CN110872297B - 氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本发明提供的氨基嘧啶并五元杂环化合物对腺苷A2A受体具有明显的拮抗作用，其可作为腺苷A2A受体拮抗剂，有效缓解或治疗免疫耐受、中枢神经系统疾病和炎症性疾病等相关疾病。

Description

氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合 物及应用
技术领域
本发明涉及一种氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
免疫调节是机体保持内环境稳定、抵御外来有害刺激的重要手段。腺苷，作为机体的一种重要递质及调质，在代谢障碍及细胞损伤时会大幅升高，激活腺苷受体而发挥生物学效应，参与机体的免疫调节。近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A2A受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2A受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关(Su Y.,et al.,Cancer Immunol Immuno Ther.,2008,57(11),1611-1623.)。腺苷A2A受体是目前已知的四种腺苷受体(A1、A2A、A2B和A3)之一，属G蛋白偶联受体家族，主要与Gs和Gα蛋白偶联。其在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周，心、肝、肺、肾等组织也均有A2A受体的表达(Chu Y.Y.,et al.,Biol,1996,15(4),329-337.)。
近年来研究发现，腺苷A2A受体拮抗剂在肿瘤的免疫治疗方面起到越来越重要的作用。正常情况下，机体可以依赖完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞，如：在细胞免疫方面，T淋巴细胞、抗体依赖性细胞毒细胞(K细胞)、NK细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞均具杀伤作用。但如果癌变细胞本身或上述免疫细胞功能发生改变，则可能逃脱机体免疫系统的清除，恶性增生形成肿瘤。腺苷A2A受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，并密切参与肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件(DesaiA.,et al.,Mol.Pharmacol.,2005,67(5),1406-1413.；Lokshin A.,et al.,Cancer Res,2006,66(15),7758-7765.；Hoskin D.W.,et al.,Int.J.Oncol.,2008,32(3),527-535.；Deaglio S.,et al.,J.Exp.Med.,2007,204(6),1257-1265.)。研发腺苷A2A受体拮抗剂能抑制腺苷A2A受体的活化，从而避免机体产生免疫耐受，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了填补目前腺苷A2A受体拮抗剂药物的市场空白，从而提供了一种氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本发明提供的氨基嘧啶并五元杂环化合物对腺苷A2A受体具有明显的拮抗作用，其可作为腺苷A2A受体拮抗剂，有效缓解或治疗免疫耐受、中枢神经系统疾病和炎症性疾病等相关疾病。
本发明提供了一种如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物、互变异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体：
Figure BDA0002180106230000021
其中，
Figure BDA0002180106230000022
代表单键或双键；
Figure BDA0002180106230000023
代表单键；
当
Figure BDA0002180106230000024
为单键时，W为N或CR5；R5为H、氘或甲基；
当
Figure BDA0002180106230000025
为双键时，W为C，双键为Z构型、E构型或Z构型和E构型的混合物；
X为O、CO或NR3；
Y为CO、CH2或NR4；
R1为取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基；
当R1为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为一个或多个，每个取代基独立地为卤素或C1-C10烷基；
R2为取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基；
当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为一个或多个，每个取代基独立地为卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷巯基、卤素取代的C1-C10烷基、氧代基、羟基、氨基、
Figure BDA0002180106230000026
氰基、卤素取代的C1-C10烷氧基或卤素取代的C1-C10烷巯基；其中Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C10烷基，Rc为C1-C10烷基；
R3为H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
R4为H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
所述的5-10元杂芳基中的杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为O、N或S；
并且，如式I所示的化合物不为以下任一结构：
Figure BDA0002180106230000031
Figure BDA0002180106230000041
Figure BDA0002180106230000051
Figure BDA0002180106230000061
Figure BDA0002180106230000071
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中：
当X为O时，Y为CO或CH2；
当X为CO时，Y为NR4；
当X为NR3时，Y为CO。
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，
Figure BDA0002180106230000072
为双键；X为O或NR3，Y为CO。
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，
Figure BDA0002180106230000073
为双键；
X为O或NR3，优选为NR3；
Y为CO；
R3为H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
R1为取代或未取代的5-10元杂芳基；
当R1为取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为一个或多个，每个取代基独立地为卤素或C1-C10烷基；
R2为取代或未取代的C6-C20芳基；
当R2为取代的C6-C20芳基时，取代基的个数为一个或多个，每个取代基独立地为卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素取代的C1-C10烷基或卤素取代的C1-C10烷氧基；
所述的5-10元杂芳基中的杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为O、N或S。
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，
Figure BDA0002180106230000074
为双键，双键为E构型。
所述的如式I所示的化合物中，当R3为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基可以为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基或正丙基，例如甲基、乙基或正丙基，优选为甲基。
所述的如式I所示的化合物中，当R3为C3-C10环烷基时，所述的C3-C10环烷基可以为C3-C6环烷基，例如环丙基。
所述的如式I所示的化合物中，当R4为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基可以为C1-C4烷基，例如甲基。
所述的如式I所示的化合物中，当R4为C3-C10环烷基时，所述的C3-C10环烷基可以为C3-C6环烷基，例如环丙基。
在本发明的一个优选方案中，所述的如I所示的化合物中，
Figure BDA0002180106230000081
为
Figure BDA0002180106230000082
在本发明的一个优选方案中，所述的R4为H或C1-C10烷基。
在本发明的一个优选方案中，所述的如I所示的化合物中，
Figure BDA0002180106230000083
为
Figure BDA0002180106230000084
在本发明的一些方案中，所述的如I所示的化合物中，
Figure BDA0002180106230000091
为
Figure BDA0002180106230000092
Figure BDA0002180106230000093
所述的如式I所示的化合物中，当R1为取代或未取代的C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基可以为C6-C10芳基，如苯基。
所述的如式I所示的化合物中，当R1为取代或未取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基可以为5元杂芳基或6元杂芳基，优选为5元杂芳基。所述的5-10元杂芳基中的杂原子的个数可以为1个或2个。所述的5元杂芳基例如呋喃基(如呋喃-2-基)、噻唑基(如噻唑-4-基)、吡唑基(如吡唑-3-基)。所述的6元杂芳基例如吡啶基(如吡啶-2-基)。
所述的如式I所示的化合物中，当R1为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数可以为1、2、3或4个，例如1个或2个，例如1个。
所述的如式I所示的化合物中，当R1为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素时，所述的卤素可以为氟、氯、溴或碘，例如氯或溴(例如氯)。
所述的如式I所示的化合物中，当R1为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基可以为C1-C4烷基，例如甲基。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代或未取代的C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基可以为C6-C10芳基，如苯基。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代或未取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基可以为5元杂芳基或6元杂芳基，例如6元杂芳基。所述的5-10元杂芳基中的杂原子的个数可以为1个或2个。所述的6元杂芳基例如吡啶基(如吡啶-4-基)。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数可以为1、2、3或4个，例如1个或2个。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素时，所述的卤素可以为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯(例如氟)。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基可以为C1-C4烷基，例如甲基。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为C1-C10烷氧基时，所述的C1-C10烷氧基可以为C1-C4烷氧基，如甲氧基。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为C1-C10烷巯基时，所述的C1-C10烷巯基可以为C1-C4烷巯基，如甲巯基。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷基”中的C1-C10烷基可以为C1-C4烷基，例如甲基。所述的“卤素取代的C1-C10烷基”中的卤素的个数可以为1-5个，例如1、2或3个；当卤素的个数为多个时，所述的卤素相同或不同。所述的“卤素取代的C1-C10烷基”中的卤素可以为氟、氯、溴或碘，例如氟。例如，所述的“卤素取代的C1-C10烷基”可以为-CF3。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为
Figure BDA0002180106230000101
时，Ra和Rb可以各自独立地为氢或C1-C3烷基，例如所述的
Figure BDA0002180106230000102
为
Figure BDA0002180106230000103
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为
Figure BDA0002180106230000104
时，所述的Rc可以为C1-C4烷基，例如甲基。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷氧基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷氧基”中的C1-C10烷氧基可以为C1-C4烷氧基，例如甲氧基。所述的“卤素取代的C1-C10烷氧基”中的卤素的个数可以为1-5个，例如1、2或3个；当卤素的个数为多个时，所述的卤素相同或不同。所述的“卤素取代的C1-C10烷氧基”中的卤素可以为氟、氯、溴或碘，例如氟。例如，所述的“卤素取代的C1-C10烷氧基”可以为-OCHF2或-OCF3。
所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷巯基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷巯基”中的C1-C10烷巯基可以为C1-C4烷巯基，例如甲巯基。所述的“卤素取代的C1-C10烷巯基”中的卤素的个数可以为1-5个，例如1、2或3个；当卤素的个数为多个时，所述的卤素相同或不同。所述的“卤素取代的C1-C10烷巯基”中的卤素可以为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基时，取代基可以为卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、氧代基、
Figure BDA0002180106230000111
氰基、或卤素取代的C1-C10烷氧基。
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基时，取代基为氟、氯、甲基、-CF3、氧代基、
Figure BDA0002180106230000112
氰基、-OCHF2或-OCF3。
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，R1可以为
Figure BDA0002180106230000113
Figure BDA0002180106230000114
优选为
Figure BDA0002180106230000115
Figure BDA0002180106230000116
进一步优选为
Figure BDA0002180106230000117
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，R2可以为
Figure BDA0002180106230000118
Figure BDA0002180106230000119
Figure BDA0002180106230000121
Figure BDA0002180106230000122
优选为
Figure BDA0002180106230000123
Figure BDA0002180106230000124
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，R2可以为
Figure BDA0002180106230000125
Figure BDA0002180106230000126
Figure BDA0002180106230000131
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，R2优选为
Figure BDA0002180106230000132
其中R13为H或卤素(例如氟或氯，又如氟)，R11、R12、R14和R15各自独立地为H、卤素(例如氟或氯，又如氟)、卤素取代的C1-C10烷基(例如-CF3)或卤素取代的C1-C10烷氧基(例如-OCHF2或-OCF3)；所述的卤素、“卤素取代的C1-C10烷基”和“卤素取代的C1-C10烷氧基”的定义如“上述的R2中的取代的定义”中所述。进一步优选地，R11、R12、R14和R15中至少有两个为H。
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，
X为NR3，Y为CO；
Figure BDA0002180106230000133
为双键；
R3为H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
R1为
Figure BDA0002180106230000134
R2为
Figure BDA0002180106230000135
R11、R12、R13、R14和R15的定义如上所述。优选地，R11、R12、R14和R15各自独立地为H、卤素或卤素取代的C1-C10烷基。优选地，R12和R14各自独立地为H或卤素。优选地，R11为H、卤素或卤素取代的C1-C10烷基，并且R15为氢。优选地，R11为氢或卤素，R12、R13、R14和R15均为氢。优选地，R11为卤素或卤素取代的C1-C10烷基，R12、R13、R14和R15均为氢。
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，
X为NR3，Y为CO；
Figure BDA0002180106230000141
为双键；
R3为H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
R1为
Figure BDA0002180106230000142
R2为
Figure BDA0002180106230000143
R11、R12、R13、R14和R15的定义如上所述。优选地，R11、R12、R14和R15各自独立地为H、卤素、卤素取代的C1-C10烷基或卤素取代的C1-C10烷氧基。优选地，R12和R14各自独立地为H或卤素。优选地，R11为H、卤素、卤素取代的C1-C10烷基或卤素取代的C1-C10烷氧基，并且R15为氢。优选地，R11为氢或卤素，R12、R13、R14和R15均为氢。
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，
X为NR3，Y为CO；
Figure BDA0002180106230000144
为双键；
R3为甲基；
R1为
Figure BDA0002180106230000145
R2为
Figure BDA0002180106230000146
R11、R12、R13、R14和R15的定义如上所述。优选地，R11、R12、R14和R15各自独立地为H、卤素、卤素取代的C1-C10烷基或卤素取代的C1-C10烷氧基。优选地，R12和R14各自独立地为H或卤素。优选地，R11为H、卤素、卤素取代的C1-C10烷基或卤素取代的C1-C10烷氧基，并且R15为氢。优选地，R11为氢或卤素，R12、R13、R14和R15均为氢。
在本发明的一个优选方案中，所述的如式I所示的化合物中，
X为NR3，Y为CO；
Figure BDA0002180106230000147
为双键；
R3为C3-C10环烷基(如环丙基)；
R1为
Figure BDA0002180106230000151
R2为
Figure BDA0002180106230000152
R11、R12、R13、R14和R15的定义如上所述。优选地，R11、R12、R14和R15各自独立地为H、卤素、卤素取代的C1-C10烷基或卤素取代的C1-C10烷氧基。优选地，R12和R14各自独立地为H或卤素。优选地，R11为H、卤素、卤素取代的C1-C10烷基或卤素取代的C1-C10烷氧基，并且R15为氢。优选地，R11为氢、卤素或卤素取代的C1-C10烷氧基，R12、R13、R14和R15均为氢。
优选地，所述的如式I所示的化合物选自以下任一结构：
Figure BDA0002180106230000153
Figure BDA0002180106230000161
Figure BDA0002180106230000171
Figure BDA0002180106230000181
Figure BDA0002180106230000191
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：在有机溶剂中，将如式I-A所示的化合物与胺化试剂进行如下所示的亲核取代反应，制得所述的如式I所示的化合物，即可；
Figure BDA0002180106230000192
其中，
Figure BDA0002180106230000201
X、Y、W、R1和R2的定义均同前所述，X1为卤素(例如F、Cl、Br或I，又如Cl)或C1-C4烷基取代的砜基(例如甲砜基)。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的亲核取代反应的条件可为本领域该类反应常规的条件。本发明优选如下：所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，优选醚类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的胺化试剂可为本领域该类反应常规的胺化试剂，优选氨水或氨的醇溶液(例如氨的甲醇溶液)。所述的氨的醇溶液的摩尔浓度优选5.0mol/L-10.0mol/L(例如7.0mol/L)。所述的胺化试剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可，一般地，为本领域该类反应的常规用量。所述的亲核取代的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如10℃-40℃。所述的亲核取代反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、HPLC、GC或HNMR等)进行监测，一般以如式I-A所示的化合物不再反应时作为反应的终点。
所述的亲核取代反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的操作可为有机合成领域常规的后处理方法。本发明优选包括下列步骤：将所述的亲核取代反应结束后的反应液，进行固液分离后(优选减压浓缩)，柱层析纯化(柱层析条件可根据TLC条件进行常规选择)，即可。
本发明还提供了一种如式I-A所示的化合物：
Figure BDA0002180106230000202
其中，
Figure BDA0002180106230000203
X、Y、W、R1和R2的定义如前所述；X1为卤素(例如F、Cl、Br或I，又如Cl)或C1-C4烷基取代的砜基(例如甲砜基)；
并且，所述的如式I-A所示的化合物不为以下任一结构：
Figure BDA0002180106230000204
Figure BDA0002180106230000211
Figure BDA0002180106230000221
Figure BDA0002180106230000231
Figure BDA0002180106230000241
所述的如式I-A所示的化合物可以选自以下任一结构：
Figure BDA0002180106230000242
Figure BDA0002180106230000251
Figure BDA0002180106230000261
所述的如式I-A所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式I-B所示的化合物与氧化剂进行如下所示的氧化反应，制得所述的如式I-A所示的化合物，即可；
Figure BDA0002180106230000271
其中，
Figure BDA0002180106230000272
X、Y、W、R1和R2的定义均同前所述，X2为C1-C4烷基取代的巯基(如甲巯基)，X1为C1-C4烷基取代的砜基(例如甲砜基)。
所述的如式I-A所示的化合物的制备方法中，所述的氧化反应的条件可为本领域该类反应常规的条件。本发明优选如下：所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，优选氯代烃类溶剂。所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的氧化剂可为本领域该类反应常规的氧化剂，例如间氯过氧苯甲酸。所述的氧化剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可，一般地，为本领域该类反应的常规用量。所述的亲核取代的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如10℃-40℃。所述的亲核取代反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、HPLC、GC或HNMR等)进行监测，一般以如式I-B所示的化合物不再反应时作为反应的终点。
所述的如式I-B所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式I-C所示的化合物与R2-CHO在碱的存在下进行如下所示的反应，制得所述的如式I-B所示的化合物，即可；
Figure BDA0002180106230000273
其中，
Figure BDA0002180106230000274
X、Y、R1、R2和X2的定义均同前所述，W为C，
Figure BDA0002180106230000275
为双键。
所述的如式I-B所示的化合物的制备方法中，所述的反应的条件可为有机合成领域该类反应常规的条件。本发明优选如下：所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，优选醇类溶剂(例如乙醇)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，例如DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。所述的碱的用量为本领域该类反应的常规用量。所述的如式I-C所示的化合物与R2-CHO的用量的比例可以为本领域该类反应常规的比例。反应温度可为本领域该类反应常规的温度，例如50℃-90℃。反应进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、HPLC、GC或HNMR等)进行监测，一般以如式I-C所示的化合物不再反应时作为反应的终点。
在本发明中，如上所述的如式I-B所示的化合物的制备方法制得的如式I-B所示的化合物一般为Z构型和E构型的混合物。但是，当如式I-C所示的化合物和R2-CHO的结构变化时，可能出现如下情况：产物中E构型和Z构型的含量相差不大；可能存在某种优势构型，从而产物中E构型和Z构型的含量相差很大。Z构型和E构型的如式I-B所示的化合物可以通过本领域常规的分离方法进行分离，如硅胶柱层析或制备液相色谱。或者，也可以将Z构型和E构型的如式I-B所示的化合物的混合物直接进行下一步反应，留待后续步骤进行分离。当产物中E构型和Z构型的含量相差比较大时，可以通过放大反应投量获得含量较少的构型的产物。
此外，上述方法所得的化合物还可以参照实施例公开的相关方法，进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物、互变异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，以及药学上可接受的载体。优选地，所述的药物组合物中，所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物、互变异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体的含量为治疗有效量。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物、互变异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，或者所述的药物组合物，在制备腺苷A2A受体拮抗剂中的应用。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物、互变异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，或者所述的药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗由腺苷A2A受体引起的相关疾病的药物中的应用。
所述的由腺苷A2A受体引起的相关疾病包括中枢神经系统疾病、免疫耐受类疾病和炎症性疾病等。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物、互变异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，或者所述的药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫耐受类疾病和炎症性疾病等疾病的药物中的应用。
所述的中枢神经系统疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症、癫痫症和亨廷顿病等。
所述的免疫耐受类疾病包括器官移植排斥和肿瘤等。所述的肿瘤包括骨髓纤维化、血液瘤(如白血病、淋巴瘤等)和实体瘤(如肾癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、胶质母细胞癌、皮肤癌、黑色素瘤等)等。
所述的炎症性疾病包括肺炎、肝炎、肾炎、心肌炎、脓毒血症等急性炎症性疾病以及关节炎、哮喘、动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病。
本发明中所述的药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
本发明中所述的药物组合物可以与一种或者多种临床使用的化疗药和/或靶向药物联用，其可以任意合适比例，按照本领域常规的方法制成单一剂型，特别是脂质体(liposomal)剂型，治疗各种肿瘤疾病。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)指包括1-20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基(优选1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子)，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。
