CN102171210B - 咪唑并吡啶-2-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供以下式(I)表示的具有mTOR抑制活性的化合物或其药理学上可接受的盐。[式(I)中，A是具有1～3个氮原子的八元～十元的部分饱和或芳香族的稠合双环含氮杂环基；R1是羟基、卤素原子、氰基等；n是0～3的任意整数；B是三元～七元的单环的饱和或部分饱和的环状烃基，可包含1个或2个氧原子、硫原子、氮原子等作为环的构成成分；R2是存在于构成B的碳原子或氮原子上的取代基；m是0～3的任意整数；Q是键或C1-4亚烷基；R3和R4相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基等；R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基等。]

Description

咪唑并吡啶-2-酮衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有抑制mTOR的激酶活性的效果的新型化合物、其药理学上可接受的盐、或者含有该化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。 
背景技术
哺乳动物雷帕霉素靶标(Mammalian target of rapamaycin，mTOR)是一种289kD的丝氨酸/苏氨酸激酶，被鉴定为大环内酯类抗菌剂雷帕霉素的靶点。 
mTOR(也称FRAP、RAPT1或RAFT1)在几乎所有的脏器、组织中表达，参与PI3K-Akt信号传导系统。mTOR与raptor和rictor等衔接蛋白分别形成mTORC1复合物和mTORC2复合物并传导胞外信号。mTORC1通过将S6K和4EBP-1等其下游靶标磷酸化来激活癌症相关蛋白(cyclin D1、myc和HIF-1α等)的翻译。另一方面，mTORC2被认为通过将其下游靶标Akt的Ser473磷酸化来激活癌细胞的存活信号。 
在临床上，在包括肾癌、骨肉瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌在内的多种癌症中观察到了mTOR信号转导系统的增强。 
mTOR抑制剂雷帕霉素在细胞内与FKBP12(FK-506结合蛋白)结合而形成复合物。然后，雷帕霉素/FKBP12复合物与mTOR结合，认为通过该结合可抑制mTOR激酶活性，进而抑制蛋白质合成和细胞增殖。实际上，已有报道称雷帕霉素在肿瘤患者中具有抗肿瘤效果。目前正在进行包括雷帕霉素衍生物CCI-779在内的mTOR抑制剂的临床试验。 
如上所述，认为mTOR对于癌症治疗来说是有效的分子靶标，具有抑制mTOR激酶活性的效果(下文中有时也称mTOR抑制活性)的化合物在药理学上可用于癌症治疗，特别是可用于mTOR信号增强的癌症，例如具有LKB突变或TSC2突变的癌症、PTEN失活的癌症等(非专利文献1～3)。 
已知吡啶并嘧啶衍生物和咪唑并吡嗪衍生物等化合物可抑制 mTOR活性。 
现有技术文献 
专利文献 
专利文献1：WO 2007/051493 
专利文献2：WO 2008/023161 
专利文献3：WO 2008/051493 
非专利文献 
非专利文献1：Science，307卷，18号，1098-1101，2005 
非专利文献2：Nature，441卷，25号，424-430，2006 
非专利文献3：Drug Discovery Today，12卷，3/4号，112-124，2007 
发明内容
本发明人对具有mTOR抑制活性的化合物进行了认真研究，结果发现，以式(I)表示的本发明的化合物可强烈地抑制mTOR激酶活性，并且具有良好的细胞增殖抑制效果。藉此，本发明人完成了本发明。 
因此，本发明的目的是提供具有良好的mTOR抑制活性的化合物或其药理学上可接受的盐。 
本发明的另一个目的是提供含有所述化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物、mTOR抑制剂、特别是抗肿瘤剂。 
具体地说，本发明涉及： 
(1)以下式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐； 
Figure BPA00001346479300021
通式(I)中， 
A是具有1～3个氮原子的八元～十元的部分饱和或芳香族的稠合双环含氮杂环基； 
A可以具有相同或不同的n个R1作为取代基； 
R1是选自羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1-4烷基(该C1-4烷基可被1个或者相同或不同的2个C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代)、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、-NR7aR7b、-C(O)R8和-C(O)NR9aR9b的取代基； 
n是0～3的任意整数； 
R7a、R7b、R9a和R9b相同或不同，分别是氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可被1个或2个羟基取代； 
R8是氢原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基； 
B是三元～七元的单环的饱和或部分饱和的环状烃基，可包含1个或2个氧原子、硫原子、氮原子、亚硫酰基和/或磺酰基作为环的构成成分； 
B可以具有相同或不同的m个R2作为取代基； 
R2是存在于构成B的碳原子或氮原子上的取代基； 
R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是选自羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1-4烷基(该C1-4烷基可被1个或2个C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基和-NR10aR10b的取代基；R2是存在于构成B的氮原子上的取代基时，R2是选自羟基、C1-4烷基(该C1-4烷基可被1个或2个C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基和-NR10aR10b的取代基； 
R10a和R10b相同或不同，分别是氢原子或C1-4烷基； 
m是0～3的任意整数； 
Q是键或C1-4亚烷基； 
R3和R4相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或氰基； 
R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或C1-4烷基，或者R5和R6可以一起形成氧代基，或者可以与R5和R6所结合的碳原子一起形成C3-8环烷基。 
(2)上述(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，A是具有1～3个氮原子的下述稠合双环含氮杂环基： 
(a)与咪唑并吡啶环直接结合的环是含0～2个氮原子的部分饱和或芳香族的六元环； 
(b)未与咪唑并吡啶环直接结合的环是含1或2个氮原子的部分饱和或芳香族的五元环。 
(3)上述(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，A是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基或咪唑并吡嗪基。 
(4)上述(1)～(3)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1是相同或不同的选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、丙基氨基、(2-羟乙基)(甲基)氨基、甲酰基、乙酰基、乙基羰基、乙氧基羰基、羧基、氨基甲酰基和甲基氨基甲酰基的取代基；n是0～2的任意整数。 
(5)上述(1)～(4)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3是氢原子、氟原子、氯原子、氰基或甲基，R4是氢原子。 
(6)上述(1)～(5)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Q是键或亚甲基。 
(7)上述(1)～(6)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或C1-4烷基。 
(8)上述(1)～(7)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，B是C3-7环烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800021
烷基、哌啶基、哌嗪基或1，1-二氧化四氢噻喃基(1，1-dioxidotetrahydrothiopyranyl)。 
(9)上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰基；R2是存在于构成B的氮原子上的取代基时，R2是C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰基；m是0～2的任意整数。 
(10)上述(1)所述的化合物，该化合物是选自下述化合物的任一种： 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800022
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮， 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300051
烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮， 
6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300052
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮， 
6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300053
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮， 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300054
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮， 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式(threo)-己糖醇， 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇， 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇， 
2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇， 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇，以及 
2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇。 
(11)1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300055
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。 
(12)1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300056
烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。 
(13)6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300057
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。 
(14)6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300058
烷 -2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。 
(15)1-[(2S)-1，4-二 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800031
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。 
(16)2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇。 
(17)2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇。 
(18)2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇。 
(19)2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇。 
(20)2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇。 
(21)2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇。 
(22)上述(10)～(21)中的任一项所述的化合物的药理学上可接受的盐。 
(23)含有上述(1)～(21)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物。 
(24)含有上述(1)～(21)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的抗肿瘤剂。 
(25)含有上述(1)～(21)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的mTOR抑制剂。 
(26)上述(24)所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤是白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、肾癌、前列腺癌、神经内分泌瘤、黑色素瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、 肾癌、膀胱癌和/或睾丸癌。 
本发明还提供肿瘤的预防、治疗或预防复发的方法，该方法包括给予温血动物(优选人)选自上述(1)～(21)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、上述(23)所述的药物组合物、上述(25)所述的mTOR抑制剂或者上述(24)或(26)所述的抗肿瘤剂。 
本发明还涉及： 
(27)以下式(II)表示的化合物或其药理学上可接受的盐； 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800041
通式(II)中， 
R1a、R1b和R1c相同或不同，分别是选自氢原子、羟基、卤素原子、氰基、C1-4烷基(该C1-4烷基可被1个或者相同或不同的2个C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代)、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、-NR7aR7b、-C(O)R8和-C(O)NR9aR9b的取代基； 
Z是C-R1d或氮原子； 
R1d是氢原子、卤素原子或C1-4烷基； 
R7a、R7b、R9a和R9b相同或不同，分别是氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可被1个或2个羟基取代； 
R8是氢原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基； 
B是三元～七元的单环的饱和或部分饱和的环状烃基，可包含1个或2个氧原子、硫原子、氮原子、亚硫酰基和/或磺酰基作为环的构成成分； 
B可以具有相同或不同的m个R2作为取代基； 
R2是存在于构成B的碳原子或氮原子上的取代基； 
R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是选自羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1-4烷基(该C1-4烷基可被1个或2个C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基和-NR10aR10b的取代基；R2是存在于构成B的氮原子上的取代基时，R2是 选自羟基、C1-4烷基(该C1-4烷基可被1个或2个C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基和-NR10aR10b的取代基； 
R10a和R10b相同或不同，分别是氢原子或C1-4烷基； 
m是0～3的任意整数； 
Q是键或C1-4亚烷基； 
R3和R4相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或氰基； 
R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或C1-4烷基，或者R5和R6可以一起形成氧代基，或者可以与R5和R6所结合的碳原子一起形成C3-8环烷基。 
(28)上述(27)所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1a、R1b和R1c相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。 
(29)上述(27)或(28)所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3是氢原子、氟原子、氯原子、氰基或甲基，R4是氢原子。 
(30)上述(27)～(29)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Q是键或亚甲基。 
(31)上述(27)～(30)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或C1-4烷基。 
(32)上述(27)～(31)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，B是C3-7环烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二 烷基、哌啶基、哌嗪基或1，1-二氧化四氢噻喃基。 
(33)上述(27)～(32)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰基；R2是存在于构成B的氮原子上的取代基时，R2是C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰基；m是0～2的任意整数。 
(34)含有上述(27)～(33)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物。 
(35)含有上述(27)～(33)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的抗肿瘤剂。 
(36)含有上述(27)～(33)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的mTOR抑制剂。 
(37)上述(35)所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤是白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、肾癌、前列腺癌、神经内分泌瘤、黑色素瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌和/或睾丸癌。 
本发明还提供肿瘤的预防、治疗或预防复发的方法，该方法包括给予温血动物(优选人)选自上述(27)～(33)中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、上述(34)所述的药物组合物、上述(36)所述的mTOR抑制剂或者上述(35)或(37)所述的抗肿瘤剂。 
本发明的具有式(I)结构的化合物或其药理学上可接受的盐具有很强的mTOR抑制活性，抑制细胞增殖。而且在肿瘤移植模型动物中，所述化合物或盐抑制肿瘤组织内的S6和Akt的磷酸化，具有良好的抗肿瘤效果。因此，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐、或者含有本发明的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物可用作抗肿瘤剂，特别是可用作白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤等血液癌、脑肿瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、肾癌、前列腺癌、神经内分泌瘤、黑色素瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌和/或睾丸癌等肿瘤的治疗剂。所述化合物或盐或者药物组合物是上述肿瘤中具有例如LKB突变或TSC2突变等参与mTOR相关信号转导途径的基因的突变的肿瘤或者PTEN失活的肿瘤的有效的治疗剂。 
具体实施方式
如本说明书中所用，“C1-4烷基”是具有1～4个碳原子的直链或支链烷基。该基团的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。“C3-8环烷基”是具有3～8个碳原子的脂环式烃基，“C3-7 环烷基”是具有3～7个碳原子的脂环式烃基。该基团的例子分别包括：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“卤素原子”的例子包括：氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。“卤代C1-4烷基”是上述C1-4烷基被相同或不同的1～3个上述卤素原子取代而得的基团。该基团的例子包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、2-三氟乙基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、1，1，2-三氯乙基、1，2，2-三氯乙基和2，2，2-三氯乙基。“C1-4烷氧基”是由所述“C1-4烷基”和氧原子构成的基团。该基团的例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。“C1-4烷基羰基”是由所述“C1-4烷基”和羰基构成的基团。该基团的例子包括：乙酰基、乙基羰基和丙基羰基。“C1-4烷基磺酰基”是所述C1-4烷基被磺酰基取代而得的基团。该基团的例子包括：甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和异丙磺酰基。“C1-4亚烷基”是具有1～4个碳原子的直链或支链亚烷基。该基团的例子包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基和甲基亚甲基。 
如本说明书中所用，A的定义中的“八元～十元的部分饱和或芳香族的稠合双环含氮杂环基”是含1～3个氮原子的八元～十元的任选为部分饱和的双环芳香环。构成该双环含氮杂环基的2个单环相同或不同，选自五元环或六元环。上述稠合双环含氮杂环基的例子包括：吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基和联萘胺基(naphthidinyl group)。 
B的定义中的“三元～七元的单环的饱和或部分饱和的环状烃基”是指可包含相同或不同的1个或2个氮原子、氧原子、硫原子、亚砜基和/或磺酰基的三元～七元的饱和或部分饱和的环状烃基。上述环状烃基的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基等C3-7环烷基，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二 
Figure BPA00001346479300101
烷基、四氢噻吩基、1-氧化四氢噻喃基和1，1-二氧化四氢噻喃基。 
下面对通式(I)中的取代基和部分结构进行说明。 
A是含1～3个氮原子的八元～十元的部分饱和或芳香族的稠合双环含氮杂环基。较好是构成A的两个环中，与咪唑并吡啶环直接结合的环是含0～2个氮原子的部分饱和或芳香族的六元环，未与咪唑并吡啶 环直接结合的环是含1个或2个氮原子的部分饱和或芳香族的五元环。A在稠合部位可以具有氮原子。 
更具体地说，A是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基或咪唑并吡嗪基。A较好是吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并嘧啶基或吡咯并吡嗪基。A更好是1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基或5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基。A特别好是1H-吲哚-5-基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基。 
通式(I)中，-(R1)n表示有n个相同或不同的R1取代了A。A更好是在构成A的碳原子上被R1取代。 
R1是选自羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1-4烷基(该C1-4烷基可被1个或者相同或不同的2个C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代)、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、-NR7aR7b、-C(O)R8和-C(O)NR9aR9b的取代基。 
R7a、R7b、R9a和R9b相同或不同，分别是氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可被1个或2个羟基取代。较好是R7a、R7b、R9a和R9b相同或不同，分别是氢原子、甲基、乙基、羟甲基或羟乙基。特别好是R7a、R7b、R9a和R9b相同或不同，分别是氢原子、甲基或羟乙基。 
R8是氢原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，较好是氢原子、羟基或C1-4烷氧基，更好是羟基、甲氧基或乙氧基。 
R1较好是相同或不同的选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、丙基氨基、(2-羟乙基)(甲基)氨基、甲酰基、乙酰基、乙基羰基、乙氧基羰基、羧基、氨基甲酰基和甲基氨基甲酰基的取代基。R1更好是相同或不同的选自氟原子、氯原子和甲基的取代基。 
n较好是0～3的任意整数，更好是0～2的任意整数。 
以下式(III) 
表示的部分结构较好是1H-吲哚-5-基、4-氟-1H-吲哚-5-基、6-氟-1H-吲哚-5-基、7-氟-1H-吲哚-5-基、7-氟-3-甲基-1H-吲哚-5-基、7-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基、3，4-二甲基-7-氟-1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、6-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基或2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基。 
该部分结构更好是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基或3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基。 
B是三元～七元的单环的饱和或部分饱和的环状烃基，可包含1个或2个氧原子、硫原子、氮原子、亚硫酰基和/或磺酰基作为环的构成成分。如果存在立体异构结构，则B也包括该立体异构结构。 
更具体地说，B例如是C3-7环烷基、呋喃基、吡喃基、二 
Figure BPA00001346479300122
烷基、哌啶基、哌嗪基、噻喃基、1-氧化噻喃基或1，1-二氧化噻喃基。B较好是C3-7环烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二 
Figure BPA00001346479300123
烷基、哌啶基、哌嗪基或1，1-二氧化四氢噻喃基。B更好是环丙基、环己基、四氢呋喃-3-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、5，6-二氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基或1，4-二 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800061
烷-2-基。B特别好是环丙基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、5，6-二氢-2H-吡喃-3-基或1，4-二 烷-2-基。
通式(I)中，-(R2)m表示有m个相同或不同的R2取代了B。如果存在立体异构结构，则用R2取代了B的结构也包括该立体异构结构。 
R2是存在于构成B的碳原子或氮原子上的取代基。B在碳原子上被R2取代时，B可以在碳原子上被相同或不同的2个R2取代。 
R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是选自羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1-4烷基(该C1-4烷基可被1个或2个C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基和-NR10aR10b的取代基。R10a和R10b相同或不同，分别是氢原子或C1-4烷基。较好是R10a和R10b相同或不同，分别是氢原子、甲基或乙基。更好是R10a和R10b均为氢原子。 
R2是构成B的碳原子上的取代基时，R2较好是羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰基。R2更好是羟基、氟原子、氯原子、氰基、氧代基、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基、乙磺酰基或乙酰基。R2特别好是羟基、氟原子、氰基、甲基、甲氧基甲基或甲氧基。 
R2是存在于构成B的氮原子上的取代基时，R2是选自羟基、C1-4烷基(该C1-4烷基可被1个或2个C1-4烷氧基取代。R10a和R10b如上所述)、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基和-NR10aR10b的取代基。 
R2是构成B的氮原子上的取代基时，R2较好是C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰基。R2更好是甲基、甲磺酰基或乙酰基。 
m表示0～3的任意整数，较好是0～2的任意整数，更好是0或1。 
以下式(IV) 
Figure BPA00001346479300141
表示的包含B的部分结构也包括可能存在的立体异构结构。 
以式(IV)表示的部分结构较好是环丙基、环己基、4-羟基环己基、3-甲氧基环己基、4-甲氧基环己基、4，4-二氟环己基、四氢呋喃-3-基、4-羟基四氢呋喃-3-基、4-甲氧基四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、4-羟基四氢-2H-吡喃-2-基、5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基、5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基、4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基、3-氟四氢-2H-吡喃-3-基、4-氟四氢-2H-吡喃-4-基、3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、3-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基、5-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基、5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基、4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、5，6-二氢-2H-吡喃-3-基、1，4-二 
Figure BPA00001346479300142
烷-2-基、5-甲氧基甲基-1，4-二 
Figure BPA00001346479300143
烷-2-基、6-甲氧基甲基-1，4-二 
Figure BPA00001346479300144
烷-2-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(甲磺酰基)哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、3-甲基吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、5-氧代吗啉-2-基、4-甲基-5-氧代-吗啉-4-基或1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基。 
该部分结构更好是环己基、4-羟基环己基、3-甲氧基环己基、4-甲氧基环己基、4，4-二氟环己基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、4-羟基四氢-2H-吡喃-2-基、5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基、5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基、4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基、3-氟四氢-2H-吡喃-3-基、4-氟四氢-2H-吡喃-4-基、3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、3-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基、5-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基、5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基、4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、5，6-二氢-2H-吡喃-3-基、1，4-二 
Figure BPA00001346479300145
烷-2-基、5-甲氧基甲基-1，4-二 
Figure BPA00001346479300146
烷-2-基或6-甲氧基甲基-1，4-二 
Figure BPA00001346479300147
烷-2-基。 
R3和R4相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或氰基。较好是R3是氢原子、氟原子、氯原子、氰基或甲基，而且R4是氢原子。更好是R3是氢原子或甲基，而且R4是氢原子。 
R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或C1-4烷基，或者R5和R6可以一起形成氧代基，或者可以与R5和R6所结合的碳原子一起形成C3-8环烷基。较好是R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或C1-4烷基。更好是R5是氢原子、氟原子或甲基，R6是氢原子或氟原子。特别好是R5是氢原子、氟原子或甲基，R6是氢原子。 
Q是键或C1-4亚烷基，更好是键、亚甲基或亚乙基，特别好是键或亚甲基。 
以下式(V) 
Figure BPA00001346479300151
表示的包含Q、R5、R6和B的部分结构也包括可能存在的立体异构结构。 
以式(V)表示的部分结构较好是环己基甲基、4-羟基环己基甲基、3-甲氧基环己基甲基、4-甲氧基环己基甲基、4，4-二氟环己基甲基、四氢-2H-吡喃-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-3-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、2-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基、四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-羟基四氢-2H-吡喃-2-基甲基、5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基甲基、5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基甲基、3-氟四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基、3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲基、2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲基、3-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基甲基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基甲基、5-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基甲基、5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基甲基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基甲基、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙基、5，6-二氢-2H-吡喃-3-基甲基、2-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)乙基、1，4-二 烷-2-基甲基、5-甲氧基甲基-1，4-二 
Figure BPA00001346479300153
烷-2-基甲基或6-甲氧基甲基-1，4-二 
Figure BPA00001346479300154
烷-2-基 甲基。 
通式(I)中，以式(III)和式(V)表示的部分结构的优选组合为：以式(III)表示的部分结构是1H-吲哚-5-基、4-氟-1H-吲哚-5-基、6-氟-1H-吲哚-5-基、7-氟-1H-吲哚-5-基、7-氟-3-甲基-1H-吲哚-5-基、7-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基、3，4-二甲基-7-氟-1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、6-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基或2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基时，以式(V)表示的部分结构是环己基甲基、4-羟基环己基甲基、3-甲氧基环己基甲基、4-甲氧基环己基甲基、4，4-二氟环己基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、2-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基、四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-羟基四氢-2H-吡喃-2-基甲基、5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基甲基、5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基甲基、3-氟四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基、3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲基、2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲基、3-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基甲基、4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基甲基、5-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基甲基、5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基甲基、4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基甲基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基甲基、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙基、5，6-二氢-2H-吡喃-3-基甲基、2-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)乙基、1，4-二 
Figure BPA00001346479300161
烷-2-基甲基、5-甲氧基甲基-1，4-二 烷-2-基甲基或6-甲氧基甲基-1，4-二 
Figure BPA00001346479300163
烷-2-基甲基。 
以通式(I)表示的本发明的化合物的其它优选形态可以用下述通式(II)表示。 
Figure BPA00001346479300171
这里，通式(II)中，B、Q、R2、R3、R4、R5、R6和m如上所述。通式(II)中，表示包含B的部分结构的式(IV)和式(V)也如上所述。 
通式(II)中，Z是C-R1d或氮原子。R1d是氢原子、卤素原子或C1-4烷基，较好是氢原子、氟原子或甲基。 
R1a、R1b和R1c相同或不同，分别是选自氢原子、羟基、卤素原子、氰基、C1-4烷基(该C1-4烷基可被1个或者相同或不同的2个C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代)、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、-NR7aR7b、-C(O)R8和-C(O)NR9aR9b的取代基。R7a、R7b、R8、R9a和R9b如上所述。较好是R1a、R1b和R1c相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，更好是氢原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基。R1a、R1b和R1c的特别优选的组合中，R1a和R1b相同或不同，分别是氢原子、氟原子、氯原子或甲基，R1c是氢原子或氟原子。 
以通式(I)或(II)表示的本发明的化合物的优选例子包括：6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、6-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300172
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300173
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300175
烷-2-基甲基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2- 酮、6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300181
烷-2-基甲基]-5-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300182
烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300183
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300184
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300185
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[5-甲基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇和2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇。 
上述化合物的更优选的例子包括：1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300191
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300193
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300194
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300195
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇、2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇和2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇。 
本发明中，“其药理学上可接受的盐”是指可如下获得的盐：将本发明的具有式(I)结构的化合物中的具有碱性取代基的化合物或者A和/或B中含有氮原子的化合物根据需要通过常规方法转化成盐。 
上述盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐等羧酸盐，甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸盐，谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐。 
本发明的具有式(I)结构的化合物或其药理学上可接受的盐在放置于大气中或重结晶时可以吸收水汽、吸收水或形成水合物，该水合物也包括在本发明中。 
本发明的具有式(I)结构的化合物或其药理学上可接受的盐在放置于溶剂中或重结晶时可以形成溶剂合物，该溶剂合物也包括在本发明中。
还有，本发明的具有式(I)结构的化合物或其药理学上可接受的盐可以存在立体异构体，该化合物和盐的异构体以及这些异构体的混合物都包括在本发明中。 
本发明还包括用各种放射性或非放射性同位素标记了的化合物。 
本发明的具有式(I)结构的化合物可按照下述的工艺1～3的方法来容易地制造。式中，该化合物也可在不实施保护基的导入和脱保护步骤的情况下制造。 
(工艺1) 
以式(I)表示的化合物中，以下所示的化合物可按照例如下述反应式来制造。 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800071
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、A、B、m和n如上所述。 
以下所示为工艺1中的各步骤。 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800072
采用公知的有机化学方法使化合物1与羰基化合物进行还原氨化反应，从而将化合物1转化成化合物2。该反应例如通过在合适的酸(例如 乙酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如甲醇、二氯甲烷或乙酸)中，于-20℃～100℃、较好是0℃～50℃下用氰基硼氢化钠、硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠对化合物1和羰基化合物实施处理来进行。相对于每1摩尔的化合物1，所述羰基化合物的用量可以是1摩尔～过剩摩尔量，较好是1～5摩尔。反应时间为5分钟～150小时，通常为15分钟～100小时。 
通过采用公知的有机化学方法对化合物1实施烷基化反应，也可获得化合物2。该反应例如通过在有机碱或无机碱(例如碳酸钾、叔丁醇钾或三乙胺)的存在下添加合适的添加剂(例如三乙基苄基氯化铵)，在不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二 
Figure BPA00001346479300211
烷或乙腈)或它们的混合溶剂中，于0℃～300℃、较好是室温～150℃下用烷基卤化物或甲磺酰氧基烷基化合物等对化合物1实施处理来进行。相对于每1摩尔的化合物1，所述烷基卤化物或甲磺酰氧基烷基化合物等的用量可以是1摩尔～过剩摩尔量，较好是1～5摩尔。反应时间为1分钟～72小时，通常为5分钟～48小时。 
Figure BPA00001346479300212
采用公知的有机化学方法使化合物1进行酰胺化反应，从而将化合物1转化成化合物3。该反应通过在例如N，N-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或氰基磷酸二乙酯等合适的缩合剂的存在下，在不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)或它们的混合溶剂中，于-30℃～反应所用的溶剂的沸点、较好是0℃～50℃下使化合物1与羧酸化合物反应来进行。相对于每1摩尔的化合物1，所述缩合剂的用量可以是1摩尔～过剩摩尔量，较好是1～5摩尔。该反应也可根据需要在添加碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或4-二甲基氨基吡啶)的情况下进行。所述碱的用量可以是催化量(catalytic amount)或过量。反应时间为10分钟～72小时，通常为30分钟～24小时。该反应也可通过在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或4-二甲基 氨基吡啶)的存在下，在不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃或二氯甲烷)或它们的混合溶剂中，于-30℃～反应所用的溶剂的沸点、较好是0℃～100℃下使化合物1与羧酰卤化合物(carboxylic halide compound)反应来进行。所述碱的用量可以是催化量或过量。反应时间为10分钟～72小时，通常为30分钟～24小时。或者，该反应也可在酸性溶剂(例如多磷酸)中于0℃～反应所用的溶剂的沸点、较好是10℃～120℃下使化合物1与羧酸化合物反应来进行。反应时间为10分钟～72小时，通常为30分钟～24小时。 
Figure BPA00001346479300221
式中，Q1表示亚甲基。采用公知的有机化学方法使化合物3进行还原反应，从而将化合物3转化成化合物2。该方法例如通过在不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯)或它们的混合溶剂中，于-78℃～反应所用的沸点、较好是0℃～100℃下用合适的还原剂(例如氢化铝锂、二硼烷、硼氢化锂、硼烷-四氢呋喃络合物、或者硼烷-二甲基硫醚络合物)对化合物3实施处理来进行。相对于每1摩尔的化合物3，所述还原剂的用量可以是1摩尔～过剩摩尔量，较好是1～5摩尔。该反应在根据需要添加路易斯酸(例如氯化锡或三氟硼烷-醚络合物)的情况下进行。反应时间为1分钟～60小时，通常为5分钟～24小时。 
Figure BPA00001346479300222
采用公知的有机化学方法向化合物2中导入羰基，从而将化合物2转化成化合物4。该反应例如通过在不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如1，4-二 
Figure BPA00001346479300223
烷、四氢呋喃或二氯甲烷)或它们的混合溶剂中，于-10℃～反应所用的溶剂的沸点、较好是0℃～100℃下用1，1′-羰基二咪唑、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、三光气等对化合物2实施处理来进行。相对于每1摩尔的化合物2，所述1，1′-羰基二咪唑、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、三光气等的用量可以是1摩尔～过剩摩尔量，较好是1～5摩尔。反应时间为5分钟～60小时，通常为1～24小时。
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800081
采用公知的有机化学方法使化合物4与以上述式(III)表示的包含A的部分结构的化合物进行偶联反应，从而将化合物4转化成化合物5。该反应例如通过在合适的有机硼酸、有机硼酸酯、有机锡、有机锌或有机镁化合物以及合适的过渡金属催化剂(例如钯化合物)的存在下，根据需要添加有机碱或无机碱(例如碳酸氢钠、磷酸三钾或二异丙基乙胺)、配体(例如三苯基膦)和公知的反应促进添加剂(例如氯化锂或碘化铜)以对化合物4实施处理来进行。 
上述偶联反应通过使用不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1，4-二 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800082
烷或水)或它们的混合溶剂在0℃～300℃、较好是室温～200℃的反应温度下进行。上述反应也可通过在密封管中或微波辐射下实施处理来进行。相对于每1摩尔的化合物3，所述有机硼酸等以及碱的用量可以是1摩尔～过剩摩尔量，较好是1～5摩尔。反应时间为1分钟～60小时，通常为5分钟～24小时。 
(工艺2) 
以式(I)表示的化合物中，以下所示的化合物可按照例如下述反应式来制造。 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800083
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、A、B、m和n如上所述，M表示烷基锡、硼酸酯等。 
以下所示为工艺2中的各步骤。 
Figure BPA00001346479300241
采用公知的有机化学方法使化合物4进行卤素-金属交换反应，从而将化合物4转化成化合物6。该反应例如通过在合适的二硼酸酯或烷基二锡化合物以及合适的过渡金属催化剂(例如钯化合物)的存在下，根据需要添加有机碱或无机碱(例如乙酸钾、碳酸钠或二异丙基乙胺)、配体(例如三苯基膦)和公知的反应促进添加剂(例如氯化锂或碘化铜)以对化合物4实施处理来进行。 
上述反应通过用不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1，4-二 烷或水)或它们的混合溶剂于0℃～300℃、较好是室温～200℃的反应温度下进行。上述反应也可通过在密封管中或微波辐射下实施处理来进行。相对于每1摩尔的化合物4，所述二硼酸酯等以及碱的用量可以是1摩尔～过剩摩尔量，较好是1～5摩尔。反应时间为1分钟～60小时，通常为5分钟～24小时。 
该反应也可通过在不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如苯、甲苯、乙醚或四氢呋喃)或它们的混合溶剂中于-100℃～50℃、较好是-85℃～10℃下用1摩尔～过剩摩尔量、较好是1～1.5摩尔的正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等碱对化合物4进行处理，然后与例如三丁基氯化锌的金属卤化物或者三烷基硼酸酯等反应来进行。反应时间为1分钟～24小时，通常为10分钟～8小时。 
Figure BPA00001346479300243
采用公知的有机化学方法使化合物6与以上述式(III)表示的包含A的部分结构的化合物进行偶联反应，从而将化合物6转化成化合物5。该反应例如通过在合适的有机卤素化合物以及合适的过渡金属催化剂(例如钯化合物)的存在下，根据需要添加有机碱或无机碱(例如碳酸氢钠、磷酸三钾或二异丙基乙胺)、配体(例如三苯基膦)和公知的反应促进添加剂(例如氯化锂或碘化铜)以对化合物6实施处理来进行。 
上述偶联反应通过用不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1，4-二 烷或水)或它们的混合溶剂在0℃～300℃、较好是室温～200℃的反应温度下进行。上述反应通过在密封管中或微波辐射下实施处理来进行。相对于每1摩尔的化合物3，所述有机硼酸等以及碱的用量是1摩尔～过剩摩尔量，较好是1～5摩尔。反应时间为1分钟～60小时，较好为5分钟～24小时。
(工艺3) 
以式(I)表示的化合物中，以下所示的化合物可按照例如下述反应式来制造。 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800092
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、M、Q、A、B、m和n如上所述，Pro表示保护基。 
以下所示为工艺3中的各步骤。 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800093
采用公知的有机化学方法向化合物1的合适的位置导入保护基(例如环己烯基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙基或氰基乙基)，从而将化合物1转化成化合物7。例如，Pro是环己烯基时，该 反应通过在不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如甲苯、苯或二甲苯)中，在加热回流下用2-环己酮羧酸乙酯对化合物1实施处理来进行。相对于每1摩尔的化合物1，2-环己酮羧酸乙酯的用量可以是1摩尔～过剩摩尔量，较好是1～5摩尔。反应时间为5分钟～150小时，较好为60分钟～100小时。 
按照工艺1所示的烷基化反应的方法，可将化合物7转化成化合物8。上述反应也可通过采用公知的有机化学方法对化合物7实施三信反应来进行。该反应通过在氰基亚甲基三丁基膦烷或三苯基膦以及偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯等合适的三信试剂的存在下，在不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃)或它们的混合溶剂中，于-30℃～反应所用的溶剂的沸点、较好是0℃～50℃下使化合物7与醇化合物反应来进行。相对于每1摩尔的化合物7，上述三苯基膦和三信试剂的用量可以是1摩尔～过剩摩尔量，较好是1～5摩尔。反应时间为10分钟～72小时，较好为30分钟～24小时。 
Figure BPA00001346479300262
按照工艺2所示的卤素-金属交换反应的方法，可将化合物8转化成化合物9。 
Figure BPA00001346479300271
按照工艺1所示的偶联反应的方法，可将化合物8转化成化合物10。按照工艺2所示的偶联反应的方法，可将化合物9转化成化合物10、以及将化合物6转化成化合物5。 
Figure BPA00001346479300272
采用公知的有机化学方法对化合物9或10实施脱保护反应，从而将化合物9转化成化合物6、将化合物10转化成化合物5。例如，Pro是环己烯基时，该反应通过在不会对该反应造成不良影响的合适的溶剂(例如乙醇、甲醇、丙醇或水)或它们的混合溶剂中，于0℃～200℃、较好是室温～150℃的反应温度下用合适的酸(例如硫酸、盐酸或三氟乙酸)对化合物9或10实施处理来进行。相对于每1摩尔的化合物9或10，所述酸的用量是1摩尔～过剩摩尔量。反应时间为1分钟～500小时，较好为5分钟～200小时。 
本发明的具有式(I)结构的化合物也可使用WO 2008/051493中记载的中间体来制造。 
被用作上述治疗剂或预防剂的本发明的具有式(I)结构的化合物或其药理学上可接受的盐能够以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药，或者以注射剂或栓剂的形式经胃肠道外途径给药，例如可单独给药或者与合适的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合。 
这些制剂通过众所周知的方法采用如下添加剂来制造：赋形剂(例如包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇之类的糖衍生物，玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精之类的淀粉衍生物，结晶纤维素之类的纤维素衍生物，阿拉伯树胶，葡聚糖，普鲁兰多糖之类的有机赋形剂；轻质硅酸酐、改性的硅酸铝(converted aluminum silicate)、硅酸钙、偏硅酸铝镁之类的硅酸盐衍生物，磷酸氢钙之类的磷酸盐，碳酸钙之类的碳酸盐，硫酸钙之类的硫酸盐之类的无机赋形剂)、润滑剂(例如包括硬脂酸，硬脂酸钙、硬脂酸镁等的硬脂酸金属盐，滑石，胶态二氧化硅，硅酸镁铝(Veegum)、鲸蜡之类的蜡类，硼酸，己二酸，硫酸钠之类的硫酸盐，甘醇，富马酸，苯甲酸钠，DL-亮氨酸，脂肪酸钠盐，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁之类的月桂基硫酸盐，硅酸酐、硅酸水合物之类的硅酸类以及上述淀粉衍生物)、粘合剂(例如包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂相同的化合物)、崩解剂(例如包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠之类的纤维素衍生物，羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮之类的经化学修饰的淀粉)、稳定剂(例如包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯之类的对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇之类的醇类，苯扎氯铵，苯酚、甲酚之类的酚类，硫柳汞，脱氢乙酸，山梨酸)、矫味剂(例如包括常用的甜味剂、酸味剂、香料)、稀释剂等。 
本发明的化合物的给药量可根据药剂的活性、患者(温血动物、特别是人)的症状、年龄、体重等各种条件大幅变化。理想的是在口服给予所述化合物时以单次的给药量最低为0.01mg/kg体重、最高为5000mg/kg体重的给药量给药，在静脉内给予所述化合物时以单次的给药量最低为0.001mg/kg体重、最高为5000mg/kg体重的给药量给药，根据症状每天给药一次或多次。给药量较好是每天0.1mg/kg体重～100mg/kg体重。 
实施例 
通过下述实施例、制剂例和试验例对本发明进行更具体的说明，但这些例子只是示例，可以在不背离本发明的范围的情况下进行改变。 
(实施例1) 
1-(环丙基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
5-溴-N3-(环丙基甲基)吡啶-2，3-二胺 
在室温下向2，3-二氨基-5-溴吡啶(1000mg)的二氯甲烷(25ml)溶液中添加乙酸(304μl)和环丙烷甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)(406μl)，然后搅拌1小时。在冰冷下向该反应溶液中添加四氢硼酸钠(604mg)，在将该混合物升温至室温的同时搅拌22小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，进行萃取。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(286mg)。 
MS(ESI)m/z：243(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.24-0.30(2H，m)，0.57-0.64(2H，m)，1.06-1.19(1H，m)，2.86-2.93(2H，m)，3.38(1H，brs)，4.16(2H，brs)，6.84(1H，d，J＝1.8Hz)，7.62(1H，d，J＝1.8Hz). 
步骤2 
6-溴-1-(环丙基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
向上述步骤1中得到的化合物(280mg)的四氢呋喃(11ml)溶液中添加1，1′-羰基双-1H-咪唑(281mg)，将该混合物加热回流8小时。冷却至室温后减压蒸发溶剂。添加二氯甲烷和己烷使所得残留物固化。过滤收集该产物，用己烷洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(273mg)。 
MS(ESI)m/z：268(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.40-0.47(2H，m)，0.58-0.64(2H，m)，1.14-1.26(1H，m)，3.73(2H，d，J＝7.3Hz)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，8.10(1H，d，J＝1.8Hz)，9.08(1H，brs). 
步骤3 
1-(环丙基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
向上述步骤2中得到的化合物(41mg)的1，4-二 
Figure BPA00001346479300301
烷-蒸馏水(1.6ml～0.4ml)混合溶液中添加碳酸钾(63mg)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吲哚(37mg)和四(三苯基膦)钯(18mg)，用微波反应器于170℃下加热回流30分钟。将该反应溶液冷却至室温，添加乙酸乙酯和蒸馏水进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用薄层色谱法(用二氯甲烷-甲醇展开)纯化，得到标题化合物(37mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C18H17N4O 305.14024；实测值：305.14092. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.34-0.52(4H，m)，1.21-1.32(1H，m)，3.78(2H，d，J＝6.9Hz)，6.46-6.51(1H，m)，7.37-7.44(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(2H，dd，J＝9.4，1.8Hz)，8.20(1H，d，J＝1.8Hz)，11.16(1H，brs)，11.52(1H，brs). 
(实施例2) 
6-(1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300302
步骤1 
5-溴-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2，3-二胺 
将2，3-二氨基-5-溴吡啶(1.0g)和四氢-4-吡喃-4-酮(0.69g)溶于乙酸(20ml)。在室温下搅拌一段时间后，添加四氢硼酸钠(0.6g)，将该混合物在室温下搅拌16小时。浓缩该反应溶液，用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用快速柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(254mg)。 
MS(ESI)m/z：272(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.54(2H，m)，2.01-2.04(2H，m)，3.15-3.18 (1H，m)，3.40-3.43(1H，m)，3.52-3.55(2H，m)，4.01-4.04(2H，m)，4.12-4.13(2H，m)，6.90(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，d，J＝2.2Hz). 
步骤2 
6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(287mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(167mg)。 
MS(ESI)m/z：298(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-1.83(2H，m)，2.31-2.38(2H，m)，3.54-3.57(2H，m)，4.14-4.17(2H，m)，4.58-4.62(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，9.51(1H，brs). 
步骤3 
6-(1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(48mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(10mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H19N4O2 335.15080；实测值：335.15316. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-1.76(2H，m)，2.36-2.49(2H，m)，3.49(2H，t，J＝11.0Hz)，4.00(2H，dd，J＝11.0，4.1Hz)，4.45-4.56(1H，m)，6.47-6.52(1H，m)，7.37-7.44(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，7.84-7.88(1H，m)，8.19(1H，d，J＝1.8Hz)，11.15(1H，brs)，11.55(1H，brs). 
(实施例3) 
6-(1H-吲哚-5-基)-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
5-溴-N3-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]吡啶-2，3-二胺 
使用2，3-二氨基-5-溴吡啶(1.0g)和四氢-2H-吡喃-4-基乙醛(0.89g)，通过与实施例2的步骤1相同的方法得到标题化合物(445mg)。 
MS(ESI)m/z：300(M+H)+. 
步骤2 
6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(966mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(707mg)。 
MS(ESI)m/z：326(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32-1.71(7H，m)，3.35-3.41(2H，m)，3.89-3.91(2H，m)，3.98-4.01(2H，m)，7.30(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)，10.32(1H，brs). 
