CN100376573C - 稠合的1,3-二氢-咪唑环化合物 - Google Patents

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Abstract

一种具有良好的DPPIV抑制活性的新的化合物。它为由通式(I)所代表的化合物、其盐或其水合物(其中T1代表其中含有一个或两个氮原子的任选取代的单环或二环4-至12-员杂环；(Ⅱ)所代表的结构表示双键或单键；X3表示氧或硫；X1代表任选取代的C2-6炔基等；Z1代表氮或-CR3＝；Z2和Z3每个独立地代表氮、-CR1＝、羰基或-NR2-；并且R1、R2、R3和X2每个独立地代表任选取代的C1-6烷基等)。

Description

稠合的1，3-二氢-咪唑环化合物
技术领域
本发明涉及具有DPPIV-抑制活性的新的化合物，并且特别是涉及用作DPPIV抑制剂的稠合的1，3-二氢-咪唑环化合物。
背景技术
二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，其特定水解多肽链的游离N端的二肽-X-Pro(X可为任意氨基酸)。
饭后由消化道分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素激素(肠促胰岛素；GLP-1，胰高血糖素样肽-1和GIP；葡萄糖-依赖性促胰岛素肽)被此DPPIV快速水解并失活。抑制由DPPIV对GLP-1的此分解作用可增强肠促胰岛素(GLP-1和GIP)的作用，并促进由于葡萄糖刺激的自胰腺的β细胞的胰岛素分泌。因此，在口服葡萄糖耐量试验中显示出试验后的高血糖得到了改善(参见非专利文献1)。此外，还显示出GLP-1与食欲和摄食的抑制作用有关，并且还与基于对胰腺β细胞分化和生长的促进作用的β细胞保护有关。
因此，期望DPPIV抑制剂可充当对与GLP-1和GIP有关的疾病如肥胖症和糖尿病有用的治疗和预防药物。
如下所示，已经报道了包括糖尿病和DPPIV的各种疾病间的关系。因此期望DPPIV抑制剂可成为这些疾病的治疗药物。
(1)对AIDS的预防和治疗药物(参见非专利文献2)，
(2)对骨质疏松症的预防和治疗药物(参见非专利文献3)，
(3)对肠病的预防和治疗药物(参见非专利文献4)，
(4)对高脂血症、糖尿病和肥胖症的预防和治疗药物(参见非专利文献5和6)，
(5)对血管发生的预防和治疗药物(参见非专利文献7)，
(6)对不育症的预防和治疗药物(参见专利文献1)，
(7)对炎性疾病、自身免疫性疾病和慢性类风湿性关节炎的预防和治疗药物(参见非专利文献8)，和
(8)对癌症的预防和治疗药物(参见非专利文献9和10)，
(9)对多发性硬化症的预防和治疗药物(参见非专利文献11)
尽管大量DPPIV抑制剂是已知的(参见专利文献2-11)，但是包括稠合的1，3-二氢咪唑环的DPPIV抑制剂并不是已知的。
[非专利文献1]
Diabetologia 1999 Nov，42(11)：1324-31
[非专利文献2]
Science 1993，262：2045-2050
[非专利文献3]
Clinical chemistry 1988，34：2499-2501
[非专利文献4]
Endocrinology 2000，141：4013-4020
[非专利文献5]
Diabetes 1998，47：1663-1670，
[非专利文献6]
Life Sci 2000，66(2)：91-103
[非专利文献7]
Agents and actions 1991，32：125-127
[非专利文献8]
The Journal of Immunology 2001，166：2041-2048
[非专利文献9]
Br J Cancer 1999 Mar，79(7-8)：1042-8
[非专利文献10]
J Androl 2000 Mar-Apr，21(2)：220-6
[非专利文献11]
The Journal of Immunology 2001，166：2041-48
[专利文献1]
WO 00/56296
[专利文献2]
美国专利申请号2001020006
[专利文献3]
美国专利号6,303,661
[专利文献4]
美国专利号6,011,155
[专利文献5]
美国专利号5,543,396
[专利文献6]
WO 02/02560
[专利文献7]
WO 00/34241
[专利文献8]
WO 99/61431
[专利文献9]
WO 99/67279
[专利文献10]
WO 97/40832
[专利文献11]
WO 95/29691
[专利文献12]
WO 02/068420
具有抑止DPPIV活性的化合物可用作如上所述的渴望寻求的药物制剂。然而，具有极好的抑止DPPIV活性，并且其作为临床上有效的药物十分有用的化合物还没有发现。因此，本发明的一个目的是寻找并发现具有抑止DPPIV活性、并且可用作上述疾病(特别是糖尿病等)的预防或治疗药物的化合物。
发明内容
为了实现上述目的，本发明者进行了认真地研究，成功地合成了新的稠合的1，3-二氢-咪唑环化合物，并发现这些化合物具有极好的DPPIV-抑制活性，并因此完成了本发明。
也就是说，本发明包括：
(1)通式(I)所代表的化合物或其盐或水合物，
Figure C20038010951900091
[其中，
T1代表环中含有一个或两个氮原子的单环或二环4-至12-员杂环，其可具有取代基；
X3表示氧原子、硫原子或下式的基团
X4表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C3-8环烷基或可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基；
X1代表可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C2-6链烯基、可具有取代基的C2-6炔基、可具有取代基的C6-10芳基、可具有取代基的5至10-员杂芳基、可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基或可具有取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基；
Z1代表氮原子、或式-CR3＝的基团；
Z2和Z3每个独立地代表氮原子、式-CR1＝的基团、羰基或式-NR2-的基团；
在式(I)中，下式
Figure C20038010951900093
代表双键或单键；
在式(I)中，当下式
Figure C20038010951900094
代表双键时，Z2和Z3每个独立地代表氮原子或式-CR1＝的基团；
R1、R2、R3和X2每个独立地代表氢原子、可具有取代基的4至8-员杂环基或式-A0-A1-A2所代表的基团；
A0代表单键或可具有1-3个选自下述取代基组A的取代基的C1-6亚烷基；
A1代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-基团、式-CO-O-基团、式-NRA-基团、式-CO-NRA-基团、式-NRA-CO-基团、式-SO2-NRA-基团或式-NRA-SO2-基团；
A2和RA每个独立地代表氢原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基或C6-10芳基C1-6烷基；
然而，A2和RA每个可独立地具有1-3个选自下述取代基组A的取代基：
<取代基组A>
取代基组A指的是由下列基团组成的组：羟基、巯基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-NRB4-RB5的基团(其中RB4和RB5代表氢原子或C1-6烷基)、式-CO-RB6的基团(其中RB6代表1-吡咯烷基、1-吗啉基、1-哌嗪基或1-哌啶基)、和式-CO-RB-RB2的基团(其中RB代表单键、氧原子或式-NRB3-所代表的基团；RB2和RB3每个独立地代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基或5至10-员杂芳基C1-6烷基)]；
(2)通式(II)所代表的化合物或其盐或水合物，
Figure C20038010951900101
[其中，
Z3a代表氮原子或式-CR2a＝基团；
X3a代表氧原子或硫原子；
T1a代表环中含有一个或两个氮原子的单环4至8-员杂环，其可具有氨基或C1-6烷基氨基；
X1a表示氢原子、C2-6链烯基、C2-6炔基或苄基；
R1a和R2a每个独立地代表氢原子、卤原子、C1-6烷基、氰基或式-A0a-A1a所代表的基团；
A0a代表氧原子、硫原子或式-NA2a-所代表的基团；
A1a表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、氰基苯基、氨基甲酰基苯基、苄基、吡啶基甲基或吡啶基；
A2a表示氢原子或C1-6烷基；
X2a表示氢原子、C2-6链烯基、C2-6炔基、环己烯基、1H-吡啶-2-酮-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基、可具有选自下述取代基组B的基团的C1-6烷基、可具有选自下述取代基组B的基团的苯基、可具有选自下述取代基组B的基团的5或6-员杂芳基、可具有选自下述取代基组B的基团的苯基C1-6烷基或可具有选自下述取代基组B的基团的吡啶基C1-6烷基：
<取代基组B>
取代基组B指的是由下列基团组成的组：氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、羧基和C1-6烷氧基羰基]；
(3)通式(III)所代表的化合物或其盐或水合物，
Figure C20038010951900111
[其中，
T1b代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶(ピペリジン)-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；
X1b代表2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、2-丁烯基或苄基；和
R1a和X2a具有同上(2)所定义的R1a和X2a的相同含义]；
(4)根据(2)或(3)的化合物或其盐或水合物，其中R1a为氢原子、氯原子、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、烯丙氧基、2-丁炔氧基、苯氧基、氰基苯氧基、氨基甲酰基苯氧基、苯基甲氧基、(苯基甲基)氨基、吡啶基甲氧基、吡啶氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基；
(5)根据(2)或(3)的化合物或其盐或水合物，其中R1a为氢原子、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-氰基苯氧基或2-氨基甲酰基苯氧基；
(6)根据(2)-(5)中任一项的化合物或其盐或水合物，其中X2a为氢原子、甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基、式-CH2-R10所代表的基团(其中R10代表氨基甲酰基、羧基、甲氧基羰基、氰基、环丙基或甲氧基)、3-氰基丙基、烯丙基、2-丙酰基、2-丁炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-环己炔基、氯代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基甲基、1H-吡啶-2-酮-5-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基、可具有选自下述取代基组Y的基团的苯基、可具有选自下述取代基组Y的基团的苄基或可具有选自下述取代基组Y的基团的苯乙基：
取代基组Y是由下列基团组成的组：氯原子、溴原子、甲氧基、氰基、乙烯基和甲基；
(7)根据(2)-(5)中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中X2a为甲基、正丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-丁炔基、环丙基甲基、苯基、3-吡啶基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基；
(8)包括(1)的化合物、其盐或其水合物的药物；
(9)包括(1)的化合物、其盐或其水合物的二肽基肽酶IV抑制剂；
(10)包括(1)的化合物、其盐或其水合物以及用于制剂的佐剂的药物组合物；
(11)用于糖尿病、肥胖症、高脂血症、AIDS、骨质疏松症、胃肠道病症、血管发生、不育症、炎性疾病、多发性硬化症、变应性疾病或癌症的预防或治疗的药物，或免疫控制剂，激素调节剂或抗风湿药剂，其包括(1)的化合物、其盐或其水合物；
(12)用于糖尿病的预防或治疗的药物，其包括(1)的化合物、其盐或其水合物；
(13)一种治疗或预防二肽基肽酶IV抑制作用是有效的疾病的方法，其中所述方法包括将药学上有效剂量的(1)的化合物、其盐或其水合物给药于患者的步骤；
(14)根据(13)的治疗或预防方法，其中所述的二肽基肽酶IV抑制作用是有效的疾病为糖尿病；
(15)(1)的化合物、其盐或其水合物在制备药物中的用途；
(16)根据(15)的用途，其中该药物是对二肽基肽酶IV抑制作用是有效的疾病的治疗药物或预防药物；
(17)根据(15)的用途，其中该药物是对糖尿病的治疗药物或预防药物。
在下文中，通过描述说明书中所用的术语、符号等的含义对本发明进行具体的描述。
在此说明书中，为了便于说明，化合物的结构式代表某一确定的异构体，然而，本发明包括所有的异构体，如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体和结构上源自化合物的互变异构体、以及异构体的混合物，并不局限于为了便于说明所用式的异构体，并且可为异构体中的任何一个或异构体的混合物。因此，可存在分子中具有不对称碳原子的光活性物质和外消旋物质，但是本发明对其没有特别的限制，并包括它们中的任何一个。此外，可存在晶体多晶型现象，但同样地对其没有特别的限制，并且该晶形可为一种形式或可为混合物，并且可为无水物或水合物。本发明化合物还可为已吸收了某些其它类型的溶剂的溶剂合物。
此外，本发明化合物包括甚至在代谢后如在体内被氧化、还原、水解或结合后仍具有所需活性的化合物。本发明还包括在代谢后如在体内氧化、还原和水解后能生成本发明化合物的那些化合物。
短语“C1-6烷基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其为可通过从含有1-6个碳的脂肪族烃中除去任一个氢原子而得到的单价基团，并且具体的实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基和2，3-二甲基-2-丁基。
短语“C2-6链烯基”指的是含有2-6个碳的直链或支链的链烯基，并且具体的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。
短语“C2-6炔基”指的是含有2-6个碳的直链或支链的炔基，并且具体的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
短语“C3-8环烷基”指的是含有3-8个碳原子的环状脂肪族烃基团，并且具体的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
短语“C1-6亚烷基”指的是由如上定义的“C1-6烷基”中除去另一个任意的氢原子所获得的二价基团，并且具体的实例包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。
短语“C1-6烷氧基”指的是氧原子与如上定义的“C1-6烷基”相连，并且具体的实例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基和2，3-二甲基-2-丁氧基。
短语“C1-6烷氧基羰基”指的是羰基与如上定义的“C1-6烷氧基”相连，并且具体的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、2-甲基-1-丙氧基羰基和2-甲基-2-丙氧基羰基。
短语“C1-6烷硫基”指的是硫原子与如上定义的“C1-6烷基”相连，并且具体的实例包括甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、2-甲基-1-丙硫基、2-甲基-2-丙硫基、1-丁硫基、2-丁硫基、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基和2，3-二甲基-2-丁硫基。
短语“卤素原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
短语“杂原子”指的是硫原子、氧原子或氮原子。
短语“4至8-员杂环”指的是非芳香环，其中：
1)构成该环状基团的环的原子数为4-8；
2)1-2个杂原子存在于构成该环状基团的环原子中；
3)环中的双键数为0-2；
4)环中的羰基数为0-3；和
5)该环为单环。
“4至8-员杂环”的具体实例包括吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、吗啉环、硫吗啉环、哌嗪环、噻唑烷环、二烷环、咪唑啉环、噻唑啉环、氮杂环丁烷环和下式之一所代表的环：
Figure C20038010951900151
(其中s代表1-3的整数；并且T4代表亚甲基、氧原子或式-NT5-所代表的基团(其中T5表示氢原子或C1-6烷基))。
短语“4至8-员杂环基”指的是由上述“4至8-员杂环”在任意位置除去一个氢原子所得到的单价基团。
短语“C6-10芳基”指的是含6-10个碳原子的芳香族烃环基，并且具体实例包括苯基、1-萘基和2-萘基。
短语“5至10-员杂芳环”指的是含有构成该环状基团环的、包括有杂原子的5-10个原子的芳香环基团，并且具体实例包括吡啶环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、唑环、异唑环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、三唑环、吡唑环、呋咱环、噻二唑环、二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吲哚环、异吲哚环、吲唑环、色烯环、喹啉环、异喹啉环、噌啉环、喹唑啉环、喹啉环、萘啶环、2，3-二氮杂萘环、嘌呤环、蝶啶环、噻吩并呋喃环、咪唑并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并唑环、苯并噻唑环、苯并噻二唑环、苯并咪唑环、咪唑并吡啶环、吡咯并吡啶环、吡咯并嘧啶环和吡啶并嘧啶环。
短语“5至10-员杂芳基”指的是由上述“5至10-员杂芳环”在任意位置除去一个氢原子所得到的单价基团。
短语“C6-10芳基C1-6烷基”指的是如上所定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被如上所定义的“C6-10芳基”所取代而得到的基团，并且具体实例包括苄基、苯乙基和3-苯基-1-丙基。
短语“5至10-员杂芳基C1-6烷基”指的是如上所述的“C1-6烷基”中的任意氢原子被如上所定义的“5至10-员杂芳基”所取代而得到的基团，并且具体实例包括2-吡啶基甲基和2-噻吩基甲基。
短语“5或6-员杂芳环”指的是含有构成该环状基团环的、包括有一个或多个杂原子的5-6个原子的芳香环基团，并且具体实例包括吡啶环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、唑环、异唑环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、三唑环、吡唑环、噻二唑环、二唑环、哒嗪环、嘧啶环和吡嗪环。
短语“5或6-员杂芳基”指的是由此“5或6-员芳香杂芳环”的任意位置除去一个氢原子而得到的单价基团。
短语“吡啶基”指的是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
短语“呋喃基”指的是2-呋喃基或3-呋喃基。
短语“噻吩基”指的是2-噻吩基或3-噻吩基。
短语“环己烯基”指的是1-环己烯基、2-环己烯基或3-环己烯基。
短语“1H-吡啶-2-酮-基”指的是由“1H-吡啶-2-酮”中除去任一氢原子而得到的单价基团，并且具体实例包括下列式所代表的基团：
短语“1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基”指的是由“1-甲基-1H-吡啶-2-酮”中除去任一氢原子而得到的单价基团，并且具体实例包括下列式所代表的基团：
Figure C20038010951900171
短语“苯基C1-6烷基”指的是其中上述“C1-6烷基”中的任意氢原子被苯基取代所得到的基团，并且具体实例包括苄基、苯乙基和3-苯基-1-丙基。
短语“吡啶基C1-6烷基”指的是其中上述“C1-6烷基”中的任意氢原子被上述“吡啶基”取代所得到的基团，并且具体实例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基和4-吡啶基甲基。
短语“吡啶基甲基”指的是2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。
短语“吡啶氧基”指的是2-吡啶氧基、3-吡啶氧基或4-吡啶氧基。
短语“吡啶基甲氧基”指的是2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基或4-吡啶基甲氧基。
短语“氰基苯基”指的是2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
短语“氨基甲酰基苯基”指的是2-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基或4-氨基甲酰基苯基。
短语“氰基苯氧基”指的是2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基或4-氰基苯氧基。
短语“氨基甲酰基苯氧基”指的是2-氨基甲酰基苯氧基、3-氨基甲酰基苯氧基或4-氨基甲酰基苯氧基。
短语“氯代吡啶基”指的是其中上述“吡啶基”中的任意氢原子被氯原子取代所得到的基团，并且具体实例包括2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-4-基和6-氯吡啶-3-基。
短语“甲氧基吡啶基”指的是其中上述“吡啶基”中的任意氢原子被甲氧基取代所得到的基团，并且具体实例包括2-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
短语“甲氧基嘧啶基”指的是其中上述“嘧啶基”中的任意氢原子被甲氧基取代所得到的基团，并且具体实例包括2-甲氧基嘧啶-5-基和2-甲氧基嘧啶-4-基。
短语“环中含有一个或两个氮原子的单环或二环4-至12-员杂环，其可具有取代基”指的是非芳香环，其中
1)构成该环状基团的环的原子数为4-12；
2)构成该环状基团的环的原子中包括1或2个氮原子；
3)该环可具有取代基；和
4)该环为单环或二环。
更特别地，它指的是下式之一所代表的基团：
Figure C20038010951900181
(其中m和n每个独立地代表0或1；R31-R44中的任意两个可一起形成C1-6亚烷基。)
[T1a的定义]
T1a代表“环中含有1或2个氮原子的单环4至8-员杂环基，其可具有氨基或C1-6烷基氨基”；其中
1)构成该环状基团的环的原子数为4-8；
2)构成该环状基团的环的原子中包括1或2个氮原子；
3)该环可具有作为取代基的氨基或C1-6烷基氨基；和
4)该环为单环的非芳香环基团。
短语“C1-6烷基氨基”指的是其上连接有1或2个上述“C1-6烷基”的氮原子，并且具体实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基。T1a为
(1)优选地，哌嗪-1-基、[1.4]二氮杂环庚-1-基、[1.5]二氮杂环辛(diazocan)-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的氮杂环丁-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的吡咯烷-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的哌啶-1-基、可具有氨基或C1-6烷基氨基的氮杂环庚-基或可具有氨基或C1-6烷基氨基的氮杂环辛-基；
