BRPI0714359A2 - inibidores de pirrolotriazina cinase - Google Patents

Abstract

INIBIDORES DE PIRROLOTRIAZINA CINASE. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula 1 e saís farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos de fórmula 1 inibem a atividade de tirosina cinase desse modo tornando-os úteis como agentes anticâncer e para o tratamento de mal de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE PIRROLOTRIAZINA CINASE". Campo da Invenção

A invenção refere-se a novos compostos de pirrolotriazina que são úteis como agentes anticâncer. Esta invenção também refere-se a um método de uso dos compostos no tratamento de doenças proliferativas e outras às composições farmacêuticas que contêm os compostos. Antecedentes

A invenção refere-se a compostos que inibem enzimas de tirosi- na cinase, composições que contêm tirosina cinase inibindo compostos e métodos empegando-se inibidores de enzima de tirosina cinase para tratar de doenças que são caracterizadas por uma superexpressão ou super- regulação de atividade de tirosina cinase tal como câncer, diabetes, reeste- nose, arteriosclerose, psoríase, mal de alzeheimer, doença angiogênica e distúrbios imunológicos (Powis, G.; Workman P. Signaling Targets For The Development of Câncer Drugs. Anti-cancer Drug Design (1994), 9: 263-277; Merenmies, J.; Parada, L. F.; Henkemeyer, M. Receptor Tirosine Kinase Signaling in Vascular Development. Cell Growth Differ (1997) 8: 3-10; Shaw- ver, L. K.; Lipsosn, K. E.; Fong, T. A. T.; McMahon, G.; Plowman, G. D.; S- trawn, L. M. Receptor Tirosine Kinase As Targets For Inhibition of Angio- genesis. Drug Discovery today(1997) 2: 50-63; todos aqui incorporados por referência).

Tirosina cinases desempenham um papel crítico em transdução de sinal para várias funções celulares incluindo proliferação celular, carcino- gênese, apoptose, e diferenciação celular. Inibidores destas enzimas são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças proliferativas que são de- pendentes destas enzimas. Forte evidência epidemiológica sugere que a superexpressão ou ativação de proteína tirosina cinases receptoras condu- zindo à sinalização mitogênica constitutiva seja um fator importante em um número crescente de malignidades humanas. Tirosina cinases que foram implicadas nestes processos incluem Abi, CDK'S, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, Flt-3, GSK-3, GSKbeta-3, HER-2, IGF-1R, IR, Jak2, LCK1 MET1 PDGF, Src, Tie-2, TrkA1 TrkB e VEGF. Conseqüentemente, há uma neces- sidade contínua de investigar novos compostos que possam ser emprega- dos para regular ou inibir enzimas de tirosina cinase. Sumário da Invenção A invenção é direcionada a compostos tendo Fórmula I que ini-

bem enzimas de tirosina cinase para o tratamento de câncer.

Além disso, a invenção é direcionada a métodos para tratamen- to de uma condição associada a um ou mais inibidores de tirosina cinase compreendendo administrar a um mamífero com necessidade de tal trata-

mento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I e opcionalmente um ou mais agentes anticâncer diferentes.

A invenção também fornece métodos para tratamento de câncer empregando os compostos da invenção sozinhos ou juntos com um ou mais agentes anticâncer diferentes.

Descrição Detalhada da Invenção

A invenção fornece compostos de fórmula I, composições far- macêuticas empregando tais compostos e métodos de empregar tais com- postos.

De acordo com a invenção, nesse contexto descrito compostos

de fórmula I

(R«)n

ι

(D

em que:

Q1 é arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; X é C=O, C=S1 C=NR9 ou CH2; R11 R21 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substi- tuído, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, alcanoíla, alcanoíla substituída, a- mino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, amida, amida substituída, carbamato, ureído, ciano, sulfonamido, sulfonamido substituído, alquilsulfona, nitro, tio, tioalquila, al- quiltio, amino dissubstituído, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicar- bonila, alquilcarbonilóxi, carbamoíla, carbamoíla substituída, alquenila, al- quenila substituída, alquinila, alquinila substituída, ou alquilcarbonila;

R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, halo- gênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, arilóxi, arilalquila, arilalquilóxi, alcanoíla, alcanoíla substituída, alcanoilóxi, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, hidroxialquila, amino dissubstituído, amida, amida substituída, carbamato, carbamato subs- tituído, ureído, ciano, sulfonamida, sulfonamida substituída, alquilsulfona, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquilalquila, ciclo- alquilalcóxi, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbó- xi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, carbamoíla, alquenila, alquenila substi- tuída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, hete- roarila substituída, heteroarilóxi, arileteroarila, arilalcoxicarbonila, heteroari- lalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, ariloxiarila, heterociclo, heterociclo substituído, alquilcarbonila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, hete- rolaquenila substituída, heteroalquinila, heteroalquinila substituída, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, aroilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquil- tio, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, alquilsulfonila, arilcarbonilamino, ou alqui- laminocarbonila;

R5 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila ou alquila substituída;

R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquilideno, alquilideno substituído, hidróxi, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, arilóxi, arilalquila, arilalquilóxi, alcanoíla, alcanoíla substituí- da, alcanoilóxi, amino, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, hidroxialquila, amino dissubstituído, amida, amida substituída, carbamato, carbamato substituído, ureído, ciano, sulfonamida, sulfonamida substituída, alquilsulfona, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, car- bamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, arileteroa- rila, arilalcoxicarbonila, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, arilo- xiarila, heterociclo, heterociclo substituído, alquilcarbonila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, heteroalquinila, he- teroalquinila substituída, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, aroilami- no, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, al- quilsulfonila, arilcarbonilamino, ou alquilaminocarbonila; η é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou

quando η = 2 e R6 são substituintes geminais, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; ou quando η = 2 e R6 são substituinte 1,2-cis, eles podem juntos

formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado fundido de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído; ou

quando η = 2, e R6 são 1,3-cis substituintes, eles podem juntos formar uma ponte de aquila ou heteroalquila de 1 a 4 membros opcional- mente substituída; ou

quando houver dois R6 no mesmo carbono, eles podem juntos formar uma carbonila (C=O) ou grupo alquilideno (C=CHR9);

R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substitu- ída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, heteroalquinila, ou heteroalquinila substituída ou R7 e R8 podem ser considerados juntos para formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 4 a 8 membros monocíclico op- cionalmente substituído; ou um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 7 a 12 membros bicíclico opcionalmente substituído;

R9 é hidrogênio ou alquila inferior;

ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente a- ceitável destes.

Exemplos não Iimitantes de estruturas contempladas para R6 quando η = 2 (tal como definido acima), incluem as seguintes:

Λ H ~ ^ JA<CH2)n

(CH2)m (CH2)m

m= 1,23,4 m=1.23,4 m= 1,2,3,4

Y= C, O, N (heteroponte)

Em outro aspecto da invenção, nesse contexto são descritos os

compostos de fórmula I

(Cq1Vr4

fN m

V-Nv ^ >T N f vN HTX I

Ri yJ Rr

(Re>n I

(I)

em que:

Q1 é heteroarila ou heteroarila substituída; X é C=O1 C=S1 C=NR9 ou CH2; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila

substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, haloalquila, haloal- cóxi, alcanoíla, alcanoíla substituída, amino, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, amida, amida substituída, carbamato, ureído, ciano, sulfonamido, sulfonamido substituído, alquilsulfo- na, cicloalquila, cicloalquila substituída, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, amino dissubstituído, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquil- carbonilóxi, carbamoíla, carbamoíla substituída, alquenila, alquenila substitu- ída, alquinila, alquinila substituída, ou alquilcarbonila;

R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituída ou halogênio;

R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, halo- gênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, arilóxi, arilalquila, arilalquilóxi, alcanoíla, alcanoíla substituída, alcanoilóxi, amino, aminoalquila, aminoalquila substitu- ída, alquilamino, alquilamino substituído, hidroxialquila, amino dissubstituído, amida, amida substituída, carbamato, carbamato substituído, ureído, ciano, sulfonamida, sulfonamida substituída, alquilsulfona, heterocicloalquila, hete- rocicloalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, nitro, tio, tioal- quila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquil- carbonilóxi, carbamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hete- roarilóxi, arileteroarila, arilalcoxicarbonila, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, ariloxiarila, heterociclo, heterociclo substituído, alquilcarbonila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heterolaquenila substituída, hete- roalquinila, heteroalquinila substituída, arilamino, arilalquilamino, alcanoila- mino, aroilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonila, arilalquil- sulfonila, alquilsulfonila, arilcarbonilamino ou alquilaminocarbonila;

R5 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila ou alquila substituída;

R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquilideno, alquilideno substituído, hidróxi, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, arilóxi, arilalquila, arilalquilóxi, alcanoíla, alcanoíla substituí- da, alcanoilóxi, amino, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, hidroxialquila, amino dissubstituído, amida, amida substituída, carbamato, carbamato substituído, ureído, ciano, sulfonamida, sulfonamida substituída, alquilsulfona, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, car- bamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, arileteroa- rila, arilalcoxicarbonila, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, arilo- xiarila, heterociclo, heterociclo substituído, alquilcarbonila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, heteroalquinila, he- teroalquinila substituída, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, aroilami- no, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, al- quilsulfonila, arilcarbonilamino, ou alquilaminocarbonila; η é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou

quando η = 2 e R6 são substituintes geminais, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; ou

quando η = 2 e R6 são substituinte 1,2-cis, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado fundido de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído; ou quando η = 2, e R6 são 1,3-cis substituintes, eles podem juntos

formar uma ponte de aquila ou heteroalquila de 1 a 4 membros opcional- mente substituída; ou

quando houver dois R6 no mesmo carbono, eles podem juntos formar uma carbonila (C=O) ou grupo alquilideno (C=CHR9); R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila

substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substitu- ída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, heteroalquinila, ou heteroalquinila substituída ou R7 e R8 consi- derados juntos podem formar um anel carboxílico ou

heterocíclico saturado ou não-saturado de 4 a 8 membros monocíclico op- cionalmente substituído; ou um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 7 a 12 membros bicíclico opcionalmente substituído; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável des- tes.

