ES2356576T3 - Pirazolopirimidinas, un proceso para su preparación y su uso como medicamento. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de pirazolo- pirimidina de la fórmula (I) en donde Y 1 , Y 2 e Y 3 son independientemente CR 10 , CR 11 , CR 10 R 11 , NR 12 , S o O, por lo cual por lo menos uno de Y 1 , Y 2 e Y 3 denota CR 10 ; o Y 1 e Y 2 juntos denotan un grupo R 10 C=N; R 10 C=CR 11 ; R 10 R 11 C-C(=O) o R 12 N-(C=O); o Y 2 e Y 3 juntos denotan un grupo R 10 C=N; R 10 C=CR 11 ; R 10 R 11 C-C(=O) o R 12 N-(C=O); R 1 representa cloro o bromo; R 2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; R 3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o R 2 y R 3 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo R 4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; R 5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o R 4 y R 5 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo; R 6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; R 6 y R 7 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo; R 2 o R 3 junto con R 6 o R 7 pueden formar un radical bivalente de tipo CH2-CH2 o CH2-O; R 10 , R 11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilamino C1- 6, di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, di-cicloalquilamino C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilamino C3-7, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquenilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquinilamino C2-6, alquenilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquenilo C2-6-alquinilamino C2-6 arilamino, diarilamino, aril-alquilamino C1-6, aril-alquenilamino C2-6, arilalquinilamino C2-6, aril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilamino, diheteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, heteroaril-alquenilamino C2-6, heteroaril-alquinilamino C2-6, heteroaril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil- alquilamino C1-6, heterociclilalquenilamino C2-6, heterociclil-alquinilamino C2-6, heterociclil-cicloalquilamino C3-7, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acilo, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxi C3-7- carbonilo, alqueniloxicarbonilo C2-6, alquiniloxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-7, di-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo C2-6, di-alquenilaminocarbonilo C2-6, di- alquinilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquenilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquinilo C2-6aminocarbonilo, alquenilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-alquinilaminocarbonilo C2-6, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, aril- alquilaminocarbonilo C1-6, aril-alquenilaminocarbonilo C2-6, aril-alquinilaminocarbonilo C2-6, aril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7 heteroarilaminocarbonilo, diheteroarilaminocarbonilo, heteroaril-alquilaminocarbonilo C1-6, heteroaril- alquenilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-alquinilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, heteroarilarilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, diheterociclilamino-carbonilo, heterociclilalquilaminocarbonilo C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6-carbonilo, heterociclil-alquinilaminocarbonilo C2-6, heterociclil-cicloalquilo C3-7- aminocarbonilo, heterociclilarilaminocarbonilo, heterociclilheteroarilamino- carbonilo, alquilsulfinilo C1-6, cicloalquilsulfinilo C3-7, alquenilsulfinilo C2-6, alquinilsulfinilo C2-6, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, alquenilsulfonilo C2-6, alquinilsulfonilo C2-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6 o arilsulfonilamino; y R 12 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; e isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y polimorfos de los mismos.

Description

La presente invención se relaciona con derivados novedosos de pirazolopirimidina, que pueden actuar como moduladores del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR), métodos para su síntesis y su uso como un medicamento para el tratamiento de varias enfermedades y/o prevención de trastornos, por ejemplo trastornos 5 neurológicos, mediante la administración de tales sustancias.

Los estímulos neuronales se trasmiten por el sistema nervioso central (SNC) a través de la interacción de un neurotransmisor liberado por una neurona, cuyo neurotransmisor tiene un efecto específico sobre un neurorreceptor de otra neurona. Se considera que el ácido L- glutámico es el principal neurotransmisor excitador en el SNC del mamífero, por consiguiente cumple una función crítica en un gran número de procesos fisiológicos. Los 10 receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo comprende canales de iones controlados por ligandos mientras que el otro comprende receptores de glutamato metabotrópico (mGluR). Los receptores de glutamato metabotrópico son una subfamilia de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR). Hay una creciente evidencia de una función secundaria de ambos receptores de glutamato metabotrópico e ionotrópico al exterior del SNC por ejemplo, en estados de dolor crónico. 15

En la actualidad, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR. Sobre la base de los parámetros estructurales tales como homología de secuencia, el segundo sistema mensajero utilizado por estos receptores y su diferente afinidad con compuestos de bajo peso molecular, estos ocho receptores se pueden dividir en tres grupos. El MGluR1 y mGluR5 pertenecen al Grupo 1 que se acopla positivamente a la fosfolipasa C y su activación conduce a una movilización de los iones de calcio intracelular. El MGluR2 y mGluR3 pertenecen al Grupo II y el mGluR4, 20 mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al Grupo III, ambos se acoplan negativamente a adenilil ciclasa, es decir, su activación origina una reducción en un segundo cAMP mensajero y así una amortiguación de la actividad neuronal.

Se han mostrado que los moduladores de mGluR5 modulan los efectos del glutamato del neurotransmisor liberado de forma presináptica a través de mecanismos postsinápticos. Más aún, ya que estos moduladores pueden ser ambos moduladores de mGluR5 positivos y/o negativos, tales moduladores pueden incrementar o inhibir los 25 efectos mediados a través de estos receptores de glutamato metabotrópico.

De particular interés son aquellos moduladores que son moduladores de mGluR5 negativos. Tales moduladores disminuyen los efectos mediados a través de los receptores de glutamato metabotrópico. Debido a que se considera que una variedad de procesos pato- fisiológicos y estados de enfermedad que afectan el SNC se relacionan con la neurotransmisión de glutamato anormal, y se muestra que los receptores de mGluR5 se expresan 30 en varias áreas del SNC, los moduladores de estos receptores pueden ser terapéuticamente benéficos en el tratamiento de enfermedades del SNC.

De acuerdo con la presente invención, se pueden administrar moduladores de mGluR5 positivos o negativos para proporcionar neuroprotección y/o modificación de la enfermedad en las siguientes afecciones patológicas crónicas o agudas o para proporcionar un efecto sintomatológico en las siguientes afecciones: 35

enfermedad de Alzheimer, síndrome/enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (BSE), infecciones relacionadas con priones, enfermedades que involucran disfunción de mitocondria, enfermedades que involucran β-amiloide y/o tauopatía, síndrome de Down, encefalopatía hepática, enfermedad de Huntington, enfermedades neuronales motrices, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), atrofia olivoponto cerebelosa, déficit cognitivo post- operativo (POCD), lupus eritamatoso sistémico, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, 40 Lipofuscinosis Ceroideas Neuronales, ataxias cerebelosas neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, demencia de Parkinson, deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos en varias formas de deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos en varias formas de demencia, demencia pugilística, demencia de lóbulo frontal y vascular, deterioro cognitivo, deterioro del aprendizaje, lesiones en los ojos, enfermedades de los ojos, trastornos en los ojos, glaucoma, retinopatía, degeneración macular, lesiones de cabeza, cerebro o de la médula espinal, trauma de 45 cabeza, cerebro o de la médula espinal, trauma, hipoglucemia, hipoxia, hipoxia perinatal, isquemia, isquemia que resulta de paro cardiaco o apoplejía o trasplantes u operaciones relacionados con derivaciones, convulsiones, convulsiones epilépticas, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica, lesión del oído interno, lesión del oído interno en acúfeno, acúfeno, lesión del oído interno inducido por fármaco o sonido, acúfeno por fármaco o sonido, discinesias inducidas por 1-dopa, discinesias inducidas por 1-dopa en terapia de enfermedad de Parkinson, 50 discinesias, discinesia en enfermedad de Huntington, discinesias inducidas por fármaco, discinesias inducidas por neurolépticos, discinesias inducidas por haloperidol, discinesias inducidas por dopaminomiméticos, corea, corea de Huntington, atetosis, distonia, estereotipia, balismo, discinesias tardías, trastorno de tics, tortícolis espasmódica, blefaroespasmo, distonia focal y generalizada, nistagmo, ataxias cerebelosas hereditarias, degeneración corticobasal, temblor, temblor esencial, abuso, adición, adición a nicotina, abuso de nicotina, adición a alcohol, 55

abuso de alcohol, adición a opio, abuso de opio, adición a cocaína, abuso de cocaína, adición a anfetamina, abuso de anfetamina, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), síndrome de déficit de atención (ADS), síndrome de las piernas inquietas (RLS), hiperactividad en los niños, autismo, demencia, demencia en enfermedad de Alzheimer, demencia en síndrome de Korsakoff, síndrome de Korsakoff, demencia vascular, demencia 5 relacionada con infecciones por VIH, encefalopatía por VIH-1, encefalopatía por SIDA, complejo de demencia por SIDA, demencia relacionada con SIDA, trastorno depresivo mayor, depresión mayor, depresión, depresión que resulta de infección por virus Borna, depresión mayor que resulta de infección por virus Borna, trastorno maniaco- depresivo bipolar, tolerancia a fármaco, tolerancia a fármaco para opioides, trastornos del movimiento, síndrome X frágil, síndrome del intestino irritable (IBS), migraña, esclerosis múltiple (MS), espasmos musculares, dolor, dolor 10 crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático diabético (DNP), dolor relacionado con artritis reumatoide, alodinia, hiperalgesia, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, trastorno por estrés postraumático (PTSD), esquizofrenia, síntomas cognitivos o positivos o negativos de esquizofrenia, espasticidad, síndrome de Tourette, incontinencia urinaria, vómitos, afecciones pruriginosas, prurito, trastornos del sueño, trastornos de micción, trastorno neuromuscular en el tracto urinario inferior, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), 15 disfunción gastrointestinal, enfermedad del esfínter esofágico inferior (LES), trastornos gastrointestinales funcionales, dispepsia, regurgitación, infección de las vías respiratorias, bulimia nerviosa, laringitis crónica, asma, asma relacionada con reflujo, enfermedad del pulmón, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, obesidad mórbida, adición al alimento, trastornos por atracón, agorafobia, trastorno por ansiedad generalizado, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático, fobia social, 20 trastornos fóbicos, trastorno por ansiedad inducido por sustancias, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno sicótico inducido por sustancias, o delirio.

También se administran los moduladores negativos o positivos mGluR5 para proporcionar inhibición del crecimiento celular de tumor, migración, invasión, adhesión y toxicidad en los tejidos periféricos, sistema nervioso periférico y SNC. Se pueden administrar los moduladores de MGluR5 para proporcionar intervención terapéutica en 25 neoplasia, hiperplasia, displasia, cáncer, carcinoma, sarcoma, cáncer oral, carcinoma epidermoide (SCC), carcinoma epidermoide oral (SCC), carcinoma broncopulmonar, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de colon, carcinoma colorectal, rabdomiosarcoma, tumor de cerebro, tumor de un tejido nervioso, glioma, glioma maligno, astroglioma, neuroglioma, neuroblasioma, glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de células de la piel, melanoma, melanoma maligno, neoplasma epitelial, 30 linfoma, mieloma, enfermedad de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia, timoma, y otros tumores.

Indicaciones adicionales para los moduladores negativos o positivos de mGluR5 incluyen aquellas indicaciones en donde una afección particular no existe necesariamente pero en donde se puede mejorar un parámetro fisiológico particular a través de la administración de los compuestos actuales, por ejemplo mejora cognitiva, deterioro del aprendizaje y/o neuroprotección. 35

Los moduladores positivos pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de síntomas positivos y negativos en esquizofrenia y déficits cognitivos en varias formas de demencia y deterioro cognitivo leve.

En la bibliografía, ya se han descrito varios tipos de los moduladores de mGluR5.

Adicionalmente, se han descrito varios tipos de compuestos de pirazolopirimidina en la técnica anterior.

Se conocen varios métodos para preparar derivados sustituidos de pirazolopirimidina, por ejemplo Science 40 of Synthesis 109, 613-678 (2002) y de Laura Bettinetti (Ph. D. Thesis, University of Erlangen, Alemania, 2004).

En la WO 2004/087153 se describen varias pirazolopirimidinas de la fórmula (XXII), que pueden actuar como potenciadores inmunes de molécula pequeña (SMIP) y que se pueden utilizar por ejemplo para el tratamiento del cáncer.

45

Adicionalmente, en la WO 2004/089471, se describe el uso de pirazolo [1,5-a] pirimidinas sustituidas o profármacos o sales de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos y enfermedades donde es deseable modular la actividad de la enzima 11βHSD1 o inhibir el 11βHSD1. En

el documento WO 2004/089471, se describen derivados de pirazolo (1,5-a) pirimidina de la siguiente fórmula general (C):

En la WO 2003/037900, compuestos específicos adicionales de pirazolopirimidina se describen como inhibidores de los canales de ión en células humanas. En este documento se describen los compuestos que tienen 5 la siguiente fórmula general (X):

en donde

R1 es por ejemplo alquilo; R2 es por ejemplo hidrógeno o alquilo; o

R1 y R2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que ellos se unen opcionalmente para formar un anillo 10 heterocicloarilo de 4 a 8 miembros;

R3 es por ejemplo hidrógeno, alquilo, halo, amino o arilo;

R4 es por ejemplo hidrógeno, halo, alquilo o arilo; y

R5 es un miembro seleccionado de alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R6 es por ejemplo hidrógeno, halo 15 o arilo; y X es un miembro seleccionado de O y S.

Varios compuestos de pirazolopirimidina de acuerdo con la presente invención, sin embargo se ha probado que se encuentra que no son significativamente activos como inhibidores de canales de ión en células humanas. En este documento WO 2003/037900, los compuestos de las dos siguientes estructuras se mencionan como compuestos (B308) y (B310) de ejemplo, que sin embargo no han mostrado actividad particular como moduladores 20 de receptor de glutamato metabotrópico (mGluR5):

(6-Bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-piperidin-1-il- metanona

(6-Bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-morfolin-4-il- metanona. 25

En la WO 2003/101993 se describen varios tipos de compuestos de pirazolopirimidina y su uso para el tratamiento de infecciones por hepatitis. La WO 2003/101993 trata con los compuestos de la siguiente fórmula general (Z)

en donde: 5

G1 se selecciona por ejemplo del grupo de -OH, ciano, -C(O)-OH, -C(O)-NR2R3, donde R2 y R3 tomados juntos de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado o heteroaromático de 5 o 6 miembros o

G2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de por ejemplo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo,

G3 puede estar ausente o se selecciona independientemente del grupo que consiste de por ejemplo alquilo, 10 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico saturado o parcialmente insaturado,

G2 y G3, colectivamente, se adhieren en cualesquiera de dos de las posiciones C7, C8 y C9 del anillo pirimidina, la posición restante se sustituye opcionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, hidroxilo, alcoxi, o ciano; en donde la porción del anillo de cualquiera de dicho cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o radical heterocíclico en G1, G2 o G3 se pueden sustituir opcionalmente. 15

En el documento WO 2003/091256 se describen derivados de pirazolopirimidina particulares que tienen una actividad inhibidora de NADPH- oxidasa. Los compuestos tienen la siguiente fórmula general (Y)

en donde R1a, R2a, R3-R5 representan hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que puede ser sustituido, alquenilo inferior que puede ser sustituido, alquinilo inferior que puede ser sustituido, cicloalquilo que puede ser 20 sustituido, cicloalquenilo que puede ser sustituido, cicloalquinilo que puede ser sustituido, arilo que puede ser sustituido, grupo heterocíclico que puede ser sustituido, hidroxilo, alcoxi que puede ser sustituido, ariloxi que puede ser sustituido, heterocíclico oxi que puede ser sustituido, acilo que puede ser sustituido, carboniloxi monosustituido que puede ser sustituido, carbamoilo que puede ser sustituido, diazo, amidino que puede ser sustituido, azido, nitroso, nitro, amino que puede ser sustituido, imino que puede ser sustituido, ciano, mercapto, sulfinilo 25 monosustituido que puede ser sustituido, sulfonilo monosustituido que puede ser sustituido, sulfo, o sililo trisustituido, y cualesquier combinaciones de R1a, R2a, R3-R5 pueden juntas formar una estructura de anillo.

Un compuesto de pirazolopirimidina adicional que ya se ha descrito en la bibliografía (ver ChemBridge Corporation; Registro Nr. 833441-66-0; de Febrero 18, 2005), tiene la siguiente estructura (M):

30

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)- metanona.

Este compuesto, sin embargo tiene solo una actividad limitada como modulador del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR5) y adicionalmente no es selectivo.

En la WO 2006/015737 se describen compuestos heterocíclicos adicionales que pueden contener una función amida de ácido carboxílico que tienen una actividad en los receptores de dopamina y que se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades del SNC. Como una estructura de ejemplo, se mencionan las 5 pirazolopirimidinas.

En la WO 2002/088088 se describe la síntesis de los compuestos de tetrahidro- isoquinolina que pueden servir como intermedios para la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos.

Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de pirazolopirimidina que difieren en su estructura de las pirazolopirimidinas conocidas, son potentes moduladores de MGluR5. Por lo tanto, estas sustancias pueden ser 10 benéficas terapéuticamente en el tratamiento de afecciones que involucran neurotransmisión de glutamato anormal o en las que la modulación de los receptores de mGluR5 resulta en beneficio terapéutico. Estas sustancias se administran preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica, en donde ellas están presentes juntas con uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables, portadores, o excipientes.

Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos farmacéuticos novedosos que son 15 moduladores de mGluR5 y composiciones farmacéuticas de los mismos. Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método novedoso para tratar, eliminar, aliviar, paliar, o mejorar trastornos del SNC indeseables que involucran la neurotransmisión de glutamato anormal al emplear un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que contiene el mismo.

Un objeto adicional de la invención es la disposición de los procesos para producir los derivados de 20 pirazolopirimidina.

La invención trata en general con:

Un compuesto seleccionado de aquellos de la fórmula (Ig)

en donde 25

R1 representa cloro o bromo;

R2, R3, R4, R5, R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo;

R8 representa hidrógeno, o alquilo C1-6;

R9 representa arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo se puede sustituir opcionalmente por 30 uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, o 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilenodioxi C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12; 35

o R8 y R9 juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren pueden formar un sistema de anillo cíclico insaturado que contiene 5 a 7 (es decir 5, 6 o 7) átomos de carbono, en donde 0 a 4 (es decir 0, 1, 2, 3 o 4) de los átomos de carbono del sistema de anillo formado por R8 y R9 se pueden reemplazar por heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y en donde el sistema de anillo se puede sustituir opcionalmente por uno o más (por ejemplo, 1, 2, o 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, 40 independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, diN,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6,

alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilenodioxi C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12;

e isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los mismos; se entiende que: el compuesto de la Fórmula Ig no representa: (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-il)- metanona. 5

Adicionalmente, un compuesto de la Fórmula (Ig), en donde

R8 representa hidrógeno o metilo;

R1 representa cloro o bromo;

R2, R3, R4, R5, R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo; 10

R9 representa arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, o 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, 15 alquilenodioxi C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12;

o R8 y R9 juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren pueden formar un sistema de anillo cíclico insaturado que contiene 5 a 7 (es decir 5, 6 o 7) átomos de carbono, en donde 0 a 4 (es decir 0, 1, 2, 3 o 4) de los átomos de carbono del sistema de anillo formado por R8 y R9 se pueden reemplazar por heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y en donde el sistema de anillo se puede sustituir 20 opcionalmente por uno o más (por ejemplo, 1, 2, o 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, diN,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilenodioxi C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12. 25

Tal un compuesto de la Fórmula (Ig), en donde

R9 representa fenilo o heteroarilo monocíclico, en donde el anillo heteroarilo contiene de 1 a 4 (es decir 1, 2, 3 o 4) heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno y en donde el anillo fenilo o heteroarilo se puede sustituir opcionalmente por uno a tres sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, 30 aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, diN, N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilenodioxi C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12;

R1 representa cloro o bromo;

R2, R3, R4, R5, R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa 35 hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo; y

R8 representa hidrógeno, o metilo.

