CN104936957A - 二肽基肽酶抑制剂 - Google Patents

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CN104936957A CN201380070884.1A CN201380070884A CN104936957A CN 104936957 A CN104936957 A CN 104936957A CN 201380070884 A CN201380070884 A CN 201380070884A CN 104936957 A CN104936957 A CN 104936957A
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Abstract

本发明提供二肽基肽酶抑制剂，其药物组合物和它们的使用方法。

Description

二肽基肽酶抑制剂
本发明涉及能抑制二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)活性的化合物和/或药学上可接受的盐，这类化合物可用于治疗糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代谢综合症、高胰岛素血症、肥胖、心血管疾病和异常如动脉粥样硬化、脑血管疾病，中枢神经系统疾病或异常包括精神分裂症、焦虑症、双向抑郁症、抑郁症、失眠症、认知障碍，胃肠疾病和异常，癌症，炎症和炎性疾病，呼吸系统疾病和异常，骨骼肌异常，骨质疏松、更年期症状或异常，牙周疾病如牙龈炎，和各种免疫调节疾病。
二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV，CD26，EC 3.4.14.5)是一类能特异性水解多肽或蛋白质N末端Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV是非典型丝氨酸蛋白酶，其C末端区域的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。DPP-IV为II型膜整合蛋白，广泛分布于哺乳动物各组织。DPP-IV在肠、肝脏、肾近端小管、前列腺、黄体的分化上皮细胞表面和白细胞亚型如淋巴细胞和巨噬细胞表达。血清中存在DPP-IV的可溶性蛋白形式，其结构和功能与膜结合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜结构域。
DPP-IV有多种生理学相关底物，如趋化因子类、正常T细胞表达和分泌因子(regulated on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨噬细胞衍生趋化因子、神经肽类如神经肽Y((neuropeptide Y，NPY)和P5物质、血管活性肽、肠降血糖素如胰高糖素样肽(glucagon-like peptide-l，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。
GLP-1(7-36)的肽链由29个氨基酸组成，为高血糖素原在小肠内经翻译后加工形成。GLP-1(7-36)在体内具有多种作用，如刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，增进饱腹感和减慢胃排空。基于其生理学特性，GLP-1(7-36)作用被认为有助于2型糖尿病的治疗，并可能有助于肥胖症治疗。例如，糖尿病患者外源性给药GLP-1(7-36)(持续静脉给药)能有效改善病症。但是，GLP-1(7-36)在体内迅速降解，体内半衰期极短(t1/2＝1.5分钟)。
DPP-IV基因敲除小鼠和选择性DPP-IV抑制剂的体内/体外研究均显示，DPP-IV是GLP-1(7-36)在体内的主要降解酶。GLP-1(7-36)被DPP-IV降解成为GLP-1(9-36)，推测GLP-1(9-36)为GLP-1(7-36)的生理性拮抗剂。因此，抑制体内DPP-IV可使内源性GLP-1(7-36)水平上升，减少其拮抗物GLP-1(9-36)的生成。因此，DPP-IV抑制剂可能对与DPP-IV活性相关的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂异常，糖耐量降低(impairedglucose tolerance,IGT)，空腹血糖受损(impaired fasting plasma glucose,IFG)，代谢性酸中毒，酮病，食欲调节和肥胖。
抑制DPP-IV可成为2型糖尿病和肥胖的具有吸引力的疗法。尽管DPP-IV抑制剂能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但许多抑制剂的半衰期较短，或毒性较大。因此，需要开发在药物活性、稳定性、选择性、毒性、药动学或药代特性至少一个方面更具优势的DPP-IV抑制剂用于2型糖尿病治疗。因此，本发明提供了一类新型DPP-IV抑制剂。
本发明提供了至少一个式(I)所示的化合物
和/或其至少一个药学上可接受的盐，
其中：
Ar是未被取代的或被1-5个R1取代基取代的芳基；
每个R1独立选自：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷氧基，其中烷氧基是未被取代的或被1-5个卤素取代，和
C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；
Q选自芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基分别是未被取代的或分别独立被至少1个，如1、2、3、4或5个独立选自R2的取代基取代；
每个R2独立选自：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-10烷氧基，其中烷氧基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
C1-10烷基，其中烷基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
C2-10烯基，其中烯基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
C2-10炔基，其中炔基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中芳基可被1-5个独立选自羟基，卤素，氰基，硝基，CO2H，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基可被1-3个独立选自羟基，卤素，氰基，硝基，CO2H(羧基)，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基可被1-3个独立选自氧代，羟基，卤素，氰基，硝基，CO2H，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基可被1-3个独立选自卤素，羟基，氰基，硝基，CO2H，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-NR4R5，
(CH2)n-CONR4R5，
(CH2)n-OCONR4R5，
(CH2)n-SO2NR4R5，
(CH2)n-SO2R6，
(CH2)n-NR7SO2R6，
(CH2)n-NR7CONR4R5，
(CH2)n-NR7COR7，和
(CH2)n-NR7CO2R6，
以上每个(CH2)n中的亚甲基(CH2)分别可被1-2个独立选自氟，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代；每个R3独立选自：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代，和
C1-6烷氧基，其中烷氧基是未被取代的或被1-5个卤素取代；
每个R4和R5分别独立选自：
氢，
(CH2)p-苯基，其中苯基可被1-5个独立选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)p-C3-6环烷基，其中环烷基可被1-5个独立选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，和
C1-6烷基，其中烷基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
以上每个(CH2)p中的亚甲基(CH2)分别可被1-2个独立选自氟，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代；或R4和R5一起连同与它们相连的氮原子共同构成一个杂环，其中此杂环可被1-3个独立选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代；
每个R6独立选自C1-6烷基，其中烷基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代；
R7为氢或R6；
每个m独立选自0，1，2，或3；
每个n独立选自0，1，2，或3；和
每个p独立选自0，1，或2；
本发明包括一种药物组合物，其包括此处所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
本发明提供了用于治疗选自胰岛素抵抗、高血糖和II型糖尿病的病症的方法，包括对有需要的患者给与有效量的此处描述的至少一个化合物和/或其药学上可接受的盐。
此处所使用的定义如下：
“烷基”是指具有特定碳原子数的分枝和直链饱和脂肪族烃基团。例如，“C1-6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直线或分枝排列的饱和链烃基团。例如，“C1-10烷基”中C1-10指的是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直线或分枝排列的基团。例如，“C1-6烷基”包括但不仅限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基等。
“环烷基”是指具有特定碳原子数的饱和芳香族环状烃基团。例如，在“C3- 6环烷基”是指具有3、4、5或6个碳原子的饱和芳香族环状烃基团。例如，“环烷基”包括但不仅限于，环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等。
“烷氧基”是指通过氧桥相连的具有特定碳原子数的环状或非环状烷基。例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，2-戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，2-己氧基，3-己氧基，3-甲基戊氧基，环丙氧基和环丁氧基等。“烷氧基”中的“烷”包括了上述烷基和环烷基的定义。
“烯基”是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直线、分枝或环状烃基。在一些实施例中，存在1个碳碳双键，且最多可能存在4个非芳香性的碳碳双键。因此，“C2-10烯基”是指含有2-10个碳原子的烯基。烯基基团包括单不仅限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直线、分枝或环状部分可能含有双键，且若标明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直线、分枝或环状烃基。在一些实施例中，最多含有3个碳碳三键。因此，“C2-10炔基”指含有2-10个碳原子的炔基。炔基基团包括但不仅限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直线、分枝或环状部分可能含有三键，若标明取代炔基表示其可能被取代。
“芳基”包括：
5元和6元芳香碳环，例如苯基；
至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉；和
至少有一个芳香碳环的三环，例如芴。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的5-7元杂环稠合，条件是联接位点的是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环烃自由基的其名字以"-基"结尾的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上"-亚(-idene)"，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是此处定义的杂芳基，而不是芳基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“杂芳基”指的是：
5元到8元的芳香单环，该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子；
8元到12元双环，该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在一个芳环中；和
11元到14元三环。该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在一个芳环中。
当杂芳基中S和O的总数大于1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于2。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于1。
杂芳基包括但不仅限于(连接位点的编号优先，指定为1位)，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻重氮基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、吡地嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
更多的杂芳基包括但不仅限于，吡咯基、异噻唑基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并三唑基、喹噁啉基、异喹啉基。更可取的所述杂芳基选自：1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1(H)-四唑-5-基、2(H)-四唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2(3H)-氧代-5-基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-氧代-3-基和1(H)-1,2,4-三唑-5(4H)-氧代-3-基。与下面介绍的杂环基一样，“杂芳基”包括含氮杂芳基的N氧化衍生物。
一价杂芳基自由基的命名以"-基"结尾，其衍生的二价自由基的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，该二价自由基的命名系在一价自由基的名称加上"-亚(-idene)"，例如：有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含芳基，也不与之重叠。
“杂环”(和由此衍变的如“杂环的”或“杂环基”)泛指一个单一的环装脂肪烃，通常有3至7个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立选自)O，S，N的杂原子，亦指含有至少一个上述杂原子的组合。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自N，O和S的5元到7元杂环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一到多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧化(oxo)取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是联接位点，前提是形成一个稳定的结构。当杂环上有取代基时杂环上的任何杂原子或碳原子上均可作为连接点，前提是形成一个稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。
杂环基的典型例子包括(连接位点的编号优先，指定为1位)：1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。吗啉基也属于杂环基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。取代的杂环还包括含有一个或多个氧代基团取代的环系，如哌啶基-N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
