KR100867484B1 - 1,3-디히드로이미다졸 축합 고리 화합물 - Google Patents

1,3-디히드로이미다졸 축합 고리 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 우수한 DPPⅣ 저해 활성을 나타내는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 수화물을 제공한다.
Figure 112007028015311-pct00164
[식중,
T1은 치환체를 가질 수 있는 고리중의 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 단고리(monocyclic) 또는 두 고리(bicyclic) 4 내지 12 원자 헤테로시클을 나타내며; 구조식(I)에서, 하기 구조식
Figure 112007028015311-pct00165
는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며; X3는 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고; X1은 치환체를 가질 수 있는 C2-6 알키닐기를 의미하고; Z1은 질소 원자 또는 -CR3= 를 의미하며; Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 질소 원자, -CR1=, 카보닐기, 또는 -NR2- 를 의미하며; R1, R2, R3 및 X2는 각각 독립적으로 치환체를 가질 수 있는 C1-6 알킬기 등을 의미한다.]

Description

1,3-디히드로이미다졸 축합 고리 화합물{1,3-DIHYDROIMIDAZOLE FUSED-RING COMPOUND}
본 발명은 DPPⅣ 저해 활성을 갖는 신규 화합물에 관한 것으로, 상세하게는 DPPⅣ 저해제로서 유용한 1,3-디히드로이미다졸 축합 고리 화합물에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다제 Ⅳ (Dipeptidyl peptidase Ⅳ; DPPIV)는 폴리펩티드 사슬의 유리 N 말단으로부터 디펩티드-X-Pro (X는 어떠한 아미노산이라도 좋다)를 특이적으로 가수분해하는 세린 프로테아제(serine protease)의 일종이다.
식후에 장관에서 분비되는 글루코스 의존적 인슐린 분비 자극 호르몬(인크레틴；GLP-1, Glucagon-Like Peptide-1 및 GIP; Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide)는, 이 DPPⅣ에 의해서 신속하게 분해되고 불활성화 된다. 이 DPPⅣ에 의한 GLP-１의 분해를 억제하는 것은, 인크레틴(GLP-１ 및 GIP)에 의한 작용을 증강시키고 글루코스 자극에 의한 췌장 β세포로부터의 인슐린 분비를 항진시킨다. 그 결과, 경구당부하 시험 후의 고혈당을 개선하는 것이 밝혀지고 있다(비특허 문헌 1 참조). 또한, GLP-1이 식욕 및 섭식량 억제 효과에 관여하고, 또한 GLP-1의 췌장 β세포의 분화 및 증식 촉진 작용에 의거하는 β세포 보호 작용도 밝혀지고 있다.
그러므로, DPPⅣ 저해제는 비만 및 당뇨병과 같은 GLP-1 및 GIP가 관련되는 질환에 대해 유용한 치료제 및 예방제로 예상될 수 있다.
하기에 나타난 바와 같이, 당뇨병을 포함한 여러가지 질환과 DPPⅣ의 관련성이 보고되고 있다. 따라서, DPPⅣ 저해제는 이러한 질환에 대한 치료제가 될거라고 예상될 수 있다.
(1) AIDS의 예방 및 치료제 (비특허 문헌 2 참조),
(2) 골다공증의 예방 및 치료제 (비특허 문헌 3 참조),
(3) 소화기계 장해의 예방 및 치료제 (비특허 문헌 4 참조),
(4) 고지혈증, 당뇨병, 및 비만의 예방 및 치료제 (비특허 문헌 5 및 6 참조),
(5) 혈관신생의 예방 및 치료제 (비특허 문헌 7 참조),
(6) 불임의 예방 및 치료제 (특허 문헌 1 참조),
(7) 염증성 질환, 자가면역질환 및 만성 관절 류머티즘의 예방 및 치료제 (비특허 문헌 8 참조), 및
(8) 암의 예방 및 치료제 (비특허 문헌 9 및 10 참조).
(9) 다발성 경화증의 예방 및 치료제(비특허 문헌 11 참조)
비록 많은 DPPⅣ 저해제가 알려져 있지만(특허 문헌２-11 참조), 1,3-디히드로이미다졸 축합 고리 화합물을 가지는 DPPⅣ 저해제는 알려지지 않았다.
[비특허 문헌 1]
Diabetologia 1999 Nov, 42(11): 1324-31
[비특허 문헌 2]
Science, 262, 2045-2050, 1993.
[비특허 문헌 3]
Clinical chemistry, 34, 2499-2501, 1988.
[비특허 문헌 4]
Endocrinology, 141, 4013-4020, 2000.
[비특허 문헌 5]
Diabetes, 47, 1663-1670, 1998,
[비특허 문헌 6]
Life Sci;66(2):91-103, 2000
[비특허 문헌 7]
Agents and actions, 32, 125-127, 1991.
[비특허 문헌 8]
2001, 166, 2041-2048, The Journal of Immunology.
[비특허 문헌 9]
Br J Cancer 1999 Mar;79(7-8):1042-8,
[비특허 문헌 10]
J Androl 2000 Mar-Apr;21(2):220-6
[비특허 문헌 11]
The Journal of Immunology, 2001, 166: 2041-48
[특허 문헌 1]
WO 00/56296
[특허 문헌 2]
미국특허출원번호 제 2001020006호
[특허 문헌 3]
미국 특허 제 6,303,661호
[특허 문헌 4]
미국 특허 제 6,011,155호
[특허 문헌 5]
미국 특허 제 5,543,396호
[특허 문헌 6]
WO 02/02560
[특허 문헌 7]
WO 00/34241
[특허 문헌 8]
WO 99/61431
[특허 문헌 9]
WO 99/67279
[특허 문헌 10]
WO 97/40832
[특허 문헌 11]
WO 95/29691
[특허 문헌 12]
WO 02/068420
상기와 같이, 의약으로서 유용한 DPPⅣ 저해 활성을 갖는 화합물이 절실히 요망된다. 그러나, 우수한 DPPIV 저해 활성을 가지며, 또한 임상적으로 효과적인 의약으로서 매우 유용한 화합물은 아직 발견되지 않고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급한 질환(특히 당뇨병과 같은)의 예방 또는 치료제로서 유용한 DPPⅣ 저해 활성을 갖는 화합물을 탐색 및 찾아내는 것에 있다.
본 발명자 등은 상기 취지를 해결하기 위하여 열심히 연구를 실시한 결과, 신규한 1,3－디히드로이미다졸 축합 고리 화합물을 합성하는 것에 성공해, 이러한 화합물이 우수한 DPPIV 저해 활성을 가지는 것을 찾아내, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하를 포함한다:
(1) 일반식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:
Figure 112007028015311-pct00001
[식중,
T1은 치환체를 가질 수 있는 고리중의 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 단고리(monocyclic) 또는 두 고리(bicyclic) 4 내지 12 원자 헤테로시클을 나타내며;
X3는 산소 원자, 황 원자 또는 구조식
Figure 112005029769552-pct00002
를 의미한다；
X4는 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 C1－6 알킬기, 치환체를 가질 수 있는 C3－8 시클로 알킬기, 또는 치환체를 가질 수 있는 C6－10 아릴 C1－6 알킬기를 의미한다；
X1은, 치환체를 가질 수 있는 C1－6 알킬기, 치환체를 가질 수 있는 C2－6 알케닐기, 치환체를 가질 수 있는 C2－6 알키닐기, 치환체를 가질 수 있는 C6－10 아릴기, 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 치환체를 가질 수 있는 C6－10 아릴 C1－6 알킬기, 또는 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C1－6 알킬기를 의미한다；
Z1은 질소 원자, 또는 -CR3= 를 의미한다；
Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 질소 원자, -CR1=, 카보닐기, 또는 -NR2－ 를 의미한다；
구조식(I)에서, 하기 구조식
Figure 112005029769552-pct00003
는 이중 결합 또는 단일 결합을 의미한다；
구조식(I)에서, 하기 구조식
Figure 112005029769552-pct00004
이 이중 결합일때, Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 -CR1= 를 의미한다；
R1, R2, R3 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기 또는 구조식 -A0－A1－A2 로 표시되는 기를 의미한다；
A0는 단일 결합, 또는 하기 치환체 A 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C1-6 알킬렌기를 의미한다；
A1은 단일 결합, 산소 원자, 황 원자, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, -O－CO－, -CO－O－, -NRA－, -CO－NRA－, -NRA－CO－, -SO2－NRA－ 또는 -NRA－SO2－를 의미한다；
A2 및 RA는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, C1－6 알킬기, C3－8 시클로 알킬기, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, C6－10 아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기, 또는 C6－10 아릴 C1－6 알킬기를 의미한다；
그러나, A2 및 RA는 각각 독립적으로 하기 기재된 치환체 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다:
<치환체 A 군>
치환체 A 군은 히드록실기, 머캅토기, 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, -NRB4-RB5(여기서 RB4 및 RB5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다), -CO-RB6 (여기서 RB6는 1－피롤리디닐기, 1－모포리닐기, 1－피페라지닐기, 또는 1－피페리딜기를 의미한다.), 및 -CO－RB－RB2(여기서 RB는 단일 결합, 산소 원자, 또는 -NRB3－ 를 의미한다; RB2 및 RB3는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, C6-10 아릴 C1-6 알킬기, 또는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C1-6 알킬기를 의미한다)];
(2) 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:
Figure 112007028015311-pct00005
〔식중,
Z3a는 질소 원자 또는 -CR2a= 를 의미한다；
X3a는 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다；
T1a는 고리중의 질소 원자가 1 또는 2개인, 아미노기 또는 C1－6 알킬 아미노기를 가질 수 있는 단고리 4 내지 8 원자 헤테로시클을 나타내며;
X1a는 수소 원자, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, 또는 벤질기를 의미한다；
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1－6 알킬기, 시아노기, 또는 구조식 -A0a－A1a로 표시되는 기를 의미한다；
A0a는 산소 원자, 황 원자 또는 -NA2a－로 표시되는 기를 의미한다；
A1a는 수소 원자, C1－6 알킬기, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, 페닐기, 시아노페닐기, 카바모일페닐기, 벤질기, 피리딜메틸기, 또는 피리딜기를 의미한다；
A2a는 수소 원자, 또는 C1－6 알킬기를 의미한다；
X2a는 수소 원자, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, 시클로헥세닐기, 1H－피리딘-2－온-일기, 1－메틸-1H－피리딘-2－온-일기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 C1－6 알킬기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 페닐기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 5 또는 6 원자 헤테로아릴기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 페닐 C1－6 알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 피리딜 C1－6 알킬기를 의미한다；
＜치환체 B 군＞
치환체 B 군은 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, 카바모일기, 카복실기, 및 C1－6 알콕시카보닐기로 이루어진 군을 의미한다.];
(3) 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:
Figure 112007028015311-pct00006
[식중,
T1b는 피페라진-1-일기, 3－아미노피페리딘-1-일기, 또는 3－메틸아미노피페리딘-1-일기를 의미한다；
X1b는 2－펜티닐기, 2－부티닐기, 3－메틸-2－부테닐기, 2－부테닐기, 또는 벤질기를 의미한다； 및
R1a 및 X2a는 상기 정의된 (2)의 X1a 및 X2a와 동일한 의미를 갖는다.];
(4) R1a가 수소 원자, 염소 원자, 시아노기, 메톡시기, 에톡시기, i－프로필옥시기, 메틸티오기, 알릴옥시기, 2－부티닐옥시기, 페닐옥시기, 시아노페닐옥시기, 카바모일페닐옥시기, 페닐메틸옥시기, (페닐메틸)아미노기, 피리딜메틸옥시기, 피리딜옥시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 또는 디에틸아미노기인 (2) 또는 (3)의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;
(5) R1a가 수소 원자, 메톡시기, 에톡시기, i－프로필옥시기, 2－시아노페닐옥시기 또는 2－카바모일페닐옥시기인 (2) 또는 (3)의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;
(6) X2a가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n－프로필기, 2－메틸프로필기, -CH2－R10(식중, R10는 카바모일기, 카복실기, 메톡시카보닐기, 시아노기, 시클로프로필기, 또는 메톡시기를 의미한다.), 3－시아노프로필기, 알릴기, 2－프로피오닐기, 2－부티닐기, 2－메틸-2－프로페닐기, 2－시클로헥시닐기, 클로로피리딜기, 메톡시피리딜기, 메톡시피리미딜기, 피리딜기, 퓨릴기, 티에닐기, 피리딜메틸기, 1H－피리딘-2－온-5－일기, 1－메틸-1H－피리딘-2－온-5－일기, 하기 기재된 치환체 Y 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 페닐기, 하기 기재된 치환체 Y 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 벤질기, 또는 하기 기재된 치환체 Y 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 펜에틸기이며:
치환체 Y 군은 염소 원자, 브롬 원자, 메톡시기, 시아노기, 비닐기 및 메틸기로 이루어진 군인 (2) 내지 (5) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;
(7) X2a가 메틸기, n－프로필기, 알릴기, 2－프로피닐기, 2－부티닐기, 시클로프로필메틸기, 페닐기, 3－피리딜기, 3－퓨릴기, 3－티에닐기, 2－메톡시-5－피리미디닐기, 2－메톡시-5－피리딜기, 2－클로로-4－피리딜기, 또는 1H－피리딘-2－온-5－일기인 (2) 내지 (5) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;
(8) (1)의 화합물, 그의 염 또는 수화물을 포함하는 의약;
(9) (1)의 화합물, 그의 염 또는 수화물을 포함하는 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 저해제.
(10) (1)의 화합물, 그의 염 또는 수화물, 및 제형을 위한 보조제를 포함하는 약학적 조성물.
(11) (1)의 화합물, 그의 염 또는 수화물을 포함하는 당뇨병, 비만, 고지혈증, AIDS, 골다공증, 소화관 장해, 혈관 신생, 불임증, 염증성 질환, 다발성 경화증, 알레르기성 질환, 또는 암의 예방 또는 치료제, 또는 면역 조절제, 호르몬 조절제 또는 항류머티즘제.
(12) (1)의 화합물, 그의 염 또는 수화물을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료제.
(13) (1)의 화합물, 그의 염 또는 수화물의 약제학적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 저해가 효과적인 질환의 예방 또는 치료방법;
(14)　디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 저해가 효과적인 질환이 당뇨병인, (13)의 예방 또는 치료방법;
(15) 약제의 제조를 위한, (1)의 화합물, 그의 염 또는 수화물의 용도;
(16) 약제가 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 저해가 효과적인 질환에 대한 예방 또는 치료제인 (15)의 용도;
(17) 약제가 당뇨병의 치료제 또는 예방제인 (15)의 용도.
이하에, 본 명세서에 사용된 용어, 기호 등의 의의를 설명함으로써, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 편의상 일정한 이성질체를 나타내지만, 본 발명의 화합물은 화합물로부터 구조적으로 생기는 기하이성질체, 비대칭 탄소의 존재로 발생되는 광학 이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체(tautomers)와 같은 모든 가능한 이성질체 및 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있고, 명세서의 편리를 위해 사용되는 구조식에 한정되지 않고, 어느 하나 또는 그 이상의 이성질체의 혼합물일 수 있다. 따라서, 분자 내에 비대칭 탄소원자를 가지고 있는 광학 활성 화합물 및 라세미체가 존재할 수 있지만, 본 발명에 있어서는 특별히 한정되지 않고 모두가 포함된다. 또한, 결정 다형(crystal polymorphism)이 존재할 수도 있지만 이들에 한정되지 않고 이들 결정형 중의 어느 하나일 수 있거나 또는 혼합물로 존재할 수 있고, 무수화물 및 수화물일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 어떤 종류의 용매를 흡수한 용매화물일 수 있다.
또, 본 발명의 화합물은 생체내에서 산화, 환원, 가수분해, 또는 공액(conjugated) 등의 대사를 받아 원하는 활성을 나타내는 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 생체내에서 산화, 환원, 및 가수분해 등의 대사를 받아 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물도 포함한다.
"C1-6 알킬기"는 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 지방족 탄화수소로부터 수소원자 중 하나를 제거함으로써 유도되는 단가(monovalent)의 기인 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분쇄 알킬기를 의미하고, 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 및 2,3-디메틸-2-부틸기를 포함한다.
"C2-6 알케닐기"는 2 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분쇄 알케닐기를 의미하고, 구체적인 예로는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 1-메틸비닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 및 헥세닐기를 포함한다.
"C2-6 알키닐기"는 2 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분쇄의 알키닐기를 의미하고, 구체적인 예로는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 및 헥시닐기를 포함한다.
"C3-8 시클로알킬기"는 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 시클릭 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체적인 예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 및 시클로옥틸기를 포함한다.
"C1-6 알킬렌기"는 상기 정의된 "C1-6 알킬기"로부터 다른 임의의 수소원자를 제거함으로써 유도된 2가(divalent)의 기를 의미하고, 구체적인 예로는 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 및 헥사메틸렌기를 포함한다.
"C1-6 알콕시기"는 상기 정의된 "C1-6 알킬기"가 결합된 산소 원자인 것을 의미하고, 구체적인 예로는 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기, 2-메틸-1-프로필옥시기, 2-메틸-2-프로필옥시기, 1-부틸옥시기, 2-부틸옥시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 및 2,3-디메틸-2-부틸옥시기를 포함한다.
"C1-6 알콕시카보닐기"는 상기 정의된 "C1-6 알콕시기"에 결합된 카보닐기인 것을 의미하고, 구체적인 예로는 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 1-프로필옥시카보닐기, 및 2-프로필옥시카보닐기, 2－메틸-1－프로필옥시카보닐기, 및 2－메틸-2－프로필옥시카보닐기를 포함한다.
