CN102127070A - 吡啶并环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的吡啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：其中R1、R2、R3、Q、X和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。

Description

吡啶并环衍生物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及吡啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，这些的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。
2、背景技术
糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括：I型(胰岛素依赖型)、II型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。
近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10％，II型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。
目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。虽然其具有良好的疗效，但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效，不能针对病因而有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗糖尿病药物缺乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。
二肽酶-IV(DPP-IV)在体内广泛存在，是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白，可以降解体内多种活性酶，如胰高血糖素样肽-1(glucagons-like peptide 1，GLP-1)、葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、神经肽、P物质和趋化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)的主要原因。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。它通过抑制DPP-IV活性，保护了GLP-1和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖，且不会引起低血糖、体重增加、水肿等副作用。其降糖作用在达到正常的血糖水平以后，不再继续发挥降糖作用，不会出现低血糖情况，并且长期使用，能够修复β-细胞的功能。
西他列汀(sitagliptin)是第一个上市的DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一个重磅炸弹。2009年7月31日，FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和选择性均优于西他列汀和沙格列汀，目前处于注册前。另外，还有3个药物处于phase III阶段：勃明格殷格瀚的BI-1356(linagliptin)、辉瑞的PF-734200(gosogliptin)、phenomix公司的PHX1149(dutogliptin)。处于phase II的药物有9个，处于phase I的有7个。
Figure GSA00000105657700021
然而药物品种有限，不能满足临床需要，急需开发更多的DPP-IV抑制剂的药物来满足临床用药。
3、发明内容
为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-IV抑制剂。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：
Figure GSA00000105657700031
其中：R1为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C1-6烷基、C3-6烯基或C2-6炔基，或
未被取代或被1-5个取代基V取代的芳香基C1-6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、C2-6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C3-6环烷基，或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X为O、S、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6环烷基，
R5、R6独立的选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或C3-6环烷基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子、氨基甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳香基C0-6烷基或芳香基C0-6烷氧基；
Q为未被取代或被1-5个取代基W取代的3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，
所述取代基W独立地选自氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素原子、亚胺甲基、C1-6烷基羰基胺基甲基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷胺甲酰基或C1-6烷氧甲酰基。
优选为：
其中：R1为C3-6烯基，C3-6炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C1-6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、C2-6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，或未被取代或被卤素原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X为O、S、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基或C3-6环烷基，
R5、R6独立的选自氢原子，卤素原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子、C3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基C0-6烷基或苯基C0-6烷氧基；
Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，
所述取代基W独立地选自氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素原子、亚胺甲基、C1-6烷基羰基胺基甲基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷胺甲酰基或C1-6烷氧甲酰基。
优选为：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C1-4烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基C1-4烷基、C2-4炔基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、羟基、羟基C1-4烷基或氨基甲酰基；
R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，或未被取代或被氟原子取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X为O、S、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4烯基或C3-6环烷基，
R5、R6独立的选自氢原子，卤素原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C3-5环烷基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子或C1-4烷基；
Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、4，5-二氢咪唑基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基、哌嗪基或吗啉基，
所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C1-4烷基胺基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基甲酰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚胺甲基、C1-4烷基羰基胺基甲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷胺甲酰基或C1-4烷氧甲酰基，其中Q为哌嗪基或吗啉基时，所述取代基W不能为氨基或C1-4烷基胺基。
优选为：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C1-4烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基甲基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲胺基、羟甲基或氨基甲酰基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基；
X为O，S，NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，乙烯基或环丙烷基，
R5、R6独立的选自氢原子，氟原子，甲基，乙基，三氟甲基或甲氧基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子或甲基；
Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或哌嗪基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧甲酰基或羟甲基，其中Q为哌嗪基时，所述取代基W不能为氨基或甲胺基。
进一步优选为：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子、甲基或甲氧基；
X为O、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，甲基，乙基，异丙基或三氟甲基，
R5、R6独立的选自氢原子，氟原子，甲基，乙基或三氟甲基；
Y为O或S；
Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或哌嗪基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基或甲基，其中Q为哌嗪基时，所述取代基W不能为氨基或甲胺基。
更进一步优选为：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子或甲基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子或甲基；
X为O，NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，甲基，乙基或异丙基，
R5、R6独立的选自氢原子，甲基或乙基；
Y为O或S；
Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基或高哌啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氨基、甲胺基或甲基。
更进一步优选为：
其中：R1为未被取代或被1-2个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子或氯原子；
R2、R3分别独立地为氢原子或甲基；