为避免歧义，例如，当提到烷基，环烷基，杂环基，芳基和/或杂芳基的取代是指上述基团的单独取代以及这些基团的混合取代。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。无机碱制备成盐可选自，例如铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌的盐。此外，例如，无机碱制备药学上可接受的盐可选自，铵、钙、镁、钾和钠的盐。固体形式的盐可能存在一种或一种以上的晶体结构，并且还可能是水合物的形式。机无毒碱制备药学上可接受的无毒的盐可选自，例如，伯、仲和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺和氨基丁三醇。
当本专利所指的化合物是碱时，可以用至少一种药学上可接受的无毒酸来制备盐，这些酸选自无机和有机酸，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲磺酸。在一些实施例中，可以选用的酸包括，例如，柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
“保护基”(Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟基、叔丁酯基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适合的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲硅基)乙基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰胺)乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基、硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的“给与”或“给药”是指为需要治疗的个体提供本发明中的化合物或其药学可接受的盐。
“有效剂量”是指目标化合物或其药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
“组合物”，包括：包含特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药学组合物，包含：包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何两个或两个以上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容，并且对服用者无害。
本发明提供了至少一个式(I)所示的化合物
和/或其至少一个药学上可接受的盐，
其中：
Ar是未被取代的或被1-5个R1取代基取代的芳基；
每个R1独立选自：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷氧基，其中烷氧基是未被取代的或被1-5个卤素取代，和
C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；
Q选自芳基，杂芳基，和杂环基，其中芳基，杂芳基，和杂环基分别是未被取代的或被至少1个，如1、2、3、4或5个独立选自R2的取代基取代；
每个R2独立选自：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-10烷氧基，其中烷氧基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
C1-10烷基，其中烷基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
C2-10烯基，其中烯基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
C2-10炔基，其中炔基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中芳基可被1-5个独立选自羟基，卤素，氰基，硝基，CO2H(羧基)，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基可被1-3个独立选自羟基，卤素，氰基，硝基，CO2H(羧基)，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基可被1-3个独立选自氧代，羟基，卤素，氰基，硝基，CO2H(羧基)，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基可被1-3个独立选自卤素，羟基，氰基，硝基，CO2H(羧基)，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-NR4R5，
(CH2)n-CONR4R5，
(CH2)n-OCONR4R5，
(CH2)n-SO2NR4R5，
(CH2)n-SO2R6，
(CH2)n-NR7SO2R6，
(CH2)n-NR7CONR4R5，
(CH2)n-NR7COR7，和
(CH2)n-NR7CO2R6，
以上每个(CH2)n中的亚甲基(CH2)分别可被1-2个独立选自氟，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代；每个R3独立选自：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代，和
C1-6烷氧基，其中烷氧基是未被取代的或被1-5个卤素取代；
每个R4和R5分别独立选自：
氢，
(CH2)p-苯基，其中苯基可被1-5个独立选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)p-C3-6环烷基，其中环烷基可被1-5个独立选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，和
C1-6烷基，其中烷基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
以上每个(CH2)p中的亚甲基(CH2)分别可被1-2个独立选自氟，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代；或R4和R5一起连同与它们相连的氮原子共同构成一个杂环，其中此杂环可被1-3个独立选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代；
每个R6独立选自C1-6烷基，其中烷基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代；
R7为氢或R6；
每个m独立选自0，1，2，或3；
每个n独立选自0，1，2，或3；和
每个p独立选自0，1，或2；
在一些实施例中，至少一个式(I)所示的化合物选自至少一个如下所示具有立体化学构型的式Ia或Ib所示的化合物，
其中Ar，Q，R3和m如上文所描述。
在一些实施例中，至少一个式(I)所示的化合物选自至少一个式Ia所示的化合物。
其中Ar，Q，R3和m如上文所描述。
在一些实施例中，Ar是未被取代的或被1-5个R1取代的苯基，其中R1如上文所描述。
在一些实施例中，R1是卤素。
在一些实施例中，R1是氟。
在一些实施例中，Ar选自2,4,5-三氟苯基和2,5-二氟苯基。
在一些实施例中，Ar是2,4,5-三氟苯基。
在一些实施例中，Q选自杂芳基和杂环基，其中杂芳基和杂环基是未被取代的或被至少1个独立选自R2的取代基取代，其中R2如上文所描述。
在一些实施例中，Q是杂芳基，其中杂芳基是未被取代的或被至少1个独立选自R2的取代基取代，其中R2如上文所描述。
在一些实施例中，Q是杂芳基，选自1,3,4-噁二唑-2-基，1,2,4-噁二唑-3-基，1,2,4-噁二唑-5-基，1,2,4-三氮唑-3-基，1,2,4-三氮唑-5-基，1(H)-四氮唑-5-基，2(H)-四氮唑-5-基，1,3,4-噁二唑-2(3H)-氧代-5-基，1,2,4-噁二唑-5(4H)-氧代-3-基，和1(H)-1,2,4-三氮唑-5(4H)-氧代-3-基。其中每个上述杂芳基是未被取代的或被至少1个独立选自R2的取代基取代，其中R2如上文所描述。在一些实施例中，每个上述杂芳基是未被取代的或被1-2个独立选自R2的取代基取代，其中R2如上文所描述。在一些实施例中，每个上述杂芳基是未被取代的。在一些实施例中，每个上述杂芳基是被1-2个独立选自R2的取代基取代，其中R2如上文所描述。
在一些实施例中，R2是C1-10烷基。
在一些实施例中，R2是甲基。
在一些实施例中，m是0。
本专利所述的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，选自：
(7R,8S)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(1,2,4-噁二唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(1H-四氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
5-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
5-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮；
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮；和
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮。
本发明包括对需要抑制DPP-IV的患者给予有效剂量的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的治疗方法。
本发明还包括通过给予需要抑制DPP-IV的患者有效剂量的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，用以治疗胰岛素抵抗、高血糖或2型糖尿病的治疗方法。
在一些实施例中，此处提到的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可用于对需要抑制DPP-IV的患者如哺乳动物给予有效剂量的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，抑制其DPP-IV酶的活性。本发明还包括至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐作为二肽基肽酶IV活性抑制剂的用途。
除了灵长类动物(如人类)外，其他哺乳动物也可以根据本发明的方法进行治疗。例如，哺乳动物，包括但不限于：牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，豚鼠，老鼠或其它牛、羊、马、犬科，猫科，啮齿类或鼠类动物都可以治疗。不过，该方法也可实行于其他物种，如禽类(如鸡)。
本发明还包括至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐和药学可接受载体的组合。
本发明还包括用于人和动物体内抑制二肽基肽酶-IV酶活性的药物剂型制备方法，剂型由至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐和至少一种药学可接受的载体的组成。
在一些实施例中，本发明的治疗对象通常是指需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，如人类，男性或女性。
因此，本发明中提到的药物组合包括由至少一种式(I)的化合物和/或至少一种药学上可接受的盐和至少一种药学可接受的载体的任何组合。
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是细胞表面蛋白，参与诸多生物功能。它有广泛的组织分布(肠，肾，肝，胰腺，胎盘，胸腺，脾，上皮细胞，血管内皮细胞，淋巴细胞和骨髓细胞，血清)，不同的组织和细胞类型中DPP-IV的表达水平不同。DPP-IV与T细胞活化标志物CD26相同，在体外可以剪切大量免疫调节、内分泌和神经多肽。这表明DPP-IV在人类或其他种属的多种疾病过程中起潜在作用。
因此，本发明的化合物和/或药学上可接受的盐可用于治疗以下疾病、紊乱和症状。
2型糖尿病及相关紊乱：研究证明，在体内肠降血糖素GLP-1的和GIP被DPP-IV迅速降解失活。DPP-IV(-/-)缺陷小鼠和初步临床试验表明，抑制DPP-IV能增加GLP-1和GIP的稳态浓度，从而提高糖耐量。与GLP-1和GIP类似，很可能其他参与血糖调节的胰高血糖素家族多肽也会被DPP-IV降解失活(如PACAP)。DPP-IV对这些多肽的灭活也在葡萄糖动态平衡中发挥作用。
因此，本发明中的DPP-IV抑制剂能有效治疗2型糖尿病，以及治疗和预防伴随2型糖尿病的大量并发症，包括X综合征(也称为代谢综合症)，反应性低血糖和2型糖尿病血脂异常。以下讨论的肥胖，是另一个经常与2型糖尿病并发的症状，本发明的化合物也可能对其有治疗作用。
本发明的化合物和/或药学上可接受的盐能有效治疗或预防下列一种或多种疾病或症状：(1)高血糖，(2)糖耐量降低，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖，(5)血脂代谢紊乱，(6)血脂异常，(7)高血脂，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高低密度脂蛋白水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激综合症，(15)炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，(16)其他炎症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神经退行性疾病，(20)视网膜病变，(21)肾病，(22)神经性疾病，(23)X综合征，(24)卵巢高雄激素(多囊卵巢综合征)，(25)2型糖尿病，(26)生长激素缺乏，(27)中性粒细胞减少，(28)神经元疾病，(29)肿瘤转移，(30)良性前列腺肥大，(32)牙龈炎，(33)高血压，(34)骨质疏松症，以及其他抑制DPP-IV能治疗的症状。
肥胖：DPP-IV抑制剂可能有助于治疗肥胖。因为研究发现GLP-1和GLP-2可抑制食物摄入与胃排空。
人外源性给予GLP-1能显著降低摄食量，并减缓胃排空时间(Am.J.Physio.,277:R910-R916(1999))。大鼠和小鼠侧脑室给予GLP-1也对其摄食有影响(Nature Medicine,2:1254-1258(1996))。
在GLP-1R(-/-)基因敲除小鼠中并未观察到这种摄食抑制效应，这表明GLP-1的这种作用是通过脑GLP-1受体介导的。与GLP-1类似，很可能GLP-2也受DPP-IV调控。侧脑室给予GLP-2也能观察到与GLP-1类似的抑制摄食效应(Nature Medicine,6:802-807(2000))。此外，对DPP-IV缺陷小鼠的研究表明，这些动物能抵抗饮食诱导的肥胖及相关病变(如高胰岛素血症)。
生长激素缺乏症：抑制DPP-IV用于治疗生长激素缺乏，这是因为刺激生长激素从垂体前叶释放的多肽——生长激素释放因子(GRF)，在体内会被DPP-IV酶水解(WO 00/56297)。以下数据显示GRF是一种内源性底物：(1)GRF在体外被剪切成为无活性产物GRF[3-44](BBA 1122:147-153(1992))；(2)血浆中的GFR迅速降解成为GRF[3-44]；此反应可被DPP-IV抑制剂diprotin A抑制；(3)在人GRF转基因猪的血浆中发现了GRF[3-44](J.Clin.Invest.,83:1533-1540(1989))。因此，DPP-IV抑制剂可用于需要促进生长激素分泌的适应症的治疗。
肠道损伤：研究显示，DPP-IV抑制剂具有用于治疗肠道损伤的潜力，因为作为DPP-IV内源性底物的胰高血糖素样肽-2(GLP-2)，对肠上皮细胞有营养作用(Regulatory Peptides.90:27-32(2000))。给予GLP-2可增加啮齿动物小肠重量，减轻结肠炎和小肠炎啮齿类动物模型的肠道损伤。
免疫抑制：DPP-IV抑制可用于调节免疫反应，这是基于DPP-IV酶在T细胞活化和趋化因子加工中的作用，以及DPP-IV抑制剂在体内模型中有效。研究证明DPP-IV和CD26是同一物质，CD26是活化免疫细胞的细胞表面标记物。CD26的表达受免疫细胞的分化和活化状态的调节。普遍认为，CD26在T细胞活化的体外模型中作为共刺激分子发挥功能。许多炎症趋化因子的肽链倒数第二的氨基酸残基是脯氨酸残基，可能是为了避免被非特异性氨基肽酶降解。已证明许多这类趋化因子在体外都可被DPP-IV降解。有些趋化因子(RANTES，LD78-β，MDC，嗜酸细胞活化趋化因子，SDF-1α)，在被剪切后其趋化性和信号传导方面的活性会发生改变。
某些趋化因子(RANTES)的受体选择性也可能因此被改变。在体外细胞培养系统中发现了趋化因子的多种N–末端截断形式，包括预期的DPP-IV水解产物。