"C1-6 알킬티오기"는 상기 정의된 "C1-6 알킬기"에 결합된 황 원자인 것을 의미하고, 구체적인 예로는 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기, 2-프로필티오기, 2－메틸-1－프로필티오기, 2－메틸-2－프로필티오기, 1－부틸티오기, 2－부틸티오기, 1－펜틸티오기, 2－펜틸티오기, 3－펜틸티오기, 2－메틸-1－부틸티오기, 3－메틸-1－부틸티오기, 2－메틸-2－부틸티오기, 3－메틸-2－부틸티오기, 2,2－디메틸-1－프로필티오기, 1－헥실티오기, 2－헥실티오기, 3－헥실티오기, 2－메틸-1－펜틸티오기, 3－메틸-1－펜틸티오기, 4－메틸-1－펜틸티오기, 2－메틸-2－펜틸티오기, 3－메틸-2－펜틸티오기, 4－메틸-2－펜틸티오기, 2－메틸-3－펜틸티오기, 3－메틸-3－펜틸티오기, 2,3－디메틸-1－부틸티오기, 3,3－디메틸-1－부틸티오기, 2,2－디메틸-1－부틸티오기, 2－에틸-1－부틸티오기, 3,3－디메틸-2－부틸티오기, 2,3－디메틸-2－부틸티오기를 포함한다.
"할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미한다.
"헤테로원자"는 황 원자, 산소 원자, 또는 질소 원자를 의미한다.
"4 내지 8 원자 헤테로사이클"은
1) 시클릭기의 고리를 구성하는 원자의 수가 4 내지 8이며;
2) 1 내지 2개의 헤테로원자가 시클릭기의 고리를 구성하는 원자중에 존재하며;
3) 고리안에 이중 결합의 수가 0 내지 2이며;
4) 고리안에 카보닐기의 수가 0 내지 3이며; 및
5) 고리가 단고리인 비방향족 고리를 의미한다.
"4 내지 8 원자 헤테로사이클"의 구체적인 예는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 아제판 고리, 테트라히드로퓨란 고리, 테트라히드로피란 고리, 모폴린 고리, 티오모폴린 고리, 피페라진 고리, 티아졸리딘 고리, 디옥산 고리, 이미다졸린 고리, 티아졸린 고리, 아제티딘 고리 및 하기 구조식 중 하나로 표시되는 고리를 포함한다:
Figure 112005029769552-pct00007
(식중, s는 1~3의 정수를 나타내고; T4는 메틸렌기, 산소 원자, 또는 ―NT5- 를 나타낸다 (여기서, T5는 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)).
"4 내지 8 원자 헤테로시클릭기"는 상기 기재된 "4 내지 8 원자 헤테로시클"로부터 임의의 위치에서 하나의 수소원자를 제거함으로써 유도된 단가의 기를 의미한다.
"C6-10 아릴기"는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소 고리기를 의미하고, 구체적인 예로는 1-나프틸기, 및 2-나프틸기를 포함한다.
"5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리"는 헤테로원자를 포함하는 시클릭기의 고리를 구성하는 5 내지 10 원자를 함유하는 방향족 고리기를 의미하며, 구체적인 예로는 피리딘 고리, 티오펜 고리, 퓨란 고리, 피롤 고릴, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 트리아졸 고리, 피라졸 고리, 퓨라잔 고리, 티아디아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라 진 고리, 인돌 고리, 이소인돌 고리, 인다졸 고리, 크로멘 고리, 퀴놀린 고리, 이소 퀴놀린 고리, 신놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 퀴녹사졸린 고리, 나프티리딘 고리, 프탈라진 고리, 푸린 고리, 프테리딘 고리, 티에노퓨란 고리, 이미다졸티아졸 고리, 벤조퓨란 고리, 벤조티오펜 고리, 벤즈옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 벤조티아디아졸 고리, 벤즈이미다졸 고리, 이미다조피리딘 고리, 피롤로피리딘 고리, 피롤로피리미딘 고리, 및 피리도피리미딘 고리를 포함한다.
"5 내지 10 원자 헤테로아릴기"는 상기 기재된 "5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리"로부터 임의의 위치에서 하나의 수소원자를 제거함으로써 유도된 단가의 기를 의미한다.
"C6-10 아릴 C1-6 알킬기"는 상기 기재된 "C1-6 알킬기"에서 임의의 수소원자를 상기 기재된 "C6-10 아릴기"로 치환한 기를 의미하고, 구체적인 예로는 벤질기, 펜에틸기, 및 3-페닐-1-프로필기를 포함한다.
"5 내지 10 원자 헤테로아릴 C1-6 알킬기"는 상기 기재된 "C1-6 알킬기"에서 임의의 수소원자를 상기 기재된 "5 내지 10 원자 헤테로아릴기"로 치환한 기를 의미하고, 구체적인 예로는 2-피리딜메틸기, 및 2-티에닐메틸기를 포함한다.
"5 또는 6 원자 헤테로아릴 고리"는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클릭기의 고리를 구성하는 5 내지 6 원자를 함유하는 방향족 고리기를 의미하며, 구체적인 예로는 피리딘 고리, 티오펜 고리, 퓨란 고리, 피롤 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 트리아졸 고리, 피라졸 고리, 티아디아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 및 피라진 고리를 포함한다.
"5 또는 6 원자 헤테로아릴기"는 "5 또는 6 원자 방향족 헤테로아릴 고리"로부터 임의의 위치에서 하나의 수소원자를 제거함으로써 유도된 단가의 기를 의미한다.
"피리딜기"는 2-피리딜기, 3-피리딜기, 또는 4-피리딜기를 의미한다.
"퓨릴기"는 2-퓨릴기, 또는 3-퓨릴기를 의미한다.
"티에닐기"는 2-티에닐기 또는 3-티에닐기를 의미한다.
"시클로헥세닐기"는 1-시클로헥세닐기, 2-시클로헥세닐기, 또는 3-시클로헥세닐기를 의미한다.
"1H-피리딘-2-온-일기"는 "1H-피리딘-2-온"으로부터 하나의 임의의 수소원자를 제거함으로써 유도된 단가의 기를 의미하며, 구체적인 예로는 하기 구조식으로 표시되는 기를 포함한다.
Figure 112005029769552-pct00008
Figure 112005029769552-pct00009
또는
Figure 112005029769552-pct00010
"1-메틸-1H-피리딘-2-온-일기"는 "1-메틸-1H-피리딘-2-온"으로부터 하나의 임의의 수소원자를 제거함으로써 유도된 단가의 기를 의미하며, 구체적인 예로는 하기 구조식으로 표시되는 기를 포함한다.
Figure 112005029769552-pct00011
또는
Figure 112005029769552-pct00012
"페닐 C1-6 알킬기"는 상기 기재된 "C1-6 알킬기"의 임의의 수소 원자를 페닐기로 치환한 기를 의미하며, 구체적인 예로는 벤질기, 펜에틸기, 및 3－페닐-1－프로필기를 포함한다.
"피리딜 C1-6 알킬기"는 상기 기재된 "C1-6 알킬기"의 임의의 수소 원자를 상기 기재된 "피리딜기"로 치환한 기를 의미하며, 구체적인 예로는 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 및 4-피리딜메틸기를 포함한다.
"피리딜메틸기"는 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 또는 4-피리딜메틸기를 포함한다.
"피리딜옥시기"는 2-피리딜옥시기, 3-피리딜옥시기, 또는 4-피리딜옥시기를 포함한다.
"피리딜메틸옥시기"는 2-피리딜메틸옥시기, 3-피리딜메틸옥시기, 또는 4-피리딜메틸옥시기를 포함한다.
"시아노페닐기"는 2-시아노페닐기, 3-시아노페닐기, 또는 4-시아노페닐기를 포함한다.
"카바모일페닐기"는 2-카바모일페닐기, 3-카바모일페닐기, 또는 4-카바모일페닐기를 포함한다.
"시아노페닐옥시기"는 2-시아노페닐옥시기, 3-시아노페닐옥시기, 또는 4-시아노페닐옥시기를 포함한다.
"카바모일페닐옥시기"는 2-카바모일페닐옥시기, 3-카바모일페닐옥시기, 또는 4-카바모일페닐옥시기를 포함한다.
"클로로피리딜기"는 상기 기재된 "피리딜기"에서 임의의 수소 원자를 염소 원자로 치환한 기를 의미하며, 구체적인 예로는 2-클로로피리딘-3-일기, 2-클로로피리딘-4-일기, 및 6-클로로피리딘-3-일기를 포함한다.
"메톡시피리딜기"는 상기 기재된 "피리딜기"에서 임의의 수소 원자를 메톡시기로 치환한 기를 의미하며, 구체적인 예로는 2-메톡시피리딘-3-일기, 2-메톡시피리딘-4-일기, 및 6-메톡시로피리딘-3-일기를 포함한다.
"메톡시피리미딜기"는 상기 기재된 "피리미딜기"에서 임의의 수소 원자를 메톡시기로 치환한 기를 의미하며, 구체적인 예로는 2-메톡시피리미딘-5-일기, 및 2-메톡시피리미딘-4-일기를 포함한다.
"치환체를 가질 수 있는 고리안에 1 또는 2 질소 원자를 함유하는 단고리 또는 두 고리 4 내지 12 원자 헤테로시클"은
1) 시클릭기의 고리를 구성하는 원자의 수가 4 내지 12이며;
2) 1 또는 2 질소 원자가 시클릭기의 고리를 구성하는 원자중에 포함되며;
3) 고리는 치환체를 가질 수 있고; 및
4) 고리가 단고리 또는 두 고리인 비방향족 고리를 의미한다.
더욱 상세하게, 이것은 하기 구조식중 하나에 의해 표시되는 기를 의미한다.
Figure 112005029769552-pct00013
또는
Figure 112005029769552-pct00014
(식중, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1을 의미한다; R31 ~ R44 중 어느 두개는 C1-6 알킬렌기와 결합할 수 있다).
[T1a의 정의]
T1a는 1) 시클릭기의 고리를 구성하는 원자의 수가 4 내지 8이며;
2) 1 또는 2 질소 원자가 시클릭기의 고리를 구성하는 원자중에 포함되며;
3) 고리는 치환체로서 아미노기 또는 C1－6 알킬아미노기를 가질 수 있고; 및
4) 고리가 단고리 비방향족 고리기인
"아미노기 또는 C1－6 알킬아미노기를 가질 수 있는 고리안에 1 또는 2 질소 원자를 함유하는 단고리 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기"를 의미한다.
"C1－6 알킬아미노기"는 상기 기재된 "C1－6 알킬기" 중 1 또는 2개가 결합된 질소 원자를 의미하며, 구체적인 예로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 및 디프로필아미노기를 포함한다.
T1a는 (1) 바람직하게는 피페라진-1－일기, [1.4]디아제판-1－일기, [1.5]디아조칸-1－일기, 아미노기 또는 C1－6 알킬아미노기를 가질 수 있는 아제티딘-1－일기, 아미노기 또는 C1－6 알킬아미노기를 가질 수 있는 피롤리딘-1－일기, 아미노기 또는 C1－6 알킬아미노기를 가질 수 있는 피페리딘-1－일기, 아미노기 또는 C1－6 알킬아미노기를 가질 수 있는 아제판일기, 또는 아미노기 또는 C1－6 알킬아미노기를 가질 수 있는 아조칸일기이며;
(2) 더욱 바람직하게는 하기 구조식중 하나에 의해 표시되는 기이다.
Figure 112005029769552-pct00015
Figure 112005029769552-pct00016
또는
Figure 112005029769552-pct00017
(식중, R50은 아미노기 또는 메틸아미노기를 의미하며; R51 및 R52는 어느쪽이든 한쪽이 아미노기 또는 메틸아미노기이면, 다른 한쪽은 수소 원자를 의미하며; R53 또는 R54 어느쪽이든 한쪽이 아미노기 또는 메틸아미노기이면, 다른 한쪽은 수소 원자를 의미하며; 및 R55 내지 R57중 어느 하나가 아미노기 또는 메틸아미노기이면, 나머지 2개는 수소 원자를 의미한다.);
(3) 더욱 더 바람직하게는 피페라진-1－일기, 3－아미노피페리딘-1－일기, 또는 3－메틸아미노피페리딘-1－일기이며; 및
(4) 가장 바람직하게는 피페라진-1－일기이다.
[T1b의 정의]
T1b는 피페라진-1－일기, 3－아미노피페리딘-1－일기, 또는 3－메틸아미노피페리딘-1－일기, 특히 바람직하게는 피페라진-1－일기를 의미한다.
[X3a의 정의]
X3a는 산소 원자 또는 황 원자, 특히 바람직하게는 산소 원자를 의미한다.
[X1a의 정의]
X1a는 수소 원자, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기 또는 벤질기, 특히
(1) 바람직하게는 수소 원자, 2－펜티닐기, 2－부티닐기, 3－메틸-2－부테닐기, 벤질기, 또는 2－부테닐기;
(2) 더욱 바람직하게는 2－부티닐기, 또는 2－부테닐기; 및
(3) 더욱 바람직하게는 2－부티닐기를 의미한다.
[X1b의 정의]
X1b는 수소 원자, 2－펜티닐기, 2－부티닐기, 3－메틸-2－부테닐기, 벤질기, 또는 2－부테닐기, 특히
(1) 바람직하게는 2－부티닐기, 또는 2－부테닐기; 및
(2) 더욱 바람직하게는 2－부티닐기를 의미한다.
[R1a의 정의]
R1a는 "수소 원자, 할로겐 원자, C1－6 알킬기, 시아노기, 또는 -A0a－A1a (식중, A0a는 산소 원자, 황 원자, 또는 -NA2a－ 기를 의미하고;　A1a는 수소 원자, C1－6 알킬기, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, 페닐기, 시아노페닐기, 카바모일페닐기, 벤질기, 피리딜메틸기, 또는 피리딜기를 의미하며; 및 A2a는 수소 원자, 또는 C1－6 알킬기", 특히
(1) 바람직하게는 수소 원자, 염소 원자, 시아노기, 메톡시기, 에톡시기, i－프로필옥시기, 메틸티오기, 아릴옥시기, 2－부티닐옥시기, 페닐옥시기, 시아노페닐옥시기, 카바모일페닐옥시기, 페닐메틸옥시기, (페닐메틸)아미노기, 피리딜메틸옥시기, 피리딜옥시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 또는 디에틸아미노기;
(2) 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메톡시기, 에톡시기, i－프로필옥시기, 2-시아노페닐옥시기, 또는 2-카바모일페닐옥시기; 및
(3) 더욱 더 바람직하게는 수소 원자, 메톡시기, 에톡시기, 또는 i－프로필옥시기를 의미한다.
[X2a의 정의]
X2a는 수소 원자, C2－6 알케닐기, C1－6 알키닐기, 시클로헥세닐기, 1H－피리딘-2－온-일기, 1－메틸-1H－피리딘-2－온-일기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 C1－6 알킬기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 페닐기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 5 또는 6 원자 헤테로아릴기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 페닐 C1－6 알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 피리딜 C1－6 알킬기를 의미한다:
(치환체 B 군은 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, C1－6 알킬기, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, C3－8 시클로알킬기, C1－6 알콕시기, 카바모일기, 카복실기 및 C1－6 알콕시카보닐기로 이루어진 군을 의미한다), 특히
(1) 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n－프로필기, 2－메틸프로필기, -CH2－R10(식중, R10은 카바모일기, 카복실기, 메톡시카보닐기, 시아노기, 시클로프로필기, 또는 메톡시기를 의미한다.), 3－시아노프로필기, 아릴기, 2－프로피닐기, 2－부티닐기, 2－메틸-2－프로페닐기, 2－시클로헥시닐기, 클로로피리딜기, 메톡시피리딜기, 메톡시피리미딜기, 피리딜기, 퓨릴기, 티에닐기, 피리딜메틸기, 1H－피리딘-2－온-5－일기, 1－메틸-1H－피리딘-2－온-5－일기, 하기 기재된 치환체 Y 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 페닐기, 하기 기재된 치환체 Y 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 벤질기, 또는 하기 기재된 치환체 Y 군으로부터 선택된 기를 가질 수 있는 펜에틸기 (치환체 Y 군은 염소 원자, 브롬 원자, 메톡시기, 시아노기, 비닐기, 및 메틸기로 이루어진 군이다);
(2) 더욱 바람직하게는 메틸기, n－프로필기, 아릴기, 2－프로피닐기, 2－부티닐기, 시클로프로필메틸기, 페닐기, 3－피리딜기, 3－퓨릴기, 3－티에닐기, 2－메톡시-5－피리미디닐기, 2－메톡시-5－피리딜기, 2－클로로-4－피리딜기 또는 1H－피리딘-2－온-5－일기; 및
(3) 더욱 더 바람직하게는 메틸기, 알릴기, 시클로프로필메틸기, 3－피리딜기, 3－퓨릴기, 2－메톡시-5－피리미디닐기, 2－메톡시-5－피리딜기, 2－클로로-4－피리딜기, 또는 1H－피리딘-2－온-5－일기이다.
T1a 또는 T1b, X3a, X1a 또는 X1b, R1a, 및 X2a의 정의에서 바람직한 기를 나타내었지만, 화합물의 구체적인 예는 바람직한 기를 T1a 또는 T1b, X3a, X1a 또는 X1b, R1a, 및 X2a로 이루어진 군으로부터 선택하고, 선택된 기를 임의로 조합한 화합물을 포함한다.
"치환체를 가질 수 있는"은 "치환가능한 위치에서, 1 또는 3개의 치환체의 임의의 조합을 가질 수 있는"하고 동일한 의미를 갖는다. 치환체의 구체적인 예로는,
(1) 할로겐 원자;
(2) 니트로기;
(3) 시아노기;
(4) 트리플루오로메틸기;
(5) -T2－T3 (식중, T2는 단일 결합, C1－6 알킬렌기, 산소 원자, 황 원자, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, -O－CO－, -CO－O－, -NRT－, -CO－NRT－, -NRT－CO－, -SO2－NRT－, 또는 -NRT－SO2－를 의미한다; T3 및 RT는 각각 독립적으로 수소 원자, C1－6 알킬기, C1－6 알콕시기, C3－8 시클로알킬기, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, C6－10 아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 또는 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기를 의미한다. 그러나, T3 및 RT는 각각 독립적으로 하기 기재된 치환체 T 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다; 다만, T2가 단일 결합이고, T3가 수소 원자인 경우를 제외한다:
<치환체 T 군>
치환체 T 군은 히드록실기, 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기, C1-6 알콕시기, 및 C1-6 알킬티오기로 이루어진 기이다.)
본 발명의 "염"의 예는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 및 산성 또는 염기성 아미노산과의 염을 포함하고, 약학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하다.
무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 및 인산과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 바람직한 예는 아세트산, 석신산, 푸마르산, 말레인산, 주석산, 구연산, 유산, 스테아린산, 벤조산, 메탄설폰산, 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다.