Em um outro aspecto da invenção, nesse contexto são descritos compostos de fórmula

(D

em que:

Q1 é pirazol ou imidazol;

R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, haloalquila, haloal- cóxi, alcanoíla, alcanoíla substituída, amino, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, amida, amida substituída, carbamato, ureído, ciano, sulfonamido, sulfonamido substituído, alquilsulfo- na, cicloalquila, cicloalquila substituída, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, amino dissubstituído, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquil- carbonilóxi, carbamoíla, carbamoíla substituída, alquenila, alquenila substitu- ída, alquinila, alquinila substituída, ou alquilcarbonila;

R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituída ou halogênio;

R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, amida, amida substi- tuída, cicloalquila ou cicloalquila substituída;

R5 é hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída;

R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquilideno, alquilideno substituído, hidróxi, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, arilóxi, arilalquila, arilalquilóxi, alcanoíla, alcanoíla substituí- da, alcanoilóxi, amino, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, hidroxialquila, amino dissubstituído, amida, amida substituída, carbamato, carbamato substituído, ureído, ciano, sulfonamida, sulfonamida substituída, alquilsulfona, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, car- bamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, arileteroa- rila, arilalcoxicarbonila, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, arilo- xiarila, heterociclo, heterociclo substituído, alquilcarbonila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, heteroalquinila, he- teroalquinila substituída, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, aroilami- no, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, al- quilsulfonila, arilcarbonilamino, ou alquilaminocarbonila; η é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou

quando η = 2 e R6 são substituintes geminais, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; ou

quando η = 2 e R6 são substituinte 1,2-cis, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado fundido de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído; ou

quando η = 2, e R6 são 1,3-cis substituintes, eles podem juntos formar uma ponte de aquila ou heteroalquila de 1 a 4 membros opcional- mente substituída; ou

quando houver dois R6 no mesmo carbono, eles podem juntos formar uma carbonila (C=O) ou grupo alquilideno (C=CHR9);

R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substitu- ída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, heteroalquinila, ou heteroalquinila substituída ou R7 e R8 consi- derados juntos podem formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 4 a 8 membros monocíclico op- cionalmente substituído; ou um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 7 a 12 membros bicíclico opcionalmente substituído; ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente a- ceitável destes.

Em outro aspecto da invenção, nesse contexto são descritos compostos de fórmula Il

N-NH

em que:

R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, amino, amino subs- tituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino subs- tituído, amida, amida substituída, carbamato, ureído ou ciano; R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituída ou halogênio;

R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, amida, amida substi- tuída, cicloalquila ou cicloalquila substituída;

R5 é hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída; R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, cia- no, cicloalquila, cicloalquila substituída ou carbonila; η é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou

quando η = 2 e R6 são substituintes geminais, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; ou

quando η = 2 e R6 são substituinte 1,2-cis, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado fundido de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído; ou

quando η = 2, e R6 são 1,3-cis substituintes, eles podem juntos formar uma ponte de aquila ou heteroalquila de 1 a 4 membros opcional- mente substituída; ou

quando houver dois R6 no mesmo carbono, eles podem juntos formar uma carbonila (C=O);

R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila

substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substitu- ída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, ou R7 e R8 considerados juntos podem formar um anel carboxíli- coou

heterocíclico saturado ou não-saturado de 4 a 8 membros monocíclico op- cionalmente substituído; ou um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 7 a 12 membros bicíclico opcionalmente substituído;

ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente a- ceitável destes.

Em contudo outro aspecto da invenção, nesse contexto são descritos compostos de fórmula Ill

(R6)l (III)

em que:

R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, amino, amino subs- tituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino subs- tituído, amida, amida substituída, carbamato, ureído ou ciano;

R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituída ou halogênio; R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, amida, amida substi- tuída, cicloalquila ou cicloalquila substituída;

R5 é hidrogênio, alquila inferior, ou alquila inferior substituída; R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, da- no, cicloalquila, cicloalquila substituída ou carbonila; η é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou

quando η = 2 e R6 são substituintes geminais, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; ou

quando η = 2 e R6 são substituinte 1,2-cis, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado fundido de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído; ou

quando η = 2, e R6 são 1,3-cis substituintes, eles podem juntos formar uma ponte aquila ou heteroalquila de 1 a 4 membros opcionalmente substituída; ou

quando houver dois R6 no mesmo carbono, eles podem juntos formar uma carbonila (C=O);

R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substitu- ída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, ou R7 e R8 considerados juntos podem formar um anel carboxíli- co ou

heterocíclico saturado ou não-saturado de 4 a 8 membros monocíclico op- cionalmente substituído; ou um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 7 a 12 membros bicíclico opcionalmente substituído;

ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente a- ceitável destes.

Compostos da invenção incluem os seguintes:

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida,

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(5-metiltiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-

f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida,

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-1 -ciclopropilpiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]ΙΠ3ζΐη-2-ΐΙ)-Ν-((Π)-1-(2^θΐ0χϊθΐϊΙ)ρίρθπόίη-3-ίΙ)ρϊΓΓ0ϋ€ΐίη3-2- carboxamida,

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(5-metiltiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-N-(5-clorotiazol-2-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-

ilamino)pirrol[1,24][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamid

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(3-metilisotiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamW (S)-N-(4-cloropiridin-3-il)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida,

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-2- carboxamida,

(S)-1 -(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2H'l)-2-metil-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(3-Ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triaztn-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2,4,4-trimetilpirrolidina-2- carboxamida,

(S)-3-(2-(2-metil-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5-carboxamida,

(S)-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida,

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-

f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-1 -(ciclopropilmetil)piperidin-3-il)-4-fluoropirrolidina- 2-carboxamida,

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-N-(4-cloropiridin-3-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor-N-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida,

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor-N-(3-metilisotiazol-5Hl)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida,

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidróxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4S)-N-(4-cloropiridin-3-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida,

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidróxi-N-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1 ^^jtriazin^-iO^-hidróxi-N-ÍS-metilisotiazol-S-iOpirrolidina^-carboxamida, (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidróxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, e (2S,4S)-N-(5-clorotiazol-2-il)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida,

ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente a- ceitável destes.

Em outros aspectos da invenção, nesse contexto é descrito um

método de modulação da atividade de proteína cinase que compreende ad- ministrar a um mamífero com necessidade desta, uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um ou mais compostos de fórmula I.

Outro aspecto da invenção é que a referida proteína cinase compreende uma ou mais proteína serina/treonina cinases ou uma ou mais proteína tirosina cinases.

Adicionalmente, um aspecto da invenção é que a referida prote- ína tirosina cinase é selecionada do grupo que consiste em uma ou mais CDK2/ciclina E; Flt-3; Fak; GSK-3p; IGF-1R; IR; JAK2; Kit; Lck; Met; PDGFRP; PKCa; Src, TrkA; TrkB; VEGFR-1; VEGFR-2; VEGFR-3.

Outro aspecto da invenção é que a referida proteína tirosina ci- nase é IGF-1R.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de trata- mento ou prevenção de um distúrbio relacionado à proteína cinase (PK) em um mamífero com necessidade deste compreendendo administrar ao referi- do mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais com- postos descritos aqui.

Ainda em outro aspecto da invenção, o distúrbio relacionado com PK é um distúrbio relacionado com IGF-1R selecionado do grupo que consiste em câncer, diabetes, uma doença autoimune, um distúrbio de hi- perproliferação, envelhecimento, acromegalia e doença de Crohn.

Métodos de tratamento ou prevenção de cânceres selecionados do grupo que consiste em carcinoma da próstata, adenocarcinoma ductal pancreático, de mama, de cólon, de pulmão, de ovário, do pâncreas e da tiróide, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma e melanoma, mieloma múltiplo, e leucemia mielogenosa aguda (AML) também fazem parte da in- venção. Definições

As seguintes são definições de termos que podem ser empre- gados na especificação. A definição inicial fornecida para um grupo ou ter- mo incluso aplica-se àquele grupo ou termo ao longo da especificação indi- vidualmente ou como parte de outro grupo, a menos que de outra forma in- dicado.

O termo "alquila" refere-se à grupos hidrocarboneto não substi- tuídos de cadeia linear ou ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, de pre- ferência 1 a 7 átomos de carbono. A expressão "alquila inferior" refere-se a grupos alquila não substituídos de 1 a 4 átomos de carbono.

A expressão "alquila substituída" refere-se à um grupo alquila substituído por, por exemplo, um a quatro substituintes, tais como, halo, hi- dróxi, alcóxi, oxo, alcanoíla, arilóxi, alcanoilóxi, amino, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, aminas di-substituídas nas quais os 2 substituintes de amino são selecionados de alquila, arila ou arilalquila; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino substituído, arilamino substituído, aralcanoi- Iamino substituído, tiol, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, alquiltiono, ariltiono, ari- lalquiltiono, alquilsulfonila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, sulfonamido, por exemplo SO2NH2, sulfonamido substituído, nitro, ciano, carbóxi, carbamila, por exemplo CONH2, carbamila substituída por exemplo CONHalquila, CO- NHarila, CONHariIaIquiIa ou casos onde existem dois substituintes no nitro- gênio selecionado de alquila, arila ou arilalquila; alcoxicarbonila, arila, arila substituída, guanidino, heterociclila, por exemplo, indolila, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila, pirrolidinila, piperidinila, morfoli- nila, piperazinila, homopiperazinila e outros mais, e heterociclila substituída. Onde mencionado acima em que o substituinte é também substituído este será com alquila, alcóxi, arila ou arilalquila.

O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e

iodo.

O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção de anel, tais como grupos fenila, naftila, bifenila e difenila, cada um dos quais pode ser substituído.

Os termos "arilóxi", "arilamino", "arilalquilamino", "ariltio", "arilal- canoilamino", "arilsulfonila", "arilalcóxi", "arilsulfinila", "arileteroarila", "arilal- quiltio", "arilcarbonila", "arilalquenila", ou "arilalquilsulfonila" referem-se a uma arila ou arila substituída ligada a um oxigênio; um amino; um alquilami- no; um tio; um alcanoilamino; um sulfonila; um alcóxi; um sulfinila; um hete- roarila ou heteroarila substituída; um alquiltio; um carbonila; um alquenila; ou uma alquilsulfonila, respectivamente.

O termo "arilsulfonilaminocarbonila" refere-se à uma arilsulfonila ligada a uma aminocarbonila.

Os termos "ariloxialquila", "ariloxicarbonila" ou "ariloxiarila" refe- rem-se a um arilóxi ligado a uma alquila ou alquila substituída; uma carboni- la; ou uma arila ou arila substituída, respectivamente.

O termo "arilalquila" refere-se a uma alquila ou alquila substituí- da em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio ligado a pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com uma arila ou arila substituída. Arilalquilas típicas incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, benzila, 2-feniletan-1-ila, 2-fenileten-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, 2-naftileten- 1-ila, naftobenzila, e 2-naftofeniletan-1-ila.

O termo "arilalquilóxi" refere-se a uma arilalquila ligada por meio de uma ligação de oxigênio ((O(arilalquila).

A expressão "arila substituída" refere-se a um grupo arila substi- tuído por, por exemplo, um a quatro substituintes tais como alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, halo, trifluorometóxi, trifluorometila, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, amino, alquilamino, arilami- no, arilalquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureído, nitro, ciano, carbóxi, carboxialquila, carbamial, alcoxicarbonila, alquiltiono, ariltio- no, arilsulfonilamina, ácido sulfônico, alquilsulfonila, sulfonamido, arilóxi e similares. O substituinte pode ser também substituído por hidróxi, halo, al- quila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila ou arilalquila.

O termo "heteroarila" refere-se a um grupo aromático opcional- mente substituído, por exemplo, que é um sistema de anel monocíclico 4 a 7 membros, de bicíclico 7 a 11 membros membros, ou tricíclico de 10 a 15 membros, que tem um pelo menos heteroátomo e pelo menos um anel con- tendo átomo carbono, por exemplo, piridina, tetrazol, indazol.