在移植和关节炎动物模型中已证实了DPP-IV抑制剂是有效的免疫抑制剂。普罗地平(Pro-Pro-联苯-膦酸酯)是DPP-IV的不可逆抑制剂，研究结果表明，它可使异体心脏移植大鼠的存活率延长1倍，从7天延长到14天(Transplantation,63:1495-1500(1997))。在胶原和烷基二胺诱导的大鼠关节炎模型中也测试了DPP-IV抑制剂的作用。结果显示，DPP-IV抑制剂可有统计学意义地减小后肢的肿胀[Int.J.Immunopharmacology,19:15-24(1997)和Immunopharmacology,40:21-26(1998)]。在多种自身免疫疾病(包括风湿性关节炎，多发性硬化症，Graves病，与桥本氏甲状腺炎)中，DPP-IV均有表达上调(Immunology Today,20:367-375(1999))。
艾滋病毒感染：抑制DPP-IV，可用于治疗EGV感染或艾滋病，因为抑制艾滋病毒进入细胞的一些趋化因子是DPP-IV的潜在底物(ImmunologyToday 20:367-375(1999))。对于SDF-1α，剪切水解使其抗病毒活性下降(PNAS,95:6331-6(1998))。因此，可通过抑制DPP-IV稳定SDF-1α，从而减小HIV的感染性。
造血：抑制DPP-IV，可用于治疗或预防造血性疾病，因为DPP-IV可能参与造血过程。环磷酰胺诱导中性粒细胞减少的小鼠模型中，DPP-IV抑制剂Val-Boro-Pro能刺激造血(WO 99/56753)。
神经障碍：抑制DPP-IV，可用于治疗或预防各种神经或精神疾病，因为体外研究证实参与多种神经元过程的大量多肽会被DPP-IV剪切。因此，DPP-IV抑制剂可能对神经性疾病的治疗有效。内啡肽-2，β-酪啡肽和P物质都被证明是DPP-IV在体外的底物。在大鼠触电跳出镇痛模型中，DPP-IV抑制剂显示出不依赖于外源性内啡肽-2的显著作用(Brain Research,815:278-286(1999))。DPP-IV抑制剂的神经保护和神经再生作用在其他方面也得到证实，它能保护运动神经元的兴奋性毒素细胞死亡，在与MPTP同时给药时，它能保护多巴胺能神经元的纹状体神经支配，并且在MPTP处理后以治疗方式给药能促进恢复纹状体神经支配密度[见Yong-Q.Wu,等，"NeuroprotectiveEffects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV In Vitro and In Vivo,"Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases:Basic Science and Clinical Applications,September 26-29,2002(Berlin,Germany)]。
自然缺陷DPP-IV的焦虑大鼠有抗焦虑表型(WO 02/34243；Karl et al.,Physiol.Behav.2003)。使用Porsolt模型和明/暗模型中，DPP-IV缺陷小鼠也有抗焦虑表型。因此，DPP-IV抑制剂可能对治疗焦虑症及相关疾病有效。
记忆和认知：During等证明了GLP-1激动剂在学习模型(被动回避，Morris水迷宫)和神经损伤模型(红藻氨酸诱导神经细胞凋亡)中具有活性(Nature Med.9:1173-1179(2003))。这些结果表明GLP-1在学习和神经保护中的具有生理性作用。DPP-IV抑制剂能使GLP-1水平稳定，并产生类似的效果。
肿瘤侵袭和转移：抑制DPP-IV，可用于治疗或肿瘤浸润和转移，因为研究发现在正常细胞转变为恶性表型的过程中，包括DPP-IV在内的一些外肽酶表达增加或减少(J.Exp.Med.,190:301-305(1999))。这些蛋白的上调或下调似乎是组织及细胞类型特异的。例如，在T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、细胞来源的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌中CD26/DPP-IV表达增加。因此，DPP-IV抑制剂可能在上述肿瘤的治疗中发挥作用。
良性前列腺增生症：抑制DPP-IV可能对良性前列腺增生症的治疗有帮助，因为前列腺增生患者的前列腺组织中DPP-IV活性增加(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333-338(1992))。
精子活力/男性避孕：抑制DPP-IV可能改变精子活力并使男性避孕，因为在精液中，前列腺小体是来源于前列腺并对精子活力十分重要的细胞器，它具有非常高的DPP-IV活性(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333-338(1992))。
牙龈炎：抑制DPP-IV，可用于治疗牙龈炎，因为在牙龈缝液中发现DPP-IV活性，在一些研究中发现DPP-IV的活性与牙周疾病的严重程度有关(Arch.Oral Biol.,37:167-173(1992))。
骨质疏松症：抑制DPP-IV可用于治疗或预防骨质疏松，因为在成骨细胞中存在GIP受体。
本发明的化合物和/或药学上可接受的盐还可与其他药物联合应用，用于上述疾病、失调和症状的治疗。
本发明的化合物和/或药学上可接受的盐可与一个或多个其它药物联合使用，用于治疗式I的化合物和/或药学上可接受的盐或其他药物能有效治疗的疾病或症状，特别是联合使用药物更加安全或比单独使用药物更有效的情况。这些其他的药物以常用剂量和用法使用，与至少一种式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐同时或先后使用。当至少一种式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与一个或多个其他药物同时使用时，首选单位剂型中含有式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐和其他药物的药物组合。但是，联合用药疗法也可以是式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐和其他一个或多个药物按不同的给药周期给药。当与一个或多个其他活性成分联合使用时，本发明所述化合物和其他活性成分可使用比单独用药更低的剂量。因此，本发明的药学组合物，包括但不仅限于由一个或多个其它活性成分与式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的所有组合。
无论分别给药或以同剂型的药学组合物给药，可与至少一个式I化合物和/或至少一个药学上可接受的盐联合给药的其他活性成分，包括但不限于：(a)其他二肽基肽酶IV(简称DPP–IV)抑制剂；(b)胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ激动剂，如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555，罗格列酮，巴格列酮等)和其他PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，如KRP-297和莫格列他，和PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(例如，吉非罗齐，安妥明，非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(c)胰岛素或胰岛素类似物；(d)磺脲类药物和其他胰岛素促分泌剂，如格列苯磺丁脲，格列吡嗪，格列美脲和氯茴苯酸类，如那格列胺和瑞格列奈；(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇)；(f)胰高血糖素受体拮抗剂如WO 98/04528,WO 99/01423,WO 00/39088,及WO 00/69810中所述；(g)GLP-1，GLP-1类似物，如Exendin 4，利拉鲁肽，和GLP-1受体激动剂，如WO00/42026和WO00/59887中所述；(h)GIP和GIP类似物如WO00/58360中所述，和GIP受体激动剂；(i)PACAP，PACAP类似物，和PACAP的受体激动剂，如WO01/23420所述；(j)降胆固醇药物，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，伊伐他汀和罗伐他汀和其他他汀类药物)，(ii)螯合剂(例如，考来烯胺，考来替泊和交联葡聚糖的二烷基胺基烷基衍生物)，(iii)烟醇，烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(例如吉非罗齐，安妥明，非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双激动剂，如KRP-297，(vi)胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，如普罗布考；(k)PPARδ激动剂，如WO97/28149所述：(l)抗肥胖化合物，如芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5的拮抗剂，CB1受体逆激动剂和拮抗剂，肾上腺素受体激动剂，黑素皮质素受体激动剂，特别是黑素皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂，与黑色素浓集素(MCH)受体拮抗剂；(m)回肠胆汁酸转运抑制剂；(n)炎症条件下使用的药物，如阿司匹林，非甾体抗炎药，糖皮质激素，柳氮磺吡啶，以及选择性环氧合酶-2抑制剂；(o)降压药，如ACE抑制剂(例如依那普利，赖诺普利，卡托普利，喹那普利，群多普利)，A-II受体拮抗剂(例如氯沙坦，坎地沙坦，依贝沙坦，缬沙坦，替米沙坦，依普罗沙坦)，β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂；和(p)葡萄糖激酶激活剂(GKAs)。
可与至少一种式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐联合应用的DPP-IV抑制剂，包括但不仅限于以下专利所公开的化合物：WO03/004498；WO 03/004496；EP 1258476；WO 02/083128；WO 02/062764；WO 03/000250；WO 03/002530；WO 03/002531；WO 03/002553；WO03/002593；WO 03/000180和WO 03/000181。典型的DPP-IV抑制剂类化合物包括，异亮氨酸噻唑烷；NVP-DPP728；P32/98和LAF 237。
与至少一种式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐联合应用的减肥药物包括但不仅限于：芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，褪黑激素受体激动剂，例如，黑素皮质素受体4激动剂，ghrelin拮抗剂，和黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂。可与式I化合物联合用药的减肥药的相关综述有：S.Chaki等发表于Ther.Patents,11:1677-1692(2001)上的"Recentadvances in feeding suppressing agents:potential therapeutic strategy for thetreatment of obesity"和D.Spanswick and K.Lee发表于Emerging Drugs,8:217-237(2003)上的"Emerging antiobesity drugs"。
可与至少一种式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐联合应用的神经肽Y5拮抗剂，包括但不仅限于美国专利US6,335,345和世界专利WO01/14376所公开的化合物。具体的这类化合物包括，GW 59884A；GW569180A；LY366377和CGP-71683A。
可与至少一种式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐联合应用的大麻素CB1受体拮抗剂，包括但不仅限于PCT专利WO 03/007887公开的化合物；发表于美国专利专利号为5,624,941的化合物，如利莫那班；发表于PCT专利WO 02/076949的化合物，如SLV-319；美国专利US 6,028,084公开的化合物；PCT专利WO 98/41519公开的化合物；PCT专利WO 00/10968公开的化合物；PCT专利WO 99/02499公开的化合物；美国专利US 5,532,237公开的化合物；美国专利US 5,292,736公开的化合物。
可与至少一种式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐联合应用的黑皮素受体激动剂，包括但不仅限于专利WO 03/009847；WO 02/068388；WO99/64002；WO 00/74679；WO 01/70708和WO 01/70337所公开的化合物，以及J.D.Speake等在Ther.Patents,12:1631-1638(2002)的"Recent advances inthe development of melanocortin-4receptor agonists"文中所公开的化合物。
Grimsby等在论文"Allosteric Activators of Glucokinase:Potential Role inDiabetes Therapy"中就葡萄糖激酶激活剂(GKAs)用于糖尿病治疗的潜在安全性和有效性进行了讨论。论文发表于Science,301:370-373(2003)上。
当本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与一个或多个其他药物同时应用的时候，在一些实施例中，应使用包含本发明的至少一个其他药物和至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的药物组合。因此，本发明的药物组合应包括一个或多个其它活性成分和本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐。
本发明中的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与至少一种其他活性成分的重量比例可以是不同的，这取决于每种成分的有效剂量。例如，可以使用每个活性成分各自的有效剂量。因此，例如，当本发明中的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与另外至少一种活性成分合用时，本发明化合物与另一活性成分的重量比一般范围可从1000：1至1：1000，例如从200：1至1：200范围内。本发明中的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与其他活性成分合用时，重量比例一般在上述范围内，但在每种情况下都应使用每一个活性成分的有效剂量。
本发明中的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与其他活性成分的组合中，可以分别给药，也可联合给药。此外，其中一个成分的给药，可先于，同时，或后于其他成分。
本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的给药方式包括：口服，注射(如肌肉注射，腹腔注射，静脉注射，侧脑室注射，脑池注射或输液，皮下注射，或植入)，吸入喷雾，鼻粘膜给药，阴道给药，直肠给药，舌下含服，或局部给药。本发明的化合物可单独制成制剂或与常规应用的药学可接受的无毒载体，佐剂和赋形剂制成适合不同给药途径的制剂。本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐除了对于恒温动物(如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等有治疗作用外，对人类也有效。
含有本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的药物组合物可以根据不同的给药方式制成不同剂量和通过不同的制剂工艺制成不同剂型的制剂。在一些实施例中，无论是用哪种制剂工艺制备制剂都包括了把至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与一种或多种辅料构成的载体结合起来的过程。
在一些实施例中，药物组合物的制备过程包括，把至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与液体载体或/和微小的固体载体均匀、紧密地结合起来，然后必要时将产品做成所需的剂型。在一些实施例中，本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的含量应足以对疾病的发生和进程产生预期的治疗效果。
含有本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的药物组合物可以制成适合口服给药的剂型使用，如：片剂，口含片，润喉剂，水性或油性混悬剂，分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬胶囊，软胶囊，糖浆剂或酏剂。