X为O，NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，甲基，乙基或异丙基，
R5、R6独立的选自氢原子或甲基；
Y为O或S；
Q为未被取代或被1个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基或高哌啶基，所述取代基W选自氨基或甲胺基。
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷胺甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基胺基甲基、芳香基C1-6烷基”中的“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。术语“C1-4烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。
本发明所述“卤代C1-6烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-4烷氧基”中的“卤代”是指C1-6烷基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。
本发明所述的“C3-6环烷基”指环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基胺基、C1-6烷氧甲酰基”中的“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。术语“C1-4烷氧基”指术语“C1-4烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C3-6烯基”是指含有双键的碳原子数为3～6的直链或支链或环状的烯基，如1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。本发明所述“C3-4烯基”是指含有双键的碳原子数为3～4的直链或支链或环状的烯基的实例。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链或环状的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。本发明所述“C3-4炔基”是指含有双键的碳原子数为3～4的直链或支链或环状的炔基的实例。
本发明所述“芳香基”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环(例如萘基)等。
本发明所述“3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”的具体实例如氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉、氮杂卓、1，4-二氮杂环庚烷等。
更进一步优选的化合物如下：
Figure GSA00000105657700081
Figure GSA00000105657700091
本发明还提供了上述的制备方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法：
当Y为O时：
Figure GSA00000105657700102
Figure GSA00000105657700111
步骤1式A化合物的制备
于干燥的反应瓶中加入乙醇，原料1，原料2，三乙胺，室温搅拌，反应液减压干燥，析出黄色固体，得式A化合物。
步骤2式B化合物的制备
干燥的反应瓶中，加入式A化合物，溶于丁醇中，加入甲胺乙醇溶液，高温搅拌，反应液减压干燥，析出黄色固体，得式B化合物。
步骤3式C化合物的制备
干燥的反应瓶中，加入式B化合物，溶于甲醇中，室温下加入Pd-C，通入氢气，搅拌，反应液过滤，真空干燥，通过柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH＝25∶1)，得式C化合物。
步骤4式D化合物的制备
干燥的反应瓶中，加入三光气(triphosgene)，三乙胺，溶于四氢呋喃中，低温加入式C化合物，溶于四氢呋喃中，搅拌，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得式D化合物。
步骤5式I-1化合物的制备
干燥的反应瓶中，加入式D化合物，溶于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，低温滴入原料4，碳酸钾，室温下搅拌反应，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得式I-1化合物。
以上反应方程式中的R1、R2、R3、Q和X如前文所述。
当Y为S时：
Figure GSA00000105657700121
步骤1-3同当Y为O时的反应步骤1-3。
步骤4式E化合物的制备
将CS2和NaOH溶于乙醇中，加入式C化合物，高温搅拌1-3天，加入EA稀释，依次用NH4Cl、H2O、食盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，旋干得式E化合物。
步骤4同当Y为O时的反应步骤4。
Y为NR7时，制备方法参考Y为O或Y为S时的制备方法制备。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等，特别优选苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸。无机酸包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等，特别优选氢溴酸、氢氯酸、硫酸、磷酸。有机碱包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚酰树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。无机碱包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的碱性化合物，特别优选铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡的碱性化合物。呈固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，也可以以溶剂化合物形式存在，例如水合物的形式。
本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体可以是溶剂化合物形式。溶剂化合物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合，比单一药物更安全或者更有效。可将这些其它药物与式(I)化合物同时或相继通过一种途径并以其常用量给药。同时给药时，优选为含所述其它药物和式(I)化合物的单位剂量形式的药用组合物。可与式(I)化合物联合用药或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分包括，但不限于：
(a)其它二肽酶IV抑制剂；
(b)胰岛素敏化物包括：(i)PPARγ激动剂，如glitazones(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297，和PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；(ii)双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍；(iii)蛋白络氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素或胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相关药物；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(如acarbose)
(f)高血糖素受体拮抗剂；
(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；
(h)GLP和GLP模拟物和GLP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；
(j)胆固醇降低剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)螯合物(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其它盐，(iv)PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297；(vi)胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)乙酰基CoA，胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂；
(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素能受体激动剂；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和
(n)用于炎症的药物，例如阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂。
上述联合包括本发明的化合物不仅与一种其它活性化合物而且与两种或多种其它活性化合物的联合。非限定性实例包括具有式(I)的化合物与两种或多种选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它DPP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的活性化合物的联合。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于各种成分的有效剂量。一般来说，将采用各自的有效剂量。因此例如当本发明的化合物与其它药物联合用药时，本发明化合物与其它药物的重量比一般在约1000∶1到约1∶1000之间，优选为约200∶1到约1∶200之间。本发明化合物与其它活性成分的联合用药一般也会在上述范围内，但在每一种情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物1mg～100mg，可以为1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg等所述的活性成分。可按每日1～4次的安排，优选每日1～2次给予所述化合物。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，可以以口服的方式施用于需要这种治疗的患者。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
二肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中存在潜作用。
药理实验证明，DPP-IV抑制剂可以显著抑制DPP-IV活性，保护GLP-1活性，促进胰岛素分泌，降低餐后胰高血糖素，降低血糖，提高耐糖量；且具有保护GIP活性的作用，可提高GIP的浓度，增强其促胰岛素分泌的效果；DPP-IV抑制剂还可以改善糖脂代谢，防止体重增加。
本发明还提供了新的DPP-IV抑制剂在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途。
II型糖尿病和相关疾病，现已完全确认GLP-1和GIP可被DPP-IV在体内快速灭活，因此本发明的DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病和治疗和预防伴随II型糖尿病的大量病症，包括代谢综合症X、反应性低血糖和糖尿性异常脂血症。下列疾病、病症和症状与II型糖尿病有关，因此可以通过采用本发明化合物的治疗方法来治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高HDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激惹综合症，(15)肠炎，包括crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合症，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性卵巢综合症)及其它具抗胰岛素性的疾病；以及生长素缺乏症，肠损伤，免疫抑制作用，HIV感染，血细胞生成，神经元疾病，脑瘤侵入和转移，良性前列腺肥大，精液能动性，龈炎，骨质疏松症等。