Tal un compuesto de la Fórmula (Ig), en donde

R8 representa hidrógeno;

R9 representa fenilo, opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o 40 diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, y alquilcarbonilamino C1-6;

R1 representa cloro o bromo; y

R2, R3, R4, R5, R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa 45 hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo.

Tal un compuesto de la Fórmula (Ig), en donde

R8 representa hidrógeno;

R9 representa fenilo, opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N- alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-5 6, alquilcarboniloxi C1-6, y alquilcarbonilamino C1-6;

R1 representa cloro o bromo;

R2, R3, R4 y R5, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno o metilo; y

R6 y R7 representan hidrógeno. 10

Tal un compuesto de la Fórmula (Ig), en donde

R8 representa hidrógeno;

R9 representa fenilo, opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, Nalquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, 15 alquilcarboniloxi C1-6, y alquilcarbonilamino C1-6;

R1 representa cloro o bromo;

R6 y R7 representan hidrógeno; y

uno de R2, R3, R4 y R5 representa metilo y el resto de R2, R3, R4 y R5 representan hidrógeno.

Tal un compuesto de la Fórmula (Ig), en donde 20

R8 y R9 juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un sistema de anillo cíclico insaturado que contiene 6 átomos de carbono, en donde 0 a 2 (es decir 0, 1 o 2) de los átomos de carbono del sistema de anillo formado por R8 y R9, se pueden reemplazar por un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y en donde el sistema de anillo se puede sustituir opcionalmente por uno o más (por ejemplo, 1, 2, o 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente seleccionados de 25 halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N- alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilenodioxi C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12;

R1 representa cloro o bromo; y 30

R2, R3, R4, R5, R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo.

Tal compuesto de la Fórmula (Ig), en donde

R8 y R9 juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un sistema de anillo de benceno opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, 35 independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6 y alquilcarbonilamino C1-6;

R1 representa cloro o bromo; y

R2, R3, R4, R5, R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa 40 hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo.

Tal compuesto de la Fórmula (Ig), en donde

R8 y R9 juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un sistema de anillo de benceno opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6 y alquilcarbonilamino C1-6; 5

R1 representa cloro o bromo;

R2, R3, R4 y R5, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente representan hidrógeno o metilo; y

R6 y R7 representan hidrógeno.

Adicionalmente, un compuesto de la Fórmula (Ig), en donde 10

R8 y R9 juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un sistema de anillo de benceno opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6 y alquilcarbonilamino C1-6; 15

R1 representa cloro o bromo;

R2, R3, R4 y R5, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente representan hidrógeno o etilo o trifluorometilo; y

R6 y R7 representan hidrógeno.

Tal compuesto de la Fórmula (Ig), en donde 20

R8 y R9 juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un sistema de anillo de benceno opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6 y alquilcarbonilamino C1-6; 25

R1 representa cloro o bromo;

R6 y R7 representan hidrógeno; y

uno de R2 y R3 representa metilo y el resto de R2 y R3, y R4 y R5, representan hidrógeno.

Adicionalmente, un compuesto de la Fórmula (Ig), en donde

R8 y R9 juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un sistema de anillo de 30 benceno opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6 y alquilcarbonilamino C1-6;

R1 representa cloro o bromo; 35

R6 y R7 representan hidrógeno; y

uno de R2 y R3 representa etilo o trifluorometilo y el resto de R2 y R3, y R4 y R5, representan hidrógeno.

Tal un compuesto de la Fórmula (Ig), en donde

R8 y R9 juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un sistema de anillo cíclico insaturado que contiene 5 átomos de carbono, en donde 0 a 3 (es decir 0, 1, 2 o 3) de los átomos de carbono del 40 anillo formado por R8 y R9 se pueden reemplazar por un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y en donde el sistema de anillo se puede sustituir opcionalmente por uno o dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente seleccionados de halógeno, amino,

hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilenodioxi C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12;

R1 representa cloro o bromo; y 5

R2, R3, R4, R5, R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo.

Tal un compuesto de la Fórmula (Ig), que se selecciona de aquellos de la Fórmula (IgA),

en donde 10

Y representa NH, S, o O;

R10 y R11, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, o alquilcarbonilamino C1-6;

R1 representa cloro o bromo; y 15

R2, R3, R4, R5, R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo.

Tal un compuesto de la Fórmula IgA, en donde

Y representa NH, S, o O;

R10 y R11, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, 20 halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, o alquilcarbonilamino C1-6; R1 representa cloro o bromo;

R2, R3, R4 y R5, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente representan hidrógeno o metilo; y 25

R6 y R7 representan hidrógeno.

Tal un compuesto de la Fórmula (IgA), en donde

Y representa NH, S, o O;

R10 y R11, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-30 N,N-alquilaminocarbonilo C1-6. alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, o alquilcarbonilamino C1-6;

R1 representa cloro o bromo;

R6 y R7 representan hidrógeno; y

uno de R2 y R3 representa metilo y el resto de R2 y R3, y R4 y R5, representan hidrógeno.

Adicionalmente, un compuesto seleccionado de aquellos de la Fórmula (Ig)

en donde

R1 representa cloro o bromo;

R2, R3, R4, R5, R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente representa 5 hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo;

R8 representa hidrógeno, o alquilo C1-6;

R9 representa arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, o 3), que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-10 alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilenodioxi C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12;

o R8 y R9 juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren pueden formar un sistema de anillo cíclico insaturado que contiene 5 a 7 (es decir 5, 6 o 7) átomos de carbono, 15

en donde 0 a 4 (es decir 0, 1, 2, 3 o 4) de los átomos de carbono del sistema de anillo formado por R8 y R9 se pueden reemplazar por heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y en donde el sistema de anillo se puede sustituir opcionalmente por uno o más (por ejemplo, 1, 2, o 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, diN,N-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilo 20 C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilenodioxi C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12;

o un isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o polimorfo del mismo para uso como un medicamento.

En los compuestos de la invención R1 definido por la Fórmula (Ig) y la Fórmula (IgA) puede representar 25 bromo. Alternativamente, R1 definido por la Fórmula (Ig) y la Fórmula (IgA) puede representar cloro. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que la invención también incluye isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los compuestos descritos. Los compuestos de la Fórmula (Ig) y la Fórmula (IgA) ya se han descrito en detalle en las solicitudes de patente prioritarias a esta solicitud de patente.

Más aún la invención trata con una composición farmacéutica que comprende, junto con uno o más 30 excipientes farmacéuticamente aceptables o vehículos, por lo menos un compuesto de la fórmula (Ig) o de la fórmula (IgA), en donde los sustituyentes son como se definió anteriormente, o isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los mismos.

Más aún, un método para tratar o prevenir una afección o enfermedad asociada con neurotransmisión de glutamato anormal o un método para modular los receptores de mGluR5 para lograr beneficio terapéutico, o un 35 método para mejorar la cognición, tal método comprende la etapa de administrar a un animal vivo, que incluye un humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de aquellos de la fórmula (Ig) o fórmula (IgA).

Adicionalmente, la preparación de y los usos de un compuesto de la fórmula (Ig) o fórmula (IgA) o isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los mismos o la fabricación o 40 preparación de un medicamento son parte de la invención.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de pirazolo- pirimidina de la fórmula (I)

en donde los radicales tienen los siguientes significados:

Y1, Y2 e Y3 son independientemente CR10,CR11,CR10R11,NR12,S u O, por lo cual por lo menos uno de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;

o Y1 e Y2 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O); 5

o Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

R1 representa cloro o bromo;

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

R2 y R3 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo 10

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; 15

R6 y R7 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

R2 o R3 junto con R6 o R7 pueden formar un radical bivalente de tipo CH2-CH2 o CH2-O;

R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilamino C1-6, di-20 alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, di-cicloalquilamino C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilamino C3-7, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, di-alquenil amino C2-6, di-alquinilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquenilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquinilamino C2-6, alquenilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquenilo C2-6-alquinilamino C2-6 arilamino, diarilamino, aril-alquilamino C1-6, aril- alquenilamino C2-6, aril-alquinilamino C2-6, aril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilamino, diheteroarilamino, heteroaril- alquilamino C1-6, heteroaril-alquenilamino C2-6, heteroaril-25 alquinilamino C2-6, heteroaril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6, heterociclil- alquinilamino C2-6, heterociclil-cicloalquilamino C3-7, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acilo, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxi C3-7-carbonilo, alqueniloxicarbonilo C2-6, alquiniloxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di- alquilaminocarbonilo C1-6, 30 cicloalquilaminocarbonilo C3-7, di-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo C2-6, di-alquenilaminocarbonilo C2-6, di-alquinilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquenilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquinilo C2-6-aminocarbonilo, alquenilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-alquinilaminocarbonilo C2-6, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, aril-alquilaminocarbonilo C1-6, aril-alquenilaminocarbonilo C2-6, aril-35 alquinilaminocarbonilo C2-6, aril- cicloalquilaminocarbonilo C3-7 heteroarilaminocarbonilo, diheteroarilaminocarbonilo, heteroaril-alquilaminocarbonilo C1-6, heteroaril-alquenilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-alquinilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, heteroarilarilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, diheterociclilamino-carbonilo, heterociclil-alquilaminocarbonilo C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6-carbonilo, heterociclil-alquinilaminocarbonilo C2-6, heterociclil-cicloalquilo C3-7- aminocarbonilo, heterociclilarilaminocarbonilo, 40

heterociclilheteroarilamino-carbonilo, alquilsulfinilo C1-6, cicloalquilsulfinilo C3-7, alquenilsulfinilo C2-6, alquinilsulfinilo C2-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, alquenilsulfonilo C2-6, alquinilsulfonilo C2-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6, o arilsulfonilamino ; y

R12 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, arilo, heteroarilo, 5 heterociclilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo;

e isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los mismos.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en donde Y2 denota CR10 e Y3 denota CR11 o en donde Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C = CR11. 10

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en donde Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C= CR11 y en donde Y1 es un grupo CR11, NR12, S o O. de particular interés son las pirazolopirimidinas que en la parte amino de la molécula tienen un sistema de anillo dihidrotieno (3,2-c) piridina o un sistema dihidro-4H-furo (3,2-c) piridina.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en donde uno de los grupos Y1, 15 Y2 e Y3 denota un grupo CR10 y uno de los grupos Y1, Y2 e Y3 denota un grupo CR11 en donde uno de los dos radicales R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa un grupo de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (1), en donde

R1 representa cloro o bromo: 20

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; y 25

R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en donde

R1 representa cloro o bromo;

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o trifluorometilo;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o trifluorometilo; 30

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o trifluorometilo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o trifluorometilo;

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o trifluorometilo; y

R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o trifluorometilo.

Una realización preferida de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I), en donde R10 y R11 35 independientemente representan los siguientes grupos: hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilamino C3-7, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, aril-alquilamino C1-6, heteroarilamino, heteroaril- alquilamino C1-6, heterociclilamino, heterociclil-40

alquilamino C1-6, acilo, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxi C3-7- carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-7, arilaminocarbonilo, aril-alquilaminocarbonilo C1-6, aril-alquinilaminocarbonilo C2-6, heteroarilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heterociclil-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6 y arilsulfonilamino. 5

En una realización adicional de la invención, R12 denota hidrógeno, metilo, etilo, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino C1-6-carboni o di-alquilamino C1-6-carbonilo.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en donde R2, R3, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; y R6 y R7 representan hidrógeno o metilo.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 10 independientemente representan hidrógeno, metilo o etilo.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en donde R2 y R3 independientemente representan hidrógeno, metilo o etilo.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en donde R2 representan metilo o etilo y R3 representan hidrógeno y que tiene por lo menos un átomo de carbono quiral. Se pueden preparar estos 15 compuestos como mezclas racémicas o como compuestos enantioméricos específicos. Los compuestos que tienen solo un átomo quiral se pueden aislar como isómeros configurados R o isómeros configurados S, que a menudo no tienen la misma actividad. Los compuestos que tienen dos o más átomos quirales se pueden preparar como mezclas de isómeros o se pueden preparar como compuesto estereoisomérico sencillo.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en donde uno de los grupos Y2 e 20 Y3 denota un grupo CR10 y uno de los grupos Y2 e Y3 denota un grupo CR11 en donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, fluoro, bromo, tri-fluoro-metilo y fenilo, y en donde Y1 es un grupo CR11, NH, S o O; preferiblemente O o S.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (1), en donde R1 denota cloro. La invención en particular se relaciona también con un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 denota bromo. 25

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en donde Y1 representa O, S o NR12, preferiblemente O, S o NH.

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en donde Y1 representa O o S, e Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C=CR11 o R10C=N. Aquí, Y2 e Y3 juntos preferiblemente denotan un grupo R10C=CR11 y R10 y R11 a menudo ambos son hidrógeno. 30

La invención en particular se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en donde R2, R3, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; R6 y R7 representan hidrógeno o metilo y R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, fluoro, bromo, trifluorometilo o fenilo.

La invención en particular se relaciona con compuestos de la fórmula (I) seleccionados de los siguientes compuestos (o sales de los mismos): 35

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 40

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 5

6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3,4-trimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 10

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3,4-trimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 15

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3-difluoro-4- metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3-difluoro-4- metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-2-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- 20 metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-2-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 25

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 30

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (8-metil-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-7-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (8-metil-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-7-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,7] naftiridin-2-il)- metanona 5

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,7] naftiridin-2-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,6] naftiridin-2-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,6] naftiridin-2-il)- metanona

5-[(6-Bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)carbonil] -3-fenil-4,5,6,7-tetrahidroisoazolo[4,5-c] piridina;

5-[(6-Bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)carbonil] -3-fenil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [4,5-c] piridina; 10

6-Bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 15

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

6-Cloro-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina;

6-Cloro-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo- [1,5-a] pirimidina;

6-Bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina; 20

6-Bromo-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo- [1,5-a] pirimidina;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 25

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- 30 metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-cloro-4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo-[4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-metoxi-4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo-[4,5-c] piridin-5-il)- 5 metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona; 10

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

y los isómeros ópticos, polimorfos y sales de adición ácida o básica farmacéuticamente aceptables, 15 hidratos, y solvatos de los mismos.

La invención en particular se relaciona con un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IA),

en donde

Y1 representa NH, S, o O; en particular S o O; 20

R1 representa cloro o bromo;

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; 25

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo y

R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

y los isómeros ópticos, polimorfos y sales de adición ácida o básica farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos.

La invención en particular se relaciona con un compuesto, en donde R2, R3, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o metilo; y R6 y R7 representan hidrógeno; y R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo C1-6. 5

A menudo, los radicales R2, R3, R4, R5, R6, y R7 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo, flúor o trifluorometilo; preferiblemente ellos representan hidrógeno o metilo.

La invención en particular se relaciona con un compuesto en donde los radicales R2, R3, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o metilo y R6 y R7 representan hidrógeno.

La invención también se relaciona con compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) que se marcan por 10 isótopos radioactivos. Los compuestos típicos incluyen aquellos donde uno o más hidrógenos se sustituyen por tritio, donde uno o más C12 se sustituyen por C14, donde uno o más átomos de flúor se sustituyen por F18 u otros isótopos. Estos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades (por ejemplo cáncer) pero también para propósitos de diagnóstico. Los átomos radioactivos intercambiados en la molécula son a menudo isótopos de carbono, hidrógeno, halógeno, azufre o fósforo. 15

La invención en general se relaciona con el uso de un modulador del receptor de glutamato metabotrópico (y en particular de un modulador de mGluR5) para la preparación de un medicamento y para el tratamiento de varias enfermedades como se menciona a continuación en un mamífero, que incluye humanos.

En particular, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) como se definió anteriormente o un isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del 20 mismo para la preparación de un medicamento y para el tratamiento de un mamífero, que incluye humanos.

La invención en particular se relaciona con el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una afección o enfermedad asociada con neurotransmisión de glutamato anormal. La invención en particular se relaciona con el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una afección o enfermedad en un animal que incluye un ser humano cuya afección o 25 enfermedad se afecta o se facilita por el efecto modulador negativo de los moduladores de MGluR5.

La invención trata con el uso de un modulador de mGluR5 y en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), para la preparación de un medicamento, preferiblemente para las afecciones o enfermedades seleccionadas de aquellas mencionadas anteriormente en la descripción.

La invención en particular se relaciona con el uso de un modulador de mGluR5, en particular un compuesto 30 de acuerdo con la fórmula (I) en donde la afección asociada con neurotransmisión de glutamato anormal se selecciona de aquellas mencionadas anteriormente en la descripción.

La invención en particular se relaciona con el uso de un compuesto en donde la afección asociada con neurotransmisión de glutamato anormal se selecciona de: dolor neuropático, dolor neuropático diabético (DNP), dolor por cáncer, dolor relacionado con artritis reumatoide, dolor inflamatorio, discinesias tardías e inducidas por 1-35 dopa, enfermedad de Parkinson, trastornos de ansiedad, corea de Huntington, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, síntomas positivos y negativos de esquizofrenia, deterioro cognitivo, reflujo, migraña o para la mejora cognitiva y/o neuroprotección.

La invención en particular se relaciona con una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente o un isómero óptico, sal 40 farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

La invención también se relaciona con el proceso para la síntesis o preparación de un compuesto de la fórmula (I)

en donde

Y1, Y2 e Y3 son independientemente CR10, CR11, CR10R11, NR12, S o O, por lo cual por lo menos uno de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;

o Y1 e Y2 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O); 5

o Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

R1 representa cloro o bromo;

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

R2 y R3 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo 10

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o 15

R6 y R7 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

R2 o R3 junto con R6 o R7 pueden formar un radical bivalente de tipo CH2-CH2 o CH2-O;

R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilamino C1-6, di-20 alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, di-cicloalquilamino C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilamino C3-7, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquenilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquinilamino C2-6, alquenilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquenilo C2-6-alquinilamino C2-6 arilamino, diarilamino, aril-alquilamino C1-6, aril- alquenilamino C2-6, aril-alquinilamino C2-6, aril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilamino, diheteroarilamino, heteroaril- alquilamino C1-6, heteroaril-alquenilamino C2-6, heteroaril- 25 alquinilamino C2-6, heteroaril- cicloalquilamino C3-7, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil- alquilamino C1-6, heterociclil- alquenilamino C2-6, heterociclil- alquinilamino C2-6, heterociclil- cicloalquilamino C3-7, heterociclilarilamino, heterociclilheteroarilamino, acilo, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxi C3-7- carbonilo, alqueniloxicarbonilo C2-6, alquiniloxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6- carbonilo, di- alquilaminocarbonilo C1-6, 30 cicloalquilaminocarbonilo C3-7, di- cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquilo C1-6 - cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6- aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo C2-6, di-alquenilaminocarbonilo C2-6, di-alquinilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquenilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquinilo C2-6- aminocarbonilo, alquenilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquinilo C2-6- cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6- alquinilaminocarbonilo C2-6, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, aril- alquilaminocarbonilo C1-6, aril- alquenilaminocarbonilo C2-6, aril- 35 alquinilaminocarbonilo C2-6, aril- cicloalquilaminocarbonilo C3-7 heteroarilaminocarbonilo, diheteroarilaminocarbonilo, heteroaril- alquilaminocarbonilo C1-6, heteroaril- alquenilaminocarbonilo C2-6, heteroaril- alquinilaminocarbonilo C2-6, heteroaril- cicloalquilaminocarbonilo C3-7, heteroarilarilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, diheterociclilaminocarbonilo, heterociclil-alquilaminocarbonilo C1-6, heterociclil- alquenilamino C2-6- carbonilo,

heterociclil- alquinilaminocarbonilo C2-6, heterociclil- cicloalquilo C3-7- aminocarbonilo, heterociclilarilaminocarbonilo, heterociclilheteroarilamino- carbonilo, alquilsulfinilo C1-6, cicloalquilsulfinilo C3-7, alquenilsulfinilo C2-6, alquinilsulfinilo C2-6, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, alquenilsulfonilo C2-6, alquinilsulfonilo C2-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6, o arilsulfonilamino; y 5

R12 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino C1-6- carbonilo, di- alquilamino C1-6- carbonilo, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo;

e isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los mismos, en donde un compuesto de la fórmula (II) 10

se suspende en una mezcla de etanol y agua y se trata con ácido clorhídrico, seguido por reacción con H2NNHCOOCH3 para producir un compuesto de la fórmula (III)

que luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IV) 15

para producir un compuesto de parazolopirimidina de la fórmula (V)

que se hidroliza bajo condiciones ácidas para producir un compuesto de la fórmula (VI)

20

que luego se trata con una amina de la fórmula (VII)

preferiblemente en la presencia de un agente de condensación, para producir un compuesto de la Fórmula (I), que se convierte, si se desea, a una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o polimorfo.