(2)更优选地，下列式之一所代表的基团：
Figure C20038010951900191
(其中R50代表氨基或甲基氨基；R51或R52中的任一个代表氨基或甲基氨基，并且另一个代表氢原子；R53或R54中的任一个代表氨基或甲基氨基，并且另一个表示氢原子；并且R55-R57中的任一个代表氨基或甲基氨基，并且其余的两个代表氢原子。)；
(3)甚至更优选地，哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；和
(4)最优选地，哌嗪-1-基。
[T1b的定义]
T1b代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基，并且特别优选地为哌嗪-1-基。
[X3a的定义]
X3a代表氧原子或硫原子，并且特别优选地为氧原子。
[X1a的定义]
X1a表示氢原子、C2-6链烯基、C2-6炔基或苄基，特别
(1)优选地为氢原子、2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、苄基或2-丁烯基；
(2)更优选地为2-丁炔基或2-丁烯基；和
(3)甚至更优选地为2-丁炔基。
[X1b的定义]
X1b表示氢原子、2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、苄基或2-丁烯基，特别
(1)优选地为2-丁炔基或2-丁烯基；和
(2)更优选地为2-丁炔基。
[R1a的定义]
R1a代表“氢原子、卤原子、C1-6烷基、氰基或式A0a-A1a所代表的基团(其中A0a代表氧原子、硫原子或-NA2a-所代表的基团；A1a表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、氰基苯基、氨基甲酰基苯基、苄基、吡啶基甲基或吡啶基；并且A2a表示氢原子或C1-6烷基)”，特别地
(1)优选地为氢原子、氯原子、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、烯丙氧基、2-丁炔氧基、苯氧基、氰基苯氧基、氨基甲酰基苯氧基、苯基甲氧基、(苯基甲基)氨基、吡啶基甲氧基、吡啶氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基；
(2)更优选地为氢原子、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-氰基苯氧基或2-氨基甲酰基苯氧基；和
(3)甚至更优选地为氢原子、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
[X2a的定义]
X2a表示氢原子、C2-6链烯基、C1-6炔基、环己烯基、1H-吡啶-2-酮-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基、可具有选自下述取代基组B的基团的C1-6烷基、可具有选自下述取代基组B的基团的苯基、可具有选自下述取代基组B的基团的5或6-员杂芳基、可具有选自下述取代基组B的基团的苯基C1-6烷基或可具有选自下述取代基组B的基团的吡啶基C1-6烷基：
(取代基组B指的是由下列基团组成的组：氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、羧基和C1-6烷氧基羰基)，特别
(1)优选地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基、式-CH2-R10所代表的基团(其中R10代表氨基甲酰基、羧基、甲氧基羰基、氰基、环丙基或甲氧基)、3-氰基丙基、芳基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-环己炔基、氯代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基甲基、1H-吡啶-2-酮-5-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基、可具有选自下述取代基组Y的基团的苯基、可具有选自下述取代基组Y的基团的苄基或可具有选自下述取代基组Y的基团的苯乙基(取代基组Y包括氯原子、溴原子、甲氧基、氰基、乙烯基和甲基)；
(2)更优选地为甲基、正丙基、芳基、2-丙炔基、2-丁炔基、环丙基甲基、苯基、3-吡啶基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基；和
(3)甚至更优选地为甲基、烯丙基、环丙基甲基、3-吡啶基、3-呋喃基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基。
优选的基团表示在T1a或T1b、X3a、X1a或X1b、R1a和X2a的定义中，并且化合物的具体实例包括其中优选的基团选自T1a或T1b、X3a、X1a或X1b、R1a和X2a，并且所选的基团可随意组合的化合物。
短语“可具有取代基”具有与“在可取代的位置可具有任何组合的1或3个取代基”相同的含义。取代基的具体实例包括：
(1)卤原子；
(2)硝基；
(3)氰基；
(4)三氟甲基；
(5)式-T2-T3所代表的基团(其中T2代表单键、C1-6亚烷基、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRT-所代表的基团、式-CO-NRT-所代表的基团、式-NRT-CO-所代表的基团、式-SO2-NRT-所代表的基团或式-NRT-SO2-所代表的基团；T3和RT每个独立地代表氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基或4至8-员杂环基；然而，T3和RT每个独立地可具有1-3个选自下述取代基组T的取代基；然而，其中T2为单键并且T3为氢原子的情况除外：
<取代基组T>
取代基组T包括羟基、氰基、卤原子和C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基所代表的基团)。
本发明“盐”的实例包括与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、以及与酸性或碱性氨基酸形成的盐，并特别优选可药用的盐。
优选的与无机酸形成的盐的实例包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的盐。优选的与有机酸形成的盐的实例包括与醋酸、琥珀酸、延胡索酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
优选的与无机碱形成的盐的实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；铝盐；和铵盐。优选的与有机碱形成的盐的实例包括与二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺和N，N’-二苄基乙二胺形成的盐。
优选的与酸性氨基酸形成的盐的实例包括与天冬氨酸和谷氨酸形成的盐，并且优选的与碱性氨基酸形成的盐的实例包括与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸形成的盐。
在下文中，将描述制备方法中的每个符号的含义。R1、R2a、X1、X2、X3a和T1具有如上定义的相同含义。U1和U2代表离去基团(例如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、-B(OH)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基或式-Sn(Rz)3所代表的基团(其中Rz代表C1-6烷基))。Hal代表卤原子，如氯原子、溴原子或碘原子。M1表示氢原子、钠原子、钾原子、锂原子、-MgCl、-MgBr、-Sn(Rz)3(其中Rz具有如上定义的相同含义)等。Y代表卤原子如氯原子、溴原子或碘原子，或氢原子。P1和P2每个独立地代表氨基保护基，如苄基、特戊酰氧基甲基、叔丁氧基羰基或氰乙基。T2b具有与T1相同的含义，或代表具有保护基(叔丁氧基羰基等)-连接的氨基的T1。
制备方法A
Figure C20038010951900221
[步骤A1]
此是通过使化合物(1a)[CAS No.1076-22-8]与化合物(1a-2)进行取代反应将取代基引入到化合物(1a)的7位氨基上而获得化合物(2a)的步骤。
当化合物(1a-2)为式X1-U1所代表的亲电子试剂(其中X1和U1具有如上所定义的相同含义)，或更具体的为烷基卤例如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷或溴化苄；卤代烯烃如烯丙基溴或1-溴-3-甲基-2-丁烯；炔基卤化物如炔丙基溴或1-溴-2-丁炔等时，该反应可在如下条件下进行。在这种情况下，相对于化合物(1a)优选使用1-2倍量的化合物(1a-2)。
对取代反应的反应条件没有特别的限制，并且例如该反应可以在溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二烷、四氢呋喃或甲苯中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠或双(三甲基硅烷基)氨基化钾存在下，在0℃-150℃的温度下进行。在这种情况下，相对于化合物(1a)优选使用1-2倍量的碱。
特别地，对于化合物(1a-2)，当被引入的X1为可具有取代基的C6-10芳基或可具有取代基的5至10-员杂芳基时，该反应可使用芳基硼酸、杂芳基硼酸等进行。在这种情况下，相对于化合物(1a)优选使用1-10倍量的化合物(1a-2)。
在这种情况下，该反应可以在溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，4-二烷、四氢呋喃、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶和铜催化剂如醋酸铜(II)、三氟乙酸铜(II)、氯化铜(II)或碘化铜(II)存在下，在0℃-150℃的温度下进行。在这种情况下，相对于化合物(1a)优选使用0.1-2倍量的铜催化剂。
[步骤A2]
此为通过使卤化试剂与化合物(2a)反应来获得化合物(3a)的步骤。
卤化试剂的具体实例包括N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺。相对于化合物(2a)优选使用1-4倍量的这种卤化试剂。
并没有特别地限制用于卤化作用的反应条件，并且该反应可在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷中，在0℃-150℃的温度下进行。
[步骤A3]
此为通过氯化化合物(3a)来制备化合物(4a)的步骤。
对反应条件没有特别的限制，并且该反应可在化合物(3a)上与三氯氧磷、五氯化磷或其混合物，在溶剂中或没有溶剂的条件下，在0℃-150℃的温度下进行。可以使用甲苯、乙腈、二氯乙烷等作为溶剂。
[步骤A4]
此为通过水解化合物(4a)而获得化合物(5a)的步骤。
该反应可使用碱如乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钠，在溶剂如二甲亚砜(液体wet)、N-甲基吡咯烷酮(液体)、四氢呋喃(液体)或水或这些溶剂的混合物中，在0℃-150℃的温度下进行。相对于化合物(4a)优选使用1-10倍量的碱。
[步骤A5]
此为通过使化合物(5a)与化合物(5a-2)进行取代反应而获得化合物(6a)的步骤。当X2为氢原子时，此步骤可省略。
当化合物(5a-2)为式X2-U2所代表的亲电子试剂(其中X2和U2具有如上所定义的相同含义)，或更具体地为烷基卤如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷或溴化苄；卤代烯烃如烯丙基溴或1-溴-3-甲基-2-丁烯；炔基卤化物如炔丙基溴或1-溴-2-丁炔等时，该反应可在如下条件下进行。在这种情况下，相对于化合物(5a)优选使用1-2倍量的化合物(5a-2)。
对取代反应的反应条件没有特别的限制，并且例如该反应可以在溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二烷、四氢呋喃或甲苯中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠或双(三甲基硅烷基)氨基化钾存在下，在0℃-150℃的温度下进行。在这种情况下，相对于化合物(5a)优选使用1-2倍量的碱。
对于化合物(5a-2)，当被引入的X2为可具有取代基的C6-10芳基或可具有取代基的5至10-员杂芳基时，特别地，该反应可使用芳基硼酸、杂芳基硼酸等进行。在这种情况下，相对于化合物(5a)优选使用1-10倍量的化合物(5a-2)。
在这种情况下，该反应可以在溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，4-二烷、四氢呋喃、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶和铜催化剂如醋酸铜(II)、三氟乙酸铜(II)、氯化铜(II)或碘化铜(II)存在下，在0℃-150℃的温度下进行。在这种情况下，相对于化合物(5a)优选使用0.1-2倍量的铜催化剂。
[步骤A6]
此为通过使化合物(7a)与化合物(6a)反应制备化合物(8a)的步骤。在这种情况下，相对于化合物(6a)优选使用1-4倍量的化合物(7a)。
对反应条件没有特别地限制。例如该反应可在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二烷、乙腈、甲苯或二甲苯的存在下，或在没有溶剂存在下，在碱如三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钾的存在下，或在没有碱存在下，在0℃-200℃的温度下通过混合化合物(6a)与化合物(7a)来完成。
[步骤A7]
此为通过使化合物(8a)与化合物(8a-2)进行取代反应将取代基引入到化合物(8a)的2位上而制备得到化合物(9a)的步骤。
如果它为在合适的碱或没有碱存在下可充当亲核试剂的化合物，则式R1-M1(其中R1和M1每个独立地具有如上所定义的相同含义)所代表的化合物(8a-2)是合适的，并且其特别优选的实例为烷基醇如甲醇、正丙醇、异丙醇和苄醇；芳基醇如苯酚和水杨酰胺；烷基胺如氨、甲胺、二甲胺和二乙胺；芳香胺如苯胺；烷基硫醇如甲硫醇和叔丁硫醇；芳基硫醇如苯硫酚；或其它如有机锂试剂；格氏试剂；和有机铜试剂。在这种情况下，化合物(8a-2)的使用优选为1-10倍量的化合物(8a)或5-100倍重量比的化合物(8a)。
可使用的反应溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。
该反应可以在有或没有碱的存在下进行，并且当该反应在碱存在下进行时，可以使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠、双(三甲基硅烷基)氨基化钾、三乙胺等作为碱。在这种情况下，相对于化合物(8a)优选使用1-10倍量的碱。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
化合物(9a)可通过在过渡金属催化剂如钯催化剂存在下，使化合物(8a)与其中M1代表MgCl、MgBr、Sn(Rz)3(其中Rz具有如上定义的相同含义)等的化合物(8a-2)反应制备得到。在这种情况下，相对于化合物(8a)优选使用1-50倍量的化合物(8a-2)。
在文中，可使用乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等作为反应溶剂。
金属催化剂的实例包括钯催化剂或铜催化剂。可使用四(三苯基膦)钯、醋酸钯和二亚苄基丙酮(dibenzylidene acetone)钯等作为钯催化剂，并且可使用碘化铜等作为铜催化剂。相对于化合物(8a)，优选使用0.01-2倍量的金属催化剂。
该反应可以在有机磷配体的存在下进行，并且当在有机磷配体的存在下进行反应时，可使用邻甲苯基膦和二苯基膦二茂铁等作为有机磷配体。在这种情况下，相对于金属催化剂优选使用1-5倍量的有机磷配体。
该反应可以在有或没有碱的存在下完成，并且当在碱存在下进行时，可使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、磷酸钙、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠、双(三甲基硅烷基)氨基化钾、三乙胺等作为碱。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
当化合物(8a)中的T2b含有被保护基如叔丁氧基羰基保护的氨基时，在步骤A7后进行脱保护。对于脱保护的反应条件，根据所用的保护基团可使用不同的方法，并且可使用通常用于分离离去基团的反应条件。例如当保护基为叔丁氧基羰基时，可使用氯化氢的无水甲醇溶液、氯化氢的无水乙醇溶液、氯化氢的无水二烷溶液、三氟乙酸或甲酸进行该脱保护。
制备方法B
Figure C20038010951900261
[步骤B1]
此为通过保护化合物(1b)(制备方法A中的化合物5a)的9位上的氨基来获得化合物(2b)的步骤。根据所用的反应物类型，可在通常所用的条件下进行保护基的引入反应。
对于氨基保护试剂，可使用通常用于引入氨基保护基的试剂，并且特别地可使用氯甲基新戊酸酯等。相对于化合物(1b)优选使用1-2倍量的保护试剂。可使用乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等作为反应溶剂，并优选使用N，N-二甲基甲酰胺进行该反应。
该反应可在碱存在下进行。文中所用的碱的实例包括碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠，并且优选使用氢化钠。文中，相对于化合物(1b)优选使用1-5倍量的碱。该反应可在0℃-150℃的温度下或优选在室温下进行。
[步骤B2]
此为通过使化合物(2b)与化合物(2b-2)反应来获得化合物(3b)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A6]的条件相似的反应条件。
[步骤B3]
此为通过使化合物(3b)的9位上的氨基保护基脱保护而得到化合物(4b)的步骤。
该反应条件根据所用的保护基而不同，并且例如当保护基为特戊酰氧基甲基时，该反应可在甲醇或甲醇和四氢呋喃的混合溶液中，在碱如甲氧基钠、氢化钠或1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，在0℃-150℃的温度下进行。在这种情况下，相对于化合物(3b)优选使用0.1-2倍量的碱。
[步骤B4]
此为通过使化合物(4b)与化合物(4b-2)进行取代反应将取代基引入到化合物(4b)的9位氨基上而制备得到化合物(5b)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A5]的条件相似的反应条件。
[步骤B5]
此为通过使化合物(5b)与化合物(5b-2)进行取代反应将取代基引入到化合物(5b)的2位上而制备得到化合物(6b)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A7]的条件相似的反应条件。
当在[步骤B2]中引入了含有被保护基如叔丁氧基羰基保护的氨基的化合物(2b-2)时，在[步骤B5]后进行脱保护。可使用与制备方法A[步骤A7]的条件相似的脱保护反应条件。
制备方法C-1
Figure C20038010951900281
[步骤C1]
此为通过使4，6-二氯-5-硝基嘧啶(1c)[CAS No.4316-93-2]与化合物(1c-2)反应而制备得到化合物(2c)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A6]的条件相似的反应条件。
[步骤C2]
此为通过使化合物(2c)与具有P2-保护的氨基的胺(2c-2)反应而制备得到化合物(3c)的步骤。在文中，使用1-10倍量的胺(2c-2)是合适的。
对反应条件没有特别地限制，并且该反应可通过使化合物(2c)与化合物(2c-2)在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二烷、乙腈、甲苯或二甲苯中或在没有溶剂的条件下，并在碱如三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钾存在下或没有碱的条件下，在0℃-150℃的温度下混合来进行。
[步骤C3]
此为通过还原化合物(3c)的硝基而获得化合物(4c)的步骤。
对反应条件没有特别地限制，并且例如该催化还原可使用金属催化剂，在氢气气氛下或在2-3倍量的肼存在下进行。可使用甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二烷、水和其混合溶剂作为溶剂。可使用钯碳、氧化铂、兰尼镍等作为金属催化剂。相对于化合物(3c)优选使用0.5-20％质量比的金属催化剂。该反应可在0℃-150℃的温度下进行。
[步骤C4]
此为将化合物(4c)转化为化合物(5c)的步骤。
对反应条件没有特别地限制，并且该反应可在溶剂如乙腈、四氢呋喃、乙醇、甲醇、1，4-二烷、甲苯或二甲苯中，在碱如三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钾存在下或没有碱的条件下，与N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidyl carbonate)、羰基二咪唑、三光气、硫代羰基二咪唑等，在0℃-150℃的温度下进行。优选使用1-10倍量的N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯。
[步骤C5]
此为通过使化合物(5c)与化合物(5c-2)进行取代反应将取代基引入到化合物(5c)的7位的氨基上而制备得到化合物(6c)的步骤。
可使用与制备方法A[步骤A1]的条件相似的反应条件。
[步骤C6]
此为通过除去化合物(6c)的9位氨基上的保护基P2而制备得到化合物(7c)的步骤。
所用的反应条件根据所用的保护基而不同，并且例如当保护基为氰乙基时，该化合物可在甲醇或甲醇和四氢呋喃的混合溶液中，通过碱如甲氧基钠或氢化钠的作用，在0℃-150℃的温度下制备得到。在这种情况下，相对于化合物(6c)优选使用1-10倍量的碱。
[步骤C7]
此为通过使化合物(7c)与化合物(7c-2)进行取代反应将取代基引入到化合物(7c)的9位的氨基上而制备得到化合物(8c)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A5]的条件相似的反应条件。
当在[步骤C1]中引入了含有被保护基如叔丁氧基羰基保护的氨基的化合物(1c-2)时，在[步骤C7]后进行脱保护。可使用与制备方法A[步骤A7]的条件相似的脱保护反应条件。
制备方法C-2
[步骤C8]
此为通过使化合物(2c)与胺(9c)反应制备得到化合物(10c)的步骤。在这种情况下，使用1-10倍量的胺(9c)是合适的。
对反应条件没有特别地限制，并且可使用与制备方法C-1[步骤C2]的条件相似的反应条件。
[步骤C9]
此为通过还原化合物(10c)的硝基而制备得到化合物(11c)的步骤。可使用与制备方法C[步骤C3]的条件相似的反应条件。
[步骤C10]
此为将化合物(11c)转化为环脲(12c)的步骤。可使用与制备方法C[步骤C4]的条件相似的反应条件。
[步骤C11]
此为通过使化合物(12c)与化合物(12c-2)进行取代反应将取代基引入到化合物(12c)的7位的氨基上而制备得到化合物(13c)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A1]的条件相似的反应条件。
