CN102617566B

CN102617566B - 吡啶并咪唑烷衍生物

Info

Publication number: CN102617566B
Application number: CN201210024306.1A
Authority: CN
Inventors: 黄振华; 张艳
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-01-30
Filing date: 2012-01-19
Publication date: 2015-03-04
Anticipated expiration: 2032-01-19
Also published as: CN102617566A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的吡啶并咪唑烷衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Q和X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病的药物中的应用。

Description

吡啶并咪唑烷衍生物

1、技术领域

本发明涉及吡啶并咪唑烷衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病的药物中的应用。

2、背景技术

糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括：I型(胰岛素依赖型)、II型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。

近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10％，II型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。

目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。虽然其具有良好的疗效，但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效，不能针对病因而有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗糖尿病药物缺乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。

二肽酶-IV(DPP-IV)在体内广泛存在，是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白，可以降解体内多种活性酶，如胰高血糖素样肽-l(glucagons-like peptide 1，GLP-1)、葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、神经肽、P物质和趋化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)的主要原因。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。它通过抑制DPP-IV活性，保护了GLP-1和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖，且不会引起低血糖、体重增加、水肿等副作用。其降糖作用在达到正常的血糖水平以后，不再继续发挥降糖作用，不会出现低血糖情况，并且长期使用，能够修复β-细胞的功能。

西他列汀(sitagliptin)是第一个上市的DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一个重磅炸弹。2009年7月31日，FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和选择性均优于西他列汀和沙格列汀，目前处于注册前。另外，还有3个药物处于phase III阶段：勃明格殷格瀚的BI-1356(linagliptin)、辉瑞的PF-734200(gosogliptin)、phenomix公司的PHX1149(dutogliptin)。处于phase II的药物有9个，处于phase I的有7个。

然而药物品种有限，不能满足临床需要，急需开发更多的DPP-IV抑制剂的药物来满足临床用药。

3、发明内容

为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-IV抑制剂，本发明的技术方案如下：

[1]通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中：R¹为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷基、C_3-6烯基或C_2-6炔基，或

未被取代或被1-5个取代基V取代的芳香基C_1-6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、C_2-6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基甲酰基、氰基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、氨基C_1-6烷氧基、羧基C_1-6烷氧基、C_1-6烷基胺基、C_1-6烷氧基胺基或二(C_1-6烷基)胺基；

R²为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，羧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，氨基甲酰基，C_1-6烷基胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，5-6元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基甲酰基，C_3-6环烷基，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R³、R⁴独立地为氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基、C_1-6烷基酰胺基、C_1-6烷基磺酰胺基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或3-8元环状基团取代的C_1-6烷基或3-8元环状基团，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-5个取代基Y取代的3-8元环状基团；

所述取代基Y独立地选自卤素原子、羟基、羧基、氰基、氨基、亚胺甲基、氨基甲酰基、氨基磺酰基，未被取代或被卤素原子、氨基、羟基、羧基、氰基、C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基酰胺基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基或C_1-6烷基磺酰胺基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基酰胺基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基、C_1-6烷基酰胺基、C_1-6烷氧基酰胺基或C_1-6烷基磺酰胺基；

R⁵选自氢原子，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_3-6环烷基；

X为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子、氨基甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳香基C_0-6烷基或芳香基C_0-6烷氧基；

Q为未被取代或被1-5个取代基W取代的3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，所述取代基W独立地选自氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤素原子、亚胺甲基、C_1-6烷基酰胺基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基胺基甲酰基、C_1-6烷氧基甲酰基、C_1-6烷基酰胺基或2-氰基苯甲胺基。

通式(I)中，R¹优选为C_3-6烯基，C_3-6炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C_1-6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、C_2-6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基甲酰基、氰基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基胺基、C_1-6烷氧基胺基或二(C_1-6烷基)胺基；

R¹更优选为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C_1-4烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤素原子、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基胺基、羟基、羟基C_1-4烷基或氨基甲酰基；

R¹又优选为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基甲基、芳香基乙基或芳香基丙基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基甲基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲胺基、羟甲基或氨基甲酰基；

R¹再优选为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；

R¹进一步优选为未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基甲基或萘基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子或甲基；

R¹更进一步优选为未被取代或被1-2个取代基V取代的苯基甲基或萘基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子或氯原子。

通式(I)中，R²优选为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，羧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，氨基甲酰基，C_1-6烷基胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，5-6元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基甲酰基，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R²更优选为氢原子，卤素原子，氰基，羧基，C_1-4烷基胺基，二(C_1-4烷基)胺基，氨基甲酰基，C_1-4烷基胺基甲酰基，二(C_1-4烷基)胺基甲酰基，吡咯烷基甲酰基，哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，吗啡啉基甲酰基，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基取代的C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²又优选为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，甲氧基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，甲基胺基甲酰基或二(甲基)胺基甲酰基，吗啡啉基甲酰基；

R²再优选为氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，甲氧基，氨基甲酰基，甲基胺基甲酰基或二(甲基)胺基甲酰基；

R²进一步优选为氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，氨基甲酰基，甲基胺基甲酰基或二(甲基)胺基甲酰基；

R²更进一步优选为氢原子，氯原子，甲基，乙基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，氨基甲酰基或甲基胺基甲酰基。

通式(I)中，R³、R⁴独立地优选为氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基或5-6元环状基团，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-3个取代基Y取代的5-6元环状基团；

所述取代基Y独立地选自卤素原子、氨基甲酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、C_1-6烷基酰胺基、羟基、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素原子、氨基、羟基或羧基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基或C_1-6烷氧基；

R³、R⁴独立地更优选为氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、二(C_1-4烷基)胺基或C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基或5-6元环状基团，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-3个取代基Y取代的5-6元环状基团；

所述取代基Y独立地选自卤素原子、氨基甲酰基、C_1-4烷基胺基甲酰基、二(C_1-4烷基)胺基甲酰基、C_1-4烷基酰胺基、羟基、氨基、C_1-4烷基胺基、二(C_1-4烷基)胺基、未被取代或被卤素原子、氨基、羟基或羧基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基；

R³、R⁴独立地又优选为氢原子，未被取代或被氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、羧基、二(甲基)胺基、二(乙基)胺基、二(丙基)胺基、二(丁基)胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环戊基、环己基、吡喃基、四氢吡喃基或1，1-二氧四氢噻喃基，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-2个取代基Y取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基或1，1-二氧硫代吗啡啉基；

所述取代基Y独立地选自氟原子、氯原子、氨基甲酰基、甲基胺基甲酰基、二(甲基)胺基甲酰基、乙酰胺基、羟基、氨基、甲基胺基、乙基胺基、二(甲基)胺基、未被取代或被氟原子、氯原子、氨基、羟基或羧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；

R³、R⁴独立地再优选为氢原子，未被取代或被氟原子、氯原子、氨基、二(甲基)胺基、二(乙基)胺基、二(丙基)胺基、羟基、甲氧基或乙氧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、吡喃基、四氢吡喃基或1，1-二氧四氢噻喃基，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-2个取代基Y取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基或1，1-二氧硫代吗啡啉基；

所述取代基Y独立地选自氟原子、氯原子、氨基甲酰基、甲基胺基甲酰基、二(甲基)胺基甲酰基、乙酰胺基、羟基、氨基、甲基胺基、乙基胺基、二(甲基)胺基、未被取代或被氟原子、氯原子、氨基、羟基或羧基取代的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基或丙酰基；

R³、R⁴独立地进一步优选为氢原子，未被取代或被氨基、二(甲基)胺基、二(乙基)胺基、二(丙基)胺基、羟基、甲氧基或乙氧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、吡喃基、四氢吡喃基或1，1-二氧四氢噻喃基，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-2个取代基Y取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基或1，1-二氧硫代吗啡啉基；

所述取代基Y独立地选自氯原子、氨基甲酰基、甲基胺基甲酰基、二(甲基)胺基甲酰基、乙酰胺基、羟基、氨基、甲基胺基、乙基胺基、二(甲基)胺基、未被取代或被氯原子、羟基或羧基取代的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基或丙酰基；

R³、R⁴独立地更进一步优选为氢原子，未被取代或被氨基、二(甲基)胺基、二(乙基)胺基、二(丙基)胺基、羟基、甲氧基或乙氧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、吡喃基、四氢吡喃基或1，1-二氧四氢噻喃基，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-2个取代基Y取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基或1，1-二氧硫代吗啡啉基；

所述取代基Y独立地选自氯原子、氨基甲酰基、羟基、氨基、未被取代或被氯原子、羟基或羧基取代的甲基、乙基、异丙基、甲磺酰基、乙磺酰基或乙酰基。

通式(I)中，R⁵优选为氢原子，C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

R⁵更优选为氢原子，C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；

R⁵又优选为氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，氟甲基，三氟甲基或二氯乙基；

R⁵再优选为氢原子，甲基或氟甲基；

R⁵进一步优选为氢原子或甲基；

R⁵再进一步优选为甲基。

通式(I)中，X优选为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子、C_3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基C_0-6烷基或苯基C_0-6烷氧基；