本发明DPP-IV抑制剂与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物可以较好的抑制DPP-IV的活性，使体内GLP-1水平更加稳定；
(2)本发明DPP-IV抑制剂的效果好，临床用量少，节约成本；
(3)本发明DPP-IV抑制剂在体内具有良好的安全性和耐受性，不良反应的发生率更加降低；
(4)本发明DPP-IV抑制剂制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明部分化合物，自制，其化学名称和结构式如前文所述。
实验方法：
反应液的制备DPPIV-GloTM缓冲液需要提前融化，冻干荧光素需要提前从冰箱里拿出来放至室温。将DPPIV-GloTM底物溶解到110μl的水中涡旋混匀作为母液(浓度为10mmol)，将荧光素放入盛有50mL DPPIV-GloTM缓冲液安瓿瓶中。然后将100μl含DPPIV-GloTM底物的溶液与50mL含荧光素的DPPIV-GloTM缓冲液混合得到反应液。反应液需要在-20℃冰箱保存。
1、荧光法检测对DPP-IV的抑制作用：
DPP-IV酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(66pM DPP-4溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-IV酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10min，然后再加入反应液孵育30min。阴性对照组中不加酶。30min后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。
2、荧光法检测化合物对DPP-8的抑制作用：
DPP-8酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(111.9pM DPP-8溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-8酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10min，然后再加入反应液孵育30min。阴性对照组中不加酶。30min后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。
3、荧光法检测化合物对DPP-9的抑制作用：
DPP-9酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(26pM DPP-9溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-9酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10min，然后再加入反应液孵育30min。阴性对照组中不加酶。30min后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。
实验结果和结论：
表1本发明化合物的活性
由表1可见，本发明化合物对DPP-IV均具有优异的抑制活性，对DPP-8、DPP-9在100000nM仍无抑制活性，对DPP-IV具有较高的选择性。本发明化合物安全有效。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲 基]苯甲腈(化合物1)的制备
Figure GSA00000105657700172
Figure GSA00000105657700181
(1)(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700182
于干燥的反应瓶中加入乙醇8mL，2，4-二氯-3-硝基吡啶579mg(3.0mmol)，R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯600mg(3.0mmol)，三乙胺0.63mL，室温搅拌2小时，反应液减压干燥，析出黄色固体，得产物1.1g。
(2)(R)-1-[2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700183
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.1g(3.0mmol)，溶于10mL丁醇中，加入27％的甲胺乙醇溶液10mL，110℃下搅拌24小时，反应液减压干燥，析出黄色固体，得产物1.0g。
(3)(R)-1-[3-氨基-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700184
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[2-(甲胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.0g(3.0mmol)，溶于15mL甲醇中，室温下加入10％Pd-C 0.09g，通入氢气，搅拌3小时，反应液过滤，真空干燥，通过柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH＝25∶1)，得红色固体600mg，收率62.0％。
(4)(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700191
干燥的反应瓶中，加入三光气489mg(1.65mmol)，0.83mL三乙胺6.0mmol，溶于50mL四氢呋喃中，-10℃下，加入(R)-1-[3-氨基-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯0.5g(1.5mmol)，溶于10mL四氢呋喃中，搅拌0.5小时，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和浓盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得白色粉末500mg，收率92.0％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700192
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(500mg，1.44mmol)，溶于2mL DMF，-10℃下滴入2-(溴甲基)苯甲腈282mg(1.44mmol)，碳酸钾397mg(2.88mmol)，室温下搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色粉末200mg，收率30.0％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700193
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯160mg(0.35mmol)溶于12mL CH2Cl2，0℃滴入三氟醋酸2.4mL，室温下搅拌1小时，反应液蒸干，残渣用少量甲醇和乙醚溶解，析出白色固体，得产物110.0mg，收率66.0％。
分子式：C20H22N6O  分子量：362.43  质谱(M+H)：363
1H-NMR(CDCl3-D2O，600MHz)：δ1.28(1H，m)，1.43(1H，m)，1.61(1H，m)，2.05(1H，m)，2.59(1H，m)，2.70(2H，m)，3.25(2H，m)，3.53(3H，s)，5.49(2H，s)，6.79(1H，d)，6.88(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.47(1H，dd)，7.67(1H，d)，8.01(1H，d).
实施例2(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基] 甲基]苯甲腈(化合物2)的制备
Figure GSA00000105657700201
(1)(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
制备方法同实施例1中的(1)。
(2)(R)-1-[2-(异丙基胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GSA00000105657700203
干燥的反应瓶中，将(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯1.78g(5.0mmol)，溶于10mL丁醇，加入异丙基氨1.95mL(22.5mmol)，110℃反应16小时，减压回收溶剂，得粗产物，直接用于下一步反应。
(3)(R)-1-[3-氨基-2-(异丙基胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GSA00000105657700211
具体操作参考实施例1中的(3)，投(R)-1-[2-(异丙基胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯2.37g(6.25mmol)，0.237g 10％Pd-C，得产物1.14g，收率52.3％。
(4)(R)-1-(3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GSA00000105657700212
具体操作参考实施例1中的(4)，投三光气410mg(1.39mmol)，三乙胺0.701mL(5.04mmol)，(R)-1-[3-氨基-2-(异丙基胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯440mg(1.26mmol)，得产物421mg，收率89.2％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯421mg(1.12mmol)，2-(溴甲基)苄腈220mg(1.12mmol)，得产物324mg，收率59.1％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯318mg(0.648mmol)，4.77mL三氟乙酸，得产物130mg，收率51.4％。
分子式：C22H26N6O  分子量：390.48  质谱(M+H)：391
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.03(d，1H)，7.88(d，1H)，7.62(t，1H)，7.48(t，1H)，6.95(d，1H)，6.92(d，1H)，5.44(d，1H)，5.35(d，1H)，4.74(m，1H)，3.15(d，1H)，2.93(s，1H)，2.82(d，1H)，2.65(d，1H)，2.53(m，1H)，1.95(d，1H)，1.65(d，1H)，1.51(d，6H)，1.30(m，2H).
实施例3(R)-1-(2-氟苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮 (化合物3)的制备
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(2-氟苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700223
操作参考实施例1中的(5)，投(5)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯347mg(1mmol)，2-(溴甲基)苯甲腈144mg(1mmol)，碳酸钾276mg(2mmol)。得产物230mg，收率50.0％。
(6)(R)-1-(2-氟苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H-酮的制备
Figure GSA00000105657700231
操作参考实施例1中的6，投(R)-1-[1-(2-氟苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯200mg(0.44mmol)，三氟醋酸2.4mL，得产物100mg，收率50.0％。
分子式：C19H22FN5O  分子量：355.41  质谱(M+H)：356
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ7.99(d，1H)，7.31(d，1H)，7.21(t，1H)，7.08(t，1H)，6.91(d，1H)，6.87(s，1H)，5.29(d，1H)，5.22(d，1H)，3.40(s，3H)，3.20(d，1H)，3.02(s，1H)，2.84(d，1H)，2.67(s，1H)，2.53(s，1H)，1.98(s，1H)，1.67(s，1H)，1.34(s，2H).
