到标题化合物(白色固体，140mg，产率85.8％).LC/MS(ESI)(m/z)：163[M+H]+.
步骤3：3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊烷-1-酮
在氮气保护下，向3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊-2-烯-1-酮(140mg，0.86mmol)的甲醇(5mL)溶液添加质量分数为10％的Pd/C(20mg)，将混合物用氮气置换三次，并在氢气氛围下室温搅拌反应6小时。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(白色固体，145mg，产率100％)。LC/MS(ESI)(m/z)：165[M+H]+。
步骤4：3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在-70℃下，向3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊烷-1-酮(500mg，3.03mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加NaHMDS(4.5mL，4.5mmol，1M in THF)，将混合物在-70℃搅拌半小时，然后缓慢滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.3g，3.6mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，反应混合物在-70℃继续搅拌反应半小时。反应液用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)分离纯化得到标题化合物(黄色油状物，600mg，收率67.5％).LC/MS(ESI)(m/z)：297[M+H]+.
步骤5：1-甲基-5-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环戊-2-烯-1-基)-1H-吡唑
在氮气保护下，向3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(500mg，1.69mmol)的1，4-二氧六环(4mL)溶液中依次加入联硼酸频那醇酯(430mg，1.69mmol)，醋酸钾(497mg，5.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(123mg，0.17mmol)。将反应液在用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)分离纯化得到标题化合物(白色固体，400mg，产率86.4％).LC/MS(ESI)(m/z)：275[M+H]+.
步骤6：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊-1-烯-1基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向1-甲基-5-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环戊-2-烯-1-基)-1H-吡唑(50mg，0.18mmol)的1，4-二氧六环(4mL)溶液中依次加入8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg，0.18mmol)，磷酸钾(115mg，0.54mmol)，Pd(dppf)Cl2(14mg，0.02mmol)。将反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)分离纯化得到标题化合物(白色固体，60mg，产率61.2％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(d，J＝1.3Hz，1H)，7.92-7.61(m，4H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)，6.04(d，J＝1.8Hz，1H)，4.51-4.44(m，1H)，3.87(s，3H)，3.12-3.04(m，1H)，3.02-2.96(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.50-1.47(m，2H)，1.39-1.36(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：544[M+H]+.
以下实施例是参照实施例367的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
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实施例378：N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
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在氮气保护下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊-1-烯-1基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.09mmol)的甲醇(5mL)溶液添加质量分数为10％的Pd/C(10mg)。将反应液用氮气置换三次，在氢气氛围下室温搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体，8mg，产率16.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，7.75(dd，J＝60.3，45.8Hz，2H)，7.30(d，J＝1.7Hz，1H)，6.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.01-3.87(m，1H)，3.81(s，3H)，3.53-3.46(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.34-2.31(m，1H)，2.04-1.95(m，4H)，1.48-1.44(m，2H)，1.38-1.31(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：546[M+H]+.
实施例379：N-(1-氰基环丙基)-8-(1-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：4-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在室温氮气保护下，向8-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(300mg，0.52mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(240mg，0.78mmol)的1，4-二氧六环(6mL)和水(1mL)溶液中依次加入磷酸钾(220mg，1.04mmol)和Xphos Pd G2(4mg，0.005mmol)。反应液用氮气置换3次，在氮气保护下85℃搅拌反应16小时。反应完毕，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，330mg，产率51％)。LC/MS(ESI)(m/z)：726[M+H]+.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-8-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向4-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)的1，4-二氧六环(1mL)溶液中缓慢加入4N盐酸/1，4-二氧六环(5mL)溶液。反应混合物在室温搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，85mg，产率98.6％)，粗产品无需纯化直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)(m/z)：626[M+H]+.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-8-)1-)1-甲氧基环丙烷-1-羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-)5-)三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-))2-)三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-8-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(85mg，0.14mmol)和1-羟基环丙烷-1-甲酸(24mg，0.20mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIEA(40mg，0.33mmol)。反应液在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液用二氯甲烷稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，70mg，产率71％)。LC/MS(ESI)(m/z)：724[M+H]+.
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-8-(1-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-8-)1-)1-甲氧基环丙烷-1-羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-)5-)三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-))2-)三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.10mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(0.3mL)。混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，18mg，产率31.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.58(s，1H)，8.23(s，1H)，7.36(s，1H)，6.60(s，1H)，4.65-4.17(m，2H)，4.07-3.72(m，2H)，3.27(s，3H)，2.68(s，2H)，1.58-1.47(m，2H)，1.43-1.35(m，2H)，1.07-1.00(m，2H)，0.99-0.91(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：594[M+H]+.
实施例380：N-(1-氰基环丙基)-8-(1-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：4-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气保护下，向4-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)胺磺酰基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(270mg，0.37mmol)的乙醇(5mL)溶液中，缓慢加入Pd/C(12mg，质量分数10％)。反应液用氮气置换三次后，在氢气球下室温搅拌反应9小时。反应完全后，过滤混合物，滤液减压浓缩得到标题化合物f白色固体，220mg，产率81.5％)。LC/MS(ESI)m/z：728[M+H]+.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-8-(哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向4-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.30mmol)的1，4-二氧六环(1mL)溶液中缓慢加入4N盐酸/1，4-二氧六环(5mL)溶液。反应混合物在室温搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，180mg，产率95.2％)，粗产品无需纯化直接用于下一步反应LC/MS(ESI)(m/z)：628[M+H]+.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-8-(1-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-8-(哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.11mmol)和1-羟基环丙烷-1-甲酸(25mg，0.22mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIEA(40mg，0.33mmol)。反应液在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液用二氯甲烷稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，40mg，产率50％)。LC/MS(ESI)(m/z)：726[M+H]+.
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-8-(1-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-8-(1-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg，0.06mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)。反应液在室温下搅拌1小时。反应完毕，将反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，5mg，产率16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.20(s，1H)，7.86(s，1H)，7.28(s，1H)，6.31(s，1H)，4.81(d，J＝12.0Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.33-3.13(m，2H)，3.06-2.81(m，1H)，2.16(d，J＝12.7Hz，2H)，1.91-1.78(m，2H)，1.74-1.67(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.17-1.11(m，2H)，1.02-0.94(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：596[M+H]+.
实施例381：2-(1-(4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羰基)环丙氧基)乙酸
步骤1：1-羟基环丙烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向1-羟基环丙烷-1-甲酸(2g，19.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸钾(7g，50.7mmol)和苄溴(4g，23.5mmol)。反应混合物在室温氮气保护下搅拌3小时。反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-10％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(无色液体，3g，产率79.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.21(m，5H)，5.10(s，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，1H)，1.25(dd，J＝8.0，4.9Hz，2H)，1.09(dd，J＝8.0，4.9Hz，2H).
步骤2：1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)环丙烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向1-羟基环丙烷-1-甲酸苄酯(1g，4.62mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中依次加入氢氧化钾(520mg，9.25mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(1.2g，6.01mmol)。反应混合物在0℃下搅拌3小时。反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-5％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(无色液体，1.2g，产率84.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.27(m，5H)，5.17(s，2H)，4.15(s，2H)，1.45(s，9H)，1.35-1.28(m，4H).
步骤3：1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)环丙烷-1-甲酸
在室温下，向1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)环丙烷-1-甲酸苄酯(600mg，1.96mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入氢氧化钯碳(50mg，质量分数10％)。反应液用氮置换三次并且在氢气球保护下室温搅拌反应2小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(白色固体，400mg，产率94.4％)，无需纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z)：217[M+H]+.
步骤4：2-(1-(4-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)氨基磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羰基)环丙氧基)乙酸叔丁酯
在室温下，向N-(1-氰基环丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(哌嗪-1-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(55mg，0.090mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)环丙烷-1-甲酸(39mg，0.180mmol)，N，N-二异丙基乙胺(29mg，0.225mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(41mg，0.108mmol)。反应液在氮气保护下室温搅拌反应0.5小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，55mg，产率75.5％)。LC/MS(ESI)(m/z)：809[M+H]+.
步骤5：2-(1-(4-(6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羰基)环丙氧基)乙酸
在0℃下，向2-(1-(4-(6-(N-(1-氰基环丙基)-N-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)氨基磺酰基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羰基)环丙氧基)乙酸叔丁酯(55mg，0.068mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液滴入冰水浴冷却的5％碳酸氢钠水溶液中，二氯甲烷萃取。合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的含有0.1％FA水溶液)分离得到标题化合物(黄色固体，15mg，产率35.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.69(t，J＝53.2Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.05(s，2H)，3.98-3.63(m，4H)，3.53-3.37(m，4H)，1.50-1.47(m，2H)，1.40-1.36(m，2H)，1.07-1.03(m，4H).LC/MS(ESI)(m/z)：623[M+H]+.
实施例382：2-(1-(4-(3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羰基)环丙氧基)乙酸
标题化合物参照实施例381的制备方法得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.44(s，1H)，8.09(s，1H)，7.69(t，J＝53.1Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.05(s，2H)，3.98-3.59(m，4H)，3.61-3.10(m，4H)，1.16(s，3H)，1.09-0.99(m，4H)，0.80-0.68(m，2H)，0.52-0.40(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：612[M+H]+.
实施例383：8-(4-(1-(2-羟基乙氧基)环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰
步骤1：2-(1-(苄氧基)羰基)环丙氧基)乙酸
在0℃下，向1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)环丙烷-1-甲酸苄酯(1.8g，5.87mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中加入三氟乙酸(4.5mL)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后，减压浓缩得到标题化合物(黄色液体，1.5g，产率100％)。LC/MS(ESI)(m/z)：251[M+H]+.
步骤2：1-(2-羟基乙氧基)环丙烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向2-(1-(苄氧基)羰基)环丙氧基)乙酸(1.5g，5.87mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加硼烷四氢呋喃(11.7mL，11.7mmol，1M)溶液。反应混合物在65℃下搅拌反应1小时。反应完全后，在冰水浴下缓慢滴加甲醇淬灭反应液。将反应液减压浓缩。残余物经柱色谱f洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-15％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(无色液体，900mg，产率64.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：237[M+H]+.
步骤3：1-(2-羟基乙氧基)环丙烷-1-甲酸
在室温下，向1-(2-羟基乙氧基)环丙烷-1-甲酸苄酯(50mg，2.12mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入氢氧化钯(10mg，质量分数10％)。反应液用氮气置换三次，在氢气球保护下室温搅拌反应2小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(无色液体，30mg，产率97.0％)，无需纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z)：147[M+H]+.