X更优选为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子或C_1-4烷基；

X又优选为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子或甲基；

X再优选为O或S。

通式(I)中，Q优选为未被取代或被1-3个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基；

所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、亚胺甲基、C_1-6烷基酰胺基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基胺基甲酰基、C_1-6烷氧基甲酰基、C_1-6烷基酰胺基或2-氰基苯甲胺基；

Q更优选为未被取代或被1-3个取代基W取代的吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯基、4，5-二氢咪唑基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基、哌嗪基或吗啡啉基；

所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-4烷基胺基、二(C_1-4烷基)胺基、氨基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、羧基C_1-4烷基、氨基甲酰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、亚胺甲基、C_1-4烷基酰胺基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷基胺基甲酰基、C_1-4烷氧基甲酰基、C_1-4烷基酰胺基或2-氰基苯甲胺基；

Q又优选为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、二(甲基)胺基、氨基甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧甲酰基、羟甲基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基；

Q再优选为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基、甲基、二(甲基)胺基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基；

Q进一步优选为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氨基、甲胺基、甲基、二(甲基)胺基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基；

Q更进一步优选为未被取代或被1个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W选自氨基、甲胺基、二(甲基)胺基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基。

[2]本发明，作为通式(I)的优选化合物为：

其中：R¹为C_3-6烯基，C_3-6炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C_1-6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、C_2-6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基甲酰基、氰基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基胺基、C_1-6烷氧基胺基或二(C_1-6烷基)胺基；

R²为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，羧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，氨基甲酰基，C_1-6烷基胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，5-6元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基甲酰基，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R⁵选自氢原子，C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

X为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子、C_3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基C_0-6烷基或苯基C_0-6烷氧基；

Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、亚胺甲基、C_1-6烷基酰胺基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基胺基甲酰基、C_1-6烷氧基甲酰基、C_1-6烷基酰胺基或2-氰基苯甲胺基。

[3]本发明，作为通式(I)的更优选的化合物为：

其中：R¹为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基C_1-4烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤素原子、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基胺基、羟基、羟基C_1-4烷基或氨基甲酰基；

R²为氢原子，卤素原子，氰基，羧基，C_1-4烷基胺基，二(C_1-4烷基)胺基，氨基甲酰基，C_1-4烷基胺基甲酰基，二(C_1-4烷基)胺基甲酰基，吡咯烷基甲酰基，哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，吗啡啉基甲酰基，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基取代的C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R⁵选自氢原子，C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；

X为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子或C_1-4烷基；

Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯基、4，5-二氢咪唑基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基、哌嗪基或吗啡啉基，所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-4烷基胺基、二(C_1-4烷基)胺基、氨基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、羧基C_1-4烷基、氨基甲酰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、亚胺甲基、C_1-4烷基酰胺基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷基胺基甲酰基、C_1-4烷氧基甲酰基、C_1-4烷基酰胺基或2-氰基苯甲胺基。

[4]本发明，作为通式(I)的又优选的化合物为：

其中：R¹为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基甲基、芳香基乙基或芳香基丙基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基甲基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲胺基、羟甲基或氨基甲酰基；

R²为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，甲氧基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，甲基胺基甲酰基或二(甲基)胺基甲酰基，吗啡啉基甲酰基；

R⁵选自氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，氟甲基，三氟甲基或二氯乙基；

X为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子或甲基；

Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、二(甲基)胺基、氨基甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧甲酰基、羟甲基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基。

[5]本发明，作为通式(I)的进一步优选的化合物为：

其中：R¹为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；

R²为氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，甲氧基，氨基甲酰基，甲基胺基甲酰基或二(甲基)胺基甲酰基；

R⁵选自氢原子，甲基或氟甲基；

X为O或S；

Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基、甲基、二(甲基)胺基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基。

[6]本发明，作为通式(I)的更进一步优选的化合物为：

其中：R¹为未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基甲基或萘基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子或甲基；

R²为氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，氨基甲酰基，甲基胺基甲酰基或二(甲基)胺基甲酰基；

R⁵选自氢原子或甲基；

X为O或S；

Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氨基、甲胺基、甲基、二(甲基)胺基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基。

[7]本发明，作为通式(I)的更进一步优选的化合物为：

其中：R¹为未被取代或被1-2个取代基V取代的苯基甲基或萘基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子或氯原子；

R²为氢原子，氯原子，甲基，乙基，羟基甲基，羧基，氨基甲基，甲基胺基，二(甲基)胺基，氨基甲酰基或甲基胺基甲酰基；

R⁵选自甲基；

X为O或S；

Q为未被取代或被1个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W选自氨基、甲胺基、二(甲基)胺基、乙酰胺基或2-氰基苯甲胺基。

[8]如[1]-[7]任一顶所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中，R³、R⁴独立地为氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基或5-6元环状基团，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-3个取代基Y取代的5-6元环状基团；

所述取代基Y独立地选自卤素原子、氨基甲酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、C_1-6烷基酰胺基、羟基、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素原子、氨基、羟基或羧基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基或C_1-6烷氧基。

[9]如[8]所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中，R³、R⁴独立地为氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、二(C_1-4烷基)胺基或C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基或5-6元环状基团，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-3个取代基Y取代的5-6元环状基团；

所述取代基Y独立地选自卤素原子、氨基甲酰基、C_1-4烷基胺基甲酰基、二(C_1-4烷基)胺基甲酰基、C_1-4烷基酰胺基、羟基、氨基、C_1-4烷基胺基、二(C_1-4烷基)胺基、未被取代或被卤素原子、氨基、羟基或羧基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基。

[10]如[9]所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中，R³、R⁴独立地为氢原子，未被取代或被氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氨基、羧基、二(甲基)胺基、二(乙基)胺基、二(丙基)胺基、二(丁基)胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环戊基、环己基、吡喃基、四氢吡喃基或1，1-二氧四氢噻喃基，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-2个取代基Y取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基或1，1-二氧硫代吗啡啉基；

所述取代基Y独立地选自氟原子、氯原子、氨基甲酰基、甲基胺基甲酰基、二(甲基)胺基甲酰基、乙酰胺基、羟基、氨基、甲基胺基、乙基胺基、二(甲基)胺基、未被取代或被氟原子、氯原子、氨基、羟基或羧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。

[11]如[10]所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中，R³、R⁴独立地为氢原子，未被取代或被氟原子、氯原子、氨基、二(甲基)胺基、二(乙基)胺基、二(丙基)胺基、羟基、甲氧基或乙氧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、吡喃基、四氢吡喃基或1，1-二氧四氢噻喃基，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-2个取代基Y取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基或1，1-二氧硫代吗啡啉基；

所述取代基Y独立地选自氟原子、氯原子、氨基甲酰基、甲基胺基甲酰基、二(甲基)胺基甲酰基、乙酰胺基、羟基、氨基、甲基胺基、乙基胺基、二(甲基)胺基、未被取代或被氟原子、氯原子、氨基、羟基或羧基取代的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基或丙酰基。

[12]如[11]所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中，R³、R⁴独立地为氢原子，未被取代或被氨基、二(甲基)胺基、二(乙基)胺基、二(丙基)胺基、羟基、甲氧基或乙氧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、吡喃基、四氢吡喃基或1，1-二氧四氢噻喃基，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-2个取代基Y取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基或1，1-二氧硫代吗啡啉基；

所述取代基Y独立地选自氯原子、氨基甲酰基、甲基胺基甲酰基、二(甲基)胺基甲酰基、乙酰胺基、羟基、氨基、甲基胺基、乙基胺基、二(甲基)胺基、未被取代或被氯原子、羟基或羧基取代的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基或丙酰基。

[13]如[12]所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

本发明所述的“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述的“C_1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳的烷基，实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。术语“C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷氧基”指术语“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。术语“C_1-4烷氧基”指术语“C_1-4烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团。

本发明所述“卤代C_1-6烷基、卤代C_1-4烷基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_1-4烷氧基”中的“卤代”是指C_1-6烷基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。

本发明所述的“C_3-6环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

本发明所述“C_2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。本发明所述“C_3-6烯基”是指含有双键的碳原子数为3-6的直链或支链或环状的烯基的实例。

本发明所述“C_2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的炔基，实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等；本发明所述“C_3-6炔基”是指含有三键的碳原子数为3-6的直链或支链或环状的炔基的实例；本发明所述“C_2-4炔基”是指含有三键的碳原子数为2-4的直链或支链或环状的炔基的实例。