药物组合物的口服剂型可通过已知的药物制剂工艺制备。为了得到美观可口的药物制剂，药物组合物中可加入一种或几种物质，包括甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂。片剂是由活性成分的药物与无毒的，药学可接受的，适合制备片剂的制剂药用辅料混合制成。这些药用辅料可能包括，惰性稀释剂(如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠)；制粒和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉，明胶，或阿拉伯胶)；润滑剂(如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉)。这些片剂可以不包衣也可以通过已知的包衣技术来延长片剂在胃肠道中的崩解时间和药物的吸收时间，从而使药物在一个较长时间内产生持续作用。例如，可以应用时间延迟材料(如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸)。也可以采用美国专利US 4，256，108；US 4，166，452和US 4，265，874中所描述的技术给片剂包衣，使其成为渗透性的复合维生素片剂以控制药物的释放。
也可以通过制备硬胶囊或软胶囊来达到口服给药的目的。硬胶囊是把本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与惰性固体稀释剂(例碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合制成，而软胶囊是用水或油性介质(如花生油，液体石蜡，或橄榄油)与本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐混合后制成。
本发明中DPP-IV抑制剂的盐类化合物(如钠盐)，可以与载体结合制成防止本发明的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐被机体快速清除的剂型，如延迟释放片和包衣片。该剂型中也可加入其它活性化合物，以组成所期望的复方药物。
口服药物剂型可以是固体剂，凝胶剂或液体剂。固体剂包括但不限于：片剂，胶囊，颗粒和混合散剂。口服片剂包括压缩片，咀嚼片和肠溶片，糖衣片或薄膜包衣片。胶囊剂包括硬胶囊或软胶囊。颗粒剂和粉剂可以做成非泡腾剂或泡腾剂。每种剂型都可与其它已知的制剂工艺常用成分联合应用。
在一些实施例中，本发明的DPP-IV抑制剂被制成固体剂型，例如胶囊剂或片剂。片剂，丸剂，胶囊，含片等可以选择包含一种或多种下列的成分或者类似性质的化合物：如粘结剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂及矫味剂。
可用的粘合剂包括但不限于：微晶纤维素，胶黄蓍胶，葡萄糖溶液，阿拉伯胶浆，明胶溶液，蔗糖和淀粉糊。
可用的润滑剂包括但不限于：滑石粉，淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸钙，石松子和硬脂酸。
可用的稀释剂包括但不限于：乳糖，蔗糖，淀粉，高岭土，盐，甘露醇和磷酸二钙。
可用的助流剂包括但不限于：胶体二氧化硅。
可用的崩解剂包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，海藻酸，玉米淀粉，马铃薯淀粉，皂粘土，甲基纤维素，琼脂和羧甲基纤维素。
可用的着色剂包括但不限于：批准应用的水溶性FD染料和C染料，水溶性FD染料和C染料的混合物，以及水不溶性FD染料和C染料的氢氧化铝混悬液。
可用的甜味剂包括但不限于：蔗糖，乳糖，甘露醇，人工甜味剂(如甜蜜素和糖精)，以及任意量的喷雾干燥香料。
可用的矫味剂包括但不限于：从植物(如水果)中提取的天然香料，口感良好的人工合成混合物(包括但不限于：薄荷，水杨酸甲酯)。
可用的湿润剂包括但不限于：丙二醇硬脂酸酯，去水山梨醇单油酸酯，二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。
可用的镇吐包衣剂包括但不限于：脂肪酸，脂肪，蜡，虫胶，氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。
可用的薄膜包衣剂包括但不限于：羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和邻苯二甲酸醋酸纤维素。
把本发明的至少一种式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐制成口服剂型，需要与其它辅料组成组合物，以保护该化合物在胃部酸性环境中不被破坏。例如，该组合物可制成肠溶包衣制剂，以保持其在胃中的完整性，并在肠道内释放活性化合物，或与抗酸剂或其他类似成分组合起来制成制剂。
当制备的剂型是胶囊剂时，可以选择加入一种液体载体如脂肪油。此外，可以在胶囊剂中加入多种不同的成分，来改变制剂的物理性质，如包糖衣或肠溶衣。
本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐可以通过制成酏剂，混悬剂，糖浆剂，糯米纸包衣，喷雾剂，咀嚼剂或类似的方式给药。糖浆剂除了含有本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐外，还可选择加入甜味剂蔗糖，防腐剂，着色剂和矫味剂。
本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐也可与其他药物合用，这些合用的药物要对其治疗作用无影响，或能增强其作用，如抗酸药，H2受体阻滞剂和利尿药。例如，当本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐用于治疗哮喘或高血压时，就可以分别与其他支气管扩张剂或抗高血压药物合用。
与本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐制成片剂的药学上可接受的载体，包括但不限于：粘合剂，润滑剂，稀释剂，崩解剂，着色剂，矫味剂和润湿剂。肠衣片因有肠溶包衣，在胃的酸性环境中可以保持其完整性，并在肠道的中性或碱性环境中才溶解或崩解释放活性化合物。糖衣片可用药学上可接受的载体压成不同层的片剂。薄膜衣片可以用聚合物或其他合适的包衣来压片。多重压缩片剂可以用前述药学上可接受的载体通过多次压片制成。着色剂在片剂的制作中也可能被用到。矫味剂和甜味剂也可用于片剂，特别是在制备咀嚼片及口含片时非常有用。
液体口服制剂包括但不限于：水溶液剂，乳剂，混悬剂，由非泡腾颗粒复溶制成的溶液剂和/或混悬剂，和由泡腾颗粒复溶制成的泡腾剂。
水溶液剂包括但不限于：酏剂和糖浆剂。此处所述的酏剂是指澄清有甜味的含水酒精制剂。酏剂中可用的药学上可接受的载体包括但不限于溶剂。溶剂的例子包括但不限于：甘油，山梨醇，乙醇和糖浆。此处所述的糖浆剂是指浓缩的糖水溶液，如蔗糖。糖浆可以选择加入防腐剂。
乳剂是指一种液体以小液珠的形式均匀分散到另一种液相中的两相体系。乳液可以分为两种形式，油包水或水包油。乳剂中可用的药学上可接受的载体包括但不限于：非水液体，乳化剂和防腐剂。
用于将非泡腾颗粒剂复溶成液体口服剂型所需的药学上可接受的载体包括：稀释剂，甜味剂和润湿剂。
用于将泡腾颗粒剂复溶成液体口服剂型所需的药学上可接受的载体包括：有机酸和能产生二氧化碳的物质。
上述各种剂型都可选择加入着色剂和矫味剂。
可能用到的防腐剂包括：甘油，对羟苯甲酸丙酯，对羟苯甲酸甲酯，苯甲酸钠和乙醇。
乳剂中可能用到的非水相液体包括：矿物油和棉籽油。
可能用到的乳化剂包括：明胶，阿拉伯胶，黄蓍胶，皂粘土和表面活性剂(如吐温81)。
可能用到的助悬剂包括：羧甲基纤维素钠，果胶，黄蓍胶，硅酸镁铝和阿拉伯胶。稀释剂包括：乳糖和蔗糖。甜味剂包括：蔗糖，糖浆，甘油和人造甜味剂(如甜蜜素和糖精)。
可能用到的湿润剂包括：丙二醇单硬脂酸酯，去水山梨醇单油酸酯，二甘醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。
可能用到的有机酸包括：柠檬酸和酒石酸。
泡腾剂中可能用到的产生二氧化碳的物质包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括已批准使用的水溶性FD染料和C染料，及其它们的混合物。
可能用到的矫味剂包括：从植物(如水果)中提取的天然香料和口感良好的人工合成化合物的混合物。
用于制备固体剂型的溶液或悬浊液，如碳酸丙烯酯，植物油或甘油三酸脂，包入胶囊较容易。溶液的选择和胶囊的制备方法可参考美国专利US 4，328，245；4，409，239和US 4，410，545。用于制备液体剂型的溶液(如聚乙二醇)，可用足够量的药学可接受载体(如水)进行稀释，以便于给药。
此外，可将活性化合物或其盐溶解或分散到植物油，二醇类，甘油三酯类，丙二醇酯(如碳酸丙烯酯)和其它类似的载体中，并将液体或混悬液装入硬质或软质曩材中，以制成液体或半固体口服制剂；把上述溶液或悬液封入硬或软胶囊壳。其他可用的制备方法可参考美国专利Nos.Re 28,819和4,358,603。
本发明还包括本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐通过非消化道给药的组合物。非消化道给药途径通常指注射(包括皮下，肌内或静脉注射)给药。注射剂可被制成任意方便给药的剂型，如溶液或混悬液，注射前适于溶解或混悬在液体中的固体，或制成乳剂。
用于将本发明化合物制成注射剂的药用辅料包括但不限于：水，盐水，葡萄糖，甘油或乙醇。该注射剂中也可以选择性加入少量无毒的辅助成分，如润湿剂和乳化剂，pH值缓冲剂，稳定剂，助溶剂和其他类似物质(如醋酸钠，去水山梨醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯和环糊精)。也可将其制成缓控释的植入剂，该剂型可以使药物的浓度维持在一个稳定水平(参见美国专利US 3,710,795)。本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐在上述非消化道给药剂型中的含量取决于其特定的性质，该化合物的活性以及患者的需要。
非消化道给药的给药途径包括经静脉，皮下和肌内给药。非消化道给药制剂包括：注射用无菌溶液剂，无菌可溶性干粉剂，如冻干粉(用前用溶剂溶解)，皮下注射用片，注射用灭菌混悬剂，无菌非可溶性干粉(用前用溶剂分散)和注射用灭菌乳剂。注射用溶液可以是水溶液也可以是非水溶液。
用于制备静脉给药制剂的合适载体包括但不限于：生理盐水，磷酸盐缓冲液(PBS)和含有增稠剂和增溶剂的溶液(如葡萄糖，聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物)。
可用于制备非消化道给药剂型的药学上可接受的载体，包括但不限于：水溶剂，非水溶剂，抗菌剂，等渗剂，缓冲剂，抗氧化剂，局部麻醉剂，悬浮剂和分散剂，乳化剂，分离或螯合剂及其它药学上可接受的物质。
可能用到的水溶剂包括：氯化钠注射液，林格注射液，等渗葡萄糖注射液，无菌水注射液，葡萄糖注射液和乳酸林格注射液。
可能用到的非水溶剂包括：植物油类，棉籽油，玉米油，芝麻油和花生油。
非消化道给药制剂可以加入抑菌剂或抑真菌剂，特别是当药物制剂的包装被设计成储存和多次给药包装时。可以选用的抗菌剂包括：酚类或甲酚类，汞制剂，苯甲醇，三氯叔丁醇，尼泊金酯类，硫柳汞，苯扎氯铵和苄索氯铵。
可能用到的等渗剂包括：氯化钠和葡萄糖等渗剂。可能用到的缓冲剂包括：磷酸盐和柠檬酸盐。可能用到的抗氧化剂包括硫酸氢钠。可能用到的局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。可能用到的悬浮剂和分散剂包括：羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。可能用到的乳化剂包括：山梨酯80(吐温80)。可能用到的金属离子分离或螯合剂包括，乙二胺四乙酸(EDTA)。
用于增加水溶性的药用载体包括：乙醇，聚乙二醇和丙二醇。用于调节pH调节的载体包括氢氧化钠，盐酸，柠檬酸或乳酸。
为了使注射剂能够产生良好的药理作用，非口服给药制剂中本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的浓度可以适当调节。本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的确切浓度和/或给药剂量应取决于用药患者或动物的体重，年龄和身体状况。
单位剂量的注射制剂可能是封装在安瓿，小瓶或有针注射器中。非口服给药制剂应经常规方法消毒灭菌。
注射剂可以用于局部或全身给药。例如，本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐能够产生药理作用的剂量范围为0.1％w/w至90％w/w或更高，例如在给药组织中本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的浓度大于1％w/w。本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐可以一次给药也可以减小剂量分次给药。药物确切的给药剂量和给药疗程取决于非消化道给药部位，载体和其它可通过已知的治疗方案或通过体内外试验数据外推来确定的变量。值得注意的是，患者年龄的不同，给药剂量也不同。应依据个体用药的需要，以及专业人员的判断随时调整患者的的用药方案。因此，具体用药时可以参照上述药物浓度范围，但不能局限于该浓度范围。
本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐可以通过微粉化制成混悬液或其他合适的制剂，或者可以衍生成溶解性更好的活性产物或制备成前药。最终混合物的剂型取决于很多因素，包括预期的给药方式和该化合物在所选载体或溶剂中的溶解性。药物达到可缓解疾病症状时的有效浓度可以通过经验确定。
本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐也可以制成冻干粉，用时再重新配置成溶液，乳剂或其他混合剂。冻干粉也可制成固体或凝胶。
制备无菌冻干粉首先要把化合物溶解到含有葡萄糖或其它适宜辅料的磷酸钠缓冲液中，然后将溶液进行过滤除菌，最后通过常规的工艺技术进行冻干得到所需的剂型。简言之，冻干粉的制备过程包括以下步骤：把葡萄糖，山梨醇，果糖，玉米糖浆，木糖醇，甘油，葡萄糖，蔗糖或其他合适的物质，约1-20％，例如5-15％，溶解到适当的缓冲液中，如柠檬酸盐，磷酸钠和/或磷酸钾和/或其它常规已知的缓冲液(约为中性pH)。然后再在上述溶液中加入本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐，在温度高于室温的条件下，例如30-35℃，搅拌直至其完全溶解。然后再用缓冲液稀释上述溶液到需要的浓度，过滤除菌并除去微粒，确保溶液处于无菌状态后分装进小玻璃瓶冻干。每个小玻璃瓶中可以含有单剂量或多剂量的本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐。
本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐也可以通过制成局部给药组合物来给药。该组合物可以用于局部给药，也可以用于全身给药。该局部用药组合物可以制成溶液，混悬液，乳剂或类似物，该合剂可制成制剂，如乳膏剂，凝胶剂，软膏剂，乳剂，溶液剂，酏剂，洗剂，悬液，酊剂，糊剂，泡沫剂，气雾剂，灌肠剂，喷雾剂，栓剂，绷带，皮肤贴片或任何其他适合局部给药的制剂。也可以把本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐制成气雾剂用于局部给药，如吸入剂(参看美国专利US 4，044，126；US 4，414，209和US 4，364，923，在这些专利中介绍了治疗炎性疾病特别是哮喘的甾族化合物的气雾剂的制备)。这些通过呼吸道给药的制剂可以单独或与一种惰性载体(如乳糖)组合制成气雾剂，喷雾溶液剂或吸入干粉剂。通过呼吸道给药时制剂的颗粒直径应小于50微米，最好小于10微米。
本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐也可以制成局部给药的剂型，如局部涂抹于皮肤和粘膜给药，例如制成凝胶剂，乳剂和洗剂用于眼部疾病，或者用于脑池内或椎管内给药。局部用药的方法包括透皮给药，眼部或粘膜给药或吸入给药。本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的滴鼻液可单独或与其它药学上可接受的辅料组合制成鼻粘膜给药制剂。
根据治疗疾病的特点，也可以通过其他的给药方式给药，如局部涂药，皮肤贴片或直肠给药。例如，用于产生全身效应的直肠给药剂型有栓剂，片剂和胶囊剂。此处所述的直肠栓剂，是指可以插入直肠内，在体温条件下软化并融化释放一种或多种具有治疗作用的药理活性成分的固体制剂。栓剂中用到的药学上可接受的材料有基质或赋形剂，以及可提高栓剂熔点的物质。基质包括：可可脂(可可油)，甘油胶，聚乙二醇和甘油一酯，甘油二酯和甘油三酯适当比例的混合物和脂肪酸。也可以用不同基质的混合物。提高栓剂熔点的物质包括鲸脂和蜡。栓剂可以通过压法和模压法制备。直肠栓剂的标准重量大约2-3mg。通过直肠给药的片剂和胶囊剂的制备方法和制备用的药学上可接受的辅料与制备口服给药的片剂和胶囊剂一致。