步骤4：8-(4-(1-(2-羟基乙氧基)环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向N-(1-甲基环丙基)-8-(哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg，0.103mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-(2-羟基乙氧基)环丙烷-1-甲酸(23mg，0.206mmol)，N，N-二异丙基乙胺(33mg，0.256mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(47mg，0.123mmol)。反应液在氮气保护下室温搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的含有0.1％FA的水溶液)分离得到标题化合物(黄色固体，16mg，产率25.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.45(s，1H)，8.13(s，1H)，6.73(s，1H)，4.62(t，J＝5.1Hz，1H)，4.18-3.65(m，4H)，3.51-3.45(m，4H)，3.43-3.33(m，4H)，1.16(s，3H)，1.08-1.00(m，2H)，0.98-0.90(m，2H)，0.77-0.69(m，2H)，0.49-0.41(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：616[M+H]+
实施例384：8-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：1-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)环丙烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向1-(2-羟基乙氧基)环丙烷-1-甲酸苄酯(800mg，3.38mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙胺(684mg，6.77mmol)和甲基磺酰氯(503mg，4.39mmol)。反应混合物在0℃下搅拌反应30分钟。反应完全后，将反应液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(无色液体，888mg，产率83.5％)，无需纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z)：315[M+H]+.
步骤2：1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)环丙烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向1-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)环丙烷-1-甲酸苄酯(888mg，2.82mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2M的二甲胺的四氢呋喃(5.6mL，5.64mmol)溶液。将反应液在65℃下密封反应3小时。反应完全后，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-8％甲醇)分离得到标题化合物(无色液体，500mg，产率67.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：264[M+H]+.
步骤3：1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)环丙烷-1-甲酸
在室温下，向1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)环丙烷-1-甲酸苄酯(150mg，0.570mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入氢氧化钯(20mg，质量分数10％)。反应液用氮气置换三次，在氢气球保护下室温搅拌反应2小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(无色液体，90mg，产率91.2％)，无需纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z)：174[M+H]+.
步骤4：8-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向N-(1-甲基环丙基)-8-(哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(55mg，0.133mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次加入1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)环丙烷-1-甲酸(39mg，0.266mmol)，N，N-二异丙基乙胺(36mg，0.282mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(51mg，0.135mmol)。反应液在氮气保护下室温搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的含有0.1％FA的水溶液)分离得到标题化合物(黄色固体，28mg，产率38.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.45(s，1H)，8.13(s，1H)，6.74(s，1H)，4.13-3.68(m，4H)，3.55-3.50(m，2H)，3.42-3.36(m，4H)，2.48-2.43(m，2H)，2.18(s，6H)，1.16(s，3H)，1.07-0.99(m，2H)，0.99-0.92(1m，2H)，0.75-0.68(m，2H)，0.50-0.41(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：643[M+H]+.
实施例385：8-(4-(1-(3-(二甲胺基)丙氧基)环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：1-(3-羟丙氧基)环丙烷-1-羧酸苄酯
在0℃下，向1-羟基环丙烷-1-羧酸苄酯(900mg，4.68mmol)的二甲基亚砜(9mL)溶液中加入氢氧化钾(525mg，9.36mmol)和3-溴丙烷-1-醇(840mg，6.08mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-45％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(无色液体，900mg，产率76.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：251[M+H]+.
步骤2：1-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙氧基)环丙烷-1-羧酸苄基酯
在0℃下，向1-(3-羟丙氧基)环丙烷-1-羧酸苄酯(900mg，3.60mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中加入三乙胺(910mg，8.99mmol)和甲基磺酰氯(540mg，4.67mmol)。反应混合物在0℃下搅拌反应30分钟。反应完全后，将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(无色液体，570mg，产率48.2％)，无需纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z)：329[M+H]+.
步骤3：1-(3-(二甲胺基)丙氧基)环丙烷-1-羧酸苄基酯
在0℃下，向1-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙氧基)环丙烷-1-羧酸苄基酯(570mg，1.74mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入2M的二甲胺四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在65℃下密封反应3小时。反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-8％甲醇)分离得到标题化合物(无色液体，217mg，产率45.1％)。LC/MS(ESI)(m/z)：278[M+H]+.
步骤4：1-(3-(二甲胺基)丙氧基)环丙烷-1-羧酸
在室温下，向1-(3-(二甲胺基)丙氧基)环丙烷-1-羧酸苄基酯(217mg，0.78mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入氢氧化钯(20mg，质量分数10％)。反应液在氢气球保护下抽换气三次并且在氢气下室温搅拌2小时。反应完毕，过滤，滤液反应液减压浓缩得到粗品标题化合物(无色液体，140mg，产率95.5％)，无需纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z)：188[M+H]+.
步骤5：8-(4-(1-(3-(二甲氨基)丙氧基)环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向N-(1-甲基环丙基)-8-(哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-(3-(二甲氨基)丙氧基)环丙烷-1-羧酸(32mg，0.17mmol)，N，N-二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(82mg，0.21mmol)。反应液在氮气保护下室温搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈含有0.1％FA水溶液)分离得到标题化合物(黄色固体，26mg，产率27.5％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.81(s，1H)，7.96(s，1H)，6.77(s，1H)，4.23-3.85(m，4H)，3.61-3.57(m，2H)，3.44-3.39(m，4H)，2.76-2.69(m，2H)，2.51(s，6H)，1.89-1.82(m，2H)，1.27(s，3H)，1.15-1.10(m，2H)，1.06-1.02(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)，0.51(m，2H).LC/MS(ESI)(m/z)：657[M+H]+
实施例386：(R)-N-环丙基-8-(3-甲基-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：6-(苄硫基)-8-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在氮气保护下，向8-溴-6-碘-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸乙酯(2g，5.25mmol)和苯基甲硫醇(0.65g，5.25mmol)的1，4-二氧六环(40mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(2.0g，15.7mmol)，XantPhos(510g，0.503mmol)，Pd2(dba)3(480mg，0.503mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气下80℃搅拌反应4小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，1.5g，产率78％)。LC/MS(ESI)(m/z)：392[M+H]+.
步骤2：6-(苄硫基)-8-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-碳酰肼
在氮气保护下，向6-(苄硫基)-8-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.3g，3.3mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入水合肼(660mg，16.6mmol)。反应液在60℃搅拌反应30分钟。反应完全后减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，1.5g)。LC/MS(ESI)(m/z)：378[M+H]+.
步骤3：6-(苄硫基)-8-溴-N′-(2，2，2-三氟乙酰基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-碳酰肼
在氮气保护下，向6-(苄硫基)-8-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-碳酰肼(1g，2.64mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸酐(722mg，3.44mmol)。反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)纯化分离得到标题化合物(黄色固体，750mg，产率60％)。LC/MS(ESI)(m/z)：474[M+H]+.
步骤4：2-(6-(苄硫基)-8-溴-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑
在氮气保护下，向6-(苄硫基)-8-溴-N′-(2，2，2-三氟乙酰基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-碳酰肼(750mg，1.58mmol)的无水甲苯(7.5mL)溶液中加入劳森试剂(704mg，1.74mmol)。反应液在110℃搅拌反应4小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-25％乙酸乙酯)纯化分离得到标题化合物(黄色固体，700mg，产率94％)。LC/MS(ESI)(m/z)：472[M+H]+.
步骤5：8-溴-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄硫基)-8-溴-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑(750mg，1.59mmol)的乙腈(8mL)溶液中依次加入1N盐酸(2mL)，水(2mL)和二氯海因(941g，4.77mmol)。反应液在冰浴下搅拌反应10分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，1.05g)。无需纯化直接用于下一步。
步骤6：8-溴-N-环丙基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向环丙氨(255mg，4.46mmol)的无水二氯甲烷(4mL)溶液中加8-溴-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰氯(400mg，0.89mmol)。反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，300mg，产率72％)。LC/MS(ESI)(m/z)：469[M+H]+.
步骤7：8-溴-N-环丙基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向8-溴-N-环丙基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺(300mg，0.64mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(247mg，1.92mmol)，2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(160mg，0.96mmol)。反应液在室温搅拌反应1小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-15％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，300mg，产率78％)。LC/MS(ESI)(m/z)：599[M+H]+.
步骤8：(R)-N-环丙基-8-(3-甲基-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-溴-N-环丙基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺(300mg，0.50mmol)和(R)-(1-甲基环丙基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(183mg，1.00mmol)的1，4-二氧六环(6mL)溶液中依次加入碳酸铯(490mg，1.51mmol)，Ruphos(23mg，0.05mmol)，Ruphos PdG3(42mg，0.05mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：40-80％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，150mg，产率43％)。LC/MS(ESI)(m/z)：701[M+H]+.
步骤9：(R)-N-环丙基-8-(3-甲基-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向(R)-N-环丙基-8-(3-甲基-4-(1-甲基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-6-磺酰胺(150mg，0.21mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液在0℃搅拌反应1小时。反应完全后，将反应液滴入冰浴冷却的5％碳酸氢钠水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的H2o溶液和0.1％FA)分离得到标题化合物(黄色固体，42mg，产率34％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.32(s，1H)，8.35(s，1H)，6.95(s，1H)，4.78-4.66(m，1H)，4.53(d，J＝12.1Hz，1H)，4.37-4.24(m，2H)，3.47(s，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.15-3.02(m，1H)，2.32-2.24(m，1H)，1.33(d，J＝5.7Hz，3H)，1.29(s，3H)，0.93-0.81(m，2H)，0.64-0.48(m，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：571[M+H]+.
以下实施例是参照实施例386的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
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实施例389：N-(1-氰基环丙基)-1-(2-异丁酰基-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-1-(2-异丁酰基-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基丙基)-1-(2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(60mg，0.096mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中依次加入三乙胺(40mg，0.38mmol)，异丁酰氯(25mg，0.24mmol)加入完毕，反应混合液在室温搅拌1小时。反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷取三次，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物溶解在甲醇(5mL)中，0℃下加入氢氧化锂(10mg，0.19mmol)应混合液在室温搅拌30分钟，反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷取三次，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经制备HPLC分离得到标题化合物(黄色固体，8.1mg，产率14.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.69(s，1H)，8.42(d，J＝9.5Hz，1H)，7.45(d，J＝9.7Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.30(d，J＝8.3Hz，1H)，4.20(d，J＝8.3Hz，1H)，3.99(d，J＝9.7Hz，1H)，3.88(d，J＝9.4Hz，1H)，2.99-2.95(m，2H)，2.47-2.44(m，1H)，2.36-2.31(m，2H)，1.52-1.49(m，2H)，1.39-1.36(m，2H)，1.02-1.00(m，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：592[M+H]+.
实施例390：N-(1-氰基环丙基)-7-氟-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-7-氟-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg，0.14mmol)的乙腈(2m1)溶液中加入NFSI(30mg，0.14mmol)。反应液25℃下搅拌1小时。反应完毕，将反应液用乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，20mg，产率25％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.95(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，3.85-3.80(m，4H)，3.50-3.44(m，4H)，3.05-3.00(m，1H)，1.59-1.55(m，2H)，1.49-1.45(m，2H)，1.15(d，J＝6.7Hz，6H).LC/MS(ESI)(m/z)：586[M+H]+.
实施例391：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：4-苄基-1-(叔丁基)-2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯
在0℃下，向4-苄基-1-(叔丁基)2-(羟甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(500mg，1.42mmol)的DMSO(10mL)溶液中依次加入氢氧化钾(159mg，2.84mmol)和氘代碘甲烷(613mg，4.26mmol)。反应液在冰浴搅拌反应2小时。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(白色固体，320mg，产率30％)。LC/MS(ESI)(m/z)：368[M+H]+.