O termo "alquenila" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia

linear ou rmaficada de 2 a 20 átomos de carbono, de preferência 2 a 15 á- tomos de carbono, e mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono, tendo uma a quatro ligações duplas.

A expressão "alquenila substituída" refere-se a um grupo alque- nila substituído por, por exemplo, um a dois substituintes, tais como, halo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alca- noilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, ciano, carbóxi, carbamila, carbamila substituído, guanidino, indolila, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila e outros mais. O termo "alquinila" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia

linear ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, de preferência 2 a 15 á- tomos de carbono, e mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono, tendo uma a quatro ligações triplas.

O termo "alquinila substituída" refere-se a um grupo de alquinila substituído por, por exemplo, um substituinte, tal como, halo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, ciano, carbóxi, carba- mila, carbamila substituída, guanidino e heterociclila, por exemplo imidazoli- la, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila e similares. Um grupo "alquilideno" refere-se a um grupo de alquileno que

consiste em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os substituintes neste grupo incluem aqueles na definição de "alquila substituída." O seguinte também ilustra a diferença en- tre "aquilideno" e "alquileno": As duas primeiras estruturas ilustram um alquilideno enquanto a terceira ilustra um alquileno.

O termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidro- carboneto cíclico saturado, opcionalmente substituído, de preferência con- tendo 1 a 3 anéis e 3 a 7 carbonos por anel que pode ser também fundido com um anel C3-C7 carbocílico não-saturado. Grupos exemplares incluem ciclopropila, carbocílico ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, cicloctila, ciclodeci- la, ciclododecila, e adamantila. Substituintes exemplares incluem um ou mais grupos alquila como descrito acima, ou um ou mais grupos descritos acima como substituintes de alquila.

Os termos "heterociclo", "heterocíclico" e "heterociclila" referem- se a um grupo cíclico aromático ou não aromático, totalmente saturado ou não-saturado opcionalmente substituído, por exemplo, que é um sistema de anel monocíclico de 4 a 7, bicíclico de 7 a 11 membros, ou tricíclicos 10 a 15 membros, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo carbono. Cada anel do grupo heterocíclico que contém um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre também podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio também podem opcionalmente ser quaterniza- dos. O grupo heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou áto- mo de carbono.

Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, indolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazo- linila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazoli- Ia, tiadiazolila, tíazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2- oxopiperidinila, homopiperazinila, 2-oxohomopiperazinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, N-oxo-piridila, pirazinila, piri- midinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, sulfona de tiamorfolinila, 1,3-dioxolano e tetraidro-1,1- dioxotienila, dioxanila, isotiazolidinila, tietanila, tiiranila, triazinila, e triazolila, e outros mais.

Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem 2,3-diidro-2- oxo-1 H-indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinuclidinila, quinolinila, quinolinil-N-óxido, tetraidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimi- dazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, cinoli- nila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3- c]piridinila, furo[3,1 -bjpiridinila ou furo[2,3-b]piridinila), diidroisoindolila, dii- droquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila), benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzodiazinila, benzofurazanila, benzotiopiranila, benzotria- zolila, benzpirazolila, 1,3-benzodioxolila, diidrobenzofurila, diidrobenzotienila, diidrobenzotiopiranila, sulfona de diidrobenzotiopiranila, diidrobenzopiranila, indolinila, indazolila, isocromanila, isoindolinila, naftiridinila, ftalazinila, pipe- ronila, purinila, piridopiridila, pirrolotriazinila, quinazolinila, tetraidroquinolinila, tienofurila, tienopiridila, tienotienila, e outros mais.

Substituintes exemplares incluem um ou mais grupos alquila ou arilalquila como descrito acima ou um ou mais grupos descritos acima como substituintes de alquila.

Também incluídas estão heterociclilas menores, tais como, epó- xidos e aziridinas.

O termo "anel carbocíclico" ou "carbociclila" refere-se a anéis de hidrocarboneto mono ou bicíclicos, saturados, parcialmente saturados ou não-saturados, estáveis que contêm 3 a 12 átomos. Particularmente, esta inclui um anel monocíclico que contém 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico que contém 9 ou 10 átomos. Utilidades adequadas incluem ciclopropila, ci- clobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, diidroindenila e tetraidronaftila. O termo "opcionalmente substituído" quando ele se refere a "anel carbocíclico" ou "carbociclila" aqui indica que o anel carbocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições de anel substituíveis por um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados de alquila (de preferência alquila inferior), al- cóxi (de preferência alcóxi inferior), nitro, monoalquilamino (de preferência um alquilamino inferior), dialquilamino (de preferência um dialquilamino [infe- rior]), ciano, halo, haloalquila (de preferência trifluorometila), alcanoíla, ami- nocarbonila, monoalquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amido de alquila (de preferência amido de alquila inferior), alcoxialquila (de preferência um alcóxi inferior-alquila [inferior]), alcoxicarbonila (de preferência uma alco- xicarbonila inferior), alquilcarbonilóxi (de preferência um alquilcarbonilóxi inferior) e arila (de preferência fenila), a referida arila sendo opcionalmente substituída por grupos halo, alquila inferior e alcóxi inferior.

O termo "heteroátomos" incluirá oxigênio, enxofre e nitrogênio.

O termo "alquilsulfona" se refere a -RkS(=0)2Rk, em que Rk é uma alquila ou alquila substituída.

O termo "oxo" refere-se ao radical divalente =O.

O termo "carbamato" refere-se ao grupo -0C(=0)NH2.

O termo "amida" refere-se ao grupo -C(=0)NH2.

O termo "sulfonamida" refere-se ao grupo -SO2NH2.

Os termos "amida substituída", "sulfonamida substituída", ou "carbamato substituído" referem-se a uma amida, sulfonamida, ou carbama- to, respectivamente, tendo pelo menos um hidrogênio substituído com um grupo escolhido de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituí- da, cicloalquila, e cicloalquila substituída.

Uma amida substituída, por exemplo, refere-se ao grupo - C(=0)NRmRn em que Rm e Rn são independentemente selecionados de H, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, e cicloalquila substituída, com a condição de que pelo menos um dentre Rm ou Rn seja uma porção substituída.

Uma sulfonamida substituída, por exemplo, refere-se ao grupo - SO2NR0Rp em que R0 e Rp são independentemente selecionados de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, e cicloalquila substituída, com a condição de que pelo menos um dentre R0 ou Rp seja uma porção substituída.

Um carbamato substituído, por exemplo, refere-se ao grupo - 0C(=0)NRqRr em que Rq e Rr são independentemente selecionados de al- quila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, e ci- cloalquila substituída, com a condição de que pelo menos um dentre Rq ou Rr seja uma porção substituída.

O termo "ureído" refere-se ao grupo -NHC(=0)NH2.

O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN.

Os termos "cicloalquilalquila" ou "cicloalquilalcóxi" referem-se a uma cicloalquila ou cicloalquila substituída ligada a uma alquila ou alquila substituída; ou um alcóxi, respectivamente.

O termo "nitro" refere-se ao grupo -N(O)2.

O termo "tio" refere-se ao grupo -SH.

O termo "alquiltio" refere-se ao grupo -SRs em Rs é uma alquila, alquila substituída, cicloalquila, ou cicloalquila substituída.

O termo "tioalquila" refere-se ao grupo -RtS onde R1 é uma alqui- la, alquila substituída, cicloalquila, ou cicloalquila substituída.

O termo "alquilsulfonila" refere-se ao grupo -S(=0)2Ru onde Ru é

uma alquila, alquila substituída, cicloalquila, ou cicloalquila substituída.

O termo "alquilsulfinila" refere-se ao grupo -S(=0)Rv onde Rv é uma alquila, alquila substituída, cicloalquila, ou cicloalquila substituída.

O termo "carbóxi" refere-se ao grupo -C(=0)0H.

Os termos "carboxialcóxi" ou "alcoxicarbonilalcóxi" referem-se a

um carbóxi, ou a uma alcoxicarbonila, respectivamente, ligada a um alcóxi.

O termo "alcoxicarbonila" refere-se ao grupo -C(=0)0Rw onde Rw é uma alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída.

O termo "arilalcoxicarbonila" refere-se a uma arila ou arila substi-

tuída ligada a uma alcoxicarbonila.

Os termos "alquilcarbonilóxi" ou "arilcarbonilóxi" referem-se ao grupo -0C(=0)Rx onde Rx é uma alquila ou alquila substituída, ou uma arila ou arila substituída, respectivamente.

O termo "carbamoíla" refere-se aos grupos -0C(=0)NH2, - 0C(=0)NHRx, e/ou -0C(=0)NRyRz, em que Ry e Rz são independentemente selecionados de alquila e alquila substituída.

O grupo -NR6(C=O)R9 refere-se à um grupo onde R6 é selecio- nado de hidrogênio, alquila inferior e alquila inferior substituída, e R9 é sele- cionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcóxi, aminoalquila, ami- noalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, arila e arila substi- tuída.

O termo "carbonila" refere-se a um C(=0).

os termos "alquilcarbonila", "aminocarbonila", "alquilaminocar- bonila" "aminoalquilcarbonila", ou "arilaminocarbonila" referem-se a uma al- quila ou alquila substituída; um amino; um alquilamino ou alquilamino substi- tuído; uma aminoalquila ou aminoalquila substitída; ou um arilamino, respec- tivamente, ligado a uma carbonila.

Os termos "aminocarbonilarila" ou "aminocarbonilalquila" refe- rem-se a uma aminocarbonila ligada a uma arila ou arila substituída; ou uma alquila ou alquila substituída, respectivamente.

O termo "sulfonila" refere-se ao grupo S(=0)2.

O termo "sulfinila" refere-se a um S(=0).

O termo "carboxialquila" refere-se a uma alquila ou alquila subs- tituída ligada a um carbóxi.

Os compostos de fórmula I podem formar sais que estão tam- bém no escopo desta invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxico, fisiologicamente aceitável) são preferidos, embora outros sais também são úteis, por exemplo, isolamento ou purificação dos compostos desta invenção.

Os compostos de fórmula I podem formar sais tais com metais de álcali tais como sódio, potássio e lítio, com metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio, com bases orgânicas tais como dicicloexilamina, tributilamina, piridina e aminoácidos tais como arginina, Iisina e outros mais. Tais sais podem ser formados como conhecido para aqueles versados na técnica.

Os compostos de fórmula I podem formar sais com uma varie- dade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais sais incluem aqueles formados com cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ma- léico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico e vários outros (por exemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartaratos, citratos, sucinatos, benzoa- tos, ascorbatos, salicilatos e outros mais). Tais sais podem ser formados como conhecido para aqueles versados na técnica.

Além disso, híbridos ("sais internos") podem ser formados.

Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invenção estão contemplados, ou em mistura ou na forma pura ou substancialmente pura. A definição de compostos de acordo com a invenção abrange todos os estereoisômeros possíveis e suas misturas. Ela muito particularmente a- brange as formas recémicas e os isômeros ópticos isolados que têm a ativi- dade especificada. As formas racêmicas podem ser resolvidas através de métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracionária, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação através de cromatografia de coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais podem ser obtidos dos racematos dos métodos convencionais, tais como, por exemplo, formação de sal com um ácido opticamente ativo seguida por cristalização.

Compostos da fórmula I também podem ter formas de pró- fármaco. Uma vez que se sabe que pró-fármacos realçam numerosas quali- dades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, bi- odisponibilidade, fabricação, etc.) os compostos da presente invenção po- dem ser liberados na forma de pró-fármaco. Por conseguinte, a presente invenção é pretendida para abranger pró-fármacos dos compostos presen- temente reivindicados, métodos de liberação dos mesmo e composições contendo os mesmos. "Pró-fármacos" são pretendidos para incluir quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam um fármaco origem ativo da presente invenção in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um paci- ente mamífero. Pró-fármacos da presente invenção são preparados modifi- cando-se grupos funcionais presentes no composto de tal modo que as mo- dificações são clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto origem. Pró-fármacos incluem compostos da presente invenção em que um grupo hidróxi, amino, ou sulfidrila é ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco da presente invenção é administrado a um paciente mamífero, ele cliva para formar um grupo hidroxila livre, amino livre, ou sulfi- drila livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formiato, e benzoato de grupos fun- cionais de álcool e amina nos compostos da presente invenção.

Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de pró-fármacos, veja:

a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 112, págs. 309-396, editado por K.

Widder, e outros (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, págs. 113-191 (1991); e

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deiivery fíeviews, 8, 1-38

(1992).

Também deve ser entendido que solvatos (por exemplo, hidra- tos) dos compostos de fórmula I estão também dentro do escopo da inven- ção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.

De acordo com um outro aspecto da invenção, nesse contexto é providenciado o uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste na fabricação de um medicamento para uso na pro- dução de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente tal co- mo um ser humano.

De acordo com uma outra característica da invenção nesse con- texto é fornecido um método para produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, com necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como definido aqui anteriormente.

O tratamento antiproliferativo definido aqui anteriormente pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além de um com- posto da invenção, uma ou mais substâncias e/ou tratamentos diferentes. Tal tratamento pode ser obtido por meio da administração simultânea, se- qüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Os com- postos desta invenção também podem ser úteis em combinação com agen- tes e tratamentos anticâncer e citotóxicos conhecidos, incluindo radiação. Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação empre- gam os compostos desta invenção na faixa de dosagem descrita abaixo e o outro agente farmaceuticamente ativo em sua faixa de dosagem aprovada. Compostos de fórmula I podem ser empregados seqüencialmente com a- gentes e tratamento anticâncer ou citotóxicos conhecidos, incluindo radiação quando uma formulação de combinação é imprópria.

O termo agente "anticâncer" inclui qualquer agente conhecido que seja útil para o tratamento de câncer incluindo o seguinte: 17a- etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromoestanolona, testolactona, megestrolacetato, metilpred- nisolona, metil-testosterona, prednisolona, triancinolona, clorotrianiseno, hi- droxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronaa- cetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, Zoladex; inibidores de metalopro- teinase matriz; inibidores de VEGF, tais como anticorpos anti-VEGF (Avas- tin®)e moléculas pequenas tais como ZD6474 e SU6668; Vatalanib, BAY-43- 9006, SU11248, CP-547632, e CEP-7055; inibidores de HER 1 e HER 2 in- cluindo anticorpos anti-HER2 (Herceptin); inibidores de EGFR incluindo gefi- tinib, erlotinib, ABX-EGF, EMD72000, 11F8, e cetuximab; inibidores de Eg5, tais como SB-715992, SB-743921, e MKI-833; inibidores de todos os Her, tais como canertinib, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, mAb 2C4, e GW-572016; inibidores de Src, por exemplo Gleevec® e dasatinib; Casodex® (bicalutamida, Astra Zeneca), Tamoxifeno; inibidores de MEK-1 cinase, ini- bidores de MAPK cinase, inibidores PI3 cinase; inibidores de PDGF, tais como imatinibe; agentes antiangiogênicos e antivasculares que, por inter- rupção do fluxo de sangue para tumores sólidos, tornam as células de cân- cer quiescentes privando-as de nutrição; castração, que torna carcínomas dependentes de androgênio não proliferativos; inibidores de tirosina cinases não receptoras e receptoras; inibidores de sinalização de integrina; agentes ativos de tubulina tais como vimblastina, vincristina, vinorrelbina, vinflunina, paclitaxel, docetaxel, 7-O-metiltiometilpaclitaxel, 4-desacetil-4- metilcarbonatopaclitaxel, 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloxicarbonil-4-desacetil-3'- desfenil-3'-N-desbenzoil-4-0-metoxicarbonil-paclitaxel, paclitaxel de carbo- nato de C-4 metila, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, deso- xiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*,3R*(E),7RM0S*,11R*,12R*, 16S*]]-7-11 -diidróxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4- tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (ixabepilo- na), [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*,12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4- tiazolil]-1 -metiletenil]-7,11 -diidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-

dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, e derivados destes; inibidores de CDK, inibidores de ciclo celular antiproliferativos, epidofilotoxina, etoposí- deo, VM-26; enzimas anti-neoplásicas, por exemplo, inibidores de topoiso- merase I, camptotecina, topotecana, SN-38; procarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina tais como cisplatina, carboplatina e oxaliplatina; modificadores de resposta biológicas; inibidores de crescimen- to; agentes terapêuticos anti-hormonais; leucovorina; tegafur; antimetabóli- tos tais como antagonistas de purina (por exemplo 6-tioguanina e 6- mercaptopurina); antagonistas de glutamina, por exemplo DON (AT-125; d- oxo-norleucina); inibidores de ribonucleotídeo redutase; inibidores de mTOR; e fatores de crescimento hematopoéticos.

Agentes citotóxicos adicionais incluem ciclofosfamida, doxorru- bicina, daunorrubicina, mitoxantrona, melfalana, melamina de hexametila, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginase, bicalutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferons, e inter- leucinas.

No campo da oncologia médica é prática normal empregar uma combinação de formas diferentes de tratamento para tratar cada paciente com câncer. Em oncologia médica, o(s) outro(s) componente(s) de tal trata- mento além do tratamento antiproliferativo definido aqui anteriormente po- de(m) ser cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode a - branger três categorias principais de agente terapêutico:

(i) agentes antiangiogênicos atuam através de mecanismos dife- rentes daqueles anteriormente definidos aqui (por exemplo, linomida, inibi- dores da função ανβ3 de integrina, angiostatina, razoxano);

(ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, idoxifeno), progestógenos

(por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, exemestano), anti-hormônios, antiprogestógenos, anti- androgênios (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de gosserrelina, leuprolida), inibidores de testosterona 5a-diidrorredutase (por exemplo, finasterida), inibidores de farnesiltransferase, agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores de metaloproteinase tais como marimastate e inibi- dores de função de receptor de ativador de urocinase plasminogênio) e ini- bidores de função de fator de crescimento (tais fatores de crescimento in- cluem por exemplo, EGF, FGF, fator de crescimento derivado das plaquetas e fator de crescimento de hepatócitos, tais inibidores incluem anticorpos de fator de crescimento, anticorpos de receptor de fator de crescimento tais como Avastin® (bevacizumab) e Erbitux® (cetuximab); inibidores de tirosina cinase e inibidores de serina/treonina cinase); e (iii) fármacos antiproliferativos / antineoplásicos e combinações

destes, como empregados em oncologia médica, tais como antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como metotrexato, fluoropirimidinas tais como análogos de 5-fluorouracila, purina e adenosina, citosina arabinosídeo); an- tibióticos antitumor de intercalação (por exemplo, antraciclinas tais como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dacti- nomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, carbo- platina); agentes de alquilação (por exemplo, mostarda de nitrogênio, melfa- lana, clorambucila, bussulfano, ciclofosfamida, nitrosouréias de ifosfamida, tiotepa; agentes anti-mitóticos (por exemplo, alcalóides de vinca como vin-

(D

Cristina, vinorrelbina, vimblastina e vinflunina) e taxóides tais como Taxol (paclitaxel), Taxotere® (docetaxel) e agentes de microtúbulo mais novos tais como análogos de epotilona (ixabepilona), análogos de discodermolida, e análogos de eleuterobina; inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipo- dofilotoxinas tais como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecano, irinotecano); inibidores de ciclo celular (por exemplo, flavopiridóis); modifica- dores de resposta biológica e inibidores de proteossoma tais como Velcade®

(bortezomib).

Como estabelecido acima, os compostos de fórmula I da inven- ção são de interesse quanto aos seus efeitos antiproliferativos. Espera-se que tais compostos da invenção sejam úteis em uma ampla faixa de estados de doença incluindo câncer, psoríase, e artrite reumatóide.

Mais especificamente, os compostos de fórmula I são úteis no

tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo (mas não limitados a) os seguintes:

- carcinoma, incluindo o da próstata, adenocarcinoma ductal pancreático, de mama, de cólon, de pulmão, de ovário, de pâncreas, e de

tiróide;

- tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo neu- roblastoma, glioblastoma, e meduloblastoma; e

- outros tumores, incluindo melanoma e mieloma múltiplo.

Devido ao papel principal das cinases na regulação de prolifera-

ção celular em geral, inibidores podem agir como agentes citostáticos rever- síveis que podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que caracteriza proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia pros- tático benigna, polipose adenomatosa familiar, neurofibromatose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, reestenose em seguida à angi-

oplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica e doença in- flamatória do intestino.

Os compostos de fórmula I são especialmente úteis no trata- mento de tumores tendo uma incidência elevada de atividade de tirosina cinase, tais como tumores de próstata, cólon, cérebro, tiróide e pancreáti- cos. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser úteis no trata- mento de sarcomas e sarcomas pediátricos. Pela administração de uma composição (ou uma combinação) dos compostos desta invenção, o desen- volvimento de tumores em um hospedeiro mamífero é reduzido.

Os compostos de fórmula I também podem ser úteis no trata- mento de outras doenças cancerosas (tais como leucemia mielogenosa a - guda) que podem estar associadas com séries de reações de transdução de sinal operando por meio de cinases tais como Flt-3 (cinase-3 do tipo Fme), Tie-2, CDK2, VEGFR, FGFR e IGFR cinases.

As composições farmacêuticas da invenção contendo o ingredi- ente ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaro- pes ou elixires. As composições pretendidas para uso oral podem ser prepa- radas de acordo com qualquer método conhecido para a técnica para a fa- bricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes ado- çantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente distintas e agradáveis.

As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com veículo solúvel em água como polietileneglicol ou um meio de óleo, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.

As composições farmacêuticas podem estar na forma de solu- ções aquosas injetáveis estéreis. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. A preparação injetável estéril também pode ser uma microemul- são de óleo em água injetável estéril onde o ingrediente ativo é dissolvido na fase oleosa. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser primeiro dissolvido em uma mistura de óleo de soja e lecitina. A solução de óleo em seguida é introduzida em uma mistura de água e glicerol e processada para formar uma microemulsão.