实施例4(R)-1-(2，5-二氟苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -2(3H)-酮(化合物4)的制备
Figure GSA00000105657700232
(1)(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GSA00000105657700233
干燥的反应瓶中，将2，4-二氯-3-硝基吡啶579mg(3.0mmol)，R-哌啶-3-基-胺基甲酸叔丁基酯600mg(3.0mmol)，0.63mL三乙胺，溶于8mL乙醇，室温搅拌2小时，减压回收溶剂，得到粗产物，直接用于下一步反应。
(2)(R)-1-[2-(甲基胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GSA00000105657700241
干燥的反应瓶中，将(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯1.07g(3.0mmol)溶于10mL丁醇，加入27％的甲胺乙醇溶液10mL，温度为110℃搅拌24小时，减压回收溶剂，得粗产物，直接用于下一步反应。
(3)(R)-1-[3-氨基-2-(甲基胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GSA00000105657700242
干燥的反应瓶中，将(R)-1-[2-(甲基胺基)-3-硝基吡啶-4-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯1.05g(3mmol)溶于10mL甲醇，室温下，加入0.09g 10％Pd-C，氢气保护下，搅拌3小时，反应液抽滤，真空干燥，柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝25∶1)纯化，得产物600mg，收率62.0％(以上3步反应)。
(4)(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GSA00000105657700243
干燥的反应瓶中，加入三光气489mg(1.65mmol)，0.83mL三乙胺(6.0mmol)，溶于50mL四氢呋喃，温度为-10℃，加入(R)-1-[3-氨基-2-(甲基胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯500mg(1.5mmol)的10mLTHF溶液，搅拌0.5小时，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸钠溶液，水和盐水洗涤，有机层用Na2SO4干燥，柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)纯化，得产物500mg，收率92.0％。
(5)(R)-1-[1-(2，5-二氟苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
干燥的反应瓶中，将(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯347mg(1.0mmol)溶于4mL DMF，室温下，加入2，5-二氟苄基溴0.14mL(1.1mmol)，K2CO3276mg(2.0mmol)，搅拌1.5小时，反应液用CH2Cl2稀释，依次用水、盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得产物273mg，收率57.7％。
(6)(R)-1-(2，5-二氟苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮的制备
干燥的反应瓶中，将(R)-1-[1-(2，5-二氟苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯264mg(0.558mmol)溶于19mL CH2Cl2，温度为0℃加入3.83mL三氟乙酸，室温下，搅拌1小时，回收溶剂得粗产物，残渣溶于小量甲醇和乙醚促进沉淀的形成，轻轻倒去溶剂，残渣用乙醚洗两次，得产物161mg，收率77.4％。
分子式：C19H21F2N5O  分子量：373.4  质谱(M+H)：374
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.00(s，1H)，7.28(m，1H)，7.16(m，1H)，6.92(d，1H)，6.79(s，1H)，5.28(d，1H)，5.20(d，1H)，3.38(s，3H)，3.20(d，1H)，3.04(s，1H)，2.84(d，1H)，2.68(s，1H)，2.58(s，1H)，1.33(m，2H)，1.67(d，1H)，1.98(d，1H).
实施例5(R)-1-(2-氯苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮 (化合物5)的制备
Figure GSA00000105657700253
Figure GSA00000105657700261
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯347mg(1.0mmol)，2-氯苄基氯0.14mL(1.1mmol)，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)纯化，得产物165mg，收率35.0％。
(6)(R)-1-(2-氯苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮的制备
Figure GSA00000105657700263
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯161mg(0.342mmol)，2.4mL三氟乙酸，得产物100mg，收率78.8％。
分子式：C19H22ClN5O  分子量：371.86  质谱(M+H)：372
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.03(d，1H)，7.52(d，1H)，7.32(t，1H)，7.24(t，1H)，6.95(d，1H)，6.73(d，1H)，5.31(d，1H)，5.17(d，1H)，3.41(s，3H)，3.11(d，1H)，2.82(s，1H)，2.74(d，1H)，2.65(t，1H)，2.51(s，1H)，1.91(d，1H)，1.55(d，1H)，1.30(d，1H)，1.13(d，1H).
实施例6(R)-2-[[3-甲基-7-[3-(甲基胺基)哌啶-1-基]-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1- 基]甲基]苯甲腈(化合物6)的制备
Figure GSA00000105657700271
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GSA00000105657700272
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯694mg(2mmol)，2-(溴甲基)苯腈470mg(2.4mmol)，得粗产物830mg，直接用于下一步反应。
(6)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GSA00000105657700273
干燥的反应瓶中，将(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯831.6mg(1.8mmol)溶于8mL DMF，温度为0℃加入60％的氢化钠86mg(2.16mmol)，室温搅拌30min，滴加0.12mL CH3I(1.89mmol)，室温搅拌4小时，过量的NaH缓慢加水，淬灭，反应液用乙酸乙酯萃取，有机层分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得产物0.25g，收率29.0％。
(7)(R)-2-[[3-甲基-7-[3-(甲基胺基)哌啶-1-基]-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700281
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基(甲基)胺基甲酸叔丁基酯247.5mg(0.52mmol)，2mL三氟乙酸，得产物80mg，收率31.4％。
分子式：C21H24N6O  分子量：376.45  质谱(M+H)：377
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.04(d，1H)，7.72(d，1H)，7.51(t，1H)，7.38(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.81(d，1H)，5.52(q，2H)，3.56(s，3H)，3.16(d，1H)，2.82(s，3H)，2.81(d，1H)，2.60(m，1H)，2.50(s，3H)，2.16(m，1H)，1.72(m，1H)，1.49(m，2H).