术语“环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)指包含饱和或部分不饱和(包含1或2个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)的包含1、2或3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳，优选3-10个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷、环十二烷基、环己烯基等。
术语“芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
术语“杂芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子。例如：当杂芳基为含有1个杂原子的5元杂芳基时，包括呋喃基、噻吩基和吡咯基；当杂芳基为含有2个杂原子的5元杂芳基时，包括吡唑基、噻唑基和恶唑基等。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以上“杂环烷基”的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
术语“烷氧基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“氧代基”是指氧原子直接作为碳原子或氮原子的取代基的情况，例如与碳原子形成羰基，与氮原子形成氮氧化物等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
术语“羟基”表示-OH。
术语“氨基”表示-NH2。
术语“烷巯基”表示-S-烷基。
术语“氰基”表示-CN。
在此使用的术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。
如本文中所用，当提到具体盐、药物组合物、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、药物组合物、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
在此使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
在此使用的术语“药物前体”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，前药无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，术语“立体异构体”是指顺式-(Z)和反式-异构体(E)、R-和S-对映体以及非对映体。这些立体异构体可以通过不对称合成法或手性分离法(例如，分离、结晶、薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法)制备。这些立体异构体也可由对映体或外消旋物的混合物与适当的手性化合物反应的非对映体衍生，然后通过结晶或任何其它合适的常规方法得到。
在本发明中，术语“氘代物”是指分子中的某一(或某些)氢原子中氘的丰度大于其自然丰度，直至100％。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)，因此氘代物在一些情况下是优选的。本发明的氘代物通常可按照本发明所述的制备方法或实施例公开的方法，采用适当的氘代试剂代替非氘代的试剂来制备。
在本发明中，化学结构式中的
Figure BDA0002180106230000311
代表单键，其所连接的双键的构型为Z构型、E构型或它们的混合物。
本发明中，室温是指10-40℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的化合物对腺苷A2A受体具有明显的拮抗作用，其可作为腺苷A2A受体拮抗剂，有效缓解或治疗免疫耐受、中枢神经系统疾病和炎症性疾病等相关疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过BrukerAvance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies 6110获得，采用ESI离子源。
微波反应是在美国CEM公司生产的Explorer全自动微波合成仪中进行，磁控管频率为2450MHz，连续微波输出功率为300W。
高效液相制备所用的仪器是Gilson 281，所用的制备柱是Xbridge，21.2x250 mmC18，10μm。
实施例1：2-氨基-7-(2-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物1)
合成路线
Figure BDA0002180106230000321
化合物1-c的合成
将2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(940mg，4.25mmol)，2-呋喃基三丁基锡烷(1.42g，4.0mmol)，四(三苯基)膦钯(260mg，0.22mmol)，以及四氢呋喃(30mL)的混合物于60℃氮气保护下搅拌16小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷＝3/1)，得白色固体1-c(870mg,收率：81％)。
LC-MS(ESI):m/z＝253[M+H]+。
化合物1-b的合成
将化合物1-c(800mg,3.2mmol)，二氧化硒(880mg，8.0mmol)以及二氧六环(20mL)的混合物加热回流8小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷)，得化合物1-b(280mg。收率：33％)。
LC-MS(ESI):m/z＝267[M+H]+。
化合物1-a的合成
氮气氛下，将0.5M邻氟苄基溴化锌的四氢呋喃溶液(4.0mL，2.0mmol)加入到化合物1-b(267mg,1.0mmol)的10毫升四氢呋喃溶液中。混合物于室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物1-a(220mg,收率：64％)。LC-MS(ESI):m/z＝345[M+H]+。
化合物1的合成
将7.0M氨的甲醇溶液(2mL)加入到化合物1-a(60mg，0.17mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，并在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到化合物1(35mg,收率：63％)。LC-MS(ESI):m/z＝326[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.55(d,1H,J＝8.5Hz),7.71(d,1H,J＝1.0Hz),7.29-7.32(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.07-7.10(m,1H),7.02-7.06(m,1H),6.65(dd,1H,J＝3.5Hz,1.5Hz),5.88(brs,2H),5.41(dd,1H,J＝8.0Hz,3.5Hz),3.57(dd,1H,J＝14.5Hz,3.5Hz),3.00(dd,1H,J＝14.5Hz,8.5Hz)ppm
实施例2：2-氨基-7-(4-氯-2-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物2)
合成路线
Figure BDA0002180106230000331
化合物2-f的合成
将糠醛(9.6g,0.1mol)，O-甲基异脲硫酸盐(20.64g,0.12mol)和乙酰乙酸乙酯(14.3g,0.11mol)溶解到无水N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，向溶液中加入碳酸氢钠(33.6g,0.4mmol)。反应混合物在氮气保护下加热至70℃，搅拌3小时后冷却到室温。加入饱和食盐水(300mL)，出现大量黄色悬浮物，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相合并后用水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6-3：1)，得到浅黄色固体2-f(15.0g，收率：57％)。LC-MS(ESI):m/z＝265.1[M+H]+。
化合物2-e的合成
将化合物2-f(14.0g,53mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，在室温搅拌下加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(12.0g,53.0mmol)。反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5-2：1)，得到浅黄色晶体2-e(8.5g，收率：61％)。LC-MS(ESI):m/z＝263.0[M+H]+。
化合物2-d的合成
将化合物2-e(1.31g,5.0mmol)溶解在二氧六环(30mL)中，在室温下加入二氧化硒(1.11g,10.0mmol)和冰醋酸(2mL)，混合液加热至120℃并搅拌10小时。冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6-2：1)，得到粉红色固体2-d(450mg，收率：33％)。LC-MS(ESI):m/z＝277.0[M+H]+。
化合物2-c的合成
向100毫升三口瓶中加入2-d(140mg，0.5mmol)，2-氟-4-氯苄溴(450mg，2.0mmol)，锌粉(130mg，2.0mmol)以及干燥四氢呋喃(10mL)。混合物于55℃，氮气保护下反应2小时。待反应混合物冷却至室温后，加入饱和的氯化铵水(20mL)溶液。乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到白色固体产物2-c(160mg，收率：86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝375[M+H]+。
化合物2-b的合成
向100毫升单口瓶中加入2-c(160mg,0.42mmol)，碘化锂(374mg，2.81mmol)以及吡啶(8mL)。混合物于氮气保护下回流5小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到白色固体产物2-b(138mg，收率：86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361[M+H]+。
化合物2-a的合成
向25毫升单口瓶中加入2-b(100mg，0.28mmol)和三氯氧磷(3mL)。混合物于氮气保护下回流2小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用冰水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得的固体粗产物2-a直接用于下步反应。
化合物2的合成
将化合物2-a溶于四氢呋喃(5mL)中，加入7.0M氨的甲醇溶液(2mL，14mmol)。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到浅黄色固体产物2(15mg，二步收率：14.8％。)。
LC-MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.27(d,J＝3.5Hz,1H),8.09(s,br.,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(s,br.,1H),7.42(dd,J＝2.0Hz,10.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),6.77(dd,J＝2.0Hz,3.5Hz,1H),5.53(dd,J＝3.5Hz,8.5Hz,1H),3.39(dd,J＝3.5Hz,15.0Hz,1H),3.01(dd,J＝8.5Hz,15.0Hz,1H)ppm
实施例3：4-{[2-氨基-4-(呋喃-2-基)-5-氧代-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-7-基]甲基-2-氟苯甲腈(化合物3)
Figure BDA0002180106230000351
采用2-d和2-氟-4-氰基苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H]+。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:8.27(d,J＝3.5Hz,1H),8.11(brs,1H),8.03(s,1H),7.92(brs,1H),7.89(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝10.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(dd,J＝1.5Hz,3.5Hz,1H),5.67(dd,J＝3.5Hz,8.5Hz,1H),3.45(dd,J＝3.5Hz,15.0Hz,1H)，3.14(dd,J＝8.5Hz,15.0Hz,1H)ppm。
实施例4：4-{[2-氨基-4-(呋喃-2-基)-5-氧代-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-7-基]甲基苯甲腈(化合物4)
Figure BDA0002180106230000361
采用化合物2-d和4-氰基苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝333[M+1]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51-8.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.57–7.55(d,J＝6.8Hz,2H),7.38-7.26(d,J＝6.8Hz,2H),6.65-6.64(m,1H),5.40-5.38(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.18-3.14(m,1H)ppm
实施例5：2-氨基-7-苄基-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物5)
Figure BDA0002180106230000362
化合物5-c的合成
室温下，将化合物2-d(450mg，1.63mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中。在-78℃和氮气保护下，向反应溶液中滴加1.0M苄基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.95mL，1.95mmol)。滴加完全后，撤掉冷却装置，让反应体系慢慢升至室温，继续搅拌16小时。加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6-3：1)，得到无色粘稠物5-c(320mg，收率：61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝323.0[M+H]+。
化合物5的合成
采用化合物5-c作为原料，合成化合物5的步骤同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝308.0[M+H]+。
1H-NMR:(400MHz,CD3OD)δ:8.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.30-7.20(m,5H),6.66-6.64(dd,J1＝2.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),5.87(s,br.,2H),5.42-5.40(dd,J1＝3.2Hz,J2＝6.0Hz,1H),3.51-3.47(dd,J1＝2.4Hz,J2＝10.4Hz,1H),3.14-3.09(dd,J1＝2.4Hz,J2＝11.6Hz,1H)ppm。
实施例6：(R)-7-苄基-4-(呋喃-2-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]并嘧啶-2-氨(化合物6)
合成路线
Figure BDA0002180106230000371
化合物6-f的合成
将氢化钠(480mg,12mmol)悬浮于无水四氢呋喃(20mL)中，于0℃下滴加(S)-3-苯基-2-羟基丙酸(1.08g,6mmol)。加毕，于0℃下继续搅拌30分钟，然后加入丙烯酸甲酯(0.74g,9mmol)。室温继续搅拌3小时，加入0.5M的盐酸(30mL)淬灭反应。乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到无色液体产物6-f(600mg，收率：43％)。
化合物6-e的合成
向化合物6-f(600mg,2.56mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入尿素(460mg,7.68mmol)以及35％的浓盐酸(0.5mL)，加热回流反应4小时后，冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(40mL)，然后依次用水(40mL)及饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)，得到淡黄色固体产物6-e(320mg，收率：45％)。
LC-MS(ESI):m/z＝277[M+1]+。
化合物6-d的合成
将化合物6-e(320mg,1.16mmol)溶于乙醇(10mL)及四氢呋喃(5mL)溶液中，加入叔丁醇钾(190mg，1.70mmol)。反应混合物于60℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(6mL)溶解，然后慢慢滴加1M的盐酸至PH<2，有白色固体析出。过滤，滤饼经真空干燥得白色固体6-d(226mg,收率：80％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.57(s,1H),11.02(s,1H),7.26～7.29(m,2H),7.19～7.22(m,3H),5.17～5.20(m,1H),4.56～4.58(m,1H),4.41～4.44(m,1H),3.13～3.17(m,1H),2.89～2.93(m,1H)ppm。
化合物6-c的合成
将化合物6-d(220mg,0.9mmol)悬浮于三氯氧磷(2mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(2滴)。反应混合物于110℃下搅拌两小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(20mL)，然后用依次用冰水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到白色固体6-c(130mg,收率：51％)。
LC-MS(ESI):m/z＝281[M+1]+。
化合物6-b的合成
将化合物6-c(130mg,0.46mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，加入2-(三正丁基)锡基呋喃(249mg,0.67mmol)，氯化锂(210mg,5mmol)以及四(三苯基)膦钯(21mg,0.2mmol)。氮气保护下于55℃搅拌6小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到浅黄色固体6-b(117mg，收率：81％)。
LC-MS(ESI):m/z＝313[M+1]+。
化合物6-a的合成
将化合物6-b(110mg,0.35mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入对甲氧基苄胺(141mg,1.0mmol)和二(异丙基)乙胺(271mg,2.1mmol)。反应混合物加热回流4小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～3:1)，得到浅黄色固体6-a(84mg,收率：58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝414[M+1]+。
化合物6的合成
将化合物6-a(84mg,0.2mmol)加入三氟乙酸(10mL)中，反应混合物加热回流6小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～3:1)，得到黄色固体6(30mg,收率：50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝294[M+1]+。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.60(s,1H),7.19～7.26(m,5H),7.08(d,J＝3.5Hz,1H),6.55～6.57(m,1H),5.35(brs,2H),5.21～5.23(m,1H),5.16(d,J＝12.5Hz,1H),5.08(dd,J＝12.5Hz,2.5Hz,1H),3.30(dd,J＝14Hz,4.0Hz,1H),2.96～3.01(m,1H)ppm
实施例7：2-氨基-7-(3-氯-4-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物7)
Figure BDA0002180106230000391
采用化合物2-d和4-氟-3-氯苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝360.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz CD3OD)δ:8.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.34-7.32(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.05(t,J＝6.8Hz,1H),6.68-6.66(m,1H),5.80(bs,1H),5.37-5.35(m,1H),3.46-3.41(dd,J1＝2.8Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.10-3.04(dd,J1＝6.4Hz,J2＝12.0Hz,1H)ppm。
实施例8：2-氨基-7-(2,4-二氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物8)
Figure BDA0002180106230000401
采用化合物2-d和2,4-二氟苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝344.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54-8.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.29-7.28(m,1H),6.83-6.74(m,2H),6.66-6.65(m,1H),5.82(s,2H),5.3-5.35(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.02-2.97(m,1H)ppm
实施例9：2-氨基-7-(4-氯苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物9)
Figure BDA0002180106230000402
采用化合物2-d和4-氯苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝342.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ:8.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.28-7.20(m,4H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),5.80(bs,2H),5.39-5.37(m,1H),3.47-3.43(dd,J1＝3.2Hz,J2＝12.0Hz,1H),3.13-3.08(dd,J1＝5.2Hz,J2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例10：2-氨基-7-(2-氯-4-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物10)
Figure BDA0002180106230000403
采用化合物2-d和4-氟-2-氯苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝360.0[M+H]+。
11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(s,1H),8.09-8.04(m,3H),7.50-7.46(m,2H),7.26-7.25(m,1H),6.79(s,1H),5.54-5.17(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.07-3.03(m,1H)ppm
实施例11：2-氨基-7-(2-氯苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物11)
Figure BDA0002180106230000411
化合物11-c的合成
采用化合物2-d和2-氯苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝342.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),5.86(s,br.,2H),5.50-5.48(m,1H),3.75-3.71(dd,J1＝2.8Hz,J2＝12.0Hz,1H),3.03-2.98(dd,J1＝7.6Hz,J2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例12：2-氨基-7-(4-氯-3-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物12)
Figure BDA0002180106230000412
采用化合物2-d和3-氟-4-氯苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝360.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.67-6.66(m,1H),5.88(s,br.,2H),5.39-5.36(m,1H),3.47-3.43(dd,J1＝2.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),3.12-3.07(dd,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,1H)ppm
实施例13：2-氨基-4-(呋喃-2-基)-7-(4-甲磺酰基苄基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物13)
Figure BDA0002180106230000421
采用化合物2-d和4-甲磺酰基苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝386[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.26-8.25(d,J＝3.2Hz,1H),8.11-7.93(m,3H),7.87-7.86(d,J＝6.8Hz,2H),7.56-7.54(d,J＝6.4Hz,2H),6.78-6.77(m,1H),5.66-5.64(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.19(s,3H),3.15-3.10(m,1H)ppm
实施例14：4-((2-氨基-4-(呋喃-2-基)-5-氧代-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-7-基)甲基苯甲酰胺(化合物14)
Figure BDA0002180106230000422
采用化合物2-d和4-溴甲基苯甲酸叔丁酯作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),6.77-6.75(q,1H),5.65-5.62(q,1H),3.43-3.39(dd,J1＝2.8Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.13-3.05(dd,J1＝6.0Hz,J2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例15：2-氨基-4-(呋喃-2-基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物15)
Figure BDA0002180106230000431
采用化合物2-d和4-三氟甲基苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝376[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51-8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.703-7.701(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.39-7.37(m,2H),6.64-6.63(m,1H),5.87(s,2H),5.39-5.37(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.16-3.12(m,1H)ppm
实施例16：2-氨基-4-(呋喃-2-基)-7-((2-(三氟甲基)苯基)甲基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物16)
Figure BDA0002180106230000432
化合物16-c的合成
采用化合物2-d和2-三氟甲基苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝376[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59-8.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.72-7.69(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.42-7.39(t,J＝5.6Hz,1H),6.67-6.66(m,1H),5.82(s,2H),5.35-5.33(m,1H),3.77-3.74(d,J＝12.4Hz,1H),2.98-2.93(m,1H)ppm
实施例17：2-氨基-7-((2-氯-6-氟苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物17)
Figure BDA0002180106230000441
