JP4237066B2 - 骨形成を増加させるための薬物の製造におけるGSK−3β阻害剤の使用 - Google Patents
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Description
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表し;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−COR7(ここで、R7は、水素又はアルキルである)を表すか、又は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で場合により置換されているフェニルを表し;
R4及びR5は、独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表し;
R6は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、−OR8、−S(O)nR8(ここで、nは0〜2であり;R8は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)、−NR9R10(ここで、R9は、水素又はアルキルであり、R10は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)、又は、−X−(アルキレン)−Y−Z{ここで、Xは、共有結合、−O−、−NH−又は−S(O)n1−(ここで、n1は、0〜2である)であり、Yは、−O−、−NH−又は−S−であり、Zは、ヘテロアルキル又はSiR11R12R13(ここで、R11、R12及びR13は、独立して、水素又はアルキルである)である}であるか、あるいは、R6とR4は互いに隣接している場合には、一緒に、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成している]
で表される3−インドリル−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
(1) 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩、又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩;又は、
(2) 親化合物内に存在している酸性プロトンが金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属又はアルミニウムイオン)で置き換えられるときに形成される塩、又は、親化合物内に存在している酸性プロトンがエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン及びN−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩。
(1) 該疾患を予防すること、即ち、該疾患に晒され得るか又は該疾患にかかりやすいが、まだ、該疾患を経験していないか又は該疾患の症状が現れていない哺乳動物において、該疾患の臨床症状が発現しないようにすること;
(2) 該疾患を抑制すること、即ち、該疾患又はその臨床症状の発現を阻止するか又は発現の程度を弱めること;
又は、
(3) 該疾患を緩和すること、即ち、該疾患又はその臨床症状を軽減すること。
式(I)の化合物の命名及び番号付けについて、以下で説明する。
I.式(I)[式中、R1、R2、R4及びR5=水素、R3=メチル、並びに、R6は下記で定義されているとおりである]の化合物:
3−(1−メチル−インドール−3−イル)−4−{3−(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシル)−2−メチルフェニル}−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(1−メチル−インドール−3−イル)−4−{3−(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシル)−2−ニトロフェニル}−1H−ピロール−2,5−ジオン;
及び、
3−(1−メチルインドール−3−イル)−4−[5−(R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−ニトロフェニル]−1H−ピロール−2,5−ジオン。
(a) 式
(b) 式
(c) 式
及び、
(d) N6−{2−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−3−ニトロ−ピリジン−2,6−ジアミン。
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表し;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−COR7(ここで、R7は、水素又はアルキルである)を表すか、又は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で場合により置換されているフェニルを表し;
R4及びR5は、独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表し;
R6は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、−OR8、−S(O)nR8(ここで、nは0〜2であり;R8は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)、−NR9R10(ここで、R9は、水素又はアルキルであり、R10は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)、又は、−X−(アルキレン)−Y−Z{ここで、Xは、共有結合、−O−、−NH−又は−S(O)n1−(ここで、n1は、0〜2である)であり、Yは、−O−、−NH−又は−S−であり、Zは、ヘテロアルキル又はSiR11R12R13(ここで、R11、R12及びR13は、独立して、水素又はアルキルである)である}であるか、あるいは、R6とR4は互いに隣接している場合には、一緒に、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成している]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、前記使用又は方法である。