实施例7(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡咯[3，2-b]吡啶-1-基] 甲基]苯甲腈(化合物7)的制备
Figure GSA00000105657700282
(1)(R)-叔丁基1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的制备操作参考实施例1中的(1)。
(2)(R)-叔丁基1-(3-氨基-2-氯吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700283
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯2.0g(5.6mmol)，锌粉3.6g(56mmol)，氯化铵2.97g(56mmol)，溶于甲醇和四氢呋喃溶液(V∶V＝1∶1)40mL，室温下搅拌5小时，抽滤，甲醇洗涤，滤液浓缩，柱层析纯化(10％-25％的乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得白色固体1.4g，收率78.0％。
(3)(R)-1-(2-氯-3-甲基丙烯酰胺吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700291
干燥的反应瓶中，加入2-甲基丙烯酸480mg(5.6mmol)，溶于10mL N，N-二甲基乙酰胺中，0℃滴入SOCl2658mg(5.6mmol)，搅拌0.5小时，加入(R)-1-(3-氨基-2-氯吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.4g(4.37mmol)，搅拌过夜，加入水30mL，乙酸乙酯30mL×3，萃取，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得固体1.3g，收率77.0％。
(4)(R)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700292
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(2-氯-3-甲基丙烯酰胺吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.3g(3mmol)，二乙酰氧基钯56mg(0.3mmol)，溴代四丁基铵8.5mg(2.5mmol)，甲酸钠173mg(3mmol)，溶于20mL DMF，通入氮气，80℃反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得固体250mg，收率27.0％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700293
操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯250mg(10.69mmol)，2-(溴甲基)苯甲腈161mg(0.83mmol)，碳酸钾191mg(1.4mmol)，得产物140mg，收率42％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡咯[3，2-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700301
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯140mg(0.29mmol)，三氟醋酸2.4mL，得产物95mg，收率86.0％。
分子式：C22H25N5O  分子量：375.47质谱(M+H)：376
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.20(d，1H)，7.90(d，1H)，7.62(t，1H)，7.47(t，1H)，7.16(d，1H)，6.98(d，1H)，5.37(d，1H)，5.27(d，1H)，3.06(s，1H)，2.76(d，2H)，2.52(s，1H)，1.93(d，1H)，1.63(d，1H)，1.37(s，6H)，1.24(t，2H).
实施例8(R)-4-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢吡咯[4，5-b]吡啶-1-基]甲基] 苯甲腈(化合物8)的制备
Figure GSA00000105657700302
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(4-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯347mg(1mmol)，4-(溴甲基)苯腈235mg(1.2mmol)，柱层析得产物350mg，收率75.6％。
(6)(R)-4-[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢吡咯[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700311
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(4-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯348mg(0.75mmol)，三氟醋酸2.0mL，得产物270mg，收率99％。
分子式：C20H22N6O  分子量：362.43质谱(M+H)：363
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.00(d，1H)，7.77(d，2H)，7.35(d，2H)，6.91(d，1H)，5.30(d，1H)，5.22(d，1H)，3.38(s，3H)，3.16(d，1H)，3.04(m，1H)，2.87(d，1H)，2.69(m，1H)，2.56(m，1H)，1.97(m，1H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H).
实施例9(R)-3-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢吡咯[4，5-b]吡啶-1-基]甲基] 苯甲腈(化合物9)的制备
Figure GSA00000105657700312
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(3-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯347mg(1mmol)，3-(溴甲基)苯腈235mg(1.2mmol)，柱层析得产物292mg，收率63.2％。
(6)(R)-3-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢吡咯[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700321
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(3-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯290mg(0.63mmol)，三氟醋酸1.0mL，得产物150mg，收率50％。
分子式：C20H22N6O  分子量：362.43质谱(M+H)：363
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.01(d，1H)，7.72(d，1H)，7.68(s，1H)，7.53(t，1H)，7.48(d，1H)，6.92(d，1H)，5.25(s，2H)，3.38(s，3H)，3.22(d，1H)，3.15(m，1H)，2.85(d，1H)，2.70(m，1H)，2.60(m，1H)，1.99(m，1H)，1.66(m，1H)，1.36(m，2H).
实施例10(R)2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲 基]-5-氯苯甲腈(化合物10)的制备
Figure GSA00000105657700322
2-(溴甲基)-5-氯苯甲腈的制备
将5-氯-2-甲基苯甲腈(3.02g，20mmol)溶解于70mL四氯化碳中，加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)(3.916g，22mmol)和BPO(过氧苯甲酰)(0.194g)，回流4小时，将热溶液过滤，把滤液旋干后溶解于20mL氯仿中，用饱和碳酸钠、水洗涤，Na2SO4干燥，旋干，石油醚柱层析得到白色固体3.532g，收率77.1％。
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)(R)-1-[1-(4-氯-2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GSA00000105657700331
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯347mg(1mmol)，2-(溴甲基)-5-氯苯甲腈251mg(1.1mmol)，柱层析得产物300mg，收率60.5％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]-5-氯苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700332
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(4-氯-2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯300mg(0.605mmol)，三氟醋酸4.15mL，得产物112mg，收率36.2％。
分子式：C20H21ClN6O  分子量：396.87质谱(M+H)：397
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.05(d，1H)，8.04(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.98(d，1H)，5.43(d，1H)，5.34(d，1H)，3.38(s，3H)，3.18(d，1H)，3.01(m，1H)，2.86(d，1H)，2.70(m，1H)，2.60(m，1H)，1.97(m，1H)，1.70(m，1H)，1.35(m，2H).