当T2b含有被保护基如叔丁氧基羰基保护的氨基时，在[步骤C11]后进行脱保护。可使用与制备方法A[步骤A7]的条件相似的脱保护反应条件。
制备方法D
Figure C20038010951900301
[步骤D1]
此为通过使化合物(1d)与化合物(1d-2)反应而制备得到化合物(2d)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A6]的条件相似的反应条件。
[步骤D2]
此为通过使化合物(2d)与化合物(2d-2)进行取代反应将取代基引入到化合物(2d)的9位的氨基上而制备得到的化合物(3d)步骤。可使用与制备方法A[步骤A5]的条件相似的反应条件。
[步骤D3]
此为通过使化合物(3d)与卤化试剂反应而制备得到化合物(4d)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A2]的条件相似的反应条件。
[步骤D4]
此为通过水解化合物(4d)而制备得到化合物(5d)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A4]的条件相似的反应条件。
[步骤D5]
此为通过将取代基引入到化合物(5d)的7位的氨基上的而制备得到化合物(6d)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A1]相似的反应条件。
[步骤D6]
当Y为卤素基团如氯原子时，可在化合物(6d)的2位上引入取代基。此为通过使化合物(6d)与化合物(6d-2)进行取代反应将取代基引入到化合物(6d)的2位上而制备得到化合物(7d)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A7]的条件相似的反应条件。当Y为氢原子时，可省略该步骤。
在[步骤D1]中，当引入了含有被保护基如叔丁氧基羰基保护的氨基的化合物(1d-2)时，在[步骤D6]后进行脱保护。可使用与制备方法A[步骤A7]的条件相似的脱保护反应条件。
制备方法E
Figure C20038010951900311
[步骤E1]
此为通过使4-乙氧基-3-硝基吡啶盐酸盐(1e)[CAS No.94602-04-7]与烯丙基胺反应而制备得到化合物(2e)的步骤。在这种情况下，相对于化合物(1e)优选使用1-20倍量的烯丙基胺。
该反应可在20℃-150℃的温度下进行。可使用甲醇、乙醇、水或其混合溶剂作为反应溶剂。
[步骤E2]
此为通过使化合物(2e)进行还原氯化而制备得到化合物(3e)的步骤。
可使用锡盐如氯化锡作为还原剂。在这种情况下，相对于化合物(2e)优选使用4-20倍量的还原剂。可使用浓盐酸作为溶剂。该反应可在20℃-150℃的温度下进行。
[步骤E3]
此为将化合物(3e)转化为环脲(4e)的步骤。可使用与制备方法C[步骤C4]的条件相似的反应条件。
[步骤E4]
此为通过使化合物(4e)与化合物(4e-2)反应而制备得到化合物(5e)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A1]的条件相似的反应条件。
[步骤E5]
此为通过分离化合物(5e)的烯丙基而制备得到化合物(6e)的步骤。
对反应条件没有特别地限制，并且可在溶剂如四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷或水中，于20℃-100℃，通过锇酸和高碘酸钠的作用制备得到化合物(6e)。
[步骤E6]
此为通过使化合物(6e)与化合物(6e-2)反应将取代基引入到化合物(6e)的1位的氨基上而制备得到化合物(7e)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A5]的条件相似的反应条件。
[步骤E7]
此为通过使化合物(7e)与化合物(7e-2)反应而制备得到化合物(8e)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A6]的条件相似的反应条件。
在[步骤E7]中，当引入了含有被保护基如叔丁氧基羰基保护的氨基的化合物(7e-2)时，在[步骤E7]后进行脱保护。可使用与制备方法A[步骤A7]的条件相似的脱保护反应条件。
制备方法F
Figure C20038010951900321
[步骤F1]
此为通过使化合物(1f)与化合物(1f-2)反应而制备得到化合物(2f)的步骤。
该反应可在20℃-150℃的温度下进行。可使用甲醇、乙醇、水、其混合溶剂等用作反应溶剂。在这种情况下，相对于化合物(1f)优选使用5-100倍量的化合物(1f-2)。
[步骤F2]
此为通过使化合物(2f)进行还原氯化而制备得到化合物(3f)的步骤。可使用与制备方法E[步骤E2]的条件相似的反应条件。
[步骤F3]
此为用于将化合物(3f)转化为化合物(4f)的步骤。可使用与制备方法C[步骤C4]的条件相似的反应条件。
[步骤F4]
此为通过将取代基引入到化合物(4f)的3位的氨基上而制备得到化合物(5f)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A1]的条件相似的反应条件。
[步骤F5]
此为通过使化合物(5f)与化合物(5f-2)反应制备得到化合物(6f)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A6]的条件相似的反应条件。
[步骤F6]
此为通过使卤化试剂与化合物(6f)反应而制备得到化合物(7f)的步骤。可使用与制备方法A[步骤A2]的条件相似的反应条件。
[步骤F7]
此为通过使亲核试剂与化合物(7f)在催化剂和碱存在下反应而制备得到化合物(8f)的步骤。
可使用苯酚或苯胺等的衍生物作为亲核试剂，并且相对于化合物(7f)优选使用1-3倍量的亲核试剂。可使用碳酸铯等作为碱，并且相对于化合物(7f)优选使用1-3倍量的碱。可使用铜催化剂如氯化铜(I)和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮作为催化剂，并且每个优选使用0.001-0.2倍量。可使用1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等作为反应溶剂。该反应可在20℃-150℃下进行。
在[步骤F5]中，当引入了含有被保护基如叔丁氧基羰基保护的氨基的化合物(5f-2)时，在[步骤F7]后进行脱保护。可使用与制备方法A[步骤A7]的条件相似的脱保护反应条件。
如上所述的方法是制备本发明化合物(I)的代表性的方法。在制备本发明化合物的方法中所用的起始化合物和各种试剂根据所用的起始物、溶剂的种类等可为盐或水合物、或溶剂合物的形式，并且只要它们不会抑制该反应则对其并没有限制。所用溶剂的种类随所用起始化合物、试剂的种类等而定，只要它们不会抑制该反应并且在某种程度上可溶解起始物则对其并没有限制。当本发明化合物(I)以游离形式获得时，根据常规方法，可将该化合物转化为盐或水合物，其为上述化合物(I)的可能形式。
当本发明化合物(I)以盐或水合物获得时，这种产物可根据常规的方法转化为上述化合物(I)的游离形式。
此外，本发明化合物(I)的各种异构体(例如几何异构体、由于不对称碳的对映异构体、旋转异构体、立体异构体和互变异构体)可通过典型的分离方法进行纯化和分离，该方法的实例包括重结晶、非对映异构体盐的方法、基于酶的分离和各种色谱方法(例如薄层色谱法、柱色谱法和气相色谱法)。
可将本发明的化合物、其盐、或其水合物通过常规的方法配制成片剂、粉剂、微粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、糖浆剂、含片、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、涂剂、洗剂等。这种制剂可通过使用典型的稀释剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂、并且若需要稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等以及通常用作药物制剂成分的物质，根据常规的方法制备得到。例如口服制剂可根据常规的方法，通过使本发明的化合物或其可药用盐与稀释剂、并且若需要粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、芳香剂等混合，并将混合物配制成粉剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊等制备得到的。这种物质的实例包括例如动物和植物油如豆油、牛油和合成甘油酯；烃如液体石蜡、角鲨烷和硬石蜡；油脂如辛基十二烷基十四烷酸酯(octyldodecylmyristate)和十四烷酸异丙酯；高级醇如十八醇十六醇混合物(cetostearylalcohol)和山萮醇；硅树脂；硅油；表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇如乙醇和异丙醇；多元醇如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；糖如葡萄糖和蔗糖；无机粉末如无水硅酸、硅酸镁铝和硅酸铝；以及纯净水。稀释剂包括例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、晶体纤维素和二氧化硅。粘合剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍树胶、明胶、紫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇-氧化乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。崩解剂包括例如淀粉、琼脂、明胶粉末、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。润滑剂包括例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。着色剂包括那些药学上可接受的着色剂。芳香剂包括可可粉、薄荷脑、芳香粉、薄荷油、冰片和肉桂粉末。片剂和颗粒剂可用糖涂覆，或若需要可涂覆其它合适的包衣。可通过将本发明的化合物或其可药用盐与pH调节剂、增溶剂、等渗剂等，并且若需要与辅助增溶剂、稳定剂等混合，根据常规的方法配置成溶液如糖浆剂或注射剂。制备外用制剂的方法并不受到局限，并且该制剂可通过常规的方法制备得到。特别地，典型的用于制备药物制剂、类药品、美容剂等的各种物质可用作外用制剂的基质物质。特别地，可用的基质物质包括例如动物和植物油、矿物油、油脂、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物和纯净水。此外，本发明的外用制剂若需要可含有pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、抗菌剂/抗真菌剂、着色剂、芳香物质等。但这并不限制用于本发明外用制剂的基质物质的种类。若需要，该制剂可含有分化诱导物(differentiation inducers)、血流促进剂、抗微生物剂、消炎药、细胞激活剂、维生素、氨基酸、稀释剂、角质层分离剂等。如上所列的基质物质的量在用于制备典型的外用制剂的浓度范围内调节。
当本发明的化合物、或其盐、或其水合物被给药时，化合物的形式并不受到限制，并且化合物可通过常规的方法经口或胃肠外给予。例如，化合物可以如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、糖浆剂、含片、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、涂剂和洗剂的剂型给药。本发明的药物的剂量可基于症状的严重性、年龄、性别、体重、化合物的形式、盐的种类、疾病的具体类型等合适地选择。
该剂量根据患者的疾病、症状的严重性、年龄、性别和药物敏感性等变化。本发明的药物制剂以约0.03至约1000mg/成人/天，优选以0.1-500mg/成人/天，更优选以0.1-100mg/成人/天的剂量给药一次或数次。注射剂可以约1至约3000μg/kg，优选约3至约1000μg/kg的剂量给予。
具体实施方式
可例如通过下面的实施例所描述的方法制备得到本发明的化合物。然而，这些实施例只是提供了对化合物的解释说明，并且在任何情况下都不应当将本发明化合物解释为局限于此。在此说明书中出现的短语“经反相高效液相色谱法纯化”除非另外说明，指的是使用乙腈-水作为流动相(含有0.1％三氟乙酸)的反相高效液相色谱法纯化。
下文中，化合物名称前面的数字表示实施例号，也表示化合物号。
实施例1
7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸 盐
1a)
7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
Figure C20038010951900361
将1-溴-2-丁炔(55.3mL)和无水碳酸钾(84.9g)加入到3-甲基黄嘌呤[CASNo.1076-22-8](100g)和N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)的混合物中。将此反应溶液在室温下搅拌18小时。反应后，将水(1000mL)加入到反应溶液中，并将其在室温下搅拌1小时，然后将生成的白色沉淀过滤收集。用水并然后用叔丁基甲基醚洗所获得的白色固体，制备得到标题化合物(112g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.2Hz，3H)3.34(s，3H)5.06(q，J＝2.2Hz，2H)8.12(s，1H)11.16(br.s，1H)
1b)
7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
Figure C20038010951900362
将7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(112g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2200mL)中，然后将N-氯琥珀酰亚胺(75.3g)加入到此混合物中，并将反应溶液于室温下搅拌5小时。完成该反应后，将水(2200mL)加入到反应溶液中，将其于室温下搅拌1.5小时。然后过滤收集白色沉淀。将所获得的白色固体用水和叔丁基甲基醚洗，制备得到标题化合物(117g)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.78(t，J＝2.0Hz，3H)，3.30(s，3H)，5.06(q，J＝2.0Hz，2H)，11.34(br.s，1H)
1c)
7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤
将7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(2.52g)和三氯氧磷(100mL)的混合物于120℃搅拌14小时。将反应溶液冷却至室温，然后加入五氯化磷(4.15g)，并将反应溶液于120℃再搅拌24小时。将反应溶液冷却至室温，减压蒸除溶剂，并将残余物溶于四氢呋喃中。将此反应混合物倒入到饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层依次用水和饱和盐水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该有机层，并将残余物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化，制备得到标题化合物(2.40g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)，5.21(q，J＝2.4Hz，2H)
1d)
7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7，9-二氢嘌呤-8-酮
Figure C20038010951900372
将7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤(1.0g)溶于二甲亚砜(20mL)中，并然后将乙酸钠(595mg)和碳酸氢钠(366mg)加入到混合物中。将此反应溶液于室温下搅拌12小时，并然后加入1N的盐酸水溶液(5.0mL)和80mL的水。将此反应溶液于室温下搅拌1小时，并然后过滤收集该白色沉淀。将所获得的白色固体用水和叔丁基甲基醚洗，制备得到标题化合物(800mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79(t，J＝2.4Hz，3H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)，12.95(br.s，1H)MS m/e(ESI)257(MH+)
1e)
7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-9-甲基-7，9-二氢嘌呤-8-酮
Figure C20038010951900381
将7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7，9-二氢嘌呤-8-酮(435mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并然后将碘甲烷(158μL)和无水碳酸钾(468mg)加入到该溶液中。将此反应溶液于室温下搅拌12小时，并然后加入水(50mL)。于室温下搅拌1小时后，过滤收集白色沉淀。将所获得的白色固体用水和叔丁基甲基醚洗，制备得到标题化合物(355mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.33(s，3H)，4.76(q，J＝2.4Hz，2H)
MS m/e(ESI)271(MH+)
1f)
4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900382
将7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-9-甲基-7，9-二氢嘌呤-8-酮(334mg)溶于乙腈(5mL)中，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg)和三乙胺(190μL)，并将此反应溶液于室温下搅拌96小时。完成该反应后，将1N盐酸(3mL)和水(10mL)加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层依次用水和饱和盐水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩生成的有机层，并将残余物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化，制备得到标题化合物(312mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.47(s，9H)，1.77(t，J＝2.4Hz，3H)，3.33-3.36(m，4H)，3.41(s，3H)，3.56-3.60(m，4H)，4.63(q，J＝2.4Hz，2H)
1g)
7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900391
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8mg)溶于甲醇(0.5mL)中，并然后将氢化钠(60-72％，在油中)(5mg)加入到此溶液中。于80℃搅拌4小时后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(4.26mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.37(s，3H)，3.41-3.45(m，4H)，3.60-3.64(m，4H)，3.97(s，3H)，4.66(q，J＝2.4Hz，2H)
MS m/e(ESI)317(M+H)+
实施例2
7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900392
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(15mg)溶于三氟乙酸(1mL)中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(11.07mg)。
MS m/e(ESI)321(M+H)+
实施例3
7-(2-丁炔基)-2-二乙基氨基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟 乙酸盐
Figure C20038010951900401
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(4mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后将二乙胺(50μL)加入到此溶液中。将反应溶液于80℃搅拌4小时，并然后浓缩。将残余物溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(0.63mg)。
MS m/e(ESI)358(M+H)+
实施例4
7-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟 乙酸盐
Figure C20038010951900402
在实施例3中使用4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg)和二甲胺(30μL)代替二乙胺，通过与实施例3相似的方法处理，制备得到标题化合物(5.96mg)。
MS m/e(ESI)330(M+H)+
实施例5
7-(2-丁炔基)-9-甲基-2-甲基氨基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900411
在实施例4中使用甲胺(40％甲醇溶液)(50μL)代替二乙胺，通过与实施例4相似的方法处理，制备得到标题化合物(4.35mg)。
MS m/e(ESI)316(M+H)+
实施例6
2-氨基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900412
在实施例4中使用氨水(28％-30％)(30μL)代替二乙胺，通过与实施例4相似的方法处理，制备得到标题化合物(0.84mg)。
实施例7
7-(2-丁炔基)-2-异丙氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(5mg)溶于异丙醇(0.5mL)中，并然后将氢化钠(60％-72％，在油中)(5mg)加入到此溶液中。将反应溶液于80℃搅拌4小时，将饱和的氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，将残余物溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(1.56mg)。
MS m/e(ESI)345(M+H)+
实施例8
7-(2-丁炔基)-2-羟基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900421
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(5mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后将4-甲氧基苄醇(30μL)和氢化钠(60％-72％，在油中)(5mg)加入到此溶液中。将反应溶液于80℃搅拌4小时，将饱和的氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，将残余物溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(1.56mg)。
MS m/e(ESI)303(M+H)+
实施例9