以下为本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的口服给药剂型，静脉给药剂型和片剂的例子。本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的剂型选择取决于其应用的适应症。
本发明化合物抑制DPP-IV酶活性，发挥疾病治疗与预防作用的剂量一般为0.1-1000mg/day，可以单次给药也可以分多次给药。在一些实施例中，本发明化合物抑制DPP-IV酶活性，发挥疾病治疗与预防作用的剂量为0.1-1000mg/周，可以单次给药也可以分多次给药。
例如，给药剂量为0.1-250mg/day，如0.5-100mg/day。适宜的剂量范围可约为0.01-1000mg/day，0.05-500mg/day或0.1-50mg/day。在以上的范围内给药剂量可能为，0.05-0.5，0.5-5或5-50mg/day。对于口服给药来说，片剂组合物中含本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐1.0-1000mg，根据治疗患者的症状可调节片剂中活性成分的含量，片剂中本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的含量具体可以为：1.0，5.0，10.0，15.0，20.0，25.0，50.0，75.0，100.0，150.0，200.0，250.0，300.0，400.0，500.0，600.0，750.0，800.0，900.0和1000.0mg。本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的给药方法可以为每天1-4次，如每天1次或每天2次。
在一些实施例中，本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的给药方法可以为每周1-2次，如每周1次或每周2次。例如本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的给药剂量为每次1.0，5.0，10.0，15.0，20.0，25.0，50.0，75.0，100.0，150.0，200.0，250.0，300.0，400.0，500.0，600.0，750.0，800.0，900.0和1000.0mg。
在用本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐治疗或预防糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或其它疾病的动物试验中，本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的试验结果普遍令人满意。给药的剂量约为：0.1-3000mg/day，给药的方法可以是每日一次或每日分2-6次给药，或以缓释剂型给药。对多数大型哺乳动物，日给药总剂量约为1.0-1000mg，例如1-50mg。对于体重为70kg的成年人来说，日给药总剂量一般为7-350mg，可调整给药方案以使药物产生最佳的疗效。
对于具体的患者来说，具体的给药剂量和给药次数应根据具体用药患者而变化，这取决于很多影响因素，包括：本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的活性，本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的代谢稳定性和作用时间长短，病人的年龄，体重，健康，性别，饮食，给药方式与时间，药物的清除率，药物的联合用药情况，疾病的严重程度，以及患者正在接受的治疗情况。
抑制常数可通过下述方法测定。DPP-IV剪切其底物Gly-Pro-AMC，生成可发荧光的基团AMC，采用连续荧光法测定所产生的荧光强度。标准的反应体系的总反应容积为100μl。其中包括：约50pM的酶，50μM Gly-Pro-AMC和缓冲液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/ml BSA)。在96孔板中，用荧光分光光度计连续测量AMC的释放，荧光激发波长为360nm，发射波长为460nm。在该反应体系中，反应温度为25℃，反应30分钟后有0.8μM的AMC产生。该反应中使用的酶是从杆状病毒表达体系(Bac-To-Bac,GibcoBRL)中得到的可溶性人蛋白，该酶的跨膜区和胞浆延伸区已被切掉。该试验中所用的酶水解Gly-Pro-AMC和GLP-1的动力学常数与文献报道的天然酶的水解反应的动力学常数一致。用上述的标准反应条件测定本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的解离常数，把用DMSO溶解的本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐加入到上述含有酶和底物的反应体系中(DMSO的终浓度为1％)，反应温度始终保持在室温。通过竞争性抑制反应的米氏方程对反应速率进行非线性回归，计算解离常数(Ki)。两次测定的解离常数误差通常小于2倍。
例如，本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐通过上述的DPP-IV抑制活性测定方法测定，均具有DPP-IV抑制活性，对DPP-IV抑制作用的IC50通常小于1μM。在一些实施例中，本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐通过上述的DPP-IV抑制活性测定方法测定，其对DPP-IV抑制作用的IC50通常小于10nM，例如小于5nM。该结果表明这些化合物均为有内在活性的DPP-IV抑制剂。
本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐在体内试验中也表现出了对DPP-IV抑制活性，且其抑制活性可以持续相当长的时间。在一些实施例中，本发明的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐在体内试验中，给药24h后，仍具有高水平的DPP-IV抑制活性。在一些实施例中，我们用小鼠进行体内试验。
下列图示和实例具体描述了本发明的式I所示的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的几种制备方法，起始原料按常规方法制备或图解表示。
实施例
DPP-IV抑制剂的制备
以下介绍式I所示的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的几种合成制备方法。本发明化合物的合成方法有多种，在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，本发明化合物也可能通过别人设计的其它合成路线合成得到。
我们很容易发现，运用本发明合成的式I所示的某化合物中，原子与原子之间的连接可能存在特殊的立体异构体(如手性中心)。用本发明合成的化合物可能产生不同异构体的混合物(对映异构体，非对映异构体)。除非特别说明是某个特定的立体构型，所列举的化合物均包括了其所有可能存在的立体异构体。
至少一个式I所示的化合物可以被制备成其药学上可接受的盐，例如，通过将本发明的至少一种化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以将其制成药学上可接受的酸加成盐的形式。或者将本发明式I所示的化合物的游离酸形式与药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备本发明式I所示的化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外，这些式I所示的化合物盐形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式I所示的化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。例如，将一个式I所示的化合物的酸加成盐形式与合适的碱(如氢氧化铵溶液，氢氧化钠等)反应能将其转化成相应的游离碱。将一个式I所示的化合物的碱加成盐形式与合适的酸(如盐酸等)反应能将其转化为相应的游离酸。
至少一个式I所示的化合物的N-氧化物可通过本领域已知的常规方法制得。例如，N-氧化物可以通过一个式I所示的化合物的非氧化形式在接近0℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸，过马来酸，过苯甲酸，过氧乙酸，甲基过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。此外，化合物的N-氧化物也可通过起始原料的N-氧化物制备得到。
式I所示的化合物的非氧化形式可通过将式I所示的化合物的N-氧化物与还原剂(如硫，二氧化硫，三苯基磷，硼氢化锂，硼氢化钠，三氯化磷，三溴化物等)在0～80℃的条件下在相应的惰性有机溶剂(如乙腈，乙醇，水合二氧六环等)中反应制得。
式I所示的化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见：T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.1999。
很容易制备得到式I所示的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的溶剂化物(如水合物)。式I所示的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐的溶剂化物可以通过从其水/有机溶剂混合物中，采用重结晶方法很容易制得该化合物的水合物。所使用的有机溶剂有1,4,-二氧六环，四氢呋喃，甲醇等。
式I所示的化合物的外消旋混合物可以与光学活性拆分剂反应，形成一对非对映异构体的化合物。该非对映异构体可以由此分开，以便得到纯的光学对映异构体。形成可分离的共价复合物衍生物同样也可用于分离对映异构体(如非对映异构体的结晶盐)。非对映异构体通常物理性质(如熔点，沸点，溶解度及反应性等)差异很大，因此，可以很容易利用这些物理性质上的差异将其分离。例如，可以采用色谱方法或根据溶解度不同而采用相应分离/分辨技术来分离非对映异构体。能够用于外消旋混合物中立体异构体分离技术的更详尽描述可参见：Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley&Sons,Inc.(1981)。
这些反应中所使用的标志和常识，图表与案例均与现行的科学文献相一致，例如，美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，在L-构造中标准的单字母或三字母的缩写通常指氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。
例如，在实例及整个说明书中都会用到以下缩写：g(克)，mg(毫克)，L(升)，mL(毫升)，μL(微升)，psi(磅每平方英寸)，M(摩尔)，mM(毫摩尔)，i.v.(静脉注射)，Hz(赫兹)，MHz(兆赫)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，RT(室温)，min(分钟)，h(小时)，mp(熔点)，TLC(薄层色谱法)，Tr(保留时间)，RP(反相)，MeOH(甲醇)，i-PrOH(异丙醇)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氢呋喃)，DMSO(二甲基亚砜)，EtOAc(乙酸乙酯)，DME(乙二醇二甲醚)，DCM(二氯甲烷)，DCE(1,2-二氯乙烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMPU(N，N'-二甲基亚丙基脲)，CDI(1，1-羰基二咪唑)，IBCF(异丁基氯)，HOAc(乙酸)，HOSu(N-羟基丁二酰亚胺)，HOBT(N-羟基苯并三氮唑)，Et2O(乙醚)，EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，BOC(叔丁氧羰基)，FMOC(芴甲氧羰基)，DCC(二环己基碳二亚胺)，CBZ(苄氧羰基)，Ac(乙酰基)，atm(大气压)，TMSE(2-(三甲硅基)乙基)，TMS(三甲硅基)，TIPS(三异丙基硅烷)，TBS(叔丁基二甲基硅基)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)，Me(甲基)，OMe(甲氧基)，Et(乙基)，t-Bu(叔丁基)，HPLC(高效液相色谱法)，BOP(二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯)，TBAF(四丁基氟化铵)，m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)。
提到的醚或Et2O均是指乙醚；盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，所有的温度均是指℃温度(摄氏度)，所有的反应都是在室温下的惰性气体中反应。
1H NMR谱采用Bruker Avance 400核磁共振光谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(Hz)。以分割模式描述表观多样性，并定为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(泛峰)。
低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据来自Shimadzu液质联用色谱的单极杆系统，该系统配备有电喷雾离子检测器(ESI)，紫外探测器(220和254nm)及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层层析法使用的是0.25mm E.Merck公司的硅胶板(60F-254)，通过紫外，5％的磷钼酸乙醇溶液，茚三酮或对甲氧基苯甲醛溶液进行显色观察。快速柱层析使用的是硅胶(230-400目，Merck公司)。
本专利的式I所示的至少一种化合物或/和至少一种药学上可接受的盐可通过多个反应图解方案合成。此实施例中仅提供了一些合成图解。对于其它反应方案，本领域训练有素的研究人员可以很容易设计出。
在如下所述诸反应中有必要对活泼基团进行保护，以免这些活性基团参与其它不期望的反应：这些基团如羟基、氨基、亚胺基、含巯基或羧基，最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考T.W.Greene and P.G.M.Wuts in"Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons,1991。
本发明中的化合物合成方法由以下路线和实施例加以说明。所用起始原料源于市售商品或可根据已有工艺方法或者此处例示的方法制备。
本发明中的化合物可以通过如式II所示的中间体制备得到，其中，X是官能基团，如卤素或氰基等，可以通过已知的方法转化为杂芳基。中间体II可由中间体III与2-氨基吡啶VIII使用标准缩合反应条件以及随后的还原和拆分来制备。
以下线路图描述了这些中间体的制备方法，其中Y是卤素，如Br或Cl。式IIIa所示的化合物可由中间体VI经路线1(Scheme 1)中所述方法制备。中间体VII可按参考文献Leon W.A van Berkom et al.,Tetrahedron Lett.,2003,44,5091-5094.描述的方法制备。芳醛(Ⅳ)与硝基甲烷在碱性条件下进行反应，如氢氧化钠，反应结束后用HCl-ZnCl2混合物淬灭反应，得到了中间体硝基苯乙烯V。硝基苯乙烯V与2-甲氧基-1，3-丁二烯(VI)通过Diels-Alder反应得到了环甲氧基烯醇醚VII。中间体VII通过与卤化试剂反应，如NBS溴化得到了中间体IIIa。
式II所示的化合物可由中间体IIIa和中间体VIII通过缩合反应经路线2(Scheme 2)中所述方法制备。此制备方法为已知的方法或可以通过多种本领域熟知的方法制备。中间体IX可以通过在溶剂如乙醇中加热中间体IIIa和VIII来制备。式II所示的化合物可以通过用还原剂(例如，锌粉和乙酸溶液)还原IX的硝基来制备。式II所示的化合物与D-扁桃酸通过缩合反应得到了两种非对映体酰胺Xa和酰胺Xb的混合物。通过在溶剂如二氯甲烷中重结晶的方法使酰胺Xa和酰胺Xb分离。在酸性(如盐酸)条件下，切断酰胺Xa和酰胺Xb的酰胺键得到了Xa和Xb的单一对映体。
式I所示的化合物可通过上述路线所述方法转化式II所示的化合物的取代基X来制备。取代基的转化包括但不仅限于，芳基化，水解，烷基化，酰化，缩合，还原和氧化反应。这些反应是本领域技术人员所熟知的。
路线3(Scheme 3)描述了一个实施例。化合物XII可由中间体IIIa和2-氨基异烟腈通过缩合反应经路线2(Scheme 2)中所述条件制备。氰化XII与H2O2在溶剂(例如DMSO)中发生水解反应生成酰胺XIII。用保护基团(例如Boc)把化合物XIII的氨基保护起来生成化合物XIV。式XVI的杂芳基的合成可以通过酰胺XIV与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛反应以及亚胺中间体XV与肼或羟胺反应来合成。