实施例11(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代-噁唑[5，4-b]吡啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈 (化合物11)的制备
Figure GSA00000105657700333
(1)4-氯-3-硝基吡啶-2-醇的制备
将3-硝基吡啶-2，4-二醇(1.56g，10mmol)溶解于10mL MeOH，加入异丙胺(2.14mL，25mmol)，加热到50℃反应2小时，旋去溶剂，溶解于POCl3(6mL)，室温下继续搅拌36小时。倒入冷水中，过滤得到固体，真空干燥得到浅黄色固体1.2g，收率69％。
(2)(R)-1-(2-羟基-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700343
操作参考实施例1中的(1)，投4-氯-3-硝基吡啶-2-醇1.2g(6.89mmol)，R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯1.6g(8.0mmol)，得产物1.7g，收率69％。
(3)(R)-1-(2-羟基-3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700344
将(R)-1-(2-羟基-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(0.676g，2mmol)、锌粉(1.3g，20mmol)、NH4Cl(1.06g，20mmol)混合在MeOH和THF(20mL，V∶V＝1∶1)中，室温搅拌过夜，过滤，用MeOH洗滤饼，滤液旋干，柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)，得固体320mg，收率52％。
(4)(R)-1-(2-氧代-1，2-二氢噁唑)[5，4-b]吡啶-7-基哌啶-3叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700345
操作参考实施例1中的(4)，投(R)-1-(2-羟基-3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯320mg(1.04mmol)，三光气0.339g(1.14mmol)，得产物300mg，收率86.4％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-2-氧代-1，2-二氢噁唑][5，4-b]吡啶-7-基哌啶-3叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700351
操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(2-氧代-1，2-二氢噁唑)[5，4-b]吡啶-7-基哌啶-3叔丁基胺基甲酸酯300mg(0.89mmol)，邻氰基苄溴192mg(0.98mmol)，得产物220mg。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代-噁唑[5，4-b]吡啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈的制备
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2氰基苄基)-2-氧代-1，2-二氢噁唑][5，4-b]吡啶-7-基哌啶-3叔丁基胺基甲酸酯220mg(0.629mmol)，三氟乙酸4mL，得产物160mg，收率54.9％。
分子式：C19H19N5O2  分子量：349.39  质谱(M+H)：350
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，600MHz)：δ8.01(d，1H)，7.89(d，1H)，7.69(t，1H)，7.53(t，1H)，7.40(d，1H)，7.13(d，1H)，5.41(d，1H)，5.30(d，1H)，3.25(d，1H)，3.05(m，1H)，2.93(d，1H)，2.77(m，1H)，2.65(m，1H)，1.95(m，1H)，1.66(m，1H)，1.46-1.26(m，2H).
实施例12(R)-2-[[7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈(化合物12)的制备
Figure GSA00000105657700353
(1)(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700354
操作参考实施例1中的(1)，投2，4-二氯-3-硝基吡啶960mg(5mmol)，R-叔丁基吡咯烷-3-基-胺基甲酸酯931mg(5mmol)，得产物1.55g，收率91.2％。
(2)(R)-1-(2-甲胺-3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700361
操作参考实施例1中的(2)，投(R)-1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯1550mg(4.52mmol)，甲胺醇溶液15mL，得产物1.30g，收率85.0％。
(3)(R)-1-(2-甲胺-3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700362
操作参考实施例1中的(3)，投(R)-1-(2-甲胺-3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.30g(3.86mmol)，10％Pd-C 130mg，得产物0.91g，收率76.8％。
(4)(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700363
操作参考实施例1中的(4)，投(r)-1-(2-甲胺-3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯0.91g(2.96mmol)，三光气879mg(2.96mmol)，得产物0.89g，收率90.3％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700364
操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯0.89g(2.67mmol)，邻氰基苄溴523mg(2.67mmol)，得产物600mg，收率50.2％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700371
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]吡咯烷-3-基叔丁基胺基甲酸酯600mg(1.34mmol)，三氟乙酸5mL，得产物360mg，收率77.2％。
分子式：C19H20N6O  分子量：348.40  质谱(M+H)：349
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.86(d，1H)，7.66(d，1H)，7.46(t，1H)，7.33(t，1H)，7.09(d，1H)，6.86(d，1H)，5.42(d，1H)，5.38(d，1H)，3.84(d，1H)，3.37(m，1H)，3.32(s，3H)，3.12(m，1H)，3.03(m，1H)，2.94(m，1H)，2.26(m，1H)，1.82(m，1H).
实施例13(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-硫代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基] 甲基]苯甲腈(化合物13)的制备
(1)-(3)同化合物1的制备实施例中的(1)-(3)。
(4)(R)-1-(3-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯的制备
将CS2(167mg，2.2mmol)和1N NaOH(0.22mL，2.2mmol)溶于EtOH(3mL)，加入(R)-1-[3-氨基-2-(甲胺基)吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(321mg，1.0mmol)，在50℃下搅拌2天，加入EA稀释，依次用NH4Cl、H2O、食盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，旋干得产品320mg白色固体，收率88％。
(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700381
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁基酯160mg(0.44mmol)，邻氰基苄溴95mg(0.48mmol)，柱层析得产物白色固体150mg，收率71.0％。
(6)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-硫代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700382
操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯150mg(0.31mmol)，三氟醋酸1.8mL，得产物102mg，收率87.1％。
分子式：C20H22N6S  分子量：378.49  质谱(M+H)：379
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.79(d，1H)，7.50(m，2H)，7.43(d，1H)，7.30(t，1H)，6.71(d，1H)，4.65(m，1H)，4.38(s，2H)，4.23(m，1H)，3.73(m，1H)，3.60(s，3H)，3.50(m，1H)，3.39(m，1H)，2.09(m，1H)，1.83(m，1H)，1.66(m，2H).
实施例14 2-[[7-(1，4-高哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基] 甲基]苯甲腈(化合物14)的制备
Figure GSA00000105657700383
Figure GSA00000105657700391
(1)1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪的制备
Figure GSA00000105657700392
具体操作参考实施例1中的(1)，投2，4-二氯-3-硝基吡啶3.072g(16.0mmol)，高哌嗪1.75g(17.5mmol)，得产物2.873g，收率70.1％。
(2)4-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700393
将1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪(2.873g，11.223mmol)，Boc2O(2.93mL，13.441mmol)和三乙胺(3.13mL，22.483mmol)溶于乙腈/水(1∶1)110mL，室温下继续搅拌3小时，加入CH2Cl2和水，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到黄色固体4.484g。
(3)4-(2-甲胺基-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700394
具体操作参考实施例1中的(2)，投4-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯3.965g(11.138mmol)，27％甲胺醇溶液6.279g，得产物4.07g。
(4)4-(2-甲胺基-3-氨基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700395
具体操作参考实施例1中的(3)，投4-(2-甲胺基-3-硝基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯(3.558g，10.138mmol)，10％Pd-C 0.356g，得产物3.614g。
(5)4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700401
具体操作参考实施例1中的(4)，投4-(2-甲胺基-3-氨基吡啶-4-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯(3.185g，9.922mmol)，三光气(3.238g，10.913mmol)，三乙胺(5.52mL，39.651mmol)，柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)得产物0.505g，收率14.7％。
(6)4-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700402
具体操作参考实施例1中的(5)，投4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯(0.505g，1.455mmol)，2-(溴甲基)苯甲腈(0.284g，1.456mmol)，碳酸钾(0.402g，2.913mmol)，柱层析(EA∶CH2Cl2＝1∶1)，得产物0.287g，收率42.7％。
(7)2-[[7-(1，4-高哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700403
具体操作参考实施例1中的(6)，投4-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-1，4-高哌嗪-1-基叔丁基甲酸酯(0.285g，0.618mmol)，三氟乙酸4mL，得产物0.238g，收率80.9％。
分子式：C20H22N6O  分子量：362.43  质谱(M+H)：363
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，400MHz)：δ1.76(s，2H)，3.01-2.94(m，4H)，3.18-3.15(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)，3.37(3H，s)，5.41(2H，s)，7.01(1H，d)，7.07(1H，d)，7.47(1H，t)，7.60(1H，t)，7.88(1H，d)，8.00(1H，d).