As soluções injetáveis ou microemulsões podem ser introduzi- das na corrente sangüínea de um paciente por injeção de bolo local. Alter- nativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou microemulsão de uma tal maneira de modo a manter uma concentração circulante constante do composto presente. A fim de manter um tal concentração constante, um dispositivo de liberação intravenosa contínua pode ser utilizado. Um exem- plo de um tal dispositivo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS® Mode- lo 5400.

As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma

suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril para administração intra- muscular e subcutânea. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida empregando-se aqueles agentes dispersantes ou u- mectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados a- cima.

Quando um composto de acordo com esta invenção é adminis- trado em um paciente humano, a dosagem diária normalmente será deter- minada pelo médico receitista com a dosagem geralmente variando de a- cordo com a idade, peso, sexo e resposta do paciente individual, assim co- mo a gravidade dos sintomas do paciente.

Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combina- ção empregam os compostos desta invenção na faixa de dosagem descrita acima e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento em sua faixa de dosagem aprovada. Os compostos de fórmula que I também podem ser administrados seqüencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicos co- nhecidos quando uma formulação de combinação é inadequada. A invenção não está limitada na seqüência de administração; os composto de fórmula I podem ser administrados ou antes da ou depois da administração do(s) a- gente(s) anticâncer ou citotóxico(s) conhecido(s).

Os compostos podem ser administrados em uma faixa de dosa- gem de cerca de 0,05 a 200 mg/kg/dia, de preferência menos de 100 mg/kg/dia, em uma única dose ou em 2 a 4 doses divididas. Ensaios Biológicos

A. Ensaio de CDK 2/ciclina e Cinase

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de fundo em U. O volume de ensaio final foi 30 μΙ preparado de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (peptídeo de substrato de CDK2E fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,4, MgCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015% e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de CDK2E com substratos bacterianamente expressos, e compostos de teste. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e concluída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amos- tra. A mistura reacional foi analisada no Caliper LabChip 3000 por separa- ção eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação a reações sem nenhum con- trole de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentração final de reagentes nos ensaios é ATP, 30 μΜ; peptídeo de FL1 1,5 μΜ; CDK2E, 0,2 nM; e DMSO, 1,6%. Curvas de resposta à dose foram geradas para determinar a inibição requerida de 50% da atividade de cinase (IC5o) da concentração. Os compostos foram dissol- vidos a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentra- ções, cada qual em duplicata. Os valores de IC5o foram derivados por análi- se de regressão não linear.

B. FLT3

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de fundo em U. O volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (peptídeo de substrato de FLT3 fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,4, MgCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015% e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de FLT3 com substratos e compostos de teste. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e concluída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura reacional foi analisada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforética do substra- to fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação a reações sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentra- ção final de reagentes nos ensaios é ATP, 200 μΜ, peptídeo de FL, 1,5 μΜ; FLT3, 4,5 nM e DMSO, 1,6%. Curvas de resposta à dose foram geradas para determinar a inibição requerida de 50% da atividade de cinase (IC50) da concentração. Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações, cada qual em duplicata. Os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear. C. GSK3-3

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de

fundo em U. O volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (substrato de peptídeo FL-GSK fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,2, MgCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015%, β-glicerolfosfato a 25 mM e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de GSK3-P com substratos e compostos de teste. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e concluída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amos- tra. A mistura reacional foi analisada no Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação a reações sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentração final de reagen- tes nos ensaios é ATP, 30 μΜ; substrato de FL-GSK, 1,5 μΜ; His-GSK3B, 2,4 nM; e DMSO, 1,6%. D. Ensaio de Tirosina Cinase Receptora de IGF1

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de fundo em U. O volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (peptídeo de substrato de IGF1R fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,4, MnCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015%, e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de receptor de IGF1 com substratos e compostos de teste.

A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e conclu- ída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura rea- cional foi analisada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram cal- culados por comparação a reações sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentração final de reagentes nos ensaios é ATP, 25 μΜ; peptídeo de FL, 1,5 μΜ; receptor de IGF1, 14 nM; e DMSO, 1,6%. Curvas de resposta à do- se foram geradas para determinar a inibição requerida de 50% da atividade de cinase (IC5o) da concentração. Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações, cada qual em duplicata. Os valores de IC5o foram derivados por análise de regressão não linear.

Os compostos descritos aqui foram testados no ensaio anterior. Os resultados seguintes foram obtidos. Tabela I

ICsn (uM) de IGF-1R cinase in vitro

Exemplo IC50 (uM) de IGF1R Cinase 6 0,043 3,166 23 1,757 41 0,122 42 0,170 44 0,098 47 0.361 55 0,072 56 2,840 57 1,522 Exemplo IC50 (uM) de IGF1R Cinase 58 0,174 59 0,880 65 1,740 67 2,507 71 0,428 75 0,462 97 0,058 104 0,002 105 0,004 107 0,016 110 0,002 111 0,007 126 0,370 133 2,724 134 0,034 149 0,912 154 0,021 188 0,028 190 0,232 209 0,002 211 0,001 215 2,070 216 0,005 219 0,001 243 0,005 254 0,001 255 0,000 256 0,002 259 0,002 287 0,003 Exemplo IC50 (uM) de IGF1R Cinase 288 0,001 293 0,002 294 0,005 301 0,002 317 0,014 318 0,003

Ε. Ensaio de Tirosina Cinase Receptora de Insulina

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de fundo em U. O volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (peptídeo de substrato de InsR fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,4, MnCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015%, e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de Receptor de Insulina com substratos e compostos de teste. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e concluída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura reacional foi analisada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação a reações sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentração final de reagentes nos ensaios é ATP, 25 μΜ; peptídeo de FL, 1,5 μΜ; Receptor de Insulina, 14 nM; e DMSO, 1,6%. Curvas de resposta à dose foram geradas para determinar a inibição requerida de 50% da ativida- de de cinase (IC5o) da concentração. Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações, cada qual em duplicata. Os valores de IC50 foram derivados por análise de re- gressão não linear. F. JAK2

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de fundo em U. O volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (substrato de peptídeo FL-JAK2 fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,2, MgCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015%, β-glicerolfosfato a 25 mM e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de JAK2 com substratos e com- postos de teste. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e concluída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amostra.

A mistura reacional foi analisada no Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkin- ton, MA) por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação a rea- ções sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentração final de reagentes nos ensaios é ATP, 30 μΜ; peptídeo de FL-JAK2, 1,5 μΜ; His-CDK5/p25, 2,6 nM; e DMSO, 1,6%.

G. Ensaio de LCK Cinase

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de fundo em U. O volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (peptídeo de substrato de LCK fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,4, MnCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015%, e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de LCK com substratos e compostos de teste. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e concluída por adi- ção de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura reacional foi ana- lisada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação a reações sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentra- ção final de reagentes nos ensaios é ATP, 3 μΜ; peptídeo de FL, 1,5 μΜ; Lck, 1 nM; e DMSO, 1,6%. Curvas de resposta à dose foram geradas para determinar a inibição requerida de 50% da atividade de cinase (IC50) da concentração. Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações, cada qual em duplicata. Os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear.

H. MapKapK2

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de fundo em U. 0 volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (peptídeo de substrato de MK2 fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,4, MgCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015%, e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de MapKapK2 com substratos e compostos de teste. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e concluída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura reacional foi analisada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforética do subs- trato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calcula- dos por comparação a reações sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concen- tração final de reagentes nos ensaios é ATP, 1 μΜ; peptídeo de FL, 1,5 μΜ; MapKapK2, 0,08 nM; Brij35, 0,015% e DMSO, 1,6%. Curvas de resposta à dose foram geradas para determinar a inibição requerida de 50% da ativida- de de cinase (IC50) da concentração. Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações, cada qual em duplicata. Os valores de IC5o foram derivados por análise de re- gressão não linear. I. Ensaio de Met Cinase As reações de cinase consistiram em 0,75 ng de GST-Met ex-

presso por baculovírus, 3 ug de poli(Glu/Tyr) (Sigma), 0,12 \iC\ de 33P γ- ATP, 1 μΜ de ATP em 30 μΙ de tampão de cinase (TRIS-CI a 20 mm, MnCI2 a 5 mM, BSA a 0,1 mg/ml, DTT a 0,5 mM). As reações foram incubadas durante 1 hora a 30QC e interrompidas pela adição de ácido tricloroacético frio (TCA) para uma concentração final de 8%. Os precipitados de TCA fo- ram coletados em placas de unifiltro GF/C empregando-se uma colheitadei- ra universal Filtermate e os filtros foram quantificados empregando-se um contador de cintilação líquida de 96 cavidades TopCount. Curvas de respos- ta à dose foram geradas para determinar a concentração requerida para ini- bir 50% da atividade de cinase (IC50). Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em sete concentrações, cada qual em triplicata. J. Ensaio de p38alfa

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de fundo em U. O volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (peptídeo de substrato de P38a fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,2, MgCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015%, e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de p38alfa ativado com substratos e compostos de teste. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e conclu- ída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura rea- cional foi analisada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram cal- culados por comparação a reações sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentração final de reagentes nos ensaios é ATP, 20 μΜ; peptídeo de FL, 1,5 μΜ; p38alfa, 6 nM; e DMSO, 1,6%. K. Ensaio de p38beta

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de fundo em U. O volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (peptídeo de substrato de P38b fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,2, MgCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015%, e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de p38beta ativado com substratos e compostos de teste. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e conclu- ída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura rea- cional foi analisada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram cal- culados por comparação a reações sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentração final de reagentes nos ensaios é ATP, 20 μΜ; peptídeo de FL, 1,5 μΜ; p38beta, 1 nM; e DMSO, 1,6%. L. Proteína Cinase A

Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de fundo em U. 0 volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (peptídeo de substrato de PKA fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,4, MgCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015%, e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de Proteína Cinase A com substratos e compostos de tes- te. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e con- cluída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura re- acional foi analisada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação a reações sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentração final de reagentes nos ensaios é ATP, 20 μΜ; peptídeo de FL, 1,5 μΜ; Proteína Cinase A, 1 nM; e DMSO, 1,6%. Curvas de resposta à do- se foram geradas para determinar a inibição requerida de 50% da atividade de cinase (IC50) da concentração. Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações, cada qual em duplicata. Os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear.

