CN101511835B - 吡咯并三嗪激酶抑制剂 - Google Patents

吡咯并三嗪激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐。所述式I化合物抑制酪氨酸激酶活性，因此使其用作抗癌药物和用于治疗阿尔茨海默氏病。

Description

吡咯并三嗪激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及新的用作抗癌药物的吡咯并三嗪化合物。本发明也涉及在治疗增生性疾病和其它疾病中应用这些化合物的方法以及包含这些化合物的药物组合物。
背景技术
本发明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物、包含抑制酪氨酸激酶的化合物的组合物以及应用酪氨酸激酶抑制剂治疗疾病的方法，所述疾病的特征为酪氨酸激酶活性的过度表达或上调，例如癌症、糖尿病、再狭窄、动脉硬化、银屑病、阿尔茨海默氏病、血管形成性疾病以及免疫学病症(Powis，G.；Workman P.Signaling Targets For The Development ofCancer Drugs.Anti-Cancer Drug Design(1994)，9：263-277；Merenmies，J.；Parada，L.F.；Henkemeyer，M.Receptor Tyrosine Kinase Signaling inVascular Development.Cell Growth Differ(1997)8：3-10；Shawver，L.K.；Lipsosn，K.E.；Fong，T.A.T.；McMahon，G.；Plowman，G.D.；Strawn，L.M.Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis.DrugDiscovery Today(1997)2：50-63；所有文献在此引入作为参考)。
酪氨酸激酶在信号转导中对几种细胞功能(包括细胞增殖、致癌作用、编程性细胞死亡和细胞分化)起关键作用。这些酶的抑制剂有用于治疗或预防依赖这些酶的增生性疾病。流行病学强有力的证据表明：导致构成促有丝分裂信号的受体蛋白酪氨酸激酶的过度表达或活化是不断生长的大量人类恶性肿瘤的重要因素。在这些过程中牵涉的酪氨酸激酶包括Abl、CDK′s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、Flt-3、GSK-3、GSKβ-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie-2、TrkA、TrkB和VEGF。因此，仍然需要开发可用于调节或抑制酪氨酸激酶的新化合物。
发明概述
本发明涉及抑制酪氨酸激酶的式I化合物，用于治疗癌症。
此外，本发明涉及治疗与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂相关的疾病的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物和任选一种或多种其它抗癌药物。
本发明也提供治疗癌症的方法，单独或与一种或多种其它抗癌药物一起应用本发明的化合物。
发明详述
本发明提供式I的化合物、应用这些化合物的药物组合物以及应用这些化合物的方法。
根据本发明，公开了式I的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体
Figure G2007800327558D00021
其中：Q1为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；X为C＝O、C＝S、C＝NR9或CH2；R1、R2、和R3独立为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺、取代的酰胺、氨基甲酸酯(carbamate)、脲基、氰基、磺酰氨基(sulfonamido)、取代的磺酰氨基、烷基砜、硝基、硫基(thio)、硫代烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、或烷基羰基；R4为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺、取代的酰胺、氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯、脲基、氰基、磺酰氨(sulfonamide)、取代的磺酰氨、烷基砜、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、硫基、硫代烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、杂环、取代的杂环、烷基羰基、取代的杂烷基、杂链烯基、取代的杂链烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、或烷基氨基羰基；R5为氢、卤素、氰基、烷基或取代的烷基；R6独立为氢、烷基、取代的烷基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺、取代的酰胺、氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯、脲基、氰基、磺酰氨、取代的磺酰氨、烷基砜、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、硫基、硫代烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、杂环、取代的杂环、烷基羰基、取代的杂烷基、杂链烯基、取代的杂链烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、或烷基氨基羰基；n为0、1、2、3、4、5或6；或当n＝2和R6为偕取代基(geminal substituents)时，它们可一起形成任选取代的3-6元饱和或不饱和的碳环或杂环；或当n＝2和R6为1，2-顺式取代基时，它们可一起形成任选取代的3-6元稠合的饱和碳环或杂环；或当n＝2和R6为1，3-顺式取代基时，它们可一起形成任选取代的1-4元烷基或杂烷基的桥；或当在相同的碳上有两个R6时，它们可一起形成羰基(C＝O)或亚烷基(C＝CHR9)；R7和R8独立为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂链烯基、取代的杂链烯基、杂炔基、或取代的杂炔基或R7和R8可一起形成任选取代单环的4-8元饱和或不饱和的碳环或杂环、或任选取代二环的7-12元饱和或不饱和的碳环或杂环；R9为氢或低级烷基。
当n＝2时(如上定义)所期望的R6结构的非限制性实例，包括如下：Y＝C，O，N(杂桥)
在本发明的另一个方面，公开了式I的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体
Figure G2007800327558D00042
其中：Q1为杂芳基或取代的杂芳基；X为C＝O、C＝S、C＝NR9或CH2；R1和R2独立为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺、取代的酰胺、氨基甲酸酯、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜、环烷基、取代的环烷基、硝基、硫基、硫代烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、或烷基羰基；R3为氢、烷基、取代的烷基或卤素；R4为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺、取代的酰胺、氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯、脲基、氰基、磺酰氨、取代的磺酰氨、烷基砜、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、硫基、硫代烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、杂环、取代的杂环、烷基羰基、取代的杂烷基、杂链烯基、取代的杂链烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、或烷基氨基羰基；R5为氢、卤素、氰基、烷基或取代的烷基；R6独立为氢、烷基、取代的烷基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺、取代的酰胺、氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯、脲基、氰基、磺酰氨、取代的磺酰氨、烷基砜、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、硫基、硫代烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、杂环、取代的杂环、烷基羰基、取代的杂烷基、杂链烯基、取代的杂链烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、或烷基氨基羰基；n为0、1、2、3、4、5或6；或当n＝2和R6为偕取代基时，它们可一起形成任选取代的3-6元饱和或不饱和的碳环或杂环；或当n＝2和R6为1，2-顺式取代基时，它们可一起形成任选取代的3-6元稠合的饱和碳环或杂环；或当n＝2和R6为1，3-顺式取代基时，它们可一起形成任选取代的1-4元烷基或杂烷基的桥；或当在相同的碳上有两个R6时，它们可一起形成羰基(C＝O)或亚烷基(C＝CHR9)；R7和R8独立为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂链烯基、取代的杂链烯基、杂炔基、或取代的杂炔基或R7和R8可一起形成任选取代单环的4-8元饱和或不饱和的碳环或杂环、或任选取代二环的7-12元饱和或不饱和的碳环或杂环；R9为氢或低级烷基。
在本发明的又一个方面，公开了式I的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体
Figure G2007800327558D00071
其中：Q1为吡唑或咪唑；R1和R2独立为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺、取代的酰胺、氨基甲酸酯、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜、环烷基、取代的环烷基、硝基、硫基、硫代烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、或烷基羰基；R3为氢、烷基、取代的烷基或卤素；R4为氢、烷基、取代的烷基、酰胺、取代的酰胺、环烷基或取代的环烷基；R5为氢、低级烷基或取代的低级烷基；R6独立为氢、烷基、取代的烷基、亚烷基、取代的亚烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺、取代的酰胺、氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯、脲基、氰基、磺酰氨、取代的磺酰氨、烷基砜、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、硫基、硫代烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、杂环、取代的杂环、烷基羰基、取代的杂烷基、杂链烯基、取代的杂链烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、或烷基氨基羰基；n为0、1、2、3或4；或当n＝2和R6为偕取代基时，它们可一起形成任选取代的3-6元饱和或不饱和的碳环或杂环；或当n＝2和R6为1，2-顺式取代基时，它们可一起形成任选取代的3-6元稠合的饱和碳环或杂环；或当n＝2和R6为1，3-顺式取代基时，它们可一起形成任选取代的1-4元烷基或杂烷基的桥；或当在相同的碳上有两个R6时，它们可一起形成羰基(C＝O)或亚烷基(C＝CHR9)；R7和R8独立为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂链烯基、取代的杂链烯基、杂炔基、或取代的杂炔基或R7和R8可一起形成任选取代单环的4-8元饱和或不饱和的碳环或杂环、或任选取代二环的7-12元饱和或不饱和的碳环或杂环。
在本发明的另一个方面，公开了式II的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体
Figure G2007800327558D00081
其中：R1和R2独立为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺、取代的酰胺、氨基甲酸酯、脲基或氰基；R3为氢、烷基、取代的烷基或卤素；R4为氢、烷基、取代的烷基、酰胺、取代的酰胺、环烷基或取代的环烷基；R5为氢、低级烷基或取代的低级烷基；R6独立为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、环烷基、取代的环烷基或羰基；n为0、1、2、3或4；或当n＝2和R6为偕取代基时，它们可一起形成任选取代的3-6元饱和或不饱和的碳环或杂环；或当n＝2和R6为1，2-顺式取代基时，它们可一起形成任选取代的3-6元稠合的饱和碳环或杂环；或当n＝2和R6为1，3-顺式取代基时，它们可一起形成任选取代的1-4元烷基或杂烷基的桥；或当在相同的碳上有两个R6时，它们可一起形成羰基(C＝O)；R7和R8独立为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂链烯基、取代的杂链烯基，或R7和R8可一起形成任选取代单环的4-8元饱和或不饱和的碳环或杂环、或任选取代二环的7-12元饱和或不饱和的碳环或杂环。
在本发明的还有一个方面，公开了式III的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体其中：R1和R2独立为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺、取代的酰胺、氨基甲酸酯、脲基或氰基；R3为氢、烷基、取代的烷基或卤素；R4为氢、烷基、取代的烷基、酰胺、取代的酰胺、环烷基或取代的环烷基；R5为氢、低级烷基或取代的低级烷基；R6独立为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、环烷基、取代的环烷基或羰基；n为0、1、2、3或4；或当n＝2和R6为偕取代基时，它们可一起形成任选取代的3-6元饱和或不饱和的碳环或杂环；或当n＝2和R6为1，2-顺式取代基时，它们可一起形成任选取代的3-6元稠合的饱和碳环或杂环；或当n＝2和R6为1，3-顺式取代基时，它们可一起形成任选取代的1-4元烷基或杂烷基的桥；或当在相同的碳上有两个R6时，它们可一起形成羰基(C＝O)；R7和R8独立为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂链烯基、取代的杂链烯基，或R7和R8可一起形成任选取代单环的4-8元饱和或不饱和的碳环或杂环、或任选取代二环的7-12元饱和或不饱和的碳环或杂环。本发明的化合物包括以下：(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(carboxamide)，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-环丙基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-甲酰胺，(S)-3-(2-(2-甲基-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，(S)-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4R)-N-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，和(2S，4S)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体
在本发明的进一步方面，公开了调节蛋白激酶活性的方法，其包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种式I化合物。
在本发明的另一个方面，所述蛋白激酶包括一种或多种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶或一种或多种蛋白酪氨酸激酶。
此外，本发明的一个方面，所述蛋白酪氨酸激酶选自一种或多种CDK2/细胞周期蛋白E；Flt-3；Fak；GSK-3β；IGF-1R；IR；JAK2；Kit；Lck；Met；PDGFRβ；PKCα；Src，TrkA；TrkB；VEGFR-1；VEGFR-2；VEGFR-3。
本发明的另一个方面，所述蛋白酪氨酸激酶为IGF-1R。
另一个方面，本发明涉及在有需要的哺乳动物内治疗或预防蛋白激酶(PK)相关的病症的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种本文描述的化合物。
在本发明的再一个方面，PK相关的病症为IGF-1R相关的病症，其选自癌症、糖尿病、自身免疫性疾病、增生过度性病症、衰老、肢端肥大症和克罗恩病。
治疗或预防癌症的方法也是本发明的一部分，所述癌症选自前列腺癌、胰脏管腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌、成神经细胞瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤和黑素瘤、多发性骨髓瘤、和急性骨髓性白血病(AML)。定义
下列为本说明书中所用术语的定义。除非另外指出，本文所提供的基团或术语的初始定义适用于遍及本说明书中单独的或作为其它基团的一部分的基团或术语。
术语“烷基”是指直链或支链未取代的具有1-20个碳原子、优选1-7个碳原子的烃基团。术语“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的未取代烷基。
术语“取代的烷基”是指由例如1-4个取代基取代的烷基，所述取代基诸如卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中所述的两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、氢硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基烷基硫羰、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰氨如SO2NH2、取代的磺酰氨、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基如CONH2、取代的氨基甲酰基(如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳基烷基或在氮上有两个选自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情况)、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基(如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)等)、和取代的杂环基。其中上述取代基进一步取代时其将被烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基取代。
术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指在环部分中具有6-12个碳原子的单环或双环芳烃基团，如苯基、萘基、联苯基和二苯基，它们的每一个都可被取代。
术语“芳氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷基硫基”、“芳基羰基”、“芳基链羰基”、或“芳基烷基磺酰基”是指分别与氧、氨基、烷基氨基、硫基、烷酰基氨基、磺酰基、烷氧基、亚磺酰基、杂芳基或取代的杂芳基、烷基硫基、羰基、链羰基、或烷基磺酰基结合的芳基或取代的芳基。
术语“芳基磺酰基氨基羰基”是指与氨基羰基结合的芳基磺酰基。
术语“芳氧基烷基”、“芳氧基羰基”或“芳氧基芳基”是指分别与烷基或取代的烷基、羰基、芳基或取代的芳基结合的芳氧基。
术语“芳基烷基”是指烷基或取代的烷基，其中与至少一个碳原子结合的至少一个氢原子被芳基或取代的芳基所代替。通常芳基烷基包括但不限于例如苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基次乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基次乙-1-基、萘并苄基、和2-萘并苯基乙-1-基。
术语“芳基烷基氧基”是指通过氧连接结合的芳基烷基(-O-芳基烷基)。
术语“取代的芳基”是指由例如1-4个取代基取代的芳基，所述取代基诸如烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、氢硫基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰基胺、磺酸、烷基磺酰基、磺酰胺基、芳氧基等等。所述取代基可被羟基、卤素、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基或芳基烷基进一步取代。
术语“杂芳基”是指任选取代的芳族基团，例如其为4-7元的单环、7-11元的双环或10-15元的三环环系，其具有包含至少一个杂原子和至少一个碳原子的环，例如吡啶、四唑、吲唑。
术语“链烯基”指具有2-20个碳原子、优选2-15个碳原子、最优选2-8个碳原子，且具有1-4个双键的直链或支链烃基团。
术语“取代的链烯基”指由例如1-2个取代基取代的链烯基，所述取代基诸如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、氢硫基、烷基硫基、烷基硫羰、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、和嘧啶基等。
术语“炔基”指具有2-20个碳原子、优选2-15个碳原子、最优选2-8个碳原子，且具有1-4个三键的直链或支链烃基团。
术语“取代的炔基”指由例如以下取代基取代的炔基，所述取代基诸如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、氢硫基、烷基硫基、烷基硫羰、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基和杂环基如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、和嘧啶基等。
“亚烷基(alkylidene)”基团是指包含至少两个碳原子和至少一个碳--碳双键的亚烷基(alkylene group)。该基团上的取代基包括在“取代的烷基”中定义的那些。以下进一步举例说明“亚烷基(alkylidene)”和“亚烷基(alkylene)”之间的不同：
Figure G2007800327558D00151
前两个结构举例说明亚烷基(alkylidene)，而第三个结构举例说明亚烷基(alkylene)。
术语“环烷基”是指任选取代的、饱和的环烃环系，优选含有1-3个环且每个环含有3-7个碳原子，所述环可以进一步与不饱和的C3-C7碳环稠合。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示例性取代基包括如上所述的一个或多个烷基，或一个或多个如上所述作为烷基取代基的基团。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选取代的、完全饱和或不饱和的、芳族或非芳族环基团，例如它是4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子也可以任选被氧化，且氮杂原子也可以任选被季铵化。所述杂环基团可以连接在任何杂原子或碳原子上。
示例性单环的杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、高哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮杂基、(2-oxazepinyl)、氮杂
Figure G2007800327558D00162
基(azepinyl)、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁基(thietanyl)、硫杂环丙基(thiiranyl)、三嗪基和三唑基等。
示例性双环的杂环基团包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、吲唑基、异色满基、异二氢吲哚基、二氮萘基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、和噻吩并噻吩基等。
示例性的取代基包括一或多个如上所述的烷基或芳基烷基，或一或多个如上所述作为烷基取代基的基团。
也包括较小的杂环基，例如环氧化物和氮丙啶。
术语“碳环”或“碳环基”是指稳定的，饱和的、部分饱和的或不饱和的单环或双环的包含3-12个原子的烃环。特别地，它包括包含5-6个原子的单环或包含9-10个原子的双环。适合的涵义包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二氢茚基和四氢萘基。术语“任选被取代的”涉及文中的“碳环”或“碳环基”时，表示该碳环可在一或多个可取代环位置上被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选低级烷基羰基氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基所取代。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
术语“烷基砜”是指-RkS(＝O)2Rk，其中Rk为烷基取代的烷基。
术语“氧代”是指二价基＝0。
术语“氨基甲酸酯”是指-OC(＝O)NH2基团。
术语“酰胺”是指-C(O)NH2基团。
术语“磺酰胺”是指-SO2NH2基团。
术语“取代的酰胺”、“取代的磺酰胺”、或“取代的氨基甲酸酯”是指酰胺、磺酰胺、或氨基甲酸酯分别至少有一个氢被选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、和取代的环烷基的基团所代替。
取代的酰胺例如是指-C(O)NRmRn基团，其中Rm和Rn独立地选自H、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Rm或Rn中至少有一个是取代的部分。
取代的磺酰胺例如是指-SO2NR0RP基团，其中R0和RP独立地选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基和取代的环烷基，条件R0或RP中至少有一个是取代的部分。
取代的氨基甲酸酯例如是指-OC(＝O)NRqRr基团，其中Rq和Rr独立地选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Rq或Rr中至少有一个是取代的部分。
术语“脲基”是指-NHC(O)NH2基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“环烷基烷基”或“环烷基烷氧基”分别是指与烷基或取代烷基；或与烷氧基键合的环烷基或取代的环烷基。
术语“硝基”是指-N(0)2基团。
术语“硫基(thio)”是指-SH基团。
术语“烷基硫基”是指-SRs基团，其中Rs是烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“硫代烷基”是指-RtS基团，其中Rt是烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“烷基磺酰基”是指-S(＝O)2Ru基团，其中Ru是烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“烷基亚磺酰基”是指-S(＝O)Rv基团，其中Rv是烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“羧基”是指-C(＝O)OH基团。
术语“羧基烷氧基”或“烷氧基羰基烷氧基”分别是指与烷氧基结合的羧基或烷氧基羰基。
术语“烷氧基羰基”是指-C(＝O)ORw基团，其中Rw是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
术语“芳基烷氧基羰基”是指与烷氧基羰基结合的芳基或取代的芳基。
术语“烷基羰基氧基”或“芳基羰基氧基”是指-OC(＝O)Rx基团，其中Rx分别是烷基或取代的烷基，或芳基或取代的芳基。
术语“氨基甲酰基”是指-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRx、和/或-OC(＝O)NRyRz基团，其中Ry和Rz独立地选自烷基和取代的烷基。
基团-NR6(C＝O)R9是指这样的基团，其中R6选自氢、低级烷基和取代的低级烷基，且R9选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基和取代的芳基。
术语“羰基”是指C(＝O)。
术语“烷基羰基”、“氨基羰基”、“烷基氨基羰基”、“氨基烷基羰”基、或“芳基氨基羰基”分别是指与羰基结合的烷基或取代的烷基、氨基、烷基氨基或取代的烷基氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基、或芳基氨基。
术语“氨基羰基芳基”或“氨基羰基烷基”是指分别与芳基或取代的芳基、或与烷基或取代的烷基结合的氨基羰基。
术语“磺酰基”是指S(＝O)2基团。
术语“亚磺酰基”是指S(＝O)。
术语“羧基烷基”是指与羧基结合的烷基或取代的烷基。
式I的化合物可形成盐，这也在本发明的范围内。优选药学上可接受的(即无毒性的生理上可接受的)盐，虽然例如在分离或纯化本发明化合物中也应用其它盐。
式I化合物可与碱金属例如钠、钾和锂，与碱土金属例如钙和镁，与有机碱例如二环己基胺、三丁胺、吡啶和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成盐。这些盐可按照本领域技术人员已知的方法形成。
式I化合物可与多种有机和无机酸形成盐。这些盐包括那些与氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐和各种其它的盐(例如，硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。这些盐可按照本领域技术人员已知的方法形成。
此外，可以形成两性离子(“内盐”)。
本发明化合物的所有立体异构体预期包括混合物形式或纯的或基本上纯的形式。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。尤其包括外消旋形式和具有特定活性的分离出的光学异构体。所述外消旋形式可以通过物理方法例如分步结晶、非对映体衍生物的分离或结晶或者通过手性柱层析分离来拆分。单一光学异构体可以由外消旋物通过常规方法例如与光学活性酸形成盐随后经结晶得到。
式I的化合物也可以具有前体药物形式。由于已知前体药物会提高许多令人想要的药用性质(例如溶解度、生物利用度、生产等)，本发明化合物可以以前体药物形式递送。因此，本发明旨在涵盖本要求保护的化合物的前体药物、其递送方法以及包含它的组合物。“前体药物”旨在包括任何共价键结合的载体，其在所述前体药物给哺乳动物受试者施用时在体内释放本发明的活性母体药物。本发明的前体药物是以常规处理或体内裂开母体药物的修饰方式通过修饰化合物中存在的官能团来制备的。前体药物包括其中羟基、氨基、或硫氢基与任何基团结合的本发明化合物，当本发明的前体药物给哺乳动物受试者施用时，其裂开以分别形成游离的羟基、游离的氨基、或游离的硫氢基。前体药物的实例包括但不限于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸、甲酸、和苯甲酸的衍生物。
各种形式的前药是本领域已知的。对于这些前药衍生物的实例，参见：a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.112，pp.309-396，K.Widder，等编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，″Design and Application of Prodrugs，″H.Bundgaard，pp.113-191(1991)；和c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)。
应进一步理解式I化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化的方法为本领域普遍所知的。
根据本发明进一步的方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于在温血动物诸如人类中产生抗增殖效果。
根据本发明进一步的特征，提供在需要这种治疗的温血动物诸如人类中产生抗增殖效果的方法，包括给所述动物施用治疗有效量的如本文上述定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本文以上所定义的抗增生的治疗可以用作单独治疗或可以涉及除本发明的化合物以外的一种或多种其它物质和/或治疗。这样的治疗可以通过同时、顺序或分开施用治疗的各个成分来完成。本发明的化合物也可以与已知的抗-癌和细胞毒药物以及治疗(包括放射)组合地应用。如果配制成固定剂量，这些组合产物应用下述剂量范围的本发明化合物和批准剂量范围的其它药用活性剂。当不适合用组合制剂时，式I化合物可以与已知抗癌或细胞毒药物以及治疗包括放射顺序地使用。
术语“抗癌剂”包括有用于治疗癌症的任何已知的剂，其包括如下：17-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、强的松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基-睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林(Zoladex)；基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂诸如抗VEGF抗体
Figure G2007800327558D00211
和小分子诸如ZD6474和SU6668；瓦他拉尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER 1和HER 2抑制剂包括抗HER2抗体(赫赛汀)；EGFR抑制剂包括吉非替尼、埃罗替尼、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗；Eg5抑制剂诸如SB-715992、SB-743921和MKI-833；pan Herinhibitors(泛人体表皮生长因子受体)抑制剂如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569，CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；Src抑制剂如格列卫
Figure G2007800327558D00212
和达沙替尼；
Figure G2007800327558D00213
(比卡鲁胺，AstraZeneca)、三苯氧胺；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂如伊马替尼；抗血管生成剂和抗血管剂(antivascular agent)，其通过对实体瘤中断血流，致使癌细胞失去其营养物而静止；阉割(castration)，这使得雄性激素依赖的癌不能增生；非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂；整联蛋白信号抑制剂；微管蛋白作用剂(tubulin acting agents)诸如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、7-O-甲基硫代甲基紫杉醇、4-脱乙酰-4-甲基碳酸酯紫杉醇、3′-叔-丁基-3′-N-叔-丁氧基羰基-4-脱乙酰-3′-脱苯基-3′N-脱苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4-甲基碳酸酯紫杉醇(C-4-methylcarbonate paclitaxel)、埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脱氧埃博霉素A、脱氧埃博霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，l1R*，12R*，16S*]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(氮杂埃博霉素B)、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧杂双环[14.1.0]-十七碳烷-5，9-二酮、及其衍生物；CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、表叶毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷、VM-26；抗肿瘤的酶如拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康、SN-38；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物如顺铂、卡铂和奥沙利铂；生物反应修饰剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；替加氟；抗代谢物诸如嘌呤拮抗剂(例如6-硫鸟嘌呤和6-巯基嘌呤；谷氨酰胺拮抗剂如DON(AT-125；d-氧代-原亮氨酸)；核糖核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；以及造血生长因子。