(a) 式
(b) 式
(c) 式
及び、
(d) N6−{2−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−3−ニトロ−ピリジン−2,6−ジアミン。
有用性
本出願人は、意外にも、GSK−3β阻害剤であるという共通の特徴を共有する構造的に異なった様々な化合物が骨形成を増加させるのに有効であることを見いだした。したがって、本明細書に開示されている方法によって、骨ミネラル密度を増大させるための治療、新しい骨を形成させるための治療、骨折治癒の速度を増大させるための治療、骨の機械的特性を改善する(即ち、皮質骨及び骨梁骨を形成させる)ための治療、並びに、骨粗鬆症、医原性骨粗鬆症、高齢者の骨粗鬆症及び関連する骨代謝性疾患を処置するための処置が提供される。
GSK−3βを阻害する化合物は、下記生物学的実施例1及び2において詳述してあるリガンド結合アッセイ及びβ−カテニン分解阻害アッセイなどのインビトロアッセイにより同定することができる。
一般に、該GSK−3β阻害剤は、治療に有効な量で、骨形成を増加させるために使用される薬物を投与するのに許容されるいずれかの方法で投与する。該阻害剤の実際の量は、多くの要因、例えば、処置しようとする疾患の重症度、被験者の年齢及び相対的な健康状態、用いる化合物の効能、投与経路及び投与形態、並びに他の要因などに依存する。該阻害剤は、1日当たり1回以上投与することができ、好ましくは、1日当たり1回又は2回投与する。
実施例1〜実施例3は式(I)で表される特定の化合物の調製方法を示している。
3−(1−メチルインドール−3−イル)−4−[3−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシプロピルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2,5−ジオンの合成
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパノール(2g,0.01mmol)、N−メチルモルホリンN−オキシド(1.76g)及び4Åモレキュラシーブを含有する塩化メチレン(20mL)とアセトニトリル(2mL)の混合物に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.18g,5,3mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、シリカゲルのパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピオンアルデヒド(1.3g,66%)を得た。
CH2Cl2(10mL)とMeOH(5mL)中の3−(1−メチルインドール−3−イル)−4−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(0.2g,6mmol)と3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピオンアルデヒド(0.25g,13mmol)の混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、NaCNBH3(57mg,1.5当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣を分取TLCで精製して、3−(1−メチルインドール−3−イル)−4−[3−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシプロピルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2,5−ジオン98mg(32%)を得た。
MS(LSIMS):(M+H)+490,MP:58〜65℃。
3−(l−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−{3−[(RS)−2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ]フェニル}−1H−ピロール−2,5−ジオンの合成
乾燥DMF(40mL)中の5−クロロインドール(4.97g)の室温の溶液に、水酸化カリウムペレット(2.76g)を添加し、固体の大半が溶解するまで1時間撹拌した。得られた混合物を氷浴中で0℃に冷却し、ヨードメタン(2.45mL)を滴下して加え、アルゴン下室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ETOAcで2回抽出した。ETOAc部分を一緒にして水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、10%ETOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、1−メチル−5−クロロインドール(5.43g)を桃色の液体として得た。
1−メチルインドールを1−メチル−5−クロロインドールで置き換えた以外は、実施例1のステップ1において記載した手法により、1−メチル−5−クロロインドール−3−グリオキシリルクロリドを調製した。
1−メチルインドール−3−グリオキシリルクロリドを1−メチル−5−クロロインドール−3−グリオキシリルクロリドで置き換えた以外は、実施例1のステップ2において記載した手法により、3−(1−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)フラン−2,5−ジオンを調製した。
3−(1−メチルインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)フラン−2,5−ジオンを3−(1−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)フラン−2,5−ジオンで置き換えた以外は、実施例1のステップ3において記載した手法により、3−(1−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを調製した。