步骤3 
6-(1H-吲哚-5-基)-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(61mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(16mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H23N4O2 363.18210；实测值：363.18482. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.29(2H，m)，1.45-1.73(5H，m)，3.19-3.31(2H，m)，3.76-3.96(4H，m)，6.47-6.51(1H，m)，7.38-7.43(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，7.84(1H，s)，8.19(1H，d，J＝1.8Hz)，11.16(1H，brs)，11.51(1H，brs). 
(实施例4) 
6-(1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300321
步骤1 
6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用通过WO 2006/126081中记载的方法得到的5-溴-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2，3-二胺(830mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法，以无色非晶质固体的形式得到标题化合物(809mg)。 
MS(FAB)m/z：311M+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39-1.51(2H，m)，1.55-1.67(3H，m)，2.05-2.17(1H，m)，3.36(2H，t，J＝11.5Hz)，3.73(2H，d，J＝7.2Hz)，3.99(2H，dd，J＝11.5，3.2Hz)，7.31(1H，d，J＝1.7Hz)，8.12(1H，d，J＝1.7Hz)，10.01(1H，brs). 
步骤2 
6-(1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将上述步骤1中得到的化合物(50mg)悬浮于1，4-二 
Figure BPA00001346479300331
烷(2ml)，添加5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(39mg)、碳酸钠(17mg)、四丁基溴化铵(5mg)、四(三苯基膦)钯(18mg)和水(1ml)。将该混合物在氮气气氛下于85℃加热搅拌过夜。将该反应溶液冷却至室温，添加乙酸乙酯和水进行分液。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。将残留物用薄层硅胶色谱法(用氯仿-甲醇展开)纯化，以无色非晶质固体的形式得到标题化合物(36mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H21N4O2 349.16645；实测值：349.16738. 
(实施例5) 
6-喹啉-3-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300332
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(46mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(34mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H21N4O2 361.16645；实测值：361.165301H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26-1.41(2H，m)，1.47-1.57(2H，m)，2.05-2.20(1H，m)，3.19-3.30(2H，m)，3.76-3.87(4H，m)，7.63-7.71(1H，m)，7.75-7.81(1H，m)，8.03-8.12(3H，m)，8.45(1H，d，J＝1.8Hz)，8.69(1H，d，J＝2.3Hz)，9.31(1H，d，J＝2.3Hz)，11.75(1H，brs). 
(实施例6) 
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
5-溴-N3-(环己基甲基)吡啶-2，3-二胺 
使用2，3-二氨基-5-溴吡啶(1.0g)和环己烷甲醛(591mg)，通过与实施例1的步骤1相同的方法得到标题化合物(263mg)。 
MS(ESI)m/z：284(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.08(2H，m)，1.16-1.35(4H，m)，1.67-1.88(4H，m)，2.89(2H，d，J＝6.9Hz)，4.11(1H，brs)，5.51(2H，brs)，7.13(1H，d，J＝1.8Hz)，7.91(1H，d，J＝1.8Hz). 
步骤2 
6-溴-1-(环己基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(260mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(116mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96-1.11(2H，m)，1.14-1.35(4H，m)，1.64-1.88(4H，m)，3.65(2H，d，J＝7.3Hz)，4.15(1H，brs)，7.29(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(1H，d，J＝1.8Hz). 
步骤3 
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(47mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(23mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H23N4O 347.18719；实测值：347.18864. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96-1.25(6H，m)，1.55-1.71(4H，m)，1.77-1.90(1H，m)，3.71(2H，d，J＝7.3Hz)，6.47-6.51(1H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，d，J＝1.8Hz)，7.84(1H，d，J＝1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝1.8Hz)，11.16(1H，brs)，11.50(1H，brs). 
(实施例7) 
6-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300351
步骤1 
5-溴-6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺 
在冰冷下用30分钟时间向6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(7.2g)的浓硫酸(39ml)溶液中滴加硝酸(2.9ml)，将该混合物在相同温度下搅拌1小时。进一步在室温下搅拌1小时后，将该反应溶液注入冰水中。添加50％氢氧化钠水溶液，过滤收集所得沉淀物，用蒸馏水洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(9.0g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.57(3H，s)，8.51(1H，s). 
步骤2 
5-溴-6-甲基吡啶-2，3-二胺 
向上述步骤1中得到的化合物(8.9mg)的乙醇(36ml)溶液中添加蒸馏水(9ml)和铁粉(21.6g)。再添加浓硫酸(0.4ml)，将该混合物加热回流1小时。再添加铁粉(21.6g)，将该混合物加热回流1小时。将该反应溶液冷却至室温，用硅藻土(Celite)545过滤，用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(5.5g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，3.22(2H，brs)，4.20(2H，brs)，7.03(1H，s). 
步骤3 
5-溴-6-甲基-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2，3-二胺 
使用上述步骤2中得到的化合物(1500mg)和四氢-2H-吡喃-4-甲醛(915mg)，通过与实施例1的步骤1相同的方法得到标题化合物(619mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33-1.47(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.42(3H，s)，2.95(2H，d，J＝6.9Hz)，3.07(1H，brs)，3.37-3.46(2H，m)，3.97-4.05(2H，m)，4.11(2H，brs)，6.91(1H，s). 
步骤4 
6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(618mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(462mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.50(2H，m)，1.55-1.63(2H，m)，2.03-2.18(1H，m)，2.65(3H，s)，3.31-3.41(2H，m)，3.70(2H，d，J＝7.3Hz)，4.02-3.94(2H，m)，7.32(1H，s). 
步骤5 
6-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(60mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(33mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H23N4O2 363.18210；实测值：363.18238. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-1.33(2H，m)，1.42-1.52(2H，m)，1.94-2.08(1H，m)，2.37(3H，s)，3.15-3.26(2H，m)，3.66-3.72(2H，m)，3.76-3.84(2H，m)，6.47(1H，brs)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.37-7.41(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，s)，11.16(1H，brs)，11.40(1H，brs). 
(实施例8) 
6-(1H-吲哚-5-基)-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300361
步骤1 
5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺 
于55℃下用30分钟时间向5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(2.0g)的浓硫酸(8.7ml)溶液中滴加硝酸(0.7ml)，将该混合物在相同温度下搅拌3小时。进一步在室温下搅拌2小时后，将该反应溶液注入冰水中。添加50％氢氧化钠水溶液，过滤收集所得沉淀物，用蒸馏水洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(2.5g)。 
MS(ESI)m/z：268(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.54(3H，s)，5.83(2H，brs)，8.29(1H，s). 
步骤2 
5-溴-4-甲基吡啶-2，3-二胺 
向上述步骤1中得到的化合物(1354mg)的乙醇(20ml)溶液中添加蒸馏水(4ml)和铁粉(3260mg)。再添加浓硫酸(2.0ml)，将该混合物加热 回流1小时。将该反应溶液冷却至室温，然后添加1N氢氧化钠水溶液，调整至pH 9。将该混合溶液用硅藻土545过滤，用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(934mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.28(3H，s)，3.39(2H，brs)，4.10(2H，brs)，7.77(1H，s). 
步骤3 
5-溴-4-甲基-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2，3-二胺 
使用上述步骤2中得到的化合物(1410mg)和四氢-2H-吡喃-4-甲醛(860mg)，通过与实施例1的步骤1相同的方法得到标题化合物(390mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32-1.50(2H，m)，1.71-1.81(3H，m)，2.32(3H，s)，2.73-2.79(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.98-4.06(2H，m)，4.72(2H，brs)，7.89(1H，d，J＝4.1Hz). 
步骤4 
6-溴-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(288mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(190mg)。 
MS(ESI)m/z：326(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.57(4H，m)，1.89-2.04(1H，m)，2.60(3H，s)，3.29-3.39(2H，m)，3.93-4.03(4H，m)，8.15(1H，s)，8.77(1H，brs). 
步骤5 
6-(1H-吲哚-5-基)-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(92mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(33mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H23N4O2 363.18210；实测值：363.18512. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-1.37(2H，m)，1.45-1.54(2H，m)，1.91-2.07(1H，m)，2.39(3H，s)，3.21-3.33(2H，m)，3.78-3.92(4H，m)，6.44-6.49(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz)，7.38-7.42(1H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.77(1H，s)，11.19(1H，brs)，11.53(1H，brs). 
(实施例9) 
6-(1H-吲哚-5-基)-1-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300381
步骤1 
1-(甲磺酰基)哌啶-4-甲醛 
将通过US 2002/895374中记载的方法得到的[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲醇(1.00g)溶于二氯甲烷(20ml)。添加戴斯-马丁试剂(Dess-Martin reagent)(2.19g)，将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.04g)。 
步骤2 
5-溴-N3-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}吡啶-2，3-二胺 
使用2，3-二氨基-5-溴吡啶(0.75g)和上述步骤1中得到的化合物(0.99g)，通过与实施例2的步骤1相同的方法得到标题化合物(92mg)。 
MS(ESI)m/z：363(M+H)+. 
步骤3 
6-溴-1-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(92mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(59mg)。 
MS(ESI)m/z：389(M+H)+. 
步骤4 
6-(1H-吲哚-5-基)-1-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(28mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法得到标题化合物(1.6mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C22H24N5O3S 426.15998；实测值：426.16272. 
(实施例10) 
6-喹啉-6-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800101
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(60mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉(54mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(54mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H21N4O2 361.16645；实测值：361.16722. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.40(2H，m)，1.46-1.56(2H，m)，2.03-2.18(1H，m)，3.18-3.30(2H，m)，3.75-3.86(4H，m)，7.53-7.61(1H，m)，8.01(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07-8.18(2H，m)，8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，8.37-8.45(2H，m)，8.87-8.93(1H，m)，11.69(1H，brs). 
(实施例11) 
6-异喹啉-4-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800102
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(60mg)和异喹啉-4-基硼酸(37mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(40mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H21N4O2 361.16645；实测值：361.16727. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.34(2H，m)，1.44-1.53(2H，m)，1.95-2.12(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.70-3.85(4H，m)，7.71-7.84(3H，m)，7.86-7.92(1H，m)，8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(1H，d，J＝8.3Hz)，8.49(1H，s)，9.36(1H，s)，11.76(1H，brs). 
(实施例12) 
6-喹啉-4-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800103
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(60mg)和喹啉-4-基硼酸(37mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(6mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H21N4O2 361.16645；实测值：361.16471. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-1.36(2H，m)，1.43-1.55(2H，m)，1.95-2.12(1H，m)，3.17-3.27(2H，m)，3.72-3.87(4H，m)，7.54(1H，d，J＝4.6Hz)，7.60-7.66(1H，m)，7.78-7.85(2H，m)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.7Hz)，8.97(1H，d，J＝4.6Hz)，11.80(1H，brs). 
(实施例13) 
6-喹啉-5-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(60mg)和喹啉-5-基硼酸(37mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(45mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H21N4O2 361.16645；实测值：361.16582. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.35(2H，m)，1.44-1.55(2H，m)，1.97-2.11(1H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.70-3.86(4H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.7，4.1Hz)，7.60-7.64(1H，m)，7.73(1H，s)，7.82-7.89(1H，m)，8.01(1H，d，J＝1.8Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.24(1H，d，J＝8.3Hz)，8.95(1H，dd，J＝4.1，1.4Hz)，11.74(1H，brs). 
(实施例14) 
6-(1H-吲唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300402
步骤1 
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑 
将5-溴-1H-吲唑(1.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，添加双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.87g)、乙酸钾(2.49g)和[1，1′-双(二 苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(0.12g)。将该混合物在氮气气氛下于100℃加热搅拌过夜。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(1.99g)。 
MS(ESI)m/z：245(M+H)+. 
步骤2 
6-(1H-吲唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(60mg)和上述步骤1中得到的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(49mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(9mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H20N5O2 350.16170；实测值：350.16170. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-1.39(2H，m)，1.45-1.56(2H，m)，2.02-2.17(1H，m)，3.19-3.30(2H，m)，3.73-3.88(4H，m)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.7，1.4Hz)，7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，8.06(1H，s)，8.14(1H，s)，8.23(1H，d，J＝1.8Hz)，11.58(1H，brs). 
(实施例15) 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300411
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(75mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(59mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法得到标题化合物(45mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H20N5O2 350.16170；实测值：350.16275. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.38(2H，m)，1.51(2H，d，J＝11.7Hz)，2.10(1H，brs)，3.24(2H，t，J＝11.7Hz)，3.74-3.86(4H，m)，6.49-6.53(1H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.91(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22-8.26(2H，m)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，11.59(1H，s)，11.74(1H，s). 
(实施例16) 
6-(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300421
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(110mg)和通过WO 2007/135398中记载的方法得到的6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(151mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(44mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H22N5O2 364.17735；实测值：364.17844. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.35(2H，m)，1.44-1.54(2H，m)，1.95-2.11(1H，m)，2.48(3H，s)，3.15-3.30(2H，m)，3.70-3.86(4H，m)，6.40-6.44(1H，m)，7.39-7.44(1H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.79(1H，s)，7.90(1H，d，J＝1.8Hz)，11.61(1H，brs)，11.54(1H，brs). 
(实施例17) 
5-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300422
使用实施例7的步骤4中得到的化合物(80mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(66mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(47mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H22N5O2 364.17735；实测值：364.17731. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.33(2H，m)，1.41-1.51(2H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.38(3H，s)，3.16-3.33(2H，m)，3.66-3.84(4H，m)，6.47-6.52(1H，m)，7.47(1H，s)，7.51-7.55(1H，m)，7.96(1H，d，J＝1.8Hz)，8.21(1H，d，J＝1.8Hz)，11.48(1H，brs)，11.74(1H，brs). 
(实施例18) 
7-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300431
使用实施例8的步骤4中得到的化合物(88mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(72mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(64mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H22N5O2 364.17735；实测值：364.17698. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.37(2H，m)，1.43-1.54(2H，m)，1.92-2.07(1H，m)，2.39(3H，s)，3.26-3.43(2H，m)，3.78-3.94(4H，m)，6.47-6.52(1H，m)，7.51-7.57(1H，m)，7.80(1H，s)，7.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.17(1H，d，J＝1.8Hz)，11.61(1H，brs)，11.76(1H，brs). 
(实施例19) 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300432
使用实施例2的步骤2中得到的化合物(61mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(46mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C18H18N5O2 336.14605；实测值：336.14456. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-1.75(2H，m)，2.39-2.49(2H，m)，3.42-3.53(2H，m)，3.96-4.05(2H，m)，4.44-4.57(1H，m)，6.48-6.53(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，d，J＝1.8Hz)，8.55(1H，d，J＝1.8Hz)，11.62(1H，brs)，11.74(1H，brs). 
(实施例20) 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300433
使用实施例3的步骤2中得到的化合物(60mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(49mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(36mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H22N5O2 364.17735；实测值：364.17712. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.27(2H，m)，1.42-1.56(1H，m)，1.58-1.71(4H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.76-3.84(2H，m)，3.86-3.94(2H，m)，6.48-6.52(1H，m)，7.49-7.52(1H，m)，7.81(1H，d，J＝2.3Hz)，8.20-8.25(2H，m)，8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，11.57(1H，brs)，11.70(1H，brs). 
(实施例21) 
1-(环丙基甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300441
使用实施例1的步骤2中得到的化合物(60mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(60mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(51mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C17H16N5O 306.13548；实测值：306.13866. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.39-0.54(4H，m)，1.23-1.36(1H，m)，3.79(2H，d，J＝6.9Hz)，6.50-6.55(1H，m)，7.51-7.56(1H，m)，7.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.25-8.28(2H，m)，8.56(1H，d，J＝1.8Hz)，11.61(1H，brs)，11.75(1H，brs). 
(实施例22) 
1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H，3′H-6，6′-二咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
向实施例5的步骤1中得到的化合物(75mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(17mg)和通过WO2008/051493中记载的方法得到的6-(三甲基甲锡烷基)-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶(75mg)，将该混合物于110℃搅拌2小时。减压蒸发反应溶剂。将所得残留物用HPLC色谱纯化，得到标题化合物(6mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C18H19N6O2 351.15695；实测值：351.15798. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-1.36(2H，m)，1.45-1.54(2H，m)，3.17-3.27(2H，m)，3.72-3.86(4H，m)，6.56-6.61(1H，m)，7.95(1H，d，J＝1.7Hz)，8.27(2H，d，J＝1.7Hz)，8.30(1H，brs)，8.47(1H，s)，8.69(1H，d，J＝2.3Hz). 
(实施例23) 
6-(1H-吲哚-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300451
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(60mg)和[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]硼酸(55mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(23mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H21N4O2 349.16645；实测值：349.16844. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26-1.38(2H，m)，1.47-1.55(2H，m)，2.03-2.15(1H，m)，3.17-3.29(2H，m)，3.73(2H，d，J＝7.4Hz)，3.79-3.87(2H，m)，6.94(1H，d，J＝1.7Hz)，6.97-7.01(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.37-7.42(1H，m)，7.51(1H，d，J＝7.4Hz)，7.93(1H，d，J＝1.7Hz)，8.44(1H，d，J＝1.7Hz)，11.50(1H，brs). 
(实施例24) 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300452
步骤1 
5-溴-N3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]吡啶-2，3-二胺 
将2，3-二氨基-5-溴吡啶(1.07g)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(0.80g) 溶于甲醇(20ml)，添加乙酸(0.98ml)。在室温下搅拌一段时间后，添加氰基硼氢化钠(1.08g)，将该混合物在室温下搅拌20小时。向该反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。然后用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用快速柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(334mg)。 
MS(ESI)m/z：300(M+H)+. 
步骤2 
6-溴-1-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(344mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(345mg)。 
MS(ESI)m/z：326(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27-1.31(1H，m)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，1.77-1.81(1H，m)，2.16-2.19(1H，m)，3.29-3.31(1H，m)，3.40-3.43(1H，m)，3.90-3.92(1H，m)，4.04-4.06(1H，m)，4.15-4.17(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，9.35(1H，s). 
步骤3 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(60mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(49mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(33mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H22N5O2 364.17735；实测值：364.17814. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11-1.20(2H，m)，1.24-1.37(1H，m)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)，1.72-1.82(1H，m)，2.26-2.40(1H，m)，3.09-3.21(1H，m)，3.28-3.33(1H，m)，3.71-3.79(1H，m)，3.86-3.95(1H，m)，4.11-4.22(1H，m)，6.49-6.53(1H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.90(1H，d，J＝1.8Hz)，8.24(2H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，8.54(1H，d，J＝2.3Hz)，11.58(1H，brs)，11.73(1H，brs). 
(实施例25) 
1-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300471
步骤1 
4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛 
将通过EP 1431285中记载的方法得到的(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.02g)溶于二氯甲烷(20ml)。添加二甲亚砜(5.01ml)、三乙胺(5.46ml)和三氧化硫-吡啶络合物(3.74g)，将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，然后用氯仿萃取。将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(647mg)。 
步骤2 
5-溴-N3-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2，3-二胺 
使用2，3-二氨基-5-溴吡啶(0.85g)和上述步骤1中得到的化合物(0.64g)，通过与实施例24的步骤1相同的方法得到标题化合物(574mg)。 
MS(ESI)m/z：300(M+H)+. 
步骤3 
6-溴-1-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(574mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(636mg)。 
MS(ESI)m/z：326(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，s)，1.36-1.39(2H，m)，1.68-1.75(2H，m)，3.61-3.65(2H，m)，3.83-3.86(2H，m)，4.04(2H，s)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，9.35(1H，s). 
步骤4 
1-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(60mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(49mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(36mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H22N5O2 364.17735；实测值： 364.17621. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07(3H，s)，1.26-1.35(2H，m)，1.57-1.70(2H，m)，3.46-3.56(2H，m)，3.66-3.80(4H，m)，6.48-6.54(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.88(1H，s)，8.20-8.26(2H，m)，8.53(1H，s)，11.62(1H，brs)，11.74(1H，brs). 
(实施例26) 
1-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例9的步骤3中得到的化合物(28mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(21mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法得到标题化合物(4.3mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C22H23N6O3S 427.15523；实测值：427.15738. 
(实施例27) 
6-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚 
将通过Eur.J.Org.Chem.2956-2969，2006中记载的方法得到的5-溴-4-氟-1H-吲哚(793mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，添加双(频哪醇合)二硼(1.88g)、乙酸钾(1.82g)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(151mg)。将该混合物在氮气气氛下于100℃加热搅拌过夜。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化。将所得无色油状物用己烷浆洗，以无色固体的形式得到标题化合物(481mg)。 
MS(EI)m/z：261M+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(12H，s)，6.65-6.68(1H，m)，7.14-7.17(1H， m)，7.18(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.3，5.5Hz)，8.27(1H，brs). 
步骤2 
6-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(50mg)和上述步骤1中得到的化合物(46mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以无色非晶质固体的形式得到标题化合物(35mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H20FN4O2 367.15703；实测值：367.15767. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24-1.35(2H，m)，1.50(2H，d，J＝11.7Hz)，2.00-2.11(1H，m)，3.23(2H，t，J＝11.7Hz)，3.75(2H，d，J＝6.9Hz)，3.82(2H，dd，J＝11.7，2.8Hz)，6.54-6.56(1H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，t，J＝2.8Hz)，7.71(1H，s)，8.07(1H，t，J＝1.6Hz)，11.48(1H，s)，11.61(1H，s). 
(实施例28) 
6-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300491
步骤1 
6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚 
使用通过Eur.J.Org.Chem.2956-2969，2006中记载的方法得到的5-溴-6-氟-1H-吲哚(1.22g)，通过与实施例27的步骤1相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(867mg)。 
MS(EI)m/z：261M+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(12H，s)，6.53(1H，s)，7.04(1H，d，J＝10.1Hz)，7.17(1H，t，J＝2.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.5Hz)，8.17(1H，brs). 
MS(ESI)m/z：262(M+H)+. 
步骤2 
6-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(50mg)和上述步骤1中得到 的6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(46mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以无色非晶质固体的形式得到标题化合物(35mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H20FN4O2 367.15703；实测值：367.15850. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.35(2H，m)，1.49(2H，d，J＝11.5Hz)，2.04(1H，brs)，3.21(2H，t，J＝11.5Hz)，3.74(2H，d，J＝7.3Hz)，3.81(2H，d，J＝11.5Hz)，6.48(1H，s)，7.29(1H，d，J＝11.5Hz)，7.38(1H，t，J＝2.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，8.04(1H，s)，11.21(1H，s)，11.60(1H，s). 
(实施例29) 
6-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300501
步骤1 
7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚 
使用通过Eur.J.Org.Chem.2956-2969，2006中记载的方法得到的5-溴-7-氟-1H-吲哚(0.596g)，通过与实施例27的步骤1相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(189mg)。 
MS(EI)m/z：261M+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(12H，s)，6.53(1H，s)，7.04(1H，d，J＝10.1Hz)，7.17(1H，t，J＝2.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.5Hz)，8.17(1H，brs). 
步骤2 
6-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(50mg)和上述步骤1中得到的化合物(48mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以无色非晶质固体的形式得到标题化合物(41mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H20FN4O2 367.15703；实测值：367.15743. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26-1.39(2H，m)，1.51(2H，d，J＝11.7Hz)，2.10(1H，brs)，3.24(2H，t，J＝11..Hz)，3.78(2H，d，J＝7.2Hz)，3.83(2H，d，J＝11.7Hz)，6.59(1H，s)，7.32(1H，d，J＝12.7Hz)，7.46(1H，t，J＝2.4Hz)，7.72(1H，s)，7.87(1H，d，J＝1.5Hz)，8.24(1H，d，J＝1.5Hz)，11.56(1H，s)，11.67(1H，s). 
(实施例30) 
6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300511
步骤1 
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮 
使用通过J.Am.Chem.Soc.14426，2006中记载的方法得到的5-溴-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(300mg)，通过与实施例27的步骤1相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(39mg)。 
MS(EI)m/z：260M+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(12H，s)，3.55(2H，s)，7.84(1H，d，J＝1.4Hz)，8.53-8.55(1H，m)，8.67(1H，brs). 
步骤2 
6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(38mg)和上述步骤1中得到的化合物(33mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以无色非晶质固体的形式得到标题化合物(22mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H20N5O3 366.15661；实测值：366.15792. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.38(2H，m)，1.49(2H，d，J＝11.7Hz)，2.02-2.14(1H，m)，3.23(2H，t，J＝11.7Hz)，3.63(2H，s)，3.75(2H，d，J＝7.2Hz)，3.82(2H，d，J＝11.7Hz)，7.84(1H，d，J＝1.7Hz)，7.92(1H，s)，8.19(1H，d，J＝1.7Hz)，8.40(1H，d，J＝1.7Hz)，11.09(1H，s)，11.62(1H，s). 
(实施例31) 
1-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
5-溴-N3-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2，3-二胺 
使用2，3-二氨基-5-溴吡啶(0.85g)和通过US 4532337中记载的方法得到的5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲醛(0.58g)，通过与实施例24的步骤1相同的方法得到标题化合物(434mg)。 
MS(ESI)m/z：284(M+H)+. 
步骤2 
6-溴-1-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(434mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(290mg)。 
MS(ESI)m/z：310(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18-2.19(2H，m)，3.75(2H，t，J＝5.5Hz)，4.06-4.06(2H，m)，4.34-4.37(2H，m)，5.84-5.85(1H，m)，7.30(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，9.12-9.15(1H，m). 
步骤3 
1-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(60mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(47mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(33mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H18N5O2 348.14605；实测值：348.14610. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.97-2.08(2H，m)，3.58-3.64(2H，m)，4.00(2H，d，J＝1.8Hz)，4.40(2H，s)，5.77(1H，s)，6.48-6.53(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.77(1H，d，J＝1.8Hz)，8.20-8.27(2H，m)，8.49-8.53(1H，m)，11.66(1H，brs)，11.74(1H，brs). 
(实施例32) 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
5-溴-N3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2，3-二胺 
使用2，3-二氨基-5-溴吡啶(2.00g)和通过US 5071863中记载的方法得到的四氢-2H-吡喃-3-甲醛(1.34g)，通过与实施例27的步骤1相同的方法得到标题化合物(743mg)。 
MS(ESI)m/z：286(M+H)+. 
步骤2 
6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(743mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(741mg)。 
MS(ESI)m/z：312(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.43(1H，m)，1.58-1.61(1H，m)，1.71-1.72(1H，m)，1.80-1.83(1H，m)，2.16-2.17(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝11.5，8.3Hz)，3.50-3.56(1H，m)，3.77-3.80(4H，m)，7.12(1H，d，J＝0.7Hz)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤3 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(60mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(47mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(33mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H20N5O2 350.16330；实测值：350.16330. 
1H-NMR(DMSO-d6)1.24-1.37(1H，m)，1.38-1.51(1H，m)，1.58-1.67(1H，m)，1.68-1.78(1H，m)，2.04-2.17(1H，m)，3.19-3.28(2H，m)，3.65-3.81(4H，m)，6.48-6.54(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.88(1H，d，J＝1.8Hz)，8.24(2H，d，J＝1.8Hz)，8.54(1H，d，J＝2.3Hz)，11.60(1H，brs)，11.74(1H，brs). 
(实施例33) 
6-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300541
步骤1 
N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基乙酰胺 
将2，3-二氨基-5-溴吡啶(2.00g)和通过US 6352993中记载的方法得到的吗啉-4-基乙酸盐酸盐(1.34g)溶于乙腈(15ml)。添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.22g)、1-羟基苯并三唑(0.98g)和N-甲基吗啉(1.29ml)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应溶液用氯仿稀释，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。将所得固体用乙醚洗涤，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(1.40g)。 
MS(ESI)m/z：315(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.52(4H，t，J＝4.6Hz)，3.62(4H，t，J＝4.6Hz)，6.01(2H，s)，7.84(1H，d，J＝2.2Hz)，7.87(1H，d，J＝2.2Hz)，9.20(1H，s). 
步骤2 
5-溴-N3-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-2，3-二胺 
将氢化铝锂(120mg)悬浮于四氢呋喃(10m)。于0℃在搅拌下缓慢地滴加上述步骤1中得到的化合物(500mg)的四氢呋喃(3ml)溶液，然后搅拌1小时。添加氢化铝锂(120mg)，将该混合物在室温下搅拌2.5小时，然后加热回流1小时。将该反应溶液放冷至室温后，添加水(0.3ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.3ml)和水(0.6ml)。将析出的不溶物用硅藻土过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(397mg)。 
MS(ESI)m/z：301(M+H)+. 
步骤3 
6-溴-1-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(397mg)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(79mg)。 
MS(ESI)m/z：327(M+H)+. 
步骤4 
6-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(79mg)和实施例29的步骤1中得到的化合物(54mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以无色非晶质固体的形式得到标题化合物(2.8mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H21FN5O2 382.16793；实测值：382.16871. 
(实施例34) 
6-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300551
使用实施例4的步骤1中得到的化合物(60mg)和通过Tetrahedron Lett.(45)，2317-2319，2004中记载的方法得到的[4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]硼酸(75mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(26mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H19Cl1N5O2 C19H19Cl1N5O2；实测值：384.12663. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.37(2H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.99-2.15(1H，m)，3.19-3.28(2H，m)，3.70-3.87(4H，m)，6.55-6.59(1H，m)，7.64-7.68(1H，m)，7.72(1H，d，J＝1.7Hz)，8.01(1H，d，J＝1.7Hz)，8.26-8.26(1H，m)，11.69(1H，brs)，12.13(1H，brs). 
(实施例35) 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300552
步骤1 
5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 
将5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(235mg)溶于二氯甲烷(5ml)。添 加二碳酸二叔丁酯(248mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(1.2mg)，将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应溶液。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(297mg)。 
MS(ESI)m/z：331(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67(9H，s)，7.65(1H，s)，8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.58(1H，d，J＝2.2Hz). 
步骤2 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将2，3-二氨基-5-溴吡啶(50g)和2-环己酮甲酸乙酯(63.5ml)在二甲苯(2000ml)中加热回流64小时。将该反应溶液冷却至室温，过滤收集析出的结晶。将所得粗制晶体从甲苯中重结晶，得到标题化合物(30g)。 
MS(ESI)m/z：294(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.61-1.64(2H，m)，1.72-1.75(2H，m)，2.19-2.21(2H，m)，2.31-2.32(2H，m)，5.89-5.90(1H，m)，7.50(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，d，J＝2.0Hz)，11.34(1H，s). 
步骤3 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将上述步骤2中得到的化合物(1g)、四氢-2H-吡喃-4-基甲醇(0.43g)和三苯基膦(1.1g)溶于四氢呋喃(20ml)。在氮气气氛下滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.74ml)，然后将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应溶液。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(0.89g)。 
MS(ESI)m/z：392(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.61-1.62(2H，m)，1.73-1.77(2H，m)，1.85-1.88(2H，m)，2.10-2.12(1H，m)，2.30-2.32(2H，m)，2.39-2.44(2H，m)，3.35-3.38(2H，m)，3.73(2H，d，J＝7.3Hz)，3.97-4.00(2H，m)，6.00-6.02(1H，m)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤4 
3-环己-1-烯-1-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
向上述步骤3中得到的化合物(893mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml) 溶液中添加双(频哪醇合)二硼(925mg)、乙酸钾(715mg)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(93mg)，将该混合物在氮气气氛下于80℃加热回流6.5小时。将该反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。干燥有机层，然后减压浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(723mg)。 
MS(ESI)m/z：440(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(12H，s)，1.45-1.48(2H，m)，1.58-1.61(2H，m)，1.75-1.77(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.12-2.14(1H，m)，2.31-2.32(2H，m)，2.43-2.43(2H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.77(2H，d，J＝7.3Hz)，3.96-3.99(2H，m)，6.00-6.02(1H，m)，7.48(1H，d，J＝1.2Hz)，8.45(1H，d，J＝1.2Hz). 
步骤5 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-环己-1-烯-1-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(120mg)和上述步骤1中得到的化合物(95mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(60mg)。 
MS(ESI)m/z：464(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.56(2H，m)，1.62-1.69(2H，m)，1.75-1.81(2H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.13-2.24(1H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.46-2.53(2H，m)，3.33-3.41(2H，m)，3.84(2H，d，J＝7.4Hz)，3.95-4.02(2H，m)，6.06-6.10(1H，m)，7.37(2H，d，J＝1.7Hz)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz)，8.54(1H，d，J＝2.3Hz)，8.94(1H，brs). 
步骤6 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
向上述步骤5中得到的化合物(58mg)的乙醇(5ml)溶液中添加蒸馏水(1.5ml)，在冰冷下添加浓硫酸(1.5ml)。将该反应溶液于70℃加热89小时。冷却至室温后，将反应溶液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，过滤除去不要的物质。向所得滤液中添加乙酸乙酯和蒸馏水进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物从二氯甲烷-己烷混合溶剂中固化，添加少量的乙酸乙酯使其悬浮，然后搅拌过夜。从该混合溶液中过滤收集固体成分，并干燥，得到 标题化合物(17mg)。 
MS(ESI)m/z：384(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H19ClN5O2 384.12273；实测值：384.12365. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27-1.38(2H，m)，1.46-1.55(2H，m)，2.03-2.17(1H，m)，3.19-3.28(2H，m)，3.79(2H，d，J＝7.4Hz)，3.80-3.86(2H，m)，7.74(1H，d，J＝2.9Hz)，7.97(1H，d，J＝1.7Hz)，8.18(1H，d，J＝1.7Hz)，8.28(1H，d，J＝1.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.3Hz)，11.63(1H，brs)，12.09(1H，brs). 
(实施例36) 
6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300581
步骤1 
5-溴-3-碘-4-甲基吡啶-2-胺 
将5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(3.1g)溶于乙酸(20ml)。添加N-碘代琥珀酰亚胺(3.8g)和三氟乙酸(0.2ml)，将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应溶液注入冰水中，用28％氨水中和。然后过滤收集析出的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(4.9g)。 
MS(ESI)m/z：313(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.59(3H，s)，5.01(1H，brs)，8.02(1H，s). 
步骤2 
5-溴-4-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]甲基吡啶-2-胺 
将上述步骤1中得到的化合物(3.0g)溶于四氢呋喃(12ml)，添加三乙胺(60ml)和碘化铜(0.04g)。进行氮气置换。再添加三甲基甲硅烷基乙炔(1.1g)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1g)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应溶液在乙酸乙酯和水中分配，将有机层用饱和食盐水洗涤。干燥有机层，然后减压浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(2.5g)。 
MS(ESI)m/z：283(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.28(9H，s)，2.44(3H，s)，4.99(1H，brs)，8.04(1H， s). 
步骤3 
5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
于80℃下将上述步骤2中得到的化合物(14.0g)的N-甲基吡咯烷酮(200ml)溶液缓慢地滴加至叔丁醇钾(11.6g)的N-甲基吡咯烷酮(300ml)溶液中，然后将该混合物于80℃搅拌30分钟。将该反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。干燥有机层，然后减压浓缩。用乙醚-己烷过滤收集析出的固体，得到标题化合物(8.6g)。 
MS(ESI)m/z：211(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.62(3H，s)，6.50-6.54(1H，m)，7.29-7.32(1H，m)，8.35(1H，s)9.36(1H，brs). 
步骤4 
5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 
使用上述步骤3中得到的化合物(276mg)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(339mg)。 
MS(ESI)m/z：311(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67(9H，s)，2.58(3H，s)，6.53(1H，d，J＝4.0Hz)，7.61(1H，d，J＝4.0Hz)，8.52(1H，s). 
步骤5 
3-环己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤4中得到的化合物(179mg)和上述步骤4中得到的化合物(126mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(136mg)。 
MS(ESI)m/z：444(M+H)+. 
步骤6 
6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤5中得到的化合物(136mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(54mg)。 
MS(ESI)m/z：364(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H22N5O2 364.17735；实测值： 364.17525. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27-1.32(2H，m)，1.50(2H，d，J＝11.5Hz)，2.03-2.05(1H，m)，2.47(3H，s)，3.21-3.24(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，3.79-3.84(2H，m)，6.56-6.58(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.63(1H，s)，7.91(1H，d，J＝1.7Hz)，8.10(1H，s)，11.62(1H，brs)，11.66(1H，brs). 
(实施例37) 
6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300601
步骤1 
5-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛 
使用实施例35的步骤4中得到的化合物(296mg)和通过WO 2004/101565中记载的方法得到的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(159mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(173mg)。 
MS(ESI)m/z：458(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.41(2H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.62-1.71(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.05-2.18(1H，m)，2.20-2.28(2H，m)，2.36-2.44(2H，m)，3.19-3.29(2H，m)，3.79-3.88(4H，m)，5.94-6.00(1H，m)，7.77-7.83(1H，m)，8.04(1H，d，J＝2.3Hz)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz)，8.55(1H，s)，8.63(1H，d，J＝2.3Hz)，8.69(1H，d，J＝2.3Hz)，9.97(1H，s). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将上述步骤1中得到的化合物(120mg)溶于甲醇(4ml)。添加二甲胺盐酸盐(43mg)和乙酸钠(34mg)，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。再添加氰基硼氢化钠(46mg)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。干燥有机层，然后减压浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，得到标题化合物(50mg)。 
MS(ESI)m/z：444(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.56(2H，m)，1.65(2H，d，J＝13.2Hz)，1.75-1.80(2H，m)，1.88-1.93(2H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.33-2.36(2H，m)，2.39(3H，d，J＝1.1Hz)，2.49-2.52(2H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.85(2H，d，J＝6.9Hz)，3.97-4.01(2H，m)，6.08-6.09(1H，m)，7.17-7.18(1H，m)，7.38(1H，d，J＝1.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.3Hz)，8.30(1H，d，J＝2.3Hz)，8.47(1H，d，J＝2.3Hz)，9.36(1H，s). 
步骤3 
6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(50mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(26mg)。 
MS(ESI)m/z：364(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H22N5O2 364.17735；实测值：364.17567.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27-1.35(2H，m)，1.47-1.51(2H，m)，2.07-2.11(1H，m)，2.31(3H，s)，3.23(2H，t，J＝10.9Hz)，3.77(2H，d，J＝7.4Hz)，3.79-3.83(2H，m)，7.27(1H，s)，7.90(1H，d，J＝1.7Hz)，8.17(1H，d，J＝1.7Hz)，8.24(1H，d，J＝1.7Hz)，8.49-8.51(1H，m)，11.37(1H，s)，11.58(1H，s). 
(实施例38) 
1-(1，4-二 
Figure BPA00001346479300611
烷-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300612
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-(1，4-二 烷-2-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和通过Bioorg.Med.Chem.15，2667-2679(2007)中记载的方法得到的1，4-二 
Figure BPA00001346479300614
烷-2-基甲醇(135mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(312mg)。 
MS(APCI)m/z：394[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.76(2H，m)，1.84-1.88(2H，m)，2.30-2.31(2H，m)，2.41-2.43(2H，m)，3.35-3.93(9H，m)，6.02(1H，m)，7.49(1H，d，J＝2.3Hz)，8.09(1H，d，J＝2.3Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-(1，4-二 
Figure BPA00001346479300621
烷-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(122mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(83mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(47mg)。 
MS(APCI)m/z：432[M+H]+. 
步骤3 
1-(1，4-二 
Figure BPA00001346479300622
烷-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(47mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(32mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H17N5O3 352.14096；实测值：352.14017. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.29-4.01(9H，m)，6.51-6.52(1H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.84-7.85(1H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.53(1H，d，J＝2.3Hz)，11.62(1H，s)，11.74(1H，s). 
(实施例39) 
1-[(2R)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300623
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300624
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(2R)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300625
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(300mg)和通过Bioorg.Med.Chem.15，2667-2679(2007)中记载的方法得到的(2R)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300626
烷-2-基甲醇(169mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(602mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.76(2H，m)，1.84-1.88(2H，m)，2.30-2.31(2H，m)，2.41-2.43(2H，m)，3.37(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.66-3.73(2H，m)，3.78-3.83(2H，m)，3.86-3.94(3H，m)，6.00-6.03(1H，m)，7.49(1H，d，J＝2.3Hz)，8.09(1H，d，J＝2.3Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2R)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300631
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(180mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(69mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(91mg)。 
MS(ESI)m/z：432(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.80(2H，m)，1.88-1.93(2H，m)，2.32-2.36(2H，m)，2.49-2.52(2H，m)，3.41-3.45(1H，m)，3.57-3.60(1H，m)，3.68-3.74(2H，m)，3.77-3.80(1H，m)，3.90-4.02(4H，m)，6.08-6.09(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝3.4，1.7Hz)，7.41(1H，dd，J＝3.4，2.3Hz)，7.58(1H，d，J＝1.7Hz)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz)，8.30(1H，d，J＝2.3Hz)，8.50(1H，d，J＝1.7Hz)，9.63(1H，brs). 
步骤3 
1-[(2R)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300632
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(91mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(31mg)。 
MS(ESI)m/z：352(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H18N5O3 352.14096；实测值：352.13790. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.29-4.01(9H，m)，6.51-6.52(1H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.84-7.85(1H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.53(1H，d，J＝2.3Hz)，11.62(1H，s)，11.74(1H，s). 
(实施例40) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300633
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300641
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300642
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(300mg)和通过Bioorg.Med.Chem.15，2667-2679(2007)中记载的方法得到的(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300643
烷-2-基甲醇(169mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(593mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.76(2H，m)，1.84-1.88(2H，m)，2.30-2.31(2H，m)，2.41-2.43(2H，m)，3.37(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.66-3.73(2H，m)，3.78-3.83(2H，m)，3.86-3.94(3H，m)，6.00-6.03(1H，m)，7.49(1H，d，J＝2.3Hz)，8.09(1H，d，J＝2.3Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300644
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(180mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(69mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(89mg)。 
MS(ESI)m/z：432(M+H)+. 
步骤3 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300645
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(89mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(32mg)。 
MS(ESI)m/z：352(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H18N5O3 352.14096；实测值：352.14104. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.29-4.01(9H，m)，6.51-6.52(1H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.84-7.85(1H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.53(1H，d，J＝2.3Hz)，11.62(1H，s)，11.74(1H，s). 