某些情况下，为促进反应进行或避免副反应发生，上述反应顺序会发生变更。以下实施例用于更好地理解本发明。但这些实施例仅是举例说明，不应被理解为对本发明的任何限制。
中间体A
(7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 甲腈
步骤A (E)-1,2,4-三氟-5-(2-硝基乙烯基)苯(A-1)
于5℃下，向MeOH(600mL)，水(300mL)和2.5N NaOH(300mL)的溶液中，在30-60min内滴加2,4,5-三氟苯甲醛(100g,0.624mol)和MeNO2(40mL,0.75mol)的MeOH(100mL)溶液，控制溶液温度在5-10℃。然后反应溶液在0-5℃继续搅拌30分钟，反应溶液温度保持在0-5℃，将溶液滴加入ZnCl2(426g,3.12mol)的浓HCl(130mL,1.56mol)和水(170mL)的溶液中，并保持温度为0-10℃，剧烈搅拌2-4h。在滴加过程中产生浅黄色沉淀产物。加入完毕后，混合物升至室温，在过滤前静置1h。湿滤饼用40％MeOH水溶液洗涤(3×300mL)。室温下抽干滤饼得到103g标题化合物(A-1)，浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝13.8Hz,1H),7.65(d,J＝13.8Hz,1H),7.37(m,1H),7.09(m,1H)。
步骤B 2-甲氧基丁-1,3-二烯(A-2)
在冷水浴下，向甲基乙烯基甲酮(50.0g,713mmol)和原甲酸三甲酯68.82g，648mol)的无水MeOH(65.6mL)溶液中加入4N HCl水溶液(0.44mL)。混合物于室温下搅拌7天。混合溶液回流30min后冷却至室温。用K2CO3中和溶液，过滤混合物，滤液真空蒸馏得到70g 1,3,3-三甲氧基丁烷。
1,3,3-三甲氧基丁烷(20.0g,135mmol)和KHSO4(100mg)的混合物加热至145℃。回流开始后，通过滴液漏斗加入另一份1,3,3-三甲氧基丁烷(50.0g,337mmol)。控制滴加速度以维持反应体积在20ml左右。滴加完毕后，蒸馏混合物至干燥。馏出物用5％K2CO3水溶液洗涤，用无水K2CO3干燥并浓缩得到23g标题化合物(A-2)。
步骤C 1,2,4-三氟-5-(3-甲氧基-6-硝基环己-3-烯基)苯(A-3)
2-甲氧基丁-1,3-二烯(A-2,23.0g,273mmol)和(E)-1,2,4-三氟-5-(2-硝基乙烯基)苯(A-1,0.3eq)的混合物在120℃搅拌20h。混合物冷却至室温后过滤。滤饼用MeOH漂洗至无色。真空浓缩滤液。将残留物进行硅胶塞过滤(1:3DCM-己烷)。浓缩后，残留物用MeOH悬浮。过滤得到52g标题化合物(A-3)。
步骤D 2-溴-4-硝基-5-(2,4,5-三氟苯基)环己酮(A-4)
于0℃下，向NBS(1.2eq)的THF/水(1:1)溶液中加入NaOAc(0.1eq)和1,2,4-三氟-5-(3-甲氧基-6-硝基环己-3-烯基)苯(A-3,52.0g,180mmol)。混合物在0℃下搅拌30min。然后混合物在10℃下真空浓缩，用乙酸乙酯稀释。用饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3和饱和食盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物用最小量的DCM溶解，加入正己烷沉淀。过滤得到55g标题化合物(A-4)。1H NMR(CD3Cl,400MHz):δ7.04(m,2H),5.57(m,1H),4.52(bs,1H),3.78(t,1H),3.57(t,1H),2.90(m,2H),2.62(d,1H)。
步骤E 8-硝基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 甲腈(A-5)
步骤D的产物(A-4,21.5g,61.4mmol)和4-氰基吡啶-2-胺(7.09g,61.4mmol)在i-BuOH(35mL)中的悬浮液旋回流5h。反应混合物冷却至-10℃至0℃，过滤收集固体。滤饼用乙醇冲洗得到标题化合物(A-5)，类白色固体。MS-ESI(m/z):373[M+1]+。
步骤F 8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 甲腈(A-6)
向步骤E产物(A-5,19.3g,46.5mmol)的5:5:2乙酸-THF-H2O悬浮液中加入锌粉(30.0g,465mmol)，然后加入NH4Cl(3.00g,55.8mmol)。混合物于50℃搅拌2h。然后冷却至室温。过滤除去固体。真空浓缩滤液，除去溶剂。在残留物中加入冰水，然后用NH3·H2O碱化。混合物用1:4异丙醇-二氯甲烷(500mL×3)萃取。合并滤液经饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。残留物用EtOH悬浮，过滤得到标题化合物(A-6)，类白色固体。MS ESI(m/z):343[M+1]+。
步骤G (R)-N-((7R,8S)-3-氰基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9四氢苯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]吡啶-8-基)-2-羟基-2-苯乙酰胺(A-7)
步骤F的产物(A-6)，D-扁桃酸(7.54g,48.2mmol)，N-羟基苯并三氮唑(8.90g,65.7mmol)，DIPEA(38.0mL,219mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.6g,65.7mmol)在DMF中的混合物于室温下搅拌过夜。混合物在30min内加入冰水中，过滤收集固体。滤饼用二氯甲烷悬浮，过滤得到标题化合物(A-7)，白色固体。(>95％非对映体纯度，HPLC测定)。MS ESI(m/z):477[M+1]+。
步骤H (7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲腈(中间体A)
步骤G的产物(A-7)悬浮于2N HCl水溶液中，于100℃搅拌24h。混合物冷却至室温，用Na2CO3碱化至pH＝12，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。真空浓缩得到标题化合物(中间体A)，类白色固体。1H NMR(D2O,400MHz):δ8.74(bs,1H),8.54(m,1H),7.80(bs,1H),7.50(m,1H),7.36(m,1H),4.38(bs,1H),3.92(bs,1H),3.78(m,1H),3.50(m,2H),3.34(m,1H)；MS ESI(m/z):343[M+1]+。
实施例1
(7R,8S)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]吡啶-8-胺(1)
步骤A (7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲酰胺(1a)
中间体A(14.7g,43.0mmol)在DMSO(60mL)中的悬浮液加热至60℃使之溶解，冰水浴冷却至0-5℃，加入K2CO3(13.7g,99.0mmol)，20min内滴加H2O2(35mL)。混合物缓慢升至室温，搅拌2h。过滤收集沉淀产物，用水洗涤，真空干燥得到标题化合物(1a)，固体。MS:m/z 361[M+1]+。
步骤B (7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酸(1b)
化合物1a(52.00g,144.4mmol)在8N HCl(600mL)中的溶液于100℃加热过夜。混合物冷却至0℃.过滤收集沉淀固体，用水(100mL)洗涤。真空干燥得到标题化合物(1b)，类白色固体。MS:m/z 362[M+1]+。
步骤C (7R,8S)-8-((叔丁氧羰基)氨基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(1c)
向化合物1b(2.20g,4.78mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入碳酸钾(12.0g,87mmol)。混合物搅拌5min，加入Boc2O(2.00g,9.17mmol)。混合物室温搅拌过夜。真空旋蒸除去溶剂，加入1N HCl调节pH值至3。混合物用DCM/i-PrOH＝4/1(v/v)萃取。萃取物用无水Na2SO4干燥后真空浓缩得到标题化合物(1c)。MS:m/z 462[M+1]+。
步骤D 叔丁基((7R,8S)-3-(肼基羰基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(1d)
向化合物1c(778mg,1.69mmol)的DMF(8mL)溶液中加入EDCI(460mg,2.40mmol)和HOBT(320mg,2.40mmol)。混合物室温搅拌2h。冷却至0℃后，向混合物中加入水合肼(1.5mL)。混合物室温下继续搅拌3h。用水稀释混合物，用DCM/i-PrOH(4/1)萃取。萃取物用水、2N NaOH和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压旋蒸除去溶剂得到标题化合物(1d)。MS:m/z 476[M+1]+。
步骤E 叔丁基((7R,8S)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢 苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(1e)
化合物1d(165mg,0.350mmol)和p-TsOH·H2O(17mg,0.090mmol)在原甲酸三乙酯(6mL)中的混合物于140℃加热1h。真空旋蒸除去过量的原甲酸三乙酯。残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压旋蒸除去溶剂。残留物经柱层析(洗脱剂：2-5％MeOH的DCM溶液)纯化得到标题化合物(1e)。MS:m/z 486[M+1]+。
步骤F (7R,8S)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(1)
于0℃下，向化合物1e(96mg,0.20mmol)的DCM(12mL)溶液中加入TFA(1mL)。混合物升至室温，搅拌2h。再次加入TFA(0.2mL)，然后室温下继续搅拌2.5h。用饱和NaHCO3溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。真空浓缩溶液。残留物经柱层析(洗脱剂：2-5％MeOH的DCM溶液)纯化得到标题化合物(1)。MS:m/z 386[M+1]+。
实施例2
(7R,8S)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(2)
依照化合物1的合成方法，在步骤E中将原甲酸三乙酯替换为原乙酸三乙酯，制备了标题化合物2。MS:m/z 400[M+1]+。
实施例3
(7R,8S)-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]吡啶-8-胺(3)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-氰基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑 并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(3a)
中间体A(1.02g，2.98mmol)，Boc2O(687mg,3.15mmol)和TEA(0.46ml,3.3mmol)的DCM溶液(10mL)，室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(3a)。MS：m/z 443[M+1]+。
步骤B 叔丁基((7R,8S)-3-(N-羟基甲脒基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯 并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(3b)
向步骤A的3a粗品在DCM的混合物(10mL)中加入盐酸羟胺(210mg，3.04mmol)和K2CO3(410mg，2.97mmol)。回流加热混合物3h。将混合物冷却至室温，并过滤除去固体。浓缩含化合物3b的滤液，3b粗品直接用于下一步反应。MS：m/z 476[M+1]+。
步骤C 叔丁基((7R,8S)-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢 苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(3c)
步骤B中的3b粗品、原甲酸三乙酯(3mL，18mmol)和对甲苯磺酸(286mg，1.66mmol)的混合于130℃加热1h。过量的原甲酸三乙酯减压浓缩。将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和食盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压浓缩除去溶剂。残留物经柱层析纯化(洗脱剂：2％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(3c)。MS:m/z 486[M+1]+。
步骤D (7R,8S)-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(3)
在室温下，向化合物3c(50mg,0.105mmol)的乙酸乙酯溶液(2mL)中加入5N HCl/乙酸乙酯(0.8mL)。将混合物在室温下搅拌1h。旋蒸除去溶剂，得到标题化合物(3)。MS:m/z 386[M+1]+。
实施例4
(7R,8S)-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(4)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)- 6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(4a)
粗产物3b，原乙酸三乙酯(5mL，27mmol)和对甲苯磺酸(570mg，3.31mmol)的混合于100℃加热1h。浓缩混合物。残留物经柱层析纯化(洗脱剂：2％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(4a)。MS:m/z 500[M+1]+。
步骤B (7R,8S)-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢 苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(4)
在室温下，向化合物4a(30mg,0.060mmol)的乙酸乙酯溶液(2mL)中加入5N HCl/乙酸乙酯(0.8mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。旋蒸除去溶剂，得到标题化合物(4)。MS:m/z 400[M+1]+。
实施例5
(7R,8S)-3-(1,2,4-噁二唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]吡啶-8-胺(5)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-氨基甲酰基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并 [4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(5a)
向化合物1a(5.0g，13.9mmol)的THF混悬液(60mL)中加入Boc2O(3.20g，14.6mmol)和TEA(7.00mL，50.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。旋蒸除去溶剂，残留物经纯化得到标题化合物(5a)。MS:m/z 461[M+1]+。
步骤B 叔丁基((7R,8S)-3-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰)-7-(2,4,5-三氟苯 基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(5b)
化合物5a(270mg，0.590mmol)的DMF-DMA混悬液(3mL)加热回流2h。减压浓缩，得到标题化合物(5b)，黄色固体。MS:m/z 516[M+1]+。
步骤C 叔丁基((7R,8S)-3-(1,2,4-噁二唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢 苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(5c)