7-(2-丁炔基)-2-甲硫烷基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900422
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(5mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后将甲硫醇(30％，甲醇溶液)(50μL)和无水碳酸钾(5mg)加入到此溶液中。将反应溶液于60℃搅拌4小时，将饱和的氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，将残余物溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(1.87mg)。
MS m/e(ESI)333(M+H)+
实施例10
7-(2-丁炔基)-2-乙氧基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸 盐
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(15mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后将乙醇(300μL)和碳酸铯(15mg)加入到此溶液中。将反应溶液于70℃搅拌12小时，并然后浓缩。将残余物溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将此残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(8.50mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.82(t，J＝2.4Hz，3H)，3.40(s，3H)，3.47(m，4H)，3.65(m，4H)，4.44(2H，J＝7.0Hz，2H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)
MS m/e(ESI)331(M+H)+
实施例11
2-苯甲氧基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900432
在实施例10中使用苄醇(30μL)代替乙醇，通过与实施例10相似的方法处理，制备得到标题化合物(11.28mg)。
MS m/e(ESI)393(M+H)+
实施例12
7-(2-丁炔基)-9-甲基-2-苯氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸 盐
Figure C20038010951900441
在实施例10中使用苯酚(20mg)代替乙醇，通过与实施例10相似的方法处理，制备得到标题化合物(11.83mg)。
MS m/e(ESI)379(M+H)+
实施例13
2-[7-(2-丁炔基)-9-甲基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氧基] 苄腈三氟乙酸盐
Figure C20038010951900442
在实施例10中使用2-氰基苯酚(10mg)代替乙醇，通过与实施例10相似的方法处理，制备得到标题化合物(11.83mg)。
MS m/e(ESI)404(M+H)+
实施例14
2-[7-(2-丁炔基)-9-甲基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氧基] 苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure C20038010951900451
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(8mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后将水杨酰胺(10mg)和碳酸铯(10mg)加入到此溶液中。将反应溶液于80℃搅拌14小时，将饱和的氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，将残余物溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(1.54mg)。
MS m/e(ESI)422(M+H)+
实施例15
2-烯丙氧基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900452
在实施例14中使用烯丙醇(30μL)代替水杨酰胺，通过与实施例14相似的方法处理，制备得到标题化合物(1.20mg)。
MS m/e(ESI)343(M+H)+
实施例16
7-(2-丁炔基)-2-(2-丁炔氧基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三 氟乙酸盐
Figure C20038010951900461
在实施例14中使用2-丁炔-1-醇(30μL)代替水杨酰胺，通过与实施例14相似的方法处理，制备得到标题化合物(1.20mg)。
MS m/e(ESI)355(M+H)+
实施例17
2-苄基氨基-7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900462
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)(15mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中，并然后将苄胺(50μL)加入到此溶液中。将反应溶液于70℃搅拌12小时，并然后浓缩反应溶液。将残余物溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(9.78mg)。
MS m/e(ESI)392(M+H)+
实施例18
2-氯-9-甲基-7-(2-戊炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
18a)
4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900471
将2，6-二氯嘌呤[CAS No.5451-40-1](5.0g)溶于乙腈(70mL)中，并然后将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.93g)和三乙胺(4.1mL)加入到此溶液中，并将反应溶液于室温下搅拌22小时。将水(200mL)加入到反应溶液中，并将其于室温下搅拌1小时，并然后过滤收集白色沉淀。将所获得的白色固体用水和己烷洗，制备得到标题化合物(8.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.43(s，9H)，3.32(m，4H)，3.46(m，4H)，8.16(s，1H)，13.21(br.s，1H)
18b)
4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.62g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(66mL)中，将碘甲烷(1.34mL)和无水碳酸钾(3.51g)加入到在冰浴中冷却的此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌5小时后，将1N盐酸(5mL)和水(200mL)加入到此反应溶液中，然后将其用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层依次用水并然后用饱和盐水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该有机层，制备得到固体的标题化合物(7.40g)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.43(s，9H)，3.32(m，4H)，3.46(m，4H)，3.71(s，3H)，8.18(s，1H)
18c)
4-(2，8-二氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900481
将4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.3g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，并然后将N-氯琥珀酰亚胺(2.9g)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌23小时。将水(260mL)加入到反应溶液中，并将其于室温下搅拌1小时。然后过滤收集白色沉淀。将所获得的白色固体用水和己烷洗，制备得到标题化合物(8.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.43(s，9H)，3.16(m，4H)，3.47(m，4H)，3.64(s，3H)
18d)
4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900482
将4-(2，8-二氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g)溶于二甲亚砜(10mL)中，并然后将乙酸钠(425mg)和碳酸氢钠(326mg)加入到此溶液中。将反应溶液于120℃搅拌22小时后，将1N盐酸水溶液(5.0mL)和水(80mL)加入到此反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层依次用水和饱和盐水洗，并经无水硫酸镁干燥。然后减压浓缩该有机层，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化，制备得到标题化合物(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.44(s，9H)，3.22(s，3H)，3.42(m，4H)，3.54(m，4H)，11.20(br.s，1H)
18e)
2-氯-9-甲基-7-(2-戊炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
将4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中，并然后将1-溴-2-戊炔(15μL)和无水碳酸钾(5mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌12小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟后，浓缩该有机层，将残余物溶于三氟乙酸中。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(1.93mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，2.20(br.q，J＝7.6Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.43(m，4H)，3.61(m，4H)，4.72(br.s，2H)
MS m/e(ESI)335(M+H)+
实施例19
2-氯-9-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟 乙酸盐
Figure C20038010951900492
在实施例18e)中使用1-溴-3-甲基-2-丁烯(15μL)代替1-溴-2-戊炔，通过与实施例18e)相似的方法处理，制备得到标题化合物(1.25mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.71(br.s，3H)，1.80(br.s，3H)，3.35(m，4H)，3.39(s，3H)，3.57(m，4H)，4.56(br.s，2H)，5.23(br.s，1H)
MS m/e(ESI)337(M+H)+
实施例20
7-(2-丁烯基)-2-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900501
在实施例18e)中使用1-溴-2-丁烯(15μL)代替1-溴-2-戊炔，通过与实施例18e)相似的方法处理，制备得到标题化合物(1.84mg)。
MS m/e(ESI)323(M+H)+
实施例21
7-苄基-2-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
在实施例18e)中使用溴化苄(15μL)代替1-溴-2-戊炔，通过与实施例18e)相似的方法处理，制备得到标题化合物(2.91mg)。
MS m/e(ESI)359(M+H)+
实施例22
2-氯-7，9-二甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900503
将4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物18d)(10mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中，并然后将碘甲烷(25μL)和无水碳酸钾(15mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌12小时后，将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应溶液中。将其用乙酸乙酯萃取，并浓缩获得的有机层。将残余物溶于三氟乙酸中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(10.01mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ3.44(s，3H)，3.45(m，4H)，3.59(s，3H)，3.64(m，4H)
MS m/e(ESI)283(M+H)+
实施例23
7，9-二甲基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-腈三氟乙酸盐
Figure C20038010951900511
将4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物18d)(20mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后将碘甲烷(30μL)和无水碳酸钾(15mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌12小时后，将饱和的氯化铵水溶液加入到此反应溶液中。然后将其用乙酸乙酯萃取，并浓缩获得的有机层。将获得的残余物中的一半溶于二甲亚砜(0.3mL)中，并然后将氰化钠(15mg)加入到此溶液中。在将反应溶液于100℃搅拌14小时后，将水加入到该反应溶液中。然后将其用乙酸乙酯萃取，并浓缩生成的有机层。将残余物溶于三氟乙酸中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(3.43mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ3.48(m，4H)，3.49(s，3H)，3.65(s，3H)，3.66(m，4H)
MS m/e(ESI)274(M+H)+
实施例24
2-氯-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900521
将4-(2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物18d)(8mg)溶于三氟乙酸中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(5.08mg)。
MS m/e(ESI)269(M+H)+
实施例25
哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
25a)
3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸苄基酯
用30分钟的时间，将氯甲酸苄酯(30％的甲苯溶液)(88g)滴加至冰冷的哌啶-3-羧酸乙酯(24.3g)、三乙胺(26mL)和乙酸乙酯(300mL)的混合物中。过滤反应溶液以除去不溶物，并通过少量的硅胶过滤滤液，并然后浓缩。
将乙醇(200mL)和5M氢氧化钠水溶液(40mL)加入到残余物中，并将其于室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液，并将水(200mL)加入到此残余物中，然后将其用叔丁基甲基醚萃取。将5M盐酸水溶液加入到水层中，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗，然后经无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到油状残余物(30.9g)。
将此残余物(30g)、二苯基磷酰基叠氮化物(24.5mL)、三乙胺(15.9mL)和叔丁醇(250mL)的混合物于室温下搅拌1.5小时，并然后在油浴中于100℃搅拌20小时。浓缩反应溶液，将残余物用乙酸乙酯和水萃取，并将有机层用稀的碳酸氢钠水溶液并然后用饱和盐水洗。然后将其经无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法进行纯化，并随后使用乙酸乙酯和己烷进行重结晶，制备得到标题化合物(21.4g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.43(s，9H)，1.48-1.92(m，4H)，3.20-3.80(m，5H)，4.58(br.s，1H)，5.13(s，2H)，7.26-7.40(m，5H)
25b)
哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯
Figure C20038010951900531
将3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸苄基酯(10g)、10％钯碳(500mg)和乙醇(100mL)的混合物在氢气气氛下于室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂，并将滤液浓缩至干，制备得到标题化合物(6.0g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.44(s，9H)，1.47-1.80(m，4H)，2.45-2.60(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.05(dd，J＝3Hz，12Hz，1H)，3.57(br.s，1H)，4.83(br.s，1H)
实施例26
N-甲基-N-(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure C20038010951900532
在水浴中，于室温下将氢化钠(60％，在油中)(0.4g)加入到3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸苄基酯(化合物25a)(3.3g)、碘甲烷(0.75mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中，并将其于室温下搅拌4小时。使用乙酸乙酯和水萃取反应溶液，将有机层用水并然后用饱和盐水洗，经无水硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法进行纯化，制备得到油状的物质(3.04g)。将所有生成物质与乙醇(20mL)和10％钯碳的混合物在氢气气氛下于室温下搅拌5小时。过滤除去催化剂，并浓缩滤液，制备得到标题化合物(1.82g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.46(s，9H)，1.48-1.64(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，2.43(dt，J＝3Hz，12Hz，1H)，2.60(t，J＝12Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.74-3.02(m，2H)，3.86(br.s，1H)
实施例27
6-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟 乙酸盐
27a)
[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure C20038010951900541
将7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-9-甲基-7，9-二氢嘌呤-8-酮(化合物1e)(100mg)溶于乙腈(1.5mL)中。然后将哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(化合物25b)(111mg)和三乙胺(77μL)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌24小时后，加入水(6mL)。在将此反应溶液于室温下搅拌30分钟后，过滤沉淀物，并将所获得的白色固体用水和己烷洗，制备得到标题化合物(88mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.37(s，9H)，1.57-1.91(m，4H)，1.76(t，J＝2.3Hz，3H)，2.72(m，1H)，2.87(m，1H)，3.26(s，3H)，3.50-3.63(m，3H)，4.55(dd，J＝18.0，2.3Hz，1H)，4.64(dd，J＝18.0，2.3Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)
27b)
6-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900542
将[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯(15mg)溶于三氟乙酸中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(7.23mg)。
MS m/e(ESI)335(M+H)+
实施例28
7-(2-丁炔基)-2-氯-9-甲基-6-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮 三氟乙酸盐
Figure C20038010951900551
在实施例27a中，使用甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物26)代替(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，通过与实施例27相似的方法处理，制备得到标题化合物(4.16mg)。
MS m/e(ESI)349(M+H)+
实施例29
2-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基甲基]苄腈 三氟乙酸盐
29a)
2，2-二甲基丙酸[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-8-氧代-7，8-二氢嘌呤-9-基]甲酯
Figure C20038010951900552