本发明所述“芳香基C_0-6烷基”包括芳香基和芳香基C_1-6烷基。

本发明所述的“芳香基”是指芳香族化合物的环原子上除去氢原子得到的单价环状基团部分。该芳香基包括“碳芳香基”和“杂芳香基”。

所述的“碳芳香基”，其环原子全部为碳原子，其实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。

所述的“杂芳香基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”选自氮原子、氧原子、硫原子等。该“杂芳香基”可以含有5-20个环原子且含有一个或多个杂原子(称为5-20元杂芳香基)，优选含有5-10个环原子且含有一个或多个杂原子(称为5-10元杂芳香基)，其实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、四唑基、噁三唑基、异吖嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、吖啶基及其衍生出的环状基团。

本发明所述“芳香基C_0-6烷氧基”包括芳香基和芳香基C_1-6烷氧基。

本发明所述“3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”包括“3-8元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”和“3-8元不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”。

“3-8元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”的实例包括氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基(即吖丁啶基)、1，2-二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基、氮杂卓基、1，4-二氮杂环庚烷基等。

“3-8元不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”实例包括2H-氮杂环丙烯基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、4，5-二氢咪唑基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噻唑基、4，5-二氢噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、2H-1，3-噻嗪基、4H-1，3-噻嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、4H-1，4-噻嗪基等。

“4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”，指术语“3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”中含有4-7个环原子的具体实例，包括“4-7元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”和“4-7元不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”。

本发明所述的“5-6元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”指以上“3-8元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”术语中含有5-6个环原子的具体实例，如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基等。

本发明所述“3-8元环状基团”包括“3-8元环烷基”、“3-8元环烯基”、“3-8元环炔基”和“3-8元杂环基”。

“3-8元环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

“3-8元环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、1，3-环丁二烯基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，3-环己二烯基、环庚烯基、1，3，5-环庚三烯基、环辛烯基等。

“3-8元环炔基”的实例包括环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基、环庚炔基、环辛炔基等。

“3-8元杂环基”是指含有3-8个环原子且含有一个或多个杂原子(选自氮原子、氧原子、硫原子等)的环状基团，包括“3-8元饱和杂环基”和“3-8元不饱和杂环基”。

“3-8元饱和杂环基”的实例包括氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、哌嗪基及其衍生出的环状基团，如被氧代的“3-8元饱和杂环基”，例如1，1-二氧四氢噻喃基、1，1-二氧硫代吗啡啉基等。

“3-8元不饱和杂环基”的实例包括2H-氮杂环丙烯基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、噻吩基、2，3-二氢噻吩基、2，5-二氢噻吩基、吡咯基、2，3-二氢吡咯基、2，5-二氢吡咯基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烯基、噁唑基、2，3-二氢噁唑基、4，5-二氢噁唑基、异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噻唑基、2，3-二氢噻唑基、4，5-二氢噻唑基、异噻唑基、2，3-二氢异噻唑基、4，5-二氢异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、咪唑基、2，3-二氢咪唑基、4，5-二氢咪唑基、吡唑基、2，3-二氢吡唑基、4，5-二氢吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、2H-吡喃基、3，4-二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、1，4-二硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、1，4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氧杂环辛三烯基及其衍生出的环状基团，如被氧代的“3-8元不饱和杂环基”，例如2H-吡喃-2-酮基、4H-吡喃-4-酮基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基等。

本发明所述“3-6元环状基团”指术语“3-8元环状基团”中环原子数为3-6的具体实例。

本发明所述“5-6元环状基团”指术语“3-8元环状基团”中环原子数为5-6的具体实例。

[14]本发明，作为通式(I)的更进一步优选的化合物如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法：

反应步骤：

步骤1式A化合物的制备

于干燥的反应瓶中加入乙醇(或其他极性溶剂，如氯仿、四氢呋喃等)、原料1、原料2、三乙胺，室温搅拌，反应液减压干燥，析出固体，得式A化合物。

步骤2式B化合物的制备

于干燥的反应瓶中加入式A化合物，溶于乙醇(或其他极性溶剂，如氯仿、丁醇等)中，加入甲胺的醇溶液，室温或加热(50-100℃)条件下搅拌，反应液减压干燥，析出固体，得式B化合物。

步骤3式C化合物的制备

低温于干燥的反应瓶中，将式B化合物溶于四氢呋喃中，滴入新制的重氮甲烷的醚溶液，淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干有机相，得式C化合物。(也可使用其他酯化方法比如酸催化酯化法、酰氯成酯法。)

步骤4式D化合物的制备

于干燥的反应瓶中，加入式C化合物，溶于甲醇(或乙醇等其他溶剂)中，室温下加入Pd-C(或雷尼镍等催化剂)，通入氢气(或者甲酸铵等有机氢源)，搅拌，反应液过滤，真空干燥，得式D化合物。

步骤5式E化合物的制备

于干燥的反应瓶中，加入三光气(triphosgene)、三乙胺，溶于四氢呋喃中，低温加入式D化合物，溶于四氢呋喃中，搅拌，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和浓盐水洗涤，有机层用干燥剂干燥，柱层析纯化，得式E化合物。

步骤6式F化合物的制备

于干燥的反应瓶中，加入式E化合物，溶于DMF(或其他极性溶剂，如四氢呋喃等)，低温滴入原料4，碳酸钾(或其他无机碱，如钠氢)，室温或低温下搅拌反应，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用干燥剂干燥，柱层析纯化，得式F化合物。

步骤7式G化合物的制备

反应瓶中，将式F化合物溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，加入氢氧化钠(或氢氧化锂)溶液，室温搅拌反应，将反应液减压浓缩至剩余一半溶液，冰浴下用盐酸调节pH为5-6，过滤，得式G化合物。

步骤8式I化合物的制备

反应瓶中，将式G化合物和原料5溶于DMF、二氯甲烷的混合溶剂中，加入常用缩合剂(如HATU、EDCI、DCC等)，室温搅拌反应，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得式I化合物。也可以将式F化合物和原料5溶于适当溶剂(比如甲醇、甲苯等)加热闷罐反应，即酯的胺解反应。

上述制备方法中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X以及环Q如前文所述。

[15]如[1]-[14]任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物，本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等，特别优选苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸。无机酸包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等，特别优选氢溴酸、氢氯酸、硫酸、磷酸。有机碱包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啡啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啡啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。无机碱包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的碱性化合物，特别优选铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡的碱性化合物。呈固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，也可以以溶剂化合物形式存在，例如水合物的形式。

本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。

本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。

本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体可以是溶剂化合物形式。溶剂化合物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。

本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合，比单一药物更安全或者更有效。可将这些其它药物与式(I)化合物同时或相继通过一种途径并以其常用量给药。同时给药时，优选为含所述其它药物和式(I)化合物的单位剂量形式的药用组合物。可与式(I)化合物联合用药或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分包括，但不限于：

(a)其它二肽酶IV抑制剂；

(b)胰岛素敏化物包括：(i)PPARγ激动剂，如glitazones(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297，和PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；(ii)双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍；(iii)蛋白络氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；

(c)胰岛素或胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相关药物；

(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(如acarbose)

(f)高血糖素受体拮抗剂；

(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；

(h)GLP和GLP模拟物和GLP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

(j)胆固醇降低剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)螯合物(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其它盐，(iv)PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297；(vi)胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)乙酰基CoA，胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，如普罗布考；

(k)PPARδ激动剂；

(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素能受体激动剂；

(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和

(n)用于炎症的药物，例如阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂。

上述联合包括本发明的化合物不仅与一种其它活性化合物而且与两种或多种其它活性化合物的联合。非限定性实例包括具有式(I)的化合物与两种或多种选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它DPP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的活性化合物的联合。

本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于各种成分的有效剂量。一般来说，将采用各自的有效剂量。因此例如当本发明的化合物与其它药物联合用药时，本发明化合物与其它药物的重量比一般在约1000∶1到约1∶1000之间，优选为约200∶1到约1∶200之间。本发明化合物与其它活性成分的联合用药一般也会在上述范围内，但在每一种情况下，应使用各活性成分的有效剂量。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物1mg～100mg，可以为1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg等所述的活性成分。可按每日1～4次的安排，优选每日1～2次给予所述化合物。

[17]本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，可以制成口服制剂，以口服的方式施用于需要这种治疗的患者。

[18]本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物可制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

[19]如[18]所述的药物制剂，优选为片剂。

二肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中存在潜作用。

药理实验证明，DPP-IV抑制剂可以显著抑制DPP-IV活性，保护GLP-1活性，促进胰岛素分泌，降低餐后胰高血糖素，降低血糖，提高耐糖量；且具有保护GIP活性的作用，可提高GIP的浓度，增强其促胰岛素分泌的效果；DPP-IV抑制剂还可以改善糖脂代谢，防止体重增加。

[20]本发明还提供了新的DPP-IV抑制剂在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途。

II型糖尿病和相关疾病，现已完全确认GLP-1和GIP可被DPP-IV在体内快速灭活，因此本发明的DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病和治疗和预防伴随II型糖尿病的大量病症，包括代谢综合症X、反应性低血糖和糖尿性异常脂血症。下列疾病、病症和症状与II型糖尿病有关，因此可以通过采用本发明化合物的治疗方法来治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高HDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激惹综合症，(15)肠炎，包括crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合症，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性卵巢综合症)及其它具抗胰岛素性的疾病；以及生长素缺乏症，肠损伤，免疫抑制作用，HIV感染，血细胞生成，神经元疾病，脑瘤侵入和转移，良性前列腺肥大，精液能动性，龈炎，骨质疏松症等。