另外的细胞毒素剂包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、美法仑、六甲基蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、爱达喋呤(idatrexate)、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天门冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白细胞介素。
在医学肿瘤学的领域中，其实践通常使用不同形式的治疗组合以治疗每个癌症病人。在医学肿瘤学中，除了本文之前定义的抗增殖治疗外，这种治疗的其它组成可为：外科手术、放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可包括三个主要种类的治疗剂：(i)通过与上文定义不同的机制起作用的抗血管生成药物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管他丁、丙亚胺)；(ii)细胞生长抑制剂(cytostatic agents)，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶的抑制剂(例如非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗侵袭剂(anti-invasion agents)(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能的抑制剂(这些生长因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，这些抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体例如
Figure G2007800327558D00231
(贝伐单抗)和
Figure G2007800327558D00232
(西妥昔单抗)；酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和(iii)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药和其组合，例如抗代谢药(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤、氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；嵌入抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、亚硝基脲类(ifosfamide nitrosoureas)、塞替派；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱像长春新碱、长春瑞滨、长春碱和长春氟宁)和紫杉烷类例如(紫杉醇、
Figure G2007800327558D00234
(多西紫杉醇)和新的微管剂(microbtubule agents)例如埃博霉素类似物(氮杂埃博霉素B(ixabepilone))、迪莫利德(discodermolide)类似物和艾榴塞洛素(eleutherobin)类似物)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康)；细胞周期抑制剂(例如flavopyridols)；生物应答调节物和蛋白酶体抑制剂例如
Figure G2007800327558D00235
(硼替佐米)。
如上所述，本发明I式化合物的抗增殖效果是令人感兴趣的。预期本发明的这些化合物有用于广泛的疾病状态，包括癌症、银屑病和类风湿性关节炎。
更具体地，式I化合物有用于治疗多种癌症，包括(但不限于)下列：-癌，包括前列腺癌、胰脏管腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌；-中枢神经系统和周围神经系统的肿瘤，包括成神经细胞瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤；和-其它的肿瘤，包括黑素瘤、和多发性骨髓瘤。
一般而言，由于激酶在细胞增殖调节中的关键作用，抑制剂能充当可逆的细胞生长抑制剂，可用于治疗任何以异常细胞增生为特征的疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatosis polyposis)、神经纤维瘤病、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成和炎性肠病。
式I的化合物尤其有用于治疗具有高发酪氨酸激酶活性的肿瘤，例如前列腺、结肠、脑、甲状腺、和胰腺肿瘤。此外，本发明化合物可用于治疗肉瘤和儿科肉瘤。通过施用本发明化合物的组合物(或组合)，可减少肿瘤在哺乳动物宿主体内的发展。
式I的化合物也可用于治疗其它的癌性疾病(诸如急性髓性白血病)，所述疾病与通过激酶Fit-3(Fme-样激酶-3)、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR和IGFR激酶运行的信号转导途径有关。
包含活性成分的本发明药物组合物可为适合于口服使用的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、分散性粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据药物组合物制备领域已知的任何方法制得，且这些组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂及防腐剂的试剂以便提供药学上雅致和美味的制剂。
口服使用的制剂也可以以硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或以软明胶胶囊存在，其中活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或油介质如花生油、液态石蜡或橄榄油混合。
药物组合物可为无菌注射水溶液的形式。其中可应用的可接受媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌可注射制剂也可为无菌可注射的水包油型微乳液，其中活性成分溶解在油相中。例如，可先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入到水和甘油混合物中，并加工形成微乳液。
可注射溶液或微乳液可通过局部快速浓注(bolus injection)引入至病人血流内。替代选择地，以维持本化合物恒定循环浓度的方式施用该溶液或微乳液是有利的。为了维持该恒定的浓度，可利用连续的静脉内递送装置。该装置的实例为Deltec CADD-PLUSTM Model 5400静脉内泵。
这些药物组合物可为用于肌内和皮下给药的灭菌注射水或油性悬浮液的形式。此悬浮液可按照已知的技术使用上述提及的那些适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。
当将根据本发明的化合物给人类患者施用时，每日剂量将通常由开处方的医师决定其剂量，这一般会根据个体患者的年龄、体重、性别和反应，以及患者症状的严重性而变化。
如果配制成固定剂量，组合产物使用上述剂量范围的本发明化合物和批准剂量范围的其它药学上的活性剂或治疗。当组合制剂不适合时，也可将式I的化合物与已知的抗癌剂或细胞毒素剂顺序地给药。本发明不限制给药的顺序；式I的化合物可在已知的抗癌剂或细胞毒素剂给药之前或之后给药。
化合物可以在约0.05至200mg/kg/天，优选少于100mg/kg/天的剂量范围内，以单次剂量或2至4个分开的剂量给药。生物学测定A.CDK 2/细胞周期蛋白E激酶的测定
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的CDK2E底物肽和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4，10mM MgCl2，0.015％苄泽35和4mM DTT)制得。由细菌表达的CDK2E与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在Caliper LabChip 3000上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP 30μM；FL-肽，1.5μM；CDK2E，0.2nM；和DMSO，1.6％。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)，且在11个浓度一式两份评价。IC50值通过非线性回归分析得到。B.FLT3
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的FLT3底物肽和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4，10mM MgCl2，0.015％苄泽35和4mM DTT)制得。由FLT3与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在Caliper LabChip 3000上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，200μM，FL-肽，1.5μM；FLT3，4.5nM和DMSO，1.6％。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)，且在11个浓度一式两份评价。IC50值通过非线性回归分析得到。C.GSK3-β
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的肽FL-GSK底物和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.2，10mM MgCl2，0.015％苄泽35，25mM β-甘油磷酸和4mM DTT)制得。由GSK3-β与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在CaliperLabChip 3000(Caliper，Hopkinton，MA)上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，30μM；FL-GSK底物，1.5μM；His-GSK3B，2.4nM；和DMSO，1.6％。D.IGF1-受体酪氨酸激酶的测定
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的IGF1R底物肽和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4，10mM MnCl2，0.015％苄泽35和4mM DTT)制得。由IGF1-受体与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在Caliper LabChip 3000上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，25μM；FL-肽，1.5μM；IGFl-受体，14nM；和DMSO，1.6％。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)，且在11个浓度一式两份评价。IC50值通过非线性回归分析得到。
在上述测定中测试了本文描述的化合物。获得下列结果。表IIGF-1R在体外激酶的IC50(uM)
  实施例   IGF1R激酶的IC50(uM)
  6   0.043
  10   3.166
  23   1.757
  41   0.122
  42   0.170
  44   0.098
  47   0.361
  55   0.072
  56   2.840
  57   1.522
  58   0.174
  59   0.880
  65   17.740
  67   2.507
  71   0.428
  75   0.462
  97   0.058
  104   0.002
  105   0.004
  107   0.016
  110   0.002
  111   0.007
  126   0.370
  133   2.724
  134   0.034
  149   0.912
  154   0.021
  188   0.028
  190   0.232
  209   0.002
  211   0.001
  215   2.070
  216   0.005
  219   0.001
  243   0.005
  254   0.001
  255   0.000
  256   0.002
  259   0.002
  287   0.003
  288   0.001
  293   0.002
  294   0.005
  301   0.002
  317   0.014
  318   0.003
E.胰岛素受体酪氨酸激酶的测定
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的InsR底物肽和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4，10mM MnCl2，0.015％苄泽35和4mM DTT)制得。由胰岛素受体与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在Caliper LabChip 3000上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，25μM；FL-肽，1.5μM；胰岛素受体，14nM；和DMSO，1.6％。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)，且在11个浓度一式两份评价。IC50值通过非线性回归分析得到。F.JAK2
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的肽FL-JAK2底物和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.2，10mM MgCl2，0.015％苄泽35，25mM β-磷酸甘油和4mM DTT)制得。由活化的JAK2与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在CaliperLabChip 3000(Caliper，Hopkinton，MA)上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，30μM；FL-JAK2肽，1.5μM；His-CDK5/p25，2.6nM；和DMSO，1.6％。G.LCK激酶的测定
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的LCK底物肽和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4，10mM MnCl2，0.015％苄泽35和4mM DTT)制得。由LCK与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在Caliper LabChip 3000上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，3μM；FL-肽，1.5μM；Lck，1nM；和DMSO，1.6％。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)，且在11个浓度一式两份评价。IC50值通过非线性回归分析得到。H.MapKapK2
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的MK2底物肽和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4，10mM MgCl2，0.015％苄泽35和4mM DTT)制得。由MapKapK2与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在Caliper LabChip 3000上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，1μM；FL-肽，1.5μM；MapKapK2，0.08nM；苄泽35，0.015％和DMSO，1.6％。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)，且在11个浓度一式两份评价。IC50值通过非线性回归分析得到。I.Met激酶的测定
激酶反应物由30μl激酶缓冲液(20mm TRIS-Cl，5mMMnCl2，0.1mg/ml BSA，0.5mM DTT)中的0.75ng表达GST-Met的杆状病毒、3ug聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.12μCi 33P γ-ATP、1μM ATP组成。将反应物在30℃温育1小时，加入冷三氯乙酸(TCA)至终浓度为8％以终止反应。使用Filtermate通用采集器，将TCA沉淀收集在GF/C unifilter板上，并将滤器用TopCount 96-孔液体闪烁计数器进行计数。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将这些化合物以10mM的浓度溶于二甲亚砜(DMSO)，一式三份评价7种浓度的这些化合物。J.p38α的测定
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的P38a底物肽和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.2，10mM MgCl2，0.015％苄泽35和4mM DTT)制得。由活化的p38α与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在Caliper LabChip 3000上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，20μM；FL-肽，1.5μM；p38α，6nM；和DMSO，1.6％。K.p38β的测定
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的P38b底物肽和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.2，10mM MgCl2，0.015％苄泽35和4mM DTT)制得。由活化的p38β与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在Caliper LabChip 3000上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，20μM；FL-肽，1.5μM；p38β，1nM；和DMSO，1.6％。L.蛋白激酶A
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的PKA底物肽和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4，10mM MgCl2，0.015％苄泽35和4mM DTT)制得。由蛋白激酶A与底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在Caliper LabChip 3000上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，20μM；FL-肽，1.5μM，蛋白激酶A 1nM，和DMSO，1.6％。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)，且在11个浓度一式两份评价。IC50值通过非线性回归分析得到。M蛋白激酶C-α
在U-底384-孔板上进行这些测定。最终的测定体积为30μl，由15μl的添加的酶和底物(荧光化的PKCa底物肽和ATP)以及测试化合物的测定缓冲液(100mM HEPES pH7.4，10mM MgCl2，0.015％苄泽35和4mM DTT)制得。由蛋白激酶C-α与脂、底物和测试化合物的组合开始反应。在室温下将反应孵化60分钟，并通过向每个样品加入30μl的35mM EDTA而终止。在Caliper LabChip 3000上通过电泳分离的荧光底物和磷酸化产品分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物的反应比较，计算抑制数据。测定中反应物的终浓度为ATP，1μM；FL-肽，1.5μM；蛋白激酶C-α，1nM；和DMSO，1.6％。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)，且在11个浓度一式两份评价。IC50值通过非线性回归分析得到。N.TrkA激酶测定
激酶反应物由30μl激酶缓冲液(20mm MOPS，1OmMMgCl2，1mM EDTA，0.015％苄泽-35，O.1mg/ml BSA，0.0025％β-巯基乙醇)中的0.12ng表达His-TrkA的杆状病毒、3ug聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24μCi 33P γ-ATP、30μM ATP组成。将反应物在30℃温育1小时，加入冷三氯乙酸(TCA)至终浓度为8％以终止反应。使用Filtermate通用采集器，将TCA沉淀收集在GF/C unifilter板上，并将滤器用TopCount 96-孔液体闪烁计数器进行计数。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将这些化合物以10mM的浓度溶于二甲亚砜(DMSO)，一式三份评价7种浓度的这些化合物。O.TrkB激酶的测定
激酶反应物由30μl激酶缓冲液(20mm MOPS，1OmMMgCl2，1mM EDTA，0.015％苄泽-35，O.1mg/ml BSA，0.0025％β-巯基乙醇)中的0.75ng表达His-TrkB的杆状病毒、3ug聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24μCi 33P γ-ATP、30μM ATP组成。将反应物在30℃温育1小时，加入冷三氯乙酸(TCA)至终浓度为8％以终止反应。使用Filtermate通用采集器，将TCA沉淀收集在GF/C unifilter板上，并将滤器用TopCount 96-孔液体闪烁计数器进行计数。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将这些化合物以10mM的浓度溶于二甲亚砜(DMSO)，一式三份评价7种浓度的这些化合物。P.IGF-1RSal肿瘤模型
将于转基因小鼠(MCI-19)中自发展的唾液腺腺癌切除，并切成大约20毫克的碎片。应用13-号套针，将瘤碎片皮下植入一组6个无胸腺的BALB/c nu/nu雌性小鼠(Harley Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)的腹胸部。一旦定居，该唾液腺衍生的瘤线被指定为IGF1R-Sal，且作为肿瘤异种移植物在裸小鼠中繁殖。肿瘤每2周传代，此时肿瘤达到500～1,000mm3的大小。为治疗研究，将携带大约100mm3大小的IGF1R-Sal肿瘤的裸小鼠分成5组，用单一媒介物(80％聚乙二醇400水溶液)或测试品治疗。化合物给药为连续4天的每天两次的方案(分开8小时口服剂量)或一天一次口服的方案(qd)。在治疗开始和结束时测量肿瘤。以肿瘤生长抑制％(％TGI)测量活性。使用以下公式(Ct-Tt)/(Ct-C0)确定％TGI，其中Ct定义为治疗结束时对照组的中位数(median)的瘤大小、C0治疗定义为开始时对照组的中位数的瘤大小、和Tt定义为治疗结束时治疗组的中位数的瘤大小。
在上述测定中测试了本文描述的化合物。获得下列结果。表IIIGF-1R Sal肿瘤模型中的体内功效
  实施例   IGF-1R Sal％TGI  剂量(mpk)   方案
  3   80％   6.25   qd
  68   76％   25   bid
  85   76％   25   bid
  104   112％   25   bid
  107   107％   25   bid
  110   114％   25   bid
  111   80％   25   bid
  135   25％   25   bid
194 52％ 25 bid
  198   124％   25   bid
  206   111％   50   qd
  211   55％   50   qd
  213   116％   50   qd
  216   0％   25   bid
  217   0％   25   bid
  219   117％   50   qd
  227   115％   50   qd
  236   113％   25   bid
  243   21％   50   qd
  245   112％   50   qd
  254   114％   25   qd
  255   112％   25   qd
  256   119％   50   qd
  259   118％   50   qd
  287   119％   50   qd
  288   103％   50   qd
  293   46％   50   qd
  318   100％   50   qd
制备方法
通常，式(I)化合物可根据方案I和本领域技术人员的一般知识制得。式(I)化合物的互变异构体和溶剂化物(如水合物)也在本发明范围内。溶剂化方法是本领域普遍所知的。因此，本发明的化合物可以为自由或水合形式，且可由以下方案所例示的方法获得。方案1
Figure G2007800327558D00351
化合物II可通过在溶剂如二噁烷中将适当取代的1-氨基-1H-吡咯-2-甲酰胺与试剂如氯甲酸乙酯和适当的碱如吡啶的混合物加热而制得。然后将所得吡咯并三嗪-2，4-二酮II与卤化剂例如三氯氧磷(X＝Cl)或三溴氧磷(X＝Br)在碱例如二异丙基乙胺存在下一起加热，得到化合物III。步骤2
化合物V通过在溶剂如异丙醇中将化合物III与适当取代的氨基化合物IV在碱例如二异丙基乙胺存在下一起处理而制得。替代选择地，引入氨基化合物IV的过渡金属催化的方法也可以采用。步骤3
化合物VII通过在有机溶剂如二噁烷或N-甲基吡咯烷酮中将化合物V与适当官能化的脯氨酸VI和碱如氢氧化钠或叔丁醇钾水溶液在升高的温度下或微波反应器中加热而获得。替代选择地，引入氨基化合物IV的过渡金属的催化方法也可以与加热结合采用。步骤4
化合物I通过可形成酰胺键的试剂例如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷和碱例如二异丙基乙胺，在溶剂例如二甲基甲酰胺中将酸VII与胺VIII偶联而获得。另一个方法包括将化合物VII用二或更多当量的酰基氯例如新戊酰氯在二或更多当量的碱例如二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中处理，以产生中间体混合物，将其与芳基或杂芳基胺的碱金属盐起反应，得到化合物I。所述后者碱金属盐可通过芳基或杂芳基胺与碱金属例如甲基或异丙基氯化镁的反应产生。第三种方法包括将该酸转化为烷基酯，然后将所述酯与芳基或杂芳基胺的碱金属盐起反应，得到化合物I。在其中R6为羟基且能够与羰基酸(acid carbonyl)形成内酯的那些实例中，应用本领域已知促进内酯化的任何数目的试剂，例如1-羟基苯并三唑水合物和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，可形成这样的内酯。然后该内酯通过与芳基或杂芳基胺的碱金属盐起反应可将其转化为羟基酰胺，得到化合物I。其它的酰胺键形成反应也可应用，并且是本领域众所周知的，例如参见“Principles of Peptide Synthesis，”M.Bodanszky，第二版，Springer-Verlag，1993以及S.-Y.Han和Y.-A.Kim，Tetrahedron，2004，第60卷，第2447页。方案2
Figure G2007800327558D00361
将化合物I(方案1的V)直接与方案2中取代的吡咯烷羧酰胺II一起加热，得到化合物III(方案1的I)。替代选择地，引入氨基化合物II的过渡金属催化的方法也可以与加热结合采用。方案3
Figure G2007800327558D00371
步骤1
方案1中R1为H的化合物III，通过与例如由二甲基甲酰胺和三氯氧磷产生的Vilsmeier试剂一起加热，随后水解，可转化为方案3中的醛II。步骤2
方案3的化合物II通过与适当取代的氨基衍生物III在碱例如二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如异丙醇中起反应，可以转化为化合物IV。步骤3
将化合物IV与氨基化合物V在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠和催化剂诸如乙酸存在下，在溶剂诸如1，2-二氯乙烷中起反应，得到方案3中的化合物VI。步骤4
应用类似于方案1或2中所述那些操作方法，将化合物VI转化为化合物VII。方案4
Figure G2007800327558D00381
步骤1
方案1中Q1R4为5-吡唑羧酸的化合物III，通过用胺II和试剂例如1-羟基苯并三唑水合物和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和碱例如二异丙基乙胺，在溶剂例如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中处理，转化为方案4的5-吡唑羧酰胺III。其它的酰胺键形成反应也可应用，并且是本领域众所周知的，例如参见“Principles of Peptide Synthesis，”M.Bodanszky，第二版，Springer-Verlag，1993以及S.-Y.Han和Y.-A.Kim，Tetrahedron，2004，第60卷，第2447页。步骤2
应用类似于方案1或2中所述那些操作方法，将方案4的化合物III转化为化合物IV。实施例
本发明在以下的实施例中得到进一步说明。应该理解这些实施例仅以例证的方式给出。根据以上的论述和实施例，本领域的技术人员可以确知本发明的本质特征，并且在不偏离其精神和范围的情况下，可以对本发明做出多种改变和修正，以使本发明适用于多种用途和情况。因此，本发明不受下文提出的说明性实施例所限制，而是由本文所附权利要求所确定。
所有的温度均为摄氏度(℃)，除非本文另外说明。
所有的反应均在干燥的氮气或氩气气氛中，通过连续磁力搅拌进行。所有的蒸发和浓缩均在减压下旋转式蒸发器上进行。商业试剂收到后直接使用，没有进行另外的纯化。溶剂是商业无水级别的，不需进一步干燥或纯化即可使用。快速色谱法应用硅胶(EMerck Kieselgel60，0.040-0.060mm)或应用Biotage HorizonTM HPFCTM系统进行。
本文应用以下缩写：HCl：盐酸，TFA：三氟乙酸，CH3CN：乙腈，MeOH：甲醇，MgSO4：硫酸镁，NaHCO3：碳酸氢钠，DMA：二甲胺，Cs2CO3：碳酸铯，POCl3：三氯氧磷，EtOH：乙醇，CH2Cl2：二氯甲烷，NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，Bn：苄基，Me：甲基，Et：乙基，min.：分钟，h或hr(s)：小时，L：升，mL：毫升，μL：微升，g：克，mg：毫克，mol.：摩尔，mmol：毫摩尔，meq.：毫当量，RT或rt室温，ret.t：HPLC保留时间(分钟)，sat或sat′d：饱和的，aq.：水性，TLC：薄层色谱法，HPLC：高效液相色谱法，RP HPLC：反相HPLC，Prep HPLC：制备的反相HPLC，LC/MS：高效液相色谱法/质谱法，MS：质谱法，NMR：核磁共振，和mp：熔点。
作为对映体混合物，获得了其中脯氨酸环的C-2位差向异构化(epimerizable)氢的化合物，所述混合物可利用手性分离超临界流体色谱法得到分离。实施例1～103的HPLC条件：
除非本文另有指明，应用Phenomenex SlO柱3.0x 50mm，流速4mL/min和2分钟线性梯度洗脱(开始为100％溶剂A(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)和0％溶剂B，结束为100％溶剂B(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)和0％溶剂A)，获得分析的反相HPLC(AnalyticalReverse Phase HPLC)保留时间(Ret Time)。UV检测在220nm进行。
制备的反相(RP)HPLC应用线性梯度洗脱(用0.1％三氟乙酸缓冲的H2O/MeOH混合物)在220nm或254nm检测下，在以下柱之一上进行：Shimadzu S5ODS-VP 20x 100mm(流速＝9mL/min)、或YMCSlO ODS 50x 500mm(流速＝50mL/min)、或YMC S 10ODS 30x 500mm(流速＝20mL/min)。
所有的终产物通过1H NMR、COSY NMR、RP HPLC、电喷离子化质谱(ESI MS)或大气压离子化质谱(API MS)的方法来表征。1HNMR波谱在500、400或300MHz Bruker仪器上获得。13C NMR波谱在100或125MHz记录。磁场强度用相对于溶剂峰的δ(百万分率，ppm)单位表示，峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；dm，双重多峰；t，三峰；q，四峰；br S，宽单峰；m，多峰。实施例1(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00401
1A.吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2，4(1H，3H)-二酮
Figure G2007800327558D00402
在室温氮气下，向搅拌的于无水二噁烷(48mL)中的1-氨基-1H-吡咯-2-甲酰胺(5.85gm，46.7mmol，Journal of Heterocyclic Chemistry，1994，31，781)和无水吡啶(4.2mL，51mmol)的混合物中，滴加氯甲酸乙酯(4.9ml，51mmol)。将其回流加热1小时，然后除去溶剂。将剩余物在155℃加热17小时，然后让其冷却至室温。将其用甲醇研磨，通过过滤收集固体，用冷甲醇洗涤，得到产品4.43gm(产率63％)：MS：152(M+H)+；HPLC保留时间：0.36分钟(YMC Xterra S73.0x 50mm柱，2分钟梯度，5mL/min)。1B.2，4-二氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪
Figure G2007800327558D00411
在压力容器中将1A(4.7gm，31.1mmol)、三氯氧磷(8.81mL，3当量)、和二异丙基乙胺(10.8mL，2当量)于甲苯中的混合物在125℃加热24小时。冷却至室温后，搅拌中将反应倾入冰冷的饱和NaHCO3水溶液中。10分钟后，分离水相，用DCM(3x 200mL)洗涤。将合并后的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。硅胶柱色谱法(用DCM洗脱)得到固体产品4.25gm(产率81％)：MS：187.9(M+H)+；HPLC保留时间：1.63分钟(YMC Xterra S5，4.6x 50mm柱，2分钟梯度，5mL/min)。1C.2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure G2007800327558D00412
在室温将1B(977mg，5.2mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(640mg，1当量)、和二异丙基乙胺(1.54mL，1.7当量)于异丙醇(5mL)中的混合物搅拌过夜。通过过滤收集产品(1.18gm，83％的产率)：MS：275(M+H)+；HPLC保留时间：1.56分钟。1D.(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D00421
在150℃，将于1，4-二噁烷(10mL)中的1C(1.38gm，5.0mmol)、二异丙基乙胺(0.87mL，5.0mmol)和S-脯氨酸(2.88gm，25mmol，溶于NaOH水溶液(5mL，5.0N，25mmol)中)的混合物在微波反应器(Smith Synthesizer by Personal Chemistry)加热4小时。冷却至室温后，分离有机相，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将合并后的水相用乙酸乙酯洗涤，然后用1.0N HCl水溶液酸化，得到沉淀物。将其通过过滤收集，用水洗涤，在真空经五氧化二磷干燥得到产品1.66gm(94％产率)：MS：354(M+H)+；HPLC保留时间：1.52分钟。1E.