3−(1−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(865mg)、炭素担持10%パラジウム(90mg)及び氷酢酸(35mL)の混合物を、バルーン(balloon)を用いて大気圧下で撹拌し、水素化した(2時間)。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、0℃に冷却し、pHが8になるまでKOHペレットを添加した。得られた溶液をETOAcで抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、及びストリッピングした。得られた粗物質を10%〜20%ETOAc−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、3−(1−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(495mg)を得た。
メタノール(250mL)中の3−(1−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(492mg)の室温の溶液に、水(15mL)に溶解させたDL−グリセルアルデヒドダイマーを添加した後、シアノホウ水素化ナトリウム(110mg)を添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。TLCにより反応は30%のみ完了したようであった。追加のダイマー(150mg)とシアノホウ水素化物(100mg)を添加した。さらに6時間後、反応は50%完了したようであった。溶媒を除去し、粗残渣を、5%〜7%〜10%MeOH/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した。3−(1−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−{3−[(RS)−2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ]フェニル}−1H−ピロール−2,5−ジオン(220mg)を暗赤色の固体として得た。
MS(EI):(M+H)+426,M.pt.224.8〜226.1℃。
3−(1−メチル−5−フルオロインドール−3−イル)−4−{3−[(RS)−2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ]フェニル}−1H−ピロール−2,5−ジオンの合成
5−クロロインドールを5−フルオロインドールで置き換えた以外は、実施例2のステップ1において記載した手法により、1−メチル−5−フルオロインドールを調製した。
1−メチル−クロロインドールを1−メチル−5−フルオロインドールで置き換えた以外は、実施例2のステップ2において記載した手法により、1−メチル−5−フルオロインドール−3−グリオキシリルクロリドを調製した。
1−メチル−5−クロロインドール−3−グリオキシリルクロリドを1−メチル−5−フルオロインドール−3−グリオキシリルクロリドで置き換えた以外は、実施例2のステップ3において記載した手法により、3−(1−メチル−5−フルオロインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)フラン−2,5−ジオンを調製した。
3−(1−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)フラン−2,5−ジオンを3−(1−メチル−5−フルオロインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)フラン−2,5−ジオンで置き換えた以外は、実施例2のステップ3において記載した手法により、3−(1−メチル−5−フルオロインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを調製した。
1−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを3−(1−3−(1−メチル−5−フルオロインドール−3−イル)−4−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンで置き換えた以外は、実施例2のステップ5において記載した手法により、3−(1−メチル−5−フルオロインドール−3−イル)−4−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを調製した。
3−(1−メチル−5−クロロインドール−3−イル)−4−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを3−(1−メチル−5−フルオロインドール−3−イル)−4−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンで置き換えた以外は、実施例2のステップ5において記載した手法により、3−(1−メチル−5−フルオロインドール−3−イル)−4−{3−[(RS)−2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ]フェニル}−1H−ピロール−2,5−ジオンを調製した。
MS(EI)(M+H)+410,MP:223.2〜225℃。
以下は、式(I)の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
錠剤
下記成分を充分に混合し、圧縮成型して1本の刻み目が付いた分割錠剤とする。
本発明の化合物 400
トウモロコシデンプン 50
クロスカルメロースナトリウム 25
乳糖 120
ステアリン酸マグネシウム 5
カプセル剤
下記成分を充分に混合し、硬質シェルゼラチンカプセルに詰める。
本発明の化合物 200
乳糖、噴霧乾燥 148
ステアリン酸マグネシウム 2
懸濁製剤
下記成分を混合して経口投与用の懸濁液を形成させる。