采用化合物2-d和2-氯-6-氟苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60-8.59(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.24-7.22(m,2H),7.05-7.01(m,1H),6.67-6.45(m,1H),5.82(s,2H),5.44-5.43(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.27-3.22(m,1H)ppm
实施例18：2-氨基-7-((3-氯-2-氟苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物18)
Figure BDA0002180106230000442
采用化合物2-d和3-氯-2-氟苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。
11H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55-8.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.05-7.01(t,J＝6.4Hz,1H),6.65-6.64(m,1H),5.87(s,2H),5.40-5.34(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.03-2.99(m,1H)ppm
实施例19：2-氨基-7-((2-甲基苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物19)
Figure BDA0002180106230000451
采用化合物2-d和2-甲基苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝322.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.28-7.26(m,1H),7.18-7.14(m,3H),6.67(d,J＝1.6Hz,1H),5.85(s,br.,2H),5.42-5.39(m,1H),3.53-3.49(dd,J1＝6.8Hz,J2＝12.0Hz,1H),3.07-3.02(dd,J1＝6.0Hz,J2＝18.8Hz,1H),2.42(s,3H)ppm
实施例20：2-氨基-7-((3,5-二(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物20)
Figure BDA0002180106230000452
采用化合物2-d和3,5-二(三氟甲基)苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝444[M+H]+。
11H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51-8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(m,3H),7.72-7.71(m,1H),6.66-6.65(m,1H),5.77(s,2H),5.41-5.38(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.24-3.19(m,1H)ppm
实施例21：2-氨基-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物21)
Figure BDA0002180106230000453
采用化合物2-d和4-三氟甲氧基苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝391.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.14-7.12(m,2H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),5.80(s,br.,2H),5.40-5.37(m,1H),3.51-3.47(dd,J1＝2.8Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.13-3.08(dd,J1＝10.0Hz,J2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例22：2-氨基-7-((2,6-二氟苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物22)
Figure BDA0002180106230000461
采用化合物2-d和2,6-二氟苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝344[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.28-7.23(m,2H),6.95-6.91(m,2H),6.68-6.67(m,1H),5.85(s,br.,2H),5.43-5.40(m,1H),3.47-3.43(dd,J1＝3.2Hz,J2＝11.2Hz,1H),3.17-3.12(dd,J1＝7.6Hz,J2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例23：2-氨基-7-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物23)
Figure BDA0002180106230000462
采用化合物2-d和2-三氟甲氧基苄溴作为原料，合成方法同实施例2。
LC-MS(ESI):m/z＝391.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.35-7.260(m,3H),6.68-6.67(m,1H),5.84(s,br.,2H),5.43-5.40(m,1H),3.64-3.60(dd,J1＝2.8Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.06-3.01(dd,J1＝6.8Hz,J2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例24：2-氨基-7-苄基-4-(吡啶-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物24)
合成路线
Figure BDA0002180106230000471
化合物24-f的合成
将2-吡啶甲醛(5.0g,46.7mmol)，O-甲基异脲硫酸盐(9.64g,56.0mmol)和乙酰乙酸乙酯(6.67g,51.3mmol)溶解到无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，向溶液中加入碳酸氢钠(15.7g,186.8mmmol)。反应混合物在氮气保护下加热至70℃，搅拌3小时后冷却到室温。加入饱和食盐水(200mL)，出现大量黄色悬浮物，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相合并后用水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到白色固体24-f(10.2g，收率：79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝276.3[M+H]+。
化合物24-e的合成
将化合物24-f(10.0g,36.3mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，在室温搅拌下加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(9.08g,40.0mmol)。反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5-2：1)，得到灰色晶体24-e(6.5g，收率：65％)。LC-MS(ESI):m/z＝274.3[M+H]+。
化合物24-d的合成
将化合物24-e(6.5g,23.8mmol)溶解在二氧六环(100mL)中，在室温下加入二氧化硒(3.96g,35.7mmol)和冰醋酸(2mL)，混合液加热至120℃并搅拌10小时。冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到粉红色固体24-d(1.8g，收率：26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝288.1[M+H]+。
化合物24-c的合成
在-78℃和氮气保护下，将苄基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.0M,1.5mL,1.5mmol)加入到化合物24-d(287mg,1.0mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，反应液慢慢升至室温，搅拌16小时。加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)。乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，得到灰色固体产物24-c(230mg，收率：69％)。LC-MS(ESI):m/z＝334[M+H]+。
化合物24-b的合成
向100毫升单口瓶中加入24-c(310mg,0.93mmol)，碘化锂(623mg,4.6mmol)以及吡啶(15mL)。反应液在120℃下搅拌16小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100-10：1)，得到黄色固体24-b(280mg，收率：94％)。
LC-MS(ESI):m/z＝320[M+1]+。
化合物24-a的合成
将化合物24-b(280mg,0.87mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得到黄色固体24-a(180mg，收率：62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝338[M+1]+。
化合物24的合成
将化合物24-a(180mg,0.53mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(5mL,35mmol)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(3mL)，超声波超声一分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到化合物24(45mg，收率：27％)。
LC-MS(ESI):m/z＝319[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(d,J＝3.6Hz,1H),8.11(d,J＝6.4Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.26-7.21(m,5H),5.95(s,br.,2H),5.49-5.47(m,1H),3.54-3.50(dd,J1＝3.2Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.19-3.14(dd,J1＝6.4Hz,J2＝12.0Hz,1H)ppm
实施例25：2-氨基-4-(5-溴呋喃-2-基)-7-((2,4-二氟苯基)甲基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物25)
合成路线
Figure BDA0002180106230000491
化合物25的合成
将化合物8(60mg,0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(47mg,0.26mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应液，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-65％(初始流动相为15％水-85％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到化合物25(26mg，产率：36.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝423[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49-8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.25-7.24(m,1H),6.82-6.79(m,2H),6.59-6.58(d,J＝3.2Hz,1H),5.92(s,2H),5.38-5.35(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.03-2.99(m,1H)ppm。
实施例26
2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物26)
合成路线
Figure BDA0002180106230000501
化合物26-f的合成
将糠醛(16.92g，153.68mmol)，O-甲基异脲硫酸盐(26.46g，153.68mmol)和乙酰乙酸乙酯(20g，153.68mmol)溶解到无水N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，向溶液中加入碳酸氢钠(19.37g，230.52mmol)。反应混合物在氮气保护下加热至75℃，搅拌16小时后冷却到室温。反应混合物中加入乙酸乙酯(200mL)，依次用水(200mL×3)及饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相合经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10-3：1)，得到化合物26-f(32.38g，收率：75.7％)。
化合物26-e的合成
将化合物26-f(32.38g，116.35mmol)溶解在二氯甲烷(700mL)中，在室温搅拌下加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(52.83g，232.7mmol)。反应混合物搅拌12小时。反应混合物过滤后，用乙酸乙酯(150mL×3)洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到化合物26-e(26.38g，收率：82.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.25-7.24(d,J＝3.5Hz,1H),6.17-6.16(d,J＝3.0Hz,1H),4.44-4.39(m,2H),4.03(s,3H),2.47(s,3H),2.36(s,3H),1.39-1.37(t,3H)ppm
化合物26-d的合成
将化合物26-e(1.0g，3.62mmol)溶解在二氧六环(20mL)和乙酸乙酯(1mL)的混合溶液中，在室温下加入二氧化硒(522mg，4.71mmol)，混合液加热至120℃并搅拌6小时。冷却至室温后，反应混合物过滤，用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到化合物26-d(561mg，收率：53.4％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.89(s,1H),7.36-7.35(d,J＝3.5Hz,1H),6.22-6.21(d,J＝3.0Hz,1H),4.53-4.48(q,2H),4.13(s,3H),2.39(s,3H),1.44-1.42(t,3H)ppm
化合物26-c的合成
室温下，将化合物26-d(642mg,3.1mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(203mg,3.1mmol)和2,4-二氟苄溴(300mg,1.03mmol)。反应混合物升至55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体26-c(300mg，收率：91％)。LC-MS(ESI):m/z＝373[M+1]+。
化合物26-b的合成
将化合物26-c(300mg,0.81mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，在室温下加入浓盐酸(0.5mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后冷却到室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗，经真空干燥后得黄色固体26-b(200mg，收率：70％)。LC-MS(ESI):m/z＝359[M+1]+。
化合物26-a的合成
将化合物26-b(200mg,0.56mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)，反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体26-a(160mg，收率：75.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝377[M+1]+。
化合物26的合成
将化合物26-a(160mg,0.43mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(5mL,35mmol)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)，得到化合物26(60mg，收率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝358[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49-8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.25-7.24(m,1H),6.81-6.79(m,2H),6.28-6.27(d,J＝2.8Hz,1H),5.83(s,2H),5.35-5.33(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.48(s,3H)ppm
实施例27：2-氨基-7-((2-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物27)
Figure BDA0002180106230000521
采用化合物26-d和2-氟苄溴作为原料，合成方法同实施例26。
LC-MS(ESI):m/z＝340[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49-8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.08-7.01(m,2H),6.28-6.27(d,J＝2.8Hz,1H),5.79(s,2H),5.39-5.37(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.48(s,3H)ppm
实施例28：2-氨基-7-((2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物28)
Figure BDA0002180106230000522
采用化合物26-d和2-三氟甲基苄溴作为原料，合成方法同实施例26。
LC-MS(ESI):m/z＝390[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54-8.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.69-7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.41-7.38(t,J＝5.4Hz,1H),6.30-6.29(m,1H),5.92(s,1H),5.32-5.29(m,1H),4.80(s,1H),3.76-3.73(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.49(s,3H)ppm
实施例29：2-氨基-7-((2,5-二氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物29)
Figure BDA0002180106230000531
采用化合物26-d和2,5-二氟苄溴作为原料，合成方法同实施例26。
LC-MS(ESI):m/z＝358[M+H]+。
11H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51-8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.05-6.97(m,2H),6.94-6.90(m,1H),6.29-6.28(d,J＝2.8Hz,1H),5.85(s,2H),5.36-5.34(m,1H),3.55-3.51(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.49(s,3H)ppm
实施例30：2-氨基-7-((5-氯-2-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物30)
Figure BDA0002180106230000532
采用化合物26-d和5-氯-2-氟苄溴作为原料，合成方法同实施例26。
LC-MS(ESI):m/z＝374[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51-8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.01-6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.29-6.28(d,J＝2.8Hz,1H),5.82(s,2H),5.35-5.33(m,1H),3.53-3.49(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.49(s,3H)ppm。
实施例31：2-氨基-7-((6-氯-2-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物31)
Figure BDA0002180106230000541
采用化合物26-d和6-氯-2-氟苄溴作为原料，合成方法同实施例26。
LC-MS(ESI):m/z＝374[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55-8.54(d,J＝3.2Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),7.04-7.00(m,1H),6.29-6.28(m,1H),5.74(s,2H),5.43-5.40(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.25-3.23(m,1H),2.49(s,3H)ppm
实施例32：2-氨基-7-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物32)
Figure BDA0002180106230000542
采用化合物26-d和4-氟-2-三氟甲基苄溴作为原料，合成方法同实施例26。
LC-MS(ESI):m/z＝408[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.53-8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.30-6.29(d,J＝2.8Hz,1H),5.81(s,2H),5.28-5.25(m,1H),3.73-3.69(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.49(s,3H)ppm
实施例33：(S)-7-苄基-4-(呋喃-2-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]并嘧啶-2-氨(化合物33)
Figure BDA0002180106230000551
化合物33-f的合成
将氢化钠(1.08g,27.0mmol)悬浮于无水四氢呋喃(60mL)中，于0℃下滴加(R)-3-苯基-2-羟基丙酸(3.24g,18.0mmol)。加毕，于0℃下继续搅拌30分钟，然后加入丙烯酸甲酯(2.22g,27.0mmol)。室温继续搅拌3小时，加入0.5M的盐酸(30mL)淬灭反应。乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1～10：1)，得到无色液体产物33-f(2.8g，收率：66％)。
化合物33-e的合成
向化合物33-f(2.8g,12.0mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入尿素(2.15g,36.0mmol)以及35％的浓盐酸(1.5mL)，加热回流反应4小时后，冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(100mL)，然后依次用水(100mL)及饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～1:1)，得到淡黄色固体产物33-e(810mg，收率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝277[M+1]+。
化合物33-d的合成
将化合物33-e(810mg,2.93mmol)溶于乙醇(20mL)及四氢呋喃(10mL)溶液中，加入叔丁醇钾(493mg,4.4mmol)。反应混合物于60℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(15mL)溶解，然后慢慢滴加1M的盐酸至PH<2，有白色固体析出。过滤，滤饼经真空干燥得白色固体33-d(550mg,收率：77％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.57(s,1H),11.02(s,1H),7.26～7.29(m,2H),7.19～7.22(m,3H),5.17～5.20(m,1H),4.56～4.58(m,1H),4.41～4.44(m,1H),3.13～3.17(m,1H),2.89～2.93(m,1H)ppm
化合物33-c的合成
将化合物33-d(244mg,1.0mmol)悬浮于三氯氧磷(20mL)中。反应混合物于120℃下搅拌3小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL×2)，然后用依次用冰水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～10:1)，得到白色固体33-c(260mg,收率：92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝281[M+1]+。
化合物33-b的合成
将化合物33-c(260mg,0.93mmol)溶于干燥四氢呋喃(30mL)中，加入2-(三正丁基)锡基呋喃(364mg,1.02mmol)以及四(三苯基)膦钯(107.4mg,0.093mmol)。氮气保护下于60℃搅拌16小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～10:1)，得到浅黄色固体33-b(240mg,收率：83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝313[M+1]+。
化合物33-a的合成
将化合物33-b(240mg,0.77mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入2,4-二甲氧基苄胺(385mg,2.30ml)和二(异丙基)乙胺(296.7mg,2.3mmol)。反应混合物加热回流4小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～5:1)，得到浅黄色粘稠物33-a(150mg,收率：44％)。LC-MS(ESI):m/z＝444[M+1]+。
化合物33的合成
将化合物33-a(150mg,0.33mmol)加入三氟乙酸(10mL)中，反应混合物加热回流小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～3:1)，得到白色固体33(50mg,收率：50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝294[M+1]+。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.60(s,1H),7.19～7.26(m,5H),7.08(d,J＝3.5Hz,1H),6.55～6.57(m,1H),5.35(brs,2H),5.21～5.23(m,1H),5.16(d,J＝12.5Hz,1H),5.08(dd,J＝12.5Hz,2.5Hz,1H),3.30(dd,J＝14Hz,4.0Hz,1H),2.96～3.01(m,1H)ppm
实施例34：2-氨基-9-((2,4-二氟苯基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-8-酮(化合物34)
合成路线
Figure BDA0002180106230000571
化合物34-e的合成
将2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(454mg,2.0mmol)以及二异丙基乙胺(516mg,4.0mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加2,4-二氟苄胺(300mg,2.1mmol)，于0℃下搅拌1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到黄色固产物34-e(547mg,收率：82％)。
化合物34-d的合成
将化合物34-e(200mg,0.60mmol)，2-(三正丁基)锡基呋喃(257mg,0.72mmol)，氯化锂(50mg,1.2mmol)和四(三苯基)膦钯(63mg,0.06mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应液在氮气保护下于25℃搅拌18小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体产物34-d(120mg,收率：55％)。
LC-MS(ESI):m/z＝367[M+1]+。
化合物34-c的合成
将化合物34-d(120mg,0.30mmol)，双(对甲氧基苄基)胺(168mg,0.65mmol)以及二异丙基乙胺(84mg,0.65mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应混合物于60℃反应5小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体产物34-c(152mg,收率：78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝588[M+1]+。.