步骤2：2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，向4-苄基-1-(叔丁基)-2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(320mg，0.87mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(30mg)，反应液用氮气置换三次，在15psi氢气氛围下搅拌反应2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(无色油状物，180mg，产率88％)。LC/MS(ESI)(m/z)：234[M+H]+.
步骤3：4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)胺基磺酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，向1，8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(60mg，0.10mmol)和2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.13mmol)的1，4-二氧六环(8mL)溶液中依次加入碳酸铯(97mg，0.30mmol)，Ruphos(9mg，0.02mmol)和RuphosPd G3(9mg，0.01mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，30mg，产率37％)。LC/MS(ESI)m/z：797[M+H]+.
步骤4：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基磺酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.03mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(3mL)。混合物在室温下搅拌反应30分钟。将混合物减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，4.8mg，产率22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(d，J＝1.1Hz，1H)，9.25(s，1H)，7.70(t，J＝53.1Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.66-4.61(m，2H)，4.21-4.18(m，2H)，3.80-3.71(m，1H)，3.68-3.47(m，6H)，3.09-2.95(m，2H)，1.50(s，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：567[M+H]+.
实施例392：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-(3-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例391步骤3-4的制备方法得到目标分子。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，9.22(s，1H)，8.87(s，1H)，8.14(s，1H)，7.69(t，J＝53.1Hz，lH)，6.80(s，1H)，4.65-4.61(m，2H)，4.21-4.17(m，2H)，3.80-3.46(m，7H)，3.21-3.01(m，2H)，1.50(s，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：533[M+H]+.
实施例393：8-(2′-甲基-4′-氧代六氢-4′H，8′H-螺[环丙烷-1，3′-吡嗪并[1，2-a]吡嗪]-8′-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：4-(叔丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)环丙基)氨基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯
在氮气保护下，向4-(叔丁基)2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯(400mg，0.89mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯(154mg，1.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(731mg，3.45mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，向反应液中加入氯化铵饱和水溶液，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物，340mg，产率66.0％)。LC/MS(ESI)m/z：448[M+H]+.
步骤2：4-(叔丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)环丙基)(甲基)氨基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯
在0℃下，向4-(叔丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)环丙基)氨基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-苄指(340mg，0.76mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中依次加入氟化铯(346mg，2.28mmol)和碘甲烷(162mg，1.14mmol)。反应液在80℃下搅拌反应16小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物，140mg，产率39.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：462[M+H]+.
步骤3：2′-甲基-4′-氧代六氢-4′H，8′H-吡[环丙烷-1，3′-吡嗪并[1，2-a]吡嗪]-8′-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-(叔丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)环丙基)(甲基)氨基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-苄基(140mg，0.30mmol)的无水甲醇(5mL)溶液中加入质量分数为10％的氢氧化钯碳(28mg)。反应液在室温下搅拌反应16小时。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷，梯度：0-35％二氯甲烷)纯化得到标题化合物(黄色固体，70mg，产率78.2％)。LC/MS(ESI)(m/z)：296[M+H]+.
步骤4：2′-甲基六氢-2′H，4′H-螺[环丙烷-1，3′-吡嗪[1，2-a]吡嗪]-4′-酮
在室温下，向2′-甲基-4′-氧代六氢-4′H，8′H-吡[环丙烷-1，3′-吡嗪并[1，2-a]吡嗪]-8′-羧酸叔丁酯(70mg，0.23mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(1mL)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，45mg，产率97.2％)。LC/MS(ESI)m/z：196[M+H]+.
步骤5-6：8-(2′-甲基-4′-氧代六氢-4′H，8′H-螺[环丙烷-1，3′-吡嗪[1，2-a]吡嗪]-8′-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例391步骤3-4的制备方法得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.81(s，1H)，7.99(s，1H)，6.84-6.79(m，1H)，4.80-4.71(m，4H)，4.34-4.30(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，3.27-3.24(m，1H)，3.18-3.11(m，2H)，3.00-2.93(m，1H)，2.83-2.76(m，1H)，2.58(s，3H)，1.64(s，3H)，1.55-1.50(m，1H)，1.32-1.28(m，1H)，1.08-1.02(m，1H)，0.96-0.94(m，1H).LC/MS(ESI)(m/z)：613[M+H]+
实施例394：N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(3-氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(1H)-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯
在0℃下，向7(1H)-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪(30mg，0.12mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入质量分数为60％的钠氢(10mg，0.25mmol)和4-甲氧基氯苄(45mg，0.3mmol)。反应液65℃下搅拌反应2小时。反应完毕，将反应液用冰水冷却的饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体，35mg，产率77.9％)。LC/MS(ESI)(m/z)：362[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，4.25(s，2H)，3.94(s，2H)，3.79(d，J＝10.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.46(dd，J＝11.0，8.1Hz，1H)，3.20(t，J＝8.7Hz，1H)，2.82(t，J＝11.2Hz，1H)，2.71(dd，J＝9.0，4.7Hz，2H)，2.50(s，1H)，1.39(s，9H).
步骤2：2-(4-甲氧基苄基)六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2H)-酮盐酸盐
在0℃下，向(2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(35mg，0.1mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液25℃下搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，31mg，产率99％)。LC/MS(ESI)(m/z)：262[M+H]+.
步骤3-4：N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(3-氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(1H)-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例391步骤3-4的制备方法得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.81(s，1H)，7.96(s，1H)，6.82(s，1H)，4.79(d，J＝6.1Hz，2H)，4.34-4.17(m，2H)，4.16-4.09(m，1H)，3.93(d，J＝13.0Hz，1H)，3.83-3.77(m，1H)，3.71(d，J＝8.2Hz，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.28-3.23(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，2.96-2.86(m，2H)，1.63(s，3H).
实施例395：N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(6-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：(2，4-二甲氧基苄基)甘氨酸甲酯
在氮气保护下，向(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(2g，12.0mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入三乙胺(1.81g，18.0mmol)和溴乙酸甲酯(1.83g，12.0mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌过夜。反应完全后，加入乙酸乙酯过滤，滤液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物，2.3g，产率80.4％)。LC/MS(ESI)m/z：240[M+H]+.
步骤2：4-((叔丁基)-2-(((2，4-二甲氧基苄基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-酯
在氮气保护下，向4-(叔丁基)2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯(200mg，0.57mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入(2，4-二甲氧基苄基)甘氨酸甲酯(206mg，0.86mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(366mg，1.72mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，加入氯化铵饱和水溶液，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物，230mg，产率70.1％)。LC/MS(ESI)m/z：572[M+H]+.
步骤3：8-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-((叔丁基)-2-(((2，4-二甲氧基苄基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-苄基(230mg，0.40mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入质量分数为10％的氢氧化钯碳(40mg)。反应液在室温下搅拌过夜。反应完全后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷，梯度：0-35％二氯甲烷)纯化得到标题化合物(黄色固体，100mg，产率61.3％)。LC/MS(ESI)(m/z)：406[M+H]+.
步骤4：2-(2，4-二甲氧基苄基)八氢-4H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-4-酮
向8-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1mL，4M)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH为8，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，65mg，产率86.3％)。LC/MS(ESI)m/z：306[M+H]+.
步骤5-6：N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(6-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例391步骤3-4的制备方法得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.82(s，1H)，8.32(s，1H)，7.99(s，1H)，6.81(s，1H)，5.37-5.33(m，2H)，5.21-5.14(m，2H)，4.32(d，J＝6.6Hz，2H)，3.64-3.55(m，3H)，2.21-2.17(m，4H)，2.04-2.02(m，2H)，1.64(s，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：573[M+H]+.
实施例396：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((2R，6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：(s)-1-((4-甲氧基苄基)氨基)丙-2-醇
在氮气保护下，向(S)-1-氨基丙-2-醇(6g，80mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入对甲氧基苯甲醛(10.3mg，76mmol)，反应混合物在氮气保护下室温搅拌1小时，然后在零度下分批加入硼氢化钠(3.0g，80mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(白色固体，10g，产率64.1％)。LC/MS(ESI)m/z：196[M+H]+.
步骤2：((2R，6S)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吗啉-2-基)甲醇
在氮气保护下，向(S)-1-((4-甲氧基苄基)氨基)丙-2-醇(8g，41.03mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(3g，32.61mmol)和和高氯酸锂(3.5g，32.6mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应18小时。加入30％甲醇钠的甲醇溶液(25mL)，反应完全后，加入氯化铵饱和水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物，1.8g，产率22.0％)。LC/MS(ESI)m/z：252[M+H]+.
步骤3：(2R，6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
在0℃下，向((2R，6S)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吗啉-2-基)甲醇(900mg，3.59mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(90mg)，质量分数为10％氢氧化钯碳(90mg)和二碳酸二叔丁酯(1.17g，5.38mmol)。将反应液用氮气置换三次，在15psi氢气氛围下60℃下搅拌反应16小时。反应完全后，过滤，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷，梯度：0-35％二氯甲烷)纯化得到标题化合物(黄色油状物，690mg，产率83.3％)。LC/MS(ESI)(m/z)：232[M+H]+.
步骤4：((2R，6S)-6-甲基吗啉-2-基)甲醇盐酸盐
向(2R，6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(400mg，0.23mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3mL)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，350mg，产率91.3％)。LC/MS(ESI)m/z：132[M+H]+.
步骤5-6：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((2R，6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例391步骤3-4的制备方法得到。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.57(s，1H)，8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，7.84-7.52(m，1H)，6.70(d，J＝0.9Hz，1H)，5.01-4.96(m，1H)，4.66-4.61(m，2H)，4.20-4.09(m，3H)，3.96-3.83(m，2H)，3.67-3.55(m，2H)，3.17-3.13(m，1H)，3.01-2.95(m，1H)，1.50(s，3H)，1.26(d，J＝6.2Hz，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：531[M+H]+.
实施例397：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((2R，6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
该实施例参考实施例396的合成方法得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.81(s，1H)，7.69(t，J＝53.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.76-4.71(m，1H)，4.65-4.61(m，2H)，4.27-4.22(m，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，4.05-4.00(m，1H)，3.67-3.61(m，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.93-2.85(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，1.50(s，3H)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：565[M+H]+
实施例398：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((2S，6S)-2-((二甲基氨基)甲基)-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((2R，6s)-2-甲酰基-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((2R，6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg，0.03mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(26mg，0.06mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应1小时。反应完全后，将反应液用二氯甲烷稀释，依次用饱和亚硫酸钠水溶液以及饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物，19mg，产率95.3％)。LC/MS(ESI)m/z：659[M+H]+.
步骤2：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((2S，6S)-2-((二甲基氨基)甲基)-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((2R，6S)-2-甲酰基-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(19mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入二甲胺的四氢呋喃溶液(1mL，2mol/L)。反应液在氮气保护下室温搅拌反应30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(18mg，0.09mmol)，反应液在氮气保护下室温继续搅拌反应30分钟。反应完毕，加水，用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到标题化合物(黄色油状物，19mg，产率95.8％)。LC/MS(ESI)(m/z)：688[M+H]+.