将7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7，9-二氢嘌呤-8-酮(化合物1d)(193mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并然后将2，2-二甲基丙酸氯甲基酯(163μL)和无水碳酸钾(156mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌18小时后，将饱和的氯化铵水溶液(5mL)加入到此反应溶液中。然后将其用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层依次用水并然后用饱和盐水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该有机层，制备得到标题化合物(434mg)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.20(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，4.82(q，J＝2.4Hz，2H)，5.94(s，2H)
29b)
4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900561
将2，2-二甲基丙酸[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-8-氧代-7，8-二氢嘌呤-9-基]甲酯(434mg)溶于乙腈(4mL)中。然后将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(325mg)和三乙胺(243μL)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌22小时，然后将1N盐酸水溶液(3mL)和水(10mL)加入到此反应溶液中。然后将其用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层依次用水并然后用饱和盐水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该有机层，制备得到标题化合物(660mg)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.20(s，9H)，1.44(s，9H)，1.79(t，J＝2.4Hz，3H)，3.40(m，4H)，3.60(m，4H)，4.64(q，J＝2.4Hz，2H)，5.88(s，2H)
29c)
4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900562
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-9-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(665mg)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(3mL)的混合溶剂中，并然后将氢化钠(60-72％，在油中)(61mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌3小时。然后将1N盐酸水溶液(3mL)加入到此反应溶液中，将其用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层依次用水和饱和盐水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该有机层，并将残余物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化，制备得到标题化合物(294mg)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，3.38-3.42(m，4H)，3.59-3.62(m，4H)，4.63(q，J＝2.4Hz，2H)
29d)
2-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基甲基]苄腈三氟乙酸盐
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后将2-(溴甲基)苄腈(8mg)和无水碳酸钾(5mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌12小时，然后将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩该有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(4.36mg)。
MS m/e(ESI)422(M+H)+
实施例30
7-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-9-丙基-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900572
在实施例29d中，使用3-碘丙烷(20μL)代替2-(溴甲基)苄腈，通过与实施例29d相似的方法处理，制备得到标题化合物(3.71mg)。
MS m/e(ESI)349(M+H)+
实施例31
[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基]乙酸三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900581
在实施例29d中，使用溴代乙酸叔丁酯(20μL)代替2-(溴甲基)苄腈，通过与实施例29d相似的方法处理，制备得到标题化合物(3.55mg)。
MS m/e(ESI)365(M+H)+
实施例32
[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基]乙腈三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900582
在实施例29d中，使用溴代乙腈(20μL)代替2-(溴甲基)苄腈，通过与实施例29d相似的方法处理，制备得到标题化合物(4.74mg)。
MS m/e(ESI)346(M+H)+
实施例33
2-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基]乙酰胺三 氟乙酸盐
Figure C20038010951900591
在实施例29d中，使用2-溴乙酰胺(5mg)代替2-(溴甲基)苄腈，通过与实施例29d相似的方法处理，制备得到标题化合物(4.71mg)。
MS m/e(ESI)364(M+H)+
实施例34
7-(2-丁炔基)-2-氯-9-(2-苯基乙基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟 乙酸盐
Figure C20038010951900592
在实施例29d中，使用(2-溴乙基)苯(20μL)代替2-(溴甲基)苄腈，通过与实施例29d相似的方法处理，制备得到标题化合物(5.12mg)。
MS m/e(ESI)411(M+H)+
实施例35
9-[2-(4-溴苯基)-乙基]-7-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8- 酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900593
在实施例29d中，使用甲磺酸2-(4-溴苯基)乙酯(10mg)代替2-(溴甲基)苄腈，通过与实施例29d相似的方法处理，制备得到标题化合物(1.56mg)。
MS m/e(ESI)491(M+H)+
实施例36
9-苄基-7-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900601
在实施例29d中，使用溴化苄(20μL)代替2-(溴甲基)苄腈，通过与实施例29d相似的方法处理，制备得到标题化合物(1.23mg)。
MS m/e(ESI)397(M+H)+
实施例37
4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基]丁腈三氟 乙酸
Figure C20038010951900602
在实施例29d中，使用4-氯丁腈(20μL)代替2-(溴甲基)苄腈，通过与实施例29d相似的方法处理，制备得到标题化合物(5.80mg)。
MS m/e(ESI)374(M+H)+
实施例38
7-(2-丁炔基)-2-氯-9-环丙基甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900611
在实施例29d中，使用溴甲基环丙烷(20μL)代替2-(溴甲基)苄腈，通过与实施例29d相似的方法处理，制备得到标题化合物(0.83mg)。
MS m/e(ESI)361(M+H)+
实施例39
2-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基甲基]苯甲 酰胺三氟乙酸盐
Figure C20038010951900612
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后将2-溴甲基苄腈(20μL)和无水碳酸钾(8mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌48小时。然后将饱和的氯化铵水溶液加入至反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层。将残余物溶于甲醇(0.25mL)和四氢呋喃(0.25mL)中，并然后将氨水(0.5mL)和30％过氧化氢水溶液(0.3mL)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌12小时，并然后浓缩反应溶液。将残余物溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(1.15mg)。
MS m/e(ESI)440(M+H)+
实施例40
[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基]乙酸甲酯三 氟乙酸盐
Figure C20038010951900621
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后将溴代乙腈(20μL)和无水碳酸钾(8mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌18小时。然后将饱和的氯化铵水溶液加入至反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，将残余物溶于甲醇(0.5mL)中，并然后将碳酸铯(10mg)加入到此溶液中。在将反应溶液于70℃搅拌18小时后，浓缩反应溶液。将残余物溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(2.85mg)。
MS m/e(ESI)379(M+H)+
实施例41
7-(2-丁炔基)-2-氯-9-苯基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中。然后将苯基硼酸(10mg)、醋酸铜(II)(5mg)和吡啶(100μL)加入到此溶液中。将反应溶液于50℃搅拌18小时，然后将饱和的氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(3.43mg)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.87(t，J＝2.0Hz，3H)，3.52(m，4H)，3.70(m，4H)，4.83(q，J＝2.0Hz，2H)，7.53-7.65(m，5H)
MS m/e(ESI)383(M+H)+
实施例42
4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基]苄腈三氟 乙酸盐
在实施例41中，使用4-氰基苯基硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通过与实施例41相似的方法处理，制备得到标题化合物(1.57mg)。
MS m/e(ESI)408(M+H)+
实施例43
7-(2-丁炔基)-2-氯-9-(4-甲氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三 氟乙酸盐
Figure C20038010951900632
在实施例41中，使用4-甲氧基苯基硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通过与实施例41相似的方法处理，制备得到标题化合物(3.00mg)。
MS m/e(ESI)413(M+H)+
实施例44
7-(2-丁炔基)-2-氯-9-(呋喃-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900641
在实施例41中，使用3-呋喃硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通过与实施例41相似的方法处理，制备得到标题化合物(1.23mg)。
MS m/e(ESI)373(M+H)+
实施例45
7-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-9-(噻吩-3-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900642
在实施例41中，使用3-噻吩硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通过与实施例41相似的方法处理，制备得到标题化合物(3.57mg)。
MS m/e(ESI)389(M+H)+
实施例46
7-(2-丁炔基)-2-氯-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900651
在实施例41中，使用吡啶-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通过与实施例41相似的方法处理，制备得到标题化合物(3.44mg)。
MS m/e(ESI)384(M+H)+
实施例47
9-烯丙基-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900652
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中。然后将烯丙基溴(20μL)和无水碳酸钾(8mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌18小时，然后将饱和的氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，将残余物溶于甲醇(0.5mL)中，并然后将碳酸铯(10mg)加入到此溶液中。在将反应溶液于70℃搅拌18小时后，浓缩反应溶液。将残余物溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(4.72mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)，3.47(m，4H)，3.67(m，4H)，4.00(s，3H)，4.52(dt，J＝5.6，1.6Hz，2H)，4.71(q，J＝2.4Hz，2H)，5.20(dm，J＝16.8Hz，1H)，5.24(dm，J＝9.6Hz，1H)，6.00(ddt，J＝16.8，9.6，5.6Hz，1H)
MS m/e(ESI)343(M+H)+
实施例48
7，9-二-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢噻呤-8-酮三氟乙酸盐
在实施例47中，使用1-溴-2-丁炔(20μL)代替烯丙基溴，通过与实施例47相似的方法处理，制备得到标题化合物(1.99mg)。
MS m/e(ESI)355(M+H)+
实施例49
4-[7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基甲基] 苄腈三氟乙酸盐
Figure C20038010951900662
在实施例47中，使用4-氰基-苄基溴(15mg)代替烯丙基溴，通过与实施例47相似的方法处理，制备得到标题化合物(5.36mg)。
MS m/e(ESI)418(M+H)+
实施例50
2-[7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基甲基] 苄腈三氟乙酸盐
Figure C20038010951900671
在实施例47中，使用2-氰基-苄基溴(15mg)代替烯丙基溴，通过与实施例47相似的方法处理，制备得到标题化合物(5.51mg)。
MS m/e(ESI)418(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)
δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)，3.47(m，4H)，3.68(m，4H)，3.97(s，3H)，4.72(q，J＝2.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，7.46-7.81(m，4H)
实施例51
7-(2-丁炔基)-9-环丙基甲基-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三 氟乙酸盐
Figure C20038010951900672
在实施例47中，使用溴甲基环丙烷(25μL)代替烯丙基溴，通过与实施例47相似的方法处理，制备得到标题化合物(2.46mg)。
MS m/e(ESI)357(M+H)+
实施例52
7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-9-丙基-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸 盐
Figure C20038010951900681
在实施例47中，使用1-碘丙烷(25μL)代替烯丙基溴，通过与实施例47相似的方法处理，制备得到标题化合物(3.90mg)。
MS m/e(ESI)345(M+H)+
实施例53
7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900682
在实施例47中，使用炔丙基溴(25μL)代替烯丙基溴，通过与实施例47相似的方法处理，制备得到标题化合物(2.63mg)。
MS m/e(ESI)303(M+H)+
实施例54
7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-9-苯基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸 盐
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(10mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中。然后将苯基硼酸(10mg)、醋酸铜(II)(5mg)和吡啶(100μL)加入到此溶液中。将反应溶液于40℃搅拌18小时，然后将饱和的氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，将残余物溶于甲醇(0.5mL)中，并然后将碳酸铯(10mg)加入到该溶液中。将反应溶液于70℃搅拌18小时，并然后浓缩。将残余物溶于三氟乙酸中。然后将其于室温下搅拌5分钟，并浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(2.88mg)。
MS m/e(ESI)379(M+H)+
实施例55
7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三 氟乙酸盐
Figure C20038010951900691
在实施例54中，使用吡啶-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通过与实施例54相似的方法处理，制备得到标题化合物(2.29mg)。
MS m/e(ESI)380(M+H)+
实施例56
7-(2-丁炔基)-9-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三 氟乙酸盐
Figure C20038010951900692
在实施例54中，使用呋喃-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通过与实施例54相似的方法处理，制备得到标题化合物(2.19mg)。
MS m/e(ESI)369(M+H)+
实施例57
7-(2-丁炔基)-9-(噻吩-3-基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三 氟乙酸盐
Figure C20038010951900701
在实施例54中，使用噻吩-3-硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通过与实施例54相似的方法处理，制备得到标题化合物(3.18mg)。
MS m/e(ESI)385(M+H)+
实施例58
7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-9-(4-乙烯基-苯基)-7，9-二氢嘌呤-8- 酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900702
在实施例54中，使用4-乙烯基苯基硼酸(10mg)代替苯基硼酸，通过与实施例54相似的方法处理，制备得到标题化合物(3.12mg)。
MS m/e(ESI)405(M+H)+
实施例59
9-烯丙基-7-(2-丁炔基)-2-乙氧基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900711
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后将烯丙基溴(20μL)和无水碳酸钾(8mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌12小时，然后加入饱和的氯化铵水溶液。将此反应溶液用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，将残余物溶于乙醇(0.5mL)中，并然后将碳酸铯(10mg)加入到此溶液中。将反应溶液于80℃搅拌14小时，并然后浓缩。将残余物溶于三氟乙酸中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(4.21mg)。
MS m/e(ESI)356(M+H)+
实施例60
2-[9-烯丙基-7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氧 基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure C20038010951900712
将4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物29c)(8mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后将烯丙基溴(20μL)和无水碳酸钾(8mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌12小时，然后加入饱和的氯化铵水溶液。然后将此反应溶液用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，并将残余物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中。将水杨酰胺(10mg)和碳酸铯(10mg)加入到此溶液中。将反应溶液于80℃搅拌14小时，并然后浓缩。将残余物溶于三氟乙酸中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(1.69mg)。
