WO2010016490A1 - イミダゾピリジン-2-オン誘導体 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions
- the present invention relates to a novel compound having an inhibitory activity on mTOR kinase activity, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient.
- Mammalian target of rapamaycin is a 289 kD serine-threonine kinase identified as a target for the macrolide antibacterial rapamycin.
- MTOR (also referred to as FRAP, RAPT1, or RAFT1) is expressed in almost all organs and tissues and is involved in the PI3K-Akt signaling system.
- mTOR forms an mTORC1 complex and an mTORC2 complex with adapter proteins such as raptor and rictor, respectively, and transmits signals from outside the cell.
- mTORC1 activates translation of cancer-related proteins (such as cyclin D1, myc, HIF-1 ⁇ ) by phosphorylating S6K, 4EBP-1, and the like.
- cancer-related proteins such as cyclin D1, myc, HIF-1 ⁇
- S6K phosphorylating S6K
- 4EBP-1 4EBP-1
- mTOR signaling is observed in many cancer types including kidney cancer, osteosarcoma, lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, breast cancer, colon cancer, and liver cancer.
- Rapamycin an mTOR inhibitor, binds to FKBP12 (FK-506 binding protein) in cells to form a complex. And it is thought that the rapamycin / FKBP12 complex binds to mTOR, thereby inhibiting mTOR kinase activity and inhibiting protein synthesis and cell proliferation. In fact, the antitumor effect of rapamycin in tumor patients has been reported, and clinical trials of mTOR inhibitors including CCI-779, a rapamycin derivative, are currently being conducted.
- mTOR is considered to be an effective molecular target for cancer treatment, and a compound having an action of inhibiting mTOR kinase activity (hereinafter sometimes referred to as mTOR inhibitory activity) has an enhanced mTOR signal, particularly mTOR signal. It is considered that it can be a useful drug for cancers such as cancers having LKB mutation or TSC2 mutation, cancers in which PTEN is inactivated (Non-patent Documents 1 to 3). *
- Known compounds having mTOR inhibitory activity include pyridopyrimidine derivatives and imidazopyrazine derivatives (Patent Documents 1 to 3).
- the inventors of the present invention show that the compound of the present invention represented by the formula (I) strongly inhibits the kinase activity of mTOR and has excellent cell growth inhibition. The inventors have found that the present invention is effective and completed the present invention.
- an object of the present invention is to provide a compound having excellent mTOR inhibitory activity, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition, an mTOR inhibitor, particularly an antitumor agent, containing the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- A is an 8- to 10-membered partially saturated or aromatic fused bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms, A may have the same or different n R 1 as a substituent, R 1 is a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C 1-4 alkyl group (the C 1-4 alkyl group is a C 1-4 alkoxy group or —NR 7a R 7b , or 2 may be the same or different and may be substituted two), a C 1-4 alkoxy group, a halogeno C 1-4 alkyl group, —NR 7a R 7b , —C (O) R 8 , and —C (O) A substituent selected from the group consisting of NR 9a R 9b , n is an integer from 0 to 3, R 7a , R 7b , R 9a , and R 9b are the same or different and each represents a hydrogen
- R 8 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkoxy group
- B is a 3- to 7-membered monocyclic saturated or partially saturated cyclic hydrocarbon group, and as a ring component, one or two oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, sulfinyl groups, or sulfonyl groups May contain, B may have the same or different m R 2 as a substituent, R 2 is a substituent present on the carbon atom or nitrogen atom constituting B;
- R 2 is a substituent present on the carbon atom that constitutes B, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C 1-4 alkyl group (the C 1-4 alkyl group is C 1 -4 1 to alkoxy groups may be two substituents), C 1-4 alkoxy group, a halogeno C 1-4 alkyl group, C
- A is the following condensed bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms;
- the ring directly connected to the imidazopyridine ring is a partially saturated or aromatic 6-membered ring containing 0 to 2 nitrogen atoms;
- B a fused bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group in which the ring not directly connected to the imidazopyridine ring is a partially saturated or aromatic 5-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms,
- A is indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, pyrrolopyridyl group, pyrazolopyridyl group, imidazopyridyl group, pyrrolopyridazinyl group, pyrazolopyridazinyl group, imidazopyridazinyl group, pyr
- R 2 is a substituent present on the carbon atom constituting B
- R 2 is a hydroxy group, halogen atom, cyano group, oxo group, C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy
- R 2 is a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkylsulfonyl group, or a C 1-4 alkylcarbonyl group
- m is an integer from 0 to 2, 1)
- the compound according to any one of (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof 10
- the present invention provides a compound described in any one of (1) to (21) above, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition described in (23) above,
- a method for preventing, treating or preventing recurrence of a tumor comprising administering the mTOR inhibitor described in 25) or the antitumor agent described in (24) or (26) above to a warm-blooded animal (preferably a human). I will provide a.
- R 1a , R 1b , and R 1c are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a C 1-4 alkyl group (the C 1-4 alkyl group is a C 1-4 alkoxy group) Or may be substituted with -NR 7a R 7b , or one, or the same or different, may be substituted two), a C 1-4 alkoxy group, a halogeno C 1-4 alkyl group, -NR 7a R 7b , -C (O) R 8 and a substituent selected from the group consisting of —C (O) NR 9a R 9b , Z is C—R 1d or a nitrogen atom; R 1d is a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-4 alkyl group, R 7a , R 7b , R 9a , and R 9b are the same or different and each
- R 8 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkoxy group
- B is a 3- to 7-membered monocyclic saturated or partially saturated cyclic hydrocarbon group, and as a ring component, one or two oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, sulfinyl groups, or sulfonyl groups May contain, B may have the same or different m R 2 as a substituent, R 2 is a substituent present on the carbon atom or nitrogen atom constituting B;
- R 2 is a substituent present on the carbon atom that constitutes B, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C 1-4 alkyl group (the C 1-4 alkyl group is C 1 -4 1 to alkoxy groups may be two substituents), C 1-4 alkoxy group, a halogeno C 1-4 alkyl group, C
- R 2 is a substituent present on the carbon atom constituting B
- R 2 is a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkoxy
- R 2 is a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkylsulfonyl group, or a C 1-4 alkylcarbonyl group, and m is an integer from 0 to 2, 27) thru
- the present invention provides the compound described in any one of (27) to (33) above, or a pharmacologically acceptable salt thereof, the pharmaceutical composition described in (34) above,
- a method for preventing, treating, or preventing recurrence of a tumor comprising administering the mTOR inhibitor described in 36) or the antitumor agent described in (35) or (37) above to a warm-blooded animal (preferably a human). I will provide a.
- the compound having the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a strong mTOR inhibitory activity and suppresses cell proliferation. Furthermore, in tumor transplantation model animals, phosphorylation of S6 and Akt in the tumor tissue is suppressed, and an excellent antitumor effect is shown. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or the compound of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is an antitumor agent, particularly a tumor is leukemia.
- Blood cancer such as lymphoma or multiple myeloma, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, appendix cancer, colon cancer, anal cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal stromal tumor, lung cancer, Liver cancer, mesothelioma, thyroid cancer, kidney cancer, prostate cancer, neuroendocrine tumor, melanoma, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, Kaposi sarcoma, muscle tumor, kidney cancer It is useful as a therapeutic agent for tumors such as bladder cancer and / or testicular cancer. Among the above tumors, it is effective as a therapeutic agent for mutations in genes involved in signal transduction pathways related to mTOR, such as tumors having LKB mutations and TSC2 mutations, and tumors in which PTEN is inactivated.
- the “C 1-4 alkyl group” in the present specification is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, Examples thereof include a sec-butyl group and a tert-butyl group.
- the “C 3-8 cycloalkyl group” is an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms
- the “C 3-7 cycloalkyl group” is an alicyclic group having 3 to 7 carbon atoms.
- hydrocarbon group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
- halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
- the “halogeno C 1-4 alkyl group” is a group in which 1 to 3 identical or different halogen atoms are substituted on the C 1-4 alkyl group, and includes a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group.
- Chloromethyl group dichloromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, 2-trifluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 1,2-dichloroethyl group, 1,1 , 2-trichloroethyl group, 1,2,2-trichloroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group and the like.
- the “C 1-4 alkoxy group” is a group composed of the “C 1-4 alkyl group” and an oxygen atom, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group.
- the “C 1-4 alkylcarbonyl group” is a group composed of the “C 1-4 alkyl group” and a carbonyl group, and examples thereof include an acetyl group, an ethylcarbonyl group, and a propylcarbonyl group.
- the “C 1-4 alkylsulfonyl group” is a group in which the C 1-4 alkyl group is substituted with a sulfonyl group, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
- the “C 1-4 alkylene group” is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, and a methylmethylene group.
- 8 to 10-membered partially saturated or aromatic condensed bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group in the definition of A means 8 to 10-membered partially saturated containing 1 to 3 nitrogen atoms. It may be a bicyclic aromatic ring.
- the two monocycles constituting the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group are selected from the same or different from a 5-membered ring or a 6-membered ring.
- fused bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include indolizinyl group, isoindolyl group, indolyl group, indolinyl group, indazolyl group, pyrrolopyridyl group, pyrazolopyridyl group, imidazolopyridyl group, pyrazolopyrimidinyl group, purinyl group, quinolidinyl Group, isoquinolyl group, quinolyl group, naphthidinyl group and the like.
- the “3- to 7-membered monocyclic saturated or partially saturated cyclic hydrocarbon group” in the definition of B is any of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfoxide group, or a sulfonyl group as a ring component. These are the same or different and each represents a 3- to 7-membered saturated or partially saturated cyclic hydrocarbon group which may contain one or two.
- Examples of such a cyclic hydrocarbon group include a C 3-7 cycloalkyl group such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, or cyclohexyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, Examples include dihydrofuryl group, tetrahydrofuryl group, dihydropyranyl group, tetrahydropyranyl group, dioxanyl group, tetrahydrothienyl group, 1-oxidetetrahydrothiopyranyl group, and 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranyl group. .
- A is an 8- to 10-membered partially saturated or aromatic fused bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms.
- the ring directly connected to the imidazopyridine ring is a partially saturated or aromatic 6-membered ring containing 0 to 2 nitrogen atoms, and directly connected to the imidazopyridine ring.
- the ring not on the side is a partially saturated or aromatic 5-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms.
- A may have a nitrogen atom at the condensation site.
- A More specific examples of A are indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, pyrrolopyridyl group, pyrazolopyridyl group, imidazopyridyl group, pyrrolopyridazinyl group, pyrazolopyridazinyl group, imidazopyridazinyl group Group, pyrrolopyrimidinyl group, pyrazolopyrimidinyl group, imidazopyrimidinyl group, pyrrolopyrazinyl group, pyrazolopyrazinyl group or imidazopyrazinyl group, preferably indolyl group, indazolyl group, pyrrolopyridyl group, pyrazolopyridyl group , An imidazopyridyl group, a pyrrolopyridazinyl group, a pyrazolopyrimidinyl group, or a pyrrolopyrazinyl
- — (R 1 ) n represents that n identical or different R 1 are substituted with A.
- R 1 is preferably substituted on the carbon atom constituting A.
- R 1 represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C 1-4 alkyl group (the C 1-4 alkyl group is a C 1-4 alkoxy group or —NR 7a R 7b , or , The same or different two may be substituted), a C 1-4 alkoxy group, a halogeno C 1-4 alkyl group, —NR 7a R 7b , —C (O) R 8 , and —C (O) A substituent selected from the group consisting of NR 9a R 9b .
- R 7a , R 7b , R 9a , and R 9b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group (the C 1-4 alkyl group may be substituted with one or two hydroxy groups).
- they are the same or different, and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, or a hydroxyethyl group, and particularly preferably the same or different, a hydrogen atom, a methyl group, or a hydroxyethyl group It is a group.
- R 8 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkoxy group, preferably a hydrogen atom, a hydroxy group, or a C 1-4 alkoxy group, more preferably A hydroxy group, a methoxy group, or an ethoxy group.
- R 1 is preferably a fluorine atom, chlorine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, isopropyl group, methoxy group, ethoxy group, trifluoromethyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, amino group, methylamino group , Dimethylamino group, methylethylamino group, propylamino group, (2-hydroxyethyl) (methyl) amino group, formyl group, acetyl group, ethylcarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carboxyl group, carbamoyl group, and methylcarbamoyl group Substituents selected from the group consisting of the same or different. More preferably, they are the same or different substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a methyl group.
- N is preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 0 to 2.
- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group 3-chloro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group, 4-chloro-1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridin-5-yl, 3-fluoro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group, 4-fluoro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5 -Yl group, 3-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl, 4-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group, 3,4-dimethyl -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl, 3-fluoro-4-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group, or 3-chloro-4- Methyl-1H-pyrrolo [2,3-b]
- B is a 3- to 7-membered monocyclic saturated or partially saturated cyclic hydrocarbon group, and one or two oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, sulfinyl group, or sulfonyl group as a ring component If a structure having a stereoisomeric relationship exists, these are also included.
- B are C 3-7 cycloalkyl group, furyl group, pyranyl group, dioxanyl group, piperidyl group, piperazinyl group, thiopyranyl group, 1-oxidethiopyranyl group, or 1,1-di
- An oxidethiopyranyl group preferably a C 3-7 cycloalkyl group, a tetrahydrofuryl group, a dihydropyranyl group, a tetrahydropyranyl group, a dioxanyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, or a 1,1-dioxide Tetrahydrothiopyranyl group.
- cyclohexyl group tetrahydro-2H-pyran-2-yl group, tetrahydro-2H-pyran-3-yl group, tetrahydro-2H-pyran-4-yl group, 5,6-dihydro-2H-pyran- It is a 3-yl group or a 1,4-dioxane-2-yl group.
- — (R 2 ) m represents that m identical or different R 2 are substituted with B.
- R 2 is substituted for B, a structure having a stereoisomeric relationship is also included.
- R 2 is a substituent present on a carbon atom or a nitrogen atom constituting B, and when R 2 is substituted on a carbon atom, two identical or different R 2 are substituted on the carbon atom. Also good.
- R 2 is a substituent present on the carbon atom constituting B
- R 2 is a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C 1-4 alkyl group (the C 1-4 alkyl group). the C 1-4 1 or may be two substituted with an alkoxy group), C 1-4 alkoxy group, a halogeno C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkylsulfonyl group, C 1-4 alkylcarbonyl group And a substituent selected from the group consisting of —NR 10a R 10b .
- R 10a and R 10b are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, preferably the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and more preferably both are hydrogen atoms. Is an atom.
- R 2 is a substituent present on the nitrogen atom constituting ring B
- R 2 is a hydroxy group, a C 1-4 alkyl group (the C 1-4 alkyl group is a C 1-4 alkoxy group). 1 to 2 optionally substituted), C 1-4 alkoxy group, halogeno C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkylsulfonyl group, C 1-4 alkylcarbonyl group, and —NR 10a R 10b
- a substituent selected from the group consisting of R 10a and R 10b are the same as described above.
- R 2 substituted on the nitrogen atom constituting B is preferably a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkylsulfonyl group, or a C 1-4 alkylcarbonyl group, and more preferably a methyl group, a methyl group A sulfonyl group or an acetyl group.
- M represents an integer of 0 to 3, preferably an integer of 0 to 2, and more preferably 0 or 1.
- the partial structure represented by the formula (IV) is preferably a cyclopropyl group, a cyclohexyl group, a 4-hydroxycyclohexyl group, a 3-methoxycyclohexyl group, a 4-methoxycyclohexyl group, a 4,4-difluorocyclohexyl group, tetrahydrofuran- 3-yl group, 4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl group, 4-methoxytetrahydrofuran-3-yl group, tetrahydro-2H-pyran-2-yl group, tetrahydro-2H-pyran-3-yl group, tetrahydro-2H -Pyran-4-yl group, 4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl group, 5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl group, 5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl group, 4-cyanotetrahydro-2
- R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group, a halogeno C 1-4 alkyl group, or a cyano group.
- R 3 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
- R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-4 alkyl group, or R 5 and R 6 form an oxo group together, or, with R 5 It indicates that R 6 may be combined with the carbon atom to which R 6 is bonded to form a C 3-8 cycloalkyl group.
- R 5 and R 6 are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-4 alkyl group. More preferably, R 5 is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a methyl group, and R 6 is a hydrogen atom or a fluorine atom. Particularly preferably, R 5 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, and R 6 is a hydrogen atom.
- Q is a bond or a C 1-4 alkylene group, preferably a bond, a methylene group or an ethylene group, and particularly preferably a bond or a methylene group.
- R 5 , R 6 and B represented by the formula, there may be a stereoisomeric structure, but these are also included.
- the partial structure represented by the formula (V) is preferably a cyclohexylmethyl group, 4-hydroxycyclohexylmethyl group, 3-methoxycyclohexylmethyl group, 4-methoxycyclohexylmethyl group, 4,4-difluorocyclohexylmethyl group, tetrahydro -2H-pyran-2-ylmethyl group, tetrahydro-2H-pyran-3-ylmethyl group, tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl group, 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl group, 2- Fluoro-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl group, 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propyl group, tetrahydro-2H-pyran-3-ylmethyl group, 4-hydroxytetrahydro- 2H-pyran-2-ylmethyl group, 5-hydroxytetra Dro
- a preferred combination of the partial structures represented by the formulas (III) and (V) is that the partial structure represented by the formula (III) is a 1H-indol-5-yl group, 4-fluoro -1H-indol-5-yl group, 6-fluoro-1H-indol-5-yl group, 7-fluoro-1H-indol-5-yl group, 7-fluoro-3-methyl-1H-indole-5 Yl group, 7-fluoro-4-methyl-1H-indol-5-yl group, 3,4-dimethyl-7-fluoro-1H-indol-5-yl group, 1H-indazol-5-yl group, 1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group, 3-chloro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl group, 4-chloro-1H-pyrrolo [2,3-b] Pyridin
- Z is C—R 1d or a nitrogen atom.
- R 1d is a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-4 alkyl group, preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or a methyl group.
- R 1a , R 1b , and R 1c are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a C 1-4 alkyl group (the C 1-4 alkyl group is a C 1-4 alkoxy group) Or may be substituted by -NR 7a R 7b , or by the same or different two), a C 1-4 alkoxy group, a halogeno C 1-4 alkyl group, -NR 7a R 7b , -C (O) R 8 and a substituent selected from the group consisting of —C (O) NR 9a R 9b .
- R 7a , R 7b , R 8 , R 9a , and R 9b are the same as described above.
- Preferred R 1a , R 1b , and R 1c are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkoxy group, and more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, A chlorine atom, a methyl group, or a methoxy group.
- R 1a and R 1b are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a methyl group
- R 1c is a hydrogen atom or a fluorine atom. It is.
- Preferred compounds of the present invention represented by the general formulas (I) and (II) are 6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, 6- (7-fluoro-1H-indol-5-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran -4-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, 6- (4-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl ) -1- (Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, 6- (3-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5
- More preferred compounds include 1-[(2S) -1,4-dioxane-2-ylmethyl] -6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1,3-dihydro-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, 1-[(2S) -1,4-dioxane-2-ylmethyl] -6- (4-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- 5-yl) -1,3-dihydro-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, 6- (3,4-dimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1-[(2S) -1,4-dioxane-2-ylmethyl] -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, 6- (3-chloro-4- Methyl-1H-pyrrolo [2,
- the pharmacologically acceptable salt thereof means a compound having a basic substituent among compounds having the formula (I) of the present invention and A and / or B containing a nitrogen atom.
- a compound refers to such a salt, if desired, and can be converted into a salt according to a commonly used method. . *
- salts include salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, fumarate, maleate, oxalate, malonic acid Salts of carboxylic acids such as succinate, citrate, malate; sulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate; glutamate, asparagine Examples include salts of amino acids such as acid salts.
- inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, fumarate, maleate, oxalate, malonic acid Salts of carboxylic acids such as succinate, citrate, malate; sulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, tol
- the compound having the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture by being left in the atmosphere or recrystallized, and adsorbs water, or hydrates. Such hydrates are also encompassed by the present invention.
- the compound having the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be solvated by being left in a solvent or recrystallized. Japanese products are also included in the present invention.
- stereoisomers may exist, and any of these isomers and mixtures of these isomers may be present in the present invention. Is included.
- the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
- the compound having the formula (I) of the present invention can be easily produced according to the processes 1 to 3 described below. Moreover, it can also manufacture in the formula, without implementing a protective group introduction
- Process 1 Among the compounds represented by the formula (I), the following compounds can be produced, for example, according to the following reaction formula.
- R 1 , R 4 , R 5 , Q, A, B and m and n are the same as described above.
- the conversion from Compound 1 to Compound 2 is performed by subjecting Compound 1 to a reductive amination reaction of a carbonyl compound using a known organic chemical technique.
- a suitable acid such as acetic acid, hydrochloric acid, or trifluoroacetic acid
- compound 1 and carbonyl compound in a suitable solvent for example, methanol, dichloromethane, acetic acid, etc.
- a suitable solvent for example, methanol, dichloromethane, acetic acid, etc.
- the carbonyl compound may be used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles, relative to 1 mole of Compound 1.
- the reaction time is 5 minutes to 150 hours, usually 15 minutes to 100 hours.
- compound 2 can be obtained by subjecting compound 1 to an alkylation reaction using a known organic chemical technique.
- a suitable solvent for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, or acetonitrile
- a suitable solvent for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, or acetonitrile
- a suitable solvent for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, or acetonitrile
- an appropriate additive eg, triethylbenzylammonium chloride
- the alkyl halide compound or methanesulfonyl is added at 0 to 300 ° C., preferably at room temperature to 150 ° C. It is performed by treating with an oxyalkyl compound or the like. 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles, may be
- the conversion from Compound 1 to Compound 3 is performed by subjecting Compound 1 to an amidation reaction using a known organic chemical technique.
- an appropriate solvent that does not adversely influence the reaction for example, benzene, toluene, diethyl ether, dichloromethane, tetrahydrofuran, or N, N-dimethylformamide
- the carboxylic acid compound is reacted at 0 to 50 ° C.
- a suitable condensing agent such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, or diethyl cyanophosphate.
- the condensing agent may be used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 5 mole relative to 1 mole of Compound 1.
- a base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, etc.
- a catalytic amount or an excess amount can be used.
- the reaction time is 10 minutes to 72 hours, usually 30 minutes to 24 hours.
- an appropriate solvent for example, benzene, toluene, diethyl ether, dichloromethane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
- a mixed solvent thereof that does not adversely affect the reaction with respect to Compound 1.
- the reaction can also be carried out by reacting a carboxylic acid halogen compound in the presence of an appropriate base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) preferably at 0 to 100 ° C.
- an appropriate base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, etc.
- the reaction time is 10 minutes to 72 hours, usually 30 minutes to 24 hours.
- it can be carried out by reacting Compound 1 with a carboxylic acid compound in an acidic solvent (for example, polyphosphoric acid or the like) from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably at 10 ° C. to 120 ° C.
- the reaction time is 10 minutes to 72 hours, usually 30 minutes to 24 hours.
- Q 1 represents a methylene group.
- Conversion from compound 3 to compound 2 is carried out by subjecting compound 3 to a reduction reaction using a known organic chemical technique.
- a known organic chemical technique for example, in an appropriate solvent (dichloromethane, tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene, etc.) that does not adversely affect the compound 3 or a mixed solvent thereof, from ⁇ 78 ° C. to the boiling point used for the reaction, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the reaction is carried out by treatment with a suitable reducing agent (for example, lithium aluminum hydride, diborane, lithium borohydride, borane-tetrahydrofuran complex, or borane-dimethyl sulfide complex).
- a suitable reducing agent for example, lithium aluminum hydride, diborane, lithium borohydride, borane-tetrahydrofuran complex, or borane-dimethyl sulfide complex.
- the reducing agent may be used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 5 mole relative to 1 mole of Compound 3.
- Lewis acid tin chloride, trifluoroborane ether complex, etc.
- the reaction time is 1 minute to 60 hours, usually 5 minutes to 24 hours.
- the conversion from Compound 2 to Compound 4 is performed by introducing a carbonyl group into Compound 2 using a known organic chemical technique.
- a suitable solvent that does not adversely influence the compound 2 for example, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
- a mixed solvent thereof from ⁇ 10 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably 0 ° C.
- 1,1′-carbonyldiimidazole, N, N′-disuccinimidyl carbonate, triphosgene or the like 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles, may be used per mole of Compound 2.
- the reaction time is 5 minutes to 60 hours, usually 1 hour to 24 hours.
- Conversion from compound 4 to compound 5 is carried out by subjecting compound 4 to a coupling reaction with a compound constituting a partial structure containing A represented by formula (III) using a known organic chemical method. Is called.
- a suitable organoboronic acid, organoboronate, organotin, organozinc, or organomagnesium compound and a suitable transition metal catalyst such as a palladium compound
- compound 4 in the presence of a suitable organoboronic acid, organoboronate, organotin, organozinc, or organomagnesium compound and a suitable transition metal catalyst (such as a palladium compound), for example, compound 4 can be converted to an organic or inorganic base (for example, Sodium bicarbonate, tripotassium phosphate or diisopropylethylamine), a ligand (for example, triphenylphosphine) and a known reaction promoting additive (for example, lithium chloride or copper iodide).
- organic or inorganic base
- the reaction is carried out using an appropriate solvent that does not adversely influence the reaction (for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, 1,4-dioxane, or water) or a mixed solvent thereof.
- the temperature is from 0 ° C to 300 ° C, preferably from room temperature to 200 ° C.
- the above reaction is also carried out by treatment in a sealed tube or under microwave irradiation.
- the organic boronic acid and the like and the base may be used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles relative to 1 mole of Compound 3.
- the reaction time is 1 minute to 60 hours, usually 5 minutes to 24 hours.
- R 1 , R 4 , R 5 , Q, A, B and m and n are the same as described above.
- M refers to alkyl tin, boric acid ester or the like.
- the conversion from compound 4 to compound 6 is performed by subjecting compound 4 to a halogen-metal exchange reaction using a known organic chemical technique.
- a halogen-metal exchange reaction using a known organic chemical technique.
- an appropriate diboronic acid ester, an alkylditin compound, etc. and an appropriate transition metal catalyst eg, a palladium compound
- an organic or inorganic base eg, potassium acetate, sodium carbonate, diisopropylethylamine, etc.
- a ligand for example, triphenylphosphine
- a known reaction promoting additive for example, lithium chloride or copper iodide.
- an appropriate solvent that does not adversely influence the reaction for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, 1,4-dioxane, or water
- the reaction temperature is It is carried out from 0 ° C. to 300 ° C., preferably from room temperature to 200 ° C.
- the above reaction can also be carried out by treatment in a sealed tube or under microwave irradiation.
- the diboronic acid ester and the like and the base may be used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles relative to 1 mole of Compound 4.
- the reaction time is 1 minute to 60 hours, usually 5 minutes to 24 hours.
- the temperature ranges from ⁇ 100 ° C. to 50 ° C., preferably from ⁇ 85 ° C. to 10 ° C.
- a metal halide or trialkyl such as tributyltin chloride It is performed by reacting with boric acid ester or the like.
- the reaction time is 1 minute to 24 hours, usually 10 minutes to 8 hours.
- the reaction is carried out using an appropriate solvent that does not adversely influence the reaction (for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, 1,4-dioxane, or water) or a mixed solvent thereof.
- the temperature is from 0 ° C to 300 ° C, preferably from room temperature to 200 ° C.
- the above reaction is carried out by treatment in a sealed tube or under microwave irradiation.
- the organic boronic acid and the like and the base are used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles relative to 1 mole of Compound 3.
- the reaction time is 1 minute to 60 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
- R 1 , R 4 , R 5 , Q, A, B and m and n are the same as described above.
- Pro refers to a protecting group.
- a protective group for example, cyclohexene group, trimethylsilylethoxymethyl group, trimethylsilylethyl group, cyanoethyl group, etc.
- a protective group for example, cyclohexene group, trimethylsilylethoxymethyl group, trimethylsilylethyl group, cyanoethyl group, etc.
- Pro is a cyclohexene group
- it is carried out by treating Compound 1 with ethyl 2-cyclohexanonecarboxylate under heating and refluxing in an appropriate solvent (toluene, benzene, xylene, etc.) that does not adversely influence the reaction.
- 1 to excess moles preferably 1 to 5 moles of ethyl 2-cyclohexanonecarboxylate is used per mole of Compound 1.
- the reaction time is 5 minutes to 150 hours, preferably 60 minutes to 100 hours.
- the conversion from Compound 7 to Compound 8 can be carried out according to the alkylation reaction method shown in Process 1. It can also be carried out by subjecting compound 7 to Mitsunobu reaction using a known organic chemical technique.
- an appropriate solvent that does not adversely influence the reaction for example, benzene, toluene, diethyl ether, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.
- a mixed solvent thereof from ⁇ 30 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably at 0 ° C. to 50 ° C.
- the reaction is carried out by reacting an alcohol compound in the presence of cyanomethylenetributylphosphorane or triphenylphosphine and a suitable Mitsunobu reagent such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate.
- a suitable Mitsunobu reagent such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate.
- the triphenylphosphine and Mitsunobu reagent are used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles per mole of Compound 7.
- the reaction time is 10 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
- the conversion from compound 8 to compound 9 can be carried out according to the halogen-metal exchange reaction method shown in Process 2.
- the conversion from Compound 8 to Compound 10 can be carried out according to the coupling reaction method shown in Process 1.
- Conversion from Compound 9 to Compound 10 and from Compound 6 to Compound 5 can be carried out according to the method of coupling reaction shown in Process 2.
- the conversion from Compound 9 to Compound 6 and from Compound 10 to Compound 5 is performed by carrying out a deprotection group reaction on Compound 9 or 10 using a known organic chemical technique.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 200 ° C. in an appropriate solvent (for example, ethanol, methanol, propanol, or water) that does not adversely affect the compound 9 or 10 or a mixed solvent thereof.
- an appropriate solvent for example, ethanol, methanol, propanol, or water
- a suitable acid eg sulfuric acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid
- the acid is used in an amount of 1 to an excess mole per mole of the compound 9 or 10.
- the reaction time is 1 minute to 500 hours, preferably 5 minutes to 200 hours.
- the compound having the formula (I) of the present invention can also be produced by using an intermediate described in International Patent Publication No. 2008/051493 pamphlet.
- the compound having the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, is used as the above therapeutic agent or prophylactic agent, it is itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient. It can be mixed with an agent, a diluent and the like, and can be administered orally, for example, by tablet, capsule, granule, powder or syrup, or parenterally by injection or suppository.
- excipients eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, converted aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate magnesium phosphate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Carbonates such as calcium; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate) Salt; Talc; Colloidal silica; Veagam Waxes such as gay wax; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fume,
- the dose of the compound of the present invention can vary greatly depending on various conditions such as drug activity, symptoms of patients (warm-blooded animals, particularly humans), age, weight, etc. 0.01 mg / kg body weight as the lower limit, 5000 mg / kg body weight as the upper limit, and once for intravenous administration, 0.001 mg / kg body weight as the lower limit and 5000 mg / kg body weight as the upper limit from 1 per day It is desirable to administer several times depending on the symptoms.
- a preferred dosage is 0.1 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight per day.
- Example 1 (Cyclopropylmethyl) -6- (1H-indol-5-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- Process 2 6- (1H-Indol-5-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one Above step 1 The compound (50 mg) obtained in 1 was suspended in 1,4-dioxane (2 ml), and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H was suspended.
- Example 4 Using the compound (46 mg) obtained in Step 1 of Example 4, the title compound (34 mg) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1.
- Example 6 1- (Cyclohexylmethyl) -6- (1H-ind
- Example 7 6- (1H-Indol-5-yl) -5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2- on
- Example 4 Using the compound obtained in Step 1 (60 mg) and 5,6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) quinoline (54 mg) The title compound (54 mg) was obtained in the same manner as in Example 1, Step 3.
- Example 4 Using the compound obtained in Step 1 of Example 4 (60 mg) and isoquinolin-4-ylboronic acid (37 mg), the title compound (40 mg) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1.
- HRMS (ESI) [(M + H) + ] Calculated: C 21 H 21 N 4 O 2 361.16645; Found: 361.16727.
- Example 4 The title compound (6 mg) was obtained in the same manner as in Example 1, Step 3, using the compound (60 mg) obtained in Step 1, and quinolin-4-ylboronic acid (37 mg).
- Example 4 The title compound (45 mg) was obtained in the same manner as in Example 1, Step 3, using the compound (60 mg) obtained in Step 1, and quinolin-5-ylboronic acid (37 mg).
- Example 4 Compound (75 mg) obtained in Step 1 and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b The title compound (45 mg) was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 4 using pyridine (59 mg).
- Example 4 Compound (110 mg) obtained in Step 1 and tert-butyl 6-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2) obtained by the method described in WO2007 / 135398 -Dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate (151 mg) was used to give the title compound (44 mg) in the same manner as in Example 1, Step 3.
- HRMS (ESI) [(M + H) + ] Calculated: C 20 H 22 N 5 O 2 364.17735; Found: 364.17844.
- Example 7 Compound (80 mg) obtained in Step 4 and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b The title compound (47 mg) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using pyridine (66 mg).
- Example 8 Compound (88 mg) obtained in Step 4 and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b The title compound (64 mg) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using pyridine (72 mg).
- Example 2 Compound (61 mg) obtained in Step 2 and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b The title compound (46 mg) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using pyridine (55 mg).
- Example 3 Compound (60 mg) obtained in Step 2 and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b The title compound (36 mg) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using pyridine (49 mg).
- Example 1 Compound (60 mg) obtained in Step 2 and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b The title compound (51 mg) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using pyridine (60 mg).
- Example 4 Using the compound obtained in Step 1 (60 mg) and [1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-indol-2-yl] boric acid (55 mg) in the same manner as Example 1 Step 3 The title compound (23 mg) was obtained.
- Example 9 Compound (28 mg) obtained in Step 3 and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b The title compound (4.3 mg) was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 4 using pyridine (21 mg).
- Example 27 6- (4-Fluoro-1H-indol-5-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2- on
- Process 2 6- (7-Fluoro-1H-indol-5-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-
- the title compound (41 mg) was obtained as a colorless amorphous solid.
- HRMS (ESI) [(M + H) + ] Calculated: C 20 H 20 FN 4 O 2 367.15703; Found: 367.15743.
- Example 4 Compound obtained in Step 1 (60 mg) and Tetrahedron. Lett. (45), 2317-2319, 2004 [4-Chloro-1- (triisopropylsilyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl] boric acid (75 mg) ) To give the title compound (26 mg) in the same manner as in Step 1 of Example 1.
- HRMS (ESI) [(M + H) + ] Calculated: C 19 H 19 Cl1N 5 O 2 C 19 H 19 Cl1N 5 O 2 ; Found: 384.12663.
- Process 5 6- (3-Chloro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -3-cyclohex-1-en-1-yl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)- 1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- Example 1 using the compound obtained in Step 4 above (120 mg) and the compound obtained in Step 1 above (95 mg) The title compound (60 mg) was obtained by the same method as in Step 3.
- Step 6 6- (3-Chloro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4 5-b] Pyridin-2-one
- Distilled water 1.5 ml was added to an ethanol solution (5 ml) of the compound (58 mg) obtained in the above Step 5, and concentrated sulfuric acid (1.5 ml) was added under ice cooling. It was.
- the reaction solution was stirred at 70 ° C. for 89 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and unnecessary substances were filtered.
- Step 6 6- (4-Methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5 -B] Pyridin-2-one
- HRMS (ESI) [(M + H) + ] Calculated: C 20 H 22 N 5 O 2 364.17735; Found: 364.17525.