向搅拌的于无水二甲基甲酰胺(0.15mL)中的二异丙基乙胺(0.47mL，0.27mmol)、1D(35mg，0.10mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(21mg，0.20mmol)的溶液中，加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷(PyBOP)(52mg，0.10mmol)。将反应搅拌过夜，并通过对粗制反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。将包含产品的HPLC部分在PhenomenexStrata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱产品。除去溶剂，得到1，23mg(53％产率)：MS：437(M+H)+；HPLC保留时间：1.43分钟。实施例2(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-苯基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00431
向搅拌的于无水二甲基甲酰胺(0.30mL)中的1D(100mg，0.25mmol)、苯胺(47mg，0.50mmol)和PyBOP(130mg，0.25mmol)的混合物中，加入二异丙基乙胺(0.118mL，0.675mmol)。将反应搅拌过夜，通过对粗制反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。将包含产品的HPLC部分在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱产品。除去溶剂，得到2,45mg(42％产率)：MS：429(M+H)+；HPLC保留时间：1.57分钟。实施例3(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00432
在130℃，将1C(45mg，0.164mmol)和(S)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(135mg，1.06mmol)的混合物在密封管中加热3小时。冷却后，将其溶于甲醇中，通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的HPLC部分在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱产品。除去溶剂，得到3(34mg，57％产率)：MS：367(M+H)+；HPLC保留时间：1.35分钟(Phenomenex-Luna S103.0x 50mm柱，2分钟梯度，4mL/min)。实施例4～37
表1包含应用实施例1～3所述的操作方法制得的实施例4～37。表1
Figure G2007800327558D00451
Figure G2007800327558D00461
Figure G2007800327558D00471
Figure G2007800327558D00491
Figure G2007800327558D00501
实施例38(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00521
向搅拌的于无水二甲基甲酰胺(0.15mL)中的二异丙基乙胺(0.047mL，0.27mmol)、1D(35mg，0.10mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.20mmol)的溶液中，加入PyBOP(52mg，0.10mmol)。将反应搅拌过夜，通过对粗制反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。将包含产品的HPLC部分在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱产品。除去溶剂，得到(S)-4-(1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-5-羧酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：MS：536(M+H)+；HPLC保留时间：1.72分钟。将其在0℃用二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合物处理1小时。除去溶剂，通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的HPLC部分在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱产品。除去溶剂，得到产品9.7mg(22％产率)：MS：436(M+H)+；HPLC保留时间：1.27分钟。实施例39～60
表2包含应用实施例38所述的操作方法制得的实施例39～60。表2
Figure G2007800327558D00541
Figure G2007800327558D00551
Figure G2007800327558D00571
Figure G2007800327558D00581
实施例61(S)-1-(4-(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00582
61A.N-(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基)-2-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure G2007800327558D00583
由5-叔-丁基-1H-吡唑-3-胺和1B按照1C所述制得该化合物：MS：291(M+H)+；HPLC保留时间：2.61分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x30mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。61B.(S-1-(4-(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
由(S)-脯氨酸和61A按照1D所述制得该化合物：MS：370(M+H)+；HPLC保留时间：2.34分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 30mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。
在0℃，向搅拌的于无水二甲基甲酰胺(1.5mL)中的61B(0.25gm，0.68mmol)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.27gm，1.35mmol)和二异丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol)的溶液中，加入PyBOP(371mg，0.10mmol)。30分钟后，将反应用甲醇稀释，并通过对粗制反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。将溶剂从包含(R)-3-((S)-1-(4-(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-5-羧酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的HPLC部分除去，在室温将剩余物用于甲醇中的5.0N HCl溶液处理1小时。在经制备的HPLC后，将包含脱保护的产品部分在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用，用甲醇冲洗。用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，随后除去溶剂，得到61(175mg，57％产率)：MS：452(M+H)+；HPLC保留时间：2.35分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例62～67
表3包含应用实施例61所述的操作方法制得的实施例62～67。表3
Figure G2007800327558D00601
aPhenomenex-luna SlO 4.6x 30mm柱；3分钟梯度，4mL/min。实施例68((S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00612
68A.(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D00613
将于瓶中1(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(94mg，0.732mmol)和四丁基氢氧化铵(tetrabutylammmonium hydroxide)(0.73mL，4当量，1.0M，于MeOH中)的溶液置于高真空以除去MeOH。加入1C(50mg，0.183mmol)和碳酸钾(25mg，1当量)，将瓶密封并在160℃加热2.5天。冷却后，让反应在二氯甲烷和水之间分配。有机相用水洗涤，将合并后的水相用6.0N HCl水溶液调节pH至3。因此产生沉淀物，通过过滤收集，用水洗涤并干燥。获得固体酸68A，34mg(51％产率)：MS：368(M+H)+；HPLC保留时间：2.50分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。
在室温向搅拌的于无水NMP(6mL)中的68A(500mg，1.36mmol)、3-氨基-吡啶(640mg，6.8mmol)、和HATU(776mg，2.04mmol)的混合物中，加入二异丙基乙胺(12mL，6.8mmol)。在45℃将混合物加热18小时。再加入776mg HATU和1.2ml二异丙基乙胺。在60℃将混合物加热48小时。将粗制混合物用甲醇稀释，并通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的部分在MCX柱体上应用，然后用甲醇冲洗。将该游离碱用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，随后除去溶剂，得到产品(82mg，14％产率)：MS：444(M+H)+。
1H-NMR(CD3OD，500MHz，δ)8.64(d，1H，J＝2.4Hz)，8.20(dd，1H，J＝1.2，4.9Hz)，7.91(m，1H)，7.40(dd，1H，J＝1.5，2.4Hz)，7.32(dd，1H，J＝4.9，8.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.5，4.3Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.5，4.3Hz)，6.14(br，1H)，3.91(m，1H)，3.72(dt，1H，J＝10.7，7.0Hz)，2.48(dt，1H，J＝11.5，6.8Hz)，2.18-2.04(m，3H)，1.79(m，1H)，1.74(s，3H)，0.89(m，2H)，0.74(m，1H)，0.69(m，1H)。实施例69(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00621
在室温，向搅拌的于无水二甲基甲酰胺(2mL)中的68A(70mg，0.19mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(38mg，0.19mmol)、和HATU(79mg，0.21mmol)的混合物中，加入二异丙基乙胺(0.040mL，0.26mmol)。20小时后，用乙酸乙酯和己烷1∶1的混合物稀释，用水洗涤(3次)，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，随后通过径向色谱法(硅胶板用含50然后75％己烷的己烷混合物洗脱)得到(R)-3-((S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，油(41mg，48％产率)：MS：550(M+H)+；HPLC保留时间：2.72分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。在室温将其用三氟乙酸和二氯甲烷1∶1的混合物(4mL)处理0.5小时。除去溶剂，将剩余物溶于甲醇，通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的部分在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用，然后用甲醇冲洗。将该游离碱69用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，随后除去溶剂，得到产品69(18mg，54％产率)：MS：452(M+H)+；HPLC保留时间：2.35分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例70(S)-2-甲基-1-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00631
70A.2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure G2007800327558D00632
按照1C所述，由1B和5-甲基-1H-吡唑-3-胺制得本化合物：MS：249(M+H)+；HPLC保留时间：2.04分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。70B.(S)-2-甲基-1-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
按照68A所述操作方法，由7OA和l(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸制得本化合物：MS：341(M+H)+；HPLC保留时间：2.00分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 30mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。
化合物70由7OB和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯按照69所述操作方法制得：MS：425(M+H)+；HPLC保留时间：1.68分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例71(S-1-(4-(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00642
71A.(S-1-(4-(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
化合物71A由61A和1(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸按照68A所述操作方法制得：1H NMR(500MHz，MeOH-D4)δ1.38(s，9H)，1.70(s，3H)，2.95(m，1H)，2.35(m，1H)，3.70(m，2H)，3.76(m，2H)，6.46(br s，1H)，6.50(s，1H)，6.81(s，1H)，7.35(br s，1H)。
化合物71由71A和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯按照69所述操作方法制得：MS：466(M+H)+；HPLC保留时间：2.33分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例72～87
实施例72～87列于表4中，且应用实施例68～71所述的操作方法制得。表4
Figure G2007800327558D00651
Figure G2007800327558D00661
Figure G2007800327558D00671
Figure G2007800327558D00681
Figure G2007800327558D00691
aPhenomenex-luna SlO 4.6x 30mm柱；3分钟梯度，4mL/min。实施例88(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((1s，4R)-4-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺
将于甲醇(10mL)中的(S)-N-((1，4-顺式)-4-氨基环己基-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺39(9.6mg，0.021mmol)、甲基乙烯基砜(6.0mg，0.057mmol)的混合物在室温搅拌过夜。通过对反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。将包含产品的部分在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，用于甲醇中的2N氨溶液洗脱88。除去溶剂，得到88(4.5mg，38％产率)：MS：556(M+H)+；HPLC保留时间：1.28分钟。实施例89(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-环丙基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00701
在55℃，将于甲醇(3.0mL)中的(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺54(88mg，0.20mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.140mL，0.80mmol)、氰基硼氢化钠(0.50mL，1.0N，于四氢呋喃中，0.50mmol)和乙酸(0.36mL，10％溶液，于甲醇中，0.60mmol)的混合物加热过夜。通过对反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。对所需要的部分除去溶剂，并将剩余物溶于甲醇，且在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，用于甲醇中的2N氨溶液洗脱89。除去溶剂，得到89(60mg，62％产率)：MS：476(M+H)+；HPLC保留时间：1.29分钟。实施例90(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00702
将于甲醇(0.5mL)中的(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺54(20mg，0.046mmol)、甲醛(0.016mL，37重量％水溶液)、乙酸(0.070mL，10％溶液，于甲醇中，0.14mmol)和氰基硼氢化钠(0.15mL，1.0N，于四氢呋喃中，0.12mmol)的混合物在室温搅拌1小时。通过对反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。对所需要的部分除去溶剂。将剩余物溶于甲醇，且在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，用于甲醇中的2N氨溶液洗脱90。除去溶剂，得到90(17mg，84％产率)：MS：450(M+H)+；HPLC保留时间：1.25分钟。实施例91(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((1s，4R)-4-(环丙基甲基氨基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00711
将于甲醇(0.3mL)中的(S)-N-((1，4-顺式)-4-氨基环己基-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺39(9.0mg，0.020mmol)、环丙烷甲醛(0.005mL，0.067mmol)、乙酸(0024mL，10％溶液，于甲醇中，0.040mmol)和氰基硼氢化钠(0.040mL，1.0N，于四氢呋喃中，0.040mmol)的混合物在室温搅拌过夜。通过对反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。对所需要的部分除去溶剂。将剩余物溶于甲醇，且在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，用于甲醇中的2N氨溶液洗脱91。除去溶剂，得到91(6.2mg，49％产率)：MS：504(M+H)+；HPLC保留时间：1.33分钟。实施例92(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00721
将于甲醇(1.5mL)中的(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺54(65.0mg，0.15mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.030mL，0.30mmol)、乙酸(0.18mL，10％溶液，于甲醇中，0.30mmol)和氰基硼氢化钠(0.38mL，1.0N，于四氢呋喃中，0.38mmol)的混合物在室温搅拌2天。通过对反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。对所需要的部分除去溶剂。将剩余物溶于甲醇，且在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱92。除去溶剂，得到92(51mg，66％产率)：MS：520(M+H)+；HPLC保留时间：1.55分钟。实施例93(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00722
在80℃，将于甲醇(1.0mL)中的(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺54(44.0mg，0.10mmol)、2-溴乙基甲基醚(0.028mL，0.29mmol)和二异丙基乙胺(0.052mL，0.30mmol)的混合物加热过夜。通过对反应混合物进行制备的HPLC，分离产品，并对所需要的部分除去溶剂。将剩余物溶于甲醇，且在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱93。除去溶剂，得到93(28mg，57％产率)：MS：494(M+H)+；HPLC保留时间1.42分钟。实施例94(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00731
让于无水二氯甲烷(0.5mL)中的(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺54(22.0mg，0.051mmol)、(2，2，2-三氟乙基)-苯基碘三氟甲磺酸盐(phenyliodonium triflate)(22mg，0.051mmol，Tetrahedron Letters，1994，第35卷，第8015页)和2，4，6-三甲基吡啶(0.018mL，0.15mmol)的混合物在无水氮气氛下室温搅拌30分钟。除去溶剂。将剩余物溶于甲醇，并通过对反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。在对所需要的部分除去溶剂后，将剩余物溶于甲醇，且在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱94。除去溶剂，得到94(5mg，18％产率)：MS：518(M+H)+；HPLC保留时间：1.50分钟。实施例95(R)-3-((S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-5-羧酰氨基)哌啶-1-羧酸甲酯
Figure G2007800327558D00732
让于甲醇(1.0mL)中的(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺54(44.0mg，0.10mmol)、氯甲酸甲酯(0.014mL，0.15mmol)和二异丙基乙胺(0.035mL，0.20mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。通过制备的HPLC，分离产品。在对所需要的部分除去溶剂后，将剩余物溶于甲醇，且在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱95。除去溶剂，得到95(34mg，68％产率)：MS：494(M+H)+；HPLC保留时间：1.62分钟。实施例96(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00741
将于甲醇(1.0mL)中的(S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺54(31.0mg，0.07mmol)和三乙胺(0.020mL，0.14mmol)的混合物在冰浴中冷却，然后在搅拌下滴加2-甲氧基乙酰基氯(0.070mL，10％溶液，于无水二氯甲烷中，0.08mmol)。1小时后，通过制备的HPLC，分离产品。在对所需要的部分除去溶剂后，将剩余物溶于甲醇，且在PhenomenexStrata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇冲洗，然后将该游离碱96用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，随后除去溶剂，得到产品96(34mg，68％产率)：MS：508(M+H)+；HPLC保留时间：1.74分钟。实施例97(S)-N-((R)-1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00751
向搅拌的于无水二甲基甲酰胺(0.30mL)中的(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺54(31.0mg，0.07mmol)和二异丙基乙胺(0.033mL，0.19mmol)以及2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸(17mg，0.084mmol)的溶液中，加入PyBOP(44mg，0.084mmol)。将反应搅拌3小时，并通过对粗制反应混合物进行制备的HPLC，分离产品。将包含产品的HPLC部分在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱产品。除去溶剂，得到1-((R)-3-((S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-5-羧酰氨基)哌啶-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯，将其用二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合物在0℃处理1.5小时。除去溶剂，并通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的HPLC部分在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇洗涤，然后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱产品。除去溶剂，得到产品97(18mg，48％产率)：MS：493(M+H)+；HPLC保留时间：1.46分钟。实施例98～100
表5包含应用实施例88～97所述的操作方法制得的实施例98～100。表5
Figure G2007800327558D00761
实施例101((S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[1，2-f][[1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00771
101A.2，4-二氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲醛
向瓶中冰冷的三氯氧磷溶液(2.47mL，26.6mmol)中加入无水二甲基甲酰胺(1.03mL，13.3mmol)，并将混合物搅拌直至均匀。让其温暖至室温，加入2，4-二氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪1B(500mg，2.66mmol)，然后将瓶密封在95℃加热5小时。冷却至室温后，将反应物慢慢倒入搅拌的NaHCO3饱和水溶液(75mL)和二氯甲烷(25mL)的冰冷混合物中。分离水相，用另外的二氯甲烷萃取。将合并后的有机相干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。径向硅胶色谱法(用1∶1的DCM∶己烷，然后3∶1的DCM∶己烷洗脱混合物)得到固体产品(371mg，65％产率)：1HNMR(CDCl3)δ7.08(d，1H，J＝5Hz)，7.54(d，1H，J＝5Hz)，10.49(s，1H)。101B.2-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲醛
Figure G2007800327558D00773
将于异丙醇(1.7mL)中的101A(371mg，1.72mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(139mg，1当量)、和二异丙基乙胺(0.51mL，1.7当量)的混合物在室温搅拌过夜。将反应用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1的混合物稀释，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，随后通过径向硅胶色谱法(用含有0～7.5％甲醇的二氯甲烷混合物的不连续梯度洗脱)得到固体产品(279mg，54％产率)：MS：303(M+H)+；HPLC保留时间：2.61分钟(Phenomenex-Luna S103.0x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。101C.4-((2-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure G2007800327558D00781
向搅拌的于无水二氯乙烷中的101B(97mg，0.32mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.32mmol)、和乙酸(0.024mL，0.42mmol)的混悬液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(88mg，0.42mmol)。1.5小时后，将反应用氢氧化钠水溶液(3mL，1.0M)淬火。水相用二氯甲烷萃取，将合并后的有机相干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。径向硅胶色谱法(用含有0～7.5％甲醇的二氯甲烷混合物的不连续梯度洗脱)得到产品(105mg，70％产率)：MS：473(M+H)+；HPLC保留时间：2.27分钟(Phenomenex-Luna S1O3.0x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。
将4-((2-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1O1C(65mg，0.14mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(400mg，3.5mmol)的混合物在120℃加热12小时。对粗制反应混合物进行制备的HPLC，得到(S)-4-((2-(2-氨基甲酰吡咯烷-1-基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将其用二氯甲烷∶三氟乙酸＝1∶1的混合物(2mL)处理0.5小时。除去溶剂，将剩余物溶于甲醇，然后在PhenomenexStrata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用。用甲醇随后用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，在除去溶剂后，得到产品101(24mg，39％)：MS：451(M+H)+；HPLC保留时间：1.64分钟(Phenomenex-Luna S10 3.0x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例102～103
表6包含应用实施例101所述的操作方法制得的实施例102～103。表6
Figure G2007800327558D00791
实施例104(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00801
在室温向搅拌的于无水二甲基甲酰胺(0.5mL)中的68A(40mg，0.11mmol)、5-氨基-2-氟吡啶(37mg，0.33mmol)、和HATU(50mg，0.132mmol)的混合物中，加入二异丙基乙胺(0.05mL，0.3mmol)。在45℃将混合物加热18小时。将粗制混合物用甲醇稀释，并通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的部分在MCX柱体上应用，然后用甲醇冲洗。将该游离碱用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，除去溶剂，得到产品(9mg，18％产率)：MS：462(M+H)+。
1H-NMR(CD3OD，500MHz，δ)8.23(d，1H，J＝1.8Hz)，7.90(br，1H)，7.39(t，1H，J～1.8Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.9，2.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝4.3，1.2Hz)，6.50(dd，1H，J＝4.3，2.4Hz)，6.20(br s，1H)，3.88(m，1H)，3.72(m，1H)，2.47(dt，1H，J＝12.5，6.3Hz)，2.20-2.03(m，3H)，1.79(m，1H)，1.73(s，3H)，0.94-0.86(m，2H)，0.78-0.68(m，2H)。实施例105(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温向搅拌的于无水二甲基甲酰胺(0.5mL)中的68A(40mg，0.11mmol)、2-氨基噻唑(50mg，0.5mmol)、和HATU(63mg，0.165mmol)的混合物中，加入二异丙基乙胺(0.095mL，0.55mmol)。在45℃将混合物加热40小时。将粗制混合物用甲醇稀释，并通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的部分在MCX柱体上应用，然后用甲醇冲洗。将该游离碱用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，除去溶剂，得到产品(26.2mg，53％产率)：MS：450(M+H)+。
1H-NMR(CD3OD，500MHz，δ)7.37(dd，1H，J＝1.5，2.4Hz)，7.33(d，1H，J＝3.5Hz)，7.06(d，1H，J＝3.5Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.5，4.3Hz)，6.46(dd，1H，J＝2.4，4.3Hz)，6.14(br，1H)，3.90(m，1H)，3.75(dt，1H，J＝10.4，7.2Hz)，2.38(dt，1H，J＝12.5，6.8Hz)，2.14(m，1H)，2.05(m，2H)，1.87(tt，1H，J＝5.2，8.4Hz)，1.75(s，3H)，1.0-0.8(m，4H)。实施例106(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00811
在室温向搅拌的于无水NMP(3mL)中的68A(250mg，0.68mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(388mg，3.4mmol)、和HATU(387mg，1.02mmol)的混合物中，加入二异丙基乙胺(0.6mL，3.4mmol)。在60℃将混合物加热18小时。再加入387mg HATU和0.6ml二异丙基乙胺。在60℃将混合物加热42小时。将粗制混合物用甲醇稀释，并通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的部分在MCX柱体上应用，然后用甲醇冲洗。将该游离碱用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，除去溶剂，得到产品(130.7mg，41％产率)：MS：464(M+H)+。
1H-NMR(CD3OD，500MHz，δ)7.42(dd，1H，J＝1.8，2.5Hz)，6.99(q，1H，J＝1.0Hz)，6.80(dd，1H，，J＝1.5，4.3Hz)，6.48(dd，1H，J＝2.5，4.3Hz)，6.13(br，1H)，3.91(m，1H)，3.75(ddd，1H，J＝10.2，7.3，7.2Hz)，2.40(m，1H)，2.37(d，3H，J＝1Hz)2.19-2.02(m，3H)，1.91(tt，1H，J＝8.4，5.2Hz)，1.75(s，3H)，1.02-0.82(m，4H)。实施例107(S)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00821
在室温向搅拌的于无水NMP(3mL)中的68A(500mg，1.36mmol)、2-氨基-5-氯噻唑(915mg，6.8mmol)、和HATU(774mg，2.04mmol)的混合物中，加入二异丙基乙胺(1.2mL，6.8mmol)。在45℃将混合物加热18小时。再加入774mg HATU和1.2ml二异丙基乙胺。在60℃将混合物加热42小时。将粗制混合物用甲醇稀释，并通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的部分在MCX柱体上应用，然后用甲醇冲洗。将该游离碱用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，除去溶剂，得到产品(104mg，16％产率)：MS：484(M+H)+。
1H-NMR(CD3OD，500MHz，δ)7.39(t，1H，J～1.8Hz)，7.22(s，1H)，6.82(dd，1H，J＝1.5，4.3Hz)，6.49(dd，1H，J＝2.5，4.3Hz)，6.14(br，1H)，3.91(m，1H)，3.75(m，1H)，2.38(dt，1H，J＝11.9，7.3Hz)，2.18-2.03(m，3H)，1.92(tt，1H，J＝5.2，8.5Hz)，1.75(s，3H)，1.05-0.81(m，4H)。实施例108(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00822
在室温向搅拌的于无水二甲基甲酰胺(0.5mL)中的68A(40mg，0.11mmol)、5-氨基-3-甲基异噻唑HCl(50mg，0.33mmol)、和HATU(63mg，0.165mmol)的混合物中，加入二异丙基乙胺(0.095mL，0.55mmol)。在45℃将混合物加热40小时。将粗制混合物用甲醇稀释，并通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的部分在MCX柱体上应用，然后用甲醇冲洗。将该游离碱用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，除去溶剂，得到产品(2.8mg，5.5％产率)：MS：464(M+H)+。
1H-NMR(CD3OD，500MHz，δ)7.39(t，1H，J～1.8Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.5，4.3Hz)，6.65(s，1H)，6.49(dd，1H，J＝2.5，4.3Hz)，6.08(br，1H)，3.92(m，1H)，3.73(m，1H)，2.37(m，1H)，2.31(s，3H)，2.18-2.00(m，3H)，1.90(m，1H)，1.78(s，3H)，1.02-0.90(m，3H)，0.85(m，1H)。实施例109(S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D00831
109A.
将酸68A(8.0g，21.8mmol)溶于100ml NMP，将该溶液冷却至0℃。加入乙基二异丙胺(26.7ml，153mmol，7当量)，随后加入新戊酰氯(26.7ml，87.1mmol，4当量)。除去冰浴器，将该溶液在环境温度搅拌3小时。将反应容器浸入冰水浴，然后加入200ml NaHCO3饱和水溶液。除去冰浴器，将该溶液在环境温度搅拌1.5小时，然后转移至装有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。分离液层，有机层用NaHCO3饱和水溶液、然后用0.5M柠檬酸水溶液、然后用NaHCO3、然后用盐水洗涤。经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到11.86g油的粗制产品，其没有进一步纯化地应用。可通过二乙醚结晶分离出分析纯的主要异构体。109B.
在室温向THF(1ml)中的4-氯吡啶-3-胺(142mg，1.1mmol)溶液中，加入MeMgBr(3M，于乙醚中，0.3ml，0.9mmol)。在室温将混合物搅拌5分钟。向上述混合物中，加入于0.5ml THF中的新戊酰酯109A(47mg，0.11mmol)的溶液。室温搅拌1小时后，加入1.5ml于MeOH中的7M NH3，并搅拌20分钟。将粗制混合物用甲醇稀释，并通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的部分在MCX柱体上应用，然后用甲醇冲洗。将该游离碱用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，除去溶剂，得到产品(23mg，44％产率)：MS：478(M+H)+。
1H-NMR(CD3OD，500MHz，δ)8.91(br s，1H)，8.22(d，1H，J＝5.5Hz)，7.46(d，1H，J＝5.5Hz)，7.42(t，1H，J～1.8Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.2，4.2Hz)，6.51(dd，1H，J＝2.4，4.3Hz)，6.17(br，1H)，3.89(m，1H)，3.75(m，1H)，2.54(ddd，1H，J＝12.1，6.4，6.2Hz)，2.21-2.07(m，3H)，1.78(m，1H)，1.74(s，3H)，0.87(m，2H)，0.73(m，1H)，0.67(m，1H)。实施例110(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
将氨基吡嗪(317mg，3.3mmol，4.75当量)溶于10ml THF中，然后将该溶液冷却至-78℃。加入MeMgBr乙醚溶液(10ml，3M，3.0mmol，4.3当量)，将混合物在-78℃搅拌5分钟。加入于10ml THF中的新戊酰酯中间体109A(晶状的主要异构体，305mg，0.70mmol)的溶液，将混合物在-78℃搅拌3.5小时，然后在-20℃搅拌过夜。加入NH4Cl饱和水溶液(7ml)和7ml NH4OH水溶液，在20℃将混合物搅拌24小时。将混合物倒入装有150ml水和150ml乙酸乙酯的分液漏斗中，萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗制产品经硅胶色谱法(梯度己烷-(EtOAc+1％Et3N)3∶1～0∶1(2.88 1，24部分))，随后经prep HPLC得到纯化。将包含产品的部分通过MCX柱体上滤过，用于MeOH中的NH3洗脱产品。蒸发挥发物，用丙酮/水重结晶，得到183.8mg晶体。(59％产率)。MS：445(M+H)+。
1H-NMR(CD3OD，300MHz，δ)9.37(d，1H，J＝1Hz)，8.24(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.82(dd，1H，J＝4.5，1.7Hz)，6.49(dd，1H，J＝4.5，2.5Hz)，6.15(br，1H)，3.89(m，1H)，3.75(m，1H)，2.48(ddd，1H，J＝12.2，6.0，5.7Hz)，2.21-2.03(m，3H)，1.84(m，1H)，1.74(s，3H)，0.99-0.93(m，2H)，0.85-0.75(m，2H)。实施例111
Figure G2007800327558D00851
在室温向嘧啶-4-胺(105mg，11mmol)的THF(1ml)溶液中，加入MeMgBr(3M，于乙醚中，0.3ml，0.9mmol)。在室温将混合物搅拌5分钟。向上述混合物中，加入于0.5ml THF中的109A(47mg，0.11mmol)的溶液。室温搅拌1小时后，加入1.5ml于MeOH中的7M NH3，并搅拌20分钟。将粗制混合物用甲醇稀释，并通过制备的HPLC，分离产品。将包含产品的部分在MCX柱体上应用，然后用甲醇冲洗。将该游离碱用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，除去溶剂，得到产品(4.3mg，8.8％产率)：MS：445(M+H)+。
1H-NMR(CD3OD，500MHz，δ)8.70(d，1H，J＝1.1Hz)，8.56(d，1H，J＝5.9Hz)，8.17(dd，1H，J＝1.1，5.9Hz)，7.41(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.6，4.6Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.5，4.6Hz)，6.13(br，1H)，3.88(m，1H)，3.77(m，1H)，2.43(m，1H)，2.18-2.03(m，3H)，1.88(tt，1H，J＝5.5，8.2Hz)，1.72(s，3H)，1.03-0.75(m，4H)。实施例112～163
表7包含应用以上实施例104中所述的操作方法制得的实施例112～115；117～128；131和132。实施例116为上述实施例中存在的副产品。实施例129、130、133～155应用实施例109中所述的操作方法制得。实施例156～162也出现在该表中。表7
Figure G2007800327558D00861
Figure G2007800327558D00871
Figure G2007800327558D00891
Figure G2007800327558D00901
Figure G2007800327558D00921
Figure G2007800327558D00931
Figure G2007800327558D00941
Figure G2007800327558D00961
Figure G2007800327558D00971
Figure G2007800327558D00981
Figure G2007800327558D00991
实施例104～162的HPLC条件：a：Phenomenex C 184.6x 30mm柱，2分钟梯度，0-100％B，5mL/分钟。溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mm醋酸铵；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mm醋酸铵。b：Phenomenex C184.6x 50mm柱，10分钟梯度，0-100％B，5mL/分钟。溶剂A：10％CH3OH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％CH3OH-10％H2O-0.1％TFA。c：Phenomenex Cl 84.6x 30mm柱，2分钟梯度，0-100％B，5mL/分钟。溶剂A：10％CH3OH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％CH3OH-10％H2O-0.1％TFA。d：Xterra MS C184.6x 50mm柱，10分钟梯度，0-100％B，5mL/分钟。溶剂A：10％CH3OH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％CH3OH-10％H2O-0.1％TFA。e：Phenomenex Cl 84.6x 30mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/分钟。溶剂A：10％CH3OH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％CH3OH-10％H2O-0.1％TFA。f：Phenomenex C184.6x 30mm柱，3分钟梯度，0-100％B，5mL/分钟。溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mm醋酸铵；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mm醋酸铵。g：Phenomenex C 183.0x 50mm柱，10um，2分钟梯度，0-100％B，5mL/分钟。溶剂A：10％CH3OH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％CH3OH-10％H2O-0.1％TFA。h：Waters Sunfire C184.6x 150mm柱，3.5um，10分钟梯度，10-90％B，1mL/分钟。溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA。i：Waters Sunfire C184.6x 150mm柱，3.5um，10分钟梯度，10-90％B，1mL/分钟。溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM醋酸铵；溶剂B：90％CH3CN-10％H2O-10mM醋酸铵。j：Phenomenex C 184.6x 50mm柱，2分钟梯度，0-100％B，5mL/分钟。溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mm醋酸铵；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mm醋酸铵。k：柱Phenomenex-Luna 4.6x50mm SlO，4分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：10％甲醇-90％水-0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇-10％水-0.1％TFA。l：柱Phenomenex-Luna 3.0x50mm SlO，2分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：10％甲醇-90％水-0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇-10％水-0.1％TFA。实施例163(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4，4-二甲基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01011
163A.(S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯
Figure G2007800327558D01012
在0℃向于乙腈(150mL)中的(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(20g，0.127mol)和二碳酸二叔丁酯(30.5g，0.14mol)的溶液中，加入4-(二甲基氨基)吡啶(1.55g，0.013mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。剩余物通过快速色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，得到油163A(32.5g，100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.58(1H，dd，J＝3.0，9.5Hz)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，2.56-2.66(1H，m)，2.48(1H，ddd，J＝3.8，9.6，13.1Hz)，2.25-2.35(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，1.48(9H，s)，和1.28(3H，t，J＝7.3Hz)。163B.(S)-4，4-二甲基吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯
Figure G2007800327558D01013
(S)-4，4-二甲基吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯由(S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯根据J.Org.Chem.，59，1994，4327-4331中所述的方法制备。163C.(S)-4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01021
向于MeOH/H2O/THF(20/15/10mL)中的(S)-4，4-二甲基吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯(1.0g，3.7mmol)的溶液中，加入氢氧化锂一水合物(0.78g，18.5mmol)，将生成的混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，将生成的剩余物用磷酸酸化至pH3。水层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。将滤液蒸发得到粗制产品(0.82g，91％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ4.21(m，1H)，3.24-3.29(m，1H)，3.11-3.14(m，1H)，2.08(m，1H)，1.75(m，1H)，1.40(s，9H)，111(s，3H)，和1.04(s，3H)。
将上述的粗制原料溶于溶于二氯甲烷(30mL)，加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时。在浓缩至干后，将剩余物通过MCX柱体，所述柱体用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，除去溶剂，得到固体(163C)(450mg，93％)。[00208]1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.28(m，1H)，3.11(m，1H)，2.24-2.30(m，1H)，1.95-2.00(m，1H)，117(s，3H)，和1.16(s，3H)。163D.(S)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯
Figure G2007800327558D01022
(S)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯(163D)由(S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯根据J.Org.Chem.，59，1994，4327-4331中所述的方法制备。163E.2，4，4-三甲基吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯
Figure G2007800327558D01031
在-78℃，向于无水THF(60mL)中的(S)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯(163D)(10g，0.035mol)溶液中，氮气氛搅拌下加入1M六甲基二硅基胺基锂的THF溶液(38.5mL，0.038mol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，加入于THF(5mL)中的碘甲烷(5.4g，0.038mol)，然后将混合物搅拌1小时，加热至室温，再继续搅拌3小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬火，用CH2Cl2(3x 100mL)萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。剩余物通过快速色谱法(10-20％EtOAc/己烷)纯化，得到(163E)(8.2g，72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHZ))δ4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，2.12(1H，d，J＝13.6Hz)，1.84(1H，d，J＝13.6Hz)，1.68(3H，s)，1.48(9H，s)，1.24(3H，t，J＝12Hz)，1.25(3H，s)，和1.22(3H，s)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ179.00，173.41，149.65，83.51，62.61，61.61，45.62，40.96，27.95(3C)，27.51，26.75，25.06，和14.06。163F.2，4，4-三甲基吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯
Figure G2007800327558D01032
在-78℃氮气下，向于THF(60mL)中的2，4，4-三甲基吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯(163E)(9g，0.031mol)的溶液中，加入1.0M三乙基硼氢化锂的THF溶液(36mL，0.036mol)。2小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)淬火，加热至O℃。加入H2O2溶液(30％，8mL)，将混合物在O℃搅拌30分钟。在真空中除去有机溶剂，水层用CH2Cl2(3x 100mL)萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。没有进一步纯化地应用粗制产品。
将上述粗制产品和三乙基硅烷(3.65g，0.032mol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液冷却至-78℃，氮气下滴加三氟化硼乙醚合物(4.54g 0.032mol)。30分钟后，加入3.65g三乙基硅烷和4.54g三氟化硼乙醚合物，然后将生成的混合物在-78℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬火，用CH2Cl2(3x 100mL)萃取，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，通过快速色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，得到2，4，4-三甲基吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯(5.65g，62％)。163G.2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01041
向于MeOH(15mL)中的2，4，4-三甲基吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-乙基酯(5g，0.018mol)的溶液中，加入NaOH(2.1g，0.053mol)水(10mL)溶液。将反应混合物在45℃搅拌过夜。浓缩后，剩余物用磷酸酸化至pH 3。水层用EtOAc萃取，将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。将滤液蒸发得到固体，其没有分离用于下一步骤。
将上述的粗制酸溶于二氯甲烷(40mL)，加入三氟乙酸(5mL)，将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，将剩余物通过MCX柱体，用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，除去溶剂，得到固体(163G)(2.17g，79％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz))δ3.14(1H，d，J＝11.6Hz)，3.01(1H，d，J＝11.6Hz)，2.37(1H，d，J＝13.6Hz)，1.75(1H，d，J＝13.2Hz)，1.55(3H，s)，1.15(3H，s)，和1.10(3H，s)。13C NMR(CD3OD，100MHz))δ177.56，71.68，57.92，51.50，40.15，27.41，26.86，和24.63。163H.1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01042
将2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐163G(500mg，2.58mmol)溶于NMP(3mL)。加入1C(160mg，0.57mmol)和叔丁醇钾(565mg，5.03mmol)，并将混合物在微波200℃加热20小时。冷却至室温后，粗制产品通过prep.HPLC纯化，得到化合物163H(146mg，65％)。MS：396(M+H)+；HPLC保留时间：3.57分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，4分钟梯度，4mL/min)。163I.(R)-1-甲基哌啶-3-胺
Figure G2007800327558D01051
在O℃向(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(10g，0.05mol)、30％甲醛水溶液(7.5mL)、和甲醇(75mL)的混合物中，加入氰基硼氢化钠(4.51g，0.075mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，在真空中浓缩。将剩余物溶于乙酸乙酯和水中。萃取后，将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在真空中浓缩，得到油N-甲基化合物，其没有进＝步纯化直接应用。向先前获得的粗制原料的甲醇(60mL)溶液中，加入4N HCl二噁烷(10mL)。将反应混合物在室温搅拌6小时。在真空中浓缩后，将剩余物用乙醚研磨。将生成的沉淀物过滤，用冰冷的甲醇洗涤，得到固体标题化合物(4.01g，72％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.54(1H，m)，2.81(1H，m)，2.62(1H，m)，2.23(3H，s)，1.97(1H，m)，1.67-1.87(3H，m)，1.56-1.61(1H，m)，1.41(9H，s)，1.15-1.42(1H，m)。
在室温向无水二甲基甲酰胺(3mL)中的(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸(163H)(300mg，0.79mmol)、(R)-1-甲基哌啶-3-胺(221mg，1.58mmol)、和1-羟基苯并三唑(130mg，0.95mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(455mg，2.37mmol)的混合物中，加入二异丙基乙胺(509mg，3.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制产品通过制备的HPLC纯化。将包含产品的部分在MCX柱体上应用，然后用甲醇冲洗。将该游离碱用于甲醇中的2N氨溶液洗脱，除去溶剂，得到(163)(150mg，40％产率)：MS：478(M+H)+HPLC保留时间：2.62分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例164(S-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-环丙基哌啶-3-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01061
164A.