MS m/e(ESI)448(M+H)+
实施例61
7-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
61a)
4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900721
将4，6-二氯-5-硝基嘧啶[CAS No.4316-93-2](2.0g)溶于乙腈(30mL)中，并然后将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.92g)和三乙胺(2.1mL)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌14小时，并然后加入水(30mL)。将反应溶液于室温下搅拌30分钟，并然后过滤收集沉淀物。将获得的固体用水和己烷洗，制备得到标题化合物(2.94g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)3.54-3.61(m，8H)8.39(s，1H)
61b)
4-[6-(2-氰基-乙基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900722
将4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g)溶于乙腈(30mL)中，并然后将3-氨基丙腈(0.71mL)和三乙胺(1.58mL)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌14小时后，加入水(60mL)。将反应溶液于室温下搅拌30分钟，并然后过滤收集沉淀物。将得到的黄色固体用水和己烷洗，制备得到标题化合物(1.97g)。
61c)
4-[9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-[6-(2-氰基-乙基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g)溶于四氢呋喃(12mL)中，并然后将10％钯碳粉末(湿型)(200mg)加入到此溶液中。在氢气气氛下于室温下将反应溶液搅拌20小时。然后过滤除去不溶物，并减压浓缩得到的滤液。将得到的残余物溶于乙腈(30mL)中，并然后将N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.13g)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌5小时，然后加入40mL的水。然后将此反应溶液减压浓缩至40mL。过滤收集沉淀物。将获得的固体用水和己烷洗，制备得到标题化合物(623mg)。将部分得到的化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用于NMR分析。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.51(s，9H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，3.61(m，4H)，3.73(m，4H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，8.27(s，1H)，10.90(br.s，1H)
61d)
4-[7-(2-丁炔基)-9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900741
将4-[9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(623mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。然后将碳酸钾(300mg)和1-溴-2-丁炔(0.18mL)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌19小时，然后加入水(20mL)和1N盐酸(5mL)。然后将其用乙酸乙酯萃取两次，并将获得的有机层用水和饱和盐水洗。将生成的有机层经硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，制备得到标题化合物(484mg)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.51(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.36(m，4H)，3.62(m，4H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)，8.37(s，1H)
61e)
4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900742
将4-[7-(2-丁炔基)-9-(2-氰基-乙基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.22g)溶于乙醇(20mL)中。然后将氢化钠(60％，在油中)(344mg)慢慢加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌72小时后，将水(50mL)和1N盐酸(10mL)加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗。然后将获得的有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩，制备得到标题化合物(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.51(s，9H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，3.36(m，4H)，3.63(m，4H)，4.70(q，J＝2.4Hz，2H)，8.38(s，1H)
61f)
7-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900751
将4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。然后将吡啶-3-硼酸(10mg)、醋酸铜(II)(5mg)和吡啶(50μL)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌120小时，并然后加入水。然后将此反应溶液用乙酸乙酯萃取。浓缩该有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。然后将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(6.71mg)。
MS m/e(ESI)350(M+H)+
实施例62
7-(2-丁炔基)-9-苯基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900752
在实施例61f中，使用苯基硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通过与实施例61f相似的方法处理，制备得到标题化合物(6.94mg)。
MS m/e(ESI)349(M+H)+
实施例63
7-(2-丁炔基)-9-(呋喃-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900761
在实施例61f中，使用呋喃-3-硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通过与实施例61f相似的方法处理，但在50℃的反应温度下制备得到标题化合物(1.28mg)。
MS m/e(ESI)339(M+H)+
实施例64
7-(2-丁炔基)-9-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三 氟乙酸盐
Figure C20038010951900762
在实施例61f中，使用2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通过与实施例61f相似的方法处理，但在50℃的反应温度下进行48小时，制备得到标题化合物(2.52mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.87(t，J＝2.0Hz，3H)3.53(m，4H)3.70(m，4H)4.13(s，3H)4.87(q，J＝2.0Hz，2H)8.45(s，1H)8.95(s，2H)
MS m/e(ESI)381(M+H)+
实施例65
7-(2-丁炔基)-9-(2-氯-吡啶-4-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900771
在实施例61f中，使用2-氯吡啶-4-硼酸(10mg)代替吡啶-3-硼酸，通过与实施例61f相似的方法，但在90℃的反应温度下进行48小时处理，制备得到标题化合物(4.48mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.86(t，J＝2.4Hz，3H)3.53(m，4H)3.69(m，4H)4.86(q，J＝2.4Hz，2H)8.19(dd，J＝5.6，2.0Hz，1H)8.27(d，J＝2.0Hz，1H)8.53(s，1H)8.54(d，J＝5.6Hz，1H)
MS m/e(ESI)384(M+H)+
实施例66
7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三 氟乙酸盐
66a)
4-[7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900772
在实施例61b中，使用5-甲氧基-2-氨基吡啶代替3-氨基丙腈，通过与实施例61b-d相似的方法处理，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)，1.82(t，J＝2.4Hz，3H)，3.36(m，4H)，3.64(m，4H)，3.97(s，3H)，4.78(q，J＝2.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.36(S，1H)，8.44(d，J＝2.8Hz，1H)
66b)
7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900781
将4-[7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg)溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(48.25mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.87(t，J＝2.4Hz，3H)，3.53(m，4H)，3.69(m，4H)，4.02(s，3H)，4.86(q，J＝2.4Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.42(S，1H)，8.43(d，J＝2.8，0.8Hz，1H)
MS m/e(ESI)380(M+H)+
实施例67
7-(2-丁炔基)-9-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤 -8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900791
将4-[7-(2-丁炔基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物66a)(40mg)溶于乙醇(0.2mL)中，并然后将4N盐酸/二烷(0.2mL)加入到此溶液中。将反应溶液于90℃搅拌过夜，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(17.58mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.86(t，J＝2.4Hz，3H)，3.52(m，4H)，3.68(m，4H)，4.84(q，J＝2.4Hz，2H)，6.70(d，J＝10.4Hz，1H)，7.83-7.86(m，2H)，8.43(s，1H)
MS m/e(ESI)366(M+H)+
实施例68
7-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二 氢嘌呤-8-酮三氟乙酸
68a)
4-[7-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900792
在实施例61b中，使用5-氨基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮代替3-氨基丙腈，通过与实施例61b-d相似的方法处理，制备得到标题化合物。
68b)
7-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900801
将4-[7-(2-丁炔基)-9-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15mg)溶于三氟乙酸中，并将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(10.52mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.88(t，J＝2.4Hz，3H)，2.74(s，3H)，3.52(m，4H)，3.68(m，4H)，4.72(q，J＝2.4Hz，2H)，6.70(d，J＝9.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，8.43(S，1H)
MS m/e(ESI)380(M+H)+
实施例69
9-烯丙基-7-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900802
将4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物61e)(15mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并然后将烯丙基溴(25μL)和无水碳酸钾(10mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌14小时后，将水加入到反应溶液中，并将其用乙酸乙酯萃取。浓缩获得的有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。然后将此反应溶液于室温下搅拌5分钟并浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(8.00mg)。
MS m/e(ESI)313(M+H)+
实施例70
7-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(2-丙炔基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900811
在实施例69中，使用炔丙基溴(25μL)代替烯丙基溴，通过与实施例69相似的方法处理，制备得到标题化合物(3.71mg)。
MS m/e(ESI)311(M+H)+
实施例71
2-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基]乙酰胺三氟乙 酸盐
Figure C20038010951900812
在实施例69中，使用2-溴乙酰胺(20mg)代替烯丙基溴，通过与实施例69相似的方法处理，制备得到标题化合物(7.55mg)。
MS m/e(ESI)330(M+H)+
实施例72
7-(2-丁炔基)-9-环丙基甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
在实施例69中，使用溴甲基环丙烷(25μL)代替烯丙基溴，通过与实施例69相似的方法处理，制备得到标题化合物(7.28mg)。
MS m/e(ESI)327(M+H)+
实施例73
4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢嘌呤-9-基甲基]苄腈三氟 乙酸盐
Figure C20038010951900822
在实施例69中，使用4-氰基-苄基溴(20mg)代替烯丙基溴，通过与实施例69相似的方法处理，制备得到标题化合物(9.56mg)。
MS m/e(ESI)388(M+H)+
实施例74
7-(2-丁炔基)-9-苯乙基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900823
在实施例69中，使用苯乙基溴(25μL)代替烯丙基溴，通过与实施例69相似的方法处理，制备得到标题化合物(7.14mg)。
MS m/e(ESI)377(M+H)+
实施例75
7-(2-丁炔基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
将4-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物61e)(12mg)溶于三氟乙酸中。将此反应溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(8.86mg)。
MS m/e(ESI)273(M+H)+
实施例76
7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
76a)
4-(9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900832
向6-氯嘌呤[CAS No.87-42-3](7.73g)的乙醇(100mL)溶液中加入二异丙基乙胺(26.1mL)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.16g)，并将其加热回流16小时。减压除去溶剂，并将残余物悬浮于水(200mL)中。过滤收集沉淀物，并然后用50mL水洗两次，并用50mL叔丁基甲基醚洗两次，制备得到标题化合物(13.99g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.50(s，9H)，3.58-3.62(m，4H)，4.29-4.37(m，4H，)，7.90(s，1H)，8.35(s，1H)
76b)
4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900841
将碳酸钾(1.52g)和碘甲烷(0.94mL)加入到4-(9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.04g)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，并将其于室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)，将有机层用100mL水洗两次，并然后用100mL饱和的氯化钠水溶液洗一次，并然后经无水硫酸镁干燥。过滤有机层，并减压浓缩，制备得到标题化合物(2.70g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.50(s，9H)，3.56-3.61(m，4H)，3.83(s，3H)，4.26-4.34(m，4H)，7.73(s，1H)，8.36(s，1H)
76c)
4-(8-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900842
将N-氯琥珀酰亚胺(1.25g)加入到4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.70g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，并将其于室温下搅拌20小时。加入乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)，并将有机层用50mL的水洗两次，并然后用50mL饱和的氯化钠水溶液洗一次，并经无水硫酸镁干燥。过滤有机层，并然后减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，并由乙酸乙酯∶己烷4∶1部分得到标题化合物(1.97g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.50(s，9H)，3.56-3.60(m，4H)，3.76(s，3H)，4.18-4.25(m，4H)，8.34(s，1H)
76d)
4-(9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900851
将乙酸钠(0.168g)和碳酸氢钠(0.100g)加入到4-(8-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.353g)的二甲亚砜(5mL)溶液中。然后将其于135℃加热64小时。过滤反应溶液，并将其直接充填至柱中经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(0.179g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.50(s，9H)，3.47(s，3H)，3.58-3.62(m，4H)，3.72-3.77(m，4H)，8.33(s，1H)，10.87-10.92(br.s，1H)
76e)
7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸
Figure C20038010951900852
将碳酸钾(6mg)和1-溴-2-丁炔(4μL)加入到4-(9-甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中。将其于室温下搅拌15小时。加入乙酸乙酯(1mL)和水(1mL)，并浓缩有机层。将残余物溶于二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中。将其搅拌2小时，并然后除去溶剂。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(0.0012g)。
MS m/e(ESI)287.20(M+H)+
实施例77
9-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951900861
在实施例76e中，使用1-溴-3-甲基-2-丁烯(5μL)代替1-溴-2-丁炔，通过与实施例76e相似的方法处理，制备得到标题化合物(4.3mg)。
MS m/e(ESI)303.26(M+H)+
实施例78
7-苄基-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮三氟乙酸盐
在实施例76e中，使用溴化苄(5μL)代替1-溴-2-丁炔，通过与实施例76e相似的方法处理，制备得到标题化合物(4.8mg)。
MS m/e(ESI)325.23(M+H)+
实施例79
2-[7-(2-丁炔基)-8-氧代-6-哌嗪-1-基-7，8-二氢嘌呤-9-基甲基]苄腈三氟乙 酸盐
79a)
4-[9-(2-氰基苄基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900863