- Example 48 Using the compound obtained in Step 4 (92 mg) and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole (33 mg) The title compound (42 mg) was obtained by a method similar to that in Example 1, Step 3. MS (ESI) m / z: 361 (M + H) + . HRMS (ESI) [M + H] + Calculated: C 20 H 20 N 4 O 2 361.16645; Found: 361.16597.
- methyl iodide (2.2 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid aqueous solution was added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane development) to give the title compound (4.0 g) as a colorless oil.
- Example 52 Compound (65 mg) obtained in Step 4 and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b The title compound (53 mg) was obtained as a colorless solid in the same manner as in Step 1 of Example 1 using pyridine (54 mg). MS (ESI) m / z: 393 (M + H) + . HRMS (ESI) [M + H] + Calculated: C 21 H 24 N 6 O 2 393.20390; Found: 393.20452.
- Process 3 1- [2- (4-Acetylpiperazin-1-yl) ethyl] -6-bromo-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one obtained in step 2 above
- the compound (100 mg) was dissolved in chloroform (10 ml), triethylamine (0.128 ml) and acetyl chloride (0.026 ml) were added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then stirred at room temperature for 1.5 hours.
- the reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol: chloroform development) to give the title compound (114 mg) as a colorless solid.
- Process 2 1- ⁇ 2- [4- (Methylsulfonyl) piperazin-1-yl] ethyl ⁇ -6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- the compound obtained in Step 1 above (82 mg) and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)
- the title compound (68 mg) was obtained as a colorless solid in the same manner as in Step 1 of Example 1 using -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (59 mg).
- Step 6 1- ⁇ [trans-4- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ tetrahydrofuran-3-yl] methyl ⁇ -3-cyclohex-1-en-1-yl-6- (1H-pyrrolo [2, 3-b] Pyridin-5-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- Step 7 1- ⁇ [trans-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] methyl ⁇ -3-cyclohex-1-en-1-yl-6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl)- 1,3-Dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- the title compound (61 mg) was prepared in the same manner as in Example 35, Step 6 using the compound (191 mg) obtained in Step 6 above. Was obtained as a light brown powder.
- HRMS (ESI) [M + H] + Calculated: C 18 H 17 N 5 O 3 352.14096; Found: 352.14065.
- Step 6 3-Cyclohex-1-en-1-yl-1- ⁇ [cis-4- (tetra-2H-pyran-2-yloxy) tetrahydrofuran-3-yl] methyl ⁇ -6- (1H-pyrrolo [2,3 -B] pyridin-5-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- the compound (91 mg) obtained in Step 5 above and 5- (4,4,4) 5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (69 mg) was used in the same manner as in Step 1 of Example 1 to give the title compound ( 82 mg) as a pale yellow oil.
- Step 7 1- ⁇ [cis-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] methyl ⁇ -3-cyclohex-1-en-1-yl-6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl)- 1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- the title compound (22 mg) was prepared in the same manner as in Example 35, step 6, using the compound (82 mg) obtained in Step 6 above. Was obtained as a light brown powder.
- HRMS (ESI) [M + H] + Calculated: C 18 H 17 N 5 O 3 352.14096; Found: 352.14081.
- Step 6 3-Cyclohex-1-en-1-yl-1- ⁇ [trans-4-methoxytetrahydrofuran-3-yl] methyl ⁇ -6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl)- 1,3-Dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- the compound (119 mg) obtained in Step 5 above and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-Dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (197 mg) was used to give the title compound (102 mg) as a pale yellow solid in the same manner as in Step 1 of Example 1.
- Step 7 1- ⁇ [trans-4-methoxytetrahydrofuran-3-yl] methyl ⁇ -6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4 5-b] pyridin-2-one
- HRMS (ESI) [M + H] + Calculated: C 19 H 19 N 5 O 3 366.15661; Found: 366.15599.
- Step 6 [Cis-5- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ tetrahydro-2H-pyran-3-yl] methanol
- the compound (267 mg) obtained in the above Step 5 was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and ice-cooled. Then, triethylamine (0.214 ml) and ethyl chloroformate (0.118 ml) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and then the precipitate was removed by filtration. To the filtrate was added dropwise an aqueous solution (2 ml) of sodium borohydride (77.7 mg) under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 22 hours.
- Tetrahydrofuran was distilled off, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol: chloroform development) to give the title compound (251 mg) as a colorless oil.
- Step 7 6-Bromo-1- ⁇ [cis-5- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ tetrahydro-2H-pyran-3-yl] methyl ⁇ -3-cyclohex-1-en-1-yl-1 , 3-Dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- Example 35 Using the compound obtained in Step 2 (200 mg) and the compound obtained in Step 6 above (251 mg) The title compound (405 mg) was obtained in the same manner as in Step 35.
- Process 8 1- ⁇ [cis-5- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ tetrahydro-2H-pyran-3-yl] methyl ⁇ -3-cyclohex-1-en-1-yl-6- (1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- Step 9 1- ⁇ [cis-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl] methyl ⁇ -6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1,3-dihydro-2H- Imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- HRMS (ESI) [M + H] + Calculated: C 19 H 19 N 5 O 3 366.15661; Found: 366.15645.
- Step 6 3-Cyclohex-1-en-1-yl-1- ⁇ [cis-5-methoxytetrahydro-2H-pyran-3-yl] methyl ⁇ -6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5 -Yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- Step 7 1- ⁇ [cis-5-methoxytetrahydro-2H-pyran-3-yl] methyl ⁇ -6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1,3-dihydro-2H- Imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- the title compound (68 mg) was obtained as a pale brown powder by the same method as in Example 35, Step 6 using the compound (113 mg) obtained in Step 6 above.
- Step 6 1-[(2,2-Dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl] -6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1,3-dihydro-2H- Imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- HRMS (ESI) [(M + H) + ] Calculated: C 21 H 23 N 5 O 2 378.19300; Found: 378.19044.
- Process 2 6- (3-Amino-1H-indazol-5-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2- ON
- the compound (52 mg) obtained in the above Step 1 was made into an ethanol solution (3 ml), hydrazine monohydrate (36 ⁇ l) was added thereto, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. Further, hydrazine monohydrate (72 ⁇ l) was added, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. Further, hydrazine monohydrate (144 ⁇ l) was added, and the mixture was heated to reflux for 24 hours.
- Process 1 6- (Trimethylstannyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 6-Bromopyrazolo [1,5-a] pyrimidine (150 mg) was dissolved in toluene (3 ml), hexamethylditine (0.188 ml) and tetrakis Triphenylphosphine palladium (92 mg) was added, and the mixture was heated with stirring at 115 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solvent was evaporated, and the obtained residue was purified by thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane development) to give the title compound (145 mg).
- Step 6 3-Cyclohex-1-en-1-yl-6- (7H-pyrrolo [2,3-c] pyridazin-3-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3- Dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- Step 3 using the compound obtained in Step 5 above (40 mg) and the compound obtained in Example 35 Step 4 (100 mg)
- the title compound (41 mg) was obtained as a pale yellow oil by a method similar to that described above.
- Step 7 6- (7H-pyrrolo [2,3-c] pyridazin-3-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] Pyridin-2-one Using the compound (40 mg) obtained in Step 6 above, the title compound (8 mg) was obtained as a green solid in the same manner as in Example 35, Step 6.
- HRMS (ESI) [M + H] + Calculated: C 18 H 19 N 6 O 2 351.15695; Found: 351.15944.
- Step 6 6- (6-Chloro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4 5-b] pyridin-2-one
- HRMS (ESI) [M + H] + Calculated: C 19 H 19 ClN 5 O 2 384.12273; Found: 384.12511.
- Process 1 (5-Bromo-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethanone
- dichloromethane 5 ml
- Aluminum trichloride (846 mg) was added at room temperature over 10 minutes, followed by acetyl chloride (135 ⁇ l) and stirred at room temperature for 5 hours.
- the reaction solution was poured into ice-cold water, and dichloromethane was added to carry out a liquid separation operation. The obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
- Process 2 6- (3-Acetyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -3-cyclohexyl-1-en-1-yl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)- 1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one Using the compound obtained in Step 1 above (65 mg) and the compound obtained in Example 35 Step 4 (113 mg), the reaction was carried out. The title compound (26 mg) was obtained in the same manner as in Example 1, Step 3. MS (ESI) m / z: 472 (M + H) + .
- Step 6 5- [3-Cyclohex-1-en-1yl-2-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridine- 6-yl] -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-4-carbonitrile
- Example 35 Using the compound obtained in Step 4 of Step 35 (163 mg) and the compound obtained in Step 5 above (108 mg) The title compound (125 mg) was obtained in the same manner as in Example 1, Step 3.
- Step 7 5- [2-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-4-carbonitrile
- the title compound (54 mg) was obtained in the same manner as in Step 35 of Example 35 using the compound (125 mg) obtained in the above Step 6.
- HRMS (ESI) [(M + H) + ] Calculated: C 20 H 19 N 6 O 2 375.15695; Found: 375.15940.
- the reaction solution was cooled again to ⁇ 78 ° C., hexamethylphosphoric triamide (452 ⁇ l) was added, then ethyl cyanoformate (280 ⁇ l) was added at the same temperature, and the mixture was stirred while raising the temperature to 0 ° C. over 1 hour. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and a liquid separation operation was performed. The obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane development) to obtain the title compound (210 mg).
- reaction solution was cooled to ⁇ 15 ° C., trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (92 ⁇ l) was added, and the mixture was stirred for 2 hours while raising the temperature to 0 ° C., and further stirred at room temperature for 3 and a half hours.
- pyridine 0.2 ml
- dichloromethane and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to carry out a liquid separation operation.
- the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
- Step 6 1-[(4-Oxotetrahydro-2H-pyran-3-yl) methyl] -6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [ 4,5-b] pyridin-2-one
- HRMS (ESI) [M + H] + Calculated value: C 19 H 17 N 5 O 3 364.14096; Found: 364.114502.
- Example 10-7 6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -1- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2- on
- Step 6 3-Cyclohex-1-en-1-yl-1- ⁇ [(3S) -4-methyl-5-oxomorpholin-3-yl] methyl ⁇ -6- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -5-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one
- the title compound (133 mg) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (107 mg). It was.
Abstract
Description
(1)下記式(I):
Aは、1乃至3個の窒素原子を有する8乃至10員の部分飽和又は芳香族の縮合2環性含窒素複素環基であり、
Aは、同一又は異なるn個のR1を置換基として有していてもよく、
R1は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基は、C1-4アルコキシ基又は-NR7aR7bで、1個、又は、同一若しくは異なって2個置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ基、ハロゲノC1-4アルキル基、-NR7aR7b、-C(O)R8、及び-C(O)NR9aR9bからなる群より選択される置換基であり、
nは、0乃至3のいずれかの整数であり、
R7a、R7b、R9a、及びR9bは、同一又は異なって、水素原子又はC1-4アルキル基(該C1-4アルキル基はヒドロキシ基で1乃至2個置換されていてもよい)であり、
R8は、水素原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、又はC1-4アルコキシ基であり、
Bは、3乃至7員の単環性の飽和又は部分飽和の環状炭化水素基であり、環の構成成分として、1又は2個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を含んでいてもよく、
Bは、同一又は異なるm個のR2を置換基として有していてもよく、
R2は、Bを構成する炭素原子又は窒素原子上に存在する置換基であり、
R2が、Bを構成する炭素原子上に存在する置換基である場合は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基はC1-4アルコキシ基で1乃至2個置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ基、ハロゲノC1-4アルキル基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルカルボニル基、及び、-NR10aR10bからなる群より選択される置換基であり、R2が、環Bを構成する窒素原子上に存在する置換基である場合は、R2は、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基はC1-4アルコキシ基で1乃至2個置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ基、ハロゲノC1-4アルキル基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルカルボニル基、及び、-NR10aR10bからなる群より選択される置換基であり、
R10a及びR10bは、同一又は異なって、水素原子又はC1-4アルキル基であり、
mは0乃至3のいずれかの整数であり、
Qは結合手、又はC1-4アルキレン基であり、
R3及びR4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲノC1-4アルキル基、又はシアノ基であり、
R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、若しくはC1-4アルキル基であるか、R5及びR6は一体となってオキソ基を形成するか、又は、R5とR6が結合している炭素原子と一体となって、C3-8のシクロアルキル基を形成してもよい。]
で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(2)Aが1乃至3個の窒素原子を有する次の縮合2環性含窒素複素環基である上記(1)の化合物、又は、その薬理上許容される塩;
(a)イミダゾピリジン環に直結している側の環が、窒素原子を0乃至2個含む部分飽和又は芳香族の6員環であり、
(b)イミダゾピリジン環に直結していない側の環が、窒素原子を1又は2個含む部分飽和又は芳香族の5員環である縮合2環性含窒素複素環基、
(3)Aがインドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、ピロロピリダジニル基、ピラゾロピリダジニル基、イミダゾピリダジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピロロピラジニル基、ピラゾロピラジニル基、又はイミダゾピラジニル基である、上記(1)の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(4)R1が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、プロピルアミノ基、(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ基、ホルミル基、アセチル基、エチルカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、及びメチルカルバモイル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、かつnが0乃至2のいずれかの整数である、上記(1)乃至(3)のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(5)R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、又はメチル基であり、かつR4が水素原子である上記(1)乃至(4)のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(6)Qが結合手又はメチレン基である、上記(1)乃至(5)のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(7)R5及びR6が、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基である、上記(1)乃至(6)のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(8)Bが、C3-7シクロアルキル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、又は、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である、上記(1)乃至(7)のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(9)R2がBを構成する炭素原子上に存在する置換基である場合、R2は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルホニル基、又は、C1-4アルキルカルボニル基であり、R2が環Bを構成する窒素原子上に存在する置換基である場合、R2は、C1-4アルキル基、C1-4アルキルスルホニル基、又はC1-4アルキルカルボニル基であり、かつmが0乃至2のいずれかの整数である、上記(1)乃至(8)のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩
(10)上記(1)において、下記より選択されるいずれか1つの化合物:
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール、
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール、
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
(11)1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
(12)1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
(13)6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
(14)6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
(15)1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
(16)2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール、
(17)2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール、
(18)2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
(19)2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
(20)2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
(21)2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
(22)上記(10)乃至(21)のいずれか一に記載された化合物の薬理上許容される塩、
(23)上記(1)乃至(21)のいずれか一に記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(24)上記(1)乃至(21)のいずれか一に記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤、
(25)上記(1)乃至(21)のいずれか一に記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するmTOR阻害剤、
(26)腫瘍が白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、及び/又は睾丸癌である上記(25)に記載の抗腫瘍剤に関する。
(27)下記式(II):
R1a、R1b、及びR1cは、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基は、C1-4アルコキシ基又は-NR7aR7bで、1個、又は、同一若しくは異なって2個置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ基、ハロゲノC1-4アルキル基、-NR7aR7b、-C(O)R8、及び-C(O)NR9aR9bからなる群より選択される置換基であり、
Zは、C-R1d又は窒素原子であり、
R1dは、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-4アルキル基であり、
R7a、R7b、R9a、及びR9bは、同一又は異なって、水素原子又はC1-4アルキル基(該C1-4アルキル基はヒドロキシ基で1乃至2個置換されていてもよい)であり、
R8は、水素原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、又はC1-4アルコキシ基であり、
Bは、3乃至7員の単環性の飽和又は部分飽和の環状炭化水素基であり、環の構成成分として、1又は2個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を含んでいてもよく、
Bは、同一又は異なるm個のR2を置換基として有していてもよく、
R2は、Bを構成する炭素原子又は窒素原子上に存在する置換基であり、
R2が、Bを構成する炭素原子上に存在する置換基である場合は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基はC1-4アルコキシ基で1乃至2個置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ基、ハロゲノC1-4アルキル基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルカルボニル基、及び、-NR10aR10bからなる群より選択される置換基であり、R2が、環Bを構成する窒素原子上に存在する置換基である場合は、R2は、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基はC1-4アルコキシ基で1乃至2個置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ基、ハロゲノC1-4アルキル基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルカルボニル基、及び、-NR10aR10bからなる群より選択される置換基であり、
R10a及びR10bは、同一又は異なって、水素原子又はC1-4アルキル基であり、
mは0乃至3のいずれかの整数であり、
Qは結合手、又はC1-4アルキレン基であり、
R3及びR4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲノC1-4アルキル基、又はシアノ基であり、
R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、若しくはC1-4アルキル基であるか、R5及びR6は一体となってオキソ基を形成するか、又は、R5とR6が結合している炭素原子と一体となって、C3-8のシクロアルキル基を形成してもよい。]
で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(28)R1a、R1b、及びR1cが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、又はC1-4アルコキシ基である上記(27)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(29)R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、又はメチル基であり、かつR4が水素原子である上記(27)又は(28)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(30)Qが結合手又はメチレン基である、上記(27)乃至(29)のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(31)R5及びR6が、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基である、上記(27)乃至(30)のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(32)Bが、C3-7シクロアルキル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、又は、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である、上記(27)乃至(31)のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
(33)R2がBを構成する炭素原子上に存在する置換基である場合、R2は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルホニル基、又は、C1-4アルキルカルボニル基であり、R2が環Bを構成する窒素原子上に存在する置換基である場合、R2は、C1-4アルキル基、C1-4アルキルスルホニル基、又はC1-4アルキルカルボニル基であり、かつmが0乃至2のいずれかの整数である、上記(27)乃至(32)のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩
(34)上記(27)乃至(33)のいずれか一に記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(35)上記(27)乃至(33)のいずれか一に記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤、
(36)上記(27)乃至(33)のいずれか一に記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するmTOR阻害剤、
(37)腫瘍が白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、及び/又は睾丸癌である上記(35)に記載の抗腫瘍剤に関する。
に関する。
(プロセス1)
式(I)で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
化合物3から化合物2への変換は、化合物3に公知の有機化学的手法を用いて還元反応を実施することによって行われる。例えば、化合物3を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はトルエン等)又はそれらの混合溶媒中で、-78℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは0℃から100℃において、適当な還元剤(例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、ボラン-テトラヒドロフラン錯体、又はボラン-ジメチルスルフィド錯体)で処理することによって行われる。還元剤は化合物3の1モルに対して1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用いればよい。必要に応じてルイス酸(塩化スズ、トリフルオロボランエーテル錯体等)を加えて行う。反応時間は1分から60時間、通常は5分から24時間である。
式(I)で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
式(I)で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
(実施例1)
1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インドール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-N3-(シクロプロピルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(1000mg)のジクロロメタン溶液(25ml)に、室温で酢酸(304μl)とシクロプロパンカルバアルデヒド(406μl)を加え、1時間攪拌した。この反応溶液に、氷冷下でテトラヒドロホウ酸ナトリウム(604mg)を加え、室温まで昇温しながら22時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(286mg)を得た。
MS(ESI)m/z:243(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.24-0.30(2H,m),0.57-0.64(2H,m),1.06-1.19(1H,m),2.86-2.93(2H,m),3.38(1H,brs),4.16(2H,brs),6.84(1H,d,J=1.8Hz),7.62(1H,d,J=1.8Hz).
工程2
6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(280mg)のテトラヒドロフラン溶液(11ml)に、1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール(281mg)を加え、8時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物にジクロロメタンとへキサンを加えて固化した。これを濾取し、へキサンで洗浄した後、減圧下で乾燥し、標題化合物(273mg)を得た。
MS(ESI)m/z:268(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.40-0.47(2H,m),0.58-0.64(2H,m),1.14-1.26(1H,m),3.73(2H,d,J=7.3Hz),7.38(1H,d,J=1.8Hz),8.10(1H,d,J=1.8Hz),9.08(1H,brs).
工程3
1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インドール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(41mg)の1,4-ジオキサン-蒸留水混合溶液(1.6ml-0.4ml)に、炭酸カリウム(63mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(37mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(18mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、170℃で30分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと蒸留水を加えて分液操作を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール展開)で精製し、標題化合物(37mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C18H17N4O 305.14024; 実測値:305.14092.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.34-0.52(4H,m),1.21-1.32(1H,m),3.78(2H,d,J=6.9Hz),6.46-6.51(1H,m),7.37-7.44(2H,m),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.84(2H,dd,J=9.4,1.8Hz),8.20(1H,d,J=1.8Hz),11.16(1H,brs),11.52(1H,brs).
(実施例2)
6-(1H-インドール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(1.0g)とテトラヒドロ-4-ピラン-4-オン(0.69g)を酢酸(20ml)に溶解し、室温でしばらく攪拌した後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.6g)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルにて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)で精製し、標題化合物(254mg)を得た。
MS(ESI)m/z:272(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.54(2H,m),2.01-2.04(2H,m),3.15-3.18(1H,m),3.40-3.43(1H,m),3.52-3.55(2H,m),4.01-4.04(2H,m),4.12-4.13(2H,m),6.90(1H,d,J=2.2Hz),7.64(1H,d,J=2.2Hz).
工程2
6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(287mg)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(167mg)を得た。
MS(ESI)m/z:298(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-1.83(2H,m),2.31-2.38(2H,m),3.54-3.57(2H,m),4.14-4.17(2H,m),4.58-4.62(1H,m),7.55(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=2.0Hz),9.51(1H,brs).
工程3
6-(1H-インドール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(48mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(10mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C19H19N4O2 335.15080; 実測値:335.15316.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.66-1.76(2H,m),2.36-2.49(2H,m),3.49(2H,t,J=11.0Hz),4.00(2H,dd,J=11.0,4.1Hz),4.45-4.56(1H,m),6.47-6.52(1H,m),7.37-7.44(2H,m),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.81(1H,d,J=1.8Hz),7.84-7.88(1H,m),8.19(1H,d,J=1.8Hz),11.15(1H,brs),11.55(1H,brs).
(実施例3)
6-(1H-インドール-5-イル)-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-N3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]ピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(1.0g)とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセトアルデヒド(0.89g)を用いて実施例2工程1と同様の手法により標題化合物(445mg)を得た。
MS(ESI)m/z:300(M+H)+.
工程2
6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(966mg)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(707mg)を得た。
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32-1.71(7H,m),3.35-3.41(2H,m),3.89-3.91(2H,m),3.98-4.01(2H,m),7.30(1H,d,J=2.0Hz),8.12(1H,d,J=2.0Hz),10.32(1H,brs).
工程3
6-(1H-インドール-5-イル)-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(61mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(16mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C21H23N4O2 363.18210; 実測値:363.18482.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12-1.29(2H,m),1.45-1.73(5H,m),3.19-3.31(2H,m),3.76-3.96(4H,m),6.47-6.51(1H,m),7.38-7.43(2H,m),7.48(1H,d,J=8.7Hz),7.74(1H,d,J=1.8Hz),7.84(1H,s),8.19(1H,d,J=1.8Hz),11.16(1H,brs),11.51(1H,brs).
(実施例4)
6-(1H-インドール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
WO2006/126081に記載の方法で得られる5-ブロモ-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(830mg)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(809mg)を無色非晶質固体として得た。
MS(FAB)m/z:311M+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.51(2H,m),1.55-1.67(3H,m),2.05-2.17(1H,m),3.36(2H,t,J=11.5Hz),3.73(2H,d,J=7.2Hz),3.99(2H,dd,J=11.5,3.2Hz),7.31(1H,d,J=1.7Hz),8.12(1H,d,J=1.7Hz),10.01(1H,brs).
工程2
6-(1H-インドール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(50mg)を1,4-ジオキサン(2ml)に懸濁させ、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(39mg)、炭酸ナトリウム(17mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(5mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(18mg)、水(1ml)を加え窒素気流下、85℃で一晩加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し酢酸エチルと水を加え、分液操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール展開)により精製し、標題化合物(36mg)を無色非晶質固体として得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H21N4O2 349.16645; 実測値:349.16738.
(実施例5)
6-キノリン-3-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C21H21N4O2 361.16645; 実測値:361.165301H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26-1.41(2H,m),1.47-1.57(2H,m),2.05-2.20(1H,m),3.19-3.30(2H,m),3.76-3.87(4H,m),7.63-7.71(1H,m),7.75-7.81(1H,m),8.03-8.12(3H,m),8.45(1H,d,J=1.8Hz),8.69(1H,d,J=2.3Hz),9.31(1H,d,J=2.3Hz),11.75(1H,brs).
(実施例6)
1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-インドール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-N3-(シクロヘキシルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(1.0g)とシクロヘキサンカルボアルデヒド(591mg)を用いて実施例1工程1と同様の手法により標題化合物(263mg)を得た。
MS(ESI)m/z:284(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.08(2H,m),1.16-1.35(4H,m),1.67-1.88(4H,m),2.89(2H,d,J=6.9Hz),4.11(1H,brs),5.51(2H,brs),7.13(1H,d,J=1.8Hz),7.91(1H,d,J=1.8Hz).
工程2
6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(260mg)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(116mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96-1.11(2H,m),1.14-1.35(4H,m),1.64-1.88(4H,m),3.65(2H,d,J=7.3Hz),4.15(1H,brs),7.29(1H,d,J=1.8Hz),8.07(1H,d,J=1.8Hz).
工程3
1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-インドール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(47mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(23mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C21H23N4O 347.18719;実測値:347.188641H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96-1.25(6H,m),1.55-1.71(4H,m),1.77-1.90(1H,m),3.71(2H,d,J=7.3Hz),6.47-6.51(1H,m),7.37-7.43(2H,m),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,d,J=1.8Hz),7.84(1H,d,J=1.8Hz),8.18(1H,d,J=1.8Hz),11.16(1H,brs),11.50(1H,brs).
(実施例7)
6-(1H-インドール-5-イル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-6-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン
6-アミノ-3-ブロモ-2-メチルピリジン(7.2g)の濃硫酸溶液(39ml)に、氷冷下で硝酸(2.9ml)を30分かけて滴下し、同温で1時間攪拌した。更に室温で1時間攪拌した後、反応溶液を氷水に空けた。50%水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題化合物(9.0g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.57(3H,s),8.51(1H,s).
工程2
5-ブロモ-6-メチルピリジン-2,3-ジアミン
上記工程1で得られた化合物(8.9mg)のエタノール溶液(36ml)に、蒸留水(9ml)と鉄粉(21.6g)を加え、更に濃塩酸(0.4ml)を加えて1時間加熱還流した。更に鉄粉(21.6g)を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、セライト545で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物(5.5g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),3.22(2H,brs),4.20(2H,brs),7.03(1H,s).
工程3
5-ブロモ-6-メチル-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
上記工程2で得られた化合物(1500mg)とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(915mg)を用いて実施例1の工程1と同様の手法により標題化合物(619mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33-1.47(2H,m),1.68-1.77(2H,m),1.79-1.92(1H,m),2.42(3H,s),2.95(2H,d,J=6.9Hz),3.07(1H,brs),3.37-3.46(2H,m),3.97-4.05(2H,m),4.11(2H,brs),6.91(1H,s).
工程4
6-ブロモ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(618mg)を用いて実施例1の工程2と同様の手法により標題化合物(462mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.50(2H,m),1.55-1.63(2H,m),2.03-2.18(1H,m),2.65(3H,s),3.31-3.41(2H,m),3.70(2H,d,J=7.3Hz),4.02-3.94(2H,m),7.32(1H,s).
工程5
6-(1H-インドール-5-イル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(60mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(33mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C21H23N4O2 363.18210; 実測値:363.18238.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.18-1.33(2H,m),1.42-1.52(2H,m),1.94-2.08(1H,m),2.37(3H,s),3.15-3.26(2H,m),3.66-3.72(2H,m),3.76-3.84(2H,m),6.47(1H,brs),7.09(1H,d,J=8.7Hz),7.37-7.41(2H,m),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,s),11.16(1H,brs),11.40(1H,brs).
(実施例8)
6-(1H-インドール-5-イル)-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン
5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-アミン(2.0g)の濃硫酸溶液(8.7ml)に、55℃で硝酸(0.7ml)を30分かけて滴下し、同温で3時間攪拌した。更に室温で2時間攪拌した後、反応溶液を氷水に空けた。50%水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題化合物(2.5g)を得た。
MS(ESI)m/z:268(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),5.83(2H,brs),8.29(1H,s).
工程2
5-ブロモ-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
上記工程1で得られた化合物(1354mg)のエタノール溶液(20ml)に、蒸留水(4ml)と鉄粉(3260mg)を加え、更に濃塩酸(2.0ml)を加えて1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH9にした。この混合溶液をセライト545で濾過してエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物(934mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.28(3H,s),3.39(2H,brs),4.10(2H,brs),7.77(1H,s).
工程3
5-ブロモ-4-メチル-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
上記工程2で得られた化合物(1410mg)とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバアルデヒド(860mg)を用いて実施例1の工程1と同様の手法により標題化合物(390mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32-1.50(2H,m),1.71-1.81(3H,m),2.32(3H,s),2.73-2.79(2H,m),3.38-3.48(2H,m),3.98-4.06(2H,m),4.72(2H,brs),7.89(1H,d,J=4.1Hz).
工程4
6-ブロモ-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(288mg)を用いて実施例1の工程2と同様の手法により標題化合物(190mg)を得た。
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.57(4H,m),1.89-2.04(1H,m),2.60(3H,s),3.29-3.39(2H,m),3.93-4.03(4H,m),8.15(1H,s),8.77(1H,brs).
工程5
6-(1H-インドール-5-イル)-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(92mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(33mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C21H23N4O2 363.18210; 実測値:363.18512.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21-1.37(2H,m),1.45-1.54(2H,m),1.91-2.07(1H,m),2.39(3H,s),3.21-3.33(2H,m),3.78-3.92(4H,m),6.44-6.49(1H,m),7.04(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),7.38-7.42(1H,m),7.43-7.49(2H,m),7.77(1H,s),11.19(1H,brs),11.53(1H,brs).
(実施例9)
6-(1H-インドール-5-イル)-1-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-カルバアルデヒド
US2002/895374に記載の方法で得られる[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル)]メタノール(1.00g)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、デス-マーチン試薬(2.19g)を加えて室温にて1時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(1.04g)を得た。
工程2
5-ブロモ-N3-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}ピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(0.75g)と上記工程1で得られた化合物(0.99g)を用いて実施例2工程1と同様の手法により標題化合物(92mg)を得た。
MS(ESI)m/z:363(M+H)+.
工程3
6-ブロモ-1-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(92mg)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(59mg)を得た。
MS(ESI)m/z:389(M+H)+.
工程4
6-(1H-インドール-5-イル)-1-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(28mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(1.6mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C22H24N5O3S 426.15998; 実測値:426.16272.
(実施例10)
6-キノリン-6-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C21H21N4O2 361.16645; 実測値:361.16722.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22-1.40(2H,m),1.46-1.56(2H,m),2.03-2.18(1H,m),3.18-3.30(2H,m),3.75-3.86(4H,m),7.53-7.61(1H,m),8.01(1H,d,J=1.8Hz),8.07-8.18(2H,m),8.31(1H,d,J=1.8Hz),8.37-8.45(2H,m),8.87-8.93(1H,m),11.69(1H,brs).
(実施例11)
6-イソキノリン-4-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C21H21N4O2 361.16645; 実測値:361.16727.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19-1.34(2H,m),1.44-1.53(2H,m),1.95-2.12(1H,m),3.15-3.27(2H,m),3.70-3.85(4H,m),7.71-7.84(3H,m),7.86-7.92(1H,m),8.04(1H,d,J=1.8Hz),8.23(1H,d,J=8.3Hz),8.49(1H,s),9.36(1H,s),11.76(1H,brs).
(実施例12)
6-キノリン-4-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C21H21N4O2 361.16645; 実測値:361.16471.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21-1.36(2H,m),1.43-1.55(2H,m),1.95-2.12(1H,m),3.17-3.27(2H,m),3.72-3.87(4H,m),7.54(1H,d,J=4.6Hz),7.60-7.66(1H,m),7.78-7.85(2H,m),7.94(1H,d,J=8.3Hz),8.08(1H,s),8.13(1H,d,J=8.7Hz),8.97(1H,d,J=4.6Hz),11.80(1H,brs).
(実施例13)
6-キノリン-5-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C21H21N4O2 361.16645; 実測値:361.16582.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.35(2H,m),1.44-1.55(2H,m),1.97-2.11(1H,m),3.16-3.27(2H,m),3.70-3.86(4H,m),7.55(1H,dd,J=8.7,4.1Hz),7.60-7.64(1H,m),7.73(1H,s),7.82-7.89(1H,m),8.01(1H,d,J=1.8Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,d,J=8.3Hz),8.95(1H,dd,J=4.1,1.4Hz),11.74(1H,brs).
(実施例14)
6-(1H-インダゾール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
5-ブロモ-1H-インダゾール(1.00g)をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.87g)、酢酸カリウム(2.49g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.12g)を加え窒素気流下、100℃で一晩加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し,標題化合物(1.99g)を得た。
MS(ESI)m/z:245(M+H)+.
工程2
6-(1H-インダゾール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例4工程1で得られた化合物(60mg)と上記工程1で得られた5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(49mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(9mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C19H20N5O2 350.16170; 実測値:350.16170.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21-1.39(2H,m),1.45-1.56(2H,m),2.02-2.17(1H,m),3.19-3.30(2H,m),3.73-3.88(4H,m),7.64(1H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,dd,J=8.7,1.4Hz),7.87(1H,d,J=1.8Hz),8.06(1H,s),8.14(1H,s),8.23(1H,d,J=1.8Hz),11.58(1H,brs).
(実施例15)
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C19H20N5O2 350.16170; 実測値:350.16275.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.38(2H,m),1.51(2H,d,J=11.7Hz),2.10(1H,brs),3.24(2H,t,J=11.7Hz),3.74-3.86(4H,m),6.49-6.53(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.91(1H,d,J=2.0Hz),8.22-8.26(2H,m),8.55(1H,d,J=2.0Hz),11.59(1H,s),11.74(1H,s).
(実施例16)
6-(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H22N5O2 364.17735; 実測値:364.17844.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17-1.35(2H,m),1.44-1.54(2H,m),1.95-2.11(1H,m),2.48(3H,s),3.15-3.30(2H,m),3.70-3.86(4H,m),6.40-6.44(1H,m),7.39-7.44(1H,m),7.62-7.66(2H,m),7.79(1H,s),7.90(1H,d,J=1.8Hz),11.61(1H,brs),11.54(1H,brs).
(実施例17)
5-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H22N5O2 364.17735; 実測値:364.17731.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19-1.33(2H,m),1.41-1.51(2H,m),1.95-2.10(1H,m),2.38(3H,s),3.16-3.33(2H,m),3.66-3.84(4H,m),6.47-6.52(1H,m),7.47(1H,s),7.51-7.55(1H,m),7.96(1H,d,J=1.8Hz),8.21(1H,d,J=1.8Hz),11.48(1H,brs),11.74(1H,brs).
(実施例18)
7-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H22N5O2 364.17735; 実測値:364.17698.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22-1.37(2H,m),1.43-1.54(2H,m),1.92-2.07(1H,m),2.39(3H,s),3.26-3.43(2H,m),3.78-3.94(4H,m),6.47-6.52(1H,m),7.51-7.57(1H,m),7.80(1H,s),7.93(1H,d,J=1.8Hz),8.17(1H,d,J=1.8Hz),11.61(1H,brs),11.76(1H,brs).
(実施例19)
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C18H18N5O2 336.14605; 実測値:336.14456.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.66-1.75(2H,m),2.39-2.49(2H,m),3.42-3.53(2H,m),3.96-4.05(2H,m),4.44-4.57(1H,m),6.48-6.53(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.91(1H,d,J=1.8Hz),8.23(1H,d,J=1.8Hz),8.27(1H,d,J=1.8Hz),8.55(1H,d,J=1.8Hz),11.62(1H,brs),11.74(1H,brs).