以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例1本发明化合物的体外药理活性

供试品：本发明化合物，自制，其化学名称和结构式如前文所述。

实验方法：反应液的制备DPPIV-Glo^TM缓冲液需要提前融化，冻干荧光素需要提前从冰箱里拿出来放至室温。将DPPIV-Glo^TM底物溶解到110μl的水中涡旋混匀作为母液(浓度为10mmol)，将荧光素放入盛有50mL DPPIV-Glo^TM缓冲液安瓿瓶中。然后将100μl含DPPIV-Glo^TM底物的溶液与50mL含荧光素的DPPIV-Glo^TM缓冲液混合得到反应液。反应液需要在-20℃冰箱保存。

1、荧光法检测对DPP-IV的抑制作用：

DPP-IV酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(66pM DPP-4溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-IV酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10min，然后再加入反应液孵育30min。阴性对照组中不加酶。30min后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。

2、荧光法检测化合物对DPP-8的抑制作用：

DPP-8酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(111.9pM DPP-8溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-8酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10min，然后再加入反应液孵育30min。阴性对照组中不加酶。30min后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。

3、荧光法检测化合物对DPP-9的抑制作用：

DPP-9酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(26pM DPP-9溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-9酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10min，然后再加入反应液孵育30min。阴性对照组中不加酶。30min后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。

实验结果和结论：

表1本发明化合物的活性

由表1可见，本发明化合物对DPP-IV均具有优异的抑制活性，对DPP-8、DPP-9在100000nM仍无抑制活性，对DPP-IV具有较高的选择性。本发明化合物安全有效。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物1)三氟乙酸盐的制备

(1)2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶

将6-甲基-3-硝基-2，4-吡啶二醇5.1g(30.0mmol)，三氯氧磷30mL与1.11mL N，N-二甲基苯胺加入干燥的反应瓶中，在95℃下搅拌6.5小时，反应液减压除去溶剂，小心加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(EA∶PE＝1∶5)得5.45g褐色固体，收率87.8％。

(2)4，6-二氯-5-硝基吡啶-2-甲酸

干燥的反应瓶中，加入2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶4.442g(21.5mmol)与22mL浓硫酸，将三氧化铬7.547g(75.47mmol)分批加入反应液中，60℃油浴加热搅拌2.5小时，将反应液倾倒于冰水中，析出白色固体，过滤，真空干燥得白色固体4.639g，收率91.0％。

(3)(R)-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-6-氯-5-硝基吡啶-2-甲酸

干燥的反应瓶中，将R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯2.2g(10.1mmol)，三乙胺5.57mL(40.0mmol)溶于30mL乙醇中，室温下滴加到2.36g(10.0mmol)4，6-二氯-5-硝基吡啶-2-甲酸的30mL乙醇溶液中，室温搅拌2天，反应液减压除去溶剂得黄色固体4.01g。

(4)(R)-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-6-甲胺基-5-硝基吡啶-2-甲酸

干燥的反应瓶中，加入(R)-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-6-氯-5-硝基吡啶-2-甲酸粗品4.01g(10.0mmol)，溶于50mL乙醇中，加入27％的甲胺醇溶液20.679g，30℃下搅拌3天，反应液减压除去溶剂得红色固体粗品3.16g。

(5)(R)-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-6-甲胺基-5-硝基吡啶-2-甲酸甲酯

干燥的反应瓶中，-20℃将34mL 50％的氢氧化钾溶液滴加到4.248g亚硝基甲基脲与80mL乙醚的混合物中，在同样的温度下，将上层清液滴加到3.16g(7.99mmol)(R)-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-6-甲胺基-5-硝基吡啶-2-甲酸的240mL四氢呋喃溶液中，滴加完毕后停止反应，加入冰乙酸，然后加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(EA∶PE＝1∶8)，将固体用乙酸乙酯与正己烷在加热下溶解，滤去不溶解的杂质，旋干母液得黄色固体1.724g，收率52.7％。

(6)(R)-5-氨基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-6-甲胺基吡啶-2-甲酸甲酯

干燥的反应瓶中，加入(R)-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-6-甲胺基-5-硝基吡啶-2-甲酸甲酯1.64g(4.01mmol)，溶于50mL甲醇中，室温下加入10％Pd-C 0.328g，通入氢气，搅拌2.5小时，反应液过滤，真空干燥，残留物加入二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体1.425g，收率93.7％。

(7)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸甲酯

干燥的反应瓶中，加入三光气2.173g(7.32mmol)，3.06mL(22.0mmol)三乙胺，溶于65mL四氢呋喃中，-10℃下，加入(R)-5-氨基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-6-甲胺基吡啶-2-甲酸甲酯1.388g(3.65mmol)的40mL四氢呋喃溶液，搅拌25分钟，反应液加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析，得淡黄色固体1.04g，收率70.3％。

(8)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸甲酯

干燥的反应瓶中，加入(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(1.164g，2.87mmol)，碳酸钾0.794g(5.75mmol)，溶于15mLDMF，-10℃下滴入2-(溴甲基)苯甲腈0.561g(2.87mmol)，室温下搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色固体1.312g，收率87.8％。

(9)(R)-1-[5-甲酰胺-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯

干燥的反应瓶中，加入(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸甲酯1.052g(2.02mmol)，30mL氨水(25％)于20mL甲醇与16mL N-甲基吡咯烷酮中，75℃油浴搅拌29小时，反应液蒸干，残留物加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得淡黄色固体0.29g，收率28.4％。

(10)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[5-甲酰胺-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.288g(0.57mmol)溶于22mL CH₂Cl₂，于-10℃滴入三氟乙酸3.9mL，室温下搅拌1小时，反应液蒸干，残渣用少量甲醇和乙醚溶解，析出白色固体，后经乙醇洗涤得到白色粉末状固体，得产物64mg，收率27.7％。

分子式：C₂₁H₂₃N₇O₂ 分子量：405.45 质谱(M+H)：406.2

¹H-NMR(d₆-DMSO+D₂O，400MHz)：δ7.88(1H，d)，7.59(2H，t)，7.47(1H，t)，7.05(1H，d)，5.47(1H，d)，5.34(1H，d)，3.45(3H，s)，3.19-3.15(1H，m)，2.98-2.82(2H，m)，2.75-2.69(1H，m)，2.59-2.50(1H，m)，2.00-1.94(1H，m)，1.65-1.63(1H，m)，1.35-1.22(2H，m).

实施例2(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物2)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-(N-甲基甲酰胺)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯

干燥的反应瓶中，加入15mL甲醇、(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸甲酯0.780g(1.50mmol)(制备方法见实施例1中的(8))、6.9mL(27％)甲胺的醇溶液，60℃油浴搅拌4小时，反应液减压蒸干，残留物加入二氯甲烷溶解，水洗两次，分出的水相用二氯甲烷反萃取三次，TLC监测，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体0.735g，收率94.4％。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-(N-甲基甲酰胺)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.630g(1.21mmol)溶于10mL甲醇中，室温搅拌溶解，同温下向反应液中缓慢滴加浓盐酸(36.5％)7.8mL，刚开始滴加浓盐酸时反应液变浑浊，滴加完毕后反应液变为澄清，TLC和LC-MS监测反应结束，停止反应，反应液减压蒸干，得黄色固体，用乙醇重结晶两次，得白色粉末状固体(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐381mg，收率69.1％。

分子式：C₂₂H₂₅N₇O₂ 分子量：419.48 质谱(M+H)：420.2

¹H-NMR(D₂O，400MHZ)：δ7.74(1H，d)，7.62(1H，s)，7.51(1H，t)，7.38(1H，t)，7.05(1H，d)，5.53(1H，d)，5.41(1H，d)，3.42(3H，s)，3.14(1H，d)，2.96(1H，br s)，2.87(3H，s)，2.85-2.77(2H，m)，2.61(1H，m)，1.98(1H，m)，1.66-1.63(1H，m)，1.38-1.36(2H，m).