Los compuestos amino de la fórmula (VII), sirven como intermedios:

en donde los radicales tienen los siguientes significados: 5

Y1, Y2 e Y3 son independientemente CR10, CR11, CR10R11, NR12, S o O,

por lo cual por lo menos uno de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;

o Y1 e Y2 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

o Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

R1 representa cloro o bromo; 10

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

R2 y R3 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o 15

R4 y R5 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

R6 y R7 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

R2 o R3 junto con R6 o R7 pueden formar un radical bivalente de tipo CH2-CH2 o CH2-O. 20

Los radicales de los intermedios preferidos de la fórmula (VII) son como se definió anteriormente.

La invención en particular se relaciona con un proceso adicional para la síntesis de un compuesto seleccionado de aquellos de la fórmula (I)

en donde 25

Y1, Y2 e Y3 son independientemente CR10, CR11, CR10R11, NR12, S o O,

por lo cual por lo menos uno de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;

o Y1 e Y2 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

o Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

R1 representa cloro o bromo; 5

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

R2 y R3 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o 10

R4 y R5 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R6 y R7 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

R2 o R3 junto con R6 o R7 pueden formar un radical bivalente de tipo CH2-CH2 o CH2-O; 15

R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, di-cicloalquilamino C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilamino C3-7, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquenilamino C2-6, alquilo C1-6 -20 alquinilamino C2-6, alquenilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquenilo C2-6-alquinilamino C2-6 arilamino, diarilamino, aril-alquilamino C1-6, aril- alquenilamino C2-6, aril-alquinilamino C2-6, aril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilamino, diheteroarilamino, heteroaril- alquilamino C1-6, heteroaril-alquenilamino C2-6, heteroaril-alquinilamino C2-6, heteroaril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6, heterociclil- alquilamino C2-6, heterociclil-cicloalquilamino 25 C3-7, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acilo, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilo C1-6, ciclalcoxi C3-7-carbonilo, alqueniloxicarbonilo C2-6, alquiniloxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di- alquilaminocarbonilo C1-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-7, di-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo C2-6, di-alquenilaminocarbonilo C2-6, di-alquinilaminocarbonilo C2-6, 30 alquilo C1-6 -alquenilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquinilo C2-6-aminocarbonilo, alquenilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-alquinilaminocarbonilo C2-6, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, aril- alquilaminocarbonilo C1-6, aril- alquenilaminocarbonilo C2-6, aril- alquinilaminocarbonilo C2-6, aril- cicloalquilaminocarbonilo C3-7 heteroarilaminocarbonilo, diheteroarilaminocarbonilo, heteroaril- alquilaminocarbonilo C1-6, heteroaril- alquenilaminocarbonilo C2-6, heteroaril- alquinilaminocarbonilo C2-6, 35 heteroaril- cicloalquilaminocarbonilo C3-7, heteroarilarilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, diheterociclilamino- carbonilo, heterociclil- alquilaminocarbonilo C1-6, heterociclil- alquenilamino C2-6- carbonilo, heterociclil- alquinilaminocarbonilo C2-6, heterociclil- cicloalquilo C3-7- aminocarbonilo, heterociclilarilaminocarbonilo, heterociclilheteroarilamino- carbonilo, alquilsulfinilo C1-6, cicloalquilsulfinilo C3-7, alquenilsulfinilo C2-6, alquinilsulfinilo C2-6, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, alquenilsulfonilo C2-40 6, alquinilsulfonilo C2-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo; alquilsulfonilamino C1-6 o arilsulfonilamino; y

R12 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino C1-6- carbonilo, di- alquilamino C1-6- carbonilo, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; 45

e isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los mismos,

en donde un compuesto de la Fórmula (VIII)

se disuelve en un disolvente alcohólico y se trata con un facilitador de esterificación (por ejemplo cloruro de tionilo) para producir un compuesto de la Fórmula (IX)

5

en donde PG representa un grupo protector, en particular un grupo alquilo C1-6, que se reduce bajo condiciones estándar para producir un compuesto de la Fórmula (X)

que luego se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (IV)

10

para producir un compuesto de pirazolopirimidina de la Fórmula (XI)

que luego se hidroliza (preferiblemente bajo condiciones ácidas) para producir un compuesto de la Fórmula (VI)

15

que luego se trata con una amina de la Fórmula (VII)

preferiblemente en la presencia de un agente de condensación, para producir un compuesto de la Fórmula (I), que se convierte, si se desea, a una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o polimorfo.

Más aún, se espera que los moduladores de mGluR como se describió anteriormente tengan una alta actividad cuando se administran en combinación con otras sustancias que exhiben efectos neurológicos a través de diferentes mecanismos. 5

La invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos ingredientes activos diferentes, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, y adicionalmente que contienen por lo menos un antagonista de NMDA, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Se pueden utilizar estas composiciones para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el SNC, mejora cognitiva y para neuro-protección. 10

La administración simultanea de los moduladores de mGluR del Grupo I y antagonistas del receptor de NMDA también se ha mostrado por proporcionar neuroprotección en modelos animales (ver por ejemplo Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 66, 301-309; Zieminska et al. Neurochemistry International, 2003, 43, 481-492; Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 48, 491-497).

Con respecto a los compuestos específicos como se describió anteriormente, la terapia combinada exhibe 15 un mayor efecto neuroprotector que la monoterapia con ya sea un modulador de mGluR o un antagonista del receptor de NMDA. Como antagonista del receptor de NMDA particularmente activo, se puede nombrar el compuesto Memantina, que también se conoce como 1-amino-3,5- dimetiladamantano (ver US 4,122,193; US 4,273,774; y US 5,061,703).

Adicionalmente, el compuesto Neramexano, que también se conoce como 1-amino-1,3,3,5,5-20 pentametilciclohexano, es un antagonista del receptor de NMDA activo adicional y se describe en detalle en la US 6,034,134 y US 6,071,966. La Memantina y el Neramexano son antagonistas del receptor de NMDA no competitivos sistémicamente activos que tienen afinidad moderada para el receptor. Ellos exhiben fuerte voltaje dependiendo de las características y cinéticas rápidas de bloqueo/desbloqueo (ver por ejemplo Görtelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al., Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino 25 Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43; Jirgensons et. al. Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565).

Se puede realizar la combinación de antagonistas de NMDA con moduladores de MGluR5 en una composición farmacéutica sencilla (como se describe principalmente en la técnica anterior) que comprende un modulador de mGluR5 de la presente invención y un antagonista del receptor de NMDA, en una formulación 30 farmacéutica, o en dos composiciones o formulaciones farmacéuticas, una comprende un modulador de mGluR5 de la presente invención y otra comprende un antagonista del receptor de NMDA en una formulación farmacéutica, para ser administrada conjuntamente (simultáneamente o secuencialmente). Para la administración secuencial que se considera “conjunta”, sin embargo, el modulador mGluR5 de la presente invención y el antagonista del receptor de NMDA se deben administrar separados mediante un intervalo de tiempo que aún permite el efecto benéfico 35 resultante en un mamífero. Por ejemplo, el modulador mGluR5 de la presente invención y el antagonista del receptor de NMDA se deben administrar el mismo día (por ejemplo, cada – una vez o dos veces diarias), preferiblemente con una hora de diferencia, y más preferiblemente de forma simultánea.

Esta invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la fórmula (I) como se describió anteriormente y un antagonista del receptor de NMDA. De 40 particular interés es una composición, en donde el antagonista del receptor de NMDA se selecciona de Memantina y Neramexano (o una combinación de los mismos) y sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos y solvatos de los mismos.

La invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos ingredientes activos diferentes, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se definió 45 anteriormente, y adicionalmente que contienen por lo menos uno de 1-DOPA, otros dopaminomiméticos (en particular un dopaminomimético antiparkinsoniano por ejemplo bromocriptina, cabergolina, ropinirol, pramiperol, pergolida, rotigotina), y un neuroléptico (en particular un neuroléptico clásico, por ejemplo haloperidol, perfenazina, clorpromazina, metoclopramida).

Estos productos de combinación se pueden utilizar por ejemplo para el tratamiento de trastornos y 50 enfermedades relacionadas con el SNC. Con motivo del efecto antidiscinético de los compuestos de la fórmula (I), discinesias inducidas por fármaco, discinesias inducidas por neurolépticos, se pueden tratar las discinesias inducidas por haloperidol, discinesias inducidas por dopaminomiméticos en adición a las afecciones que se tratan típicamente con 1-Dopa, dopaminomiméticos o neurolépticos.

La invención también se relaciona con un método para proporcionar neuroprotección a un animal vivo, que incluye un humano, que comprende la etapa de administrar a un animal vivo, que incluye un humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición como se describe.

Esta invención también trata con los compuestos de la fórmula (I) para el uso como un medicamento. Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un 5 medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.

Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de una composición como se describe para la fabricación de un medicamento para proporcionar neuroprotección en un animal, que incluye un humano.

Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección asociada con neurotransmisión de glutamato anormal o en la 10 que la modulación de receptores de mGluR5 resulta en beneficio terapéutico. Los trastornos que se pueden tratar ya se han descrito anteriormente. Cuyas afecciones e indicaciones preferidas son:

a) Para los moduladores de MGluR5: dolor crónico, dolor neuropático, dolor neuropático diabético (DNP), dolor por cáncer, dolor relacionado con artritis reumatoide, dolor inflamatorio, discinesias inducidas por 1-dopa, discinesias inducidas por dopaminomiméticos, discinesias inducidas por 1-dopa en terapia de 15 enfermedad de Parkinson, discinesias inducidas por dopaminomiméticos en terapia de enfermedad de Parkinson, discinesias tardías, enfermedad de Parkinson, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno por ansiedad generalizado, trastorno por ansiedad inducido por sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos por atracón, corea de Huntington, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, síntomas positivos y negativos de esquizofrenia, 20 deterioro cognitivo, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), migraña, síndrome del intestino irritable (IBS), o para mejora cognitiva y/o neuroprotección.

b) Para modulación negativa de mGluR5: dolor crónico, dolor neuropático, dolor neuropático diabético (DNP), dolor por cáncer, dolor relacionado con artritis reumatoide, dolor inflamatorio, discinesias inducidas por 1-dopa, discinesias inducidas por dopaminomiméticos, discinesias inducidas por 1-dopa en 25 terapia de enfermedad de Parkinson, discinesias inducidas por dopaminomiméticos en terapia de enfermedad de Parkinson, discinesias tardías, enfermedad de Parkinson, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno por ansiedad generalizado, trastorno por ansiedad inducido por sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos por atracón, migraña, síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos gastrointestinales funcionales, 30 enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), corea de Huntington y/o epilepsia.

c) Para modulación positiva de mGluR5: enfermedad de Alzheimer, síntomas positivos y/o negativos de esquizofrenia, deterioro cognitivo, o para mejora cognitiva y/o neuroprotección.

Los moduladores negativos de mGluR5 en general y en particular los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden utilizar especialmente para el tratamiento de trastornos por atracón. 35

Para el propósito de la presente invención, en los compuestos de la fórmula (I) el contenido de átomo de carbono de varios grupos funcionales que contienen hidrocarburos se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el grupo funcional, es decir, el prefijo Ci-j indica un grupo funcional de los átomos de carbono del entero “i” al entero “j”, inclusive. Así, por ejemplo, alquilo (C1-3) se refiere a alquilo de uno a tres átomos de carbono (es decir 1, 2 o 3 átomos de carbono), inclusive, (metilo, etilo, propilo, e isopropilo), formas 40 ramificadas y rectas del mismo, (C1-6) por ejemplo se refiere a un radical de uno a seis átomos de carbono (es decir 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono).

Como se utiliza aquí, las siguientes definiciones son aplicables a menos que se describa de otra forma, el término “alquilo C1-6” representa grupos alquilo de cadena recta o ramificada que se pueden sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-6, amino, hidroxi, alquilamino C1-6, y 45 di-(alquilo C1-6) amino. Ejemplos de tales grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, terc- butilo, -CF3, -C2-F5, - CBR3 y -CCl3.

El término “alquenilo C2-6” representa grupos alquenilo de cadena recta o ramificad. El término “alcoxi C1-6” representa grupos -O-alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada que se pueden sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, amino, hidroxi, alquilamino C1-6 y di-(alquilo C1-6) amino. 50 Ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, -OCF3 y -OC2-F5.

El término “cicloalquilo C3-12” representa grupos alquilo monocíclicos o bicíclicos, o tricíclicos, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2.2.1] heptilo y adamantanilo, que se pueden sustituir

opcionalmente por uno o más sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, amino, hidroxi, nitro, ciano, cianometilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, y di-(alquilo C1-6) amino, alquilcarbonilamino C1-6, y alquilenodioxi C1-6.

El término “arilo” representa fenilo o naftilo, en donde el grupo fenilo o naftilo se sustituye opcionalmente por 5 uno o más sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, amino, hidroxi, nitro, ciano, cianometilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, di-(alquilo C1-6)amino, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo, cicloalquilo C3-12 u opcionalmente alquilenodioxi C1-6. 10

El término “acilo” representa preferiblemente -(C=O)-alquilo; -(C=O)arilo; -(C=O)-aralquilo, -(C=O)-heterociclilo, alquilo C1-6- carbonilo, cicloalquilcarbonilo C3-7, alquenilcarbonilo C2-6, alquinilcarbonilo C2-6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo o heterociclilcarbonilo, en donde los términos alquilo, arilo y heterociclilo se definen como anteriormente. Ejemplos son acetilo, propionilo, benzoilo o pivaloilo.

El término “heteroarilo” representa un anillo de 5 a 6 miembros aromático que contiene de uno a cuatro 15 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un grupo bicíclico que comprende un anillo de 5 a 6 miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionados con un anillo de benceno o un anillo de 5 a 6 miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el grupo heteroarilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, 20 trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, amino, hidroxi, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alquilamino C1-6, y di-(alquilo C1-6) amino, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo C1-6, di-N,N-alquilaminocarbonilo C1-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-12, alquilenodioxi C1-6 y arilo. Grupos heteroarilo representativos incluyen furanoilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, 25 piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirazolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, e isoquinolinilo. Ejemplos son piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo y otros.

El término “heterociclilo” representa un anillo de 3 a 12 miembros no aromático insaturado o saturado que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo bicíclico 30 no aromático insaturado o saturado que tiene 3 a 12 miembros que comprende uno a seis heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico o sistema de anillo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, amino, hidroxi, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-alilamino C1-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, y arilo; ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen piperidinilo, 35 morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, o piperazinilo, en donde el anillo heterocíclico o sistema de anillo se liga al grupo al que este se adhiere opcionalmente a través de un átomo de nitrógeno o carbono.

El término “halógeno” representa flúor, cloro, bromo y yodo.

Los compuestos de la presente invención se nombran usualmente de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar las abreviaturas que son bien conocidas por una persona 40 medianamente versada en la técnica (por ejemplo “Ph” para fenilo, “Me” para metilo, “Et” para etilo, “h” para hora u horas, y “ta” para temperatura ambiente).

El término “análogo” o “derivado” se utiliza aquí en el sentido farmacéutico convencional, para referirse a una molécula que estructuralmente se parece a una molécula de referencia, pero se ha modificado en una forma objetivada y controlada para reemplazar uno o más sustituyentes específicos de la molécula de referencia con un 45 sustituyente alterno, generando por lo tanto una molécula que es estructuralmente similar a la molécula de referencia. La síntesis y detección de análogos (por ejemplo, utilizando análisis estructural y/o bioquímico), para identificar las versiones ligeramente modificadas de un compuesto conocido que puede tener rasgos sesgados o mejorados (tal como alta potencia y/o selectividad en un tipo de receptor objetivado específico, mayor capacidad para penetrar las barreras hematoencefálicas, menos efectos secundarios, etc.) es un método de diseño de fármaco 50 que es bien conocido en la química farmacéutica.

Sidionalmente, utilizando los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, se pueden crear análogos y derivados de los compuestos de la invención que tienen eficacia terapéutica mejorada, es decir, alta potencia y/o selectividad en un tipo de receptor objetivado específico, ya sea mayor o menor capacidad de penetrar las barreras hematoencefálicas de los mamíferos (por ejemplo, ya sea mayor o menor índice de permeación de la 55 barrera hematoencefálica), menos efectos colaterales, etc.

La frase “farmacéuticamente aceptable”, cuando se utiliza en relación con composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente reacciones adversas cuando se administran a un mamífero (por ejemplo, humano). Preferiblemente, como se utiliza aquí, el término “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o estatal o enumerado en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea 5 reconocida generalmente para uso en mamíferos, y más particularmente en humanos.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. “Sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a aquellas sales que poseen la efectividad biológica y las propiedades del compuesto progenitor y que no son biológicamente o de otra forma indeseables. La naturaleza de la sal no es crítica, dado que ésta no es tóxica y no interfiere sustancialmente con la actividad farmacológica deseada. 10

Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir en o ser aislados en formas racémicas y ópticamente activas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se entiende que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica, o estereoisomérica, o mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas aquí. 15

Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de prueba, bibliografía, y otros materiales citados en esta solicitud se incorporan aquí como referencia.

Los siguientes Esquemas 1 a 3 describen la preparación de compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención. Todos los materiales de partida se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en estos esquemas, mediante procedimientos bien conocidos por una persona medianamente versada en química orgánica, 20 o se pueden obtener comercialmente. Todos los compuestos finales de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en estos gráficos o mediante procedimientos análogos a estos, que pueden ser bien conocidos por una persona medianamente versada en química orgánica. Todas las variables utilizadas en los esquemas son como se define adelante o como se define en las reivindicaciones. Los compuestos que contienen uno o más centros quirales se pueden preparar como racematos o mezclas de varios estereoisómeros y luego se 25 separan. Sin embargo, ellos también se pueden preparar mediante una síntesis enantioselectiva especial. Para varios de los compuestos quirales, los enantiómeros difieren en la actividad farmacológica.

Se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención de acuerdo con el Esquema 1.