Figure G2007800327558D01062
应用类似于实施例163I所述的方法制备(R)-1-环丙基哌啶-3-胺。
应用如化合物(163)所述的同样操作方法制备(S-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-环丙基哌啶-3-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺。MS：478(M+H)+HPLC保留时间：2.62分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例165(S-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-甲酰胺
应用如104所述的同样方法制备(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-甲酰胺。消旋混合物通过SFC手性柱OD-H柱4.6x250mm，5um经10分钟分离。收集t＝6.77分钟的部分。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.17(1H，s)，7.82(1H，m)，7.41(1H，m)，6.91-6.94(1H，m)，6.86(1H，m)，6.49-6.51(1H，m)，6.03(1H，s)，3.48-3.55(2H，m)，2.48(1H，d，J＝13.3Hz)，1.99(1H，d，J＝13.1Hz)，1.71(3h，s)，1.64(1H，m)，1.18(3H，s)，1.16(3H，s)，0.78-0.82(2H，m)，0.78(1H，m)和0.57(1H，m)。
HPLC保留时间＝20.22分钟。(waters Xterra柱4.6x150mm，3.5um，30分钟)。MS：490(M+H)+HPLC保留时间：3.29分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例166～225、240～240A、244～246和251～317的HPLC分析条件LC/MS分析：
所有LC/MS数据(除非另有指明)获自与Micro-Mass正离子质谱仪相连的Shimadzu HPLC，应用Phenomenex-Luna 4.6x 50mm 10微米柱，流速4mL/min，线性梯度为3分钟内从100％A(10％甲醇-90％水-0.1％TFA)至100％B(90％甲醇-10％水-0.1％TFA)。UV检测在220或254nM处进行。来自LC/MS数据的保留时间以LC/MS保留时间＝x分钟报道。制备的反相(RP)HPLC：
该测定应用Waters Atlantis 30x 100mm 5微米柱或Phenomenex-Luna 30x 100mm 10微米柱进行，其线性梯度洗脱为在确定时间期限(通常10～13分钟)内应用35或36mL/分钟的流速，应用溶剂A(10％甲醇-90％水-0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇-10％水-0.1％TFA)的确定比率。一般实施例具有线性梯度为12分钟内从15％B(85％A)至90％B(10％A)。UV检测在254nM处进行。
通过将适当的部分经制备的HPLC纯化(应用上述方法)至1克(20cc)或6克(35cc)WatersMCX萃取柱体，分离得到几种作为其游离碱的最终产物。HPLC甲醇洗脱用于将产品集中在柱体并除去TFA。接着用于甲醇中的2N氨溶液(Aldrich)洗脱，随后通过蒸发，得到游离碱的最终产物。制备的和分析正相硅胶色谱法：
在Biotage HorizonTM  HPFCTM系统(除非另有指明)上应用Biotage商业上可买到的预先装好的柱体(FLASH 25+TM、FLASH 40+TM、FLASH 65i柱体)，应用Biotage对适用柱体手册中推荐的条件(流速、样品载荷、柱容大小、所收集部分的大小等)，进行制备的硅胶色谱法。洗脱溶剂和梯度条件可以变化，并描述在以下引用的适用实施例中。通过硅胶薄层色谱法(TLC)分析各部分的纯度，薄层色谱法应用购自VWRScientific的Merck KGaA硅胶60F254预制板(2.5x 7.5cm，250μm厚度)。通过UV或者适用的染色(即I2)技术，在这些TLC板观察化合物。
在以下实施例中，应用以下一种或多种方法(除非另有指明)。在Shimadzu HPLC系统上获得分析反相HPLC的保留时间：
方法A：Waters X-Terra HPLC柱，4.6x 150mm，3.5微米，1mL/min流速，线性梯度为15分钟内从95％A(95∶5水∶CH3CN，10mM NH4OAc，pH 6.8)/5％B(90∶10CH3CN∶水，10mM NH4OAc，pH 6.8)至100％B。UV检测在254nM处进行。
方法B：Phenomenex Gemini HPLC柱，4.6x 150mm，5微米，1mL/mm流速，线性梯度为15分钟内从95％A(95∶5水∶CH3CN，10mM NH4OAc，pH6.8)/5％B(90∶10CH3CN∶水，10mM NH4OAc，pH6.8)至100％B。UV检测在254nM处进行。
方法C：Waters X-Bridge HPLC柱，4.6x 150mm，5微米，1mL/min流速，线性梯度为20分钟内从95％A(95∶5水∶CH3CN，10mMNH4OAc，pH6.8)/5％B(90∶10CH3CN∶水，10mM NH4OAc，pH68)至100％B。UV检测在254nM处进行。
方法D：Phenomenex Luna HPLC柱，4.6x 150mm，5微米，1.5mL/min流速，线性梯度为15分钟内从100％A(90∶10HPLC水∶甲醇，0.1％TFA)/0％B(90∶10HPLC甲醇∶水，0.1％TFA)至100％B。UV检测在254nM处进行。
方法E：Waters X-Terra HPLC柱，4.6x 150mm，3.5微米，1mL/min流速，线性梯度为20分钟内从95％A(95∶5水∶CH3CN，10mMNH4HCO3 -，pH 7.8)/5％B(90∶10CH3CN∶水，10mM NH4HCO3 -，pH 7.8)至100％B。UV检测在254nM处进行。来自分析HPLC数据(方法A-E)的保留时间以分钟数报道。
方法F：Waters Atlantis C18HPLC柱，4.6x 150mm，3微米，1mL/min流速，线性梯度为30分钟内从95％A(95∶5水∶CH3CN，10mMNH4OAc，pH 6.8)/5％B(90∶10CH3CN∶水，10mM NH4OAc，pH 6.8)至100％B。UV检测在254nM处进行。实施例166(S)-3-(2-(2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure G2007800327558D01091
166A.3-氨基-1H-吡唑-5-羧酸，钠盐
氮气氛下向搅拌的3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(6g，38.2mmol)的甲醇(300mL)溶液中，加入750mg Pearlman催化剂和750mg DeGussa催化剂。反应用氮气冲洗，然后用氢气净化，让其在1个大气压氢气下搅拌16小时。反应通过LC/MS监控，完成时用氮气充分冲洗，加入38.2mL 1.0M NaOH。通过硅藻土层滤出催化剂，在真空中除去溶剂得到定量产率的标题化合物：MS：255(2M+H)+；LC/MS保留时间＝0.18分钟(Phenomenex-Luna 4.6x 50mm 10微米柱，流速5mL/min，线性梯度为3分钟从100％A(10％甲醇-90％水-0.1％TFA)至40％B(90％甲醇-10％水-0.1％TFA))。166B.3-(2-氯吡咯并[1，2f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吡唑-5-羧酸，钠盐
Figure G2007800327558D01101
向搅拌的化合物1B(2.4g，12.7mmol)的异丙醇(120mL)溶液中，加入溶于HPLC水(60mL)的166A(2.04g，13.7mmol)溶液，随后加入N，N-二异丙基乙胺(4.4mL，25.4mmol)。让生成的溶液在室温搅拌18小时。将反应在-20℃冷却30分钟，通过过滤收集固体，然后在真空中干燥18小时，得到固体标题化合物(2.0g，53％)：MS：279，281(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.11分钟；1H NMR(d6-DMSO)δ12.62(br s，1H)，11.12(br s，1H)，7.72(s，1H)；7.39(br s，1H)，6.81(s，1H)，6.69(s，1H)。166C.3-(2-氯吡咯并[1，2f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure G2007800327558D01102
向搅拌的来自166B的原料(9.5g，31.56mmol)的无水DMF(70mL)溶液中，加入氯化铵(17g，315.6mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(4.3g，31.56mmol)，然后将生成的混悬液用氮气冲洗，在室温搅拌15分钟。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.1g，63.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(110mL，631mmol)，将反应用氮气冲洗，并在室温搅拌过夜。LC/MS显示为起始原料以及预期产品的混合物。再次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3g，15.65mmol)、氯化铵(4.25g，79.4mmol)、和N，N-二异丙基乙胺(28mL，158mmol)，并将反应在室温搅拌16小时。LC/MS显示反应完成。将不溶解物质滤出，用150mL DMF洗涤，在真空中除去溶剂，得到油。加入HPLC级别水(475mL)，将形成的沉淀通过过滤收集，用少量的水洗涤，在真空中干燥，得到固体标题化合物(7.75g，88％)。MS：278，280(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.88分钟；1H NMR(d6-DMSO)：δ13.32(s，1H)，11.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.77(s，1H)，7.51(s，1H)，7.43-7.13(m，2H)，6.72(s，1H)。166D.(S)-1-(4-(5-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01111
向搅拌的来自166C的原料(550mg，1.98mmol)的无水NMP(15mL)溶液中，加入(S)-吡咯烷-2-羧酸(7.4g，64mmol)溶液(其先前用5M NaOH(9mL，45mmol)处理以形成钠盐)。然后加入N，N-二异丙基乙胺(345μL，1.98mmol)，将反应用氮气冲洗，并在耐压瓶中100℃加热24小时。产品通过制备的HPLC(11分钟内应用5％溶剂B至100％溶剂B)纯化，将包含产品的所需部分在Speed Vac浓缩，得到固体标题化合物485mg(69％)：MS：357(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.98分钟。
向搅拌的来自166D的原料(28mg，0.078mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1.1mL)溶液中，加入2-氨基噻唑(23.5mg，0.234mmol)、和1-羟基苯并三唑水合物(4mg，0.03mmol)。将溶液用氮气冲洗，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三吡咯烷基磷(89mg，0.172mmol)和N，N-二异丙基乙胺(824μL，0.473mmol)，并让生成的溶液在室温搅拌6小时，然后在50C加热1小时。产品通过制备的HPLC(11分钟内应用0％溶剂B至100％溶剂B)纯化，并将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物166，其应用1克(20cc)Waters 
Figure G2007800327558D01112
MCX萃取柱体并应用上述的通用方法得到9.6mg固体，为对映体混合物：MS：439(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.07分钟；HPLC(方法D)保留时间＝13.2分钟。实施例167～178
表8包含应用实施例166E所述的操作方法制得的实施例167～178。注解1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐可与六氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三吡咯烷基磷互换地应用；1-羟基苯并三唑水合物可与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(azabenzotriazole)互换地应用；DMF可与NMP互换地应用；和N-甲基吗啉可与N，N-二异丙基乙胺互换地应用。
注解：在实施例167～178中，化合物为TFA盐和对映体混合物，且通过在真空中蒸发制备色谱法部分而获得。(#)HPLC方法(*)HPLC保留时间(&)LC/MS(M+H)+表8
Figure G2007800327558D01121
Figure G2007800327558D01131
Figure G2007800327558D01141
Figure G2007800327558D01151
(#)HPLC方法(*)HPLC保留时间(&)LC/MS(M+H)+实施例179(S)-1-(4-(5-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01152
氮气下，向火焰干燥的100mL耐压瓶中，加入(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(7.4g，57.4mmol)、叔丁醇钾(6.24g，55.6mmol)、和13.6mL无水1-甲基-2-吡咯烷酮。将生成的粉红色混悬液用氮气冲洗，磁力搅拌，超声处理直至几乎所有的固体溶解。然后加入化合物166C(1.4g，4.97mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(866μL，4.97mmol)，将生成的溶液用氮气冲洗，然后在155℃加热72小时。产品通过制备的HPLC(10分钟内应用15％溶剂B至90％溶剂B)纯化，将包含产品的所需部分浓缩，得到固体标题化合物1.2g(66％)：MS：371(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.25mm；HPLC(方法A)保留时间6.2分钟。实施例180～190
表9包含应用实施例166E所述的操作方法制得的实施例180～190。
注解：在以下实施例中，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三吡咯烷基磷和1-羟基-7-氮杂苯并三唑可互换地应用；DMF可与NMP互换地应用；和N-甲基吗啉可与N，N-二异丙基乙胺互换地应用。(#)HPLC方法(*)HPLC保留时间(&)LC/MS(M+H)+表9
Figure G2007800327558D01161
Figure G2007800327558D01171
Figure G2007800327558D01181
实施例191191A.2-氯-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure G2007800327558D01191
将5-环丁基-1H-吡唑-3-胺(参见J.Med.Chem.，2001，44(26)，4628-4660)(89mg，0.65mmol)溶于异丙醇(2-3mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(174μL，1.0mmol)，随后加入化合物1B(85mg，0.45mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌22小时，通过过滤收集固体沉淀，用少数mL冷异丙醇洗涤，在真空中干燥，得到固体标题化合物106mg(81.5％)：MS：289，291(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.02分钟；HPLC(方法D)保留时间15.35分钟。191B.(S)-1-(4-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01192
氮气下，向干的20mL瓶中加入来自191A的原料(45mg，0.156mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(89mg，0.78mmol)。将瓶在95℃净加热72小时。产品通过制备的HPLC(11分钟内应用5％溶剂B至100％溶剂B)纯化，并将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其应用1克(20cc)WatersMCX萃取柱体并应用上述的通用方法，得到36mg固体游离碱的标题化合物：MS：367(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.58分钟；HPLC(方法D)保留时间＝12.43分钟。实施例192(R)-1-(4-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01201
氮气下，向干的20mL瓶中加入来自191A的原料(45mg，0.156mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酰胺(89mg，0.78mmol)。将瓶在95℃净加热72小时。产品通过制备的HPLC(11分钟内应用5％溶剂B至100％溶剂B)纯化，并将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01202
MCX萃取柱体并应用上述的通用方法，得到50mg固体游离碱的标题化合物：MS：367(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.59分钟；HPLC(方法D)保留时间＝12.61分钟。实施例193193A.1-(3-(2-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吡唑-5-基)环丙醇
Figure G2007800327558D01203
应用191A中所述的方法，将1-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)环丙醇(相关的方法参见J.Med.Chem.，2001，44(26)，4628-4660)(288mg，2.07mmol)在异丙醇(15mL)中与来自1B的原料(300.1mg，1.60mmol)起反应。在真空中蒸发溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷，并通过硅胶色谱法纯化，其应用Biotage仪器(一般细节参见如上)用Flash 25+M柱体，在12柱体积内应用梯度从100％二氯甲烷至10-12％的2M氨甲醇溶液：88-90％二氯甲烷。在真空中将包含产品的所需部分蒸发，得到固体标题化合物148.5mg(32％)；MS：291，293(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.41分钟。193B.(S)-1-(4-(5-(1-羟基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01211
向搅拌的来自193A原料(190mg，0.65mmol)的无水NMP(3.5mL)溶液中，加入(S)-吡咯烷-2-羧酸(647mg，5.62mmol)的5MNaOH(1.1mL，5.5mmol)的溶液。然后加入N-甲基吗啉(142μL，1.29mmol)，并将反应用氮气冲洗。然后将瓶密封，在100℃加热24小时。产品通过制备的HPLC(12分钟内应用10％溶剂B至100％溶剂B)纯化，在真空中将包含产品的所需部分蒸发，得到标题化合物65.2mg(27％)：MS：370(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.66分钟。193C.(S)-1-(4-(5-(1-羟基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01212
向搅拌的来自193B原料(36.5mg，0.099mmol)的无水NMP(1mL)的溶液中，加入2-氨基噻唑(29.7mg，0.297mmol)、和1-羟基苯并三唑水合物(6.7mg，0.05mmol)。将溶液用氮气冲洗，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38mg，0.198mmol)和N-甲基吗啉(824μL，0.469mmol)。将生成溶液在室温搅拌18小时，产品通过制备的HPLC(12分钟内应用10％溶剂B至100％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分在真空中浓缩，获得作为TFA盐和对映体混合物的标题化合物22.9mg：MS：452(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.01分钟；HPLC(方法A)，保留时间＝11.87分钟。实施例194(S)-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01221
194A.2-氯-N-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure G2007800327558D01222
应用191A中所述的操作方法，将5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-胺(相关的方法参见J.Med.Chem.，2001，44(26)，4628-4660)(131g，9.56mmol)用化合物1B(1.5g，7.98mmol)处理，得到固体标题化合物(2.31g，100％)。MS：289，291(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.64分钟。194B.(S)-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01223
向搅拌的来自194A原料(870mg，3.0mmol)的无水NMP(17mL)的溶液中，加入(S)-吡咯烷-2-羧酸(4.2g，36.4mmol)的5MNaOH(6.9mL，34.5mmol)的溶液。将反应用氮气冲洗，密封，并在135℃加热18小时。将粗制反应混合物倒入水(225mL)和二氯甲烷(150mL)中。移出有机层，将水层用1.0N HCl水溶液(40mL，40mmol)处理，用乙酸乙酯(2x 300mL)萃取。将乙酸乙酯层合并，用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩得到固体标题化合物(1.34g)；MS：368(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.37分钟。
将含有化合物194B(573mg，1.56mmol)、(R)-3-氨基哌啶羧酸叔丁酯(407mg，2.03mmol)、和1-羟基苯并三唑水合物(158mg，1.17mmol)的瓶用THF(11mL)和N-甲基吗啉(893μL，8.12mmol)随后用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(538mg，2.81mmol)处理。将反应在室温搅拌1小时，蒸发挥发物。将生成的固体溶于二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(4mL)，然后将生成的溶液在室温搅拌45分钟。产品通过制备的HPLC(10分钟内应用10％溶剂B至80％溶剂B)纯化，并将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其应用三个1克(20cc)WatersMCX萃取柱体并应用上述的通用方法，得到固体标题化合物(194)(510mg，73％)：MS：450(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.01分钟；HPLC(方法A)保留时间＝10.8分钟；500MHz  1H NMR(CD3OD)δ7.40-7.32(m，1H)，6.87-6.78(m，1H)，6.53-6.31(m，2H)，4.55-4.44(m，1H)，3.87-3.70(m，2H)，3.64-3.50(m，1H)，2.99-2.89(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.52-2.34(m，2H)，2.31-2.20(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.76-1.65(m，1H)，1.62-1.51(m，1H)，1.46(s，3H)，1.44-1.26(m，2H)，1.04-0.95(m，2H)，0.84-0.74(m，2H)。实施例195(S)-N-((R)-1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01232
向原料194C(60mg，0.134mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中，加入冰醋酸(6μL)和环丙烷甲醛(47μL，0.63mmol)。加入氰基硼氢化钠(1.0M，于THF中，536μL，0.536mmol)，让生成的溶液在室温保持30分钟。产品通过制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至80％溶剂B)纯化，并将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01241
MCX萃取柱体并应用上述的通用方法，得到标题化合物64mg(96％)：MS：504(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.08分钟；HPLC(方法A)保留时间＝12.2分钟。实施例196(S)-N-((R)-1-环丙基哌啶-3-基)-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01242
向化合物194C(60mg，0.134mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中，加入冰醋酸(6μL)和(1-乙氧基环丙基氧基)三甲基硅烷(148μL，0.74mmol)。然后加入氰基硼氢化钠(1.OM，于THF中，536μL，0.536mmol)，将生成的溶液在48℃加热过夜。产品通过制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至80％溶剂B)纯化，并将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01243
MCX萃取柱体并应用上述的通用方法，得到固体标题化合物48.1mg(73％)：MS：490(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.06分钟；HPLC(方法A)保留时间＝13.0分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ7.38(brs，1H)，6.88-6.80(m，1H)，6.56-6.40(m，2H)，4.61-4.47(m，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.77-3.65(m，1H)，3.62-3.50(m，1H)，2.78-1.83(m，8H)，1.62-1.21(m，8H)，1.05-0.91(m，2H)，0.85-0.69(m，2H)，0.45-0.30(m，2H)，0.28-0.11(m，2H)。实施例197(S)-2-甲基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01251
197A.(S)-2-甲基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01252
向原料194A(400mg，1.38mmol)的无水NMP(17mL)的溶液中，加入(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(2.15g，16.6mmol)的5MNaOH(3.22mL，16.11mmol，)的溶液。将生成的溶液在155℃加热50小时。将反应倒入水(85mL)中，用二氯甲烷(65mL)萃取。排出有机层，将水层用1N HCl酸化至最终pH 2-3，然后用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。将有机层合并，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩，得到粗制油标题化合物：MS：382(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.45分钟。
将含有化合物197A(66mg)、2-氨基噻唑(173mg)、和1-羟基苯并三唑水合物(26mg)的瓶连续用NMP(1mL)、N-甲基吗啉(101μL)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg)处理。将反应在55℃加热9小时，然后通过制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至95％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01253
MCX萃取柱体，得到固体标题化合物(197)60mg：MS：464(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.62分钟；HPLC(方法A)保留时间＝13.7分钟。实施例198(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01261
198A.(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01262
将原料1C(1.77g，6.43mmol)和(2S，4R-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1.989g，14.9mmol)在48mL耐压瓶中的混合物用NMP(20mL)随后用N，N-二异丙基乙胺(1.43mL，8.20mmol)处理。然后向搅拌的混合物中加入5M NaOH(2.88mL，14.4mmol)。将反应用氮气冲洗，密封，并在115℃加热45小时，在135℃加热24小时，最后在117℃加热15小时。将粗制反应混合物倒入水(300mL)和二氯甲烷(200mL)中。移出有机层，将水层用另外的二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将水层用1.0N HCl水溶液(18-20mL，)处理至pH 2-3，用乙酸乙酯(2x 400mL)萃取。将乙酸乙酯层合并，用水(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩得到固体标题化合物(1.97g)，其经HPLC检测纯度为70％，用于下述反应；MS：372(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.83分钟；HPLC(方法A)保留时间＝6.8分钟；300MHz 1H NMR(CD3OD)δ7.38(s，1H)，6.91-6.81(m，1H)，6.52-6.44(m，1H)，6.34(s，1H)，5.41(d，1H，J＝53.4Hz)，4.73(t，1H，J＝8.1Hz)，4.14-3.70(m，2H)，2.87-2.64(m，1H)，2.44-2.21(m，1H)，2.00-1.86(m，1H)，1.06-0.92(m，2H)，0.88-0.72(m，2H)。
将含有化合物198A(415mg)、2-氨基噻唑(780mg)、和1-羟基苯并三唑水合物(146mg)的瓶连续用NMP(8mL)、N-甲基吗啉(640μL)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(365mg)处理。将反应在室温搅拌2小时，在48℃加热16小时，然后通过制备的HPLC(11分钟内应用20％溶剂B至86％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用两个1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01271
MCX萃取柱体，得到纯化的固体标题化合物(198)181.5mg(36％)：MS：454(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.6分钟；HPLC(方法A)保留时间＝12.5分钟。实施例199(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
将含有化合物198A(147mg)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(105mg)、和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(40mg)的瓶用THF(3mL)和N-甲基吗啉(225μL)随后用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg)处理。将反应在室温搅拌1.5-2小时，蒸发挥发物。将生成的固体溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(3mL)，然后将生成的溶液在室温搅拌45分钟。产品通过制备的HPLC(12分钟内应用20％溶剂B至80％溶剂B)纯化，并将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其应用三个1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01273
MCX萃取柱体并应用上述的通用方法，得到固体标题化合物33mg：MS：454(M+H)+，LC/MS保留时间1.94分钟；HPLC(方法A)保留时间＝15.3分钟。实施例200(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01281
应用实施例195所述的方法。用化合物199(13mg，0.029mmol)开始，随后经制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至90％溶剂B)，然后应用上述的通用方法用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01282
MCX萃取柱体处理包含产品的所需部分为其游离碱，得到纯化的固体标题化合物10.5mg(72％)：MS：508(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.3分钟；HPLC(方法A)保留时间＝16.5分钟。实施例201(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-环丙基哌啶-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
应用实施例196所述的方法。用实施例199(13mg，0.029mmol)开始，随后经制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至90％溶剂B)，然后应用上述的通用方法用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01284
MCX萃取柱体处理包含产品的所需部分为其游离碱，得到纯化的标题化合物9.8mg(69％)：MS：494(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.96分钟；HPLC(方法A)保留时间＝15.34分钟。实施例202(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01291
将化合物198A(777mg)、2-氟-5-氨基吡啶(2.35g)、和1-羟基苯并三唑水合物(256mg)连续用NMP(10mL)、N-甲基吗啉(2.1mL)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(777mg)处理。将反应在室温搅拌16小时，然后通过制备的HPLC(11分钟内应用14％溶剂B至82％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用两个6克(35cc)Waters
Figure G2007800327558D01292
MCX萃取柱体，得到纯化的固体标题化合物374.4mg(38.4％)：MS：466(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.85分钟；HPLC(方法A)保留时间＝11.16分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.01(brs，1H)，7.36(s，1H)，7.01-6.93(m，1H)，6.87-6.78(m，1H)，6.47(s，1H)，6.33(brs，1H)，5.40(d，1H，J＝53.7Hz)，4.77(t，1H)，4.28-4.11(m，1H)，3.95-3.76(m，1H)，2.79-2.62(m，1H)，2.46-2.27(m，1H)，1.87-1.73(m，1H)，0.97-0.84(m，2H)，0.77-0.61(m，2H)。实施例203(2S，4R)-N-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01293
203A.(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure G2007800327558D01301
向于40ml甲醇中的化合物198A(2.21g，4.7mmol)的溶液中，加入1-羟基苯并三唑(1.08g，8mmol)、N-甲基吗啉(1.76ml，16mmol)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.53g，8mmol)。将反应在室温搅拌。在总共4小时后，将混合物浓缩，溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法在Horizon Biotage系统上应用40-M柱体(用95％二氯甲烷+5％乙酸乙酯适应)，用从5％乙酸乙酯/二氯甲烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，将产品纯化。分离得到标题化合物997.8mg。LCMSm/e＝385，[M+H]+，保留时间1.45分钟。
将3-氨基-4-氯-吡啶(142mg，11mmol)溶于5ml THF，冷却至O℃。加入异丙基氯化镁(2M，于THF中，0.5ml，1.0mmol)溶液，将混合物搅拌5分钟。然后加入化合物203A(37mg，0.095mmol，于5mlTHF中)的溶液。将混合物在O℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。将反应容器简短浸入丙酮/干冰浴器中，通过加入1ml三氟乙酸和5ml甲醇的混合物将反应淬火。蒸发挥发物后，产品通过prep HPLC纯化。将包含产品的部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters Oasis MCX萃取柱体，得到纯的浅棕色固体标题化合物18.0mg。LCMS m/e＝482([M+H]+)，Phenomenex1Ou，4.6x 50mm柱上的保留时间为1.20分钟，梯度为2分钟从5％CH3CN/水至95％CH3CN+5％水，用10mM NH4OAc缓冲。分析HPLC保留时间为4.95分钟，Waters Sunfire C 184.6x 150mm柱，3.5um，5分钟梯度，10-90％B，1mL/min流速。溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA。实施例204～206
表10包含实施例204～206，其应用实施例203所述的操作方法从203A开始并应用适当的杂芳基胺制得。LCMS(a)和分析HPLC(b)的条件如实施例203中所述。表10
Figure G2007800327558D01311
实施例2073-(2-((2S，4R)-4-氟-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺207A.(2S，4R)-1-(4-(5-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01322
将原料166C(91.1mg，0.328mmol)和(2S，4R-4-氟吡咯烷-2-羧酸(253mg，1.90mmol)的混合物用NMP(2mL)随后用5M NaOH(304μL，1.52mmol)处理。将反应用氮气冲洗，密封，并在112℃加热5天。将粗制反应混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用10％溶剂B至100％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分在真空中浓缩，得到74.4mg标题化合物(可能为TFA盐)；MS：375(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.45分钟。
将含有化合物207A(74.4mg)、2-氨基噻唑(144mg)、和1-羟基苯并三唑水合物(44mg)的瓶连续用DMF(2mL)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(188mg)、然后用N-甲基吗啉(250μL)处理。将反应在室温搅拌16小时，然后通过制备的HPLC(12分钟内应用5％溶剂B至85％溶剂B)纯化，得到纯的标题化合物207；MS：457(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.41分钟；HPLC(方法A)保留时间＝12.49分钟。实施例208(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01331
208A.(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01332
将原料1C(7.06g，25.7mmol)和(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(24.3g，185mmol)于350mL耐压瓶中的混合物用NMP(100mL)处理。然后向搅拌的混合物中加入5M NaOH(36.8mL，184mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.0mL，28.7mmol)，将反应用氮气冲洗，密封，并在133℃加热24小时。将粗制反应混合物冷却至室温，然后倒入水(500mL)和二氯甲烷(350mL)中。将有机层用另外的水(1x 100mL)萃取。将合并后的水层慢慢用1.0N HCl水溶液(194mL，)处理至pH 2-3以产生沉淀物，将其过滤，用水(2x 50mL)洗涤，并在高真空30℃干燥24小时，产生纯度90％的固体标题化合物4.20g。然后将水滤液用混有2％甲醇的乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。有机层用水(75mL)洗涤，过滤除去沉淀产物，将其在真空中干燥，产生另外纯度95％的标题化合物1.98g。最后，将合并后的有机层慢慢蒸发至总体积大约50-75mL，过滤，产生纯度＞95％的固体标题化合物2.36g。标题化合物合并后重量为8.54g(90％)；MS：370(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.94分钟；500MHz1HNMR(d6-DMSO)δ12.17(brs，2H)，10.19(s，1H)，7.38(s，1H)，7.07(s，1H)，6.47-6.31(m，2H)，4.96(brs，1H)，4.51(brs，1H)，4.39-4.29(m，1H)，3.72(brs，1H)，3.50-3.08(m，1H)，2.57-2.38(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)，0.97-0.86(m，2H)，0.83-0.69(m，2H)。208B.(1S，4R)-5-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮
Figure G2007800327558D01341
将化合物208A(4.20g，11.4mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(500mg)的混合物连续用THF(400mL)、N-甲基吗啉(3.80mL)处理，最后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.20g)。将反应在室温搅拌10分钟，然后在氮气下回流加热1小时。蒸发挥发物，将粗制物质溶于乙酸乙酯(800mL)和水(600mL)中。将有机层用水(2x 100mL)和盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩，产生固体标题化合物1.89g，其经LC/MS检测纯度为89％，且如下所述没有进一步纯化地直接应用：MS：352(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.11分钟。300MHz1H NMR(CD3OD)δ7.48-7.38(m，1H)，6.97-6.84(m，1H)，6.68-6.42(m，2H)，5.26(brs，1H)，4.91-4.84(m，1H)，3.79(d，1H，J＝10.8Hz)，3.54(d，1H，J＝10.8Hz)，2.46-2.16(m，2H)，2.00-1.89(m，1H)，1.04-0.91(m，2H)，0.85-0.77(m，2H)；IR(KBr)1789cm-1。