实施例15 2-[[7-(3-氨基高哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1- 基]甲基]苯甲腈(化合物15)的制备
Figure GSA00000105657700411
(1)1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-3-氨基高哌啶的制备
具体操作参考实施例1中的(1)，投2，4-二氯-3-硝基吡啶(1.417g，7.38mmol)，3-氨基高哌啶(0.914g，8.018mmol)，得产物2.765g，粗品收率100％。
(2)1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
具体操作参考实施例14中的(2)，投将1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-3-氨基高哌啶(1.993g，7.38mmol)，Boc2O(1.93mL，8.858mmol)，柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到1.886g黄色固体，收率69.1％。
(3)1-(2-甲胺基-3-硝基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700414
具体操作参考实施例1中的(2)，投1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(1.882g，5.086mmol)，27％甲胺醇溶液9.13g，得产物1.59g，收率85.7％。
(4)1-(2-甲胺基-3-氨基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700421
具体操作参考实施例1中的(3)，投1-(2-甲胺基-3-硝基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(1.59g，4.356mmol)，10％Pd-C 0.159g，得产物1.446g，收率99.1％。
(5)1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700422
具体操作参考实施例1中的(4)，投1-(2-甲胺基-3-氨基吡啶-4-基)高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(1.441g，4.301mmol)，三光气(1.403g，4.729mmol)，三乙胺(2.4mL，17.24mmol)，柱层析(EA∶CH2Cl2＝1∶1)得产物0.41g，收率26.4％。
(6)1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700423
具体操作参考实施例1中的(5)，投1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(0.41g，1.136mmol)，2-(溴甲基)苯甲腈(0.222g，1.138mmol)，碳酸钾(0.314g，2.275mmol)，柱层析(EA∶PE＝1∶1)，得产物0.255g，收率47.2％。
(7)2-[[7-(3-氨基高哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700424
具体操作参考实施例1中的(6)，投1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-高哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(0.255g，0.536mmol)，三氟乙酸3.7mL，得产物144mg，收率71.5％。
分子式：C21H24N6O  分子量：376.45  质谱(M+H)：377
1H-NMR(d6-DMSO-D2O，400MHz)：δ1.22(br s，3H)，1.37(br s，1H)，1.52-1.47(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)，2.84-2.83(m，1H)，2.93-2.91(m，2H)，3.26-3.14(m，2H)，3.38(3H，s)，5.46(2H，m)，6.98(1H，m)，7.01(1H，d)，7.47(1H，t)，7.60(1H，t)，7.90(1H，d)，8.01(1H，d).
实施例16(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1- 基]甲基]萘甲腈(化合物16)的制备
Figure GSA00000105657700431
(1)-(4)同化合物1的制备实施例中的(1)-(4)。
(5)2-甲基-1-萘甲腈的制备
Figure GSA00000105657700432
将1-溴-2-甲基萘(4.42g，20mmol)溶于25mL of DMSO加入氰化亚铜(1.8g，20mmol)，在120℃反应24小时，冷却至室温，加入约100mL水，过滤除去固体，柱层析(EtOAc∶PE＝5∶1)得到白色固体2.335g，收率69.6％。
(6)2-溴甲基-1-萘甲腈的制备
Figure GSA00000105657700433
将2-甲基-1-萘甲腈(1.17g，7.00mmol)溶于20mL CCl4，加入NBS(1.31g，7.36mmol)过氧苯甲酰(55mg)回流18小时，趁热过滤，旋干滤液，溶解于20mL CHCl3，用饱和碳酸钠，水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(EtOAc∶PE＝5∶1)得到白色固体1.05g，收率：61.0％。
(7)(R)-1-[1-(1-氰基-2-萘亚甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700441
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(378mg，1.09mmol)，2-溴甲基-1-萘甲腈(294mg，1.19mmol)，碳酸钾(310mg，2.25mmol)，得产物283mg，收率50.7％。
(8)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]萘甲腈的制备
Figure GSA00000105657700442
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(1-氰基-2-萘亚甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(280mg，0.546mmol)，三氟乙酸3.08mL，得产物220mg，收率76.5％。
分子式：C24H24N6O  分子量：412.49  质谱(M+H)：413
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ1.28(2H，m)，1.48(1H，d)，1.87(1H，d)，2.52(1H，D)，2.74(m，2H)，2.89(1H，s)，3.11(1H，d)，3.35(3H，s)，5.41(1H，t)，5.54(1H，t)，6.92(1H，d)，7.06(1H，t)，7.51(1H，d)，7.59(1H，d)，7.80(1H，s)，7.91(3H，m).