(实施例41) 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300651
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300652
步骤1 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300653
烷-2-基甲基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例40的步骤1中得到的化合物(353mg)，通过与实施例35的步骤4相同的方法得到标题化合物(240mg)。 
MS(ESI)m/z：442(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(12H，s)，1.74-1.76(2H，m)，1.86-1.89(2H，m)，2.31-2.32(2H，m)，2.43-2.45(2H，m)，3.43(1H，dd，J＝11.5，9.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝11.5，2.7Hz)，3.68-3.70(2H，m)，3.78-3.87(2H，m)，3.89-3.90(2H，m)，3.95-3.97(1H，m)，6.01-6.03(1H，m)，7.61(1H，d，J＝1.2Hz)，8.45(1H，d，J＝1.2Hz). 
步骤2 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300654
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(240mg)和实施例35的步骤1中得到的化合物(198mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(122mg)。 
MS(ESI)m/z：466(M+H)+. 
步骤3 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300655
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(122mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(54mg)。 
MS(ESI)m/z：386(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H17ClN5O3 386.10199；实测值：386.10009. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.33-4.02(9H，m)，7.74-7.76(1H，m)，7.91 (1H，d，J＝1.7Hz)，8.18(1H，d，J＝1.7Hz)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz)，8.64(1H，d，J＝2.3Hz)，11.66(1H，s)，12.10(1H，brs). 
(实施例42) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300661
烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300662
步骤1 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300663
烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例41的步骤1中得到的化合物(153mg)和上述实施例36的步骤4中得到的化合物(108mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(41mg)。 
MS(ESI)m/z：446(M+H)+. 
步骤2 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300664
烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(41mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(20mg)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H20N5O3 366.15661；实测值：366.15640. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.47(3H，s)，3.33-3.95(9H，m)，6.56-6.58(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.56(1H，s)，7.92-7.93(1H，m)，8.09(1H，s)，11.64-11.67(2H，m). 
(实施例43) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300665
烷-2-基甲基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300666
步骤1 
5-[3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300671
烷-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛 
使用实施例41的步骤1中得到的化合物(190mg)和通过WO 2004/101565中记载的方法得到的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(97mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(41mg)。 
MS(ESI)m/z：460(M+H)+. 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300672
烷-2-基甲基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(41mg)，通过与实施例37的步骤2相同的方法得到标题化合物(27mg)。 
MS(ESI)m/z：446(M+H)+. 
步骤3 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300673
烷-2-基甲基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(49mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(26mg)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H20N5O3 366.15661；实测值：366.15790. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.32(3H，s)，3.33-4.04(9H，m)，7.28(1H，s)，7.85(1H，d，J＝1.2Hz)，8.17-8.18(1H，m)，8.26(1H，d，J＝1.2Hz)，8.50-8.50(1H，m)，11.38(1H，brs)，11.61(1H，brs). 
(实施例44) 
1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300675
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-5-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例7的步骤2中得到的化合物(1.0g)，通过与实施例35的 步骤2相同的方法得到标题化合物(0.64g)。 
MS(ESI)m/z：410(M+H)+. 
步骤2 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300681
烷-2-基甲基]-5-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
向上述步骤1中得到的化合物(640mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中添加(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300682
烷-2-基甲醇(319mg)和三苯基膦(817mg)。然后，于0℃滴加偶氮二羧酸二-2-甲氧基乙酯(730mg)的四氢呋喃(5ml)溶液，在将该混合物逐渐升温至室温的同时搅拌11小时。将该反应溶液用乙醚稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(480mg)。 
MS(ESI)m/z：308(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.76(2H，m)，1.83-1.88(2H，m)，2.28-2.32(2H，m)，2.43-2.46(2H，m)，2.60(3H，s)，3.36(1H，dd，J＝11.5，9.7Hz)，3.54-3.60(1H，m)，3.66-3.71(2H，m)，3.77-3.81(2H，m)，3.85-3.92(3H，m)，5.99-6.01(1H，m)，7.47(1H，s). 
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300683
烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(150mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(180mg)。 
MS(ESI)m/z：446(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.79(2H，m)，1.87-1.93(2H，m)，2.31-2.35(2H，m)，2.48(3H，s)，2.52-2.55(2H，m)，3.39(1H，dd，J＝11.5，9.7Hz)，3.55-3.76(4H，m)，3.83-3.95(4H，m)，6.06-6.08(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝3.7，2.0Hz)，7.24(1H，s)，7.39-7.39(1H，m)，7.89(1H，d，J＝1.2Hz)，8.27(1H，d，J＝1.7Hz)，8.97(1H，s). 
步骤4 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300684
烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(180mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(75mg)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38(3H，s)，3.28-3.30(1H，m)，3.40-3.52(2H，m)，3.59(1H，d，J＝10.5Hz)，3.68-3.80(3H，m)，3.82-3.93(2H，m)，6.49(1H，dd，J＝3.4，1.7Hz)，7.41(1H，s)，7.53-7.53(1H，m)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，11.49(1H，brs)，11.74(1H，brs). 
(实施例45) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300691
烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300692
步骤1 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300693
烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例44的步骤2中得到的化合物(470mg)，通过与实施例35的步骤4相同的方法得到标题化合物(433mg)。 
MS(ESI)m/z：456(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(6H，s)，1.58(6H，s)，1.71-1.76(2H，m)，1.83-1.88(2H，m)，1.93(6H，s)，2.28-2.31(2H，m)，2.45-2.49(2H，m)，2.72(3H，s)，3.43(1H，dd，J＝12.0，9.7Hz)，3.58-3.63(1H，m)，3.67-3.72(2H，m)，3.78-3.97(5H，m)，4.07-4.09(2H，m)，6.00-6.02(1H，m)，7.58(1H，s). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300694
烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(130mg)和实施例36的步骤4中得到的化合物(106mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(74mg)。 
MS(ESI)m/z：460(M+H)+. 
步骤3 
1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(70mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(13mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15-2.15(3H，m)，2.25-2.26(3H，m)，3.39-3.51(3H，m)，3.56-3.61(1H，m)，3.67-3.91(5H，m)，6.55-6.56(1H，m)，7.29-7.30(1H，m)，7.47-7.48(1H，m)，7.95-7.97(1H，m)，11.50-11.52(1H，m)，11.64-11.66(1H，m). 
(实施例46) 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300701
烷-2-基甲基]-5-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300702
步骤1 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300703
烷-2-基甲基]-5-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例45的步骤1中得到的化合物(130mg)和上述实施例35的步骤1中得到的化合物(113mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(35mg)。 
MS(ESI)m/z：480(M+H)+. 
步骤2 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300704
烷-2-基甲基]-5-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(35mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(17mg)。 
MS(ESI)m/z：400(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38(3H，s)，3.27-3.31(1H，m)，3.41-3.52(2H，m)，3.59(1H，d，J＝10.9Hz)，3.68-3.80(3H，m)，3.84-3.88(1H，m)，3.89-3.94(1H，m)，7.45(1H，s)，7.76(1H，d，J＝2.9Hz)，7.90(1H，d，J＝1.7Hz)，8.32(1H，d，J＝2.3Hz)，11.53(1H，s)，12.11(1H，s). 
(实施例47) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300705
烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300711
步骤1 
5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 
使用通过WO 2009/016460中记载的方法得到的5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(365mg)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(385mg)。 
MS(ESI)m/z：311(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66(9H，s)，2.23(3H，d，J＝1.5Hz)，7.41-7.41(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2.2Hz)，8.51(1H，d，J＝2.2Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300712
烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例45的步骤1中得到的化合物(160mg)和上述步骤1中得到的化合物(100mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法得到标题化合物(105mg)。 
MS(ESI)m/z：460(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.79(2H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.32-2.34(2H，m)，2.35(3H，d，J＝1.15Hz)，2.47(3H，s)，2.52-2.55(2H，m)，3.39(1H，dd，J＝11.5，9.7Hz)，3.55(1H，td，J＝11.7，2.9Hz)，3.65-3.70(2H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.84-3.94(4H，m)，6.06-6.08(1H，m)，7.14(1H，s)，7.24(1H，s)，7.81(1H，d，J＝2.3Hz)，8.24(1H，d，J＝2.3Hz)，8.59(1H，brs). 
步骤3 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479300713
烷-2-基甲基]-5-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(103mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(42mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，3.27-3.31(1H，m)，3.40-3.52(2H，m)，3.59(1H，d，J＝10.9Hz)，3.68-3.93(5H，m)，7.29(1H，s)，7.41(1H，s)，7.89(1H，d，J＝2.3Hz)，8.18(1H，d，J＝1.7Hz)，11.39(1H，s)， 11.49(1H，s). 
(实施例48) 
1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300721
步骤1 
四氢-4H-吡喃-4-亚基(ylidene)乙酸乙酯 
3，6-二氢-2H-吡喃-4-基乙酸乙酯 
将55％氢化钠(2.6g)悬浮于二甲氧基乙烷(150ml)。在氮气气氛下在冰冷下用5分钟时间滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯(9.6ml)，将该混合物在相同温度下搅拌45分钟。用5分钟时间向其中滴加四氢-4H-吡喃-4-酮(4.0g)的二甲氧基乙烷(10ml)溶液。在室温下搅拌该混合物10分钟，然后加热回流1小时。将该反应溶液注入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式同时得到标题化合物四氢-4H-吡喃-4-亚基乙酸乙酯(1.7g)和3，6-二氢-2H-吡喃-4-基乙酸乙酯(2.2g)。 
四氢-4H-吡喃-4-亚基乙酸乙酯 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.30-2.35(2H，m)，2.98-3.03(2H，m)，3.74(2H，t，J＝5.6Hz)，3.77(2H，t，J＝5.6Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，5.68(1H，s). 
3，6-二氢-2H-吡喃-4-基乙酸乙酯 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.12-2.19(2H，m)，3.01(2H，s)，3.80(2H，t，J＝5.5Hz)，4.11-4.19(4H，m)，5.58-5.62(1H，m). 
步骤2 
2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙醇 
使用上述步骤1中得到的3，6-二氢-2H-吡喃-4-基乙酸乙酯，通过与实施例33的步骤2相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(1.6g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55(1H，br s)，2.06-2.12(2H，m)，2.28(2H，t， J＝6.2Hz)，3.72(2H，t，J＝6.3Hz)，3.80(2H，t，J＝5.5Hz)，4.11-4.15(2H，m)，5.53-5.57(1H，m). 
步骤3 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和上述步骤2中得到的化合物(146mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法，以混合物的形式得到标题化合物(705mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.78(2H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.11-2.18(2H，m)，2.26-2.33(2H，m)，2.36-2.45(4H，m)，3.78(2H，t，J＝5.5Hz)，3.97(2H，t，J＝7.2Hz)，4.00-4.04(2H，m)，5.37(1H，s)，5.96-6.00(1H，m)，7.30(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤4 
6-溴-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(705mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以无色粉末的形式得到标题化合物(192mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13-2.19(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.0Hz)，3.78(2H，t，J＝5.4Hz)，3.95(2H，t，J＝7.3Hz)，4.02-4.06(2H，m)，5.39-5.43(1H，m)，7.31(1H，d，J＝1.8Hz)，8.10(1H，d，J＝1.8Hz)，8.95(1H，br s). 
步骤5 
1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(100mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(90mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(55mg)。 
MS(ESI)m/z：362(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H19N5O2 362.16170；实测值：362.16021. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.07-2.14(2H，m)，2.36-2.42(2H，m)，3.63(2H，t，J＝5.7Hz)，3.86-3.90(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，5.35-5.38(1H，m)，6.49-6.52(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.86(1H，d，J＝1.2Hz)，8.22-8.26 (2H，m)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，11.56(1H，br s)，11.72(1H，br s). 
(实施例49) 
1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300741
使用实施例48的步骤4中得到的化合物(92mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(33mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(42mg)。 
MS(ESI)m/z：361(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H20N4O2 361.16645；实测值：361.16597. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.07-2.14(2H，m)，2.35-2.41(2H，m)，3.63(2H，t，J＝5.4Hz)，3.85-3.90(2H，m)，3.99(2H，t，J＝7.0Hz)，5.34-5.38(1H，m)，6.47-6.50(1H，m)，7.37-7.44(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76-7.78(1H，m)，7.84-7.86(1H，m)，8.19(1H，d，J＝1.7Hz)，11.14(1H，br s)，11.49(1H，br s). 
(实施例50) 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300742
步骤1 
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯 
将二异丙胺(2.8g)溶于四氢呋喃(20ml)。在氮气气氛下在冰冷下滴加正丁基锂的己烷溶液(2.64N，11ml)，将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。将该反应溶液冷却至-78℃。滴加2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯(4.0g)的四氢呋喃(15ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。然后滴加碘甲烷(2.2ml)。将该混合物在相同温度下搅拌10分钟，然后升温至室温并搅拌3小时。在冰冷下添加1N盐酸水溶液，然后用 乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(4.0g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.46(2H，m)，1.47-1.55(1H，m)，1.58-1.66(1H，m)，1.72-1.84(1H，m)，2.21-2.30(1H，m)，3.37(2H，tt，J＝11.8，2.9Hz)，3.92-4.03(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz). 
步骤2 
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(1.8g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(1.4g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.72(7H，m)，3.33-3.45(2H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.59-3.69(1H，m)，3.95-4.07(2H，m). 
步骤3 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(200mg)和上述步骤2中得到的化合物(147mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法，以混合物的形式得到标题化合物(255mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.43-1.60(3H，m)，1.63-1.78(4H，m)，1.81-1.90(2H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.26-2.34(2H，m)，2.36-2.44(2H，m)，3.31-3.42(2H，m)，3.63(1H，dd，J＝14.1，8.9Hz)，3.89(1H，dd，J＝14.1，6.1Hz)，3.96-4.06(2H，m)，5.97-6.03(1H，m)，7.25(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤4 
6-溴-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(255mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(73mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.48-1.59(3H，m)，1.63-1.70(1H，m)，1.88-1.99(2H，m)，3.33-3.42(3H，m)，3.63(1H，dd，J＝14.0，8.9Hz)，3.85(1H，dd，J＝13.3，5.7Hz)，3.97-4.07(2H，m)，7.23-7.26 (1H，m)，8.06-8.09(1H，m). 
步骤5 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(73mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(63mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(45mg)。 
MS(ESI)m/z：378(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H23N5O2 378.19300；实测值：378.19239. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22-1.58(4H，m)，1.61-1.70(1H，m)，1.94-2.05(1H，m)，3.19-3.30(2H，m)，3.66-3.76(1H，m)，3.82-3.94(3H，m)，6.50-6.53(1H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.81(1H，s)，8.22-8.25(2H，m)，8.53(1H，d，J＝1.7Hz)，11.60(1H，br s)，11.73(1H，br s). 
(实施例51) 
1-[2-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300761
步骤1 
氟代(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯 
将2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯(2.0g)溶于四氢呋喃(20ml)。在氮气气氛下在冰冷下滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(1.0M，17ml)，将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。然后添加N-氟代苯亚氨磺酰(7.3g)的四氢呋喃(20ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌3小时。在冰冷下添加饱和氯化铵水溶液和水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。向残留物中添加氯仿-乙醚，过滤除去不溶物。然后蒸发溶剂，将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开以及用氯仿展开)纯化，以淡橙色油状物的形式得到含不溶物的标题化合物(0.9g)。 
MS(ESI)m/z：191(M+H)+. 
步骤2 
2-氟代(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(0.9g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(0.4g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.66(3H，m)，1.74-2.05(3H，m)，3.35-3.44(2H，m)，3.68-3.88(2H，m)，3.95-4.05(2H，m)，4.21-4.28(0.5H，m)，4.34-4.39(0.5H，m). 
步骤3 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[2-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(200mg)和上述步骤2中得到的化合物(151mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法，以混合物的形式得到标题化合物(196mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48-1.61(2H，m)，1.70-1.95(7H，m)，2.28-2.34(2H，m)，2.39-2.44(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.92-4.06(3H，m)，4.17(1H，ddd，J＝29.4，15.2，2.2Hz)，4.49(0.5H，td，J＝7.2，2.2Hz)，4.61(0.5H，td，J＝7.2，2.2Hz)，5.99-6.03(1H，m)，7.43-7.45(1H，m)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤4 
6-溴-1-[2-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(196mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡黄色无定形物的形式得到标题化合物(145mg)。 
1H-NMR(CDCl3-CD3OD(10∶1))δ：1.23-1.34(2H，m)，1.49-1.62(2H，m)，1.70-1.96(2H，m)，3.35-3.47(2H，m)，3.91-4.19(4H，m)，4.42-4.50(0.5H，m)，4.53-4.62(0.5H，m)，7.30(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤5 
1-[2-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(71mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(60mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(27mg)。 
MS(ESI)m/z：382(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H20FN5O2 382.16793；实测值：382.16778. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22-1.58(4H，m)，1.61-1.70(1H，m)，1.94-2.05(1H，m)，3.19-3.30(2H，m)，3.66-3.76(1H，m)，3.82-3.94(3H，m)，6.50-6.53(1H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.81(1H，s)，8.22-8.25(2H，m)，8.53(1H，d，J＝1.7Hz)，11.60(1H，br s)，11.73(1H，brs). 
(实施例52) 
1-{2-[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300781
步骤1 
[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙酸乙酯 
将顺-2，6-二甲基吗啉(2.0g)溶于乙腈(70ml)。添加溴乙酸乙酯(2.5ml)和碳酸钾(3.1g)，将该混合物于60℃加热搅拌12小时。蒸发溶剂，然后向残留物中添加乙酸乙酯。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(2.9g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H，d，J＝6.1Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.93(2H，t，J＝10.6Hz)，2.76-2.83(2H，m)，3.18(2H，s)，3.71-3.81(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz). 
步骤2 
2-[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(2.9g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(2.3g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H，d，J＝6.3Hz)，1.80-1.88(2H，m)，2.52(2H，t，J＝5.5Hz)，2.70-2.76(2H，m)，2.71(1H，br s)，3.62(2H，t，J＝5.5Hz)， 3.63-3.72(2H，m). 
步骤3 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{2-[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和上述步骤2中得到的化合物(182mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(248mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(6H，d，J＝6.3Hz)，1.70-1.91(6H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.37-2.44(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.5Hz)，2.77(2H，d，J＝10.5Hz)，3.55-3.65(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，5.97-6.02(1H，m)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤4 
6-溴-1-{2-[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(249mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以无色无定形物的形式得到标题化合物(165mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H，d，J＝6.3Hz)，1.85(2H，t，J＝10.6Hz)，2.67(2H，t，J＝6.3Hz)，2.82(2H，d，J＝10.5Hz)，3.58-3.68(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，7.39(1H，d，J＝1.8Hz)，8.08(1H，d，J＝1.8Hz)，10.53(1H，brs). 
步骤5 
1-{2-[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(100mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(96mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(33mg)。 
MS(ESI)m/z：392(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C22H25N5O2 392.20865；实测值：392.20833. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(6H，d，J＝6.1Hz)，1.85(3H，t，J＝10.7Hz)，2.72(2H，t，J＝6.6Hz)，2.86(2H，d，J＝10.5Hz)，3.60-3.71(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.6Hz)，6.60-6.64(1H，m)，7.29(1H，t，J＝2.7Hz)，7.35-7.40(1H，m)， 7.45-7.51(2H，m)，7.79(1H，d，J＝1.2Hz)，8.30(1H，d，J＝1.2Hz)，8.39(1H，br s). 
(实施例53) 
1-{2-[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300801
使用实施例52的步骤4中得到的化合物(65mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(54mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(53mg)。 
MS(ESI)m/z：393(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H24N6O2 393.20390；实测值：393.20452. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(6H，d，J＝6.3Hz)，1.66(2H，t，J＝10.5Hz)，2.60(2H，t，J＝6.1Hz)，2.88(2H，d，J＝11.0Hz)，3.38-3.47(2H，m)，3.96-4.03(2H，m)，6.48-6.52(1H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.86(1H，s)，8.23-8.26(2H，m)，8.54(1H，d，J＝1.5Hz)，11.56(1H，br s)，11.73(1H，brs). 
(实施例54) 
1-{2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300802
步骤1 
[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙酸乙酯 
使用(3S)-3-甲基吗啉(1.0g)，通过与实施例52的步骤1相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(1.6g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，d，J＝6.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65-2.74(2H，m)，2.77(1H，dt，J＝11.7，2.2Hz)，3.23-3.27(1H，m)，3.27(1H，d，J＝16.3Hz)，3.43(1H，d，J＝16.3Hz)，3.64-3.72(2H，m)，3.77-3.83 (1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz). 
步骤2 
2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(1.6g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(1.3g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，d，J＝6.1Hz)，2.25-2.38(2H，m)，2.49-2.59(1H，m)，2.73(1H，br s)，2.78-2.85(1H，m)，2.93-3.02(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝11.1，8.4Hz)，3.49-3.58(1H，m)，3.61-3.73(3H，m)，3.75-3.82(1H，m). 
步骤3 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(400mg)和上述步骤2中得到的化合物(296mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(443mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，d，J＝6.3Hz)，1.71-1.78(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.37-2.54(5H，m)，2.85(1H，dt，J＝11.5，2.9Hz)，3.01-3.16(2H，m)，3.55-3.64(2H，m)，3.78(1H，dt，J＝11.0，2.7Hz)，3.87-3.98(2H，m)，5.97-6.02(1H，m)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤4 
6-溴-1-{2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(443mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡黄色无定形物的形式得到标题化合物(364mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，d，J＝6.3Hz)，2.39-2.52(3H，m)，2.77-2.86(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.08-3.17(1H，m)，3.53-3.64(2H，m)，3.71-3.80(1H，m)，3.81-3.94(2H，m)，7.34-7.41(1H，m)，8.01-8.08(1H，m). 
步骤5 
1-{2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(147mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(126mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(78mg)。 
MS(ESI)m/z：379(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H22N6O2 379.18825；实测值：379.18744. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75(3H，d，J＝6.1Hz)，2.27-2.47(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.02-3.12(1H，m)，3.34-3.42(1H，m)，3.49(2H，dd，J＝11.0，2.8Hz)，3.61-3.68(1H，m)，3.86-3.96(1H，m)，3.97-4.08(1H，m)，6.49-6.53(1H，m)，7.53(1H，t，J＝2.9Hz)，7.86-7.88(1H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，11.56(1H，br s)，11.73(1H，br s). 
(实施例55) 
1-(2-吗啉-4-基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300821
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(300mg)和N-(2-羟乙基)吗啉(201mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(340mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.78(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.53(4H，t，J＝4.6Hz)，2.68(2H，t，J＝6.4Hz)，3.67(4H，t，J＝4.6Hz)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，5.99-6.02(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(325mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(234mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色无定形物的形式得到标题化合物(308 mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74-1.82(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.53-2.59(4H，m)，2.75(2H，t，J＝6.6Hz)，3.65-3.70(4H，m)，4.08(2H，t，J＝6.6Hz)，6.05-6.09(1H，m)，6.59(1H，dd，J＝3.7，2.0Hz)，7.38-7.41(1H，m)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.49(1H，d，J＝2.2Hz)，9.09(1H，s). 
步骤3 
1-(2-吗啉-4-基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(308mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(143mg)。 
MS(ESI)m/z：365(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H20N6O2 365.17260；实测值：365.17207. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.44-2.49(4H，m)，2.63(2H，t，J＝6.3Hz)，3.48-3.53(4H，m)，4.00(2H，t，J＝6.2Hz)，6.51(1H，d，J＝3.4Hz)，7.51-7.54(1H，m)，7.87(1H，s)，8.22-8.25(2H，m)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，11.57(1H，br s)，11.73(1H，br s). 
(实施例56) 
1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(200mg)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(132mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(126mg)。 
1H-NRR(CDCl3)δ：1.36-1.50(2H，m)，1.63-1.96(9H，m)，2.26-2.34(2H，m)，2.27(3H，s)，2.38-2.44(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.73(2H，d，J＝7.1Hz)，5.97-6.03(1H，m)，7.25-7.28(1H，m)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(126mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(91mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色无定形物的形式得到标题化合物(132mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.55(2H，m)，1.69-1.81(4H，m)，1.84-1.95(6H，m)，2.25(3H，s)，2.29-2.38(2H，m)，2.45-2.52(2H，m)，2.80-2.89(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.8Hz)，6.04-6.09(1H，m)，6.57-6.61(1H，m)，7.35(1H，d，J＝1.7Hz)，7.36-7.40(1H，m)，8.06(1H，d，J＝2.1Hz)，8.28(1H，d，J＝2.1Hz)，8.49(1H，d，J＝2.1Hz)，8.91(1H，br s). 
步骤3 
1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(132mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(50mg)。 
MS(ESI)m/z：363(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H22N6O 363.19333；实测值：363.19277. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.39(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.75-1.91(3H，m)，2.15(3H，s)，2.77(2H，d，J＝10.0Hz)，3.76(2H，d，J＝7.1Hz)，6.49-6.54(1H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.22-8.26(2H，m)，8.53-8.56(1H，m)，11.58(1H，br s)，11.73(1H，br s). 
(实施例57) 
1-[2-哌嗪-1-基乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300841
步骤1 
1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1，3-二氢-2H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(200mg)和2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇(176mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(174mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.78(2H，m)，1.82-1.90(2H，m)，2.08(3H，s)，2.27-2.34(2H，m)，2.37-2.44(2H，m)，2.49(2H，t，J＝4.9Hz)，2.53(2H，t，J＝4.9Hz)，2.70(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，t，J＝5.0Hz)，3.57(2H，t，J＝5.0Hz)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，5.98-6.02(1H，m)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(174mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(114mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色无定形物的形式得到标题化合物(156mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.82(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.07(3H，s)，2.30-2.38(2H，m)，2.45-2.60(6H，m)，2.77(2H，t，J＝6.5Hz)，3.42(2H，t，J＝4.9Hz)，3.58(2H，t，J＝4.9Hz)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，6.04-6.10(1H，m)，6.59(1H，dd，J＝3.5，1.8Hz)，7.40-7.44(2H，m)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，10.04(1H，br s). 
步骤3 
1-[2-哌嗪-1-基乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(156mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(34mg)。 
MS(ESI)m/z：364(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H23N7O2 364.18858；实测值：364.18800. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.34-2.45(4H，m)，2.55-2.67(6H，m)，3.93-4.02(2H，m)，6.49-6.53(1H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.82-7.87(1H，m)，8.21-8.26(2H，m)，8.52-8.57(1H，m)，11.73(1H，br s). 
(实施例58) 
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300861
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(200mg)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(147mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(177mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.79(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.25-2.34(2H，m)，2.28(3H，s)，2.36-2.48(6H，m)，2.50-2.62(4H，m)，2.67(2H，t，J＝6.4Hz)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，5.98-6.02(1H，m)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(177mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(123mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色无定形物的形式得到标题化合物(173mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.81(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.27(3H，s)，2.30-2.38(2H，m)，2.38-2.70(10H，m)，2.76(2H，t，J＝6.8Hz)，4.07(2H，t，J＝6.8Hz)，6.05-6.09(1H，m)，6.59(1H，dd，J＝3.4，2.0Hz)，7.38-7.42(1H，m)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝1.7Hz)，8.50(1H，d，J＝2.2Hz)，9.37(1H，br s). 
步骤3 
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(173mg)，通过与实施例35的步骤 6相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(74mg)。 
MS(ESI)m/z：378(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H23N7O 378.20290；实测值：378.20325. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.10(3H，s)，2.17-2.35(4H，m)，2.62(2H，t，J＝6.2Hz)，3.28-3.30(4H，m)，3.97(2H，t，J＝6.2Hz)，6.49-6.52(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.85-7.87(1H，m)，8.23(2H，dd，J＝5.7，1.8Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，11.55(1H，br s)，11.73(1H，br s). 
(实施例59) 
1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300871
步骤1 
4-[2-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(400mg)和4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(468mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(551mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.70-1.78(2H，m)，1.82-1.90(2H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.38-2.44(2H，m)，2.44-2.50(4H，m)，2.68(2H，t，J＝6.5Hz)，3.36-3.41(4H，m)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，5.98-6.02(1H，m)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
6-溴-1-(2-哌嗪-4-基乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(551mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以无色无定形物的形式得到标题化合物(249mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.49-2.57(4H，m)，2.68(2H，t，J＝6.2Hz)，2.88(4H，t，J＝4.9Hz)，3.95(2H，t，J＝6.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤3 
1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-6-溴-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将上述步骤2中得到的化合物(100mg)溶于氯仿(10ml)。在冰冷下滴加三乙胺(0.128ml)和乙酰氯(0.026ml)，将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。浓缩该反应溶液，将残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，以无色固体的形式得到标题化合物(114mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08(3H，s)，2.52(2H，t，J＝5.1Hz)，2.57(2H，t，J＝5.0Hz)，2.72(2H，t，J＝6.2Hz)，3.44(2H，t，J＝4.8Hz)，3.60(2H，t，J＝5.0Hz)，3.98(2H，t，J＝6.2Hz)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)，10.70(1H，br s). 
步骤4 
1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(114mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(91mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(38mg)。 
MS(ESI)m/z：406(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H23N7O2 406.19915；实测值：406.19850. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.96(3H，s)，2.38-2.50(4H，m)，2.63-2.71(2H，m)，3.32-3.38(4H，m)，3.97-4.05(2H，m)，6.49-6.53(1H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.85-7.90(1H，m)，8.22-8.27(2H，m)，8.53-8.57(1H，m)，11.57(1H，br s)，11.73(1H，br s). 
(实施例60) 
1-{2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300881
步骤1 
6-溴-1-{2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将实施例59的步骤2中得到的化合物(100mg)溶于氯仿(10ml)。在冰冷下滴加三乙胺(0.128ml)和甲磺酰氯(0.036ml)，将该混合物在相同温度下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。浓缩该反应溶液，将残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，以无色固体的形式得到标题化合物(82mg)。 
1H-NMR(CD3OD)δ：2.63(4H，t，J＝4.9Hz)，2.74(2H，t，J＝6.1Hz)，2.80(3H，s)，3.15(4H，t，J＝4.9Hz)，4.02(2H，t，J＝6.1Hz)，7.71-7.73(1H，m)，7.88(1H，br s)，8.02(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
1-{2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(82mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(59mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(68mg)。 
MS(ESI)m/z：442(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H23N7O3S 442.16613；实测值：442.16415. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.55-2.62(4H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.80(3H，s)，3.00-3.07(4H，m)，3.97-4.04(2H，m)，6.49-6.53(1H，m)，7.53(1H，t，J＝2.7Hz)，7.86-7.90(1H，m)，8.22-8.26(2H，m)，8.54-8.56(1H，m)，11.57(1H，br s)，11.73(1H，br s). 
(实施例61) 
1-{[反-4-羟基四氢呋喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300891
及其对映结构体 
步骤1 
4-氧代四氢呋喃-3-羧酸甲酯 
将55％氢化钠(1.9g)悬浮于四氢呋喃(30ml)，用10分钟时间滴加乙醇酸甲酯(3.6g)的四氢呋喃(10ml)溶液。在室温下搅拌30分钟后，蒸发溶剂，得到无色固体。将其悬浮于二甲亚砜(20ml)，在冰冷下添加丙烯酸甲酯(4.3ml)。将该混合物在相同温度下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌45分钟。将该反应溶液注入5％硫酸水溶液(50ml)，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色固体的形式得到标题化合物(3.0g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：3.54(1H，t，J＝8.3Hz)，3.79(3H，s)，3.97(1H，d，J＝17.1Hz)，4.05(1H，d，J＝17.1Hz)，4.43-4.54(2H，m). 
步骤2 
4-羟基四氢呋喃-3-羧酸甲酯 
将上述步骤1中得到的化合物(1.6g)溶于甲醇(150ml)。在冰冷下添加硼氢化钠(0.6g)，将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向该反应溶液中加水，然后用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂，得到标题化合物(1.3g)。 
步骤3 
反-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢呋喃-3-羧酸甲酯 
顺-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢呋喃-3-羧酸甲酯 
将上述步骤2中得到的化合物(1.3g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。添加咪唑(1.2g)和叔丁基二甲基氯硅烷(t-butyldimethylsilyl chloride)(1.7g)，将该混合物在室温下搅拌17小时。加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)分离纯化，分别以无色油状物的形式得到标题化合物的反式异构体(0.6g)和顺式异构体(1.4g)。 
反式异构体 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(3H，s)，0.08(3H，s)，0.88(9H，s)，2.95-3.01(1H，m)，3.62(1H，dd，J＝9.0，3.7Hz)，3.72(3H，s)，3.91-4.00(2H，m)，4.14(1H，t，J＝8.3Hz)，4.63-4.68(1H，m). 
顺式异构体 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(3H，s)，0.06(3H，s)，0.86(9H，s)，3.07-3.15(1H，m)，3.70(3H，s)，3.72(1H，d，J＝2.4Hz)，3.94(1H，dd，J＝9.4，4.3Hz)，4.01(1H，t，J＝8.3Hz)，4.20(1H，t，J＝9.0Hz)，4.59-4.64(1H，m). 
步骤4 
[反-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢呋喃-3-基]甲醇 
使用上述步骤3中得到的化合物(0.59g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(0.16g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(3H，s)，0.08(3H，s)，0.89(9H，s)，1.77(1H，br s)，2.24-2.35(1H，m)，3.54-3.69(4H，m)，3.93(1H，dd，J＝9.1，5.2Hz)，4.03(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，4.21-4.27(1H，m). 
步骤5 
6-溴-1-{[反-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢呋喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(200mg)和上述步骤4中得到的化合物(160mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(229mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.10(3H，s)，-0.06(3H，s)，0.80(9H，s)，1.71-1.79(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.28-2.34(2H，m)，2.38-2.45(2H，m)，2.57-2.66(1H，m)，3.60-3.71(3H，m)，3.92(1H，dd，J＝14.4，9.0Hz)，4.01(1H，dd，J＝9.3，6.1Hz)，4.13(1H，dd，J＝9.3，5.1Hz)，4.20-4.24(1H，m)，5.98-6.01(1H，m)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤6 
1-{[反-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢呋喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤5中得到的化合物(229mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(165mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色无定形物的形式得到标题化合物(191mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.09(3H，s)，-0.06(3H，s)，0.78(9H，s)，1.74-1.82(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.67-2.76(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝9.3，2.9Hz)，3.73-3.82(2H，m)，3.98-4.08(2H，m)， 4.17(1H，dd，J＝9.3，5.1Hz)，4.26-4.30(1H，m)，6.05-6.10(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝3.4，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝1.7Hz)，7.44-7.47(1H，m)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，d，J＝1.7Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，10.48(1H，br s). 
步骤7 
1-{[反-4-羟基四氢呋喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤6中得到的化合物(191mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡褐色粉末的形式得到标题化合物(61mg)。 
MS(ESI)m/z：352(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H17N5O3 352.14096；实测值：352.14065. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.44-3.50(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝8.7，3.8Hz)，3.69-3.97(5H，m)，4.05-4.13(1H，m)，4.94-4.99(1H，m)，6.51(1H，d，J＝2.7Hz)，7.52(1H，d，J＝2.9Hz)，7.80-7.87(1H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，11.73(1H，br s). 
(实施例62) 
1-{[顺-4-羟基四氢呋喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300921
及其对映结构体 
步骤1 
顺-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇 
使用实施例61的步骤3中得到的化合物(0.42g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(0.17g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37-2.47(1H，m)，3.61-3.95(7H，m)，4.21(1H，br s)，4.45-4.50(1H，m). 
步骤2 
顺-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)四氢呋喃-3-基]甲基}四氢呋喃-3-醇 
将上述步骤1中得到的化合物(0.39g)溶于二氯甲烷(20ml)。在冰冷下添加三乙胺(0.92ml)、二甲基氨基吡啶(0.04g)和叔丁基二苯基氯硅烷(1.02ml)，将该混合物在室温下搅拌65小时。向该反应溶液中加水，然后用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(1.0g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，2.37-2.48(1H，m)，2.85-2.93(1H，m)，3.67(1H，t，J＝8.8Hz)，3.77-3.86(2H，m)，3.86-3.94(3H，m)，4.46-4.52(1H，m)，7.36-7.47(6H，m)，7.64-7.69(4H，m). 
步骤3 
叔丁基(二苯基){[顺-4-(四-2H-吡喃-2-基氧基)四氢呋喃-3-基]甲氧基}硅烷 
将上述步骤2中得到的化合物(149mg)溶于二氯甲烷(10ml)。添加3，4-二氢-2H-吡喃(0.11ml)和对甲苯磺酸(14mg)，将该混合物在室温下搅拌21小时。向该反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(126mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(9H，s)，1.34-1.81(6H，m)，2.43-2.61(1H，m)，3.36-3.51(1H，m)，3.56-4.10(7H，m)，4.33-4.46(1H，m)，4.62-4.68(1H，m)，7.34-7.46(6H，m)，7.62-7.70(4H，m). 
步骤4 
[顺-4-(四-2H-吡喃-2-基氧基)四氢呋喃-3-基]甲醇 
将上述步骤3中得到的化合物(126mg)溶于四氢呋喃(5ml)。添加四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(0.32ml)，将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(49mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.66(4H，m)，1.70-1.87(2H，m)，2.43-2.62(1.5H，m)，3.48-3.58(1.5H，m)，3.59-4.01(7H，m)，4.36-4.43(0.5H，m)，4.45-4.54(1H，m)，4.70-4.74(0.5H，m). 
步骤5 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{[顺-4-(四-2H-吡喃-2-基氧基)四氢呋喃-3-基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(71mg)和上述步骤4中得到的化合物(49mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(91mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.95(10H，m)，2.26-2.38(2H，m)，2.36-2.49(2H，m)，2.76-2.89(1H，m)，3.42-3.56(1H，m)，3.74-4.16(6H，m)，4.24-4.33(0.5H，m)，4.45-4.50(0.5H，m)，4.52-4.58(0.5H，m)，4.64(0.5H，dd，J＝4.9，2.7Hz)，5.98-6.05(1H，m)，7.36(0.5H，d，J＝2.0Hz)，7.46(0.5H，d，J＝2.0Hz)，7.56(0.5H，d，J＝2.0Hz)，8.06-8.10(1H，m)，8.11(0.5H，d，J＝2.0Hz). 
步骤6 
3-环己-1-烯-1-基-1-{[顺-4-(四-2H-吡喃-2-基氧基)四氢呋喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤5中得到的化合物(91mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(69mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(82mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.66(4H，m)，1.67-1.84(4H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.84-2.96(1H，m)，3.39-3.55(1H，m)，3.70-3.78(0.5H，m)，3.79-4.08(5.0H，m)，4.11-4.39(2H，m)，4.51-4.56(0.5H，m)，4.56-4.60(0.5H，m)，4.65-4.69(0.5H，m)，6.06-6.10(1H，m)，6.58-6.61(1H，m)，7.41-7.45(1.5H，m)，7.57(0.5H，d，J＝2.0Hz)，8.07-8.12(1H，m)，8.30(1H，t，J＝2.2Hz)，8.49-8.55(1H，m)，9.83-9.92(1H，m). 
步骤7 
1-{[顺-4-羟基四氢呋喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤6中得到的化合物(82mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡褐色粉末的形式得到标题化合物(22mg)。 
MS(ESI)m/z：352(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H17N5O3 352.14096；实测值：352.14081. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.53-2.64(1H，m)，3.56-3.66(2H，m)，3.73-3.81(2H，m)，3.94-4.06(2H，m)，4.15-4.21(1H，m)，5.17-5.27(1H，m)，6.51(1H，d，J＝3.4Hz)，7.50-7.54(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，8.24(2H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，11.66(1H，br s)，11.73(1H，br s). 
(实施例63) 
1-{[顺-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300951
及其对映结构体 
步骤1 
叔丁基{[顺-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲氧基}二苯基硅烷 
将实施例62的步骤2中得到的顺-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)四氢呋喃-3-基]甲基}四氢呋喃-3-醇(0.93g)溶于四氢呋喃(30ml)。在氮气气氛下于0℃添加55％氢化钠(228mg)，将该混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌30分钟。添加碘甲烷(1.62ml)，将该混合物在室温下搅拌15小时。在冰冷下加水，然后蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯萃取残留物。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色固体的形式得到标题化合物(0.91g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(9H，s)，2.47-2.58(1H，m)，3.27(3H，s)，3.59-3.65(1H，m)，3.72(1H，dd，J＝10.0，7.3Hz)，3.79(1H，dd，J＝10.0，4.2Hz)，3.88-3.99(4H，m)，7.34-7.45(6H，m)，7.64-7.71(4H，m). 
步骤2 
[顺-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(0.91g)，通过与实施例11的步骤4相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(171mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.42-2.54(1H，m)，2.75(1H，br s)，3.37(3H，s)，3.76-3.96(6H，m)，4.01-4.09(1H，m). 
步骤3 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{[顺-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲基}-1，3-二 氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(250mg)和上述步骤2中得到的化合物(169mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(334mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.79(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.27-2.35(2H，m)，2.38-2.46(2H，m)，2.78-2.89(1H，m)，3.31(3H，s)，3.65-3.78(3H，m)，3.91-4.07(4H，m)，5.99-6.04(1H，m)，7.47(1H，d，J＝1.2Hz)，8.09(1H，t，J＝1.0Hz). 
步骤4 
3-环己-1-烯-1-基-1-{[顺-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(334mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(240mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡橙色无定形物的形式得到标题化合物(246mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.81(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.48-2.54(2H，m)，2.89-3.00(1H，m)，3.29(3H，s)，3.73-3.81(2H，m)，3.81-3.86(1H，m)，3.98-4.07(3H，m)，4.18(1H，dd，J＝14.3，7.9Hz)，6.07-6.11(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝3.5，1.8Hz)，7.43-7.47(1H，m)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)，10.58(1H，br s). 