在氮气下将于THF(2mL)中的2-氟-5-氨基吡啶(382mg，3.41mmol)的冷溶液用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；1.62mL，3.24mmol)慢慢旋动地处理。10-15分钟后，加入化合物208B(0.357mmol)，在氮气下将混合物迅速旋动。室温下40分钟后，加入TFA(260μL，3.4mmol)的甲醇(8mL)溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(12分钟内应用15％溶剂B至81％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01342
MCX萃取柱体，得到106.1mg纯的固体标题化合物208(2个步骤为64％)：MS：464(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.57分钟；HPLC(方法A)保留时间＝11.35分钟；300MHz1H NMR(CD3OD)δ8.32(brs，1H)，8.04(brs，1H)，7.42(brs，1H)，7.00(dd，1H，J＝2，9，8.8Hz)，6.91-6.82(m，1H)，6.55-6.45(m，1H)，6.34(brs，1H)，4.81-4.68(m，1H)，4.63-4.49(m，1H)，3.82-3.67(m，2H)，2.71-2.44(m，1H)，2.42-2.26(m，1H)，1.95-1.73(m，1H)，1.02-0.84(m，2H)，0.80-058(m，2H)。实施例209(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01351
应用208C中所述的方法，但用2-氨基吡嗪代替2-氟-5-氨基吡啶，将化合物208B(0.326mmol)转化成102mg纯的固体标题化合物(2个步骤为70％)。制备的HPLC纯化具有12分钟内应用15％溶剂B至83％溶剂B的梯度：MS：447(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.1分钟；HPLC(方法A)保留时间＝9.97分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ9.45(s，1H)，8.26(s，2H)，7.41(brs，1H)，6.94-6.77(m，1H)，6.49(brs，1H)，6.31(brs，1H)，4.80-4.64(m，1H)，4.62-4.44(m，1H)，3.91-3.60(m，2H)，2.68-2.47(m，1H)，2.42-2.27(m，1H)，1.92-1.67(m，1H)，1.02-0.85(m，2H)，0.82-0.61(m，2H)。实施例210(2S，4S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01361
应用208C中所述的方法，但用3-氨基-4-氯吡啶代替2-氟-5-氨基吡啶，将化合物208B(0.236mmol)转化为69mg纯的固体标题化合物(2个步骤为61％)。制备的HPLC纯化具有12分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B)的梯度：MS：480，482(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.07分钟。实施例211(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01362
应用208C中所述的方法，但用3-氨基吡啶代替2-氟-5-氨基吡啶，将化合物208B(0.241mmol)转化为61mg纯的固体标题化合物(2个步骤为57％)。制备的HPLC纯化具有11分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B)的梯度：MS：446(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.84分钟；HPLC(方法A)保留时间＝8.61分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.69(s，1H)，8.30-8.12(m，1H)，7.98，(brs，1H)，7.39(s，1H)，7.36-7.27(m，1H)，6.84(brs，1H)，6.47(s，1H)，6.32(brs，1H)，4.77-4.65(m，1H)，4.62-4.42(m，1H)，3.73(s，2H)，2.65-2.43(m，1H)，2.41-2.23(m，1H)，1.90-1.68(m，1H)，1.00-0.80(m，2H)，0.77-0.53(m，2H)。实施例212(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01371
应用208C中所述的方法，但用5-氨基-3-甲基-异噻唑盐酸盐(为中和该HCl盐加入两倍量的异丙基氯化镁)代替2-氟-5-氨基吡啶，将化合物208B(0.241mmol)转化为62.8mg纯的固体标题化合物(2个步骤为56％)。制备的HPLC纯化具有11分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B)的梯度：MS：466(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.07分钟；HPLC(方法A)保留时间＝10.48分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ7.39(s，1H)，6.92-6.77(m，1H)，6.69(s，1H)，6.48(brs，1H)，6.18(brs，1H)，4.97-4.68(m，1H)，4.53(brs，1H)，3.81-3.64(m，2H)，2.59-2.43(m，1H)，2.40-2.21(m，1H)，2.35(s，3H)，1.89-1.75(m，1H)，1.04-0.85(m，2H)，0.80-0.62(m，2H)。实施例213(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01372
将化合物208A(228mg，0.617mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(75mg)的混合物连续用THF(8mL)、N-甲基吗啉(205μL)处理，最后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(196mg)。将反应在室温搅拌1小时，然后在50℃搅拌2小时。这称为反应“A”。在单独的瓶中，氮气下制备于THF(3mL)中的2-氨基噻唑(370mg，3.69mmol)冷溶液。然后旋动中将该溶液用乙基溴化镁(1.0M，于THF中；3.1mL，3.1mmol)慢慢处理。5分钟后，向上述反应“A”瓶中加入该溶液，在氮气下将混合物迅速旋动。25分钟后，加入NMP(3mL)，将混合物在室温搅拌1.5小时，冷却至-20℃，用TFA(290μL，3.8mmol)淬火。然后将混合物通过制备的HPLC(12分钟内应用14％溶剂B至83％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用两个1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01381
MCX萃取柱体，得到140.8mg纯的固体标题化合物(2个步骤为51％)：MS：452(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.16分钟；HPLC(方法A)保留时间＝11.06分钟；300MHz1H NMR(CD3OD)δ7.40-7.36(m，1H)，7.35(d，1H，J＝3.35Hz)，7.08(d，1H，J＝3.35Hz)，6.83-6.80(m，1H)，6.48-6.44(m，1H)，6.24(brs，1H)，4.92-4.73(m，1H)，4.53(brs，1H)，3.84-3.68(m，2H)，2.59-2.47(m，1H)，2.33(d，1H，J＝13.7Hz)，1.82(brs，1H)，0.95-0.88(m，2H)，0.79-0.69(m，2H)。实施例214(2S，4S)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01382
应用208C中所述的方法，但用2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(为中和该HCl盐加入两倍量的异丙基氯化镁)代替2-氟-5-氨基吡啶，将化合物208B(4.52mmol)转化为108mg纯的固体标题化合物(2个步骤为40％)。制备的HPLC纯化具有12分钟内应用17％溶剂B至89％溶剂B)的梯度：MS：488，486(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.53分钟；HPLC(方法A)保留时间＝123分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ7.39(brs，1H)，7.25-7.24(m，1H)，6.84(brs，1H)，6.48(brs，1H)，6.23(brs，1H)，4.80(d，1H，J＝9.8Hz)，4.53(brs，1H)，3.79-3.70(m，2H)，2.58-2.48(m，1H)，2.31(d，1H，J＝13.7Hz)，1.84(brs，1H)，0.98-0.90(m，2H)，0.79-0.70(m，2H)。实施例215(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(环丙基磺酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01391
应用208C中所述的方法，但用环丙基磺酰胺代替2-氟-5-氨基吡啶，将化合物208B(0.127mmol)转化为43.3mg固体标题化合物(2个步骤为72％)。制备的HPLC纯化具有11分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B的梯度：MS：473(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.96分钟；HPLC(方法E)保留时间＝9.06分钟；400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.41-7.30(m，1H)，6.89-6.70(m，1H)，6.51-6.38(m，1H)，6.23(brs，1H)，4.60-4.49(m，1H)，4.47-4.38(m，1H)，3.80-3.64(m，2H)，2.87-2.71(m，1H)，2.58-2.43(m，1H)，2.23-2.10(m，1H)，2.00-1.84(m，1H)，1.12-0.88(m，4H)，0.84-0.65(m，4H)。实施例216(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01392
216A.(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01401
将原料1C(1.114g，4.05mmol)和(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(6.46g，49.3mmol)在48mL耐压瓶中的混合物用NMP(23mL)处理。然后向搅拌的混合物中加入5M NaOH(9.4mL，47mmol)，将反应用氮气冲洗，密封，并在135℃加热23小时。将粗制反应混合物倒入水(300mL)和二氯甲烷(200mL)中。移出有机层，将水层用1.0N HCl水溶液(50mL，)处理至pH 2-3以产生沉淀。加入乙酸乙酯(350mL)，沉淀溶解。将有机层用水(2x 30mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩得到固体标题化合物(1.51g，100％)(81％纯度，HPLC)。该物质如下所述应用：MS：370(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.27分钟；HPLC(方法A)保留时间＝5.33分钟。
将含有化合物216A(227mg)、2-氨基噻唑(480mg)、和1-羟基苯并三唑水合物(107mg)的瓶连续用NMP(3.5mL)、N-甲基吗啉(615μL)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(240mg)处理。将反应在室温搅拌20小时，然后在50℃加热60小时。该产品通过制备的HPLC(12分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B)纯化，得到61.0mg(22％)固体标题化合物216；MS：452(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.8分钟；HPLC(方法A)保留时间＝8.84分钟；300MHz 1H NMR(CD3OD)δ7.41(d，1H，J＝3.7Hz)，7.38-7.34(m，1H)，7.11(d，1H，J＝3.7Hz)，6.84-6.80(m，1H)，6.50-6.45(m，1H)，6.29(brs，1H)，4.99-4.78(m，1H)，4.64-4.52(m，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.86-3.77(m，1H)，2.49-2.21(m，2H)，1.93-1.77(m，1H)，1.01-0.88(m，2H)，0.83-0.69(m，2H)。实施例217(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
将含有化合物216A(103mg)、2-氟-5-氨基吡啶(237mg)、和1-羟基苯并三唑水合物(38mg)的瓶连续用NMP(2.5mL)、N-甲基吗啉(330μL)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg)。将反应在室温搅拌18小时，然后在48℃加热3小时。该产品通过制备的HPLC(12分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B)纯化，得到32.3mg(25％)固体标题化合物；MS：464(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.25分钟；HPLC(方法A)保留时间＝10.62分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.00(brs，1H)，7.36(brs，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.46(brs，1H)，6.35(brs，1H)，4.79-4.73(m，1H)，4.59-4.54(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，2.44-2.25(m，2H)，1.84-1.79(m，1H)，0.94-0.83(m，2H)，0.76-0.61(m，2H)。实施例218(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺218A.(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐
Figure G2007800327558D01413
除了回流进行16小时外，应用类似于J.Med.Chem.1988，31，875中CBZ类似物公开的操作方法，在氮气下，将搅拌的(2S，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(25.6g，111mmol)溶液用氢化钠(9.3g，388mmol)和碘甲烷(31.5g，222mmol)处理。然后将该烷基化反应的粗制提取产品(2S，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸溶于二氯甲烷(200mL)，冷却至0℃，用于二噁烷(100mL)中的4N HCl处理，然后在室温搅拌过夜。在进＝步冷却至-20℃3小时后，通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，在真空中干燥，产生18.5g(92％)纯的(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸的单HCl盐：MS：146(M+H)+；1HNMR(d6-DMSO)δ14.02(brs，1H)，10.30(brs，1H)，8.98(brs，1H)，4.33-4.22(m，1H)，4.10(brs，1H)，3.43-3.34(m，1H)，3.24(s，3H)，3.26-3.19(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)；[α]22 D-29.7(CH3OH)。218B.(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01421
将化合物1C(2.0g，7.3mmol)和(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸·HCl盐218A(8.07g，44.4mmol)在150mL耐压瓶中的混合物用NMP(50mL)随后用5M NaOH(17.4mL，87mmol)处理。然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.53mL，8.8mmol)，将搅拌的混合物用氮气冲洗，密封，并在135℃加热26小时。将粗制反应混合物冷却，然后倒入水(500mL)和二氯甲烷(500mL)中。移出有机层，将水层用另外的二氯甲烷(1x 100mL)萃取。将合并后的二氯甲烷层用水(150mL)萃取，然后将合并后的水层用1.0N HCl(47mL)酸化至pH 2-3，用乙酸乙酯(600mL)萃取。将乙酸乙酯层用水(1x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩萃取物至体积大约25mL，然后将其慢慢地加入到快速搅拌的乙醚(220mL)中以产生沉淀。过滤和真空干燥，产生1.50g固体标题化合物(54％)，其经HPLC检测纯度＞95％：MS：384(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.14分钟。
将含有化合物218B(30mg，0.078mmol)、2-氨基噻唑(78mg)、和1-羟基苯并三唑水合物(11.6mg)的瓶连续用NMP(2mL)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg)、和然后用N-甲基吗啉(51μL)处理。将反应在室温搅拌18小时，然后通过制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至80％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物218，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)WatersMCX萃取柱体，得到纯化的固体标题化合物12mg(33％)；MS：466(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.23分钟；HPLC(方法A)保留时间＝10.04分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ7.39(d，1H，J＝3.7Hz)，7.34(brs，1H)，7.09(d，1H，J＝3.7Hz)，6.83-6.78(m，1H)，6.47-6.43(m，1H)，6.28(brs，1H)，4.85-4.75(m，1H)，4.20-4.13(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.38(s，3H)，2.55-2.46(m，1H)，2.32-2.24(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，0.97-0.87(m，2H)，0.78-0.69(m，2H)。实施例219(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01432
将含有化合物218B(34mg，0.089mmol)、2-氟-5-氨基吡啶(99mg)、和1-羟基苯并三唑水合物(13mg)的瓶连续用NMP(1.5mL)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(20mg)、和然后用N-甲基吗啉(58μL)处理。将反应在室温搅拌18小时，然后通过制备的HPLC(12分钟内应用17％溶剂B至77％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01441
MCX萃取柱体，得到纯的固体标题化合物26mg(61％)；MS：478(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.21分钟；HPLC(方法A)保留时间＝9.85分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.24brs，1H)，8.00(brs，1H)，7.36(brs，1H)，6.97(dd，1H，J＝8.85，2.75Hz)，6.85-6.81(m，1H)，6.50-6.44(m，1H)，6.32(brs，1H)，4.73-4.67(m，1H)，4.23-4.16(m，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.39(s，3H)，2.51-2.41(m，1H)，2.37-2.27(m，1H)，1.84-1.75(m，1H)，0.93-0.85(m，2H)，0.72-0.63(m，2H)。实施例220(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01442
220A.(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01443
将原料1C(300mg，1.09mmol)和3.38mmol(2S，4S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-羧酸·TFA盐[应用类似于J.Med.Chem.1988，31，1148中相应CBZ类似物和苯基溴化镁公开的操作方法，由(S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氧吡咯烷-2-羧酸和甲基溴化镁(3M，于二乙醚中)制备。该N-boc基团用于二氯甲烷中的TFA除去，随后浓缩并在真空中干燥至恒重]在38mL耐压瓶中的混合物，用NMP(8mL)随后用N，N-二异丙基乙胺(114mL，6.54mmol)处理。然后向搅拌的混合物中，加入5M NaOH(128mL，6.4mmol)。将反应用氮气冲洗，密封，并在135℃加热24小时，再加入5M NaOH(0.8mL)，然后将混合物在135℃加热36小时。将粗制反应混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用10％溶剂B至100％溶剂B)纯化，并将包含产品的所需部分在真空中部份地浓缩，用乙酸乙酯(2x85mL)萃取，以产生236mg(56％)固体标题化合物：MS：384(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.1分钟；400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.54-7.48(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.62-6.56(m，1H)，6.11(brs，1H)，4.69(dd，1H，J＝9.1，3.0Hz)，3.72-3.66(m，1H)，3.59-3.53(m，1H)，2.44-2.28(m，2H)，2.01-1.91(m，1H)，1.45(s，3H)，1.09-1.04(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)。220B.(1S，4R)-5-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-1-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮
Figure G2007800327558D01451
将220A(36.7mg，0.096mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(14mg)的混合物连续用NMP(1.5mL)、N-甲基吗啉(58μL)处理，最后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22mg)。将反应在室温搅拌16小时，然后通过制备的HPLC(11分钟内应用10％溶剂B至100％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)WatersMCX萃取柱体，得到15.2mg纯的固体标题化合物(43％)；MS：366(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.19分钟。
应用208C中所述的方法，将化合物220B(16.3mg，0.045mmol)转化为纯的标题化合物。制备的HPLC纯化应用11分钟内应用包含15％溶剂B至85％溶剂B的梯度。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)WatersMCX萃取柱体，得到11.8mg(55％)纯的固体标题化合物220：MS：478(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.23分钟；HPLC(方法A)保留时间＝12.93分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.03(brs，1H)，7.39(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝8.9，2.8Hz)，6.86-6.82(m，1H)，6.50-6.45(m，1H)，6.30(brs，1H)，4.76-4.69(m，1H)，3.76-3.67(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，2.46-2.37(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，1.85-1.76(m，1H)，1.47(s，3H)，0.92-0.86(m，2H)，0.75-0.59(m，2H)。实施例221(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-4-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01462
将化合物220A(30mg，0.078mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(11.6mg)的混合物连续用THF(1.1mL)、N-甲基吗啉(43μL)处理，最后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg)。将反应在室温搅拌1小时。这称为反应“A”。在单独的瓶中，氮气下制备于THF(1mL)中的2-氨基噻唑(196mg，1.96mmol)冷溶液。然后旋动中将该溶液用乙基溴化镁(1.0M，于THF中；1.57mL，157mmol)慢慢处理。10分钟后，向上述反应“A”瓶中加入该溶液，在氮气下将混合物迅速旋动。30分钟后，加入于甲醇(5mL)中的TFA(121μL)溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01463
MCX萃取柱体，得到14.8mg纯的固体标题化合物(2个步骤为41％)：MS：466(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.22分钟；HPLC(方法A)保留时间＝15.15分钟；500MHz1HNMR(CD3OD)δ7.41-7.37(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.49-6.45(m，1H)，6.23(brs，1H)，4.85-4.78(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，1.45(brs，3H)，0.95-0.88(m，2H)，0.78-0.68(m，2H)。实施例222(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(1，3-二氧异二氢吲哚-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向磁力搅拌的实施例217的化合物(79.6mg，0.172mmol)、邻苯二甲酰亚胺(68.1mg)、和三苯基膦(145.7mg)于无水THF(3.4mL)中的混悬液中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(106μL)。将反应在室温搅拌45分钟，用水淬火，然后通过制备的HPLC(15分钟内应用20％溶剂B至100％溶剂B)纯化。将包含本实施例产品部分的四分之三按照以下实施例223所述处理。将包含产品所需部分的四分之一在真空中蒸发，得到2.5mg纯的固体标题化合物(作为TFA盐)：MS：593(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.59分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.34(brs，1H)，8.12-8.05(m，1H)，790-7.85(m，2H)，7.84-7.78(m，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.59-6.53(m，1H)，6.18(s，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.79-4.72(m，1H)，4.31-4.21(m，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.85-2.78(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.03-0.95(m，2H)，0.80-0.73(m，2H)。实施例223(2S，4S)-4-氨基-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
将包含以上实施例222产品部分的四分之三按照上述的通用方法在1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01482
MCX萃取柱体上应用，得到大约15mL于2M氨甲醇中的溶液。然后将该溶液用水合肼(300μL)处理，在室温搅拌14小时，并通过制备的HPLC(12分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01483
MCX萃取柱体，得到3.8mg纯的固体标题化合物：MS：463(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.88分钟；HPLC(方法A)保留时间＝9.76分钟；500MHz1HNMR(CD3OD)δ8.26.(s，1H)，8.05(brs，1H)，7.36(brs，1H)，6.98(dd，1H，8.9，3.1Hz)，6.86-6.81(m，1H)，6.49-6.45(m，1H)，6.29(brs，1H)，4.70-4.63(m，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.61-3.53(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)，0.92-0.85(m，2H)，0.70-0.64(m，2H)。实施例224(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01484
224A.(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01491
将(2S，4S)-Boc-4-叠氮基脯氨酸(1.Og，3.90mmol)的溶液溶于二氯甲烷(20mL)，用TFA(大约5mL)处理。将溶液在室温搅拌1.5小时，在真空48mL耐压瓶中蒸发，然后在高真空干燥过夜以产生糖浆。向其中加入化合物1C(300mg，1.09mmol)、NMP(4.5mL)、N，N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.6mmol)和5M NaOH(2.2mL，11mmol)。将反应用氮气冲洗，密封，并在130℃加热3小时，然后在108℃加热117小时。将产品通过制备的HPLC(11分钟内应用10％溶剂B至85％溶剂B)纯化，并将包含产品的所需部分在真空中部份地浓缩，用乙酸乙酯萃取，在真空中蒸发后获得217mg(50％)标题化合物，其经HPLC检测纯度为70％，且如下所述直接应用：MS：395(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.25分钟；HPLC(方法A)保留时间＝9.88分钟。
应用实施例219中所述的操作方法，通过制备的HPLC(12分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B)纯化后，将化合物224A(75mg)和2-氟-5-氨基吡啶(191mg)转化为标题化合物224。将包含产品的所需部分按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01492
MCX萃取柱体处理，得到9.9mg作为其游离碱的固体标题化合物(11％)，其通过分析HPLC检测纯度为91％：MS：489(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.41分钟；HPLC(方法A)保留时间＝14.31分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.29(brs，1H)，8.01(brs，1H)，7.42(brs，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.9，2.8Hz)，6.89-6.85(m，1H)，6.52-6.48(m，1H)，6.28(brs，1H)，4.76-4.71(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)，1.80-1.73(m，1H)，0.91-0.81(m，2H)，0.71-0.65(m，1H)，0.59-0.50(m，1H)。实施例225(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺225A.(2S，4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01502
氮气下向搅拌的(S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-甲基酯(Boc-Pro(4-keto)-OMe；2.42g，9.95mmol)的溶液中，加入二甲胺(2.0M，于THF中；13mL，26mmol)和冰醋酸(950mg，16mmol)。向该溶液中，加入氰基硼氢化钠(1.0M，于THF中；21mL，21mmol)，将反应在室温搅拌1小时。然后加入另外的二甲胺(2.0M，于THF中；10mL，20mmol)，将反应在室温搅拌1小时，在真空中蒸发。将生成的粗制固体用乙酸乙酯(250mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、和水(50mL)处理。将乙酸乙酯层用水(30mL)和盐水(125mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发以产生2.49g糖浆。将该物质溶于二噁烷(65mL)和水(30mL)，用2M氢氧化钠水溶液(9.5mL，19mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，在真空中蒸发至干，然后在高真空干燥30分钟。将生成的物质用二氯甲烷(60mL)处理，慢慢加入TFA(大约30mL)。让反应混合物在室温保持1小时，在真空中浓缩，进一步在高真空干燥，得到112g粘稠的糖浆，为粗制的标题化合物。将糖浆溶于甲醇(30mL)，用N，N-二异丙基乙胺(2.0mL)处理，于48mL耐压瓶中蒸发，在高真空干燥2小时，然后直接应用：MS：159(M+H)+，LC/MS保留时间＝0.23分钟。(Phenomenex-Luna 4.6x 50mm 10微米柱，流速4mL/min，线性梯度为4分钟内从100％A(10％甲醇-90％水-0.1％TFA)至10％B(90％甲醇-10％水-0.1％TFA))。225B.(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01511
将全量的225A粗制原料((2S，4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-羧酸；最大9.95mmol)于48mL耐压瓶中用NMP(15mL)和N，N-二异丙基乙胺(2.0mL，11.5mmol)处理。然后向该搅拌的混合物中，加入5MNaOH(8.0mL，40mmol)，随后加入原料1C(414mg，1.51mmol)。将反应用氮气冲洗，密封，并在120℃加热44小时。将粗制反应混合物冷却至室温，用少数mL甲醇处理，通过硅藻土过滤，然后过滤通过Supelco10g DSC-18柱体，应用少许甲醇从柱体洗涤该物质。将溶液部份地蒸发，然后通过制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至100％溶剂B)纯化。并将包含产品的所需部分在真空中浓缩，得到238.7mg(39.9％)固体标题化合物(＞90％纯度)；MS 397(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.58HPLC(方法A)保留时间＝10.00分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ7.45-7.41.(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，6.57-6.52(m，1H)，6.26(s，1H)，4.72-4.67(m，1H)，4.27-4.21(m，1H)，4.03-3.95(m，1H)，382-3.75(m，1H)，3.01(s，6H)，3.05-2.92(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.08-1.02(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)。
将化合物225B(30mg，0.076mmol)、2-氟-5-氨基吡啶(90mg)、1-羟基苯并三唑水合物(16mg)连续用NMP(2mL)、N-甲基吗啉(120μL)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(55mg)处理。将反应在室温搅拌15小时，然后通过制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至82％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01521
MCX萃取柱体，得到9.4mg固体标题化合物225(C-2脯氨酸差向异构体几乎相等的混合物)。通过制备的硅胶色谱法，应用(0.5mmWhatman板，具有预浓缩(preconcentrating)区域)，完成这些差向异构体的分离。该板用含0.5％三乙胺的乙酸乙酯∶甲醇(92∶8)扩展。最快洗脱的带为标题化合物，通过用乙酸乙酯/甲醇洗脱切割的硅胶，并在真空中蒸发，得到5.8mg纯的固体标题化合物：MS：491(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.78分钟；HPLC(方法A)保留时间＝11.50分钟；500MHz1HNMR(CD3OD)δ8.26(brs，1H)，8.07-7.98(m，1H)，7.42-7.32(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.89-6.80(m，1H)，6.52-6.44(m，1H)，6.23(brs，1H)，4.65-4.59(m，1H)，4.23-4.15(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.37(s，6H)，2.12-2.03(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，0.94-0.84(m，2H)，0.73-0.66(m，2H)。实施例226(2S，4S-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01522
226A.(2S，4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧)吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-甲基酯
Figure G2007800327558D01523
将(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-甲基酯(1Og，40.7mmol)、咪唑(5.54g，81.4mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(6.6g，45mmol)于DMF(50ml)中的混合物，在室温搅拌4天。将混合物用EtOAc稀释，用H2O和饱和NH4Cl洗涤。有机层经MgSO4干燥，浓缩。获得14g油产品，且没有进一步纯化地应用。226B.(4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧)-2-甲基吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-甲基酯
Figure G2007800327558D01531
在-78℃将LDA(2M，于庚烷/THF/乙基苯中，48.5ml，97mmol)与100ml THF混合，并搅拌5分钟。在-78℃滴加于80ml THF中的(2S，4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧)吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔-丁基·2-甲基酯(14g，38.92mmol)。将该混合物在-40℃搅拌1小时。然后将该混合物在-78℃搅拌10分钟。慢慢加入MeI(4.85ml，77.8mmol)，并将该混合物从-78℃至室温搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释，用5％HCl淬火。分离有机层，用NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。获得C-2非对映体混合物的粗制产品18.5g。226C.(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01532
将化合物1C(500mg，1.8mmol)和226B(2250mg，6mmol)和KOH(320mg，5.7mmol)在25ml微波管中的混合物用NMP(4mL)处理，在180℃加热10分钟。然后将该混合物密封，在微波反应器中195℃加热20小时。将粗制反应混合物冷却至室温，然后倒入碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中。将有机层用另外的水萃取2次。将合并后的水层用1.0NHCl水溶液慢慢处理至pH2-3。将水层用于6g HLB柱体上，用水洗涤，用MeOH洗脱，然后浓缩。将固体溶于MeOH，通过prep-HPLC纯化，得到1OOmg标题化合物。MS：384(M+H)+226D.(1S，4S)-5-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮
Figure G2007800327558D01541
将化合物226C(92mg，0.24mmol)、HOBt(49mg，0.36mmol)、N-甲基吗啉(0.1ml)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(67mg，0.36mmol)的混合物混悬于10ml THF中，并在室温搅拌2天。将混合物浓缩并用于下一步骤。MS：366(M+H)+。
将于THF(1mL)中的2-氟-5-氨基吡啶(81mg，0.73mmol)的冷溶液在搅拌中用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；0.35mL，0.7mmol)慢慢处理。5分钟后，加入于3ml THF中的粗制化合物226D[(1S，4R)-5-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮](＜0.13mmol)，将混合物在室温快速搅拌1小时。将混合物在N2流下吹干，重新溶于MeOH，并通过制备的HPLC纯化。将包含产品的部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01542
MCX萃取柱体，得到10.8mg纯的标题化合物。HPLC保留时间＝5.56分钟，按照表7中确定的条件“d”，LCMS保留时间＝1.06分钟，按照表7中确定的条件“a”，MS：478(M+H)+。实施例227(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01551
将于THF(1mL)中的吡嗪-2-胺(69mg，0.73mmol)的冷溶液在搅拌中用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；0.35mL，0.7mmol)慢慢处理。5分钟后，加入于3ml THF中的粗制化合物226D[(1S，4S)-5-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮](＜0.13mmol)，将混合物在室温快速搅拌1小时。将混合物在N2流下吹干，重新溶于MeOH，并通过制备的HPLC纯化。将包含产品的部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01552