步骤3：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((2S，6S)-2-((二甲基氨基)甲基)-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((2S，6S)-2-((二甲基氨基)甲基)-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(19mg，003mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液25℃下搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体，5.0mg，产率31.3％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.86(s，1H)，7.86(s，1H)，7.34(s，1H)，6.82-6.77(m，1H)，4.81-4.78(m，2H)，4.59-4.54(m，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.33-4.31(m，2H)，3.85-3.79(m，1H)，3.50-3.43(m，2H)，3.37-3.34(m，1H)，3.22-3.15(m，2H)，3.00(d，J＝14.3Hz，6H)，1.65(s，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：558[M+H]+.
实施例399：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3S，5S)-4-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3S，5S)-4-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.13mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)，1-甲氧基环丙烷羧酸(19mg，0.17mmol)和HATU(74mg，0.19mmol)加入完毕，反应混合液在50℃搅拌反应1小时。反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷取三次，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-70％乙酸乙酯)分离，分离物经制备HPLC分离得到标题化合物得到标题化合物(黄色固体，9.6mg，产率12％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.65(s，1H)，8.14(s，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.67-4.64(m，2H)，4.20-4.17(m，2H)，4.17-4.11(m，2H)，3.69-3.59(m，2H)，3.42-3.38(m，1H)，3.32-3.30(m，1H)，3.28(s，3H)，1.52(s，3H)，1.37-1.27(m，6H)，1.08-1.04(m，2H)，1.03-0.97(m，1H)，0.94-0.87(m，1H).LC/MS(ESI)(m/z)：612[M+H]+.
实施例400：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-((3S，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-((3S，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.13mmol)的甲醇(2mL)溶液中依次加入甲醛(8mg，0.26mmol)，乙酸(10mg，0.17mmol)和氰基硼氢化钠(24mg，0.39mmol)。加入完毕，反应混合液在0℃搅拌反应20分钟。反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷取三次。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：50-80％乙酸乙酯)纯化后通过制备HPLC进一步纯化得到标题化合物(黄色固体，17mg，产率24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(d，J＝2.5Hz，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝3.1Hz，1H)，7.82(t，J＝53.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.70-4.61(m，2H)，4.25-4.16(m，2H)，3.99-3.92(m，1H)，3.86-3.70(m，4H)，3.10-3.02(m，1H)，2.89(s，3H)，1.55-1.47(m，6H)，1.41(s，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：528[M+H]+
实施例401：8-((3S，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：8-((3S，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.13mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)，乙酸(10mg，0.17mmol)和HATU(74mg，0.19mmol)。加入完毕，将反应混合液在50℃搅拌反应1小时。反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷取三次。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经制备HPLC分离得到标题化合物(黄色固体，14mg，产率19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.68-4.62(m，2H)，4.50-4.41(m，1H)，4.34-4.26(m，1H)，4.20-4.12(m，4H)，3.69-3.59(m，2H)，2.09(s，3H)，1.52(s，3H)，1.38-1.31(m，3H)，1.23-1.16(m，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：556[M+H]+.
实施例402：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3R，5S)-3-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：(S)-(1-(苄基氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5g，28.9mmol)和苄胺(3.7g，34.7mmol)溶于甲醇(50mL)中。在冰浴下，将氰基硼氢化钠(5.5g，86.7mmol)和醋酸(0.327g，2.89mmol)依次加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌反应16小时。反应完全后，冰浴冷却下，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物，5.5g，产率72.4％)。LC/MS(ESI)m/z：265[M+H]+.
步骤2：(S)-(1-(N-苄基-2-氯乙酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-(苄基氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.5g，20.8mmol)与饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)混合。在冰水浴下，将2-氯乙酰氯(4.7g，41.6mmol)加入到混合物中，并搅拌反应2小时。将有机层分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物，5.4g，产率77.7％)。LC/MS(ESI)m/z：341[M+H]+.
步骤3：(s)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(S)-(1-(N-苄基-2-氯乙酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.4g，15.9mmol)与四氢呋喃(50mL)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)混合。在冰水浴冷却下，分批缓慢加入60％质量分数的氢化钠(1.6g，41.3mmol)。加完将该混合物升至室温搅拌反应2小时。将反应混合物倒入冰水冷却的饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物，2.4g，产率49.7％)。LC/MS(ESI)m/z：305[M+H]+.
步骤4：(2S，6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中。在氮气氛围下，在-78℃下向该混合物中滴加1.0M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂/四氢呋喃溶液(4mL，4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌反应1小时，并逐滴加入苄基氯甲基醚(1.3g，8.6mmol)。加完在-78℃下继续搅拌反应1小时。在-20℃下向反应混合物中加入1N盐酸f4mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物，800mg，产率77.7％)。LC/MS(ESI)m/z：425[M+H]+.
步骤5：(2R，6s)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(2S，6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。在0℃下向该混合物中滴加1M的硼烷/四氢呋喃溶液(9.5mL，9.5mmol)。加完升温至60℃下搅拌反应6小时。将反应混合物在0℃下加入甲醇(～10mL)淬灭并在60℃下搅拌反应1小时。减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物，450mg，产率57.8％)。LC/MS(ESI)m/z：411[M+H]+.
步骤6：(2R，6S)-2-(羟甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在高压釜中，向(2R，6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，488mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入20％质量分数的氢氧化钯碳(50mg)，反应液用氢气置换三次，并且在1MPa氢气氛围下室温搅拌反应16小时。反应完毕，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(白色固体，90mg，产率80.4％)。LC/MS(ESI)(m/z)：231[M+H]+.
步骤7-8：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3R，5S)-3-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例391步骤3-4的制备方法得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.91(d，J＝1.1Hz，1H)，7.35(t，J＝53.5Hz，1H)，6.95(d，J＝1.1Hz，1H)，4.40-4.32(m，2H)，4.07-3.86(m，4H)，3.74-3.58(m，2H)，3.39-3.32(m，2H)，3.26-3.21(m，1H)，3.12-2.96(m，1H)，1.66(s，3H)，1.53(d，J＝4.8Hz，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：564[M+H]+.
实施例403：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3R，5S)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：(2S，6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，向(S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.64mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢滴加1.0M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂/四氢呋喃溶液(2mL，1.97mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时后逐滴加入氯甲基甲醚(328mg，4.10mmol)并继续搅拌反应1小时。反应完全后，在-20℃下加入1N盐酸(2mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物，200mg，产率34.8％)。LC/MS(ESI)m/z：349[M+H]+.
步骤2：(2R，6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向(2S，6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.57mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加1.0M的硼烷/四氢呋喃溶液(2.9mL，2.85mmol)。反应液在60℃下搅拌反应6小时。反应完全后，将反应混合物在0℃下加入甲醇(～5mL)淬灭后升温至60摄氏度搅拌1小时。减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物，120mg，产率62.8％)。LC/MS(ESI)m/z：335[M+H]+.
步骤3：(2R，6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向(2R，6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.36mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％质量分数的氢氧化钯碳(10mg)。反应液在氮气保护下抽换气三次并且在氢气球下室温搅拌反应1小时。反应完毕，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题化合物f无色油状物，85mg，产率96.9％)，无需纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94-3.89(m，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.63-3.58(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.37(s，3H)，3.35-3.32(m，1H)，3.13-3.10(m，2H)，2.75-2.69(m，1H)，1.47(s，9H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：245[M+H]+.
步骤4-5：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3R，5S)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例391步骤3-4的制备方法得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.90(d，J＝1.7Hz，1H)，7.34(t，J＝53.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.83-4.79(m，2H)，4.34(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04-3.93(m，2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.75-3.71(m，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.46(s，3H)，3.21-3.13(m，2H)，1.65(s，3H)，1.49(d，J＝3.7Hz，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：578[M+H]+.
实施例404：3-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-((3R，5S)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例403的制备方法得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.82(s，1H)，7.88(s，1H)，7.33(t，J＝53.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.79(d，J＝6.0Hz，2H)，4.32(d，J＝5.2Hz，2H)，3.92-3.85(m，1H)，3.83-3.77(m，2H)，3.76-3.71(m，1H)，3.64-3.53(m，2H)，3.50(s，3H)，3.46-3.40(m，1H)，3.26-3.19(m，1H)，1.63(s，3H)，1.47(d，J＝5.4Hz，3H).LC/MS(ESI)(m/z)：544[M+H]+.