(実施例20)
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H22N5O2 364.17735; 実測値:364.17712.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12-1.27(2H,m),1.42-1.56(1H,m),1.58-1.71(4H,m),3.25-3.35(1H,m),3.76-3.84(2H,m),3.86-3.94(2H,m),6.48-6.52(1H,m),7.49-7.52(1H,m),7.81(1H,d,J=2.3Hz),8.20-8.25(2H,m),8.52(1H,d,J=2.3Hz),11.57(1H,brs),11.70(1H,brs).
(実施例21)
1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C17H16N5O 306.13548; 実測値:306.13866.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.39-0.54(4H,m),1.23-1.36(1H,m),3.79(2H,d,J=6.9Hz),6.50-6.55(1H,m),7.51-7.56(1H,m),7.93(1H,d,J=1.8Hz),8.25-8.28(2H,m),8.56(1H,d,J=1.8Hz),11.61(1H,brs),11.75(1H,brs).
(実施例22)
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H,3’H-6,6-ビイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C18H19N6O2 351.15695; 実測値:351.15798.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21-1.36(2H,m),1.45-1.54(2H,m),3.17-3.27(2H,m),3.72-3.86(4H,m),6.56-6.61(1H,m),7.95(1H,d,J=1.7Hz),8.27(2H,d,J=1.7Hz),8.30(1H,brs),8.47(1H,s),8.69(1H,d,J=2.3Hz).
(実施例23)
6-(1H-インドール-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H21N4O2 349.16645; 実測値:349.16844.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26-1.38(2H,m),1.47-1.55(2H,m),2.03-2.15(1H,m),3.17-3.29(2H,m),3.73(2H,d,J=7.4Hz),3.79-3.87(2H,m),6.94(1H,d,J=1.7Hz),6.97-7.01(1H,m),7.05-7.11(1H,m),7.37-7.42(1H,m),7.51(1H,d,J=7.4Hz),7.93(1H,d,J=1.7Hz),8.44(1H,d,J=1.7Hz),11.50(1H,brs).
(実施例24)
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-N3-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]ピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(1.07g)と1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノン(0.80g)をメタノール(20ml)に溶解し、酢酸(0.98ml)を加え室温でしばらく攪拌した後、シアノ水素化ホウ酸ナトリウム(1.08g)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)で精製し、標題化合物(334mg)を得た。
MS(ESI)m/z:300(M+H)+.
工程2
6-ブロモ-1-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(344mg)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(345mg)を得た。
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27-1.31(1H,m),1.52(3H,d,J=7.1Hz),1.77-1.81(1H,m),2.16-2.19(1H,m),3.29-3.31(1H,m),3.40-3.43(1H,m),3.90-3.92(1H,m),4.04-4.06(1H,m),4.15-4.17(1H,m),7.39(1H,d,J=2.0Hz),8.10(1H,d,J=2.0Hz),9.35(1H,s).
工程3
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(60mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(49mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(33mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H22N5O2 364.17735; 実測値:364.17814.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11-1.20(2H,m),1.24-1.37(1H,m),1.49(3H,d,J=6.9Hz),1.72-1.82(1H,m),2.26-2.40(1H,m),3.09-3.21(1H,m),3.28-3.33(1H,m),3.71-3.79(1H,m),3.86-3.95(1H,m),4.11-4.22(1H,m),6.49-6.53(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.90(1H,d,J=1.8Hz),8.24(2H,dd,J=11.9,1.8Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz),11.58(1H,brs),11.73(1H,brs).
(実施例25)
1-[(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバアルデヒド
EP1431285に記載の方法で得られる(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(1.02g)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、ジメチルスホキシド(5.01ml)、トリエチルアミン(5.46ml)および三酸化硫黄ピリジン錯体(3.74g)を加えて室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(647mg)を得た。
工程2
5-ブロモ-N3-[(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]ピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(0.85g)と上記工程1で得られた化合物(0.64g)を用いて実施例24工程1と同様の手法により標題化合物(574mg)を得た。
MS(ESI)m/z:300(M+H)+.
工程3
6-ブロモ-1-[(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(574mg)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(636mg)を得た。
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s),1.36-1.39(2H,m),1.68-1.75(2H,m),3.61-3.65(2H,m),3.83-3.86(2H,m),4.04(2H,s),7.32(1H,d,J=2.0Hz),8.10(1H,d,J=2.0Hz),9.35(1H,s).
工程4
1-[(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(60mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(49mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(36mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H22N5O2 364.17735; 実測値:364.17621.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.07(3H,s),1.26-1.35(2H,m),1.57-1.70(2H,m),3.46-3.56(2H,m),3.66-3.80(4H,m),6.48-6.54(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.88(1H,s),8.20-8.26(2H,m),8.53(1H,s),11.62(1H,brs),11.74(1H,brs).
(実施例26)
1-{[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C22H23N6O3S 427.15523; 実測値:427.15738.
(実施例27)
6-(4-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
Eur.J.Org.Chem.2956-2969,2006に記載の方法で得られた5-ブロモ-4-フルオロ-1H-インドール(793mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.88g)、酢酸カリウム(1.82g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(151mg)を加え窒素気流下、100℃で一晩加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し得られた無色油状物質をヘキサンでスラリー洗浄し標題化合物(481mg)を無色固体として得た。
MS(EI)m/z:261M+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(12H,s),6.65-6.68(1H,m),7.14-7.17(1H,m),7.18(1H,s),7.51(1H,dd,J=8.3,5.5Hz),8.27(1H,brs).
工程2
6-(4-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例4工程1で得られた化合物(50mg)と上記工程1で得られた化合物(46mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(35mg)を無色非晶質固体として得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H20FN4O2 367.15703; 実測値:367.15767.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24-1.35(2H,m),1.50(2H,d,J=11.7Hz),2.00-2.11(1H,m),3.23(2H,t,J=11.7Hz),3.75(2H,d,J=6.9Hz),3.82(2H,dd,J=11.7,2.8Hz),6.54-6.56(1H,m),7.22(1H,t,J=8.0Hz),7.34(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,t,J=2.8Hz),7.71(1H,s),8.07(1H,t,J=1.6Hz),11.48(1H,s),11.61(1H,s).
(実施例28)
6-(6-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
Eur.J.Org.Chem.2956-2969,2006に記載の方法で得られた5-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール(1.22g)を用いて実施例27工程1と同様の手法により標題化合物(867mg)を無色固体として得た。
MS(EI)m/z:261M+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(12H,s),6.53(1H,s),7.04(1H,d,J=10.1Hz),7.17(1H,t,J=2.6Hz),8.04(1H,d,J=5.5Hz),8.17(1H,brs).
MS(ESI)m/z:262(M+H)+.
工程2
6-(6-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例4工程1で得られた化合物(50mg)と上記工程1で得られた6-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(46mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(35mg)を無色非晶質固体として得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H20FN4O2 367.15703; 実測値:367.15850.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22-1.35(2H,m),1.49(2H,d,J=11.5Hz),2.04(1H,brs),3.21(2H,t,J=11.5Hz),3.74(2H,d,J=7.3Hz),3.81(2H,d,J=11.5Hz),6.48(1H,s),7.29(1H,d,J=11.5Hz),7.38(1H,t,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,s),8.04(1H,s),11.21(1H,s),11.60(1H,s).
(実施例29)
6-(7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
7-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
Eur.J.Org.Chem.2956-2969,2006に記載の方法で得られた5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール(0.596g)を用いて実施例27工程1と同様の手法により標題化合物(189mg)を白色固体として得た。
MS(EI)m/z:261M+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(12H,s),6.53(1H,s),7.04(1H,d,J=10.1Hz),7.17(1H,t,J=2.6Hz),8.04(1H,d,J=5.5Hz),8.17(1H,brs).
工程2
6-(7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例4工程1で得られた化合物(50mg)と上記工程1で得られた化合物(48mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(41mg)を無色非晶質固体として得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H20FN4O2 367.15703; 実測値:367.15743.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26-1.39(2H,m),1.51(2H,d,J=11.7Hz),2.10(1H,brs),3.24(2H,t,J=11.7Hz),3.78(2H,d,J=7.2Hz),3.83(2H,d,J=11.7Hz),6.59(1H,s),7.32(1H,d,J=12.7Hz),7.46(1H,t,J=2.4Hz),7.72(1H,s),7.87(1H,d,J=1.5Hz),8.24(1H,d,J=1.5Hz),11.56(1H,s),11.67(1H,s).
(実施例30)
6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン
J.Am.Chem.Soc.14426,2006に記載の方法で得られた5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(300mg)用いて実施例27工程1と同様の手法により標題化合物(39mg)を無色固体として得た。
MS(EI)m/z:260M+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(12H,s),3.55(2H,s),7.84(1H,d,J=1.4Hz),8.53-8.55(1H,m),8.67(1H,brs).
工程2
6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例4工程1で得られた化合物(38mg)と上記工程1で得られた化合物(33mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(22mg)を無色非晶質固体として得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C19H20N5O3 366.15661; 実測値:366.15792.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.38(2H,m),1.49(2H,d,J=11.7Hz),2.02-2.14(1H,m),3.23(2H,t,J=11.7Hz),3.63(2H,s),3.75(2H,d,J=7.2Hz),3.82(2H,d,J=11.7Hz),7.84(1H,d,J=1.7Hz),7.92(1H,s),8.19(1H,d,J=1.7Hz),8.40(1H,d,J=1.7Hz),11.09(1H,s),11.62(1H,s).
(実施例31)
1-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-N3-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(0.85g)とUS4532337に記載の方法で得られる5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルバアルデヒド(0.58g)を用いて実施例24工程1と同様の手法により標題化合物(434mg)を得た。
MS(ESI)m/z:284(M+H)+.
工程2
6-ブロモ-1-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(434mg)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(290mg)を得た。
MS(ESI)m/z:310(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:2.18-2.19(2H,m),3.75(2H,t,J=5.5Hz),4.06-4.06(2H,m),4.34-4.37(2H,m),5.84-5.85(1H,m),7.30(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=2.0Hz),9.12-9.15(1H,m).
工程3
1-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(60mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(47mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(33mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C19H18N5O2 348.14605; 実測値:348.14610.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.97-2.08(2H,m),3.58-3.64(2H,m),4.00(2H,d,J=1.8Hz),4.40(2H,s),5.77(1H,s),6.48-6.53(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.77(1H,d,J=1.8Hz),8.20-8.27(2H,m),8.49-8.53(1H,m),11.66(1H,brs),11.74(1H,brs).
(実施例32)
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(2.00g)とUS5071863に記載の方法で得られるテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルバアルデヒド(1.34g)を用いて実施例27工程1と同様の手法により標題化合物(743mg)を得た。
MS(ESI)m/z:286(M+H)+.
工程2
6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(743mg)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(741mg)を得た。
MS(ESI)m/z:312(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42-1.43(1H,m),1.58-1.61(1H,m),1.71-1.72(1H,m),1.80-1.83(1H,m),2.16-2.17(1H,m),3.33(1H,dd,J=11.5,8.3Hz),3.50-3.56(1H,m),3.77-3.80(4H,m),7.12(1H,d,J=0.7Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=2.0Hz).
工程3
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(60mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(47mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(33mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C19H20N5O2 350.16330; 実測値:350.16330.
1H-NMR(DMSO-d6)1.24-1.37(1H,m),1.38-1.51(1H,m),1.58-1.67(1H,m),1.68-1.78(1H,m),2.04-2.17(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.65-3.81(4H,m),6.48-6.54(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.88(1H,d,J=1.8Hz),8.24(2H,d,J=1.8Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz),11.60(1H,brs),11.74(1H,brs).
(実施例33)
6-(7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-2-モリホリン-4-イルアセタミド
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(2.00g)とUS6352993に記載の方法で得られるモリホリン-4-イル酢酸塩酸塩(1.34g)をアセトニトリル(15ml)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.22g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.98g)及びN-メチルモリホリン(1.29ml)を加えて室温で一晩攪拌した。クロロホルムで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄して、標題化合物(1.40g)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:315(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.52(4H,t,J=4.6Hz),3.62(4H,t,J=4.6Hz),6.01(2H,s),7.84(1H,d,J=2.2Hz),7.87(1H,d,J=2.2Hz),9.20(1H,s).
工程2
5-ブロモ-N3-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピリジン-2,3-ジアミン
水素化リチウムアルミニウム(120mg)をテトラヒドロフラン(10m)に懸濁し、0℃にて攪拌下、上記工程1で得られた化合物(500mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液をゆっくりと滴下し、そのまま1時間攪拌した。水素化リチウムアルミニウム(120mg)を加えて、室温で2.5時間攪拌した後、1時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、水(0.3ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.3ml)さらに水(0.6ml)を加えて、析出した不溶物をセライトでろ過した。濾液を濃縮し、標題化合物(397mg)を得た。
MS(ESI)m/z:301(M+H)+.
工程3
6-ブロモ-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(397mg)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(79mg)を得た。
MS(ESI)m/z:327(M+H)+.
工程4
6-(7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(79mg)と実施例29工程1で得られた化合物(54mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(2.8mg)を無色非晶質固体として得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H21FN5O2 382.16793; 実測値:382.16871.
(実施例34)
6-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C19H19Cl1N5O2 C19H19Cl1N5O2; 実測値:384.12663.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.37(2H,m),1.46-1.54(2H,m),1.99-2.15(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.70-3.87(4H,m),6.55-6.59(1H,m),7.64-7.68(1H,m),7.72(1H,d,J=1.7Hz),8.01(1H,d,J=1.7Hz),8.26-8.26(1H,m),11.69(1H,brs),12.13(1H,brs).
(実施例35)
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
tert-ブチル 5-ブロモ-3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート
5-ブロモ-3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(235mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(248mg)とN,N-ジメチルアミノピリジン(1.2mg)を加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し,標題化合物(297mg)を得た。
MS(ESI)m/z:331(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67(9H,s),7.65(1H,s),8.05(1H,d,J=2.2Hz),8.58(1H,d,J=2.2Hz).
工程2
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(50g)と2-シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル(63.5ml)をキシレン(2000ml)中、64時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。得られた粗晶をトルエンから再結晶して標題化合物(30g)を得た。
MS(ESI)m/z:294(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.61-1.64(2H,m),1.72-1.75(2H,m),2.19-2.21(2H,m),2.31-2.32(2H,m),5.89-5.90(1H,m),7.50(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,d,J=2.0Hz),11.34(1H,s).
工程3
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(1g)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール(0.43g)とトリフェニルホスフィン(1.1g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下ジイソピロピルアゾジカルボキシレート(0.74ml)を滴下した後、30分間室温にて攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し,標題化合物(0.89g)を得た。
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44-1.49(2H,m),1.61-1.62(2H,m),1.73-1.77(2H,m),1.85-1.88(2H,m),2.10-2.12(1H,m),2.30-2.32(2H,m),2.39-2.44(2H,m),3.35-3.38(2H,m),3.73(2H,d,J=7.3Hz),3.97-4.00(2H,m),6.00-6.02(1H,m),7.28(1H,d,J=2.0Hz),8.09(1H,d,J=2.0Hz).
工程4
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(893mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20ml)にビス(ピナコラート)ジボロン(925mg)、酢酸カリウム(715mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(93mg)を加え窒素気流下、80℃で6.5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し、標題化合物(723mg)を得た。
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(12H,s),1.45-1.48(2H,m),1.58-1.61(2H,m),1.75-1.77(2H,m),1.84-1.89(2H,m),2.12-2.14(1H,m),2.31-2.32(2H,m),2.43-2.43(2H,m),3.33-3.39(2H,m),3.77(2H,d,J=7.3Hz),3.96-3.99(2H,m),6.00-6.02(1H,m),7.48(1H,d,J=1.2Hz),8.45(1H,d,J=1.2Hz).
工程5
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(120mg)と上記工程1で得られた化合物(95mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(60mg)を得た。
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.56(2H,m),1.62-1.69(2H,m),1.75-1.81(2H,m),1.87-1.92(2H,m),2.13-2.24(1H,m),2.31-2.38(2H,m),2.46-2.53(2H,m),3.33-3.41(2H,m),3.84(2H,d,J=7.4Hz),3.95-4.02(2H,m),6.06-6.10(1H,m),7.37(2H,d,J=1.7Hz),8.07(1H,d,J=1.7Hz),8.29(1H,d,J=2.3Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz),8.94(1H,brs).
工程6
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得られた化合物(58mg)のエタノール溶液(5ml)に蒸留水(1.5ml)を加え、氷冷下で濃硫酸(1.5ml)を加えた。この反応溶液を70℃で89時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へと注ぎ、不要物を濾過した。得られた濾液に酢酸エチルと蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をジクロロメタン-へキサン混合溶媒から固化し、少量の酢酸エチルを加えて懸濁させ、終夜攪拌した。混合溶液から固形成分を濾取して乾燥し、標題化合物(17mg)を得た。
MS(ESI)m/z:384(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C19H19ClN5O2384.12273; 実測値:384.12365.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.27-1.38(2H,m),1.46-1.55(2H,m),2.03-2.17(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.79(2H,d,J=7.4Hz),3.80-3.86(2H,m),7.74(1H,d,J=2.9Hz),7.97(1H,d,J=1.7Hz),8.18(1H,d,J=1.7Hz),8.28(1H,d,J=1.7Hz),8.65(1H,d,J=2.3Hz),11.63(1H,brs),12.09(1H,brs).
(実施例36)
6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-3-ヨード-4-メチルピリジン-2-アミン
5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-アミン(3.1g)を酢酸(20ml)に溶解し、N-ヨードコハク酸イミド(3.8g)とトリフルオロ酢酸(0.2ml)を加えて室温にて2時間半攪拌した。反応液を氷水に注下、28%アンモニア水にて中和後、析出した固体を濾取し、水洗、乾燥して標題化合物(4.9g)を得た。
MS(ESI)m/z:313(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.59(3H,s),5.01(1H,brs),8.02(1H,s).
工程2
5-ブロモ-4-メチル-3-[(トリメチルシリル)エチニル]メチルピリジン-2-アミン
上記工程1で得られた化合物(3.0g)をテトラヒドロフラン(12ml)に溶解し、トリエチルアミン(60ml)、ヨウ化銅(0.04g)を加え、窒素置換を行った。さらにトリメチルシリルアセチレン(1.1g)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.1g)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水にて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し、標題化合物(2.5g)を得た。
MS(ESI)m/z:283(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.28(9H,s),2.44(3H,s),4.99(1H,brs),8.04(1H,s).
工程3
5-ブロモ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
上記工程2で得られた化合物(14.0g)のN-メチルピロリドン(200ml)溶液をカリウムtert-ブトキシド(11.6g)のN-メチルピロリドン(300ml)溶液中に80℃にてゆっくり滴下した後、80℃にて30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルにて希釈し、水洗した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、析出した固体をジエチルエーテル-ヘキサンを用いて濾取して標題化合物(8.6g)を得た。
MS(ESI)m/z:211(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),6.50-6.54(1H,m),7.29-7.32(1H,m),8.35(1H,s)9.36(1H,brs).
工程4
tert-ブチル 5-ブロモ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート
上記工程3で得られた化合物(276mg)を用いて実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(339mg)を得た。
MS(ESI)m/z:311(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67(9H,s),2.58(3H,s),6.53(1H,d,J=4.0Hz),7.61(1H,d,J=4.0Hz),8.52(1H,s).
工程5
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程4で得られた化合物(179mg)と上記工程4で得られた化合物(126mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(136mg)を得た。
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
工程6
6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得られた化合物(136mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(54mg)を得た。
MS(ESI)m/z:364(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C20H22N5O2364.17735; 実測値:364.17525.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.27-1.32(2H,m),1.50(2H,d,J=11.5Hz),2.03-2.05(1H,m),2.47(3H,s),3.21-3.24(2H,m),3.70-3.75(2H,m),3.79-3.84(2H,m),6.56-6.58(1H,m),7.47-7.49(1H,m),7.63(1H,s),7.91(1H,d,J=1.7Hz),8.10(1H,s),11.62(1H,brs),11.66(1H,brs).
(実施例37)
6-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド
実施例35工程4で得られた化合物(296mg)とWO2004/101565に記載の方法で得られる5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(159mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(173mg)を得た。
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26-1.41(2H,m),1.48-1.57(2H,m),1.62-1.71(2H,m),1.73-1.82(2H,m),2.05-2.18(1H,m),2.20-2.28(2H,m),2.36-2.44(2H,m),3.19-3.29(2H,m),3.79-3.88(4H,m),5.94-6.00(1H,m),7.77-7.83(1H,m),8.04(1H,d,J=2.3Hz),8.29(1H,d,J=2.3Hz),8.55(1H,s),8.63(1H,d,J=2.3Hz),8.69(1H,d,J=2.3Hz),9.97(1H,s).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(120mg)をメタノール(4ml)に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩(43mg)、酢酸ナトリウム(34mg)を加え、室温にて1時間半攪拌した。さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(46mg)を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)により精製し、標題化合物(50mg)を得た。
MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46-1.56(2H,m),1.65(2H,d,J=13.2Hz),1.75-1.80(2H,m),1.88-1.93(2H,m),2.15-2.22(1H,m),2.33-2.36(2H,m),2.39(3H,d,J=1.1Hz),2.49-2.52(2H,m),3.35-3.39(2H,m),3.85(2H,d,J=6.9Hz),3.97-4.01(2H,m),6.08-6.09(1H,m),7.17-7.18(1H,m),7.38(1H,d,J=1.7Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz),8.30(1H,d,J=2.3Hz),8.47(1H,d,J=2.3Hz),9.36(1H,s).
工程3
6-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(50mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(26mg)を得た。
MS(ESI)m/z:364(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値:C20H22N5O2 364.17735; 実測値:364.17567.1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.27-1.35(2H,m),1.47-1.51(2H,m),2.07-2.11(1H,m),2.31(3H,s),3.23(2H,t,J=10.9Hz),3.77(2H,d,J=7.4Hz),3.79-3.83(2H,m),7.27(1H,s),7.90(1H,d,J=1.7Hz),8.17(1H,d,J=1.7Hz),8.24(1H,d,J=1.7Hz),8.49-8.51(1H,m),11.37(1H,s),11.58(1H,s).
(実施例38)
1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(280mg)、Bioorg.Med.Chem.15,2667-2679(2007)に記載の方法で得られた1,4-ジオキサン-2-イルメタノール(135mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(312mg)を得た。
MS(APCI)m/z:394[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.76(2H,m),1.84-1.88(2H,m),2.30-2.31(2H,m),2.41-2.43(2H,m),3.35-3.93(9H,m),6.02(1H,m),7.49(1H,d,J=2.3Hz),8.09(1H,d,J=2.3Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られ化合物(122mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(83mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(47mg)を得た。
MS(APCI)m/z:432[M+H]+
工程3
1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2により得られた化合物(47mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(32mg)を得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値:C18H17N5O3 352.14096; 実測値:352.14017
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.29-4.01(9H,m),6.51-6.52(1H,m),7.52-7.54(1H,m),7.84-7.85(1H,m),8.22-8.25(2H,m),8.53(1H,d,J=2.3Hz),11.62(1H,s),11.74(1H,s).
(実施例39)
1-[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(300mg)、Bioorg.Med.Chem.15,2667-2679(2007)に記載の方法で得られた(2R)-1,4-ジオキサン-2-イルメタノール(169mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(602mg)を得た。
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.76(2H,m),1.84-1.88(2H,m),2.30-2.31(2H,m),2.41-2.43(2H,m),3.37(1H,m),3.56-3.60(1H,m),3.66-3.73(2H,m),3.78-3.83(2H,m),3.86-3.94(3H,m),6.00-6.03(1H,m),7.49(1H,d,J=2.3Hz),8.09(1H,d,J=2.3Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(180mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(69mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(91mg)を得た。
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.80(2H,m),1.88-1.93(2H,m),2.32-2.36(2H,m),2.49-2.52(2H,m),3.41-3.45(1H,m),3.57-3.60(1H,m),3.68-3.74(2H,m),3.77-3.80(1H,m),3.90-4.02(4H,m),6.08-6.09(1H,m),6.60(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),7.41(1H,dd,J=3.4,2.3Hz),7.58(1H,d,J=1.7Hz),8.09(1H,d,J=1.7Hz),8.30(1H,d,J=2.3Hz),8.50(1H,d,J=1.7Hz),9.63(1H,brs).
工程3
1-[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(91mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(31mg)を得た。
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値:C18H18N5O3 352.14096; 実測値:352.13790.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.29-4.01(9H,m),6.51-6.52(1H,m),7.52-7.54(1H,m),7.84-7.85(1H,m),8.22-8.25(2H,m),8.53(1H,d,J=2.3Hz),11.62(1H,s),11.74(1H,s).
(実施例40)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(300mg)、Bioorg.Med.Chem.15,2667-2679(2007)に記載の方法で得られた(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメタノール(169mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(593mg)を得た。
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.76(2H,m),1.84-1.88(2H,m),2.30-2.31(2H,m),2.41-2.43(2H,m),3.37(1H,m),3.56-3.60(1H,m),3.66-3.73(2H,m),3.78-3.83(2H,m),3.86-3.94(3H,m),6.00-6.03(1H,m),7.49(1H,d,J=2.3Hz),8.09(1H,d,J=2.3Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(180mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(69mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(89mg)を得た。
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
工程3
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(89mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(32mg)を得た。
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値:C18H18N5O3 352.14096; 実測値:352.14104.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.29-4.01(9H,m),6.51-6.52(1H,m),7.52-7.54(1H,m),7.84-7.85(1H,m),8.22-8.25(2H,m),8.53(1H,d,J=2.3Hz),11.62(1H,s),11.74(1H,s).
(実施例41)
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例40工程1で得られた化合物(353mg)を用いて実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(240mg)を得た。
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(12H,s),1.74-1.76(2H,m),1.86-1.89(2H,m),2.31-2.32(2H,m),2.43-2.45(2H,m),3.43(1H,dd,J=11.5,9.6Hz),3.62(1H,dd,J=11.5,2.7Hz),3.68-3.70(2H,m),3.78-3.87(2H,m),3.89-3.90(2H,m),3.95-3.97(1H,m),6.01-6.03(1H,m),7.61(1H,d,J=1.2Hz),8.45(1H,d,J=1.2Hz).
工程2
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(240mg)と実施例35工程1で得られた化合物(198mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(122mg)を得た。
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
工程3
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(122mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(54mg)を得た。
MS(ESI)m/z:386(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値:C18H17ClN5O3 386.10199; 実測値:386.10009.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.33-4.02(9H,m),7.74-7.76(1H,m),7.91(1H,d,J=1.7Hz),8.18(1H,d,J=1.7Hz),8.29(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz),11.66(1H,s),12.10(1H,brs).
(実施例42)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例41工程1で得られた化合物(153mg)と実施例36工程4で得られた化合物(108mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(41mg)を得た。
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
工程2
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(41mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(20mg)を得た。
MS(ESI)m/z:366(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値:C19H20N5O3 366.15661; 実測値:366.15640.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.47(3H,s),3.33-3.95(9H,m),6.56-6.58(1H,m),7.47-7.50(1H,m),7.56(1H,s),7.92-7.93(1H,m),8.09(1H,s),11.64-11.67(2H,m).
(実施例43)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド
実施例41工程1で得られた化合物(190mg)とWO2004/101565に記載の方法で得られる5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(97mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(41mg)を得た。
MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(41mg)を用いて実施例37工程2と同様の手法により標題化合物(27mg)を得た。
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
工程3
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(49mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(26mg)を得た。
MS(ESI)m/z:366(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値:C19H20N5O3 366.15661; 実測値:366.15790.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.32(3H,s),3.33-4.04(9H,m),7.28(1H,s),7.85(1H,d,J=1.2Hz),8.17-8.18(1H,m),8.26(1H,d,J=1.2Hz),8.50-8.50(1H,m),11.38(1H,brs),11.61(1H,brs).
(実施例44)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例7工程2で得られた化合物(1.0g)を用いて実施例35工程2と同様の手法により標題化合物(0.64g)を得た。
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
工程2
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(640mg)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)に(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメタノール(319mg)とトリフェニルホスフィン(817mg)を加えた後にジ-2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート(730mg)のテトラヒドロフラン溶液(5ml)を0℃にて滴下し、徐々に室温に昇温しながら11時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(480mg)を得た。
MS(ESI)m/z:308(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-1.76(2H,m),1.83-1.88(2H,m),2.28-2.32(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.60(3H,s),3.36(1H,dd,J=11.5,9.7Hz),3.54-3.60(1H,m),3.66-3.71(2H,m),3.77-3.81(2H,m),3.85-3.92(3H,m),5.99-6.01(1H,m),7.47(1H,s).
工程3
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(150mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(180mg)を得た。
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.79(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.31-2.35(2H,m),2.48(3H,s),2.52-2.55(2H,m),3.39(1H,dd,J=11.5,9.7Hz),3.55-3.76(4H,m),3.83-3.95(4H,m),6.06-6.08(1H,m),6.57(1H,dd,J=3.7,2.0Hz),7.24(1H,s),7.39-7.39(1H,m),7.89(1H,d,J=1.2Hz),8.27(1H,d,J=1.7Hz),8.97(1H,s).
工程4
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(180mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(75mg)を得た。
MS(ESI)m/z:366(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.38(3H,s),3.28-3.30(1H,m),3.40-3.52(2H,m),3.59(1H,d,J=10.5Hz),3.68-3.80(3H,m),3.82-3.93(2H,m),6.49(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),7.41(1H,s),7.53-7.53(1H,m),7.95(1H,d,J=2.0Hz),8.21(1H,d,J=2.2Hz),11.49(1H,brs),11.74(1H,brs).
(実施例45)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例44工程2で得られた化合物(470mg)を用いて実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(433mg)を得た。
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,s),1.58(6H,s),1.71-1.76(2H,m),1.83-1.88(2H,m),1.93(6H,s),2.28-2.31(2H,m),2.45-2.49(2H,m),2.72(3H,s),3.43(1H,dd,J=12.0,9.7Hz),3.58-3.63(1H,m),3.67-3.72(2H,m),3.78-3.97(5H,m),4.07-4.09(2H,m),6.00-6.02(1H,m),7.58(1H,s).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(130mg)と実施例36工程4で得られた化合物(106mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(74mg)を得た。
MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
工程3
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(70mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(13mg)を得た。
MS(ESI)m/z:380(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.15-2.15(3H,m),2.25-2.26(3H,m),3.39-3.51(3H,m),3.56-3.61(1H,m),3.67-3.91(5H,m),6.55-6.56(1H,m),7.29-7.30(1H,m),7.47-7.48(1H,m),7.95-7.97(1H,m),11.50-11.52(1H,m),11.64-11.66(1H,m).
(実施例46)
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例45工程1で得られた化合物(130mg)と実施例35工程1で得られた化合物(113mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(35mg)を得た。
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
工程2
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(35mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(17mg)を得た。
MS(ESI)m/z:400(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.38(3H,s),3.27-3.31(1H,m),3.41-3.52(2H,m),3.59(1H,d,J=10.9Hz),3.68-3.80(3H,m),3.84-3.88(1H,m),3.89-3.94(1H,m),7.45(1H,s),7.76(1H,d,J=2.9Hz),7.90(1H,d,J=1.7Hz),8.32(1H,d,J=2.3Hz),11.53(1H,s),12.11(1H,s).
(実施例47)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-6-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
tert-ブチル 5-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート
WO2009/016460に記載の方法で得られた5-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(365mg)を用いて実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(385mg)を得た。
MS(ESI)m/z:311(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66(9H,s),2.23(3H,d,J=1.5Hz),7.41-7.41(1H,m),7.94(1H,d,J=2.2Hz),8.51(1H,d,J=2.2Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-6-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例45工程1で得られた化合物(160mg)と上記工程1で得られた化合物(100mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(105mg)を得た。
MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.79(2H,m),1.87-1.92(2H,m),2.32-2.34(2H,m),2.35(3H,d,J=1.15Hz),2.47(3H,s),2.52-2.55(2H,m),3.39(1H,dd,J=11.5,9.7Hz),3.55(1H,td,J=11.7,2.9Hz),3.65-3.70(2H,m),3.72-3.76(1H,m),3.84-3.94(4H,m),6.06-6.08(1H,m),7.14(1H,s),7.24(1H,s),7.81(1H,d,J=2.3Hz),8.24(1H,d,J=2.3Hz),8.59(1H,brs).
工程3
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-5-メチル-6-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(103mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(42mg)を得た。
MS(ESI)m/z:380(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.28(3H,s),2.38(3H,s),3.27-3.31(1H,m),3.40-3.52(2H,m),3.59(1H,d,J=10.9Hz),3.68-3.93(5H,m),7.29(1H,s),7.41(1H,s),7.89(1H,d,J=2.3Hz),8.18(1H,d,J=1.7Hz),11.39(1H,s),11.49(1H,s).
(実施例48)
1-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
エチル テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデンアセテート
エチル 3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート
55%水素化ナトリウム(2.6g)をジメトキシエタン(150ml)に懸濁し、窒素気流下、氷冷にてエチル ジエチルホスホノアセテート(9.6ml)を5分かけて滴下し、同温で45分間撹拌した。ここにテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(4.0g)のジメトキシエタン溶液(10ml)を5分かけて滴下し、室温で10分間撹拌後、1時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて分離精製し、標題化合物エチル テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデンアセテート(1.7g)およびエチル 3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(2.2g)を共に無色油状物として得た。
エチル テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデンアセテート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.30-2.35 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.74 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.68 (1H, s).
エチル 3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12-2.19 (2H, m), 3.01 (2H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.11-4.19 (4H, m), 5.58-5.62 (1H, m).
工程2
2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール
上記工程1で得られたエチル 3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを用いて、実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(1.6g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (1H, br s), 2.06-2.12 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.11-4.15 (2H, m), 5.53-5.57 (1H, m).
工程3
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(280mg)、上記工程2で得られた化合物(146mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(705mg)を混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.78 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 2.26-2.33 (2H, m), 2.36-2.45 (4H, m), 3.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00-4.04 (2H, m), 5.37 (1H, s), 5.96-6.00 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程4
6-ブロモ-1-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(705mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(192mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13-2.19 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.02-4.06 (2H, m), 5.39-5.43 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.95 (1H, br s).
工程5
1-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(100mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(90mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(55mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 362(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C20H19N5O2 362.16170;実測値: 362.16021.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07-2.14 (2H, m), 2.36-2.42 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.86-3.90 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.35-5.38 (1H, m), 6.49-6.52 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.22-8.26 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.56 (1H, br s), 11.72 (1H, brs).
(実施例49)
1-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-6-(1H-インドール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
MS(ESI)m/z: 361(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C20H20N4O2 361.16645;実測値: 361.16597.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07-2.14 (2H, m), 2.35-2.41 (2H, m), 3.63 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.85-3.90 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.34-5.38 (1H, m), 6.47-6.50 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76-7.78 (1H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.14 (1H, br s), 11.49 (1H, br s).
(実施例50)
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
エチル 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート
ジイソプロピルアミン(2.8g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素気流下、氷冷にてn-ブチルリチウムヘキサン溶液(2.64N、11ml)を滴下し、同温で15分間撹拌した。-78℃に冷却し、エチル 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート(4.0g)のテトラヒドロフラン溶液(15ml)を滴下し、同温で15分間撹拌した。続いてヨウ化メチル(2.2ml) を滴下し、同温で10分間撹拌後、室温まで昇温し3時間撹拌した。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(4.0g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.46 (2H, m), 1.47-1.55 (1H, m), 1.58-1.66 (1H, m), 1.72-1.84 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 3.37 (2H, tt, J = 11.8, 2.9 Hz), 3.92-4.03 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz).