무기염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염; 및 암모늄염을 포함한다. 유기염기와의 염의 바람직한 예는 디에틸아민, 디에탄올아민, 메글루민 (meglumine), 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파라긴산 및 글루탐산과의 염을 포함하고, 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 및 오르니틴과의 염을 포함한다.
이하, 제조 방법에 있어서의 각 기호의 의미에 대해 설명할 것이다. R1, R2a, X1, X2, X3a 및 T1은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. U1 및 U2는 이탈기(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄설포닐옥시기, p－톨루엔설포닐옥시기, －B(OH)2, 4,4,5,5－테트라메틸-1,3,2－디옥사보로란-2－일기, 또는 -Sn(Rz)3(식중, Rz는 C1－6 알킬기를 의미한다.))을 의미한다. Hal은 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자를 의미한다. M1은 수소 원자, 나트륨 원자, 칼륨 원자, 리튬 원자,－MgCl,－MgBr,－Sn(Rz)3 (식중, Rz는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.) 등을 의미한다. Y는 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 또는 수소 원자를 의미한다. P1 및 P2는 각각 독립적으로 벤질기, 피발릴옥시메틸기, t－부톡시카보닐기, 또는 시아노에틸기와 같은 아미노기의 보호기를 의미한다. T2b는 T1과 동일한 의미를 가지며, 또는 보호기(t－부톡시카보닐기 등)를 결합한 아미노기를 가지는 T1을 의미한다.
제조방법 A
Figure 112005029769552-pct00018
[단계 A1]
본 단계는 화합물(1a)[CAS　No. 1076－22－8]과 화합물(1a－2)를 치환 반응 시키는 것으로, 화합물(1a)의 7번 위치의 아미노기에 치환체를 도입하여, 화합물(2a)를 얻는 단계이다.
화합물(1a－2)가 X1－U1(식중, X1 및 U1는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.)로 표시되는 친전자성 시약(electrophilic reagent), 또는 구체적으로는 아이오도메탄, 아이오도에탄, 아이오도프로판, 또는 벤질브로마이드와 같은 알킬할라이드; 알릴브로마이드, 또는 1－브로모-3－메틸-2－브텐과 같은 알케닐할라이드; 또는 프로파길브로마이드, 또는 1－브로모-2－부틴과 같은 알키닐할라이드 일때, 하기의 조건 하에 반응을 실시할 수 있다. 이 경우, 화합물(1a－2)는 화합물(1a)에 대해서 1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.
치환 반응의 반응 조건은 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어, 디메틸설폭사이드, N,N－디메틸포름아미드, N－메틸피롤리돈, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 또는 톨루엔과 같은 용매중에, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 메틸리튬, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 칼륨 비스트리메틸실릴아미드와 같은 염기 존재 하에, 0℃ ~ 150℃의 온도에서 반응을 실시할 수 있다. 이 경우, 화합물(1a)에 대해서 염기는 1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.
구체적으로, 도입하는 X1이 치환체를 가질 수 있는 C6－10 아릴기 또는 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기 일때, 화합물(1a－2)로서는, 아릴 보론산, 헤테로아릴 보론산을 이용하여 반응을 실시할 수가 있다. 이 경우, 화합물(1a－2)을 화합물(1a)에 대해서 1~10 당량 이용하는 것이 바람직하다.
이 경우, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4－디옥산, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 피리딘, N,N－디메틸포름아미드, 또는 N－메틸피롤리돈과 같은 용매에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N－디메틸아미노피리딘과 같은 염기, 및 구리(Ⅱ) 아세테이트, 구리(Ⅱ) 트리플루오로아세테이트, 구리(Ⅱ) 클로라이드, 또는 구리(Ⅱ) 아이오다이드와 같은 구리촉매의 존재 하에서, 0℃~150℃의 온도로, 반응을 실시할 수 있다. 이 경우, 구리촉매를 화합물(1a)에 대해서 0.1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.
[단계 A2]
본 단계는 화합물(2a)에 할로겐화제를 반응시켜, 화합물(3a)를 얻는 단계이다.
할로겐화제의 구체적인 예는 N－클로로석신이미드, N－브로모석신이미드, 및 N－아이오도석신이미드를 포함한다. 이러한 할로겐화제는 화합물(2a)에 대해서 1~4 당량 사용하는 것이 바람직하다.
할로겐화의 반응 조건은 특별히 제한되지는 않지만, 아세토니트릴, N,N－디메틸포름아미드, N－메틸피롤리돈, 1,4－디옥산, 테트라히드로퓨란, 및 디메톡시에탄과 같은 용매에서, 0℃~150℃의 온도에서, 반응을 실시할 수 있다.
[단계 A3]
본 단계는 화합물(3a)를 클로리네이팅하여, 화합물(4a)를 얻는 단계이다.
반응 조건은 특별히 제한되지는 않지만, 화합물(3a)를 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 또는 그의 혼합물과 함께 용매중, 또는 용매 없이, 0℃~150℃의 온도에서, 반응을 실시할 수 있다. 용매로서, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로에탄 등을 사용할 수 있다.
[단계 A4]
본 단계는 화합물(4a)를 가수분해하여, 화합물(5a)를 얻는 단계이다.
아세트산나트륨, 탄산칼륨, 또는 수산화나트륨 등의 염기를 이용하여, 디메틸설폭사이드(습식), N－메틸피롤리돈(습식), 테트라히드로퓨란(습식) 또는 물 등의 용매 또는 이러한 혼합 용매중, 0℃~150℃의 온도에서, 반응을 실시할 수 있다. 염기는 화합물(4a)에 대해서 1~10 당량 사용하는 것이 바람직하다.
[단계 A5]
본 단계는 화합물(5a)와 화합물(5a－2)를 치환 반응시켜 화합물(6a)를 얻는 단계이다. X2가 수소 원자 일때, 이 단계는 생략할 수 있다.
화합물(5a－2)가 X2－U2(식중, X2 및 U2는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 친전자성 시약, 또는 구체적으로는 아이오도메탄, 아이오도에탄, 아이오도프로판, 또는 벤질브로마이드와 같은 알킬할라이드; 알릴브로마이드, 또는 1－브로모-3－메틸-2－부텐과 같은 알케닐할라이드; 프로파길브로마이드, 또는 1－브로모-2－부틴과 같은 알키닐할라이드 일때, 하기의 조건 하에 반응을 실시할 수 있다. 이 경우, 화합물(5a－2)는 화합물(5a)에 대해서 1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.
치환 반응의 반응 조건은 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어, 디메틸설폭사이드, N,N－디메틸포름아미드, N－메틸피롤리돈, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 또는 톨루엔과 같은 용매중에, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 메틸리튬, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 또는 칼륨 비스트리메틸실릴아미드와 같은 염기 존재 하에, 0℃ ~ 150℃의 온도에서 반응을 실시할 수 있다. 이 경우, 화합물(5a)에 대해서 염기는 1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.
구체적으로, 도입하는 X2가 치환체를 가질 수 있는 C6－10 아릴기, 또는 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기 일때, 화합물(5a－2)로서는, 아릴 보론산, 헤테로아릴 보론산을 이용하여 반응을 실시할 수가 있다. 이 경우, 화합물(5a－2)을 화합물(5a)에 대해서 1~10 당량 이용하는 것이 바람직하다.
이 경우, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4－디옥산, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 피리딘, N,N－디메틸포름아미드, 또는 N－메틸피롤리돈과 같은 용매에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 N,N－디메틸아미노피리딘과 같은 염기, 및 구리(Ⅱ) 아세테이트, 구리(Ⅱ) 트리플루오로아세테이트, 구리(Ⅱ) 클로라이드, 또는 구리(Ⅱ) 아이오다이드와 같은 구리촉매의 존재 하에서, 0℃~150℃의 온도로, 반응을 실시할 수 있다. 이 경우, 구리촉매를 화합물(5a)에 대해서 0.1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.
[단계 A6]
본 단계는 화합물(6a)에 화합물(7a)를 반응시켜, 화합물(8a)를 얻는 단계이다. 이 경우, 화합물(7a)는 화합물(6a)에 대해서 1~4 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응 조건은 특별히 제한되지는 않지만, N,N－디메틸포름아미드, N－메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 또는 크실렌과 같은 용매에서 또는 용매 없이, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하, 또는 비존재 하에서, 화합물(6a) 및 화합물(7a)를 혼합하여, 0℃~200℃의 온도에서, 반응을 실시할 수 있다.
[단계 A7]
본 단계는 화합물(8a)와 화합물(8a－2)를 치환 반응시키는 것으로, 화합물(8 a)의 2번 위치에 치환체를 도입하여, 화합물(9a)를 얻는 단계이다.
R1－M1(식중, R1 및 M1는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 화합물(8a－2)는, 적당한 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 친핵제로 작용될 수 있는 화합물이라면 상관없지만, 구체적인 예로는 메탄올, n－프로판올, 이소프로판올, 및 벤질 알콜과 같은 알킬알콜; 페놀, 및 살리실아미드와 같은 아릴알콜; 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 및 디에틸아민과 같은 알킬아민; 아닐린과 같은 아릴아민; 메탄티올, t－부틸머캅탄과 같은 알킬머캅탄; 티오페놀과 같은 아릴머캅탄; 또는 그 외 유기리튬 시약; 그린야드 시약, 유기구리 시약이다. 이 경우, 화합물(8a－2)는 화합물(8a)에 대해서 1~10 당량 또는 중량비로 5~100배 사용하는 것이 바람직하다.
사용될 수 있는 반응 용매는, 아세토니트릴, N,N－디메틸포름아미드, N－메틸피롤리돈, 1,4－디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 메탄올, 및 에탄올을 포함한다.
반응은, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 실시할 수 있지만, 염기 존재 하에서 반응을 실시하는 경우, 염기로서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 메틸리튬, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 칼륨 비스트리메틸실릴아미드, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다. 이 경우, 화합물(8a)에 대해서 염기는 1~10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0℃~150℃의 온도로 반응을 실시할 수 있다.
화합물(9a)는 팔라듐 촉매와 같은 전이 금속 촉매 존재 하에, 화합물(8a)를 M1가 MgCl, MgBr, Sn(RZ)3(식중, RZ는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 등인 화합물(8a－2)와 반응시켜 얻을 수 있다. 이 경우, 화합물(8a－2)는 화합물(8a)에 대해서 1~50 당량 사용하는 것이 바람직하다.
이 경우, 반응 용매로서, 아세토니트릴, N,N－디메틸포름아미드, N－메틸피롤리돈, 1,4－디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄 등을 사용할 수 있다.
금속 촉매로는 팔라듐 촉매 또는 구리촉매를 포함한다. 팔라듐 촉매로는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 디벤질리덴아세톤 팔라듐 등을 사용할 수가 있으며, 구리촉매로는 구리 아이오다이드 등을 사용할 수 있다. 금속 촉매는 화합물(8a)에 대해서 0.01~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 유기포스포러스 리간드 존재 하에서 실시할 수 있으며, 유기포스포러스 리간드 존재 하에서 반응을 실시하는 경우, 유기포스포러스 리간드로 오르토-톨일포스핀, 디페닐포스피노페로센 등을 사용할 수가 있다. 이 경우, 유기계 리간드는 금속 촉매에 대해서 1~5 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 실시할 수 있지만, 염기 존재하에서 반응을 실시하는 경우, 염기로서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 인산칼륨, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 칼륨 비스트리메틸실릴아미드, 트리에틸아민 등을 사용할 수가 있다. 반응 온도 0℃~150℃에서, 반응을 실시할 수 있다.
화합물(8a)에서 T2b가 t－부톡시카보닐기와 같은 보호기로 보호된 아미노기를 함유할 때, 단계 A7는 탈보호를 실시한다. 탈보호 반응의 조건에 대해서는, 사용된 보호기에 따라 방법은 다르며, 이탈기의 이탈을 위해 일반적으로 사용되는 조건을 이용할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 t－부톡시카보닐기의 경우, 무수 염화수소 메탄올 용액, 무수 염화수소 에탄올 용액, 무수 염화수소 디옥산 용액, 트리플루오로아세트산 또는 포름산 등을 사용하여 탈보호화할 수 있다.
제조방법 B
Figure 112005029769552-pct00019
[단계 B1]
본 단계는 화합물(1b)(제조 방법 A에서 화합물 5a)의 9번 위치에서 아미노기를 보호함으로써, 화합물(2b)를 얻는 단계이다. 보호기의 도입반응은, 사용되는 시약 타입에 따라, 일반적으로 사용되는 조건 하에 실시될 수 있다.
아미노기의 보호 시약으로서는, 일반적으로 아미노기의 보호기의 도입에 사용되는 시약을 이용할 수 있고, 구체적으로 클로로메틸피발레이트 등을 사용할 수 있다. 보호 시약은 화합물(1b)에 대해서 1~2 당량의 양을 이용하는 것이 바람직하다. 반응 용매로는 아세토니트릴, N,N－디메틸포름아미드, N－메틸피롤리돈, 1,4－디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄 등을 사용하여 반응을 실시할 수 있으며, 바람직하게는 N,N－디메틸포름아미드를 이용할 수 있다.
반응은, 염기 존재 하에 실시할 수 있다. 이 경우, 사용되는 염기는 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 수소화나트륨 등을 포함하며, 수소화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 염기는 화합물(1b)에 대해서 1~5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0℃~150℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
[단계 B2]
본 단계는 화합물(2b)을 화합물(2b－2)와 반응시켜, 화합물(3b)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로는, 제조 방법 A [단계 A6]과 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 B3]
본 단계는 화합물(3b)의 9번 위치에서 아미노 보호기를 탈보호화함으로써, 화합물(4b)를 얻는 단계이다.
반응 조건은 사용하는 보호기에 따라 다르며, 예를 들어 보호기가 피발릴옥시메틸기인 경우, 메탄올, 또는 메탄올과 테트라히드로퓨란의 혼합 용액중, 소듐 메톡사이드, 수소화나트륨, 또는 1,8－디아자비시클로[5.4.0]－7－운데센과 같은 염기 존재 하, 0℃ ~ 150℃에서 반응을 실시할 수 있다. 이 경우, 염기는 화합물(3b)에 대해서 0.1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다
[단계 B4]
본 단계는 화합물(4b)와 화합물(4b－2)를 치환 반응시키는 것으로, 화합물(4b)의 9번 위치에서 아미노기에 치환체를 도입하여, 화합물(5b)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로는, 제조 방법 A [단계 A5]와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 B5]
본 단계는 화합물(5b)와 화합물(5b－2)를 치환 반응시키는 것으로, 화합물(5b)의 2번 위치에 치환기를 도입하여, 화합물(6b)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로는, 제조 방법 A [단계 A7]과 같은 조건을 적용할 수 있다.
t-부톡시카보닐기와 같은 보호기로 보호화된 아미노기를 함유하는 화합물(2b-2)이 [단계 B2]에 도입될 때, [단계 B5] 뒤에 계속되어 탈보호를 실시한다. 제조 방법 A [단계 A7]과 유사한 탈보호화 반응 조건을 사용할 수 있다.
제조방법 C-1
Figure 112005029769552-pct00020
[단계 C1]
본 단계는 4,6－디클로로-5－니트로피리미딘(1c)［CAS　No.　4316－93－2］와 화합물(1c－2)를 반응시켜, 화합물(2c)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로는, 제조 방법 A [단계 A6]과 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 C2]
본 단계는 화합물(2c)와 P2로 보호된 아미노기를 가진 아민(2c－2)를 반응시켜, 화합물(3c)를 얻는 단계이다. 이 경우, 아민(2c－2)는 1~10 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응 조건은 특별히 제한되지는 않지만, N,N－디메틸포름아미드, N－메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 또는 크실렌 등의 용매중에 또는 용매 없이, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하, 또는 비존재 하에, 화합물(2c) 및 화합물(2c－2)를 혼합하여, 0℃ ~ 150℃의 온도로, 반응을 실시할 수 있다.
[단계 C3]
본 단계는 화합물(3c)의 니트로기를 환원하여, 화합물(4c)를 얻는 단계이다.
반응 조건은 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 수소 기류 하 또는 2~3 당량의 히드라진 존재 하에, 금속 촉매를 사용하여, 촉매 환원을 실시할 수 있다. 반응 용매로는 메탄올, 에탄올, N,N－디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 1,2－디메톡시에탄, 1,4－디옥산, 물, 및 이의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 금속 촉매로는 팔라듐 탄소, 산화 백금, 레이니 니켈 등을 사용할 수 있다. 금속 촉매는 화합물(3c)에 대해서 질량비로 0.5~20%의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0℃ ~ 150℃의 온도로 실시할 수 있다.
[단계 C4]
본 단계는 화합물(4c)를 화합물(5c)로 변환하는 단계이다.
반응 조건은 특별히 제한되지는 않지만, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 에탄올, 메탄올, 1,4－디옥산, 톨루엔, 또는 크실렌등의 용매중, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하, 또는 비존재 하, N,N'-디석신이미딜 카보네이트, 카보닐디이미다졸, 트리포스젠, 티오카보닐디이미다졸 등과 0℃ ~ 150℃의 온도로 반응을 실시할 수 있다. N,N'-디석신이미딜 카보네이트의 경우, 1~10 당량 사용하는 것이 바람직하다.
[단계 C5]
본 단계는 화합물(5c)와 화합물(5c－2)를 치환 반응시키는 것으로, 화합물(5c)의 7번 위치에서 아미노기에 치환기를 도입하여, 화합물(6c)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A [단계 A1]과 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 C6]
본 단계는 화합물(6c)의 9번 위치에 있는 아미노기의 보호기 P2를 탈보호화함으로써, 화합물(7c)를 얻는 단계이다.
사용된 반응 조건은 사용된 보호기에 따라 다르고, 예를 들어 보호기가 시아노에틸기 일때, 메탄올, 또는 메탄올과 테트라히드로퓨란의 혼합 용액중, 소듐 메톡사이드 또는 수소화나트륨 등의 염기를 0℃ ~ 150℃의 온도로 반응시켜 화합물을 얻을 수 있다. 이 경우, 염기는 화합물(6c)에 대해서 1~10 당량 사용하는 것이 바람직하다.