化合物34-b的合成
将氯化铵(268mg,5.0mmol)溶于水(5mL)中，然后依次加入锌粉(163mg,2.5mmol)和乙醇(10mL)，于0℃搅拌下滴加34-c(120mg,0.30mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。0℃下搅拌1小时后升至室温。减压浓缩反应液，剩余物加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到红色固体产物34-b(120mg,收率：86％。)LC-MS(ESI):m/z＝558[M+1]+。.
化合物34-a的合成
0℃下，将三光气(74mg,0.25mmol)加入到34-b(120mg,0.21mmol)和二异丙基乙胺(387mg,3.0mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液中，搅拌10分钟后升至室温继续搅拌1小时。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到粉红色固体产物34-a(75mg,收率：61％)。LC-MS(ESI):m/z＝584[M+1]+。
化合物34的合成
将化合物34-a(38mg,0.065mmol)加到三氟乙酸(4mL)中。反应混合物于80℃下搅拌5小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物34(15mg,收率：67％)。
LC-MS(ESI):m/z＝344[M+1]+。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.74(s,1H)，7.38(s,2H),6.82～6.87(m,2H),6.65(s,1H),5.07(s,2H)ppm
实施例35：2-氨基-9-((2,4-二氟苯基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-7-甲基-8,9-二氢-7H-嘌呤-8-酮(化合物35)
Figure BDA0002180106230000591
化合物35-a的合成
将60％分散于矿物油的氢化钠(8mg,0.2mol)悬浮于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，于0℃氮气保护下向此悬浮液滴加34-a(36mg,0.061mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，并于0℃继续搅拌1小时。加入碘甲烷(43mg,0.3mmol)，升温至室温后继续反应1小时。将反应混合物倾入半饱和的氯化铵水溶液(20mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物35-a(33mg,收率：90％))。
LC-MS(ESI):m/z＝344[M+1]+。
化合物35的合成
将化合物35-a(33mg,0.055mmol)加到三氟乙酸(4mL)中。反应混合物于80℃下搅拌4小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物35(18mg,收率：91％)。
LC-MS(ESI):m/z＝358[M+1]+。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.60(s,1H),7.31～7.36(m,1H),7.10(s,1H),6.80～6.83(m,2H),6.58(s,1H),5.09(s,2H),3.58(s,3H)ppm
实施例36：2-氨基-7-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物36)
Figure BDA0002180106230000592
采用化合物26-d和2-三氟甲氧基苄溴作为原料，合成方法同实施例26。
LC-MS(ESI):m/z＝406[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50-8.49(d,J＝3.2Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.26-7.23(m,2H),6.28-6.27(d,J＝2.8Hz,1H),5.78(s,2H),5.37-5.35(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.48(s,3H)ppm
实施例37：2-氨基-7-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-溴呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物37)
Figure BDA0002180106230000601
化合物37的合成
将化合物23(130mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(89mg,0.49mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应液，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-65％(初始流动相为15％水-85％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到化合物37(70mg，产率：45.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝470[M+H]+。
11H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50-8.49(d,J＝3.2Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.24-7.23(m,2H),8.59-8.58(d,J＝3.2Hz,1H),5.85(s,2H),5.40-5.38(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.04-2.99(m,1H)ppm
实施例38：2-氨基-7-((2-氟苯基)甲烯基)-4-(呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物38)
Figure BDA0002180106230000602
Figure BDA0002180106230000611
化合物38-f的合成
将碳酸氢钠(21.2g,200mmol)加入糠醛(9.60g,100mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(20.7g,150mmol)和乙酰乙酸乙酯(13.0g,100mmol)的N,N-二甲基甲酰(80mL)溶液中。反应混合物于80℃下搅拌6小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(100mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到黄色固体产物38-f(5.7g,收率：20％)。LC-MS(ESI):m/z＝281[M+H]+。
化合物38-e的合成
冰水浴下，将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(6.0g,26.4mmol)分批加入到化合物38-f(5.60g,20.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，反应液升至室温继续搅拌8小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗涤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝12:1)，得到黄色固体产物38-e(4.10g,收率：74％))。
LC-MS(ESI):m/z＝279[M+H]+。
化合物38-d的合成
将化合物38-e(1.40g,5.0mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)中，加入二氧化硒(715mg,6.5mmol)和冰醋酸(1.5mL)。反应液回流8小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯(60mL)稀释。过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～15:1)，得到黄色固体38-d(0.98g,收率：70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝293[M+H]+。
化合物38-c的合成
将甲胺盐酸盐(680mg,10.0mmol)，醋酸钠(820mg,10.0mmol)加入甲醇(30mL)。混合物室温搅拌1小时后，冰水浴冷却至5℃，然后加入化合物38-d(980mg,3.35mmol)以及二氯甲烷(30mL)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(315mg,5.0mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌16小时。减压浓缩，剩余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物38-c(560mg,收率：64％)。
LC-MS(ESI):m/z＝262[M+H]+。
化合物38-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(60mg,0.4mmol)加入到化合物38-c(261mg,1.0mmol)和邻氟苯甲醛(248mg,2.0mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流16小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经乙酸乙酯(20mL×3)洗涤，过滤，得到褐色固体38-b(153mg,收率：41％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝368[M+H]+。
化合物38-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(114mg,0.52mmol)加入到化合物38-b(60mg,0.16mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌16小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(3mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到浅黄色固体38-a(40mg,收率：62％)。
化合物38的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入到化合物38-a(40mg,0.10mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)，得到白色固体38(17mg,收率：50.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝337[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.05～8.08(m,1H),7.68～7.69(m,1H),7.29～7.34(m,1H),7.13～7.16(m,1H),7.07～7.11(m,1H),6.63(dd,J＝4.0Hz,2.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.40(brs,2H),3.37(s,3H)ppm
实施例39
2-氨基-7-((2-(二氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物39)
Figure BDA0002180106230000631
采用化合物26-d和2-二氟甲氧基苄溴作为原料，合成方法同实施例26。
LC-MS(ESI):m/z＝388[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.48-8.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.34-7.22(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.16-7.09(m,2H),6.72-6.42(3×s,1H),6.28-6.27(d,J＝2.8Hz,1H),5.83(s,2H),5.39-5.37(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.48(s,3H)ppm
实施例40：2-氨基-9-((2-氟苯基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-7-甲基-8,9-二氢-7H-嘌呤-8-酮(化合物40)
Figure BDA0002180106230000632
采用2-氟苄胺作为原料，合成方法同实施例34。
LC-MS(ESI):m/z＝326[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.81(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.23–7.11(m,5H),6.67-6.66(m,1H),6.24(s,2H),4.98(s,2H)ppm。
实施例41：2-氨基-9-((2-氟苯基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-7-甲基-8,9-二氢-7H-嘌呤-8-酮(化合物41)
Figure BDA0002180106230000633
化合物41-a的合成
将60％分散于矿物油的氢化钠(15mg,0.56mol)悬浮于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，于0℃氮气保护下向此悬浮液滴加40-a(210mg,0.37mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，并于0℃继续搅拌1小时。加入碘甲烷(106mg,0.74mmol)，升温至室温后继续反应1小时。将反应混合物倾入半饱和的氯化铵水溶液(20mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物41-a(120mg,收率：55.9％))。
LC-MS(ESI):m/z＝580[M+1]+。
化合物41的合成
将化合物41-a(120mg,0.21mmol)加到三氟乙酸(4mL)中。反应混合物于85℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物41(8mg,收率：11.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60-7.59(m,1H),7.27-7.28(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.10-7.04(m,3H),6.59-6.58(m,1H),5.15(s,2H),4.78(s,2H),3.58(s,3H)ppm
实施例42：2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲基)-7-氘-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物42)
Figure BDA0002180106230000641
化合物42-b的合成
室温下，将双(对甲氧基苄基)胺(215.8mg,0.84mmol)和二异丙基乙胺(271mg,2.1mmol)加入到化合物26-a(300mg,0.79mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。反应液升至110℃搅拌4小时后，冷却至室温。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-10:1)，得到黄色固体42-b(320mg，收率：77％)。
LC-MS(ESI):m/z＝398[M+1]+。
化合物42-a的合成
将氘水(5mL)和1M氘代氢氧化钠溶液(4mL)加入到化合物42-b(260mg,0.43mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中。反应液在室温下搅拌16小时，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，有机相合并后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到淡黄色固体42-a(200mg，收率：76％)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝599[M+1]+。
化合物42的合成
将化合物42-a(200mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，在室温搅拌下向反应液中加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(227mg,1.0mmol)，室温下继续搅拌3天。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到灰白色固42(22mg，收率：19％)。
LC-MS(ESI):m/z＝359[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.84-6.78(m,2H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),5.85(bs,2H),3.52(d,J1＝11.6Hz,1H),3.00(d,J＝12.0Hz,1H),2.50(s,3H)ppm
实施例43：2-氨基-7-((2-氟苯基)甲基)-7-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物43)
Figure BDA0002180106230000661
化合物43-c的合成
将化合物27-c(190mg,0.53mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中，将反应液降至-78℃，在氮气保护下，滴加1M六甲基二硅基胺基钾溶液(0.80mL,0.80mmol)，搅拌30分钟后，滴加碘甲烷(225.7mg,1.59mmol)。在此温度下继续搅拌1个小时，然后逐渐升至室温，并继续搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到黄色固体43-c(210mg)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝369[M+1]+。
化合物43-b的合成
将化合物43-c(210mg)溶于二氧六环(25mL)中，在常温下向反应液加入浓盐酸(1.0mL)。反应液在110℃下搅拌4小时后，冷却至室温。将反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(20mL)得悬浮液，过滤，得粉红色固体43-b(200mg)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝355[M+1]+。化合物43-a的合成
将化合物43-b(300mg)溶于三氯氧磷(20mL)中，反应液在110℃下搅拌3小时后，冷却到室温。减压浓缩反应液，剩余物加入到冰水混合物(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1-10:1)，得到淡黄色固体43-b(150mg,收率：50％))。LC-MS(ESI):m/z＝411[M+1]+。
化合物43的合成
将化合物43-a(150mg,0.40mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向反应液中加入7M氨的甲醇溶液(5mL)，并继续搅拌2小时。减压浓缩反应液，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到灰白色固43(50mg，收率：35％)。
LC-MS(ESI):m/z＝454[M+1]+。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.24-7.16(m,2H),7.03-6.95(m,2H),6.27-6.26(dd,J1＝0.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),5.84(bs,2H),3.40(d,J＝11.6Hz,1H),3.16(d,J＝11.2Hz,1H),2.48(s,3H),1.65(s,3H)ppm
实施例44：2-氨基-7-((2-氟苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物44)
Figure BDA0002180106230000671
化合物44-b的合成
将化合物38-a(74mg,0.2mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液滴加入氯化铵(214mg,4.0mmol)的水(5mL)溶液，锌粉(130mg,2.0mmol)和乙醇(10mL)的混合物中。搅拌4小时后，减压浓缩，剩余物加水(20mL)稀释。乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到44-b(55mg,收率：74％)。LC-MS(ESI):m/z＝370[M+1]+。
化合物44-a的合成
将间80％的氯过氧苯甲酸(57mg,0.26mmol)加入化合物44-a(30mg,0.08mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌16小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(3mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到浅黄色固体44-a(28mg,收率：87％)。
化合物44的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入化合物44-a(28mg,0.07mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。混合物于室温搅拌1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)，得到白色固体44(16mg,收率：68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝339[M+1]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.0Hz,1H),7.15～7.19(m,1H),6.94～7.04(m,3H),6.58(dd,J＝3.5Hz,2.0Hz,1H),5.61(brs,2H),4.53(t,J＝5.5Hz,1H),3.47～3.50(m,1H),3.14～3.18(m,1H),3.00(s,3H)ppm
实施例45：2-氨基-7-((2-三氟甲氧基苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物45)
Figure BDA0002180106230000681
采用化合物38-c和邻三氟甲氧基苯甲醛作为原料，合成方法同实施例38。
LC-MS(ESI):m/z＝403[M+H]+。.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.64-8.63(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.36-7.32(m,3H),7.08(s,1H),6.65-6.64(m,1H),5.61(s,2H),2.98(s,3H)ppm
实施例46：2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲烯基)-4-(呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物46)
Figure BDA0002180106230000682
采用化合物38-c和2,4-二氟苯甲醛作为原料，合成方法同实施例38。
LC-MS(ESI):m/z＝355[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.65-8.64(m,1H),8.10-8.05(m,1H),7.71-7.69(m,1H),6.92-6.83(m,2H),6.65-6.63(m,1H),6.39(s,1H),5.37(s,2H),3.36(s,3H)ppm
实施例47：2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物47)
Figure BDA0002180106230000691
化合物47的合成
0℃时，将化合物46(160mg,0.45mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(294mg,4.5mmol)加入氯化铵(481mg,8.9mmol)水(2mL)和乙醇(2mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：30％-60％(初始流动相为30％水-70％的乙腈，结束时流动相为60％水-40％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到47(8mg,收率：4.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝357[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.64-8.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.65-7.64(d,J＝1.2Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),6.77-6.67(m,2H),6.59-6.58(m,1H),5.35(s,2H),4.49-4.78(t,J＝4.0Hz,1H),3.43-3.39(m,1H),3.21-3.17(m,1H),3.04(s,3H)ppm
实施例48：2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物48)
Figure BDA0002180106230000701
化合物48-f的合成
将碳酸氢钠(33.6g,400mmol)加入5-甲基糠醛(11.0g,100mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(16.68g,60mmol)和乙酰乙酸乙酯(14.3g,110mmol)的N,N-二甲基甲酰(200mL)溶液中。反应混合物于70℃下搅拌3小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(100mL)，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并的有机相用水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1-3:1)，得到浅黄色固体48-f(10.0g,收率：34％)。
LC-MS(ESI):m/z＝295[M+H]+.
化合物48-e的合成
冰水浴下，将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(9.26g,40.8mmol)分批加入到化合物48-f(10.0g,34mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，反应液升至室温继续搅拌16小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1-3:1)，得到黄色粘稠物48-e(5.10g,收率：52％))。
LC-MS(ESI):m/z＝293[M+H]+。
化合物48-d的合成
将化合物48-e(5.10g,5.0mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)中，加入二氧化硒(3.7g,33.4mmol)和冰醋酸(1.5mL)。反应液回流8小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯(60mL)稀释。过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1-2:1)，得到黄色固体48-d(4.0g,收率：58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝307[M+H]+。
化合物48-c的合成
将甲胺盐酸盐(1.76g,26.1mmol)，醋酸钠(3.56g,26.1mmol)加入甲醇(30mL)。混合物室温搅拌1小时后，冰水浴冷却至0℃，然后加入化合物48-d(2.0g,6.5mmol)以及二氯甲烷(10mL)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.61g,9.8mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌12小时。减压浓缩，剩余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体48-c(1.38g,收率：75％)。LC-MS(ESI):m/z＝276[M+H]+。
化合物48-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(105mg,0.69mmol)加入到化合物48-c(589mg,4.15mmol)和2,4-二氟苯甲醛(380mg,1.38mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体48-b(270mg,收率：50％)。LC-MS(ESI):m/z＝400[M+H]+.
化合物48-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(427mg,2.71mmol)加入到化合物48-b(270mg,0.67mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(,20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体48-a(40mg,收率：62％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝432[M+H]+.