工程2
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン-1-オール
上記工程1で得られた化合物(1.8g)を用いて、実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(1.4g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.20-1.72 (7H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.59-3.69 (1H, m), 3.95-4.07 (2H, m).
工程3
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(200mg)、上記工程2で得られた化合物(147mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(255mg)を混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43-1.60 (3H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.36-2.44 (2H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.63 (1H, dd, J = 14.1, 8.9 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.96-4.06 (2H, m), 5.97-6.03 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程4
6-ブロモ-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(255mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(73mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.48-1.59 (3H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 3.33-3.42 (3H, m), 3.63 (1H, dd, J = 14.0, 8.9 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 13.3, 5.7 Hz), 3.97-4.07 (2H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 8.06-8.09 (1H, m).
工程5
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(73mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(63mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(45mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 378(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C21H23N5O2 378.19300;実測値: 378.19239.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22-1.58 (4H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 3.82-3.94 (3H, m), 6.50-6.53 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.22-8.25 (2H, m), 8.53 (1H, d, J= 1.7 Hz), 11.60 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例51)
1-[2-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
エチル フルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート
エチル 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート(2.0g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素気流下、氷冷にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド テトラヒドロフラン溶液(1.0M、17ml)を滴下し、同温で15分間撹拌後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(7.3g)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)を加え、同温で3時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣にクロロホルム-ジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開およびクロロホルム展開)にて精製し、不純物を含む標題化合物(0.9g)を淡橙色油状物として得た。
MS(ESI)m/z: 191(M+H)+.
工程2
2-フルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール
上記工程1で得られた化合物(0.9g)を用いて、実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(0.4g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.66 (3H, m), 1.74-2.05 (3H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.68-3.88 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.21-4.28 (0.5H, m), 4.34-4.39 (0.5H, m).
工程3
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[2-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(200mg)、上記工程2で得られた化合物(151mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(196mg)を混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.61 (2H, m), 1.70-1.95 (7H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.39-2.44 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.92-4.06 (3H, m), 4.17 (1H, ddd, J = 29.4, 15.2, 2.2 Hz), 4.49 (0.5H, td, J = 7.2, 2.2 Hz), 4.61 (0.5H, td, J = 7.2, 2.2 Hz), 5.99-6.03 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程4
6-ブロモ-1-[2-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(196mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(145mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD(10:1)) δ: 1.23-1.34 (2H, m), 1.49-1.62 (2H, m), 1.70-1.96 (2H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 3.91-4.19 (4H, m), 4.42-4.50 (0.5H, m), 4.53-4.62 (0.5H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程5
1-[2-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(71mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(60mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(27mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 382(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C20H20FN5O2 382.16793;実測値: 382.16778.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22-1.58 (4H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 3.82-3.94 (3H, m), 6.50-6.53 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.22-8.25 (2H, m), 8.53 (1H, d, J= 1.7 Hz), 11.60 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例52)
1-{2-[シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]エチル}-6-(1H-インドール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
エチル[シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]アセテート
シス-2,6-ジメチルモルホリン(2.0g)をアセトニトリル(70ml) に溶解し、ブロモ酢酸エチル(2.5ml)および炭酸カリウム(3.1g)を加え、60℃にて12時間加熱撹拌した。溶媒を溜去後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標記化合物(2.9g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.93 (2H, t, J = 10.6 Hz), 2.76-2.83 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.71-3.81 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz).
工程2
2-[シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]エタノール
上記工程1で得られた化合物(2.9g)を用いて、実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(2.3g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.80-1.88 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.70-2.76 (2H, m), 2.71 (1H, br s), 3.62 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.63-3.72 (2H, m).
工程3
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{2-[シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(280mg)、上記工程2で得られた化合物(182mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(248mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.70-1.91 (6H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.37-2.44 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.77 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.97-6.02 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程4
6-ブロモ-1-{2-[シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(249mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(165mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.85 (2H, t, J = 10.6 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.82 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.58-3.68 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.53 (1H, br s).
工程5
1-{2-[シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]エチル}-6-(1H-インドール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(100mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(96mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(33mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 392(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C22H25N5O2 392.20865;実測値: 392.20833.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.85 (3H, t, J = 10.7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.86 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.60-3.71 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.60-6.64 (1H, m), 7.29 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.39 (1H, br s).
(実施例53)
1-{2-[シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]エチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
MS(ESI)m/z: 393(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C21H24N6O2 393.20390;実測値: 393.20452.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.66 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.60 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.88 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.38-3.47 (2H, m), 3.96-4.03 (2H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.23-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, d, J= 1.5 Hz), 11.56 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例54)
1-{2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
エチル [(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]アセテート
(3S)-3-メチルモルホリン(1.0g)を用いて、実施例52工程1と同様の手法により標題化合物(1.6g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.65-2.74 (2H, m), 2.77 (1H, dt, J = 11.7, 2.2 Hz), 3.23-3.27 (1H, m), 3.27 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.43 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.64-3.72 (2H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz).
工程2
2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エタノール
上記工程1で得られた化合物(1.6g)を用いて、実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(1.3g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.25-2.38 (2H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 2.73 (1H, br s), 2.78-2.85 (1H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 11.1, 8.4 Hz), 3.49-3.58 (1H, m), 3.61-3.73 (3H, m), 3.75-3.82 (1H, m).
工程3
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(400mg)、上記工程2で得られた化合物(296mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(443mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.71-1.78 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.37-2.54 (5H, m), 2.85 (1H, dt, J = 11.5, 2.9 Hz), 3.01-3.16 (2H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 3.78 (1H, dt, J = 11.0, 2.7 Hz), 3.87-3.98 (2H, m), 5.97-6.02 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程4
6-ブロモ-1-{2-[3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(443mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(364mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.39-2.52 (3H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 3.81-3.94 (2H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m).
工程5
1-{2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(147mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(126mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(78mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 379(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C20H22N6O2 379.18825;実測値: 379.18744.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.27-2.47 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.34-3.42 (1H, m), 3.49 (2H, dd, J = 11.0, 2.8 Hz), 3.61-3.68 (1H, m), 3.86-3.96 (1H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 6.49-6.53 (1H, m), 7.53 (1H, t, J= 2.9 Hz), 7.86-7.88 (1H, m), 8.22-8.25 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.56 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例55)
1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(300mg)とN-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(201mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(340mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.78 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.39-2.45 (2H, m), 2.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.67 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.99-6.02 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(325mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(234mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(308mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.47-2.53 (2H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65-3.70 (4H, m), 4.08 (2H, t, J= 6.6 Hz), 6.05-6.09 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 3.7, 2.0 Hz), 7.38-7.41 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.09 (1H, s).
工程3
1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(308mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(143mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 365(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H20N6O2 365.17260;実測値: 365.17207.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.44-2.49 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.48-3.53 (4H, m), 4.00 (2H, t, J= 6.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.22-8.25 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.57 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例56)
1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(200mg)と(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノール(132mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(126mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.50 (2H, m), 1.63-1.96 (9H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.73 (2H, d, J= 7.1 Hz), 5.97-6.03 (1H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(126mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(91mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(132mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.55 (2H, m), 1.69-1.81 (4H, m), 1.84-1.95 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.29-2.38 (2H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.04-6.09 (1H, m), 6.57-6.61 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.91 (1H, br s).
工程3
1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(132mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(50mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 363(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C20H22N6O 363.19333;実測値: 363.19277.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.39 (2H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.75-1.91 (3H, m), 2.15 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.49-6.54 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 8.22-8.26 (2H, m), 8.53-8.56 (1H, m), 11.58 (1H, br s), 11.73 (1H, brs).
(実施例57)
1-[2-ピペラジン-1-イルエチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
1-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル]-6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(200mg)と2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エタノール(176mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(174mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.78 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.27-2.34 (2H, m), 2.37-2.44 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.53 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.98-6.02 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
1-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル]-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(174mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(114mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(156mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.82 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.30-2.38 (2H, m), 2.45-2.60 (6H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.42 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.04-6.10 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J= 3.5, 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.30 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.04 (1H, br s).
工程3
1-[2-ピペラジン-1-イルエチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(156mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(34mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 364(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C21H23N7O2 364.18858;実測値: 364.18800.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34-2.45 (4H, m), 2.55-2.67 (6H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 6.49-6.53 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 8.21-8.26 (2H, m), 8.52-8.57 (1H, m), 11.73 (1H, br s).
(実施例58)
1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(200mg)と2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノール(147mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(177mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.79 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.25-2.34 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.36-2.48 (6H, m), 2.50-2.62 (4H, m), 2.67 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.98-6.02 (1H, m), 7.42 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(177mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(123mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(173mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-1.81 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.30-2.38 (2H, m), 2.38-2.70 (10H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.05-6.09 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.37 (1H, br s).
工程3
1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(173mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(74mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 378(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C20H23N7O 378.20290;実測値: 378.20325.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10 (3H, s), 2.17-2.35 (4H, m), 2.62 (2H, t, J= 6.2 Hz), 3.28-3.30 (4H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.49-6.52 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.85-7.87 (1H, m), 8.23 (2H, dd, J = 5.7, 1.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.55 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例59)
1-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
tert-ブチル 4-[2-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-エチル]ピペラジン-1-カルボキシレート
実施例35工程2で得られた化合物(400mg)とtert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(468mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(551mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.38-2.44 (2H, m), 2.44-2.50 (4H, m), 2.68 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.36-3.41 (4H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.98-6.02 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
6-ブロモ-1-(2-ピペラジン-1-イルエチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(551mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(249mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49-2.57 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.88 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程3
1-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル]-6-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(100mg)をクロロホルム(10ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0. 128ml)および塩化アセチル(0.026ml)を滴下し、同温で30分間撹拌後、室温で1時間半撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(114mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.57 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.44 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.70 (1H, br s).
工程4
1-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(114mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(91mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(38mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 406(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C21H23N7O2 406.19915;実測値: 406.19850.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.96 (3H, s), 2.38-2.50 (4H, m), 2.63-2.71 (2H, m), 3.32-3.38 (4H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 6.49-6.53 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.22-8.27 (2H, m), 8.53-8.57 (1H, m), 11.57 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例60)
1-{2-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-1-{2-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例59工程2で得られた化合物(100mg)をクロロホルム(10ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0. 128ml)および塩化メタンスルホニル(0.036ml)を滴下し、同温で10分間撹拌後、室温で1時間半撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(82mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.63 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.80 (3H, s), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.71-7.73 (1H, m), 7.88 (1H, br s), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
1-{2-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(82mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(59mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(68mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 442(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C20H23N7O3S 442.16613;実測値: 442.16415.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.55-2.62 (4H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.00-3.07 (4H, m), 3.97-4.04 (2H, m), 6.49-6.53 (1H, m), 7.53 (1H, t, J= 2.7 Hz), 7.86-7.90 (1H, m), 8.22-8.26 (2H, m), 8.54-8.56 (1H, m), 11.57 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例61)
1-{[トランス-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
メチル 4-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート
55%水素化ナトリウム(1.9g)をテトラヒドロフラン(30ml)に懸濁し、メチルグリコレート(3.6g)のテトラヒドロフラン(10ml)を10分間かけて滴下した。室温で30分間撹拌後、溶媒を留去し、無色固体を得た。これをジメチルスルホキシド(20ml)に懸濁し、氷冷下、メチルアクリレート(4.3ml)を加え、同温で15分間撹拌後、室温で45分間撹拌した。5%硫酸水溶液(50ml)に反応液を注ぎ、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(3.0g)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.54 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.79 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.05 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.43-4.54 (2H, m).
工程2
メチル 4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(1.6g)をメタノール(150ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.6g)を加え、同温で2時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して、標題化合物(1.3g)を得た。
工程3
メチル トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロフラン-3-カルボキシレート
メチル シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロフラン-3-カルボキシレート
上記工程2で得られた化合物(1.3g)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、イミダゾール(1.2g)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.7g)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて分離精製し、標題化合物トランス体(0.6g)およびシス体(1.4g)を各々無色油状物として得た。
トランス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.88 (9H, s), 2.95-3.01 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 9.0, 3.7 Hz), 3.72 (3H, s), 3.91-4.00 (2H, m), 4.14 (1H, t, J = 8.3 Hz), 4.63-4.68 (1H, m).
シス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.86 (9H, s), 3.07-3.15 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.4, 4.3 Hz), 4.01 (1H, t, J = 8.3 Hz), 4.20 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.59-4.64 (1H, m).
工程4
[トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロフラン-3-イル]メタノール
上記工程3で得られた化合物(0.59g)を用いて、実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(0.16g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.77 (1H, br s), 2.24-2.35 (1H, m), 3.54-3.69 (4H, m), 3.93 (1H, dd, J = 9.1, 5.2 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 8.8, 6.8 Hz), 4.21-4.27 (1H, m).
工程5
6-ブロモ-1-{[トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(200mg)と上記工程4で得られた化合物(160mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(229mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.10 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.71-1.79 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 3.60-3.71 (3H, m), 3.92 (1H, dd, J= 14.4, 9.0 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 9.3, 6.1 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 4.20-4.24 (1H, m), 5.98-6.01 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程6
1-{[トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得られた化合物(229mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(165mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(191mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.09 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1.74-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J = 9.3, 2.9 Hz), 3.73-3.82 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 4.26-4.30 (1H, m), 6.05-6.10 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.44-7.47 (1H, m), 8.09 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.48 (1H, br s).
工程7
1-{[トランス-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程6で得られた化合物(191mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(61mg)を淡褐色粉末として得た。
MS(ESI)m/z: 352(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C18H17N5O3 352.14096;実測値: 352.14065.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.44-3.50 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz), 3.69-3.97 (5H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 4.94-4.99 (1H, m), 6.51 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.80-7.87 (1H, m), 8.22-8.25 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.73 (1H, br s).
(実施例62)
1-{[シス-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
シス-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール
実施例61工程3で得られた化合物(0.42g)を用いて、実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(0.17g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.47 (1H, m), 3.61-3.95 (7H, m), 4.21 (1H, br s), 4.45-4.50 (1H, m).
工程2
シス-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)テトラヒドロフラン-3-イル]メチル}テトラヒドロフラン-3-オール
上記工程1で得られた化合物(0.39g)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.92ml),ジメチルアミノピリジン(0.04g)およびtert-ブチルジフェニルシリルクロリド(1.02ml)を加え、室温で65時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(1.0g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 2.37-2.48 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.67 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.77-3.86 (2H, m), 3.86-3.94 (3H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 7.36-7.47 (6H, m), 7.64-7.69 (4H, m).
工程3
tert-ブチル(ジフェニル){[シス-4-(テトラ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロフラン-3-イル]メトキシ}シラン
上記工程2で得られた化合物(149mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.11ml)およびp-トルエンスルホン酸(14mg)を加え、室温で21時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(126mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 1.34-1.81 (6H, m), 2.43-2.61 (1H, m), 3.36-3.51 (1H, m), 3.56-4.10 (7H, m), 4.33-4.46 (1H, m), 4.62-4.68 (1H, m), 7.34-7.46 (6H, m), 7.62-7.70 (4H, m).
工程4
[シス-4-(テトラ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロフラン-3-イル]メタノール
上記工程3で得られた化合物(126mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(0.32ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(49mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.66 (4H, m), 1.70-1.87 (2H, m), 2.43-2.62 (1.5H, m), 3.48-3.58 (1.5H, m), 3.59-4.01 (7H, m), 4.36-4.43 (0.5H, m), 4.45-4.54 (1H, m), 4.70-4.74 (0.5H, m).
工程5
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[シス-4-(テトラ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(71mg)と上記工程4で得られた化合物(49mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(91mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.95 (10H, m), 2.26-2.38 (2H, m), 2.36-2.49 (2H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.42-3.56 (1H, m), 3.74-4.16 (6H, m), 4.24-4.33 (0.5H, m), 4.45-4.50 (0.5H, m), 4.52-4.58 (0.5H, m), 4.64 (0.5H, dd, J = 4.9, 2.7 Hz), 5.98-6.05 (1H, m), 7.36 (0.5H, d, J = 2.0 Hz), 7.46 (0.5H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (0.5H, d, J = 2.0 Hz), 8.06-8.10 (1H, m), 8.11 (0.5H, d, J = 2.0 Hz).
工程6
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[シス-4-(テトラ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得られた化合物(91mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(69mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(82mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.66 (4H, m), 1.67-1.84 (4H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.84-2.96 (1H, m), 3.39-3.55 (1H, m), 3.70-3.78 (0.5H, m), 3.79-4.08 (5.0H, m), 4.11-4.39 (2H, m), 4.51-4.56 (0.5H, m), 4.56-4.60 (0.5H, m), 4.65-4.69 (0.5H, m), 6.06-6.10 (1H, m), 6.58-6.61 (1H, m), 7.41-7.45 (1.5H, m), 7.57 (0.5H, d, J = 2.0 Hz), 8.07-8.12 (1H, m), 8.30 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.49-8.55 (1H, m), 9.83-9.92 (1H, m).
工程7
1-{[シス-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程6で得られた化合物(82mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(22mg)を淡褐色粉末として得た。
MS(ESI)m/z: 352(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C18H17N5O3 352.14096;実測値: 352.14081.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53-2.64 (1H, m), 3.56-3.66 (2H, m), 3.73-3.81 (2H, m), 3.94-4.06 (2H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 5.17-5.27 (1H, m), 6.51 (1H, d, J= 3.4 Hz), 7.50-7.54 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.24 (2H, d, J = 2.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.66 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例63)
1-{[シス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
tert-ブチル{[シス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メトキシ}ジフェニルシラン
実施例62工程2で得られたシス-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)テトラヒドロフラン-3-イル]メチル}テトラヒドロフラン-3-オール(0.93g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、窒素気流下、0℃にて55%水素化ナトリウム(228mg)を加え、同温で5分間撹拌後、室温で30分間撹拌し、ヨウ化メチル(1.62ml)を加えて、室温で15時間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、テトラヒドロフランを留去し、残渣を酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(0.91g)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 2.47-2.58 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.59-3.65 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 10.0, 7.3 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 10.0, 4.2 Hz), 3.88-3.99 (4H, m), 7.34-7.45 (6H, m), 7.64-7.71 (4H, m).
工程2
[シス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メタノール
上記工程1で得られた化合物(0.91g)を用いて実施例11工程4と同様の手法により標題化合物(171mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42-2.54 (1H, m), 2.75 (1H, br s), 3.37 (3H, s), 3.76-3.96 (6H, m), 4.01-4.09 (1H, m).
工程3
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[シス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(250mg)と上記工程2で得られた化合物(169mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(334mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.79 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 2.38-2.46 (2H, m), 2.78-2.89 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.65-3.78 (3H, m), 3.91-4.07 (4H, m), 5.99-6.04 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.0 Hz).
工程4
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[シス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(334mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(240mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(246mg)を淡橙色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.81 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.89-3.00 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.73-3.81 (2H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 3.98-4.07 (3H, m), 4.18 (1H, dd, J= 14.3, 7.9 Hz), 6.07-6.11 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 7.43-7.47 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.58 (1H, br s).
工程5
1-{[シス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(246mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(50mg)を無色粉末として得た。
MS(ESI)m/z: 366(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H19N5O3 366.15661;実測値: 366.15583.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.73-2.85 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.58 (1H, t, J= 8.9 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 9.6, 3.5 Hz), 3.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.83-3.91 (2H, m), 3.97 (1H, dd, J = 14.0, 8.4 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 14.5, 6.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.81-7.84 (1H, m), 8.22-8.26 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.60 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例64)
1-{[トランス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
トランス-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール
実施例61工程3で得られた化合物(0.89g)を用いて、実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(0.30g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.72 (1H, m), 2.31-2.42 (1H, m), 3.55-3.74 (4H, m), 3.87 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.8, 5.1 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 8.8, 7.3 Hz), 4.33 (1H, br s).
工程2
トランス-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)テトラヒドロフラン-3-イル]メチル}テトラヒドロフラン-3-オール
上記工程1で得られた化合物(0.30g)を用いて、実施例62工程2と同様の手法により標題化合物(0.39g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 2.19 (1H, br s), 2.34-2.43 (1H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J = 9.6, 5.0 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 8.8, 7.6 Hz), 4.27-4.33 (1H, m), 7.36-7.46 (6H, m), 7.62-7.68 (4H, m).
工程3
tert-ブチル{[トランス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メトキシ}ジフェニルシラン
上記工程2で得られた化合物(0.39g)を用いて、実施例63工程1と同様の手法により標題化合物(0.35g)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.52-3.67 (3H, m), 3.73-3.84 (3H, m), 3.97 (1H, dd, J= 8.9, 7.0 Hz), 7.34-7.47 (6H, m), 7.60-7.68 (4H, m).
工程4
[トランス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メタノール
上記工程3で得られた化合物(0.35g)を用いて実施例62工程4と同様の手法により標題化合物(0.075g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (1H, br s), 2.38-2.47 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.59-3.67 (3H, m), 3.78 (1H, dd, J= 9.8, 2.7 Hz), 3.81-3.85 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J = 9.5, 5.1 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.0, 6.8 Hz).
工程5
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[トランス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(166mg)と上記工程4で得られた[トランス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メタノール(75mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(118mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.79 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.37-2.45 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.62-3.75 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J = 9.9, 3.1 Hz), 3.81-3.85 (1H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J = 9.9, 5.2 Hz), 5.98-6.03 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程6
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[トランス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得られた化合物(119mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(197mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(102mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.82 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J = 9.0, 3.7 Hz), 3.77-3.86 (2H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10.0, 5.1 Hz), 6.06-6.10 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J= 3.5, 1.8 Hz), 7.41-7.44 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.32 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.84 (1H, br s).
工程7
1-{[トランス-4-メトキシテトラヒドロフラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程6で得られた化合物(102mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(26mg)を淡橙色粉末として得た。
MS(ESI)m/z: 366(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H19N5O3 366.15661;実測値: 366.15599.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.70-2.79 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 3.79-3.95 (5H, m), 6.51 (1H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24-8.28 (2H, m), 8.56 (1H, d, J= 2.2 Hz), 11.67 (1H, br s), 11.74 (1H, br s).
(実施例65)
1-{[シス-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
メチル 4-アニリノ-2,5-ジヒドロフラン-3-カルボキシレート
実施例61の工程1で得られた化合物(1.0g)をトルエン(20ml)に溶解し、アニリン(0.76ml)およびp-トルエンスルホン酸(0.011g)を加え、脱水しながら17時間加熱還流した。冷却後、溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(1.2g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 4.80 (2H, t, J = 3.2 Hz), 4.95 (2H, t, J = 3.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.30 (2H, t, J = 7.9 Hz), 9.10 (1H, br s).
工程2
メチル (4Z)-3-(ヨードメチル)-4-(フェニルイミノ)テトラヒドロフラン-3-カルボキシレート
カリウム tert-ブトキシド(5.2g)をベンゼン(40ml)に懸濁し、窒素気流下、上記工程1で得られた化合物(8.5g)と18-クラウン-6(12.3g)のベンゼン溶液(40ml)を加え、室温で30分間撹拌した。続いてジヨードメタン(9.4ml)を加えて、室温で24時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(3.5g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.61 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.79 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.17 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.60 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.78-6.83 (2H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m).
工程3
メチル 5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
上記工程2で得られた化合物(3.5g)をベンゼン(300ml)に溶解し、窒素気流下、加熱還流しながら水素化トリn-ブチルスズ(3.9ml)とアゾビスイソブチロニトリル(0.3g)のベンゼン溶液(300ml)を6時間かけて滴下し、更に2時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで希釈し、10%フッ化カリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(1.3g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 6.2 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.14-3.23 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 11.7, 6.6 Hz), 4.04 (2H, s), 4.08 (1H, dd, J = 11.7, 4.4 Hz).
工程4
メチル シス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
メチル トランス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
上記工程3で得られた化合物(1.6g)をメタノール(100ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.5g)を加え、同温で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸にて中和し、メタノールを留去した。残渣を塩析しながら酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、粗アルコール体(1.5g)を得た。
得られた粗アルコール体(1.5g)を用いて、実施例61工程3と同様の手法により標題化合物シス体(2.1g)およびトランス体(0.18g)を共に無色油状物として得た。
シス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.54-1.66 (1H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.64-2.76 (1H, m), 3.02 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.32 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.64-3.77 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m).
トランス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.76-1.85 (1H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 11.2, 5.9 Hz), 3.59-3.65 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.77-3.86 (2H, m), 3.87-3.94 (1H, m).
工程5
シス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸
上記工程4で得られたメチル シス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(300mg)をメタノール(15ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3.2ml)を加え、室温で24時間撹拌した。メタノールを留去後、残渣に1規定塩酸水溶液(3.2ml)を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して、標題化合物(267mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (6H, d, J = 3.9 Hz), 0.88 (9H, s), 1.61-1.72 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 10.9, 9.2 Hz), 3.42 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.68-3.78 (1H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 4.03 (1H, ddd, J = 11.4, 4.3, 1.2 Hz), 10.52 (1H, br s).
工程6
[シス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタノール
上記工程5で得られた化合物(267mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.214ml)およびクロロギ酸エチル(0.118ml)を加え、同温で30分間撹拌後、析出物を濾去した。濾液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(77.7mg)の水溶液(2ml)を滴下後、室温で22時間撹拌した。テトラヒドロフランを留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(251mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (6H, d, J = 3.2 Hz), 0.88 (9H, s), 1.13-1.27 (1H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 3.90-3.96 (1H, m).
工程7
6-ブロモ-1-{[シス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(200mg)と上記工程6で得られた化合物(251mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(405mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (6H, d, J = 1.0 Hz), 0.88 (9H, s), 1.51-1.53 (1H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.17-2.27 (1H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.38-2.44 (2H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.65-3.93 (5H, m), 5.98-6.02 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J= 2.0 Hz).
工程8
1-{[シス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程7で得られた化合物(405mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(204mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(204mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, d, J = 2.4 Hz), 0.88 (9H, s), 1.34-1.47 (1H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.25-2.38 (3H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 10.7, 8.5 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 9.5 Hz), 3.70-3.85 (4H, m), 3.99 (1H, dd, J = 14.4, 9.0 Hz), 6.06-6.10 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J= 3.5, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J= 1.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.18 (1H, br s).
工程9
1-{[シス-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程8で得られた化合物(204mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(10mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 366(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H19N5O3 366.15661;実測値: 366.15645.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.25-1.36 (1H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 3.08 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.22 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.58-3.68 (1H, m), 3.77-3.92 (3H, m), 3.96 (1H, dd, J = 14.5, 7.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(実施例66)
1-{[トランス-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
トランス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸
実施例65工程4で得られたメチル トランス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(184mg)を用いて実施例65工程5と同様の手法により標題化合物(165mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, d, J = 3.2 Hz), 0.90 (9H, s), 1.79-1.87 (1H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 11.4, 5.7 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.2, 2.7 Hz), 3.79-3.96 (3H, m).
工程2
[トランス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタノール
上記工程1で得られた化合物(165mg)を実施例65工程6と同様の手法により標題化合物(154mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.68 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.07-2.20 (1H, m), 2.38 (1H, br s), 3.42 (1H, dd, J= 11.4, 5.7 Hz), 3.47-3.55 (1H, m), 3.57-3.64 (3H, m), 3.77 (1H, dd, J = 11.4, 3.5 Hz), 3.80-3.88 (1H, m).
工程3
6-ブロモ-1-{[トランス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(183mg)と上記工程2で得られた化合物(154mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(167mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (6H, d, J = 11.7 Hz), 0.85 (9H, s), 1.64-1.70 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.37-2.43 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 3.42 (2H, td, J = 10.9, 6.2 Hz), 3.64-3.73 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J = 14.3, 8.2 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.89-3.97 (1H, m), 5.97-6.02 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程4
1-{[トランス-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(167mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(117mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(138mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.01 (6H, d, J = 11.5 Hz), 0.82 (9H, s), 1.67-1.81 (4H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.55-2.66 (1H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 3.84-4.01 (3H, m), 6.05-6.10 (1H, m), 6.58-6.60 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.44-7.47 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.76 (1H, br s).
工程5
1-{[トランス-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(138mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(50mg)を淡褐色粉末として得た。
MS(ESI)m/z: 366(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H19N5O3 366.15661;実測値: 366.15579.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.13 (1H, m), 1.50-1.62 (2H, m), 3.51 (2H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 3.59 (2H, dd, J = 11.2, 2.9 Hz), 3.69-3.79 (3H, m), 4.65 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.21 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.71 (1H, br s).
(実施例67)
1-{[シス-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
tert-ブチル(ジメチル)({シス-5-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}オキシ)シラン
実施例65工程6で得られた化合物(180mg)を用いて実施例62工程3と同様の手法により標題化合物(222mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (12H, d, J = 3.4 Hz), 0.88 (18H, s), 1.13-1.29 (2H, m), 1.46-1.91 (9H, m), 1.95-2.09 (4H, m), 2.95-3.10 (4H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 3.46-4.02 (14H, m), 4.51-4.57 (2H, m), 4.93-4.98 (1H, m).
工程2
シス-5-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール
上記工程1で得られた化合物(222mg)を用いて実施例62工程4と同様の手法により標題化合物(136mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.32 (2H, m), 1.47-1.86 (6H, m), 1.97-2.18 (2H, m), 2.37 (1H, br s), 3.02-3.33 (3H, m), 3.46-4.02 (5H, m), 4.53-4.60 (1H, m).
工程3
シス-3-メトキシ-5-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン
上記工程2で得られた化合物(136mg)を用いて実施例63工程1と同様の手法により標題化合物(123mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.20 (1H, m), 1.47-1.63 (4H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 2.99-3.15 (2H, m), 3.21-3.37 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.46-3.55 (1H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 3.91-4.10 (2H, m), 4.52-4.58 (1H, m).
工程4
[シス-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタノール
上記工程3で得られた化合物(115mg)をメタノール(10ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(10mg)を加え、室温で14時間撹拌した。メタノールを留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(68mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.28 (1H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 3.11-3.22 (2H, m), 3.28-3.37 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.53-3.61 (2H, m), 3.91-4.02 (2H, m).
工程5
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[シス-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(137mg)と上記工程4で得られた化合物(68mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(114mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.47 (1H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.18-2.36 (3H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 3.26-3.36 (3H, m), 3.38 (3H, s), 3.71-3.83 (2H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 5.98-6.03 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程6
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[シス-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得られた化合物(114mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(99mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(113mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.48 (1H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.28-2.37 (3H, m), 2.47-2.53 (2H, m), 3.27-3.37 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3.78-4.03 (4H, m), 6.06-6.11 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J= 3.5, 1.8 Hz), 7.45-7.48 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.90 (1H, br s).
工程7
1-{[シス-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程6で得られた化合物(113mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(68mg)を淡褐色粉末として得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.21 (1H, m), 2.09-2.23 (2H, m), 2.95 (1H, t, J= 10.1 Hz), 3.10 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.17-3.25 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.67-3.95 (4H, m), 6.50-6.53 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.88-7.90 (1H, m), 8.24 (2H, d, J = 1.7 Hz), 8.54 (1H, d, J= 2.0 Hz), 11.62 (1H, br s), 11.74 (1H, br s).
(実施例68)
1-[(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバアルデヒド
WO2008/029825に記載の方法で得られる(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(0.68g)を用いて実施例25工程1と同様の手法により標題化合物(0.47g)を得た。
工程2
5-ブロモ-N3-[(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]ピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジアミノ-5-ブロモピリジン(0.56g)と上記工程1で得られた化合物(0.47g)を用いて実施例24工程1と同様の手法により標題化合物(0.11g)を得た。
MS(ESI)m/z:316(M+H)+.
工程3
6-ブロモ-1-[(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(0.11g)を用いて実施例1工程2と同様の手法により標題化合物(0.12g)を得た。
MS(ESI)m/z:344(M+H)+.
工程4
1-[(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(115mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(82mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(45mg)を得た。
HRMS(ESI)[(M+H)+]
計算値:C20H22N5O3 380.17226;実測値: 380.17388.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-1.73 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.42-3.57 (2H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 3.91-3.98 (2H, m), 6.49-6.54 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.19-8.27 (2H, m), 8.50 (1H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 11.74 (1H, br s).
(実施例69)
1-[(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
メチル 4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
メチル テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(2.0g)を用いて実施例51工程1と同様の手法により標題化合物(0.4g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-1.93 (2H, m), 2.07-2.28 (2H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, ddd, J = 11.7, 5.1, 2.4 Hz).
工程2
(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
上記工程1で得られた化合物(0.41g)を用いて実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(0.15g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63-1.89 (4H, m), 2.00 (1H, br s), 3.61 (2H, d, J = 20.7 Hz), 3.73 (2H, td, J = 11.3, 2.4 Hz), 3.79-3.87 (2H, m).
工程3
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(200mg)と上記工程2で得られた化合物(134mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(353mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.82 (4H, m), 1.82-2.01 (4H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 2.38-2.46 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 22.9 Hz), 5.99-6.05 (1H, m), 7.48 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 1.7 Hz).
工程4
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(353mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(181mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(200mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-2.06 (8H, m), 2.31-2.39 (2H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.84-3.93 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 6.06-6.11 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.57 (1H, m), 8.09 (1H, J = 2.2 Hz), 8.32 (1H, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, J = 2.0 Hz), 9.50 (1H, br s).
工程5
1-[(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(200mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(127mg)を淡褐色粉末として得た。
MS(ESI)m/z: 368(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H18FN5O2368.15119;実測値: 368.15228.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.66-1.95 (4H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 4.14 (2H, J = 22.2Hz), 6.50-6.54 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.7Hz) 8.50 (1H, d, J = 2.1Hz), 11.71 (1H, br s), 11.75 (1H, br s).
(実施例70)
1-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン‐4-カルボニトリル
2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-ピラン‐4-オン(350mg)のジメトキシエタン溶液(10ml)にp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(693mg)、tert-ブタノール(438μl)を撹拌しながら加えた。-20℃冷却下、カリウム tert-ブトキシド(766mg)を三回に分けて加えた。室温まで昇温後、18時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、セライトでろ過後、溶媒を減圧下で留去し標題化合物(321mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.69-1.93 (4H, m), 2.82-2.89 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.77-3.81 (1H, m).
工程2
2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン‐4-カルボン酸
上記工程1で得られた化合物(321mg)に2.25M水酸化カリウム水溶液(6ml)を加え、一晩加熱還流した。室温まで放冷後、ジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸を反応液が酸性になるまで加え、酢酸エチルで抽出,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(264mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.55-1.71 (2H, m), 1.82 (2H, t, J = 13.7 Hz), 2.69-2.75 (1H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.78-3.81 (1H, m).
工程3
(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
上記工程2で得られた化合物(264mg)を用いて実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(220mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.25 (8H, m), 1.58-1.65 (2H, m), 1.92-1.94 (1H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.66-3.71 (1H, m), 3.76-3.81 (1H, m).
工程4
6-ブロモ-3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(150mg)、上記工程3で得られた化合物(103mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(255mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 420(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.53-1.56 (2H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.22-2.33 (3H, m), 2.40-2.44 (2H, m), 3.59-3.78 (5H, m), 6.01-6.02 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.10 (1H, d, J= 1.7 Hz).
工程5
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(255mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(108mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(176mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 458(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.57-1.62 (2H, m), 1.76-1.80 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 2.32-2.37 (3H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 3.63 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.73-3.82 (3H, m), 6.08-6.10 (1H, m), 6.60-6.61 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 8.07 (1H, s), 8.29-8.30 (1H, m), 8.49-8.50 (1H, m), 9.07 (1H, br s).