[단계 C7]
본 단계는 화합물(7c)와 화합물(7c－2)를 치환 반응시키는 것으로, 화합물(7c)의 9번 위치에 있는 아미노기에 치환체를 도입하여, 화합물(8c)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A5］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
t-부톡시카보닐기와 같은 보호기로 보호화된 아미노기를 함유하는 화합물(1c-2)이 [단계 C1]에 도입될 때, [단계 C7] 뒤에 계속되어 탈보호를 실시한다. 탈보호 반응의 조건에 대해서는, 제조 방법 A [단계 A7]과 유사한 탈보호 조건을 적용할 수 있다.
제조방법 C-2
Figure 112005029769552-pct00021
[단계 C8]
본 단계는 화합물(2c)와 아민(9c)을 반응시켜, 화합물(10c)을 얻는 단계이다. 이 경우, 아민(9c)는 1~10 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응 조건으로서는, 특히 제한되는 것은 아니지만, 제조 방법 C－1［단계 C2］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 C9]
본 단계는 화합물(10c)의 니트로기를 환원하여, 화합물(11c)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 C［단계 C3］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 C10]
본 단계는 화합물(10c)를 시클릭 우레아(12c)로 변환하는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 C［단계 C4］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 C11]
본 단계는 화합물(12c)와 화합물(12c－2)를 치환 반응시키는 것으로, 화합물(12c)의 7번 위치에 있는 아미노기에 치환체를 도입하여, 화합물(13c)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A1］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
또한 T2b가 t－부톡시카보닐기와 같은 보호기로 보호된 아미노기를 함유하는 경우,［단계 C11］의 뒤, 계속되어 탈보호를 실시한다. 탈보호 반응의 조건에 대해서는, 제조 방법 A［단계 A7］로 가리킨 탈보호의 조건과 같은 조건을 적용할 수 있다.
제조방법 D
Figure 112005029769552-pct00022
[단계 D1]
본 단계는 화합물(1d)와 화합물(1d－2)를 반응시켜, 화합물(2d)을 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A6］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 D2]
본 단계는 화합물(2d)와 화합물(2d－2)를 치환 반응시키는 것으로, 화합물(2d)의 9번 위치에 있는 아미노기에 치환체를 도입하여, 화합물(3d)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A5］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 D3]
본 단계는 화합물(3d)에 할로겐화제를 반응시켜, 화합물(4d)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A2］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 D4]
본 단계는 화합물(4d)를 가수분해하여, 화합물(5d)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A4］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 D5]
본 단계는 화합물(5d)의 7번 위치에 있는 아미노기에 치환체를 도입하여, 화합물(6d)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A1］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 D6]
Y가 염소 원자 등의 할로겐기인 경우, 화합물(6d)의 2번 위치에 치환체를 도입할 수 있다. 본 단계는 화합물(6d)와 화합물(6d－2)를 치환 반응시키는 것으로, 화합물(6d)의 2번 위치에 치환기를 도입하여, 화합물(7d)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A7］와 같은 조건을 적용할 수 있다. 또한 Y가 수소 원자의 경우, 이 단계는 생략된다.
[단계 D1]에서, t－부톡시카보닐기와 같은 보호기로 보호된 아미노기를 함유하는 화합물(1d－2)를 도입했을 경우,［단계 D6］의 뒤, 계속되어 탈보호를 실시한다. 탈보호 반응의 조건에 대해서는, 제조 방법 A［단계 A7］로 가리킨 탈보호의 조건과 같은 조건을 적용할 수 있다.
제조방법 E
Figure 112005029769552-pct00023
[단계 E1]
본 단계는 4－에톡시-3－니트로피리딘 염산(1e)[CAS　No. 94602－04－7]을 아릴아민과 반응시켜, 화합물(2e)를 얻는 단계이다. 이 경우, 아릴 아민은 화합물(1e)에 대해서 1~20 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 20℃ ~ 150℃으로 반응을 실시할 수 있다. 반응 용매로는, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
[단계 E2]
본 단계는 화합물(2e)을 환원성 염소화하여 화합물(3e)를 얻는 단계이다.
환원제로서 염화주석과 같은 주석염을 사용할 수 있다. 이 경우, 환원제는 화합물(2e)에 대해서 4~20 당량 사용하는 것이 바람직하다. 용매로서는 진한 염산을 사용할 수 있다. 반응 온도는 20℃ ~ 150℃으로 반응을 실시할 수 있다.
[단계 E3]
본 단계는 화합물(3e)를 시클릭 우레아(4e)로 변환하는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 C［단계 C4］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 E4]
본 단계는 화합물(4e)를 화합물(4e－2)와 반응시켜, 화합물(5e)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A1］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 E5]
본 단계는 화합물(5e)의 알릴기를 이탈시켜 화합물(6e)를 얻는 단계이다.
반응 조건으로서는, 특히 제한되는 것은 아니지만, 테트라히드로퓨란, 1,4－디옥산, 1,2－디메톡시에탄, 또는 물 등의 용매중, 20℃ ~ 100℃으로, 오스뮴산 및 과옥소산나트륨을 작용시켜, 화합물(6e)를 얻을 수 있다.
[단계 E6]
본 단계는 화합물(6e)과 화합물(6e－2)를 반응시키는 것으로, 화합물(6e)의 1번 위치에 있는 아미노기에 치환기를 도입하여, 화합물(7e)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A5］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 E7]
본 단계는 화합물(7e)에 화합물(7e－2)를 반응시켜, 화합물(8e)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A6］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 E7]에서, t－부톡시카보닐기와 같은 보호기로 보호된 아미노기를 함유하는 화합물(7e－2)를 도입했을 경우,［단계 E7］의 뒤, 계속되어 탈보호를 실시한다. 탈보호 반응의 조건에 대해서는, 제조 방법 A［단계 A7］로 가리킨 탈보호의 조건과 같은 조건을 적용할 수 있다.
제조방법 F
Figure 112005029769552-pct00024
[단계 F1]
본 단계는 화합물(1f)에 화합물(1f－2)를 반응시켜, 화합물(2f)를 얻는 단계이다.
반응 온도는 20℃ ~ 150℃로 반응을 실시할 수 있다. 반응 용매로서 메탄올, 에탄올, 물, 이의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 이 경우, 화합물(1f－2)는 화합물(1f)에 대해서 5~100 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
[단계 F2]
본 단계는 화합물(2f)를 환원성 염소화하여 화합물(3f)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 E［단계 E2］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 F3]
본 단계는 화합물(3f)를 화합물(4f)로 변환하는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 C［단계 C4］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 F4]
본 단계는 화합물(4f)의 3번 위치의 아미노기에 치환기를 도입하여, 화합물(5f)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A1］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 F5]
본 단계는 화합물(5f)에 화합물(5f－2)을 반응시켜, 화합물(6f)을 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A6］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 F6]
본 단계는 화합물(6f)에 할로겐화제를 반응시켜, 화합물(7f)를 얻는 단계이다. 반응 조건으로서는, 제조 방법 A［단계 A2］와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[단계 F7]
본 단계는 촉매 및 염기의 존재 하에 화합물(7f)에 친핵제를 반응시켜, 화합물(8f)을 얻는 단계이다.
친핵제로서 페놀 또는 아닐린의 유도체 등을 사용할 수 있으며, 친핵제는 화합물(7f)에 대해서 1~3 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 염기로서 탄산 세슘 등을 사용할 수가 있으며, 염기는 화합물(7f)에 대해서 1~3 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 촉매로서는 구리(I) 클로라이드 등의 구리촉매 및 2,2,6,6－테트라메틸-3,5－헵타디온을 사용할 수 있으며, 각각 0.001~0.2 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매로서는 1－메틸-2－피롤리돈, N,N－디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다. 반응은 20℃ ~ 150℃로 실시할 수 있다.
[단계 F5]에서, t－부톡시카보닐기와 같은 보호기로 보호된 아미노기를 함유하는 화합물(5f－2)를 도입했을 경우,［단계 F7］의 뒤, 계속되어 탈보호를 실시한다. 탈보호 반응의 조건에 대해서는, 제조 방법 A［단계 A7］로 가리킨 탈보호의 조건과 같은 조건을 적용할 수 있다.
상기 방법들은 본 발명의 화합물(I)을 제조하기 위한 대표적인 방법이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법에 사용된 출발 물질과 여러 가지 시약은 사용된 출발 물질, 용매의 종류에 따라 염, 수화물, 또는 용매화물 등일 수 있으나, 반응을 저해하지 않는 한 한정되지 않는다. 사용된 용매의 종류는 사용된 출발 화합물, 시약 또는 기타 화합물의 종류에 의존하고, 반응을 저해하지 않는 한 한정되지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시킨다. 본 발명의 화합물 (I)이 유리 형태로 얻어질 때, 이러한 화합물은 통상적인 방법에 따라 상기 기재된 화합물 (I)의 가능한 형태인 염 또는 수화물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)이 염 또는 수화물로써 얻어질 때, 이러한 생성물은 통상적인 방법에 따라 상기 기재된 화합물 (I)의 유리 형태로 전환될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (I)의 여러 이성질체(예를 들면, 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 거울상 이성질체, 회전 이성질체, 입체 이성질체, 및 호변체)는 전형적인 분리 방법, 예를 들면, 재결정법, 부분입체이성질체 염 방법, 효소-기반 분리, 및 다양한 크로마토그래피법(예를 들면, 박막 크로마토그래피, 관 크로마토그래피, 및 기체 크로마토그래피)으로 정제되고 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물, 그의 염, 또는 그의 수화물은 정제, 분말, 입자, 미립자, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 트로키, 흡입제, 좌약, 주사약, 연고, 안연고, 안점액, 비점액, 귀점액, 에피섬(epithem), 로션 등 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 전형적인 희석제, 결합제, 윤활제, 착색제, 향료제, 및 필요에 따라, 안정화제, 유화제, 흡수제, 계면 활성제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 등, 및 통상적인 방법에 따른 약학 제제의 성분으로써 통상적으로 사용되는 물질을 사용함으로써 이루어질 수 있다. 예를 들면, 경구 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 희석제, 필요에 따라, 결합제, 분해제, 윤활제, 착색제, 향료제 등과 결합시키고, 이 혼합물을 통상적인 방법에 따라 분말, 입자, 미립자, 정제, 코팅된 정제, 캡슐로 제형화하여 제조될 수 있다. 물질의 예로는 대두유, 우지 및 합성 글리세리드와 같은 동물성 및 식물성 오일; 액체 파라핀, 스쿠알렌, 및 고체 파라핀과 같은 탄화수소; 옥틸도데실 미리스테이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 에스터 오일; 세토스테아릴 알콜과 베헤닐 알콜과 같은 고급 알콜; 실리콘 수지; 실리콘 오일; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 소르비탄 지방산 에스터, 글리세롤 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 하이드로게네이티드 캐스터 오일, 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체와 같은 계면활성제; 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리-아크릴산, 카복시비닐 고분자, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 메틸 셀룰로오스와 같은 수용성 고분자; 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알콜; 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 및 소르비톨과 같은 폴리히드릭 알콜; 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 규산 무수물, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 알루미늄 실리케이트와 같은 무기 분말; 및 정제수를 포함한다. 희석제로는 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분, 정백당, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로오스, 및 이산화실리콘을 포함한다. 결합제는 예를 들면, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜-폴리옥시에틸렌 블럭 공중합체, 및 메글루민을 포함한다. 분해제는 예를 들면, 전분, 아가, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산 칼슘, 중탄산나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 및 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 윤활제는 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 및 하이드로게네이티드 식물성 오일을 포함한다. 착색제는 약제학적으로 허용가능한 착색제를 포함한다. 향료제는 코코아 분말, 페퍼민트 캠포, 방향성 분말, 페퍼민트 오일, 보르네오 캠포, 및 계피 분말을 포함한다. 정제와 미립자는 설탕으로 코팅할 수 있고, 필요에 따라, 다른 적당한 코팅으로 제조될 수 있다. 시럽 또는 주사제 와 같은 용액은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 pH 조절제, 용해제, 등장제 등, 필요에 따라, 보조 용해제, 안정화제 등과 함께 통상적인 방법에 따라 결합시켜 제형화될 수 있다. 외용 제제를 제조하는 방법은 한정되지 않으며, 이러한 제제는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 의약제제, 의약부외품, 화장품 등을 제조하는데 사용되는 전형적인 다양한 물질들이 외용제를 위한 기초 물질로 사용될 수 있다. 특히, 사용되는 기초 물질은 예를 들면, 동물성 및 식물성 오일, 미네랄 오일, 에스터 오일, 왁스, 고급 알콜, 지방산, 실리콘 오일, 계면활성제, 포스포리피드, 알콜, 폴리하이드릭 알콜, 수용성 고분자, 점토 미네랄, 및 정제수를 포함한다. 게다가, 본 발명의 외용제는 필요에 따라, pH 조절제, 항산화제, 킬레이트제, 항박테리아/항진균제, 착색제, 향료 등을 포함할 수 있다. 그러나, 이것이 본 발명의 외용제에 사용되는 기초 물질의 종류에 한정하는 것은 아니다. 필요에 따라, 제제는 분화 유도제, 혈류 개선제, 항미생물제, 소염제, 세포 활성화제, 비타민, 아미노산, 습윤제, 케라톨릭제 등을 포함할 수 있다. 상기 기재된 기초 물질의 양은 전형적인 외용제를 제조하는데 사용되는 농도 범위 내에서 조절된다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 수화물이 투여될 때, 화합물의 형태는 한정되지 않고, 화합물은 통상적인 방법에 의해 경구 또는 비경구로 주어질 수 있다. 예를 들면, 화합물은 정제, 분말, 미립자, 캡슐, 시럽, 트로키, 흡입제, 좌약, 주사제, 연고, 안연고, 안점액, 비점액, 귀점액, 에피섬, 및 로션과 같은 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 의약의 투여량은 증상의 중등도, 나이, 성별, 체중, 화합물 형태, 염의 유형, 병의 특이 유형에 기초하여 적당하게 선택될 수 있다.
상기 투여량은 환자의 질환, 증상의 중등도, 나이 및 성별, 약에 대한 민감성 등에 따라 변한다. 본 발명의 약학 제제는 약 0.03 ~ 1000 mg/성인/일, 바람직하게는 0.1 ~ 500 mg/성인/일, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 100 mg/성인/일 의 투여량으로 1일 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 주사제는 약 1 ~ 3000 ㎍/㎏, 바람직하게는 약 3 ~ 1000 ㎍/㎏으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 실시예에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 이러한 실시예는 단지 화합물을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 화합물은 어떤 경우도 이하의 구체적인 예에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 나타난 "역상 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정제"는, 만일 특별한 기재가 없는 한, 아세토니트릴-물 이동상(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)을 이용하는 역상 고속 액체 크로마토그래피 정제를 의미한다.
이하, 화합물명의 앞의 숫자는 실시예 번호 및 화합물 번호를 나타낸다.
실시예 1　　7－(2－부티닐)－2－메톡시-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
1a) 7－(2－부티닐)－3－메틸-3,7－디히드로푸린-2,6－디온
Figure 112005029769552-pct00025
3－메틸크산틴[CAS　No. 1076－22－8] 100 g 및 N,N－디메틸포름아미드 1000 ml의 혼합물에, 1－브로모-2－부틴 55.3 ml 및 무수 탄산 칼륨 84.9 g을 가하고, 이 반응 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 용액에 1000 ml의 물을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 다음, 백색 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 백색 고체를 물, 및 t－부틸 메틸 에테르로 세척하고, 목적 화합물 112 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.82 (t, J=2.2Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.06 (q, J=2.2Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 11.16 (br.s, 1H)
1b) 7－(2－부티닐)－8－클로로-3－메틸-3,7－디히드로푸린-2,6－디온
Figure 112005029769552-pct00026
7－(2－부티닐)－3－메틸-3,7－디히드로푸린-2,6－디온 112 g을 N,N－디메틸 포름아미드 2200 ml에 용해시킨 다음, 이 혼합물에 N－클로로석신이미드 75.3 g을 가하고, 이 반응 용액을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 용액에 2200 ml의 물을 가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 백색 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 백색 고체를 물 및 t－부틸 메틸 에테르로 세척하고, 목적 화합물 117 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.78 (t, J=2.0Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 5.06 (q, J=2.0Hz, 2H),　11.34 (br.s, 1H)
1c) 7－(2－부티닐)－2,6,8－트리클로로-7H－푸린
Figure 112005029769552-pct00027
7－(2－부티닐)－8－클로로-3－메틸-3,7－디히드로푸린-2,6－디온 2.52 g 및 포스포러스 옥시클로라이드 100 ml의 혼합물을 120℃에서 14시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 포스포러스 펜타클로라이드 4.15 g을 가한 다음, 반응 용액을 다시 120℃에서 24시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 잔류물을 테트라히드로퓨란에 용해하였다. 이 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟아 붓고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례차례 세척한 다음, 무수 황 산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트：헥산 = 1:3)로 정제하여, 목적 화합물 2.40 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H), 5.21 (q, J=2.4Hz, 2H)
1d) 7－(2－부티닐)－2,6－디클로로-7,9－디히드로푸린-8－온
Figure 112005029769552-pct00028
7－(2－부티닐)－2,6,8－트리클로로-7H－푸린 1.0 g을 디메틸설포사이드 20 ml에 용해시킨 다음, 이 혼합물에 아세트산나트륨 595 mg 및 탄산수소나트륨 366 mg을 가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 12시간 교반 후, 반응 용액에 1 N 염산수 5.0 ml 및 물 80 ml를 가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 1시간 교반 후, 백색 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 백색 고체를 물 및 t－부틸 메틸 에테르로 세척하여, 목적 화합물 800 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.79 (t, J=2.4Hz, 3H), 4.70 (q, J=2.4Hz, 2H), 12.95 (br.s, 1H)
MS m/e (ESI) 257(MH+)
1e) 7－(2－부티닐)－2,6－디클로로-9－메틸-7,9－디히드로푸린-8－온
Figure 112005029769552-pct00029
7－(2－부티닐)－2,6－디클로로-7,9－디히드로푸린-8－온 435 mg을 N,N－디메틸포름아미드 10 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 요오드화메틸 158㎕ 및 무수 탄산 칼륨 468 mg을 가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 12시간 교반 후, 반응 용액에 물을 50 ml 가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 백색 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 백색 고체를 물 및 t－부틸 메틸 에테르로 세척하여, 목적 화합물 355 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.78 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.76 (q, J=2.4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 271(MH+)
1f) 4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00030
7－(2－부티닐)－2,6－디클로로-9－메틸-7,9－디히드로푸린-8－온 334 mg을 아세토니트릴 5 ml에 용해시키고, 여기에 피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 300 mg 및 트리에틸아민 190㎕를 가한 다음, 이 반응 용액을 실온에서 96시간 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 용액에 1N 염산 3 ml 및 물 10 ml를 가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례차례 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트：헥산=1：3)로 정제하여, 목적 화합물 312 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.47 (s, 9H), 1.77 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.33-3.36 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 4H), 4.63 (q, J=2.4Hz, 2H)
1g) 7－(2-부티닐)－2－메톡시-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00031
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 8 mg을 메탄올 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 수소화나트륨(60－72%, 유성) 5 mg을 가하였다. 80℃에서 4시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 4.26 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.78 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.41-3.45 (m, 4H), 3.60-3. 64 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.66 (q, J=2.4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 317(M＋H)+
실시예 2　　7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00032
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산산　t－부틸 에스터(화합물 1f) 15 mg을 트리플루오로아세트산 1 ml에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 11.07 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 321(M＋H)+
실시예 3　　7－(2－부티닐)－2－디에틸아미노-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00033
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6 －일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 1f) 4 mg을 1－메틸-2－피롤리돈 0.3 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 디에틸아민 50㎕를 가하였다. 반응 용액을 80℃에서 4시간 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해한 다음, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.63 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 358(M＋H)+
실시예 4　7－(2－부티닐)－2－디메틸아미노-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00034
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 10 mg, 및 실시예 3에서 디에틸아민 대신에 디메틸아민 30㎕를 이용하여 실시예 3과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 5.96 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 330(M＋H)+
실시예 5　 7－(2－부티닐)－9－메틸-2－메틸아미노-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00035
실시예 4에서, 디에틸아민 대신에 메틸아민(40% 메탄올 용액) 50㎕를 이용하여 실시예 4와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 4.35 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 316(M＋H)+
실시예 6 　2－아미노-7－(2－부티닐)－9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00036
실시예 4에서, 디에틸아민 대신에 암모니아수(28~30%) 30㎕를 이용하여 실시 예 4와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 0.84 mg을 얻었다.