效果实施例
实验方法：
1.生化实验(Biochemical Assay)
1)用Echo 550(LABCYTE，#550)将20nL不同浓度化合物添加在384孔板中(化合物终浓度为：1000nM，300nM，100nM，30nM，10nM，3nM，1nM，0.3nM，0.1nM，0.03nM，0nM)；
2)配置反应缓冲液I：50mM Tris(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，Sigma，#T1503)PH 7.4，0.015％Triton X-100(4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇，Sigma，#T8787)，0.1％BSA(牛血清白蛋白，Sigma，#A1933)，5mM KCl，66.2uM TFMU-ADPr(荧光素-4-三氟甲基伞形酮-ADP核糖)；
3)将反应缓冲液I以10μL/孔添加在384孔板中；
4)配置反应缓冲液II：50mM Tris PH 7.4，0.015％Triton X-100，0.1％BSA，5mMKCl，4nM PARGf多聚ADP-核糖水解酶)；
5)将反应缓冲液II以10μL/孔添加在384孔板中，起始反应；
6)室温孵育3min进行反应；
7)将384孔板放在酶标仪中，震荡5s后进行信号检测；
8)使用GraphPad软件对数据进行分析，确定IC50。
2.细胞功能实验(In-Cell Western)
1)将人乳腺鳞状癌细胞HCC1806(ATCC)(20000个/孔)接种在384孔细胞培养板fComing，#3764)，37℃的CO2(5％)培养箱中孵育24h，使细胞完全贴壁；
2)用Echo 550fLABCYTE，#550)将120nL化合物或DMSO添加在细胞培养板中，使细胞分别在不同浓度化合物(化合物终浓度为：30000nM，10000nM，3000nM，1000nM，300nM，100nM，30nM，10nM，3nM，1nM，0nM)下37℃孵育1h；
3)用Echo 550将40nL MMS(甲磺酸甲酯，Sigma，#129925)添加在细胞培养板中，使细胞在终浓度0.5mM MMS中孵育1h；
4)弃培养基，用50μL/孔的3.7％多聚甲醛在室温环境下固定细胞20min；
5)用PBST(136mM NaCl，2.6mM KCl，8mM Na2HPO4，2mM KH2PO4，0.05％Tween-20)缓冲液洗涤细胞2次，每次5min；
6)细胞固定后，用50μL/孔的0.3％Triton X-100在室温环境下通透细胞5min；
7)用PBST(136mM NaCl，2.6mM KCl，8mM Na2HPO4，2mM KH2PO4，0.05％Tween-20)缓冲液洗涤细胞3次，每次5min；
8)细胞通透后，用50μL/孔的5％的BSA在室温环境下封闭细胞90min；
9)细胞封闭后，将PAR/pADPr(R&D，#4335-MC-100)抗体以1∶2000进行稀释，25μL/孔添加在细胞中，4℃孵育16h；
10)用PBST(136mM NaCl，2.6mM KCl，8mM Na2HPO4，2mM KH2PO4，0.05％Tween-20)缓冲液洗涤细胞4次，每次5min；
11)将800CW山羊抗小鼠(1∶200)(LiCRO，#926-32210)和DRAQ5(1∶200)(CellSignaling Technology，#4084L)进行稀释，25μL/孔添加在细胞中，室温孵育60min；
12)用PBST(136mM NaCl，2.6mM KCl，8mM Na2HPO4，2mM KH2PO4，0.05％Tween-20)缓冲液洗涤细胞4次，每次5min；
13)细胞中加入PBS(136mM NaCl，2.6mM KCl，8mM Na2HPO4，2mM KH2PO4)缓冲液，使用Li-CorBioscience扫描进行信号检测；14)使用GraphPad软件对数据进行分析，确定IC50。
3.细胞活力检测实验(Cell Viability Assay)
1)在96孔细胞培养板中进行细胞铺板，HCC1806(南京科佰，ATCC细胞库，200个/孔)分别在37℃的CO2(5％)培养箱中孵育24h，使细胞完全贴壁；
2)将含有不同浓度待测化合物(化合物终浓度为：30000nM，10000nM，3000nM，1000nM，300nM，100nM，30nM，10nM，3nM，1nM，0nM)的培养基(100μL/孔)添加在细胞中分别在37℃的CO2(5％)培养箱中孵育7天；
3)将含有细胞的培养板室温放置30min，使平板及内容物平衡到室温；
4)每孔细胞中加入与细胞培养基体积相等的CellTiter-Glo(Promega：V9101)试剂，在定轨振荡器上混合内容物2分钟，诱导细胞裂解；
5)将平板室温孵育10分钟，使信号值稳定后，酶标仪(Thermo：VarioskanLUX)进行检测并记录发光值；
6)使用GraphPad软件对数据进行分析，确定IC50。
数据列表：
生化实验以及细胞功能实验：
++++≤100nM，100nM＜+++≤500nM，500nM＜++≤1μM，+＞1μM；
细胞活力检测实验：
++++≤500nM，500nM＜+++≤5μM，5μm＜++≤30μM，+＞30μM；
NT＝没有检测；
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4.溶解度实验(Solubility Assay)
1).溶液配制：
FaSSGF溶液的配制如下：
a)FaSSGF缓冲液的准备：将原料2.0g NaCl在约0.9L的纯化水中溶解；
b)调节缓冲溶液pH：用1N HCL调节溶液pH至1.6，用纯净水补充缓冲液体积至1L。
c)加入FaSSGF粉末配制FaSSGF液：将0.06g FaSSGF粉末加入约0.5L缓冲液中；搅拌直至粉末完全溶解；用缓冲液补足体积(1L)。
FaSSIF溶液的配制如下：
a)FaSSIF缓冲液的准备：将原料0.42gNaOH，3.44g无水NaH2PO4，6.19g NaCl在约0.9L的纯化水中溶解；
b)调节缓冲溶液pH：用1N NaOH或1N HCL调节溶液pH至6.5，用纯净水补充缓冲液体积至1L。
c)加入FaSSIF粉末配制FaSSIF溶液：将2.24g FaSSIF粉末加入约0.5L缓冲液中；搅拌直至粉末完全溶解；用缓冲液补足体积(1L)。
2).配制对照化合物溶液：
称量对照化合物，并在DMSO中溶解至10mM作为原液。
3)配制待测化合物溶液：
将待测化合物配置成10mM DMSO原液.
4)配制内标溶液：
a)称量内标，并在DMSO中溶解至10mM作为内标原液(ISTD stock solution)
b)用ACN：methano混合液(体积比1∶1)将内标原液用稀释至500nM(Tolbutamide)，作为猝灭溶液
5)测试
a)预热FaSSGF溶液Ph 1.6和FaSSIF溶液Ph 6.5；然后将化合物注入缓冲液。
b)吸取8μL待测化合物/对照化合物原液(10mM)至792μLFaSSGF溶液Ph 1.6配制成100μM浓度(FaSSGF溶解度测试样品)。
c)吸取8μL待测化合物SY002-410-01/对照化合物原液(10mM)至792μL FaSSIF溶液Ph 6.5配制成100μM浓度(FaSSIF溶解度测试)样品。
d)然后将溶解度样品板转移到摇床上，在25℃，1000rpm下摇2小时。完成后，样品在12000rpm下离心10分钟，并将上清转移到新的管中。上清液用FaSSGF溶液Ph 1.6或FaSSIF溶液Ph 6.5稀释10倍和100倍。将20μL样品(1x，10x，100x和标准曲线)加入500μL IS溶液中。强力涡旋1分钟，在4℃下4500转离心15分钟。转移150μL上清用于LC-MS/MS样品分析.
对照化合物信息：
| 化合物名称 | 生产厂家 | 批号 |
| Ketoconazole | Sigma | SCCC4160 |
| Propranolol | Sigma | BCCB3791 |
试剂信息：
| 试剂名称 | 生产厂家 | 批号 | 储存条件 |
| FaSSIF，FeSSIF&FaSSGF粉末 | biorelevant | FFF-0722-A | 2-8℃ |
| 乙腈 | Thermo Fisher Scientific | A998-4 | RT |
| 甲醇 | Thermo Fisher Scientific | FCM#A452-4 | RT |
实验结果：
| 实施例 | FaSSGF溶解度(μM) | FaSSIF溶解度(μM) |
| 32 | 0.90 | 3.18 |
| 167 | 57.5 | 96.5 |
| 159 | 5.19 | 17.4 |
| 60 | 3.83 | 10.0 |
| 107 | 15.9 | 24.2 |
| 120 | 81.8 | 140 |
| 124 | 38.5 | 88.2 |
| 175 | 21.5 | 97.2 |
| 227 | 73.8 | 82.4 |
| 236 | 75.7 | 82.6 |
| 251 | 80.6 | 78.1 |
| 298 | ＞100 | 97.7 |
5.PXR实验(PXRAssay)
1)细胞系信息
DPX2(稳定转染PXR和荧光素酶报告基因的HepG2细胞)细胞购自Puracyp Inc(Carlsbad，CA).
2)实验步骤
a)试剂与耗材
b)细胞接种
DPX2细胞在含有10％胎牛血清的生长培养基中培养。DPX2细胞用T-75培养瓶在37℃，5％CO2，95％相对湿度的孵箱中培养，在细胞长满培养瓶瓶底80-90％时消化细胞。用10mL PBS清洗T-75培养的细胞表层，吸走PBS，加入3-5mL胰蛋白酶，在37℃消化5分钟或者直到细胞被消化下来呈悬浮状态，加入过量的含胎牛血清的培养基终止胰酶消化作用。将细胞悬液转移至锥形底的离心管中，并在室温下150g转速离心5分钟后，小心吸取上清液，用处理培养基重悬细胞并调浓度为3.2×105 cells/mL(孵育时间为24小时，种板密度4.0×105 cells/mL)。在384孔细胞培养板中每孔加入25μL细胞悬液。将细胞板放置在湿度为95％、温度37℃和5％CO2的培养箱中培养24小时。
c)化合物配制
用DMSO准备1000×的测试化合物、阳性对照药(利福平)和阴性对照药(普萘洛尔)的储备液。阳性对照药(利福平)的终浓度是1μM和10μM，阴性对照药(普萘洛尔)的终浓度是10μM。测试化合物的终浓度为10、1、0.1μM或EC50(30，10，3，1，0.3，0.1μM)。DMSO的终浓度为0.1％。将孵箱中的细胞培养板拿出，用Echo直接加入25nL的阳性、阴性对照药或测试化合物储备液，各浓度设置三个平行。将细胞板放入培养箱继续孵育24小时。在使用底物开始实验之前，检查细胞形态和单层完整性，以确保单层具有可接受的研究质量。
d)PXR激活定量检测
加药处理24小时后，培养物可以做PXR激活定量检测。将CellTiter-FluorTM细胞活力检测试剂盒和One-Glo Luciferase试剂平衡至室温。GF-AFC底物(10μL)加入AssayBuffer(10m1)形成2X的试剂，然后用10ml PBS稀释成1X试剂。ONE-Glo Luciferase底物加入ONE-Glo Luciferase Assay Buffer。从培养箱拿出培养板，弃去培养基，把1X的CellTiter-FluorTM试剂倒入加样槽，用移液工作站在培养板中每孔加入25μL试剂，再放入培养箱孵育30分钟。从培养箱拿出细胞培养板，稍稍冷却至室温，用全自动定量酶标仪测定荧光值，激发光400nm，发射光505nm。把ONE-Glo试剂倒入加样槽，每孔加入25μL，轻轻混匀板子，室温孵育5分钟，测定发光值。
实验结果：
6.小鼠PK实验(Mouse PKAssay)
本实验的目的是受试化合物经口服给药对CD1小鼠(6-8周龄，浙江维特生物科技有限公司)的药动学研究。实验过程如下：
1)将化合物溶解在8％DMSO+72％PEG 400+20％(10％TPGS in purified water)中，浓度为0.5mg/mL，然后口服给药(5mL/Kg)；
2)采集血样，0.25，0.5，1，2，4，8，24小时各采集0.03mL，并加入EDTA-K2。CD1小鼠：每个时间点采集约0.03mL血液。在4℃离心机中4000g离心5分钟收集血浆。血浆样品分装至干净的聚乙烯微量离心管中，然后置于-75±15℃冰箱保存直至分析；
3)样品分析，血浆样品中的化合物浓度将使用LC-MS/MS方法进行分析。对血浆测定结果，将用WinNonlin(PhoenixTM，version 8.3)或其它类似软件进行药代动力学参数计算。
实验结果：
| 实施例 | 32 | 167 |
| 给药剂量(mg/kg) | 30 | 30 |
| 半衰期(hr) | 1.31 | 2.75 |
| 平均滞留时间(hr) | 1.92 | 4.81 |
| 达峰时间(hr) | 0.333 | 1.67 |
| 峰浓度(ng/mL) | 5317 | 4087 |
| 曲线下面积(0-last；hr＊ng/mL) | 13174 | 29273 |
| 生物利用度(％) | 47 | 85 |
。
Claims (25)
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；
A为
RA为氢或C1-C6烷基；
环B为未取代的或被1个或2个RB取代的5元并6元杂芳环或未取代的或被1个或2个RB取代的5元并5元杂芳环；所述5元并6元杂芳环的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5元并5元杂芳环的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个RB独立地为氧代、羟基、卤素或C1-C6烷基，或两个RB与其相连的原子一起形成3-6元环烷基；
R1为羟基、未取代或被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基、或未取代或被一个或两个R1-5取代的氨基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素、3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R1-1-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-3独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-2独立地为氘、羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-2-2取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-2-3取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-2-4取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或两个R1-2-5取代的氨基或各个R1-2-1独立地为氘、卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-1-1独立地为卤素；各个R1-2-2独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-2-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-2-1独立地为卤素；各个R1-2-3独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-3-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-3-1独立地为卤素；各个R1-2-4独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-4-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-4-1独立地为卤素；各个R1-2-6独立地为氨基；各个R1-2-5独立地为/>各个R1-2-5-1独立地为C1-C6烷基；各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基或C2-C6炔基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
R1-4为C1-C6烷基；
各个R1-5为独立地为C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
R1-5-1为C1-C6烷基或氨基；
或，R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子个数为3个、4个或5个；各个R0独立地为C1-C6烷基或氧代；
R2为氢、未取代或被一个或多个R2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R2-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-6取代的C1-C6烷基、/>未取代或被一个或多个R2-9取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-10取代的C3-C6环烯基、/>所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、 或未取代或被一个或多个R2-1-4取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1-1独立地为氰基或卤素；R2-1-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-4独立地为卤素；
各个R2-2独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-2-1取代的C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或/>
各个R2-2-1独立地为氰基或卤素；R2-2-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-4独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各个R2-3独立地为氰基、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-5取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-6取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-7取代的氨基、/>未取代或被一个或多个R2-3-9取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
R2-3-2为氢、未取代或被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2 -3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-4取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-6取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基或氧代；
各个R2-3-5独立地为卤素或氘；
各个R2-3-6独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-7独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-8独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各个R2-3-9独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-1-1独立地为卤素；
各个R2-3-1-2独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-1独立地为卤素、羧基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-2取代的氨基、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基或6-10元芳基；
各个R2-3-2-1-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-1-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-3取代的氨基；
各个R2-3-2-2-1独立地为卤素或羟基；
各个R2-3-2-2-2独立地为羧基、卤素、氘、氧代或羟基；
各个R2-3-2-2-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-3独立地为氢或各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-4独立地为卤素；
各个R2-3-2-5独立地为卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
各个R2-3-2-6独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-4为未取代或被一个或多个R2-4-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-4-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R2-4-4取代的C3-C6环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-4-1独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、各个R2-4-2独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-3独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-4独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；R2-4-1-1为C1-C6烷基；各个R2-4-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-5独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-5-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-5-3取代的6-10元芳基、C1-C6烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-5-1独立地为
R2-5-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-5-1-2独立地为氢或C1-C6烷基；
R2-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-5-3独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-6独立地为卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-6-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-6-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-6-1独立地为卤素、C1-C6烷基或R2-6-1-1为C1-C6烷基；
各个R2-6-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
R2-7为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-7-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-7-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-7-1独立地为卤素、C1-C6烷基、R2-7-1-1为C1-C6烷基；R2 -7-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-7-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
各个R2-8独立地为C1-C6烷基，或两个R2-8与其相连接原子形成未取代或被一个或多个R2 -8-1取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-8-1独立地为R2-8-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-9独立地为未取代或被一个或多个R2-9-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-9-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-10独立地为未取代或被一个或多个R2-10-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-10-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-11独立地为未取代或被一个或多个R2-11-1取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-11-2取代的3-6元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-11-1独立地为C1-C6烷基；各个R2-11-2独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的3-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-1-1独立地为卤素或羟基；R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
各个R3-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-2-1独立地为卤素；R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
R4为氢、氘、卤素、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R4-W取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基；
当环B为时，R2为/>
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，
A为
RA为氢或C1-C6烷基；
环B为未取代的或被1个或2个RB取代的5元并6元杂芳环或未取代的或被1个或2个RB取代的5元并5元杂芳环；所述5元并6元杂芳环的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个：所述5元并5元杂芳环的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个
数为1个、2个或3个；各个RB独立地为氧代、羟基、卤素或C1-C6烷基，或两个RB与其相连的原子一起形成3-6元环烷基；
R1为羟基、未取代或被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基、或未取代或被一个或两个R1-5取代的氨基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素、3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R1-1-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-3独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-2独立地为氘、羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-2-2取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-2-3取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-2-4取代的C2-C6烯基或未取代或被一个或两个R1-2-5取代的氨基；各个R1-2-1独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-1-1独立地为卤素；各个R1-2-2独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-2-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-2-1独立地为卤素；各个R1-2-3独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-3-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-3-1独立地为卤素；各个R1-2-4独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-4-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-4-独立地为卤素；