化合物48的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入到化合物48-a(400mg,0.93mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(10mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物48(284mg,收率：80.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝369[M+H]+。.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59-8.58(m,1H),8.13-8.08(m,1H),6.90-6.82(m,2H),6.37(s,1H),6.26-6.25(m,1H),5.35(s,2H),3.34(s,3H),2.47(s,3H)ppm
实施例49：2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物49)
Figure BDA0002180106230000721
化合物49的合成
0℃时，将化合物48(258mg,0.7mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(458mg,7.1mmol)加入氯化铵(760mg,14mmol)水(3mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到49(18mg,收率：6.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝371[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58-8.57(d,J＝2.8Hz,1H),6.96-6.91(m,1H),6.75-6.1(m,1H),6.68-6.65(m,1H),6.21-6.20(m,1H),5.59(s,2H),4.47-4.45(t,J＝4.0Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),3.19-3.15(m,1H),3.02(s,3H),2.45(s,3H)ppm
实施例50：2-氨基-7-((2-氟苯基)甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物50)
Figure BDA0002180106230000722
采用化合物48-c和2-氟苯甲醛作为原料，合成方法同实施例48。
LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60-8.59(d,J＝2.8Hz,1H),8.11-8.08(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.47(s,1H),6.27-6.26(m,1H),5.35(s,2H),3.36(s,3H),2.48(s,3H)ppm。
实施例51：2-氨基-7-((2-(三氟甲基)苯基)甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物51)
Figure BDA0002180106230000731
采用化合物48-c和2-三氟甲基苯甲醛作为原料，合成方法同实施例48。
LC-MS(ESI):m/z＝401[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58-8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.82-7.81(d,J＝6.4Hz,1H),7.70-7.69(d,J＝6.0Hz,1H),7.52-7.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.44-7.41(t,J＝6.0Hz,1H),6.60-6.59(m,1H),6.26-6.25(m,1H),5.23(s,2H),3.34(s,3H),2.48(s,3H)ppm
实施例52：2-氨基-7-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物52)
Figure BDA0002180106230000732
采用化合物48-c和2-三氟甲氧基苯甲醛作为原料，合成方法同实施例48。
LC-MS(ESI):m/z＝417[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.11-8.09(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.31-7.28(m,2H),6.48(s,1H),6.28(d,J＝2.8Hz,1H),5.41(bs,2H),3.36(s,3H),2.50(s,3H)ppm
实施例53：2-氨基-7-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物53)
Figure BDA0002180106230000741
0℃时，将化合物52(124.8mg,0.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(195mg,3.0mmol)加入氯化铵(321mg,6.0mmol)水(3mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：45％-75％(初始流动相为45％水-55％的乙腈，结束时流动相为75％水-25％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到白色固体53(30mg,收率：24％)。LC-MS(ESI):m/z＝419[M+1]+。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ:8.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.29-7.17(m,4H),6.28-6.27(m,1H),4.66(t,J＝4.0Hz,1H),3.56-3.52(m,1H),3.33-3.28(m,1H),2.99(s,3H),2.43(s,3H)ppm
实施例54：2-氨基-7-((2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物54)
Figure BDA0002180106230000742
0℃时，将化合物51(100mg,0.25mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(163mg,2.5mmol)加入氯化铵(268mg,5.0mmol)水(3mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到54(22mg,收率：21.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝403[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.66-8.65(d,J＝2.8Hz,1H),7.69-7.68(d,J＝6Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.42-7.36(m,2H),6.24-6.23(m,1H),5.56(s,2H),4.51-4.48(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.74(s,3H),2.45(s,3H)ppm
实施例55：2-氨基-7-((2-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物55)
Figure BDA0002180106230000751
0℃时，将化合物50(100mg,0.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(262mg,4.0mmol)加入氯化铵(428mg,8.0mmol)水(3mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到55(15mg,收率：10.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝353[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58-8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.01-6.92(m,3H),6.20-6.19(m,1H),5.45(s,2H),4.51-4.48(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.17-3.13(m,1H),2.98(s,3H),2.45(s,3H)ppm
实施例56：2-氨基-7-((2-(三氟甲基)-4-氟苯基)甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物56)
Figure BDA0002180106230000752
化合物56-b的合成
氮气保护下，于-78℃时将化合物48-c(275mg,1.0mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液滴加到1M六甲基二硅基胺基钾(1.5mL,1.5mmol)的四氢呋喃溶液中，搅拌1小时后再滴加2-三氟甲氧基-4-氟苯甲醛(384mg,2.0mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，并继续搅拌1小时。缓慢升至室温后，将反应液慢慢滴加到饱和氯化铵(50mL)溶液中，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-15:1)，得到黄色固体56-b(180mg,收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝450[M+H]+。
化合物56-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(150mg,0.86mmol)加入到化合物56-b(130mg,0.29mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并的有机相用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体56-a(150mg,收率：99％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝482[M+H]+。
化合物56的合成
将7N氨的甲醇溶液(5mL,35mmol)加入到化合物56-a(150mg,0.31mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(6mL)洗，真空干燥后得到化合物56(50mg,收率：39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝419[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.25-7.21(m,2H),6.53(s,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(bs,2H),3.35(s,3H),2.50(s,3H)ppm
实施例57：2-氨基-7-((2-(三氟甲基)-4-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物57)
Figure BDA0002180106230000761
化合物57的合成
0℃时，将化合物56(130mg,0.31mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(201.5mg,3.1mmol)加入氯化铵(331.7mg,6.2mmol)水(4mL)和乙醇(4mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：45％-75％(初始流动相为45％水-55％的乙腈，结束时流动相为75％水-25％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到57(13mg,收率：11％)。LC-MS(ESI):m/z＝421[M+1]+。
实施例58：4-((2-氨基-6-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5-羰基-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-7(6H)-亚基)甲基)-N-氧化吡啶(化合物58)
Figure BDA0002180106230000771
采用化合物48-c和4-吡啶甲醛作为原料，合成方法同实施例48。
LC-MS(ESI):m/z＝350[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58-8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.18-8.16(d,J＝5.6Hz,2H),7.94-7.92(d,J＝5.6Hz,2H),6.28-6.27(m,1H),6.20(s,1H),5.52(s,2H),3.33(s,3H),2.49(s,3H)ppm。
实施例59：2-氨基-6-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-7-(吡啶-4-基甲基)-6,7-二氢-5-羰基-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶(化合物59)
Figure BDA0002180106230000772
化合物59的合成
0℃时，将化合物58(70mg,0.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(131mg,2.0mmol)加入氯化铵(215mg,4.0mmol)水(2mL)和乙醇(2mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相经饱和食盐水(10mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到59(7mg,收率：10.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝336[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54-8.53(d,J＝3.6Hz,1H),8.41-8.39(d,J＝5.6Hz,2H),6.96-6.94(d,J＝6.0Hz,2H),6.20-6.19(m,1H),5.47(s,2H),4.52-4.48(m,1H),3.33-3.31(m,1H),3.26-3.25(m,1H),3.05(s,3H),2.44(s,3H)ppm
实施例60：2-氨基-6-(5-甲基呋喃-2-基)-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8(9H)-羰基-7H-嘌呤(化合物60)
Figure BDA0002180106230000781
化合物60-e的合成
将2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(400mg,1.76mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加2-三氟甲基氟苄胺(308mg,1.76mmol)，于0℃下搅拌1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固产物60-e(470mg,收率：73％)。
LC-MS(ESI):m/z＝367[M+1]+。
化合物60-d的合成
将化合物60-e(500mg,1.37mmol)，2-(三正丁基)锡基呋喃(210mg,1.67mmol)，无水磷酸钾(890mg,4.2mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(160mg，0.2mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应液在氮气保护下于80℃搅拌18小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体产物60-d(120mg,收率：21％)。
LC-MS(ESI):m/z＝413[M+1]+。
化合物60-c的合成
将化合物60-d(120mg,0.29mmol)，双(对甲氧基苄基)胺(224mg,0.87mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应混合物于50℃反应5小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体产物360-c(120mg,收率：65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝634[M+1]+。
化合物60-b的合成
于0℃搅拌下，将氯化铵(40mg,0.75mmol)和锌粉(50mg,0.75mmol)和乙醇(3mL)，依次加入到化合物60-c(120mg,0.19mmol)的水(3mL)和乙醇(3mL)溶液中。升温至80℃，搅拌1小时后冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到黄色固体60-b(98mg,收率：85％)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝630[M+1]+。
化合物60-a的合成
0℃下，将三光气(24mg,0.08mmol)加入到60-b(98mg,0.16mmol)和三乙基胺(50mg,0.48mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)溶液中，搅拌10分钟后升至室温继续搅拌3小时。减压浓缩反应液，剩余物加水(5mL)稀释，过滤，滤饼经真空干燥得到浅褐色固体60-a(98mg,收率：96％)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝630[M+1]+。
化合物60的合成
将化合物60-a(98mg,0.16mmol)加到三氟乙酸(5mL)中。反应混合物于80℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加入饱和碳酸钾溶液(30mL)和二氯甲烷(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到浅黄色固体60(15mg,收率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝390[M+1]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.3(br,1H),7.80(d,J＝8Hz,1H),7.61(m,1H),7.51(m,1H),7.13(m,1H),7.06(m,1H),6.36(s，1H),5.12(s,2H),2.43(s,3H)ppm
实施例61：2-氨基-7-甲基-6-(5-甲基呋喃-2-基)-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8(9H)-羰基-7H-嘌呤(化合物61)
Figure BDA0002180106230000801
Figure BDA0002180106230000811
化合物61-f的合成
将2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(500mg,2.19mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加2-三氟甲基-4-氟苄胺(423mg,2.19mmol)，于0℃下搅拌1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到黄色固产物61-f(470mg,收率：58％)。LC-MS(ESI):m/z＝385[M+1]+.
化合物61-e的合成
将化合物61-f(470mg,1.22mmol)，2-(三正丁基)锡基-5-甲基-呋喃(123mg,0.98mmol)，磷酸钾(780mg,3.67mmol)和四(三苯基)膦钯(50mg,0.05mmol)加到干燥甲苯(20mL)中。反应液在氮气保护下于80℃搅拌12小时后冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到黄色固体产物61-e(160mg,收率：30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝431[M+1]+。
化合物61-d的合成
将化合物61-e(160mg,0.37mmol)，双(对甲氧基苄基)胺(192mg,0.74mmol)以及二异丙基乙胺(58mg,0.45mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应混合物于60℃反应5小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到黄色固体产物61-d(175mg,收率：72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝652[M+1]+。
化合物61-c的合成
将氯化铵(268mg,5.0mmol)溶于水(3mL)中，然后依次加入锌粉(171mg,2.6mmol)和乙醇(3mL)，于0℃搅拌下滴加61-d(170mg,0.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。0℃下搅拌1小时后升至室温。减压浓缩反应液，剩余物加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到黑色油状物61-c(116mg,收率：72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝622[M+1]+。
化合物61-b的合成
0℃下，将三光气(63mg,0.21mmol)加入到34-b(110mg,0.17mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL,2.65mmol)的干燥四氢呋喃(15mL)溶液中，搅拌10分钟后升至室温继续搅拌2小时。减压浓缩反应液，得到黄色油状物61-b(137mg,收率：61％)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝648[M+1]+。
化合物61-a的合成
将60％分散于矿物油的氢化钠(8mg,0.2mol)悬浮于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，于0℃氮气保护下向此悬浮液滴加61-b(137mg,0.21mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，并于0℃继续搅拌30分钟。加入碘甲烷(60mg,0.42mmol)，升温至室温后继续反应12小时。将反应混合物倾入半饱和的氯化铵水溶液(20mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体61-a(150mg)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝662[M+1]+。
化合物61的合成
将化合物61-a(150mg,0.23mmol)加到三氟乙酸(3mL)中。反应混合物于85℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：30％-60％(初始流动相为30％水-70％的乙腈，结束时流动相为60％水-40％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到白色固体产物61(26mg,收率：26.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝422[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42-7.40(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.08-7.04(m,2H),6.21-6.19(m,1H),5.26(m,2H),4.73(s,2H),3.65(s,3H),2.43(s,3H)ppm
实施例62：(E)-2-氨基-7-(2-氟苯基甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-乙基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物62)
Figure BDA0002180106230000821
Figure BDA0002180106230000831
化合物62-f的合成
将碳酸氢钠(33.6g,400mmol)加入5-甲基糠醛(11.0g,100mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(16.68g,60mmol)和乙酰乙酸乙酯(14.3g,110mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中。反应混合物于70℃下搅拌3小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(100mL)，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并的有机相用水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1-3:1)，得到浅黄色固体62-f(10.0g,收率：34％)。LC-MS(ESI):m/z＝295[M+H]+.
化合物62-e的合成
冰水浴下，将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(9.26g,40.8mmol)分批加入到化合物62-f(10.0g,34mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，反应液升至室温继续搅拌16小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1-3:1)，得到黄色粘稠物62-e(5.10g,收率：52％)。LC-MS(ESI):m/z＝293[M+H]+.
化合物62-d的合成
将化合物62-e(5.10g,5.0mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)中，加入二氧化硒(3.7g,33.4mmol)和冰醋酸(1.5mL)。反应液回流8小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯(60mL)稀释。过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1-2:1)，得到黄色固体62-d(4.0g,收率：58％)。LC-MS(ESI):m/z＝307[M+H]+.
化合物62-c的合成
将乙胺盐酸盐(1.06g,13.07mmol)，醋酸钠(1.18g,13.07mmol)加入甲醇(30mL)。混合物室温搅拌1小时后，冰水浴冷却至0℃，然后加入化合物62-d(1.0g,3.27mmol)以及二氯甲烷(10mL)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.31g,4.9mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌12小时。减压浓缩，剩余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体62-c(350mg,收率：37％)。LC-MS(ESI):m/z＝290[M+H]+.
化合物62-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(92mg,0.61mmol)加入到化合物62-c(350mg,1.21mmol)和2-氟苯甲醛(451mg,3.63mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体62-b(202mg,收率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝396[M+H]+.
化合物62-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(350mg,2.03mmol)加入到化合物62-b(202mg,0.51mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体62-a(150mg,收率：68％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝428[M+H]+.
化合物62的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入到化合物62-a(150mg,0.35mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(10mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物62(135mg,收率：91％)。LC-MS(ESI):m/z＝365[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61-8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.08-8.05(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.16-7.13(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.49(s,1H),6.28-6.27(m,1H),5.32(s,2H),3.96-3.91(m,2H),2.48(s,3H),1.34-1.31(m,3H)ppm
实施例63：(E)-2-氨基-7-(2-(三氟甲基)苯基甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-乙基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物63)
Figure BDA0002180106230000851
化合物63-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(116mg,0.76mmol)加入到化合物63-c(440mg,1.52mmol)和2-(三氟甲基)苯甲醛(795mg,4.56mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体63-b(450mg,收率：66％)。LC-MS(ESI):m/z＝446[M+H]+.
化合物63-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(698mg,4.04mmol)加入到化合物63-b(450mg,1.01mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体63-a(500mg)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝478[M+H]+.
化合物63的合成
将7N氨的甲醇溶液(5mL,35mmol)加入到化合物63-a(500mg,1.05mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(10mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(5mL)洗，真空干燥后得到化合物63(207mg,收率：49％)。LC-MS(ESI):m/z＝415[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59-8.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.81-7.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.71-7.69(d,J＝6.4Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.44-7.42(m,1H),6.63(s,1H),6.26-6.25(m,1H),5.23(s,2H),3.91-3.90(m,2H),2.46(s,3H),1.34-1.31(m,3H)ppm.
实施例64：(E)-2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-7-(2-(三氟甲基)苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物64)
Figure BDA0002180106230000861
化合物64-d的合成
将2,4-二甲氧基苄胺(1.67g,10.0mmol)及化合物62-d(1.53g,5.0mmol)，醋酸钠(1.78g,13.07mmol)溶于甲醇(20mL)和二氯甲烷(50mL)的混合溶剂中，慢慢滴加乙酸(600mg,10.0mmol)。混合物室温搅拌2小时后，分批加入氰基硼氢化钠(472.5mg,7.5mmol)，反应混合物继续搅拌12小时。减压浓缩，剩余物加水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-5:1)，得到黄色固体64-d(1.2g,收率：58％)。LC-MS(ESI):m/z＝412[M+H]+.
化合物64-c的合成
于-78℃氮气氛下，将化合物64-d(206mg，0.5mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液滴加到1.0M六甲基二硅基胺基钾的四氢呋喃溶液(0.6mL,0.6mmol)中。搅拌1小时后，滴加2-(三氟甲基)苯甲醛(87mg，0.5mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，并继续搅拌1小时。将反应液缓慢升至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)，得到浅黄色固体64-c(120mg,收率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝568[M+H]+.
化合物64-b的合成
将化合物64-c(120mg，0.21mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，反应液在75℃下搅拌3小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色固体64-b(120mg)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝418[M+H]+.
化合物64-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(103.5mg,0.6mmol)加入到化合物64-b(120mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌2小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得到黄色固体64-a(36mg,收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝450[M+H]+.
化合物64的合成
将7N氨的甲醇溶液(1mL,7mmol)加入到化合物64-a(36mg,0.08mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(3mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(1mL)洗，真空干燥后得到化合物64(11mg,收率：35％)。LC-MS(ESI):m/z＝387[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.48(s,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.65-7.74(m,3H),6.95(bs,1H),6.66(s,1H),6.39(d,J＝2.4Hz,1H),2.39(s,3H)ppm.
实施例65：(E)-2-氨基-6-环丙基-7-(2-氟苯基甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物65)
Figure BDA0002180106230000871
Figure BDA0002180106230000881
化合物65-c的合成
将醋酸(1.06g,16.6mmol)缓慢滴加到环丙胺(950mg,16.6mmol)及化合物62-d(1.7g,5.55mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(30mL)的混合溶剂中。混合物室温搅拌2小时后分批加入氰基硼氢化钠(520mg,8.25mmol)，反应混合物在室温下继续搅拌12小时。反应液加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1-20:1)，得到白色固体65-c(1.5g,收率：89％)。LC-MS(ESI):m/z＝302[M+H]+.