Se reduce ácido 5-Nitro -1H-pirazol-3- carboxílico 1 bajo condiciones estándar, tales como tratamiento con hidrógeno en la presencia de paladio (0) sobre carbono en un disolvente tal como metanol, para producir ácido 5-30 amino-1H-pirazol-3- carboxílico 2. Se hace reaccionar el compuesto 2 con di-aldehído 3, que lleva un sustituyente bromo o cloro en la posición R1, bajo condiciones ácidas, tales como ácido acético, a temperaturas elevadas para dar ácido 6-bromo- o 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico (4). Se prepara un compuesto de la Fórmula I a partir de 4 a través de reacción con una amina secundaria apropiada 5 en la presencia de un agente de condensación, que incluye, por ejemplo. tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il )-N,N,N’,N’- tetrametiluronio 35 (“TBTU”) o N-(3-dimetilaminopropil) -N’-etilcarbodiimida (EDC).

Esquema 1: Procedimiento general para compuestos de la Fórmula I

Las aminas (5) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía (ver, por ejemplo, Bull. Soc. Chim. Belg., v.71, 1962; p. 592; US 2002/049223 Al (2002/04/25); Chem. Ber., 84, 1951, p. 795-798; Bull. Soc. Chim. Fr.5, 4. 1937, p. 1265-1269; Zh. Obshch. Khim., 7, 1937, p. 1999-2004; Chem. Pharm. Bull., EN, 31, 8, 1983, p. 2583-2592; Tetrahedron, 28, 1972, p. 5999-6004; J. Org. Chem., 34, 8, 1969, p. 2478; Pharm. Chem. J. (Engl.Tran.); 5; 5; 1971, p. 260; Khfzan; Khim.Farm.Zh., 5, 5, 1971, p. 13). 5

También se puede preparar el compuesto 4 de acuerdo con el Esquema 2.

Esquema 2: Procedimiento general para el Compuesto 4

Se disuelve ácido 5-Nitro-3-pirazol carboxílico 1 en un disolvente alcohólico, por ejemplo metanol o etanol, y se hace reaccionar con cloruro de tionilo para dar el compuesto 1a que lleva un grupo éster de alquilo. El término 10 “PG” denota cualquier cadena alquilo C1-6, que incluye cadenas de alquilo ramificadas, por ejemplo, grupos metilo y etilo. Se reduce éster de alquilo de ácido 5-Nitro-3-pirazol- carboxílico 1a bajo condiciones estándar, tales como tratamiento con hidrógeno en la presencia de paladio (0) sobre carbono en un disolvente tal como metanol, para producir éster de alquilo de ácido 5-amino-1H-pirazol-3- carboxílico 2a. Se hace reaccionar el compuesto 2a con di-aldehído 3, que lleva un sustituyente bromo o cloro en la posición R1, bajo condiciones ácidas, tales como ácido 15 acético, a temperaturas elevadas para dar éster de alquilo de ácido 6-bromo- o 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico (4a). El éster 4a se hidroliza bajo condiciones ácidas tales como ácido sulfúrico (30%) para producir ácido 6-bromo- o 6-cloro-pirazolo[1,5- a] pirimidina-2- carboxílico 4. Se prepara un compuesto de la Fórmula I a partir de 4 a través de reacción con una amina secundaria apropiada 5 como se muestra en el Esquema 1.

También se puede preparar el compuesto 4 de acuerdo con el Esquema 3. 20

Se trata sal de sodio de 3-ciano-2- oxopropionato de etilo (“NaCOPE”) 6 con hidrazino formiato de metilo para producir 5-aminopirazol-3-carboxilato de etilo 7. Se hace reaccionar el compuesto 7 con dialdehído 3, que lleva un sustituyente bromo o cloro en la posición R1, bajo condiciones ácidas, para producir 6-bromo- o 6-cloro-pirazolo [1,5a] pirimidina-2-carboxilato de etilo 8. El éster 8 se hidroliza bajo condiciones ácidas para producir ácido 6-bromo- o 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico 4. Un compuesto de la Fórmula 1 se prepara a partir de 4 a través 25 de reacción con una amina secundaria apropiada 5 como se muestra en el Esquema 1.

Esquema 3: Procedimiento general para el Compuesto 4

Se apreciará que en las anteriores transformaciones puede ser necesario o deseable proteger cualesquier grupos sensibles en la molécula del compuesto en cuestión con el fin de evitar reacciones secundarias no deseadas.

Aquí adelante, “DMF” se define como N,N-dimetilformamida, “HCl” como ácido clorhídrico, “DMSO” como dimetilsulfóxido y “TBTU” como tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -N,N,N’,N’-tetra-metiluronio. 5

Preparación 1

Éster de metilo de ácido 5-Nitro-3-pirazol- carboxílico

Se disuelve ácido 5-Nitro-3-pirazol carboxílico (21.44 g, 136.5 mmol) en metanol seco (200 mL). Luego, se agrega cloruro de tionilo (9.9 mL, 136.5 mmol) lentamente en forma de gotas a TA. La mezcla de reacción se calienta durante la noche bajo reflujo y bajo atmósfera de argón. Después de enfriamiento, el disolvente se evapora 10 bajo vacío y el material crudo se calienta con hexano en ebullición (200 ml). Después de enfriamiento y remoción del hexano, el material se lava dos veces con 200 ml de pentano. Luego, el disolvente se remueve y el producto se seca bajo vacío para dar éster de metilo de ácido 5-nitro-3- pirazol- carboxílico (22.35 g, 95.7 %).

Preparación 2

Éster de metilo de ácido 5-Amino-3-pirazol- carboxílico 15

Se disuelve éster de metilo de ácido 5-Nitro-3-pirazol- carboxílico (22.35 g, 130.61 mmol) en cada de 160 mL de THF y ácido acético glacial. Luego, se agregan Pd-C (10%, 4.36 g) y la reacción se agita durante 6 días bajo atmósfera de hidrógeno a TA. Luego, la mezcla se filtra sobre celita y el disolvente se remueve bajo vacío. El material crudo se disuelve en cloruro de metileno (800 mL) y se agregan hidrógeno carbonato de sodio (200 g), se filtra y el disolvente se remueve de nuevo bajo vacío. Este procedimiento se repite hasta que se pierde el olor a 20 ácido acético. El éster de metilo de ácido 5-Amino-3-pirazol- carboxílico se aísla en altos rendimientos (16.91 g, 91.7 %)

Preparación 3

Éster de metilo de ácido 6-Bromo-pirazolo [1,5a] pirimidina-2- carboxílico

Se disuelve éster de metilo de ácido 5-Amino-3-pirazol carboxílico (16.91 g. 119.8 mmol) en etanol (2.4 L) y 25 se agrega ácido clorhídrico (37%, 12.5 mL, 150 mmol). Luego, una solución de 2-bromo-malonealdehído (18.9g, 125.2 mmol) se disuelve en etanol (1.4 L) y se agrega rápidamente en forma de gotas a TA. Después de 30 min, se observa una precipitación; después de 6 horas el precipitado se remueve y se lava con 50 ml de etanol y después de eso con 50 ml de éter de dietilo. Aquí, se aíslan 4.19 g del producto claro. Después de evaporación del filtrado y cristalización, se obtienen 1.43 g de producto adicional para producir éster de metilo de ácido 6-Bromo-pirazolo 30 [1,5a] pirimidina-2- carboxílico (5.62 g, 18.3 % d.Th.). En caso de una reacción a pequeña escala con solo 1 g de la amina de éster de metilo de ácido 5-Amino-3-pirazol carboxílico de partida, el rendimiento es mucho mejor por ejemplo 68%.

Preparación 4

Ácido 6-Bromo-pirazolo[1,5a] pirimidina-2- carboxílico 35

Se calienta éster de metilo de ácido 6-Bromopirazolo[1,5a] pirimidin-2- carboxílico (3.76 g, 14.68 mmol) en 600 mL de agua, 190 mL ce ácido sulfúrico (30%) y 50mL de la mezcla de metanol/agua se remueve de la mezcla de reacción a través de destilación. Después de enfriamiento, se agrega 50 mL de agua, la mezcla se calienta de nuevo y 50 mL de la mezcla de alcohol- agua se remueve. Este ciclo se repite 6 veces, la mezcla de reacción se enfría a TA y se filtra sobre un filtro de vidrio. El material crudo se lava con agua (100 mL), acetona (20 mL) y éter 40 (20 mL) y se seca bajo vacío para dar ácido 6-Bromo-pirazolo [1,5a] pirimidina-2- carboxílico (2.61 g, 10.78 mmol: 73.5 %).

Las características físicas son como sigue: 1H RMN (DMSO): δ (ppm) 13.4, 9.7, 8.7, 7.2.

Ácido 6-Cloro-pirazolo[1,5a] pirimidina-2- carboxílico

La hidrólisis de 6-cloro-pirazolo[1,5a] pirimidina-2-carboxilato de metilo se desarrolla bajo condiciones 45 similares como se describió anteriormente para 6-bromo-pirazolo[1,5a] pirimidina-2-carboxilato de metilo.

Preparación 5

5-aminopirazol -3-carboxilato de etilo

Un matraz de tres cuellos de 10 L se equipa con agitador mecánico, condensador de reflujo y entrada de nitrógeno. A la sal de sodio de 3- ciano-2-oxopropionato de etilo (“NaCOPE”) (653.18 g; 4.0 mol), se agregan 585 mL de agua, 3.6 L de etanol y 350 mL de ácido clorhídrico (12 N; 4.2 mol). La suspensión resultante se agita a TA 5 durante 15 min. Luego, se agrega hidrazino formiato de metilo (356.0 g; 3.95 mol) como un material sólido. Ocurre una reacción ligeramente exotérmica. Después la mezcla se agita a TA durante 6 h, se agrega otra porción de hidrazino formiato de metilo (12.0 g; 133.7 mmol) y la suspensión naranja se agita a TA durante la noche. Luego se agrega carbonato de potasio (K2CO3, 300.0 g; 2.17 mol), seguido por 250 mL de agua. La temperatura interna se eleva a 60° C y se inicia una evolución vigorosa de gas. La mezcla se calienta a reflujo durante cuatro horas. 10 Después de enfriar a TA; el alcohol se evapora para producir una pasta roja, que se toma en 1 L de agua y 3 L de acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con 500 mL de otra porción de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con solución salina y se secan sobre sulfato de sodio (NA2SO4). Después de filtración el disolvente se evapora para producir 330 g de una pasta marrón. Este producto crudo se mezcla con 1 L de éter para dar un sólido marrón claro, que se separa de una fase líquida naranja mediante filtración. El sólido se seca bajo vacío para producir 15 229.12 g (7). La fase líquida se evapora; el residuo se toma en 250 mL de éter y se enfría a -30° C para producir otros 15.09 g de 7. El rendimiento total de 7 es 244.21 g (1.57 mol; 39.3 %). Las características físicas son como sigue: 1H- RMN (DMSO): δ (ppm) 1.26, 4.21, 5.0, 5.76, 12.12.

Preparación 6

6-bromo-pirazolo[1,5a] pirimidina-2-carboxilato de etilo 20

Se carga un matraz de fondo redondo de 2 L con 5-aminopirazol-3-carboxilato de etilo (7) (44.92 g; 289.50 mmol), 1.2 L de etanol y 27 mL de ácido clorhídrico (12 N; 324.0 mmol). Se agrega 2-Bromomalonaldehído (43.71 g; 289.54 mmol) como un sólido a la solución amarilla resultante. Se forma una solución marrón clara, de la cual un sólido tostado inicia el precipitado después de 15 min. La suspensión se agita a TA durante la noche y después de eso, se filtra con succión. El sólido se lava con 200 mL de éter para producir 62.50 g de (8a) después de secado a 25 40° C/ 1 Torr. Los cristales adicionales se aíslan del filtrado mediante concentración y se enfrían a -30° C. Un rendimiento total de 74.12 g (274.4 mmol; 94.8 %) de 8a se obtiene con una pureza HPLC > 97 %.

Las características físicas son: 1H- RMN (DMSO): δ (ppm) 1.35, 4.39, 7.24, 8.74, 9.68.

Preparación 7

Sal de sodio de Cloromalonaldehído 30

Un matraz Schlenk de 2 L equipado con un embudo de adición de 500 mL se carga con ácido mucoclórico (100.0 g; 592.0 mmol) disuelto en 400 mL de etanol. Luego, una solución de anilina (108 mL; 1.18 mmol) en 400 mL de etanol se agrega durante un periodo de 5 min. La reacción procede exotérmica a través de la formación de grandes cantidades de dióxido de carbono. Después de eso, la solución naranja se calienta a reflujo durante 5 min y luego se enfría a TA. Durante la noche, se forma un precipitado amarillo. Se agregan 500 mL de HCl (1 N) y la 35 suspensión se filtra con succión. El residuo se lava con 200 mL de etanol y 500 mL de éter. Se seca a 40° C/ 1 Torr para producir el clorhidrato de a dianilida (A) (107.8 g; 313.8 mmol; 53.7 %) como un sólido amarillo que se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional. En un matraz de tres cuellos de 10 L, 5 L de agua se calientan a reflujo y se agrega la dianilida cruda (A) (81.2 g; 239.3 mmol) en 6 porciones durante 15 min. La suspensión de espuma se calienta durante unos 15 min adicionales. Luego, la mezcla se enfría a TA durante la noche. Después de 40 filtración con succión, el residuo se suspende en 150 mL de etanol y se trata en un baño ultrasónico durante 2 min. La mezcla se filtra de nuevo con succión y se lava con 200 mL de éter. El residuo amarillo pálido se seca a 40° C/ 1 Torr para producir 39.68 g de la monoanilida de cloromalonaldehído (B) (218.5 mmol; 91.2 %) con una pureza HPLC > 97 %. Un matraz de fondo redondo de 1 L se carga con 39.68 g (B) (218.5 mmol) y 200 mL de NaOH (solución 2 N). Se calienta a reflujo durante aproximadamente 5 min hasta que se disuelve el sólido. A una temperatura interna 45 de 45° C, se agrega acetato de etilo (40 mL). La capa acusa alcalina se lava con 40 mL de una porción de acetato de etilo y se enfría a 5° C. Después de 12 hrs, las agujas incoloras se filtran y se lavan con 50 mL de etanol y 200 mL de éter. La concentración y el enfriamiento del licor madre proporcionan otro cultivo de cristales. En total, 29.16 g (159.7 mmol; 73.1 %) del trihidrato de la sal de sodio de cloromalonaldehído (C) se aíslan después de secado a 40° C/ 1 Torr. 50

Preparación 8

6-cloro-pirazolo[1,5a] pirimidina-2-carboxilato de etilo

Un matraz de fondo redondo de 100 mL se carga con 5-aminopirazol-3-carboxilato de etilo (7) (2.0 g: 12.89 mmol) y 50 mL de etanol. A esta solución se agrega cloruro de hidrógeno (12 N: 1.2 mL: 14.4 mmol). Luego, se agrega la sal de sodio de cloromalonaldehído (C) (2.35 g: 12.89 mmol) como un sólido en una porción. La suspensión resultante se agita a TA durante la noche. Después de eso, se filtra con succión y se lava con 50 mL de éter. El residuo se extrae con 120 mL de cloroformo en un aparato soxleth durante 5 h. Luego, el disolvente se 5 evapora del extracto orgánico produciendo 2.44 g de 8b (10.8 mmol; 83.9 %) con > 97 % por HPLC.

Las características físicas son: 1H- RMN (DMSO): δ (ppm) 1.35, 4.39, 7.25, 8.72, 9.63.

Preparación 9

Ácidos 6-Halógeno-pirazolo[1,5a] pirimidina-2-carboxílico

La hidrólisis de los 6-halógeno-pirazolo [1,5a] pirimidina-2- carboxilatos de etilo (8) con ácidos acuosos lleva 10 a los ácidos carboxílicos (4) a buenos rendimientos (> 80 %). Se utiliza ácido clorhídrico para hidrolizar el 6-cloro- éster. El derivado de 6- bromo se hidroliza utilizando ácido sulfúrico. En una hidrólisis típica los compuestos (8) se suspenden en agua y se agrega el ácido. Luego, pequeñas cantidades de alcohol -agua- azeótropo se destilan hasta que no se detecta más éster mediante TLC (MeCN + H2O = 10 + 2, tipo placa: Alugram SIL G/UV254). Las suspensiones se enfrían por medio de un baño de agua helada y se filtran con succión. Los residuos se lavan con 15 agua, acetona y éter. Después de secado a 40° C/ 1 Torr los ácidos 6-halógenopirazolo[1,5a] pirimidina-2- carboxílicos (6) se examinan por HPLC.

Ácido 6-Bromo-pirazolo [1,5a] pirimidina-2- carboxílico

Se carga un matraz de fondo redondo de 500 mL con 6-bromo-pirazolo [1,5a] pirimidina-2-carboxilato de etilo (2.0 g; 7.41 mmol) y 240 mL de agua. Después de la adición de ácido sulfúrico diluido (30 vol %; 62 mL) la 20 suspensión se calienta a reflujo y se destila 20 mL de un etanol-agua- azeótropo. Se agregan 20 mL de agua a la suspensión y se destila otros 20 mL de porción. Después de ocho de estos ciclos, no se detecta más éster mediante TLC. La mezcla se enfría a 10° C por medio de un baño helado. Se filtra con succión y se lava con 100 mL de agua, seguido por 20 mL de acetona y 100 mL de éter. El residuo se seca a 40° C/ 1 Torr para producir 1.54 g (6a) (6.36 mmol: 83.5) como un polvo beige. 25

Las características físicas son como sigue: 1H- RMN (DMSO): δ (pom) 7.21, 8.75, 9.70, 13.44.

Ácido 6-Cloro-pirazolo[1,5a] pirimidina-2- carboxílico

La hidrólisis de 6-cloro-pirazolo [1,5a] pirimidina-2-carboxilato de etilo se desarrolla bajo condiciones similares como se describió anteriormente para 6-bromo-pirazolo [1,5a] pirimidina-2- carboxilato de etilo.

Con el fin de preparar el componente amina de los compuestos de pirazolopirimidina de la fórmula (I) se 30 pueden utilizar los siguientes Esquemas Generales:

Esquema General

Separación a través de Cromatografía de Columna Quiral

Se hace reaccionar el racemato del bloque de construcción amino 1 con dicarbonato de terc- butilo (Boc2O) 35 en diclorometano que lleva al éster de terc- butilo de ácido 4-Metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridina-5- carboxílico 2 a buenos rendimientos. La separación del derivado boc- protegido 2 mediante HPLC preparativo sobre columna quiral Chiralpak AD-H 203250 lleva a los enantiómeros S y R 3a y 3b.

La sal de clorhidrato se forma mediante reacción con ácido clorhídrico en dioxano a temperatura ambiente. La pureza quiral de los enantiómeros se ha confirmado mediante HPLC analítico (Chiralcel OD-H 4.63250 mm).

Esquema XX. a) Boc2O, DCM; b) HPLC quiral; c) HCl/dioxano

Clorhidratos de (S)-4-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina (3a) y (R)-4-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno 5 [3,2-c] piridina (3b).

Se disuelve una amina 1 (624 mg, 4.007 mmol) en diclorometano seco, y se agrega Boc2O (1068 mg, 4.9 mmol). La reacción se agita durante 4 hrs a t.a. La reacción se monitorea mediante TLC. Cuando la reacción está sobre la mezcla de reacción se lava con 10% de solución de K2CO3, con agua y una solución saturada de NaCl en el 10 embudo de separación, se seca sobre NA2SO4, y se concentra bajo presión reducida. Como un resultado, se obtiene 0.469 g de la mezcla 3a y 3b como aceite transparente. Los isómeros se han separado mediante columna preparativa Chiralpak AD-H 203250 (tamaño de partícula 5 mm, eluyente hexano/alcohol isopropílico, 95/5, velocidad de flujo 10 mL/min, detección mediante UV 230 nm).