步骤5 
1-{[顺-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(246mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以无色粉末的形式得到标题化合物(50mg)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H19N5O3 366.15661；实测值：366.15583. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.73-2.85(1H，m)，3.23(3H，s)，3.58(1H，t，J＝8.9Hz)，3.67(1H，dd，J＝9.6，3.5Hz)，3.76(1H，t，J＝7.8Hz)，3.83-3.91(2H，m)，3.97(1H，dd，J＝14.0，8.4Hz)，4.07(1H，dd，J＝14.5，6.5Hz)，6.51 (1H，d，J＝3.4Hz)，7.52(1H，t，J＝2.7Hz)，7.81-7.84(1H，m)，8.22-8.26(2H，m)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，11.60(1H，br s)，11.73(1H，br s). 
(实施例64) 
1-{[反-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300971
及其对映结构体 
步骤1 
反-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇 
使用实施例61的步骤3中得到的化合物(0.89g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(0.30g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.72(1H，m)，2.31-2.42(1H，m)，3.55-3.74(4H，m)，3.87(1H，t，J＝5.6Hz)，3.94(1H，dd，J＝9.8，5.1Hz)，4.09(1H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，4.33(1H，br s). 
步骤2 
反-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)四氢呋喃-3-基]甲基}四氢呋喃-3-醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(0.30g)，通过与实施例62的步骤2相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(0.39g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H，s)，2.19(1H，br s)，2.34-2.43(1H，m)，3.55-3.63(2H，m)，3.64-3.70(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝9.6，5.0Hz)，4.04(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz)，4.27-4.33(1H，m)，7.36-7.46(6H，m)，7.62-7.68(4H，m). 
步骤3 
叔丁基{[反-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲氧基}二苯基硅烷 
使用上述步骤2中得到的化合物(0.39g)，通过与实施例63的步骤1相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(0.35g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H，s)，2.40-2.50(1H，m)，3.29(3H，s)，3.52-3.67(3H，m)，3.73-3.84(3H，m)，3.97(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，7.34-7.47(6H，m)，7.60-7.68(4H，m). 
步骤4 
[反-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲醇 
使用上述步骤3中得到的化合物(0.35g)，通过与实施例62的步骤4相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(0.075g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(1H，br s)，2.38-2.47(1H，m)，3.34(3H，s)，3.59-3.67(3H，m)，3.78(1H，dd，J＝9.8，2.7Hz)，3.81-3.85(1H，m)，3.91(1H，dd，J＝9.5，5.1Hz)，4.00(1H，dd，J＝9.0，6.8Hz). 
步骤5 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{[反-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(166mg)和上述步骤4中得到的[反-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲醇(75mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(118mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.79(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，2.28-2.34(2H，m)，2.37-2.45(2H，m)，2.68-2.78(1H，m)，3.21(3H，s)，3.62-3.75(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝9.9，3.1Hz)，3.81-3.85(1H，m)，3.91-4.00(2H，m)，4.09(1H，dd，J＝9.9，5.2Hz)，5.98-6.03(1H，m)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤6 
3-环己-1-烯-1-基-1-{[反-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤5中得到的化合物(119mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(197mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(102mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.82(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.46-2.53(2H，m)，2.79-2.87(1H，m)，3.22(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝9.0，3.7Hz)，3.77-3.86(2H，m)，3.87-3.92(1H，m)，3.97-4.09(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝10.0，5.1Hz)，6.06-6.10(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝3.5，1.8Hz)，7.41-7.44(2H，m)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，9.84(1H，br s). 
步骤7 
1-{[反-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5- 基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤6中得到的化合物(102mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡橙色粉末的形式得到标题化合物(26mg)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H19N5O3 366.15661；实测值：366.15599. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.70-2.79(1H，m)，3.03(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝9.0，4.2Hz)，3.66(1H，dd，J＝9.8，2.2Hz)，3.79-3.95(5H，m)，6.51(1H，dd，J＝3.4，1.7Hz)，7.51-7.54(1H，m)，7.96(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24-8.28(2H，m)，8.56(1H，d，J＝2.2Hz)，11.67(1H，br s)，11.74(1H，br s). 
(实施例65) 
1-{[顺-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479300991
及其对映结构体 
步骤1 
4-苯胺基-2，5-二氢呋喃-3-羧酸甲酯 
将实施例61的步骤1中得到的化合物(1.0g)溶于甲苯(20ml)。添加苯胺(0.76ml)和对甲苯磺酸(0.011g)，在对该混合物进行脱水的同时加热回流17小时。冷却后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(1.2g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(3H，s)，4.80(2H，t，J＝3.2Hz)，4.95(2H，t，J＝3.2Hz)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(1H，t，J＝7.3Hz)，7.30(2H，t，J＝7.9Hz)，9.10(1H，br s). 
步骤2 
(4Z)-3-(碘甲基)-4-(苯基亚氨基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯 
将叔丁醇钾(5.2g)悬浮于苯(40ml)。在氮气气氛下添加上述步骤1中得到的化合物(8.5g)和18-冠-6(12.3g)的苯(40ml)溶液，将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加二碘甲烷(9.4ml)，将该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用5％硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用 硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(3.5g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：3.61(1H，d，J＝10.1Hz)，3.79(1H，d，J＝10.1Hz)，3.85(3H，s)，4.17(1H，d，J＝9.9Hz)，4.19(1H，d，J＝16.0Hz)，4.28(1H，d，J＝16.0Hz)，4.60(1H，d，J＝9.9Hz)，6.78-6.83(2H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.29-7.35(2H，m). 
步骤3 
5-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯 
将上述步骤2中得到的化合物(3.5g)溶于苯(300ml)。在氮气气氛下加热回流的同时用6小时时间滴加三正丁基氢化锡(3.9ml)和偶氮二异丁腈(0.3g)的苯(300ml)溶液。再将该混合物加热回流2小时。冷却后蒸发溶剂。将残留物用氯仿稀释，用10％氟化钾水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(1.3g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(1H，dd，J＝17.0，6.2Hz)，2.84(1H，dd，J＝17.1，7.3Hz)，3.14-3.23(1H，m)，3.75(3H，s)，4.00(1H，dd，J＝11.7，6.6Hz)，4.04(2H，s)，4.08(1H，dd，J＝11.7，4.4Hz). 
步骤4 
顺-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯 
反-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯 
将上述步骤3中得到的化合物(1.6g)溶于甲醇(100ml)。在冰冷下添加硼氢化钠(0.5g)，将该混合物在相同温度下搅拌3小时。向该反应溶液中加水，然后用乙酸中和。蒸馏除去甲醇。向残留溶液中添加氯化钠，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，得到粗制醇(1.5g)。 
使用所得粗制醇(1.5g)，通过与实施例61的步骤3相同的方法，以无色油状物的形式同时得到标题化合物的顺式异构体(2.1g)和反式异构体(0.18g)。 
顺式异构体 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(3H，s)，0.07(3H，s)，0.88(9H，s)，1.54-1.66 (1H，m)，2.24-2.35(1H，m)，2.64-2.76(1H，m)，3.02(1H，t，J＝10.4Hz)，3.32(1H，t，J＝11.1Hz)，3.64-3.77(1H，m)，3.66(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.01-4.10(1H，m). 
反式异构体 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.08(3H，s)，0.08(3H，s)，0.90(9H，s)，1.76-1.85(1H，m)，2.06-2.15(1H，m)，2.87-2.95(1H，m)，3.41(1H，dd，J＝11.2，5.9Hz)，3.59-3.65(1H，m)，3.70(3H，s)，3.77-3.86(2H，m)，3.87-3.94(1H，m). 
步骤5 
顺-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-羧酸 
将上述步骤4中得到的顺-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(300mg)溶于甲醇(15ml)。添加1N氢氧化钠水溶液(3.2ml)，将该混合物在室温下搅拌24小时。蒸馏除去甲醇后，向残留物中添加1N盐酸水溶液(3.2ml)，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂，以无色固体的形式得到标题化合物(267mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，d，J＝3.9Hz)，0.88(9H，s)，1.61-1.72(1H，m)，2.24-2.33(1H，m)，2.66-2.76(1H，m)，3.10(1H，dd，J＝10.9，9.2Hz)，3.42(1H，t，J＝10.7Hz)，3.68-3.78(1H，m)，3.79-3.86(1H，m)，4.03(1H，ddd，J＝11.4，4.3，1.2Hz)，10.52(1H，br s). 
步骤6 
[顺-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-基]甲醇 
将上述步骤5中得到的化合物(267mg)溶于四氢呋喃(10ml)。在冰冷下添加三乙胺(0.214ml)和氯甲酸乙酯(0.118ml)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后过滤除去沉淀物。在冰冷下向滤液中滴加硼氢化钠(77.7mg)的水溶液(2ml)，然后将该混合物在室温下搅拌22小时。蒸馏除去四氢呋喃后，向残留物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(251mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，d，J＝3.2Hz)，0.88(9H，s)，1.13-1.27(1H，m)，1.84-1.95(1H，m)，1.95-2.05(1H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.67-3.76(1H，m)，3.79-3.85(1H，m)，3.90-3.96(1H，m). 
步骤7 
6-溴-1-{[顺-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(200mg)和上述步骤6中得到的化合物(251mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(405mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，d，J＝1.0Hz)，0.88(9H，s)，1.51-1.53(1H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.17-2.27(1H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.38-2.44(2H，m)，3.11-3.21(2H，m)，3.65-3.93(5H，m)，5.98-6.02(1H，m)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤8 
1-{[顺-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤7中得到的化合物(405mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(204mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(204mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H，d，J＝2.4Hz)，0.88(9H，s)，1.34-1.47(1H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.25-2.38(3H，m)，2.46-2.53(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝10.7，8.5Hz)，3.24(1H，dd，J＝11.2，9.5Hz)，3.70-3.85(4H，m)，3.99(1H，dd，J＝14.4，9.0Hz)，6.06-6.10(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝3.5，1.8Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.42-7.46(1H，m)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，8.31(1H，d，J＝1.7Hz)，8.52(1H，d，J＝2.2Hz)，10.18(1H，br s). 
步骤9 
1-{[顺-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤8中得到的化合物(204mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(10mg)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H19N5O3 366.15661；实测值：366.15645. 
1H-NMR(CD3OD)δ：1.25-1.36(1H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.22-2.35(1H，m)，3.08(1H，t，J＝10.0Hz)，3.22(1H，t，J＝10.6Hz)，3.58-3.68(1H，m)，3.77-3.92(3H，m)，3.96(1H，dd，J＝14.5，7.7Hz)，6.58(1H，d，J＝3.4Hz)，7.46(1H，d，J＝3.4Hz)，7.82(1H，d，J＝1.7Hz)，8.24(1H，d，J＝1.7Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，d，J＝2.0Hz). 
(实施例66) 
1-{[反-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301031
及其对映结构体 
步骤1 
反-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-羧酸 
使用实施例65的步骤4中得到的反-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(184mg)，通过与实施例65的步骤5相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(165mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.08(6H，d，J＝3.2Hz)，0.90(9H，s)，1.79-1.87(1H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.91-2.99(1H，m)，3.41(1H，dd，J＝11.4，5.7Hz)，3.65(1H，dd，J＝11.2，2.7Hz)，3.79-3.96(3H，m). 
步骤2 
[反-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-基]甲醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(165mg)，通过与实施例65的步骤6相同的方法得到标题化合物(154mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H，s)，0.89(9H，s)，1.68(2H，t，J＝5.7Hz)，2.07-2.20(1H，m)，2.38(1H，br s)，3.42(1H，dd，J＝11.4，5.7Hz)，3.47-3.55(1H，m)，3.57-3.64(3H，m)，3.77(1H，dd，J＝11.4，3.5Hz)，3.80-3.88(1H，m). 
步骤3 
6-溴-1-{[反-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(183mg)和上述步骤2中得到的化合物(154mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化 合物(167mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03(6H，d，J＝11.7Hz)，0.85(9H，s)，1.64-1.70(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.82-1.90(2H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.37-2.43(2H，m)，2.45-2.55(1H，m)，3.42(2H，td，J＝10.9，6.2Hz)，3.64-3.73(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝14.3，8.2Hz)，3.87(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，3.89-3.97(1H，m)，5.97-6.02(1H，m)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤4 
1-{[反-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(167mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(117mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(138mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.01(6H，d，J＝11.5Hz)，0.82(9H，s)，1.67-1.81(4H，m)，1.85-1.94(2H，m)，2.30-2.37(2H，m)，2.46-2.53(2H，m)，2.55-2.66(1H，m)，3.40-3.53(2H，m)，3.66-3.78(2H，m)，3.84-4.01(3H，m)，6.05-6.10(1H，m)，6.58-6.60(1H，m)，7.43(1H，d，J＝1.7Hz)，7.44-7.47(1H，m)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，8.31(1H，d，J＝1.7Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，10.76(1H，br s). 
步骤5 
1-{[反-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(138mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡褐色粉末的形式得到标题化合物(50mg)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H19N5O3 366.15661；实测值：366.15579. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07-1.13(1H，m)，1.50-1.62(2H，m)，3.51(2H，dd，J＝11.5，2.4Hz)，3.59(2H，dd，J＝11.2，2.9Hz)，3.69-3.79(3H，m)，4.65(1H，br s)，6.50(1H，d，J＝3.4Hz)，7.51(1H，d，J＝3.4Hz)，7.67-7.72(1H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，8.52(1H，d，J＝2.2Hz)，11.71(1H，br s). 
(实施例67) 
1-{[顺-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301051
及其对映结构体 
步骤1 
叔丁基(二苯基)({[顺-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-3-基]氧基}硅烷 
使用实施例65的步骤6中得到的化合物(180mg)，通过与实施例62的步骤3相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(222mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(12H，d，J＝3.4Hz)，0.88(18H，s)，1.13-1.29(2H，m)，1.46-1.91(9H，m)，1.95-2.09(4H，m)，2.95-3.10(4H，m)，3.17-3.29(2H，m)，3.46-4.02(14H，m)，4.51-4.57(2H，m)，4.93-4.98(1H，m). 
步骤2 
顺-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-3-醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(222mg)，通过与实施例62的步骤4相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(136mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.32(2H，m)，1.47-1.86(6H，m)，1.97-2.18(2H，m)，2.37(1H，br s)，3.02-3.33(3H，m)，3.46-4.02(5H，m)，4.53-4.60(1H，m). 
步骤3 
顺-3-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃 
使用上述步骤2中得到的化合物(136mg)，通过与实施例63的步骤1相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(123mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.20(1H，m)，1.47-1.63(4H，m)，1.64-1.74(1H，m)，1.74-1.86(1H，m)，1.96-2.08(1H，m)，2.14-2.25(1H，m)，2.99-3.15(2H，m)，3.21-3.37(2H，m)，3.38(3H，s)，3.46-3.55(1H，m)，3.56-3.66(1H，m)，3.76-3.86(1H，m)，3.91-4.10(2H，m)，4.52-4.58(1H，m). 
步骤4 
[顺-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]甲醇 
将上述步骤3中得到的化合物(115mg)溶于甲醇(10ml)。添加对甲 苯磺酸(10mg)，将该混合物在室温下搅拌14小时。蒸馏除去甲醇后，将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(68mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.28(1H，m)，1.83-1.97(2H，m)，2.13-2.20(1H，m)，3.11-3.22(2H，m)，3.28-3.37(1H，m)，3.38(3H，s)，3.53-3.61(2H，m)，3.91-4.02(2H，m). 
步骤5 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{[顺-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(137mg)和上述步骤4中得到的化合物(68mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(114mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.47(1H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.18-2.36(3H，m)，2.38-2.45(2H，m)，3.26-3.36(3H，m)，3.38(3H，s)，3.71-3.83(2H，m)，3.86-3.95(2H，m)，5.98-6.03(1H，m)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤6 
3-环己-1-烯-1-基-1-{[顺-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤5中得到的化合物(114mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(99mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(113mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.48(1H，m)，1.72-1.81(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.15-2.23(1H，m)，2.28-2.37(3H，m)，2.47-2.53(2H，m)，3.27-3.37(3H，m)，3.37(3H，s)，3.78-4.03(4H，m)，6.06-6.11(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝3.5，1.8Hz)，7.45-7.48(2H，m)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.31(1H，d，J＝2.0Hz)，8.53(1H，d，J＝2.2Hz)，10.90(1H，br s). 
步骤7 
1-{[顺-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤6中得到的化合物(113mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡褐色粉末的形式得到标题化合物(68mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07-1.21(1H，m)，2.09-2.23(2H，m)，2.95(1H，t，J＝10.1Hz)，3.10(1H，t，J＝10.5Hz)，3.17-3.25(1H，m)，3.24(3H，s)，3.67-3.95(4H，m)，6.50-6.53(1H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.88-7.90(1H，m)，8.24(2H，d，J＝1.7Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，11.62(1H，br s)，11.74(1H，br s). 
(实施例68) 
1-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301071
步骤1 
4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-甲醛 
使用通过WO 2008/029825中记载的方法得到的(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.68g)，通过与实施例25的步骤1相同的方法得到标题化合物(0.47g)。 
步骤2 
5-溴-N3-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2，3-二胺 
使用2，3-二氨基-5-溴吡啶(0.56g)和上述步骤1中得到的化合物(0.47g)，通过与实施例24的步骤1相同的方法得到标题化合物(0.11g)。 
MS(ESI)m/z：316(M+H)+. 
步骤3 
6-溴-1-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(0.11g)，通过与实施例1的步骤2相同的方法得到标题化合物(0.12g)。 
MS(ESI)m/z：344(M+H)+. 
步骤4 
1-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(115mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(82mg)，通过与实施例1 的步骤3相同的方法得到标题化合物(45mg)。 
HRMS(ESI)[(M+H)+] 
计算值：C20H22N5O3 380.17226；实测值：380.17388. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.59-1.73(4H，m)，3.40(3H，s)，3.42-3.57(2H，m)，3.61-3.70(2H，m)，3.91-3.98(2H，m)，6.49-6.54(1H，m)，7.50-7.58(1H，m)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)，8.19-8.27(2H，m)，8.50(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，11.74(1H，br s). 
(实施例69) 
1-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301081
步骤1 
4-氟四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 
使用四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(2.0g)，通过与实施例51的步骤1相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(0.4g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.83-1.93(2H，m)，2.07-2.28(2H，m)，3.71-3.79(2H，m)，3.82(3H，s)，3.88(2H，ddd，J＝11.7，5.1，2.4Hz). 
步骤2 
(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(0.41g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(0.15g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.89(4H，m)，2.00(1H，br s)，3.61(2H，d，J＝20.7Hz)，3.73(2H，td，J＝11.3，2.4Hz)，3.79-3.87(2H，m). 
步骤3 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(200mg)和上述步骤2中得到的化合物(134mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(353mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.82(4H，m)，1.82-2.01(4H，m)，2.27-2.35(2H，m)，2.38-2.46(2H，m)，3.70(2H，m)，3.82-3.90(2H，m)，4.01(2H，d， J＝22.9Hz)，5.99-6.05(1H，m)，7.48(1H，m)，8.11(1H，d，J＝1.7Hz). 
步骤4 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(353mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(181mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(200mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-2.06(8H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.46-2.53(2H，m)，3.72(2H，m)，3.84-3.93(2H，m)，4.07-4.17(2H，m)，6.06-6.11(1H，m)，6.59(1H，dd，J＝3.4，2.0Hz)，7.39-7.43(1H，m)，7.57(1H，m)，8.09(1H，J＝2.2Hz)，8.32(1H，J＝2.0Hz)，8.51(1H，J＝2.0Hz)，9.50(1H，br s). 
步骤5 
1-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(200mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡褐色粉末的形式得到标题化合物(127mg)。 
MS(ESI)m/z：368(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H18FN5O2 368.15119；实测值：368.15228. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-1.95(4H，m)，3.47-3.56(2H，m)，3.72-3.80(2H，m)，4.14(2H，J＝22.2Hz)，6.50-6.54(1H，m)，7.53(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.1Hz)，8.26(1H，d，J＝1.7Hz)8.50(1H，d，J＝2.1Hz)，11.71(1H，br s)，11.75(1H，br s). 
(实施例70) 
1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
及其对映结构体 
步骤1 
2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-腈 
在搅拌下向2，2-二甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(350mg)的二甲氧基乙烷(10ml)溶液中添加对甲苯磺酰基甲基异腈(693mg)和叔丁醇(438μl)。在冷却至-20℃的条件下分三份添加叔丁醇钾(766mg)。将该混合物升温至室温，然后搅拌18小时。添加乙醚，用硅藻土过滤。然后减压蒸发溶剂，得到标题化合物(321mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，s)，1.28(3H，s)，1.69-1.93(4H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.61-3.66(1H，m)，3.77-3.81(1H，m). 
步骤2 
2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-羧酸 
向上述步骤1中得到的化合物(321mg)中添加2.25M氢氧化钾水溶液(6ml)，将该混合物加热回流过夜。将该反应溶液放冷至室温后，用乙醚洗涤，添加浓盐酸直至反应溶液呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(264mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，s)，1.26(3H，s)，1.55-1.71(2H，m)，1.82(2H，t，J＝13.7Hz)，2.69-2.75(1H，m)，3.64-3.69(1H，m)，3.78-3.81(1H，m). 
步骤3 
(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(264mg)，通过与实施例33的步骤2相同的方法得到标题化合物(220mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.25(8H，m)，1.58-1.65(2H，m)，1.92-1.94(1H，m)，3.46(2H，t，J＝6.6Hz)，3.66-3.71(1H，m)，3.76-3.81(1H，m). 
步骤4 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(150mg)和上述步骤3中得到的化合物(103mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(255mg)。 
MS(ESI)m/z：420(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，s)，1.23(3H，s)，1.53-1.56(2H，m)，1.72-1.77(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.22-2.33(3H，m)，2.40-2.44(2H，m)， 3.59-3.78(5H，m)，6.01-6.02(1H，m)，7.28(1H，d，J＝1.7Hz)，8.10(1H，d，J＝1.7Hz). 
步骤5 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(255mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(108mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(176mg)。 
MS(ESI)m/z：458(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，s)，1.24(3H，s)，1.57-1.62(2H，m)，1.76-1.80(2H，m)，1.88-1.93(2H，m)，2.32-2.37(3H，m)，2.49-2.52(2H，m)，3.63(1H，t，J＝12.3Hz)，3.73-3.82(3H，m)，6.08-6.10(1H，m)，6.60-6.61(1H，m)，7.35-7.37(1H，m)，8.07(1H，s)，8.29-8.30(1H，m)，8.49-8.50(1H，m)，9.07(1H，br s). 
步骤6 
1-[(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤5中得到的化合物(176mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(57mg)。 
MS(ESI)m/z：378(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H23N5O2 378.19300；实测值：378.19044. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H，s)，1.10-1.25(2H，m)，1.11(3H，s)，1.47(2H，t，J＝11.2Hz)，2.22-2.31(1H，m)，3.47-3.52(1H，m)，3.59(1H，dd，J＝12.0，4.0Hz)，3.72(2H，d，J＝7.4Hz)，6.51-6.52(1H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.91-7.92(1H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.55(1H，d，J＝2.3Hz)，11.59(1H，br s)，11.75(1H，br s). 
(实施例71) 
1-{[(2R-4r-6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301121
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{[(2R-4r-6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(150mg)和通过WO 2007/070201中记载的方法得到的[(2R-4r-6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲醇(103mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(152mg)。 
MS(ESI)m/z：420(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.05(2H，m)，1.19(3H，s)，1.20(3H，s)，1.58-1.62(2H，m)，1.72-1.77(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.10-2.19(1H，m)，2.29-2.33(2H，m)，2.41-2.44(2H，m)，3.42-3.48(2H，m)，3.69(2H，d，J＝7.4Hz)，6.01-6.02(1H，m)，7.26-7.27(1H，m)，8.10(1H，d，J＝1.7Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-{[(2R-4r-6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(152mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(97mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(150mg)。 
MS(ESI)m/z：458(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.09(2H，m)，1.19(3H，s)，1.20(3H，s)，1.65-1.68(2H，m)，1.75-1.80(2H，m)，1.88-1.93(2H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.33-2.36(2H，m)，2.49-2.52(2H，m)，3.44-3.48(2H，m)，3.80(2H，d，J＝6.9Hz)，6.08-6.09(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝3.4，1.7Hz)，7.35(1H，d，J＝1.7Hz)，8.07(1H，d，J＝2.3Hz)，8.29(1H，d，J＝1.7Hz)，8.49(1H，d，J＝2.3Hz)，8.76(1H，br s). 
步骤3 
1-{[(2R-4r-6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(150mg)，通过与实施例35的步骤 6相同的方法得到标题化合物(65mg)。 
MS(ESI)m/z：378(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H23N5O2 378.19300；实测值：378.19088. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86-0.93(2H，m)，1.05(3H，s)，1.06(3H，s)，1.54-1.57(2H，m)，2.12-2.21(1H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.74(2H，d，J＝7.4Hz)，6.51-6.52(1H，m)，7.52-7.53(1H，m)，7.90(1H，s)，8.24-8.25(2H，m)，8.55(1H，d，J＝2.3Hz)，11.59(1H，br s)，11.74(1H，br s). 
(实施例72) 
6-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301131
步骤1 
2-氟-5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]苄腈 
使用(3-氰基-4-氟苯基)硼酸(35mg)和实施例4的步骤1中得到的化合物(60mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(56mg)。 
MS(ESI)m/z：353(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H18FN4O2 353.14138；实测值：353.14387. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-1.38(2H，m)，1.43-1.54(2H，m)，2.01-2.17(1H，m)，3.19-3.30(1H，m)，3.71-3.88(4H，m)，7.61-7.69(1H，m)，7.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.12-8.20(1H，m)，8.28-8.33(2H，m)，11.72(1H，brs). 
步骤2 
6-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将上述步骤1中得到的化合物(52mg)制成乙醇(3ml)溶液。向其中添加一水合肼(36μl)，将该混合物加热回流3小时。再向其中添加一水合肼(72μl)，将该混合物加热回流24小时。再向其中添加一水合肼(144 μl)，将该混合物加热回流24小时。然后浓缩该反应溶液，用薄层色谱法(用甲醇-二氯甲烷展开)纯化，得到标题化合物(27mg)。 
MS(ESI)m/z：365(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H20N6O2 365.17260；实测值：365.17303. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.39(2H，m)，1.46-1.56(2H，m)，2.02-2.17(1H，m)，3.19-3.30(2H，m)，3.72-3.87(4H，m)，5.40(2H，s)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.77(1H，d，J＝1.8Hz)，8.00(1H，s)，8.18(1H，d，J＝2.3Hz)，11.44(1H，br s)，11.55(1H，br s). 
(实施例73) 
6-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301141
步骤1 
6-(三甲基甲锡烷基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 
将6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶(150mg)溶于甲苯(3ml)。添加六甲基二锡(0.188ml)和四(三苯基膦)钯(92mg)，将该混合物于115℃搅拌2小时。将该反应溶液冷却至室温，然后蒸发溶剂。将所得残留物用薄层色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(145mg)。 
MS(ESI)m/z：284(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.43(9H，s)，6.64-6.65(1H，m)，8.07-8.07(1H，m)，8.41-8.41(1H，m)，8.59-8.60(1H，m). 
步骤2 
6-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
在氮气气氛下向上述步骤1中得到的化合物(145mg)和实施例4的步骤1中得到的化合物(60mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.6ml)溶液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(36mg)。将该混合物在微波照射下于150℃搅拌15分钟。减压浓缩该反应溶液，将残留物用薄层色谱法(用甲醇-二氯甲烷展开)纯化，得到标题化合物(28mg)。 
MS(ESI)m/z：351(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H19N6O2 351.15695；实测值：351.16154. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-1.38(2H，m)，1.45-1.55(2H，m)，2.04-2.19(1H，m)，3.19-3.25(2H，m)，3.74(2H，d，J＝7.3Hz)，3.78-3.86(2H，m)，6.77-6.80(1H，m)，8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，8.26(1H，d，J＝2.3Hz)，8.40(1H，d，J＝1.8Hz)，8.99(1H，d，J＝2.3Hz)，9.53-9.49(1H，m)，11.73(1H，s). 
(实施例74) 
6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301151
步骤1 
5-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 
将5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(200mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。于0℃添加55％氢化钠(53mg)，将该混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌20分钟。添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(0.213ml)，将该混合物于0℃搅拌2小时。在冰冷下添加饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(0.224g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.00(9H，s)，0.96-1.00(2H，m)，3.68-3.72(2H，m)，5.90(2H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz)，8.65(1H，d，J＝2.2Hz). 
步骤2 
5-三甲基甲锡烷基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 
使用上述步骤1中得到的化合物(116mg)，通过与实施例73的步骤1相同的方法得到标题化合物(115mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.81(4H，m)，3.43(3H，s)，3.64-3.67(2H，m)，3.76-3.79(2H，m)，4.01(2H，s)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，9.56(1H，s). 
步骤3 
1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(85mg)和实施例4的步骤1中得到的化合物(60mg)，通过与实施例73的步骤2相同的方法得到标题化合物(13mg)。 
MS(ESI)m/z：481(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(9H，s)，0.95-1.03(2H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.63-1.73(2H，m)，2.12-2.29(1H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.69-3.76(2H，m)，3.82-3.89(2H，m)，3.98-4.07(2H，m)，5.96(2H，d，J＝1.4Hz)，7.37-7.41(1H，m)，8.19(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23-8.26(1H，m)，8.28-8.31(1H，m)，8.60(1H，br s)，8.83-8.79(1H，m). 
步骤4 
6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
向上述步骤3中得到的化合物(13mg)的四氢呋喃(1ml)溶液中添加四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(0.3ml)，将该混合物加热回流8.5小时。再添加四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(1ml)，将该混合物加热回流8小时。减压浓缩该反应溶液，将残留物用薄层色谱法(用甲醇-二氯甲烷展开)纯化，得到标题化合物(6mg)。 
MS(ESI)m/z：351(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H19N6O2 351.15695；实测值：351.15591. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24-1.37(4H，m)，1.44-1.61(4H，m)，2.03-2.17(1H，m)，3.10-3.22(2H，m)，3.70-3.87(4H，m)，7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，8.21(1H，s)，8.28(1H，d，J＝1.4Hz)，8.51(1H，d，J＝2.3Hz)，8.87(1H，d，J＝2.3Hz)，11.64(1H，br s). 
(实施例75) 
6-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301161
步骤1 
2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-羧酸叔丁酯 
使用2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(168mg)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(244mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(9H，s)，6.71(1H，J＝4.1Hz)，7.96(1H，J＝4.1Hz)，8.49(1H，s). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-6-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(120mg)和实施例35的步骤4中得到的化合物(216mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(131mg)。 
MS(ESI)m/z：432(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.57(2H，m)，1.60-1.67(2H，m)，1.75-1.80(2H，m)，1.88-1.94(2H，m)，2.18-2.24(1H，m)，2.32-2.37(2H，m)，2.48-2.52(2H，m)，3.37(2H，m)，3.87(2H，d，J＝7.1Hz)，3.99(2H，dd，J＝11.6，2.8Hz)，6.08-6.10(1H，m)，6.82-6.83(1H，m)，7.67(1H，m)，7.96(1H，d，J＝1.7Hz)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.71(1H，s)，8.99(1H，m). 
步骤3 
6-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(130mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以乳白色固体的形式得到标题化合物(54mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H19N6O2 351.15695；实测值：351.15860. 
MS(ESI)m/z：351(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29-1.38(2H，m)，1.50-1.55(2H，m)，2.07-2.13(1H，m)，3.22-3.30(2H，m)，3.79-3.85(4H，m)，6.69-6.70(1H，m)，7.91(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)，8.67(1H，d，J＝1.7Hz)，8.89(1H，s)，11.70(1H，s)，12.11(1H，m). 
(实施例76) 
6-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301181
步骤1 
4-溴-6-氯哒嗪-3-胺 
将3-氨基-6-氯哒嗪(7.87g)溶于甲醇(115ml)。添加碳酸氢钠(10.2g)，然后在室温下滴加溴(3.1ml)并将该混合物搅拌16小时。过滤该反应溶液，然后用水(500ml)稀释，将水层用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以茶色固体的形式得到标题化合物(5.2g)。 
MS(ESI)m/z：208(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.98(2H，br s)，8.00(1H，s). 
步骤2 
6-氯-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]哒嗪-3-胺 
使用上述步骤1中得到的4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.5g)，通过与实施例36的步骤2相同的方法，以茶色固体的形式得到标题化合物(1.06g)。 
MS(ESI)m/z：226(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.29(9H，s)，5.37(2H，br s)，7.25(1H，s). 
步骤3 
N-乙酰基-N-{6-氯-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]哒嗪-3-基}乙酰胺 
将上述步骤2中得到的化合物(1.06g)溶于二氯甲烷(20ml)。在冰冷下依次添加吡啶(0.57ml)和乙酰氯(0.33ml)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应溶液用依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(0.45g)。 
MS(ESI)m/z：310(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.26(9H，s)，2.33(6H，s)，7.65(1H，s). 
步骤4 
6-氯-4-(2，2-二甲氧基乙基)哒嗪-3-胺 
将上述步骤3中得到的化合物(310mg)溶于甲醇(20ml)。添加碳酸钾(276mg)，将该混合物搅拌过夜。浓缩该反应溶液，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，以茶色油状物的形 式得到标题化合物(233mg)。 
MS(ESI)m/z：218(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.80(2H，d，J＝5.0Hz)，3.41(6H，s)，4.53(1H，t，J＝5.0Hz)，5.25(2H，s)，7.09(1H，s). 
步骤5 
3-氯-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪 
将上述步骤4中得到的化合物(250mg)溶于乙醇(3ml)。添加1N盐酸水溶液(1ml)，将该混合物于60℃搅拌3小时。再添加浓盐酸(0.5ml)，将该混合物于80℃搅拌2小时。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用10％甲醇/氯仿混合液萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(150mg)。 
MS(ESI)m/z：154(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：6.54(1H，d，J＝3.4Hz)，7.80(1H，s)，7.84(1H，d，J＝2.0Hz)，12.01(1H，br s). 
步骤6 
3-环己-1-烯-1-基-6-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤5中得到的化合物(40mg)和实施例35的步骤4中得到的化合物(100mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(41mg)。 
MS(ESI)m/z：431(M+H)+. 
步骤7 
6-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤6中得到的化合物(40mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以绿色固体的形式得到标题化合物(8mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H19N6O2 351.15695；实测值：351.15944. 
MS(ESI)m/z：351(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29-1.38(2H，m)，1.51-1.55(2H，m)，2.08-2.13(1H，m)，3.24-3.26(2H，m)，3.80-3.85(4H，m)，6.60(1H，d，J＝2.9 Hz)，7.92(1H，m)，8.24(1H，s)，8.40(1H，s)，8.67(1H，d，J＝1.7Hz)，11.70(1H，s)，12.48(1H，s). 
(实施例77) 
6-(3-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301201
步骤1 
[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]硼酸 
使用实施例35的步骤4中得到的化合物(1.56g)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(0.98g)。 
MS(ESI)m/z：278(M+H)+. 
步骤2 
(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 
使用通过WO 2003/028724中记载的方法得到的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-胺(300mg)，通过与实施例35的步骤1相同的方法，以茶色固体的形式得到标题化合物(350mg)。 
MS(ESI)m/z：312(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.49(9H，s)，7.54(1H，s)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz)，8.41(1H，s)，9.34(1H，s)，11.52(1H，s). 
步骤3 
{5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯 
使用上述步骤2中得到的化合物(150mg)和上述步骤1中得到的化合物(173mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(90mg)。 
MS(ESI)m/z：465(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29-1.37(2H，m)，1.50(9H，s)，2.07-2.13(1H，m)，3.22-3.36(4H，m)，3.77(2H，m)，3.82-3.85(2H，m)，7.53(1H，s)，7.85(1H，d，J＝1.7Hz)，8.20(1H，d，J＝1.7Hz)，8.49(1H，s)，8.53(1H，d，J＝1.7Hz)，9.34(1H，s)，11.35(1H，s)，11.61(1H，s). 
步骤4 
6-(3-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
在冰冷下向上述步骤3中得到的化合物(90mg)的二氯甲烷溶液中滴加三氟乙酸(1ml)，在将该混合物逐渐回复至室温的同时搅拌6小时。将用水稀释了的该反应溶液用氯仿洗涤。将水层用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用10％甲醇/氯仿混合液萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸发溶剂，将所得固体用乙酸乙酯洗涤，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(12mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H21N6O2 365.17260；实测值：365.17097. 
MS(ESI)m/z：365(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27-1.38(2H，m)，1.48-1.54(2H，m)，2.05-2.16(1H，m)，3.21-3.27(2H，m)，3.76-3.79(2H，m)，3.82-3.84(2H，m)，4.35(2H，br s)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，7.86(1H，d，J＝1.8Hz)，8.20(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz)，8.44(1H，d，J＝2.3Hz)，10.72(1H，s)，11.59(1H，s). 
(实施例78) 
6-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301211
步骤1 
5-溴-6-氯吡啶-2-胺 
将6-氯吡啶-2-胺(2.0g)溶于乙腈(40ml)。然后添加N-溴代琥珀酰亚胺(3.1g)，将该混合物在避光条件下在室温下搅拌13小时。浓缩该反应溶液，将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(2.8g)。 
MS(ESI)m/z：207(M+H)+. 
步骤2 
5-溴-6-氯-3-碘吡啶-2-胺 
使用上述步骤1中得到的化合物(1.4g)，通过与实施例36的步骤1 相同的方法得到标题化合物(1.8g)。 
MS(ESI)m/z：333(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：5.05(2H，br s)，7.99(1H，s). 
步骤3 
5-溴-6-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-胺 
使用上述步骤2中得到的化合物(1.8g)，通过与实施例36的步骤2相同的方法得到标题化合物(1.8g)。 
MS(ESI)m/z：303(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.26(9H，s)，5.11(2H，br s)，7.70(1H，s). 
步骤4 
N-{5-溴-6-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}乙酰胺 
将上述步骤3中得到的化合物(1.6g)溶于吡啶(0.8ml)和二氯甲烷(11ml)。在冰冷下缓慢地滴加乙酰氯(0.4ml)，然后将该混合物升温至室温，搅拌4小时。向该反应溶液中加水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(0.95g)。 
MS(ESI)m/z：345(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.29(9H，s)，2.53(3H，s)，7.90(1H，s)，8.02(1H，s). 
步骤5 
5-溴-6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
将上述步骤4中得到的化合物(0.95g)溶于四氢呋喃(15ml)。添加四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(5.5ml)，将该混合物加热回流1.5小时。将该反应溶液冷却至室温，然后蒸馏除去四氢呋喃。使该残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂。从氯仿中过滤收集所得固体，得到标题化合物(0.4g)。 
MS(ESI)m/z：231(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.47-6.49(1H，m)，7.59-7.59(1H，m)，8.40-8.42(1H，m)，12.04-12.06(1H，m). 
步骤6 
6-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例77的步骤1中得到的化合物(31mg)和上述步骤5中得到的化合物(26mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(11mg)。 
MS(ESI)m/z：384(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H19ClN5O2 384.12273；实测值：384.12511. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24-1.32(2H，m)，1.45-1.51(2H，m)，1.99-2.07(1H，m)，3.22(2H，t，J＝11.2Hz)，3.68-3.74(2H，m)，3.80-3.83(2H，m)，6.54(1H，d，J＝3.4Hz)，7.58-7.59(1H，m)，7.69(1H，s)，7.97(1H，d，J＝1.7Hz)，8.07(1H，s)，11.67(1H，s)，11.96(1H，br s). 
(实施例79) 
6-(6-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301231
步骤1 
5-溴-6-氟-3-碘吡啶-2-胺 
使用通过US 2008/221149中记载的方法得到的5-溴-6-氟吡啶-2-胺(1.3g)，通过与实施例36的步骤1相同的方法得到标题化合物(1.7g)。 
MS(ESI)m/z：316(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：5.01(2H，br s)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz). 
步骤2 
5-溴-6-氟-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-胺 
使用上述步骤1中得到的5-溴-6-氟-3-碘吡啶-2-胺(1.3g)，通过与实施例36的步骤2相同的方法得到标题化合物(0.7g)。 
MS(ESI)m/z：287(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.27(9H，s)，5.11(2H，br s)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz). 
步骤3 
N-{5-溴-6-氟-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}乙酰胺 
使用上述步骤2中得到的化合物(707mg)，通过与实施例78的步骤4相同的方法得到标题化合物(165mg)。 
MS(ESI)m/z：329(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.29(9H，s)，2.52(3H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，br s). 
步骤4 
5-溴-6-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
使用上述步骤3中得到的化合物(165mg)，通过与实施例78的步骤5相同的方法得到标题化合物(81mg)。 
MS(ESI)m/z：215(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：6.48-6.49(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，8.17(1H，d，J＝8.5Hz)，8.63(1H，br s). 
步骤5 
6-(6-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例77的步骤1中得到的化合物(119mg)和上述步骤4中得到的5-溴-6-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(77mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(78mg)。 
MS(ESI)m/z：368(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H19FN5O2 368.15228；实测值：368.15482. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26-1.35(2H，m)，1.50(2H，d，J＝13.7Hz)，2.04-2.10(1H，m)，3.23(2H，t，J＝11.7Hz)，3.74-3.76(2H，m)，3.81-3.84(2H，m)，6.56(1H，s)，7.49-7.51(1H，m)，7.78(1H，s)，8.10(1H，s)，8.23-8.26(1H，m)，11.66(1H，br s)，11.87(1H，br s). 