M. Proteína Cinase C-alfa Os ensaios foram executados em placas de 384 cavidades de

fundo em U. O volume de ensaio final foi 30 μΙ preparados de adições de 15 μΙ de enzima e substratos (peptídeo de substrato de PKCa fluoresceinado e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,4, MgCI2 a 10 mM, Brij35 a 0,015%, e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de Proteína Cinase C-alfa com lipídeos, substratos e com- postos de teste. A reação foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e concluída por adição de 30 μΙ de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura reacional foi analisada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação a reações sem nenhum controle de enzima para 100% de inibição e reações com veículo somente para 0% de inibição. A concentração final de reagentes nos ensaios é ATP, 1 μΜ; peptídeo de FL1 1,5 μΜ; Proteína Cinase C-alfa, 1 nM; e DMSO1 1,6%. Cur- vas de resposta à dose foram geradas para determinar a inibição requerida de 50% da atividade de cinase (IC50) da concentração. Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze con- centrações, cada qual em duplicata. Os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear. N. Ensaio de TrkA Cinase

As reações de cinase consistiram em 0,12 ng de His-TrkA ex- presso por baculovírus, 3 ug de poli(Glu/Tyr) (Sigma), 0,24 pCi de 33P γ- ATP, 30 μΜ de ATP em 30 μΙ de tampão de cinase (MOPS a 20 mM, MgCI2 a 10 mM, EDTA a 1 mM, Brij35 a 0,015% BSA a 0,1 mg/ml, Beta- Mercaptoetanol a 0,0025%). As reações foram incubadas durante 1 hora a 30QC e interrompidas pela adição de ácido tricloroacético frio (TCA) para uma concentração final de 8%. Os precipitados de TCA foram coletados em placas de unifiltro GF/C empregando-se uma colheitadeira universal Filter- mate e os filtros foram quantificados empregando-se um contador de cintila- ção líquida de 96 cavidades TopCount. Curvas de resposta à dose foram geradas para determinar a concentração requerida para inibir 50% da ativi- dade de cinase (IC50). Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em dimetil- sulfóxido (DMSO) e avaliados em sete concentrações, cada qual em triplica- ta.

O. Ensaio de TrkB Cinase

As reações de cinase consistiram em 0,75 ng de His-TrkB ex- presso por baculovírus, 3 ug de poli(Glu/Tyr) (Sigma), 0,24 μΟΐ de 33P γ- ATP, 30 μΜ de ATP em 30 μΙ de tampão de cinase (MOPS a 20 mM, MgCI2 a 10 mM, EDTA a 1 mM, Brij35 a 0,015% BSA a 0,1 mg/ml, Beta- Mercaptoetanol a 0,0025%). As reações foram incubadas durante 1 hora a 30eC e interrompidas pela adição de ácido tricloroacético frio (TCA) para uma concentração final de 8%. Os precipitados de TCA foram coletados em placas de unifiltro GF/C empregando-se uma colheitadeira universal Filter- mate e os filtros foram quantificados empregando-se um contador de cintila- ção líquida de 96 cavidades TopCount. Curvas de resposta à dose foram geradas para determinar a concentração requerida para inibir 50% da ativi- dade de cinase (IC50). Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em dimetil- sulfóxido (DMSO) e avaliados em sete concentrações, cada qual em triplica- ta.

P. Modelo de tumor de Sal IGF-1R

Um adenocarcinoma de glândula salivar que se desenvolveu espontaneamente em um camundongo transgênico (MCI-19) foi excisado e cortado em fragmentos de cerca de 20 mg. Os fragmentos do tumor foram implantados s.c. na região torácica ventral de um grupo de seis camundon- gos BALB/c nu/nu atímicos fêmeas (Harley Sprague-Dawley, Indianápolis, IN), empregando-se um trocarte de calibre 13. Uma vez estabelecida, a li- nhagem de tumor derivada da glândula salivar foi designada Sal IGF1R e foi propagada como um xenoenxerto de tumor em camundongos nus. Tumores foram inoculados a cada 2 semanas, em cujo tempo o tumor alcançou 500 a 1.000 mm3 em tamanho. Para estudos de tratamento, camundongos nus transportando tumores de Sal IGF1R de cerca de 100 mm3 de tamanho fo- ram separados em grupos de cinco para tratamento com veículo (polietileno glicol 400 a 80% em água) sozinho ou o artigo de teste. Os compostos fo- ram administrados em um planejamento de duas vezes ao dia (doses orais com 8 horas de distância) ou em um planejamento de uma vez ao dia oral- mente (qd) durante 4 dias sucessivos. Os tumores foram medidos no início e final do tratamento. A atividade foi medida como % de inibição de cresci- mento de tumor (% TGI). O % TGI foi determinado empregando-se a fórmu- la seguinte (CrTt)/(Ct-C0) onde Ct está definido como o tamanho de tumor médio do grupo de controle no final do tratamento, C0 está definido como o tamanho de tumor médio do grupo de controle no início de tratamento, e Tt está definido como o tamanho de tumor médio do grupo tratado no final do tratamento.

Os compostos descritos aqui foram testados no ensaio acima. Os resultados seguintes foram obtidos.

TABELA Il

Eficácia in vivo em modelo de tumor de Sal IGF-1R I Exemplo % TGI de Sal IGF-1R Dose (mpk) Horário 3 80% 6,25 Qd 68 76% 25 duas vezes ao dia 85 76% 25 duas vezes ao dia 104 112% 25 duas vezes ao dia 107 107% 25 duas vezes ao dia 110 114% 25 duas vezes ao dia 111 80% 25 duas vezes ao dia 135 25% 25 duas vezes ao dia 194 52% 25 duas vezes ao dia 198 124% 25 duas vezes ao dia 206 111% 50 Qd 211 55% 50 qd 213 116% 50 qd 216 0% 25 duas vezes ao dia 217 0% 25 duas vezes ao dia 219 117% 50 qd 227 115% 50 qd 236 113% 25 duas vezes ao dia 243 21% 50 qd 245 112% 50 qd 254 114% 25 qd 255 112% 25 qd 256 119% 50 qd 259 118% 50 qd 287 119% 50 qd 288 103% 50 qd 293 46% 50 qd 318 100% 50 qd

Métodos de Preparação

Em geral, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema I e o conhecimento geral de alguém versado na técnica. Tautômeros e solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de Fórmula (I) também estão dentro do escopo da invenção. Métodos de solva- tação são geralmente conhecidos na técnica. Por conseguinte, os compos- tos da presente invenção podem estar na forma livre ou de hidrato, e podem ser obtidos pelos métodos exemplificados nos Esquemas seguintes.

Esquema I

Legenda: step = etapa ν

Etapa 1

O composto Il pode ser preparado por aquecimento de uma mis- tura do 1-amino-1H-pirrol-2-carboxamida substituído adequadamente com um reagente, tal como, por exemplo, cloroformiato de etila e uma base ade- quada, tal como, por exemplo, piridina em um solvente, tal como, por exem- plo, dioxano. O pirrolotriazina-2,4-diona Il resultante pode em seguida ser aquecido com um agente de halogenação, tal como, por exemplo, oxicloreto de fósforo (X=CI) ou oxibrometo de fósforo (X=Br) na presença de uma ba- se, tal como por exemplo, diisopropiletilamina para produzir o composto III. Etapa 2

O composto V é produzido por tratamento do composto Ill com um composto de amino substituído adequadamente IV na presença de uma base, tal como, por exemplo, diisopropiletilamina em um solvente, tal como, por exemplo, álcool de isopropila. Alternativamente, métodos catalisados por metal de transição para introdução do composto de amino IV também po- dem ser considerados. Etapa 3

O composto Vll é obtido por aquecimento do composto V com uma prolina funcionalizada adequadamente Vl e bases, tais como, por e- xemplo, hidróxido de sódio aquoso ou butóxido terciário de potássio em sol- ventes orgânicos tais como, por exemplo, dioxano ou N-metil pirrolidinona a temperaturas elevadas ou em um reator de microondas. Alternativamente, métodos catalisados por metal de transição para introdução do composto de amino Vl também podem ser considerados em combinação com aquecimen- to.

Etapa 4

O composto I é obtido por acoplamento de ácido Vll com uma amina Vlll empregando-se reagentes que formam ligações de amida, tais como, por exemplo, (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio e uma base, tal como, por exemplo, diisopropileti- lamina em um solvente tal como, por exemplo, dimetilformamida. Outro mé- todo envolve tratamento do composto Vll com dois ou mais equivalentes de um cloreto de ácido tal como, por exemplo, cloreto de pivaloíla na presença de dois ou mais equivalentes de uma base tal como diisopropiletilamina em um solvente tal como N-metilpirrolidinona para gerar uma mistura de inter- mediários que reagirá com o sal de metal de álcali de uma amina de arila ou heteroarila para produzir o composto I. O último sal de metal de álcali pode ser gerado por reação de uma amina de arila ou heteroarila e um metal de alquila tal como, por exemplo, metila ou cloreto de magnésio de isopropila. Um terceiro método consiste em conversão do ácido para um éster de alqui- la e reação do referido éster com sal de metal de álcali de uma amina de arila ou heteroarila para produzir o composto i. Nesses exemplos onde R6 é um grupo hidroxila capaz de formar uma Iactona com a carbonila de ácido, uma tal Iactona pode ser formada empregando-se qualquer quantidade de reagentes conhecidos na técnica para promover lactonização, tal como hi- drato de 1-hidroxibenzotriazol e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida. Esta Iactona pode em seguida ser convertida para uma a- mida de hidroxila por reação da Iactona com sal de metal de álcali de uma amina de arila ou heteroarila para produzir o composto I. Outras reações de formação de ligação de amida podem ser empregadas e são bem conheci- das na técnica, veja por exemplo: "Principies of Peptide Synthesis", M. Bo- danszky, 2à Edição, Springer-Verlag, 1993 e S.-Y. Han e Y.-A. Kim, Tetra- hedron, 2004, volume 60, página 2447.

Esquema 2

Composto V do Esquema 1 Composto I do Esquema 1

O composto I (V do Esquema 1) é aquecido diretamente com a carboxamida de pirrolidina substituída Il do Esquema 2 para produzir o com- posto Ill (I do Esquema 1). Alternativamente, métodos catalisados por metal de transição para introdução do composto de amino Il também podem ser considerados em combinação com aquecimento. Esquema 3

> V

R3 X

Conpound XII of Scheine 1

step 1

Legenda: step = etapa

compost Ill of scheme I = Composto Ill do Esquema I Etapa 1

Um composto Ill do Esquema 1, em que R1 é H1 pode ser con- vertido para o aldeído Il do Esquema 3 por aquecimento com um reagente de Vilsmeier, tal como aquele gerado de dimetilformamida e oxicloreto fosfo- 10

15

roso, seguido por hidrólise. Etapa 2

O composto Il do Esquema 3 é convertido para o composto IV por reação com um derivado de amino adequadamente substituído Ill na presença de uma base, tal como, por exemplo, diisopropiletilamina em um solvente, tal como, por exemplo, álcool de isopropila. Etapa 3

O composto IV é reagido com um composto de amino V na pre- sença de um agente de redução tal como triacetoxiboroidreto de sódio e um catalisador tal como ácido acético em um solvente tal como 1,2-dicloroetano para produzir o composto Vl do Esquema 3. Etapa 4