实施例17(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物17)的制备
Figure GSA00000105657700443
(1)2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶的制备
Figure GSA00000105657700451
将6-甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(1.7g，10mmol)溶解于10mL POCl3，加热到95℃，搅拌1.5小时，旋去过量的POCl3，小心加入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得1.773g黄色粉末，收率85.7％。
(2)(R)-1-(2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
具体操作参考实施例1中的(1)，投2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶0.96g(4.64mmol)，R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯0.933g(4.66mmol)，得产物1.1g，收率63.9％。
(3)(R)-1-(2-甲胺基-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700453
具体操作参考实施例1中的(2)，投(R)-1-(2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.1g(2.97mmol)，27％甲胺醇溶液5mL，得产物1.0g，收率92.1％。
(4)(R)-1-(2-甲胺基-3-胺基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700454
具体操作参考实施例1中的(3)，投(R)-1-(2-甲胺基-3-硝基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.0g(2.74mmol)，10％Pd-C 0.1g，得产物0.873g，收率95％。
(5)(R)-1-(3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700455
具体操作参考实施例1中的(4)，投((R)-1-(2-甲胺基-3-胺基-6-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯873mg(2.60mmol)，三光气849mg(2.86mmol)，三乙胺1.39mL(10.4mmol)，得产物0.813g，收率86.5％。
(6)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
Figure GSA00000105657700461
具体操作参考实施例1中的(5)，投(R)-1-(3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯813mg(2.25mmol)，2-(溴甲基)苯甲腈441mg(2.25mmol)，碳酸钾621mg(4.50mmol)，得产物0.757g，收率70.5％。
(7)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备
Figure GSA00000105657700462
具体操作参考实施例1中的(6)，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯750mg(1.57mmol)，三氟乙酸8.5mL，得产物0.680g，收率88.3％。
分子式：C21H24N6O  分子量：376.45  质谱(M+H)：377
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ1.32(1H，m)，1.54(1H，m)，1.90(1H，m)，2.32(3H，s)，2.48(1H，m)，2.80-2.60(m，2H)，2.90(2H，m)，3.04(1H，m)，3.27(3H，s)，5.25(1H，d)，5.39(1H，d)，6.76(1H，s)，6.93(1H，d)，7.29(1H，d)，7.42(1H，t)，7.64(1H，d).
参照上述制备方法，还可以制备以下化合物：
Figure GSA00000105657700501

Claims (12)

1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：
Figure FSA00000105657600011
其中：R1为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C1-6烷基、C3-6烯基或C2-6炔基，或
未被取代或被1-5个取代基V取代的芳香基C1-6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、C2-6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C3-6环烷基，或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X为O、S、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6环烷基，
R5、R6独立的选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或C3-6环烷基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子、氨基甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳香基C0-6烷基或芳香基C0-6烷氧基；
Q为未被取代或被1-5个取代基W取代的3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，
所述取代基W独立地选自氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素原子、亚胺甲基、C1-6烷基羰基胺基甲基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷胺甲酰基或C1-6烷氧甲酰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：
其中：R1为C3-6烯基，C3-6炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C1-6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、C2-6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，或未被取代或被卤素原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X为O、S、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基或C3-6环烷基，
R5、R6独立的选自氢原子，卤素原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子、C3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基C0-6烷基或苯基C0-6烷氧基；
Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，
所述取代基W独立地选自氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素原子、亚胺甲基、C1-6烷基羰基胺基甲基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷胺甲酰基或C1-6烷氧甲酰基。
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C1-4烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基C1-4烷基、C2-4炔基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、羟基、羟基C1-4烷基或氨基甲酰基；
R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，或未被取代或被氟原子取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X为O、S、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4烯基或C3-6环烷基，
R5、R6独立的选自氢原子，卤素原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C3-5环烷基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子或C1-4烷基；
Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、4，5-二氢咪唑基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基、哌嗪基或吗啉基，
所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C1-4烷基胺基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基甲酰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚胺甲基、C1-4烷基羰基胺基甲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷胺甲酰基或C1-4烷氧甲酰基，其中Q为哌嗪基或吗啉基时，所述取代基W不能为氨基或C1-4烷基胺基。
4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C1-4烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基甲基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲胺基、羟甲基或氨基甲酰基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基；
X为O，S，NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，乙烯基或环丙烷基，
R5、R6独立的选自氢原子，氟原子，甲基，乙基，三氟甲基或甲氧基，
或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
Y为O、S或NR7，R7为氢原子或甲基；
Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或哌嗪基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧甲酰基或羟甲基，其中Q为哌嗪基时，所述取代基W不能为氨基或甲胺基。
5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子、甲基或甲氧基；
X为O、NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，甲基，乙基，异丙基或三氟甲基，
R5、R6独立的选自氢原子，氟原子，甲基，乙基或三氟甲基；
Y为O或S；
Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或哌嗪基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基或甲基，其中Q为哌嗪基时，所述取代基W不能为氨基或甲胺基。
6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：
其中：R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子或甲基；
R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子或甲基；
X为O，NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，甲基，乙基或异丙基，
R5、R6独立的选自氢原子，甲基或乙基；
Y为O或S；
Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基或高哌啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氨基、甲胺基或甲基。
7.如权利要求6所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：
其中：R1为未被取代或被1-2个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子或氯原子；
R2、R3分别独立地为氢原子或甲基；
X为O，NR4或CR5R6，
R4选自氢原子，甲基，乙基或异丙基，
R5、R6独立的选自氢原子或甲基；
Y为O或S；
Q为未被取代或被1个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基或高哌啶基，所述取代基W选自氨基或甲胺基。
8.如权利要求7所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：
(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，
(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，
(R)-1-(2-氟苯基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮，
(R)-1-(2，5-二氟苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮，
(R)-1-(2-氯苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮，
(R)-2-[[3-甲基-7-[3-(甲基胺基)哌啶-1-基]-2-氧代-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，
(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代-噁唑[5，4-b]吡啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈，
(R)-2-[[7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，
2-[[7-(3-氨基高哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，或
(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈。
9.如权利要求1～8任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物，其药学上可接受的盐为苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸盐，氢溴酸、氢氯酸、硫酸、硝酸、磷酸盐，精氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖盐或铵、锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡盐。
10.如权利要求1～8任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
11.如权利要求10所述的药物组合物，含有权利要求1～5任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物1mg～100mg作为必需的活性成分。
12.如权利要求1～8任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物在用于制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。
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