各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
R1-4为C1-C6烷基；
各个R1-5为独立地为C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
R1-5-1为C1-C6烷基或氨基；
或，R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子个数为3个、4个或5个；各个R0独立地为C1-C6烷基或氧代；
R2为氢、未取代或被一个或多个R2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R2-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-6取代的C1-C6烷基、/>所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、 或未取代或被一个或多个R2-1-4取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1-1独立地为氰基或卤素；R2-1-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-4独立地为卤素；
各个R2-2独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-2-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-2-1独立地为氰基或卤素；R2-2-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-3独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R2-3独立地为氰基、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-5取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
R2-3-2为氢或未取代或被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-5独立地为卤素；
各个R2-3-1-1独立地为卤素；
各个R2-3-2-1独立地为卤素；
各个R2-4为未取代或被一个或多个R2-4-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-4-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R2-4-4取代的C3-C6环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-4-1独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、各个R2-4-2独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-3独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-4独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；R2-4-1-1为C1-C6烷基；各个R2-4-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-5独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-5-1取代的4-10元杂环烷基、所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-5-1独立地为
R2-5-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-5-1-2独立地为氢或C1-C6烷基；
R2-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-6独立地为卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-6-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-6-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-6-1独立地为卤素、C1-C6烷基或R2-6-1-1为C1-C6烷基；
各个R2-6-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
R2-7为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-7-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-7-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-7-1独立地为卤素、C1-C6烷基、R2-7-1-1为C1-C6烷基；R2 -7-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-7-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
各个R2-8独立地为C1-C6烷基，或两个R2-8与其相连接原子形成未取代或被一个或多个R2 -8-1取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-8-1独立地为R2-8-1-1为氢或C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的3-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-1-1独立地为卤素；R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
各个R3-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-2-1独立地为卤素；R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
RW为氢、卤素、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基；
当环B为时，R2为/>
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)RA中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(2)环B中，所述5元并5元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数可为1个、2个或3个，例如
(3)环B中，所述3-6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；例如环丙基；
(4)环B中，所述5元并6元杂芳环的杂原子选自N和/或O，杂原子个数可为1个、2个或3个，例如
(5)R1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
(6)R1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环戊烷；例如环丙基、环丁烷或双环戊烷；
(7)R1中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个；所述3-6元杂环烷基的杂原子可为O或N，杂原子个数还可为1；例如
(8)R1-1中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个；所述3-6元杂环烷基的杂原子还可为O或N，杂原子个数还可为1；例如
(9)各个R1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(10)各个R1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
(11)各个R1-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；
(12)各个R1-1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(13)各个R1-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(14)各个R1-1-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(15)各个R1-1-3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(16)各个R1-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(17)各个R1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
(18)各个R1-2中，所述C2-C6炔基为 例如/>
(19)各个R1-2中，所述C2-C6烯基为 例如/>
(20)R1-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；
(21)各个R1-2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(22)各个R1-2-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；
(23)各个R1-2-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(24)各个R1-2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(25)各个R1-2-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；
(26)各个R1-2-2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(27)各个R1-2-3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(28)各个R1-2-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；
(29)各个R1-2-3--1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(30)各个R1-2-4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(31)各个R1-2-4中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；
(32)各个R1-2-4-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(33)各个R1-2-5中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
(34)各个R1-2-5中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环戊烷；例如环丙基、环丁烷或双环戊烷；
(35)各个R1-3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(36)各个R1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(37)各个R1-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；
(38)各个R1-3-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(39)各个R1-3-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(40)R1-4中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(41)各个R1-5中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(42)各个R1-5中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环戊烷；例如环丙基、环丁烷或双环戊烷；
(43)R1-5-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(44)当R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基为5-6元杂环烷基，例如
(45)各个R0中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(46)R2中，所述6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基；
(47)R2中，所述5-10元杂芳基为5或6元杂芳基或5元并6元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子可选自N和/或S中的一种或多种，杂原子个数可为1个或2个；所述5元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数为2个；所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个；所述5元并6元杂芳基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个、2个或3个；
(48)R2中，所述4-10元杂环烷基为单环、桥环、并环或螺环；所述单环可为4-6元杂环烷基；所述并环可为5元并6元杂环烷基或4元并6元杂环烷基；所述螺环可为4环螺6环、4环螺5环或4环螺4环；所述4-10元杂环烷基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数可为1个或2个；
(49)R2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(50)各个R2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(51)各个R2-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(51)各个R2-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；
(53)各个R2-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(54)各个R2-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(55)各个R2-1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(56)各个R2-1-4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(57)各个R2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(58)各个R2-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基；
(59)各个R2-2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(60)各个R2-2-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(61)各个R2-2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(62)各个R2-3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(63)各个R2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(64)各个R2-3中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数可为1个或2个；所述3-6元杂环烷基的杂原子还可为O或N，杂原子个数还可为1；例如
(65)各个R2-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；
(66)各个R2-3-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(67)各个R2-3-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；R2-3-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基；
(68)各个R2-3-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(69)各个R2-3-4中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为异丙基；
(70)各个R2-3-5中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(71)各个R2-3-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(72)各个R2-3-2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(73)各个R2-4-中，所述4-10元杂环烷基为单环；所述4-10元杂环烷基可为4-6元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
(75)各个R2-4中，所述5-10元杂芳基为5元并6元杂芳基；所述5元并6元杂芳基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；
(76)各个R2-4中，所述6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基；
(77)各个R2-4中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环戊基；
(78)各个R2-4-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(79)各个R2-4-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(80)各个R2-4-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(81)各个R2-4-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(82)各个R2-4-3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(83)各个R2-4-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(84)各个R2-4-4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(85)各个R2-4-4中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(86)R2-4-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基；
(86)各个R2-4-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基；
(88)各个R2-5中，所述4-10元杂环烷基为单环；所述4-10元杂环烷基可为4-6元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数可为1个或2个；
(89)R2-5-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(90)各个R2-5-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基；
(91)R2-5-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基；
(92)各个R2-6中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(93)各个R2-6中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(94)各个R2-6中，所述4-10元杂环烷基为单环；所述4-10元杂环烷基可为4-6元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
(95)各个R2-6中，所述5-10元杂芳基为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个或2个；
(96)各个R2-6-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(97)各个R2-6-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(98)R2-6-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(99)各个R2-6-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基或异丙基；
(100)各个R2-6-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(101)各个R2-7中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(102)各个R2-7中，所述4-10元杂环烷基可为单环或螺环；所述单环可为4-6元杂环烷基；所述螺环可为4环螺6环、4环螺5环或4环螺4环；所述4-10元杂环烷基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数可为1个或2个；
(103)各个R2-7中，所述5-10元杂芳基为5或6元杂芳基或5元并6元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子可选自N和/或S中的一种或多种，杂原子个数可为1个或2个；所述5元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数还可为2个；所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个；所述5元并6元杂芳基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数可为2个，杂原子个数为1个、2个或3个；
(104)各个R2-7-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(105)各个R2-7-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(106)R2-7-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(107)各个R2-7-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(108)各个R2-7-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(109)各个R2-8中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(110)各个R2-8中，所述4-10元杂环烷基为单环；所述单环可为4-6元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数可为1个或2个；
(111)各个R2-8-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(112)R3中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基、5元并5元杂芳基或5元并6元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子可选自N和/或S中的一种或多种，杂原子个数可为1个或2个；所述5元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数可为2个；所述5元并6元杂芳基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数可为1个、2个或3个；所述5元并5元杂芳基的杂原子可选自N和/或O，杂原子个数可为2个；
(113)R3中，所述3-10元杂环烷基为单环；所述单环可为4-6元杂环烷基；所述3-10元杂环烷基的杂原子可选自N，杂原子个数可为1个或2个；
(114)各个R3-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(115)各个R3-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(116)各个R3-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(117)R3-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
(118)R3-1-2中，所述C2-C6烯基为 例如
(119)R3-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(120)R3-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基；
(121)R3-2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(122)R3-2-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(123)R3-2-2中，所述C2-C6烯基为 例如
(125)R4中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(126)R4中，所述5-10元杂环烷基为螺环；所述螺环可为4环螺6环、4环螺5环或4环螺4环；所述4-10元杂环烷基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个；
(127)R4中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(128)各个R4-2中，所述5-10元杂芳基5元杂芳基；所述5元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数可为2个；
(129)R4-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基；