(实施例80) 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001346479301241
步骤1 
5-溴-1H-吲哚-2-羧酸苄酯 
在室温下向5-溴-1H-吲哚-2-羧酸(161mg)的乙腈(3.5ml)溶液中添加苄基溴(160μl)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(201μl)，然后搅拌 22.5小时。浓缩该反应溶液，添加乙酸乙酯和蒸馏水进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物从二氯甲烷-己烷中固化，过滤收集并用己烷洗涤。将其减压干燥，得到标题化合物(189mg)。 
MS(ESI)m/z：328(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：5.39(2H，s)，7.18-7.21(1H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.34-7.48(6H，m)，7.81-7.83(1H，m)，8.91(1H，br s). 
步骤2 
5-溴-1H-吲哚-1，2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯 
使用上述步骤1中得到的5-溴-1H-吲哚-2-羧酸苄酯(184mg)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(225mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：5.35(2H，s)，7.03-7.05(1H，m)，7.32-7.41(3H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.46-7.51(1H，m)，7.70-7.73(1H，m)，7.98-7.93(1H，m). 
步骤3 
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯 
使用上述步骤2中得到的化合物(220mg)，通过与实施例27的步骤1相同的方法得到标题化合物(150mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(13H，s)，1.57(9H，s)，5.36(2H，d，J＝1.8Hz)，7.14(1H，d，J＝1.8Hz)，7.31-7.42(3H，m)，7.45(2H，d，J＝7.3Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s). 
步骤4 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吲哚-2-羧酸苄酯 
使用上述步骤3中得到的化合物(150mg)和实施例4的步骤1中得到的化合物(98mg)，通过与实施例3的步骤1相同的方法得到标题化合物(52mg)。 
MS(ESI)m/z：483(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C28H27N4O4 483.20323；实测值：483.20082. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.37(2H，m)，1.42-1.54(3H，m)，2.00-2.14(1H，m)，3.16-3.30(2H，m)，3.76(2H，d，J＝7.3Hz)，3.78-3.85(2H， m)，5.39(2H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.33-7.45(3H，m)，7.47-7.52(3H，m)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.82(1H，d，J＝2.3Hz)，7.95(1H，s)，8.19(1H，d，J＝1.8Hz)，11.56(1H，br s)，12.00(1H，br s). 
步骤5 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吲哚-2-羧酸 
向上述步骤4中得到的化合物(49mg)的乙醇(6ml)溶液中添加4N盐酸-二 
Figure BPA00001346479301261
烷(1ml)和10％钯-碳催化剂(30mg)，将该混合物在氢气气氛下搅拌21小时。过滤除去催化剂。用乙醇洗涤后，减压浓缩滤液。将所得残留物用薄层色谱法(用甲醇-水-氯仿展开)纯化，得到标题化合物(39mg)。 
MS(ESI)m/z：393(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H21N4O4 393.15628；实测值：363.15310. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.38(2H，m)，1.42-1.54(2H，m)，1.99-2.15(1H，m)，3.18-3.31(2H，m)，3.72-3.86(4H，m)，6.71(1H，s)，7.36-7.47(2H，m)，7.79-7.81(2H，m)，8.17(1H，s)，11.01(1H，br s)，11.50(1H，br s). 
(实施例81) 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吲哚-3-甲醛 
Figure BPA00001346479301262
步骤1 
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛 
使用5-溴-1H-吲哚-3-甲醛(1.5g)，通过与实施例27的步骤1相同的方法得到标题化合物(0.65g)。 
MS(ESI)m/z：272(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(11H，s)，7.43(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，d，J＝2.8Hz)，8.81(1H，s)，8.83(1H，br s)，10.11(1H，s). 
步骤2 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吲哚-3-甲醛 
使用上述步骤1中得到的化合物(150mg)和实施例4的步骤1中得到的化合物(173mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(128mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H21N4O3 377.16136；实测值：377.16065. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.32(2H，m)，1.41-1.49(2H，m)，1.98-2.11(1H，m)，3.16-3.25(2H，m)，3.95-3.97(4H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，d，J＝1.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.3Hz)，8.27(1H，s)，8.31-8.28(1H，m)，9.89(1H，s). 
(实施例82) 
6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301271
步骤1 
5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 
使用5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(600mg)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(839mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(9H，s)，6.71(1H，dd，J＝3.7，0.6Hz)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝3.7Hz)，8.31-8.33(1H，m). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(79mg)和实施例35的步骤4中得到的化合物(130mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(95mg)。 
MS(ESI)m/z：430(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.54(2H，m)，1.61-1.69(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.15-2.28(1H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，3.31-3.41(2H，m)，3.87(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93-4.02(2H，m)， 6.05-6.11(1H，m)，6.85(1H，s)，7.49-7.54(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，d，J＝8.7Hz)，8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，8.33(1H，br s)，8.59(1H，d.J＝1.8Hz). 
步骤3 
6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(90mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(30mg)。 
MS(ESI)m/z：350(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H20N5O2 350.16170；实测值：350.16064. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26-1.40(2H，m)，1.47-1.57(2H，m)，2.01-2.16(1H，m)，3.20-3.29(2H，m)，3.76-3.88(4H，m)，6.60-6.64(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，8.12(1H，d，J＝1.8Hz)，8.63(1H，d，J＝1.8Hz)，11.35(1H，br s)，11.62(1H，br s). 
(实施例83) 
6-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301281
步骤1 
5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯 
使用5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(583mg)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(811mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69(9H，s)，6.55(1H，d，J＝3.7Hz)，7.50-7.51(1H，m)，7.77-7.78(1H，m)，9.14(1H，s). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(85mg)和实施例35的步骤4中得到的化合物(140mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(79mg)。 
MS(ESI)m/z：430(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.57(4H，m)，1.73-1.81(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.13-2.27(1H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.47-2.55(2H，m)，3.31-3.41(2H，m)，3.85(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93-4.01(2H，m)，6.06-6.10(1H，m)，6.67(3H，d，J＝3.2Hz)，7.45(1H，d，J＝3.2Hz)，7.98-7.93(2H，m)，8.61(1H，d，J＝1.8Hz)，8.67(1H，br s)，8.92(1H，s). 
步骤3 
6-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(78mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(58mg)。 
MS(ESI)m/z：350(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H20N5O2 350.16170；实测值：350.16216. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.39(2H，m)，1.45-1.58(2H，m)，2.02-2.16(1H，m)，3.21-3.29(2H，m)，3.79(2H，d，J＝7.4Hz)，3.81-3.87(2H，m)，6.54-6.58(1H，m)，7.62-7.66(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.9Hz)，8.15(1H，s)，8.65(1H，d，J＝2.3Hz)，8.84(1H，s)，11.57(1H，br s)，11.63(1H，br s). 
(实施例84) 
1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301291
步骤1 
5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
将通过WO 2006/015123中记载的方法得到的5-溴-3-碘-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(240mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。添加碘化铜(96mg)和二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.254ml)，将该混合物于80℃加热搅拌18小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，过滤分离不溶物。将滤液用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后再次用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(140 mg)。 
MS(ESI)m/z：419(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(3H，s)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(4H，m)，8.56(1H，d，J＝2.2Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-6-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(122mg)和实施例35的步骤4中得到的化合物(120mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(74mg)。 
MS(ESI)m/z：652(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.34(2H，m)，1.41-1.54(2H，m)，1.72-1.81(2H，m)，1.86-1.93(3H，m)，2.07-2.22(1H，m)，2.29-2.37(2H，m)，2.42(3H，s)，2.44-2.52(2H，m)，3.31-3.41(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.9Hz)，3.93-4.03(2H，m)，6.04-6.09(1H，m)，7.27(1H，d，J＝2.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05-8.08(1H，m)，8.20-8.15(3H，m)，8.22(1H，d，J＝2.3Hz)，8.68(1H，d，J＝1.8Hz). 
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
向上述步骤2中得到的化合物(72mg)的四氢呋喃(1ml)溶液中添加四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(280μl)，将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应溶液。将所得残留物用薄层色谱法(用甲醇-二氯甲烷展开)纯化，得到标题化合物(29mg)。 
MS(ESI)m/z：498(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.55(2H，m)，1.60-1.69(2H，m)，1.74-1.82(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.11-2.26(1H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，3.37(2H，t，J＝11.2Hz)，3.85(2H，d，J＝7.3Hz)，3.95-4.03(2H，m)，6.08(1H，s)，7.34-7.38(1H，m)，7.75(1H，s)，8.18(1H，s)，8.26-8.30(1H，m)，8.57-8.61(1H，m)，9.32(1H，br s). 
步骤4 
1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(28mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(19mg)。 
MS(ESI)m/z：418(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H19F3N5O2 418.14908；实测值：418.14801. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.39(2H，m)，1.45-1.55(2H，m)，2.03-2.18(1H，m)，3.19-3.29(2H，m)，3.74-3.86(4H，m)，7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，8.21-8.25(2H，m)，8.26(1H，d，J＝1.8Hz)，8.71(1H，d，J＝1.8Hz)，11.66(1H，br s). 
(实施例85) 
6-(3-乙酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301311
步骤1 
1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮 
在室温下用10分钟时间向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(250mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加三氯化铝(846mg)。然后添加乙酰氯(135μl)，将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应溶液注入冰水中，添加二氯甲烷进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，得到标题化合物(186mg)。 
MS(ESI)m/z：239(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(3H，s)，7.98(1H，d，J＝2.8Hz)，8.45(1H，d，J＝2.3Hz)，8.85(1H，d，J＝1.8Hz)，10.28(1H，br s). 
步骤2 
6-(3-乙酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-环己-1-烯-1-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(65mg)和实施例35的步骤4中得到的化合物(113mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化 合物(26mg)。 
MS(ESI)m/z：472(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.54(2H，m)，1.61-1.70(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.11-2.25(1H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.47-2.54(2H，m)，2.59(3H，d，J＝2.8Hz)，3.32-3.43(2H，m)，3.82-3.89(2H，m)，3.94-4.04(2H，m)，6.05-6.12(1H，m)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，8.01-8.06(1H，m)，8.29-8.33(1H，m)，8.59(1H，s)，8.84-8.88(1H，m)，9.63(1H，br s). 
步骤3 
6-(3-乙酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(25mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(5mg)。 
MS(ESI)m/z：392(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H22N5O3，392.17226；实测值：392.17437. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27-1.38(2H，m)，1.46-1.55(2H，m)，2.03-2.17(1H，m)，3.19-3.28(2H，m)，3.79(2H，d，J＝7.4Hz)，3.80-3.86(2H，m)，7.74(1H，d，J＝2.9Hz)，7.97(1H，d，J＝1.7Hz)，8.18(1H，d，J＝1.7Hz)，8.28(1H，d，J＝1.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.3Hz)，11.63(1H，br s)，12.09(1H，br s). 
(实施例86) 
6-[2-(乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
5-溴-3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吡啶-2-胺 
向双(三苯基膦)二氯化钯(II)(105mg)的三乙胺(10.4ml)溶液中添加碘化铜(57mg)，将该混合物加热回流15分钟。将该反应溶液冷却至40℃。添加叔丁基(二甲基)(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(752mg)，接着添加5-溴-3-碘吡啶-2-胺(896mg)，将该混合物在相同温度下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，添加乙酸乙酯和蒸馏水来对所得残留物进行分液。将所得 有机层用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(606mg)。 
MS(ESI)m/z：341(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.16(6H，s)，0.93(9H，s)，4.56(2H，s)，5.00(2H，br s)，7.59(1H，d，J＝2.3Hz)，8.05(1H，d，J＝2.3Hz). 
步骤2 
6-[2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3-环己-1-烯-1-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(114mg)和实施例35的步骤4中得到的化合物(140mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(64mg)。 
MS(ESI)m/z：574(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.15(6H，s)，0.96(9H，s)，1.44-1.69(4H，m)，1.74-1.83(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.11-2.25(1H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.45-2.54(2H，m)，3.31-3.42(2H，m)，3.84(2H，d，J＝7.3Hz)，3.95-4.04(2H，m)，4.94(2H，s)，6.04-6.10(1H，m)，6.33-6.36(1H，m)，7.36(1H，d，J＝1.8Hz)，7.98(1H，d，J＝1.8Hz)，8.28(1H，d，J＝1.8Hz)，8.43(1H，d，J＝2.3Hz)，8.90(1H，br s). 
步骤3 
6-[2-(乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(61mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(9mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C22H26N5O3 408.20356；实测值：408.20579. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.31(3H，m)，1.45-1.54(2H，m)，1.61-1.68(2H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.57-3.66(2H，m)，3.82(2H，d，J＝7.3Hz)，3.94-4.03(2H，m)，4.72(2H，s)，6.44(1H，s)，7.34-7.39(1H，m)，8.00-8.02(1H，m)，8.24-8.26(1H，m)，8.44-8.47(1H，m)，8.99(1H，br s). 
(实施例87) 
6-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301341
步骤1 
5-溴-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
向5-溴-2-肼基吡啶(1000mg)的乙醇(10ml)溶液中添加2-丁酮(715μl)，将该混合物加热回流2小时。减压浓缩该反应溶液。添加一缩二乙二醇(10ml)，将该混合物加热回流23小时。减压浓缩该反应溶液，添加二氯甲烷和蒸馏水进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，得到标题化合物(104mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.17(3H，s)，2.40(3H，s)，7.85(1H，d，J＝1.8Hz)，8.20(1H，d，J＝1.8Hz)，8.69(1H，br s). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-6-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(75mg)和实施例35的步骤4中得到的化合物(140mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(37mg)。 
MS(ESI)m/z：458(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.58(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.85-1.99(4H，m)，2.10-2.24(1H，m)，2.27(3H，s)，2.31-2.38(2H，m)，2.44(3H，s)，2.46-2.54(2H，m)，3.31-3.42(2H，m)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，3.93-4.03(2H，m)，6.04-6.11(1H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.85(1H，s)，8.26-8.30(1H，m)，8.33-8.36(1H，m)，8.54(1H，br s). 
步骤3 
6-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(37mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(17mg)。 
MS(ESI)m/z：378(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H24N5O2，378.19300；实测值：378.19290. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.38(2H，m)，1.46-1.55(2H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.20-3.29(2H，m)，3.78(2H，d，J＝7.4Hz)，3.80-3.86(2H，m)，7.89(1H，d，J＝1.7Hz)，8.03(1H，d，J＝2.3Hz)，8.23(1H，d，J＝1.7Hz)，8.40(1H，d，J＝1.7Hz)，11.29(1H，s)，11.57(1H，brs). 
(实施例88) 
6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301351
使用6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(100mg)和实施例77的步骤1中得到的化合物(118mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(33mg)。 
MS(ESI)m/z：350(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H19N5O2，350.16170；实测值：350.1628. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-1.39(2H，m)，1.47-1.55(2H，m)，2.03-2.17(1H，m)，3.19-3.29(2H，m)，3.78(2H，d，J＝7.3Hz)，3.80-3.87(2H，m)，6.61(1H，s)，7.68-7.72(1H，m)，7.94(1H，d，J＝1.8Hz)，8.01-8.05(1H，m)，8.26(1H，d，J＝1.8Hz)，8.67(1H，d，J＝1.8Hz)，11.46(1H，br s)，11.64(1H，br s). 
(实施例89) 
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301352
步骤1 
3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤4中得到的化合物(200mg)和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(100mg)。 
MS(ESI)m/z：430(M+H)+. 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-6-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
在冰冷下向二甲胺盐酸盐(40mg)的乙酸(0.5ml)溶液中添加福尔马林(34μl)，将该混合物在相同温度下搅拌10分钟。升温至室温后，添加上述步骤1中得到的3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(100mg)，将该混合物在相同温度下搅拌16小时。在减压条件下蒸馏除去乙酸，加水，然后用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，得到标题化合物(102mg)。 
MS(ESI)m/z：487(M+H)+. 
步骤3 
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(102mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(48mg)。 
MS(ESI)m/z：407(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C22H27N6O2 407.21955；实测值：407.21458. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28-1.36(2H，m)，1.51(2H，d，J＝10.9Hz)，2.08-2.12(1H，m)，2.18(6H，s)，3.24(2H，t，J＝10.9Hz)，3.61(2H，s)，3.78-3.84(4H，m)，7.40-7.42(1H，m)，7.88-7.89(1H，m)，8.20-8.21(1H，m)，8.22-8.23(1H，m)，8.52-8.53(1H，m)，11.59(1H，br s)，11.61(1H，br s). 
(实施例90) 
6-{3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301371
步骤1 
5-溴-3-异丙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
将通过WO 2006/015123中记载的方法得到的5-溴-3-碘-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(150mg)溶于乙腈(1.5ml)和碳酸钠水溶液(2M，1.5ml)的混合溶剂。添加异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.071ml)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(11mg)，将该混合物在氮气气氛下在密封管中于60℃搅拌过夜后于80℃搅拌7小时。将该反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂。将所得残留物用薄层色谱法(用甲苯展开)纯化，得到标题化合物(53mg)。 
MS(ESI)m/z：391(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15-2.16(3H，m)，2.38(3H，s)，5.21-5.24(1H，m)，5.40-5.42(1H，m)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.71(1H，s)，8.05(2H，d，J＝8.1Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-6-{3-异丙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤4中得到的化合物(100mg)和上述步骤1中得到的化合物(88mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(102mg)。 
MS(ESI)m/z：624(M+H)+. 
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-6-{3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(102mg)，通过与实施例84的步骤3相同的方法得到标题化合物(50mg)。 
MS(ESI)m/z：470(M+H)+. 
步骤4 
6-{3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(50mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(8mg)。 
MS(ESI)m/z：392(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C22H26N5O2 392.20865；实测值：392.20520. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，s)，1.42(3H，s)，1.46-1.57(2H，m)，1.64-1.71(2H，m)，2.16-2.26(1H，m)，3.23-3.30(1H，m)，3.35-3.41(2H，m)，3.87(2H，d，J＝7.3Hz)，3.98-4.02(2H，m)，7.19-7.20(1H，m)，7.41-7.42(1H，m)，8.11(1H，d，J＝1.8Hz)，8.32(1H，d，J＝1.8Hz)，8.53(1H，d，J＝1.8Hz)，9.69(1H，br s)，10.80(1H，br s). 
(实施例91) 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈 
Figure BPA00001346479301381
步骤1 
2-氨基-5-溴-3-碘氰基吡啶(isonicotinonitrile) 
使用通过WO 2007/113226中记载的方法得到的2-氨基-5-溴-氰基吡啶(5.00g)，通过与实施例36的步骤1相同的方法得到标题化合物(5.47g)。 
MS(ESI)m/z：324(M+H)+. 
步骤2 
2-氨基-5-溴-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]氰基吡啶 
使用上述步骤1中得到的化合物(3.00g)，通过与实施例36的步骤2相同的方法得到标题化合物(1.38g)。 
MS(ESI)m/z：294(M+H)+. 
步骤3 
N-{5-溴-4-氰基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}乙酰胺 
使用上述步骤2中得到的化合物(1.33g)，通过与实施例78的步骤 4相同的方法得到标题化合物(646mg)。 
MS(ESI)m/z：336(M+H)+. 
步骤4 
5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈 
使用上述步骤3中得到的化合物(646mg)，通过与实施例78的步骤5相同的方法得到标题化合物(78mg)。 
MS(ESI)m/z：222(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.65(1H，d，J＝3.5Hz)，7.90(1H，d，J＝3.5Hz)，8.55(1H，s). 
步骤5 
5-溴-4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-羧酸叔丁酯 
使用上述步骤4中得到的化合物(78mg)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(108mg)。 
MS(ESI)m/z：266(M-tBu+H)+. 
步骤6 
5-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈 
使用实施例35的步骤4中得到的化合物(163mg)和上述步骤5中得到的化合物(108mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(125mg)。 
MS(ESI)m/z：455(M+H)+. 
步骤7 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈 
使用上述步骤6中得到的化合物(125mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(54mg)。 
MS(ESI)m/z：375(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H19N6O2 375.15695；实测值：375.15940. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.33(2H，m)，1.48-1.52(2H，m)，2.05-2.12(1H，m)，3.22(2H，t，J＝11.2Hz)，3.72-3.75(2H，m)，3.79-3.83(2H，m)，6.67-6.69(1H，m)，7.88-7.90(2H，m)，8.15-8.17(1H，m)，8.51-8.52 (1H，m)，11.79(1H，br s)，12.46(1H，br s). 
(实施例92) 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯 
Figure DEST_PATH_GPA00001346478800121
步骤1 
5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-腈 
在氮气气氛下向通过WO 2004/101565中记载的方法得到的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(150mg)的甲醇(1.0ml)悬浮液中添加羟胺盐酸盐(46mg)，将该混合物在室温下搅拌1小时。与甲苯共沸蒸馏后，向残留物的甲苯(2ml)悬浮液中添加亚硫酰氯(118μl)，将该混合物于80℃搅拌16小时后于100℃搅拌8小时。放冷至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，得到标题化合物(88mg)。 
MS(ESI)m/z：222(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.38-8.38(1H，m)，8.47-8.47(1H，m)，8.50(1H，s). 
步骤2 
5-溴-3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯 
使用上述步骤1中得到的化合物(88mg)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(91mg)。 
MS(ESI)m/z：266(M-tBu+H)+. 
步骤3 
5-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-腈 
使用实施例35的步骤4中得到的化合物(138mg)和上述步骤2中得到的化合物(91mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(77mg)。 
MS(ESI)m/z：455(M+H)+. 
步骤4 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯 
使用上述步骤3中得到的化合物(75mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(37mg)。 
MS(ESI)m/z：422(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C22H24N5O4 422.18283；实测值：422.18716. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29-1.37(5H，m)，1.50(2H，d，J＝10.9Hz)，2.06-2.11(1H，m)，3.22(2H，t，J＝10.9Hz)，3.77-3.83(4H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，7.92(1H，d，J＝1.7Hz)，8.21(1H，d，J＝1.7Hz)，8.26(1H，s)，8.49(1H，d，J＝2.3Hz)，8.63(1H，d，J＝2.3Hz)，11.65(1H，br s). 
(实施例93) 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸 
Figure BPA00001346479301411
步骤1 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸 
将实施例92的步骤4中的分液操作中的水层浓缩，用薄层色谱法(用甲醇-水-氯仿展开)纯化，得到标题化合物(14mg).。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H20N5O4 394.15153；found：394.15466. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27-1.35(2H，m)，1.49(2H，d，J＝11.5Hz)，2.05-2.12(1H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.77-3.83(4H，m)，7.91(1H，d，J＝1.7Hz)，8.16(1H，s)，8.19(1H，d，J＝1.7Hz)，8.49-8.50(1H，m)，8.59-8.60(1H，m)，11.63(1H，br s)，12.48(1H，br s). 
(实施例94) 
N-甲基-5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(carboxamide) 
Figure BPA00001346479301421
步骤1 
N-甲基-5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺 
将实施例92的步骤4中得到的化合物(34mg)溶于甲胺的甲醇溶液(1M，20ml)，将该溶液在密封管中于100℃搅拌16小时。减压蒸发溶剂。将残留物重新溶于甲胺的甲醇溶液(1M，20ml)，将该溶液在密封管中于120℃搅拌23小时。冷却至室温后，将溶剂减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，得到标题化合物(14mg)。 
MS(ESI)m/z：407(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H23N6O3 407.18316；实测值：407.18633. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28-1.38(2H，m)，1.48-1.55(2H，m)，2.07-2.14(1H，m)，2.82(3H，s)，3.25(2H，t，J＝12.0Hz)，3.79-3.85(4H，m)，7.91(1H，s)，8.08(1H，br s)，8.13(1H，s)，8.24(1H，s)，8.60(1H，s)，8.68(1H，s)，11.69(1H，br s)，12.21(1H，br s). 
(实施例95) 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-腈 
Figure BPA00001346479301422
步骤1 
5-[2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-腈 
使用实施例77的步骤1中得到的化合物(112mg)和上述实施例92的步骤1中得到的化合物(75mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(62mg)。 
MS(ESI)m/z：375(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H19FN6O2 375.15695；实测值： 375.15878. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28-1.37(2H，m)，1.51(2H，d，J＝10.3Hz)，2.08-2.14(1H，m)，3.24(2H，t，J＝10.6Hz)，3.79(2H，d，J＝7.4Hz)，3.81-3.85(2H，m)，7.80(1H，br s)，8.01(1H，d，J＝2.3Hz)，8.33(1H，d，J＝2.3Hz)，8.40(1H，d，J＝2.3Hz)，8.51(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.3Hz)，11.66(1H，br s). 
(实施例96) 
6-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301431
步骤1 
5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 
使用通过WO 2009/016460中记载的方法得到的5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.2g)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(0.52g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66(9H，s)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)，8.57(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-6-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤4中得到的化合物(192mg)和上述步骤1中得到的化合物(125mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(104mg)。 
MS(ESI)m/z：448(M+H)+. 
步骤3 
6-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(104mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(60mg)。 
MS(ESI)m/z：368(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H18FN5O2 368.15228；实测值：368.15682. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28-1.37(2H，m)，1.49-1.52(2H，m)，2.07-2.14(1H，m)，3.24(2H，t，J＝11.2Hz)，3.77(2H，d，J＝6.9Hz)，3.81-3.85(2H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.97(1H，s)，8.29-8.30(2H，m)，8.63(1H，d，J＝1.7Hz)，11.59(1H，br s)，11.62(1H，br s). 
(实施例97) 
1-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301441
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和通过US 2007/82931中记载的方法得到的(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇(187mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(313mg)。 
MS(APCI)m/z：440[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.78(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，1.96-2.20(5H，m)，2.28-2.34(2H，m)，2.38-2.44(2H，m)，2.97(2H，dd，J＝17.9，8.7Hz)，3.11(2H，d，J＝13.4Hz)，3.78(2H，d，J＝6.8Hz)，6.00-6.02(1H，m)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(309mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(91mg)。 
MS(APCI)m/z：478[M+H]+
步骤3 
1-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5- 基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(91mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(63mg)。 
MS(APCI)m/z：398[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.72-1.84(2H，m)，1.97-2.00(2H，br m)，2.21-2.23(1H，br m)，3.09-3.11(4H，m)，3.83(2H，d，J＝7.1Hz)，6.52(1H，dd，J＝3.1，1.9Hz)，7.53(1H，t，J＝3.1Hz)，7.95(1H，d，J＝1.9Hz)，8.24-8.28(2H，m)，8.56(1H，d，J＝1.9Hz)，11.64(1H，br s)，11.75(1H，br s). 
(实施例98) 
1-[(反-4-甲氧基环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
(反-4-甲氧基环己基)甲醇 
(顺-4-甲氧基环己基)甲醇 
使用4-甲氧基环己烷羧酸(2.0g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法得到标题化合物的反式异构体(0.59g)和顺式异构体(0.94g)。 
反式异构体 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.02(2H，m)，1.15-1.25(2H，m)，1.44-1.50(1H，m)，1.83-1.87(2H，m)，2.08-2.13(2H，m)，3.07-3.12(1H，m)，3.35(3H，s)，3.46(2H，d，J＝6.3Hz). 
顺式异构体 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32-1.55(7H，m)，1.88-1.92(2H，m)，3.31(3H，s)，3.43-3.45(1H，m)，3.47-3.48(2H，m). 
步骤2 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(反-4-甲氧基环己基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和上述步骤1中得到的(反-4-甲氧基环己基)甲醇(164mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(216mg)。 
MS(APCI)m/z：420[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.23(5H，m)，1.73-1.88(7H，m)，2.08-2.11(2H，m)，2.30-2.31(2H，m)，2.42-2.43(2H，m)，3.34(3H，s)，3.68(2H，d，J＝7.1Hz)，6.00-6.02(1H，m)，7.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(反-4-甲氧基环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(205mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(131mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(223mg)。 
MS(APCI)m/z：458[M+H]+
步骤4 
1-[(反-4-甲氧基环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(223mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(141mg)。 
MS(APCI)m/z：378[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08-1.14(5H，m)，1.66-1.68(2H，m)，1.81-1.84(1H，m)，1.97-1.99(2H，m)，3.19(3H，s)，3.72-3.74(3H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.8，1.9Hz)，7.53(1H，t，J＝2.8Hz)，7.86(1H，d，J＝1.9Hz)，8.24(2H，t，J＝2.3Hz)，8.55(1H，d，J＝2.3Hz)，11.58(1H，br s)，11.74(1H，br s). 
(实施例99) 
1-[(顺-4-甲氧基环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301461
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(顺-4-甲氧基环己基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和上述实施例98 的步骤1中得到的化合物(164mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(298mg)。 
MS(APCI)m/z：420[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33-1.46(6H，m)，1.73-1.77(2H，m)，1.86-1.93(5H，m)，2.30-2.31(2H，m)，2.42-2.42(2H，m)，3.31(3H，s)，3.43-3.46(1H，br m)，3.68(2H，d，J＝7.3Hz)，6.00-6.02(1H，m)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(顺-4-甲氧基环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(191mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(208mg)。 
MS(APCI)m/z：458[M+H]+
步骤3 
1-[(顺-4-甲氧基环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(208mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(135mg)。 
MS(APCI)m/z：378[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.92(10H，m)，3.18(4H，s)，3.73(3H，d，J＝7.1Hz)，6.51(1H，dd，J＝3.3，1.8Hz)，7.52(1H，t，J＝2.8Hz)，7.88(1H，d，J＝1.8Hz)，8.24(2H，dd，J＝4.1，2.1Hz)，8.54(1H，d，J＝2.1Hz)，11.57(1H，br s)，11.73(1H，br s). 
(实施例100) 
4-{[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-腈 
Figure BPA00001346479301471
步骤1 
4-[(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-腈 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和通过WO 2008/029825中记载的方法得到的(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(161mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(39mg)。 
MS(APCI)m/z：417[M+H]+
步骤2 
4-{[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-腈 
使用上述步骤1中得到的化合物(39mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(25mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(39mg)。 
MS(APCI)m/z：455[M+H]+
步骤3 
4-{[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-腈 
使用上述步骤2中得到的化合物(39mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(15mg)。 
MS(APCI)m/z：375[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.85-1.95(4H，m)，3.46(2H，t，J＝12.0Hz)，3.92-3.94(2H，br m)，4.22(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝3.3，1.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.2，1.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝1.6Hz)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)，11.76(2H，br s). 
(实施例101) 
1-[(反-4-羟基环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301481
步骤1 
反4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯 
顺4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯 
使用4-羟基环己烷羧酸乙酯(2.0g)，通过与实施例62的步骤2相同的方法得到标题化合物的反式异构体(0.85g)和顺式异构体(1.0g)。 
反式异构体 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(6H，s)，0.88(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.32(2H，m)，1.46-1.49(2H，m)，1.89-1.96(4H，m)，2.21-2.23(1H，m)，3.55-3.58(1H，m)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz). 
顺式异构体 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03(6H，s)，0.89(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49-1.50(2H，m)，1.61-1.66(4H，m)，1.92-1.95(2H，m)，2.27-2.30(1H，m)，3.88-3.90(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz). 
步骤2 
(反-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲醇 
使用上述步骤1中得到的反4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯(0.85g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法得到标题化合物(0.83g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H，s)，0.89(9H，s)，0.97-1.00(2H，m)，1.27-1.32(2H，m)，1.45-1.47(1H，m)，1.78-1.81(2H，m)，1.87-1.91(2H，m)，3.45(2H，d，J＝6.3Hz)，3.51-3.54(1H，m). 
步骤3 
6-溴-1-[(反-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]-3-环己-1-烯-1-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和上述步骤2中得到的化合物(279mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(273mg)。 
MS(APCI)m/z：520[M+H]+
步骤4 
1-[(反-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(208mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(205mg)。 
MS(APCI)m/z：558[M+H]+
步骤5 
1-[(反-4-羟基环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(205mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(96mg)。 
MS(APCI)m/z：364[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.06-1.14(5H，m)，1.60-1.63(2H，br m)，1.81-1.87(3H，br m)，3.73(2H，d，J＝10.2Hz)，4.49(1H，d，J＝4.4Hz)，6.52(1H，dd，J＝3.3，1.7Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.9，1.7Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，8.24(2H，dd，J＝2.9，2.0Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，11.58(1H，br s)，11.74(1H，br s). 
(实施例102) 
1-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301501
步骤1 
(顺-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲醇 
使用实施例101的步骤1中得到的顺4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯(1.0g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法得到标题化合物(0.89g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03(6H，s)，0.89(9H，s)，1.26-1.29(1H，m)，1.46-1.48(6H，m)，1.65-1.66(2H，m)，3.46-3.49(2H，m)，3.96-3.97(1H，m). 
步骤2 
6-溴-1-[(顺-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]-3-环己-1-烯-1-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和上述步骤1中得到的化合物(279mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(251mg)。 
MS(APCI)m/z：520[M+H]+
步骤3 
1-[(顺-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]-3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(208mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(194mg)。 
MS(APCI)m/z：558[M+H]+
步骤4 
1-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(194mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(92mg)。 
MS(APCI)m/z：364[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.98(6H，m)，3.73-3.81(3H，m)，4.29(1H，d，J＝3.2Hz)，6.51-6.52(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.8，1.6Hz)，7.87(1H，d，J＝6.8Hz)，8.23-8.26(2H，m)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，11.58(1H，br s)，11.73(1H，br s) 
(实施例103) 
1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301511
步骤1 
(4，4-二氟环己基)甲醇 
使用4，4-二氟环己烷羧酸乙酯(1.13g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法得到标题化合物(0.423g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29-1.33(2H，m)，1.56-1.58(1H，m)，1.63-1.80(2H，m)，1.84-1.86(2H，m)，2.09-2.14(2H，m)，3.52(2H，d，J＝6.6Hz). 
步骤2 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和上述步骤1中得到的(4，4-二氟环己基)甲醇(171mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(236mg)。 
MS(APCI)m/z：426[M+H]+
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(171mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(108mg)。 
MS(APCI)m/z：464[M+H]+
步骤4 
1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(108mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(86mg)。 
MS(APCI)m/z：384[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26-1.40(2H，m)，1.66-1.78(4H，m)，1.94-2.09(3H，s)，3.80(2H，d，J＝7.3Hz)，6.52(1H，dd，J＝3.3，1.8Hz)，7.52-7.54(1H，m)，7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(2H，d，J＝2.0Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，11.61(1H，s)，11.74(1H，s). 
(实施例104) 
1-{[反-3-甲氧基环己基]甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301521
及其对映结构体 
步骤1 
(反-3-甲氧基环己基)甲醇 
(顺-3-甲氧基环己基)甲醇 
使用3-甲氧基环己烷羧酸(2.0g)，通过与实施例33的步骤2相同的方法得到标题化合物的反式异构体(0.41g)和顺式异构体(0.39g)。 
反式异构体 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.05(1H，m)，1.14-1.21(1H，m)，1.25-1.27 (1H，m)，1.33-1.36(1H，m)，1.49-1.56(1H，m)，1.71-1.75(1H，m)，1.84-1.94(3H，m)，3.31(3H，s)，3.45-3.47(2H，m)，3.53-3.54(1H，m). 
顺式异构体 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-0.89(2H，m)，1.09-1.16(1H，m)，1.23-1.30(1H，m)，1.53-1.57(1H，m)，1.70-1.75(1H，m)，1.82-1.85(1H，m)，2.05-2.08(1H，m)，2.13-2.15(1H，m)，3.13-3.18(1H，m)，3.36(3H，s)，3.50-3.51(2H，m). 
步骤2 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{[反-4-甲氧基环己基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和上述步骤1中得到的(反-3-甲氧基环己基)甲醇(164mg)，并且用偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基)酯(267mg)来代替偶氮二羧酸二异丙酯，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(281mg)。 
MS(APCI)m/z：420[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03-1.05(1H，m)，1.16-1.22(1H，m)，1.28-1.33(1H，m)，1.40-1.43(2H，m)，1.52-1.55(1H，m)，1.60-1.76(6H，m)，2.05-2.10(1H，m)，2.21-2.22(2H，m)，2.32-2.32(2H，m)，3.17(3H，s)，3.46-3.48(1H，m)，3.68(2H，d，J＝7.6Hz)，5.91-5.93(1H，m)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz)，8.06(1H，d，J＝2.1Hz). 
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-1-{[反-3-甲氧基环己基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(168mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(142mg)。 
MS(APCI)m/z：458[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.98(12H，m)，2.25-2.37(3H，m)，2.47-2.53(2H，m)，3.25(4H，s)，3.54-3.59(1H，m)，3.79(2H，d，J＝7.3Hz)，6.06-6.09(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝3.7，1.8Hz)，7.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39-7.42(1H，m)，8.09(1H，d，J＝1.8Hz)，8.28(1H，d，J＝1.8Hz)，8.50(1H，s)，9.35(1H，s). 
步骤4 
1-{[反-3-甲氧基环己基]甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(141mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(86mg)。 
MS(APCI)m/z：378[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02-1.42(5H，m)，1.54-1.57(1H，m)，1.69-1.72(2H，m)，2.12-2.15(1H，m)，3.09(3H，s)，3.44-3.47(1H，br m)，3.73(2H，d，J＝16.3Hz)，6.50(1H，dd，J＝3.2，1.8Hz)，7.51(1H，t，J＝3.0Hz)，7.84(1H，d，J＝1.8Hz)，8.22(2H，d，J＝1.8Hz)，8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，11.57(1H，br s)，11.72(1H，br s). 
(实施例105) 
1-{[顺-3-甲氧基环己基]甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301541
及其对映结构体 
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{[顺-4-甲氧基环己基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(280mg)和实施例104的步骤1中得到的(顺-3-甲氧基环己基)甲醇(164mg)，通过与实施例104的步骤2相同的方法得到标题化合物(215mg)。 
MS(APCI)m/z：420[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.83-1.01(2H，m)，1.13-1.21(1H，m)，1.51-1.54(1H，m)，1.67-1.78(6H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.21-2.21(2H，m)，2.32-2.33(2H，m)，3.06-3.11(1H，m)，3.21(3H，s)，3.66-3.77(2H，m)，5.91-5.93(1H，m)，7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-{[顺-3-甲氧基环己基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(168mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(124mg)。 
MS(APCI)m/z：458[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.94(10H，m)，1.97-2.13(3H，m)，2.32-2.35(2H，m)，2.49-2.52(2H，m)，3.11-3.16(1H，m)，3.33(3H，s)，3.81(2H，ddd，J＝27.9，7.2，3.6Hz)，6.07-6.09(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝3.7，1.8Hz)，7.36(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43(1H，t，J＝2.7Hz)，8.09(1H，d，J＝2.3Hz)，8.29(1H，d，J＝1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.3Hz)，9.80(1H，br s). 
步骤3 
1-{[顺-3-甲氧基环己基]甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(123mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(86mg)。 
MS(APCI)m/z：378[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86-1.01(3H，m)，1.11-1.15(1H，m)，1.52-1.55(1H，m)，1.67-1.71(1H，m)，1.83-1.96(3H，m)，3.02-3.07(1H，m)，3.17(3H，s)，3.72-3.77(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝3.4，1.6Hz)，7.51(1H，t，J＝3.0Hz)，7.86(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(2H，d，J＝1.8Hz)，8.53(1H，d，J＝2.3Hz)，11.57(1H，br s)，11.72(1H，br s). 
(实施例106) 
1-[(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301551
步骤1 
4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯 
于-78℃下向四氢-4H-吡喃-4-酮(260mg)的四氢呋喃(13ml)溶液中滴加二异丙基氨基锂(1.14mol/l正己烷/四氢呋喃溶液，2.5ml)，将该混合物升温至0℃的同时搅拌1小时。将该反应溶液重新冷却至-78℃，添加六甲基磷酰三胺(452μl)，接着在相同温度下添加氰基甲酸乙酯(280 μl)。在将该混合物升温至0℃的同时搅拌1小时。添加蒸馏水和乙酸乙酯，对该反应溶液进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(210mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，2.36-2.42(2H，m)，3.82-3.88(2H，m)，4.23(3H，q，J＝7.3Hz)，4.29-4.26(2H，m)，11.86(1H，s). 
步骤2 
1，4，8-三氧杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸乙酯 
在室温下向上述步骤1中得到的化合物(860mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中添加双(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(3.68ml)。将该反应溶液冷却至-15℃，添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(92μl)。在将该混合物升温至0℃的同时搅拌2小时，再在室温下搅拌3.5小时。在冰冷下添加吡啶(0.2ml)，然后添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液来对该混合物进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(956mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.75(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.75-2.82(1H，m)，3.75-3.85(2H，m)，3.90-4.03(6H，m)，4.18(2H，q，J＝6.9Hz). 
步骤3 
1，4，8-三氧杂螺[4.5]癸-6-基甲醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(211mg)和氢化铝锂(60mg)，通过与实施例33的步骤2相同的方法得到标题化合物(152mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.27(1H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.81-1.90(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，2.45-2.52(1H，m)，3.76-3.64(4H，m)，3.92-3.76(4H，m). 
步骤4 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-(1，4，8-三氧杂螺[4.5]癸-6-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(151mg)和实施例35的步骤2中得到的化合物(243mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(120mg)。 
MS(ESI)m/z：450(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.78(3H，m)，1.82-1.92(3H，m)，2.24-2.34(3H，m)，2.37-2.44(2H，m)，3.49(1H，d，J＝5.5Hz)，3.55-3.63(1H，m)，3.74-3.89(4H，m)，3.96-4.11(4H，m)，6.03-5.96(1H，m)，7.40(1H，d，J＝1.8Hz)，8.09(1H，d，J＝1.8Hz). 
步骤5 
3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(1，4，8-三氧杂螺[4.5]癸-6-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(115mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(76mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(94mg)。 
MS(ESI)m/z：488(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.71(1H，m)，1.73-1.81(2H，m)，1.85-1.95(3H，m)，2.30-2.40(3H，m)，2.45-2.53(2H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.77-3.84(3H，m)，3.92-4.15(6H，m)，6.03-6.09(1H，m)，6.58-6.62(1H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.50(1H，d，J＝1.8Hz)，8.08(1H，d，J＝2.3Hz)，8.28(1H，d，J＝1.8Hz)，8.50(1H，d，J＝2.3Hz)，8.75(1H，br s). 