실시예 7　 7－(2－부티닐)－2－이소프로폭시-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00037
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 1f) 5 mg을 이소프로판올 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 수소화 나트륨(60－72%, 유성) 5 mg을 가하였다. 반응 용액을 80℃에서 4시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.56 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 345(M＋H)+
실시예 8　7－(2－부티닐)－2－히드록시-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9 －디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00038
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 1f) 5 mg을 1－메틸-2－피롤리돈 0.3 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 4－메톡시벤질알콜 30㎕ 및 수소화 나트륨(60%－72%, 유성) 5 mg을 가하였다. 반응 용액을 80℃에서 4시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.56 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 303(M＋H)+
실시예 9　 7－(2－부티닐)－2－메틸설파닐-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00039
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 1f) 5 mg을 1－메틸-2－피롤리돈 0.3 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 메틸머캅탄(30%, 메탄올 용액) 50㎕ 및 무수 탄산 칼륨 5 mg을 가하였다. 반응 용액을 60℃에서 4시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축하고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제 하여, 목적 화합물 1.87 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 333(M＋H)+
실시예 10　7－(2－부티닐)－2－에톡시-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00040
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 1f) 15 mg을 1－메틸-2－피롤리돈 0.3 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 에탄올 300㎕ 및 탄산 세슘 15 mg을 가하였다. 반응 용액을 70℃에서 12시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해하고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 8.50 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.44 (2H, J=7.0Hz, 2H), 4.70 (q, J=2.4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 331(M＋H)+
실시예 11　2－벤질옥시-7－(2－부티닐)－9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00041
실시예 10에서 에탄올 대신에 벤질알콜 30㎕를 이용하여, 실시예 10과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 11.28 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 393(M＋H)+
실시예 12　7－(2－부티닐)－9－메틸-2－페녹시-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00042
실시예 10에서 에탄올 대신에 페놀 20 mg을 이용하여 실시예 10과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 11.83 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 379(M＋H)+
실시예 13　2－[7－(2－부티닐)－9－메틸-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－8,9－디히드로-7H－푸린-2－일옥시]벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00043
실시예 10에서 에탄올 대신에 2－시아노페놀 10 mg을 이용하여 실시예 10과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 11.83 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 404(M＋H)+
실시예 14 2－[7－(2－부티닐)－9－메틸-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－8,9－디히드로-7H－푸린-2－일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00044
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 1f) 8 mg을 1－메틸-2－피롤리돈 0.3 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 살리실아미드 10 mg 및 탄산 세슘 10 mg을 가하였다. 반응 용액을 80℃에서 14시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.54 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 422(M＋H)+
실시예 15　2－알릴옥시-7－(2－부티닐)－9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00045
실시예 14에서 살리실아미드 대신에 알릴알콜 30㎕를 이용하여 실시예 14와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 1.20 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 343(M＋H)+
실시예 16　7－(2－부티닐)－2－(2－부티닐옥시)－9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00046
실시예 14에서 살리실아미드 대신에 2－부틴-1－올 30㎕를 이용하여 실시예 14와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 1.20 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 355(M＋H)+
실시예 17　2－벤질아미노-7－(2－부티닐)－9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00047
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 1f) 15 mg을 1－메틸-2－피롤리돈 0.3 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 벤질 아민 50㎕를 가하였다. 반응 용액을 70℃에서 12시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 9.78 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 392(M＋H)+
실시예 18　2－클로로-9－메틸-7－(2－펜티닐)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
18a) 4－(2－클로로-9H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00048
2,6－디클로로푸린[CAS　No. 5451－40－1] 5.0 g을 아세토니트릴 70 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 4.93 g 및 트리에 틸아민 4.1 ml를 가하고, 반응 용액을 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 용액에 물 200 ml를 가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 백색 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 백색 고체를 물 및 헥산으로 세척하여, 목적 화합물 8.5 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9H) 3.32 (m, 4H) 3.46 (m, 4H) 8.16 (s, 1H) 13.21 (br.s, 1H)
18b) 4－(2－클로로-9－메틸-9H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00049
4－(2－클로로-9H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 6.62 g을 N,N－디메틸포름아미드 66 ml에 용해시키고, 이 용액에 요오드화메틸 1.34 ml 및 무수 탄산 칼륨 3.51 g을 얼음중탕에서 가하였다. 실온에서 반응 용액을 5시간 교반 후, 반응 용액에 1N 염산 5 ml 및 물 200 ml를 가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례차례 세척한 다음, 무수 황 산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 농축시켜, 목적 화합물을 고체로서 7.40 g 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9H) 3.32 (m, 4H) 3.46 (m, 4H) 3.71 (s, 3H) 8.18 (s, 1H)
18c) 4－(2,8－디클로로-9－메틸-9H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00050
4－(2－클로로-9－메틸-9H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 7.3 g을 N,N－디메틸포름아미드 70 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 N－클로로석신이미드 2.9 g을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 23시간 교반하였다. 반응 용액에 260 ml의 물을 가하고, 실온으로 1시간 교반하였다. 백색 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 백색 고체를 물 및 헥산으로 세척하여, 목적 화합물 8.6 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9H) 3.16 (m, 4H) 3.47 (m, 4H) 3.64 (s, 3H)
18d) 4－(2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00051
4－(2,8－디클로로-9－메틸-9H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 1.0 g을 디메틸설포사이드 10 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 아세트산나트륨 425 mg 및 탄산수소나트륨 326 mg을 가하였다. 반응 용액을 120℃에서 22시간 교반 후, 반응 용액에 1N 염산수 5.0 ml 및 물 80 ml을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례차례 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 200 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.44 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 11.20 (br.s, 1H)
18e) 2－클로로-9－메틸-7－(2－펜티닐)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00052
4－(2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 5 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.2 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 1－브로모-2－펜틴 15㎕ 및 무수 탄산 칼륨 5 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.93 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.09 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.20 (br.q, J=7.6Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 4.72 (br.s, 2H)
MS m/e (ESI) 335(M＋H)+
실시예 19　2－클로로-9－메틸-7－(3－메틸-2－부테닐)－6－(피페라진-1－ 일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00053
실시예 18e)에서 1－브로모-2－펜틴 대신에 1－브로모-3－메틸-2－부텐 15㎕를 이용하여 실시예 18e)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 1.25 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.71 (br.s, 3H), 1.80 (br.s, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 4.56 (br.s, 2H), 5.23 (br.s, 1H)
MS m/e (ESI) 337(M＋H)+
실시예 20　7－(2－부테닐)－2－클로로-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00054
실시예 18e)에서 1－브로모-2－펜틴 대신에 1－브로모-2－부텐 15㎕를 이용하여 실시예 18e)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 1.84 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 323(M＋H)+
실시예 21　7－벤질-2－클로로-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00055
실시예 18e)에서 1－브로모-2－펜틴 대신에 벤질 브로마이드 15㎕를 이용하여 실시예 18e)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 2.91 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 359(M＋H)+
실시예 22　2－클로로-7,9－디메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린- 8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00056
4－(2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 18d) 10 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.3 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 아이오도메탄 25㎕ 및 무수 탄산 칼륨 15 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하였다. 이것을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 얻어진 유기층을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 10.01 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 3.44 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.64 (m, 4H)
MS m/e (ESI) 283(M＋H)+
실시예 23　7,9－디메틸-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－8,9－디히드로-7H－푸린-2－카보니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00057
4－(2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 18d) 20 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.5 ml에 용해시켰다. 이 용액에 아이오도메탄 30㎕ 및 무수 탄산 칼륨 15 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하였다. 이것을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 얻어진 유기층을 농축하였다. 얻어진 잔류물의 반을 디메틸설폭사이드 0.3 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 시안화 나트륨 15 mg을 가하였다. 반응 용액을 100℃에서 14시간 교반 후, 반응 용액에 물을 가하였다. 이것을 에틸아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마트그라피그라피로 정제하여, 목적 화합물 3.43 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 3.48 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.66 (m, 4H)
MS m/e (ESI) 274(M＋H)+
실시예 24　2－클로로-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00058
4－(2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 18d) 8 mg을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 5.08 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 269(M＋H)+
실시예 25 피페리딘-3－일 카바민산　t－부틸 에스터
25a) 3－t－부톡시카보닐아미노피페리딘-1－카복실산 벤질 에스터
Figure 112005029769552-pct00059
피페리딘 3－카복실산 에틸 에스터 24.3 g, 트리에틸아민 26 ml, 및 에틸아세테이트 300 ml의 혼합물에, 얼음 냉각 하에 벤질 클로로포르메이트(30% 톨루엔 용액) 88 g을 30분에 걸쳐 방울방울 적가하였다. 반응 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 소량의 실리카 겔을 통해 여과 및 농축하였다.
잔류물에 에탄올 200 ml 및 5 M 수산화나트륨 수용액 40 ml를 가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물에 물 200 ml를 가한 다음 t－부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 수층에 5 M 염산 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 농축하여, 유상 잔류물 30.9 g을 얻었다.
상기 잔류물 30 g, 디페닐포스포릴 아자이드 24.5 ml, 트리에틸아민 15.9 ml, 및 t－부탄올 250 ml의 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 다음, 100℃의 기름 중탕에서 20시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 묽은 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 그 다음에 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 10－20% 에틸아세테이트/헥산으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸아세테이트 및 헥산으로 재결정하여 목적 화합물 21.4 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.48-1.92 (m, 4H), 3.20-3.80 (m, 5H), 4.58 (br.s, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.26-7.40(m, 5H)
25b) 피페리딘 3－일-카바민산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00060
3－t－부톡시카보닐아미노피페리딘-1－카복실산 벤질 에스터 10 g, 10% 팔라듐 탄소 500 mg, 및 에탄올 100 ml의 혼합물을 수소 기류 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축건조하여 목적 화합물 6.0 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.47-1.80 (m, 4H), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.05 (dd, J=3Hz, 12Hz, 1H), 3.57 (br.s, 1H), 4.83 (br.s, 1H)
실시예 26　N－메틸-N－(피페리딘 3－일)카바민산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00061
3－t－부톡시카보닐아미노피페리딘-1－카복실산 벤질 에스터(화합물 25a) 3.3 g, 요오드화메틸 0.75 ml, 및 N,N－디메틸포름아미드 20 ml의 혼합물에, 수소화나트륨(60% 유성) 0.4 g을 실온에서 물중탕에서 가한 다음, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 다 음, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 10－20% 에틸아세테이트/헥산을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3.04 g의 유상 물질을 얻었다. 모든 결과 물질과 에탄올 20 ml 및 10% 팔라듐 탄소의 혼합물을 수소 기류 하에서 실온에서 5시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 버리고 여과액을 농축하여 목적 화합물 1.82 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.43 (dt, J=3Hz, 12Hz, 1H), 2.60 (t, J=12Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.74-3.02 (m, 2H), 3.86 (br.s, 1H)
실시예 27　6－(3－아미노피페리딘-1－일)－7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
27a)［1－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-3－일]카바민산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00062
7－(2－부티닐)－2,6－디클로로-9－메틸-7,9－디히드로푸린-8－온(화합물 1e) 100 mg을 아세토니트릴 1.5 ml에 용해시켰다. 이 용액에 피페리딘-3－일-카바민산　t－부틸 에스터(화합물 25b) 111 mg 및 트리에틸아민 77㎕를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 24시간 교반 후, 6 ml의 물을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 교반 후, 침전물을 여과하고, 얻어진 백색 고체를 물 및 헥산으로 세척하고, 목적 화합물 88 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 1.57-1.91 (m, 4H), 1.76 (t, J= 2.3Hz, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.50-3.63 (m, 3H), 4.55 (dd, J=18.0, 2.3Hz, 1H), 4.64 (dd, J=18.0, 2.3Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.5Hz, 1H)
27b) 6－(3－아미노피페리딘-1－일)－7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00063
[1－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-3－일]카바민산　t－부틸 에스터 15 mg을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 7.23 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 335(M＋H)+
실시예 28　7－(2－부티닐)－2－클로로-9－메틸-6－(3－메틸아미노-피페리딘-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00064
실시예 27a)에서 (피페리딘-3－일)카바민산　t－부틸 에스터 대신에 메틸(피페리딘-3－일)카르바민산　t－부틸 에스터(화합물 26)를 이용하여 실시예 27과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 4.16 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 349(M＋H)+
실시예 29　2－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
29a) 2,2－디메틸프로피온산　[7－(2－부티닐)－2,6－디클로로-8－옥소-7,8－디히드로푸린-9－일]메틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00065
7－(2－부티닐)－2,6－디클로로-7,9－디히드로푸린-8－온(화합물 1d) 193 mg을 N,N－디메틸포름아미드 2 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 2,2－디메틸 프로피온산 클로로메틸 에스터 163㎕ 및 무수 탄산 칼륨 156 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 18시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액 5 ml를 가하였다.그 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례차례 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 농축시켜, 목적 화합물 434 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.20 (s, 9H), 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H), 4.82 (q, J=2.4Hz, 2H), 5.94 (s, 2H)
29b) 4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－(2,2－디메틸프로피오닐옥시메틸)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00066
2,2－디메틸프로피온산　[7－(2－부티닐)－2,6－디클로로-8－옥소-7,8－디히드로푸린-9－일]메틸 에스터 434 mg을 아세토니트릴 4 ml에 용해시켰다. 이 용액에 피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 325 mg 및 트리에틸아민 243㎕를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 22시간 교반 후, 반응 용액에 1 N 염산수 3 ml 및 물 10 ml를 가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례차례 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 농축시켜, 목적 화합물 660 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.20 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.79 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.64 (q, J=2.4Hz, 2H), 5.88 (s, 2H)
29c) 4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00067
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-9－(2,2－디메틸프로피오닐옥시메틸)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 665 mg을 메탄올 5 ml 및 테트라히드로푸란 3 ml의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 이 용액에 수소화 나트륨(60－72% 유성) 61 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 1N 염산수 3 ml를 가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례차례 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트：헥산 = 1：3)로 정제하여, 목적 화합물 294 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.38-3.42 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 4.63 (q, J=2.4Hz, 2H)
29d) 2－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00068
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 8 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 2－(브로모메틸)벤조니트릴 8 mg 및 무수 탄산 칼륨 5 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 교반한 다음, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 4.36 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 422(M＋H)+
실시예 30　7－(2－부티닐)－2－클로로-6－(피페라진-1－일)－9－프로필-7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00069
실시예 29d)에서 2－(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 3－아이오도프로판 20㎕를 이용하여 실시예 29d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 3.71 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 349(M＋H)+
실시예 31　[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일]아세트산 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00070
실시예 29d)에서 2－(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 브로모아세트산　t－부틸 에스터 20㎕를 이용하여 실시예 29d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 3.55 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 365(M＋H)+
실시예 32　[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일]아세토니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00071
실시예 29d)에서 2－(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 브로모아세토니트릴 20㎕를 이용하여 실시예 29d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 4.74 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 346(M＋H)+
실시예 33　2－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00072
실시예 29d)에서 2－(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 2－브로모아세트아미드 5 mg을 이용하여 실시예 29d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 4.71 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 364(M＋H)+
실시예 34　7－(2－부티닐)－2－클로로-9－(2－페닐에틸)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00073
실시예 29d)에서 2－(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 (2－브로모에틸)벤젠 20 ㎕를 이용하여 실시예 29d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 5.12 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 411(M＋H)+
실시예 35　9－[2－(4－브로모페닐)－에틸]－7－(2－부티닐)－2－클로로-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00074
실시예 29d)에서 2－(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 메탄설폰산　2－(4－브로모페닐)에틸 에스터 10 mg을 이용하여 실시예 29d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 1.56 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 491(M＋H)+
실시예 36　9－벤질-7－(2－부티닐)－2－클로로-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00075
실시예 29d)에서 2－(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 벤질브로마이드 20㎕를 이용하여 실시예 29d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 1.23 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 397(M＋H)+
실시예 37　4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일]부티로니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00076
실시예 29d)에서 2－(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 4－클로로부티로니트릴 20㎕를 이용하여 실시예 29d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 5.80 mg을 얻었 다.