El isómero 3a que tiene la configuración S, se ha aislado en la cantidad de 120 mg (~24%; RT 5.143 min; 3 15 - 61 mg; ~12%; RT 5.975 min).

División de grupo protector Boc:

El compuesto 3a (120 mg) se agita en dioxano saturado por HCl (el contenido de HCl es 12%) durante 3 hrs a t.a., y se concentra bajo presión reducida. Como un resultado, se obtiene 4a que tiene la configuración S en la 20 cantidad de 81 mg (~89% contando con clorhidrato) como polvo blanco.

El compuesto 4b que tiene la configuración R se ha sintetizado de acuerdo con el mismo método como 4a en la cantidad de 43 mg (~93%) (contando con clorhidrato).

Esquemas Generales: 25

A una solución de aldehído A (1 mol) en benceno (aproximadamente 20 ml por 1 g del compuesto de partida) se agregan nitrometano (1.2 mol), piperidina (0.1 mol) y ácido acético (0.1 mol). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2.5 h con azeótropo que remueve el agua. Luego, el disolvente se evapora en vacío. El residuo se tritura con metanol frío, se filtra, se lava con metanol frío lo que resulta en cristales del producto en 5 rendimientos buenos a moderados.

2-Metil-5-(2-nitro-vinil) -tiofeno

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 5-Metil-tiofeno-2- carbaldehído con nitrometano para proporcionar el compuesto del título. 10

Rendimiento: 76%

LC/MS: m/z = 170 (MH+)

4-Metil-2-(2-nitro-vinil) -tiofeno

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 4-Metil-tiofeno-2- 15 carbaldehído con nitrometano para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 78%

LC/MS: m/z = 170 (MH+)

2,3-Dimetil- 5-(2-nitro-vinil) -tiofeno

20

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2,3-Dimetil- tiofeno-2- carbaldehído con nitrometano para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 58%

LC/MS: m/z = 184 (MH-)

2-Metil-5-(2-nitro-vinil) -furano 25

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 5-Metil-furano-2- carbaldehído con nitrometano para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 88%

LC/MS: m/z = 154 (MH+)

1H RMN (CDCl3) δ: 2.25, 2.39, 4.37-4.40, 4.79, 6.21, 6.81, 7.48, 7.71. 5

Esquema General:

A una suspensión de hidruro de aluminio litio (2 mol) en solución de éter de dietilo (aproximadamente 20 ml por 1 g de LAH) del derivado nitro correspondiente B (1 mol) en THF seco se agrega en forma de gota en agitación en 30 min. La mezcla de reacción se agita a 35° C durante 2h, y luego, se enfría con agua helada. Luego, se 10 agregan 20% de NaOH acuoso y agua (n ml, n ml, 3n ml por n g de LAH) paso a paso con cuidado. La mezcla resultante se agita durante 30 min, se filtra y se concentra sobre un evaporador rotatorio. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol - 0→20%) que da productos con rendimientos buenos a moderados.

2-(5-Metil-tiofen-2-il)- etilamina 15

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2-Metil-5-(2-nitro-vinil) -tiofeno con hidruro de aluminio litio para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 85%

LC/MS: m/z = 142 (MH+) 20

2-(4- Metil-tiofen-2-il)- etilamina

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 4-Metil-2-(2-nitro-vinil) -tiofeno con hidruro de aluminio litio para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 85% 25

LC/MS: m/z = 142 (MH+)

2-(4,5-Dimetil- tiofen-2-il)- etilamina

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2,3-Dimetil-5-(2-nitro-vinil) -tiofeno con hidruro de aluminio litio para proporcionar el compuesto del título. 30

Rendimiento: 55%

LC/MS: m/z = 156 (MH+)

2-(5-Metil-furano-2-il)- etilamina

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2-Metil-5-(2-nitro-vinil) -5 furano con hidruro de aluminio litio para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 126 (MH+)

Esquema General:

A una solución de la amina C (1 mol) en CH2Cl2 (aproximadamente 10 ml por 1 g del compuesto de partida) 10 se agregan trietilamina (1.1 mol) y anhídrido acético (1.2 mol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra sobre un evaporador rotatorio. El residuo se tritura con hexano, se filtra, se lava con hexano para dar un compuesto cristalino a buenos rendimientos.

N-(2-Tiofen-2-il-etil)- acetamida

15

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2-Tiofen-2-il-etilamina con anhídrido acético para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 90%

LC/MS: m/z = 170 (MH+)

N- [2-(5-Metil-tiofen-2-il)-etil]- acetamida 20

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2-(5-Metil-tiofen-2-il)- etilamina con anhídrido acético para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 78%

LC/MS: m/z = 184 (MH+) 25

N- [2-(4-Metil- tiofen-2-il)-etil]- acetamida

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente; se hace reaccionar 2-(4-Metil-tiofen-2-il)- etilamina con anhídrido acético para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 95%

LC/MS: m/z = 184 (MH+) 5

N- [2-(4,5-Dimetil- tiofen-2-il)-etil]- acetamida

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2-(4,5-Dimetil- tiofen-2-il)- etilamina con anhídrido acético para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 79% 10

LC/MS: m/z = 198 (MH+)

N- (2-Furano-2-il-etil)- acetamida

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2-Furano-2-il-etilamina con anhídrido acético para proporcionar el compuesto del título. 15

Rendimiento: 41%

LC/MS: m/z = 154 (MH+)

1H RMN (CDCl3) δ: 2.05, 2.85, 3.53, 5.68, 6.07, 6.31, 7.34

2,2,2-Trifluoro-N- (2-tiofen-2-il-etil)- acetamida

20

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2-Tiofen- 2-il-etilamina con trifluoracetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 86%

LC/MS: m/z = 224 (MH+)

N- [2-(5-Metil- furano-2-il)-etil]- acetamida 25

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2-(5-Metil- furano-2-il)- etilamina con anhídrido acético para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 55%

LC/MS: m/z = 167 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.97, 2.26, 2.78, 3.51, 5.62, 5.86, 5.94 5

Esquema General:

A una solución de la amida D (1 mol) en tolueno (aproximadamente 10 ml por 1 g del compuesto de partida) se agregan pentóxido de fósforo (aproximadamente 1.5 g por 1 g del compuesto de partida) y oxicloruro de fósforo (2-3 mol). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 3h y se enfría a 0° C. Se agrega cuidadosamente algo 10 de hielo a la mezcla de reacción, y se agita durante 1 h. Luego, la mezcla se filtra. La capa orgánica se separa y se lava con agua. Las capas acuosas combinadas se lavan con benceno, luego se luego se someten a alcalificación 25% hidróxido de sodio, se extraen con benceno, se secan sobre NA2SO4 y se concentran sobre un evaporador rotatorio. Se utiliza el aceite resultante en la siguiente etapa sin purificación.

4-Metil-6,7-dihidro-tieno [3,2-c] piridina 15

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar N-(2-Tiofen -2-il-etil)- acetamida con pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 152 (MH+)

2,4-Dimetil-6,7- dihidro-tieno [3,2-c] piridina 20

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar N- [2-(5-Metil-tiofen-2-il) -etil]- acetamida con pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 166 (MH+)

3,4-Dimetil -6,7-dihidro-tieno [3,2-c] piridina 25

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar N-[2-(4-Metil-tiofen-2-il)-etil]- acetamida con pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 167 (MH+)

2,3,4- Trimetil-6,7-dihidro-tieno [3,2-c] piridina

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar N-[2-(4,5-Dimetil- tiofen-2-il) -etil]- acetamida con pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 180 (NH+) 5

4-Metil-6,7-dihidro-furo [3,2-c] piridina

En estrcha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar N-(2-Furano -2-il-etil)- acetamida con pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 94% 10

LC/MS: m/z = 136 (MH+)

4-Metil-6,7- dihidro-tieno [3,2-c] piridina

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2,2,2-Trifluoro -N-(2-tiofen-2-il-etil)- acetamida con pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título. 15

Rendimiento: 25%

LC/MS: m/z = 206 (MH+)

2,4-Dimetil -6,7-dihidro-furo [3,2-c] piridina

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar N-[2-(5-Metil- furano-2-il)-20 etil]- acetamida con pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 150 (MH+)

1H RMN (CDCl3) δ: 2.18, 2.30, 2.70, 3.84, 3.88, 6.01.

Esquema General:

A una solución del compuesto E (1 mol) en CH2Cl2 (aproximadamente 20 ml por 1 g del compuesto de partida) se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (1.5 mol). La mezcla de reacción se agita durante 12h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en solución de bicarbonato de sodio saturado y se agita durante 30 min. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con cloroformo. Las fases orgánicas 5 combinadas se secan sobre NA2SO4 y se concentran sobre un evaporador rotatorio. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol - 0→20%) para dar aceite amarillento. Luego, se agrega HCl isopropanólico 6 N al aceite, se agita durante 5 min, se concentra sobre un evaporador rotatorio, se tritura con éter de dietilo, se filtra, se lava con éter y se seca en vacío para dar el compuesto cristalino en rendimientos aceptables en 2 etapas. 10

4-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 4-Metil-6,7- dihidro-tieno [3,2-c] piridina con triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 22% para dos etapas 15

LC/MS: m/z = 155 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.59, 2.95-3.57, 4.49-4.52, 6.99, 7.42, 9.70.

2,4-Dimetil-4,5,6,7 -tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2,4-Dimetil-6,7- dihidro-20 tieno [3,2-c] piridina con triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 14% para dos etapas

LC/MS: m/z = 169 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.51, 2.48, 2.83-3.55, 6.65, 9.62.

3.4-Dimetil -4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina 25

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 3,4-Dimetil-6,7-dihidro- tieno [3,2-c] piridina con triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 8% para dos etapas

LC/MS: m/z = 169 (MH+)

2,3,4-Trimetil -4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2,3,4- Trimetil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridina con triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar el compuesto del título. 5

Rendimiento: 14% para dos etapas

LC/MS: m/z = 183 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.68, 2.00, 2.28, 2.89-3.60, 4.50-4.61, 10.09

4-Metil-4,5,6,7 -tetrahidro-furo [3,2-c] piridina

10

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 4-Metil -6,7-dihidro-furo [3,2-c] piridina con triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 138 (MH+)

4-Metil-4,5,6,7- tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina

15

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 4-Metil- 6,7-dihidro-tieno [3,2-c] piridina con triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 25%

2,4-Dimetil -4,5,6,7-tetrahidro-furo [3,2-c] piridina

20

En estrecha analogía al procedimiento descrito anteriormente, se hace reaccionar 2,4-Dimetil -6,7-dihidro-furo [3,2-c] piridina con triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 45% para dos etapas

LC/MS: m/z = 151 (MH+)

2-(2-Isocianato -propil) -tiofeno 25

A una solución de 1-metil-2-tiofen-2-iletilamina (2 g, 14.2 mmol) en dicloroetano (30 ml) se agregan trietilamina (4.3 g, 42.6 mmol) y trifosgeno (2.1 g, 7.1 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 h y se concentra sobre un evaporador rotatorio. Se agrega éter de dietilo, y la mezcla resultante se filtra. Se concentra solución de éter, y Se utiliza el aceite resultante en la siguiente etapa sin purificación. 5

6-Metil-6,7- dihidro-5H-tieno [3,2-c] piridin-4-ona

A PPA (15 ml) se agrega una solución de 2-(2-isocianato propil) -tiofeno en CH2Cl2 (15 ml). La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 3 h, se enfría, se vierte en hielo y se someten a alcalificación con amoniaco concentrado. Luego, la mezcla se extrae con cloroformo, se seca sobre NA2SO4 y se concentra sobre un evaporador 10 rotatorio. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/acetona - 0→30%) para dar 0.5 g del compuesto objetivo como un sólido blanco.

Rendimiento: 22% para dos etapas

LC/MS: m/z = 168 (MH+)

6-Metil-4,5,6,7- tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina 15

A una suspensión de LAH (0.38 g, 10 mmol) en THF (10 ml) se agrega una solución de 6-metil-6,7-dihidro- 5H-tieno [3,2-c] piridin-4-ona (0.5 g, 3 mmol) en THF (10 ml) en forma de gota. La mezcla se agita durante 3 h bajo reflujo y se enfría a 0° C con hielo. La solución de 0.4 ml de agua en 2 ml de THF, 25% de NaOH (0.4 ml) y agua (1.2 ml) se agregan cuidadosamente paso a paso. La mezcla se agita durante 30 min, se filtra y se concentra sobre 20 un evaporador rotatorio. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol - 0→20%) para dar aceite amarillento. Luego, se agrega HCl isopropanólico 6 N al aceite, se agita durante 5 min, se concentra sobre un evaporador rotatorio, se tritura con éter de dietilo, se filtra, se lava con éter y se seca en vacío para dar 0.37 g del compuesto cristalino.

Rendimiento: 67% 25

LC/MS: m/z = 155 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.40, 2.76-3.19, 3.49-3.65, 4.08-4.37, 6.93, 7.44, 9.69.

Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con la invención como ejemplos:

Ejemplo 1

6-Bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina 30

A una solución de ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico (0.7 g, 2.9 mmol, 1.0 equiv) y TBTU (1.0 g, 3.1 mmol, 1.1 equiv) en acetonitrilo seco (20 mL), se agregan trietilamina (1 mL, 7.25 mmol, 2.5 equiv) y 4-metil -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina (0.45 g, 2.9 mmol, 1 equiv). La mezcla de reacción se agita a 50° C durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluye con agua (10 ml). El 5 precipitado se filtra, se lava en forma secuencial con 50% de etanol acuoso, agua, 5% de amoniaco acuoso, y éter de dietilo, y luego se seca para proporcionar 0.524 g del compuesto del título.

Rendimiento: 48%

LC/MS: m/z = 377 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.46, 2.70-3.00, 3.32-3.52, 4.37, 4.65-4.82, 5.18-5.33, 5.57, 6.70-7.10, 7.20-7.40, 10 8.66, 9.53.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 2

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 15

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 57% 20

LC/MS: m/z = 333 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.46, 2.70-3.00, 3.32-3.52, 4.37, 4.65-4.82, 5.18-5.33, 5.57, 6.70-7.10, 7.20-7.40, 8.66, 9.53.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 25

Ejemplo 3

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en los Ejemplos 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4,5,6,7-tetrahidro -tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 320 (MH+) 5

Ejemplo 4

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título 10 en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 364 (MH+)

Ejemplo 5

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

15

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4,4-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 348 (MH+)

Ejemplo 6 20

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4,4-dimetil -6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1; se hace reaccionar ácido 6-cloro- pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4,4-dimetil- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 392 (MH-)

Ejemplo 7 5

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 6-metil -4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título. 10

Rendimiento: 51%

LC/MS: m/z = 333 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.10-1.25, 2.60-2.85, 3.00-3.15, 4.05-4.50, 4.70-5.40, 6.70-7.10, 7.22-7.42, 8.66, 9.54. –

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 15 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 8

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en los Ejemplos 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-20 pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 6-metil -4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 62%

LC/MS: m/z = 378 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.10-1.27, 2.60-2.90, 3.00-3.20, 4.05-4.50, 4.70-5.40, 6.70-7.10, 7.22-7.42. 8.68, 25 9.60.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 9

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 30

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4-etil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 79% 5

LC/MS: m/z = 392 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 0.98, 1.70-2.00, 2.70-3.00, 3.36-3.51, 4.25-4.37, 5.50-5.62, 6.70-7.10, 7.25-7.38, 8.67, 9.59.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 10

Ejemplo 10

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4-etil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del 15 título.

Rendimiento: 60%

LC/MS: m/z = 347 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 0.98, 1.70-2.00, 2.70-3.00, 3.37-3.52, 4.25-4.37, 5.50-5.62, 6.70-7.10, 7.23-7.37, 8.66, 9.56. 20

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 11

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

25

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3.2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 378 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 12

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 5

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, 6-cloro-pirazolo[1,5 a] pirimidina-2-ácido carboxílico se hace reaccionar con 4-Trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 28% 10

LC/MS: m/z = 387 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 2.85-3.12, 3.48-3.63, 4.58-4.72, 6.30-6.45, 7.00-7.20, 7.43-7.55, 8.70,9.58.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 13 15

6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 6,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado. 20

LC/MS: m/z = 392 (MH+)

Ejemplo 14

6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo 25 [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 6,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 348 (MH+)

Ejemplo 15

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo 5 [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2,4-dimetil-4.5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 40%

LC/MS: m/z = 392 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.41, 2.36, 2.60-2.95, 3.32-3.47. 4.25-4.37, 5.40-5.52), 6.64, 7.00, 8.68. 9.58. 10

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella el compuesto configurado en R.

Ejemplo 16

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

15

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2,4-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 46%

LC/MS: m/z = 347 (MH+) 20

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.41, 2.36, 2.60-2.95, 3.30-3.45, 4.25-4.37, 5.40-5.52, 6.65, 7.02, 8.66, 9.55.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 17

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 25

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2,5-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 71% 5

LC/MS: m/z = 392 (MH+)

1H RMN (d6-OMSO) δ: 1.41, 2.16, 2.70-3.00, 3.42-3.55, 4.25-4.37, 5.46-5.59), 6.86-7.10, 8.68, 9.59.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 18 10

6-Bromo-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] -pirazolo [1,5-a] pirimidina

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2,3,4-Trimetil -4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título. 15

Rendimiento: 64%

LC/MS: m/z = 406 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.39, 2.02, 2.24, 2.60-2.95, 3.41-3.55, 4.20-4.35, 5.40-5.52, 7.00, 8.68, 9.58.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 20

Ejemplo 19

6-Cloro-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] -pirazolo [1,5-a] pirimidina

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2,3,4-Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina para proporcionar el 25 compuesto del título.

Rendimiento: 57%

LC/MS: m/z = 361 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.40, 2.01, 2.23, 2.60-2.95, 3.41-3.55, 4.20-4.35, 5.40-5.52, 7.01, 8.66. 9.53.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 5

Ejemplo 20

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2-fluoro-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina para proporcionar el 10 compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 396 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 21 15

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2-fluoro-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado. 20

LC/MS: m/z = 352 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 22

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 25

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-fluoro-4- metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 396 (MH+) 5

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 23

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

10

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-fluoro-4- metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 352 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 15 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 24

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3-difluoro-4- metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

20

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2,3-difluoro-4- metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 414 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 25 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 25

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3-difluoro-4- metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2,3-difluoro-4- metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c] piridina para proporcionar el 5 compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 370 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 26 10

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-2-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4-metil-2trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el 15 compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 392 (MH+).

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 27 20

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-2-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4-metil-2-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el 25 compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 348 (MH+)

Ejemplo 28

6-Bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-furo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del 5 título.