实施例3(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基-N-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物3)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(N-乙基甲酰胺)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸甲酯0.452g(0.87mmol)，溶于15mL甲醇中，加入30％的乙胺醇溶液9.884g，65℃下搅拌28h，反应液减压除去溶剂，加入水与二氯甲烷溶，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析，得淡黄色固体0.218g，收率47.1％。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(N-乙基甲酰胺)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.218g(0.41mmol)溶于5mL乙醇中，滴入浓盐酸2.04mL，室温下搅拌3h，反应液蒸干得粘稠状粗品，通过乙醚、乙醇洗涤得到纯品淡黄色粉末状固体，得产物149mg，收率76.8％。

分子式：C₂₃H₂₇N₇O₂ 分子量：433.51 质谱(M+H)：434.2

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.74(1H，d)，7.62(1H，s)，7.51(1H，t)，7.38(1H，t)，7.06(1H，d)，5.54(1H，d)，5.37(1H，d)，3.43(3H，s)，3.35(2H，q)，3.15-3.13(1H，m)，3.02-2.75(3H，m)，2.65-2.57(1H，m)，1.98(1H，m)，1.68-1.59(1H，m)，1.45-1.30(2H，m)，1.13(3H，t).

实施例4(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-N-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物4)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-5-(正丙胺基羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入0.405g(0.799mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，124mg(2.1mmol)正丙胺，134mg(1.04mmol)DIEA与0.335g(0.88mmol)HATU。15mL二氯甲烷作为溶剂，室温搅拌反应，反应过程中反应物逐渐溶解，溶液变为黄色透明液。反应3h后，TLC和LC-MS监测反应结束，停止反应，反应液减压蒸干，残留物加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析柱进行纯化，淋洗剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，得白色固体0.378g，收率为86.4％。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-N-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-5-(正丙胺基羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.329g(0.60mmol)溶于10mL甲醇中，常温搅拌溶解，向反应液中缓慢通干燥的HCl气体，反应过程中TLC和LC-MS监测反应结束，停止反应，反应液减压蒸干，得残留物为白色固体，加入少量无水乙醇使其溶解，再加入约40倍体积的无水乙醚析出白色絮状产物，过滤，无水乙醚洗涤，得白色粉末状固体247mg，收率85.0％。

分子式：C₂₄H₂₉N₇O₂ 分子量：447.24 质谱(M+H)：448.2

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.73(1H，d)，7.62(1H，s)，7.50(1H，t)，7.37(1H，t)，7.05(1H，d)，5.52(1H，d)，5.39(1H，d)，3.42(3H，s)，3.28(2H，t)，3.18-3.09(1H，m)，3.04-2.53(4H，m)，2.03-1.90(1H，m)，1.69-1.59(1H，m)，1.53(2H，q)，1.45-1.33(2H，m)，0.83(3H，t).

实施例5(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-异丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-异丙酰胺(化合物5)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(异丙胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.80mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.12mL(1.40mmol)异丙胺，0.16mL(0.925mmol)DIEA与0.335g(0.881mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌4.5h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.488g。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-异丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-异丙酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(异丙胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.488g溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌3h，反应液蒸干得泡沫状固体，经过快速制备色谱纯化得到白色固体，将制备得到的产物用少量甲醇和乙醚溶解，析出纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)125mg，两步收率32.3％。

分子式：C₂₄H₂₉N₇O₂ 分子量：447.53 质谱(M+H)：448.2

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.72(1H，d)，7.60(1H，s)，7.49(1H，t)，7.36(1H，t)，7.04(1H，d)，5.50(1H，d)，5.38(1H，d)，4.06(1H，quintet)，3.40(3H，s)，3.18-3.08(1H，m)，3.03-2.73(3H，m)，2.68-2.51(1H，m)，2.03-1.89(1H，m)，1.70-1.55(1H，m)，1.46-1.28(2H，m)，1.17(6H，d).

实施例6(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-(4-羟基环己基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢 -1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物6)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(4-羟基环己基胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.80mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.157g(1.035mmol)反式-4-氨基环己醇盐酸盐，0.16mL(0.925mmol)DIEA与0.335g(0.881mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.52g。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-(4-羟基环己基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(4-羟基环己基胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.518g溶于10mL乙醇中，通入氯化氢气体，室温下搅拌1h，反应液蒸干得粘稠状粗品，经过快速制备色谱纯化得到纯品淡黄色粉末状固体，得产物(盐酸盐)190mg，两步收率44.0％。

分子式：C₂₇H₃₃N₇O₃ 分子量：503.60 质谱(M+H)：504.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.72(1H，d)，7.60(1H，s)，7.48(1H，t)，7.36(1H，t)，7.04(1H，d)，5.50(1H，d)，5.37(1H，d)，3.87-3.80(1H，m)，3.76-3.64(1H，m)，3.41(3H，s)，3.20-3.07(2H，m)，3.00-2.71(3H，m)，2.66-2.50(1H，m)，2.00-1.78(5H，m)，1.67-1.50(1H，m)，1.49-1.21(6H，m).

实施例7(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-环戊基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物7)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(环戊基胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.80mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.15mL(1.519mmol)环戊胺，0.2mL(1.156mmol)DIEA与0.423g(1.112mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌3.5h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.46g。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-环戊基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(环戊基胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.46g溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌3h，反应液蒸干得灰白色固体，经过快速制备色谱纯化得到纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)208mg，两步收率51.0％。

分子式：C₂₆H₃₁N₇O₂ 分子量：473.57 质谱(M+H)：474.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.69(1H，d)，7.58(1H，s)，7.46(1H，t)，7.34(1H，t)，7.01(1H，d)，5.44(1H，d)，5.31(1H，d)，4.10(1H，quintet)，3.40(3H，s)，3.16-3.05(1H，m)，3.01-2.70(3H，m)，2.66-2.51(1H，m)，2.02-1.79(3H，m)，1.72-1.24(9H，m).

实施例8(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物8)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.8mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.121g(1.196mmol)四氢-2H-吡喃-4-胺，0.2mL(1.156mmol)DIEA与0.423g(1.112mmol)HATU加入4mLDMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品淡黄色固体0.523g。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.523g溶于12mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌4h，反应液蒸干得淡黄色固体，经过快速制备色谱纯化得纯品淡黄色粉末状固体，得产物(盐酸盐)345mg，收率82.0％。

分子式：C₂₆H₃₁N₇O₃ 分子量：489.57 质谱(M+H)：490.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.69(1H，d)，7.59(1H，s)，7.46(1H，t)，7.33(1H，t)，7.01(1H，d)，5.46(1H，d)，5.34(1H，d)，4.05-3.84(3H，m)，3.47(2H，t)，3.39(3H，s)，3.14-3.03(1H，m)，2.97-2.68(3H，m)，2.64-2.49(1H，m)，1.96-1.87(1H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.69-1.53(3H，m)，1.41-1.26(2H，m).

实施例9(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-3-甲基-2- 氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物9)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-[[(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)胺基]羰基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.304g(0.60mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.117g(0.784mmol)4-氨基四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物，0.12mL(0.689mmol)DIEA与0.251g(0.66mmol)HATU加入3mLDMF与6mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品淡黄色固体，柱层析得纯品淡黄色固体0.235g，收率61.3％。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-[[(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)胺基]羰基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.235g(0.368mmol)溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌1.5h，反应液蒸干得淡黄色固体，用少量甲醇和乙醚溶解，析出纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)145mg，收率68.6％。

分子式：C₂₆H₃₁N₇O₄S 分子量：537.63 质谱(M+H)：538.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.71(1H，d)，7.61(1H，s)，7.48(1H，t)，7.35(1H，t)，7.03(1H，d)，5.51(1H，d)，5.39(1H，d)，4.22-4.06(1H，m)，3.40(3H，s)，3.41-3.27(2H，m)，3.25-3.06(3H，m)，3.01-2.70(3H，m)，2.65-2.48(1H，m)，2.31-2.08(4H，m)，1.98-1.84(1H，m)，1.66-1.49(1H，m)，1.41-1.24(2H，m).

实施例10(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢 -1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物10)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(2-甲氧基乙胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.8mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.12mL(1.381mmol)2-甲氧基乙胺，0.16mL(0.925mmol)DIEA与0.335g(0.881mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.465g。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(2-甲氧基乙胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.465g溶于12mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌2h，反应液蒸干得灰白色固体，经过快速制备色谱纯化得白色固体，后经甲醇洗涤得到纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)214mg，两步收率53.5％。

分子式：C₂₄H₂₉N₇O₃ 分子量：463.53 质谱(M+H)：464.2

¹H-NMR(d₆-DMSO+D₂O，400MHz)：δ8.68(1H，s)，7.87(1H，d)，7.64-7.55(2H，m)，7.46(1H，t)，7.04(1H，d)，5.47(1H，d)，5.35(1H，d)，3.49-3.42(7H，m)，3.26(3H，s)，3.19-3.10(1H，m)，2.95-2.79(2H，m)，2.74-2.54(2H，m)，1.99-1.83(1H，m)，1.68-1.52(1H，m)，1.35-1.12(2H，m).