MS m/e (ESI) 374(M＋H)+
실시예 38　7－(2－부티닐)－2－클로로-9－시클로프로필메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00077
실시예 29d)에서 2－(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 브로모메틸시클로프로판 20㎕를 이용하여 실시예 29d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 0.83 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 361(M＋H)+
실시예 39　2－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일메틸]벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00078
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 29c) 8 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 2－브로모메틸벤조니트릴 20㎕ 및 무수 탄산 칼륨 8 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 48시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축하였다. 잔류물을 메탄올 0.25 ml 및 테트라히드로퓨란 0.25 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 암모니아수 0.5 ml 및 30% 과산화 수소수 0.3 ml를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.15 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 440(M＋H)+
실시예 40　[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8 －디히드로푸린-9－일]아세트산 메틸 에스터 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00079
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 29c) 8 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 브로모아세토니트릴 20㎕ 및 무수 탄산 칼륨 8 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 탄산 세슘 10 mg을 가하였다. 반응 용액을 70℃로 18시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 2.85 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 379(M＋H)+
실시예 41　7－(2－부티닐)－2－클로로-9－페닐-6－(피페라진-1－일)－7,9－ 디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00080
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 29c) 8 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.3 ml에 용해시켰다. 이 용액에 페닐보론산 10 mg, 구리(Ⅱ)아세테이트 5 mg, 및 피리딘 100㎕를 가하였다. 반응 용액을 50℃에서 18시간 교반한 다음, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축하고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해하였다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 3.43 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.87 (t, J=2.0Hz, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.83 (q, J=2.0Hz, 2H), 7.53-7.65 (m, 5H)
MS m/e (ESI) 383(M＋H)+
실시예 42　4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일]벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00081
실시예 41에서 페닐보론산 대신에 4－시아노페닐보론산 10 mg을 이용하여 실시예 41과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 1.57 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 408(M＋H)+
실시예 43　7－(2－부티닐)－2－클로로-9－(4－메톡시페닐)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00082
실시예 41에서 페닐보론산 대신에 4－메톡시페닐보론산 10 mg을 이용하여 실시예 41과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 3.00 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 413(M＋H)+
실시예 44　7－(2－부티닐)－2－클로로-9－(퓨란-3－일)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00083
실시예 41에서 페닐보론산 대신에 3－퓨란보론산 10 mg을 이용하여 실시예 41과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 1.23 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 373(M＋H)+
실시예 45　7－(2－부티닐)－2－클로로-6－(피페라진-1－일)－9－(티오펜-3－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00084
실시예 41에서 페닐보론산 대신에 3－티오펜보론산 10 mg을 이용하여 실시예 41과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 3.57 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 389(M＋H)+
실시예 46　7－(2－부티닐)－2－클로로-6－(피페라진-1－일)－9－(피리딘-3－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00085
실시예 41에서 페닐보론산 대신에 피리딘-3－보론산 10 mg을 이용하여 실시예 41과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 3.44 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 384(M＋H)+
실시예 47　9－알릴-7－(2－부티닐)－2－메톡시-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00086
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 29c) 8 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.3 ml에 용해시켰다. 이 용액에 알릴브로마이드 20㎕ 및 무수 탄산 칼륨 8 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 18시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축하고, 잔류물을 메탄올 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 탄산 세슘 10 mg을 가하였다. 반응 용액을 70℃에서 18시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 4.72 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.52 (dt, J=5.6, 1.6Hz, 2H), 4.71 (q, J=2.4Hz, 2H), 5.20 (dm, J=16.8Hz, 1H), 5.24 (dm, J=9.6Hz, 1H), 6.00 (ddt, J=16.8, 9.6, 5.6Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 343(M＋H)+
실시예 48　7,9－디-(2－부티닐)－2－메톡시-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00087
실시예 47에서 알릴 브로마이드 대신에 1－브로모-2－부틴 20㎕를 이용하여 실시예 47과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 1.99 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 355(M＋H)+
실시예 49　4－[7－(2－부티닐)－2－메톡시-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00088
실시예 47에서 알릴 브로마이드 대신에 4－시아노벤지르브로마이드 15 mg을 이용하여 실시예 47과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 5. 36 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 418(M＋H)+
실시예 50　2－[7－(2－부티닐)－2－메톡시-8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00089
실시예 47에서 알릴 브로마이드 대신에 2－시아노벤질브로마이드 15 mg을 이용하여 실시예 47과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 5.51 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 418(M＋H)+
1H-NMR(CD3OD) δ 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.72 (q, J=2.4Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.46-7.81 (m, 4H)
실시예 51　7－(2－부티닐)－9－시클로프로필메틸-2－메톡시-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00090
실시예 47에서 알릴 브로마이드 대신에 브로모메틸시클로프로판 25㎕를 이용하여 실시예 47과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 2.46 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 357(M＋H)+
실시예 52　7－(2－부티닐)－2－메톡시-6－(피페라진-1－일)－9－프로필-7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00091
실시예 47에서 알릴 브로마이드 대신에 1－아이오도프로판 25㎕를 이용하여 실시예 47과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 3.90 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 345(M＋H)+
실시예 53　7－(2－부티닐)－2－메톡시-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00092
실시예 47에서 알릴 브로마이드 대신에 프로파길브로마이드 25㎕를 이용하여 실시예 47과 동일하게 처리하여, 목적 화합물 2.63 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 303(M＋H)+
실시예 54　7－(2－부티닐)－2－메톡시-9－페닐-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00093
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 29c) 10 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.3 ml에 용해시켰다. 이 용액에 페닐보론산 10 mg 및 구리(Ⅱ)아세테이트 5 mg, 및 피리딘 100㎕를 가하였다. 반응 용액을 40℃에서 18시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축하고, 잔류물을 메탄올 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 탄산 세슘 10 mg을 가하였다. 반응 용액을 70℃로 18시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 2.88 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 379(M＋H)+
실시예 55　7－(2－부티닐)－2－메톡시-6－(피페라진-1－일)－9－(피리딘-3－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00094
실시예 54에서 페닐보론산 대신에 피리딘-3－보론산 10 mg을 이용하여 실시예 54와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 2.29 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 380(M＋H)+
실시예 56　7－(2－부티닐)－9－(퓨란-3－일)－2－메톡시-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00095
실시예 54에서 페닐보론산 대신에 퓨란-3－보론산 10 mg을 이용하여 실시예 54와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 2.19 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 369(M＋H)+
실시예 57　7－(2－부티닐)－9－(티오펜-3－일)－2－메톡시-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00096
실시예 54에서 페닐보론산 대신에 티오펜-3－보론산 10 mg을 이용하여 실시예 54와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 3.18 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 385(M＋H)+
실시예 58　7－(2－부티닐)－2－메톡시-6－(피페라진-1－일)－9－(4－비닐-페닐)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00097
실시예 54에서 페닐보론산 대신에 4－비닐페닐보론산 10 mg을 이용하여 실시예 54와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 3.12 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 405(M＋H)+
실시예 59　9－알릴-7－(2－부티닐)－2－에톡시-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00098
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 29c) 8 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.5 ml에 용해시켰다. 이 용액에 알릴브로마이드 20㎕ 및 무수 탄산 칼륨 8 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축하고, 잔류물을 에탄올 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 탄산 세슘 10 mg을 가하였다. 반응 용액을 80℃으로 14시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 4.21 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 356(M＋H)+
실시예 60　2－[9－알릴-7－(2－부티닐)－8－옥소-6－(피페라진-1－일)－8,9－디히드로-7H－푸린-2－일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00099
4－[7－(2－부티닐)－2－클로로-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 29c) 8 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.5 ml에 용해시켰다. 이 용액에 알릴브로마이드 20㎕ 및 무수 탄산 칼륨 8 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 교반 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하였다. 이 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축하고, 잔류물을 1－메틸-2－피롤리돈 0.5 ml에 용해하였다. 이 용액에 살리실아미드 10 mg 및 탄산 세슘 10 mg을 가하였다. 반응 용액을 80℃로 14시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.69 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 448(M＋H)+
실시예 61　7－(2－부티닐)－6－(피페라진-1－일)－9－(피리딘-3－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
61a) 4－(6－클로로-5－니트로-피리미딘-4－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00100
4,6－디클로로-5－니트로피리미딘［CAS　No. 4316－93－2］2.0 g을 아세토니트릴 30 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 1.92 g 및 트리에틸아민 2.1 ml를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 14시간 교반한 다음, 물 30 ml를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 교반 후, 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 고체를 물 및 헥산으로 세척하여, 목적 화합물을 2.94 g 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.54-3.61 (m, 8H), 8.39 (s, 1H)
61b) 4－[6－(2－시아노에틸아미노)－5－니트로-피리미딘-4－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00101
4－(6－클로로-5－니트로-피리미딘-4－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 3.0 g을 아세토니트릴 30 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 3－아미노프로피오니트릴 0.71 ml 및 트리에틸아민 1.58 ml를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 14시간 교반 후, 반응 용액에 물 60 ml를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 교반 후, 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 황색 고체를 물 및 헥산으로 세척하여, 목적 화합물을 1.97 g 얻었다.
61c) 4－[9－(2－시아노에틸)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00102
4－[6－(2－시아노에틸아미노)－5－니트로-피리미딘-4－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 1.0 g을 테트라히드로퓨란 12 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 10% 팔라듐 카본 분말(습식 타입) 200 mg을 가하였다. 반응 용액을 수소 기류 하에 실온에서 20시간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거시키고, 얻어진 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 30 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 N,N'－디석신이미딜 카보네이트 1.13 g을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 5시간 교반 후, 반응 용액에 40 ml의 물을 가하였다. 반응 용액을 감압 하에 40 ml 까지 농축하였다. 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 고체를 물 및 헥산으로 세척하여, 목적 화합물 623 mg을 얻었다. 얻어진 화합물 일부를 NMR 분석용으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 2.97 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 4.25 (t, J=6.8Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.90 (br.s, 1H)
61d) 4－[7－(2－부티닐)－9－(2－시아노에틸)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00103
4－[9－(2－시아노에틸)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 623 mg을 N,N－디메틸포름아미드 10 ml에 용해시켰다.이 용액에 탄산칼륨 300 mg 및 1－브로모-2－부틴 0.18 ml를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 19시간 교반 후, 반응 용액에 물 20 ml 및 1 N 염산 5 ml를 가하였다. 이것을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 484 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H), 2.96 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 4.27 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.70 (q, J=2.4Hz, 2H), 8.37 (s, 1H)
61e) 4－[7－(2－부티닐)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00104
4－[7－(2－부티닐)－9－(2－시아노에틸)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 1.22 g을 에탄올 20 ml에 용해시켰다. 이 용액에 수소화나트륨(60%, 유성) 344 mg을 천천히 가하였다. 반응 용액을 실온에서 72시간 교반 후, 반응 용액에 물 50 ml 및 1 N 염산 10 ml를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여, 목적 화합물 1.25 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 4.70 (q, J=2.4Hz, 2H), 8.38 (s, 1H)
61f) 7－(2－부티닐)－6－(피페라진-1－일)－9－(피리딘-3－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00105
4－[7－(2－부티닐)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 12 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.5 ml에 용해시켰다. 이 용액에 피리딘-3－보론산 10 mg, 구리(Ⅱ)아세테이트 5 mg, 및 피리딘 50㎕를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 120시간 교반한 다음, 반응 용액에 물을 가하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 다음, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 6.71 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 350(M＋H)+
실시예 62　7－(2－부티닐)－9－페닐-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00106
실시예 61f)에서 피리딘-3－보론산 대신에 페닐보론산 10 mg을 이용하여 실시예 61f)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 6.94 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 349(M＋H)+
실시예 63　7－(2－부티닐)－9－(퓨란-3－일)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00107
실시예 61f)에서 피리딘-3－보론산 대신에 퓨란-3－보론산 10 mg을 이용하여 실시예 61f)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 1.28 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 339(M＋H)+
실시예 64　7－(2－부티닐)－9－(2－메톡시-피리미딘-5－일)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00108
실시예 61f)에서 피리딘-3－보론산 대신에 2－메톡시-5－피리미딘보론산 10 mg을 이용하여 반응 온도를 50℃, 반응 시간을 48시간으로 하여 실시예 61f)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 2.52 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.87 (t, J=2.0Hz, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.13 (s, 3H), 4.87 (q, J=2.0Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.95 (s, 2H)
MS m/e (ESI) 381(M＋H)+
실시예 65　7－(2－부티닐)－9－(2－클로로-피리딘-4－일)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00109
실시예 61f)에서 피리딘-3－보론산 대신에 2－클로로피리딘-4－보론산 10 mg을 이용하여 반응 온도를 90℃, 반응 시간을 48시간으로 하여 실시예 61f)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 4.48 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.86 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 4.86 (q, J=2.4Hz, 2H), 8.19 (dd, J=5.6, 2.0Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.6Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 384(M＋H)+
실시예 66　7－(2－부티닐)－9－(6－메톡시-피리딘-3－일)－6－(피페라진-1 －일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
66a) 4－[7－(2－부티닐)－9－(6－메톡시-피리딘-3－일)－8－옥소-8,9－디히드로-7 H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00110
실시예 61b)에서 3－아미노프로피오니트릴 대신에 5－메톡시-2－아미노피리딘을 이용하여 실시예 61 b)~d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.78 (q, J=2.4Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 8.36 (S, 1H), 8.44 (d, J=2.8Hz, 1H)
66b) 7－(2－부티닐)－9－(6－메톡시-피리딘-3－일)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00111
4－[7－(2－부티닐)－9－(6－메톡시-피리딘-3－일)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 60 mg을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 48.25 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.87 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.86 (q, J=2.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 8.42 (S, 1H), 8.43 (d, J=2.8, 0.8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 380(M＋H)+
실시예 67　7－(2－부티닐)－9－(6－옥소-1,6－디히드로피리딘 3－일)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00112
4－[7－(2－부티닐)－9－(6－메톡시-피리딘-3－일)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 66a) 40 mg을 에탄올 0.2 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 4 N 염산/디옥산 0.2 ml를 가하였다. 반응 용액을 90℃로 밤새도록 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 17.58 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.86 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 4.84 (q, J=2.4Hz, 2H), 6.70 (d, J=10.4Hz, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.43 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 366(M＋H)+
실시예 68　7－(2－부티닐)－9－(1－메틸-6－옥소-1,6－디히드로피리딘-3－일)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
68a) 4－[7－(2－부티닐)－9－(1－메틸-6－옥소-1,6－디히드로피리딘-3－일) －8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00113
실시예 61b)에서 3－아미노프로피오니트릴 대신에 5－아미노-1－메틸-1H－피리딘-2－온을 이용하여 실시예 61 b)~d)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물을 얻었다.
68b) 7－(2－부티닐)－9－(1－메틸-6－옥소-1,6－디히드로피리딘-3－일)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00114
4－[7－(2－부티닐)－9－(1－메틸-6－옥소-1,6－디히드로피리딘-3－일)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 15 mg을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 10.52 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.88 (t, J=2.4Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 4.72 (q, J=2.4Hz, 2H), 6.70 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.6, 2.8Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.43 (S, 1H)
MS m/e (ESI) 380(M＋H)+
실시예 69　9－알릴-7－(2－부티닐)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00115
4－[7－(2－부티닐)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 61e) 15 mg을 N,N－디메틸포름아미드 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 알릴브로마이드 25㎕ 및 무수 탄산 칼륨 10 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 14시간 교반 후, 반응 용액에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축하고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 8.00 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 313(M＋H)+
실시예 70　7－(2－부티닐)－6－(피페라진-1－일)－9－(2－프로피닐)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00116
실시예 69에서 알릴브로마이드 대신에 프로파길브로마이드 25㎕를 이용하여 실시예 69와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 3.71 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 311(M＋H)+
실시예 71　2－[7－(2－부티닐)－8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00117
실시예 69에서 알릴브로마이드 대신에 2－브로모아세트아미드 20 mg을 이용하여 실시예 69와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 7.55 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 330(M＋H)+
실시예 72　7－(2－부티닐)－9－시클로프로필메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00118
실시예 69에서 알릴브로마이드 대신에 브로모메틸시클로프로판 25㎕를 이용하여 실시예 69와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 7.28 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 327(M＋H)+
실시예 73　4－[7－(2－부티닐)－8－옥소-6－(피페라진-1－일)－7,8－디히드로푸린-9－일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00119
실시예 69에서 알릴브로마이드 대신에 4－시아노벤질브로마이드 20 mg을 이용하여 실시예 69와 동일하게 처리하여, 목적 화합물을 9.56 mg 얻었다.
MS m/e (ESI) 388(M＋H)+
실시예 74　7－(2－부티닐)－9－펜에틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00120
실시예 69에서 알릴브로마이드 대신에 펜에틸브로마이드 25㎕를 이용하여 실시예 69와 동일하게 처리하여, 목적 화합물을 7.14 mg 얻었다.