冰水浴下，向化合物5b(200mg，0.390mmol)的EtOH/HOAc(v/v＝5/1)(9mL)混悬液中加入盐酸羟胺(136mg，1.95mmol)。然后将混合物于60℃加热3h。旋蒸除去溶剂，得到标题化合物(5c)。MS:m/z 486[M+1]+。
步骤D (7R,8S)-3-(1,2,4-噁二唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(5)
0-5℃下，向化合物5c的1,4-二氧六环(5mL)溶液中滴加浓盐酸(5mL)。混合物搅拌2h，然后冷冻干燥，得到标题化合物(5)。MS:m/z 386[M+1]+。
实施例6
(7R,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(6)
依照实施例5的合成方法，在步骤B中将DMF-DMA替换为N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛，制备标题化合物6。
实施例7
(7R,8S)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑 并[1,2-a]吡啶-8-胺(7)
步骤A (7R,8S)-N-((二甲氨基)亚甲基)-8-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-7-(2,4,5- 三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(7a)
加热回流化合物1a(10.0g，27.8mmol)的DMF-DMA混悬液(100mL)2h。将混合物经冰水浴冷却。过滤收集黄色固体沉淀并干燥，得到标题化合物(7a)。MS:m/z 471[M+1]+。
步骤B (7R,8S)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并 [4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(7)
向化合物7a(1.00g，2.20mmol)的EtOH/HOAc(v/v＝5/1，15mL)混悬液中滴加水合肼(80％，690mg)。混合物于60℃加热过夜。旋蒸除去溶剂，调节残留物的pH值至9-10，用MeOH/DCM＝1/10萃取残留物。萃取物经干燥和纯化得到标题化合物(7)。MS:m/z 385[M+1]+。
实施例8
(7R,8S)-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并 [4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(8)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-((1-(二甲氨基)亚乙基)氨基甲酰)-7-(2,4,5-三氟苯 基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(8a)
化合物5a(352mg,0.760mmol)的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺混悬液(1mL)加热回流1h。浓缩混合物，得到标题化合物(8a)，黄色固体。MS:m/z 530[M+1]+。
步骤B 叔丁基((7R,8S)-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)- 6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-氨基甲酸酯(8b)
冰水浴下，向化合物8a(400mg，0.870mmol)的EtOH/HOAc(v/v＝5/1，9mL)混悬液中滴加水合肼(80％，275mg，4.35mmol)。混合物于60℃加热过夜。旋蒸除去溶剂得到标题化合物(8b)。MS:m/z 499[M+1]+。
步骤C (7R,8S)-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四 氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(8)
0-5℃下，向化合物8b的1,4-二氧六环(5mL)溶液中滴加浓盐酸(5mL)。混合物搅拌1h，冷冻干燥除去溶剂，得到标题化合物(8)。MS:m/z399[M+1]+。
实施例9
(7R,8S)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并 [4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(9)
依照实施例7的合成方法，在步骤B中将水合肼替换为甲基肼，制备标题化合物9。MS:m/z 399[M+1]+。
实施例10
(7R,8S)-3-(1H-四唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2- a]吡啶-8-胺(10)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-(1H-四唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯 并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(10a)
化合物3a(1.35g,3.00mmol)，NaN3(1.17g,18.0mmol)和NH4Cl(0.963g,18.0mmol)的DMF(15mL)溶液于110℃加热2h。过滤反应混合物，滤液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。旋蒸除去溶剂得到标题化合物(10a)。MS:m/z 486[M+1]+。
步骤B (7R,8S)-3-(1H-四唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪 唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(10)
0℃下，向化合物10a(360mg,0.742mmol)的乙酸乙酯溶液(10mL)中加入5N HCl。将混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物至干燥。残留物用乙酸乙酯重结晶得到固体标题化合物(10)。MS:m/z 386[M+1]+。
实施例11
(7R,8S)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑 并[1,2-a]吡啶-8-胺(11)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9- 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(11a)
冰水浴下，向化合物10a(500mg,1.03mmol)和K2CO3(185mg,1.34mmol)的丙酮(10mL)溶液中滴加MeI(123.5μL)。将混合物在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物，浓缩滤液。残留物经柱纯化得到标题化合物(11a)。MS:m/z 500[M+1]+。
步骤B (7R,8S)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并 [4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(11)
0℃下，向化合物11a(270mg,0.547mmol)的乙酸乙酯溶液(10mL)中加入5N HCl。将混合物在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物至干燥。残留物经乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(11)，黄色固体。MS:m/z 400[M+1]+。
实施例12
5-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶- 3-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(12)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(2,4,5-三氟 苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(12a)
向化合物1d(820mg，1.73mmol)的无水THF(15mL)溶液中加入CDI(336mg，2.07mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用i-PrOH/DCM＝1/4(v/v)萃取。萃取液经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将残留物于MeOH/DCM中结晶得到标题化合物(12a)。MS:m/z 502[M+1]+。
步骤B 5-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2- a]吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(12)
向化合物12a(70mg，0.14mmol)的1,4-二氧六环溶液(1mL)中加入浓盐酸(1mL)。将混合物于室温下搅拌30min。旋蒸除去溶剂得到标题化合物(12)。MS:m/z 402[M+1]+。
实施例13
5-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶- 3-基)3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(13)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-7- (2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯 (13a)
冰水浴下，向混合物12a(62mg，0.12mmol)，K2CO3(25.6mg，0.19mmol)的DMF(2mL)溶液中滴加MeI(7.68μL)。混合物升至室温，在室温下搅拌2h。反应混合物用水稀释，并用i-PrOH/DCM＝1/4(v/v)萃取。萃取液经Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物于DCM/乙醚中结晶得到标题化合物(13a)。MS:m/z 516[M+1]+。
步骤B 5-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2- a]吡啶-3-基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(13)
向化合物13a(70mg，0.14mmol)的1,4-二氧六环溶液(1mL)中加入浓盐酸(1mL)。混合物在室温下搅拌30min。旋蒸除去溶剂得到标题化合物(13)。MS:m/z 416[M+1]+。
实施例14
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶- 3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(14)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟 苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(14a)
向化合物3b(322mg)的无水THF(20mL)溶液中加入CDI(328mg)。将混合物在氮气保护下加热回流。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用i-PrOH/DCM＝1/4(v/v)萃取。萃取液用Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将残留物于乙醚中结晶得到标题化合物(14a)。MS:m/z 502[M+1]+。
步骤B 3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2- a]吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(14)
向化合物14a(70mg)的1,4-二氧六环溶液(1mL)中加入浓盐酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌30min。浓缩溶液得到标题化合物(14)。MS:m/z 402[M+1]+。
实施例15
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶- 3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(15)
步骤A 叔丁基-((7R,8S)-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-7- (2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯 (15a)
0℃下，向混合物14a(67mg)和K2CO3(55.6mg)的DMF(1mL)溶液中滴加MeI(25.5μL)。混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水中并用i-PrOH/DCM＝1/4(v/v)萃取。萃取液经水洗涤后用Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将残留物经制备TLC纯化得到标题化合物(15a)。MS:m/z 516[M+1]+。
步骤B 3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2- a]吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(15)
向化合物15a(70mg)的1,4-二氧六环溶液(1mL)中加入浓盐酸(1mL)。混合物在室温下搅拌30min。浓缩溶液得到标题化合物(15)。MS:m/z416[M+1]+。
实施例16
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶- 3-基)-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮(16)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-((Z)-氨基甲酰腙基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢 苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(16a)
向化合物3a(500mg)的乙醇溶液(5mL)中加入水合肼(5mL)。混合物放入封管中于120℃加热5h。浓缩混合物。用水稀释反应混合物，并用i-PrOH/DCM＝1/4(v/v)萃取。萃取液经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化得到标题化合物(16a)。MS:m/z 475[M+1]+。
步骤B 叔丁基((7R,8S)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-7-(2,4,5-三 氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(16b)
向化合物16a(493mg)的无水THF(10mL)溶液中加入CDI(506mg)。混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倾入水中并用i-PrOH/DCM＝1/4(v/v)萃取。萃取液经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残留物经柱纯化得到标题化合物(16b)。MS:m/z 501[M+1]+。
步骤C 3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮(16)
向化合物16b(70mg)的1,4-二氧六环溶液(2mL)中加入浓盐酸(2mL)。反应混合物在室温下搅拌30min。浓缩混合物得到标题化合物(16)。MS:m/z 401[M+1]+。
实施例17
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶- 3-基)-4-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮(17)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-(2-(甲基氨基甲酰基)-肼羰基)-7-(2,4,5-三氟苯基)- 6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(17a)