实施例11(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物11)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-[2-(二甲氨基)乙胺基羰基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.80mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.14mL(1.281mmol)N¹，N¹-二甲基-1，2-乙二胺，0.20mL(1.156mmol)DIEA与0.423g(1.112mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌13h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.439g。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-[2-(二甲氨基)乙胺基羰基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.439g溶于12mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌2h，反应液蒸干得灰白色固体，经过快速制备色谱纯化得纯品白色固体，得产物(盐酸盐)281mg，两步收率68.5％。

分子式：C₂₅H₃₂N₈O₂ 分子量：476.57 质谱(M+H)：477.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.72(1H，d)，7.64(1H，s)，7.50(1H，t)，7.36(1H，t)，7.07(1H，d)，5.53(1H，d)，5.42(1H，d)，3.74(2H，t)，3.41(3H，s)，3.32(2H，t)，3.18-3.08(1H，m)，3.05-2.74(3H，m)，2.85(6H，s)，2.67-2.52(1H，m)，2.00-1.82(1H，m)，1.68-1.47(1H，m)，1.42-1.20(2H，m).

实施例12(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，N，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物12)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(二甲氨基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.304g(0.60mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.064g(0.785mmol)二甲胺盐酸盐，0.12mL(0.689mmol)DIEA与0.251g(0.66mmol)HATU加入3mL DMF与6mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.331g。

(2)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，N，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(二甲氨基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.331g溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌1h，反应液蒸干得淡黄色固体，用少量甲醇和乙醚溶解，析出纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)257mg，两步收率91.1％。

分子式：C₂₃H₂₇N₇O₂ 分子量：433.51 质谱(M+H)：434.2

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.72(1H，d)，7.49(1H，t)，7.35(1H，t)，7.10(1H，s)，7.03(1H，d)，5.51(1H，d)，5.40(1H，d)，3.36(3H，s)，3.15-3.07(1H，m)，2.99(3H，s)，3.00-2.81(2H，m)，2.89(3H，s)，2.78-2.67(1H，m)，2.63-2.49(1H，m)，1.97-1.84(1H，m)，1.66-1.48(1H，m)，1.41-1.18(2H，m).

实施例13 -7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，N-二乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物13)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(二乙胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.304g(0.60mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.088g(0.803mmol)二乙胺盐酸盐，0.12mL(0.689mmol)DIEA与0.251g(0.66mmol)HATU加入3mL DMF与6mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体，柱层析得纯品白色固体0.332g，收率98.5％。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，N-二乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(二乙胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.332g(0.591mmol)溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌1h，反应液蒸干得淡黄色固体，用少量甲醇和乙醚溶解，析出纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)270mg，收率91.7％。

分子式：C₂₅H₃₁N₇O₂ 分子量：461.56 质谱(M+H)：462.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.69(1H，d)，7.48(1H，t)，7.34(1H，t)，7.06(1H，s)，7.03(1H，d)，5.49(1H，d)，5.37(1H，d)，3.41(2H，q)，3.35(3H，s)，3.17(2H，q)，3.15-3.07(1H，m)，3.02-2.49(4H，m)，2.00-1.86(1H，m)，1.66-1.52(1H，m)，1.43-1.24(2H，m)，1.12(3H，t)，1.01(3H，t).

实施例14(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-乙基-N，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物14)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(甲基乙胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.8mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.12mL(1.397mmol)N-乙基甲胺，0.16mL(0.925mmol)DIEA与0.335g(0.881mmol)HATU加入4mLDMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.517g。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-乙基-N，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(甲基乙胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.517g溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌1.5h，反应液蒸干得灰白色固体，经过快速制备色谱纯化得纯品白色固体，得产物(盐酸盐)80mg，两步收率20.7％。

分子式：C₂₄H₂₉N₇O₂ 分子量：447.53 质谱(M+H)：448.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.71(1H，d)，7.48(1H，t)，7.35(1H，t)，7.07(1H，d)，7.03(1H，d)，5.50(1H，d)，5.39(1H，d)，3.43(1H，q)，3.35(3H，s)，3.18(1H，q)，3.14-3.06(1H，m)，2.98-2.81(2H，m)，2.96，2.85(3H，two singlet)，2.76-2.51(2H，m)，1.97-1.86(1H，m)，1.65-1.54(1H，m)，1.42-1.24(2H，m)，1.11(1H，t)，1.03(2H，t).

实施例15(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-5-(吡咯烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物15)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-5-(吡咯烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入0.405g(0.799mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，149mg(2.1mmol)四氢吡咯，134mg(1.04mmol)DIEA与0.335g(0.88mmol)HATU。15mL二氯甲烷作为溶剂，室温搅拌反应，反应过程中反应物逐渐溶解，溶液变为黄色透明液。反应4h后，TLC和LC-MS监测反应结束，停止反应，反应液减压蒸干，残留物加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析柱进行纯化，淋洗剂为乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1，减压浓缩含产品溶液得白色固体0.375g，收率为83.9％。

(2)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-5-(吡咯烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-5-(吡咯烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.336g(0.60mmol)溶于10mL甲醇中，常温搅拌溶解，向反应液中缓慢通干燥的HCl气体，反应过程中TLC和LC-MS监测反应结束，停止反应，反应液减压蒸干，得残留物为白色固体，加入少量无水乙醇使其溶解，再加入约40倍体积的无水乙醚析出白色絮状产物，过滤，无水乙醚洗涤，得白色粉末状固体264mg，收率88.7％。

分子式：C₂₅H₂₉N₇O₂ 分子量：459.24 质谱(M+H)：460.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.72(1H，d)，7.50(1H，t)，7.36(1H，t)，7.20(1H，s)，7.04(1H，d)，5.51(1H，d)，5.39(1H，d)，3.54-3.38(4H，m)，3.37(3H，s)，3.12(1H，d)，3.02-2.45(4H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.89(2H，quintet)，1.78(2H，quintet)，1.65-1.55(1H，m)，1.43-1.22(2H，m)。

实施例16(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物16)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-(1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，加入0.405g(0.799mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，179mg(2.1mmol)哌啶，134mg(1.04mmol)DIEA与0.335g(0.88mmol)HATU。15mL二氯甲烷作为溶剂，室温搅拌反应，反应过程中反应物逐渐溶解，溶液变为黄色透明液。反应5h后，TLC和LC-MS监测反应结束，停止反应，反应液减压蒸干，残留物加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析柱进行纯化，淋洗剂为乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1，减压浓缩含产品溶液得白色固体0.380g，收率为82.9％。

(2)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.344g(0.60mmol)溶于10mL甲醇中，常温搅拌溶解，同温下向反应液中缓慢通干燥的HCl气体，反应过程中TLC和LC-MS监测反应结束，停止反应，反应液减压蒸干，得残留物为白色固体，加入少量无水乙醇使其溶解，再加入约40倍体积的无水乙醚析出白色絮状产物，过滤，无水乙醚洗涤，得白色粉末状固体273mg，收率89.2％。

分子式：C₂₆H₃₁N₇O₂ 分子量：473.25 质谱(M+H)：474.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.72(1H，dd)，7.50(1H，td)，7.36(1H，t)，7.08(1H，s)，7.04(1H，d)，5.52(1H，d)，5.40(1H，d)，3.57(2H，br s)，3.37(3H，s)，3.26(2H，t)，3.13(1H，d)，3.06-2.48(4H，m)，2.04-1.85(1H，m)，1.58(5H，br s)，1.49-1.29(4H，m).

实施例17(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物17)盐酸盐的制备

(1)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸甲酯0.312g(0.6mmol)，0.72mL(1.8mmol)10％的氢氧化钠溶液溶解于3mL甲醇，6mL四氢呋喃与4mL二氯甲烷的混合溶剂中，反应液室温搅拌4h，将反应液减压浓缩至剩余一半溶液，冰浴下用1N盐酸调节pH为5-6，过滤，得粗品白色凝胶状固体0.381g。

(2)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将粗品0.381g(约0.6mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.135mL(0.78mmol)DIEA与0.251g(0.66mmol)HATU加入3.5mLDMF与3.5mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品淡黄色固体0.411g。

(3)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈

干燥的反应瓶中，加入粗品(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.411g(约0.6mmol)溶于2.5mL乙醇中，滴入浓盐酸2.2mL，室温下搅拌1h，反应液蒸干得粘稠状粗品，经过快速制备色谱纯化得到纯品淡黄色粉末状固体，得产物50mg，收率16.3％。

分子式：C₂₅H₂₉N₇O₃ 分子量：475.54 质谱(M+H)：476.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.75(1H，d)，7.52(1H，t)，7.39(1H，t)，7.16(1H，s)，7.06(1H，d)，5.53(1H，d)，5.44(1H，d)，3.77-3.62(6H，m)，3.47-3.46(2H，m)，3.40(3H，s)，3.15-3.12(1H，m)，2.95-2.62(4H，m)，1.97-1.94(1H，m)，1.65-1.62(1H，m)，1.41-1.33(2H，m).