MS m/e (ESI) 377(M＋H)+
실시예 75　7－(2－부티닐)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00121
4－[7－(2－부티닐)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 61e) 12 mg을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 8.86 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 273(M＋H)+
실시예 76　7－(2－부티닐)－9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
76a) 4－(9H－푸린-6－일)－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00122
100 ml의 에탄올내 6－클로로푸린[CAS　No. 87－42－3] 7.73 g의 용액에, 디이소프로필에틸아민 26.1 ml 및 피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 11.16 g을 가하고, 16시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 200 ml에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여 모은 다음, 물 50 ml로 2회, t－부틸 메틸 에테르 50 ml로 2회 세척하여, 목적 화합물 13.99 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.50 (s, 9H), 3.58-3.62 (m, 4H), 4.29-4.37 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)
76b) 4－(9－메틸-9H－푸린-6－일)－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00123
100 ml의 N,N－디메틸포름아미드내 4－(9H－푸린-6－일)－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터 3.04 g의 용액에, 탄산칼륨 1.52 g 및 요오드화메틸 0.94 ml를 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 에틸아세테이트 300 ml 및 물 100 ml를 가하고, 유기층을 물 100 ml로 2회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 100 ml로 1회 차례차례 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 여과하고, 감압 농축하여, 목적 화합물 2.70 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.50 (s, 9H), 3.56-3.61 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.26-4.34 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H)
76c) 4－(8－클로로-9－메틸-9H－푸린-6－일)－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00124
30 ml의 N,N－디메틸포름아미드내 4－(9－메틸-9H－푸린-6－일)－피페라진-1－카복실산 t-부틸 에스터 2.70 g의 용액에 N－클로로석신이미드 1.25 g을 가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 에틸아세테이트 200 ml 및 물 50 ml를 가하고, 유기층을 물 50 ml로 2회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 50 ml로 1회 차례차례 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 여과한 다음, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트：헥산 = 4：1 분획으로부터 목적 화합물 1.97 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.50 (s, 9H), 3.56-3.60 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 4H), 8.34 (s, 1H)
76d) 4－(9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일)－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00125
5 ml의 디메틸설폭사이드내 4－(8－클로로-9－메틸-9H－푸린-6－일)－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터 0.353 g의 용액에 아세트산나트륨 0.168 g 및 탄산수소나트륨 0.100 g을 가하고, 135℃로 64시간 가열하였다. 반응 용액을 여과하고, 직접 컬럼에 실어 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.179 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.50 (s, 9H), 3.47(s, 3H), 3.58-3.62 (m, 4H), 3.72-3.77 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 10.87-10.92 (br.s, 1H)
76e) 7－(2－부티닐)－9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00126
0.5 ml의 N,N－디메틸포름아미드내 4－(9－메틸-8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일)－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터 10 mg의 용액에, 탄산칼륨 6 mg 및 1－브로모-2－부틴 4㎕를 가하였다. 이것을 실온에서 15시간 교반하였다. 에틸아세테이트 1 ml 및 물 1 ml를 가하고, 유기층을 농축하였다. 잔류물을 디클로로 메탄 0.5 ml 및 트리플루오로아세트산 0.5 ml에 용해시켰다. 용액을 2시간 교반한 후, 용매를 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.0012 g을 얻었다.
MS m/e (ESI) 287.20 (M＋H)+
실시예 77　9－메틸-7－(3－메틸-2－부테닐)－6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00127
실시예 76e)에서 1－브로모-2－부틴 대신에 1－브로모-3－메틸-2－부텐 5㎕를 이용하여, 실시예 76e)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 4.3 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 303.26 (M＋H)+
실시예 78　7－벤질-9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00128
실시예 76e)에서 1－브로모-2－부틴 대신에 벤질브로마이드 5㎕를 이용하여, 실시예 76e)와 동일하게 처리하여, 목적 화합물 4.8 mg을 얻었다.
MS m/e (ESI) 325.23 (M＋H)+
실시예 79　2－[7－(2－부티닐)－8－옥소-6－피페라진-1－일-7,8－디히드로푸린-9－일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
79a) 4－[9－(2－시아노벤질)－9H－푸린-6－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00129
100 ml의 N,N－디메틸포름아미드내 4－(9H－푸린-6－일)－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터(화합물 76a) 1.52 g의 용액에 탄산칼륨 0.76 g 및 (2－브로모 메틸)벤조니트릴 1.08 g을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 용액에 에틸아세테이트 500 ml 및 물 500 ml를 가한 다음, 여과하였다. 유기층을 물 200 ml로 2회, 염화나트륨의 포화 수용액 200 ml로 1회 차례차례 세척하였다. 여과하여 모은 고체를 디클로로메탄 500 ml에 용해시켰다. 이 용액을 탄산수소나트륨의 5% 수용액 200 ml 및 물 200 ml로 차례차례 세척하고, 에틸아세테이트의 유기층을 모아 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 여과 및 감압 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 재결정하여, 목적 화합물 2.04 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.50 (s, 9H), 3.53-3.61 (m, 4H), 4.04-4.15 (br.s, 4H), 5.58 (s, 2H), 7.37 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H)
79b) 4－[8－클로로-9－(2－시아노벤질)－9H－푸린-6－일]－피페라진-1－카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00130
4－[9－(2－시아노벤질)－9H－푸린-6－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터 0.419 g을 N,N－디메틸포름아미드 80 ml에 현탁시킨 다음, N－클로로석신이미드 0.160 g을 가하고, 실온에서 72시간 교반하였다. 다시 N－클로로석신이미드 0.160 g을 가하고 60℃에서 18시간 가열하였다. 에틸아세테이트 200 ml 및 물 100 ml를 가하고, 유기층을 물 50 ml로 2회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 5 ml로 1회 차례차례 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 및 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 디클로로 메탄：에틸아세테이트 = 7：3 분획으로부터 목적 화합물 0.100 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.50 (s, 9H), 3.53-3.60 (m, 4H), 4.18-4.27 (br.s, 4H), 5.62 (s, 2H), 6.99 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H)
79c) 4－[9－(2－시아노벤질)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]－피페라진-1－카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00131
3 ml의 디메틸설폭사이드내 4－[8－클로로-9－(2－시아노벤질)－9H－푸린-6－일]－피페라진-1－카복실산 t-부틸 에스터 0.100 g의 용액에 아세트산나트륨 0.168 g 및 탄산수소나트륨 0.100 g을 가하고, 135℃에서 45시간 가열하였다. 반응 용액을 여과하고, 직접 컬럼에 실어 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.044 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.50 (s, 9H), 3.53-3.57 (m, 4H), 3.65-3.70 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 7.38 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)
79d) 2－[7－(2－부티닐)－8－옥소-6－피페라진-1－일-7,8－디히드로푸린-9－일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00132
3 ml의 디메틸설폭사이드내 4－[9－(2－시아노벤질)－8－옥소-8,9－디히드로-7H－푸린-6－일]－피페라진-1－카복실산 t-부틸 에스터 0.044 g의 용액에 탄산칼륨 0.017 g 및 1－브로모-2－부틴 0.011 ml를 가하고 실온에서 72시간 교반하였다. 에틸아세테이트 10 ml 및 물 10 ml를 가하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 3 ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 3 ml를 가하였다. 이것을 2시간 교반한 후, 톨루엔 10 ml를 가하고 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.0162 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.80 (s, 3H), 3.30-3.45 (br.s, 4H), 3.63-3.75 (br.s, 4H), 4.70 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 388.18 (M＋H)+
실시예 80　2－(3－벤질-2－옥소-4－피페라진-1－일-2,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-1－일메틸)벤조니트릴
80a) 알릴-(3－니트로피리딘-4－일)아민
Figure 112005029769552-pct00133
400 ml의 에탄올내 4－에톡시-3－니트로피리딘 염산［CAS　No. 94602－04－7］18.0 g의 용액에 알릴 아민 40 ml를 가하고 8시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸아세테이트-헥산(1：1) 용출분획에서 목적 화합물 13.6 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 4.00 (m, 2H), 5.29-5.35 (m, 2H), 5.87-5.98 (m, 1H), 6.63 (d, J=6.5Hz, 1H), 8.30 (d, J=6.5Hz, 1H), 8.31 (br.s, 1H), 9.23 (s, 1H)
80b) N*4*－알릴-2－클로로피리딘-3,4－디아민
Figure 112005029769552-pct00134
알릴-(3－니트로피리딘-4－일)아민 3.02 g에 35% 염산 55 ml를 가하고 90℃로 가열하였다. 염화주석 19.1 g을 가하고 90℃에서 30분 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물로 냉각시키고, 얼음물 250 ml를 가하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 암모니아-메탄올의 포화 용액 250 ml를 가하고, 20시간 교반하였다. 에틸아세테이트 750 ml를 가하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트-헥산(1：1) 용출분획에서 목적 화합물 2.88 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 3.29-3.58 (br.s, 2H), 3.84 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.26-4.37 (br.s, 1H), 5.24 (d, J=11.0Hz, 1H), 5.29 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.85-5.98 (ddt, J=16.0, 11.0, 6.3Hz, 1H), 6.43 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=6.5Hz, 1H)
80c) 1－알릴-4－클로로-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온
Figure 112005029769552-pct00135
아세토니트릴내 N*4*－알릴-2－클로로피리딘-3,4－디아민 2.88 g의 용액에 400 ml의 아세토니트릴내 N,N'-디석신이미딜 카보네이트 4.46 g의 용액을 가하고, 70시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 500 ml 및 물 300 ml에 용해시켰다. 유기층을 1 N 염산 100 ml로 2회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 100 ml로 차례차례 세척하였다. 이것을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트-디클로로 메탄(1：1) 용출분획에서 목적 화합물 2.30 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ　4.51 (d, J=5.7Hz, 2H), 5.25 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.30 (d, J=10.9Hz, 1H), 5.85-5.95 (ddt, J=16.0, 10.9, 5.7Hz, 1H), 6.91 (d, J=6.9Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.9Hz, 1H), 8.99 (br.s, 1H)
80d) 1－알릴-3－벤질-4－클로로-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온
Figure 112005029769552-pct00136
50 ml의 N,N－디메틸포름아미드내 1－알릴-4－클로로-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온 1.05 g의 용액에 탄산칼륨 0.76 g 및 벤질브로마이드 0.94 g을 가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 물 300 ml 및 에틸아세테이트 300 ml를 가하고, 유기층을 물 100 ml로 3회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 100 ml로 1회 차례차례 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여, 목적 화합물 1.57 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ　4.56 (d, J=5.7Hz, 2H), 5.23 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.30 (d, J=10.9Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.85-5.95 (ddt, J=16.0, 10.9, 5.7Hz, 1H), 6.91 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 5H), 8.08 (d, J=6.9Hz, 1H), 8.99 (br.s, 1H)
80e) 3－벤질-4－클로로-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온
Figure 112005029769552-pct00137
15 ml의 1,4－디옥산내 1－알릴-3－벤질-4－클로로-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온 0.75 g의 용액에 물 1.5 ml, 4－메틸모폴린-N－옥사이드 1.06 g, 2% 오스뮴산 수용액 3 ml 및 6 ml의 물내 과옥소산나트륨 1.94 g을 가하고, 60℃에서 18시간 가열하였다. 물 200 ml를 가하고, 에틸아세테이트 100 ml로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 50 ml로 2회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 50 ml로 1회 차례차례 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트-헥산(1：1) 용출분획에서 목적 화합물 0.38 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ　5.44 (s, 2H), 7.01 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 8.08 (d, J=6.5Hz, 1H), 9.18 (s, 1H)
80f) 2－(3－벤질-4－클로로－2－옥소-2,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-1－일메틸)벤조니트릴
Figure 112005029769552-pct00138
5 ml의 N,N－디메틸포름아미드내 3－벤질-4－클로로－1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온 0.259 g의 용액에 탄산칼륨 0.152 g 및 (2－브로모메틸) 벤조니트릴 0.216 g을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 에틸아세테이트 60 ml 및 물 30 ml를 가하고, 유기층을 물 30 ml로 2회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 30 ml로 1회 차례차례 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 여과 및 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트：헥산 = 3：2 분획으로부터 목적 화합물 0.364 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 5.35 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.96 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 7.41 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.6Hz, 1H)
80g) 2－(3－벤질-2－옥소-4－피페라진-1－일-2,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-1－일메틸)벤조니트릴
Figure 112005029769552-pct00139
질소의 기류 하에, 2－(3－벤질-4－클로로－2－옥소-2,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-1－일메틸)벤조니트릴 0.364 g 및 피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 0.543 g을 170℃에서 12시간 가열하였다. 잔류물을 냉각시킨 다음, 아민으로 처리한 실리카를 이용하여, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸아세테이트：헥산 = 4：1 ~ 에틸아세테이트：메탄올 = 98：2로 용출된 분획으로부터 목적 화합물 0.150 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 2.96-3.00 (m, 4H), 3.01-3.06 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.74 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 6H), 7.39 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.02 (d, J=5.6Hz, 1H)
실시예 81　2－[3－벤질-1－(2－시아노벤질)－2－옥소-4－피페라진-1－일-2,3－디히드로-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-7－일옥시]－벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
81a) 4－[3－벤질-1－(2－시아노벤질)－2－옥소-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-4－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00140
10 ml의 디클로로메탄내 2－(3－벤질-2－옥소-4－피페라진-1－일-2,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-1－일메틸)벤조니트릴(화합물 80 g) 0.146 g의 용액에 디-t－부틸 디카보네이트 0.094 g 및 트리에틸아민 0.050 ml를 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 헥산：에틸아세테이트 = 7：3 분획으로부터 목적 화합물 0.121 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.46 (s, 9H), 2.95-3.00 (m, 4H), 3.41-3.53 (br.s, 4H), 5.30 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.78 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 5H), 7.31 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.02 (d, J=5.6Hz, 1H)
81b) 4－[3－벤질-7－브로모-1－(2－시아노벤질)－2－옥소-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-4－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00141
5 ml의 아세토니트릴내 4－[3－벤질-1－(2－시아노벤질)－2－옥소-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-4－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터 0.121 g의 용액에 탄산수소나트륨 0.029 g 및 N－브로모석신이미드 0.044 g을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 에틸아세테이트 100 ml 및 물 50 ml를 가하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 헥산：에틸아세테이트 = 7：3 분획으로부터 목적 화합물 0.148 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.46 (s, 9H), 2.97-3.01 (m, 4H), 3.28-3.69 (br.s, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 5H), 7.36 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.03 (s, 1H)
81c) 4－[3－벤질-7－(2－카바모일펜옥시)－1－(2－시아노벤질)－2－옥소-2,3－디히드로-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-4－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00142
2 ml의 1－메틸-2－피롤리돈내 4－[3－벤질-7－브로모-1－(2－시아노벤질)－2－옥소-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-4－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터 0.123 g의 용액에 살리실아미드 0.056 g, 탄산 세슘 0.130 g, 2,2,6,6－테트라 메틸-3,5－헵탄디온 0.005 ml 및 염화구리(I) 0.010 g을 가하고, 질소 기류 하에 130℃에서 22시간 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고, t－부틸 메틸 에테르를 가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 에틸아세테이트 25 ml로 셀라이트를 세척하고, 유기층을 모은 다음, 2 N 염산 10 ml, 0.5 N 염산 10 ml, 1 N 수산화 나트륨 수용액 10 ml 및 염화 나트륨의 포화 수용액 10 ml로 차례차례 세척하였다. 이것을 무 수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.023 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.46 (s, 9H), 2.99-3.07 (br.s, 4H), 3.27-3.55 (br.s, 4H), 5.43 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.75 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.20 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.26-7.35 (m, 6H), 7.39 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.3Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.53 (br.s, 1H)
81d) 2－[3－벤질-1－(2－시아노벤질)－2－옥소-4－피페라진-1－일-2,3－디히드로-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-7－일옥시]－벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00143
4－[3－벤질-7－(2－카바모일페녹시)－1－(2－시아노벤질)－2－옥소-2,3－디히드로-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-4－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터 0.023 g을 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 1 ml에 용해시켰다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 톨루엔 5 ml를 가하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.016 g을 얻었다.
MS m/e (ESI) 560.15 (M＋H)+
실시예 82　3－(2－부티닐)－1－메틸-4－피페라진-1－일-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온
82a) 메틸-(3－니트로-피리딘-4－일)아민
Figure 112005029769552-pct00144
4－에톡시-3－니트로피리딘 10.0 g을 메틸아민의 40% 메탄올 용액 100 ml에 용해시키고, 80℃에서 60시간 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 에틸아세테이트 500 ml를 가하고, 유기층을 물 300 ml로 2회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 300 ml로 1회 차례차례 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용액을 여과하고, 감압 농축하여, 목적 화합물 7.00 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 3.06 (d, J=4.3Hz, 3H), 6.72 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.11-8.21 (br.s, 1H), 8.23 (d, J=5.6Hz, 1H), 9.22 (s, 1H)
82b) 2－클로로-N*4*－메틸피리딘-3,4－디아민
Figure 112005029769552-pct00145
150 ml의 진한 염산내 메틸-(3－니트로-피리딘-4－일)아민 7.00 g의 용액을 90℃로 가열하였다. 염화 주석(II) 이수화물 52.2 g을 가하고 90℃에서 30분 가열하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 얼음물 700 ml를 가하고, 30분 교반하였다. 용액을 감압 농축한 다음, 잔류물에 암모니아의 포화 메탄올 용액 700 ml를 가하고, 5℃에서 15시간 교반하였다. 용매를 감압 농축하여 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 500 ml에 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 및 현탁물을 에틸아세테이트 250 ml로 5회 세척하고, 유기층을 모아 감압 농축하여, 목적 화합물 7.22 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 2.91 (d, J=4.5Hz, 3H), 3.31-3.50 (br.s, 2H), 4.16-4.23 (br.s, 1H), 6.40 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.67 (d, J=5.8Hz, 1H)
82c) 4－클로로-1－메틸-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온
Figure 112005029769552-pct00146
300 ml의 아세토니트릴내 2－클로로-N*4*－메틸피리딘-3,4－디아민 1.38 g의 용액에 N,N'－디석신이미딜 카보네이트 3.035 g을 가하였다. 이 용액을 실온에서 48시간 교반한 후, N,N'－디석신이미딜 카보네이트 3.035 g을 가하고, 50℃에서 8시간 가열하였다. 용매를 감압 농축하여 제거하고, 물 500 ml를 가하고, 디클로로 메탄 200 ml로 4회 추출하였다. 유기층을 모으고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 디클로로메탄：에틸아세테이트 = 1：1 분획으로부터 목적 화합물 1.038 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 3.45 (s, 3H), 6.90 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.52-8.59 (s, 1H)
82d) 3－(2－부티닐)－4－클로로-1－메틸-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온
Figure 112005029769552-pct00147
50 ml의 N,N－디메틸포름아미드내 4－클로로-1－메틸-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온의 용액에 탄산칼륨 1.17 g 및 1－브로모-2－부틴 0.742 ml를 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 에틸아세테이트 300 ml 및 물 200 ml를 가하고, 유기층을 물 200 ml로 2회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 200 ml로 1회 차례차 례 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 여과 및 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트：헥산 = 3：2 분획으로부터 목적 화합물 0.980 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.79 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.81 (q, J=2.4Hz, 2H), 6.90 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.7Hz, 1H)
82e) 3－(2－부티닐)－1－메틸-4－피페라진-1－일-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온
Figure 112005029769552-pct00148
질소의 기류 하에, 3－(2－부티닐)－4－클로로-1－메틸-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온 0.041 g 및 피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 0.200 g을 175℃에서 4시간 가열하였다. 추가로 피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 0.200 g을 가한 다음, 175℃에서 16시간 가열하였다. 잔류물을 역상계 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.032 g을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) 1.78 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.92 (q, J=2.4Hz, 2H), 7.33 (d, J=5.7Hz 1H), 8.20 (d, J=5.7Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 286.17 (M＋H)+
실시예 83　2－[3－(2－부티닐)－1－메틸-2－옥소-4－피페라진-1－일-2,3－디히드로-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-7－일옥시]－벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
83a) 4－[3－(2－부티닐)－1－메틸-2－옥소-2,3－디히드로-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-4－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00149
2 ml의 1－메틸-2－피롤리돈내 3－(2－부티닐)－4－클로로-1－메틸-1,3－디히드로이미다조[4.5－c]피리딘-2－온(화합물 82d) 0.865 g 및 피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 4.57 g의 용액을 질소의 기류 하에 180℃에서 2시간 가열하였다. 피페라진-1－카복실산 t－부틸 에스터 5.00 g을 다시 가하고, 180℃에서 5시간 가열하였다. 에틸아세테이트 400 ml 및 물 200 ml를 가하고, 유기층을 물 200 ml로 2회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 200 ml로 1회 차례차례 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 여과 및 감압 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트：헥산 = 3：2 분획으로부터 목적 화합물 0.447 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.50 (s, 9H), 1.78 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.10-3.17 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.59-3.60 (m, 4H), 4.92 (q, J=2.4Hz, 2H), 6.68 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.08 (d, J=5.7Hz, 1H)
83b) 4－[7－브로모-3－(2－부티닐)－1－메틸-2－옥소-2,3－디히드로-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-4－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00150
20 ml의 N,N－디메틸포름아미드내 4－[3－(2－부티닐)－1－메틸-2－옥소-2,3－디히드로-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-4－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터 0.447 g의 용액에 탄산수소나트륨 0.146 g 및 N－브로모석신이미드 0.288 g을 가하고 실온에서 60시간 교반하였다. 탄산수소나트륨 0.219 g 및 N－브로모석신이 미드 0.432 g을 다시 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 에틸아세테이트 100 ml 및 물 50 ml를 가하고, 유기층을 물 50 ml로 2회 및 염화 나트륨의 포화 수용액 50 ml로 1회 차례차례 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 헥산：에틸아세테이트 = 1：1 분획으로부터 목적 화합물 0.201 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 1.49 (s, 9H), 1.77 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.05-3.02 (m, 4H), 3.38-3.72 (br.s, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.95 (q, J=2.4Hz, 2H), 8.06 (s, 1H)
83c) 2－[3－(2－부티닐)－1－메틸-2－옥소-4－피페라진-1－일-2,3－디히드로-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-7－일옥시]－벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00151
1 ml의 1－메틸-2－피롤리돈내 4－[7－브로모-3－(2－부티닐)－1－메틸-2－옥소-2,3－디히드로-1H－이미다조[4.5－c]피리딘-4－일]－피페라진-1－카복실산　t-부틸 에스터 0.050 g의 용액에 살리실아미드 0.030 g, 탄산 세슘 0.071 g, 2,2,6,6－테트라메틸-3,5－헵탄디온 0.003 ml 및 염화구리(I) 0.006 g을 가하고, 질소 기류 하에 130℃에서 14시간 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 디클로로 메탄 2 ml 및 트리플루오로아세트산 3 ml를 가하고, 2시간 교반하였다. 용매를 감압 농축한 후, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.007 g을 얻었다.