室温下，向甲胺的THF溶液(2M,5mL)中加入CDI(1.62g,10.0mmol)的THF(20mL)溶液。得到咪唑-1-羧酸甲基酰胺的澄清溶液。向上述制备溶液中加入化合物1d(100mg,0.210mmol)的MeOH(5mL)溶液。在LC-MS的监测下，将混合物加热回流直至反应完成。减压干燥，残留物用水稀释并用DCM萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂，残余物经柱层析纯化得到标题化合物17a。MS:m/z 533[M+1]+。
步骤B 叔丁基((7R,8S)-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-7- (2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯 (17b)
将化合物17a(350mg,0.660mmol)的0.1N NaOH(10mL)溶液加热回流过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥。旋蒸除去溶剂，残留物经柱层析纯化得到标题化合物(17b)。MS:m/z 515[M+1]+。
步骤C 3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮(17)
在0℃，向化合物17b(35mg,0.068mmol)的DCM(2mL)溶液中加入4N HCl/乙酸乙酯(1mL)。将混合物在室温下搅拌1h。旋蒸除去溶剂得到标题化合物(17)。MS:m/z 415[M+1]+。
实施例18
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶- 3-基)-1,4-二甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮(18)
步骤A 叔丁基((7R,8S)-3-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3- 基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲 酸酯(18a)
0℃下，向混合物17b(115mg)和K2CO3(48mg)的DMF(2mL)溶液中滴加MeI(66mg)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水中并用i-PrOH/DCM＝1/4(v/v)萃取。萃取液用水洗涤后经Na2SO4干燥，浓缩至干燥。将残留物经制备TLC纯化得到标题化合物(18a)。MS:m/z 529[M+1]+。
步骤B 3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2- a]吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮(18)
向化合物18a(40mg)的1,4-二氧六环溶液(2mL)中加入浓盐酸(2mL)。混合物在室温下搅拌2h。旋蒸除去溶剂得到标题化合物(18)。MS:m/z 429[M+1]+。
参考化合物1
(7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
参考化合物1已被公开，并按专利WO2012089122第49-52页中描述的方法制备。
DPP-4体外活性检测
DPP-IV活性检测体系中，待测化合物先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，然后用缓冲液(10mM Tris-HCl pH 8.0，0.2M NaCl，0.1％BSA)将其浓度稀释为10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11和10-12mol/L。重组人DPP-IV(终浓度7.8ng/ml)与以上浓度待测化合物混合，室温下预孵育30分钟，然后加入H-Ala-Pro-AFC(终浓度50μM)启动反应。总反应体积为100μl。
30分钟后检测反应体系的荧光值(405nm激发；535nm发射)。用GraphPad Prism软件计算抑制常数(IC50)。检测结果见表1。
表1
DPP-4体内抑制活性
在小鼠中检测化合物对血浆DPP-4活性的抑制作用。本试验使用雄性ICR小鼠(25-30g)。所有小鼠在试验前至少禁食3小时。各组小鼠(n＝6/组)灌胃给予溶剂或化合物。药物浓度为0.15mg/ml，给药剂量为3mg/kg。所有剂量组的给药体积均为20ml/kg。溶剂为蒸馏水。在灌胃给药前和给药后的一系列时间点取血。取样15分钟内将血液样品2000g，5min，4℃离心得血清样品。
收集血浆并用荧光法检测。将80mM MgCl2缓冲液加入5ul血清样品中，室温预孵育5分钟，然后加入10μl 0.1mM底物Gly-Pro-AMC and 20μl缓冲液。混合后每3分钟检测一次荧光值(380nm激发；460nm发射)。共测定6个时间点，并绘制时间-荧光曲线。曲线表示血清中DPP-4的活性。给药前的DPP-4活性为100％。用以下公式计算血清DPP-4的相对活性。
DPP-4相对活性＝DPP-4给药后活性/DPP-4给药前活性×100％。
3mg/kg的化合物灌胃给药后小鼠血浆中的DPP-4相对活性见表2，1mg/kg的化合物灌胃给药后小鼠血浆中的DPP-4相对活性见表3和表4。
表2：3mg/kg剂量给药后DPP-4的相对活性
(DPP-4相对活性％，n＝5)
*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；与对照组相比
表3：1mg/kg剂量给药后DPP-4的相对活性
(DPP-4相对活性％，n＝5)
*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；与对照组相比
表4：1mg/kg剂量给药后DPP-4的相对活性
(DPP-4相对活性％，n＝5)
*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；与对照组相比
表3和表4的结果表明本发明的化合物在体内对DPP-4酶具有抑制作用，且抑制作用持续时间显著长于已知的化合物如MK0431和参考化合物1。

Claims (21)

1.至少一个式(I)所示的化合物：
和/或其至少一个药学上可接受的盐，
其中：
Ar是未被取代的或被1-5个R1取代基取代的芳基；
每个R1独立选自：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷氧基，其中烷氧基是未被取代的或被1-5个卤素取代，和
C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；
Q选自芳基，杂芳基，和杂环基，其中芳基，杂芳基，和杂环基分别是未被取代的或被至少1个，如1、2、3、4或5个独立选自R2的取代基取代；
每个R2独立选自：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-10烷氧基，其中烷氧基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
C1-10烷基，其中烷基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
C2-10烯基，其中烯基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
C2-10炔基，其中炔基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中芳基可被1-5个独立选自羟基，卤素，氰基，硝基，CO2H(羧基)，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基可被1-3个独立选自羟基，卤素，氰基，硝基，CO2H(羧基)，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基可被1-3个独立选自氧代，羟基，卤素，氰基，硝基，CO2H(羧基)，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基可被1-3个独立选自卤素，羟基，氰基，硝基，CO2H(羧基)，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)n-COOH，
(CH2)n-COOC1-6烷基，
(CH2)n-NR4R5，
(CH2)n-CONR4R5，
(CH2)n-OCONR4R5，
(CH2)n-SO2NR4R5，
(CH2)n-SO2R6，
(CH2)n-NR7SO2R6，
(CH2)n-NR7CONR4R5，
(CH2)n-NR7COR7，和
(CH2)n-NR7CO2R6，
以上每个(CH2)n中的亚甲基(CH2)分别可被1-2个独立选自氟，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代；每个R3独立选自：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代，和
C1-6烷氧基，其中烷氧基是未被取代的或被1-5个卤素取代；
每个R4和R5分别独立选自：
氢，
(CH2)p-苯基，其中苯基可被1-5个独立选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，
(CH2)p-C3-6环烷基，其中环烷基可被1-5个独立选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代，和
C1-6烷基，其中烷基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代，
以上每个(CH2)p中的亚甲基(CH2)分别可被1-2个独立选自氟，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代；或R4和R5一起连同与它们相连的氮原子共同构成一个杂环，其中此杂环可被1-3个独立选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1-5个氟取代；
每个R6独立选自C1-6烷基，其中烷基可被1-5个独立选自氟和羟基的取代基取代；
R7为氢或R6；
每个m独立选自0，1，2，或3；
每个n独立选自0，1，2，或3；和
每个p独立选自0，1，或2。
2.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中至少一个化合物选自式Ia和Ib，
其中Ar，Q，R3和m如权利要求1所描述。
3.权利要求2的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中至少一个化合物选自式Ia
其中Ar，Q，R3和m如权利要求1所描述。
4.权利要求1-3中任意的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Ar是未被取代的或被1-5个R1取代基取代的苯基，其中R1如权利要求1所描述。
5.权利要求4的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1是卤素。
6.权利要求5的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1是氟。
7.权利要求4的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Ar选自2,4,5-三氟苯基和2,5-二氟苯基。
8.权利要求7的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Ar是2,4,5-三氟苯基。
9.权利要求1-3中任意的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q选自杂芳基和杂环基，其中杂芳基和杂环基是未被取代的或被至少1个独立选自R2的取代基取代，其中R2如权利要求1所描述。
10.权利要求9的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q是杂芳基，所述杂芳基是未被取代的或被至少1个独立选自R2的取代基取代，其中R2如权利要求1所描述。
11.权利要求10的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q是杂芳基，所述杂芳基选自1,3,4-噁二唑-2-基，1,2,4-噁二唑-3-基，1,2,4-噁二唑-5-基，1,2,4-三氮唑-3-基，1,2,4-三氮唑-5-基，1(H)-四氮唑-5-基，2(H)-四氮唑-5-基，1,3,4-噁二唑-2(3H)-氧代-5-基，1,2,4-噁二唑-5(4H)-氧代-3-基，和1(H)-1,2,4-三氮唑-5(4H)-氧代-3-基，其中每个杂芳基是未被取代的或被至少1个独立选自R2的取代基取代，其中R2如权利要求1所描述。
12.权利要求11的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q是杂芳基，所述杂芳基选自1,3,4-噁二唑-2-基，1,2,4-噁二唑-3-基，1,2,4-噁二唑-5-基，1,2,4-三氮唑-3-基，1,2,4-三氮唑-5-基，1(H)-四氮唑-5-基，2(H)-四氮唑-5-基，1,3,4-噁二唑-2(3H)-氧代-5-基，1,2,4-噁二唑-5(4H)-氧代-3-基，和(H)-1,2,4-三氮唑-5(4H)-氧代-3-基，其中每个杂芳基是未被取代的。
13.权利要求12的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q是杂芳基，所述杂芳基选自1,3,4-噁二唑-2-基，1,2,4-噁二唑-3-基，1,2,4-噁二唑-5-基，1,2,4-三氮唑-3-基，1,2,4-三氮唑-5-基，1(H)-四氮唑-5-基，2(H)-四氮唑-5-基，1,3,4-噁二唑-2(3H)-氧代-5-基，1,2,4-噁二唑-5(4H)-氧代-3-基，和1(H)-1,2,4-三氮唑-5(4H)-氧代-3-基，其中每个杂芳基被1或2个独立选自R2的取代基取代，其中R2如权利要求1所描述。
14.权利要求1-3中任意的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R2是C1-10烷基。
15.权利要求14的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R2是甲基。
16.权利要求1-3中任意的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中m是0。
17.至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，选自：
(7R,8S)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(1,2,4-噁二唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(1H-四氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
(7R,8S)-3-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺；
5-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
5-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮；
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮；和
3-((7R,8S)-8-氨基-7-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)-酮。
18.药物组合物，包含权利要求1到17任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
19.治疗对二肽基肽酶IV响应的病症的方法，包括对已确认需要的患者给与有效量的权利要求1到17任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
20.治疗选自胰岛素抵抗、高血糖以及II型糖尿病的方法，包括对已确认需要的患者给与有效量的权利要求1到17任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
21.一周1或2次给于患者有效量的权利要求1到17任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的方法。
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