本発明の化合物 1.0g
フマル酸 0.5g
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン 0.15g
プロピルパラベン 0.05g
グラニュー糖 25.0g
ソルビトール(70%溶液) 13.00g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0g
風味料 0.035mL
着色剤 0.5mg
蒸留水 100mLにする適量
注射可能製剤
下記成分を混合して注射可能製剤を形成させる。
本発明の化合物 0.2mg〜20mg
酢酸ナトリウム緩衝液、0.4M 2.0mL
HCl(1N)又はNaOH(1N) 適切なpHにする適量
水(蒸留、滅菌) 20mLにする適量
坐薬製剤
本発明化合物をWitepsol(登録商標)H−15(飽和植物脂肪酸のトリグリセリド; Riches−Nelson,Inc.,New York)と混合することにより、総重量2.5gの坐剤を調製する。調製された坐剤は下記組成を有する。
Witepsol(登録商標)H−15 残り
実施例1
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3βの阻害 −− インビトロアッセイ
本発明化合物のインビトロにおけるGSK−3β阻害活性を、端を切り取った(truncated)形態の組換えウサギGSK−3β酵素を用いて決定した。
Wang,Q.M.ら、J. Biol. Chem. 269,14566−14574(1994)に記載されている手法に従って、該構築物をpGEX−3Xベクター中でクローン化した。N−末端の10個のアミノ酸を除去して、本質的に活性なGSK−3βを得た(Murai H.ら,FEBS Lett. 392,153−60,(1996)を参照されたい)。GSK−3βは、BL21 DE3細胞で発現させた。該細胞を対数期の中頃に達するまで37℃で増殖させ、次いで、30℃で2時間イソプロピル−β−(D)−チオガラクトピラノシド(最終濃度0.4mM)で誘導した。該細胞をホモジェナイズし、細胞抽出物をグルタチオンセファロース4Bカラムに入れた。グルタチオンバッファー(50mM トリス pH8 及び 10mM 還元型グルタチオン)でGSK−3βを溶離させた。溶出液を3つの小さなフラクションに採集し、10% SDS PAGE(ポリアクリルアミドゲル電気泳動)でGSK−3β含有量についてアッセイした。20%ピーク高さを超えるフラクションをプールし、等分し、使用するときまで−80℃で貯蔵した。
96ウェルポリプロピレンプレート内の50μL反応液中でGSK−3β結合アッセイを行ったが、その際、各反応液は、塩化マグネシウム20mM、ATP40μM、DTT2mM、ビオチニル化及びリン酸化CREB−ペプチド基質(ビオチン−KRREILSRRPS(PO4)YR−OH,Wang,Q.M.ら,J. Biol. Chem. 269,14566−14574(1994)を参照されたい)88.5μM、[γ−33P]ATP(1μCi)、及び、DMSO中の本発明化合物(様々な濃度)2μLを含んでいた。GSK−3β(様々な濃度)15μLを添加し、得られた反応混合物を30℃で1時間インキュベーションした。該反応混合物25μLを1.85%リン酸130μLを含有するホスホセルロースプレートに移すことにより反応を停止させた。膜内の遊離放射性ヌクレオチドを減圧下に1.85%リン酸で洗浄した(5回)。最後の洗浄が終了した後、該プレートをアドプタープレート(adoptor plate)に移し、各ウェルにシンチレーションカクテル(Microscint−20,Packard,cat. # 20−133)50μLを添加した。放射能の量をトップカウンターで計数した。
β−カテニンの分解の阻害 −− インビトロアッセイ
以下に示すようにELISAを用いて、本発明化合物で処理した後のジャーカット(Jurkat)T細胞内のβ−カテニンのレベルを測定することにより、細胞に基づく本発明化合物のGSK−3β活性を決定した。
研究GSK8 − 化合物(II−3)で処理したラットにおける骨形成
オボアルブミンに感作したブラウン−ノルウェーラットを用いた。そのラットは、1週間に1度で3週間(第0日、第7日及び第14日)、ミョウバン0.2mL中のOA(オボアルブミン)100μgで腹膜内に感作させた。最後の感作の7日後(第21日)、ラットに対して1%OAを用いて45分間負荷試験を行い、72時間後(第24日)に安楽死させた。化合物(II−3)は、第6〜8日及び第13〜23日に経口経管栄養法により1日に2回投与した。化合物はリポソーム製剤(化合物1.44グラム及びL−α−ホスファチジルコリン54gからなるリポソーム組成物を注射用滅菌水160mLに溶解させた8mg/mLのリポソーム溶液)として調製した。
研究MT021 − 化合物(II−9)によるラットの骨形成
化合物を、10%(w/v)Solutol中の溶液として製剤した。雄のウィスターラットに、25、75又は150mg/kg/日で、1日1回で14日間、経口経管栄養法により投与して、ビヒクル対照(10%Solutol,10mL/kg/日)と比較した。完全な剖検を行い、組織を10%ホルマリン中に保存した。大腿骨、胸骨及び椎骨を、実施例3において記載したように加工処理して分析した。全てのグループ(25mg/kgのグループでは1匹の動物のみ)で、海綿骨の増加が観察された。150mg/kgのグループでは、6匹中5匹で、新しい骨の形成が増大した。これは、より強力な作用である。
ラットにおける骨同化作用
2種類の構造的に異なっているGSK−3β阻害剤である(III−2)とN6−{2−[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−エチル}−3−ニトロ−ピリジン−2,6−ジアミン(化合物X)を、骨減少症のラットモデルにおける骨同化作用活性について試験した。3月齢のラットに卵巣摘除術を施し(Ovx)、及び、ウシ副甲状腺ホルモン(アミノ酸1−34)(表中のbPTH)又は本発明化合物の1つのいずれかを1日1回経口投与する。前記投与は、卵巣摘除術の少なくとも4週間後に開始して、毎日の処置の3週間後に最終的に動物を殺すまで続ける。対照のグループは、sham(卵巣摘除術を受けていないラット)及びOvxのいずれも、ビヒクルのみを投与された。ウシ副甲状腺ホルモン(bPTH)は、同化活性についての内用の陽性対照として40μg/kg(最適用量)で試験した。(III−2)の効果についても、無傷で卵巣摘除術を受けていない動物で試験した。血液と尿のサンプルを、処置の開始2〜3週間後に採集し、血清及び尿中のカルシウムの量を測定した。