实施例18(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-[(1，1-二氧硫代吗啡啉-4-基)羰基]-3-甲基-2-氧代 -2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物18)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-[(1，1-二氧硫代吗啡啉-4-基)羰基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.80mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.179g(1.043mmol)硫代吗啡啉-1，1-二氧化物盐酸盐，0.16mL(0.925mmol)DIEA与0.335g(0.881mmol)HATU加入4mLDMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.519g。

(2)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-[(1，1-二氧硫代吗啡啉-4-基)羰基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-[(1，1-二氧硫代吗啡啉-4-基)羰基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.519g溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌2h，反应液蒸干得泡沫状固体，经过快速制备色谱纯化得到白色固体，后用甲醇洗涤得到纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)120mg，两步收率26.8％。

分子式：C₂₅H₂₉N₇O₄S 分子量：523.61 质谱(M+H)：524.2

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.71(1H，d)，7.49(1H，t)，7.35(1H，t)，7.23(1H，s)，7.04(1H，d)，5.51(1H，d)，5.40(1H，d)，4.12(2H，m)，3.92(2H，m)，3.35(3H，s)，3.37-3.32(2H，m)，3.31-3.26(2H，m)，3.17-3.07(1H，m)，3.03-2.80(2H，m)，2.79-2.68(1H，m)，2.65-2.51(1H，m)，1.98-1.88(1H，m)，1.67-1.55(1H，m)，1.44-1.26(2H，m).

实施例19(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物19)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.80mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.12mL(1.081mmol)1-甲基哌嗪，0.16mL(0.925mmol)DIEA与0.335g(0.881mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌4h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品淡黄色固体0.494g。

(2)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.494g溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌3.5h，反应液蒸干得泡沫状固体，经过快速制备色谱纯化得到灰白色固体，将制备得到的产物用少量甲醇和乙醚溶解，析出纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)110mg，两步收率26.2％。

分子式：C₂₆H₃₂N₈O₂ 分子量：488.58 质谱(M+H)：489.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.74(1H，d)，7.52(1H，t)，7.39(1H，t)，7.25(1H，s)，7.08(1H，d)，5.54(1H，d)，5.43(1H，d)，4.76-4.72(1H，m)，3.92-3.56(3H，m)，3.38(3H，s)，3.43-2.71(8H，m)，2.79(3H，s)，2.67-2.53(1H，m)，2.02-1.89(1H，m)，1.71-1.55(1H，m)，1.45-1.26(2H，m).

实施例20(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物20)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.80mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.16mL(1.30mmol)1-乙基哌嗪，0.16mL(0.925mmol)DIEA与0.335g(0.881mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌4h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品灰白色固体0.526g。

(2)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.526g溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌1h，反应液蒸干得纯品淡黄色粉末状固体，得产物(盐酸盐)420mg，两步收率97.4％。

分子式：C₂₇H₃₄N₈O₂ 分子量：502.61 质谱(M+H)：503.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.73(1H，d)，7.52(1H，td)，7.38(1H，t)，7.26(1H，s)，7.08(1H，d)，5.54(1H，d)，5.43(1H，d)，4.65-4.60(1H，m)，4.22-4.07(1H，m)，3.74-3.42(3H，m)，3.37(3H，s)，3.33-2.54(10H，m)，2.02-1.90(1H，m)，1.70-1.58(1H，m)，1.46-1.29(2H，m)，1.24(3H，t).

实施例21(R)-2-[[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物21)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.80mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.133g(1.038mmol)1-乙酰基哌嗪，0.16mL(0.925mmol)DIEA与0.335g(0.881mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.516g。

(2)(R)-2-[[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.516g溶于12mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌2h，反应液蒸干得灰白色固体，经过快速制备色谱纯化得纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)337mg，两步收率76.2％。

分子式：C₂₇H₃₂N₈O₃ 分子量：516.59 质谱(M+H)：517.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.73(1H，d)，7.52(1H，t)，7.38(1H，t)，7.18(1H，d)，7.06(1H，dd)，5.53(1H，d)，5.42(1H，d)，3.78-3.39(8H，m)，3.38(3H，s)，3.18-3.09(1H，m)，3.05-2.54(4H，m)，2.08，2.03(3H，two singlet)，2.00-1.91(1H，m)，1.68-1.57(1H，m)，1.47-1.29(2H，m).

实施例22(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-[[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]羰基]-2-氧代-2，3- 二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物22)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-[[4-(甲砜基)哌嗪-1-基]羰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.405g(0.8mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.172g(1.047mmol)1-甲砜基哌嗪，0.16mL(0.925mmol)DIEA与0.335g(0.881mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.52g。

(2)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-[[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]羰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-[[4-(甲砜基)哌嗪-1-基]羰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.52g溶于12mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌2h，反应液蒸干得灰白色固体，经过快速制备色谱纯化得白色固体，后经甲醇洗涤得到纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)230mg，两步收率48.8％。

分子式：C₂₆H₃₂N₈O₄S 分子量：552.65 质谱(M+H)：553.3

¹H-NMR(d₆-DMSO，400MHz)：δ8.10-7.96(3H，br s)，7.90(1H，d)，7.61(1H，t)，7.48(1H，t)，7.22(1H，s)，7.08(1H，d)，5.47(1H，d)，5.36(1H，d)，3.83-3.68(4H，m)，3.34(3H，s)，3.26-3.18(5H，m)，3.00-2.83(2H，m)，2.94(3H，s)，2.77-2.54(2H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.68-1.57(1H，m)，1.39-1.25(2H，m).

实施例23(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)甲基]苯甲腈(化合物23)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.304g(0.60mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.091g(0.90mmol)4-羟基哌啶，0.14mL(0.804mmol)DIEA与0.297g(0.781mmol)HATU加入3mL DMF与6mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2.5h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体0.367g。

(2)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.367g溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌2.5h，反应液蒸干得灰白色固体，用少量甲醇和乙醚溶解，析出纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)275mg，两步收率87.1％。

分子式：C₂₆H₃₁N₇O₃ 分子量：489.57 质谱(M+H)：490.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.72(1H，dd)，7.50(1H，td)，7.36(1H，t)，7.10(1H，s)，7.03(1H，d)，5.51(1H，d)，5.40(1H，d)，4.14-4.02(1H，m)，3.94-3.83(1H，m)，3.61-3.49(1H，m)，3.36(3H，s)，3.25-3.07(3H，m)，3.03-2.91(1H，m)，2.90-2.81(1H，m)，2.79-2.67(1H，m)，2.65-2.51(1H，m)，1.99-1.87(2H，m)，1.82-1.72(1H，m)，1.66-1.28(5H，m).

实施例24 2-[[7-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-5-(3-甲基吗啡啉-4-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H- 咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物24)盐酸盐的制备

(1)(3R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-(3-甲基吗啡啉-4-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.232g(0.458mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.063g(0.623mmol)3-甲基吗啡啉，0.10mL(0.574mmol)DIEA与0.191g(0.502mmol)HATU加入2.5mL DMF与5mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品淡黄色固体，柱层析得纯品淡黄色固体0.253g，收率93.7％。

(2)2-[[7-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-5-(3-甲基吗啡啉-4-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(3R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-(3-甲基吗啡啉-4-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.253g(0.429mmol)溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌2h，反应液蒸干得淡黄色固体，用少量甲醇和乙醚溶解，析出纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)180mg，收率79.8％。

分子式：C₂₆H₃₁N₇O₃ 分子量：489.57 质谱(M+H)：490.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.71(1H，d)，7.50(1H，t)，7.36(1H，t)，7.17-7.00(2H，m)，5.51(1H，d)，5.40(1H，d)，4.56-4.43(0.5H，m)，4.18-4.07(0.5H，m)，4.00-3.89(0.5H，m)，3.80-3.24(5.5H，m)，3.36(3H，s)，3.18-3.06(1H，m)，3.00-2.49(4H，m)，1.99-1.88(1H，m)，1.67-1.54(1H，m)，1.43-1.19(5H，m).

实施例25 2-[[7-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2，6-二甲基吗啡啉-4-羰基)-3-甲基2-氧代-2，3-二氢 -1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(化合物25)盐酸盐的制备

(1)(3R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(2，6-二甲基吗啡啉-4-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.251g(0.495mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，94mg(0.816mmol)2，6-二甲基吗啡啉，0.10mL(0.574mmol)DIEA与0.207g(0.544mmol)HATU加入2.5mL DMF与5mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品淡黄色固体0.317g。

(2)2-[[7-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2，6-二甲基吗啡啉-4-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(3R)-1-[1-(2-氰基苄基)-5-(2，6-二甲基吗啡啉-4-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯粗品0.317g溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌2h，反应液蒸干得淡黄色固体，经过快速制备色谱纯化得到纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)47mg，两步收率17.6％。

分子式：C₂₇H₃₃N₇O₃ 分子量：503.60 质谱(M+H)：504.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.70(1H，d)，7.48(1H，t)，7.34(1H，t)，7.12(1H，s)，7.04(1H，d)，5.50(1H，d)，5.39(1H，d)，4.34-4.26(1H，m)，3.76-3.59(2H，m)，3.56-3.48(1H，m)，3.34(3H，s)，3.15-3.06(1H，m)，3.01-2.50(6H，m)，1.97-1.87(1H，m)，1.66-1.55(1H，m)，1.43-1.26(2H，m)，1.14(3H，d)，0.95(3H，d).