(130)各个R4-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(131)各个R4-2-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
(132)R1-2-5-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
和(133)R2-7-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
4.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基或未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个；
(2)各个R1-2独立地为氰基或未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；
(3)各个R1-2-1独立地为卤素；
(4)各个R1-3独立地为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
(5)各个R1-3-1独立地为卤素；
(6)R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个；
(7)各个R2-3独立地为
(8)R2-3-2为C1-C6烷基；
(9)R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个；
(10)各个R3-1独立地为羟基、卤素或未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
(11)各个R3-1-1独立地为卤素；
(12)各个R3-2独立地为
(13)R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
(14)R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个、2个或3个；
(15)各个R4-1独立地为
(16)R4-1-1为C1-C6烷基；
和(17)各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基。
5.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基或4元杂环烷基；所述4元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；
(2)R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的6-10元杂环烷基；所述6-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2；
(3)R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
(4)R3-2-2为C2-C4烯基；
和(5)R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
6.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
(2)R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的6-10元杂环烷基；所述6-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2；
(3)R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
和(4)R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的7-9元杂环烷基；所述7-9元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I所示的化合物为如式I-a所示的化合物；
Y为C或N，X为C或N，
W为N、CH、O、NR4或CR4；
Z为CH、O或N；
T1为C或N；
T2为C或N；
A、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1-6任一项所述。
8.如权利要求7所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，T1、T2、X和Y中至少一个为N，或Y、W和Z中仅含一个杂原子。
9.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I-a所示的化合物可为如式I-A、如式I-B或如式I-C所示的化合物
和/或，所述如式I所示的化合物为如式I-b、如式I-c、如式I-d、如式I-e、如式I-f、如式I-g、如式I-h、如式I-i、如式I-j、如式I-k、如式I-L或如式I-m所示的化合物/>
10.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物为方案1、方案2或方案3；
方案1、R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基或未取代或被一个或多个R1 -3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个；
各个R1-2独立地为氰基或未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；各个R1-2-1独立地为卤素；
各个R1-3独立地为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；各个R1-3-1独立地为卤素；
R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个；
各个R2-3独立地为
R2-3-2为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素或未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
各个R3-2独立地为
R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
R4-1-1为C1-C6烷基；
各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；
方案2、R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基或4元杂环烷基；所述4元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；
各个R1-2独立地为氰基或未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；各个R1-2-1独立地为卤素；
R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的6-10元杂环烷基；所述6-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2；
各个R2-3独立地为
R2-3-2为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5-6元杂环烷基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R3-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
各个R3-2独立地为
R3-2-2为C2-C4烯基；
R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R4-1独立地为
R4-1-1为C1-C6烷基；
各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；
方案3、R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氰基或未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；各个R1-2-1独立地为卤素；
R2为氢或未取代或被一个或多个R2-3取代的6-10元杂环烷基；所述6-10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2；
各个R2-3独立地为
R2-3-2为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的7-9元杂环烷基；所述7-9元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R4-1独立地为
R4-1-1为C1-C6烷基；
各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基。
11.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)R1为羟基、未取代或被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基、或未取代或被一个或两个R1-5取代的氨基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素、3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R1-1-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-3独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-2独立地为氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R1-2-2取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-2-3取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-2-4取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或两个R1-2-5取代的氨基或各个R1-2-2-1独立地为卤素；各个R1-2-3独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-3-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-3-1独立地为卤素；各个R1-2-4独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-4-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-4-1独立地为卤素；各个R1-2-6独立地为氨基；各个R1-2-5独立地为/>各个R1 -2-5-1独立地为C1-C6烷基；各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基或C2-C6炔基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
R1-4为C1-C6烷基；
各个R1-5为独立地为C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
R1-5-1为C1-C6烷基或氨基；
或，R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子个数为3个、4个或5个；各个R0独立地为C1-C6烷基或氧代；
(2)R2为氢、未取代或被一个或多个R2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R2-2取代的5-10元杂芳基、被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-6取代的C1-C6烷基、/>未取代或被一个或多个R2-9取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-10取代的C3-C6环烯基、/>所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、 或未取代或被一个或多个R2-1-4取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1-1独立地为氰基或卤素；R2-1-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-4独立地为卤素；
各个R2-2独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-2-1取代的C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或/>
各个R2-2-1独立地为氰基或卤素；R2-2-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-4独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各个R2-3独立地为被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-7取代的氨基、未取代或被一个或多个R2-3-9取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为氰基、未取代或被一个或多个R2-3-1-2取代的C3-C6环烷基；
R2-3-2为氢或、被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-6取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-7独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-9独立地为氧代或C1-C6烷基；
各个R2-3-1-2独立地为C1-C6烷氧基；各个R2-3-2-1独立地为羟基、氧代、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基或6-10元芳基；各个R2-3-2-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R2-3-2-1-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-3取代的氨基；
各个R2-3-2-2-1独立地为卤素或羟基；
各个R2-3-2-2-2独立地为卤素、氘、氧代或羟基；
各个R2-3-2-2-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-3独立地为氢或各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-4独立地为卤素；
各个R2-3-2-5独立地为卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
各个R2-3-2-6独立地为C1-C6烷基；各个R2-4为被一个或多个R2-4-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-4-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-4-3取代的6-10元芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-4-1独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、各个R2-4-2独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-3独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；
各个R2-5独立地为氢、被一个或多个R2-5-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-5-3取代的6-10元芳基、C1-C6烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-5-1独立地为
R2-5-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-5-1-2独立地为氢或C1-C6烷基；
R2-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-5-3独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-6独立地为卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-6-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-6-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-6-1独立地为卤素、C1-C6烷基或R2-6-1-1为C1-C6烷基；
各个R2-6-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
R2-7为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-7-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-7-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-7-1独立地为卤素、C1-C6烷基、R2-7-1-1为C1-C6烷基；R2 -7-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-7-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
各个R2-8独立地为C1-C6烷基，或两个R2-8与其相连接原子形成未取代或被一个或多个R2 -8-1取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-8-1独立地为R2-8-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-9独立地为未取代或被一个或多个R2-9-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-9-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-10独立地为未取代或被一个或多个R2-10-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-10-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-11独立地为未取代或被一个或多个R2-11-1取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-11-2取代的3-6元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-11-1独立地为C1-C6烷基；各个R2-11-2独立地为C1-C6烷基；
(3)R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的3-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素、被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-1-1独立地为羟基R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
各个R3-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-2-1独立地为卤素；R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
(4)R4为氘、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基、或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
12.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)R1为羟基、未取代或被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基、或未取代或被一个或两个R1-5取代的氨基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1独立地为氘、羟基、氰基、卤素、3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C1-C6烷氧基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R1-1-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；各个R1-1-3独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-2独立地为氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R1-2-2取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-2-3取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-2-4取代的C2-C6烯基或未取代或被一个或两个R1-2-5取代的氨基；各个R1-2-2独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-2-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-2-1独立地为卤素；各个R1-2-3独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-3-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-3-1独立地为卤素；各个R1-2-4独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个R1-2-4-1取代的C1-C6烷氧基；各个R1-2-4-1独立地为卤素；
各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
R1-4为C1-C6烷基；
各个R1-5为独立地为C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
R1-5-1为C1-C6烷基或氨基；
或，R1中的原子与A中的原子相连形成未取代或被一个或多个R0取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O、P和S中的一种或多种，杂原子个数为3个、4个或5个；各个R0独立地为C1-C6烷基或氧代；
(2)R2为氢、未取代或被一个或多个R2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R2-2取代的5-10元杂芳基、被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-6取代的C1-C6烷基、/>所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、 或未取代或被一个或多个R2-1-4取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1-1独立地为氰基或卤素；R2-1-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-3独立地为氢或C1-C6烷基；各个R2-1-4独立地为卤素；
各个R2-2独立地为氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-2-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-2-1独立地为氰基或卤素；R2-2-2为氢或C1-C6烷基；各个R2-2-3独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R2-3独立地为被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为氰基；
R2-3-2为氢；各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R2-4为被一个或多个R2-4-1取代的4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-4-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被一个或多个R2-4-3取代的6-10元芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-4-1独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、各个R2-4-2独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；各个R2-4-3独立地为羟基、卤素或C1-C6烷基；
各个R2-5独立地为氢、被一个或多个R2-5-1取代的4-10元杂环烷基、所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-5-1独立地为
R2-5-1-1为氢或C1-C6烷基；
各个R2-5-1-2独立地为氢或C1-C6烷基；
R2-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-6独立地为卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-6-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-6-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-6-1独立地为卤素、C1-C6烷基或R2-6-1-1为C1-C6烷基；
各个R2-6-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
R2-7为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-7-1取代的4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-7-2取代的5-10元杂芳基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-7-1独立地为卤素、C1-C6烷基、R2-7-1-1为C1-C6烷基；R2 -7-1-2为C1-C6烷基；
各个R2-7-2独立地为卤素或C1-C6烷基；
各个R2-8独立地为C1-C6烷基，或两个R2-8与其相连接原子形成未取代或被一个或多个R2 -8-1取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-8-1独立地为R2-8-1-1为氢或C1-C6烷基；/>
(3)R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的3-10元杂环烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1独立地为羟基、卤素或
R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
各个R3-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-2-1独立地为卤素；R3-2-2为C1-C6烷基或C2-C4烯基；
(4)R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基、被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