O composto Vl é convertido no composto Vll empregando-se procedimentos análogos àqueles descritos no Esquema 1 ou 2. Esquema 4

j—NH

JiJh- CO2H

NH

Conpound ΙΣΙ of Scheme 1

HNR7R8 Il

step i

R3 HN

Jl^Jh-CONR1Ri

step 2

N-NH

JlJh--- CONNR7R8

Λ

RS

Bi-/ Ί 7 Rs U ψ

(Re)n

XV

Legenda: step = etapa

compost Ill of scheme I = Composto Ill do Esquema I Etapa 1 Um composto Ill do Esquema 1 em que Q1R4 é um ácido 5- pirazolcarboxílico é convertido para a 5-pirazolcarboxamida Ill do Esquema 4 através de tratamento com a amina Il e reagentes tais como, por exemplo, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (EDCI) e uma base, tal como, por exemplo, diisopropiletila- mina em um solvente tal como, por exemplo, dimetilformamida ou 1-metil-2- pirrolidinona (NMP). Outros reagentes de formação de ligação de amida po- dem ser empregados e são bem conhecidos na técnica, veja por exemplo: "Principies of Peptide Synthesis", M. Bodanszky, 2- Edição, Springer-Verlag, 1993 e S.-Y. Han e Y.-A. Kim, Tetrahedron, 2004, volume 60, página 2447 Etapa 2

O composto Ill do Esquema 4 é convertido para o composto IV empregando-se procedimentos análogos àqueles descritos no Esquema 1 ou 2. Exemplos

A invenção está também definida nos Exemplos seguintes. Deve ser entendido que estes Exemplos são dados a título de ilustração apenas. A partir da discussão anterior e deste Exemplo, alguém versado na técnica pode verificar as características desta invenção, e sem afastar-se do espírito e escopo desta, pode fazer várias mudanças e modificações à invenção pa- ra adaptar a invenção a vários usos e condições. Como resultado, a inven- ção não está limitada pelos exemplos ilustrativos apresentados aqui a se- guir, mas sem dúvida definida pelas reivindicações anexas relativas a este assunto.

Todas as temperaturas estão em graus Celsius (qC) a menos

que indicado de outra forma aqui.

Todas as reações foram executadas com agitação magnética contínua sob uma atmosfera de nitrogênio seco ou argônio. Todas as eva- porações e concentrações foram executadas em um evaporador rotatório sob pressão reduzida. Os reagentes comerciais foram empregados como recebidos sem purificação adicional. Os solventes foram de graus anidrosos comerciais e foram empregados sem secagem ou purificação adicional. A cromatografia instantânea foi executada empregando-se sílica-gel (EMerck Kieselgel 60, 0,040 a 0,060 mm) ou empregando-se um sistema Biotage Horizon®HPFC®.

As abreviações seguintes são empregadas aqui: HCI: ácido clo- rídrico, TFA: ácido trifluoroacético, CH3CN: acetonitrila, MeOH: metanol, MgSO4: sulfato de magnésio, NaHCO3: bicarbonato de sódio, DMA: dimeti- lamina, Cs2C03: carbonato de césio, POCI3: oxicloreto fosforoso, EtOH: eta- nol, CH2CI2: diclorometano, NMP: 1-metil-2-pirrolidinona, DMF: N,N- dimetilformamida, Bn: benzila, Me: metila, Et: etila, minutos.: minuto(s), h: hora(s), L: litro, ml: mililitro, μΙ_: microlitro, g: grama(s), mg: miligrama(s), mol.: mois, mmol: milimole(s), meq.: miliequivalente, TA ou ta: temperatura ambiente, ret. t.: tempo de retenção de HPLC (minutos), sat ou sat'd: satu- rado, aq.: aquoso, TLC: cromatografia em camada fina, HPLC: cromatogra- fia líquida de alto desempenho, RP HPLC: HPLC de fase reversa, Prep H- PLC: HPLC de fase reversa preparativa, LC/MS: cromatografia líquida de alto desempenho /espectrometria de massa, MS: espectrometria de massa, RMN: ressonância magnética nuclear, e pf: ponto de fusão.

Compostos com um hidrogênio epimerizável na posição C-2 do anel de prolina foram obtidos como uma mistura de enantiômeros que pode ser separada empregando-se cromatografia líquida supercrítica quiral. Condições de HPLC para os Exemplos 1 a 103:

A menos que de outra forma indicado aqui, os tempos de reten- ção de HPLC de Fase Reversa Analítica (tempo de retenção) foram obtidos empregando-se uma coluna Phenomenex S10 de 3,0 χ 50 mm com uma taxa de fluxo de 4 ml/minuto e eluição gradiente linear de 2 minutos come- çando com 100% de solvente A (MeOH a 10%, H2O a 90%, TFA a 0,1%) e 0% de solvente B, e terminou com 100% de solvente B (MeOH a 90%, H2O a 10%, TFA a 0,1%) e 0% de solvente A). A detecção de UV foi conduzida a 220 nm.

A HPLC de Fase Reversa (RP) Preparativa foi executada com

uma eluição gradiente linear empregando misturas de H20/Me0H tampona- das com ácido trifluoroacético e detecção a 220 nm ou 254 nm em uma das colunas seguintes: Shimadzu S5 ODS-VP 20 χ 100 mm (taxa de fluxo = 9 ml/minuto), ou YMC S10 ODS 50 χ 500 mm (taxa de fluxo = 50 ml/minuto), ou YMC S10 ODS 30 χ 500 mm (taxa de fluxo = 20 ml/minuto).

Todos os produtos finais foram caracterizados por 1H RMN, RMN de COSY, RP HPLC, espectrometria de massa de ionização por ele- trovaporização (ESI MS) ou ionização por pressão atmosférica (API MS). Espectros de 1H RMN foram obtidos em ou qualquer um instrumento Bruker de 500, 400 ou 300 MHz. Espectros de 13C RMN foram registrados a 100 ou 125 MHz. As intensidades de campo são expressas em unidades de δ (par- tes por milhão, ppm) em relação aos picos de solventes, e as multiplicidades de pico são designadas como segue: s, singleto; d, dupleto; dd, dupleto de dupletos; dm, dupleto de multipletos; t, tripleto; q, quarteto; br s, singleto amplo; m, multipleto. Exemplo 1

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)pirrolidina-2-carboxamida

1 A. Pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2,4(1H,3H)-diona

o

OaX

N O H

Cloroformiato de etila (4,9 ml, 51 mmols) foi adicionado gota a gota a uma mistura agitada de 1-amino-1H-pirrol-2-carboxamida (5,85 gm, 46,7 mmols, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 781) e piridina se- ca (4,2 ml, 51 mmols) em dioxano seco (48 ml) sob N2 à temperatura ambi- ente. Esta foi aquecida ao refluxo durante 1 hora e em seguida o solvente foi removido. O resíduo foi aquecido a 155 sC durante 17 horas e em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente. Esta foi triturada com metanol e o sólido foi coletado através de filtragem e lavado com metanol frio para pro- duzir o produto, 4,43 gm (63% de rendimento): MS: 152 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 0,36 minutos (coluna YMC Xterra S7 3,0 χ 50 mm, gra- diente de 2 minutos, 5 ml / minutos). 1B. 2,4-Dicloropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina

Cl

(8,81 ml, 3 equivalentes), e diisopropiletilamina (10,8 ml, 2 equivalentes) em tolueno em um recipiente de pressão foi aquecida a 125 sC durante 24 ho- ras. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a reação foi vertida em uma solução aquosa saturada gelada de NaHCO3 com agitação. Após 10 minu- tos, a fase aquosa foi separada e lavada com DCM (3 χ 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca (Na2SO4)1 e o solvente removido. Cromatografia de coluna em sílica-gel (eluição com DCM) produziu o produto como um sólido, 4,25 gm (81% de produção): MS: 187,9 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,63 minuto (coluna YMC Xterra S5, 4,6 χ 50 mm, gradiente de 2 minutos, 5 ml/min). 1C. 2-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina

pirazol-3-amina (640 mg, 1 equivalente), e diisopropiletilamina (1,54 ml, 1,7 equivalente) em álcool isopropílico (5 ml) foi agitada durante a noite à tem- peratura ambiente. O produto foi coletado através de filtragem (1,18 gm, 83% de rendimento): MS: 275 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,56 minuto.

1 D. Ácido (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirroin .2-flH ,2,41tria-

Uma mistura do 1A (4,7 gm, 31,1 mmols), oxicloreto fosforoso

Uma mistura de 1B (977 mg, 5,2 mmols), 5-ciclopropil-1H-

zin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico Ν'ΝΗ

7

Λ

HN' ^

0Voh

N N \

Uma mistura de 1C (1,38 gm, 5,0 mmols), diisopropiletilamina (0,87 ml, 5,0 mmols) e S-prolina (2,88 gm, 25 mmols, dissolvida em uma solução aquosa de NaOH (5 ml, 5,0 N, 25 mmols)) em 1,4-dioxano (10 ml) foi aquecida em um reator de microonda (Sintetizador de Smith de Personal Chemistry) a 150 9C durante 4 horas. Após resfriamento à temperatura am- biente a fase orgânica foi separada, diluída com acetato de etila, e lavada com água. As fases aquosas combinadas foram lavadas com acetato de etila e em seguida acidificada com solução de HCI aquosa a 1,0 N para pro- duzir um precipitado. Esta foi coletada por filtragem, lavada com água, e se- ca sob vácuo sobre pentóxido de fósforo para produzir 1,66 gm (94% de rendimento) do produto: MS: 354 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,52 minutos. 1E.

Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP) (52 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de diiso- propiletilamina (0,47 ml, 0,27 mmol), 1D (35 mg, 0,10 mmol) e tetraidro-2H- piran-4-amina (21 mg, 0,20 mmol) em dimetilformamida seco (0,15 ml). A reação foi agitada durante a noite e o produto foi separado através de HPLC preparativa da mistura reacional bruta. As frações de HPLC que continham o produto foram aplicadas em um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Esta foi lavada com metanol e o produto foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remo- ção dos solventes produziu o 1, 23 mg (53% de produção): MS: 437 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,43 minutos. Exemplo 2

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- fenilpirrolidina-2-carboxamida HN

N'Ν"

Diisopropiletilamina (0,118 ml, 0,675 mmol) foi adicionado a uma

mistura agitada de 1D (100 mg, 0,25 mmol), anilina (47 mg, 0,50 mmol) e PyBOP (130 mg, 0,25 mmol) em dimetilformamida seco (0,30 ml). A reação foi agitada durante a noite e o produto foi separado através de HPLC prepa- rativa da mistura reacional bruta. As frações de HPLC que continham o pro- duto foram aplicadas sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Esta foi lavada com metanol e o pro- duto foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 2, 45 mg (42% de rendimento): MS: 429 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,57 minuto. Exemplo 3

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- metilpirrolidina-2-carboxamida

2-carboxamida (135 mg, 1,06 mmol) foi aquecido em um tubo lacrado duran- te 3 horas a 130 sC. Após resfriamento desta foi dissolvida em metanol e o produto foi separado através de HPLC preparativa. As frações de HPLC que continham o produto foram aplicadas sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Esta foi lavada com metanol e o produto foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em meta- nol. A remoção dos solventes produziu o 3 (34 mg, 57% de rendimento): MS: 367 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna Pheno-

Uma mistura de 1C (45 mg, 0,164 mmol) e (S)-N-metilpirrolidina- menex-Luna S10 3,0 χ 50 mm, gradiente de 2 minutos, 4 ml/min). Exemplos 4 a 37

Tabela 1 contém os Exemplos 4 a 37 que foram preparados empregando-se os procedimentos descritos acima nos Exemplos 1 a 3.