步骤6 
1-[(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤5中得到的化合物(90mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(11mg)。 
MS(ESI)m/z：346(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H17N5O3 364.14096；实测值：364.14502. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.34-2.47(2H，m)，3.20-3.51(4H，m)，4.59(2H，s)，6.47-6.52(1H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.49-7.53(1H，m)，7.74(1H，d，J＝2.3Hz)，8.19(1H，d，J＝1.8Hz)，8.24(1H，d，J＝1.8Hz)，8.49(1H，d，J＝2.3Hz)，11.65(1H，br s)，11.71(1H，br s). 
(实施例107) 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(100mg)和四氢呋喃-3-基甲醇(42μl)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(85mg)。 
MS(APCI)m/z：378[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.79(5H，m)，1.86-1.88(2H，m)，2.01-2.09(1H，m)，2.30-2.32(2H，m)，2.39-2.44(2H，m)，2.78-2.85(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝8.9，4.8Hz)，3.77-3.80(3H，m)，3.90(1H，dd，J＝14.2，7.6Hz)，3.99(1H，td，J＝8.2，5.8Hz)，6.00-6.03(1H，m)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
6-溴-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(85mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(55mg)。 
MS(APCI)m/z：298[M+H]+
步骤3 
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(55mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(39mg)。 
MS(APCI)m/z：336[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.64-1.67(1H，m)，1.89-1.94(1H，m)，2.48-2.50(4H，m)，2.76-2.82(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，3.61-3.67(2H，m)，3.80(1H，td，J＝8.0，5.5Hz)，3.87(2H，d，J＝7.6Hz)，6.50(1H，dd，J＝3.1，1.8Hz)，7.51(1H，t，J＝3.1Hz)，7.92(1H，d，J＝2.1Hz)，8.24(2H，d，J＝1.8Hz)，8.52(1H，d，J＝2.1Hz)，11.61(1H，s)，11.71(1H，br s). 
(实施例108) 
1-(吗啉-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301591
步骤1 
3-[(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(471mg)和通过WO 
2006/99352中记载的方法得到的3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(521mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(469mg)。 
MS(APCI)m/z：493[M+H]+
步骤2 
3-{[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯 
使用上述步骤1中得到的化合物(197mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(177mg)。 
MS(APCI)m/z：531[M+H]+
步骤3 
1-(吗啉-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(177mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(64mg)。 
MS(APCI)m/z：351[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.62-2.65(1H，m)，2.76(1H，d，J＝10.0Hz)，3.06-3.08(1H，m)，3.20(1H，t，J＝9.8Hz)，3.58(1H，d，J＝11.0Hz)，3.70-3.79(4H，m)，6.50(1H，t，J＝1.6Hz)，7.51(1H，d，J＝2.3Hz)，7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(2H，d，J＝1.8Hz)，8.52(1H，d，J＝1.8Hz)，11.72(1H，brs). 
(实施例109) 
1-{[(3S)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301601
步骤1 
N-[(1R)-2-(苄氧基)-1-(羟甲基)乙基]-2-氯乙酰胺 
将(2R)-2-氨基-3-(苄氧基)丙-1-醇(2.18g)溶于乙腈(38ml)和甲醇(7ml)，添加三乙胺(2.0ml)。进行氮气置换，然后将该混合物冷却至-10℃。向其中滴加氯乙酰氯(1.05ml)的乙腈(9ml)溶液，将该混合物搅拌20小时以使其逐渐升温至室温。蒸馏除去反应溶剂，将残留物直接用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(2.26g)。 
MS(APCI)m/z：258[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.64(1H，dd，J＝9.5，4.1Hz)，3.69-3.73(2H，m)，3.87(1H，dd，J＝11.3，4.0Hz)，4.05(2H，d，J＝2.9Hz)，4.11-4.13(1H，m)，4.55(2H，s)，7.22(1H，br s)，7.32-7.37(5H，m). 
步骤2 
(5S)-5-[(苄氧基)甲基]吗啉-3-酮 
将叔丁醇钾(982mg)溶于2-甲基丁-2-醇(7ml)。在氮气气氛下用1小时时间滴加上述步骤1中得到的化合物(2.254g)的2-甲基丁-2-醇(15ml)溶液。添加结束后，再将该混合物搅拌1小时，然后蒸馏除去反应溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-乙醇展开)纯化，得到标题化合物(807mg)。 
MS(APCI)m/z：222[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.43(1H，dd，J＝9.0，8.1Hz)，3.55(1H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，3.64(1H，dd，J＝11.7，5.5Hz)，3.72-3.76(1H，m)，3.86(1H，dd，J＝11.7，3.8Hz)，4.15(2H，d，J＝4.4Hz)，4.54(2H，dd，J＝13.4，11.7Hz)，6.60(1H，br s)，7.29-7.39(5H，m). 
步骤3 
(5S)-5-[(苄氧基)甲基]-4-甲基吗啉-3-酮 
将上述步骤2中得到的化合物(449mg)溶于四氢呋喃(6ml)，将该溶液在氮气气氛下冰冷。添加55％氢化钠(133mg)，将该混合物在冰冷下搅拌30分钟。再添加四氢呋喃(18ml)和碘甲烷(695μl)，将该混合物搅拌25小时以使其逐渐升温至室温。添加甲苯来对该反应溶液进行一次 萃取，将水层用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯展开)纯化，得到标题化合物(454mg)。 
MS(APCI)m/z：236[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.02(3H，s)，3.36-3.41(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝9.3，4.6Hz)，3.70(1H，t，J＝8.7Hz)，3.76(1H，dd，J＝11.8，3.1Hz)，4.06(1H，dd，J＝12.0，1.5Hz)，4.15(2H，q，J＝16.4Hz)，4.56(2H，t，J＝12.5Hz)，7.29-7.39(5H，m). 
步骤4 
(5S)-5-(羟甲基)-4-甲基吗啉-3-酮 
将上述步骤3中得到的化合物(454mg)溶于乙醇，添加20％氢氧化钯。使该混合物在氢气气氛下在室温下反应14小时。将该反应溶液用硅藻土过滤，用乙醇洗涤，然后蒸馏除去。将残留物溶于少量的乙腈，将该溶液用棉花塞过滤。浓缩滤液，以无色油状物的形式得到标题化合物(276mg)。 
MS(APCI)m/z：146[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.06(3H，s)，3.28-3.32(1H，m)，3.81-3.92(3H，m). 
步骤5 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{[(3S)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(235mg)和上述步骤4中得到的化合物(174mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法，以无色针状晶体的形式得到标题化合物(318mg)。 
MS(APCI)m/z：421[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.79(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.28-2.46(4H，m)，3.14(3H，s)，3.62-3.68(1H，m)，3.71-3.81(2H，m)，4.00(1H，dd，J＝14.0，9.9Hz)，4.18(1H，ddd，J＝14.2，3.9，1.2Hz)，4.19(1H，d，J＝16.6Hz)，4.35(1H，d，J＝16.6Hz)，6.00-6.03(1H，m)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤6 
3-环己-1-烯-1-基-1-{[(3S)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲基}-6-(1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤5中得到的化合物(169mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(133mg)。 
MS(APCI)m/z：459[M+H]+
步骤7 
1-{[(3S)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲基}-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将上述步骤6中得到的化合物(133mg)溶于乙醇(1ml)、水(0.5ml)和浓硫酸(0.5ml)的混合溶剂，将该混合物于80℃搅拌3天。将该反应溶液用碳酸钠中和，然后浓缩至干燥。将残留物溶于1，4-二 
Figure BPA00001346479301621
烷(10ml)和4N盐酸(10ml)，将该溶液在室温下搅拌2天。用二氯甲烷/甲醇(9/1)萃取后，通过PorapakTM RxnCX除去无机盐，然后用5％氨水/乙醇洗脱。浓缩洗脱液，然后溶于乙醇(3ml)和水(1ml)。添加4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉 
Figure BPA00001346479301622
盐酸盐(160mg)，将该混合物在室温下搅拌14小时。浓缩溶剂后加水，然后充分搅拌。过滤收集不溶物，用水和乙酸乙酯洗涤，然后抽滤干燥，以象牙色晶体的形式得到标题化合物(30mg)。 
MS(APCI)m/z：379[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.91(3H，s)，3.59-4.22(7H，m)，6.49-6.52(1H，m)，7.50-7.53(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，8.20-8.22(1H，m)，8.23-8.25(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，11.72(2H，br s). 
(实施例110) 
1-[(5-氧代吗啉-2-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301623
步骤1 
6-(羟甲基)吗啉-3-酮 
将叔丁醇钾(1.08g)溶于2-甲基丁-2-醇(7.7ml)。在氮气气氛下用1小时时间滴加通过WO 2007/6715中记载的方法得到的2-氯-N-(2，3-二羟基丙基)乙酰胺(1.61g)的2-甲基丁-2-醇(16.4ml)溶液。添加结束后，再 将该混合物搅拌1小时，然后蒸馏除去反应溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-乙醇展开)纯化，得到标题化合物(488mg)。 
MS(APCI)m/z：132[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.07(1H，t，J＝11.2Hz)，3.13-3.20(1H，m)，3.38-3.51(2H，m)，3.62-3.68(1H，m)，4.00(2H，d，J＝5.6Hz). 
步骤2 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-[(5-氧代吗啉-2-基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(235mg)和上述步骤1中得到的化合物(157mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(285mg)。 
MS(APCI)m/z：407[M+H]+
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(5-氧代吗啉-2-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(163mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(107mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(117mg)。 
MS(APCI)m/z：445[M+H]+
步骤4 
1-[(5-氧代吗啉-2-基)甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(117mg)，通过与实施例109的步骤7相同的方法得到标题化合物(61mg)。 
MS(APCI)m/z：365[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.93-4.15(7H，m)，6.49(1H，dd，J＝3.7，1.8Hz)，7.51(1H，t，J＝2.3Hz)，7.84(1H，d，J＝2.3Hz)，7.98(1H，d，J＝3.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.3Hz)，8.24(1H，d，J＝1.8Hz)，8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，11.64(1H，br s)，11.71(1H，br s). 
(实施例111) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-赤式-己糖醇 
Figure BPA00001346479301641
及其对映结构体 
步骤1 
2，6-脱水-5-O-苯甲酰基-1-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-3，4-双脱氧-DL-赤式-己糖醇 
将通过Bioorg.Med.Chem.2006，14，3953中记载的方法得到的2，6-脱水-1-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-3，4-双脱氧-DL-赤式-己糖醇(542mg)溶于二氯甲烷(15ml)。在冰冷下依次添加吡啶(236μl)和苯甲酰氯(255μl)，将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应溶液中加水，然后用乙酸乙酯萃取。然后将有机层依次用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以茶色固体的形式得到标题化合物(285mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.52-1.58(1H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.88-1.93(1H，m)，2.28-2.33(1H，m)，3.35(1H，t，J＝10.4Hz)，3.43-3.49(1H，m)，3.59(1H，dd，J＝10.5，5.6Hz)，3.76(1H，dd，J＝10.3，5.4Hz)，4.13-4.17(1H，m)，4.98-5.04(1H，m)，7.37-7.45(8H，m)，7.54-7.58(1H，m)，7.66-7.69(4H，m)，8.01-8.03(2H，m). 
步骤2 
2，6-脱水-5-O-苯甲酰基-3，4-双脱氧-DL-赤式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(400mg)，通过与实施例62的步骤4相同的方法，以茶色固体的形式得到标题化合物(180mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.61(1H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.98(1H，br s)，2.30-2.35(1H，m)，3.40(1H，t，J＝10.6Hz)，3.47-3.52(1H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.99-5.06(1H，m)，7.44(2H，t，J＝7.7Hz)，7.57(1H，t，J＝7.5Hz)，8.02(2H，d，J＝6.9Hz). 
步骤3 
2，6-脱水-5-O-苯甲酰基-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，4-三脱氧-DL-赤式-己糖醇 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(200mg)和上述步骤2中得 到的化合物(176mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(315mg)。 
MS(ESI)m/z：512(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59-1.78(4H，m)，1.84-1.89(2H，m)，1.91-1.96(1H，m)，2.29-2.34(3H，m)，2.42-2.45(2H，m)，3.29(1H，m)，3.68-3.74(1H，m)，3.79(1H，dd，J＝14.4，7.3Hz)，4.02(1H，dd，J＝14.4，2.7Hz)，4.14-4.18(1H，m)，4.96-5.04(1H，m)，6.01-6.03(1H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.99-8.01(2H，m)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤4 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-DL-赤式-己糖醇 
通过与实施例1的步骤3相同的方法，将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(85mg)和上述步骤3中得到的化合物(150mg)进行偶联。然后将所得残留物溶于甲醇(5ml)，在冰冷下添加碳酸钾(81mg)，在将该混合物逐渐回复至室温的同时搅拌过夜。在减压条件下蒸馏除去反应溶剂，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(92mg)。 
MS(ESI)m/z：446(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.51(3H，m)，1.75-1.79(2H，m)，1.88-1.91(3H，m)，2.15-2.19(1H，m)，2.32-2.36(2H，m)，2.49-2.52(2H，m)，3.08(1H，t，J＝10.6Hz)，3.65-3.71(2H，m)，3.88(1H，dd，J＝14.6，7.2Hz)，3.96-4.00(1H，m)，4.06(1H，dd，J＝14.6，3.2Hz)，6.08(1H，s)，6.58-6.60(1H，m)，7.38(1H，t，J＝2.9Hz)，7.57(1H，d，J＝1.7Hz)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)，8.28(1H，d，J＝1.7Hz)，8.49(1H，d，J＝1.7Hz)，8.88(1H，br s). 
步骤5 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-赤式-己糖醇 
使用上述步骤4中得到的化合物(90mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以乳白色固体的形式得到标题化合物(7mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H20N5O3 366.15661；实测值： 366.15678. 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24-1.36(2H，m)，1.69-1.73(1H，m)，1.92-1.97(1H，m)，2.89(1H，t，J＝10.4Hz)，3.37-3.43(1H，m)，3.58-3.64(1H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.82-3.95(2H，m)，4.76(1H，d，J＝4.9Hz)，6.52(1H，dd，J＝3.3，1.8Hz)，7.53(1H，t，J＝2.8Hz)，7.80(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22-8.23(2H，m)，8.52(1H，d，J＝2.0Hz)，11.59(1H，br s)，11.74(1H，br s). 
(实施例112) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇 
及其对映结构体 
步骤1 
2，6-脱水-5-O-苯甲酰基-1-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-3，4-双脱氧-DL-苏式-己糖醇 
将通过Bioorg.Med.Chem.2006，14，3953中记载的方法得到的2，6-脱水-1-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-3，4-双脱氧-DL-赤式-己糖醇(4.35g)溶于四氢呋喃(80ml)，添加苯甲酸(1.72g)和三苯基膦(3.69g)。在冰冷下滴加偶氮二羧酸二异丙酯(2.87ml)，在将该混合物逐渐回复至室温的同时搅拌1小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，将有机层依次用水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(2.94g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.62-1.66(1H，m)，1.82-1.87(2H，m)，2.13-2.18(1H，m)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.69(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝10.5，5.1Hz)，4.11-4.16(1H，m)，5.06(1H，s)，7.35-7.44(8H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.67-7.71(4H，m)，8.07-8.09(2H，m). 
步骤2 
2，6-脱水-5-O-苯甲酰基-3，4-双脱氧-DL-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(1g)，通过与实施例62的步骤4 相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(0.43g)。 
MS(ESI)m/z：237(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47-1.51(1H，m)，1.79-1.93(2H，m)，2.05(1H，dd，J＝7.5，4.6Hz)，2.16-2.20(1H，m)，3.55-3.69(3H，m)，3.74(1H，dd，J＝12.9，1.4Hz)，4.20(1H，m)，5.09(1H，s)，7.44-7.47(2H，m)，7.56-7.59(1H，m)，8.08-8.10(2H，m). 
步骤3 
2，6-脱水-5-O-苯甲酰基-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，4-三脱氧-DL-苏式-己糖醇 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(480mg)和上述步骤2中得到的化合物(424mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(810mg)。 
MS(ESI)m/z：512(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.68(1H，m)，1.72-1.78(3H，m)，1.84-1.89(3H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.29-2.31(2H，m)，2.40-2.43(2H，m)，3.65(1H，dd，J＝12.9，1.4Hz)，3.78-3.82(1H，m)，3.93-4.01(2H，m)，4.13-4.17(1H，m)，5.04(1H，s)，6.00-6.01(1H，m)，7.42(2H，t，J＝8.0Hz)，7.55-7.58(2H，m)，7.92(2H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，8.08(1H，d，J＝1.7Hz). 
步骤4 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-DL-苏式-己糖醇 
使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(171mg)和上述步骤3中得到的化合物(300mg)，通过与实施例111的步骤4相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(174mg)。 
MS(ESI)m/z：446(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.66(2H，m)，1.73-1.81(3H，m)，1.88-1.93(2H，m)，1.95-1.99(1H，m)，2.14-2.18(1H，m)，2.33-2.36(2H，m)，2.49-2.52(2H，m)，3.56(1H，dd，J＝13.2，1.7Hz)，3.74-3.79(2H，m)，3.89-3.95(2H，m)，4.06(1H，dd，J＝14.6，3.2Hz)，6.07-6.09(1H，m)，6.59(1H，dd，J＝3.4，2.3Hz)，7.39-7.40(1H，m)，7.60(1H，d，J＝1.7Hz)，8.07(1H，d，J＝2.3Hz)，8.28(1H，d，J＝1.7Hz)，8.49(1H，d，J＝2.3Hz)，9.20(1H，br s). 
步骤5 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇 
使用上述步骤4中得到的化合物(170mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(10mg)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.61-1.73(2H，m)，3.36-3.39(1H，m)，3.53-3.70(3H，m)，3.82-3.86(1H，m)，3.94-3.99(1H，m)，4.57(1H，d，J＝4.0Hz)，6.51(1H，dd，J＝3.4，1.7Hz)，7.53(1H，t，J＝2.9Hz)，7.82(1H，d，J＝1.7Hz)，8.22(2H，t，J＝2.3Hz)，8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，11.59(1H，s)，11.74(1H，s). 
(实施例113) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479301681
及其对映结构体 
步骤1 
2，6-脱水-1-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-3，4-双脱氧-DL-苏式-己糖醇 
将实施例112的步骤1中得到的化合物(1g)溶于甲醇(20ml)。在冰冷下滴加碳酸钾(0.58g)，在将该混合物逐渐回复至室温的同时搅拌一昼夜。在减压条件下蒸馏除去反应溶剂，然后用乙酸乙酯稀释。将该有机层用饱和食盐水洗涤，将所得有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(0.69g)。 
MS(ESI)m/z：393(M+Na)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H，s)，1.65-1.70(2H，m)，1.91-1.95(1H，m)，2.16-2.18(1H，m)，3.43-3.48(1H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.71-3.76(2H，m)，3.88(1H，m)，7.36-7.44(6H，m)，7.66-7.68(4H，m). 
步骤2 
2，6-脱水-1-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-3，4-双脱氧-5-O-甲基-DL- 苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(0.68g)，通过与实施例63的步骤1相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(0.69g)。 
MS(ESI)m/z：407(M+Na)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(9H，s)，1.59-1.64(3H，m)，2.04-2.08(1H，m)，3.23(1H，br s)，3.35(3H，s)，3.44-3.50(2H，m)，3.54(1H，dd，J＝10.0，6.6Hz)，3.76(1H，dd，J＝10.0，5.4Hz)，4.04(1H，m)，7.35-7.42(6H，m)，7.66(4H，dd，J＝8.0，1.2Hz). 
步骤3 
2，6-脱水-5-O-苯甲酰基-3，4-双脱氧-DL-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(600mg)，通过与实施例62的步骤4相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(220mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.70(2H，m)，2.06-2.11(1H，m)，3.26-3.28(1H，m)，3.37(3H，s)，3.46-3.49(1H，m)，3.49-3.53(1H，m)，3.56-3.59(2H，m)，4.11(1H，m). 
步骤4 
2，6-脱水-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-DL-苏式-己糖醇 
使用实施例35的步骤2中得到的化合物(330mg)和上述步骤3中得到的化合物(180mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(440mg)。 
MS(ESI)m/z：424(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.55(1H，m)，1.57-1.69(1H，m)，1.71-1.77(3H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.12(1H，m)，2.28-2.32(2H，m)，2.40-2.44(2H，m)，3.24(1H，s)，3.39(3H，s)，3.41(1H，dd，J＝12.6，1.6Hz)，3.65-3.77(2H，m)，4.00(1H，dd，J＝14.0，2.5Hz)，4.03-4.08(1H，m)，5.99-6.01(1H，m)，7.60(1H，d，J＝1.8Hz)，8.06(1H，d，J＝1.8Hz). 
步骤5 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-DL-苏式-己糖醇 
使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶(138mg)和上述步骤4中得到的化合物(200mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(210mg)。 
MS(ESI)m/z：460(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.67(3H，m)，1.75-1.80(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.13(1H，d，J＝13.3Hz)，2.32-2.37(2H，m)，2.48-2.52(2H，br m)，3.24(1H，br s)，3.37(3H，s)，3.44(1H，d，J＝12.4Hz)，3.71-3.77(1H，m)，3.90(1H，dd，J＝14.7，7.8Hz)，4.04-4.10(2H，m)，6.06-6.09(1H，m)，6.58-6.60(1H，m)，7.40(1H，d，J＝1.8Hz)，7.68(1H，s)，8.08(1H，s)，8.28(1H，s)，8.50(1H，s)，9.24(1H，s). 
步骤6 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇 
使用上述步骤5中得到的化合物(210mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(55mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.45(1H，m)，1.51-1.64(2H，m)，1.90-1.94(1H，m)，3.15-3.17(1H，m)，3.20(3H，s)，3.31-3.35(1H，m)，3.71-3.75(1H，m)，3.81-3.89(2H，m)，3.92-3.97(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝3.4，2.3Hz)，7.53(1H，t，J＝2.9Hz)，7.83(1H，d，J＝1.7Hz)，8.23(2H，t，J＝1.7Hz)，8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，11.60(1H，s)，11.74(1H，s). 
(实施例114) 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479301701
及其对映结构体 
步骤1 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，5-双脱氧-DL-苏式-己-5-烯糖醇(hex-5-enitol) 
将通过WO 2001/019831中记载的方法得到的2-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-4H-吡喃-4-酮(1.36g)和氯化铈(III)七水合物(2.31g)溶于乙醇(26ml)和二氯甲烷(52ml)。进行氮气置换后，将该混合物冷却至-78℃，添加硼 氢化钠(259mg)的乙醇(26ml)悬浮液。于-78℃搅拌90分钟后，添加饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物升温至室温，然后用硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取滤液3次。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以褐色油状物的形式得到标题化合物(1.34g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.77(2H，m)，2.17-2.23(1H，m)，3.62(2H，dq，J＝23.2，5.1Hz)，4.16-4.22(1H，m)，4.40-4.41(1H，m)，4.60(2H，s)，4.79(1H，dq，J＝6.2，1.2Hz)，6.41(1H，dd，J＝6.2，1.2Hz)，7.29-7.34(6H，m). 
步骤2 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，5-双脱氧-DL-苏式-己糖醇 
将上述步骤1中得到的化合物(1.33mg)溶于乙醇(1ml)，添加10％钯/碳。将该混合物在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应溶液，浓缩滤液。然后，将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(1.22g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.34(1H，m)，1.48-1.58(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，3.40-3.58(4H，m)，3.79-3.82(1H，m)，4.07(1H，ddd，J＝11.8，2.2，1.1Hz)，4.58(2H，dd，J＝19.9，12.1Hz)，7.26-7.37(5H，m). 
步骤3 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，5-双脱氧-4-O-甲基-DL-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(546mg)，通过与实施例63的步骤1相同的方法，以无色油状物的形式得到标题化合物(569mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.28(1H，m)，1.45-1.50(1H，m)，1.92-2.02(2H，m)，3.31-3.57(5H，m)，3，35(3H，s)，4.09(1H，ddd，J＝11.7，4.9，1.7Hz)，4.58(2H，dd，J＝34.9，17.5Hz)，7.26-7.36(5H，m). 
步骤4 
1，5-脱水-2，4-双脱氧-3-O-甲基-DL-苏式-己糖醇 
将上述步骤3中得到的化合物(561mg)溶于乙醇(3ml)，添加20％氢氧化钯。将该混合物在氢气气氛下在室温下搅拌21小时。通过硅藻土过滤该反应溶液，用乙醇洗涤，浓缩滤液。将油状物溶于乙酸乙酯，将该溶液用棉花塞过滤。然后浓缩滤液，以无色油状物的形式得到标题化合物(337mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(1H，dd，J＝23.4，11.4Hz)，1.42-1.52(1H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.09(1H，br s)，3.19-3.47(3H，m)，3.36(3H，s)，3.57-3.61(2H，m)，4.08(1H，ddd，J＝11.6，4.9，1.5Hz). 
步骤5 
3-环己-1-烯-1-基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.83g)和实施例35的步骤2中得到的化合物(2.00g)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(1.39g)。 
MS(APCI)m/z：332[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.69(2H，m)，1.75-1.81(2H，m)，2.23-2.24(2H，m)，2.39-2.39(2H，m)，5.93-5.94(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝3.4，2.0Hz)，7.52-7.53(1H，m)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，d，J＝2.0Hz)，8.48(1H，d，J＝2.2Hz)，11.27(1H，br s)，11.74(1H，br s). 
步骤6 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-DL-苏式-己糖醇 
使用上述步骤4中得到的化合物(88mg)和上述步骤5中得到的化合物(133mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到粗制标题化合物。 
MS(APCI)m/z：460[M+H]+
步骤7 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇 
使用上述步骤7中得到的化合物，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(41mg)。 
MS(APCI)m/z：380[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08(1H，dd，J＝11.4，5.7Hz)，1.20-1.24(2H，m)，1.84-1.87(1H，br m)，2.03-2.05(1H，br m)，3.22(3H，s)，3.67-3.69(1H，br m)，3.83-3.88(2H，m)，3.97(1H，dd，J＝14.2，7.8Hz)，6.50(1H，dd，J＝3.4，1.6Hz)，7.51(1H，t，J＝3.0Hz)，7.79(1H，d，J＝1.8Hz)，8.21(2H，dd，J＝4.4， 2.1Hz)，8.50(1H，d，J＝2.3Hz)，11.70(1H，br s). 
(实施例115) 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(顺-4-甲氧基环己基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301731
步骤1 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(顺-4-甲氧基环己基)甲基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例99的步骤2中得到的化合物(300mg)，通过与实施例35的步骤4相同的方法得到标题化合物(224mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(12H，s)，1.41-1.44(6H，m)，1.73-1.76(2H，m)，1.86-1.88(2H，m)，1.92-1.94(3H，m)，2.30-2.32(2H，m)，2.43-2.44(2H，m)，3.31(3H，s)，3.42-3.45(1H，m)，3.71(2H，d，J＝7.3Hz)，6.01-6.02(1H，m)，7.48(1H，d，J＝1.5Hz)，8.43(1H，d，J＝1.5Hz). 
步骤2 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-环己-1-烯-1-基-1-[(顺-4-甲氧基环己基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤1中得到的化合物(167mg)和上述步骤1中得到的化合物(224mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(145mg)。 
MS(ESI)m/z：492(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.55(6H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.86-2.01(5H，m)，2.29-2.38(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，3.30(3H，s)，3.41-3.47(1H，m)，3.79(2H，d，J＝7.3Hz)，6.05-6.11(1H，m)，7.36(2H，d，J＝2.8Hz)，7.38(2H，d，J＝1.8Hz)，8.07(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，d，J＝1.8Hz)，8.53(1H，d，J＝1.8Hz)，8.81(1H，br s). 
步骤3 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(顺-4-甲氧基环己基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(143mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(87mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H23ClN5O2 412.15403；实测值：412.15085. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27-1.40(7H，m)，1.73-1.85(2H，m)，1.87-1.98(1H，m)，3.19(3H，s)，3.75(2H，d，J＝7.4Hz)，7.74(1H，d，J＝2.9Hz)，7.95(1H，d，J＝2.3Hz)，8.18(1H，d，J＝2.3Hz)，8.27(1H，d，J＝1.7Hz)，8.64(1H，d，J＝1.7Hz)，11.61(1H，s)，12.09(1H，br s). 
(实施例116) 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301741
步骤1 
1-[(顺-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]-3-环己-1-烯-1-基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例102的步骤2中得到的化合物(400mg)，通过与实施例35的步骤4相同的方法得到标题化合物(288mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03(6H，s)，0.89(9H，s)，1.36(12H，s)，1.40-1.43(4H，m)，1.54-1.54(2H，m)，1.65-1.77(4H，m)，1.84-1.90(3H，m)，2.28-2.33(2H，m)，2.42-2.46(2H，m)，3.73(2H，d，J＝7.6Hz)，3.94-3.96(1H，m)，6.00-6.02(1H，m)，7.48(1H，d，J＝1.2Hz)，8.43(1H，d，J＝1.2Hz). 
步骤2 
1-[(顺-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]-6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-环己-1-烯-1-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例35的步骤1中得到的化合物(143mg)和上述步骤1中得到的化合物(245mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(116mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.55(6H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.86-2.01(5H，m)，2.29-2.38(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，3.30(3H，s)，3.41-3.47(1H，m)，3.79(2H，d，J＝7.3Hz)，6.05-6.11(1H，m)，7.36(2H，d，J＝2.8Hz)，7.38(2H，d，J＝1.8Hz)，8.07(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，d，J＝1.8Hz)，8.53(1H， d，J＝1.8Hz)，8.81(1H，br s). 
步骤3 
6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(115mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(34mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H21ClN5O2 398.13838；实测值：398.13773. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99-1.15(2H，m)，1.21-1.49(4H，m)，1.51-1.70(2H，m)，1.73-1.85(1H，m)，3.67-3.85(3H，m)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，7.85-7.97(1H，m)，8.16-8.20(1H，m)，8.27(1H，d，J＝1.8Hz)，8.64(1H，d，J＝1.8Hz)，11.61(1H，br s)，12.09(1H，br s). 
(实施例117) 
6-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301751
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301752
步骤1 
6-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(189mg)和实施例41的步骤1中得到的化合物(300mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(120mg)。 
MS(ESI)m/z：466(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.82(2H，m)，1.86-1.96(3H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.47-2.55(2H，m)，3.37-3.45(1H，m)，3.49(2H，s)，3.53-3.62(1H，m)，3.65-3.80(3H，m)，3.86-4.02(3H，m)，6.07-6.12(1H，m)，6.66-6.71(1H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，8.16(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，s)，8.91(1H，br s). 
步骤2 
6-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301754
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(119mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(71mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H17ClN5O3，386.10199；实测值：386.10206. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.42-2.47(1H，m)，3.37-3.62(4H，m)，3.66-3.97(4H，m)，6.53-6.59(1H，m)，7.63-7.67(2H，m)，8.01(1H，d，J＝1.8Hz)，8.24(1H，s)，11.72(1H，br s)，12.13(1H，br s). 
(实施例118) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301761
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301762
步骤1 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例41的步骤1中得到的化合物(350mg)和实施例96的步骤1中得到的化合物(275mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(144mg)。 
MS(ESI)m/z：450(M+H)+. 
步骤2 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301764
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(144mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(83mg)。 
MS(ESI)m/z：370(M+H)+. 
步骤3 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301765
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮二甲磺酸盐 
向上述步骤2中得到的化合物(83mg)的氯仿(1.5ml)悬浮液中滴加甲磺酸(29μl)。然后滴加甲醇，直至形成均一溶液。在室温下搅拌30分钟后，减压蒸发溶剂，添加己烷，然后搅拌。过滤收集固体，在升温至 50℃的同时减压干燥过夜，得到标题化合物(106mg)。 
MS(ESI)m/z：370(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C18H17FN5O3 370.13154；实测值：370.13332. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.34(6H，s)，3.31-3.38(1H，m)，3.43-3.56(2H，m)，3.61(1H，d，J＝10.9Hz)，3.70-4.02(5H，m)，7.53-7.55(1H，m)，7.91(1H，d，J＝2.3Hz)，8.29-8.31(2H，m)，8.62(1H，d，J＝2.3Hz)，11.61(1H，br s)，11.68(1H，br s). 
(实施例119) 
1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301772
步骤1 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301773
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例96的步骤1中得到的化合物(70mg)和实施例45的步骤1中得到的化合物(111mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法得到标题化合物(60mg)。 
MS(ESI)m/z：464(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.79(2H，m)，1.87-1.91(2H，m)，2.31-2.35(2H，m)，2.47(3H，s)，2.52-2.55(2H，m)，3.39(1H，dd，J＝11.7，9.5Hz)，3.53-3.58(1H，m)，3.65-3.70(2H，m)，3.73-3.76(1H，m)，3.84-3.94(4H，m)，6.06-6.08(1H，m)，7.14(1H，t，J＝2.6Hz)，7.23(1H，s)，7.91(1H，d，J＝2.3Hz)，8.27-8.29(1H，m)，8.30(1H，d，J＝1.7Hz). 
步骤2 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301774
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(60mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(25mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H19FN5O3 384.14719；实测值：384.14985. 
MS(ESI)m/z：384(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38(3H，s)，3.27-3.31(1H，m)，3.41-3.52(2H，m)，3.59(1H，d，J＝11.5Hz)，3.68-3.80(3H，m)，3.84-3.93(2H，m)，7.44(1H，s)，7.54(1H，t，J＝2.3Hz)，8.00(1H，d，J＝1.7Hz)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz)，11.52(1H，s)，11.61(1H，s). 
(实施例120) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301781
烷-2-基甲基]-6-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301782
步骤1 
5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
将通过Tetrahedron Lett 45，2317-2319(2004)中记载的方法得到的5-溴-4-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(230mg)溶于四氢呋喃(5.0ml)。添加四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(810μl)，将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应溶液中加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(103mg)。 
MS(ESI)m/z：215(M+H)+. 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301783
烷-2-基甲基]-6-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例41的步骤1中得到的化合物(254mg)和上述步骤1中得到的化合物(103mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(212mg)。 
MS(ESI)m/z：450(M+H)+. 
步骤3 
1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(212mg)，通过与实施例35的步骤 6相同的方法得到标题化合物(20mg)。 
MS(ESI)m/z：370(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C18H17FN5O3 370.13154；实测值：370.13107. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.33-3.62(4H，m)，3.70-3.97(5H，m)，6.59-6.61(1H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.74(1H，s)，8.12(1H，s)，8.35-8.36(1H，m)，11.71(1H，br s)，12.10(1H，br s). 
(实施例121) 
6-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301792
步骤1 
3-环己-1-烯-1-基-6-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例41的步骤1中得到的化合物(319mg)和5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(199mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(118mg)。 
MS(ESI)m/z：434(M+H)+. 
步骤2 
6-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(118mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(28mg)。 
MS(ESI)m/z：354(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C18H20N5O3 354.15661；实测值：354.15597. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.04(2H，t，J＝8.6Hz)，3.32-3.62(6H，m)，3.71-3.96(5H，m)，6.52(1H，s)，7.57-7.59(1H，m)，7.66-7.67(1H，m)，8.00-8.01(1H，m)，8.08(1H，d，J＝2.3Hz)，11.54(1H，br s). 
(实施例122) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301801
烷-2-基甲基]-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301802
步骤1 
5-溴-4-碘-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
在冰浴下向通过WO 2008/150914中记载的方法得到的5-溴-4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.14g)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中添加55％氢化钠(170mg)和4-甲基苯磺酰氯(740mg)，将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应溶液中添加氯化铵水溶液，过滤收集析出的固体，用水洗涤。将其溶于二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.68g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(3H，s)，6.51(1H，d，J＝4.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，d，J＝4.0Hz)，8.04(2H，d，J＝8.6Hz)，8.43(1H，s). 
步骤2 
5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
使用上述步骤1中得到的化合物(300mg)，通过与实施例84的步骤1相同的方法得到标题化合物(168mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(3H，s)，6.79-6.84(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，d，J＝4.1Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，8.62(1H，s). 
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(242mg)和实施例41的步骤1中得到的化合物(306mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法得到标题化合物(172mg)。 
MS(ESI)m/z：654(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-2.54(8H，m)，2.41(3H，s)，3.29-3.99(9H，m)，6.07-6.11(1H，m)，6.87(1H，s)，7.34(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43-7.49(1H，m)，7.96(2H，s)，8.12(2H，d，J＝8.3Hz)，8.40(1H，s). 
步骤4 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301811
烷-2-基甲基]-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
向上述步骤3中得到的化合物(170mg)的甲醇(2.6ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(0.52ml)，将该混合物在室温下搅拌17小时。添加氯化铵水溶液和乙酸乙酯来对该反应溶液进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(58mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.82(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.29-2.39(2H，m)，2.46-2.57(2H，m)，3.33-4.00(9H，m)，6.07-6.13(1H，m)，6.78-6.83(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)，7.54(1H，s)，8.05(1H，d，J＝2.0Hz)，8.29(1H，s)，9.13(1H，brs). 
步骤5 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301812
烷-2-基甲基]-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(56mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(17mg)。 
MS(ESI)m/z：420(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.24-3.97(9H，m)，6.62-6.67(1H，m)，7.55(1H，s)，7.83(1H，s)，7.90(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，s)，11.74(1H，s)，12.37(1H，s). 
(实施例123) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301813
烷-2-基甲基]-6-(4-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
5-溴-4-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
向实施例122的步骤1中得到的化合物(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(26mg)、碳酸钾(130mg)和三乙基硼烷(1M己烷溶液)(0.75ml)。 将该混合物在氮气气氛下于80℃搅拌24小时。将该反应溶液冷却至室温，然后添加乙酸乙酯和蒸馏水进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(147mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，2.38(3H，s)，2.94(2H，q，J＝7.5Hz)，6.60(1H，d，J＝4.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，d，J＝4.1Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，s). 
步骤2 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-{4-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(145mg)和实施例41的步骤1中得到的化合物(183mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(122mg)。 
MS(ESI)m/z：614(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.72-1.82(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.30-2.37(2H，m)，2.39(3H，s)，2.46-2.54(2H，m)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，3.33-3.41(1H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.62-3.75(3H，m)，3.80-3.99(4H，m)，6.08(1H，s)，6.68(1H，d，J＝4.1Hz)，7.29-7.34(3H，m)，7.77(1H，d，J＝4.1Hz)，7.97(1H，d，J＝1.4Hz)，8.13(2H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s). 
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-(4-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(120mg)，通过与实施例122的步骤4相同的方法得到标题化合物(75mg)。 
MS(ESI)m/z：460(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.74-1.82(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.48-2.56(2H，m)，2.91(2H，q，J＝7.3Hz)，3.35-4.01(9H，m)，6.07-6.13(1H，m)，6.59-6.63(1H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.39(1H，d，J＝1.8Hz)，8.06(1H，d，J＝1.8Hz)，8.17(1H，s)，9.21 (1H，brs). 
步骤4 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301831
烷-2-基甲基]-6-(4-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(75mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(27mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，3.25-3.97(9H，m)，6.56-6.60(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.51(1H，d，J＝1.4Hz)，7.88(1H，d，J＝1.4Hz)，8.04(1H，s)，11.66(2H，s). 
(实施例124) 
6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301832
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301833
步骤1 
5-溴-3，4-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
将实施例36的步骤1中得到的化合物(1.8g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，添加乙酸钾(1.7g)和氯化锂(0.3g)。用氮气置换体系内的气氛后，添加乙酸钯(0.13g)和1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔(4.3ml)，将该混合物于90℃搅拌3天。将该反应溶液冷却至室温，然后蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺。将所得残留物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂，得到粗制标题化合物(2.4g)。 
MS(ESI)m/z：297(M+H)+. 
步骤2 
5-溴-3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
将上述步骤1中得到的化合物(2.4g)溶于四氢呋喃(25ml)。添加2M盐酸水溶液(10ml)，将该混合物加热回流18小时。将该反应溶液冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(0.2g)。 
MS(ESI)m/z：225(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(3H，s)，2.76(3H，s)，7.00(1H，s)，8.29(1H，s). 
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301841
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例41的步骤1中得到的化合物(306mg)和上述步骤2中得到的化合物(142mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(145mg)。 
MS(ESI)m/z：460(M+H)+. 
步骤4 
6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301842
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(222mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(135mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H21N5O3 380.17226；实测值：380.17247. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.46(3H，s)，2.58(3H，s)，3.29-3.33(1H，m)，3.42-3.54(2H，m)，3.59-3.61(1H，m)，3.70-3.72(1H，m)，3.76-3.95(4H，m)，7.20(1H，s)，7.51(1H，d，J＝1.7Hz)，7.88(1H，d，J＝1.7Hz)，8.00(1H，s)，11.27-11.28(1H，m)，11.64(1H，s). 
(实施例125) 
6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301844
步骤1 
5-溴-3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
将实施例36的步骤3中得到的化合物(323mg)溶于四氢呋喃(6ml)。加入N-氯代琥珀酰亚胺(225mg)，将该混合物在室温下搅拌3天。向该 反应溶液中加水，然后用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂，得到标题化合物(364mg)。 
MS(ESI)m/z：245(M+H)+. 
步骤2 
5-溴-3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 
使用上述步骤1中得到的化合物(364mg)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(430mg)。 
MS(ESI)m/z：345(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66(9H，s)，2.84(3H，s)，7.59(1H，s)，8.55(1H，s). 