Rendimiento: 39%

LC/MS: m/z = 362 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.40, 2.52-2.93, 3.33-3.53, 4.31, 5.38-5.53, 6.45, 7.02, 7.40-7.55, 8.68, 9.59.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 10 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 29

6-Cloro-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo 15 [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-furo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 49%

LC/MS: m/z = 317 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.41, 2.50-2.90, 3.30-3.55, 4.31, 5.45, 6.46, 7.02, 7.40-7.60, 8.66, 9.55. 20

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 30

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4,5,6,7-tetrahidro-furo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 304 (MH+) 5

Ejemplo 31

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4,5,6,7-tetrahidro-furo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en 10 rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 348 (MH+)

Ejemplo 32

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

15

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 6-metil -4,5,6,7-tetrahidro-furo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 362 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 20 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 33

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 6-metil -4,5,6,7-tetrahidro-furo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 318 (MH+) 5

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 34

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

10

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 348 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 15 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 35

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo 20 [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 317 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 25

Ejemplo 36

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4-metil-4,5,6,7-tetrahidro- H-pirrolo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 331 (MH+) 5

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 37

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

10

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 375 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 15 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 38

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (8-metil-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-7-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo 20 [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 1-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- [2] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 360 (MH-)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 25

Ejemplo 39

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,7] naftiridin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 1-Metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H- [2] piridina para proporcionar el compuesto del título en rendimiento moderado.

LC/MS: m/z = 316 (MH+). 5

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 40

5-[(6-Bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)carbonil] -3-fenil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [4,5-c] piridina

10

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-Fenil-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo [4,5-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 69%

LC/MS: m/z = 529 (MH+) 15

Ejemplo 41

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona, en la forma de el isómero configurado en S,

Se prepara mediante el siguiente esquema de reacción, en el que R representa por ejemplo hidrógeno. 20

El compuesto 8 se sintetiza y se aísla mediante el mismo método como para el compuesto 7 en la cantidad de 48 mg (~55%) como cristales blancos (p.f. 136-137° C). M/z (APCI+) 377 (MH+).

1H RMN (DMSO-d6. 400 MHz) δH 1,45 (m, 3H). 2,9-2,7 (m, 2H), 3,5-3,4 (t, 1H), 4,7-4,3 (m,1H), 5,6-5,2 (m 1H), 7,0-6,7 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 1H), 8,6 (s,1H), 9,6 (s,1H). HPLC (Chiralcel OD-H 4,63250 mm 5 mkm, 25 hexano/IPA 65/35, 1 ml/min, t ambiente, UV a 245 nm); TR 21.480 min.; e.e. >99,5%.

Ejemplo 42

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona, en la forma del isómero configurado en R,

El compuesto se prepara como sigue: 5

ácido pirazolopirimidin- carboxílico A (R= H; 103 mg, 0,427 mmol), amina 4a (configuración R; clorhidrato, 81 mg, 0.427 mmol), TBTU (223 mg, 0.694 mmol) y Et3N (113 mg, 1.12 mmol) se agitan en acetonitrilo seco durante ~ 3 hrs a 50˚. La reacción se monitorea mediante TLC. Cuando la reacción está sobre la mezcla de reacción se concentra en vacío. Un compuesto 7 se aísla mediante cromatografía de columna preparativa (gel de sílice 60/100, 10 eluyente: hexano - hexano/acetato de etilo, 1/4). Como un resultado, se obtiene 93 mg (~ 58%) como cristales blancos (P.f. 142-144° C. m/z (APCI+) 377 (MH+).

1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δH 1.5 (m, 3H), 2,9-2,7 (m, 2H), 3,4-3,4 (t, 1H), 4,7-4,4 (m,1H), 5,6-5,3 (m,1H), 7,0-6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 1H), 8,7 (s,1H), 9,6 (s, 1H). HPLC (Chiralcel OD-H 4.63250 mm 5 mkm, hexano/IPA 65/35, 1 ml/min, t ambiente, UV a 245 nm) RT 25,453 min., e.e >99,0%. 15

Ejemplo 43

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 11, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2,4-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-furo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto 20 del título.

Rendimiento: 10%

LC/MS: m/z = 331 (MH+)

1H RMN (CDCl3) δ: 1.28, 1.46-1.51, 1.59, 2.26, 2.59, 2.97, 3.21, 3.45, 4.52, 4.96, 5.24, 5.57, 5.70, 5.87, 7.06, 8.49, 8.72. 25

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 44

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-piazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2,4-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-furo [3,2-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 12% 5

LC/MS: m/z = 377 (MH+)

1H RMN (CDCl3) δ: 1.26, 1.45-1.51, 2.26, 2.61, 2.97, 3.21, 3.46, 4.52, 4.96, 5.24, 5.57, 5.70, 5.87, 7.05, 8.53, 8.83.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 10

Ejemplo 45

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2,4-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-tieno [3,2-c] piridina para proporcionar el 15 compuesto del título.

Rendimiento: 68%

LC/MS: m/z = 347 (MH+)

1H RMN (d6-DMSO) δ: 1.41, 2.16, 2.70-3.00, 3.45-3.55, 4.25-4.37, 5.46-5.59, 6.86-7.10, 8.66, 9.55.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 20 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 46

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo 25 [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 1,7,7-trimetil -2,3,4,7-tetrahidro-1H- [2] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 388 (MH-)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 47

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona 5

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 1,7,7-trimetil-2,3,4,7-letrahidro-1H- [2] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 343 (MH+) 10

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 48

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona

15

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 1,6,6-trimetil-2,3,4,6-tetrahidro-1H- [2] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 388 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 20 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 49

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo 25 [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 1,6,6-trimetil-2,3,4,6-tetrahidro-1H- [2] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 343 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 50

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona 5

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 1,5,5-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- [2] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 388 (MH+) 10

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 51

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona

15

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 1,5,5- trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- [2] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 343 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 20 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 52

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il) -[4-metil-]- (1H-tetrazol-5-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin- 5-il]- metanona

25

Se hace reaccionar (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona con 1H tetrazol bajo condiciones de reacción de Buchwald para proporcionar el compuesto del título.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

LC/MS: m/z = 429 (MH+)

(ver S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; S. L. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125,37; S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 2413). 5

Ejemplo 53

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il) -[4-metil-1-(1H-tetrazol-5-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin- 5-il]- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 52, se hace reaccionar (6-cloro-pirazolo [1,5-10 a] pirimidin-2-il)- (4-metil- 1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona con 1H tetrazol para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 384 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 15

Ejemplo 54

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il) -[7-metil-1-(1H-tetrazol-5-il)-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c]piridin- 6-il]- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 52, se hace reaccionar (6-bromo-pirazolo [1,5-20 a] pirimidin-2-il)- (7-metil- 1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)- metanona con 1H tetrazol para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 429 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 25

Ejemplo 55

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il) -[7-metil-1-(1H-tetrazol-5-il)-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c] piridin- 6-il]- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 52, se hace reaccionar(6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (7-metil- 1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)- metanona con 1H tetrazol para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 384 (MH+) 5

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 56 10

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il) -[4-metil-1-(1H-tetrazol-5-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,4-c] piridin- 5-il]- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 52, se hace reaccionar (6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil- 2,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,4-c] piridin-3-il)- metanona con 1H tetrazol para proporcionar el 15 compuesto del título.

LC/MS: m/z = 429 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 57 20

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il) -[4-metil-1-(1H-tetrazol-5-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,4-c] piridin- 5-il]- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 52, se hace reaccionar (6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil- 2,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,4-c] piridin-5-il)- metanona con 1H tetrazol para proporcionar el 25 compuesto del título.

LC/MS: m/z = 384 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 58

(2-Bromo-7-metil-4,7-dihidro-5H-furo [2,3-c] piridin-6-il)- (6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2-bromo-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro [2,3-c] piridina para proporcionar el 5 compuesto del título.

LC/MS: m/z = 441 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 59 10

(2-Cloro-7-metil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c] piridin-6-il)- (6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2-bromo-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título. 15

LC/MS: m/z = 396 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 60

2-Bromo-7-metil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c] piridin-6-il)- (6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona 20

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2-cloro-7-metil- 4,5,6,7-tetrahidrofuro [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 396 (MH+) 25

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 61

2-Cloro-7-metil-4,7-dihidro-5H-furo [2,3-c] piridin-6-il)- (6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2-cloro-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro [2.3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título. 5

LC/MS: m/z = 351 (MH+)

Los estereo-isómeros de este compuesto se separan. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 62

(2-Bromo-7-metil-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-il)- (6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona 10

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2-bromo-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 457 (MH+) 15

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 63

(2-Cloro-7-metil -4,7-dihidro-SH-tieno [2,3-c] piridin-6-il)- (6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

20

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2-bromo-7-metil -4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 412 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 25 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 64

(2-Bromo-7-metil-4,7- dihidro-SH-tieno [2,3-c] piridin-6-il)- (6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2-cloro-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 412 (MH+) 5

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 65

(2-Cloro-7-metil-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-il)- (6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

10

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 2-cloro-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 367 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 15 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 66

(3-Bromo-7- metil-4,7-dihidro-5H-furo [2,3-c] piridin-6-il)- (6-bromo-pirazolo[l,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo 20 [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-bromo-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro [2.3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 441 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 25

Ejemplo 67

(3-Cloro-7-metil-4,7-dihidro-5H-furo [2,3-c] piridin-6-il)- (6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-bromo-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 396 (MH+) 5

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 68

(3-Bromo-7-metil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c] piridin-6-il)- (6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

10

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-cloro-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 396 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 15 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 69

(3-Cloro-7-metil-4,7-dihidro-5H-furo [2,3-c] piridin-6-il)- (6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo 20 [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-cloro-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 351 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 25

Ejemplo 70

(3-Bromo-7-metil-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-il)- (6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-bromo-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 457 (MH+) 5

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 71

(3-Cloro-7-metil -4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-il)- (6-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

10

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-bromo-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 412 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 15 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 72

(3-Bromo-7-metil-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-il)- (6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-bromo-pirazolo 20 [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-cloro-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 412 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 25

Ejemplo 73

(3-Cloro-7-metil -4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-il)- (6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- metanona

En estrecha analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se hace reaccionar ácido 6-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2- carboxílico con 3-cloro-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 367 (MH+) 5

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 74

1-[5-(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2-carbonil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirrolo [3,2-c] piridin-1-il]- etanona 10

Se hace reaccionar (6-Bromo-piazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona con ácido acético para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 403 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 15 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 75

1-[5-(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2-carbonil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidropirrolo [3,2-c] piridin-1-il]- etanona

20

Se hace reaccionar (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona con ácido acético para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 358 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 25

Ejemplo 76

1-[6-(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2-carbonil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidropirrolo [2,3-c] piridin-1-il]- etanona

Se hace reaccionar (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (7-metil-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)- metanona con ácido acético para proporcionar el compuesto del título. 5

LC/MS: m/z = 403 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 77

1-[6-(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina-2-carbonil) -7-metil-4,5,6,7-tetrahidropirrolo[2,3-c] piridin-1-il]- 10 etanona

Se hace reaccionar (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (7-metil-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)- metanona con ácido acético para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 358 (MH+) 15

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 78

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona

20

Se hace reaccionar (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (7-metil-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo [2,3-c] piridin-6-il)- metanona con 4-metil-4.5,6,7-tetrahidro-oxazolo [4,5-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 363 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R. 25

Ejemplo 79

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona

Se hace reaccionar (6-Bromo-piazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (7-metil-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)- metanona con 2-fluoro-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo [4,5-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 318 (MH-)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 5 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 80

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-cloro-4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona

Se hace reaccionar (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (7-metil-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c] piridin-6-10 il)- metanona con 2-cloro-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo [4,5-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 397 (MH+)

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 81 15

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona

Se hace reaccionar (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (7-metil-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)- metanona con 2,4-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-oxazolo [4,5-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 377 (MH+) 20

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 82

(6-Bromo-piazolo [1,5-a] pyimidin-2-il)- (4-metil-2-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona 25

Se hace reaccionar (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (7-metil-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)- metanona con 4-metil-2-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo [4,5-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 431 (MH+) 5

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Ejemplo 83

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-metoxi-4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona 10

Se hace reaccionar (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (7-metil-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)- metanona con 2-metoxi-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo [4,5-c] piridina para proporcionar el compuesto del título.

LC/MS: m/z = 393 (MH+).

Se separan los estereo-isómeros de este compuesto. El compuesto configurado en S tiene una actividad 15 diferente de aquella del compuesto configurado en R.

Se pueden obtener las formas estereoisoméricas puras (y en particular los isómeros ópticos) de los compuestos y los intermedios de esta invención mediante la aplicación de estos procedimientos conocidos en la técnica. Se pueden separar los diastereómeros mediante métodos de separación físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía líquida utilizando fases estacionarias quirales. Los 20 enantiómeros se pueden separar entre sí (isómeros ópticamente activos) mediante cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, se pueden separar los enantiómeros mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales.

Dichas formas estereoméricas puras también se pueden derivar de la forma estereomérica pura correspondiente a partir de los materiales de partida apropiados, dado que la reacción occurre 25 estereoselectivamente. Las formas estereoisoméricas de la Fórmula (I) se incluyen dentro del alcance de esta invención.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la Fórmula I son aquellas en donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases, que no son farmacéuticamente aceptables, también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación y purificación de compuestos farmacéuticamente 30 aceptables. Todas las sales ya sea farmacéuticamente aceptables o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionó anteriormente están destinadas a comprender las formas de sales no tóxicas terapéuticamente activas, que los compuestos de la fórmula I son capaces de formar. Las últimas se pueden obtener convenientemente al tratar la forma de base con tales ácidos apropiados como 35 ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos tales como clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, oxopropanoico, oxálico, malónico, sucínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi- 1,2,3-

propanetricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfónico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre.

Composiciones Farmacéuticas

Los ingredientes activos de la fórmula (I) de la invención, junto con uno o más adyuvantes convencionales, 5 portadores, o diluyentes, se pueden colocar en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y en tal forma se pueden emplear como sólidos, tales como comprimidos recubiertos o no recubiertos o comprimidos cargados, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o comprimidos cargados con los mismos, todas para uso oral; en la forma de supositorios o comprimidos para administración rectal o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (que incluye intravenoso o subcutáneo). 10

Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes nuevos o convencionales en proporciones especiales o convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo medido con el rango de dosificación diaria destinado a ser empleado. Los comprimidos que contienen uno (1) a cien (100) miligramos de ingrediente activo o, más ampliamente, cero punto 15 cinco (0.5) a quinientos (500) miligramos por comprimido, son de acuerdo con lo anterior formas de dosificación unitarias representativas adecuadas.

El término “portador” aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente, o vehículo con el cual se administra un compuesto activo. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones de dextrosa acuosas, soluciones de glicerol 20 acuosas, y aceites, que incluyen aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de maní, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. A.R. Gennaro, 20th Edition, describe portadores farmacéuticos adecuados en “Remington: The Science and Practice de Pharmacy”.

Método de Tratamiento y Formulaciones Farmacéuticas

Debido a su alto grado de actividad y su baja toxicidad, así como la presentación de un índice terapéutico 25 más favorable, los principios activos de la fórmula (I) de la invención se pueden administrar a un sujeto, por ejemplo, un cuerpo de animal vivo (que incluye un humano), en necesidad del mismo, para el tratamiento, alivio, o mejora, paliación, o eliminación de una indicación o afección que es susceptible a esta, o de forma representativa de una indicación o afección establecida en otros lugares en esta solicitud, preferiblemente al mismo tiempo, de forma simultánea, o junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, o diluyentes, 30 especialmente y preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica de los mismos, ya sea para administración oral, rectal, o parental (que incluye intravenosa y subcutánea) o en algunos casos ún ruta tópica, en una cantidad efectiva. Los rangos de dosificación adecuados son 1-1000 miligramos a diario, preferiblemente 10-500 miligramos a diario, y especialmente 50-500 miligramos a diario, dependiendo de la forma habitual del modo exacto de administración, forma en la que se administra, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto 35 involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

El término “terapéuticamente efectivo” aplicado a dosis o cantidad se refiere a aquella cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para resultar en un actividad deseada luego de la administración a un cuerpo de animal vivo en necesidad del mismo.

Se pueden administrar los agentes activos de la fórmula (I) de la presente invención oralmente, 40 tópicamente, parenteralmente, o mucosalmente (por ejemplo, bucalmente, mediante inhalación, o rectalmente) en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Es usualmente deseable utilizar la ruta oral. Se pueden administrar los agentes activos oralmente en la forma de una cápsula, un comprimido, o similares (ver Remington: The Science and Practice de Pharmacy, 20th Edition). Los medicamentos administrados oralmente se pueden administrar en la forma de un vehículo de 45 liberación con tiempo controlado, que incluye sistemas controlados de difusión, dispositivos osmóticos, matrices controladas de difusión, y matrices erosionables/degradables.

Para administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo de la fórmula (I) se puede combinar con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos tales como agentes de aglutinación (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, povidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por 50 ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol y otros azúcares reductores y no reductores, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, o sílice, ácido estérico, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo, estearato de calcio, y similares); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glucolato de almidón de sodio); o agentes de humectación (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), agentes colorantes y saborizantes, gelatina, edulcolorantes, gomas sintéticas y 55

naturales (tal como acacia, tragacanto o alginatos), sales de amortiguación, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Para la administración oral en forma líquida, los componentes de fármaco se pueden combinar con portadores inertes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (por ejemplo, etanol, glicerol, agua), agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de sorbitol o grasas comestibles hidrogenadas), agentes de emulsificación (por ejemplo, lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres 5 aceitoso, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (por ejemplo, metilo o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico), y similares. También se pueden agregar agentes de estabilización tales como antioxidantes (BHA, BHT, galato de propilo, ascorbato de sodio, ácido cítrico) para estabilizar las formas de dosificación.

Los comprimidos que contienen como compuesto activo un compuesto de la fórmula (I) se pueden recubrir 10 mediante métodos bien conocidos en la técnica. También se pueden introducir las composiciones de la invención que contienen como compuesto activo un compuesto de la fórmula (I) en perlas, microesferas o microcápsulas, por ejemplo, fabricadas de ácido poliglícolico/ ácido láctico (PGLA). Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones, o ellas se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Las 15 preparaciones para la administración oral se pueden formular de forma adecuada para dar liberación controlada o pospuesta del compuesto activo.

También se puede administrar los fármacos activos de la fórmula (I) en la forma de sistemas de suministro liposoma, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multlamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o 20 fosfatidilcolinas, como se conoce bien.

También se pueden suministrar los fármacos de la invención que contienen como compuesto activo un compuesto de la fórmula (I) mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. También se pueden acoplar fármacos activos con polímeros solubles como portadores de fármaco objetivables. Tales polímeros incluyen povidona, copolímero de piran, polihidroxi- propil 25 metacrilamida- fenol, polihidroxi-etil- aspartamida- fenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, se puede acoplar el fármaco activo a una clase de polímeros biodegradables útiles en liberación controlada alcanzada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglícolico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglícolico, caprolactona poliepsilón, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetalrs, polihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque antipáticos o reticulados de hidrogeles. 30

Para administración mediante inhalación, los terapéuticos de acuerdo con la presente invención que contienen como compuesto activo un compuesto de la fórmula (I) se pueden suministrar convenientemente en la forma de una presentación de rociado por aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar 35 al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Las formulaciones de la invención que contienen un compuesto de la fórmula (I) se pueden suministrar parenteralmente, es decir, mediante administración intravenosa (i.v.), intracerebroventricular (i.c.v.), subcutánea 40 (s.c.), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subdérmica (s.d.), o intradérmica (i.d.), mediante inyección directa, a través de, por ejemplo, inyección por bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en contenedores multi- dosis, con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como excipientes, suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de 45 suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril, antes de uso.