化合物65-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(375mg,2.5mmol)加入到化合物65-c(500mg,1.67mmol)和2-氟苯甲醛(310mg,2,5mmol)的二氧六环(10mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到黄色固体65-b(320mg,收率：47％)。LC-MS(ESI):m/z＝408[M+H]+.
化合物65-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(405mg,2.0mmol)加入到化合物65-b(320mg,0.78mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体65-a(130mg,收率：38％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝428[M+H]+.
化合物65的合成
将7N氨的甲醇溶液(3mL,21mmol)加入到化合物65-a(130mg,0.29mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声一分钟，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物65(84mg,收率：75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝377[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J＝3Hz,1H),8.07(m,1H),7.28(m,1H),6.95(s,1H),6.25(m,1H),5.20(br,2H),2.67(m,1H),2.47(s,3H),1.17(m,2H),1.04(m,2H)ppm.
实施例66：(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物66)
Figure BDA0002180106230000891
化合物66-c的合成
于-78℃氮气氛下，将化合物64-d(411mg，1.0mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液滴加到1.0M六甲基二硅基胺基钾的四氢呋喃溶液(1.0mL,1.0mmol)中。搅拌1小时后，滴加2-(三氟甲基)-4-氟苯甲醛(192mg，1.0mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，并继续搅拌1小时。将反应液缓慢升至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)，得到浅黄色固体66-c(150mg,收率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝586[M+H]+.
化合物66-b的合成
将化合物66-c(150mg，0.25mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，反应液在75℃下搅拌3小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色固体66-b(100mg)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝436[M+H]+.
化合物66-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(103.5mg,0.6mmol)加入到化合物66-b(100mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌2小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得到黄色固体66-a(50mg,收率：50％)。LC-MS(ESI):m/z＝468[M+H]+.
化合物66的合成
将7N氨的甲醇溶液(1mL,7mmol)加入到化合物66-a(50mg,0.1mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(3mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(1mL)洗，真空干燥后得到化合物66(3mg,收率：6.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝405[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.53(s,1H),8.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.89-7.86(m,2H),7.72-7.59(m,4H),6.81(bs,1H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),2.40(s,3H)ppm.
实施例67：(E)-2-氨基-7-(2-氟苯基甲烯基)-6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物67)
Figure BDA0002180106230000901
Figure BDA0002180106230000911
化合物67-f的合成
将碳酸氢钠(15.2g,181.6mmol)加入1-甲基吡唑-3-甲醛(5.0g,45.4mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(7.58g,27.2mmol)和乙酰乙酸乙酯(6.49g,49.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。反应混合物于70℃下搅拌3小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(100mL)，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并的有机相用水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到灰白色固体67-f(3.9g,收率：30％)。LC-MS(ESI):m/z＝295[M+H]+.
化合物67-e的合成
冰水浴下，将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(4.51g,19.8mmol)分批加入到化合物67-f(3.9g,13.2mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，反应液升至室温继续搅拌16小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1-3:1)，得到白色固体67-e(3.0g,收率：77％)。LC-MS(ESI):m/z＝293[M+H]+.
化合物67-d的合成
将化合物67-e(3.0g,10.27mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)中，加入二氧化硒(1.71g,15.41mmol)和冰醋酸(1.0mL)。反应液回流8小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯(60mL)稀释。过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得到白色固体67-d(1.0g,收率：32％)。LC-MS(ESI):m/z＝307[M+H]+.
化合物67-c的合成
将甲胺盐酸盐(882mg,13.0mmol)，醋酸钠(1.76g,13.0mmol)加入甲醇(50mL)。混合物室温搅拌1小时后，冰水浴冷却至0℃，然后加入化合物67-d(1.0g,3.26mmol)以及二氯甲烷(50mL)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(368mg,4.89mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌12小时。减压浓缩，剩余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)，得到黄色固体67-c(750mg,收率：84％)。LC-MS(ESI):m/z＝276[M+H]+.
化合物67-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(76mg,0.5mmol)加入到化合物67-c(275mg,1.0mmol)和2-氟苯甲醛(500mg,2.6mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1-10:1)，得到黄色固体67-b(230mg,收率：60％)。LC-MS(ESI):m/z＝382[M+H]+.
化合物67-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(310mg,1.8mmol)加入到化合物67-b(230mg,0.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体。将此固体加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤，真空干燥后得产物67-a(150mg,收率：60％)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝414[M+H]+.
化合物67的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.15mL,1.05mmol)加入到化合物67-a(150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体67(22mg,收率：18％)。LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.39-7.36(m,1H),7.25-7.14(m,2H),6.50(s,1H),3.94(s,3H),3.25(s,3H)ppm.
实施例68：(E)-2-氨基-7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)呋喃[3,4-d]并嘧啶-5(7H)-酮(化合物68)
Figure BDA0002180106230000921
Figure BDA0002180106230000931
化合物68-d的合成
将化合物62-d(1.53g,5.0mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(30mL)的混合溶液中，冰水浴冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(209mg,5.5mmol)。反应液缓慢升至室温，并继续搅拌1小时。减压浓缩反应液，剩余物加入水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到黄色固体68-d(1.1g,收率：84％)。LC-MS(ESI):m/z＝263[M+H]+.
化合物68-c的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg,2.0mmol)加入到化合物68-d(524mg,2.0mmol)和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(384mg,2.6mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。混合物在氮气保护下于120℃搅拌3小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝25:1-10:1)，得到粉色固体68-c(550mg,收率：60％)。LC-MS(ESI):m/z＝455[M+H]+.
化合物68-b的合成
将化合物68-c(550mg,1.2mmol)和对甲基苯磺酸(414mg,2.4mmol)加入到无水甲苯(30mL)中，反应液于120℃搅拌6小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝12:1-5:1)，得到淡黄色固体68-b(450mg,收率：86％)。LC-MS(ESI):m/z＝437[M+H]+.
化合物68-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(517mg,3.0mmol)加入到化合物68-b(450mg,1.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应。加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得黄色固物68-a(170mg,收率：36％)。LC-MS(ESI):m/z＝446[M+H]+.
化合物68的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.35mL,2.25mmol)加入到化合物68-a(120mg,0.25mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应2小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体68(25mg,收率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝404[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.32-8.29(m,2H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.81-7.75(m,2H),6.81(s,1H),6.48(d,J＝1.6Hz,1H),2.42(s,3H)ppm.
实施例69：(E)-2-氨基-4-(5-氯呋喃-2-基)-7-(2-氟苯基甲烯基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物69)
Figure BDA0002180106230000941
化合物69-f的合成
将碳酸氢钠(8.5g,80mmol)加入2-氯-5-呋喃甲醛(5.2g,40mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(8.3g,60mmol)和乙酰乙酸乙酯(5.2g,40mmol)的N,N-二甲基甲酰(40mL)溶液中。反应混合物于80℃下搅拌6小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(100mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到灰白色固体69-f(3.3g,收率：27％)。LC-MS(ESI):m/z＝315[M+H]+.
化合物69-e的合成
冰水浴下，将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(3.0g,13.2mmol)分批加入到化合物69-f(3.14g,10mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，反应液升至室温继续搅拌16小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝12:1)，得到黄色固体69-e(2.44g,收率：78％)。LC-MS(ESI):m/z＝313[M+H]+.
化合物69-d的合成
将化合物69-e(2.4g,7.7mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，加入二氧化硒(1.0g,9.1mmol)和冰醋酸(2.0mL)。反应液回流8小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯(60mL)稀释。过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1-5:1)，得到黄色固体69-d(1.63g,收率：65％)。LC-MS(ESI):m/z＝327[M+H]+.
化合物69-c的合成
将甲胺盐酸盐(938mg,13.8mmol)，醋酸钠(1.13g,13.8mmol)加入甲醇(40mL)。混合物室温搅拌1小时后，冰水浴冷却至0℃，然后加入化合物69-d(1.5g,4.6mmol)以及二氯甲烷(40mL)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(434mg,6.9mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌16小时。减压浓缩，剩余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到黄色固体69-c(840mg,收率：62％)。LC-MS(ESI):m/z＝296[M+H]+.
化合物69-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg,2.0mmol)加入到化合物69-c(295mg,1.0mmol)和2-氟苯甲醛(248mg,2.0mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-10:1)，得到黄色固体69-b(250mg,收率：62％)。LC-MS(ESI):m/z＝402[M+H]+.
化合物69-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(322mg,1.87mmol)加入到化合物69-b(250mg,0.62mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体。将此固体加入到甲醇(10mL)中，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗涤，真空干燥后得产物69-a(250mg,收率：92％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝434[M+H]+.
化合物69的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.5mL,3.5mmol)加入到化合物69-a(86.5mg,0.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体69(22mg,收率：29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝371[M+H]+.
1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ:8.54(s,1H),8.53-8.35(m,1H),7.75-7.65(bs,1H),7.41-7.37(m,1H),7.30-7.21(m,3H),6.81(s,1H),7.55(s,1H),3.26(s,3H)ppm.
实施例70：(E)-2-氨基-4-(5-氯呋喃-2-基)-7-(2-(三氟甲基)苯基甲烯基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物70)
合成路线
Figure BDA0002180106230000961
化合物70-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(205mg,1.35mmol)加入到化合物69-c(200mg,0.68mmol)和2-(三氟甲基)苯甲醛(235mg,1.35mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-10:1)，得到黄色固体70-b(250mg,收率：67％)。LC-MS(ESI):m/z＝452[M+H]+.
化合物70-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(287mg,1.66mmol)加入到化合物70-b(250mg,0.55mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体。将此固体加入到甲醇(10mL)中，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗涤，真空干燥后得产物70-a(150mg,收率：56％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝484[M+H]+.
化合物70的合成
将7N氨的甲醇溶液(1.0mL,7mmol)加入到化合物70-a(150mg,0.32mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体70(100mg,收率：76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝421[M+H]+.
1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ:8.54(s,1H),8.38-8.35(m,1H),7.85-7.65(bs,1H),7.40-7.37(m,1H),7.30-7.21(m,3H),6.81(s,1H),7.55(s,1H),3.26(s,3H)ppm.
实施例71：(E)-2-氨基-6-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物71)
Figure BDA0002180106230000971
化合物71-c的合成
将醋酸(1.06g,16.6mmol)缓慢滴加到环丙胺(950mg,16.6mmol)及化合物67-d(1.7g,5.55mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(30mL)的混合溶剂中。混合物室温搅拌2小时后分批加入氰基硼氢化钠(520mg,8.25mmol)，反应混合物在室温下继续搅拌12小时。反应液加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1-20:1)，得到白色固体71-c(1.5g,收率：89％)。LC-MS(ESI):m/z＝302[M+H]+.
化合物71-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg,2.0mmol)加入到化合物71-c(300mg,1.0mmol)和2-(三氟甲氧基)苯甲醛(380mg,2.0mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1-10:1)，得到黄色固体71-b(300mg,收率：64％)。LC-MS(ESI):m/z＝474[M+H]+.
化合物71-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(383mg,2.21mmol)加入到化合物71-b(300mg,0.63mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)得到黄色固体71-a(300mg,收率：93％)。LC-MS(ESI):m/z＝506[M+H]+.
化合物71的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.43mL,3.01mmol)加入到化合物71-a(300mg,0.59mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体71(90mg,收率：66％)。
LC-MS(ESI):m/z＝443[M+H]+.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.96(s,1H),8.59-8.57(m,1H),8.35(s,1H),7.49-7.39(m,3H),7.23-7.15(bs,2H),6.93(s,1H),3.96(s,3H),2.67-2.63(m,1H),1.11-1.07(m,2H),0.91-0.89(m,2H)ppm.
实施例72：(E)-2-氨基-6-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物72)
Figure BDA0002180106230000981
Figure BDA0002180106230000991
化合物72-c的合成
将乙胺盐酸盐(972mg,12.0mmol)，醋酸钠(984mg,12.0mmol)加入甲醇(50mL)。混合物室温搅拌0.5小时后，冰水浴冷却至0℃，然后加入化合物67-d(1.1g,3.0mmol)以及二氯甲烷(30mL)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(283.5mg,4.5mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌12小时。减压浓缩，剩余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到黄色固体72-c(650mg,收率：75％)。LC-MS(ESI):m/z＝290[M+H]+.
化合物72-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(152mg,1.0mmol)加入到化合物72-c(145mg,0.5mmol)和2-(三氟甲氧基)苯甲醛(190mg,1.0mmol)的无水乙醇(15mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1-10:1)，得到黄色固体72-b(125mg,收率：54％)。LC-MS(ESI):m/z＝462[M+H]+.
化合物72-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(120mg,0.81mmol)加入到化合物72-b(125mg,0.27mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)得到黄色固体72-a(90mg,收率：68％)。LC-MS(ESI):m/z＝494[M+H]+.
化合物72的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.5mL,3.5mmol)加入到化合物72-a(90mg,0.18mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体72(48mg,收率：62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝431[M+H]+.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.38(s,1H),8.33(d,J＝6.4Hz,1H),7.49-7.38(m,3H),7.37-7.00(bs,2H),6.54(s,1H),3.95(s,3H),3.88-3.84(q,J1＝6.4Hz,J2＝11.6Hz,2H),1.19(t,J＝6.4Hz,3H)ppm.
实施例73：(E)-2-氨基-6-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-氟苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物73)
Figure BDA0002180106230001001
化合物73-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(152mg,1.0mmol)加入到化合物71-c(150mg,0.5mmol)和2-氟苯甲醛(124mg,1.0mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1-10:1)，得到黄色固体73-b(145mg,收率：71％)。LC-MS(ESI):m/z＝408[M+H]+.
化合物73-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(181mg,1.0mmol)加入到化合物73-b(145mg,0.35mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到黄色固体73-a(150mg,收率：96％)。LC-MS(ESI):m/z＝440[M+H]+.
化合物73的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.32mL,2.24mmol)加入到化合物73-a(100mg,0.22mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体73(50mg,收率：60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝377[M+H]+.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.97(s,1H),8.51-8.48(m,1H),8.36(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.25-7.18(m,2H),6.90(s,1H),3.93(s,3H),2.67-2.63(m,1H),1.11-1.07(m,2H),0.91-0.89(m,2H)ppm.
实施例74：(E)-2-氨基-6-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-(三氟甲基)苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物74)
Figure BDA0002180106230001011
化合物74-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(152mg,1.0mmol)加入到化合物71-c(150mg,0.5mmol)和2-(三氟甲基)苯甲醛(174mg,1.0mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流4小时后，冷却至室温，有固体生成，过滤，滤饼真空干燥得到黄色固体74-b(150mg,收率：66％)，此化合物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝458[M+H]+.
化合物74-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(170mg,0.98mmol)加入到化合物74-b(150mg,0.33mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到黄色固体74-a(140mg,收率：87％)。LC-MS(ESI):m/z＝490[M+H]+.
化合物74的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.4mL,2.8mmol)加入到化合物74-a(140mg,0.28mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体74(45mg,收率：38％)。
LC-MS(ESI):m/z＝427[M+H]+.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),8.33(s,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.76(d,J＝6.4Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.30-6.98(m,3H),3.94(s,3H),2.66-2.63(m,1H),1.11-1.06(m,2H),0.92-0.88(m,2H)ppm.
实施例75：(E)-2-氨基-6-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-氟苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物75)
Figure BDA0002180106230001021
化合物75-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg,2.0mmol)加入到化合物72-c(289mg,1.0mmol)和2-氟苯甲醛(248mg,2.0mmol)的无水乙醇(20mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流5小时后，冷却至室温，有固体生成，过滤，滤饼用乙醇(5mL)洗，经真空干燥后得到黄色固体75-b(268mg,收率：67％)，此化合物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝390[M+H]+.
化合物75-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(196.6mg,1.14mmol)加入到化合物75-b(150mg,0.38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-2:1)得到白色固体75-a(140mg,收率：86％)。LC-MS(ESI):m/z＝428[M+H]+.
化合物75的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.5mL,3.5mmol)加入到化合物75-a(140mg,0.32mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(10mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体75(85mg,收率：71％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.99(s,1H),8.38(s,1H),8.34-8.30(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.26-7.20(m,4H),6.56(s,1H),3.94(s,3H),3.89-3.85(q,J＝6.0,Hz,2H),1.20(t,J＝6.0Hz,3H)ppm.
实施例76：(E)-2-氨基-6-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-(三氟甲基)苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物76)
Figure BDA0002180106230001031
化合物76-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(152mg,1.0mmol)加入到化合物72-c(145mg,0.5mmol)和2-(三氟甲基)苯甲醛(174mg,1.0mmol)的无水乙醇(20mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流5小时后，冷却至室温，有固体生成，过滤，滤饼用乙醇(5mL)洗，经真空干燥后得到黄色固体76-b(90mg,收率：40％)，此化合物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝446[M+H]+.
化合物76-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(172.5mg,1.0mmol)加入到化合物76-b(90mg,0.2mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-2:1)得到白色固体76-a(90mg,收率：95％)。LC-MS(ESI):m/z＝478[M+H]+.