步骤3 
6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301851
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例41的步骤1中得到的化合物(302mg)和上述步骤2中得到的化合物(215mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(125mg)。 
MS(ESI)m/z：480(M+H)+. 
步骤4 
6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(125mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(77mg)。 
MS(ESI)m/z：400(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H19ClN5O3 400.11764；实测值：400.12198. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.66(3H，s)，3.28-3.97(9H，m)，7.55(1H，d，J＝1.8Hz)，7.66(1H，d，J＝2.7Hz)，7.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.13(1H，s)，11.67(1H，br s)，12.00(1H，br s). 
(实施例126) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301853
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301861
步骤1 
5-溴-3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
将实施例36的步骤3中得到的化合物(3.0g)溶于乙腈(400ml)和乙酸(80ml)。添加选择性氟试剂(Selectfluoro)(7.6g)，将该混合物于80℃加热搅拌15小时。将该反应溶液冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-氯仿展开)纯化，得到标题化合物(2.0g)。 
MS(ESI)m/z：229(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.71(3H，d，J＝2.7Hz)，7.04(1H，d，J＝2.3Hz)，8.34(1H，d，J＝2.3Hz)，8.76(1H，br s). 
步骤2 
5-溴-3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 
使用上述步骤1中得到的化合物(2.0g)，通过与实施例35的步骤1相同的方法得到标题化合物(1.2g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(9H，s)，2.67(3H，s)，7.36-7.37(1H，m)，8.54(1H，s). 
步骤3 
3-环己-1-烯-1-基-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301862
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例41的步骤1中得到的化合物(290mg)和上述步骤2中得到的化合物(180mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(237mg)。 
MS(ESI)m/z：464(M+H)+. 
步骤4 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301863
烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(237mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(68mg)。 
MS(ESI)m/z：384(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C19H19FN5O3 384.14719；实测值：384.14806. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.55(3H，s)，3.28-3.62(4H，m)，3.69-3.96(5H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.56-7.57(1H，m)，7.92(1H，d，J＝1.4Hz)，8.13(1H，s)，11.48(1H，br s)，11.67(1H，s). 
(实施例127) 
6-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301871
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301872
步骤1 
{1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301873
烷-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}硼酸 
使用实施例41的步骤1中得到的化合物(5.0g)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(2.2g)。 
MS(ESI)m/z：280(M+H)+. 
步骤2 
6-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(75mg)和实施例78的步骤5中得到的化合物(68mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(107mg)。 
MS(ESI)m/z：386(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C18H17ClN5O3 386.10199；实测值：386.10355. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.32-3.62(4H，m)，3.67-3.97(5H，m)，6.54(1H，s)，7.57-7.60(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.96-7.99(1H，m)，8.05-8.07(1H，m)，11.70(1H，br s)，11.96(1H，br s). 
(实施例128) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301874
烷-2-基甲基]-6-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，3-二 氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301881
步骤1 
4-溴-6-氟-2-碘-3-甲基苯胺 
使用4-溴-6-氟-3-甲基苯胺(5.0g)，通过与实施例36的步骤1相同的方法得到标题化合物(6.9g)。 
MS(ESI)m/z：330(M+H)+. 
步骤2 
4-溴-6-氟-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3-甲基苯胺 
使用上述步骤1中得到的4-溴-6-氟-2-碘-3-甲基苯胺(6.9g)，通过与实施例36的步骤2相同的方法得到标题化合物(6.9g)。 
MS(ESI)m/z：300(M+H)+. 
步骤3 
5-溴-7-氟-4-甲基-1H-吲哚 
使用上述步骤2中得到的化合物(6.9g)，通过与实施例36的步骤3相同的方法得到标题化合物(3.0g)。 
MS(ESI)m/z：228(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.54(3H，s)，6.57-6.59(1H，m)，7.11(1H，d，J＝10.3Hz)，7.23(1H，t，J＝2.9Hz)，8.38(1H，br s). 
步骤4 
6-(6-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例127的步骤1中得到的化合物(108mg)和上述步骤3中得到的化合物(80mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(109mg)。 
MS(ESI)m/z：383(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C20H20FN4O3 383.15194；实测值：383.15248. 
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.39(3H，s)，3.31-3.97(9H，m)，6.61(1H，s)，6.87(1H，d，J＝10.9Hz)，7.44-7.46(1H，m)，7.51(1H，s)，7.89-7.90(1H，m)， 11.61(1H，br s)，11.65(1H，br s). 
(实施例129) 
1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
步骤1 
6-溴-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301893
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用实施例40的步骤1中得到的化合物(1.4g)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(0.8g)。 
MS(ESI)m/z：314(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.26-3.28(1H，m)，3.45-3.49(2H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.70-3.89(5H，m)，7.75-7.75(1H，m)，8.00-8.00(1H，m)，11.79(1H，br s). 
步骤2 
1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用WO 2007/135398中得到的化合物(69mg)和上述步骤1中得到的化合物(50mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(11mg)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H19N5O3 366.15661；实测值：366.15746. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.48(3H，s)，3.39-3.94(9H，m)，6.42(1H，d，J＝3.24Hz)，7.41-7.42(1H，m)，7.56(1H，d，J＝1.84Hz)，7.78(1H，s)，7.91(1H，d，J＝1.84Hz)，11.53(1H，s)，11.63(1H，s). 
(实施例130) 
6-(4-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301901
步骤1 
4-叠氮基-5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
使用通过WO 2008/150914中记载的方法得到的4-叠氮基-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(199mg)，通过与实施例122的步骤1相同的方法得到标题化合物(299mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(3H，s)，6.85(1H，d，J＝4.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，d，J＝4.0Hz)，8.04(2H，d，J＝8.3Hz)，8.39(1H，s). 
步骤2 
5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺 
在冰浴下向上述步骤1中得到的化合物(275mg)的2-丙醇(14ml)溶液中添加硼氢化钠(27mg)，将该混合物在室温下搅拌4小时。添加氯化铵水溶液和乙酸乙酯来对该反应溶液进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(141mg)。 
MS(ESI)m/z：367(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.34(3H，s)，6.79(2H，brs)，6.97(1H，d，J＝4.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝4.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，8.03(1H，s). 
步骤3 
6-{4-氨基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301902
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(50mg)和实施例127的步骤1中得到的化合物(57mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(55mg)。 
MS(ESI)m/z：521(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(3H，s)，3.33-3.97(9H，m)，4.51(2H，s)，6.51(1H，d，J＝4.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝1.7Hz)，7.59(1H，d，J＝4.0Hz)，8.04-8.06(2H，m)，8.10(2H，d，J＝8.0Hz)，9.52(1H，brs). 
步骤4 
6-(4-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301911
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(43mg)，通过与实施例122的步骤4相同的方法得到标题化合物(16mg)。 
MS(ESI)m/z：367(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.38-3.98(9H，m)，5.94(2H，s)，6.63(1H，s)，7.08-7.12(1H，m)，7.49-7.53(1H，m)，7.72(1H，s)，7.89-7.93(1H，m)，11.17(1H，s)，11.59(1H，s). 
(实施例131) 
6-(4-(二甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301912
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮， 
Figure BPA00001346479301913
步骤1 
5-溴-N，N-二甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺 
在冰浴下向实施例130的步骤2中得到的化合物(64mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.6ml)溶液中添加55％氢化钠(19mg)的碘甲烷(0.027ml)，将该混合物在冰浴下搅拌2小时。添加氯化铵水溶液和乙酸乙酯来对该反应溶液进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(73mg)。 
MS(ESI)m/z：395(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(3H，s)，3.13(6H，s)，6.74(1H，d，J＝4.0Hz)，7.25-7.29(2H，m)，7.57(1H，d，J＝4.0Hz)，8.04(2H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，s). 
步骤2 
6-{4-(二甲基氨基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301914
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(59mg)和实施例127的步骤1中得到的化合物(63mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合 物(48mg)。 
MS(ESI)m/z：549(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(3H，s)，2.85(6H，s)，3.35-3.97(9H，m)，6.81(1H，d，J＝4.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(1H，d，J＝1.7Hz)，7.61(1H，d，J＝4.0Hz)，8.03-8.07(2H，m)，8.10(2H，d，J＝8.0Hz)，9.37(1H，brs). 
步骤3 
6-(4-(二甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301921
烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(47mg)，通过与实施例122的步骤4相同的方法得到标题化合物(15mg)。 
MS(ESI)m/z：395(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.84(6H，s)，3.27-3.93(9H，m)，6.64-6.67(1H，m)，7.28(1H，s)，7.50(1H，d，J＝1.7Hz)，7.85(1H，s)，7.93(1H，d，J＝1.7Hz)，11.46(1H，s)，11.57(1H，s). 
(实施例132) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301922
烷-2-基甲基]-6-{4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301923
步骤1 
2-[(5-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[2，3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基]乙醇 
向通过WO 2008/150914中记载的方法而得的5-溴-4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(700mg)中添加2-(甲基氨基)乙醇(1.5ml)，将该混合物于145℃加热回流18小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(472mg)。 
MS(ESI)m/z：401(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(9H，s)，0.91(2H，t，J＝8.3Hz)，2.45-2.50(1H，m)，3.04(3H，s)，3.50-3.61(4H，m)，3.74(2H，s)，5.62(2H，s)，6.57-6.59(1H，m)，7.25-7.28(1H，m)，8.35(1H，s). 
步骤2 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301931
烷-2-基甲基]-6-(4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(100mg)和实施例127的步骤1中得到的化合物(84mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(29mg)。 
MS(ESI)m/z：555(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.04(9H，s)，0.94(2H，t，J＝8.3Hz)，2.79(3H，s)，3.40-4.03(16H，m)，5.66(2H，s)，6.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.27(1H，s)，7.67(1H，d，J＝1.7Hz)，8.11(1H，s)，8.41(1H，d，J＝1.7Hz)，11.19(1H，brs). 
步骤3 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301932
烷-2-基甲基]-6-{4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
向上述步骤2中得到的化合物(29mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中添加三氟乙酸(0.5ml)，将该混合物在室温下搅拌15小时。减压浓缩该反应溶液。向所得残留物中添加二氯甲烷(0.5ml)和乙二胺(0.2ml)，将该混合物在室温下搅拌7小时。添加氯化铵水溶液和氯仿来对该反应溶液进行分液。用无水硫酸钠干燥所得有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用甲醇-二氯甲烷展开)纯化，得到标题化合物(6mg)。 
MS(ESI)m/z：425(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.74(3H，s)，3.27-3.93(13H，m)，4.60(1H，t，J＝5.4Hz)，6.59(1H，s)，7.28-7.31(1H，m)，7.70-7.72(1H，m)，7.89(1H，s)，7.98(1H，d，J＝1.7Hz)，11.46(1H，s)，11.55(1H，s). 
(实施例133) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301933
烷-2-基甲基]-6-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301934
步骤1 
5-溴-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
向5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(81mg)的二甲苯(3.5ml)溶液中添加甲醇钾(103mg)、甲醇锂(27mg和叔丁醇(40μl)，将该混合物于117℃加热回流16小时。向该反应溶液中少量逐次添加浓盐酸，以调节至pH 4，添加乙酸乙酯和蒸馏水进行分液。向所得水层中添加5N氢氧化钠水溶液，以调节至pH 8，添加乙酸乙酯进行分液。将全部的所得有机层合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用薄层色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(20mg)。 
MS(ESI)m/z：227(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.29(3H，s)，6.77-6.82(1H，m)，7.37-7.42(1H，m)，8.14(1H，s)，11.82(1H，br s). 
步骤2 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301941
烷-2-基甲基]-6-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤1中得到的化合物(64mg)和实施例127的步骤1中得到的化合物(79mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(26mg)。 
MS(ESI)m/z：382(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H20N5O4 382.15153；实测值：382.15284. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.50-2.52(1H，m)，3.44-3.64(4H，m)，3.67-3.93(4H，m)，4.19(3H，s)，6.76-6.81(1H，m)，7.37-7.42(1H，m)，7.57(1H，d，J＝1.8Hz)，7.97(1H，d，J＝1.4Hz)，8.04(1H，s)，11.57(1H，br s)，11.71(1H，br s). 
(实施例134) 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301942
烷-2-基甲基]-6-(3-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479301943
步骤1 
5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，2-二氢-3H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮 
将通过WO 2004/101565中记载的方法得到的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-甲醛(4.10g)溶于THF(100ml)。在室温下添加三乙胺(3.05ml)和对甲苯磺酰氯(3.82g)，将该混合物搅拌过夜。在减压条件下蒸馏除去反应溶剂，然后用乙酸乙酯稀释。依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥所得有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用(二氯甲烷-乙醚)固化，然后过滤收集，得到5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(2.32g)。然后减压浓缩滤液。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(2.55g)。将所得的5-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(2.83g)溶于二氯甲烷(50ml)。在冰冷下用3小时时间添加3-氯过苯甲酸(2.13g)，将该混合物在室温下搅拌2小时。接着，向反应溶液中添加10％亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，然后搅拌过夜。将该反应溶液用二氯甲烷稀释，过滤除去不溶物，然后用二氯甲烷萃取3次。用无水硫酸钠干燥所得有机层。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以淡红色固体的形式得到标题化合物(0.18g)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，4.41(2H，s)，7.32(2H，d，J＝7.1Hz)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤2 
5-溴-3-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
将上述步骤1中得到的化合物(110mg)溶于甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)。在冰冷下滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.75ml)，将该混合物在室温下搅拌4小时。滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.75ml)，然后再搅拌过夜。向反应溶液中添加乙酸(154μl)，然后减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(40mg)。 
MS(ESI)m/z：381(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(3H，s)，3.88(3H，s)，7.09(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95-7.98(3H，m)，8.45(1H，d，J＝2.3Hz). 
步骤3 
1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479301951
烷-2-基甲基]-6-{3-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤2中得到的化合物(40mg)和实施例127的步骤1中得到的化合物(38mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(45mg)。 
MS(ESI)m/z：536(M+H)+. 
步骤4 
1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-(3-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(45mg)，通过与实施例84的步骤3相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(10mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C19H20N5O4 382.15153；实测值：382.15295. 
MS(ESI)m/z：382(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.31-3.37(2H，m)，3.44-3.54(2H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.71-3.80(2H，m)，3.84-3.94(4H，m)，3.97-4.02(1H，m)，7.08(1H，d，J＝2.9Hz)，7.87(1H，d，J＝1.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.3Hz)，8.25(1H，d，J＝2.3Hz)，8.53(1H，d，J＝2.3Hz)，11.12(1H，d，J＝1.7Hz)，11.61(1H，s). 
(实施例135) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-D-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479301962
步骤1 
2，6-脱水-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-D-苏式-己糖醇 
2，6-脱水-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
将实施例113的步骤4中得到的化合物(0.86g)通过HPLC进行光学离析，分别得到作为标题化合物的D-异构体(异构体A：0.35g)和L-异构体(异构体B：0.36g)。 
柱：CHIRALPAK AD(5×50cm) 
洗脱液：25％异丙醇/正己烷 
流量：25ml/min 
洗脱时间：异构体A：56min，异构体B：71min 
步骤2 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-D-苏式-己糖醇 
使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(173mg)和上述步骤1中得到的D-异构体(异构体A，200mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(220mg)。 
MS(ESI)m/z：460(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.66(3H，m)，1.75-1.80(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.11-2.14(1H，m)，2.32-2.36(2H，m)，2.49-2.51(2H，m)，3.23(1H，s)，3.36(3H，s)，3.44(1H，dd，J＝12.6，1.1Hz)，3.72-3.77(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝14.6，7.7Hz)，4.04-4.09(2H，m)，6.07-6.08(1H，m)，6.58-6.59(1H，m)，7.39-7.40(1H，m)，7.67(1H，d，J＝2.2Hz)，8.08(1H，d，J＝1.7Hz)，8.27(1H，d，J＝1.7Hz)，8.50(1H，d，J＝2.2Hz)，9.30(1H，s). 
步骤3 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-D-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(220mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(55mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.45(1H，m)，1.54-1.65(3H，m)，1.89-1.95(1H，m)，3.15-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.70-3.76(1H，m)，3.80-3.98(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝3.2，1.8Hz)，7.52-7.53(1H，m)，7.83(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(2H，s)，8.52(1H，d，J＝2.2Hz)，11.59(1H，s)，11.74(1H，s). 
(实施例136) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479301981
步骤1 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(173mg)和实施例135的步骤1中得到的L-异构体(异构体B，200mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(220mg)。 
MS(ESI)m/z：460(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.66(3H，m)，1.75-1.80(2H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.11-2.15(1H，m)，2.32-2.35(2H，m)，2.49-2.52(2H，m)，3.22-3.24(1H，m)，3.36(3H，s)，3.44(1H，dd，J＝12.6，1.7Hz)，3.72-3.76(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝14.8，8.0Hz)，4.04-4.09(2H，m)，6.06-6.08(1H，m)，6.59(1H，dd，J＝3.7，2.0Hz)，7.39(1H，dd，J＝3.4，2.2Hz)，7.67(1H，d，J＝2.2Hz)，8.08(1H，d，J＝1.7Hz)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz)，8.50(1H，d，J＝2.2Hz)，9.13(1H，s). 
步骤2 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(220mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(79mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.44(1H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.89-1.95(1H，m)，3.20(3H，s)，3.71-3.77(1H，m)，3.80-3.98(3H，m)，6.51(1H，dd，J＝3.4，1.6Hz)，7.52-7.54(1H，m)，7.83(1H，d，J＝1.8Hz)，8.22-8.23(2H，m)，8.52(1H，d，J＝2.2Hz)，11.59(1H，s)，11.74(1H，s). 
(实施例137) 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479301991
步骤1 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，5-双脱氧-L-苏式-己糖醇 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，5-双脱氧-D-苏式-己糖醇 
将实施例114的步骤2中得到的化合物通过HPLC进行光学离析，分别得到作为标题化合物的L-异构体(异构体A：0.47g)和D-异构体(异构体B：0.47g)。 
制备分离(preparative separation)； 
柱：CHIRALCEL OD(5×50cm) 
洗脱液：25％异丙醇/正己烷 
流量：25ml/min 
洗脱时间：异构体A：48min，异构体B：58min 
分析； 
柱：CHIRALCEL OD(0.46×5cm) 
洗脱液：10％异丙醇/正己烷 
流量：1.0ml/min 
洗脱时间：异构体A：12min，异构体B：16min 
按照下述参考例，由已知的糖衍生物得到2，6-脱水-1-O-苄基-3，5-双脱氧-D-苏式-己糖醇。 
通过手性HPLC的分析结果；洗脱时间：16分钟 
根据上述结果，确定异构体B是D-异构体，异构体A是L-异构体。 
参考例1 
2，6-脱水-4-O-苯甲酰基-1-O-苄基-3-氯-3，5-双脱氧-D-阿糖(arabino)-己糖醇 
在冰冷下向通过J.Org.Chem.67.3346-3354(2002)中记载的方法得到的1，5-脱水-3-O-苯甲酰基-6-O-苄基-2-脱氧-D-阿糖-己糖醇(94mg)的吡啶(27mg)溶液中添加磺酰氯(29μl)，将该混合物在室温下搅拌4小时。加水，然后用乙酸乙酯萃取。然后用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得 到标题化合物(27mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.82-1.87(1H，m)，2.32-2.42(1H，m)，3.60-3.72(3H，m)，3.84-3.88(1H，m)，4.13-4.18(1H，m)，4.52-4.62(3H，m)，5.26-5.31(1H，m)，7.27-7.38(5H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.57-7.60(1H，m)，8.07-8.09(2H，m). 
参考例2 
2，6-脱水-4-O-苯甲酰基-1-O-苄基-3，5-双脱氧-D-苏式-己糖醇 
将上述参考例1中得到的化合物(27mg)的苯(1.0ml)溶液中添加三丁基氢化锡(24μl)和偶氮二异丁腈(6mg)，将该混合物加热回流1小时。再添加三丁基氢化锡(24μl)和偶氮二异丁腈(1mg)，将该混合物加热回流1小时。浓缩该反应溶液，然后将残留物用薄层色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到粗制标题化合物(35mg)。 
MS(ESI)m/z：327(M+H)+. 
参考例3 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，5-双脱氧-D-苏式-己糖醇 
向上述参考例2中得到的化合物(35mg)的甲醇(1.0ml)溶液中滴加甲醇钠的甲醇溶液(5M，14μl)，将该混合物在室温下搅拌6小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。然后用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(10mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(1H，dd，J＝22.9，11.5Hz)，1.49-1.57(1H，m)，1.86-1.94(2H，m)，3.41-3.57(4H，m)，3.77-3.83(1H，m)，4.05-4.08(1H，m)，4.55(2H，d，J＝11.6Hz)，4.60(1H，d，J＝11.6Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.33-7.35(4H，m). 
步骤2 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，5-双脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的L-异构体(异构体A：466mg)，通过与实施例63的步骤1相同的方法得到标题化合物(322mg)。 
MS(ESI)m/z：237(M+H)+. 
步骤3 
1，5-脱水-2，4-双脱氧-3-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(322mg)，通过与实施例114的步 骤4相同的方法得到标题化合物(180mg)。 
步骤4 
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.01g)溶于四氢呋喃(10ml)。进行氮气置换后，将该溶液冰冷。添加55％氢化钠(216mg)，将该混合物在冰冷下搅拌20分钟。然后添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(875μl)，将该混合物在室温下搅拌15.5小时。向该反应溶液中加水进行稀释，用1N盐酸(0.85ml)中和，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤一次，接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。将茶色油状物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(691mg)。 
MS(APCI)m/z：375[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.08(9H，s)，0.87-0.91(2H，m)，1.37(12H，s)，3.49-3.55(2H，m)，5.70(2H，s)，6.52(1H，d，J＝3.7Hz)，7.32(1H，d，J＝3.7Hz)，8.35(1H，d，J＝1.6Hz)，8.69(1H，d，J＝1.6Hz). 
步骤5 
6-溴-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将在WO 2008/051493中记载的条件下得到的6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸乙酯(2.01g)溶于四氢呋喃(40ml)，添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(1.37ml)。进行氮气置换后，将该混合物冰冷。添加55％氢化钠(337mg)，将该混合物搅拌50分钟以使其逐渐升温至室温。将该反应溶液用水和乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。将所得褐色油状物溶于四氢呋喃(40ml)。冰冷后添加异丙胺(0.9ml)，将该混合物直接搅拌1小时。蒸馏除去反应溶剂后，将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色晶体的形式得到标题化合物(1.56g)。 
MS(APCI)m/z：344[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.02(9H，s)，0.98-0.99(2H，m)，3.70-3.74(2H，m)，5.41(2H，s)，7.50(1H，d，J＝2.3Hz)，8.16(1H，d，J＝2.3Hz)，10.08(1H，br s). 
步骤6 
3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤4中得到的化合物(216mg)和上述步骤5中得到的化合物(145mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(195mg)。 
MS(APCI)m/z：512[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(9H，s)，0.01(9H，s)，0.91-0.96(2H，m)，0.99-1.05(2H，m)，3.56-3.61(2H，m)，3.75-3.80(2H，m)，5.49(2H，s)，5.72(2H，s)，6.59(1H，d，J＝3.7Hz)，7.42(1H，d，J＝3.7Hz)，7.55(1H，d，J＝2.3Hz)，8.05(1H，d，J＝2.3Hz)，8.33(1H，d，J＝2.3Hz)，8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，9.40(1H，br s). 
步骤7 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
通过与实施例35的步骤3相同的方法，将上述步骤6中得到的化合物(130mg)和上述步骤3中得到的化合物(60mg)在室温下搅拌55分钟，然后将反应体系冰冷。添加三乙胺(86μl)和甲磺酰氯(35μl)，将该混合物在冰冷下搅拌30分钟。添加乙腈(6ml)和碳酸钾(70mg)，将该混合物于80℃搅拌42小时。过滤该反应溶液，用乙腈洗涤，然后浓缩滤液。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(114mg)。 
MS(APCI)m/z：640[M+H]+
步骤8 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇二甲磺酸盐 
将上述步骤7中得到的化合物(109mg)溶于四氢呋喃(3ml)。添加四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(1.7ml)，将该混合物于80℃搅拌13小时。蒸馏除去反应溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-乙醇展开)纯化，然后使用PoraPakTMRxn CX(2g)，用5％氨水/乙醇洗脱来进 行纯化。将所得晶体溶于二氯甲烷(3ml)/乙醇(0.5ml)，添加甲磺酸(22μl)。将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后蒸发溶剂。将残留物从乙酸乙酯中固化，在氮气气氛下过滤收集，得到标题化合物(27mg)。 
MS(APCI)m/z：380[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04-1.13(1H，m)，1.15-1.27(1H，m)，1.82-1.90(1H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.44(6H，s)，3.18-3.38(2H，m)，3.22(3H，s)，3.64-3.73(1H，br m)，3.82-3.91(2H，br m)，3.98(1H，dd，J＝14.7，7.8Hz)，6.76(1H，dd，J＝3.7，1.8Hz)，7.74(1H，t，J＝2.7Hz)，7.90(1H，d，J＝1.8Hz)，8.30(1H，d，J＝1.8Hz)，8.72(2H，s)，12.46(1H，br s). 
(实施例138) 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-D-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302031
步骤1 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，5-双脱氧-4-O-甲基-D-苏式-己糖醇 
使用实施例137的步骤1中得到的D-异构体(异构体B：468mg)，通过与实施例63的步骤1相同的方法得到标题化合物(340mg)。 
MS(ESI)m/z：237(M+H)+. 
步骤2 
1，5-脱水-2，4-双脱氧-3-O-甲基-D-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(340mg)，通过与实施例114的步骤4相同的方法得到标题化合物(195mg)。 
步骤3 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[2-氧代-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-D-苏式-己糖醇 
将上述步骤2中得到的化合物(60mg)溶于乙酸乙酯(6ml)。添加三乙胺(86μl)和甲磺酰氯(35μl)，将该混合物在冰冷下搅拌30分钟。过滤除去沉淀物。用乙酸乙酯洗涤后浓缩滤液。添加乙腈(6ml)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、实施例137的步骤6中得到的化合物(130mg)和碳酸钾 (70mg)，将该混合物于80℃搅拌35小时。过滤该反应溶液，用乙腈洗涤，然后浓缩滤液。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物(128mg)。 
MS(APCI)m/z：640[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.04(9H，s)，0.00(9H，s)，0.91-0.96(2H，m)，0.98-1.03(2H，m)，1.19-1.29(1H，m)，1.44(1H，ddd，J＝23.3，12.4，4.6Hz)，1.90-1.97(1H，m)，2.14-2.21(1H，m)，3.29-3.39(2H，m)，3.36(3H，s)，3.57-3.62(2H，m)，3.65-3.78(3H，m)，3.92(1H，dd，J＝14.8，7.8Hz)，3.99(1H，dd，J＝11.4，4.6Hz)，4.07(1H，dd，J＝14.8，2.7Hz)，5.47(2H，s)，5.74(2H，s)，6.60(1H，d，J＝3.7Hz)，7.43(1H，d，J＝3.7Hz)，7.61(1H，d，J＝1.8Hz)，8.09(1H，d，J＝1.8Hz)，8.29(1H，d，J＝1.8Hz)，8.52(1H，d，J＝1.8Hz). 
步骤4 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-D-苏式-己糖醇二甲磺酸盐 
使用上述步骤3中得到的化合物(121mg)，通过与实施例137的步骤8相同的方法得到标题化合物(24mg)。 
MS(APCI)m/z：380[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04-1.13(1H，m)，1.15-1.27(1H，m)，1.82-1.90(1H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.44(6H，s)，3.18-3.38(2H，m)，3.22(3H，s)，3.64-3.73(1H，br m)，3.82-3.91(2H，br m)，3.98(1H，dd，J＝14.7，7.8Hz)，6.76(1H，dd，J＝3.7，1.8Hz)，7.74(1H，t，J＝2.7Hz)，7.90(1H，d，J＝1.8Hz)，8.30(1H，d，J＝1.8Hz)，8.72(2H，s)，12.46(1H，br s). 
(实施例139) 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302041
步骤1 
2，6-脱水-3，5-双脱氧-4-O-甲基-1-O-(甲磺酰基)-L-苏式-己糖醇 
向实施例137的步骤3中得到的化合物(120mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中添加三乙胺(137μl)，在冰冷下滴加甲磺酰氯(70μl)。在室温下搅 拌2小时后，添加磷酸缓冲液(pH 7.0)，然后用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(179mg)。 
步骤2 
2，6-脱水-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
向上述步骤1中得到的化合物(179mg)的乙腈-N，N-二甲基甲酰胺(2∶1，7.5ml)混合溶液中添加实施例35的步骤2中得到的化合物(235mg)，将该混合物于80℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释后，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(314mg)。 
MS(ESI)m/z：422(M+H)+. 
步骤3 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(314mg)，通过与实施例35的步骤4相同的方法得到标题化合物(174mg)。 
MS(ESI)m/z：470(M+H)+. 
步骤4 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤3中得到的化合物(174mg)和实施例36的步骤3中得到的化合物(94mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(111mg)。 
MS(ESI)m/z：474(M+H)+. 
步骤5 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤4中得到的化合物(111mg)，通过与实施例35的步骤 6相同的方法得到标题化合物(47mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
步骤6 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇二甲磺酸盐 
使用上述步骤5中得到的化合物(47mg)，通过与实施例118的步骤3相同的方法得到标题化合物(62mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H24N5O3 394.18791；实测值：394.18724. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02-1.09(1H，m)，1.16-1.25(1H，m)，1.85-1.90(1H，m)，2.02-2.06(1H，m)，2.32(6H，s)，2.54(3H，s)，3.22(3H，s)，3.23-3.28(1H，m)，3.31-3.37(1H，m)，3.62-3.99(4H，m)，6.73-6.75(1H，m)，7.57-7.57(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.94(1H，d，J＝1.7Hz)，8.21(1H，s)，11.69(1H，br s)，12.08(1H，br s). 
(实施例140) 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-D-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302061
步骤1 
2，6-脱水-3，5-双脱氧-4-O-甲基-1-O-(甲磺酰基)-D-苏式-己糖醇 
使用实施例138的步骤2中得到的化合物(128mg)，通过与实施例139的步骤1相同的方法得到标题化合物(189mg)。 
步骤2 
2，6-脱水-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-D-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(189mg)和实施例35的步骤2中得到的化合物(248mg)，通过与实施例139的步骤2相同的方法得到标题化合物(343mg)。 
MS(ESI)m/z：422(M+H)+. 
步骤3 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-D-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(341mg)，通过与实施例35的步骤4相同的方法得到标题化合物(215mg)。 
MS(ESI)m/z：470(M+H)+. 
步骤4 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-D-苏式-己糖醇 
使用上述步骤3中得到的化合物(215mg)和实施例36的步骤3中得到的化合物(116mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(150mg)。 
MS(ESI)m/z：474(M+H)+. 
步骤5 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-D-苏式-己糖醇 
使用上述步骤4中得到的化合物(150mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(76mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
步骤6 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-D-苏式-己糖醇二甲磺酸盐 
使用上述步骤5中得到的化合物(76mg)，通过与实施例118的步骤3相同的方法得到标题化合物(106mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H24N5O3 394.18791；实测值：394.18758. 
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.02-1.09(1H，m)，1.16-1.25(1H，m)， 1.85-1.89(1H，m)，2.02-2.06(1H，m)，2.34(6H，s)，2.57(3H，s)，3.23(3H，s)，3.23-3.28(1H，m)，3.31-3.37(1H，m)，3.62-3.99(4H，m)，6.80-6.82(1H，m)，7.58(1H，d，J＝2.3Hz)，7.65-7.66(1H，m)，7.95(1H，d，J＝1.7Hz)，8.26(1H，s)，11.72(1H，br s)，12.24(1H，br s). 
(实施例141) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302081
及其对映结构体 
步骤1 
4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 
使用实施例36的步骤3中得到的化合物(1g)，通过与实施例35的步骤4相同的方法，以无色固体的形式得到标题化合物(0.34g)。 
MS(ESI)m/z：259(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(9H，s)，2.78(3H，s)，6.57(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28(1H，d，J＝3.2Hz)，8.66(1H，s)，10.24(1H，s). 
步骤2 
2，6-脱水-5-O-苯甲酰基-1-[3-环己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-DL-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(113mg)和实施例112的步骤3中得到的化合物(150mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(120mg)。 
MS(ESI)m/z：564(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.74(1H，m)，1.76-1.81(2H，m)，1.84-1.91(3H，m)，2.13-2.19(1H，m)，2.33-2.37(2H，m)，2.40(3H，s)，2.48-2.55(2H，m)，3.65(1H，d，J＝12.8Hz)，3.82-3.87(1H，m)，4.03-4.12(3H，m)，5.04(1H，s)，6.09(1H，s)，6.52(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31-7.36(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，8.04(1H，s)，8.11(1H，s)，8.92(1H，br s). 
步骤3 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(120mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(10mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.41(1H，m)，1.61-1.71(3H，m)，2.47(3H，s)，3.30-3.38(1H，m)，3.52-3.54(1H，m)，3.62-3.66(2H，m)，3.80-3.93(2H，m)，4.54(1H，d，J＝4.0Hz)，6.56-6.57(1H，m)，7.48(1H，t，J＝2.8Hz)，7.54(1H，d，J＝1.7Hz)，7.90(1H，d，J＝1.7Hz)，8.08(1H，s)，11.61(1H，s)，11.65(1H，s). 
(实施例142) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302091
及其对映结构体 
步骤1 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-DL-苏式-己糖醇 
使用实施例141的步骤1中得到的化合物(138mg)和实施例113的步骤4中得到的化合物(150mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(170mg)。 
MS(ESI)m/z：474(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.65(4H，m)，1.74-1.80(2H，m)，1.87-1.93(2H，m)，2.08-2.13(1H，m)，2.32-2.36(2H，m)，2.50-2.53(4H，m)，3.21(1H，s)，3.33(3H，d，J＝1.3Hz)，3.42(1H，d，J＝12.8Hz)，3.71(1H，t，J＝8.9Hz)，3.84(1H，dd，J＝14.6，7.7Hz)，3.99-4.08(2H，m)，6.08-6.10(1H，m)，6.57-6.59(1H，m)，7.35(1H，s)，7.48(1H，s)，8.03(1H，t，J＝1.8Hz)，8.18(1H，s)，9.14(1H，s). 
步骤2 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(170mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(53mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
步骤3 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-DL-苏式-己糖醇二甲磺酸盐 
使用上述步骤2中得到的化合物(53mg)，通过与实施例118的步骤3相同的方法，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(78mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39-1.43(1H，m)，1.48-1.62(2H，m)，1.89-1.93(1H，m)，2.36-2.41(9H，m)，2.60-2.62(2H，m)，3.19(3H，s)，3.32-3.35(1H，m)，3.66-3.71(1H，m)，3.79-3.92(3H，m)，6.87-6.91(1H，m)，7.61(1H，d，J＝4.0Hz)，7.70-7.73(1H，m)，7.96-7.97(1H，m)，8.32-8.36(1H，m)，11.74(1H，s)，12.41(1H，s). 
(实施例143) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302101
步骤1 
2-[(苄氧基)甲基]-3，4-二氢-2H-吡喃 
将3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲醇(5.0g)溶于四氢呋喃(100ml)。在冰冷下添加55％氢化钠(2.3g)和苄基溴(8.2g)，然后搅拌17小时。添加饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(8.5g)。 
MS(ESI)m/z：205(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.78(1H，m)，1.85-1.92(1H，m)，1.96-2.05 (1H，m)，2.07-2.18(1H，m)，3.56(1H，dd，J＝4.3，10.3Hz)，3.63(1H，dd，J＝6.2，10.3Hz)，4.03-4.10(1H，m)，4.61(1H，d，J＝12.4Hz)，4.65(1H，d，J＝12.4Hz)，4.69-4.74(1H，m)，6.42-6.45(1H，m)，7.28-7.40(m，5H). 
步骤2 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，4-双脱氧-DL-赤式-己糖醇 
将上述步骤1中得到的化合物(8.9g)溶于四氢呋喃(290ml)。添加0.5N的9-硼杂双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃(122.5ml)溶液，将该混合物在室温下搅拌17小时。向该反应溶液中添加3N氢氧化钠水溶液(43.8ml)、35％过氧化氢水溶液(17ml)和碳酸钾(30.2g)，然后搅拌1小时。然后将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(7.2g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.48(2H，m)，1.51-1.57(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，3.15(1H，t，J＝10.53Hz)，3.37-3.54(3H，m)，3.65-3.78(1H，m)，4.01-4.09(1H，m)，4.54(1H，d，J＝12.4Hz)，4.60(1H，d，J＝12.4Hz)，7.24-7.37(5H，m). 
步骤3 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，4-双脱氧-5-O-(苯基羰基)-L-苏式-己糖醇 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，4-双脱氧-5-O-(苯基羰基)-D-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(6.6g)和苯甲酸(4.32g)，通过与实施例112的步骤1相同的方法，以外消旋体的形式得到标题化合物。 
MS(ESI)m/z：327(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.59(1H，m)，1.76-1.92(2H，m)，2.12-2.21(1H，m)，3.48(1H，dd，J＝10.1，3.7Hz)，3.59(1H，dd，J＝10.1，6.4Hz)，3.64-3.77(2H，m)，4.21(1H，dt，J＝13.0，2.0Hz)，4.57(1H，d，J＝12.4Hz)，4.64(1H，d，J＝12.4Hz)，5.05-5.09(1H，m)，7.27-7.38(5H，m)，7.40-7.47(2H，m)，7.53-7.59(1H，m)，8.07-8.11(2H，m). 
将所得外消旋体通过HPLC进行光学离析，分别得到作为标题化合物的L-异构体(异构体A：4.0g)和D-异构体(异构体B：3.7g)。 
柱：CHIRALCEL OD(5×50cm) 
洗脱液：25％异丙醇/正己烷 
流量：25ml/min 
洗脱时间：异构体A：52min，异构体B：72min 
上述化合物也可以从已知的化合物合成并确定其绝对构型。 
步骤4 
1，5-脱水-3，4-双脱氧-2-O-(苯基羰基)-L-苏式-己糖醇 
将上述步骤3中得到的L-异构体(异构体A，3.5g)溶于甲醇(53ml)。添加5％钯-碳(1.1g)，将该混合物在氢气气氛下在室温下搅拌22小时。过滤该反应溶液，将滤液减压浓缩，以无色油状物的形式得到标题化合物(2.3g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.53(1H，m)，1.78-1.94(2H，m)，2.14-2.22(1H，m)，3.53-3.69(3H，m)，3.74(1H，d，J＝12.8Hz)，4.20(1H，d，J＝12.8Hz)，5.07-5.11(1H，br m)，7.45(2H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，8.09(2H，d，J＝7.8Hz). 
步骤5 
2，6-脱水-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，4-三脱氧-5-O-(苯基羰基)-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤4中得到的化合物(1.5g)和实施例35的步骤2中得到的化合物(2.5g)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(3.4g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.67(1H，m)，1.70-1.80(3H，m)，1.81-1.92(3H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.38-2.45(2H，m)，3.65(1H，dd，J＝13.0，1.5Hz)，3.76-3.84(1H，m)，3.97(1H，t，J＝4.4Hz)，4.92-5.06(3H，m)，5.98-6.04(1H，m)，7.42(2H，t，J＝7.7Hz)，7.53-7.60(2H，m)，7.90-7.94(2H，m)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz). 
步骤6 
2，6-脱水-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，4-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
将上述步骤5中得到的化合物(3.4g)溶于甲醇(44ml)。添加碳酸钾(2.7g)，将该混合物搅拌4小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(2.0g)。 
MS(ESI)m/z：408(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.80(4H，m)，1.82-1.91(2H，m)，1.93-1.99 (1H，m)，2.01-2.04(1H，m)，2.27-2.35(2H，m)，2.39-2.46(2H，m)，3.53(1H，d，J＝12.4Hz)，3.64-3.73(1H，m)，3.76-3.81(2H，m)，3.87-3.93(1H，m)，3.98(1H，dd，J＝14.7，2.8Hz)，5.99-6.04(1H，m)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，8.08(1H，d，J＝1.8Hz). 
步骤7 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤6中得到的化合物(1.1g)，通过与实施例35的步骤4相同的方法得到标题化合物(1.2g)。 
MS(ESI)m/z：456(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(12H，s)，1.57-1.62(1H，m)，1.65-1.80(4H，m)，1.81-1.98(3H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.43-2.44(2H，m)，3.53(1H，dd，J＝12.4，1.4Hz)，3.70-3.79(2H，m)，3.84-3.97(3H，m)，5.99-6.04(1H，m)，7.63(1H，d，J＝1.4Hz)，8.44(1H，d，J＝1.4Hz). 
步骤8 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤7中得到的化合物(150mg)和实施例36的步骤3中得到的化合物(83mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(48mg)。 
MS(ESI)m/z：460(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.67(1H，m)，1.70-1.84(4H，m)，1.87-1.93(2H，m)，1.94-2.00(1H，m)，2.31-2.36(2H，m)，2.42(3H，s)，2.49-2.54(2H，br m)，3.54(1H，d，J＝12.0Hz)，3.71-3.77(1H，m)，3.78-3.80(1H，br m)，3.84-3.89(2H，m)，4.05(1H，dd，J＝14.6，3.2Hz)，6.07-6.11(1H，m)，6.51-6.55(1H，br m)，7.33-7.37(2H，m)，8.03(1H，s)，8.17(1H，s)，9.96(1H，br s). 
步骤9 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤8中得到的化合物(48mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(31mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C20H21N5O3 380.17226；实测值：380.17420. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.43(1H，m)，1.56-1.75(3H，m)，2.47(3H，s)，3.48-3.56(1H，m)，3.59-3.61(2H，m)，3.79-3.94(2H，m)，4.07-4.12(1H，m)，6.55-6.57(1H，m)，7.46-7.48(1H，m)，7.54(1H，d，J＝1.7Hz)，7.90(1H，d，J＝1.7Hz)，8.08(1H，s)，11.6(1H，s)，11.7(1H，s). 