También se pueden formulares composiciones de la presente invención que contienen un compuesto de la fórmula (I) para administración rectal, por ejemplo, como supositorios o enemas de retención (por ejemplo, que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao o otros glicéridos). 50

Las composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) pueden, si se desea, estar presentes en un empaque o dispositivo dispensador, que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo y/o pueden contener niveles de dosificación diferentes para facilitar la titulación de la dosificación. El empaque puede, por ejemplo, comprender lámina de metal o plástica, tal como un empaque de blíster. El empaque o dispositivo dispensador se puede acompañar por instrucciones para administración. También 55 se pueden preparar composiciones de la invención formuladas en un portador farmacéutico compatible, colocado en un contenedor apropiado, y etiquetado para el tratamiento de una afección indicada.

Como se describe aquí, la dosis de los componentes en las composiciones de la presente invención se determina para asegurar que la dosis administrada continuamente o intermitentemente no excederá una cantidad determinada después de consideración de los resultados en animales de prueba y las condiciones individuales de un paciente. Una dosis específica naturalmente varía dependiendo del procedimiento de dosificación, las condiciones de un paciente o un sujeto animal tal como edad, peso corporal, sexo, sensibilidad, alimentación, periodo de 5 dosificación, fármacos utilizados en combinación, gravedad de la enfermedad. La dosis apropiada y tiempos de dosificación bajo ciertas afecciones se pueden determinar mediante la prueba basada en los índices descritos anteriormente pero se pueden refinar y finalmente decidir de acuerdo con el juicio del médico y las circunstancias de cada paciente (edad, afección general, severidad de síntomas, sexo, etc.) de acuerdo con técnicas clínicas estándar.

Se pueden determinar la toxicidad y eficacia terapéutica de las composiciones de la invención mediante 10 procedimientos farmacéuticos estándar en animales experimentales, por ejemplo, al determinar el LD50 (la dosis letal a 50% de la población) y el ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación ED50/LD50. Se prefieren las composiciones que exhiben grandes índices terapéuticos.

Ejemplos 15

Con la ayuda de disolventes utilizados comúnmente, agentes auxiliares y portadores, los productos de reacción se pueden procesar en comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, soluciones para goteo, supositorios, inyección y preparaciones de infusión, y similares y se pueden aplicar terapéuticamente mediante la ruta oral, rectal, parenteral, y rutas adicionales. Las composiciones farmacéuticas representativas de acuerdo con la presente invención son: 20

(a) Los comprimidos adecuados para administración oral que contienen el ingrediente activo, se pueden preparar mediante técnicas de formación de comprimidos convencionales.

(b) Para supositorios, se puede emplear cualquier base para supositorio habitual para incorporación en ella del ingrediente activo mediante un procedimiento habitual, tal como un polietileneglicol que es un sólido a temperatura ambiente normal pero que se funde en o aproximadamente la temperatura 25 corporal.

(c) Para las soluciones estériles parentales (que incluye intravenosas y subcutáneas), se emplea el ingrediente activo junto con ingredientes convencionales en cantidades, tales como por ejemplo cloruro de sodio y agua doblemente destilada en cantidad suficiente, de acuerdo con el procedimiento convencional, tal como filtración, relleno aséptico en ampollas o botellas de goteo IV, y autoclave para esterilidad. 30

Otras composiciones farmacéuticas adecuadas serán evidentes inmediatamente para un experto en la técnica.

Ejemplos de Formulación para los compuestos de la fórmula (1):

Los siguientes ejemplos se dan en forma de ilustración. Como ingrediente activo, se puede utilizar el compuesto de acuerdo con ejemplo 76. 35

Ejemplo 1 Formulación de Comprimido

Una formulación adecuada para un comprimido que contiene 10 miligramos de ingrediente activo es como sigue:

mg

Ingrediente activo

10

Lactosa

61

Celulosa microcristalina

25

Talco

2

Estearato de magnesio

1

Dióxido de silicio coloidal

1

Ejemplo 2 Formulación de Comprimido Recubierto

Otra formulación adecuada para un comprimido que contiene 100 mg es como sigue:

mg

Ingrediente activo

100

Povidona, reticulada

10

Almidón de papa

20

Povidona

19

Estearato de magnesio

1

Celulosa microcristalina

50

Película recubierta y coloreada.

El material recubierto con película consiste de:

Hipromelosa

10

Celulosa microcrist.

5

Talco

5

Polietilenglicol

2

Pigmentos de color

5

Ejemplo 3 Formulación de Cápsula

Una formulación adecuada para una cápsula que contienen 50 miligramos de ingrediente activo es como sigue: 5

Ingrediente activo Almidón de maíz

Mg 50 26

Fosfato de calcio dibásico Talco

50 2

Dióxido de silicio coloidal

2

Esta formulación se carga en una cápsula de gelatina.

Ejemplo 4 Solución para inyección

Una formulación adecuada para una solución inyectable es como sigue:

Ingrediente activo

mg 10

Cloruro de sodio

mg en cantidad suficiente

Agua para inyección

ml agregar 1.0

Ejemplo 5 Formulación líquida oral

Una formulación adecuada para 1 litro de una solución oral que contiene 2 miligramos de ingrediente activo en un mililitro de la mezcla es como sigue:

Ingrediente activo Sacarosa

Mg 2 250

Glucosa

300

Sorbitol

150

sabor naranja Colorante Agua purificada

10 en cantidad suficiente agregar 1000 ml

Ejemplo 6 Formulación líquida oral

Otra formulación adecuada para 1 litro de una mezcla líquida que contienen 20 miligramos de ingrediente 5 activo en un mililitro de la mezcla es como sigue:

g

Ingrediente activo

20.00

Tragacanto

7.00

Glicerol

50.00

Sacarosa

400.00

Metilparabeno

0.50

Propilparabeno

0.05

Sabor de grosella negra

10.00

Color rojo soluble

0.02

Agua purificada

agregar 1000 ml

Ejemplo 7 Formulación líquida oral

Otra formulación adecuada para 1 litro de una mezcla líquida que contiene 2 miligramos de ingrediente activo en un mililitro de la mezcla es como sigue:

g

Ingrediente activo

2

Sacarosa

400

Tintura de cáscara de naranja amarga

20

Tintura de cáscara de naranja dulce

15

Agua purificada

agregar 1000 ml

Ejemplo 8 Formulación en aerosol

180 g de la solución de aerosol contiene:

Ingrediente activo Ácido oleico

g 10 5

Etanol

81

Agua purificada

9

Tetrafluoroetano

75

15 ml de la solución se cargan en latas de aluminio para aerosol, se tapan con una válvula de dosificación, se purgan con 3.0 bar.

Ejemplo 9 Formulación de Sistema Trans-Dérmico 5

100 g de la solución contienen:

g

Ingrediente activo

10.0

Etanol

57.5

Propilenglicol

7.5

Dimetilsulfóxido

5.0

Hidroxietilcelulosa

0.4

Agua purificada

19.6

1.8 ml de la solución se colocan en un vellón recubierto por un papel adhesivo. El sistema se cierra por una capa protectora que será removida antes de uso.

Ejemplo 10 Formulación de nanopartícula

10 g de nanopartículas de polibutilcianoacrilato contienen: 10

Ingrediente activo Poloxámero

g 1.00 0.10

Butilcianoacrilato Manitol

8.75 0.10

Cloruro de sodio

0.05

Se preparan las nanopartículas de polibutilcianoacrilato mediante polimerización por emulsión en una mezcla de agua/ HCl 0.1 N/etanol como medio de polimerización. Las nanopartículas en la suspensión se liofilizan finalmente bajo vacío.

Ejemplo 11 Formulación de suspensión

1.0 g de la suspensión contiene lo siguiente:

g

Ingrediente activo

0.10

Hipromelosa

0.01

Agua purificada

agregar 1.0 g

Se dispersa hipromelosa en agua de forma homogénea con un mezclador/ mezcladora de alta velocidad. Después de aproximadamente una hora de tiempo de hidratación de la hipromelosa, el ingrediente activo se mezcla de forma homogénea en la solución de hipromelosa. La viscosidad de la suspensión se puede ajustar mediante la 5 cantidad de hipromelosa, que resulta en una suspensión muy estable con una muy lenta tendencia de sedimentación de partícula y aglomeración de partícula.

Ejemplo 12 Solución para Inyección

1.0 ml de solución contiene:

g

Ingrediente activo

0.05

Manitol

en cantidad suficiente

DMSO

0.10

Agua para inyección

Agregar 1.0 ml

El ingrediente activo se disuelve en DMSO mediante agitación y calentamiento (solución 1). Se disuelve el 10 manitol en WFI (solución 2). Después de enfriamiento a temperatura ambiente l solución 1 se mezcla con la solución 2 mediante agitación continua. La solución se esteriliza mediante filtración por autoclave.

Farmacología

Los principios activos de la presente invención, y composiciones farmacéuticas que los contienen y método de tratamiento de ellos, se caracterizan por propiedades únicas y ventajosas. Los compuestos y composiciones 15 farmacéuticas de los mismos exhiben, en procedimientos de prueba confiables aceptados estándar, las siguientes características y propiedades valiosas

Ensayos de Unión para la Caracterización de Antagonistas de mGluR5

La [3H]-MPEP (2-metil-6-(feniletinil) piridina) se une a los sitios moduladores alostéricos de transmembrana de los receptores de mGluR5 en membranas corticales. 20

Preparación de membranas corticales de rata:

Se decapitan ratas Sprague-Dawley macho (200-250 g) y se remueven sus cerebros rápidamente. La corteza se disecta y se homogeniza en 20 volúmenes de sacarosa 0.32 M enfriada con hielo utilizando un homogenizador de vidrio -Teflon. El homogenato se centrifuga a 1000 x g durante 10 minutos. Se desecha el sedimento y el sobrenadante se centrifuga a 20,000 x g durante 20 minutos. El sedimento resultante se re- suspende 25 en 20 volúmenes de agua destilada y se centrifuga durante 20 minutos a 8000 x g. Luego el sobrenadante y la capa de leucocitos se centrifugan a 48,000 x g durante 20 minutos en la presencia de 50 mM de Tris- HCl, pH 8.0. El sedimento luego se re-suspende y se centrifuga dos a tres veces más a 48,000 x g durante 20 minutos en la presencia de 50 mM de Tris-HCl, pH 8.0. Se llevan a cabo todas las etapas de centrifugación a 4° C. Después de la resuspensión en 5 volúmenes de 50 mM de Tris-HCl, pH 8.0 la suspensión de membrana se congela rápidamente -30 80° C.

En el día del ensayo se descongelan las membranas y se lavan cuatro veces mediante resuspensión en 50 mM de Tris-HCl, pH 8.0 y centrifugación a 48,000 x g durante 20 minutos y finalmente se re-suspenden en 50 mM de Tris-HCl, pH 7.4. La cantidad de proteína en la preparación de membrana final (500-700 μg/ml) se determina de acuerdo con el método de Lowry (Lowry O. H. et al. 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275).

Ensayo de [3H]-MPEP 5

Se inician las incubaciones al agregar [3H]-MPEP (50.2 Ci/mmol, 5 nM, Tocris, GB) en frascos con 125-250 μg de proteína (volumen total 0.25 ml) y varias concentraciones de los agentes. Alternativamente, se desarrollan ensayos con [3H]-MMPEP (clorhidrato de 2-(3-metoxifeniletinil) -6-metilpiridina) como radioligando. Se continúan las incubaciones a temperatura ambiente durante 60 minutos (se alcanza equilibrio bajo las condiciones utilizadas). La unión no específica se define por la adición de MPEP no etiquetado (10 mM). Se terminan las incubaciones 10 utilizando un sistema de filtro Millipore. Las muestras se enjuagan dos veces con 4 ml de amortiguador de ensayo enfriado con hielo sobre filtros de fibra de vidrio (Schleicher & Schuell, Alemania) bajo un vacío constante. Luego de la separación y enjuague, los filtros se colocan en líquido de centelleo (5 ml Ultima Gold, Perkin Elmer, Alemania) y radioactividad retenida en los filtros se determina con un contador de centelleo líquido convencional (Canberra Packard. Alemania). 15

La unión específica es extremadamente alta es decir normalmente > 85% y esencialmente independiente del amortiguador (Tris o HEPES ambos 50 mM) y pH (6.8-8.9). Hay una dependencia de una proteína saturable clara y la concentración de proteína escogida utilizada para los ensayos posteriores (500-700 μg/ml) está dentro de la porción lineal de esta dependencia. El MPEP frío desplaza el ligando caliente con un IC50 de 11.2 6 0.64 nM. El Kd del [3H]-MPEP de 13.6 nM se determina mediante análisis Scatchard y se utiliza de acuerdo con la relación Cheng 20 Prussoff para calcular la afinidad de los desplazadotes como valores Kd (IC50 de MPEP frío equivale a un Ki de 8.2 nM). El Bmax es 0.56 pm/ mg de proteína.

Ensayos Funcionales de Receptores de mGluR5

Estudios de Calcio Citosólico con células transfectadas establemente:

Células de ovario de hámster Chino (células CHO-K1), transfectadas establemente para expresión inducible 25 de un receptor humano de glutamato metabotrópico mGluR5, se siembran en placas de 96 pozos de fondo negro a un densidad de 35.000 células por pozo. El medio de crecimiento estándar utilizado (Medio Eagle modificado de Dulbecco, DMEM más 1-prolina) contiene isopropil-β-D-tiogalactopiranosid inductor apropiado (IPTG) para lograr expresión de receptor óptima. Un día después de la siembra el medio de crecimiento se intercambia por Ca-Kit reconstituido (Molecular Devices, USA) y se incuba durante una hora. El Ca-Kit se reconstituye en un amortiguador 30 de ensayo que contiene 20 mM de HEPES pH 7.4, piruvato transaminasa glutámica, fosfato de piridoxal y piruvato de sodio en solución de sal balanceada de Han (HBBS). Los compuestos agonísticos para el receptor provocan aumentos en el calcio citosólico que se puede medir como incrementos en las señales de fluorescencia mediante el uso de un lector de placa de formación de imagen de fluorescencia (Molecular Devices). Para analizar su potencia para modular los compuestos de prueba de respuesta a Ca, disueltos en una concentración de DMSO final de 0.5%, 35 se agrega en línea 5 minutos antes el agonista al receptor (ácido L-quiscuálico a una concentración que da ~80% de la señal máxima).

Cultivo de Astrocito:

Se preparan cultivos de astrocito primario a partir de cortezas de ratas recién nacidas como se describe por Booher and Sensenbrenner (1972, Neurobiology 2(3):97-105). Brevemente, se decapitan crías de rata Sprague-40 Dawley (2 - 4 d de edad) y se disectan las neocortezas, se desintegran con un filtro de nylon (tamaño de poro 80 mm) y se trituran cuidadosamente. La suspensión celular se coloca en matraces pre- cubiertos con poli-D-lisina (Costar, Holanda) y se cultivan en Medio Eagle Modificado Dulbecco (DMEM, Invitrogen, Alemania) se complementan con 10% suero bovino fetal (FCS, Sigma. Alemania), 4 mM de glutamina y 50 μg/ml de gentamicina (ambos de Biochrom, Alemania) a 37° C en una atmósfera humidificada de 5% de CO2/ 95% de aire durante 7 d con 45 intercambio del medio en el día 2 y 6.

Después de 7 días in vitro (DIV), las células se agitan durante la noche a 250 rpm para remover los oligodendrocitos y microglía. Al siguient día, los astrocitos se enjuagan dos veces con CMF-PBS (solución salina amortiguada con fosfato libre de calcio y magnesio, Biochrom, Alemania), se tripsinizan y se colocan en subplacas sobre placas de 96 pozos precubiertas con poli-D-lisina (Greiner, Alemania) a una densidad de 40,000 células/pozo. 50 24 h después de establecer el cultivo secundario los astrocitos se enjuagan con PBS++ (salina amortiguada con fosfato, Biochrom, Alemania) y se alimentan con medios definidos para astrocito (ADM) que consiste de DMEM que contiene 1x de complemento G5 (Invitrogen, Alemania), 0.5 μg/ml de sulfato de heparán, y 1.5 μg/ml de fibronectina (ambos de Sigma, Alemania) (Miller et al., (1993) Brain Res. 618(1):175-8). 3 d después el medio se intercambia y

las células se incuban durante otros 2-3 d, de tal amnera que el tiempo de los astrocitos de experimentos es 14-15 DIV.

Inmunocitoquímica

Se desarrolla inmunoteñido para confirmar la presencia de marcadores astrocíticos tales como la proteína gliofibrilar ácida (GFAP) así como también para monitorear la expresión de los receptores de mGluR5. 5

Estudios de Calcio Citosólico con astrocitos:

Se mide el aumento de calcio citosólico después de la estimulación con el L-quiscualato agonista de mGluR5 utilizando un lector fluorométrico de placas de imagen (FLIPR) y el Ca-Kit (ambos de Molecular Devices). Antes de la adición del agonista o antagonista se aspira el medio y las células se cargan durante 2 h a TA con 150 μl de amortiguador de carga que consiste de tinte sensible a Ca reconstituido en cloruro de sodio (123 mM), cloruro de 10 potasio (5.4 mM), cloruro de magnesio (0.8 mM), cloruro de calcio (1.8 mM), D-glucosa (15 mM), y HEPES (20 mM), pH 7.3. Posteriormente, las placas se transfiere a FLIPR para detectar el aumento de calcio con la adición de 1-quiscualato (100 nM) medido como unidades de fluorescencia relativas (RFU). Si se prueban los antagonistas, estos compuestos se pre-incuban durante 10 minutos a TA antes de adición del agonista respectivo.

Para los moduladores positivos, las curvas de concentración- respuesta para el quiscualato se desarrollan 15 en la presencia a ausencia de 10 μM d modulador para determinar el grado de incremento de potenciación/ potencia de agonista. Después de eso, las curvas de concentración- respuesta para el modulador positivo se desarrollan en la presencia de una concentración fija de quiscualato que muestra la ventana más grande para la potenciación (normalmente 10-30 nM).

Análsis de datos 20

El incremento de señal de fluorescencia después de la adición de agonista refleja el aumento de calcio citosólico. Las inconsistencias en la cantidad de células por pozo se normalizan al utilizar la corrección de uniformidad espacial del software FLIPR. La media de los datos temporales replicados (n=3-5) se calcula y se utiliza para la representación gráfica. Para la evaluación de la farmacología, los cambios del calco en la respuesta en diferentes concentraciones de agonista o antagonista se determinan utilizando un cálculo máximo menos el mínimo 25 (MaxMin).

Se determinan todas las respuestas (valores RFU) como porcentaje de control (= respuesta máxima). Los EC50 y IC50 se calculan de acuerdo con la ecuación lógica utilizando GraFit 5.0 (Erithacus Software, GB) o Prism 4.0 (GraphPad Software, USA). Los compuestos de la presente invención tienen una potencia (IC50) dentro deun rango de aproximadamente 0.5 nM a aproximadamente 100 mM. 30

En conclusión, a partir de lo anterior, es evidente que la presente invención proporciona aplicaciones novedosas y valiosas y usos de los compuestos de la presente invención, cuyos compuestos comprenden el principio activo de acuerdo con la presente invención, así como también composiciones farmacéuticas novedosas de los mismos y métodos de preparación de los mismos y de tratamiento de ellos.

El mayor orden de actividad del agente activo de la presente invención y composiciones del mismo, como 35 se evidencia por las pruebas reportadas, es indicativo de utilidad con base en su valiosa actividad en seres humanos así como también en animales inferiores. No se ha completado la evaluación clínica en seres humanos. Se entenderá claramente que la distribución y mercadeo de cualquier compuesto o composición que cae dentro del alcance de la presente invención para uso en seres humanos tendrá por supuesto que basarse en la aprobación anterior por las agencias gubernamentales que son responsables de y autorizadas para emitir un juicio sobre tales 40 cuestiones.