工程6
1-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得られた化合物(176mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(57mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 378(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値:C21H23N5O2378.19300;実測値: 378.19044.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, s), 1.10-1.25 (2H, m), 1.11 (3H, s), 1.47 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 12.0, 4.0 Hz), 3.72 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.51-6.52 (1H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.91-7.92 (1H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.55 (1H, d, J= 2.3 Hz), 11.59 (1H, br s), 11.75 (1H, br s).
(実施例71)
1-{[(2R-4r-6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1-{[(2R-4r-6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(150mg)、WO2007/070201に記載の方法で得られる[(2R-4r-6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタノール(103mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(152mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 420(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.05 (2H, m), 1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.58-1.62 (2H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.29-2.33 (2H, m), 2.41-2.44 (2H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.69 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.01-6.02 (1H, m), 7.26-7.27 (1H, m), 8.10 (1H, d, J= 1.7 Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[(2R-4r-6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(152mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(97mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(150mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 458(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.09 (2H, m), 1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.65-1.68 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.33-2.36 (2H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.08-6.09 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, br s).
工程3
1-{[(2R-4r-6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(150mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(65mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 378(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C21H23N5O2378.19300;実測値: 378.19088.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.93 (2H, m), 1.05 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.54-1.57 (2H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.51-6.52 (1H, m), 7.52-7.53 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.24-8.25 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.59 (1H, br s), 11.74 (1H, br s).
(実施例72)
6-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
2-フルオロ-5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]ベンゾニトリル
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ホウ酸(35mg)と実施例4工程1で得られた化合物(60mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(56mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 353(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H18FN4O2353.14138;実測値:353.14387.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21-1.38 (2H, m), 1.43-1.54 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 3.71-3.88 (4H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12-8.20 (1H, m), 8.28-8.33 (2H, m), 11.72 (1H, br s).
工程2
6-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(52mg)をエタノール溶液(3ml)とし、これにヒドラジン一水和物(36μl)を加え、3時間加熱還流した。更にヒドラジン一水和物(72μl)を加え、24時間加熱還流した。更にヒドラジン一水和物(144μl)を加え、24時間加熱還流した後、反応液を濃縮し、薄層クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン展開)により精製し、標題化合物(27mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 365(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H20N6O2365.17260;実測値:365.17303.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.39 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 3.72-3.87 (4H, m), 5.40 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.44 (1H, br s), 11.55 (1H, br s).
(実施例73)
6-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-(トリメチルスタニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150mg)をトルエン(3ml)に溶解し、ヘキサメチルジチン(0.188ml)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(92mg)を加えて115℃にて2時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(145mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 284(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.43 (9H, s), 6.64-6.65 (1H, m), 8.07-8.07 (1H, m), 8.41-8.41 (1H, m), 8.59-8.60 (1H, m).
工程2
6-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(145mg)と実施例4工程1で得られた化合物(60mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2.6ml)に、窒素雰囲気下でビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(36mg)を加え、マイクロウェーブ照射下150℃にて15分間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン展開)にて精製し、標題化合物(28mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 351(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C18H19N6O2351.15695;実測値: 351.16154.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21-1.38 (2H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 2.04-2.19 (1H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.78-3.86 (2H, m), 6.77-6.80 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.53-9.49 (1H, m), 11.73 (1H, s).
(実施例74)
6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(200mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、0℃にて55%水素化ナトリウム(53mg)を加え、同温で5分間撹拌後、室温で20分間撹拌し、2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(0.213ml)を加えて、0℃にて2時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(0.224g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (9H, s), 0.96-1.00 (2H, m), 3.68-3.72 (2H, m), 5.90 (2H, s), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.2 Hz).
工程2
5-トリメチルスタニル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
上記工程1で得られた化合物(116mg)を実施例73工程1と同様の手法により標題化合物(115mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.81 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.64-3.67 (2H, m), 3.76-3.79 (2H, m), 4.01 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.56 (1H, s).
工程3
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-6-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(85mg)と実施例4工程1で得られた化合物(60mg)を用いて実施例73の工程2と同様の手法により標題化合物(13mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 481(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.95-1.03 (2H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.69-3.76 (2H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 5.96 (2H, d, J = 1.4 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23-8.26 (1H, m), 8.28-8.31 (1H, m), 8.60 (1H, br s), 8.83-8.79 (1H, m).
工程4
6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(13mg)のテトラヒドロフラン溶液(1ml)に、テトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(0.3ml)を加え、8時間半加熱還流した。更にテトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(1ml)を加え、8時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン展開)で精製し、標題化合物(6mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 351(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C18H19N6O2351.15695;実測値: 351.15591.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.37 (4H, m), 1.44-1.61 (4H, m), 2.03-2.17 (1H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.70-3.87 (4H, m), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.64 (1H, br s).
(実施例75)
6-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
tert-ブチル 2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-カルボキシレート
2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(168mg)を用いて実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(244mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (9H, s), 6.71 (1H, J = 4.1Hz), 7.96 (1H, J = 4.1Hz), 8.49 (1H, s).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(120mg)と実施例35工程4で得られた化合物(216mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(131mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 432(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.57 (2H, m), 1.60-1.67 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.32-2.37 (2H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 11.6, 2.8 Hz), 6.08-6.10 (1H, m), 6.82-6.83 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.71 (1H, s), 8.99 (1H, m).
工程3
6-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(130mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(54mg)を乳白色固体として得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C18H19N6O2351.15695;実測値: 351.15860.
MS(ESI)m/z: 351(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.38 (2H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 2.07-2.13 (1H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.79-3.85 (4H, m), 6.69-6.70 (1H, m), 7.91 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.89 (1H, s), 11.70 (1H, s), 12.11 (1H, m).
(実施例76)
6-(7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン
3-アミノ-6-クロロピリダジン(7.87g)をメタノール(115ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(10.2g)を加えた後に臭素(3.1ml)を滴下し室温にて16時間撹拌した。反応液をろ過後、水(500ml)で希釈した水層を酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(5.2g)を茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 208(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.98 (2H, br s), 8.00 (1H, s).
工程2
6-クロロ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン-3-アミン
上記工程1で得られた4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(1.5g)を用いて実施例36工程2と同様の手法により標題化合物(1.06g)を茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 226(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.29 (9H, s), 5.37 (2H, br s), 7.25 (1H, s).
工程3
N-アセチル-N-{6-クロロ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン-3-イル}アセタミド
上記工程2で得られた化合物(1.06g)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、ピリジン(0.57ml)、アセチルクロライド(0.33ml)を氷冷下にて順に加え、室温で一晩撹拌した。反応液を、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(0.45g)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 310(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (9H, s), 2.33 (6H, s), 7.65 (1H, s).
工程4
6-クロロ-4-(2,2-ジメトキシエチル)ピリダジン-3-アミン
上記工程3で得られた化合物(310mg)をメタノール(20ml)に溶解し、炭酸カリウム(276mg)を加え一晩撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(233mg)を茶色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 218(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.80 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.41 (6H, s), 4.53 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.25 (2H, s), 7.09 (1H, s).
工程5
3-クロロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン
上記工程4で得られた化合物(250mg)をエタノール(3ml)に溶解し、1規定塩酸水溶液(1ml)を加え60℃にて3時間撹拌した。さらに濃塩酸水溶液(0.5ml)を加え80℃にて2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、10%メタノール/クロロホルム混液にて3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(150mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 154(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.01 (1H, br s).
工程6
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得られた化合物(40mg)と実施例35工程4で得られた化合物(100mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(41mg)を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 431(M+H)+.
工程7
6-(7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程6で得られた化合物(40mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(8mg)を緑色固体として得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C18H19N6O2351.15695;実測値: 351.15944.
MS(ESI)m/z: 351(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.38 (2H, m), 1.51-1.55 (2H, m), 2.08-2.13 (1H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.80-3.85 (4H, m), 6.60 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.92 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.70 (1H, s), 12.48 (1H, s).
(実施例77)
6-(3-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
[2―オキソ―1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]ホウ酸
実施例35工程4で得られた化合物(1.56g)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(0.98g)を得た。
MS(ESI)m/z: 278(M+H)+.
工程2
tert-ブチル (5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カーバメート
WO2003/028724に記載の方法で得られた5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-アミン(300mg)を用いて実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(350mg)を茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 312(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (9H, s), 7.54 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (1H, s), 9.34 (1H, s), 11.52 (1H, s).
工程3
tert-ブチル {5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カーバメート
上記工程2で得られた化合物(150mg)と上記工程1で得られた化合物(173mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(90mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 465(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.37 (2H, m), 1.50 (9H, s), 2.07-2.13 (1H, m), 3.22-3.36 (4H, m), 3.77 (2H, m), 3.82-3.85 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.34 (1H, s), 11.35 (1H, s), 11.61 (1H, s).
工程4
6-(3-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(90mg)のジクロロメタン溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(1ml)を滴下し、徐々に室温に戻しながら6時間撹拌した。水で希釈した反応液をクロロホルムで洗浄し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、10%メタノール/クロロホルム混液にて3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(12mg)を淡黄色固体として得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H21N6O2365.17260;実測値: 365.17097.
MS(ESI)m/z: 365(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.38 (2H, m), 1.48-1.54 (2H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.76-3.79 (2H, m), 3.82-3.84 (2H, m), 4.35 (2H, br s), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.72 (1H, s), 11.59 (1H, s).
(実施例78)
6-(6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-アミン
6-クロロピリジン-2-アミン(2.0g)をアセトニトリル(40ml)に溶解し、N-ブロモコハク酸イミド(3.1g)を加えて遮光下、室温で13時間撹拌した。反応液を濃縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(2.8g)を得た。
MS(ESI)m/z: 207(M+H)+.
工程2
5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン
上記工程1で得られた化合物(1.4g)を用いて実施例36工程1と同様の手法により標題化合物(1.8g)を得た。
MS(ESI)m/z: 333(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.05 (2H, br s), 7.99 (1H, s).
工程3
5-ブロモ-6-クロロ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-アミン
上記工程2で得られた化合物ン(1.8g)を用いて実施例36工程2と同様の手法により標題化合物(1.8g)を得た。
MS(ESI)m/z: 303(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (9H, s), 5.11 (2H, br s), 7.70 (1H, s).
工程4
N-{5-ブロモ-6-クロロ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-イル}アセタミド
上記工程3で得られた化合物(1.6g)をピリジン(0.8ml)とジクロロメタン(11ml)に溶解し、氷冷下塩化アセチル(0.4ml)をゆっくりと滴下した後、室温に昇温、4時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(0.95g)を得た。
MS(ESI)m/z: 345(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.29 (9H, s), 2.53 (3H, s), 7.90 (1H, s), 8.02 (1H, s).
工程5
5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
上記工程4で得られた化合物(0.95g)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(5.5ml)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、テトラヒドロフランを留去、残渣を酢酸エチルと水で分配、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルムから濾取して、標題化合物(0.4g)を得た。
MS(ESI)m/z: 231(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.47-6.49 (1H, m), 7.59-7.59 (1H, m), 8.40-8.42 (1H, m), 12.04-12.06 (1H, m).
工程6
6-(6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例77工程1で得られた化合物(31mg)と上記工程5で得られた化合物(26mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(11mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 384(M+H)+.
HRMS(ESI) [M+H]+ 計算値:C19H19ClN5O2384.12273;実測値: 384.12511.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.32 (2H, m), 1.45-1.51 (2H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.68-3.74 (2H, m), 3.80-3.83 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.58-7.59 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.07 (1H, s), 11.67 (1H, s), 11.96 (1H, br s).
(実施例79)
6-(6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-6-フルオロ-3-ヨードピリジン-2-アミン
米国公開特許公報2008/221149に記載の方法で得られる5-ブロモ6-フルオロピリジン-2-アミン(1.3g)を用いて実施例36工程1と同様の手法により標題化合物(1.7g)を得た。
MS(ESI)m/z: 316(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.01 (2H, br s), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz).
工程2
5-ブロモ-6-フルオロ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-アミン
上記工程1で得られた5-ブロモ-6-フルオロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(1.3g)を用いて実施例36工程2と同様の手法により標題化合物(0.7g)を得た。
MS(ESI)m/z: 287(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.27 (9H, s), 5.11 (2H, br s), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz).
工程3
N-{5-ブロモ-6-フルオロ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-イル}アセタミド
上記工程2で得られた化合物(707mg)を用いて実施例78工程4と同様の手法により標題化合物(165mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 329(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.29 (9H, s), 2.52 (3H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, br s).
工程4
5-ブロモ-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
上記工程3で得られた化合物(165mg)を用いて実施例78工程5と同様の手法により標題化合物(81mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 215(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.48-6.49 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.63 (1H, br s).
工程5
6-(6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例77工程1で得られた化合物(119mg)と上記工程4で得られた5-ブロモ-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(77mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(78mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 368(M+H)+.
HRMS(ESI) [M+H]+ 計算値:C19H19FN5O2368.15228;実測値: 368.15482.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.35 (2H, m), 1.50 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.04-2.10 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.74-3.76 (2H, m), 3.81-3.84 (2H, m), 6.56 (1H, s), 7.49-7.51 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.23-8.26 (1H, m), 11.66 (1H, br s), 11.87 (1H, br s).
(実施例80)
5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸
ベンジル 5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート
5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸(161mg)のアセトニトリル溶液(3.5ml)に、室温でベンジルブロマイド(160μl)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(201μl)を加え、22時間半攪拌した。反応溶液を濃縮して、酢酸エチルと蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をジクロロメタン-へキサンより固化、濾取してヘキサンで洗浄した。これを減圧下で乾燥し、標題化合物(189mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 328(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.39 (2H, s), 7.18-7.21 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.34-7.48 (6H, m), 7.81-7.83 (1H, m), 8.91 (1H, br s).
工程2
2-ベンジル 1-tert-ブチル 5-ブロモ-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート
上記工程1で得られたベンジル 5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(184mg)を用いて実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(225mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.35 (2H, s), 7.03-7.05 (1H, m), 7.32-7.41 (3H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.98-7.93 (1H, m).
工程3
2-ベンジル 1-tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート
上記工程2で得られた化合物(220mg)を用いて実施例27工程1と同様の手法により標題化合物(150mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (13H, s), 1.57 (9H, s), 5.36 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31-7.42 (3H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, s).
工程4
ベンジル 5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-インドール-2-カルボキシレート
上記工程3で得られた化合物(150mg)と実施例4工程1で得られた化合物(98mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(52mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 483(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C28H27N4O4483.20323;実測値: 483.20082.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.37 (2H, m), 1.42-1.54 (3H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 3.16-3.30 (2H, m), 3.76 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.78-3.85 (2H, m), 5.39 (2H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.33-7.45 (3H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.95 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.56 (1H, br s), 12.00 (1H, br s).
工程5
5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸
上記工程4で得た化合物(49mg)のエタノール溶液(6ml)に、4規定塩酸-ジオキサン(1ml)と10%パラジウム炭素触媒(30mg)を加え、水素雰囲気下で21時間攪拌した。触媒を濾過してエタノールで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(メタノール:水:クロロホルム展開)で精製し、標題化合物(39mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 393(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C21H21N4O4393.15628;実測値: 363.15310.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19-1.38 (2H, m), 1.42-1.54 (2H, m), 1.99-2.15 (1H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 3.72-3.86 (4H, m), 6.71 (1H, s), 7.36-7.47 (2H, m), 7.79-7.81 (2H, m), 8.17 (1H, s), 11.01 (1H, br s), 11.50 (1H, br s).
(実施例81)
5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5‐b]ピリジン‐6‐イル]-1H-インドール-3-カルボアルデヒド
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボアルデヒド
5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(1.5g)を用いて実施例27工程1と同様の手法により標題化合物(0.65g)を得た。
MS(ESI)m/z: 272(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (11H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.81 (1H, s), 8.83 (1H, br s), 10.11 (1H, s).
工程2
5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-インドール-3-カルボアルデヒド
上記工程1で得た化合物(150mg)と実施例4工程1で得られた化合物(173mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(128mg)を得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C21H21N4O3377.16136;実測値: 377.16065.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19-1.32 (2H, m), 1.41-1.49 (2H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 3.16-3.25 (2H, m), 3.95-3.97 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, s), 8.31-8.28 (1H, m), 9.89 (1H, s).
(実施例82)
6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5‐b]ピリジン‐2‐オン
tert-ブチル 5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(600mg)を用いて実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(839mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (9H, s), 6.71 (1H, dd, J = 3.7, 0.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.31-8.33 (1H, m).
工程2
3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン‐5‐イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得た化合物(79mg)と実施例35工程4で得られた化合物(130mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(95mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 430(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.54 (2H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.93-4.02 (2H, m), 6.05-6.11 (1H, m), 6.85 (1H, s), 7.49-7.54 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, br s), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程3
6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得た化合物(90mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(30mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 350(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H20N5O2350.16170;実測値: 350.16064.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.40 (2H, m), 1.47-1.57 (2H, m), 2.01-2.16 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 3.76-3.88 (4H, m), 6.60-6.64 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.35 (1H, br s), 11.62 (1H, br s).
(実施例83)
6-(1H-ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐5‐イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
tert-ブチル 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(583mg)を用いて実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(811mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (9H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.50-7.51 (1H, m), 7.77-7.78 (1H, m), 9.14 (1H, s).
工程2
3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐5‐イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得た化合物(85mg)と実施例35工程4で得られた化合物(140mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(79mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 430(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.57 (4H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.13-2.27 (1H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.47-2.55 (2H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 3.85 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.93-4.01 (2H, m), 6.06-6.10 (1H, m), 6.67 (3H, d, J = 3.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.98-7.93 (2H, m), 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.67 (1H, br s), 8.92 (1H, s).
工程3
6-(1H-ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐5‐イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得た化合物(78mg)を用い、実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(58mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 350(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H20N5O2350.16170;実測値: 350.16216.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.39 (2H, m), 1.45-1.58 (2H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.81-3.87 (2H, m), 6.54-6.58 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.15 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.84 (1H, s), 11.57 (1H, br s), 11.63 (1H, br s).
(実施例84)
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-6-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
WO2006/015123に記載の方法で得られる5-ブロモ-3-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(240mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ヨウ化銅(96mg)、ジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸メチル(0.254ml)を加えて80℃にて18時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別、濾液を飽和食塩水、飽和重曹水、再度飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(140mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 419(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (3H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (4H, m), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz).
工程2
3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-6-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得た化合物(122mg)と実施例35工程4で得られた化合物(120mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(74mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 652(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.34 (2H, m), 1.41-1.54 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 1.86-1.93 (3H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 2.29-2.37 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.44-2.52 (2H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.93-4.03 (2H, m), 6.04-6.09 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05-8.08 (1H, m), 8.20-8.15 (3H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程3
3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-6-[3-(トリフルオロメチル)-1H‐ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル]‐1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得た化合物(72mg)のテトラヒドロフラン溶液(1ml)に、テトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(280μl)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン展開)で精製し、標題化合物(29mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 498(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.55 (2H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 1.74-1.82 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.11-2.26 (1H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.85 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.95-4.03 (2H, m), 6.08 (1H, s), 7.34-7.38 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.26-8.30 (1H, m),
8.57-8.61 (1H, m), 9.32 (1H, br s).
工程4
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-6-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得た化合物(28mg)を用い、実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(19mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 418(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C20H19F3N5O2418.14908;実測値: 418.14801.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.39 (2H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 3.74-3.86 (4H, m), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21-8.25 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.66 (1H, br s).
(実施例85)
6-(3-アセチル-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
1-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐3‐イル)エタノン
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン(250mg)のジクロロメタン溶液(5ml)に、室温で三塩化アルミニウム(846mg)を10分間かけて加え、続いてアセチルクロライド(135μl)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液を氷冷水に注ぎ込み、ジクロロメタンを加え分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)で精製し標題化合物(186mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 239(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.28 (1H, br s).
工程2
6-(3-アセチル-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル)-3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得た化合物(65mg)と実施例35工程4で得られた化合物(113mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(26mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 472(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.54 (2H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.47-2.54 (2H, m), 2.59 (3H, d, J = 2.8 Hz), 3.32-3.43 (2H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 6.05-6.12 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.01-8.06 (1H, m), 8.29-8.33 (1H, m), 8.59 (1H, s), 8.84-8.88 (1H, m), 9.63 (1H, br s).
工程3
6-(3-アセチル-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得た化合物(25mg)を用い、実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(5mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 392(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C21H22N5O3,392.17226;実測値: 392.17437.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.38 (2H, m), 1.46-1.55 (2H, m), 2.03-2.17 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.80-3.86 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.63 (1H, br s), 12.09 (1H, br s).
(実施例86)
6-[2-(エトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-3-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロプ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-アミン
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(105mg)のトリエチルアミン溶液(10.4ml)にヨウ化銅(57mg)を加え、15分間加熱還流した。反応溶液を40℃まで冷却し、tert-ブチル(ジメチル)(プロピン-2-イン-1-イルオキシ)シラン(752mg)、続いて5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-アミン(896mg)を加え、同温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物に酢酸エチルと蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を10%クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン展開)により精製し、標題化合物(606mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 341(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.16 (6H, s), 0.93 (9H, s), 4.56 (2H, s), 5.00 (2H, br s), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz).
工程2
6-[2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル]-3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得た化合物(114mg)と実施例35工程4で得られた化合物(140mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(64mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 574(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.44-1.69 (4H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.45-2.54 (2H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.95-4.04 (2H, m), 4.94 (2H, s), 6.04-6.10 (1H, m), 6.33-6.36 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.90 (1H, br s).
工程3
6-[2-(エトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得た化合物(61mg)を用い、実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(9mg)を得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C22H26N5O3408.20356;実測値: 408.20579.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.31 (3H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.94-4.03 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.34-7.39 (1H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.24-8.26 (1H, m), 8.44-8.47 (1H, m), 8.99 (1H, br s).
(実施例87)
6-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
5-ブロモ-2-ヒドラジノピリジン(1000mg)のエタノール溶液(10ml)に、2-ブタノン(715μl)を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジエチレングリコール(10ml)を加え、23時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)により精製し、標題化合物(104mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.40 (3H, s), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.69 (1H, br s).
工程2
3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル‐6-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得た化合物(75mg)と実施例35工程4で得られた化合物(140mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(37mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 458(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.58 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.85-1.99 (4H, m), 2.10-2.24 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.31-2.38 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.93-4.03 (2H, m), 6.04-6.11 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.26-8.30 (1H, m), 8.33-8.36 (1H, m), 8.54 (1H, br s).
工程3
6-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3‐b]ピリジン‐5‐イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得た化合物(37mg)を用い、実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(17mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 378(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C21H24N5O2, 378.19300;実測値: 378.19290.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.38 (2H, m), 1.46-1.55 (2H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.20-3.29 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.80-3.86 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.29 (1H, s), 11.57 (1H, br s).
(実施例88)
6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
MS(ESI)m/z: 350(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H19N5O2, 350.16170;実測値: 350.1628.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21-1.39 (2H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 2.03-2.17 (1H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.80-3.87 (2H, m), 6.61 (1H, s), 7.68-7.72 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.01-8.05 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.46 (1H, br s), 11.64 (1H, br s).
(実施例89)
6-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程4で得られた化合物(200mg)と5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(89mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(100mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 430(M+H)+.
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
ジメチルアミン塩酸塩(40mg)の酢酸溶液(0.5ml)に氷冷下、ホルマリン(34μl)を加え、同温で10分間撹拌した。室温まで昇温後、上記工程1で得られた3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(100mg)を加え、同温で16時間撹拌した。酢酸を減圧下で留去し、水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(102mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 487(M+H)+.
工程3
6-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(102mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(48mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 407(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C22H27N6O2407.21955;実測値: 407.21458.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.36 (2H, m), 1.51 (2H, d, J = 10.9 Hz), 2.08-2.12 (1H, m), 2.18 (6H, s), 3.24 (2H, t, J = 10.9 Hz), 3.61 (2H, s), 3.78-3.84 (4H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.88-7.89 (1H, m), 8.20-8.21 (1H, m), 8.22-8.23 (1H, m), 8.52-8.53 (1H, m), 11.59 (1H, br s), 11.61 (1H, br s).
(実施例90)
6-{3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-3-イソプロペニル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
WO2006/015123に記載の方法で得られる5-ブロモ-3-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(150mg)をアセトニトリル(1.5ml)炭酸ナトリウム水溶液(2M,1.5ml)の混合溶媒に溶解し、イソプロペニル-ボロン酸 ピナコールエステル(0.071ml)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11mg)を加えて窒素雰囲気下封管中60℃で一晩、80℃で7時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(トルエン展開)にて精製し、標題化合物(53mg)を得た
MS(ESI)m/z: 391(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15-2.16 (3H, m), 2.38 (3H, s), 5.21-5.24 (1H, m), 5.40-5.42 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, s), 8.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-{3-イソプロペニル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程4で得られた化合物(100mg)と上記工程1で得られた化合物(88mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(102mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 624(M+H)+.
工程3
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-{3-イソプロペニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(102mg)を用いて実施例84工程3と同様の手法により標題化合物(50mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 470(M+H)+.
工程4
6-{3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(50mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(8mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 392(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C22H26N5O2392.20865;実測値: 392.20520.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.46-1.57 (2H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.98-4.02 (2H, m), 7.19-7.20 (1H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.69 (1H, br s), 10.80 (1H, br s).
(実施例91)
5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル
2-アミノ-5-ブロモ-3-ヨードイソニコチノニトリル
WO2007/113226に記載の方法で得られた2-アミノ-5-ブロモ-イソニコチノニトリル(5.00g)を用いて、実施例36工程1と同様の手法により標題化合物(5.47g)を得た。
MS(ESI)m/z: 324(M+H)+.
工程2
2-アミノ-5-ブロモ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]イソニコチノニトリル
上記工程1で得られた化合物(3.00g)を用いて、実施例36工程2と同様の手法により標題化合物(1.38g)を得た。
MS(ESI)m/z: 294(M+H)+.
工程3
N-{5-ブロモ-4-シアノ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-イル}アセタミド
上記工程2で得られた化合物(1.33g)を用いて、実施例78工程4と同様の手法により標題化合物(646mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 336(M+H)+.
工程4
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル
上記工程3で得られた化合物(646mg)を用いて、実施例78工程5と同様の手法により標題化合物(78mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 222(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.65 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.55 (1H, s).
工程5
tert-ブチル 5-ブロモ-4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-カルボキシレート
上記工程4で得られた化合物(78mg)を用いて、実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(108mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 266(M-tBu+H)+.
工程6
5-[3-シクロヘキセ-1-エン-1イル-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル
実施例35工程4で得られた化合物(163mg)と上記工程5で得られた化合物(108mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(125mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 455(M+H)+.
工程7
5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル
上記工程6で得られた化合物(125mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(54mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 375(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C20H19N6O2375.15695;実測値: 375.15940.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.33 (2H, m), 1.48-1.52 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.72-3.75 (2H, m), 3.79-3.83 (2H, m), 6.67-6.69 (1H, m), 7.88-7.90 (2H, m), 8.15-8.17 (1H, m), 8.51-8.52 (1H, m), 11.79 (1H, br s), 12.46 (1H, br s).
(実施例92)
エチル 5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル
WO2004/101565に記載の方法で得られた5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(150mg)のメタノール懸濁液(1.0ml)に、窒素気流下、ヒドロキシルアミン塩酸塩(46mg)を加え、室温で1時間撹拌した。トルエンで共沸後、残渣のトルエン懸濁液(2ml)に塩化チオニル(118μl)を加え、80℃で16時間、100℃で8時間撹拌した。室温まで放冷後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(88mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 222(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.38-8.38 (1H, m), 8.47-8.47 (1H, m), 8.50 (1H, s).
工程2
tert-ブチル 5-ブロモ-3-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(88mg)を用いて、実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(91mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 266(M-tBu+H)+.
工程3
5-[3-シクロヘキセ-1-エン-1イル-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例35工程4で得られた化合物(138mg)と上記工程2で得られた化合物(91mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(77mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 455(M+H)+.
工程4
エチル 5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート
上記工程3で得られた化合物(75mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(37mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 422(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C22H24N5O4422.18283;実測値: 422.18716.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.37 (5H, m), 1.50 (2H, d, J = 10.9 Hz), 2.06-2.11 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 10.9 Hz), 3.77-3.83 (4H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.26 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.65 (1H, br s).
(実施例93)
5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
実施例92工程4における分液操作時の水層を濃縮し、薄層クロマトグラフィー(メタノール:水:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(14mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 394(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C20H20N5O4394.15153;実測値 :394.15466.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.35 (2H, m), 1.49 (2H, d, J = 11.5 Hz), 2.05-2.12 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.77-3.83 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.16 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.49-8.50 (1H, m), 8.59-8.60 (1H, m), 11.63 (1H, br s), 12.48 (1H, br s).
(実施例94)
N-メチル-5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
N-メチル-5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例92工程4で得られた化合物(34mg)をメチルアミンメタノール溶液(1M,20ml)に溶解し、封管中100℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、再度メチルアミンメタノール溶液(1M,20ml)に溶解し、封管中120℃で23時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(14mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 407(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C21H23N6O3407.18316;実測値: 407.18633.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.38 (2H, m), 1.48-1.55 (2H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 2.82 (3H, s), 3.25 (2H, t, J= 12.0 Hz), 3.79-3.85 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.08 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.68 (1H, s), 11.69 (1H, br s), 12.21 (1H, br s).
(実施例95)
5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル
5-[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例77工程1で得られた化合物(112mg)と実施例92工程1で得られた化合物(75mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(62mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 375(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C20H19FN6O2375.15695;実測値: 375.15878.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.37 (2H, m), 1.51 (2H, d, J = 10.3 Hz), 2.08-2.14 (1H, m), 3.24 (2H, t, J = 10.6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.81-3.85 (2H, m), 7.80 (1H, br s), 8.01 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.66 (1H, br s).
(実施例96)
6-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
tert-ブチル 5-ブロモ-3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート
WO2009/016460に記載の方法で得られる5-ブロモ-3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.2g)を用いて実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(0.52g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (9H, s), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程4で得られた化合物(192mg)と上記工程1で得られた化合物(125mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(104mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 448(M+H)+.
工程3
6-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(104mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(60mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 368(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C19H18FN5O2368.15228;実測値: 368.15682.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.37 (2H, m), 1.49-1.52 (2H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 3.24 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.81-3.85 (2H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.29-8.30 (2H, m), 8.63 (1H, d, J= 1.7 Hz), 11.59 (1H, br s), 11.62 (1H, br s).
(実施例97)
1-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2により得られた化合物(280mg)、米国公開特許公報2007/82931に記載の方法で得られる(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタノール(187mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(313mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 440[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.78 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 1.96-2.20 (5H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.38-2.44 (2H, m), 2.97 (2H, dd, J = 17.9, 8.7 Hz), 3.11 (2H, d, J = 13.4 Hz), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.00-6.02 (1H, m), 7.28 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(309mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(91mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 478[M+H]+
工程3
1-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(91mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(63mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 398[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.72-1.84 (2H, m), 1.97-2.00 (2H, br m), 2.21-2.23 (1H, br m), 3.09-3.11 (4H, m), 3.83 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 3.1, 1.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 3.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.24-8.28 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.64 (1H, br s), 11.75 (1H, br s).
(実施例98)
1-[(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノール
(シス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノール
4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸(2.0g)を用いて実施例33工程2と同様の手法により標題化合物トランス体(0.59g)およびシス体(0.94g)を得た。
トランス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.02 (2H, m), 1.15-1.25 (2H, m), 1.44-1.50 (1H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.46 (2H, d, J = 6.3 Hz).
シス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.55 (7H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.43-3.45 (1H, m), 3.47-3.48 (2H, m).
工程2
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2により得られた化合物(280mg)、上記工程1で得られた(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノール(164mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(216mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 420[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.23 (5H, m), 1.73-1.88 (7H, m), 2.08-2.11 (2H, m), 2.30-2.31 (2H, m), 2.42-2.43 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.68 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.00-6.02 (1H, m), 7.27 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程3
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(205mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(131mg)を用い、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(223mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 458[M+H]+
工程4
1-[(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(223mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(141mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 378[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.14 (5H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 1.97-1.99 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.72-3.74 (3H, m), 6.52 (1H, dd, J= 2.8, 1.9 Hz), 7.53 (1H, t, J= 2.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.24 (2H, t, J = 2.3 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.58 (1H, br s), 11.74 (1H, br s).
(実施例99)
1-[(シス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(シス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2により得られた化合物(280mg)、実施例98工程1で得られた化合物(164mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(298mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 420[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.46 (6H, m), 1.73-1.77 (2H, m), 1.86-1.93 (5H, m), 2.30-2.31 (2H, m), 2.42-2.42 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.43-3.46 (1H, br m), 3.68 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.00-6.02 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(シス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(191mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用い、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(208mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 458[M+H]+
工程3
1-[(シス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(208mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(135mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 378[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.92 (10H, m), 3.18 (4H, s), 3.73 (3H, d, J= 7.1 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.52 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (2H, dd, J = 4.1, 2.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.57 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例100)
4-{[2-オキソ-6-(1H-ピロロ「2,3-b」ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
4-[(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
実施例35工程2により得られた化合物(280mg)、WO2008/029825に記載の方法で得られる(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(161mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(39mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 417[M+H]+
工程2
4-{[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
上記工程1で得られた化合物(39mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(25mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(39mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 455[M+H]+
工程3
4-{[2-オキソ-6-(1H-ピロロ「2,3-b」ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
上記工程2で得られた化合物(39mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(15mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 375[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-1.95 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.92-3.94 (2H, br m), 4.22 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.3, 1.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.2, 1.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.76 (2H, br s).
(実施例101)
1-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
トランス-エチル 4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボキシレート
シス-エチル 4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボキシレート
エチル 4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(2.0g)を用いて実施例62工程2と同様の手法により標題化合物トランス体(0.85g)およびシス体(1.0g)を得た。
トランス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.32 (2H, m), 1.46-1.49 (2H, m), 1.89-1.96 (4H, m), 2.21-2.23 (1H, m), 3.55-3.58 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz).
シス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49-1.50 (2H, m), 1.61-1.66 (4H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 2.27-2.30 (1H, m), 3.88-3.90 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz).
工程2
(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メタノール
上記工程1で得られたトランス-エチル 4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボキシレート(0.85g)を用いて実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(0.83g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 0.97-1.00 (2H, m), 1.27-1.32 (2H, m), 1.45-1.47 (1H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 1.87-1.91 (2H, m), 3.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.51-3.54 (1H, m).
工程3
6-ブロモ-1-[(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2により得られた化合物(280mg)、上記工程2で得られた化合物(279mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(273mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 520[M+H]+
工程4
1-[(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(208mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(205mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 558[M+H]+
工程5
1-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(205mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(96mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 364[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.14 (5H, m), 1.60-1.63 (2H, br m), 1.81-1.87 (3H, br m), 3.73 (2H, d, J = 10.2 Hz), 4.49 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 3.3, 1.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.9, 1.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.24 (2H, dd, J = 2.9, 2.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.58 (1H, br s), 11.74 (1H, br s).
(実施例102)
1-[(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メタノール
実施例101工程1で得られたシス-エチル 4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボキシレート(1.0g)を用いて実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(0.89g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.26-1.29 (1H, m), 1.46-1.48 (6H, m), 1.65-1.66 (2H, m), 3.46-3.49 (2H, m), 3.96-3.97 (1H, m).
工程2
6-ブロモ-1-[(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2により得られた化合物(280mg)、上記工程1で得られた化合物(279mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(251mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 520[M+H]+
工程3
1-[(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(208mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(194mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 558[M+H]+
工程4
1-[(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(194mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(92mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 364[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.98 (6H, m), 3.73-3.81 (3H, m), 4.29 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.51-6.52 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.8, 1.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.23-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.58 (1H, br s), 11.73 (1H, br s).