化合物76的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.3mL,2.1mmol)加入到化合物76-a(90mg,0.19mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体76(55mg,收率：70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝415[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.96(s,1H),8.36(s,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.30-6.50(m,3H),3.94(s,3H),3.86-3.82(q,J＝6.4Hz,2H),1.20(t,J＝6.4Hz,3H)ppm.
实施例77：(E)-2-氨基-6-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2,4-二氟苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物77)
Figure BDA0002180106230001041
化合物77-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(152mg,1.0mmol)加入到化合物71-c(150mg,0.5mmol)和2,4-二氟苯甲醛(142mg,1.0mmol)的无水乙醇(15mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流4小时后，冷却至室温，有固体生成，过滤，滤饼真空干燥得到黄色固体77-b(180mg,收率：85％)，此化合物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝426[M+H]+.
化合物77-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(219mg,1.27mmol)加入到化合物77-b(180mg,0.42mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到黄色固体77-a(140mg,收率：73％)。LC-MS(ESI):m/z＝458[M+H]+.
化合物77的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.4mL,2.8mmol)加入到化合物77-a(140mg,0.3mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体77(45mg,收率：38％)。
LC-MS(ESI):m/z＝395[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.97(s,1H),8.59-8.54(m,1H),8.35(s,1H),7.28-7.07(m,4H),6.81(s,1H),3.94(s,3H),2.67-2.64(m,1H),1.11-1.07(m,2H),0.92-0.89(m,2H)ppm.
实施例78：(E)-2-氨基-6-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物78)
Figure BDA0002180106230001051
化合物78-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(152mg,1.0mmol)加入到化合物71-c(150mg,0.5mmol)和2-三氟甲基-4-氟苯甲醛(192mg,1.0mmol)的无水乙醇(30mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流4小时后，冷却至室温，有固体生成，过滤，滤饼真空干燥得到黄色固体78-b(175mg,收率：73％)，此化合物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝476[M+H]+.
化合物78-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(217mg,1.26mmol)加入到化合物78-b(200mg,0.42mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到黄色固体78-a(150mg,收率：70％)。LC-MS(ESI):m/z＝508[M+H]+.
化合物78的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.4mL,2.8mmol)加入到化合物78-a(150mg,0.3mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体78(95mg,收率：72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝445[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),8.35(s,1H),8.07-8.04(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.45-6.75(m,3H),3.94(s,3H),2.66-2.62(m,1H),1.10-1.076(m,2H),0.91-0.88(m,2H)ppm.
实施例79：(E)-2-氨基-6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-苯基甲烯基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物79)
Figure BDA0002180106230001061
化合物79-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(231mg,1.52mmol)加入到化合物67-c(210mg,0.76mmol)和苯甲醛(161mg,1.52mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1-5:1)得到黄色固体79-b(80mg,收率：29％)，此化合物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝364[M+H]+.
化合物79-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(113mg,0.66mmol)加入到化合物79-b(80mg,0.22mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)得到黄色固体79-a(70mg,收率：80％)。LC-MS(ESI):m/z＝396[M+H]+.
化合物79的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.2mL,1.4mmol)加入到化合物79-a(70mg,0.17mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，超声波超声1分钟后过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得黄色固体79(16mg,收率：27％)。
LC-MS(ESI):m/z＝333[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.99(s,1H),8.40(s,1H),8.28(d,J＝6.4Hz,1H),7.43-7.30(m,5H),6.61(s,1H),3.94(s,3H),3.28(s,3H)ppm.
实施例80
(E)-2-氨基-6-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-苯基甲烯基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物80)
(Z)-2-氨基-6-环丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-苯基甲烯基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物81)
Figure BDA0002180106230001071
化合物80-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(152mg,1.0mmol)加入到化合物71-c(150mg,0.5mmol)和苯甲醛(53mg,0.5mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流4小时后，冷却至室温，有固体生成，过滤，滤饼真空干燥得到黄色固体80-b(110mg,收率：56％)，此化合物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝390[M+H]+.
化合物80-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(217mg,1.26mmol)加入到化合物80-b(110mg,0.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到黄色固体80-a(110mg,收率：94％)。LC-MS(ESI):m/z＝422[M+H]+.
化合物80和81的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.74mL,5.18mmol)加入到化合物80-a(110mg,0.26mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应3小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法纯化(流动相：水(10mM碳酸氢铵+氨水)，乙腈；梯度：35％-45％(初始流动相为35％水-65％的乙腈，结束时流动相为45％水-55％乙腈，其中％是指体积百分比))，得黄色固体80(26mg,收率：28％)以及黄色固体81(25mg,收率：27％)。LC-MS(ESI):m/z＝359[M+H]+.
化合物80：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.00(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),7.34-7.28(m,3H),6.93(s,1H),3.94(s,3H),2.66-2.63(m,1H),1.14-1.10(m,2H),0.92-0.89(m,2H)ppm.
化合物81：
1H-NMR:(400MHz DMSO-d6)δ:8.98(s,1H),8.37(s,1H),7.52(d,J＝6.0Hz,1H),7.40-7.30(m,5H),7.02(s,1H),3.95(s,3H),2.72-2.69(m,1H),0.44-0.40(m,2H),0.33-0.29(m,2H)ppm.
实施例81：(E)-2-氨基-6-甲基-4-(2-甲基噻唑-4-基)-7-(2-氟苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物82)
Figure BDA0002180106230001081
化合物82-f的合成
将碳酸氢钠(6.6g,78.7mmol)加入2-甲基噻唑-4-甲醛(5.0g,39.4mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(8.3g,59.1mmol)和乙酰乙酸乙酯(5.12g,39.4mmol)的N,N-二甲基甲酰(60mL)溶液中。反应混合物于70℃下搅拌3小时后，冷却至室温。加入水(500mL)，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水(200mL)洗，真空干燥得到化合物82-f(3.5g,收率：29％)。LC-MS(ESI):m/z＝312[M+H]+.
化合物82-e的合成
冰水浴下，将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(3.4g,14.86mmol)分批加入到化合物82-f(3.5g,11.25mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，反应液升至室温继续搅拌16小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到黄色粘稠物82-e(2.6g,收率：74％)。LC-MS(ESI):m/z＝310[M+H]+.
化合物82-d的合成
将化合物82-e(1.4g,12.62mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入二氧化硒(3.7g,33.4mmol)和冰醋酸(3mL)。反应液回流18小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯(60mL)稀释。过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到浅黄色固体82-d(1.2g,收率：44％)。LC-MS(ESI):m/z＝399[M+H]+.
化合物82-c的合成
将甲胺盐酸盐(1.1g,14.86mmol)，醋酸钠(1.22g,14.86mmol)加入甲醇(20mL)。混合物室温搅拌30分钟后，冰水浴冷却至0℃，然后加入化合物82-d(1.2g,3.72mmol)以及二氯甲烷(20mL)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(360mg,5.58mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌12小时。减压浓缩，剩余物加水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到黄色固体82-c(556mg,收率：51.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝293[M+H]+.
化合物82-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(207mg,1.36mmol)加入到化合物82-c(200mg,0.68mmol)和2-氟苯甲醛(127mg,1.03mmol)的无水乙醇(5mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温，并继续搅拌3小时，有固体生成，过滤，滤饼经真空干燥得到黄色固体82-b(173mg,收率：64％)。LC-MS(ESI):m/z＝399[M+H]+.
化合物82-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(273mg,1.58mmol)加入到化合物82-b(210mg,0.53mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应。加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(10mL)洗，固体经真空干燥得到黄色化合物82-a(210mg,收率：93％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝431[M+H]+.
化合物82的合成
将7N氨的甲醇溶液(3mL,21mmol)加入到化合物82-a(210mg,0.49mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物82(28mg,收率：16％)。
LC-MS(ESI):m/z＝367[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.09(s,1H),8.37(m,1H),7.39(m,1H),7.24(m,3H),6.55(s,1H),3.28(s,3H),3.72(s,3H)ppm
实施例82：(E)-2-氨基-6-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-7-(3-氟苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物83)
Figure BDA0002180106230001101
化合物83-c的合成
将甲胺盐酸盐(1.76g,26.0mmol)，醋酸钠(3.56g,26.0mmol)加入甲醇(50mL)。混合物室温搅拌30分钟后，冰水浴冷却至0℃，然后加入化合物62-d(2.0g,6.5mmol)以及二氯甲烷(10mL)。搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(615mg,9.7mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌12小时。减压浓缩，剩余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)，得到粉色固体83-c(1.5g,收率：84％)。LC-MS(ESI):m/z＝276[M+H]+.
化合物83-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg,2.0mmol)加入到化合物83-c(275mg,1.0mmol)和3-氟苯甲醛(248mg,2.0mmol)的无水乙醇(30mL)溶液中。混合物在氮气保护下于80℃搅拌4小时后，冷却至室温，有固体生成，过滤，滤饼用水(10mL)洗涤后，经真空干燥得到黄色固体83-b(300mg,收率：78％)。LC-MS(ESI):m/z＝382[M+H]+.
化合物83-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(407mg,2.36mmol)加入到化合物83-b(300mg,0.78mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体83-a(290mg,收率：80％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝414[M+H]+.
化合物83的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.5mL,3.5mmol)加入到化合物83-a(150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应3小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(10mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物83(70mg,收率：55％)。
LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.47(s,1H),8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.17(m,3H),7.16-7.12(m,1H),6.61(s,1H),6.40(s,1H),3.26(s,3H),2.40(s,3H)ppm.
实施例83：(E)-2-氨基-6-丙基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-7-苯基甲烯基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物84)
Figure BDA0002180106230001111
Figure BDA0002180106230001121
化合物84-c的合成
将正丙胺(1.76g,26.0mmol)，醋酸(1.66g,26.0mmol)加入甲醇(10mL)和二氯甲烷(50mL)中。混合物室温搅拌30分钟后，冰水浴冷却至0℃，然后加入化合物62-d(2.0g,6.5mmol)以及二氯甲烷(10mL)。搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(614mg,9.7mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌12小时。减压浓缩，剩余物加水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得到粉色固体84-c(1.5g,收率：75％)。LC-MS(ESI):m/z＝304[M+H]+.
化合物84-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg,2.0mmol)加入到化合物84-c(303mg,1.0mmol)和苯甲醛(212mg,2.0mmol)的无水乙醇(30mL)溶液中。混合物在氮气保护下于80℃搅拌4小时后，冷却至室温，有固体生成，过滤，滤饼用水(10mL)洗涤后，经真空干燥得到黄色固体84-b(350mg,收率：89％)。LC-MS(ESI):m/z＝392[M+H]+.
化合物84-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(463mg,2.68mmol)加入到化合物84-b(350mg,0.89mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应。加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得到黄色固体84-a(300mg,收率：79％)。LC-MS(ESI):m/z＝424[M+H]+.
化合物84的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.43mL,3.01mmol)加入到化合物84-a(126mg,0.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应3小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(10mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物84(70mg,收率：65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.50(s,1H),8.24-8.22(m,2H),7.60-7.30(m,5H),6.65(s,1H),6.40-6.39(m,1H),3.81-3.80(m,2H),3.24(s,3H),1.66-1.61(m,2H),0.92(t,J＝6.0Hz,3H)ppm.
实施例84：(E)-2-氨基-6-环丙基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-7-苯基甲烯基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物85)
Figure BDA0002180106230001131
化合物85-b和86-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg,2.0mmol)加入到化合物65-c(301mg,1.0mmol)和苯甲醛(212mg,2.0mmol)的无水乙醇(30mL)溶液中。混合物在氮气保护下于80℃搅拌4小时后，冷却至室温，有固体生成，过滤，滤饼用乙醇(5mL)洗涤后，经真空干燥得到黄色固体85-b(130mg,收率：33％)。滤液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法纯化(流动相：水(10mM碳酸氢铵+氨水)，乙腈；梯度：85％-95％(初始流动相为85％水-15％的乙腈，结束时流动相为95％水-5％乙腈，其中％是指体积百分比))，得黄色固体86-b(180mg,收率：46％)。LC-MS(ESI):m/z＝390[M+H]+.
化合物85-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(159.6mg,0.92mmol)加入到化合物85-b(120mg,0.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应。加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得到黄色固体85-a(85mg,收率：65％)。LC-MS(ESI):m/z＝422[M+H]+.
化合物85的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.28mL,1.96mmol)加入到化合物85-a(85mg,0.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应3小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(5mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(2mL)洗，真空干燥后得到化合物85(30mg,收率：42％)。
LC-MS(ESI):m/z＝359[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.00(s,1H),8.36(s,1H),8.26-8.24(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.34-7.28(m,3H),6.93(s,1H),3.94(s,3H),2.66-2.63(m,1H),1.13-1.11(m,2H),0.92-0.90(m,2H)ppm。
实施例85：(Z)-2-氨基-6-环丙基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-7-苯基甲烯基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物86)
Figure BDA0002180106230001141
化合物86-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(239.4mg,1.38mmol)加入到化合物86-b(180mg,0.46mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应。加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得到黄色固体86-a(50mg,收率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝422[M+H]+.
化合物86的合成
将7N氨的甲醇溶液(0.3mL,2.1mmol)加入到化合物86-a(50mg,0.12mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应3小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(5mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(2mL)洗，真空干燥后得到化合物86(26mg,收率：62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝359[M+H]+.
1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ:8.99(s,1H),8.37(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.41-7.30(m,5H),7.02(s,1H),3.95(s,3H),2.73-2.70(m,1H),0.42-0.40(m,2H),0.33-0.30(m,2H)ppm。
实施例86：(E)-2-氨基-7-苯基甲烯基-6-异丙基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物87)
Figure BDA0002180106230001151
化合物87-c的合成
将化合物62-d(1.22g,4.0mmol)和异丙胺(708mg,12.0mmol)溶解于无水甲醇/二氯甲烷(10mL/50mL)中，向溶液慢慢滴加乙酸(768mg,12.0mmol)。反应混合物在氮气保护下，于室温搅拌2小时。向反应液中分批加入氰基硼氢化钠(378mg,6.0mmol)，在常温下反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，用DCM(150ml)萃取目标物，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)，得到黄色固体87-c(700mg，收率：58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝304.1[M+H]+.
化合物87-b的合成
将化合物87-c(700mg,2.31mmol)和苯甲醛(490.0mg,4.62mmol)溶解于无水乙醇(50mL)中，向溶液中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(702.2mg,4.62mmol)。反应混合物在氮气保护下于85℃搅拌16小时，室温静置。悬浮混合物过滤得到黄色固体87-b(510mg，收率：56％)。
LC-MS(ESI):m/z＝392.2[M+H]+.
化合物87-a的合成
将化合物87-b(510mg,1.30mmol)溶于DCM(50ml)，m-CPBA(448.5mg,2.60mmol)加入到溶液中，所得混合物在室温条件下搅拌3小时。在冰水浴下，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，用DCM(100ml)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)，得到黄色固体87-a(300mg，收率：83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝424.1[M+H]+.
化合物87的合成
将化合物87-a(60mg,0.14mmol)溶于THF(20ml)中，在零度下向反应液中加入氨的甲醇溶液(0.40ml)，室温下继续搅拌4小时。减压浓缩，向剩余物中加入甲醇(4ml)，超声波处理一分钟，不溶物经过滤，干燥得到黄色固体87(22mg，收率：44％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361.3[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.47(s,1H),8.11(s,1H),8.09(m,1H),7.60-7.30(m,5H),6.78(s,1H),6.39(m,1H),4.68(bs,1H),2.43(s,3H),1.56(d,J＝4.8Hz,3H),1.50(d,J＝1.2Hz,3H)ppm
实施例87：(E)-2-氨基-7-苯基甲烯基-6-异丙基-4-(1-甲基-1-氢-吡唑-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物88)
Figure BDA0002180106230001161
化合物88-c的合成
将化合物67-d(1.53g,5.0mmol)和异丙胺(590mg,10.0mmol)溶解到无水甲醇/二氯甲烷(10mL/50mL)中，向溶液慢慢滴加乙酸(600mg,10.0mmol)。反应混合物在氮气保护和室温下搅拌2小时。向反应液中分批次加入氰基硼氢化钠(472.5mg,7.5mmol)，在常温搅拌过夜。，加入水(50mL)淬灭反应，用DCM(150ml)萃取目标物，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到白色固体88-c(1.1g，收率：73％)。
LC-MS(ESI):m/z＝304.2[M+H]+.
化合物88-b的合成
将中间体88-c(303mg,1.0mmol)和苯甲醛(212mg,2.0mmol)溶解到无水乙醇(20mL)中，向溶液中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(456mg,3.0mmol)。反应混合物在氮气保护下于80℃搅拌16小时。室温静置，悬浮混合物过滤得到黄色固体88-b(170mg，收率：43％)。
LC-MS(ESI):m/z＝392.2[M+H]+.
化合物88-a的合成
将化合物88-b(160mg,0.41mmol)溶于DCM(20ml)，m-CPBA(141.1mg,0.82mmol)加入到溶液中，所得混合物在室温条件下搅拌6小时左右。在冰水浴下，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，用DCM(50ml)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得到黄色固体88-a(80mg，收率：46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝424.2[M+H]+.