13.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)环B中，所述5元并6元杂芳环的杂原子为N和/或O，杂原子个数可为1个、2个或3个，例如
(2)R1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
(3)R1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环戊烷或例如环丙基、环丁烷、双环戊烷或/>
(4)R1中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个或2个；所述3-6元杂环烷基的杂原子可为O或N，杂原子个数还可为1个；优选为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基或氧杂环己烷基，例如
(5)各个R1-3中，所述C2-C6炔基为 例如/>
(6)R2中，所述5-10元杂芳基为5或6元杂芳基、5元并5元杂芳基、5元并6元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为2个，优选为吡唑基，例如所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个，优选为吡啶基，例如/>所述5元并5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为3个，优选为二氢吡咯并吡唑基，例如/>所述5元并6元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个，优选为苯并呋喃基、二氢咪唑并吡嗪基或苯并咪唑基，例如/>
(7)R2中，所述4-12元杂环烷基为单环、桥环、并环和螺环中的一种或多种；所述4-12元杂环烷基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数可为1个、2个或3个；所述单环可为4-6元杂环烷基；所述并环可为5元并6元杂环烷基、4元并6元杂环烷基或5元并5元杂环烷基；所述螺环可为4环螺6环、4环螺5环、4环螺4环、5环螺6环或3环螺6环；所述桥环可为二环辛杂烷或二环庚杂烷；
(8)R2中，所述4-12元杂环烷基为饱和杂环烷基或含有1到2个双键的杂环烷基；
(9)R2中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环戊基；
(10)R2中，所述C3-C6环烯基为含有1个双键环烯基，可为五元环烯基，例如
(11)各个R2-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
(12)各个R2-2-4中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(13)各个R2-2-4中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；
(14)各个R2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
(15)各个R2-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
(16)各个R2-3中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；
(17)各个R2-3中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基或6元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或o，杂原子个数可为2个或3个，优选三唑基、恶二唑基或咪唑基，例如所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个，优选吡啶基，例如/>
(18)各个R2-3-1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；
(19)R2-3-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
(20)R2-3-2中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基或环丁基；
(21)R2-3-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如异丙氧基；
(22)R2-3-2中，所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；优选氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、氮杂环戊烷基、氧杂环己烷基、氮杂环己烷基、吡嗪基、噻唑烷基或氧杂双环己烷基，例如
(23)R2-3-2中，所述5-10元杂芳基为5或6元杂芳基或5元并6元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个可数为1个或2个；所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为2个；所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个；所述5元并6元杂芳基的杂原子可为O，杂原子个数为2个；
(24)各个R2-3-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；
(25)各个R2-3-6中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(26)各个R2-3-7中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(27)各个R2-3-8中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或异丙基；
(28)各个R2-3-8中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；
(29)各个R2-3-9中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(30)各个R2-3-1-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
(31)各个R2-3-1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(32)各个R2-3-2-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
(33)各个R2-3-2-1中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基；所述5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为3个；
(34)各个R2-3-2-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(35)各个R2-3-2-1-1中，所述6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基；
(36)各个R2-3-2-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(37)各个R2-3-2-1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(38)各个R2-3-2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(39)各个R2-3-2-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(40)各个R2-3-2-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基；
(41)各个R2-3-2-2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(42)各个R2-3-2-2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(43)各个R2-3-2-2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(44)各个R2-3-2-3-1中，所述6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基；
(45)各个R2-3-2-3-1-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
(46)各个R2-3-2-4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(47)各个R2-3-2-5中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(48)各个R2-3-2-5中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
(49)各个R2-3-2-5中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(50)各个R2-3-2-5-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(51)各个R2-3-2-6中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(52)各个R2-3-3-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(53)各个R2-5中，所述6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基；
(54)各个R2-5中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(55)R2-5-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或异丙基；
(56)各个R2-5-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
(57)各个R2-9中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子可为N和/或S，杂原子个数可为1个或2个；所述5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为2个；优选吡唑基，例如
(58)各个R2-10中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子可为N和/或S，杂原子个数可为1个或2个；所述5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为2个；优选吡唑基，例如
(59)各个R2-11中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基；所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或S，杂原子个数为2个；优选噻唑基或咪唑基，例如
(60)各个R2-11中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数可为1个；优选氧杂环戊烷基，例如
(61)各个R2-11-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(62)各个R2-11-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(63)R3中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基、5元并5元杂芳基或5元并6元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子可为N和/或S，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或S，杂原子个数为2个或3个；所述5元并6元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5元并5元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为2个，杂原子个数为1个、2个或3个；
(64)R3-2-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；
(65)R4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
(66)R4中，所述4-10元杂环烷基为单环或螺环；所述单环可为6元杂环烷基；所述螺环可为4环螺6环、4环螺5环或4环螺4环；所述4-10元杂环烷基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个。
14.如权利要求13所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述4-12元杂环烷基为3环螺6元并6元杂环烷基，优选六氢螺环丙烷吡嗪并吡嗪基，例如
(2)所述二环辛杂烷为二环[2.2.2]辛杂烷，例如
(3)所述二环庚杂烷为二环[3.1.1]庚杂烷，例如
(4)所述4-6元杂环烷基为氮杂环己烷基、四氢吡啶基、哌嗪基、氮杂环戊烷基或吗啉基，例如
(5)所述5元并6元杂环烷基为四氢呋喃并吡啶基、六氢吡咯并吡嗪基、六氢吡嗪并恶嗪基或六氢咪唑并吡嗪基，例如
(6)所述5元并5元杂环烷基为四氢呋喃并吡咯基，例如
(7)所述4环螺6环为氧杂氮杂螺壬烷基、二氧杂氮杂螺壬烷基或氮杂螺壬烷基，例如 />
(8)所述3环螺6环为二氮杂螺辛烷基，例如
(9)所述5环螺6环为二氮杂螺癸烷基，例如
15.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)R1为被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
(2)各个R1-2独立地为C2-C6炔基；
(3)各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
(4)各个R1-3-1独立地为卤素；
(5)R2为被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
(6)各个R2-3独立地为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为2个或3个；
(7)R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
(8)各个R2-3-2-1独立地为羟基、
(9)各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基；
(10)各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、氨基；
(11)各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
(12)各个R2-3-2-3独立地为氢或
(13)各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
(14)各个R2-3-2-5独立地为卤素、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；
(15)各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
(16)R3为未取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
(17)R3为
(18)R4为氘、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
(19)各个R4-1独立地为R4-1-1为C1-C6烷基。
16.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物为方案4、方案5、方案6、方案7、方案8、方案9、方案10或方案11：
方案4、
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-2-1独立地为氘、卤素、羟基；
R2为被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3独立地为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为2个或3个；
R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
各个R2-3-2-1独立地为羟基、
各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、氨基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-2-3独立地为氢或
各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2 -3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-5独立地为卤素、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氰基、卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
各个R4-1独立地为R4-1-1为C1-C6烷基；
方案5、
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；
各个R1-2-1独立地为氘、卤素；
R2为被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3独立地为
R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-2-5独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氰基、C1-C6烷基；
方案6、
R1为未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-3-1独立地为卤素、氘；
R2为未取代或被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3--3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基；
方案7、
R1为未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
R2为未取代或被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基；
方案8、
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-2-1独立地为氘、卤素、羟基；
R2为被一个或多个R2-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-10元杂环烷基为4-6元饱和单环、7-10元饱和螺环或7-10元饱和桥环；
各个R2-3独立地为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为2个或3个；
R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基为3-6元饱和单环；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
各个R2-3-2-1独立地为羟基、
各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、氨基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-2-3独立地为氢或
各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2 -3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-5独立地为卤素、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氰基、卤素、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；所述5-10元杂环烷基为7-10元不饱和螺环；
各个R4-1独立地为R4-1-1为C1-C6烷基；
方案9、
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的C3-C6环烷基；
各个R1-2独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；
各个R1-2-1独立地为氘、卤素；
R2为被一个或多个Rs-3取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-10元杂环烷基为4-6元饱和单环或7-10元饱和螺环；
各个R2-3独立地为
R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基为3-6元饱和单环；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-2-5独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氰基、C1-C6烷基；
方案10、
R1为未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；所述3-6元杂环烷基为3-6元饱和单环；
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-3-1独立地为卤素、氘；
R2为未取代或被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-12元杂环烷基为4-6元饱和单环、7-10元饱和并环或7-10元饱和螺环；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基；
方案11、
R1为未取代或被一个或多个R1-3取代的3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；所述3-6元杂环烷基为3-6元饱和单环；
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
R2为未取代或被一个或多个R2-3取代的4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4-12元杂环烷基为4-6元饱和单环、7-10元饱和并环或7-10元饱和螺环；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-2-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
17.如权利要求7所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I-a所示的化合物可为如式IV所示的化合物，
环D为3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
环C为4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
环A为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
n为0、1或2；m为0、1或2；k为0、1或2；
R1-3’为氢或R1-3；
R1-3、R2-3和R3-1的定义如权利要求1-6、11-16中任一项所述。
18.如权利要求17所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I-a所示的化合物可为如式V所示的化合物，
M为N、O或S；
i为0、1或2；j为0、1或2；i和j不同时为0；
环C、环A、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m和k的定义如权利要求17所述；
较佳地，所述如式I-a所示的化合物可为如式VI所示的化合物，
环C、环A、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m、k、i和j的定义如权利要求17所述；
更佳地，所述如式I-a所示的化合物可为如式VII所示的化合物，
V1为CH、N或O；V2为CH、N或O；V1和V2不同时为CH；
R3-1’为氢或R3-1；
Rv1为氢或R2-3；Rv2为氢R2-3；
R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m、i和j的定义如权利要求17所述；
或，所述如式I-a所示的化合物可为如式VIII所示的化合物，
Rv1、Rv2、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1’、n、m、i和j的定义如权利要求17所述；
最佳地，所述如式I-a所示的化合物可为如式IX所示的化合物，
U为CH、N或O；
p为0、1或2；q为0、1或2；
R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1’、n、m、i和j的定义如权利要求17所述；
或，所述如式I-a所示的化合物可为如式X所示的化合物，
RG为R2-3-2或
R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1’、R2-3-2、R2-3-3、V1、V2、n、m、i和j的定义如权利要求17所述。
19.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)环B为/>
(2)R1为
或R1中的原子与A中的原子相连形成
(3)R2为氢、甲基、/>/>
/>
/>
(4)R3为/>
和(5)R4为氢、氘、Cl、F、CN、甲基、
20.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物： />
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21.一种药物组合物，其包含物质z以及药用辅料，所述物质Z为如权利要求1-20任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
22.一种物质Z在制备PARG抑制剂以及治疗和/或预防PARG相关疾病的药物的应用，所述物质Z为如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；所述PARG相关疾病可为乳腺癌，例如三阴性乳腺癌。
23.一种物质Z在制备治疗和/或预防乳腺癌的药物的应用，所述物质Z为如权利要求1-20任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，所述乳腺癌可为三阴性乳腺癌。
24.一种如式II、III、IV或V所示化合物或其盐，
/>
其中，R5为氢或PMB；R6为卤素、氘；R7为R3、氢或R8为氢或C1-C6烷基；R9为或卤素；
R1、R2、R3、X、Y、Z和W的定义如权利要求1-19任一项所述；
较佳地，R6中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氯或溴；
和/或，R8中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R9中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。
25.如权利要求24所述的如式II、III、IV或V所示化合物或其盐，其特征在于，所述如式II所示化合物为如下任一结构： />
和/或，所述如式III所示化合物为如下任一结构：
和/或，所述如式IV所示化合物为如下任一结构：/>
和/或，所述如式V所示化合物为如下任一结构： />
/>
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