将碳酸钾(0.76g)和(2-溴甲基)苄腈(1.08g)加入到4-(9H-嘌呤-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物76a)(1.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。然后将其于室温下搅拌16小时。将乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)加入到反应溶液中，并将其过滤。将有机层用200mL水洗两次，并然后用200mL饱和的氯化钠水溶液洗一次。过滤收集该固体，将其溶于二氯甲烷(500mL)中。然后将此溶液依次用5％碳酸氢钠水溶液(200mL)和水(200mL)洗，用乙酸乙酯有机层合并，并然后经无水硫酸镁干燥。过滤有机层，减压浓缩，并将残余物由甲苯重结晶，制备得到标题化合物(2.04g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.50(s，9H)，3.53-3.61(m，4H)，4.04-4.15(br.s，4H)，5.58(s，2H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.36(s，1H)
79b)
4-[8-氯-9-(2-氰基苄基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900871
将4-[9-(2-氰基苄基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.419g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，并然后加入N-氯琥珀酰亚胺(0.160g)。将其于室温下搅拌72小时。再加入N-氯琥珀酰亚胺(0.160g)，并然后将其于60℃加热18小时。然后加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，并将有机层用50mL水洗两次，并然后用5mL饱和的氯化钠水溶液洗一次。然后将其经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，并然后将残余物经硅胶色谱法纯化。由二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3部分制备得到标题化合物(0.100g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.50(s，9H)，3.53-3.60(m，4H)，4.18-4.27(br.s，4H)，5.62(s，2H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，8.31(s，1H)
79c)
4-[9-(2-氰基苄基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900881
将乙酸钠(0.168g)和碳酸氢钠(0.100g)加入到4-[8-氯-9-(2-氰基苄基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.100g)的二甲亚砜(3mL)的溶液中。然后将其于135℃加热45小时。过滤反应溶液，并然后直接装填至柱上经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(0.044g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.50(s，9H)，3.53-3.57(m，4H)，3.65-3.70(m，4H)，5.34(s，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，10.87(s，1H)
79d)
2-[7-(2-丁炔基-8-氧代-6-哌嗪-1-基-7，8-二氢嘌呤-9-基甲基]苄腈三氟乙酸盐
Figure C20038010951900882
将碳酸钾(0.017g)和1-溴-2-丁炔(0.011mL)加入到4-[9-(2-氰基苄基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.044g)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中。然后将其于室温下搅拌72小时。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，并将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并然后减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入三氟乙酸(3mL)。将其搅拌2小时，加入甲苯(10mL)，并然后将其减压浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(0.0162g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.80(s，3H)，3.30-3.45(br.s，4H)，3.63-3.75(br.s，4H)，4.70(s，2H)，5.35(s，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，8.39(s，1H)
MS m/e(ESI)388.18(M+H)+
实施例80
2-(3-苄基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)苄腈
80a)
烯丙基-(3-硝基吡啶-4-基)胺
Figure C20038010951900891
将烯丙基胺(40mL)加入到4-乙氧基-3-硝基吡啶盐酸盐[CAS No.94602-04-7](18.0g)的乙醇(400mL)溶液中，并将其加热回流8小时。减压浓缩反应溶液，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱的部分制备得到标题化合物(13.6g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ4.00(m，2H)，5.29-5.35(m，2H)，5.87-5.98(m，1H)，6.63(d，J＝6.5Hz，1H)，8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，8.31(br.s，1H)，9.23(s，1H)
80b)
N*4*-烯丙基-2-氯吡啶-3，4-二胺
Figure C20038010951900892
将35％盐酸(55mL)加入到烯丙基(3-硝基吡啶-4-基)胺(3.02g)中，并将其加热至90℃。加入氯化锡(19.1g)，并将其于90℃发生反应30分钟。在冰水中冷却反应溶液，并加入250mL冰水。减压浓缩反应溶液，并然后加入饱和的氨水-甲醇(250mL)溶液，并将其搅拌20小时。然后加入乙酸乙酯(750mL)，并将其通过西莱特(celite)过滤，并然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，并由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱的部分制备得到标题化合物(2.88g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ3.29-3.58(br.s，2H)，3.84(d，J＝6.3Hz，2H)，4.26-4.37(br.s，1H)，5.24(d，J＝11.0Hz，1H)，5.29(d，J＝16.0Hz，1H)，5.85-5.98(ddt，J＝16.0，11.0，6.3Hz，1H)，6.43(d，J＝6.5Hz，1H)，7.66(d，J＝6.5Hz，1H)
80c)
1-烯丙基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮
Figure C20038010951900901
将N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(4.46g)的乙腈(400mL)溶液加入到N*4*-烯丙基-2-氯吡啶-3，4-二胺(2.88g)的乙腈溶液中。然后将其加热回流70小时。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)中。然后将有机层用100mL的1N盐酸洗两次，并然后用100mL饱和的氯化钠水溶液洗一次。然后将其经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，并由乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脱的部分制备得到标题化合物(2.30g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，5.25(d，J＝16.0Hz，1H)，5.30(d，J＝10.9Hz，1H)，5.85-5.95(ddt，J＝16.0，10.9，5.7Hz，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝6.9Hz，1H)，8.99(br.s，1H)
80d)
1-烯丙基-3-苄基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮
将碳酸钾(0.76g)和苄基溴(0.94g)加入到1-烯丙基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(1.05g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。将其于室温下搅拌14小时。加入水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，并将有机层用100mL的水洗三次，并然后用100mL饱和的氯化钠水溶液洗一次，然后将其经硫酸镁干燥，并减压浓缩，制备得到标题化合物(1.57g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ4.56(d，J＝5.7Hz，2H)，5.23(d，J＝16.0Hz，1H)，5.30(d，J＝10.9Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.85-5.95(ddt，J＝16.0，10.9，5.7Hz，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，7.25-7.34(m，5H)，8.08(d，J＝6.9Hz，1H)，8.99(br.s，1H)
80e)
3-苄基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮
Figure C20038010951900911
将水(1.5mL)、4-甲基吗啉-N-氧化物(1.06g)、2％锇酸水溶液(3mL)和高碘酸钠(1.94g)的水(6mL)溶液加入到1-烯丙基-3-苄基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(0.75g)的1，4-二烷(15mL)溶液中。然后将其于60℃加热18小时。加入水(200mL)，并将其用乙酸乙酯(100mL)萃取。将获得的有机层用50mL水洗两次，并然后用50mL饱和的氯化钠水溶液洗一次，经硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，并由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱的部分制备得到标题化合物(0.38g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ5.44(s，2H)，7.01(d，J＝6.5Hz，1H)，7.30-7.38(m，5H)，8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，9.18(s，1H)
80f)
2-(3-苄基-4-氯-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)苄腈
Figure C20038010951900912
将碳酸钾(0.152g)和(2-溴甲基)苄腈(0.216g)加入到3-苄基-4-氯1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(0.259g)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。将其于室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)，并将有机层用30mL水洗两次，并用30mL饱和的氯化钠水溶液洗一次。然后将其经无水硫酸镁干燥。过滤有机层并减压浓缩，并然后经硅胶色谱法纯化残余物。由乙酸乙酯∶己烷3∶2的部分制备得到标题化合物(0.364g)。
1H-NMR(CDCl3)
5.35(s，2H)，5.49(s，2H)，6.96(d，J＝5.6Hz，1H)，7.24-7.35(m，5H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.4Hz，1H)，7.57(t，J＝7.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，8.06(d，J＝5.6Hz，1H)
80g)
2-(3-苄基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)苄腈
Figure C20038010951900921
在氮气下，将2-(3-苄基-4-氯-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)苄腈(0.364g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.543g)于170℃加热12小时。冷却残余物，并然后使用胺处理的二氧化硅的硅胶色谱法纯化。由乙酸乙酯∶己烷4∶1-乙酸乙酯∶甲醇98∶2洗脱的部分制备得到标题化合物(0.150g)。
1H-NMR(CDCl3)
2.96-3.00(m，4H)，3.01-3.06(m，4H)，5.28(s，2H)，5.40(s，2H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21-7.33(m，6H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)
实施例81
2-[3-苄基-1-(2-氰基苄基)-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4.5-c] 吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
81a)
4-[3-苄基-1-(2-氰基苄基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900931
将二叔丁基二碳酸酯(0.094g)和三乙胺(0.050mL)加入到2-(3-苄基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-1-基甲基)苄腈(化合物80g)(0.146g)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将其于室温下搅拌15小时。减压除去溶剂，并将残余物经硅胶色谱法纯化。由己烷∶乙酸乙酯7∶3部分制备得到标题化合物(0.121g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.46(s，9H)，2.95-3.00(m，4H)，3.41-3.53(br.s，4H)，5.30(s，2H)，5.40(s，2H)，6.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.20-7.25(m，5H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)
81b)
4-[3-苄基-7-溴-1-(2-氰基苄基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将碳酸氢钠(0.029g)和N-溴琥珀酰亚胺(0.044g)加入到4-[3-苄基-1-(2-氰基苄基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.121g)的乙腈(5mL)溶液中。然后将其于室温下搅拌15小时。加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，并将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并然后减压浓缩。将残余物经硅胶色谱法纯化，并由己烷∶乙酸乙酯7∶3部分制备得到标题化合物(0.148g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.46(s，9H)，2.97-3.01(m，4H)，3.28-3.69(br.s，4H)，5.42(s，2H)，5.70(s，2H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.31(m，5H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(s，1H)
81c)
4-[3-苄基-7-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-(2-氰基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900941
将水杨酰胺(0.056g)、碳酸铯(0.130g)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.005mL)和氯化铜(I)(0.010g)加入到4-[3-苄基-7-溴-1-(2-氰基苄基)-2-氧代-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.123g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中。然后将其在氮气气氛下于130℃加热22小时。冷却反应溶液，加入叔丁基甲基醚，并将其通过西莱特过滤。将西莱特用乙酸乙酯(25mL)洗，并合并有机层，并然后依次用2N盐酸(10mL)、0.5N盐酸(10mL)、1N氢氧化钠水溶液(10mL)和饱和的氯化钠水溶液(10mL)洗。然后将其经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(0.023g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.46(s，9H)，2.99-3.07(br.s，4H)，3.27-3.55(br.s，4H)，5.43(s，2H)，5.45(s，2H)，6.75(t，J＝7.3Hz，1H)，6.95(t，J＝7.1Hz，1H)，7.20(d，J＝6.9Hz，2H)，7.26-7.35(m，6H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40(d，J＝7.1Hz，1H)，7.46(t，J＝7.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.53(br.s，1H)
81d)
2-[3-苄基-1-(2-氰基苄基)-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure C20038010951900951
将4-[3-苄基-7-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-(2-氰基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.023g)溶于二氯甲烷和三氟乙酸(1mL)中。在将其于室温下搅拌2小时后，然后加入甲苯(5mL)，并将其减压浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(0.016g)。
MS m/e(ESI)560.15(M+H)+
实施例82
3-(2-丁炔基-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮
82a)
甲基-(3-硝基-吡啶4-基)胺
将4-乙氧基-3-硝基吡啶(10.0g)溶于甲胺的40％甲醇溶液(100mL)中，并将其于80℃加热60小时。冷却该溶液，加入乙酸乙酯(500mL)，并将有机层用300mL的水洗两次，并用300mL饱和的氯化钠水溶液洗一次。然后将其经无水硫酸镁干燥。过滤该溶液，并减压浓缩，制备得到标题化合物(7.00g)。
1H-NMR(CDCl3)
3.06(d，J＝4.3Hz，3H)，6.72(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11-8.21(br.s，1H)，8.23(d，J＝5.6Hz，1H)，9.22(s，1H)
82b)
2-氯-N*4*-甲基吡啶-3，4-二胺
Figure C20038010951900961
将甲基-(3-硝基-吡啶-4-基)胺(7.00g)的浓盐酸(150mL)溶液加热至90℃。然后加入氯化锡(II)二水合物(52.2g)，并将其于90℃加热30分钟。冷却反应溶液至0℃，加入冰水(700mL)，并将其搅拌30分钟。减压浓缩该溶液，并然后将氨水-饱和的甲醇溶液(700mL)加入到该残余物中，并将其于5℃搅拌15小时。减压浓缩除去溶剂。将残余物悬浮于乙酸乙酯(500mL)中，并将其通过西莱特过滤。将西莱特和悬浮的物质用250mL乙酸乙酯洗5次，然后合并有机层，并将其减压浓缩，制备得到标题化合物(7.22g)。
1H-NMR(CDCl3)
2.91(d，J＝4.5Hz，3H)，3.31-3.50(br.s，2H)，4.16-4.23(br.s，1H)，6.40(d，J＝5.8Hz，1H)，7.67(d，J＝5.8Hz，1H)
82c)
4-氯-1-甲基-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮
Figure C20038010951900962
将N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.035g)加入到2-氯-N*4*-甲基吡啶-3，4-二胺(1.38g)的乙腈(300mL)溶液中。将该溶液于室温下搅拌48小时，然后加入另外量的N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.035g)，并将其于50℃加热8小时。减压浓缩除去溶剂，加入水(500mL)，并将其用二氯甲烷(200mL)萃取四次。合并有机层并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，并由二氯甲烷∶乙酸乙酯1∶1的部分制备得到标题化合物(1.038g)。
1H-NMR(CDCl3)
3.45(s，3H)，6.90(d，J＝5.7Hz，1H)，8.12(d，J＝5.7Hz，1H)，8.52-8.59(s，1H)
82d)
3-(2-丁炔基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮
Figure C20038010951900963