化合物88的合成
将化合物88-a(80mg,0.19mmol)溶于THF(20ml)中，0℃下向反应液中加入氨的甲醇溶液(0.54ml)，室温继续搅拌4小时。减压浓缩，向剩余物中加入甲醇(4ml)，超声波处理一分钟，不溶物经过滤，干燥得到黄色固体88(16mg，收率：24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz DMSO-d6)δ:8.10(s,1H),8.09(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.46-7.29(m,5H),6.78(s,1H),4.69-4.66(m,1H),3.95(s,3H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.33(d,J＝5.2Hz,3H)ppm
实施例88：(E)-2-氨基-7-(2-氟苯基甲烯基)-6-异丙基-4-(1-甲基-1-氢-吡唑-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物89)
Figure BDA0002180106230001181
化合物89-b的合成
将中间体88-c(303mg,1.0mmol)和邻氟苯甲醛(248mg,2.0mmol)溶解到无水乙醇(20mL)中，向溶液中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(456mg,3.0mmol)。反应混合物在氮气保护下于80℃搅拌24小时。恢复到室温，悬浮混合物过滤得到黄色固体89-b(250mg，收率：61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝410.2[M+H]+.
化合物89-a的合成
将化合物89-b(250mg,0.61mmol)溶于DCM(20ml)，m-CPBA(316.3mg,1.83mmol)加入到溶液中，所得混合物在室温条件下搅拌6小时左右。在冰水浴下，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，用DCM(50ml)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得到黄色固体89-a(250mg，收率：92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝442.1[M+H]+.
化合物89的合成
将化合物89-a(250mg,0.56mmol)溶于THF(40ml)中，在0℃下向反应液中加入氨的甲醇溶液(0.80ml)，室温下继续搅拌4小时。减压浓缩，加入甲醇(6ml)，超声波处理一分钟，不溶物经过滤，干燥得到黄色固体89(28mg，收率：13％)。
LC-MS(ESI):m/z＝379.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz DMSO-d6)δ:7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.56-7.11(m,5H),6.77(s,1H),3.96-3.93(m,1H),3.94(s,3H),1.50(s,3H),1.48(s,3H)ppm
实施例89：(E)-2-氨基-7-(3-氟苯基甲烯基)-6-甲基-4-(1-甲基-1-氢-吡唑-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物90)
Figure BDA0002180106230001191
化合物90-b的合成
将67-c(275mg,1.0mmol)和间氟苯甲醛(248mg,2.0mmol)溶解到无水乙醇(20mL)中，向溶液中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(456mg,2.0mmol)。反应混合物在氮气保护下于80℃搅拌24小时。恢复到室温，悬浮混合物过滤得到黄色固体90-b(260mg，收率：68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝382.2[M+H]+.
化合物90-a的合成
将化合物90-b(260mg,0.68mmol)溶于DCM(30ml)，m-CPBA(353.1mg,2.04mmol)加入到溶液中，所得混合物在室温条件下搅拌6小时。在冰水浴下，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，用DCM(50ml)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得到黄色固体90-b(250mg，收率：89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝414.2[M+H]+.
化合物90的合成
将化合物90-a(250mg,0.60mmol)溶于THF(30ml)中，在零度下向反应液中加入氨的甲醇溶液(0.86ml)，室温下继续搅拌4小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6ml)，超声波处理一分钟，不溶物经过滤，干燥得到黄色固体90(22mg，收率：11％)。
LC-MS(ESI):m/z＝351.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz DMSO-d6)δ:8.12(d,J＝6.0Hz,1H),7.98(d,J＝13.2Hz,1H),779(s,1H),7.65-7.20(m,4H),7015(d,J＝6.0Hz,1H),6.60(s,1H),3.94(s,3H),3.25(s,3H).
实施例90：(E)-2-氨基-6-甲基-4-(1-甲基-1-氢-吡唑-3-基)-7-(3-(三氟甲基)苯基甲烯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物91)
Figure BDA0002180106230001201
化合物91-b的合成
将中间体67-c(138mg,0.5mmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(174mg,1.0mmol)溶解于乙醇(20mL)中，向溶液中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(152mg,1.0mmol)。反应混合物在氮气保护下于80℃搅拌24小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得到黄色固体91-b(150mg，收率：70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝432.2[M+H]+.
化合物91-a的合成
将化合物91-b(125mg,0.29mmol)溶于DCM(30ml)，m-CPBA(150mg,0.87mmol)加入到溶液中，所得混合物在室温条件下搅拌4小时。在冰水浴下，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，用DCM(100ml)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)，得到黄色固体91-a(120mg，79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝464.2[M+H]+.
化合物91的合成
将化合物91-a(120mg,0.26mmol)溶于THF(30ml)中，在0℃下向反应液中加入氨的甲醇溶液(0.37ml)，室温下继续搅拌4小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6ml)，超声波处理一分钟，不溶物经过滤，干燥得到黄色固体91(45mg，收率：44％)。
LC-MS(ESI):m/z＝401.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz DMSO-d6)δ:8.80(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(d,J＝10.8Hz,1H),7.80-7.54(m,5H),7.07-6.99(bs,1H),6.71(d,J＝10.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.21(s,3H)ppm
效果实施例1
化合物1-61对人腺苷A2A受体结合亲和力IC50评价实验
1.试剂配制
1)检测缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4,10mM MgCl2,1mM EDTA,1μg/mLAdenosine Deaminase,4℃储存备用。
2)清洗液：50mM Tris-HCl pH 7.4,154mM NaCl,4℃储存备用。
3)0.5％PEI溶液：0.5g PEI溶于100mL ddH2O中，4℃储存备用。
2.操作步骤
1)加入化合物：用Echo550加入250nL化合物到Opti-plate中，封口膜封口。
2)膜稀释：1mL检测缓冲液中加入20U A2A membrane,0.75uCi[3H]-CGS 21680(final 25nM),混匀，取50uL加入到Opti-plate中。
3)孵育：将上述混合液在25℃孵育90分钟。
4)准备预滤板：UNIFILTER-96 GF/B filter plate中加入100uL 0.5％PEI溶液，4℃浸泡90分钟。
5)过滤：
a.Cell Harvester转移500uL清洗液/空清洗UNIFILTER-96 GF/B filter plate2次。
b.悬起Opti-plate中混合体系，转移至UNIFILTER-96 GF/B filter plate中。
c.500uL清洗液/空清洗UNIFILTER-96 GF/B filter plate 9次。
d.在55℃温箱孵育10分钟。
3.读数
每孔加入40uL ULTIMA GOLD闪烁液，TopCount读取CPM(count per minute)值。
实验结果
本发明的化合物1-61根据以上的实验对人腺苷A2A受体结合亲和力的结果如表1：
表1：化合物1-61对人腺苷A2A受体结合亲和力IC50值
Figure BDA0002180106230001211
Figure BDA0002180106230001221
n.d.:没有测试。
效果实施例2：化合物62-91对人腺苷A2A受体结合亲和力IC50评价实验
实验步骤
1：准备待测的化合物
1)离心化合物母板(1500rpm，1分钟)；
2)用纳升级声波移液系统从化合物母板转50纳升到反应板；
2：准备缓冲液中膜，匕子悬浮液的制备
1)添加DMSO到测定缓冲液，DMSO终浓度的1％；
2)均质化A2A受体膜通过26号针头连接到一个1毫升注射器五次(避免产生气泡)；
3)混合缓冲液，A2A受体膜和ADA，放置室温15分钟；
4)加SPA匕子跟A2A受体膜混匀；
3：准备放射性同位素缓冲液
4：混合反应试剂
1)加20微升放射性缓冲溶液到反应板；
2)加30微升膜，匕子悬浮液到反应板；
3)密封板，孵育1小时室温剧烈混合震荡；
4)读数前，让匕子沉淀4-5分钟；
5)用Microbeta读板；
5：处理数据
实验结果：本发明的化合物62-91根据以上的实验对人腺苷A2A受体结合亲和力的结果如下表2：
表2：化合物62-91对人腺苷A2A受体结合亲和力IC50值
Figure BDA0002180106230001231
Figure BDA0002180106230001241

Claims (17)

1.一种如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体；
Figure FDA0003866796540000011
其中，
Figure FDA0003866796540000012
代表单键或双键；
Figure FDA0003866796540000013
代表单键；
当
Figure FDA0003866796540000014
为单键时，W为N或CR5；R5为H、氘或甲基；
当
Figure FDA0003866796540000015
为双键时，W为C，双键为Z构型、E构型或它们的混合物；
X为O、CO或NR3；
Y为CO、CH2或NR4；
R1为取代或未取代的5-10元杂芳基；
当R1为取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为一个或多个，每个取代基独立地为卤素或C1-C10烷基；
R2为取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基；
当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为一个或多个，每个取代基独立地为卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素取代的C1-C10烷基、氧代基、
Figure FDA0003866796540000016
氰基或卤素取代的C1-C10烷氧基；其中Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C10烷基，Rc为C1-C10烷基；
R3为H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
R4为H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
所述的5-10元杂芳基中的杂原子的个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为O、N或S；
并且，如式I所示的化合物不为以下任一化合物：
Figure FDA0003866796540000017
Figure FDA0003866796540000021
Figure FDA0003866796540000031
Figure FDA0003866796540000041
Figure FDA0003866796540000051
Figure FDA0003866796540000061
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，其特征在于：当X为O时，Y为CO或CH2；当X为CO时，Y为NR4；当X为NR3时，Y为CO；
或，当R3为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基；
或，当R3为C3-C10环烷基时，所述的C3-C10环烷基为C3-C6环烷基；
或，当R4为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基；
或，当R4为C3-C10环烷基时，所述的C3-C10环烷基为C3-C6环烷基；
或，当R1为取代或未取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为5元杂芳基或6元杂芳基；
或，当R1为取代或未取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基中的杂原子的个数为1个或2个；
或，当R1为取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为1、2、3或4个；
或，当R1为取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
或，当R1为取代的5-10元杂芳基，取代基为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基；
或，当R2为取代或未取代的C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C10芳基；
或，当R2为取代或未取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为5元杂芳基或6元杂芳基；
或，当R2为取代或未取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基中的杂原子的个数为1个或2个；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为1、2、3或4个；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为C1-C10烷氧基时，所述的C1-C10烷氧基为C1-C4烷氧基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷基”中的C1-C10烷基为C1-C4烷基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷基”中的卤素的个数为1-5个，当卤素的个数为多个时，所述的卤素相同或不同；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷基”中的卤素为氟、氯、溴或碘；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为
Figure FDA0003866796540000071
时，所述的Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C3烷基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为
Figure FDA0003866796540000072
时，所述的Rc为C1-C4烷基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷氧基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷氧基”中的C1-C10烷氧基为C1-C4烷氧基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷氧基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷氧基”中的卤素的个数为1-5个，当卤素的个数为多个时，所述的卤素相同或不同；
或，R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷氧基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷氧基”中的卤素为氟、氯、溴或碘。
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，其特征在于：当R1为取代或未取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为5元杂芳基；
或，当R2为取代或未取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为6元杂芳基。
4.如权利要求2所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，其特征在于：当R3为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、异丙基或正丙基；
或，当R3为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基；
或，当R4为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基；
或，当R4为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基；
或，当R1为取代或未取代的5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基为5元杂芳基时，所述的5元杂芳基为呋喃基、噻唑基或吡唑基；
或，当R1为取代或未取代的5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基为6元杂芳基时，所述的6元杂芳基为吡啶基；
或，当R1为取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为1个或2个；
或，当R1为取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素时，所述的卤素为氯或溴；
或，当R1为取代的5-10元杂芳基，取代基为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基；
或，当R2为取代或未取代的C6-C10芳基时，所述的C6-C10芳基为苯基；
或，当R2为取代或未取代的5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基为6元杂芳基时，所述的6元杂芳基为吡啶基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为1个或2个；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为C1-C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C4烷基时，所述的“卤素取代的C1-C4烷基”中的C1-C4烷基为甲基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷基”中的卤素的个数为1、2或3个；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷基”中的卤素为氟；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为
Figure FDA0003866796540000081
时，所述的
Figure FDA0003866796540000091
为
Figure FDA0003866796540000092
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为
Figure FDA0003866796540000093
时，所述的Rc为甲基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C4烷氧基时，所述的“卤素取代的C1-C4烷氧基”中的C1-C4烷氧基为甲氧基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷氧基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷氧基”中的卤素的个数为1、2或3个；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C10烷氧基时，所述的“卤素取代的C1-C10烷氧基”中的卤素为氟。
5.如权利要求4所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，其特征在于：R3为甲基；
或，当R1为取代或未取代的5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基为5元杂芳基，所述的5元杂芳基为呋喃基时，所述的呋喃基为呋喃-2-基；
或，当R1为取代或未取代的5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基为5元杂芳基，所述的5元杂芳基为噻唑基时，所述的噻唑基为噻唑-4-基；
或，当R1为取代或未取代的5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基为5元杂芳基，所述的5元杂芳基为吡唑基时，所述的吡唑基为吡唑-3-基；
或，当R1为取代或未取代的5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基为6元杂芳基，所述的6元杂芳基为吡啶基时，所述的吡啶基为吡啶-2-基；
或，当R1为取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为1个；
或，当R1为取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素时，所述的卤素为氯；
或，当R2为取代或未取代的5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基为6元杂芳基，所述的6元杂芳基为吡啶基时，所述的吡啶基为吡啶-4-基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素时，所述的卤素为氟；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C4烷基时，所述的“卤素取代的C1-C4烷基”为-CF3；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基，取代基为卤素取代的C1-C4烷氧基时，所述的“卤素取代的C1-C4烷氧基”为-OCHF2或-OCF3；
或，
Figure FDA0003866796540000101
为双键，X为O或NR3，Y为CO。
6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，其特征在于：所述的如式I所示的化合物中的
Figure FDA0003866796540000102
为
Figure FDA0003866796540000103
Figure FDA0003866796540000104
或，所述的R4为H或C1-C10烷基；
或，当R2为取代的C6-C20芳基或取代的5-10元杂芳基时，取代基为卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、氧代基、
Figure FDA0003866796540000105
氰基、或卤素取代的C1-C10烷氧基。
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，其特征在于：所述的如式I所示的化合物中的
Figure FDA0003866796540000106
为
Figure FDA0003866796540000107
Figure FDA0003866796540000108
或，R1为
Figure FDA0003866796540000111
或，R2为
Figure FDA0003866796540000112
Figure FDA0003866796540000113
8.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，其特征在于：所述的如式I所示的化合物中的R1为
Figure FDA0003866796540000114
Figure FDA0003866796540000115
9.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，其特征在于：
Figure FDA0003866796540000116
为双键；
X为O或NR3；
Y为CO；
R3为H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
R1为取代或未取代的5-10元杂芳基；
当R1为取代的5-10元杂芳基时，取代基的个数为一个或多个，每个取代基独立地为卤素或C1-C10烷基；
R2为取代或未取代的C6-C20芳基；
当R2为取代的C6-C20芳基时，取代基的个数为一个或多个，每个取代基独立地为卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素取代的C1-C10烷基或卤素取代的C1-C10烷氧基；
所述的5-10元杂芳基中的杂原子的个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为O、N或S。
10.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，其特征在于：所述的如式I所示的化合物选自以下任一化合物：
Figure FDA0003866796540000121
Figure FDA0003866796540000131
Figure FDA0003866796540000141
Figure FDA0003866796540000151
11.一种如权利要求1-10中任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式I-A所示的化合物与胺化试剂进行如下所示的亲核取代反应，制得所述的如式I所示的化合物，即可；
Figure FDA0003866796540000161
其中，
Figure FDA0003866796540000162
X、Y、W、R1和R2的定义如权利要求1所述，X1为卤素或C1-C4烷基取代的砜基。
12.一种如式I-A所示的化合物：
Figure FDA0003866796540000163
其中，
Figure FDA0003866796540000164
X、Y、W、R1和R2的定义如权利要求1-10中任一项所述，X1为卤素或C1-C4烷基取代的砜基；
并且，所述的如式I-A所示的化合物不为以下任一结构：
Figure FDA0003866796540000165
Figure FDA0003866796540000171
Figure FDA0003866796540000181
Figure FDA0003866796540000191
13.如权利要求12所述的如式I-A所示的化合物，其特征在于，其为如下任一化合物：
Figure FDA0003866796540000201
Figure FDA0003866796540000211
Figure FDA0003866796540000221
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1-10中任一项所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，以及药学上可接受的载体。
15.一种如权利要求1-10中任一项所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，或者如权利要求14所述的药物组合物在制备腺苷A2A受体拮抗剂中的应用。
16.一种如权利要求1-10中任一项所述的如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、氘代物或对映异构体，或者如权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗由腺苷A2A受体引起的相关疾病的药物中的应用。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于：所述的由腺苷A2A受体引起的相关疾病为中枢神经系统疾病、免疫耐受类疾病和炎症性疾病中的一种或多种。
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