(実施例103)
1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール
エチル 4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(1.13g)を用いて実施例33工程2と同様の手法により標題化合物(0.423g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.33 (2H, m), 1.56-1.58 (1H, m), 1.63-1.80 (2H, m), 1.84-1.86 (2H, m), 2.09-2.14 (2H, m), 3.52 (2H, d, J = 6.6 Hz).
工程2
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2により得られ化合物(280mg)、上記工程1で得られた(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール(171mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(236mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 426[M+H]+
工程3
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(171mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(108mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 464[M+H]+
工程4
1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(108mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(86mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 384[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.40 (2H, m), 1.66-1.78 (4H, m), 1.94-2.09 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.52-7.54 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (2H, d, J = 2.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.61 (1H, s), 11.74 (1H, s).
(実施例104)
1-{[トランス-3-メトキシシクロヘキシル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
(トランス-3-メトキシシクロヘキシル)メタノール
(シス-3-メトキシシクロヘキシル)メタノール
3-メトキシシクロヘキサンカルボン酸(2.0g)を用いて実施例33工程2と同様の手法により標題化合物トランス体(0.41g)およびシス体(0.39g)を得た。
トランス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.05 (1H, m), 1.14-1.21 (1H, m), 1.25-1.27 (1H, m), 1.33-1.36 (1H, m), 1.49-1.56 (1H, m), 1.71-1.75 (1H, m), 1.84-1.94 (3H, m), 3.31 (3H, s), 3.45-3.47 (2H, m), 3.53-3.54 (1H, m).
シス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85-0.89 (2H, m), 1.09-1.16 (1H, m), 1.23-1.30 (1H, m), 1.53-1.57 (1H, m), 1.70-1.75 (1H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 2.05-2.08 (1H, m), 2.13-2.15 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.50-3.51 (2H, m).
工程2
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[トランス-3-メトキシシクロヘキシル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2により得られた化合物(280mg)、上記工程1で得られた(トランス-3-メトキシシクロヘキシル)メタノール(164mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの代わりにビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(267mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(281mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 420[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.05 (1H, m), 1.16-1.22 (1H, m), 1.28-1.33 (1H, m), 1.40-1.43 (2H, m), 1.52-1.55 (1H, m), 1.60-1.76 (6H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 2.21-2.22 (2H, m), 2.32-2.32 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.46-3.48 (1H, m), 3.68 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.91-5.93 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.1 Hz).
工程3
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[トランス-3-メトキシシクロヘキシル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(168mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(142mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 458[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.98 (12H, m), 2.25-2.37 (3H, m), 2.47-2.53 (2H, m), 3.25 (4H, s), 3.54-3.59 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.06-6.09 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.42 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, s), 9.35 (1H, s).
工程4
1-{[トランス-3-メトキシシクロヘキシル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(141mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(86mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 378[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.42 (5H, m), 1.54-1.57 (1H, m), 1.69-1.72 (2H, m), 2.12-2.15 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.44-3.47 (1H, br m), 3.73 (2H, d, J = 16.3 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 3.2, 1.8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.57 (1H, br s), 11.72 (1H, br s).
(実施例105)
1-{[シス-3-メトキシシクロヘキシル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[シス-3-メトキシシクロヘキシル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2により得られた化合物(280mg)、実施例104工程1で得られた(シス-3-メトキシシクロヘキシル)メタノール(164mg)を用いて実施例104工程2と同様の手法により標題化合物(215mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 420[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.83-1.01 (2H, m), 1.13-1.21 (1H, m), 1.51-1.54 (1H, m), 1.67-1.78 (6H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.21-2.21 (2H, m), 2.32-2.33 (2H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.66-3.77 (2H, m), 5.91-5.93 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[シス-3-メトキシシクロヘキシル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(168mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(124mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 458[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.94 (10H, m), 1.97-2.13 (3H, m), 2.32-2.35 (2H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.81 (2H, ddd, J = 27.9, 7.2, 3.6 Hz), 6.07-6.09 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 2.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.80 (1H, br s).
工程3
1-{[シス-3-メトキシシクロヘキシル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(123mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(86mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 378[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-1.01 (3H, m), 1.11-1.15 (1H, m), 1.52-1.55 (1H, m), 1.67-1.71 (1H, m), 1.83-1.96 (3H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.72-3.77 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J = 3.4, 1.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.57 (1H, br s), 11.72 (1H, br s).
(実施例106)
1-[(4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
エチル 4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(260mg)のテトラヒドロフラン溶液(13ml)に、-78℃でリチウム ジイソプロピルアミド(1.14mol/lノルマルへキサン-テトラヒドロフラン溶液、2.5ml)を滴下し、0℃まで昇温しながら1時間攪拌した。再び反応溶液を-78℃まで冷却し、ヘキサメチルリン酸トリアミド(452μl)を加え、続いて同温でシアノギ酸エチル(280μl)を加え、0℃まで1時間かけて昇温しながら撹拌した。反応溶液に蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン展開)により精製し、標題化合物(210mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.36-2.42 (2H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 4.23 (3H, q, J = 7.3 Hz), 4.29-4.26 (2H, m), 11.86 (1H, s).
工程2
エチル 1,4,8-トリオキサスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシレート
上記工程1で得られる化合物(860mg)のジクロロメタン溶液(50ml)に、室温でビス(トリメチルシロキシ)エタン(3.68ml)を加えた。この反応溶液を-15℃に冷却してトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(92μl)を加え、0℃まで昇温しながら2時間攪拌し、更に室温で3時間半攪拌した。氷冷下でピリジン(0.2ml)を加えた後、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン展開)で精製し、標題化合物(956mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65-1.75 (1H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.75-2.82 (1H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.90-4.03 (6H, m), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz).
工程3
1,4,8-トリオキサスピロ[4.5]デス-6-イルメタノール
上記工程2で得られた化合物(211mg)と水素化アルミニウムリチウム(60mg)を用い、実施例33工程2と同様の手法により、標題化合物(152mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.27 (1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 1.98-2.06 (1H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 3.76-3.64 (4H, m), 3.92-3.76 (4H, m).
工程4
6-ブロモ-3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1-(1,4,8-トリオキサスピロ[4.5]デス-6-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(151mg)と、実施例35工程2で得られた化合物(243mg)を用い、実施例35工程3と同様の手法により、標題化合物(120mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 450(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.78 (3H, m), 1.82-1.92 (3H, m), 2.24-2.34 (3H, m), 2.37-2.44 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.55-3.63 (1H, m), 3.74-3.89 (4H, m), 3.96-4.11 (4H, m), 6.03-5.96 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程5
3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(1,4,8-トリオキサスピロ[4.5]デス-6-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(115mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(76mg)を用い、実施例1工程3と同様の手法により、標題化合物(94mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 488(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.71 (1H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 1.85-1.95 (3H, m), 2.30-2.40 (3H, m), 2.45-2.53 (2H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 3.77-3.84 (3H, m), 3.92-4.15 (6H, m), 6.03-6.09 (1H, m), 6.58-6.62 (1H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.75 (1H, br s).
工程6
1-[(4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得た化合物(90mg)を用い、実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(11mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 346(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H17N5O3364.14096;実測値:364.14502.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34-2.47 (2H, m), 3.20-3.51 (4H, m), 4.59 (2H, s), 6.47-6.52 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.65 (1H, br s), 11.71 (1H, br s).
(実施例107)
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2で得られた化合物(100mg)、テトラヒドロフラン-3-イルメタノール(42μl)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(85mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 378[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.79 (5H, m), 1.86-1.88 (2H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.30-2.32 (2H, m), 2.39-2.44 (2H, m), 2.78-2.85 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J= 8.9, 4.8 Hz), 3.77-3.80 (3H, m), 3.90 (1H, dd, J = 14.2, 7.6 Hz), 3.99 (1H, td, J = 8.2, 5.8 Hz), 6.00-6.03 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
6-ブロモ-1-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1により得られた化合物(85mg)を用い、実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(55mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 298[M+H]+
工程3
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2により得られた化合物(55mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(50mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(39mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 336[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-1.67 (1H, m), 1.89-1.94 (1H, m), 2.48-2.50 (4H, m), 2.76-2.82 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J = 8.4, 5.5 Hz), 3.61-3.67 (2H, m), 3.80 (1H, td, J = 8.0, 5.5 Hz), 3.87 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 3.1, 1.8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 3.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.61 (1H, s), 11.71 (1H, br s).
(実施例108)
1-(モルホリン-3-イルメチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
tert-ブチル 3-[(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
実施例35工程2により得られた化合物(471mg)、WO2006/99352に記載の方法で得られたtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(521mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(469mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 493[M+H]+
工程2
tert-ブチル 3-{[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル}モルホリン-4-カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(197mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(177mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 531[M+H]+
工程3
1-(モルホリン-3-イルメチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(177mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(64mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 351[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62-2.65 (1H, m), 2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.06-3.08 (1H, m), 3.20 (1H, t, J= 9.8 Hz), 3.58 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.70-3.79 (4H, m), 6.50 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.72 (1H, br s).
(実施例109)
1-{[(3S)-4-メチル-5-オキソモルホリン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
N-[(1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-2-クロロアセタミド
(2R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(2.18g)をアセトニトリル(38ml)、メタノール(7ml)に溶解させ、トリエチルアミン(2.0ml)を加え、窒素置換後-10℃に冷却した。これにクロロアセチルクロリド(1.05ml)のアセトニトリル(9ml)溶液を滴下し、徐々に室温まで昇温するように20時間撹拌した。反応液を留去し、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(2.26g)を得た。
MS(APCI)m/z: 258[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64 (1H, dd, J = 9.5, 4.1 Hz), 3.69-3.73 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J = 11.3, 4.0 Hz), 4.05 (2H, d, J = 2.9 Hz), 4.11-4.13 (1H, m), 4.55 (2H, s), 7.22 (1H, br s), 7.32-7.37 (5H, m).
工程2
(5S)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]モルホリン-3-オン
カリウム tert-ブトキシド(982mg)を2-メチルブタン-2-オール(7ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、上記工程1で得られた化合物(2.254g)の2-メチルブタン-2-オール(15ml)溶液を1時間かけて滴下した。加え終わったらさらに1時間攪拌後、反応液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノール展開)にて精製し、標題化合物(807mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 222[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.43 (1H, dd, J = 9.0, 8.1 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 9.0, 5.5 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.7, 5.5 Hz), 3.72-3.76 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 11.7, 3.8 Hz), 4.15 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.54 (2H, dd, J = 13.4, 11.7 Hz), 6.60 (1H, br s), 7.29-7.39 (5H, m).
工程3
(5S)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-メチルモルホリン-3-オン
上記工程2で得られた化合物(449mg)をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解させ、窒素気流中氷冷し、55%水素化ナトリウム(133mg)を加え、氷冷下30分撹拌した。テトラヒドロフラン(18ml)追加後、ヨウ化メチル(695μl)を加えて徐々に室温まで昇温するように25時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて一度抽出し、水層を酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル展開)にて精製し、標題化合物(454mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 236[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.02 (3H, s), 3.36-3.41 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J = 9.3, 4.6 Hz), 3.70 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 11.8, 3.1 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 12.0, 1.5 Hz), 4.15 (2H, q, J = 16.4 Hz), 4.56 (2H, t, J = 12.5 Hz), 7.29-7.39 (5H, m).
工程4
(5S)-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチルモルホリン-3-オン
上記工程3で得られた化合物(454mg)をエタノールに溶解し、20%水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気下、室温にて14時間反応させた。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄後、留去した。残渣を少量のアセトニトリルに溶解して綿栓ろ過し、母液を留去して無色油状物の標題化合物(276mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 146[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06 (3H, s), 3.28-3.32 (1H, m), 3.81-3.92 (3H, m).
工程5
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[(3S)-4-メチル-5-オキソモルホリン-3-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2により得られた化合物(235mg)、上記工程4で得られた化合物(174mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により無色針状結晶の標題化合物(318mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 421[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.79 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.28-2.46 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.62-3.68 (1H, m), 3.71-3.81 (2H, m), 4.00 (1H, dd, J = 14.0, 9.9 Hz), 4.18 (1H, ddd, J = 14.2, 3.9, 1.2 Hz), 4.19 (1H,d, J = 16.6 Hz), 4.35 (1H, d, J = 16.6 Hz), 6.00-6.03 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程6
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[(3S)-4-メチル-5-オキソモルホリン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得られた化合物(169mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(133mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 459[M+H]+
工程7
1-{[(3S)-4-メチル-5-オキソモルホリン-3-イル]メチル}-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程6で得られた化合物(133mg)をエタノール(1ml)水(0.5ml)濃硫酸(0.5ml)の混合溶媒に溶解し、80℃で3日間撹拌した。炭酸ナトリウムで反応液を中和後、濃縮乾固した。残渣を1,4-ジオキサン(10ml)と4N塩酸(10ml)に溶解し、室温で2日間撹拌した。ジクロロメタン/メタノール(9/1)で抽出後、PorapakTMRxnCXを通して無機塩を除去後、5%アンモニア水/エタノールで溶出した。母液を濃縮した後、エタノール(3ml)水(1ml)に溶解し、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド(160mg)を加えて室温にて14時間攪拌した。溶媒を濃縮後、水を加えてよく攪拌し、不溶物を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄後、吸引乾燥し、アイボリー結晶の標題化合物(30mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 379[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91 (3H, s), 3.59-4.22 (7H, m), 6.49-6.52 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.20-8.22 (1H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.49-8.52 (1H, m), 11.72 (2H, br s).
(実施例110)
1-[(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン
カリウム tert-ブトキシド(1.08g)を2-メチルブタン-2-オール(7.7ml)に溶解し、窒素雰囲気下、WO2007/6715に記載の方法で得られた2-クロロ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アセタミド(1.61g)の2-メチルブタン-2-オール(16.4ml)溶液を1時間かけて滴下した。加え終わったらさらに1時間攪拌後、反応液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノール展開)にて精製し、標題化合物(488mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 132[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.13-3.20 (1H, m), 3.38-3.51 (2H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 5.6 Hz).
工程2
6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程2により得られた化合物(235mg)、上記工程1で得られた化合物(157mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(285mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 407[M+H]+
工程3
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(163mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(107mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(117mg)を得た。
MS(APCI)m/z:445[M+H]+
工程4
1-[(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(117mg)を用い、実施例109工程7と同様の手法により、標題化合物(61mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 365[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.93-4.15 (7H, m), 6.49 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.64 (1H, br s), 11.71 (1H, br s).
(実施例111)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-エリスロ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-5-O-ベンゾイル-1-O-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]-3,4-ジデオキシ-DL-エリスロ-ヘキシトール
Bioorg.Med.Chem.2006,14,3953.に記載の方法で得られた2,6-アンヒドロ-1-O-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]-3,4-ジデオキシ-DL-エリスロ-ヘキシトール(542mg)を塩化メチレン(15ml)に溶解し、氷冷下ピリジン(236μl)とベンゾイルクロライド(255μl)を順に加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(285mg)を茶色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.52-1.58 (1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.28-2.33 (1H, m), 3.35 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.43-3.49 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 10.5, 5.6 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 10.3, 5.4 Hz), 4.13-4.17 (1H, m), 4.98-5.04 (1H, m), 7.37-7.45 (8H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.66-7.69 (4H, m), 8.01-8.03 (2H, m).
工程2
2,6-アンヒドロ-5-O-ベンゾイル-3,4-ジデオキシ-DL-エリスロ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(400mg)を実施例62工程4と同様の手法により標題化合物(180mg)を茶色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.61 (1H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 1.98 (1H, br s), 2.30-2.35 (1H, m), 3.40 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.47-3.52 (1H, m), 3.55-3.59 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 4.99-5.06 (1H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 6.9 Hz).
工程3
2,6-アンヒドロ-5-O-ベンゾイル-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,4-トリデオキシ-DL-エリスロ-ヘキシトール
実施例35工程2で得られた化合物(200mg)と上記2で得られた化合物(176mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(315mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 512(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.78 (4H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 1.91-1.96 (1H, m), 2.29-2.34 (3H, m), 2.42-2.45 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J = 14.4, 7.3 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 14.4, 2.7 Hz), 4.14-4.18 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 6.01-6.03 (1H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.99-8.01 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.0Hz).
工程4
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-DL-エリスロ-ヘキシトール
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(85mg)と上記工程3で得られた化合物(150mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法によりカップリングを行った後、得られた残渣をメタノール(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(81mg)を氷冷下加え、徐々に室温に戻しながら一晩攪拌した。反応液を減圧留去後酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(92mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 446(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.51 (3H, m), 1.75-1.79 (2H, m), 1.88-1.91 (3H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.32-2.36 (2H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 3.08 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.65-3.71 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J = 14.6, 7.2 Hz), 3.96-4.00 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 14.6, 3.2 Hz), 6.08 (1H, s), 6.58-6.60 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.88 (1H, br s).
工程5
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-エリスロ-ヘキシトール
上記工程4で得られた化合物(90mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(7mg)を乳白色固体として得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H20N5O3366.15661;実測値: 366.15678.
MS(ESI)m/z: 366(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.36 (2H, m), 1.69-1.73 (1H, m), 1.92-1.97 (1H, m), 2.89 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.37-3.43 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 3.82-3.95 (2H, m), 4.76 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22-8.23 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.59 (1H, br s), 11.74 (1H, br s).
(実施例112)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-5-O-ベンゾイル-1-O-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]-3,4-ジデオキシ-DL-スレオ-ヘキシトール
Bioorg.Med.Chem.2006,14,3953.に記載の方法で得られた2,6-アンヒドロ-1-O-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]-3,4-ジデオキシ-DL-エリスロ-ヘキシトール(4.35g)をテトラヒドロフラン(80ml)に溶解し、安息香酸(1.72g)とトリフェニルホスフィン(3.69g)を加え、氷冷下にてジイソプロピル アゾジカルボキシレート(2.87ml)を滴下し、徐々に室温に戻しながら1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(2,94g)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.62-1.66 (1H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 2.13-2.18 (1H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.64-3.69 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J = 10.5, 5.1 Hz), 4.11-4.16 (1H, m), 5.06 (1H, s), 7.35-7.44 (8H, m), 7.53-7.58 (1H, m), 7.67-7.71 (4H, m), 8.07-8.09 (2H, m).
工程2
2,6-アンヒドロ-5-O-ベンゾイル-3,4-ジデオキシ-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(1g)を用いて実施例62工程4と同様の手法により標題化合物(0.43g)を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 237(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.51 (1H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J = 7. 5, 4.6 Hz), 2.16-2.20 (1H, m), 3.55-3.69 (3H, m), 3.74 (1H, dd, J = 12.9, 1.4 Hz), 4.20 (1H, m), 5.09 (1H, s), 7.44-7.47 (2H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 8.08-8.10 (2H, m).
工程3
2,6-アンヒドロ-5-O-ベンゾイル-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,4-トリデオキシ-DL-スレオ-ヘキシトール
実施例35工程2で得られた化合物(480mg)と上記工程2で得られた化合物(424mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(810mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 512(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.68 (1H, m), 1.72-1.78 (3H, m), 1.84-1.89 (3H, m), 2.14-2.19 (1H, m), 2.29-2.31 (2H, m), 2.40-2.43 (2H, m), 3.65 (1H, dd, J = 12.9, 1.4 Hz), 3.78-3.82 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 5.04 (1H, s), 6.00-6.01 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.55-7.58 (2H, m), 7.92 (2H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.7 Hz).
工程4
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-DL-スレオ-ヘキシトール
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(171mg)と上記工程3で得られた化合物(300mg)を用いて実施例111工程4と同様の手法により標題化合物(174mg)を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 446(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.66 (2H, m), 1.73-1.81 (3H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 2.14-2.18 (1H, m), 2.33-2.36 (2H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 3.56 (1H, dd, J = 13.2, 1.7 Hz), 3.74-3.79 (2H, m), 3.89-3.95 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 14.6, 3.2 Hz), 6.07-6.09 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 3.4, 2.3 Hz), 7.39-7.40 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.20 (1H, br s).
工程5
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程4で得られた化合物(170mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(10mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 366(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.73 (2H, m), 3.36-3.39 (1H, m), 3.53-3.70 (3H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 4.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 7.53 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.22 (2H, t, J = 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.59 (1H, s), 11.74 (1H, s).
(実施例113)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-O-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]-3,4-ジデオキシ-DL-スレオ-ヘキシトール
実施例112工程1で得られた化合物(1g)をメタノール(20ml)に溶解し、氷冷下炭酸カリウム(0.58g)を加え、徐々に室温に戻しながら一昼夜攪拌した。反応液を減圧下で留去した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(0.69g)を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 393(M+Na)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 1.65-1.70 (2H, m), 1.91-1.95 (1H, m), 2.16-2.18 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 3.71-3.76 (2H, m), 3.88 (1H, m), 7.36-7.44 (6H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
工程2
2,6-アンヒドロ-1-O-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]-3,4-ジデオキシ-5-O-メチル-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(0.68g)を用いて実施例63工程1と同様の手法により標題化合物(0.69g)を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 407(M+Na)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 1.59-1.64 (3H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 3.23 (1H, br s), 3.35 (3H, s), 3.44-3.50 (2H, m), 3.54 (1H, dd, J = 10.0, 6.6 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 10.0, 5.4 Hz), 4.04 (1H, m), 7.35-7.42 (6H, m), 7.66 (4H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz).
工程3
2,6-アンヒドロ-5-O-ベンゾイル-3,4-ジデオキシ-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(600mg)を用いて実施例62工程4と同様の手法により標題化合物(220mg)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.70 (2H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 3.26-3.28 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.46-3.49 (1H, m), 3.49-3.53 (1H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 4.11 (1H, m).
工程4
2,6-アンヒドロ-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-DL-スレオ-ヘキシトール
実施例35工程2で得られた化合物(330mg)と上記工程3で得られた化合物(180mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(440mg)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 424(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.55 (1H, m), 1.57-1.69 (1H, m), 1.71-1.77 (3H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.12 (1H, m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.40-2.44 (2H, m), 3.24 (1H, s), 3.39 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J = 12.6, 1.6 Hz), 3.65-3.77 (2H, m), 4.00 (1H, dd, J = 14.0, 2.5 Hz), 4.03-4.08 (1H, m), 5.99-6.01 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程5
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-DL-スレオ-ヘキシトール
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(138mg)と上記工程4で得られた化合物(200mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(210mg)を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.67 (3H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.13 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.32-2.37 (2H, m), 2.48-2.52 (2H, br m), 3.24 (1H, br s), 3.37 (3H, s), 3.44 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.71-3.77 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J = 14.7, 7.8 Hz), 4.04-4.10 (2H, m), 6.06-6.09 (1H, m), 6.58-6.60 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.24 (1H, s).
工程6
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程5で得られた化合物(210mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(55mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41-1.45 (1H, m), 1.51-1.64 (2H, m), 1.90-1.94 (1H, m), 3.15-3.17 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.31-3.35 (1H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 3.81-3.89 (2H, m), 3.92-3.97 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 3.4, 2.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.23 (2H, t, J = 1.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.60 (1H, s), 11.74 (1H, s).
(実施例114)
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-DL-スレオ-ヘキセ-5-エニトール
WO2001/019831に記載の方法で得られる2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-4H-ピラン-4-オン(1.36g)、塩化セリウム(III)7水和物(2.31g)をエタノール(26ml)、塩化メチレン(52ml)に溶解し、窒素置換後-78℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(259mg)のエタノール(26ml)懸濁液を加えた。-78℃で90分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温させてからセライトろ過した。母液を酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、褐色油状物の標題化合物(1.34g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75-1.77 (2H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 3.62 (2H, dq, J= 23.2, 5.1 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.40-4.41 (1H, m), 4.60 (2H, s), 4.79 (1H, dq, J = 6.2, 1.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 7.29-7.34 (6H, m).
工程2
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(1.33g)をエタノール(1ml)に溶解し、10%パラジウム/炭素を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、母液を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、無色油状物の標題化合物(1.22g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.34 (1H, m), 1.48-1.58 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 3.40-3.58 (4H, m), 3.79-3.82 (1H, m), 4.07 (1H, ddd, J = 11.8, 2.2, 1.1 Hz), 4.58 (2H, dd, J = 19.9, 12.1 Hz), 7.26-7.37 (5H, m).
工程3
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-4-O-メチル-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(546mg)を用いて実施例63工程1と同様の手法により無色油状物の標題化合物(569mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.28 (1H, m), 1.45-1.50 (1H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 3.31-3.57 (5H, m), 3,35 (3H, s), 4.09 (1H, ddd, J = 11.7, 4.9, 1.7 Hz), 4.58 (2H, dd, J = 34.9, 17.5 Hz), 7.26-7.36 (5H, m).
工程4
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-メチル-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程3で得られた化合物(561mg)をエタノール(3ml)に溶解し、20%水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気下、室温にて21時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄し、母液を留去した。油状物を酢酸エチルに溶解し、綿栓ろ過後、母液を留去して無色油状物の標題化合物(337mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (1H, dd, J = 23.4, 11.4 Hz), 1.42-1.52 (1H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.09 (1H, br s), 3.19-3.47 (3H, m), 3.36 (3H, s), 3.57-3.61 (2H, m), 4.08 (1H, ddd, J = 11.6, 4.9, 1.5 Hz).
工程5
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.83g)と実施例35工程2により得られた化合物(2.00g)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(1.39g)を得た。
MS(APCI)m/z: 332[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.69 (2H, m), 1.75-1.81 (2H, m), 2.23-2.24 (2H, m), 2.39-2.39 (2H, m), 5.93-5.94 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 7.52-7.53 (1H, m), 7.56 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.27 (1H, br s), 11.74 (1H, br s).
工程6
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程4で得られた化合物(88mg)と上記工程5で得られた化合物(133mg)を用いて、実施例35工程3と同様の手法により粗標題化合物を得た。
MS(APCI)m/z: 460[M+H]+
工程7
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程7で得られた化合物を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(41mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 380[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (1H, dd, J = 11.4, 5.7 Hz), 1.20-1.24 (2H, m), 1.84-1.87 (1H, br m), 2.03-2.05 (1H, br m), 3.22 (3H, s), 3.67-3.69 (1H, br m), 3.83-3.88 (2H, m), 3.97 (1H, dd, J= 14.2, 7.8 Hz), 6.50 (1H, dd, J= 3.4, 1.6 Hz), 7.51 (1H, t, J= 3.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 (2H, dd, J = 4.4, 2.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.70 (1H, br s).
(実施例115)
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(シス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1-[(シス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例99工程2で得られた化合物(300mg)を用い、実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(224mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (12H, s), 1.41-1.44 (6H, m), 1.73-1.76 (2H, m), 1.86-1.88 (2H, m), 1.92-1.94 (3H, m), 2.30-2.32 (2H, m), 2.43-2.44 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.42-3.45 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.01-6.02 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.5 Hz).
工程2
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1-[(シス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程1で得た化合物(167mg)と上記工程1で得られた化合物(224mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(145mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 492(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.55 (6H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.86-2.01 (5H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.41-3.47 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.05-6.11 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 2.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.81 (1H, br s).
工程3
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(シス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得た化合物(143mg)を用い、実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(87mg)を得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C21H23ClN5O2412.15403;実測値: 412.15085.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.40 (7H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.61 (1H, s), 12.09 (1H, br s).
(実施例116)
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
1-[(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]-3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例102工程2で得られた化合物(400mg)を用いて実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(288mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.36 (12H, s), 1.40-1.43 (4H, m), 1.54-1.54 (2H, m), 1.65-1.77 (4H, m), 1.84-1.90 (3H, m), 2.28-2.33 (2H, m), 2.42-2.46 (2H, m), 3.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.94-3.96 (1H, m), 6.00-6.02 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.2 Hz).
工程2
1-[(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]-6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例35工程1で得た化合物(143mg)と上記工程1で得られた化合物(245mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(116mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.55 (6H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.86-2.01 (5H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.41-3.47 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.05-6.11 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 2.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.81 (1H, br s).
工程3
6-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得た化合物(115mg)を用い、実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(34mg)を得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C20H21ClN5O2398.13838;実測値: 398.13773.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99-1.15 (2H, m), 1.21-1.49 (4H, m), 1.51-1.70 (2H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 3.67-3.85 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.85-7.97 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.61 (1H, br s), 12.09 (1H, br s).
(実施例117)
6-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(189mg)と実施例41工程1で得られた化合物(300mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(120mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 466(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.82 (2H, m), 1.86-1.96 (3H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.47-2.55 (2H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.53-3.62 (1H, m), 3.65-3.80 (3H, m), 3.86-4.02 (3H, m), 6.07-6.12 (1H, m), 6.66-6.71 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.91 (1H, br s).
工程2
6-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得た6化合物(119mg)を用いて、実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(71mg)を得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C18H17ClN5O3, 386.10199;実測値:386.10206.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.42-2.47 (1H, m), 3.37-3.62 (4H, m), 3.66-3.97 (4H, m), 6.53-6.59 (1H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, s), 11.72 (1H, br s), 12.13 (1H, br s).
(実施例118)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例41工程1で得られた化合物(350mg)と実施例96工程1で得られた化合物(275mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(144mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 450(M+H)+.
工程2
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(144mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(83mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 370(M+H)+.
工程3
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン 二メタンスルホン酸塩
上記工程2で得られた化合物(83mg)のクロロホルム懸濁液(1.5ml)にメタンスルホン酸(29μl)を滴下し、次いで均一な溶液になるまでメタノールを滴下した。室温で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去し、へキサンを加えて撹拌した。固体を濾取、50度に加温しながら減圧下で一晩乾燥し、標題化合物(106mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 370(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C18H17FN5O3370.13154;実測値: 370.13332.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (6H, s), 3.31-3.38 (1H, m), 3.43-3.56 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.70-4.02 (5H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29-8.31 (2H, m), 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.61 (1H, br s), 11.68 (1H, br s).
(実施例119)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例96工程1で得られた化合物(70mg)と実施例45工程1で得られた化合物(111mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(60mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 464(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75-1.79 (2H, m), 1.87-1.91 (2H, m), 2.31-2.35 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.52-2.55 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J = 11.7, 9.5 Hz), 3.53-3.58 (1H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 3.73-3.76 (1H, m), 3.84-3.94 (4H, m), 6.06-6.08 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 2.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27-8.29 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.7 Hz).
工程2
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(60mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(25mg)を得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H19FN5O3384.14719;実測値: 384.14985.
MS(ESI)m/z: 384(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.38 (3H, s), 3.27-3.31 (1H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.68-3.80 (3H, m), 3.84-3.93 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.52 (1H, s), 11.61 (1H, s).
(実施例120)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Tetrahedron Lett.45,2317-2319(2004)に記載の方法で得られた5-ブロモ-4-フルオロ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(230mg)をテトラヒドロフラン(5.0ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(810μl)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン展開)にて精製し、標題化合物(103mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 215(M+H)+.
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例41工程1で得られた化合物(254mg)と上記工程1で得られた化合物(103mg)用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(212mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 450(M+H)+.
工程3
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(212mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(20mg)を得た。
MS(ESI)m/z:370(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C18H17FN5O3370.13154;実測値: 370.13107.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.33-3.62 (4H, m), 3.70-3.97 (5H, m), 6.59-6.61 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.35-8.36 (1H, m), 11.71 (1H, br s), 12.10 (1H, br s).
(実施例121)
6-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例41工程1で得られた化合物(319mg)と5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(199mg)用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(118mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 434(M+H)+.
工程2
6-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(118mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(28mg)を得た。
MS(ESI)m/z:354(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C18H20N5O3354.15661;実測値: 354.15597.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.04 (2H, t, J= 8.6 Hz), 3.32-3.62 (6H, m), 3.71-3.96 (5H, m), 6.52 (1H, s), 7.57-7.59 (1H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 8.00-8.01 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.54 (1H, br s).
(実施例122)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-4-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
WO2008/150914に記載の方法で得られる5-ブロモ-4-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.14g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(12ml)に、氷浴下55%水素化ナトリウム(170mg)と4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(740mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体を濾取して水で洗浄した。これをジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(1.68g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (3H, s), 6.51 (1H, d, J=4.0Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6Hz), 7.79 (1H, d, J=4.0Hz), 8.04 (2H, d, J=8.6Hz), 8.43 (1H, s).
工程2
5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
上記工程1で得られた化合物(300mg)を用いて実施例84工程1と同様の手法により標題化合物(168mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (3H, s), 6.79-6.84 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.3Hz), 7.88 (1H, d, J=4.1Hz), 8.05 (2H, d, J=8.3Hz), 8.62 (1H, s).
工程3
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(242mg)と、実施例41工程1で得られた化合物(306mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(172mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 654(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-2.54 (8H, m), 2.41 (3H, s), 3.29-3.99 (9H, m), 6.07-6.11 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.34 (2H, d, J=7.8Hz), 7.43-7.49 (1H, m), 7.96 (2H, s), 8.12 (2H, d, J=8.3Hz), 8.40 (1H, s).
工程4
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(170mg)のメタノール溶液(2.6ml)に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.52ml)を加え、室温で17時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)で精製し、標題化合物(58mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.29-2.39 (2H, m), 2.46-2.57 (2H, m), 3.33-4.00 (9H, m), 6.07-6.13 (1H, m), 6.78-6.83 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.54 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2.0Hz), 8.29 (1H, s), 9.13 (1H, brs).
工程5
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(56mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(17mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 420(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.24-3.97 (9H, m), 6.62-6.67 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.27 (1H, s), 11.74 (1H, s), 12.37 (1H, s).
(実施例123)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-4-エチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
実施例122工程1で得られた化合物(300mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(12ml)に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(26mg)、炭酸カリウム(130mg)及びトリエチルボラン(1Mヘキサン溶液)(0.75ml)を加え窒素気流下、80℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち、酢酸エチルと蒸留水を加えて分液操作を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)で精製し、標題化合物(147mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.38 (3H, s), 2.94 (2H, q, J=7.5 Hz), 6.60 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J=4.1 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.43 (1H, s).
工程2
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-{4-エチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(145mg)と、実施例41工程1で得られた化合物(183mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(122mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 614(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m), 2.81 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.62-3.75 (3H, m), 3.80-3.99 (4H, m), 6.08 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 7.77 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.13 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.26 (1H, s).
工程3
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(120mg)を用いて実施例122工程4と同様の手法により標題化合物(75mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.74-1.82 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.31-2.39 (2H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 2.91 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.35-4.01 (9H, m), 6.07-6.13 (1H, m), 6.59-6.63 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.17 (1H, s), 9.21 (1H, brs).
工程4
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(75mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(27mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.25-3.97 (9H, m), 6.56-6.60 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.04 (1H, s), 11.66 (2H, s).
(実施例124)
6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-3,4-ジメチル-2-(トリメチルシリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
実施例36工程1で得られた化合物(1.8g)をN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、酢酸カリウム(1.7g)、塩化リチウム(0.3g)を加えて、系内を窒素置換した後、酢酸パラジウム(0.13g)および1-トリメチルシリル-1-プロピン(4.3ml)を加えて、90℃にて三日間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、N,N-ジメチルホルムアミドを留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して、粗標題化合物(2.4g)を得た。
MS(ESI)m/z: 297(M+H)+.
工程2
5-ブロモ-3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
上記工程1で得られた化合物(2.4g)をテトラヒドロフラン(25ml)に溶解し、2M塩酸水溶液(10ml)を加えて、18時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(0.2g)を得た。
MS(ESI)m/z: 225(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 2.76 (3H, s), 7.00 (1H, s), 8.29 (1H, s).
工程3
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例41工程1で得られた化合物(306mg)と上記工程2で得られた化合物(142mg)用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(145mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+H)+.