Los compuestos actuales de la fórmula (I) representan una clase novedosa de los moduladores de MGluR5. En vista de su potencia, ellos serán productos terapéuticos útiles en un amplio rango de trastornos, en particular trastornos del SNC, que involucran excitación inducida por glutamato excesiva.

Estos compuestos de acuerdo con lo anterior encuentran aplicación en el tratamiento de los trastornos de 45 un cuerpo de animal vivo, especialmente un humano, como se enumeró anteriormente en la descripción.

Estos compuestos también encuentran aplicación en el tratamiento de indicaciones en un cuerpo de animal vivo, especialmente un humano, en donde una afección particular no existe necesariamente pero en donde un parámetro fisiológico particular se puede mejorar a través de la administración de los compuestos actuales, que incluyen mejora cognitiva. 50

También se puede alcanzar neuroprotección así como también mejora cognitiva al combinar la aplicación de estos compuestos con antagonistas del receptor de NMDA como Memantina y Neramexano.

El método para tratar un cuerpo de animal vivo con un compuesto de la invención, para la inhibición del progreso o alivio de la dolencia seleccionada allí, es como se estableció previamente mediante cualquier ruta farmacéutica aceptada normalmente, que emplea la dosificación seleccionada que es efectiva en el alivio de la 5 dolencia particular que se desea que se alivie. El uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal vivo para la inhibición del progreso o alivio de las dolencias o afecciones seleccionadas, particularmente dolencias o afecciones susceptibles a tratamiento con un modulador de mGluR del Grupo I se lleva a cabo en la forma usual que comprende la etapa de mezclar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un diluyente farmacéuticamente aceptable, excipiente, o portador, y el método de 10 tratamiento, composiciones farmacéuticas, y uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento.

Las composiciones farmacéuticas representativas preparadas al mezclar el ingrediente activo con un excipiente farmacéuticamente aceptable, diluyente, o portador, incluyen comprimidos, cápsulas, soluciones para inyección, formulaciones orales líquidas, formulaciones en aerosol, formulaciones TDS, y formulaciones de 15 nanopartículas, para producir así medicamentos paraíso oral, inyectable, o dérmico, también de acuerdo con lo anterior.

Tabla A1 (estudios de Calcio Citosólico con células transfectadas establemente)

Compuesto

Nombre Químico mCluR5_FLI PR_h_CHO_ NAM_ IC50 [μM]

6-bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina; 0,0807

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 0,1044

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 0,0929

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 0,0636

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 0,0820

Compuesto

Nombre Químico mCluR5_FLI PR_h_CHO_ NAM_ IC50 [μM]

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 0,0440

6-cloro-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina; 0,2055

6-bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina; 0,1072

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; isómero R: rotación óptica: -22,2˚; 0.0234

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 0,1473

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; S-isomer; rotación óptica: +22,2˚; 4,4167

Tabla A2 (prueba de cultivo de Astrocito)

Compuesto

Nombre Químico mGluR5_FLIP R_r_rpA_ IC50 [μM]

6-bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina 0,023

Compuesto

Nombre Químico mGluR5_FLIP R_r_rpA_ IC50 [μM]

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,0228

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,021

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0.021

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,021

6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-tetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,024

6-cloro-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina 0,064

6-bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina 0,0805

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona (isómero R) 0,02

Compuesto

Nombre Químico mGluR5_FLIP R_r_rpA_ IC50 [μM]

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,036

Tabla A3 (Resultados de Ensayo de 3H-MPEP)

Compuesto

Nombre Químico mGluR5_M_M PEPP_r_CTX IC50[μM]

6-bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina 0,08

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,012

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,02

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,117

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,15

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,055

Compuesto

Nombre Químico mGluR5_M_M PEPP_r_CTX IC50[μM]

6-cloro-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina 0,11

6-bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina 0,214

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona (isómero R) 0,01

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 0,017

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de pirazolo- pirimidina de la fórmula (I)

   en donde

   Y1, Y2 e Y3 son independientemente CR10, CR11, CR10R11, NR12, S o O, 5

   por lo cual por lo menos uno de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;

   o Y1 e Y2 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

   o Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

   R1 representa cloro o bromo;

   R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; 10

   R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

   R2 y R3 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo

   R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

   R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

   R4 y R5 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo; 15

   R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

   R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

   R6 y R7 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

   R2 o R3 junto con R6 o R7 pueden formar un radical bivalente de tipo CH2-CH2 o CH2-O;

   R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, 20 trifluorometoxi, arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, di-cicloalquilamino C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilamino C3-7, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquenilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquinilamino C2-6, alquenilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, 25 alquenilo C2-6-alquinilamino C2-6 arilamino, diarilamino, aril-alquilamino C1-6, aril-alquenilamino C2-6, aril-alquinilamino C2-6, aril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilamino, diheteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, heteroaril-alquenilamino C2-6, heteroaril-alquinilamino C2-6, heteroaril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil- alquilamino C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6, heterociclil-alquinilamino C2-6, heterociclil-cicloalquilamino C3-7, heterociclilarilamino, 30 heterociclilhetero-arilamino, acilo, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxi C3-7- carbonilo, alqueniloxicarbonilo C2-6, alquiniloxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-7, di-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo C2-6, di-alquenilaminocarbonilo C2-6, di-35

   alquinilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquenilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquinilo C2-6-aminocarbonilo, alquenilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-alquinilaminocarbonilo C2-6, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, aril- alquilaminocarbonilo C1-6, aril-alquenilaminocarbonilo C2-6, aril-alquinilaminocarbonilo C2-6, aril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7 heteroarilaminocarbonilo, diheteroarilaminocarbonilo, heteroaril-alquilaminocarbonilo C1-6, heteroaril- 5 alquenilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-alquinilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, heteroarilarilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, diheterociclilamino-carbonilo, heterociclil-alquilaminocarbonilo C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6-carbonilo, heterociclil-alquinilaminocarbonilo C2-6, heterociclil-cicloalquilo C3-7- aminocarbonilo, heterociclilarilaminocarbonilo, heterociclilheteroarilamino-carbonilo, alquilsulfinilo C1-6, cicloalquilsulfinilo C3-7, alquenilsulfinilo C2-6, alquinilsulfinilo C2-6, arilsulfinilo, 10 heteroarilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, alquenilsulfonilo C2-6, alquinilsulfonilo C2-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6 o arilsulfonilamino; y

   R12 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo o 15 heteroarilsulfonilo;

   e isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y polimorfos de los mismos.
2. 2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y2 denota CR10 e Y3 denota CR11 o en donde Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C = CR11.
3. 3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, en donde Y2 e Y3 juntos 20 denotan un grupo R10C= CR11 y en donde Y1 es un grupo CR11, NR12, S o O.
4. 4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde uno de los grupos Y1, Y2 e Y3 denota un grupo CR10 y uno de los grupos Y1, Y2 e Y3 denota un grupo CR” en donde uno de los dos radicales R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa un grupo de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6. 25
5. 5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2, R3, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; y R6 y R7 representan hidrógeno o metilo.
6. 6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 representan metilo o etilo y R3 representan hidrógeno y que tiene por lo menos un átomo de carbono quiral. 30
7. 7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Y1 representa O, S o NH.
8. 8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2, R3, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; R6 y R7 representan hidrógeno o metilo y R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, flúor, bromo, trifluorometilo o 35 fenilo.
9. 9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos:

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 40

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazoto [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-] piridin-5-il)- metanona 45

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5- a] pirimidin- 2- il)- (4- trifluorometil- 6,7- dihidro-4H-tieno [3,2- c] piridin- 5- il)- metanona 5

   (6- Cloro- pirazolo [1,5- a] pirimidin- 2- il)- (4- trifluorometil- 6,7- dihidro-4H-tieno [3,2- c] piridin- 5- il)- metanona

   6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 10

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Broma-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3,4-trimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3,4-trimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 15

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3-difluoro-4- metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 20

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3-difluoro-4- metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-2-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2- c] piridin-5- il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-2-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2- c] piridin-5- il)- 25 metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 30

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-S-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (8-metil-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-7-il)- metanona 5

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (8-metil-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-7-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,7] naftiridin-2-il)- metanona

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,7] naftiridin-2-il)- metanona

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pynmidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,6]naftyndin-2-il)- metanona

   (6-Clora-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidra-1H-[2,6] naftiridin-2-il)- metanona 10

   5-[(6-Bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)carbonil] -3-fenil-4,5,6,7-tetrahidroisoazolo[4,5-c] piridina

   5-[(6-Bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)carbonil] -3-fenil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [4,5-c] piridina;

   6-Bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 15

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

   6-Cloro-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina; 20

   6-Cloro-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina;

   6-Bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina;

   6-Bromo-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6-Broma-pirazolo [1,5-a] pirinfdin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 25

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6- Cloro- pirazolo [1,5- a] pirinfdin- 2- il)- (4- trifluorometil- 6,7- dihidro-4H- tieno [3,2- c] piridin- 5- il)- metanona;

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 30

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirinidin-2-il)- (2-cloro-4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona; 5

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

   (6- Bromo- pirazolo [1,5- a] pirimidin- 2- il)- (2- metoxi- 4- metil- 6,7- dihidro- 4H- oxazolo [4,5- c] piridin- 5- il)- metanona;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidm-2-il)- (1-metil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona; 10

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

   (6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona; 15

   (6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

   y los isómeros ópticos, polimorfos y sales de adición ácida o básica farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos.
10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y que tiene la siguiente fórmula (IA),

    20

    en donde

    Y1 representa NH, S, o O;

    R1 representa cloro o bromo;

    R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

    R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; 25

    R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

    R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

    R7 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo y

    R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

    y los isómeros ópticos, polimorfos y sales de adición ácida o básica farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos. 5
11. 11. Un compuesto de la reivindicación 10, en donde R2, R3, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o metilo; y R6 y R7 representan hidrógeno; y R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo C1-6.
12. 12. Un compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 o un isómero óptico y sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato y polimorfo del mismo para uso como un medicamento. 10
13. 13. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 o un isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo para la preparación de un medicamento.
14. 14. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada de: enfermedad de Alzheimer, 15 síndrome/enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (BSE), infecciones relacionadas con priones, enfermedades que involucran disfunción de mitocondria, enfermedades que involucran β-amiloide y/o tauopatía, síndrome de Down, encefalopatía hepática, enfermedad de Huntington, enfermedades neuronales motrices, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), atrofia olivoponto cerebelosa, déficit cognitivo post- operativo (POCD), lupus eritamatoso sistémico, esclerosis sistémica, síndrome de 20 Sjogren, Lipofuscinosis Ceroideas Neuronales, ataxias cerebelosas neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, demencia de Parkinson, deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos en varias formas de deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos en varias formas de demencia, demencia pugilística, demencia de lóbulo frontal y vascular, deterioro cognitivo, deterioro del aprendizaje, lesiones en los ojos, enfermedades en los ojos, trastornos en los ojos, glaucoma, retinopatía, degeneración macular, lesiones de cabeza, cerebro o de 25 la médula espinal, trauma de cabeza, cerebro o de la médula espinal, trauma, hipoglucemia, hipoxia, hipoxia perinatal, isquemia, isquemia que resulta de paro cardiaco o apoplejía o operaciones o trasplantes relacionados con bypass, convulsiones, convulsiones epilépticas, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica, lesión del oído interno, lesión del oído interno en acúfeno, acúfeno, lesión del oído interno inducido por fármaco o sonido, acúfeno por fármaco o sonido, discinesias inducidas por 1-dopa, 30 discinesias inducidas por 1-dopa en terapia de enfermedad de Parkinson, discinesias, discinesia en enfermedad de Huntington, discinesias inducidas por fármaco, discinesias inducidas por neurolépticos, discinesias inducidas por haloperidol, discinesias inducidas por dopaminomiméticos, corea, corea de Huntington, atetosis, distonia, estereotipia, balismo, discinesias tardías, trastorno de tics, tortícolis espasmódica, blefaroespasmo, distonia focal y generalizada, nistagmo, ataxias cerebelosas hereditarias, 35 degeneración corticobasal, temblor, temblor esencial, abuso, adición, adición de nicotina, abuso de nicotina, adición a alcohol, abuso de alcohol, adición a opio, abuso de opio, adición a cocaína, abuso de cocaína, adición a anfetamina, abuso de anfetamina, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), síndrome de déficit de atención (ADS), síndrome de las piernas inquietas (RLS), hiperactividad en 40 los niños, autismo, demencia, demencia en enfermedad de Alzheimer, demencia en síndrome de Korsakoff, síndrome de Korsakoff, demencia vascular, demencia relacionada con infecciones por VIH, encefalopatía por VIH-1, encefalopatía por SIDA, SIDA demencia compleja, demencia relacionada con SIDA, trastorno depresivo mayor, depresión mayor, depresión, depresión que resulta de infección por virus Borna, depresión mayor que resulta de infección por virus Borna, trastorno maniaco- depresivo bipolar, tolerancia a 45 fármaco, tolerancia a fármaco para opioides, trastornos de movimiento, síndrome X frágil, síndrome del intestino irritable (IBS), migraña, esclerosis múltiple (MS), espasmos musculares, dolor, dolor crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático diabético (DNP), dolor relacionado con artritis reumatoide, alodinia, hiperalgesia, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, trastorno por estrés postraumático (PTSD), esquizofrenia, síntomas cognitivos positivos o negativos de esquizofrenia, espasticidad, síndrome 50 de Tourette, incontinencia urinaria, vómitos, afecciones pruriginosas, prurito, trastornos del sueño, trastornos de micción, trastorno neuromuscular en el tracto urinario inferior, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), disfunción gastrointestinal, enfermedad del esfínter esofágico inferior (LES), trastornos gastrointestinales funcionales, dispepsia, regurgitación, infección de las vías respiratorias, bulimia nerviosa, laringitis crónica, asma, asma relacionada con reflujo, enfermedad del pulmón, trastornos 55 alimenticios, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, obesidad mórbida adición al alimento, trastornos por atracón, agorafobia, trastorno por ansiedad generalizado, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático, fobia social, trastornos fóbicos, trastorno por ansiedad inducido por sustancias, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno

    esquizofreniforme, trastorno sicótico inducido por sustancias, o delirio; inhibición de crecimiento celular de tumor, migración, invasión, adhesión y toxicidad en los tejidos periféricos, sistema nervioso periférico y SNC; neoplasia, hiperplasia, displasia, cáncer, carcinoma, sarcoma, cáncer oral, carcinoma epidermoide (SCC), carcinoma epidermoide oral (SCC), carcinoma broncopulmonar, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de colon, carcinoma colorectal, 5 rabdomiosarcoma, tumor de cerebro, tumor de un tejido nervioso, glioma, glioma maligno, astroglioma, neuroglioma, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de células de la piel, melanoma, melanoma maligno, neoplasma epitelial, linfoma, mieloma, enfermedad de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia, timoma, y otros tumores.
15. 15. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o un isómero óptico, sal farmacéuticamente 10 aceptable, hidrato, solvato, y polimorfo del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una afección o enfermedad de las siguientes: dolor crónico, dolor neuropático, dolor neuropático diabético (DNP), dolor por cáncer, dolor relacionado con artritis reumatoide, dolor inflamatorio, discinesias inducidas por 1-dopa, discinesias inducidas por dopaminomiméticos, discinesias inducidas por 1-dopa en terapia de enfermedad de Parkinson, discinesias inducidas por dopaminomiméticos en terapia de 15 enfermedad de Parkinson, discinesias tardías, enfermedad de Parkinson, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno por ansiedad generalizado, trastorno por ansiedad inducido por sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos por atracón, corea de Huntington, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, síntomas positivos y negativos de esquizofrenia, deterioro cognitivo, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad por reflujo 20 gastroesofágico (GERD), migraña, síndrome del intestino irritable (IBS), o para mejora cognitiva y/o neuroprotección.
16. 16. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, junto con uno o más excipientes 25 farmacéuticamente aceptables.
17. 17. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos ingredientes activos diferentes, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, y que contiene por lo menos un antagonista de NMDA, junto con uno o más excipientes 30 farmacéuticamente aceptables.
18. 18. Un proceso para la síntesis de un compuesto seleccionado de aquellos de la fórmula (I)

    en donde

    Y1, Y2 e Y3 son independientemente CR10, CR11, CR10R11, NR12, S o O, 35

    por lo cual por lo menos uno de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;

    o Y1 e Y2 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

    o Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

    R1 representa cloro o bromo;

    R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; 40

    R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

    R2 y R3 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo

    R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

    R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

    R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

    R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

    R6 y R7 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo; 5

    R2 o R3 junto con R6 o R7 pueden formar un radical bivalente de tipo CH2-CH2 o CH2-O;

    R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, di-cicloalquilamino C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilamino C3-7, 10 alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, di- alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquenilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquinilamino C2-6, alquenilo C2-6- cicloalquilamino C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquenilo C2-6-alquinilamino C2-6 arilamino, diarilamino, aril- alquilamino C1-6, aril-alquenilamino C2-6, aril-alquinilamino C2-6, aril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilamino, diheteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, heteroaril-alquenilamino C2-6, heteroaril-alquinilamino C2-6, heteroaril- 15 cicloalquilamino C3-7, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6, heterociclil-alquinilamino C2-6, heterociclil-cicloalquilamino C3-7, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acilo, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxi C3-7-carbonilo, alqueniloxicarbonilo C2-6, alquiniloxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, 20 cicloalquilaminocarbonilo C3-7, di-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo C2-6, di-alquenilaminocarbonilo C2-6, di-alquinilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquenilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 - alquinilo C2-6-aminocarbonilo, alquenilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-alquinilaminocarbonilo C2-6, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, aril-alquilaminocarbonilo 25 C1-6, aril- alquenilaminocarbonilo C2-6, aril-alquinilaminocarbonilo C2-6, aril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7 heteroarilaminocarbonilo, diheteroarilaminocarbonilo, heterowyl-alquilaminocarbonilo C1-6, heteroaril-alquenilaminocarbonilo C2-6, heteroaril- alquinilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, heteroarilarilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, diheterociclilamino-carbonilo, heterociclil-alquilaminocarbonilo C1-6, heterociclil- alquenilamino C2-6-carbonilo, heterociclil-alquinilaminocarbonilo C2-6, 30 heterociclil-cicloalquilo C3-7-aminocarbonilo, heterociclilarilaminocarbonilo, heterociclilheteroarilamino-carbonilo, alquilsulfinilo C1-6, cicloalquilsulfinilo C3-7, alquenilsulfinilo C2-6, alquinilsulfinilo C2-6, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, alquenilsulfonilo C2-6, alquinilsulfonilo C2-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6, o arilsulfonilamino; y 35

    R12 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo;

    e isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los mismos, en donde un compuesto de la fórmula (II) 40

    se suspende en una mezcla de etanol y agua y se trata con ácido clorhídrico, seguido por reacción con H2NNHCOOCH3 para producir un compuesto de la fórmula (III)

    que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IV)

    para producir un compuesto de la fórmula (V)

    que se hidroliza bajo condiciones ácidas para producir un compuesto de la fórmula (VI) 5

    que se trata con una amina de la fórmula (VII)

    en la presencia de un agente de condensación, para producir un compuesto de la Fórmula (I), que se convierte, si se desea, a una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o polimorfo. 10