Claims (14)
- 哺乳動物における骨形成を増加させるための医薬を調製するための、GSK−3β阻害剤の使用であって、GSK−3β阻害剤が、式(I):
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表し;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−COR7(ここで、R7は、水素又はアルキルである)を表すか、又は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で場合により置換されているフェニルを表し;
R4及びR5は、独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表し;
R6は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、−OR8、−S(O)nR8(ここで、nは0〜2であり;R8は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)、−NR9R10(ここで、R9は、水素又はアルキルであり、R10は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)、又は、−X−(アルキレン)−Y−Z{ここで、Xは、共有結合、−O−、−NH−又は−S(O)n1−(ここで、n1は、0〜2である)であり、Yは、−O−、−NH−又は−S−であり、Zは、ヘテロアルキル又はSiR11R12R13(ここで、R11、R12及びR13は、独立して、水素又はアルキルである)である}であるか、あるいは、R6とR4は互いに隣接している場合には、一緒に、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成している]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、使用。 - 医薬が哺乳動物の骨ミネラル密度を増大させる、請求項1に記載の使用。
- 医薬が哺乳動物における骨折の発生率を低下させる、請求項1又は2に記載の使用。
- 医薬が哺乳動物における骨折治癒を増強する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 哺乳動物における骨粗鬆症を予防及び治療するための医薬を調製するための、GSK−3β阻害剤の使用であって、GSK−3β阻害剤が、式(I):
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表し;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−COR7(ここで、R7は、水素又はアルキルである)を表すか、又は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で場合により置換されているフェニルを表し;
R4及びR5は、独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表し;
R6は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、−OR8、−S(O)nR8(ここで、nは0〜2であり;R8は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)、−NR9R10(ここで、R9は、水素又はアルキルであり、R10は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)、又は、−X−(アルキレン)−Y−Z{ここで、Xは、共有結合、−O−、−NH−又は−S(O)n1−(ここで、n1は、0〜2である)であり、Yは、−O−、−NH−又は−S−であり、Zは、ヘテロアルキル又はSiR11R12R13(ここで、R11、R12及びR13は、独立して、水素又はアルキルである)である}であるか、あるいは、R6とR4は互いに隣接している場合には、一緒に、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成している]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、使用。 - 哺乳動物がヒトである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 哺乳動物が雌である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- GSK−3β阻害剤が経口的に送達される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- GSK−3β阻害剤がGSK−3βに対して50nM未満のIC50を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- GSK−3β阻害剤がGSK−3βに対して10nM未満のIC50を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- GSK−3β阻害剤が1000ダルトン未満の分子量を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用。
- GSK−3β阻害剤を含む、哺乳動物における骨粗鬆症を予防及び治療するための医薬組成物であって、GSK−3β阻害剤が、請求項1に記載の式( I )で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物及び抗骨吸収剤を含むキット。
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