工程4
6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(222mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(135mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C20H21N5O3380.17226;実測値: 380.17247.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.46 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.29-3.33 (1H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.59-3.61 (1H, m), 3.70-3.72 (1H, m), 3.76-3.95 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, s), 11.27-11.28 (1H, m), 11.64 (1H, s).
(実施例125)
6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
実施例36工程3で得られた化合物(323mg)をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解し、N-クロロコハク酸イミド(225mg)を加えて室温にて三日間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して、標題化合物(364mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 245(M+H)+.
工程2
tert-ブチル 5-ブロモ-3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(364mg)を用いて実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(430mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 345(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (9H, s), 2.84 (3H, s), 7.59 (1H, s), 8.55 (1H, s).
工程3
6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例41工程1で得られた化合物(302mg)と上記工程2で得られた化合物(215mg)用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(125mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 480(M+H)+.
工程4
6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(125mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(77mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 400(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C19H19ClN5O3400.11764;実測値: 400.12198.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66 (3H, s), 3.28-3.97 (9H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, s), 11.67 (1H, br s), 12.00 (1H, br s).
(実施例126)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
実施例36工程3で得られた化合物(3.0g)をアセトニトリル(400ml)と酢酸(80ml)に溶解し、セレクトフルオロ(7.6g)を加えて80℃にて15時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却、濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム展開)にて精製し、標題化合物(2.0g)を得た。
MS(ESI)m/z: 229(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.71 (3H, d, J = 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, br s).
工程2
tert-ブチル 5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(2.0g)を用いて実施例35工程1と同様の手法により標題化合物(1.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 2.67 (3H, s), 7.36-7.37 (1H, m), 8.54 (1H, s).
工程3
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例41工程1で得られた化合物(290mg)と上記工程2で得られた化合物(180mg)用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(237mg)を得た。
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
工程4
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(237mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(68mg)を得た。
MS(ESI)m/z:384(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C19H19FN5O3384.14719;実測値: 384.14806.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.55 (3H, s), 3.28-3.62 (4H, m), 3.69-3.96 (5H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.56-7.57 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.13 (1H, s), 11.48 (1H, br s), 11.67 (1H, s).
(実施例127)
6-(6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
{1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル}ホウ酸
実施例41工程1で得られた化合物(5.0g)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(2.2g)を得た。
MS(ESI)m/z: 280(M+H)+.
工程2
6-(6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(75mg)と実施例78工程5で得られた化合物(68mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(107mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 386(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C18H17ClN5O3386.10199;実測値: 386.10355.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.32-3.62 (4H, m), 3.67-3.97 (5H, m), 6.54 (1H, s), 7.57-7.60 (1H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 11.70 (1H, br s), 11.96 (1H, br s).
(実施例128)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
4-ブロモ-6-フルオロ-2-ヨード-3-メチルアニリン
4-ブロモ-6-フルオロ-3-メチルアニリン(5.0g)を用いて実施例36工程1と同様の手法により標題化合物(6.9g)を得た。
MS(ESI)m/z:330(M+H)+.
工程2
4-ブロモ-6-フルオロ-2-[(トリメチルシリル)エチニル]-3-メチルアニリン
上記工程1で得られた4-ブロモ-6-フルオロ-2-ヨード-3-メチルアニリン(6.9g)を用いて実施例36工程2と同様の手法により標題化合物(6.9g)を得た。
MS(ESI)m/z: 300(M+H)+.
工程3
5-ブロモ-7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール
上記工程2で得られた化合物(6.9g)を用いて実施例36工程3と同様の手法により標題化合物(3.0g)を得た。
MS(ESI)m/z: 228(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (3H, s), 6.57-6.59 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.23 (1H, t, J = 2.9 Hz), 8.38 (1H, br s).
工程4
6-(6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例127工程1で得られた化合物(108mg)と上記工程3で得られた化合物(80mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(109mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 383(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C20H20FN4O3383.15194;実測値: 383.15248.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.39 (3H, s), 3.31-3.97 (9H, m), 6.61 (1H, s), 6.87 (1H, d, J= 10.9 Hz), 7.44-7.46 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.89-7.90 (1H, m), 11.61 (1H, br s), 11.65 (1H, br s).
(実施例129)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
実施例40工程1で得られた化合物(1.4g)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(0.8g)を得た。
MS(ESI)m/z: 314(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26-3.28 (1H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.59-3.62 (1H, m), 3.70-3.89 (5H, m), 7.75-7.75 (1H, m), 8.00-8.00 (1H, m), 11.79 (1H, br s).
工程2
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
WO2007/135398で得られた化合物(69mg)と上記工程1で得られた化合物(50mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(11mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 366(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H19N5O3366.15661;実測値: 366.15746.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.48 (3H, s), 3.39-3.94 (9H, m), 6.42 (1H, d, J = 3.24 Hz), 7.41-7.42 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 1.84 Hz), 7.78(1H, s), 7.91 (1H, d, J = 1.84 Hz), 11.53 (1H, s), 11.63 (1H, s).
(実施例130)
6-(4-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
4-アジド-5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
WO2008/150914に記載の方法で得られる4-アジド-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(199mg)を用いて実施例122工程1と同様の手法により標題化合物(299mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (3H, s), 6.85 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.39 (1H, s).
工程2
5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン
上記工程1で得られた化合物(275mg)の2-プロパノール溶液(14ml)に、氷浴下水素化ホウ素ナトリウム(27mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)で精製し、標題化合物(141mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 367(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (3H, s), 6.79 (2H, brs), 6.97 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.03 (1H, s).
工程3
6-{4-アミノ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(50mg)と実施例127工程1で得られた化合物(57mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(55mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 521(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (3H, s), 3.33-3.97 (9H, m), 4.51 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.04-8.06 (2H, m), 8.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.52 (1H, brs).
工程4
6-(4-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(43mg)を用いて実施例122工程4と同様の手法により標題化合物(16mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 367(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38-3.98 (9H, m), 5.94 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.89-7.93 (1H, m), 11.17 (1H, s), 11.59 (1H, s).
(実施例131)
6-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-N,N-ジメチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン
実施例130工程2で得られた化合物(64mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3.6ml)に、氷浴下55%水素化ナトリウム(19mg)とヨウ化メチル(0.027ml)を加え、氷浴下で2時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)で精製し、標題化合物(73mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 395(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 3.13 (6H, s), 6.74 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.31 (1H, s).
工程2
6-{4-(ジメチルアミノ)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(59mg)と、実施例127工程1で得られた化合物(63mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(48mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 549(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (3H, s), 2.85 (6H, s), 3.35-3.97 (9H, m), 6.81 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.61 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.03-8.07 (2H, m), 8.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.37 (1H, brs).
工程3
6-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(47mg)を用いて実施例122工程4と同様の手法により標題化合物(15mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 395(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.84 (6H, s), 3.27-3.93 (9H, m), 6.64-6.67 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=1.7 Hz), 11.46 (1H, s), 11.57 (1H, s).
(実施例132)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-{4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
2-[(5-ブロモ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)(メチル)アミノ]エタノール
WO2008/150914に記載の方法で得られる5-ブロモ-4-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(700mg)に2-(メチルアミノ)エタノール(1.5ml)を加え、145℃で18時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却したのち、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)で精製し、標題化合物(472mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 401(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (9H, s), 0.91 (2H, t, J=8.3 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.50-3.61 (4H, m), 3.74 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.57-6.59 (1H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 8.35 (1H, s).
工程2
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1で得られた化合物(100mg)と実施例127工程1で得られた化合物(84mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(29mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 555(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (9H, s), 0.94 (2H, t, J=8.3 Hz), 2.79 (3H, s), 3.40-4.03 (16H, m), 5.66 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.27 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.11 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=1.7 Hz), 11.19 (1H, brs).
工程3
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-{4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(29mg)のジクロロメタン溶液(0.5ml)に、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物にジクロロメタン(0.5ml)とエチレンジアミン(0.2ml)を加え、室温で7時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加えて分液操作を行い、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン展開)で精製し、標題化合物(6mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 425(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74 (3H, s), 3.27-3.93 (13H, m), 4.60 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.59 (1H, s), 7.28-7.31 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=1.7 Hz), 11.46 (1H, s), 11.55 (1H, s).
(実施例133)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(81mg)のキシレン溶液(3.5ml)に、カリウムメトキシド(103mg)、リチウムメトキシド(27mg)、tert-ブタノール(40μl)を加え、117℃で16時間加熱還流した。この反応溶液に濃塩酸を少量ずつ加えてpH4へと導き、酢酸エチルと蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた水層に5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH8へと導き、酢酸エチルを加えて分液操作を行った。得られた全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン展開)で精製し、標題化合物(20mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 227(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.29 (3H, s), 6.77-6.82 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 8.14 (1H, s), 11.82 (1H, br s).
工程2
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程1の方法で得た化合物(64mg)と、実施例127工程1により得られた化合物(79mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(26mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 382(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H20N5O4382.15153;実測値: 382.15284.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50-2.52 (1H, m), 3.44-3.64 (4H, m), 3.67-3.93 (4H, m), 4.19 (3H, s), 6.76-6.81 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.04 (1H, s), 11.57 (1H, br s), 11.71 (1H, br s).
(実施例134)
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-オン
WO2004/101565に記載の方法で得られる5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(4.10g)をTHF(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(3.05ml)とp-トルエンスルホニル クロライド(3.82g)を室温にて加え一晩攪拌した。反応液を減圧下で留去後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を(ジクロロメタン-ジエチルエーテル)にて固化後、濾取し、5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(2.32g)を得た。さらに濾液を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(2.55g)を得た。得られた5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(2.83g)を塩化メチレン(50ml)に溶解し、氷冷下3-クロロ過安息香酸(2.13g)を3時間かけて加え、室温にて2時間攪拌した後、反応液に10%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え一晩攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、不溶物を濾去後、塩化メチレンにて3回抽出操作を行い、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(0.18g)を淡赤色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 366(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2
5-ブロモ-3-メトキシ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
上記工程1で得られた化合物(110mg)をメタノール(5ml)とテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、氷冷下(トリメチルシリル)ジアゾメタン(0.75ml)を滴下し、室温にて4時間攪拌した。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(0.75ml)を滴下し、さらに一晩攪拌した。反応液に酢酸(154μl)を加えた後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(40mg)を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 381(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.95-7.98 (3H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz).
工程3
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-{3-メトキシ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(40mg)と実施例127工程1で得られた化合物(38mg)を用いて、実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(45mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 536(M+H)+.
工程4
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(45mg)を用いて実施例84工程3と同様の手法により、標題化合物(10mg)を淡黄色固体として得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C19H20N5O4382.15153;実測値: 382.15295.
MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.31-3.37 (2H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 3.59-3.62 (1H, m), 3.71-3.80 (2H, m), 3.84-3.94 (4H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.12 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.61 (1H, s).
(実施例135)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-D-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-D-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
実施例113工程4で得られた化合物(0.86g)をHPLCにより光学分割を行い、標題化合物であるD体(異性体A:0.35g)、L体(異性体B:0.36g)をそれぞれ得た。
溶出液:25%イソプロパノール/n-ヘキサン
液量:25ml/min
溶出時間:異性体A:56分、異性体B:71分
工程2
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-D-スレオ-ヘキシトール
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(173mg)と上記工程1で得られたD体(異性体A、200mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(220mg)を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.66 (3H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.11-2.14 (1H, m), 2.32-2.36 (2H, m), 2.49-2.51 (2H, m), 3.23 (1H, s), 3.36 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 12.6, 1.1 Hz), 3.72-3.77 (1H, m), 3.89 (1H, dd, J = 14.6, 7.7 Hz), 4.04-4.09 (2H, m), 6.07-6.08 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.39-7.40 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.30 (1H, s).
工程3
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-D-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(220mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(55mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.45 (1H, m), 1.54-1.65 (3H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 3.15-3.18 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.70-3.76 (1H, m), 3.80-3.98 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J = 3.2, 1.8 Hz), 7.52-7.53 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.59 (1H, s), 11.74 (1H, s).
(実施例136)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(173mg)と実施例135工程1で得られたL体(異性体B、200mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(220mg)を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.66 (3H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.11-2.15 (1H, m), 2.32-2.35 (2H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 3.22-3.24 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 12.6, 1.7 Hz), 3.72-3.76 (1H, m), 3.89 (1H, dd, J = 14.8, 8.0 Hz), 4.04-4.09 (2H, m), 6.06-6.08 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 3.7, 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 3.4, 2.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.13 (1H, s).
工程2
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(220mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(79mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.44 (1H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.71-3.77 (1H, m), 3.80-3.98 (3H, m), 6.51 (1H, dd, J = 3.4, 1.6 Hz), 7.52-7.54 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.22-8.23 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.59 (1H, s), 11.74 (1H, s).
(実施例137)
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-D-スレオ-ヘキシトール
実施例114工程2で得られた化合物をHPLCにより光学分割を行い標題化合物であるL体(異性体A:0.47g)、D体(異性体B:0.47g)をそれぞれ得た。
分取;
カラム:CHIRALCEL OD(5×50cm)
溶出液:25%イソプロパノール/n-ヘキサン
液量:25ml/min
溶出時間:異性体A:48分、異性体B:58分
分析;
カラム:CHIRALCEL OD (0.46×5cm)
溶出液:10%イソプロパノール/n-ヘキサン
液量:1.0ml/min
溶出時間:異性体A:12分、異性体B:16分
以下に示す参考例に従って既知の糖誘導体から2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-D-スレオ-ヘキシトールを得た。
キラルHPLCによる分析結果;溶出時間:16分
以上の結果から異性体BはD体、異性体AはL体と決定した。
参考例1
2,6-アンヒドロ-4-O-ベンゾイル-1-O-ベンジル-3-クロロ-3,5-ジデオキシ-D-アラビノ-ヘキシトール
J.Org.Chem.67.3346-3354(2002)に記載の方法で得られる1,5-アンヒドロ-3-O-ベンゾイル-6-O-ベンジル-2-デオキシ-D-アラビノ-ヘキシトール(94mg)のピリジン溶液(27mg)に、氷冷下、塩化スルホニル(29μl)を加え、室温で4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(27mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82-1.87 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 3.60-3.72 (3H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.52-4.62 (3H, m), 5.26-5.31 (1H, m), 7.27-7.38 (5H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 8.07-8.09 (2H, m).
参考例2
2,6-アンヒドロ-4-O-ベンゾイル-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-D-スレオ-ヘキシトール
上記参考例1で得られた化合物(27mg)のベンゼン溶液(1.0ml)に水素化トリブチルスズ(24μl)とアゾビスイソブチロニトリル(6mg)を加えて1時間加熱還流した。さらに水素化トリブチルスズ(24μl)とアゾビスイソブチロニトリル(1mg)を加えて1時間加熱還流した。反応液を濃縮後、薄層クロマトグラフィーにて(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、粗標題化合物(35mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 327(M+H)+.
参考例3
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-D-スレオ-ヘキシトール
上記参考例2で得られた化合物(35mg)のメタノール溶液(1.0ml)にナトリウムメトキシドメタノール溶液(5M,14μl)を滴下し、室温で6時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(10mg)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (1H, dd, J = 22.9, 11.5 Hz), 1.49-1.57 (1H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 3.41-3.57 (4H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 4.05-4.08 (1H, m), 4.55 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.60 (1H, d, J = 11.6 Hz),7.27-7.31 (1H, m), 7.33-7.35 (4H, m).
工程2
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られたL体(異性体A:466mg)を用いて実施例63工程1と同様の手法により標題化合物(322mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 237(M+H)+.
工程3
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(322mg)を用いて実施例114工程4と同様の手法により標題化合物(180mg)を得た。
工程4
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ「2,3-b」ピリジン(1.01g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、窒素置換後、氷冷した。55%水素化ナトリウム(216mg)を加えて氷冷下20分攪拌した後、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(875μl)を加えて室温で15.5時間撹拌した。反応系内に水を加えて希釈し、1規定塩酸(0.85ml)で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水で一回洗浄後、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。茶色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し、無色油状物の標題化合物(691mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 375[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.08 (9H, s), 0.87-0.91 (2H, m), 1.37 (12H, s), 3.49-3.55 (2H, m), 5.70 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1.6 Hz).
工程5
6-ブロモ-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
WO2008/051493に記載の条件で得られるエチル 6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボキシレート(2.01g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(1.37ml)を加え、窒素置換後氷冷した。55%水素化ナトリウム(337mg)を加え、徐々に室温まで昇温するようにして50分撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて3回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。得られた褐色油状物をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、氷冷後、イソプロピルアミン(0.9ml)を加えてそのまま一時間撹拌した。反応液を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し、無色結晶の標題化合物(1.56g)を得た。
MS(APCI)m/z: 344[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.98-0.99 (2H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 5.41 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.08 (1H, br s).
工程6
3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程4で得られた化合物(216mg)と上記工程5で得られた化合物(145mg)を用いて、実施例1工程3と同様の手法により、標題化合物(195mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 512[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05 (9H, s), 0.01 (9H, s), 0.91-0.96 (2H, m), 0.99-1.05 (2H, m), 3.56-3.61 (2H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 5.49 (2H, s), 5.72 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.42 (1H, d, J= 3.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.40 (1H, br s).
工程7
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[2-オキソ-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程6で得られた化合物(130mg)、上記工程3で得られた化合物(60mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により室温にて55分攪拌した後、反応系を氷冷し、トリエチルアミン(86μl)、メタンスルホニルクロリド(35μl)を加えて氷冷下30分撹拌した。これにアセトニトリル6ml、炭酸カリウム(70mg)を加えて80℃で42時間攪拌した。反応液をろ過し、アセトニトリルで洗浄後、母液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し、無色油状物の標題化合物(114mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 640[M+H]+工程8
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール 二メタンスルホン酸塩
上記工程7で得られた化合物(109mg)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(1.7ml)を加え、80℃で13時間撹拌した。反応液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノール展開)で精製後、PoraPakTMRxn CX(2g)を用いて5%アンモニア水/エタノールにより溶出して精製した。得られた結晶をジクロロメタン(3ml)/エタノール(0.5ml)に溶解させ、メタンスルホン酸(22μl)を加えて室温で15分攪拌したのち留去し、酢酸エチルから固体化させ、窒素雰囲気下で濾取して標題化合物(27mg)を得た。
MS(APCI)m/z:380[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04-1.13 (1H, m), 1.15-1.27 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.44 (6H, s), 3.18-3.38 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.64-3.73 (1H, br m), 3.82-3.91 (2H, br m), 3.98 (1H, dd, J = 14.7, 7.8 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.74 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.90 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.72 (2H, s), 12.46 (1H, br s).
(実施例138)
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-D-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-4-O-メチル-D-スレオ-ヘキシトール
実施例137工程1で得られたD体(異性体B:468mg)を用いて実施例63工程1と同様の手法により標題化合物(340mg)を得た。
MS(ESI)m/z:237(M+H)+.
工程2
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-メチル-D-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(340mg)を用いて実施例114工程4と同様の手法により標題化合物(195mg)を得た。
工程3
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[2-オキソ-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-D-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(60mg)を酢酸エチル(6ml)に溶解し、トリエチルアミン(86μl)、メタンスルホニルクロリド(35μl)を加えて氷冷下30分撹拌した。沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄後、母液を留去し、これにアセトニトリル(6ml)、N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)、実施例137工程6で得られた化合物(130mg)、炭酸カリウム(70mg)を加えて80℃で35時間攪拌した。反応液をろ過し、アセトニトリルで洗浄後、母液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し、無色油状物の標題化合物(128mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 640[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (9H, s), 0.00 (9H, s), 0.91-0.96 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.19-1.29 (1H, m), 1.44 (1H, ddd, J = 23.3, 12.4, 4.6 Hz), 1.90-1.97 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.29-3.39 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.57-3.62 (2H, m), 3.65-3.78 (3H, m), 3.92 (1H, dd, J = 14.8, 7.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 11.4, 4.6 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 14.8, 2.7 Hz), 5.47 (2H, s), 5.74 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程4
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-D-スレオ-ヘキシトール 二メタンスルホン酸塩
上記工程3で得られた化合物(121mg)を用い、実施例137工程8と同様の手法により、標題化合物(24mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 380[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04-1.13 (1H, m), 1.15-1.27 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.44 (6H, s), 3.18-3.38 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.64-3.73 (1H, br m), 3.82-3.91 (2H, br m), 3.98 (1H, dd, J = 14.7, 7.8 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.74 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.90 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.72 (2H, s), 12.46 (1H, br s).
(実施例139)
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-3,5-ジデオキシ-4-O-メチル-1-O-(メタンスルホニル)-L-スレオ-ヘキシトール
実施例137工程3で得られた化合物(120mg)のジクロロメタン溶液(2.5ml)に、トリエチルアミン(137μl)を加え、氷冷下、メタンスルホン酸クロリド(70μl)を滴下した。室温で2時間撹拌後、リン酸バッファー(pH7.0)を加え、ジクロロメタンで希釈、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(179mg)を得た。
工程2
2,6-アンヒドロ-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(179mg)のアセトニトリル-N,N-ジメチルホルムアミド混合溶液(2:1,7.5ml)に実施例35工程2で得られた化合物(235mg)と、炭酸カリウム(221mg)を加え、80℃で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン展開)にて精製し、標題化合物(314mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 422(M+H)+.
工程3
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(314mg)を用いて実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(174mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 470(M+H)+.
工程4
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程3で得られた化合物(174mg)と実施例36工程3で得られた化合物(94mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(111mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 474(M+H)+.
工程5
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程4で得られた化合物(111mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(47mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 394(M+H)+.
工程6
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール 二メタンスルホン酸塩
上記工程5で得られた化合物(47mg)を用いて実施例118工程3と同様の手法により標題化合物(62mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 394(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C21H24N5O3394.18791;実測値: 394.18724.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.09 (1H, m), 1.16-1.25 (1H, m), 1.85-1.90 (1H, m), 2.02-2.06 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.54 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.23-3.28 (1H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.62-3.99 (4H, m), 6.73-6.75 (1H, m), 7.57-7.57 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.94 (1H, d, J= 1.7 Hz), 8.21 (1H, s), 11.69 (1H, br s), 12.08 (1H, br s).
(実施例140)
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-D-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-3,5-ジデオキシ-4-O-メチル-1-O-(メタンスルホニル)-D-スレオ-ヘキシトール
実施例138工程2で得られた化合物(128mg)を用いて実施例139工程1と同様の手法により標題化合物(189mg)を得た。
工程2
2,6-アンヒドロ-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-D-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(189mg)と実施例35工程2で得られた化合物(248mg)を用いて実施例139工程2と同様の手法により標題化合物(343mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 422(M+H)+.
工程3
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-D-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(341mg)を用いて実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(215mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 470(M+H)+.
工程4
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-D-スレオ-ヘキシトール
上記工程3で得られた化合物(215mg)と実施例36工程3で得られた化合物(116mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(150mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 474(M+H)+.
工程5
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-D-スレオ-ヘキシトール
上記工程4で得られた化合物(150mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(76mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 394(M+H)+.
工程6
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-D-スレオ-ヘキシトール 二メタンスルホン酸塩
上記工程5で得られた化合物(76mg)を用いて実施例118工程3と同様の手法により標題化合物(106mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 394(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C21H24N5O3394.18791;実測値: 394.18758.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.02-1.09 (1H, m), 1.16-1.25 (1H, m), 1.85-1.89 (1H, m), 2.02-2.06 (1H, m), 2.34 (6H, s), 2.57 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.23-3.28 (1H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.62-3.99 (4H, m), 6.80-6.82 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65-7.66 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.26 (1H, s), 11.72 (1H, br s), 12.24 (1H, br s).
(実施例141)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール
4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
実施例36工程3で得られた化合物(1g)を用いて実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(0.34g)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 259(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (9H, s), 2.78 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.66 (1H, s), 10.24 (1H, s).
工程2
2,6-アンヒドロ-5-O-ベンゾイル-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程1にて得られた化合物(113mg)と実施例112工程3で得られた化合物(150mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(120mg)を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 564(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.74 (1H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 1.84-1.91 (3H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.33-2.37 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.48-2.55 (2H, m), 3.65 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.82-3.87 (1H, m), 4.03-4.12 (3H, m), 5.04 (1H, s), 6.09 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.31-7.36 (3H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.92 (1H, br s).
工程3
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(120mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(10mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.41 (1H, m), 1.61-1.71 (3H, m), 2.47 (3H, s), 3.30-3.38 (1H, m), 3.52-3.54 (1H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 3.80-3.93 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.56-6.57 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.08 (1H, s), 11.61 (1H, s), 11.65 (1H, s).
(実施例142)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-DL-スレオ-ヘキシトール
実施例141工程1で得られた化合物(138mg)と実施例113工程4で得られた化合物(150mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(170mg)を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 474(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.65 (4H, m), 1.74-1.80 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.08-2.13 (1H, m), 2.32-2.36 (2H, m), 2.50-2.53 (4H, m), 3.21 (1H, s), 3.33 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.71 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 14.6, 7.7 Hz), 3.99-4.08 (2H, m), 6.08-6.10 (1H, m), 6.57-6.59 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.48 (1H, s), 8.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.18 (1H, s), 9.14 (1H, s).
工程2
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた(170mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(53mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 394(M+H)+.
工程3
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-DL-スレオ-ヘキシトール 2メタンスルホン酸塩
上記工程2で得られた化合物(53mg)を用いて実施例118工程3と同様の手法により標題化合物(78mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z: 394(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39-1.43 (1H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 1.89-1.93 (1H, m), 2.36-2.41 (9H, m), 2.60-2.62 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.32-3.35 (1H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 3.79-3.92 (3H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.70-7.73 (1H, m), 7.96-7.97 (1H, m), 8.32-8.36 (1H, m), 11.74 (1H, s), 12.41 (1H, s).
(実施例143)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノール(5.0g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、55%水素化ナトリウム(2.3g)及びベンジルブロミド(8.2g)を氷冷下で加えて17時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し,標題化合物(8.5g)を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z: 205(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.78 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J = 4.3,10.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 6.2,10.3 Hz), 4.03-4.10 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.69-4.74(1H, m), 6.42-6.45 (1H, m), 7.28-7.40 (m, 5H).
工程2
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,4-ジデオキシ-DL-エリスロ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(8.9g)をテトラヒドロフラン(290ml)に溶解し、0.5規定テトラヒドロフラン溶液の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(122.5ml)を加えて17時間室温にて攪拌した。反応液に3規定水酸化ナトリウム水溶液(43.8ml)、35%過酸化水素水溶液(17ml)、炭酸カリウム(30.2g)を加えて1時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)により精製し,標題化合物(7.2g)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.48 (2H, m), 1.51-1.57 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 3.15 (1H, t, J = 10.53 Hz), 3.37-3.54 (3H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.24-7.37 (5H, m).
工程3
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,4-ジデオキシ-5-O-(フェニルカルボニル)-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,4-ジデオキシ-5-O-(フェニルカルボニル)-D-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(6.6g)、安息香酸(4.32g)を用いて実施例112工程1と同様の手法により標題化合物をラセミ体として得た。
MS(ESI)m/z: 327(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.59 (1H, m), 1.76-1.92 (2H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 10.1, 3.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.1, 6.4 Hz), 3.64-3.77 (2H, m), 4.21 (1H, dt, J = 13.0, 2.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.05-5.09 (1H, m), 7.27-7.38 (5H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 8.07-8.11 (2H, m).
得られたラセミ体をHPLCにより光学分割を行い標題化合物であるL体(異性体A:4.0g)、D体(異性体B:3.7g)をそれぞれ得た。
溶出液:25%イソプロパノール/n-ヘキサン
液量:25ml/min
溶出時間:異性体A:52分、異性体B:72分
なお上記の化合物も既知化合物から合成して絶対立体配置を同定することができる。
工程4
1,5-アンヒドロ-3,4-ジデオキシ-2-O-(フェニルカルボニル)-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程3で得られたL体(異性体A、3.5g)をメタノール(53ml)に溶解し、5%パラジウム-炭素(1.1g)を加え、水素雰囲気下室温で22時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で留去し、標題化合物(2.3g)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.53 (1H, m), 1.78-1.94 (2H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 3.53-3.69 (3H, m), 3.74 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.20 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.07-5.11 (1H, br m), 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.8 Hz).
工程5
2,6-アンヒドロ-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,4-トリデオキシ-5-O-(フェニルカルボニル)-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程4で得られた化合物(1.5g)、実施例35工程2で得られた化合物(2.5g)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(3.4g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63-1.67 (1H, m), 1.70-1.80 (3H, m), 1.81-1.92 (3H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 3.65 (1H, dd, J = 13.0, 1.5 Hz), 3.76-3.84 (1H, m), 3.97 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.92-5.06 (3H, m), 5.98-6.04 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.53-7.60 (2H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程6
2,6-アンヒドロ-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,4-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程5で得られた化合物(3.4g)をメタノール(44ml)に溶解し、炭酸カリウム(2.7g)を加えて4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)で精製し、標題化合物(2.0g)を得た。
MS(ESI)m/z: 408(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.80 (4H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.01-2.04 (1H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 2.39-2.46 (2H, m), 3.53 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.64-3.73 (1H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 14.7, 2.8 Hz), 5.99-6.04 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程7
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程6で得られた化合物(1.1g)を用いて実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(1.2g)を得た。
MS(ESI)m/z: 456(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (12H, s), 1.57-1.62 (1H, m), 1.65-1.80 (4H, m), 1.81-1.98 (3H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.43-2.44 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J = 12.4, 1.4 Hz), 3.70-3.79 (2H, m), 3.84-3.97 (3H, m), 5.99-6.04 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.4 Hz).
工程8
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程7で得られた化合物(150mg)と実施例36工程3で得られた化合物(83mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(48mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.67 (1H, m), 1.70-1.84 (4H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 1.94-2.00 (1H, m), 2.31-2.36 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.49-2.54 (2H, br m), 3.54 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.71-3.77 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, br m), 3.84-3.89 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 14.6, 3.2 Hz), 6.07-6.11 (1H, m), 6.51-6.55 (1H, br m), 7.33-7.37 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.17 (1H, s), 9.96 (1H, br s).
工程9
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程8で得られた化合物(48mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(31mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C20H21N5O3 380.17226;実測値: 380.17420.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.43 (1H, m), 1.56-1.75 (3H, m), 2.47 (3H, s), 3.48-3.56 (1H, m), 3.59-3.61 (2H, m), 3.79-3.94 (2H, m), 4.07-4.12 (1H, m), 6.55-6.57 (1H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.08 (1H, s), 11.6 (1H, s), 11.7 (1H, s).
(実施例144)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
実施例143工程7で得られた化合物(150mg)と実施例124工程2で得られた化合物(89mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(57mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 474(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.81 (5H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 1.94-1.99 (2H, m), 2.31-2.37 (2H, m), 2.48-2.54 (5H, m), 2.58-2.61 (3H, m), 3.54 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.69-3.79 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 4.04 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.08-6.10 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.37 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.81 (1H, br s).
工程2
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(57mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(18mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 394(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+計算値: C21H23N5O3 394.18791;実測値: 394.18863.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31-1.50 (2H, m), 1.55-1.81 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.47-4.06 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.99 (1H, s), 11.61 (1H, s), 11.26 (1H, s).
(実施例145)
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-(シクロヘキセ-1-エン-1-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
実施例143工程7で得られた化合物(150mg)と実施例125工程2で得られた化合物(137mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(79mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 494(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-2.01 (8H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.70-3.82 (2H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 14.6, 2.7 Hz), 6.07-6.11 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.14 (1H, s).
工程2
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(79mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(58mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36-1.44 (1H, m), 1.56-1.80 (3H, m), 2.66 (3H, s), 3.50-3.56 (1H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.70-4.15 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, s), 11.63 (1H, s), 12.00 (1H, s).
(実施例146)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-[6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
実施例143工程6で得られた化合物(940mg)を用いて実施例63工程1と同様の手法により標題化合物(790mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 422(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.77 (5H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.39-2.45 (2H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.37-3.44 (3H, m), 3.38 (1H, s), 3.63-3.78 (2H, m), 3.99 (1H, dd, J = 14.0, 2.5 Hz), 4.05 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.99-6.02 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程2
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(750mg)を用いて実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(812mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 470(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (12H, s), 1.48-1.65 (2H, m), 1.69-1.80 (3H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.08-2.13 (1H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.41-2.47 (2H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J = 12.4, 1.4 Hz), 3.71-3.78 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J = 14.7, 7.8 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 14.7, 4.6 Hz), 4.02-4.08 (1H, m), 5.99-6.03 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.4 Hz).
工程3
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(155mg)と実施例36工程3で得られた化合物を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(67mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 474(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.68 (2H, m), 1.71-1.81 (3H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.49-2.55 (5H, m), 3.22-3.24 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.43 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.69-3.77 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J = 14.7, 7.8 Hz), 4.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 14.7, 2.8 Hz), 6.09 (1H, t, J = 3.7 Hz), 6.56-6.59 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.18 (1H, s).
工程4
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程3で得られた化合物(67mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(17mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 394(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+計算値: C21H23N5O3 394.18791;実測値: 394.18779.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.63 (3H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.62-3.91 (6H, m), 6.54-6.56 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.06 (1H, s), 11.59 (1H, br s), 11.63 (1H, br s).
(実施例147)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
実施例146工程2で得られた化合物(155mg)と実施例124工程2で得られた化合物(89mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(74mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 488(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.95 (7H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.49-2.55 (5H, m), 2.62 (3H, s), 3.21-3.24 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J = 12.6, 1.1 Hz), 3.69-3.77 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 14.4, 7.8 Hz), 4.02 (2H, d, J = 12.4 Hz), 4.06 (2H, dd, J = 14.7, 3.7 Hz), 6.07-6.11 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.09 (1H, s), 9.37 (1H, s).
工程2
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(74mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(21mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 408(M+H)+.
HRMS(ESI)[M+H]+計算値: C22H25N5O3 408.20356;実測値: 408.20482.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32-1.73 (3H, m), 1.84-1.98 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.36-3.40 (2H, m), 3.62-3.93 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.99 (1H, s), 11.27 (1H, s), 11.61 (1H, s).
(実施例148)
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
実施例146工程2で得られた化合物(155mg)と実施例125工程2で得られた化合物(137mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(103mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 508(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.68 (2H, m), 1.70-1.82 (3H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.49-2.56 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.23-3.25 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 12.6, 1.3 Hz), 3.69-3.77 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J = 14.4, 8.1 Hz), 4.02 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 6.09-6.11 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 1.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.15 (1H, s), 10.58 (1H, s).
工程2
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(103mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(57mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 428(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.66 (3H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.50-4.02 (6H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.13 (1H, s), 11.64 (1H, s), 12.00 (1H, s).
(実施例149)
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[5-メチル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-[6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-(フェニルカルボニル)-L-スレオ-ヘキシトール
実施例143工程4で得られた化合物(0.76g)と実施例44工程1で得られた化合物(1.29g)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(1.70g)を得た。
MS(ESI)m/z: 526(M+H)+.
工程2
2,6-アンヒドロ-1-[6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(1.70g)を用いて実施例143工程6と同様の手法により標題化合物(0.627g)を得た。
MS(ESI)m/z: 422(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.61 (1H, m), 1.68-1.79 (4H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 2.27-2.33 (2H, m), 2.42-2.48 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.52 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.66-3.72 (1H, m), 3.76-3.82 (2H, m), 3.89 (1H, dt, J = 12.0, 2.3 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 14.3, 2.9 Hz), 5.99-6.01 (1H, m), 7.51 (1H, s).
工程3
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-5-メチル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(139mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(96mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(128mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 460(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.63 (1H, m), 1.65-1.82 (4H, m), 1.83-1.97 (3H, m), 2.28-2.36 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.70-3.79 (2H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 3.97 (1H, dd, J = 14.7, 3.7 Hz), 6.06-6.10 (1H, m), 6.52-6.55 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.40-7.43 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.43 (1H, s).