MS m/e (ESI) 421.17 (M＋H)+
실시예 84　7－(2－부티닐)－9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－티온 트리플루오로아세트산 염
84a) 4－(5－아미노-6－메틸아미노-피리미딘-4－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00152
4－[6－클로로-5－니트로-피리미딘-4－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터(화합물 61a) 5.0 g을 아세토니트릴 50 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 메틸아민(40%, 메탄올 용액) 2.83 ml를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 17시간 교반 후, 물 150 ml를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 교반 후, 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 황색 고체를 물 및 헥산으로 세척하여, 황색 고체 4.05 g을 얻었다. 얻어진 황색 고체의 1g을 에탄올 20 ml에 용해시키고, 10% 팔라듐 카본 분말(습식) 200 mg을 가하였다. 반응 용액을 수소 기류 하에 실온에서 15시간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 얻어진 여과액을 감압 농축하여, 목적 화합물 920 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48 (s, 9H),　3.05 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.07 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 4.48 (br.s, 2H), 8.15 (s, 1H)
84b) 4－[5－(2－부티닐아미노)－6－메틸아미노-피리미딘-4－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터
Figure 112005029769552-pct00153
4－(5－아미노-6－메틸아미노-피리미딘-4－일)피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 200 mg을 N,N－디메틸포름아미드 5.0 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 1 －브로모-2－부틴 57㎕ 및 무수 탄산 칼륨 107 mg을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 20시간 교반 후, 반응 용액을 포화 염화 암모늄 수용액에 쏟아 부었다. 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 118 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.80 (t, J=2.4Hz, 3H), 2.99 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.60 (br.d, J=2.4Hz, 2H), 4.48 (br.d, J=4.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)
84c) 7－(2－부티닐)－9－메틸-6－(피페라진-1－일)－7,9－디히드로푸린-8－티온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005029769552-pct00154
4－[5－(2－부티닐아미노)－6－메틸아미노-피리미딘-4－일]피페라진-1－카복실산　t－부틸 에스터 18 mg을 아세토니트릴 0.5 ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 티오카보닐디이미다졸 100 mg을 가하였다. 반응 용액을 80℃에서 48시간 교반한 다 음, 반응 용액에 1 N 염산을 가하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트：헥산=3：7)로 정제하였다. 얻어진 고체를 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 5분 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 13.05 mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ 1.85 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 5.21 (q, J=2.4Hz, 2H), 8.53 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 303(M＋H)+
[실험예 1]
대조 화합물(NVP　DPP728)
미국 특허 제 6011155호에 기재된 하기 화합물을 실시예에 따라 합성하였다.
Figure 112005029769552-pct00155
DPPIV 저해 활성의 측정(in vitro 시험)
돼지 신장으로부터 얻은 DPP－IV를 10 mU/mL에서 반응 완충액(50 mM　트리스 －염산 pH 7.4,　0.1%　BSA)에 용해시켰고, 이것의 110㎕를 사용하였다. 상기 실시예로부터 얻은 약물 15㎕를 첨가하고, 실온에서 20분간 배양한 다음, 2 mM Gly－Pro－p－니트로아닐라이드(최종 농도 0.33 mM) 25㎕를 가하여, 효소 반응을 개시하였다. 반응 시간은 20분이며, 1 N　인산 용액 25㎕를 가하여, 반응을 중지하였다. 405 nm에서 이 물질의 흡광도를 측정하여, 효소 저해율을 구하고, IC50를 계산하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112005029769552-pct00156
[실험예 2]
정상 마우스의 당내성(glucose tolerance)에 대한 효과(in vivo 시험)
동물：웅성 C57BL/6 N 마우스(일본 찰스 리버로부터 구입)
방법：
[시험 화합물의 제조 및 투여]
시험 화합물을, 하기 표 2에 나타낸 용량으로, 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 용액에 현탁시켰다. 이 시험 화합물 및 NVP　DPP728(미국 특허 제 6011155호)의 현탁액, 또는 용매 대조군인 0.5% MC용액을 10 mL/kg의 용량으로 경구투여하였다. 30 분 후, 글루코스 용액을 10 mL/kg의 용량으로 경구투여하였다. 글루코스는 2 g/kg의 용량으로 경구투여하였다.
[채혈 및 혈당치의 측정]
시험 물질 또는 NVP　DPP728의 투여 직전과, 글루코스 용액의 투여 직전 및 투여 후 30, 60, 120 분후에, 마취되지않은 마우스의 꼬리 정맥을 면도날로 손상시키고 소량 출혈시켰다. 혈액 10㎕를 채취하여, 즉시 0.6 M 과염소산 140㎕에 혼합하였다. 원심분리(1500 g, 10분, 4℃, 냉각 원심기 GS－6KR, 베크만)하여 얻은 상층액중의 글루코스를 글루코스 CII 테스트 와코(와코 퓨어 화학)를 이용하여 측정하였다.
결과： 0.5%　MC용액, NVP　DPP728 및 시험 화합물의 각 투여군에 대해, 글루코스 투여시부터 120분 후까지의 혈당-시간 곡선 아래쪽 면적(AUC0－120；Area Under　the　Curve)를 산출하였다. 0.5% MC용액 투여군의 AUC0－120을 100%, NVP DPP728(10 mg/kg) 투여군의 AUC0－120을 0%로 했을 때의, 시험 화합물의 당내성 개선도를 하기의 식으로 계산하였다.
당내성 개선도(%) = (시험 화합물의 AUC0－120 － NVP　DPP728(10 mg/kg) 투여군의 AUC0－120)/(0.5%　MC용액 투여군의 AUC0－120 － NVP　DPP728(10 mg/kg) 투여군의 AUC0－120) × 100
% 값이 낮을수록, 당내성 개선도는 더 좋다.
결과를 표 2(정상 마우스의 당내성에 대한 효과)에 나타낸다.
Figure 112005029769552-pct00157
본 발명의 신규 1,3-디히드로이미다졸 축합 고리 화합물 중에서, 상기 기재된 in vivo 실험에 의해 1~10(mg/kg)의 투여량으로 경구투여된, 정상 마우스의 당내성에 대한 명확한 효과를 가진 화합물을 찾아낼 수가 있었다.
본 발명은 DPPIV 저해 활성을 나타내는 1,3－디히드로이미다졸 축합 고리 화 합물을 제공할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 1,3－디히드로이미다졸 축합 고리 화합물은, 당뇨병, 비만, 고지혈증, AIDS, 골다공증, 소화관 장해, 혈관 신생, 및 불임증의 예방 및 치료제, 항염증제, 항알레르기제, 면역 조절제, 호르몬 조절제, 항류머티즘제, 및 암 치료제로서 유용하다.
경구투여에 의한 이들 약물의 약효를 확인하기 위하여, 당내성 개선 작용을 지표로 한 실험을 수행하였다. 이들의 경구 유효성을 확인하였으며, 의약으로서의 유용성을 발견하였다.

Claims (17)

  1. 일반식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:
    Figure 112008034837355-pct00158
    [식중,
    T1은 피페라진-1-일기, 3－아미노피페리딘-1-일기, 또는 3－메틸아미노피페리딘-1-일기를 의미한다;
    X3는 산소 원자, 황 원자 또는 구조식
    Figure 112008034837355-pct00159
    를 의미한다；
    X4는 수소 원자, C1－6 알킬기, C3－8 시클로 알킬기, 또는 C6－10 아릴 C1－6 알킬기를 의미한다；
    X1은, C1－6 알킬기, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, C6－10 아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, C6－10 아릴 C1－6 알킬기, 또는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C1－6 알킬기를 의미한다；
    Z1은 질소 원자, 또는 -CR3= 를 의미한다；
    Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 질소 원자, -CR1=, 카보닐기, 또는 -NR2－ 를 의미한다；
    구조식(I)에서, 하기 구조식
    Figure 112008034837355-pct00160
    는 이중 결합 또는 단일 결합을 의미한다；
    구조식(I)에서, 하기 구조식
    Figure 112008034837355-pct00161
    이 이중 결합일때, Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 -CR1= 를 의미한다；
    R1, R2, R3 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기; 메틸, 메톡시, 또는 클로라이드로 치환된 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기 또는 구조식 -A0－A1－A2 로 표시되는 기를 의미한다；
    A0는 단일 결합, C1-6 알킬렌기 또는 하기 치환체 A 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가지는 C1-6 알킬렌기를 의미한다；
    A1은 단일 결합, 산소 원자, 황 원자, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, -O－CO－, -CO－O－, -NRA－, -CO－NRA－, -NRA－CO－, -SO2－NRA－ 또는 -NRA－SO2－를 의미한다；
    A2 및 RA는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, C1－6 알킬기, C3－8 시클로 알킬기, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, C6－10 아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기, C6－10 아릴 C1－6 알킬기, 하기 치환체 A군으로부터 선택된 1~3개의 기를 가지는 C1－6 알킬기, 하기 치환체 A군으로부터 선택된 1~3개의 기를 가지는 C3－8 시클로 알킬기, 하기 치환체 A군으로부터 선택된 1~3개의 기를 가지는 C2－6 알케닐기, 하기 치환체 A군으로부터 선택된 1~3개의 기를 가지는 C2－6 알키닐기, 하기 치환체 A군으로부터 선택된 1~3개의 기를 가지는 C6－10 아릴기, 하기 치환체 A군으로부터 선택된 1~3개의 기를 가지는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기 또는, 하기 치환체 A군으로부터 선택된 1~3개의 기를 가지는 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기를 의미한다:
    <치환체 A 군>
    치환체 A 군은 히드록실기, 머캅토기, 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로시클릭기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, -NRB4-RB5(여기서 RB4 및 RB5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다), -CO-RB6 (여기서 RB6는 1－피롤리디닐기, 1－모포리닐기, 1－피페라지닐기, 또는 1－피페리딜기를 의미한다.), 및 -CO－RB－RB2(여기서 RB는 단일 결합, 산소 원자, 또는 -NRB3－ 를 의미한다; RB2 및 RB3는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, C6-10 아릴 C1-6 알킬기, 또는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C1-6 알킬기를 의미한다)]
  2. 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:
    Figure 112008034837355-pct00162
    〔식중,
    Z3a는 질소 원자 또는 -CR2a= 를 의미한다；
    X3a는 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다；
    T1a는 피페라진-1-일기, 3－아미노피페리딘-1-일기, 또는 3－메틸아미노피페리딘-1-일기를 의미한다;
    X1a는 수소 원자, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, 또는 벤질기를 의미한다；
    R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1－6 알킬기, 시아노기, 또는 구조식 -A0a－A1a로 표시되는 기를 의미한다；
    A0a는 산소 원자, 황 원자 또는 -NA2a－로 표시되는 기를 의미한다；
    A1a는 수소 원자, C1－6 알킬기, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, 페닐기, 시아노페닐기, 카바모일페닐기, 벤질기, 피리딜메틸기, 또는 피리딜기를 의미한다；
    A2a는 수소 원자, 또는 C1－6 알킬기를 의미한다；
    X2a는 수소 원자, C2－6 알케닐기, C2－6 알키닐기, 시클로헥세닐기, 1H－피리딘-2－온-일기, 1－메틸-1H－피리딘-2－온-일기, C1－6 알킬기, 페닐기, 5 또는 6 원자 헤테로아릴기, 페닐 C1－6 알킬기, 피리딜 C1－6 알킬기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가지는 C1－6 알킬기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가지는 페닐기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가지는 5 또는 6 원자 헤테로아릴기, 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가지는 페닐 C1－6 알킬기 또는 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 기를 가지는 피리딜 C1－6 알킬기를 의미한다；
    ＜치환체 B 군＞
    치환체 B 군은 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, 카바모일기, 카복실기, 및 C1－6 알콕시카보닐기로 이루어진 군을 의미한다.]
  3. 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:
    Figure 112007028015311-pct00163
    [식중,
    T1b는 피페라진-1-일기, 3－아미노피페리딘-1-일기, 또는 3－메틸아미노피페리딘-1-일기를 의미한다；
    X1b는 2－펜티닐기, 2－부티닐기, 3－메틸-2－부테닐기, 2－부테닐기, 또는 벤질기를 의미한다； 및
    R1a 및 X2a는 상기 정의된 제 2항의 X1a 및 X2a와 동일한 의미를 갖는다.]
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, R1a가 수소 원자, 염소 원자, 시아노기, 메톡 시기, 에톡시기, i－프로필옥시기, 메틸티오기, 알릴옥시기, 2－부티닐옥시기, 페닐옥시기, 시아노페닐옥시기, 카바모일페닐옥시기, 페닐메틸옥시기, (페닐메틸)아미노기, 피리딜메틸옥시기, 피리딜옥시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 또는 디에틸아미노기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
  5. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, R1a가 수소 원자, 메톡시기, 에톡시기, i－프로필옥시기, 2－시아노페닐옥시기 또는 2－카바모일페닐옥시기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
  6. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, X2a가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n－프로필기, 2－메틸프로필기, -CH2－R10(식중, R10는 카바모일기, 카복실기, 메톡시카보닐기, 시아노기, 시클로프로필기, 또는 메톡시기를 의미한다.), 3－시아노프로필기, 알릴기, 2－프로피오닐기, 2－부티닐기, 2－메틸-2－프로페닐기, 2－시클로헥시닐기, 클로로피리딜기, 메톡시피리딜기, 메톡시피리미딜기, 피리딜기, 퓨릴기, 티에닐기, 피리딜메틸기, 1H－피리딘-2－온-5－일기, 1－메틸-1H－피리딘-2－온-5－일기, 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 하기 기재된 치환체 Y 군으로부터 선택된 기를 가지는 페닐기, 하기 기재된 치환체 Y 군으로부터 선택된 기를 가지는 벤질기, 또는 하기 기재된 치환체 Y 군으로부터 선택된 기를 가지는 펜에틸기이며:
    치환체 Y 군은 염소 원자, 브롬 원자, 메톡시기, 시아노기, 비닐기 및 메틸기로 이루어진 군인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
  7. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, X2a가 메틸기, n－프로필기, 알릴기, 2－프로피닐기, 2－부티닐기, 시클로프로필메틸기, 페닐기, 3－피리딜기, 3－퓨릴기, 3－티에닐기, 2－메톡시-5－피리미디닐기, 2－메톡시-5－피리딜기, 2－클로로-4－피리딜기, 또는 1H－피리딘-2－온-5－일기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 수화물을 포함하는 당뇨병, 비만, 고지혈증, AIDS, 골다공증, 혈관 신생, 불임증, 염증성 질환, 다발성 경화증, 또는 암의 예방 또는 치료제, 면역 조절제, 호르몬 조절제 또는 항류머티즘제.
  12. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 수화물을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료제.
  13. 제 11항의 약학적 조성물에 있어서, 제형을 위한 보조제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제 12항의 약학적 조성물에 있어서, 제형을 위한 보조제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
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