(实施例144) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302141
步骤1 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用实施例143的步骤7中得到的化合物(150mg)和上述实施例124的步骤2中得到的化合物(89mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(57mg)。 
MS(ESI)m/z：474(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.81(5H，m)，1.87-1.93(2H，m)，1.94-1.99(2H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.48-2.54(5H，m)，2.58-2.61(3H，m)，3.54(1H，d，J＝12.6Hz)，3.69-3.79(2H，m)，3.82-3.90(2H，m)，4.04(1H，d，J＝14.9Hz)，6.08-6.10(1H，m)，7.05(1H，s)，7.37(1H，s)，8.01(1H，s)，8.09(1H，s)，8.81(1H，br s). 
步骤2 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(57mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(18mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H23N5O3 394.18791；实测值：394.18863. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31-1.50(2H，m)，1.55-1.81(3H，m)，2.46(3H，s)，2.57(3H，s)，3.47-4.06(5H，m)，7.49(1H，d，J＝1.7Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，7.99(1H，s)，11.61(1H，s)，11.26(1H，s). 
(实施例145) 
2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-L-苏式-己糖醇。 
Figure BPA00001346479302151
步骤1 
2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用实施例143的步骤7中得到的化合物(150mg)和上述实施例125的步骤2中得到的化合物(137mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(79mg)。 
MS(ESI)m/z：494(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-2.01(8H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.48-2.55(2H，m)，2.68(3H，s)，3.55(1H，d，J＝12.2Hz)，3.70-3.82(2H，m)，3.84-3.92(2H，m)，4.06(1H，dd，J＝14.6，2.7Hz)，6.07-6.11(1H，m)，7.30(1H，s)，7.38(1H，d，J＝1.5Hz)，8.00(1H，d，J＝1.5Hz)，8.14(1H，s). 
步骤2 
2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-L-苏式-己糖醇。 
使用上述步骤1中得到的化合物(79mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(58mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36-1.44(1H，m)，1.56-1.80(3H，m)，2.66(3H，s)，3.50-3.56(1H，m)，3.59-3.68(2H，m)，3.70-4.15(3H，m)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，7.89(1H，d，J＝1.8Hz)，8.13(1H，s)， 11.63(1H，s)，12.00(1H，s). 
(实施例146) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302161
步骤1 
2，6-脱水-1-[6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用实施例143的步骤6中得到的化合物(940mg)，通过与实施例63的步骤1相同的方法得到标题化合物(790mg)。 
MS(ESI)m/z：422(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.77(5H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.39-2.45(2H，m)，3.22-3.25(1H，m)，3.37-3.44(3H，m)，3.38(1H，s)，3.63-3.78(2H，m)，3.99(1H，dd，J＝14.0，2.5Hz)，4.05(1H，d，J＝12.8Hz)，5.99-6.02(1H，m)，7.60(1H，d，J＝1.8Hz)，8.06(1H，d，J＝1.8Hz). 
步骤2 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(750mg)，通过与实施例35的步骤4相同的方法得到标题化合物(812mg)。 
MS(ESI)m/z：470(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(12H，s)，1.48-1.65(2H，m)，1.69-1.80(3H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.08-2.13(1H，m)，2.28-2.34(2H，m)，2.41-2.47(2H，m)，3.22-3.25(1H，m)，3.38(3H，s)，3.43(1H，dd，J＝12.4，1.4Hz)，3.71-3.78(1H，m)，3.85(1H，dd，J＝14.7，7.8Hz)，3.95(1H，dd，J＝14.7，4.6Hz)，4.02-4.08(1H，m)，5.99-6.03(1H，m)，7.71(1H，d，J＝1.4Hz)，8.42(1H，d，J＝1.4Hz). 
步骤3 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5- 基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(155mg)和实施例36的步骤3中得到的化合物，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(67mg)。 
MS(ESI)m/z：474(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-1.68(2H，m)，1.71-1.81(3H，m)，1.87-1.94(2H，m)，2.08-2.15(1H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.49-2.55(5H，m)，3.22-3.24(1H，m)，3.34(3H，s)，3.43(1H，d，J＝12.4Hz)，3.69-3.77(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝14.7，7.8Hz)，4.02(1H，d，J＝12.8Hz)，4.07(1H，dd，J＝14.7，2.8Hz)，6.09(1H，t，J＝3.7Hz)，6.56-6.59(1H，m)，7.37(1H，t，J＝2.5Hz)，7.48(2H，d，J＝1.8Hz)，8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，8.18(1H，s). 
步骤4 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤3中得到的化合物(67mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(17mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C21H23N5O3 394.18791；实测值：394.18779. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.63(3H，m)，1.86-1.92(1H，m)，2.45(3H，s)，3.28(3H，s)，3.62-3.91(6H，m)，6.54-6.56(1H，m)，7.46(1H，t，J＝2.9Hz)，7.51(1H，d，J＝2.3Hz)，7.88(1H，d，J＝2.3Hz)，8.06(1H，s)，11.59(1H，br s)，11.63(1H，br s). 
(实施例147) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302171
步骤1 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 -5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用实施例146的步骤2中得到的化合物(155mg)和上述实施例124的步骤2中得到的化合物(89mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(74mg)。 
MS(ESI)m/z：488(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.95(7H，m)，2.08-2.15(1H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.49-2.55(5H，m)，2.62(3H，s)，3.21-3.24(1H，m)，3.35(3H，s)，3.43(1H，dd，J＝12.6，1.1Hz)，3.69-3.77(1H，m)，3.86(1H，dd，J＝14.4，7.8Hz)，4.02(2H，d，J＝12.4Hz)，4.06(2H，dd，J＝14.7，3.7Hz)，6.07-6.11(1H，m)，7.07(1H，s)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，8.01(1H，d，J＝1.8Hz)，8.09(1H，s)，9.37(1H，s). 
步骤2 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(74mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(21mg)。 
MS(ESI)m/z：408(M+H)+. 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C22H25N5O3 408.20356；实测值：408.20482. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32-1.73(3H，m)，1.84-1.98(1H，m)，2.46(3H，s)，2.58(3H，s)，3.30(3H，s)，3.36-3.40(2H，m)，3.62-3.93(4H，m)，7.20(1H，s)，7.48(1H，d，J＝1.7Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，7.99(1H，s)，11.27(1H，s)，11.61(1H，s). 
(实施例148) 
2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
步骤1 
2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用实施例146的步骤2中得到的化合物(155mg)和上述实施例125的步骤2中得到的化合物(137mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(103mg)。 
MS(ESI)m/z：508(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-1.68(2H，m)，1.70-1.82(3H，m)，1.88-1.94(2H，m)，2.08-2.17(1H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.49-2.56(2H，m)，2.72(3H，s)，3.23-3.25(1H，m)，3.35(3H，s)，3.44(1H，dd，J＝12.6，1.3Hz)，3.69-3.77(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝14.4，8.1Hz)，4.02(1H，d，J＝12.7Hz)，4.08(1H，dd，J＝14.6，2.9Hz)，6.09-6.11(1H，m)，7.32(1H，s)，7.48(2H，d，J＝1.9Hz)，8.00(1H，d，J＝1.9Hz)，8.15(1H，s)，10.58(1H，s). 
步骤2 
2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(103mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(57mg)。 
MS(ESI)m/z：428(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.66(3H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.66(3H，s)，3.30(3H，s)，3.50-4.02(6H，m)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，7.90(1H，d，J＝1.4Hz)，8.13(1H，s)，11.64(1H，s)，12.00(1H，s). 
(实施例149) 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[5-甲基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302191
步骤1 
2，6-脱水-1-[6-溴-3-环己-1-烯-1-基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-O-(苯基羰基)-L-苏式-己糖醇 
使用实施例143的步骤4中得到的化合物(0.76g)和上述实施例44的步骤1中得到的化合物(1.29g)，通过与实施例35的步骤3相同的方 法得到标题化合物(1.70g)。 
MS(ESI)m/z：526(M+H)+. 
步骤2 
2，6-脱水-1-[6-溴-3-环己-1-烯-1-基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(1.70g)，通过与实施例143的步骤6相同的方法得到标题化合物(0.627g)。 
MS(ESI)m/z：422(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.61(1H，m)，1.68-1.79(4H，m)，1.82-1.88(2H，m)，1.92-1.99(1H，m)，2.27-2.33(2H，m)，2.42-2.48(2H，m)，2.59(3H，s)，3.52(1H，d，J＝12.0Hz)，3.66-3.72(1H，m)，3.76-3.82(2H，m)，3.89(1H，dt，J＝12.0，2.3Hz)，3.94(1H，dd，J＝14.3，2.9Hz)，5.99-6.01(1H，m)，7.51(1H，s). 
步骤3 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-5-甲基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(139mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(96mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(128mg)。 
MS(ESI)m/z：460(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.63(1H，m)，1.65-1.82(4H，m)，1.83-1.97(3H，m)，2.28-2.36(2H，m)，2.48(3H，s)，2.52-2.58(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.9Hz)，3.70-3.79(2H，m)，3.85-3.93(2H，m)，3.97(1H，dd，J＝14.7，3.7Hz)，6.06-6.10(1H，m)，6.52-6.55(1H，m)，7.26(1H，s)，7.40-7.43(1H，m)，7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，8.26(1H，d，J＝1.8Hz)，10.43(1H，s). 
步骤4 
2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[5-甲基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤3中得到的化合物(151mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(20mg)。 
MS(ESI)m/z：380(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.33-1.40(1H，m)，1.58-1.73(3H，m)，2.38(3H，s)，3.35-3.38(1H，m)，3.50-3.53(1H，m)，3.59-3.67(1H，m)，3.77(1H，dd，J＝14.3，4.0Hz)，3.87(1H，dd，J＝13.7，7.4Hz)，4.51(1H，d，J＝4.0Hz)，6.48-6.50(1H，m)，7.38(1H，s)，7.52-7.54(1H，m)，7.95(1H，d，J＝2.3Hz)，8.20(1H，d，J＝2.3Hz)，11.45(1H，s)，11.73(1H，s). 
(实施例150) 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302211
步骤1 
2，6-脱水-4-O-苯甲酰基-1-O-苄基-3，5-双脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用实施例137的步骤1中得到的L-异构体(异构体A：1.48g)，通过与实施例111的步骤1相同的方法得到标题化合物(2.05g)。 
MS(ESI)m/z：327(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-1.63(1H，m)，1.74-1.84(1H，m)，2.02-2.13(2H，m)，3.46-3.62(3H，m)，3.66-3.72(1H，m)，4.11-4.17(1H，m)，4.57(1H，d，J＝12.0Hz)，4.61(1H，d，J＝12.0Hz)，5.12-5.20(1H，m)，7.25-7.33(2H，m)，7.33-7.35(3H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.54-7.58(1H，m)，8.02-8.05(2H，m). 
步骤2 
1，5-脱水-3-O-苯甲酰基-2，4-双脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(2.05g)，通过与实施例143的步骤4相同的方法得到标题化合物(1.48g)。 
MS(ESI)m/z：237(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.62(1H，m)，1.73-1.83(1H，m)，1.95-1.99(1H，m)，2.02-2.12(2H，m)，3.56-3.72(4H，m)，4.10-4.16(1H，m)，5.14-5.22(1H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.54-7.59(1H，m)，8.02-8.05(2H，m). 
步骤3 
2，6-脱水-4-O-苯甲酰基-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，5-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(1.48g)和实施例35的步骤2中得到的化合物(2.40g)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(3.15g)。 
MS(ESI)m/z：512(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.55(1H，m)，1.70-1.79(3H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.22-2.27(1H，m)，2.28-2.33(2H，m)，2.39-2.45(2H，m)，3.50(1H，td，J＝12.3，2.3Hz)，3.78-3.84(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝14.3，6.9Hz)，4.00(1H，dd，J＝14.3，3.1Hz)，4.06-4.11(1H，m)，5.12-5.20(1H，m)，6.01-6.04(1H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.52(1H，d，J＝2.3Hz)，7.54-7.59(1H，m)，8.01-8.04(2H，m)，8.09(1H，d，J＝2.3Hz). 
步骤4 
2，6-脱水-1-(6-溴-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-1，3，5-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤3中得到的化合物(3.15g)，通过与实施例143的步骤6相同的方法得到标题化合物(1.78g)。 
MS(ESI)m/z：408(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.32(1H，m)，1.46-1.62(2H，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.83-1.92(3H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.28-2.34(2H，m)，2.39-2.45(2H，m)，3.35(1H，td，J＝12.0，2.3Hz)，3.63-3.69(1H，m)，3.78-3.86(2H，m)，3.96-4.03(2H，m)，5.99-6.03(1H，m)，7.50(1H，d，J＝1.7Hz)，8.08(1H，d，J＝1.7Hz). 
步骤5 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤4中得到的化合物(800mg)，通过与实施例35的步骤4相同的方法得到标题化合物(768mg)。 
MS(ESI)m/z：456(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.29(1H，m)，1.35(12H，s)，1.47-1.64(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)，1.84-1.90(3H，m)，2.01-2.07(1H，m)，2.28-2.34(2H，m)，2.41-2.47(2H，m)，3.35(1H，dd，J＝12.7，1.7Hz)，3.69-4.02(5H，m)，6.00-6.03(1H，m)，7.62(1H，d，J＝1.7Hz)，8.44(1H，d，J＝1.7Hz). 
步骤6 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤5中得到的化合物(147mg)和实施例124的步骤2中得到的化合物(66mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法得到标题化合物(127mg)。 
MS(ESI)m/z：474(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-2.12(8H，m)，2.26-2.55(4H，m)，2.52(3H，s)，2.64(3H，s)，3.31-3.40(1H，m)，3.64-4.08(5H，m)，6.07-6.11(1H，m)，7.06(1H，s)，7.39(1H，d，J＝1.7Hz)，8.03(1H，d，J＝1.7Hz)，8.11(1H，s)，8.62(1H，brs). 
步骤7 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤6中得到的化合物(125mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(44mg)。 
MS(ESI)m/z：394(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03-1.13(1H，m)，1.19-1.30(1H，m)，1.65-1.72(1H，m)，1.79-1.87(1H，m)，2.46(3H，s)，2.57(3H，s)，3.21-3.28(1H，m)，3.52-3.65(2H，m)，3.76-3.86(2H，m)，3.92(1H，dd，J＝14.3，7.4Hz)，4.77(1H，d，J＝5.2Hz)，7.19-7.21(1H，m)，7.48(1H，d，J＝1.7Hz)，7.87(1H，d，J＝1.7Hz)，7.99(1H，s)，11.27(1H，s)，11.62(1H，s). 
(实施例151) 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
步骤1 
2，6-脱水-1-[3-环己-1-烯-1-基-6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 -5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用实施例139的步骤3中得到的化合物(165mg)和上述实施例124的步骤2中得到的化合物(66mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法得到标题化合物(113mg)。 
MS(ESI)m/z：488(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.96(8H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.50-2.54(2H，m)，2.52(3H，s)，2.64(3H，s)，3.29-3.40(2H，m)，3.36(3H，s)，3.65-3.72(1H，m)，3.84-4.07(3H，m)，6.07-6.22(1H，m)，7.05(1H，s)，7.39(1H，d，J＝1.7Hz)，8.02(1H，d，J＝1.7Hz)，8.10(1H，s)，8.37(1H，brs). 
步骤2 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(110mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(28mg)。 
MS(ESI)m/z：408(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.11(1H，m)，1.15-1.26(1H，m)，1.83-1.90(1H，m)，2.01-2.07(1H，m)，2.46(3H，s)，2.57(3H，s)，3.23(3H，s)，3.24-3.40(2H，m)，3.60-3.68(1H，m)，3.81-3.98(3H，m)，7.19-7.21(1H，m)，7.48(1H，d，J＝1.7Hz)，7.87(1H，d，J＝1.7Hz)，7.99(1H，s)，11.27(1H，s)，11.61(1H，s). 
(实施例152) 
2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302241
步骤1 
2，6-脱水-1-{6-[1-(叔丁氧基羰基)-3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3-环己-1-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用实施例139的步骤3中得到的化合物(163mg)和上述实施例125的步骤2中得到的化合物(100mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法得到标题化合物(119mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.26(1H，m)，1.24(9H，s)，1.35-1.47(1H，m)，1.73-1.81(2H，m)，1.87-1.96(3H，m)，2.13-2.19(1H，m)，2.32-2.37(2H，m)，2.48-2.54(2H，m)，2.74(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，3.36(3H，s)，3.65-3.71(1H，m)，3.87(1H，dd，J＝14.9，8.0Hz)，3.95-3.99(1H，m)，4.05(1H，dd，J＝14.9，2.9Hz)，6.08-6.11(1H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.40(1H，d，J＝1.7Hz)，8.01(1H，d，J＝1.7Hz)，8.18(1H，s). 
步骤2 
2，6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(116mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(28mg)。 
MS(ESI)m/z：428(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02-1.10(1H，m)，1.15-1.26(1H，m)，1.84-1.89(1H，m)，2.01-2.07(1H，m)，2.66(3H，s)，3.23(3H，s)，3.24-3.38(2H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.81-3.87(2H，m)，3.94(1H，dd，J＝14.5，7.8Hz)，7.51-7.53(1H，m)，7.66(1H，d，J＝2.9Hz)，7.90(1H，d，J＝2.3Hz)，8.12(1H，s)，11.65(1H，s)，11.98-12.02(1H，m). 
(实施例153) 
1-{[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二 
Figure BPA00001346479302251
烷-2-基]甲基}-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479302252
步骤1 
(2R)-1-(烯丙氧基)-3-氯丙-2-醇 
将三氟化硼-乙醚络合物(0.34ml)添加至烯丙醇(11ml)中，将该混合物升温至45℃。然后添加(R)-环氧氯丙烷(5.0g)，将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时。添加乙醚，然后用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到粗制标题化合物(10g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：3.54-3.69(4H，m)，3.97-4.05(2H，m)，4.16-4.18(1H，m)，5.15-5.24(1H，m)，5.27-5.31(1H，m)，5.85-6.05(1H，m). 
步骤2 
(2R)-1-(烯丙氧基)-3-(苄氧基)丙-2-醇 
将氢氧化钠(5.4g)溶于水(6.4ml)。添加上述步骤1中得到的化合物(8.1g)，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。添加乙醚，然后用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂。将所得残留物溶于苄醇(27mL)，在冰冷下缓慢地添加氢化钠(55％，1.8g)。将该混合物在室温下搅拌4.5小时，将该反应溶液用二氯甲烷稀释。然后依次用1M盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(2.6g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(1H，d，J＝4.0Hz)，3.47-3.58(4H，m)，3.98-4.03(3H，m)，4.56(2H，s)，5.17-5.20(1H，m)，5.25-5.29(1H，m)，5.86-5.94(1H，m)，7.30-7.35(5H，m). 
步骤3 
(2S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(碘甲基)1，4-二 烷 
向上述步骤2中得到的化合物(2.6g)的乙腈(40ml)溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(4.5g)，将该混合物加热回流2.5小时。放冷至室温后，添加饱和硫代硫酸钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(1.7g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：3.04-4.28(10H，m)，4.54-4.59(2H，m)，7.27-7.37(5H，m). 
步骤4 
4-硝基苯甲酸{(6S)-6-[(苄氧基)甲基]-1，4-二 
Figure BPA00001346479302262
烷-2-基}甲酯 
向上述步骤3中得到的化合物(1.7g)的二甲亚砜(60ml)溶液中添加4-硝基苯甲酸钾(10g)和18-冠-6-醚(0.13g)，将该混合物于90℃搅拌4小时。将该反应溶液放冷至室温，用水和乙醚稀释。将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(1.7g)。 
1H-NMR(CD3OD)δ：3.35-4.79(12H，m)，7.24-7.34(5H，m)，8.21-8.35(5H，m). 
步骤5 
{(6S)-6-[(苄氧基)甲基]-1，4-二 
Figure BPA00001346479302271
烷-2-基}甲醇 
向上述步骤4中得到的化合物(1.7g)的甲醇(40ml)溶液中添加浓盐酸(1.0ml)。将该混合物在室温下搅拌24小时后于50℃搅拌8小时。再添加浓盐酸(2.0ml)，将该混合物在相同温度下搅拌16小时。再添加浓盐酸(2.0ml)，将该混合物在相同温度下搅拌8小时。将该反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在减压条件下蒸馏除去甲醇。加水，然后用乙醚萃取。然后将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(258mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.93-2.01(1H，m)，3.31-4.03(10H，m)，4.53-4.60(2H，m)，7.29-7.37(5H，m). 
步骤6 
(2S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-甲氧基甲基-1，4-二 
Figure BPA00001346479302272
烷 
使用上述步骤5中得到的化合物(258mg)，通过与实施例63的步骤1相同的方法得到标题化合物(261mg)。 
MS(ESI)m/z：253(M+H)+. 
步骤7 
[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二 
Figure BPA00001346479302273
烷-2-基]甲醇 
使用上述步骤6中得到的化合物(261mg)，通过与实施例114的步骤4相同的方法得到标题化合物(160mg)。 
步骤8 
甲磺酸[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二 
Figure BPA00001346479302274
烷-2-基]甲酯 
使用上述步骤7中得到的化合物(160mg)，通过与实施例139的步骤1相同的方法得到标题化合物(235mg)。 
步骤9 
6-溴-3-环己-1-烯-1-基-1-{[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二 烷-2-基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤8中得到的化合物(235mg)和实施例35的步骤2中得到的化合物(288mg)，通过与实施例139的步骤2相同的方法得到标题 化合物(440mg)。 
MS(ESI)m/z：438(M+H)+. 
步骤10 
3-环己-1-烯-1-基-1-{[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二 
Figure BPA00001346479302281
烷-2-基]甲基}-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤9中得到的化合物(440mg)，通过与实施例35的步骤4相同的方法得到标题化合物(611mg)。 
MS(ESI)m/z：486(M+H)+. 
步骤11 
3-环己-1-烯-1-基-1-{[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二 
Figure BPA00001346479302282
烷-2-基]甲基}-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤10中得到的化合物(611mg)和实施例36的步骤3中得到的化合物(292mg)，通过与实施例1的步骤3相同的方法得到标题化合物(370mg)。 
MS(ESI)m/z：490(M+H)+. 
步骤12 
1-{[(2S)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二 
Figure BPA00001346479302283
烷-2-基]甲基}-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤11中得到的化合物(370mg)，通过与实施例35的步骤6相同的方法得到标题化合物(85mg)(通过NMR证明其为约3∶2的非对映结构体混合物)。 
MS(ESI)m/z：410(M+H)+. 
HRMS(ESI)[(M+H)+]计算值：C21H24N5O4 410.18283；实测值：410.18340. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.46-2.47(3H，m)，3.06(1.8H，s)，3.14(1.2H，s)，3.15-4.40(10H，m)，6.56-6.58(1H，m)，7.47-7.48(1H，m)，7.54-7.55(0.6H，m)，7.60-7.62(0.4H，m)，7.91-7.92(1H，m)，8.07-8.08(1H，m)，11.64-11.65(2H，m). 
(实施例154) 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3- 二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-D-赤式-己糖醇 
Figure BPA00001346479302291
步骤1 
2，6-脱水-1-O-苄基-3，5-双脱氧-4-O-(苯基羰基)-D-赤式-己糖醇 
使用实施例137的步骤1中得到的L-异构体(异构体A：800mg)和苯甲酸(571mg)，通过与实施例112的步骤1相同的方法得到标题化合物(1175mg)。 
MS(ESI)m/z：327(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.82(1H，m)，1.85-1.92(2H，m)，1.96-2.04(1H，m)，3.45-3.53(2H，m)，3.92-4.08(3H，m)，4.58(1H，d，J＝12.4Hz)，4.62(1H，d，J＝12.4Hz)，5.46-5.50(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.33-7.40(4H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.08(2H，d，J＝7.8Hz). 
步骤2 
2，6-脱水-3，5-双脱氧-4-O-(苯基羰基)-D-赤式-己糖醇 
使用上述步骤1中得到的化合物(120mg)、20％氢氧化钯(20mg)和作为溶剂的甲醇，通过与实施例114的步骤4相同的方法得到标题化合物(71mg)。 
MS(ESI)m/z：237(M+H)+. 
步骤3 
6-溴-3-(2-氰基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸乙酯 
使用在WO 2008/051493中记载的条件下得到的6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸酯(1.43g)和3-羟基丙腈(0.51ml)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(954mg)。 
MS(APCI)m/z：339[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，t，J＝7.2Hz)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，4.28(2H，t，J＝7.0Hz)，4.55(2H，q，J＝7.2Hz)，8.23(2H，s). 
步骤4 
3-(6-溴-2-氧代-1，2-二氢-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)丙腈 
将上述步骤3中得到的化合物(954mg)溶于四氢呋喃(28ml)。添加 异丙胺(362μl)，将该混合物在室温下搅拌70分钟。蒸馏除去反应溶剂后，添加己烷进行超声处理。过滤收集无色晶体，得到标题化合物(739mg)。 
MS(APCI)m/z：267[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，7.54(1H，t，J＝1.6Hz)，8.07(1H，t，J＝1.8Hz). 
步骤5 
2，6-脱水-1-[6-溴-3-(2-氰基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-O-(苯基羰基)-D-赤式-己糖醇 
使用上述步骤2中得到的化合物(71mg)和上述步骤4中得到的化合物(104mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(96mg)。 
MS(ESI)m/z：485(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.72(1H，m)，1.82-1.88(1H，m)，1.90-1.97(1H，m)，2.02-2.07(1H，m)，2.95(2H，t，J＝6.3Hz)，3.77-3.85(2H，m)，3.88-3.93(1H，m)，4.00(1H，dd，J＝14.3，2.9Hz)，4.08-4.14(1H，m)，4.29(2H，t，J＝6.9Hz)，5.45-5.48(1H，m)，7.46(2H，t，J＝7.4Hz)，7.56-7.60(2H，m)，8.05-8.05(2H，m)，8.09(1H，d，J＝2.3Hz). 
步骤6 
2，6-脱水-1-[3-(2-氰基乙基)-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-D-赤式-己糖醇 
使用上述步骤5中得到的化合物(86mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(52mg)，通过与实施例111的步骤4相同的方法得到标题化合物(20mg)。 
MS(ESI)m/z：419(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.67(2H，m)，1.76-1.87(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，3.73-3.79(1H，m)，3.84(1H，dd，J＝12.9，2.2Hz)，3.87-3.96(1H，m)，4.01(1H，dd，J＝14.6，3.4Hz)，4.15-4.21(1H，m)，4.28-4.31(1H，m)，4.37(2H，t，J＝7.1Hz)，6.58-6.60(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝3.4，2.2Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，8.49(1H，d，J＝2.2Hz)，9.90(1H，s). 
步骤7 
2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-D-赤式-己糖醇 
将上述步骤6中得到的化合物(20mg)溶于四氢呋喃(1ml)。添加叔丁醇钾(5.3mg)，然后搅拌。添加叔丁醇钾(11mg)和乙腈(4ml)，然后再添加叔丁醇钾(33mg)。将该混合物在室温下搅拌3天。添加饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。向残留物中添加己烷，过滤收集所得沉淀物，得到标题化合物(3mg)。 
MS(ESI)m/z：366(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36-1.69(4H，m)，3.58-3.71(1H，m)，3.79-3.95(2H，m)，4.00-4.08(2H，m)，4.62-4.65(1H，m)，6.51-6.53(1H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.78(1H，d，J＝1.7Hz)，8.21-8.24(2H，m)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，11.60(1H，s)，11.73(1H，s). 
(实施例155) 
5-氯-1-[(2S)-1，4-二 烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
Figure BPA00001346479302312
步骤1 
6-溴-5-氯-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将通过Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，22，2749中记载的方法得到的5-溴-6-氯吡啶-2，3-二胺(0.83g)溶于四氢呋喃(40ml)。添加1，1-羰基二咪唑(0.91g)，将该混合物加热回流过夜。在减压条件下蒸馏除去反应溶剂。将所得残留物用己烷/乙酸乙酯混合液洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(0.81g)。 
MS(ESI)m/z：248(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.58(1H，s)，11.18(1H，s)，11.74(1H，s). 
步骤2 
6-溴-5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸乙酯 
将上述步骤1中得到的化合物(300mg)溶于二甲基甲酰胺(5ml)。添加通过WO 2008/051493中记载的方法得到的吡啶-2-基碳酸乙酯(242mg)和碳酸钾(200mg)，将该混合物于55℃搅拌1小时。将该反应溶液 冷却至室温后，添加水(6ml)和1N盐酸水溶液(2.9ml)，剧烈搅拌该混合物。过滤收集析出的固体，用水洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(344mg)。 
MS(ESI)m/z：322(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，8.08(1H，s)，12.39(1H，s). 
步骤3 
6-溴-5-氯-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将上述步骤2中得到的化合物(340mg)溶于四氢呋喃(10ml)。添加2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(228μl)和三苯基膦(417mg)，然后在冰冷下滴加偶氮二羧酸二异丙酯(324μl)。在将该混合物逐渐升温至室温的同时搅拌过夜。然后再添加2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(228μl)和三苯基膦(417g)，然后在冰冷下滴加偶氮二羧酸二异丙酯(324μl)。在将该混合物逐渐升温至室温的同时搅拌6小时。再次将该反应溶液在冰浴中冷却，然后添加异丙胺(136μl)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压条件下蒸馏除去反应溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化，得到标题化合物(310mg)。 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(9H，s)，1.12-1.16(2H，m)，3.97-4.01(2H，m)，7.52(1H，s)，9.16(1H，s). 
步骤4 
6-溴-5-氯-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479302321
烷-2-基甲基]-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用上述步骤3中得到的化合物(150mg)和(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479302322
烷-2-基甲醇(65mg)，通过与实施例35的步骤3相同的方法得到标题化合物(175mg)。 
MS(ESI)m/z：448(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(9H，s)，3.31-3.35(1H，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.64-3.70(2H，m)，3.76-3.81(2H，m)，3.84-3.91(3H，m)，3.98-4.01(2H，m)，4.96-5.07(2H，m)，7.56(1H，s). 
步骤5 
5-氯-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479302323
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5- 基)-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(110mg)和上述步骤4中得到的化合物(170mg)，通过与实施例4的步骤2相同的方法得到标题化合物(160mg)。 
MS(ESI)m/z：486(M+H)+. 
1H-NMR(CDCl3)δ：0.10(9H，s)，1.18-1.28(3H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.65-3.74(3H，m)，3.84-3.95(3H，m)，4.05-4.10(2H，m)，6.58-6.59(1H，m)，7.38(2H，dd，J＝6.4，3.7Hz)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，8.36(1H，d，J＝2.3Hz)，8.87(1H，s). 
步骤6 
5-氯-1-[(2S)-1，4-二 
Figure BPA00001346479302331
烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 
将上述步骤5中得到的化合物(130mg)溶于四氢呋喃(5ml)。添加四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(1ml)，将该混合物于80℃搅拌3天。在减压条件下蒸馏除去反应溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯-己烷展开)纯化。然后将所得残留物用乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(50mg)。 
HRMS(ESI)[M+H]+计算值：C18H17ClN5O3 386.10199；实测值：386.10351. 
MS(ESI)m/z：386(M+H)+. 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.27-3.31(1H，m)，3.40-3.53(2H，m)，3.57-3.61(1H，m)，3.68-3.72(1H，m)，3.75-3.89(3H，m)，3.91-3.96(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝3.7，1.8Hz)，7.54-7.56(1H，m)，7.67(1H，s)，8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，d，J＝2.3Hz)，11.79(1H，br s)，11.89(1H，br s). 
(制剂例1)硬胶囊剂 
向各标准二分式硬质明胶胶囊中填充100mg粉末状的实施例化合物1、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁，制成单位胶囊剂。洗涤该胶囊剂后干燥。 
(制剂例2)软胶囊剂 
制备实施例化合物1在如大豆油、棉籽油或橄榄油的消化性油状物中的混合物，用容积式泵注入明胶胶囊中，得到含有100mg活性成分的软胶囊。洗涤该胶囊剂后干燥。 
(制剂例3)片剂 
按照通常采用的方法，使用100mg实施例化合物1、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖来制备片剂。根据需要，对片剂进行包衣。 
(试验例1)mTOR激酶活性抑制试验 
测定存在受试化合物或不存在受试化合物的情况下的mTOR激酶活性。底物肽因mTOR激酶活性而被磷酸化。链霉抗生物素(streptavidin)-XL665和抗磷酸化S6K(Thr389)抗体/抗小鼠IgG-穴合物(cryptate)复合物结合于该磷酸化肽。此时，发生从暴露在光激发条件下的抗体/抗小鼠IgG-穴合物向XL665的荧光共振能量转移，导致665nm处的荧光发射。利用该原理检测mTOR激酶活性。存在mTOR抑制剂的情况下，底物肽的磷酸化得到了抑制，上述复合物未与底物肽结合。其结果是，未发生荧光共振能量转移，665nm处的荧光减弱。 
(1)试料的制备和酶反应 
构建组成型表达His标记的融合人mTOR的HEK293细胞系。将His标签导入至与人mTOR的C末端侧的1362-2549aa相对应的部分的N末端侧。从组成型表达His标记的mTOR(1362C)的HEK293细胞系制备细胞裂解液，利用该His标签的亲和力按照常规方法来纯化His标记的mTOR(1362C)。 
接着，制备mTOR酶溶液，该mTOR酶溶液含有：上述His标记的mTOR(1362C)酶、8μg/mL的生物素化肽(Biotin-Ahx-KKANQVFLGFTYVAPSVLESVKE-amide(Sigma))以及50mM HEPES(pH 7.5)、20mMMnCl2、1mg/ml BSA、适量的蛋白酶抑制剂混合物(protease inhibitor cocktail)(Complete EDTA free，罗氏公司(Roche))、100ng/ml花萼海绵诱癌素(Calyculin)A、4μg/ml斑蝥素和10mM DTT。 
将受试化合物溶于DMSO，用20μM ATP溶液(50mM HEPES(pH 7.5)、20μM ATP)制备系列稀释品，以达到试验所需的浓度。在Greiner公司的384孔小容量白板(384 well small volume white Greiner plate)的各孔中分别准备5μL的该化合物溶液。 
向上述的包含受试化合物的孔中添加5μL的mTOR酶溶液。混合后，将该混合物在室温下孵育3小时，进行酶反应。 
使用DMSO的20μM ATP溶液作为阳性对照，使用DMSO的50mM  HEPES(pH 7.5)作为阴性对照，进行同样的操作。 
(2)酶反应的检测 
酶反应后，依次添加铕溶液(将抗小鼠IgG穴合物(谢蒂医学实验室公司(SCETI Medical Labo K.K.))和抗磷酸化S6K(Thr389)抗体(赛信通公司(Cell Signaling Technology Inc.))溶于50mM HEPES(pH 7.5)、100mMEDTA和1.5mg/ml BSA中而得的溶液)和XL665溶液(将链霉抗生物素XL665(谢蒂医学实验室公司)溶于50mM HEPES(pH 7.5)、100mMEDTA和1.5mg/ml BSA中而得的溶液)各5μL，然后混合。将该混合物于4℃孵育过夜。第二天，将该混合物回复至室温，然后照射337nm的激发光。用RUBYstar (BMG公司)测定620nm处的荧光和665nm处的荧光。 
用根据测定值算出的比率(Ratio)作为酶活性的指标，算出mTOR抑制活性(％)。这里，所述比率通过下述式(1)算出。 
比率＝10000×665nm荧光值/620nm荧光值…(1) 
mTOR酶抑制活性(％)通过下述式(2)算出。 
mTOR酶抑制活性(％)＝100×[(P-S)/(P-N)]…(2) 
P：阳性对照的孔的比率 
N：阴性对照的孔的比率 
S：包含受试化合物的孔的比率 
另外，用系列稀释品中制备的受试化合物的各浓度和该浓度下的mTOR酶抑制活性(％)算出最适曲线。算出发生50％抑制的浓度，作为mTOR酶抑制活性的IC50值。 
IC50值低于0.05μM的化合物是实施例编号1、3～7、9、10、15～29、31～55、58～72、76、78、79、81～84、90、92、93、95～130、133～153和155的化合物。IC50值在0.05μM以上且低于0.1μM的化合物是实施例编号57、75和77的化合物。IC50值在0.1μM以上且低于5μM的化合物是实施例编号2、8、11～14、30、56、73、74、80、85～89、91、94、131和132的化合物。 
(试验例2)细胞增殖抑制试验 
将WM-266-4细胞(美国ATCC公司)播种于96孔板，培养过夜。然后制备含受试化合物的系列稀释品，添加至各孔并进一步培养3天。然后通过MTT法测定各孔内的细胞数；MTT法见MOSMANN，T.，细胞生长和存活的快速比色试验法在增殖和细胞毒性试验中的应用(Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival：application to proliferation and cytotoxicity assays).J.Immunol.Methods，65，55-63(1983)。50％细胞增殖抑制活性(GI50值)通过下述式(3)算出。
100×[(T-T0)/(C-T0)]＝50…(3) 
这里，T表示3天期间添加了的受试化合物的孔的测定值，C表示3天期间未添加受试化合物的孔的测定值，T0表示添加受试化合物时的初始测定值。 
GI50值低于3μM的化合物是实施例编号1～7、9、15～21、23～29、31～55、58、60～65、67～71、75、78、79、81～83、88、90～92、96、98～105、107、108、111～129、133～153和155的化合物。GI50值在3μM以上且低于25μM的化合物是实施例编号8、10、14、56、57、59、72～74、76、77、84～87、89、93～95、97、109、110和130～132的化合物。 
(试验例3)体内抗肿瘤效果 
将调整至3-10×107个细胞/mL的肿瘤细胞悬浮液0.1mL或切割成3～5mm见方的实体瘤植入BALB/c裸鼠(6～8周龄)的皮下，饲养小鼠直至肿瘤体积超过100mm3。基于肿瘤体积将小鼠分组。将受试化合物溶解或悬浮于合适的溶剂，对小鼠进行口服给药或腹腔内给药。给药期为2～4周，取决于肿瘤的类型。用电子数字式卡尺测量肿瘤的长度(mm)和宽度(mm)，采用如下所示的计算式(4)算出估算肿瘤体积。用测量日的肿瘤生长抑制率(TGI％)进行评价。在给予受试化合物期间测量体重并观察全身状态。在不导致死亡、显著的体重减少或异常外观的情况下抑制了肿瘤生长时，将受试化合物评价为有效。 
TGI(％)＝(1-A/B)×100…(4) 
A：化合物给药组在测量日的平均肿瘤体积(*) 
B：无处理对照组在测量日的平均肿瘤体积(*) 
*：肿瘤体积通过1/2×[肿瘤长度]×[肿瘤宽度]×[肿瘤宽度]算出 
工业适用性 
本发明的化合物具有强烈的mTOR抑制活性和良好的抗肿瘤活性，因此可用作药品、特别是抗肿瘤剂。 

Claims (1)

1.以通式(I)表示的化合物 
Figure 556194DEST_PATH_IMAGE001
或其药理学上可接受的盐；
通式(I)中，
(R1)n-A-是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基或3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；
B是C3-7环烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基或1,1-二氧化四氢噻喃基；
B可以具有相同或不同的m个R2作为取代基；
R2是存在于构成B的碳原子或氮原子上的取代基；
R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是选自羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1-4烷基且该C1-4烷基可被1个或2个C1-4烷氧基取代、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基和-NR10aR10b的取代基；R2是存在于构成B的氮原子上的取代基时，R2是选自羟基、C1-4烷基且该C1-4烷基可被1个或2个C1-4烷氧基取代、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基和-NR10aR10b的取代基；
R10a和R10b相同或不同，分别是氢原子或C1-4烷基；
m是0～3的任意整数；
Q是键或C1-4亚烷基；
R3和R4相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或氰基；
R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或C1-4烷基，或者R5和R6可以一起形成氧代基，或者可以与R5和R6所结合的碳原子一起形成C3-8环烷基。
2．权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3是氢原子、氟原子、氯原子、氰基或甲基；R4是氢原子。
3．权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Q是键或亚甲基。
4．权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或C1-4烷基。
5．权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰基；R2是存在于构成B的氮原子上的取代基时，R2是C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰基；m是0～2的任意整数。
6．权利要求1所述的化合物，其中，该化合物是选自下述化合物的任一种：
1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
2,6-脱水-1,3,5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇，
2,6-脱水-1,3,4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇，
2,6-脱水-1,3,4-三脱氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇，
2,6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇，
2,6-脱水-1,3,5-三脱氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇，以及
2,6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇。
7．1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
8．1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
9．6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
10．6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
11．1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
12．2,6-脱水-1,3,5-三脱氧-4-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇。
13．2,6-脱水-1,3,4-三脱氧-5-O-甲基-1-[6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇。
14．2,6-脱水-1,3,4-三脱氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇。
15．2,6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,4-三脱氧-5-O-甲基-L-苏式-己糖醇。
16．2,6-脱水-1,3,5-三脱氧-1-[6-(3,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇。
17．2,6-脱水-1-[6-(3-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1,3,5-三脱氧-4-O-甲基-L-苏式-己糖醇。
18．权利要求6～17中的任一项所述的化合物的药理学上可接受的盐。
19．含有权利要求1～17中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物。
20．权利要求1～17中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在制备抗肿瘤剂中的用途。
21．权利要求1～17中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在制备mTOR抑制剂中的用途。
22．权利要求20所述的用途，其中，肿瘤是白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、肾癌、前列腺癌、神经内分泌瘤、黑色素瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌和/或睾丸癌。
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