MCX萃取柱体，得到5.4mg纯的标题化合物。HPLC保留时间＝5.37分钟，按照表7中确定的条件“d”，LCMS保留时间＝1.02分钟，按照表7中确定的条件“a”，MS：461(M+H)+。实施例228～240的HPLC条件：
除非本文另有指明，应用Phenomenex SlO柱4.6x 50mm，流速4mL/min和3分钟线性梯度洗脱(开始为100％溶剂A(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)和0％溶剂B，结束为100％溶剂B(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)和0％溶剂A)，获得分析的反相HPLC保留时间(RetTime)。UV检测在220nm进行。
制备的反相(RP)HPLC应用线性梯度洗脱(用0.1％三氟乙酸缓冲的H2O/MeOH混合物)在220nm检测下，在以下柱之一上进行：Shimadzu S5ODS-VP 20x 100mm(流速＝9mL/min)、或YMC SlO ODS50x 500mm(流速＝50mL/min)、或YMC S 10ODS 30x 500mm(流速＝20mL/min)。实施例228(S)-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01561
228A.1-异丙基-4-硝基-1H-咪唑
Figure G2007800327558D01562
将4-硝基-1H-咪唑(1.0gm，8.8mmol)、2-溴丙烷(1.1gm，8.8mmol)、碳酸钾(1.8gm，13mmol)和四丁基碘化铵(0.10gm，0.27mmol)于无水乙腈(10mL)中的混合物回流加热7小时。冷却至室温后，将反应过滤，除去滤液的溶剂。将剩余物进行色谱法(硅胶柱，用包含0～50％乙酸乙酯的二氯甲烷混合物梯度洗脱)，得到固体产品(0.52gm，39％产率)。HPLC保留时间＝1.12分钟；MS(M+H)+＝155，1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.56(d，J＝6.71Hz，6H)4.53-4.61(m，1H)7.85(s，1H)8.27(s，1H)。228B.2-氯-N-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure G2007800327558D01563
将1-异丙基-4-硝基-1H-咪唑(5.0gm，34mmol)和10％钯/碳(5.0gm)于异丙醇(25mL)中的混合物在氢气(气球)下剧烈搅拌15小时。通过过滤除去催化剂，将滤液用1B(5.0gm，26mmol)和二异丙基乙胺(9.1mL，52mmol)在室温处理1小时。通过过滤收集产品228B，用少量冷异丙醇洗涤，干燥(5.0gm，74％产率)。HPLC保留时间＝2.11分钟；MS(M+H)+＝279。
将228B(0.25gm，0.91mmol)、S-脯氨酸(0.523gm，4.6mmol)、二异丙基乙胺(0.15mL，0.91mmol)和NaOH水溶液(0.91mL，5.0N，4.6mmol)的混合物在1，4-二噁烷(3mL)中在150℃的微波反应器内加热4.5小时。冷却至室温后，除去溶剂。将剩余物用水稀释，用二氯甲烷洗涤。水相用盐酸酸化，产品通过制备的HPLC分离。合并包含预期产品的部分，除去溶剂，得到(S)-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸的三氟乙酸盐：MS：356(M+H)+；HPLC保留时间：1.98分钟(Phenomenex-Luna SlO 3.0x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。取其一部分(103mg，0.29mmol)，用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.116gm，0.58mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在无水二甲基甲酰胺(1.0mL)中将其在0℃处理。搅拌中加入PyBOP(158mg，0.3mmol)，在1小时后，将反应用甲醇稀释，产品通过制备的HPLC分离。将溶剂从包含(R)-3-((S)-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-5-羧酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的HPLC部分中除去，将剩余物用于甲醇中的5.0N HCl溶液在室温处理1小时。将其在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用，用甲醇冲洗，然后将产品用于甲醇中的2N氨溶液洗脱。除去溶剂，得到228(100mg，96％产率)。HPLC保留时间＝1.60分钟；MS(M+H)+＝438。实施例229～235
表11包含应用实施例228中所述的操作方法制得的实施例229～235。表11
Figure G2007800327558D01581
Figure G2007800327558D01591
实施例236(S)-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01592
将228(0.06gm，0.14mmol)、甲醛(37wt％水溶液)(48ul，1.1mmol)、1.0M氰基硼氢化钠的四氢呋喃溶液(0.35mL，0.35mmol)和乙酸(0.007mL，0.42mmol)于甲醇(1.5mL)中的混合物在室温搅拌1小时。产品通过制备的HPLC分离。合并包含预期产品的部分，并将其在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用，用甲醇冲洗，然后将产品用于甲醇中的2N氨溶液洗脱。除去溶剂，得到236(45mg，71％产率)。HPLC保留时间＝2.03分钟；MS(M+H)+＝452。实施例237(S)-1-(4-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺237A.1-环丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure G2007800327558D01602
应用Organic Letters，2002，4，4133中所述的操作方法，由环丙基胺制得该化合物。HPLC保留时间＝1.02分钟；MS(M+H)+＝181；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.96-1.01(m，2H)1.02-1.07(m，2H)1.35(t，J＝7.02Hz，3H)3.37(dt，J＝7.02，3.05Hz，1H)4.33(q，J＝7.02Hz，2H)7.59(s，1H)7.63(d，J＝1.22Hz，1H)。237B.1-环丙基-1H-咪唑-碳酰肼
Figure G2007800327558D01603
应用类似于Journal of Fluorine Chemistry，2001，107，147中所述的操作方法，将化合物237A转化为237B：HPLC保留时间＝0.28分钟；MS(M+H)+＝167，1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.02-1.10(m，4H)3.54(ddd，J＝7.40，3.59，3.36Hz，1H)7.70(s，1H)7.74(s，1H)。237C.1-环丙基-1H-咪唑-羰基氮化物
Figure G2007800327558D01611
应用类似于Journal ofFluorine Chemistry，2001，107，147中所述的操作方法，将化合物237B转化为237C：HPLC保留时间＝0.76分钟；MS(M+H)+＝178；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.05-1.12(m，4H)3.58(ddd，J＝10.91，7.10，3.97Hz，1H)7.87(s，1H)7.95(s，1H)237D.1-环丙基-1H-咪唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800327558D01612
应用类似于Journal of Fluorine Chemistry，2001，107，147中所述的操作方法，将化合物237C转化为237D：HPLC保留时间＝1.23分钟；MS(M+H)+＝224：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.92-0.97(m，4H)1.46-1.53(m，9H)3.30(s，1H)7.07(s，1H)7.30(s，1H)7.82(s，1H)237E.1-环丙基-1H-咪唑-4-胺
Figure G2007800327558D01613
将于5.0N HCl甲醇溶液中237D(0.60gm，2.3mmol)的溶液在室温搅拌1小时。将其在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用，用甲醇冲洗，然后将产品用于甲醇中的2N氨溶液洗脱。除去溶剂，得到237E，(0.20gm；59％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.87(m，4H)3.21(s，1H)6.27(s，1H)7.16(br s，1H)。237F.2-氯-N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure G2007800327558D01621
这由1-环丙基-1H-咪唑-4-胺和237E按照1C所述制得：HPLC保留时间＝2.15分钟；MS(M+H)+＝277。
237F(0.2gm，0.73mmol)、S-脯氨酸(0.42gm，3.6mmol)、二异丙基乙胺(0.12mL，0.73mmol)和NaOH水溶液(0.73mL，5.0N，3.7mmol)的混合物在1，4-二噁烷(3mL)中在150℃的微波反应器内加热10小时。冷却至室温后，除去溶剂。将剩余物用水稀释，用二氯甲烷洗涤。水相用盐酸酸化，产品通过制备的HPLC分离。合并包含预期产品的部分，除去溶剂，得到(S)-1-(4-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸的三氟乙酸盐：HPLC保留时间：2.27分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)；MS：354(M+H)+。取其一部分(110mg，0.3mmol)，用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.12gm，0.6mmol)和二异丙基乙胺(0.052mL，0.3mmol)在无水二甲基甲酰胺(1.5mL)中将其在0℃处理。搅拌中加入PyBOP(164mg，0.3mmol)，在1小时后，将反应用甲醇稀释，产品通过制备的HPLC分离。将溶剂从包含(R)-3-((S)-1-(4-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-5-羧酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的HPLC部分中除去，将剩余物用于甲醇中的5.0N HCl溶液在室温处理1小时。将其在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用，用甲醇冲洗，然后将产品用于甲醇中的2N氨溶液洗脱。除去溶剂，得到237(80mg，68％产率)。HPLC保留时间＝2.12分钟；MS(M+H)+＝436。实施例238(S)-N-(6-氟吡啶-3-基-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01631
238A.(S)-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01632
将228B(0.15gm，0.5mmol)、1(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(0.35gm，2.7mmol)、叔丁醇钠(0.256gm，2.7mmol)和K2CO3(75mg，0.5mmol)的混合物于1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中在190℃的微波反应器内加热20小时。冷却至室温后，产品通过制备的HPLC分离。合并包含预期产品的部分，除去溶剂，得到三氟乙酸盐：HPLC保留时间＝1.5分钟；MS(M+H)+＝370。
将获自实施例238A(0.1gm，0.27mmol)、6-氟吡啶-3-胺(0.3gm，2.7mmol)、二异丙基乙胺(0.060mL，0.35mmol)和HATU(0.1gm，0.27mmol)于无水二甲基甲酰胺(0.15mL)中的混合物在室温搅拌16小时。产品通过制备的HPLC分离。将包含预期产品的部分合并，在Phenomenex Strata-X-C 33um阳离子复合型聚合物的柱体上应用，用甲醇冲洗，然后将产品用于甲醇中的2N氨溶液洗脱。除去溶剂，得到238(75mg，60％产率)：HPLC保留时间＝2.09分钟；MS(M+H)+＝464。实施例239(S)-1-(4-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01641
这由237F和(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸按照238所述的操作方法制得：HPLC保留时间＝2.02分钟；MS(M+H)+＝462。实施例240(2S，4S)-4-羟基-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01642
240A.(2S，4S)-4-羟基-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01643
将2-氯-N-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺228B(140mg，0.507mmol)和(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(Bachem，997mg，7.61mmol)的混合物于15mL耐压瓶中用NMP(4.5mL)处理。然后向该搅拌的混合物中加入5M NaOH(1.48mL，7.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μL，0.811mmol)，将反应用氮气冲洗，密封，并在135℃加热15小时。将粗制反应混合物冷却至室温，通过45mμ釉料过滤，并通过制备的HPLC(10分钟内应用10％溶剂B至70％溶剂B)纯化。并将包含产品的所需部分蒸发至干，得到205mg可能为TFA盐的标题化合物；MS：372(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.52分钟。
标题化合物由240A和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.2gm，1.0mmol)按照228所述的操作方法制得：HPLC保留时间＝1.47分钟；MS(M+H)+＝454。实施例241(2S，4S)-4-羟基-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01651
标题化合物由240和甲醛(37wt％水溶液)按照236所述的操作方法制得：HPLC保留时间＝1.48分钟；MS(M+H)+＝468。实施例242(2S，4S)-N-((R)-1-环丙基哌啶-3-基)-4-羟基-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01652
标题化合物由240和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷按照89所述制得：HPLC保留时间＝1.82分钟；MS(M+H)+＝492。实施例243(2S，4S)-4-羟基-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-异丙基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01661
标题化合物由240和丙酮按照92所述制得：HPLC保留时间＝1.83分钟；MS(M+H)+＝494。实施例244～246的HPLC条件：
在以下实施例中，分析的反相HPLC保留时间获自应用以下溶剂的Shimadzu HPLC系统。UV检测在254nM处进行。WatersX-Terra HPLC柱，4.6x 150mm，3.5微米，流速1mL/min，线性梯度为15分钟内从95％A(95∶5水∶CH3CN，10mM NH4OAc，pH 6.8)/5％B(90∶10CH3CN∶水，10mM NH4OAc，pH 6.8)至100％B。UV检测在254nM处进行。
制备的反相(RP)HPLC应用Waters Atlantis 3Ox 100mm 5微米柱进行，其线性梯度洗脱为在确定时间期限(通常10～13分钟)内应用溶剂A(10％甲醇-90％水-0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇-10％水-0.1％TFA)的确定比率。一般实施例具有线性梯度为12分钟内从15％B(85％A)至90％B(10％A)。UV检测在254nM处进行。
通过将适当的部分经制备的HPLC纯化(应用上述方法)至1克(20cc)或6克(35cc)Waters
Figure G2007800327558D01662
MCX萃取柱体，分离得到几种作为其游离碱的最终产物。HPLC甲醇洗脱用于将产品集中在柱体并除去TFA。接着用于甲醇中的2.0M NH3(Aldrich)洗脱，随后通过蒸发，得到游离碱的最终产物。实施例244(2S，4S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-羟基-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01671
244A.(1S，4R)-5-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮
将化合物240A(102mg，0.275mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(19mg)的混合物连续用THF(4mL)、N-甲基吗啉(181μL)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(58mg)。将反应在室温搅拌1小时，然后蒸发挥发物，将粗制物质在高真空干燥，且没有进一步纯化如下所述直接应用：MS：352(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.11分钟。
氮气下将磁力搅拌的于THF(7mL)中的2-氟-5-氨基吡啶(184mg，1.64mmol)的溶液在冰水浴中冷却，然后用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；800μL，1.6mmol)慢慢处理。15分钟后，加入原料244A(0.137mmol)，并将混合物在氮气下迅速搅拌。在室温30分钟后，将反应在室温在冰水浴中再次冷却，加入冷的于甲醇(3mL)中的TFA溶液(123μL，3mmol)。然后将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用10％溶剂B至70％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)WatersMCX萃取柱体，得到纯化的固体标题化合物26mg：MS：466(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.67分钟；HPLC(方法A)保留时间＝13.39分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.35(s，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.48(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，6.97(dd，1H，J＝8.9，2.8Hz)，6.86(brs，1H)，6.49-6.46(m，1H)，4.72(d，1H，J-10.0Hz)，4.58-4.54(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.81-3.73(m，2H)，2.60-2.53(m，1H)，2.36-2.31(m，1H)，1.45-1.37(m，6H)。实施例245(2S，4S)-4-羟基-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
应用244中所述的方法，但用2-氨基吡嗪代替2-氟-5-氨基吡啶，将化合物244A(0.137mmol)转化为23.5mg纯的固体标题化合物。制备的HPLC纯化具有11分钟内应用10％溶剂B至70％溶剂B)的梯度：MS：449(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.62分钟；HPLC(方法A)保留时间＝15.8分钟；500MHz1H NMR(d6-DMSO-)δ10.37(brs，1H)，9.99(brs，1H)，9.34(s，1H)，8.33(brs，2H)，7.55(brs，1H)，7.42(brs，1H)，7.41(brs，1H)，7.15(brs，1H)，6.42-6.38(m，1H)，5.27(brs，1H)，4.73-4.67(m，1H)，4.44-4.40(m.1H)，4.39-4.32(m，1H)，3.70-3.62(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.43-1.35(m，6H)。实施例246(2S，4R)-N-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01682
246A.(2S，4R)-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01691
将2-氯-N-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺228B(154mg，0.556mmol)和(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸·HCl盐(218A)(984mg，5.42mmol)在15mL耐压瓶中的混合物用NMP(5mL)处理。然后向该搅拌的混合物中加入5M NaOH(2.14mL，10.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μL，0.811mmol)，将反应用氮气冲洗，密封，并在135℃加热22小时。将粗制反应混合物冷却至室温，过滤，通过制备的HPLC(11分钟内应用10％溶剂B至80％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分蒸发至干，得到可能为TFA盐的标题化合物187mg；MS：386(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.68分钟。
按照219中所述的操作方法，将246A(0.221mmol)转化(应用制备的HPLC纯化条件为11分钟内15％B至80％B)为固体游离碱的标题化合物；MS：480(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.76分钟；HPLC(方法A)保留时间＝12.94分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.29(s，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.49(brs，1H)，7.42(brs，1H)，7.36(brs，1H)，6.98(dd，1H，J＝8.9，2.8Hz)，6.84(brs，1H)，6.49-6.46(m，1H)，4.68(t，1H)，4.36-4.29(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.39(s，3H)，2.57-2.50(m，1H)，2.34-2.27(m，1H)，1.43(d，6H，J＝6.7Hz)。实施例2471-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01692
1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸应用实施例163H中所述的同样方法由应用228B和163G作为起始材料制得MS：398(M+H)+；HPLC保留时间：2.74分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x 50mm柱，4分钟梯度，4mL/min)。实施例248(S)-N-(6-氟吡啶-3-基-1-(4-(1-异丙基-lH-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01701
(S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-(1-异丙基-lH-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-甲酰胺应用实施例165所述的同样方法制得。消旋混合物通过SFC手性柱OD-H柱4.6x250mm，5um经25分钟分离。收集t＝14.51分钟的部分。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.15(1H，m)，7.82(1H，m)，7.39(1H，m)，7.15(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.8，8.0Hz)，6.84(1H，brs)，6.48(1H，dd，J＝2.5，4.3Hz)，4.11(1H，m)，3.64(1H，d，J＝10.6Hz)，3.46(1H，d，J＝10.9Hz)，2.42(1H，d，J＝13.3Hz)，2.04(1H，d，J＝13.4Hz)，1.73(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(9H，m)。MS：492(M+H)+HPLC保留时间：3.35分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例249(S-1-(4-(1-异丙基-lH-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01702
(S)-1-(4-(1-异丙基-lH-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺应用实施例248所述的同样方法制得。消旋混合物通过SFC手性柱OD-H柱4.6x250mm，5um经22分钟分离。收集t＝8.52分钟的部分。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.31(1H，s)，8.23(1H，m)，8.22(1H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.17(1H，s)，6.81(1H，brs)，6.46(1H，dd，J＝2.5，4.5Hz)，4.23(1H，h，J＝6.8Hz)，3.63(1H，d，J＝10.6Hz)，3.49(1H，d，J＝10.8Hz)，2.46(1H，d，J＝13.3Hz)，2.02(1H，d，J＝13.4Hz)，1.73(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，s)，1.20(3H，s)。HPLC(phenomenex-luna 4.6x150mm，25分钟)保留时间＝16.90分钟。MS：475(M+H)+HPLC保留时间：3.22分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例250(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4，4-二氟-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01711
250A.(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01712
向于甲醇(30mL)中的(S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-羧酸(500mg，1.99mmol)的溶液中，加入4N HCl二噁烷(3mL)。将反应混合物在室温搅拌6小时。浓缩得到油(480mg，100％)，其没有纯化用于下一步骤。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ4.76(1H，t，J＝8.5Hz)，3.79-3.87(2H，m)，2.91-3.03(1H，m)，2.73-2.82(1H，m)。250B.(S-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4，4-二氟吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01721
将1C(250mg，0.91mmol)、二异丙基乙胺(117mg，0.91mmol)、(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(920mg，4.55mmol)、5N NaOH水溶液(0.85mL，4.32mmol)、和N-甲基吡咯烷酮(3mL)的混合物在微波160℃加热20小时。冷却至室温后，将粗制产品通过制备的HPLC纯化，得到化合物(250)(163mg，46％)。MS：390(M+H)+；HPLC保留时间：3.71分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x50mm柱，5分钟梯度，4mL/min)。
化合物250应用4，4-二氟制得。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.37(1H，m)，6.83(1H，m)，6.47(1H，dd，J＝2.5，4.5Hz)，6.30(1H，brs)，4.71(1H，dd，J＝3.8，10.1Hz)，3.92-4.02(3H，m)，2.79-2.91(1H，m)，2.41-2.61(3H，m)，2.16(3H，s)，1.88-1.99(3H，m)，1.39-1.58(3H，m)，1.21-126(1H，m)，0.94-0.98(2H，m)，0.81(2H，m)。HPLC(phenomenex-luna4.6x150mm，25分钟)保留时间＝16.75分钟。MS：486(M+H)+HPLC保留时间：2.81分钟(Phenomenex-Luna SlO 4.6x50mm柱，3分钟梯度，4mL/min)。实施例251(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01722
在氮气下将搅拌的于无水THF(870mL)中的(2S，4S)-1-(苄氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(35.9g，135.4mmol)溶液用氢化钠(11.78g，491mmol)和碘甲烷(38.5g，271mmol)处理，应用类似于J.Med.Chem.1988，31，875中公布的操作方法，除了进行回流16小时外。然后将该烷基化反应的粗制提取产品(2S，4S)-1-(苄氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸溶于甲醇(200mL)，用6.2g 20％氢氧化钯/碳处理，在室温1个大气压氢气下搅拌过夜。将反应混合物过滤，用甲醇洗涤，真空中蒸发。将生成的固体混悬于二氯甲烷(450mL)中，过滤得到纯的标题化合物11.5g(91％)：MS：146(M+H)+；500MHz 1H NMR(d6-DMSO)δ实施例252(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01731
向于48mL耐压瓶中的固体(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸(2.43g，16.7mmol)，加入NMP(18mL)，随后加入5M NaOH(3.2mL，16mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(3.0mL，17.2mmol)，然后将搅拌的混合物用实施例1C的化合物(2.05g，7.45mmol)处理。将瓶用氮气冲洗，密封，在135℃加热21小时。将粗制反应混合物冷却并倒入水(400mL)中，用1N HCl(30mL)慢慢酸化至pH 2-3。通过过滤收集生成的沉淀，用水(50mL)洗涤，在真空中干燥，得到1.8g(63％)标题化合物，经HPLC检测纯度为89％。然后将包含的水层用乙酸乙酯(700mL)萃取。将乙酸乙酯层用水(2x100mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩提取物得到另外的固体标题化合物1.40g，其经HPLC检测纯度＞92％：MS：384(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.14分钟。实施例253(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure G2007800327558D01741
将全量的实施例252的化合物(3.2g)溶于甲醇(500mL)，用1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(90mg)、N-甲基吗啉(800μL)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.03g，10.6mmol)处理。将反应在室温搅拌过夜，在真空中浓缩，用乙酸乙酯(450mL)萃取。将乙酸乙酯层用水(2x275mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中蒸发溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷，并通过硅胶色谱法纯化，其应用Biotage仪器(一般细节参见如上)用Flash 40+M柱体，应用从100％二氯甲烷至10％甲醇的二氯甲烷的梯度。在真空中将包含产品的所需部分蒸发，得到固体标题化合物2.70g(91％)，其如下所述直接应用：MS：398(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.34分钟。实施例254(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01742
在0℃氮气下将于无水THF(40mL)中的2-氟-5-氨基吡啶(3.30g，29.4mmol)的冷溶液用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；13.8mL，27.6mmol)在搅拌中慢慢处理。在10-15分钟后，加入实施例253的化合物(1.06g，2.68mmol)，将混合物在室温搅拌70分钟。加入于甲醇(20mL)中的TFA(2.5mL)冷溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用23％溶剂B至80％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝10.41分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用6克(35cc)和1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01751
MCX萃取柱体，得到566.2mg(44.4％)纯的实施例254的固体标题化合物：MS：478(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.35分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.61分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.32(s，1H)，8.04(brs，1H)，7.43(s，1H)，7.00(dd，1H，J＝2.8，8.9Hz)，6.88(d，1H，J＝3.4Hz)，6.52-6.50(m，1H)，6.34(brs，1H)，4.72(d，1H，J＝10.4Hz)，4.15(brs，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.71(dd，1H，J＝4.0，11.6Hz)，3.37(s，3H)，2.55(d，1H，J＝13.7Hz)，2.49-2.41(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，0.96-0.85(m，2H)，0.77-0.71(m，1H)，0.66-0.60(m，1H)。注解在制备的HPLC期间，可以类似地获得较少量的更早洗脱的C-2脯氨酸环差向异构体。实施例255(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
在0℃氮气下将于无水THF(125mL)中的2-氨基吡嗪(7.2g，75.8mmol)的冷溶液用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；36.0mL，72.0mmol)在搅拌中慢慢处理。在10-15分钟后，加入实施例253的化合物(2.00g，5.04mmol)，将混合物在室温搅拌45分钟。加入于甲醇(12mL)中的TFA(5.8mL)冷溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝1061分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用一个6克(35cc)和两个1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01761
MCX萃取柱体以及一个5克(60cc)Phenomenex strata-XL-C柱体，得到1.07g(46％)纯的实施例255的固体标题化合物：MS：461(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.27分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝14.57分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ9.46(s，1H)，8.29(s，2H)，7.43(s，1H)，6.87(s，1H)，6.51(s，1H，)，6.31(brs，1H)，4.74(d，1H，J＝10.4Hz)，4.17(brs，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.70(dd，1H，J＝4.0，11.6Hz)，3.33(s，3H)，2.57(d，1H，J＝14.0Hz)，2.51-2.45(m，1H)，1.87-1.78(m，1H)，0.96-0.90(m，2H)，0.79-0.72(m，1H)，0.71-0.64(m，1H)。注解在制备的HPLC期间，可以类似地获得较少量的更早洗脱的C-2脯氨酸环差向异构体。实施例256(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01762
在0℃氮气下将于无水THF(20mL)中的5-氨基-1，2，4-噻二唑(532mg，5.26mmol)冷溶液用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；2.50mL，5.0mmol)在搅拌中慢慢处理。在10-15分钟后，加入实施例253的化合物(235mg，0.591mmol)，将混合物在室温搅拌18小时。加入于甲醇(8mL)中的TFA(455μL)冷溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用20％溶剂B至80％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝10.22分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)WatersMCX萃取柱体，得到112mg(41％)纯的实施例256的固体标题化合物：MS：467(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.44分钟；HPLC(方法A)保留时间＝10.01分钟；500MHz 1HNMR(CD3OD)δ.8.29(s，1H)，7.44-7.41(m，1H)，6.87(d，1H，J＝4.3Hz)，6.51(dd，1H，J＝2.4，4.3Hz)，6.16(brs，1H)，4.96-4.90(m，1H)，4.16(brs，1H)，3.34-3.39(m，3H)，3.9(d，1H，J-12.2Hz)，1.03(dd，1H，J＝3.7，11.6Hz)，2.58-2.46(m，2H)，1.89-1.76(m，1H)，0.98-0.91(m，2H)，0.75-0.68(m，2H)。注解在制备的HPLC期间，可以类似地获得较少量的更早洗脱的C-2脯氨酸环差向异构体。实施例257(2S，4S)-4-羟基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01771
向于100mL耐压瓶中的固体(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(8.38g，63.9mmol)，加入NMP(35mL)，随后加入5M NaOH(12.8mL，64.0mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(1.31mL，7.52mmol)，然后将搅拌的混合物用实施例194A的化合物(1.88g，6.51mmol)处理。将瓶用氮气冲洗，密封，在135℃加热27小时。将粗制反应混合物冷却至室温，然后倒入水(250mL)中，用1.0N HCl水溶液(75mL，)慢慢酸化至pH 2-3以产生沉淀，将其过滤，用二乙醚(3x15mL)洗涤，在高真空干燥，得到518mg(21％)实施例257的固体标题化合物。将水滤液用乙酸乙酯(5x300mL)萃取，合并有机层，用水(75mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发，产生稠的油，其包含因NMP沾湿的剩余产品；MS：384(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.26分钟。实施例258(1S，4R)-5-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮
Figure G2007800327558D01781
将实施例257的化合物(2.45g，6.4mmol)于无水THF(100mL)中的混合物连续用1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(222mg)、N-甲基吗啉(2.46mL，22.4mmol)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.29g，6.72mmol)处理。将反应在室温搅拌20分钟，在氮气下回流加热1.5小时，然后在室温搅拌18小时。在真空中蒸发挥发物，并将粗制物质溶于乙酸乙酯(600mL)中。将有机层用水(6x 200mL)和盐水洗涤(200mL)，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩，产生2.38g实施例258的固体标题化合物，其如下所述没有进一步纯化地直接应用：MS：366(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.40分钟。实施例259(2S，4S)-4-羟基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01782
在0℃氮气下将于无水THF(40mL)中的2-氨基吡嗪(2.1g，22.1mmol)的冷溶液用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；10.5mL，21.0mmol)在搅拌中慢慢处理。在20分钟后，加入实施例258的化合物(634mg，1.74mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。加入于甲醇(15mL)中的TFA(1.7mL)冷溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用20％溶剂B至80％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝10.1分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用5克(60cc)Phenomenex strata-XL-C柱体，得到238mg(30％)纯的实施例259的固体标题化合物：MS：461(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.14分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝13.24分钟；500MHz1H NMR(d6-DMSO)δ12.07(brs，1H)，10.34(s，1H)，9.91(s，1H)，9.41(d，1H，J＝1.2Hz)，8.41-8.36(m，2H)，7.49-7.47(m，1H)，7.19(brs，1H)，6.52-6.46(m，2H)，5.26(brs，1H)，4.70(dd，1H，J＝1.8，9.8Hz)，4.49-4.44(m，1H)，3.76-3.66(m，2H)，2.59-2.51(m，1H)，2.20(d，1H，J-13.1Hz)，1.41(s，3H)，0.97-0.90(m.2H)，0.78-0.73(m，2H)。实施例260(2S，4S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-羟基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01791