将碳酸钾(1.17g)和1-溴-2-丁炔(0.742mL)加入到4-氯-1-甲基-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。然后将其于室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)，并将有机层用200mL水洗两次，并然后用200mL的饱和的氯化钠水溶液洗一次，然后经无水硫酸镁干燥。过滤有机层并减压浓缩，并将残余物经硅胶色谱法纯化。由乙酸乙酯∶己烷3∶2的部分制备得到标题化合物(0.980g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.79(t，J＝2.4Hz，3H)，3.45(s，3H)，4.81(q，J＝2.4Hz，2H)，6.90(d，J＝5.7Hz，1H)，8.11(d，J＝5.7Hz，1H)
82e)
3-(2-丁炔基)-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮
在氮气下，将3-(2-丁炔基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(0.041g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.200g)于175℃加热4小时。然后另外加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.200g)，并将其于175℃加热16小时。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(0.032g)。
1H-NMR(CD3OD)
1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.36(s，3H)，4.92(q，J＝2.4Hz，2H)，7.33(d，J＝5.7Hz1H)，8.20(d，J＝5.7Hz，1H)
MS m/e(ESI)286.17(M+H)+
实施例83
2-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4.5-c]吡 啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
83a)
4-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900981
在氮气下，将3-(2-丁炔基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氢咪唑并[4.5-c]吡啶-2-酮(化合物82d)(0.865g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.57g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液于180℃加热2小时。然后再加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.00g)，并将其于180℃加热5小时。加入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)，并将有机层用200mL水洗两次，并然后用200mL饱和的氯化钠水溶液洗一次，并然后经无水硫酸镁干燥。过滤有机层并减压浓缩，并将残余物经硅胶色谱法纯化。由乙酸乙酯∶己烷3∶2的部分制备得到标题化合物(0.447g)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)，1.78(t，J＝2.4Hz，3H)，3.10-3.17(m，4H)，3.40(s，3H)，3.59-3.60(m，4H)，4.92(q，J＝2.4Hz，2H)，6.68(d，J＝5.7Hz，1H)，8.08(d，J＝5.7Hz，1H)
83b)
4-[7-溴-3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951900982
将碳酸氢钠(0.146g)和N-溴琥珀酰亚胺(0.288g)加入到4-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.447g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。然后将其于室温下搅拌60小时。再次加入碳酸氢钠(0.219g)和N-溴琥珀酰亚胺(0.432g)，并将其于室温下搅拌15小时。然后加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，并将有机层用50mL的水洗两次，并然后用50mL饱和的氯化钠水溶液洗一次，然后将其经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，并由己烷∶乙酸乙酯1∶1部分得到标题化合物(0.201g)。
1H-NMR(CDCl3)
1.49(s，9H)，1.77(t，J＝2.4Hz，3H)，3.05-3.02(m，4H)，3.38-3.72(br.s，4H)，3.75(s，3H)，4.95(q，J＝2.4Hz，2H)，8.06(s，1H)
83c)
2-[3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-7-基氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure C20038010951900991
将水杨酰胺(0.030g)、碳酸铯(0.071g)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.003mL)和氯化铜(I)(0.006g)加入到4-[7-溴-3-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4.5-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.050g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液中。将其在氮气下于130℃加热14小时。冷却反应溶液，并加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(3mL)，并将其搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，并将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(0.007g)。
MS m/e(ESI)421.17(M+H)+
实施例84
7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-硫酮三氟乙酸盐
84a)
4-(5-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951901001
将4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物61a)(5.0g)溶于乙腈(50mL)中，并然后将甲胺(40％，甲醇溶液)(2.83mL)加入到此溶液中。在将此反应溶液于室温下搅拌17小时后，加入水(150mL)。将反应溶液于室温下搅拌1小时，并然后过滤收集沉淀物。将得到的黄色固体用水和己烷洗，制备得到黄色固体(4.05g)。将1g得到的黄色固体溶于乙醇(20mL)中。然后将10％钯碳粉末(湿的)(200mg)加入到此溶液中。在氢气气氛下，将反应溶液于室温下搅拌15小时。过滤除去不溶物，并减压浓缩得到的滤液，制备得到标题化合物(920mg)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，3.07(m，4H)，3.55(m，4H)，4.48(br.s，2H)，8.15(s，1H)
84b)
4-[5-(2-丁炔基氨基)-6-甲基氨基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038010951901002
将4-(5-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，并然后将1-溴-2-丁炔(57μL)和无水碳酸钾(107mg)加入到此溶液中。将反应溶液于室温下搅拌20小时，并然后倒入到饱和的氯化铵水溶液中。然后将其用乙酸乙酯萃取，并将获得的有机层用水和饱和盐水洗。将获得的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，制备得到标题化合物(118mg)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.46(s，9H)，1.80(t，J＝2.4Hz，3H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，3.16(m，4H)，3.53(m，4H)，3.60(br.d，J＝2.4Hz，2H)，4.48(br.d，J＝4.8Hz，1H)，8.18(s，1H)
84c)
7-(2-丁炔基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-硫酮三氟乙酸盐
Figure C20038010951901011
将4-[5-(2-丁炔基氨基)-6-甲基氨基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18mg)溶于乙腈(0.5mL)中，并然后将硫代羰基二咪唑(100mg)加入到此溶液中。将反应溶液于80℃搅拌48小时，并然后将1N盐酸加入到此反应溶液中。将其用乙酸乙酯萃取，并减压浓缩获得的有机层。将残余物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)纯化。将获得的固体溶于三氟乙酸中，并将此溶液于室温下搅拌5分钟，并然后浓缩。将残余物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物(13.05mg)。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.85(t，J＝2.4Hz，3H)，3.52(m，4H)，3.70(m，4H)，3.76(s，3H)，5.21(q，J＝2.4Hz，2H)，8.53(s，1H)
MS m/e(ESI)303(M+H)+
[试验1]
对照化合物(NVP DPP728)
描述在美国专利No.6011155中的下列化合物是根据实施例合成的。
抑止DPPIV活性的测定(体外试验)
将由猪肾获得的DPP-IV以10mU/mL溶于反应缓冲液(50mM Tris-HClpH7.4，0.1％BSA)中，并使用其中的110μl。加入由上述实施例所获得的15μl的药物，并将其在室温下保温20分钟，并然后加入25μL的2mM的Gly-Pro-对硝基苯胺(最终浓度为0.33mM)溶液以开始酶反应。反应时间为20分钟，并加入1N磷酸溶液(25μL)以停止该反应。在405nm处测定此物质的吸光度，确定酶抑制程度，并计算出IC50。结果示于表1中。
[表1]
  实施例号   IC<sub>50</sub>(μM)   实施例号   IC<sub>50</sub>(μM)   实施例号   IC<sub>50</sub>(μM)
  1   0.240   33   0.163   60   0.119
  2   0.0864   34   0.0148   61   0.0619
  3   0.325   35   0.0266   62   0.139
  4   0.334   36   0.0807   63   0.146
  5   0.172   37   0.149   64   0.0325
  6   0.450   38   0.150   65   0.0167
  7   0.199   39   0.0323   66   0.0593
  8   1.16   40   0.0896   67   0.0498
  9   0.214   41   0.0917   68   0.187
  10   0.251   42   0.0425   69   0.224
  11   0.179   43   0.0678   70   0.0948
  12   0.0474   44   0.132   71   0.260
  13   0.0247   45   0.130   72   0.141
  14   0.124   46   0.0426   73   0.0484
  15   0.319   47   0.167   74   0.0140
  16   0.364   48   0.0716   75   0.921
  17   0.263   49   0.0400   76   1.06
  18   0.972   50   0.00365   77   8.13
  19   5.41   51   0.130   78   3.80
  20   0.642   52   0.175   79   0.0042
  21   2.45   53   1.37   80   3.01
  27   3.14   54   0.0888   81   0.409
  28   89.5   55   0.0372   82   5.23
  29   0.00292   56   0.0964   83   1.13
  30   0.132   57   0.0775   84   13.6
  31   0.259   58   0.0156   对照化合物   226
  32   0.212   59   0.119
[试验2]
对正常鼠的葡萄糖耐量的作用(体内试验)
动物：雄性C57BL/6N鼠(购自Japan Charles River)
方法：
[测试化合物的制备以及给药]
将测试化合物以表2所示的剂量悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)溶液中。将这些测试化合物和NVP DPP728(美国专利号6011155)的悬浮液、或0.5％MC溶液(溶剂对照组)以10mL/kg的剂量经口给药。30分钟后，将葡萄糖溶液以10mL/kg剂量经口给药。以2g/kg(剂量经口给予葡萄糖。
[血液收集和血糖浓度的测定]
在给予测试物质或NVP DPP728前立即、在给予葡萄糖溶液前立即、以及在给予葡萄糖溶液后30、60和120分钟，在无麻醉下用剃刀(razor blade)将尾静脉割开放出少量的血。采集10μL血并将其立即与0.6M高氯酸(140μL)混合。使用葡萄糖CII Test Wako(Wako Pure Chemicals)测定通过离心分离(1500g，10分钟，4℃，冷冻离心器GS-6KR，Beckman)所获得的存在有葡萄糖的上层清液。
结果：在给予0.5％MC溶液、NVP DPP728和测试化合物的每个组中，计算自给予葡萄糖的时间起0-120分钟之间的血糖-时间曲线下的面积(AUC0-120)。将给予0.5％MC溶液的组的AUC0-120定义为100％，并将给予NVP DPP728(10mg/kg)的组的AUC0-120定义为0％，通过下面的公式计算由于测试化合物引起的葡萄糖耐量的改善程度：
葡萄糖耐量的改善程度(％)＝(测试化合物的AUC0-120-给予NVPDPP728(10mg/kg)的组的AUC0-120)/(给予0.5％MC溶液的AUC0-120-给予NVP DPP728(10mg/kg)的组的AUC0-120)×100％值越低，葡萄糖耐量的改善程度越好。
表2表示结果(对正常鼠中葡萄糖耐量的作用)。
[表2]
样品(mg/kg)   葡萄糖耐量的改善程度(％) 样品(mg/kg)   葡萄糖耐量的改善程度(％)
  实施例1(1)   19.8   实施例51(1)   59.3
  实施例7(1)   19.8   实施例52(1)   29.7
  实施例10(1)   17.3   实施例54(1)   24.4
  实施例13(1)   33.5   实施例56(1)   11.3
  实施例15(1)   46   实施例61(1)   9.4
  实施例46(1)   37   实施例64(1)   -11.4
  实施例47(1)   11.6   实施例65(1)   9.5
  实施例48(1)   37.4   实施例69(1)   44.1
在本发明新的稠合的1，3-二氢-咪唑环化合物中，公开了使用上述体内试验，以1-10(mg/kg)的剂量经口给药对正常鼠的葡萄糖耐量有清楚作用的化合物。
工业适用性
本发明可提供显示DPPIV抑制活性的稠合的1，3-二氢-咪唑环化合物。
因此，本发明稠合的1，3-二氢咪唑环化合物可用作治疗和预防药物，如对糖尿病、肥胖症、高脂血症、AIDS、骨质疏松症、胃肠道疾病、血管发生和不育症的治疗药物，以及用作抗炎药、抗过敏药、免疫控制剂、激素调节剂、抗风湿药和对癌症的治疗药物。
为了确定当经口给药时它们的药效，使用葡萄糖耐量的改善作为指示进行检测。确定它们的口服效果，并发现它们作为药物是有用的。

Claims (15)

1.通式(I)所代表的化合物或其盐或水合物，
Figure C2003801095190002C1
[其中，
T1代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；
X3表示氧原子、或硫原子；
X1代表可具有取代基的C2-6链烯基、可具有取代基的C2-6炔基、或可具有取代基的C6-10芳基C1-6烷基；
Z1代表氮原子；
Z2和Z3每个独立地代表氮原子、或式-CR1＝的基团；
在式(I)中，下式
Figure C2003801095190002C2
代表双键或单键；
R1、R2、R3和X2每个独立地代表氢原子、可具有取代基的4至8-员杂环基或式-A0-A1-A2所代表的基团；
A0代表单键或可具有1-3个选自下述取代基组A的取代基的C1-6亚烷基；
A1代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-基团、式-CO-O-基团、式-NRA-基团、式-CO-NRA-基团、式-NRA-CO-基团、式-SO2-NRA-基团或式-NRA-SO2-基团；
A2和RA每个独立地代表氢原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基或C6-10芳基C1-6烷基；
然而，A2和RA每个可独立地具有1-3个选自下述取代基组A的取代基：
<取代基组A>
取代基组A指的是由下列基团组成的组：羟基、巯基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-NRB4-RB5的基团(其中RB4和RB5代表氢原子或C1-6烷基)、式-CO-RB6的基团(其中RB6代表1-吡咯烷基、1-吗啉基、1-哌嗪基或1-哌啶基)、和式-CO-RB-RB2的基团(其中RB代表单键、氧原子或式-NRB3-所代表的基团；RB2和RB3每个独立地代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基或5至10-员杂芳基C1-6烷基)]。
2.权利要求1的化合物或其盐或水合物，其中通式(I)是通式(II)
Figure C2003801095190003C1
[其中，
Z3a代表氮原子或式-CR2a＝基团；
X3a代表氧原子或硫原子；
T1a代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；
X1a表示C2-6链烯基、C2-6炔基或苄基；
R1a和R2a每个独立地代表氢原子、卤原子、C1-6烷基、氰基或式-A0a-A1a所代表的基团；
A0a代表氧原子、硫原子或式-NA2a-所代表的基团；
A1a表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、氰基苯基、氨基甲酰基苯基、苄基、吡啶基甲基或吡啶基；
A2a表示氢原子或C1-6烷基；
X2a表示氢原子、C2-6链烯基、C2-6炔基、环己烯基、1H-吡啶-2-酮-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-基、可具有选自下述取代基组B的基团的C1-6烷基、可具有选自下述取代基组B的基团的苯基、可具有选自下述取代基组B的基团的5或6-员杂芳基、可具有选自下述取代基组B的基团的苯基C1-6烷基或可具有选自下述取代基组B的基团的吡啶基C1-6烷基：
<取代基组B>
取代基组B指的是由下列基团组成的组：氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、羧基和C1-6烷氧基羰基]。
3.权利要求1的化合物或其盐或水合物，其中通式(I)是通式(III)
Figure C2003801095190004C1
[其中，
T1b代表哌嗪-1-基、3-氨基-哌啶-1-基或3-甲基氨基-哌啶-1-基；
X1b代表2-戊炔基、2-丁炔基、3-甲基-2-丁烯基、2-丁烯基或苄基；和
R1a和X2a具有同如上权利要求2所定义的R1a和X2a的相同含义]。
4.权利要求2或3的化合物或其盐或水合物，其中R1a为氢原子、氯原子、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、烯丙氧基、2-丁炔氧基、苯氧基、氰基苯氧基、氨基甲酰基苯氧基、苯基甲氧基、(苯基甲基)氨基、吡啶基甲氧基、吡啶氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
5.权利要求2或3的化合物或其盐或水合物，其中R1a为氢原子、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-氰基苯氧基或2-氨基甲酰基苯氧基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐或水合物，其中X2a为氢原子、甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基、式-CH2-R10所代表的基团(其中R10代表氨基甲酰基、羧基、甲氧基羰基、氰基、环丙基或甲氧基)、3-氰基丙基、烯丙基、2-丙酰基、2-丁炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-环己炔基、氯代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基甲基、1H-吡啶-2-酮-5-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基、可具有选自下述取代基组Y的基团的苯基、可具有选自下述取代基组Y的基团的苄基或可具有选自下述取代基组Y的基团的苯乙基：
取代基组Y是由下列基团组成的组：氯原子、溴原子、甲氧基、氰基、乙烯基和甲基。
7.权利要求1-3中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中X2a为甲基、正丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-丁炔基、环丙基甲基、苯基、3-吡啶基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-氯-4-吡啶基或1H-吡啶-2-酮-5-基。
8.包括权利要求1的化合物、其盐或其水合物的药物。
9.包括权利要求1的化合物、其盐或其水合物的二肽基肽酶IV抑制剂。
10.包括权利要求1的化合物、其盐或其水合物，以及用于制剂的佐剂的药物组合物。
11.用于糖尿病、肥胖症、高脂血症、AIDS、骨质疏松症、胃肠道病症、血管发生、不育症、炎性疾病、多发性硬化症、变应性疾病或癌症的预防或治疗的药物，或免疫控制剂，激素调节剂或抗风湿药物，其包括权利要求1的化合物、其盐或其水合物。
12.用于糖尿病的预防或治疗的药物，其包括权利要求1的化合物、其盐或其水合物。
13.权利要求1的化合物、其盐或其水合物在制备药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中该药物是对二肽基肽酶IV的抑制是有效的疾病的治疗药物或预防药物。
15.权利要求13的用途，其中该药物是对糖尿病的治疗药物或预防药物。
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