实施例26(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，3-二甲基-2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物26)盐酸盐的制备

(1)N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺的制备

干燥的反应瓶中，将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮1.19g(11.9mmol)，4.1mL 27％的甲胺醇溶液，4.515g(15.89mmol)钛酸四异丙酯溶解于40mL乙醇中，反应液室温搅拌5h，后加入0.451g(11.93mmol)硼氢化钠，室温搅拌2.5h，加少量水，浓缩蒸干，二氯甲烷洗涤残留物，浓缩二氯甲烷得淡黄色油状物0.949g。收率：69.2％。

(2)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.377g(0.744mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，90mg(0.781mmol)N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺，0.13mL(0.746mmol)DIEA与0.285g(0.75mmol)HATU加入3mL DMF与6mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品淡黄色油状物，柱层析得淡黄色油状物0.432g，收率：96.2％。

(3)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，3-二甲基-2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.432g(0.716mmol)溶于10mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌2h，反应液蒸干得白色固体，用少量甲醇和乙醚溶解，析出纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)194mg，收率50.2％。

分子式：C₂₇H₃₃N₇O₃ 分子量：503.6 质谱(M+H)：504.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.72(1H，t)，7.59-7.47(1H，m)，7.38(1H，t)，7.18-7.01(2H，m)，5.53(1H，d)，5.42(1H，d)，4.05-3.96(1H，m)，3.92-3.83(1H，m)，3.62-3.49(2H，m)，3.38，3.35(3H，twosinglet)，3.18-2.51(9H，m)，2.02-1.78(3H，m)，1.74-1.58(3H，m)，1.46-1.29(2H，m).

实施例27(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，3-二甲基-2-氧代-N-(1，1-二氧四氢-2H- 噻喃-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物27)盐酸盐的制备

(1)N-甲基四氢-2H-噻喃-4-胺的制备

干燥的反应瓶中，将二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮1.278g(11.0mmol)溶解于40mL乙醇中，依次加入3.8mL 27％的甲胺醇溶液、4.126g(14.51mmol)钛酸四异丙酯，反应液室温搅拌5h，后加入0.416g(11.0mmol)硼氢化钠，室温搅拌2.5h，加水，浓缩得粗品1.470g直接用于下一步反应。

(2)(四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将上一步得到的N-甲基四氢-2H-噻喃-4-胺粗品1.470g溶于30mL四氢呋喃中，3.1mL(22.3mmol)三乙胺，2.925g(13.4mmol)Boc₂O，室温下搅拌24h，依次加入加入水与二氯甲烷，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体，柱层析得纯品白色固体1.874g，两步收率73.6％。

(3)(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.925g(4.0mmol)(四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺基甲酸叔丁酯溶于30mL四氢呋喃中，0℃加入2.040g(9.11mmol)77％间氯过氧苯甲酸，搅拌1h，加入水、饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得1.050g白色固体，收率：99.8％。

(4)(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺基甲酸叔丁酯1.050g(3.99mmol)溶于15mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌2.5h，反应液蒸干得白色固体0.757g，收率：95.0％。

(5)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-[甲基(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)胺基甲酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将0.304g(0.60mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，0.156g(0.781mmol)(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺盐酸盐，0.18mL(1.03mmol)DIEA与0.251g(0.66mmol)HATU加入3mLDMF与6mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌1h，加入水与乙酸乙酯，萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品白色固体，柱层析得纯品白色固体0.300g，收率76.7％。

(6)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，3-二甲基-2-氧代-N-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入上步得到的(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-[甲基(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)胺基甲酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯0.300g(0.46mmol)溶于15mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，室温下搅拌1h，反应液蒸干得白色固体，用少量甲醇和乙醚溶解，析出纯品白色粉末状固体，得产物(盐酸盐)240mg，收率88.7％。

分子式：C₂₇H₃₃N₇O₄S 分子量：551.66 质谱(M+H)：552.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.72-7.66(1H，m)，7.54-7.43(1H，m)，7.34(1H，t)，7.16-6.99(2H，m)，5.55-5.34(2H，m)，3.45-3.29(5H，m)，3.26-2.96(5H，m)，2.92-2.48(6H，m)，2.41-2.08(4H，m)，2.01-1.87(1H，m)，1.66-1.54(1H，m)，1.46-1.24(2H，m).

实施例28(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-环丙基-3-甲基2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物28)盐酸盐的制备

(1)(R)-1-(1-(2-氰基苄基)-5-(环丙胺基羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯的制备

干燥的反应瓶中，将300mg(0.59mmol)(R)-7-[3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸、68mg(1.19mmol)环丙胺、0.13mL(0.75mmol)DIEA与248mg(0.65mmol)HATU加入2mL DMF与12mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)，得到白色固体300mg，收率93.2％。

(2)(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-环丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(1-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-(环丙胺基羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯(300mg，0.55mmol)溶于15mL二氯甲烷中，向体系中通氯化氢气体1小时，析出固体，抽滤，依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，干燥，得到254mg固体，收率96.4％。

分子式：C₂₄H₂₇N₇O₂ 分子量：445.22 质谱(M+H)：446.3

¹H-NMR(D₂O，400MHz)：δ7.72(1H，d)，7.61(1H，s)，7.48(1H，t)，7.36(1H，t)，7.03(1H，d)，5.50(1H，d)，5.37(1H，d)，3.39(3H，s)，3.18-3.07(1H，m)，3.04-2.73(3H，m)，2.72-2.50(2H，m)，2.06-1.90(1H，m)，1.68-1.54(1H，m)，1.44-1.28(2H，m)，0.81-0.72(2H，m)，0.62-0.55(2H，m)。

参照上述制备方法，还可以制备以下化合物：

Claims

1.通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：R¹为未被取代或被1-5个取代基V取代的苯基C_1-6烷基或萘基C_1-6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、C_2-6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基或氰基C_1-6烷基；

R²为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，羧基或C_1-6烷基；

R³、R⁴独立地为氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基或3-6元环状基团，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-3个取代基Y取代的5-6元环状基团，

R⁵选自氢原子或C_1-6烷基；

X为O或S；

Q为未被取代或被1-5个取代基W取代的4-7元饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，

所述取代基W独立地选自氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基、卤素原子或C_1-6烷基酰胺基。

2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：R¹为未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基C_1-4烷基或萘基C_1-4烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤素原子、C_1-4烷基、氨基或羟基；

R²为氢原子，卤素原子，氰基，羧基或C_1-4烷基；

R⁵选自氢原子或C_1-4烷基；

X为O或S；

Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基、哌嗪基或吗啡啉基，

所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-4烷基胺基、二(C_1-4烷基)胺基、氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基或C_1-4烷基酰胺基。

3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐：

R²为氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基或羧基；

R⁵选自氢原子或甲基；

X为O或S；

Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氨基、甲胺基、甲基、二(甲基)胺基或乙酰胺基。

4.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐：

R²为氢原子，氯原子，甲基或乙基；

R⁵选自甲基；

X为O或S；

Q为未被取代或被1个取代基W取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或吖丁啶基，所述取代基W选自氨基、甲胺基、二(甲基)胺基或乙酰胺基。

5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，R³、R⁴独立地为氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、二(C_1-4烷基)胺基或C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基或3-6元环烷基或3-6元杂环基，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-3个取代基Y取代的5-6元杂环基，

6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，R³、R⁴独立地为氢原子，未被取代或被氨基、二(甲基)胺基、二(乙基)胺基、二(丙基)胺基、羟基、甲氧基或乙氧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、四氢吡喃基或1，1-二氧四氢噻喃基，或R³、R⁴连接形成未被取代或被1-2个取代基Y取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啡啉基或1，1-二氧硫代吗啡啉基，

7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐：

8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐：

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-N-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-异丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-(4-羟基环己基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-环戊基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-3-甲基-2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，N，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，N-二乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-乙基-N，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-5-(吡咯烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-[(1，1-二氧硫代吗啡啉-4-基)羰基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-[[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]羰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

2-[[7-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-5-(3-甲基吗啡啉-4-羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

2-[[7-[(R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2，6-二甲基吗啡啉-4-羰基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，3-二甲基-2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N，3-二甲基-2-氧代-N-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺，或

(R)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氰基苄基)-N-环丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺。

9.如权利要求1-8任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为与苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸形成的盐，与氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的盐，与精氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖形成的盐或与铵、锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡形成的盐。

10.含有权利要求1-8任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。

11.如权利要求10所述的药物制剂，其特征在于为口服制剂。

12.如权利要求11所述的药物制剂，其特征在于为口服固体制剂。

13.如权利要求12所述的药物制剂，其特征在于为片剂。

14.如权利要求1-8任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在用于制备治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病的药物中的应用。