在0℃氮气下将于无水THF(12mL)中的2-氟-5-氨基吡啶(695mg，6.2mmol)的冷溶液用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；3.02mL，6.04mmol)在搅拌中慢慢处理。在10-15分钟后，加入实施例258的化合物(171mg，0.468mmol)，将混合物在室温搅拌45分钟。加入于甲醇(10mL)中的TFA(310μL)冷溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至85％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝10.07分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Phenomenex Strata-XL-C萃取柱体，得到147mg(66％)纯的实施例260的固体标题化合物：MS：478(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.13分钟；HPLC(方法A，但用20分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝11.25分钟。500MHz 1H NMR(CD3OD)δ.8.28(s，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.40(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝2.8，8.9Hz)，6.86(d，1H)，6.49(s，1H)，6.38(s，1H)，4.78-4.72(m，1H)，4.56-4.52(m，1H)，3.78-3.69(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.41-2.33(m，1H)，1.36(s，3H)，0.92-0.82(m，2H)，0.74-0.67(m，2H)。实施例261(2S，4S)-N-(5-氯噻唑-2-基)-4-羟基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01801
在0℃氮气下将于无水THF(20mL)中的2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(1.56g，9.1mmol)的冷溶液用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；9.0mL，18.0mmol)在搅拌中慢慢处理。在10-15分钟后，加入实施例258的化合物(171mg，0.468mmol)，将混合物在室温搅拌18小时。加入于甲醇(5mL)中的TFA(1.5mL)冷溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(12分钟内应用40％溶剂B至100％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝9.6分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Phenomenex Strata-XL-C萃取柱体，得到138mg(59％)纯的实施例261的固体标题化合物：MS：500，502(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.57分钟；HPLC(方法A，但用20分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝13.31分钟。500MHz1H NMR(CD3OD)δ7.42-7.37(m，1H)，725(s，1H)，6.88-6.80(m，1H)，6.52-6.44(m，1H)，6.30(brs，1H)，4.85-4.77(m，1H)，4.53(brs，1H)，3.79-3.69(m，2H)，2.57-2.45(m，1H)，2.34(d，1H，J＝13.4Hz)，1.41(s，3H)，0.96-0.87(m，2H)，0.77-0.72(m，2H)。实施例262(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯
将实施例218B的化合物(4.36mmol)溶于甲醇(350mL)，用1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(250mg和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(836mg，4.36mmol)处理。将反应在室温搅拌5.5小时，在真空中浓缩，用乙酸乙酯(500mL)萃取。将乙酸乙酯层用水(3x 150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中蒸发溶剂，获得实施例262的固体标题化合物，其如下所述直接应用：MS：398(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.28分钟。实施例263(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01812
在0℃氮气下将于无水THF(200mL)中的2-氨基吡嗪(3.5g，36.3mmol)的冷溶液搅拌中用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；18.0mL，36.0mmol)慢慢处理。在20分钟后，加入实施例262的化合物(1.2g，3.02mmol)，将混合物在室温搅拌1小时，然后在40℃加热1.5小时。加入于甲醇(40mL)中的TFA(3.1mL)冷溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用16％溶剂B至87％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝9.45分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用6克(35cc)Waters 
Figure G2007800327558D01821
MCX萃取柱体，得到735mg(53％)纯的实施例263的固体标题化合物；MS：461(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.17分钟；HPLC(方法A，但用20分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.84分钟；500MHz1HNMR(d6-DMS))δ12.01(brs，1H)，10.79(s，1H)，10.20(s，1H)，9.23(s，1H)，8.40-8.31(m，2H)，7.35(brs，1H)，7.10(brs，1H)，6.45(brs，1H)，6.39(brs，1H)，4.77(brs，1H)，4.13-4.08(m，1H)，3.77-3.73(m，2H)，3.28(s，3H)，2.51-2.48(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，1.78(brs，1H)，0.88-0.74(m，2H)，0.67-0.60(m，2H)。实施例264(2S，4R)-4-氟-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01822
向于100mL耐压瓶中的固体(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(3.15g，23.7mmol)，加入NMP(15mL)，随后加入5M NaOH(4.7mL，23.5mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(4.13mL，23.7mmol)，然后将搅拌的混合物用实施例194A的化合物(1.88g，6.51mmol)处理。将瓶用氮气冲洗，密封，在135℃加热72小时。将粗制反应混合物冷却，然后倒入水(300mL)和二氯甲烷(200mL)中。移出有机层，将水层用另外的二氯甲烷(1x 50mL)萃取。将水层用1.0N HCl(26.5mL)酸化至pH 2-3，用乙酸乙酯(2x 400mL)萃取。合并乙酸乙酯层，用水(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，产生稠的油，其包含实施例264的标题化合物，因NMP而沾湿，其如下所述直接应用；MS：386(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.55分钟。实施例265(2S，4R)-4-氟-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure G2007800327558D01831
将实施例264物质(1.58mmol)溶于甲醇(300mL)，用1-羟基苯并三唑(107mg)、和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(319mg，1.66mmol)处理。将反应在室温搅拌1.5小时，在真空中浓缩，用乙酸乙酯(750mL)萃取。将乙酸乙酯层用水(5x 150mL)和盐水(750mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，产生740mg实施例265的标题化合物，其没有纯化地以下应用；MS：400(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.70分钟。实施例266(2S，4R)-4-氟-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01832
在0℃氮气下将于无水THF(20mL)中的2-氨基吡嗪(280mg，2.95mmol)的冷溶液用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；1.3mL，2.6mmol)在搅拌中慢慢处理。在20分钟后，加入实施例265的化合物(0.227mmol)，将混合物在室温搅拌55分钟。加入于甲醇(10mL)中的TFA(215μL)冷溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用20％溶剂B至95％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝9.27分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)Waters
Figure G2007800327558D01841
MCX萃取柱体，得到61.3mg(59％)纯的实施例266的标题化合物；MS：463(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.42分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝16.10分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ9.30(brs，1H)，8.38-8.26(m，2H)，7.36(brs，1H)，6.83(brs，1H)，6.52-6.36(m，2H)，5.43(d，1H，J＝52.2Hz)，4.89-4.83(m，1H)，4.33-4.19(m，1H)，3.99-3.83(m，1H)，2.84-2.69(m，1H)，2.50-2.33(m，1H)，1.41(s，3H)，0.97-0.86(m，2H)，0.80-0.70(m，2H)。实施例267(2S，4R)-4-甲氧基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01842
向于150mL耐压瓶中的(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸·HCl盐的218A(7.85g，43.3mmol)固体，加入NMP(40mL)，随后加入5M NaOH(16.96nmL，84.80mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(1.81mL，10.4mmol)，并将搅拌的混合物用实施例194A的化合物(2.50g，8.65mmol)处理。将瓶用氮气冲洗，密封，在135℃加热20小时，然后在室温搅拌72小时。将粗制反应混合物冷却，然后倒入水(250mL)中，用1.0N HCl(46.5mL)酸化至pH 2-3。通过过滤收集生成的固体，在真空中干燥，获得2.38g(69.4％)实施例267的产品。将水层用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取。合并乙酸乙酯层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，产生稠油，其包含另外的实施例267的标题化合物，因NMP而沾湿。此稠油如下实施例268所述直接应用；MS：398(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.41分钟。实施例268(2S，4R)-4-甲氧基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure G2007800327558D01851
应用实施例262所述的操作方法，将实施例267的稠油转化为实施例268的标题化合物，其没有进一步纯化以下应用；MS：412(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.74分钟。实施例269(2S，4R)-4-甲氧基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01852
应用实施例266所述的操作方法，将实施例268的化合物转化为实施例269的标题化合物，产率为61％；MS：475(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.43分钟；HPLC(方法A，但用20分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝11.77分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ9.32(s，1H)，8.32(brs，1H)，8.28(d，1H，J＝2.4Hz)，7.37(s，1H)，6.84(s，1H)，6.48(s，1H)，6.42(brs，1H)，4.78(t，1H，J＝7.5Hz)，4.23-4.18(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.41(s，3H)，2.55-2.47(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，1.39(s，3H)，0.93-0.87(m，2H)，0.77-0.70(m，2H)。实施例270(2S，4R)-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D01861
实施例228B的化合物(154mg，0.556mmol)和(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸HCl盐的218A(984mg，5.42mmol)于15mL耐压瓶中的混合物用NMP(5mL)随后用5M NaOH(2.14mL，10.7mmol)处理。然后加入N，N-二异丙基乙胺(140μL，0.811mmol)。将搅拌的混合物用氮气冲洗，密封，并在135℃加热15小时。然后将反应混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用10％溶剂B至80％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝8.69分钟)蒸发至干，得到187mg实施例270的标题化合物(可能为TFA盐)，其如下所述直接应用；MS：386(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.68分钟。实施例271(2S，4R)-N-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
将实施例270的化合物(85mg，0.221mmol)、2-氟-5-氨基吡啶(336mg)、和1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(34mg)连续用NMP(4mL)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(52mg)、和N-甲基吗啉(242μL)处理。将反应在室温搅拌4小时，在45℃搅拌45分钟，然后通过制备的HPLC(11分钟内应用15％溶剂B至80％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝8.30分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用1克(20cc)WatersMCX萃取柱体，得到45.8mg纯的固体标题化合物(43％)：MS：480(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.76分钟；HPLC(方法A，但用20分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝12.94分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.49(s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(s，1H)，6.98(dd，1H，J＝2.8，8.9Hz)，6.84(brs，1H)，6.47(dd，1H，J＝2.6，4.4Hz)，4.68(t，1H，J＝7.80Hz)，4.37-4.30(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.39(s，3H)，2.57-2.50(m，1H)，2.34-2.27(m，1H)，1.43(d，6H，J＝6.7Hz)。实施例272(S)-1-(4-(5-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure G2007800327558D01872
将实施例179的化合物(8.1mmol)溶于甲醇(300mL)，用1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(540mg和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.73g)处理。将反应在室温搅拌18小时，在真空中浓缩，将其在乙酸乙酯(350mL)和水(300mL)之间分配。将乙酸乙酯层用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中蒸发溶剂，将剩余物通过硅胶色谱法纯化，其应用Biotage仪器(一般细节参见如上)用Flash 65+M柱体，应用从100％二氯甲烷至10％甲醇的二氯甲烷的梯度。在真空中将包含产品的所需部分蒸发，产生纯的固体标题化合物726mg(23％)，其如下所述直接应用。此外，获得386mg更低纯度的标题化合物：MS：385(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.41分钟。实施例273(S)-1-(4-(5-氰基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure G2007800327558D01881
将实施例272的化合物(256mg，0.665mmol)和咪唑(146.5mg，2.154mmol)溶于无水吡啶(4mL)，冷却至-10℃，然后1分钟内加入三氯氧磷(350μL，3.82mmol)。将反应在-20℃存储过夜，15分钟内加热至室温，并倾至1Og冰上。然后加入甲醇(60mL)，将混合物在真空中部份地浓缩，然后通过制备的反相HPLC纯化，其应用Waters X-BridgePrep C 1830x 100mm，5微米柱，线性梯度洗脱应用11分钟内88％溶剂C(5％乙腈-95％水-10mmol醋酸铵)和85％溶剂D(90％乙腈-10％水-10mmol醋酸铵)的比例，流速为35mL/分钟。将包含产品的所需部分(保留时间＝9.6分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其通过用乙酸乙酯(700mL)萃取，随后用水(40mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，产生纯的固体标题化合物198.7mg(82％)；MS：367(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.66分钟。实施例274(S)-1-(4-(5-氰基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01882
在0℃氮气下将于无水THF(5mL)中的2-氟-5-氨基吡啶(270mg，2.41mmol)的冷溶液用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；1.08mL，2.0mmol)在搅拌中慢慢处理。在10分钟后，加入实施例273的化合物(72mg，0.197mmol)，将混合物在室温搅拌21小时。加入于甲醇(5mL)中的TFA(176μL)冷溶液，然后将混合物通过制备的反相HPLC纯化，其应用Waters X-Bridge Prep C1830x 100mm，5微米柱，线性梯度洗脱应用11分钟内88％溶剂C(5％乙腈-95％水-10mmol醋酸铵)和83％溶剂D(90％乙腈-10％水-10mmol醋酸铵)的比例，流速为35mL/分钟。将包含产品的所需部分(保留时间＝8.9分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其通过用乙酸乙酯(170mL)萃取，随后用水(10mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，产生纯的固体标题化合物60.1mg(68％)；MS：447(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.47分钟。HPLC(方法A，但用20分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝14.85分钟；IR(KBr)2243cm-1；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.14-8.06(m，1H)，7.45(s，1H)，6.95(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，6.87(brs，1H)，6.54(brs，1H)，6.47(brs，1H)，3.99-3.89(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.21-2.08(m，3H)，1.67(s，3H)。实施例275(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸乙酯
将实施例208B的化合物(2.5mmol)溶于无水乙醇(100mL)和THF(50mL)。加入三乙胺(9mL)和乙醇镁(2.65g，23.2mmol)，将混合物回流30-45分钟，在真空中蒸发溶剂。将剩余物在乙酸乙酯(300mL)和柠檬酸水溶液(pH 2,300mL)之间分配。将乙酸乙酯层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中蒸发溶剂，将剩余物通过硅胶色谱法纯化，其应用Biotage仪器(一般细节参见如上)用Flash 40+M柱体，应用从100％二氯甲烷至100％乙酸乙酯的梯度。在真空中将包含产品的所需部分蒸发，产生838mg(85％)的标题化合物，其如下所述直接应用：MS：398(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.27分钟。实施例276((2S，4R)-4-氯-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(主要的异构体)和(2S，4S)-4-氯-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(次要的异构体)
Figure G2007800327558D01901
主要的异构体           次要的异构体
在氮气下将于无水吡啶(7mL)中的实施例275的化合物(525mg，1.32mmol)冷却至0℃，经30分钟用甲磺酰氯(0.75mL，9.70mmol)慢慢处理。将反应加热至室温过夜，在真空中蒸发溶剂，并将剩余物在乙酸乙酯(165mL)、水(45mL)、和盐水(30mL)中分配。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中蒸发溶剂，并将剩余物溶于二氯甲烷，在真空中蒸发，在高真空干燥。剩余物溶于无水二氯甲烷(8mL)，转移至50mL耐压瓶中，用氮气冲洗，并用四丁基氰化铵(2.00g，7.46mmol)处理。将反应在50℃加热1.5小时，在氮气流下除去大多数溶剂，然后加热无水DMF(4mL)。将反应混合物在85℃加热17小时，冷却，然后在乙酸乙酯(150mL)、水(60mL)、和盐水(30mL)中分配。有机层用水(5x 60mL)和盐水(2x 100mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在真空中蒸发溶剂，并将剩余物溶于THF，在真空中蒸发，且在高真空干燥以产生大约1g的大约2.5∶1的粗制标题化合物的混合物，其没有分离，而如下所述直接应用；MS：416，418(M+H)+，LC/MS保留时间＝2,72(次要的)和2.83(主要的)分钟。实施例277(2S，4R)-4-氯-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(主要的异构体)和(2S，4S)-4-氯-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(次要的异构体)
Figure G2007800327558D01911
主要的异构体                   次要的异构体
在0℃氮气下将于无水THF(45mL)中的2-氟-5-氨基吡啶(1.70g，15.1mmol)的冷溶液用异丙基氯化镁(2.0M，于THF中；7.3mL，14.6mmol)在搅拌中慢慢处理。在10-15分钟后，将该溶液加至实施例276的所有粗制原料(1.32mmol，理论上)中，将混合物在室温搅拌75分钟。加入于甲醇(15mL)中的TFA(140mL)冷溶液，然后将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用23％溶剂B至90％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝9.34分钟，次要的异构体；保留时间＝10.05分钟，主要的异构体)处理以获得作为其游离碱的标题化合物，其按照上述的通用方法应用Waters
Figure G2007800327558D01912
MCX萃取柱体，得到纯的实施例277固体标题化合物170.2mg(26.8％，主要的异构体)和96.5mg(15.2％，次要的异构体)∶(主要的异构体)MS：482，484(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.60分钟；HPLC(方法E)保留时间＝14.45分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.26(s，1H)，8.03(brs，1H)，7.40(s，1H)，7.00(dd，1H，J＝2.8，8.9Hz)，6.87(d，1H，J＝4.3Hz)，6.52-6.50(m，1H)，6.32(brs，1H)，4.91-4.87(m，1H)，4.80-4.74(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，2.69-2.62(m，2H)，1.85-1.78(m，1H)，0.95-0.88(m，2H)，0.75-0.65(m，2H)。(次要的异构体)；MS：482，484(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.50分钟；HPLC(方法E)保留时间＝13.55分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.33(s，1H)，8.05(m，1H)，7.44(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝2.8，9.0Hz)，6.89(d，1H，J＝4.3Hz)，6.53-6.51(m，1H)，6.29(brs，1H)，4.83-4.78(m，2H)，4.16-4.11(m，1H)，3.97(d，1H，J＝12.2Hz)，2.97-2.89(m，1H)，2.66(d，1H，J＝14.4Hz)，1.83-1.76(m，1H)，0.94-0.84(m，2H)，0.73-0.67(m，1H)，0.62-0.56(m，1H)。实施例278(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01921
将实施例277的主要产品(51.9mg，0.108mmol)和甲烷亚磺酸钠(367mg，3.6mmol)溶于无水DMF(1mL)中，并置于0.5-2.0mL微波瓶中，用氮气冲洗，盖帽。将反应在Biotage Initiator Microwave单元中于130-140℃加热3-4小时，然后让其在室温保持70小时。将混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用20％溶剂B至92％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分(保留时间＝8.07分钟)蒸发至干，产生10.1mg(18％)固体标题化合物；MS：526(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.03分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝14.27分钟；500MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.05(brs，1H)，8.02-7.96(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，6.80(dd，1H，J＝3.1，8.9Hz)，6.73-6.69(m，1H)，6.50(dd，1H，J＝2.4，4.6Hz)，6.24(brs，1H)，4.78-4.69(m，1H)，4.25-4.09(m，2H)，3.83-3.75(m，1H)，3.01(s，3H)，2.94-2.81(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)，0.97-0.84(m，2H)，0.78-0.65(m，2H)。实施例279(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01931
将实施例277的次要产品(63.0mg，0.131mmol)和甲烷亚磺酸钠(265mg，2.6mmol)溶于无水DMF(1.3mL)，应用实施例278所述的方法，转换成3.3mg(5％)固体标题化合物；MS：526(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.11分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝14.87分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.25(brs，1H)，8.08-7.99(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.03-6.95(m，1H)，6.91-6.84(m，1H)，6.55-6.48(m，1H)6.25(brs，1H)，5.00-4.94(m，1H)，4.28-4.11(m，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.07(s，3H)，2.84-2.74(m，1H)，2.72-2.63(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)，0.95-0.86(m，2H)，0.72-0.62(m，2H)。实施例280(2S，4S)-4-羟基-N-(吡嗪-2-基)-1-(4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01932
应用5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-3-胺(应用类似于J.Med.Chem.，2001，44(26)，4628-4660中所述的操作方法制备)并按照类似于实施例193A、实施例257、258、和259中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：515(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.41分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.08分钟；500MHz1H NMR(d6-DMSO)δ12.74(brs，1H)，10.46(brs，1H)，9.97(brs，1H)，9.35(brs，1H)，8.34(s，2H)，7.44(brs，1H)，7.14(brs，1H)，6.81(brs，1H)，6.44(brs，1H)，5.22(brs，1H)，4.62(d，1H，J＝8.9Hz)，4.42-4.37(m，1H)，3.74-3.55(m，2H)，2.54-2.46(m，1H)，2.13(d，1H，J＝13.1Hz)，1.37-1.18(m，4H)。实施例281(2S，4S)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1-(4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
应用5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-3-胺(应用类似于J.Med.Chem.，2001，44(26)，4628-4660中所述的操作方法制备)并按照类似于实施例193A、实施例257、258、和256中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：521(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.54分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.43分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.42(brs，1H)，6.93-6.84(m，1H)，6.63(brs，1H)，6.52(brs，1H)，4.96-4.87(m，1H)，4.65-4.54(m，1H)，3.86-3.74(m，2H)，2.66-2.53(m，1H)，2.36(d，1H，J＝13.7Hz)，1.45-1.32(m，2H)，1.31-1.20(m，2H)。实施例282(2S，4R)-4-氟-N-(吡嗪-2-基)-1-(4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01942
应用5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-3-胺(应用类似于J.Med.Chem.，2001，44(26)，4628-4660中所述的操作方法制备)并按照类似于实施例193A、实施例264、265、和266中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：517(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.71分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝17.67分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ9.29(s，1H)，8.34(s，1H)，8.31-8.25(m，1H)，7.38(brs，1H)，6.90-6.72(m，2H)，6.50(brs，1H)，5.43(d，1H，J＝53.1Hz)，4.89-4.79(m，1H)，4.33-4.17(m，1H)，4.04-3.87(m，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.51-2.33(m，1H)，1.41-1.14(m，4H)。实施例283(2S，4R)-4-氟-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01951
应用实施例228B的化合物并按照类似于实施例264、265、和266中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：451(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.81分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.15分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ9.34(brs，1H)，8.34(brs，1H)，8.32-8.27(m，1H)，7.50(brs，1H)，7.45(brs，1H)，7.36(brs，1H)，6.85(brs，1H)，6.50-6.47(m，1H)，5.44(d，1H，J＝53.1Hz)，4.89-4.84(m，1H)，4.47-4.39(m，1H)，4.26(dd，1H，J＝12.8，23.5Hz)，3.98(ddd，1H，J＝3.4，12.8，36.3Hz)，2.86-2.74(m，1H)，2.48-2.32(m，1H)，1.52(d，3H，J＝6.7Hz)，1.49(d，3H，J＝6.7Hz)。实施例284(2S，4S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01961
应用实施例228B的化合物并按照类似于实施例252、253、和254中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：480(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.93分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.78分钟；500MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.45(brs，1H)，8.24(s，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.49(s，1H)，7.41(s，1H)，7.35(s，1H)，6.82(dd，1H，J＝3.4，8.9Hz)，6.67-6.64(m，1H)，6.52(dd，1H，J＝2.4，4.6Hz)，4.73(d，1H，J＝9.4Hz)，4.34-4.27(m，1H)，4.14-4.11(m，1H)，3.97(dd，1H，J＝1.8，11.9Hz)，3.64(dd，1H，J＝4.0，11.9)，3.36(s，3H)，2.63-2.57(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，1.50(d，3H，J＝6.7Hz)，1.46(d，3H，J＝6.7Hz)。实施例285(2S，4S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-羟基-1-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01962
应用实施例228B的化合物并按照类似于实施例257、258、和260中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：466(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.68分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝13.34分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.48(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，6.97(dd，1H，J＝2.8，8.9Hz)，6.85(brs，1H)，6.50-6.47(m，1H)，4.72(d，1H，J＝8.6Hz)，4.57-4.53(m，1H)，4.35-4.27(m，1H)，3.81-3.72(m，2H)，2.60-2.52(m，1H)，2.34(d，1H，J＝13.7Hz)，1.43(d，3H，J＝6.7Hz)，1.40(d，3H，J＝6.7Hz)。实施例2863-(2-((2S，4S)-4-甲氧基-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure G2007800327558D01971
应用实施例166C的化合物并按照类似于实施例252、253、和256中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：469(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.16分钟；HPLC(方法A，但用20分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝10.47分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ7.45(s，1H)，7.36(s，1H)，7.16(brs，1H).7.09(s，1H)，6.90(s，1H)，6.51(s，1H)，4.22-4.14(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.73-3.62(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.34(s，3H)，2.63-2.53(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)。实施例287(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
应用实施例208B的化合物并按照类似于实施例259中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：453(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.02分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝12.97分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.42-7.40(m，1H)，6.85(d，1H，J＝4.6Hz)，6.52-6.48(m，1H)，6.17(brs，1H)，4.92(d，1H，J＝10.1Hz)，4.59-4.55(m，1H)，3.82-3.75(m，2H)，2.63-2.55(m，1H)，2.35(d，1H，J＝13.7Hz)，1.87-1.80(m，1H)，0.98-0.92(m，2H)，0.77-0.72(m，2H)。实施例288(2S，4S)-4-羟基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01981
应用实施例258的化合物并按照类似于实施例259中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：467(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.38分钟；HPLC(方法，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝14.13分钟；HR/MS，实测值467.1708；计算值467.1726；500MHz1HNMR(CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.44-7.37(m，1H)，6.89-6.82(m，1H)，6.53-6.47(m，1H)，6.26(brs，1H)，4.94(d，1H，J＝10.1Hz)，4.60-4.53(m，1H)，3.82-3.75(m，2H)，2.62-2.52(m，1H)，2.38(d，1H，J＝13.7Hz)，1.41(s，3H)，0.95-090(m，2H)，0.78-0.74(m，2H)。实施例289(2S，4S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01982
应用实施例194A的化合物并按照类似于实施例252、253、和254中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：492(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.49分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝16.77分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.00(brs，1H)，7.43(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝2.9，8.7Hz)，6.87(brs，1H)，6.50(brs，1H)，6.42(brs，1H)，4.73(d，1H，J＝9.8Hz)，4.17-4.11(m，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.76-3.69(m，1H)，3.35(s，3H)，2.63-2.55(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，1.36(s，3H)，0.92-0.82(m，2H)，0.75-0.67(m，2H)。实施例290(2S，4S)-4-甲氧基-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D01991