工程4
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[5-メチル-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程3で得られた化合物(151mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(20mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 380(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33-1.40 (1H, m), 1.58-1.73 (3H, m), 2.38 (3H, s), 3.35-3.38 (1H, m), 3.50-3.53 (1H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J = 14.3, 4.0 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.48-6.50 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.52-7.54 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.45 (1H, s), 11.73 (1H, s).
(実施例150)
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-4-O-ベンゾイル-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
実施例137工程1で得られたL体(異性体A、1.48g)を用いて実施例111工程1と同様の手法により標題化合物(2.05g)を得た。
MS(ESI)m/z: 327(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.63 (1H, m), 1.74-1.84 (1H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 3.46-3.62 (3H, m), 3.66-3.72 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 4.57 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.61 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.12-5.20 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.33-7.35 (3H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 8.02-8.05 (2H, m).
工程2
1,5-アンヒドロ-3-O-ベンゾイル-2,4-ジデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(2.05g)を用いて実施例143工程4と同様の手法により標題化合物(1.48g)を得た。
MS (ESI) m/z: 237(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.62 (1H, m), 1.73-1.83 (1H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 3.56-3.72 (4H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 5.14-5.22 (1H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 8.02-8.05 (2H, m).
工程3
2,6-アンヒドロ-4-O-ベンゾイル-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,5-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(1.48g)と実施例35工程2で得られた化合物(2.40g)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(3.15g)を得た。
MS (ESI) m/z: 512(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.55 (1H, m), 1.70-1.79 (3H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.22-2.27 (1H, m), 2.28-2.33 (2H, m), 2.39-2.45 (2H, m), 3.50 (1H, td, J=12.3, 2.3 Hz), 3.78-3.84 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J=14.3, 6.9 Hz), 4.00 (1H, dd, J=14.3, 3.1 Hz), 4.06-4.11 (1H, m), 5.12-5.20 (1H, m), 6.01-6.04 (1H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.54-7.59 (1H, m), 8.01-8.04 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=2.3 Hz).
工程4
2,6-アンヒドロ-1-(6-ブロモ-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-1,3,5-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程3で得られた化合物(3.15g)を用いて実施例143工程6と同様の手法により標題化合物(1.78g)を得た。
MS (ESI) m/z: 408(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.32 (1H, m), 1.46-1.62 (2H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 1.83-1.92 (3H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.39-2.45 (2H, m), 3.35 (1H, td, J=12.0, 2.3 Hz), 3.63-3.69 (1H, m), 3.78-3.86 (2H, m), 3.96-4.03 (2H, m), 5.99-6.03 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.7 Hz).
工程5
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程4で得られた化合物(800mg)を用いて実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(768mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 456(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.29 (1H, m), 1.35 (12H, s), 1.47-1.64 (2H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 1.84-1.90 (3H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.41-2.47 (2H, m), 3.35 (1H, dd, J=12.7, 1.7 Hz), 3.69-4.02 (5H, m), 6.00-6.03 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.44 (1H, d, J=1.7 Hz).
工程6
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程5で得られた化合物(147mg)と実施例124工程2で得られた化合物(66mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(127mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 474(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-2.12 (8H, m), 2.26-2.55 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.31-3.40 (1H, m), 3.64-4.08 (5H, m), 6.07-6.11 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.11 (1H, s), 8.62 (1H, brs).
工程7
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程6で得られた化合物(125mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(44mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 394(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.13 (1H, m), 1.19-1.30 (1H, m), 1.65-1.72 (1H, m), 1.79-1.87 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.21-3.28 (1H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.76-3.86 (2H, m), 3.92 (1H, dd, J=14.3, 7.4 Hz), 4.77 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.99 (1H, s), 11.27 (1H, s), 11.62 (1H, s).
(実施例151)
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-[3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
実施例139工程3で得られた化合物(165mg)と実施例124工程2で得られた化合物(66mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(113mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 488(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.96 (8H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.50-2.54 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.29-3.40 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.65-3.72 (1H, m), 3.84-4.07 (3H, m), 6.07-6.22 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.10 (1H, s), 8.37 (1H, brs).
工程2
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(110mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(28mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 408(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00-1.11 (1H, m), 1.15-1.26 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.24-3.40 (2H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.81-3.98 (3H, m), 7.19-7.21 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.99 (1H, s), 11.27 (1H, s), 11.61 (1H, s).
(実施例152)
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル}-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
実施例139工程3で得られた化合物(163mg)と実施例125工程2で得られた化合物(100mg)を用いて実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(119mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.26 (1H, m), 1.24 (9H, s), 1.35-1.47 (1H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 1.87-1.96 (3H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.32-2.37 (2H, m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.65-3.71 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J=14.9, 8.0 Hz), 3.95-3.99 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J=14.9, 2.9 Hz), 6.08-6.11 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.01 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.18 (1H, s).
工程2
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール
上記工程1で得られた化合物(116mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(28mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 428(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.10 (1H, m), 1.15-1.26 (1H, m), 1.84-1.89 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.24-3.38 (2H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 3.81-3.87 (2H, m), 3.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 7.51-7.53 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.12 (1H, s), 11.65 (1H, s), 11.98-12.02 (1H, m).
(実施例153)
1-{[(2S)-6-(メトキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
(2R)-1-(アリルオキシ)-3-クロロプロパン-2-オール
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.34ml)をアリルアルコール(11ml)に加え、45℃まで昇温後、(R)-エピクロロヒドリン(5.0g)を加え同温で1時間半撹拌した。ジエチルエーテルを加え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、粗標題化合物(10g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.54-3.69 (4H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.16-4.18 (1H, m), 5.15-5.24 (1H, m), 5.27-5.31 (1H, m), 5.85-6.05 (1H, m).
工程2
(2R)-1-(アリルオキシ)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール
水酸化ナトリウム(5.4g)を水(6.4ml)に溶解し、上記工程1で得られた化合物(8.1g)を加え、室温で1時間半撹拌した。ジエチルエーテルを加え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をベンジルアルコール(27mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(55%、1.8g)をゆっくり加えた。室温で4時間半撹拌し、反応液をジクロロメタンで希釈後、1M塩酸と飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(2.6g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.47-3.58 (4H, m), 3.98-4.03 (3H, m), 4.56 (2H, s), 5.17-5.20 (1H, m), 5.25-5.29 (1H, m), 5.86-5.94 (1H, m), 7.30-7.35 (5H, m).
工程3
(2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-6-(ヨードメチル)1,4-ジオキサン
上記工程2で得られた化合物(2.6g)のアセトニトリル溶液(40ml)にN-ヨードスクシンイミド(4.5g)を加え、2時間半加熱還流した。室温まで放冷後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(1.7g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04-4.28 (10H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m).
工程4
{(6S)-6-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,4-ジオキサン-2-イル}メチル 4-ニトロベンゾエート
上記工程3で得られた化合物(1.7g)のジメチルスルホキシド溶液(60ml)に4-ニトロ安息香酸カリウム(10g)と18-クラウン 6-エーテル(0.13g)を加え、90℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、水とジエチルエーテルで希釈し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(1.7g)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.35-4.79 (12H, m), 7.24-7.34 (5H, m), 8.21-8.35 (5H, m).
工程5
{(6S)-6-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,4-ジオキサン-2-イル}メタノール
上記工程4で得られた化合物(1.7g)のメタノール溶液(40ml)に濃塩酸(1.0ml)を加え、室温で24時間撹拌、50℃で8時間撹拌した。さらに濃塩酸(2.0ml)を加え、同温で16時間撹拌、さらに濃塩酸(2.0ml)を加え、同温で8時間撹拌した。飽和重曹水で中和し、メタノールを減圧下で留去した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(258mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93-2.01 (1H, m), 3.31-4.03 (10H, m), 4.53-4.60 (2H, m), 7.29-7.37 (5H, m).
工程6
(2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-6-メトキシメチル-1,4-ジオキサン
上記工程5で得られた化合物(258mg)を用いて、実施例63工程1と同様の手法により標題化合物(261mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 253(M+H)+.
工程7
[(2S)-6-(メトキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル]メタノール
上記工程6で得られた化合物261mg)を用いて、実施例114工程4と同様の手法により標題化合物(160mg)を得た。
工程8
[(2S)-6-(メトキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル メタンスルホネート
上記工程7で得られた化合物(160mg)を用いて、実施例139工程1と同様の手法により標題化合物(235mg)を得た。
工程9
6-ブロモ-3-シクロヘキシ-1-エン-1-イル-1-{[(2S)-6-(メトキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程8で得られた化合物(235mg)と、実施例35工程2で得られた化合物(288mg)を用いて、実施例139工程2と同様の手法により標題化合物(440mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 438(M+H)+.
工程10
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[(2S)-6-(メトキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程9で得られた化合物(440mg)を用いて、実施例35工程4と同様の手法により標題化合物(611mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 486(M+H)+.
工程11
3-シクロヘキセ-1-エン-1-イル-1-{[(2S)-6-(メトキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程10で得られた化合物(611mg)と実施例36工程3で得られた化合物(292mg)を用いて実施例1工程3と同様の手法により標題化合物(370mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 490(M+H)+.
工程12
1-{[(2S)-6-(メトキシメチル)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程11で得られた化合物(370mg)を用いて実施例35工程6と同様の手法により標題化合物(85mg)を得た。(NMRより、約3:2のジアステレオマー混合物)。
MS(ESI)m/z: 410(M+H)+.
HRMS(ESI)[(M+H)+] 計算値: C21H24N5O4410.18283;実測値: 410.18340.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.46-2.47 (3H, m), 3.06 (1.8H, s), 3.14 (1.2H, s), 3.15-4.40 (10H, m), 6.56-6.58 (1H, m), 7.47-7.48 (1H, m), 7.54-7.55 (0.6H, m), 7.60-7.62 (0.4H, m), 7.91-7.92 (1H, m), 8.07-8.08 (1H, m), 11.64-11.65 (2H, m).
(実施例154)
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-D-エリスロ-ヘキシトール
2,6-アンヒドロ-1-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-4-O-(フェニルカルボニル)-D-エリスロ-ヘキシトール
実施例137工程1で得られたL体(異性体A、800mg)と安息香酸(571mg)を用いて実施例112工程1と同様の手法により標題化合物(1175mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 327(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75-1.82 (1H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 3.92-4.08 (3H, m), 4.58 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.46-5.50 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.33-7.40 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 8.08 (2H, d, J = 7.8 Hz).
工程2
2,6-アンヒドロ-3,5-ジデオキシ-4-O-(フェニルカルボニル)-D-エリスロ-ヘキシトール
工程1で得られた化合物(120mg)と20%水酸化パラジウム(20mg)、溶媒としてメタノールを用いて実施例114工程4と同様の手法により標題化合物(71mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 237(M+H)+.
工程3
エチル 6-ブロモ-3-(2-シアノエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボキシレート
WO2008/051493に記載の条件で得られた6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.43g)、3-ヒドロキシプロパンニトリル(0.51ml)を用い、実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(954mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 339[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.23 (2H, s).
工程4
3-(6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)プロパンニトリル
上記工程3で得られた化合物(954mg)をテトラヒドロフラン(28ml)に溶解し、イソプロピルアミン(362μl)を加え、室温にて70分撹拌した。反応液を留去後、ヘキサンを加えてソニケーションし、無色結晶を濾取して標題化合物(739mg)を得た。
MS(APCI)m/z: 267[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.54 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.8 Hz).
工程5
2,6-アンヒドロ-1-[6-ブロモ-3-(2-シアノエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-(フェニルカルボニル)-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程2で得られた化合物(71mg)と上記工程4で得られた化合物(104mg)を用いて実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(96mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 485(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67-1.72 (1H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.02-2.07 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.77-3.85 (2H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 14.3, 2.9 Hz), 4.08-4.14 (1H, m), 4.29 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.45-5.48 (1H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 8.05-8.05 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz).
工程6
2,6-アンヒドロ-1-[3-(2-シアノエチル)-2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程5で得られた化合物(86mg)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(52mg)を用いて実施例111工程4と同様の手法により標題化合物(20mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 419(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.67 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73-3.79 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 12.9, 2.2 Hz), 3.87-3.96 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J = 14.6, 3.4 Hz), 4.15-4.21 (1H, m), 4.28-4.31 (1H, m), 4.37 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.58-6.60 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 3.4, 2.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.90 (1H, s).
工程7
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-1-[2-オキソ-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程6で得られた化合物(20mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、カリウム tert-ブトキシド(5.3mg)を加えて攪拌した。カリウム tert-ブトキシド(11mg)およびアセトニトリル(4ml)を加えた後にカリウム tert-ブトキシド(33mg)をさらに加えて室温で三日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後に酢酸エチルで三回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣にヘキサンを加えて生じた沈殿を濾取し、標題化合物(3mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 366(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36-1.69 (4H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.79-3.95 (2H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 4.62-4.65 (1H, m), 6.51-6.53 (1H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.21-8.24 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.60 (1H, s), 11.73 (1H, s).
(実施例155)
5-クロロ-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
6-ブロモ-5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,22,2749.に記載の方法で得られた5-ブロモ-6-クロロピリジン-2,3-ジアミン(0.83g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、1,1-カルボニルジイミダゾール(0.91g)を加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧下で留去し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル混液にて洗浄した後、減圧下で乾燥し、標題化合物(0.81g)を得た。
MS(ESI)m/z: 248(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (1H, s), 11.18 (1H, s), 11.74 (1H, s).
工程2
エチル 6-ブロモ-5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(300mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、WO2008/051493に記載の方法で得られたエチル ピリジン-2-イル カーボネート(242mg)と炭酸カリウム(200mg)を加え、55°Cにて1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水(6ml)と1規定塩酸水(2.9ml)を加え、激しく攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥し、標題化合物(344mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 322(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.08 (1H, s), 12.39 (1H, s).
工程3
6-ブロモ-5-クロロ-3-[2-(トリメチルシリル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程2で得られた化合物(340mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、2-(トリメチルシリル)エタノール(228μl)とトリフェニルホスフィン(417mg)を加えた後に、氷冷下ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(324μl)を滴下し、徐々に室温に昇温しながら一晩攪拌した後、さらに2-(トリメチルシリル)エタノール(228μl)とトリフェニルホスフィン(417g)を加えた後に、氷冷下ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(324μl)を滴下し、徐々に室温に昇温しながら6時間攪拌した。反応液を再び氷浴にて冷却した後、イソプロピルアミン(136μl)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製し、標題化合物(310mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (9H, s), 1.12-1.16 (2H, m), 3.97-4.01 (2H, m), 7.52 (1H, s), 9.16 (1H, s).
工程4
6-ブロモ-5-クロロ-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-3-[2-(トリメチルシリル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程3で得られた化合物(150mg)と(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメタノール(65mg)を用いて、実施例35工程3と同様の手法により標題化合物(175mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 448(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 3.31-3.35 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 3.84-3.91 (3H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 4.96-5.07 (2H, m), 7.56 (1H, s).
工程5
5-クロロ-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-[2-(トリメチルシリル)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(110mg)と上記工程4で得られた化合物(170mg)を用いて、実施例4工程2と同様の手法により標題化合物(160mg)を得た。
MS(ESI)m/z: 486(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (9H, s), 1.18-1.28 (3H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.65-3.74 (3H, m), 3.84-3.95 (3H, m), 4.05-4.10 (2H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.38 (2H, dd, J = 6.4, 3.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.87 (1H, s).
工程6
5-クロロ-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
上記工程5で得られた化合物(130mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(1ml)を加え、80℃で3日間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン展開)にて精製した。さらに、得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、減圧下で乾燥し、標題化合物(50mg)を淡黄色固体として得た。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値: C18H17ClN5O3386.10199;実測値: 386.10351.
MS(ESI)m/z: 386(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27-3.31 (1H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.57-3.61 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 3.75-3.89 (3H, m), 3.91-3.96 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.54-7.56 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.79 (1H, br s), 11.89 (1H, br s).
(製剤例1)ハ-ドカプセル剤
標準二分式ハ-ドゼラチンカプセルの各々に、100mgの粉末状の実施例化合物1、150mgのラクト-ス、50mgのセルロ-ス及び6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例2)ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ-ブ油中に入れた、実施例化合物1の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
(製剤例3)錠剤
通常採用される方法に従って、100mgの実施例化合物1、0.2mgのコロイド性二酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロ-ス、11mgのデンプン及び98.8mgのラクト-スを用いて製造する。尚、所望により、剤皮を塗布する。
(試験例1)mTORのキナーゼ活性阻害試験
被験化合物存在下又は非存在下における、mTORのキナーゼ活性を測定した。基質ペプチドはmTORのキナーゼ活性によりリン酸化を受ける。このリン酸化ペプチドにはstreptavidin-XL665と抗リン酸化S6K(Thr389)抗体・抗マウスIgG-クリプテート複合体が結合する。この際、励起光の照射を行うと、励起状態になったクリプテートからXL665への蛍光共鳴エネルギー転移が起こり、665nmの蛍光を発する。この原理を用い、mTORキナーゼ活性を検出した。mTORの阻害剤が存在する場合には、基質ペプチドのリン酸化が阻害され、上記の複合体が基質ペプチドに結合しない。その結果、蛍光共鳴エネルギー転移が起こらず、665nmの蛍光が減弱する。
(1)試料の調製と酵素反応
ヒトのmTORのC末端側1362-2549aaに対応する部分のN末端側にHisタグを導入し、HEK293細胞で恒常的に発現するようにしたセルラインを作製した。このHEK293 His-tagged mTOR(1362C)恒常発現細胞から、細胞溶解液を調製し、Hisタグを利用して定法に従いHis-tagged mTOR(1362C)を粗精製した。
(2)酵素反応の検出
酵素反応後に、ユーロピウム溶液(50mM HEPES(pH7.5)、100mM EDTA、1.5mg/ml BSAに抗マウスIgG-クリプテート(セティ・メディカルラボ株式会社)と抗リン酸化S6K(Thr389)抗体(Cell Signaling Technology社)を溶かした溶液)及びXL665溶液(50mM HEPES(pH7.5)、100mM EDTA、0.8M KF、1.5mg/ml BSAにStreptavidin-XL665(セティ・メディカルラボ株式会社)を溶かした溶液)を5μLずつこの順番で加えた後、混合し、4℃で一晩放置した。翌日、室温に戻した後、337nmの励起光を照射し、620nmの蛍光及び665nmの蛍光をRUBYstar(BMG社)で測定した。
mTOR酵素阻害活性(%)は下記式(2)で算出した。
P:ポジティブコントロールのwellのRatio
N:ネガティブコントロールのwellのRatio
S:被験化合物を含むwellのRatio
さらに、希釈系列で調製された被験化合物の各濃度とその濃度におけるmTOR酵素阻害活性(%)を用いて最適な曲線を計算し、50%阻害を示す濃度をmTOR酵素阻害活性のIC50値として算出した。
IC50値が0.05μM未満の化合物は、実施例番号1、3~7、9、10、15~29、31~55、58~72、76,78,79、81~84、90、92、93、95~130、133~153、155の化合物であり、0.05μM以上0.1μM未満の化合物は、実施例番号57、75、77の化合物であり、0.1μM以上5μM未満の化合物は実施例番号、2、8、11~14、30、56、73、74、80、85~89、91、94、131、132の化合物であった。
(試験例2)細胞増殖抑制試験
WM-266-4細胞(米国ATCC社)を96wellプレートに播種し、一晩培養した。培養後、被験化合物を含む検体の希釈系列を調製し、各wellに添加し、さらに3日間培養した後に、MTT法(MOSMANN,T.,Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods,65, 55-63 (1983).)により各wellの細胞数を計測した。50%細胞増殖抑制活性は下記式(3)にて算出した。
ここでTは3日間被験化合物添加wellの計測値、Cは3日間被験化合物非添加wellの計測値、T0は被験化合物添加時の初期計測値を示す。
(試験例3)in vivo抗腫瘍効果
3~10×107cells/mLに調整した腫瘍細胞懸濁液0.1mLまたは、1辺が3~5 mmになるように細切した固形腫瘍をBALB/cヌードマウス(6~8週齢)の皮下に移植し、腫瘍体積が100mm3を超えるまで飼育する。腫瘍体積を指標に群分けを行い、被験化合物を適当な媒体に溶解ないし懸濁させてマウスに経口投与もしくは腹腔内投与する。投与期間は腫瘍に応じて2週間から4週間とし、投与する。経時的に腫瘍の長径(mm)および短径(mm)を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式(4)を用いて推定腫瘍体積を算出し、判定日の腫瘍増殖抑制率(TGI%)で評価する。被験化合物投与期間中に体重測定および全身状態の観察を行い、死亡、著しい体重減少もしくは外見上の異常が認められない投与量で腫瘍増殖抑制を示した場合を有効とする。
A : 化合物投与群の判定日の平均腫瘍体積 (*)
B : 無処置対照群の判定日の平均腫瘍体積 (*)
* : 腫瘍体積は、1/2×[腫瘍長径]×[腫瘍短径]×[腫瘍短径]で算出する。
Claims (26)
- 一般式(I):
[一般式(I)において、
Aは、1乃至3個の窒素原子を有する8乃至10員の部分飽和又は芳香族の縮合2環性含窒素複素環基であり、
Aは、同一又は異なるn個のR1を置換基として有していてもよく、
R1は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基は、C1-4アルコキシ基又は-NR7aR7bで、1個、又は、同一若しくは異なって2個置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ基、ハロゲノC1-4アルキル基、-NR7aR7b、-C(O)R8、及び-C(O)NR9aR9bからなる群より選択される置換基であり、
nは、0乃至3のいずれかの整数であり、
R7a、R7b、R9a、及びR9bは、同一又は異なって、水素原子又はC1-4アルキル基(該C1-4アルキル基はヒドロキシ基で1乃至2個置換されていてもよい)であり、
R8は、水素原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、又はC1-4アルコキシ基であり、
Bは、3乃至7員の単環性の飽和又は部分飽和の環状炭化水素基であり、環の構成成分として、1又は2個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を含んでいてもよく、
Bは、同一又は異なるm個のR2を置換基として有していてもよく、
R2は、Bを構成する炭素原子又は窒素原子上に存在する置換基であり、
R2が、Bを構成する炭素原子上に存在する置換基である場合は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基はC1-4アルコキシ基で1乃至2個置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ基、ハロゲノC1-4アルキル基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルカルボニル基、及び、-NR10aR10bからなる群より選択される置換基であり、R2が、環Bを構成する窒素原子上に存在する置換基である場合は、R2は、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基(該C1-4アルキル基はC1-4アルコキシ基で1乃至2個置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ基、ハロゲノC1-4アルキル基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルカルボニル基、及び、-NR10aR10bからなる群より選択される置換基であり、
R10a及びR10bは、同一又は異なって、水素原子又はC1-4アルキル基であり、
mは0乃至3のいずれかの整数であり、
Qは結合手、又はC1-4アルキレン基であり、
R3及びR4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲノC1-4アルキル基、又はシアノ基であり、
R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、若しくはC1-4アルキル基であるか、R5及びR6は一体となってオキソ基を形成するか、又は、R5とR6が結合している炭素原子と一体となって、C3-8のシクロアルキル基を形成してもよい。]
で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩。 - Aが1乃至3個の窒素原子を有する次の縮合2環性含窒素複素環基である請求項1の化合物、又は、その薬理上許容される塩;
(a)イミダゾピリジン環に直結している側の環が、窒素原子を0乃至2個含む部分飽和又は芳香族の6員環であり、
(b)イミダゾピリジン環に直結していない側の環が、窒素原子を1又は2個含む部分飽和又は芳香族の5員環である縮合2環性含窒素複素環基。 - Aがインドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、ピロロピリダジニル基、ピラゾロピリダジニル基、イミダゾピリダジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピロロピラジニル基、ピラゾロピラジニル基、又はイミダゾピラジニル基である、請求項1の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- R1が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、プロピルアミノ基、(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ基、ホルミル基、アセチル基、エチルカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、及びメチルカルバモイル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、かつnが0乃至2のいずれかの整数である、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、又はメチル基であり、かつR4が水素原子である請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- Qが結合手又はメチレン基である、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- R5及びR6が、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基である、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- Bが、C3-7シクロアルキル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、又は、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である、請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- R2がBを構成する炭素原子上に存在する置換基である場合、R2は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルホニル基、又は、C1-4アルキルカルボニル基であり、R2が環Bを構成する窒素原子上に存在する置換基である場合、R2は、C1-4アルキル基、C1-4アルキルスルホニル基、又はC1-4アルキルカルボニル基であり、かつmが0乃至2のいずれかの整数である、請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- 請求項1において、下記より選択されるいずれか1つの化合物:
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール、
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール、
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール、
2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール。 - 1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン。
- 1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン。
- 6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン。
- 6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン。
- 1-[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル]-6-(3-フルオロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン。
- 2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール。
- 2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-1-[6-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-L-スレオ-ヘキシトール。
- 2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール。
- 2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール。
- 2,6-アンヒドロ-1,3,5-トリデオキシ-1-[6-(3,4-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール。
- 2,6-アンヒドロ-1-[6-(3-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]-1,3,5-トリデオキシ-4-O-メチル-L-スレオ-ヘキシトール。
- 請求項10乃至21のいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至21のいずれか一項に記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至21のいずれか一項に記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 請求項1乃至21のいずれか一項に記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するmTOR阻害剤。
- 腫瘍が白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、及び/又は睾丸癌である請求項25に記載の抗腫瘍剤。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011021678A1 (ja) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
EP2379561A2 (en) * | 2008-11-25 | 2011-10-26 | University Of Rochester | Mlk inhibitors and methods of use |
US8846909B2 (en) | 2010-05-24 | 2014-09-30 | University Of Rochester | Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use |
JP2019530695A (ja) * | 2016-10-06 | 2019-10-24 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 置換1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン及びGLUN2B受容体調節因子としてのそれらの使用 |
US10485800B2 (en) | 2012-11-30 | 2019-11-26 | The University Of Rochester | Mixed lineage kinase inhibitors for HIV/AIDS therapies |
WO2020111234A1 (ja) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | 第一三共株式会社 | 組み合わせ医薬として用いられるezh1/2二重阻害剤を含有する医薬組成物 |
Families Citing this family (25)
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---|---|---|---|---|
US20130165426A1 (en) * | 2010-07-06 | 2013-06-27 | Université de Montréal | Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
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KR101274986B1 (ko) * | 2011-07-27 | 2013-06-17 | 한국과학기술원 | 이미다조피리딘 유도체, 이를 포함하는 PI3K 및/또는 mTOR 저해제용 약학 조성물 및 PI3K 및/또는 mTOR과 연관된 질환 치료용 약학 조성물 |
CN102702196B (zh) * | 2012-06-13 | 2015-01-14 | 南京药石药物研发有限公司 | 3-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法 |
WO2014060395A1 (en) * | 2012-10-16 | 2014-04-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Serine/threonine kinase inhibitors |
AU2014223501A1 (en) * | 2013-02-28 | 2015-09-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors |
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SG11202112407PA (en) | 2019-06-14 | 2021-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyrazolo-pyridine amides and their use as glun2b receptor modulators |
US20220315590A1 (en) | 2019-06-14 | 2022-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyrazolo-pyrazines and their use as glun2b receptor modulators |
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CN116848119A (zh) * | 2021-02-08 | 2023-10-03 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种吡咯并哒嗪类化合物及其制备方法和用途 |
EP4074712A1 (en) | 2021-04-13 | 2022-10-19 | Siegfried AG | Process for the synthesis of 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one and/or derivatives thereof |
Citations (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4532337A (en) | 1984-02-28 | 1985-07-30 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 3-formyl-5,6-dihydro-2H-pyran |
US5071863A (en) | 1989-07-20 | 1991-12-10 | Pfizer Inc. | 4,5,6,7-trisubstituted benzoxazolones |
WO1999057103A1 (fr) * | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derive d'imidazole condense et agent therapeutique permettant de traiter une maladie du foie |
WO2001019831A1 (en) | 1999-09-10 | 2001-03-22 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
US6352993B1 (en) | 1997-03-27 | 2002-03-05 | Yuhan Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
WO2003028724A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
EP1431285A1 (en) | 2001-09-07 | 2004-06-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Reverse hydroxamic acid derivatives |
WO2004101565A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Jnk inhibitors |
WO2006015123A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
WO2006099352A1 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel isophthalates as beta-secretase inhibitors |
WO2006126081A2 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyridino [2 , 3-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors |
WO2007006715A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Medivir Ab | Cysteine protease inhibitors |
WO2007070201A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-06-21 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Aspartic protease inhibitors |
WO2007113226A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007135398A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives |
WO2008023161A1 (en) | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
WO2008029825A1 (fr) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Dérivé d'imidazole |
WO2008051494A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors |
WO2008051493A2 (en) | 2006-10-19 | 2008-05-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors |
US20080221149A1 (en) | 2007-03-06 | 2008-09-11 | Astrazeneca Ab | Novel 2-Heteroaryl Substituted Benzothiophenes and Benzofuranes 709 |
WO2009016460A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Pfizer Inc. | Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4294837A (en) | 1980-03-28 | 1981-10-13 | Sterling Drug Inc. | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use |
JP2003221386A (ja) | 2001-11-26 | 2003-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 二環性誘導体、その製造法およびその用途 |
DE10228103A1 (de) | 2002-06-24 | 2004-01-15 | Bayer Cropscience Ag | Fungizide Wirkstoffkombinationen |
AU2003294249A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-06-03 | Trimeris, Inc. | Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
CN100376573C (zh) * | 2002-12-04 | 2008-03-26 | 卫材R&D管理有限公司 | 稠合的1,3-二氢-咪唑环化合物 |
US7563748B2 (en) | 2003-06-23 | 2009-07-21 | Cognis Ip Management Gmbh | Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients |
AU2004268950A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine-derivatives as c-kit inhibitors |
ES2241496B1 (es) | 2004-04-15 | 2006-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridina. |
EP1769092A4 (en) | 2004-06-29 | 2008-08-06 | Europ Nickel Plc | IMPROVED LIXIVIATION OF BASE METALS |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
WO2006099268A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
ES2360232T3 (es) | 2005-06-29 | 2011-06-02 | Compumedics Limited | Conjunto sensor con puente conductor. |
TW200801513A (en) | 2006-06-29 | 2008-01-01 | Fermiscan Australia Pty Ltd | Improved process |
JP2009544625A (ja) | 2006-07-20 | 2009-12-17 | メーメット・カーラマン | Rhoキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤 |
EP2311842A3 (en) | 2008-06-24 | 2011-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | PI3K/M TOR inhibitors |
WO2010000020A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-07 | Cathrx Ltd | A catheter |
EP2326631A4 (en) | 2008-08-18 | 2012-03-21 | Univ Yale | MODULATORS OF MIF |
EP2379561B1 (en) | 2008-11-25 | 2015-11-04 | University Of Rochester | Mlk inhibitors and methods of use |
WO2011000020A1 (en) | 2009-06-12 | 2011-01-06 | Sbc Research Pty Ltd | Enhanced method of detection |
WO2011096490A1 (ja) * | 2010-02-04 | 2011-08-11 | 第一三共株式会社 | イミダゾピリジン-2-オン誘導体 |
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2010
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2011
- 2011-01-31 ZA ZA2011/00799A patent/ZA201100799B/en unknown
- 2011-02-03 IL IL211042A patent/IL211042A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-15 CO CO11017787A patent/CO6300866A2/es active IP Right Grant
- 2011-09-12 HK HK11109622.4A patent/HK1155444A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-13 US US13/800,907 patent/US8785438B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4532337A (en) | 1984-02-28 | 1985-07-30 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 3-formyl-5,6-dihydro-2H-pyran |
US5071863A (en) | 1989-07-20 | 1991-12-10 | Pfizer Inc. | 4,5,6,7-trisubstituted benzoxazolones |
US6352993B1 (en) | 1997-03-27 | 2002-03-05 | Yuhan Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
WO1999057103A1 (fr) * | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derive d'imidazole condense et agent therapeutique permettant de traiter une maladie du foie |
WO2001019831A1 (en) | 1999-09-10 | 2001-03-22 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
EP1431285A1 (en) | 2001-09-07 | 2004-06-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Reverse hydroxamic acid derivatives |
WO2003028724A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
WO2004101565A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Jnk inhibitors |
WO2006015123A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
WO2006099352A1 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel isophthalates as beta-secretase inhibitors |
WO2006126081A2 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyridino [2 , 3-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors |
WO2007006715A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Medivir Ab | Cysteine protease inhibitors |
WO2007070201A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-06-21 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Aspartic protease inhibitors |
WO2007113226A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007135398A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives |
WO2008023161A1 (en) | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
WO2008029825A1 (fr) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Dérivé d'imidazole |
WO2008051494A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors |
WO2008051493A2 (en) | 2006-10-19 | 2008-05-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors |
US20080221149A1 (en) | 2007-03-06 | 2008-09-11 | Astrazeneca Ab | Novel 2-Heteroaryl Substituted Benzothiophenes and Benzofuranes 709 |
WO2009016460A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Pfizer Inc. | Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
BIOORG. MED. CHEM., vol. 15, 2007, pages 2667 - 2679 |
DRUG DISCOVERY TODAY, vol. 12, no. 3-4, 2007, pages 112 - 124 |
EUR. J. ORG. CHEM., 2006, pages 2956 - 2969 |
J. AM. CHEM. SOC., vol. 14426, 2006 |
NATURE, vol. 441, no. 25, 2006, pages 424 - 430 |
SCIENCE, vol. 307, no. 18, 2005, pages 1098 - 1101 |
See also references of EP2308877A4 |
TETRAHEDRON LETT., 2004, pages 2317 - 2319 |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2009324894B2 (en) * | 2008-11-25 | 2015-04-09 | University Of Rochester | MLK inhibitors and methods of use |
US9814704B2 (en) | 2008-11-25 | 2017-11-14 | The University Of Rochester | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as MLK inhibitors |
JP2012509903A (ja) * | 2008-11-25 | 2012-04-26 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | Mlk阻害剤および使用方法 |
EP2379561A4 (en) * | 2008-11-25 | 2012-10-03 | Univ Rochester | MLK INHIBITORS AND METHODS OF USE |
EP3037421A1 (en) * | 2008-11-25 | 2016-06-29 | University Of Rochester | Mlk inhibitors and methods of use |
US8877772B2 (en) | 2008-11-25 | 2014-11-04 | University Of Rochester | Substituted pyrrolo[2,3-B]pyridines as MLK inhibitors |
EP2379561A2 (en) * | 2008-11-25 | 2011-10-26 | University Of Rochester | Mlk inhibitors and methods of use |
US9181247B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-11-10 | The University Of Rochester | Substituted pyrrolo[2,3-B]pyridines as MLK inhibitors |
WO2011021678A1 (ja) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
US8846909B2 (en) | 2010-05-24 | 2014-09-30 | University Of Rochester | Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use |
US10485800B2 (en) | 2012-11-30 | 2019-11-26 | The University Of Rochester | Mixed lineage kinase inhibitors for HIV/AIDS therapies |
JP2019530695A (ja) * | 2016-10-06 | 2019-10-24 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 置換1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン及びGLUN2B受容体調節因子としてのそれらの使用 |
JP7001682B2 (ja) | 2016-10-06 | 2022-01-19 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 置換1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン及びGLUN2B受容体調節因子としてのそれらの使用 |
WO2020111234A1 (ja) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | 第一三共株式会社 | 組み合わせ医薬として用いられるezh1/2二重阻害剤を含有する医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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