应用实施例194A的化合物并按照类似于实施例252、253、和255中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：475(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.39分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.83分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ9.45(s，1H)，8.29(s，2H)，7.43(s，1H)，6.88(brs，1H)，6.51(brs，1H)，6.39(brs，1H)，4.76(d，1H，J＝10.1Hz)，4.18-4.14(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.71(dd，1H，J＝3.8，11.7Hz)，3.34(s，3H)，2.64-2.58(m，1H)，2.49-2.41(m，1H)，1.38(s，3H)，0.92-0.85(m，2H)，0.75-0.70(m，2H)。实施例291(2S，4S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02001
应用5-异丙基-1H-吡唑-3-胺(应用类似于J.Med.Chem.，2001，44(26)，4628-4660中所述的操作方法制备)并按照类似于实施例193A、实施例252、253、和254中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：480(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.46分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝16.13分钟；500MHz1HNMR(CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.00(brs，1H)，7.44(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝2.8，8.9Hz)，6.90-6.87(m，1H)，6.53-6.50(m，2H)，4.75(d，1H，J＝10.4Hz)，4.17-4.13(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.76-3.71(m，1H)，3.36(s，3H)，2.93-2.85(m，1H)，2.58(d，1H，J＝13.4Hz)，2.49-2.38(m，1H)，1.23(d，3H，J＝6.7Hz)，1.19(d，3H，J＝6.7Hz)。实施例292(2S，4R)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02002
按照类似于实施例266中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：480(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.54分钟；HPLC(方法F)保留时间＝17.64分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.02(brs，1H)，7.37(s，1H)，7.00(dd，1H，J＝2.8，8.8Hz)，6.86(brs，1H)，6.49(brs，1H)，6.40(brs，1H)，5.43(d，1H，J＝53.1Hz)，4.83-4.76(m，1H)，4.31-4.16(m，1H)，3.98-3.80(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.49-2.32(m，1H)，1.40(s，3H)，0.94-0.89(m，2H)，0.78-0.72(m，2H)。实施例293(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02011
应用实施例203A的化合物并按照类似于实施例256中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：455(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.46分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝16.24分钟；500MHz 1H NMR(d6-DMSO)δ13.15(brs，1H)，12.07(brs，1H)，10.26(brs，1H)，8.46(s，1H)，7.34(brs，1H)，7.11(brs，1H)，6.41(brs，1H)，6.31(brs，1H)，5.47(d，1H，J＝53.1Hz)，4.96-4.81(m，1H)，4.15-3.99(m，1H)，3.97-3.77(m，1H)，2.82-2.66(m，1H)，2.39-2.20(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)，0.99-0.83(m，2H)，0.80-0.66(m，2H)。实施例294(2S，4R)-4-氟-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02012
应用实施例265的化合物并按照类似于实施例256中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：469(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.44分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝17.69分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.33(brs，1H)，6.82(brs，1H)，6.51-6.44(m，1H)，6.25(brs，1H)，5.44(d，1H，J＝53.4Hz)，4.99-4.91(m，1H)，4.24(dd，1H，J＝12.8，23.5Hz)，4.02-3.86(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.47-2.30(m，1H)，1.47(s，3H)，1.04-0.94(m，2H)，0.85-0.76(m，2H)。实施例295(2S，4S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-羟基-1-(4-(5-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02021
应用5-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(应用类似于J.Med.Chem.，2001，44(26)，4628-4660中所述的操作方法制备)并按照类似于实施例193A、实施例257、258、和260中所述的操作方法，得到固体标题化合物；MS：506(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.34分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝14.65分钟；500MHz1HNMR(CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.12(brs，1H)，7.74(brs，1H)，7.44(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，6.92-6.88(m，1H)，6.53(dd，1H，J＝2.5，4.3Hz)，4.73-4.69(m，1H)，4.62-4.57(m，1H)，3.87-3.73(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，2.64-2.56(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)。实施例296(2S，4R)-4-氰基-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02031
应用(2S，4R)-4-氰基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(由购自Anaspec的(2S，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氰基吡咯烷-2-羧酸且应用4N HCl二噁烷脱保护制得)和实施例1C的化合物，并按照与实施例179(但在130℃而不是155℃)和实施例202中所述相关的操作方法，得到固体标题化合物；MS：473(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.31分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝16.47分钟；IR(KBr)2251cm-1；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.99(brs，1H)，7.43(s，1H)，7.00(dd，1H，J＝3.1，8.9Hz)，6.89(s，1H)，6.52(s，1H)，6.28(brs，1H)，4.93-4.83(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.64-3.54(m，1H)，2.75-2.67(m，1H)，2.66-2.56(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，0.93-0.86(m，2H)，0.72-0.60(m，2H)。实施例297(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure G2007800327558D02032
将无水甲醇(800mL)搅拌并冷却至0℃，用乙酰氯(15.4mL，217mmol)经15分钟慢慢处理。将该溶液在0℃搅拌15分钟，在室温保持2-3小时。然后加入原料216A(8.00g，21.7mmol)，将反应在室温搅拌过夜。在真空中蒸发粗制反应混合物，将其在乙酸乙酯(1500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配。有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中蒸发溶剂，将剩余物用二氯甲烷(300mL)和甲醇(50mL)处理。通过过滤收集生成的固体，在真空中干燥，产生2.40g(26％)标题化合物。滤液通过硅胶色谱法纯化，其应用Biotage仪器(一般细节参见如上)用Flash 65+M柱体，应用从100％二氯甲烷至10％甲醇的二氯甲烷的梯度。在真空中将包含产品的所需部分蒸发，产生另外的固体标题化合物4.77g(51％)，其如下所述直接应用：MS：384(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.91分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝12.32分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ7.35(brs，1H)，6.83(brs，1H)，6.51-6.40(m，2H)，4.80-4.72(m，1H)，4.62-4.52(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.72-3.60(m，4H)，2.42-2.34(m，1H)，2.26-2.14(m，1H)，1.99-1.91(m，1H)，1.08-0.71(m，4H)。实施例298(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(2H-四唑-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(主要的异构体)和(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(1H-四唑-1-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(次要的异构体)主要的异构体                   次要的异构体
在室温氮气下将于无水THF(4.5mL)中的实施例297的化合物(212.0mg，0553mmol)、三苯基膦(662.0mg，2.524mmol)、和1H-四唑(196.7mg，2.81mmol)的混悬液搅拌，用偶氮二羧酸二异丙酯(475μl，2.41mmol)经2-3分钟慢慢处理。将混合物在室温搅拌3小时，用水(70μl)淬火，用甲醇(12mL)稀释。然后将反应混合物通过制备的HPLC(11分钟内应用22％溶剂B至85％溶剂B)纯化。将包含主要产品的所需部分(保留时间＝9.02分钟)处理以获得作为其游离碱的标题化合物(主要的异构体)，其按照上述的通用方法应用2克(20cc)Phenomenex Strata-XL-C萃取柱体，产生纯的实施例298的固体标题化合物(主要的异构体)82.6mg(34％)。类似地，可获得次要的异构体(保留时间＝8.15分钟)。主要的异构体的数据：MS：436(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.13分钟；(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.20分钟；500MHz 1H NMR(CD3OD)δ8.75(s，1H)，7.38(s，1H)，6.86-6.82(m，1H)，6.48(s，1H)，6.31(brs，1H)，5.63-5.57(m，1H)，4.91(dd，1H，J＝3.5，9.3Hz)，4.48-4.42(m，1H)，4.36-4.30(m，1H)，3.56(s，3H)，3.23-3.17(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.04-0.96(m，2H)，0.84-0.77(m，2H)。实施例299(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-(2H-四唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02051
应用与实施例254相关的操作方法，将实施例298的主要异构体(46.4mg，0.107mmol)转化为以固体得到的实施例299的标题化合物(46.4mg，84％)；MS：516(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.05分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.01分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.69(s，1H)，8.11(s，1H)，7.83(brs，1H)，7.46(s，1H)，6.93(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，6.90(d，1H，J＝4.0Hz)，6.54(dd，1H，J＝2.6，4.4Hz)，6.28(brs，1H)，5.66-5.61(m，1H)，4.90(dd，1H，J＝2.7，10.1Hz)，4.62(d，1H，J＝11.9Hz)，4.38-4.31(m，1H)，3.34-3.30(m，1H)，3.20-3.09(m，1H)，1.81-1.74(m，1H)，0.90-0.83(m，2H)，0.71-0.65(m，1H)，0.61-0.55(m，1H)。实施例300(2S，4S)-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02061
应用与实施例298相关的操作方法，将实施例217的化合物(60.0mg，0.129mmol)和4-氰基吡唑(48.2mg，0.518mmol)转化为以固体得到的实施例300的标题化合物(11.5mg，16.5％)；MS：539(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.22分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝16.74分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.46(s，1H)，8.18(brs，1H)，7.91(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.44-7.42(m，1H)，6.98(dd，1H，J＝3.0，8.9Hz)，6.89(d，1H，J＝3.4Hz)，6.52(dd，1H，J＝2.4，4.6Hz)，6.24(brs，1H)，5.19-5.13(m，1H)，4.83-4.78(m，1H)，4.30-4.23(m，2H)，3.00-2.95(m，2H)，1.81-1.74(m，1H)，0.91-0.82(m，2H)，0.70-0.64(m，1H)，0.61-0.55(m，1H)。实施例301(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
应用与实施例298和实施例254相关的操作方法，将实施例297的化合物(110.0mg，0.287mmol)和5-甲基-1H-四唑(96.0mg，1.15mmol)转化为以固体得到的实施例301的标题化合物(8.5mg，5.6％)；MS：530(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.21分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.58分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.88(brs，1H)，7.45(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝2.8，8.9Hz)，6.89(d，1H，J＝4.3Hz)，6.53(dd，1H，J＝2.6，4.4Hz)，6.25(brs，1H)，5.56-5.51(m，1H)，4.90-4.87(m，1H)，4.58(d，1H，J＝11.9Hz)，4.28(dd，1H，J＝5.6，12.0Hz)，3.31-3.25(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.38(s，3H)，1.81-1.74(m，1H)，0.92-0.82(m，2H)，0.72-0.65(m，1H)，0.60-0.54(m，1H)。实施例302(2S，4S)-4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02071
应用与实施例298和实施例254相关的操作方法，将实施例297的化合物(75.0mg，0.196mmol)和4-氯吡唑(68.6mg，0.666mmol)转化为以固体得到的实施例302的标题化合物(29.0mg，27％)；MS：548，550(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.421分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝18.07分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.90(brs，1H)，7.45-7.39(m，2H)，6.99-6.94(m，1H)，6.88(s，1H)，6.52(s，1H)，6.29(brs，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.80-475(m，1H)，4.29(d，1H，J＝11.6Hz)，4.22-4.16(m，1H)，2.98-2.90(m，2H)，1.83-1.75(m，1H)，0.92-0.82(m，2H)，0.72-0.66(m，1H)，0.64-0.57(m，1H)。实施例303(2S，4S)-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
应用与实施例298和实施例254相关的操作方法，将实施例297的化合物(61.9mg，0.162mmol)和4-溴吡唑(81.6mg，0.555mmol)转化为以固体得到的实施例303的标题化合物(29.7mg，31％)；MS：592，594(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.42分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝18.16分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.94(s，1H)，7.89(brs，1H)，7.47-7.42(m，2H)，6.99-6.95(m，1H)，6.88(s，1H)，6.52(s，1H)，6.28(brs，1H)，5.10-5.04(m，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.34-4.29(m，1H)，4.232-4.17(m，1H)，2.99-2.92(m，2H)，1.83-1.75(m，1H)，0.92-0.83(m，2H)，0.72-0.66(m，1H)，0.63-0.57(m，1H)。实施例304(2S，4S)-4-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02082
应用与实施例298和实施例254相关的操作方法，将实施例297的化合物(61.9mg，0.162mmol)和2-氯咪唑(57.0mg，0.5515mmol)转化为以固体得到的实施例304的标题化合物(14.0mg，16％)；MS：548，550(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.18分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝16.16分钟。实施例305(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02091
应用与实施例298相关的操作方法，将实施例297的化合物(59.4mg，0.155mmol)和1H-1，2，3-三唑(50.4mg，0.73mmol)转化为主要的[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)；36.3mg；54％]和次要的[(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)；17.3mg；26％]三唑甲酯区域异构体(regioisomers)的混合物，其通过制备的HPLC(11分钟内应用25％溶剂B至95％溶剂B)分离。将包含产品的所需部分(保留时间＝7.59分钟，次要的异构体；保留时间＝8.90分钟，主要的异构体)，按照上述的通用方法应用Waters
Figure G2007800327558D02092
MCX萃取柱体处理为其相应的游离碱。然后应用与实施例254相关的操作方法，将主要的异构体(32.0mg，0.074mmol)转化为以固体得到的实施例305的标题化合物(29.0mg，76％)；MS：515(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.26分钟；HPLC(方法A)保留时间＝10.22分钟。实施例306(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
应用与实施例298和实施例254相关的操作方法，将实施例297的化合物(64.5mg，0.168mmol)和1，2，4-三唑(53.1mg，0.769mmol)转化为以固体得到的实施例306的标题化合物(29.7mg，44％)；MS：515(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.12分钟；HPLC(方法)保留时间＝8.85分钟。实施例307(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02102
应用与实施例298和实施例254相关的操作方法，将实施例297的化合物(102.0mg，0.266mmol)和4，5-二氯咪唑(184.0mg，1.343mmol)转化为以固体得到的实施例307的标题化合物(21.9mg，14％)；MS：582，584(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.58分钟；HPLC(方法C，但用30分钟而不是20分钟的梯度)保留时间＝17.20分钟。实施例308(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(2，4-二氟苯氧基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02111
应用与实施例298和实施例254相关的操作方法，将实施例297的化合物(204.0mg，0.532mmol)和2，4-二氟苯酚(150μl，1.57mmol)转化为以固体得到的实施例307的标题化合物(38.7mg，19％)；MS：576(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.75分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝19.94分钟。实施例309(2S，4S)-4-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
应用与实施例298相关的操作方法，将实施例217的化合物(39.8mg，0.860mmol)和4-溴-2-氟苯酚(35μl，0.320mmol)转化为以固体得到的实施例309的标题化合物(24.0mg，44％)；MS：636，638(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.85分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝21.35分钟。实施例310(2S，4R)-N-(吡嗪-2-基)-4-(2H-四唑-2-基)-1-(4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02121
应用与实施例298相关的操作方法，将实施例280的化合物(48.2mg，0.094mmol)和1H-四唑(46.8mg，0.667mmol)转化为以固体得到的实施例310的标题化合物(7.3mg，13.7％)；MS：567(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.45分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝25.18分钟。实施例311(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-(2H-四唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02122
应用与实施例298相关的操作方法，将实施例208的化合物(30.0mg，0.065mmol)和1H-四唑(38.0mg，0.542mmol)转化为以固体得到的实施例311的标题化合物(15.8mg，47.4％)；MS：516(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.20分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝16.38分钟。实施例312(2S，4S)-4-氰基-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02131
应用(2S，4S)-4-氰基吡咯烷-2-羧酸、三氟乙酸盐(通过其相应甲酯的标准水解作用制得，参见J.Med.Chem.，1988，31，875-885)和实施例1C的化合物，并按照与实施例252和271中所述相关的操作方法，得到固体标题化合物；MS：473(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.00分钟；HPLC(方法A，但用30分钟而不是15分钟的梯度)保留时间＝15.47分钟。实施例3132-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure G2007800327558D02132
向实施例1B化合物(2.83g，15.1mmol)于异丙醇(50mL)的混悬液中，加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氨烷(hexamethyldisilazane)(13.0mL，61.6mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(2.8mL，16.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，期间固体沉淀析出。将混合物在-20C冷却45分钟，过滤，用冷异丙醇(30mL)洗涤。在真空中干燥过夜后，得到纯的固体标题化合物2.43g(95％)；MS：169，171(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.65分钟；500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.54(m，1H)，6.71-6.61(m，2H)，5.98-5.71(brs，2H)。实施例314(S)-1-(4-氨基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D02141
氮气下，向火焰干燥的100mL耐压瓶中，加入(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(4.98g，38.6mmol)、叔丁醇钾(4.28g，38.1mmol)、和11mL无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.60mL，9.2mmol)，将生成的混悬液用氮气冲洗，磁力搅拌，超声处理直至几乎所有的固体溶解。然后加入实施例313的化合物(900.0mg，5.32mmol)，将生成的溶液用氮气冲洗，然后在155℃加热63小时。将反应冷却至室温，用1N HCl水溶液(42.0mL)处理，在真空中部份地浓缩，然后通过制备的HPLC(10分钟内应用12％溶剂B至80％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分浓缩，得到1.05g(52％)固体标题化合物(TFA盐)：MS：262(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.74分钟；500MHz1H NMR(CD3OD)δ7.52-7.49(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.21(m，3H)，1.73(s，3H)。实施例315(S)-1-(4-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D02142
将实施例314的化合物(201.7mg，0.538mmol)溶于无水THF(4.0mL)中，在搅拌中氮气下用氢化钠(109.0mg，4.54mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌10分钟，加入2-氯-5-氰基噻唑(127.0mg，0.878mmol)。在室温17.5小时后，再次加入氢化钠(282mg，11.8mmol)和2-氯-5-氰基噻唑(165.0mg，1.14mmol)，然后将混合物在室温搅拌5小时。将反应冷却至室温，用于甲醇(8mL)中的三氟乙酸(800μl)的冷溶液处理，然后通过制备的HPLC(10分钟内应用15％溶剂B至100％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分浓缩，得到107mg(41％)固体标题化合物(TFA盐)，其如下所述直接应用：MS：370(M+H)+，LC/MS保留时间＝1.86分钟。实施例316(S)-1-(4-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02151
应用类似于实施例271中所述的操作方法，除了应用DMSO为溶剂代替NMP且制备的HPLC部分在真空中浓缩外，将实施例315的化合物(46.6mg，0.096mmol)转化为实施例316的标题化合物(20mg，36％，TFA盐)：MS：464(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.84分钟。实施例317(S)-2-(2-(2-(6-氟吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺
Figure G2007800327558D02152
将磁力搅拌的实施例316的化合物(20mg，0.035mmol于DMSO(3mL)中的溶液连续用10N氢氧化钠水溶液(200μl)、30％过氧化氢(200μl)、水(400μl)、和另外的30％过氧化氢(200μl)处理。将混合物在60℃加热15分钟，冷却，用冰醋酸(160mg)的甲醇(5mL)溶液处理，然后通过制备的HPLC(10分钟内应用16％溶剂B至100％溶剂B)纯化。将包含产品的所需部分浓缩，得到7.7mg(37％)固体标题化合物(TFA盐)：MS：482(M+H)+，LC/MS保留时间＝2.43分钟；HPLC(方法F)保留时间＝14.25分钟。实施例318(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G2007800327558D02161
318A.(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800327558D02162
将(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(3.39g，20.0mmol)混悬于NMP(25mL)中，向其中加入5M NaOH(4.00mL，20.0mmol)、随后加入DIPEA(1.92mL，11.0mmol)和2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.37g，5.00mmol)。将反应混合物在135℃加热3天，然后冷却至室温。将反应用水(500mL)稀释，用EtOAc(2x 250mL)洗涤。排出有机层，用1N HCl调节水层至pH 2-3，用EtOAc(2x 250mL)萃取。将合并后的提取物用盐水洗涤(250mL)，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。将生成的剩余物与水(500mL)一起剧烈地摇动，通过真空过滤移出沉淀。将固体再次与水(150mL)一起剧烈地摇动，经真空过滤干燥，得到稍微不纯的318A(974mg，52％)。318A具有分析的HPLC保留时间＝1.73分钟(Waters XBridge 4.6x 50mm，含有10mM醋酸铵的5-95％乙腈水溶液，经历5分钟)和LC/MS M++1＝372。318B.(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure G2007800327558D02171
将稍微不纯的(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(900mg，大约2.19mmol)溶于MeOH(22mL)中，并冷却至0℃。加入乙酰基氯(156mL，21.9mmol)，将反应在0℃搅拌几分钟，然后加热至室温。16小时后，将在真空中反应浓缩。将剩余物用EtOAc(300mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(300mL)、水(300mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。化合物经硅胶快速色谱法(0-50％90∶10∶1[CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH]/CH2Cl2)纯化，得到318B(564mg，66％)。318B具有分析的HPLC保留时间＝1.93分钟(Waters XBridge 4.6x 50mm，含有10mM醋酸铵的5-95％乙腈水溶液，经历5分钟)和LC/MS M++1＝386。318C.(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
将1，2，4-噻二唑-5-胺(656mg，6.49mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(30mL)，并在冰浴器至冷却。慢慢加入甲基溴化镁(3.0M，于二乙醚中，2.16mL，6.49mmol)，将混合物搅拌20分钟。将反应加热至室温，加入(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(250mg，0.649mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，然后冷却至室温。加入水(200mL)，将反应用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并后的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。用MeOH重结晶得到标题化合物(90mg，30％)，其具有分析的HPLC保留时间＝3.02分钟(Phenomenex Luna 4.6x 50mm，含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液，经历5分钟)和LC/MS M++1＝455。

Claims (21)

1.式I的化合物、或其药学上可接受的盐或互变异构体
Figure FSB00001075337900011
其中：
Q1为杂芳基；
X为C＝O；
R1、R2、和R3独立为氢、烷基；
R4为氢、烷基、环烷基；
R5为氢、烷基；
R6独立为氢、烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；
n为0、1或2；
R7和R8独立为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基，
其中“烷基”是指直链或支链未取代的具有1-7个碳原子的烃基团，
其中“杂芳基”选自吡啶、四唑、吲唑，
其中“芳基”选自苯基、萘基、联苯基和二苯基，
其中“环烷基”是指饱和的环烃环系，含有1-3个环且每个环含有3-7个碳原子，
其中“杂环”是指完全饱和或不饱和的、芳族或非芳族环基团，它是4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子，其中含杂原子的杂环基的每个环具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
其中取代基包括一或多个如上所述的烷基或芳基烷基，其中“芳基烷基”选自苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基次乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基次乙-1-基、萘并苄基、和2-萘并苯基乙-1-基。
2.式II的化合物、或其药学上可接受的盐或互变异构体
Figure FSB00001075337900021
其中：
R1和R2独立为氢、烷基；
R3为氢、烷基；
R4为氢、烷基、环烷基；
R5为氢、具有1-4个碳原子的烷基；
R6独立为氢、烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；
n为0、1或2；
R7和R8独立选自为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基，
其中“烷基”是指直链或支链未取代的具有1-7个碳原子的烃基团，
其中“杂芳基”选自吡啶、四唑、吲唑，
其中“芳基”选自苯基、萘基、联苯基和二苯基，
其中“环烷基”是指饱和的环烃环系，含有1-3个环且每个环含有3-7个碳原子，
其中“杂环”是指完全饱和或不饱和的、芳族或非芳族环基团，它是4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子，其中含杂原子的杂环基的每个环具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
其中取代基包括一或多个如上所述的烷基或芳基烷基，其中“芳基烷基”选自苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基次乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基次乙-1-基、萘并苄基、和2-萘并苯基乙-1-基。
3.式III的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体
其中：
R1和R2独立为氢、烷基；
R3为氢、烷基；
R4为氢、烷基、环烷基；
R5为氢、具有1-4个碳原子的烷基；
R6独立为氢、烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；
n为0、1或2；
R7和R8独立为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基，
其中“烷基”是指直链或支链未取代的具有1-7个碳原子的烃基团，
其中“杂芳基”选自吡啶、四唑、吲唑，
其中“芳基”选自苯基、萘基、联苯基和二苯基，
其中“环烷基”是指饱和的环烃环系，含有1-3个环且每个环含有3-7个碳原子，
其中“杂环”是指完全饱和或不饱和的、芳族或非芳族环基团，它是4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子，其中含杂原子的杂环基的每个环具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
其中取代基包括一或多个如上所述的烷基或芳基烷基，其中“芳基烷基”选自苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基次乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基次乙-1-基、萘并苄基、和2-萘并苯基乙-1-基。
4.根据权利要求1的化合物，包括：
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(4-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4R)-N-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4R)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S，4S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，和
(2S，4S)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。
6.药物组合物，其包括一种或多种根据权利要求1-5的化合物和药学上可接受的载体。
7.药物组合物，其包括与药学上可接受的载体结合的一种或多种根据权利要求1-5的化合物和一种或多种其它抗癌剂或细胞毒剂。
8.权利要求1-5任何一项的化合物在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的用途。
9.权利要求8的用途，其中增生性疾病为癌症。
10.权利要求9的用途，其中癌症选自前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌，成神经细胞瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤和急性骨髓性白血病AML。
11.权利要求9的用途，其中癌症是胰脏管腺癌。
12.权利要求9的用途，其中癌症是成神经管细胞瘤。
13.权利要求1-5任何一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于有需要的哺乳动物内调节蛋白激酶活性。
14.权利要求13的用途，其中所述蛋白激酶包括一种或多种蛋白酪氨酸激酶。
15.权利要求14的用途，其中所述蛋白酪氨酸激酶选自一种或多种CDK2/细胞周期蛋白E、Flt-3、Fak、GSK-3β、IGF-1R、IR、JAK2、Kit、Lck、Met、PDGFRβ、PKCα、Src、TrkA、TrkB、VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
16.权利要求15的用途，其中所述蛋白酪氨酸激酶为IGF-1R。
17.权利要求1-5任何一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于有需要的哺乳动物内治疗蛋白激酶PK相关的病症。
18.权利要求17的用途，其中蛋白激酶PK相关的病症为IGF-1R相关的病症，且选自癌症、糖尿病、自身免疫性疾病、衰老、肢端肥大症和克罗恩病。
19.权利要求18的用途，其中癌症选自前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌，成神经细胞瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤和急性骨髓性白血病AML。
20.权利要求18的用途，其中癌症是胰脏管腺癌。
21.权利要求18的用途，其中癌症是成神经管细胞瘤。
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