Tabela 1

Exem- plo Composto tempo de retenção de HPLC (min) (M+H)+ 4 N-NH H Ácido (R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxílico 1,45 354 N-NH ((S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida 1,34 353 6 N-NH /=Y^ N 0Vn"2 Vn. A J N φ (R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida 1,31 353 Exem- plo Composto tempo de retenção de HPLC (min) (M+H)+ 7 N-NH Z5=Y^N 0V-NMe2 (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N,N- dimetilpirrolidina-2-carboxamida 1,39 381 8 N-NH (R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- fenilpirrolidina-2-carboxamida 1,60 429 9 N-NH I0H [ll /=Y^N VNNA/ Λ N U^k (S)-N-benzila-l -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,53 443 N-NH AoH ll] (R)-N-benzil-l -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol- 3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida 1,53 443 Exem- plo Composto tempo de retenção de HPLC (min) (M+H)+ 11 Ν'"" 1 o H IA, (S)-N-(4-clorofenil)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,73 463 12 n-NH aJ~<J HN JL O H /=Y^-N VNyV-cl U (S)-N-(3-clorofenil)-1-(4-(5-ciclopropil-1H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,76 463 13 N-NH JL O H (S)-N-ciclopentil-l -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,63 421 14 N-NH HN J^ 0 H /^f^N V-NVv^n Vl A λ L J (S)-N-cicloexil-l -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,70 435 Exem- plo Composto tempo de retenção de HPLC (min) (M+H)+ N-NH JL O H ι /=Sf^N -V-N J/ Uaj T (S)-N-terc-butil-l -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,62 409 16 N-NH hna/-<7 /^n vo< ^.A1Q (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- neopentilpirrolidina-2-carboxamida 1,67 423 17 N-NH co Yo (S)-N-(2-clorofenil)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,81 463 18 N-NH ι Me uaj o (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-o- tolilpirrolidina-2-carboxamida 1,64 443 Exem- plo Composto tempo de retenção de HPLC (min) (M+H)+ 19 N-NH (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-p- tolilpirrolidina-2-carboxamida 1,69 443 N-NH HN w ^ I0H NH2 (S)-N-(4-carbamoilfenil)-1-(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,43 472 21 N-NH (S)-N-(4-acetamidofenil)-1-(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,47 486 22 N-NH X O H Cl \___y SMe (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(4- (metiltio)fenil)pirrolidina-2-carboxamida 1,74 475 Exem- plo Composto tempo de retenção de HPLC (min) (M+H)+ 23 N-NH 0 (4-(1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-5-carboxamido)benzoato de (S)-etila 1,75 501 24 N-NH J^ O ' qV^ o (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- metil-N-fenilpirrolidina-2-carboxamida 1,67 443 N-NH J< O H viaã o (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(4- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxamida 1,62 447 26 N-NH HN ^ AoH (S)-N-(4-bromofenil)-1-(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,98 508 Exem- plo Composto tempo de retenção de HPLC (min) (M+H)+ 27 N-NH xj~<i HN /=S=T-^N 0V-N N VI11An^ ÍJ> (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- (tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,53 436 29 N-INH xj~~<\ HN ^ XoH ^---/ Me (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(5- metiltiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,59 450 N-NH JL O H O (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- (piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,48 430 31 N-NH XoH vi Λ Λ Vj (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6- fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,49 448 Exem- plo Composto tempo de retenção de HPLC (min) (M+H)+ 32 n-NH CÒ. Yn LV Me (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(1 - metilpiperidin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,29 450 33 N-NH HN Js. O H (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(1 - isopropilpiperidin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,31 478 34 N-NH JLj^O HN ^ JL O H /=Y^N Vv\ α»'Λ0 U L-/ OH (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((1,4-cis)-4-hidroxicicloexil)pirrolidina-2- carboxamida 1,38 451 N-NH aJ-< HN w cc^O U L-V OH (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((1,4-trans)-4-hidroxicicloexil)pirrolidina-2- carboxamida 1,42 451 Exem- plo Composto tempo de retenção de HPLC (min) (M+H)+ 36 N-NH JL o H C'!'·! VV-. (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((S)-quinuclidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,46 462 37 n-nh AoH VV WAj^ ^r (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-quinuclidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,47 462

Exemplo 38

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- (piperidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida

PyBOP (52 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solução agita- da de diisopropiletilamina (0,047 ml, 0,27 mmol), 1D (35 mg, 0,10 mmol) e 4- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,20 mmol) em dimetil- formamida seca (0,15 ml). A reação foi agitada durante a noite e o produto foi separado através de HPLC preparativa da mistura reacional bruta. As frações de HPLC que continham o produto foram aplicadas sobre um cartu- cho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Esta foi lavada com metanol e o produto foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 4-(1-(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-5- carboxamido)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila: MS: 536 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,72 minuto. Ele foi tratado com uma mistura de diclorometano (1 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) durante 1,5 hora a 0 QC. Os solventes foram removidos e o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações de HPLC que continham o produto foram aplicadas sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenome- nex Strata-X-C 33. Este foi lavado com metanol e o produto foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produ- ziu o produto, 9,7 mg (22% de rendimento): MS: 436 (M+H)+; tempo de re- tenção de HPLC: 1,27 minutos. Exemplos 39 a 60

A Tabela 2 contém os Exemplos 39 a 60 que foram preparados empregando-se o procedimento descrito no Exemplo 38.

Tabela 2

Exemplo Composto HPLC tempo de reten- ção (min) (M+H) 39 N-NH cí TX1 (S)-N-((1,4-cis)-4-aminocicloexil)-1 -(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,42 450 Exemplo Composto HPLC tempo de reten- ção (min) (M+H) 40 N-NH „» ·*>-< J< 0 H (S)-N-((1,4-trans)-4-aminocicloexil)-1 -(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,32 450 41 N-NH Aj-<] NH2 HN ^ ^ Λ (S)-3-aminopirrolidin-1 -il)((S)-1 -(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il)metanona 1,21 422 42 n-NH JL/~~<] NH2 HN ^ í /=Y^N 0VfO " O (R)-3-aminopirrolidin-1 -il)((S)-1 -(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il)metanona 1,18 422 43 N-NH X o Λ (S)-3-aminopiperidin-1 -il)((S)-1 -(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il)metanona 1,24 436 Exemplo Composto HPLC tempo de reten- ção (min) (M+H) 44 N-NH i O H V . A A CVNH N N\ --' (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((S)- pirrolidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,26 422 45 N-NM XoH Aó (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)- pirrolidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,26 422 46 N-NH (S)-(4-aminopiperidin-1 -il)(1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il)metanona 1,15 436 47 N-NH HNAj-< Γ' (R)-3-aminopiperidin-1 -il)((S)-1 -(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il)metanona 1,26 436 Exemplo Composto HPLC tempo de reten- ção (min) (M+H) 48 N-NH XOh /sT^n V-V-N VN. A Λ ν"2 (S)-N-(2-aminoetil)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida 1,24 396 49 n-NH HN ^ XoH /=Y^N V-NV\ V-Nv A .Λ V-NH (S)-N-(azetidin-3-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida 1,24 408 50 N-NH Λ HN (R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((S)- piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,29 436 51 n-nh oiigxy (R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)- píperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,45 436 Exemplo Composto HPLC tempo de reten- ção (min) (M+H) 52 N-NH HN Ao" Vn. λ ι ((S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-6- oxopiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,33 450 53 N-NH I0H La0 (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((S)-6- oxopiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,36 450 54 N-NH (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)- piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,29 436 55 n-nh H OC^Or (S)-1 -(4-(5-ciclopropíl-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((S)- piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,33 436 Exemplo Composto HPLC tempo de reten- ção (min) (M+H) 56 Ν-"" /^tAn VnV_7nh (S)-(1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)(1,4-diazepan-1-il)metanona 1,35 436 57 Ν-"" mXj~<l "N ,--- X O ' NH /5Y^N V-Nx^J Λ N (S)-(1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)(piperazin-1 -il)metanona 1,33 422 58 N-NH I O A^NHi /S=Y^N V-N V (S)-(3-aminoazetidin-1 -il)(1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il)metanona 1,30 408 59 N-NH Z==Y^N V-O ^ NHj (R)-2-(aminometil)pirrolidin-1 -il)((S)-1 -(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il)metanona 1,55 436 Exemplo Composto HPLC (M+H) tempo de reten- ção (min) 60 Ν'ΝΗ H 1,27 422 N o (S)-N-(azetidin-3-ilmetil)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida

Exemplo 61

(S)-1 -(4-(5-terc-butil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)- piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

OS VbV^nh

61 A. N-(5-terc-butil-1 H-pirazol-3-il)-2-cloropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina

Ν'ΝΗ

Jj^l·

HN ^ \

O composto foi preparado de 5-terc-butil-1 H-pirazol-3-amina e

1B como descrito para 1C: MS: 291 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,61 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 30 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min).

61B. Ácido (S)-1 -(4-(5-terc-butil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-2-carboxílico

V-OH

N N \

0 composto foi preparado de (S)-prolina e 61A como descrito para 1 D: MS: 370 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,34 minutos (colu- na Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 30 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min).

PyBOP (371 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solução agi- tada de 61B (0,25 gm, 0,68 mmol), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (0,27 gm, 1,35 mmol) e diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,8 mmol) em dimetil- formamida seco (1,5 ml) a 0 sC. Depois de 30 minutos, a reação foi diluída com metanol, e o produto foi separado através de HPLC preparativa da mis- tura reacional bruta. O solvente foi removido das frações de HPLC que con- tinham 3-((S)-1-(4-(5-terc-butil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-5-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila e o resíduo foi tratado com uma solução a 5,0 N de HCI em metanol durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois de HPLC preparativa, as frações con- tendo o produto desprotegido foram aplicadas sobre um cartucho de um po- límero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33 e inundadas com metanol. A eluição com uma solução a 2 N de amônia em metanol, se- guida por remoção dos solventes produziu 61 (175 mg, 57% de rendimento): MS: 452 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,35 minutos (coluna Phe- nomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min). Exemplos 62 a 67

A Tabela 3 contém os Exemplos 62 a 67 que foram preparados empregando-se o procedimento descrito no Exemplo 61. Tabela 3

Exem- plo Composto tempo de reten- ção de HPLC (min.) (M+H)+ 62 V, A N Cl 2-cloro-N-(1 H-pirazol-3-il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-amina 2,47a 235 63 N'NH HH^ /sav^N °V-0H N N^v ácido (S)-1 -(4-(1H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico 1,64a 314 64 N-NH XoH VN. A Λ T ,nh N O ^ (S)-1 -(4-(1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3- il)pirrolidina-2-carboxamida 1,30a 396 65 N-N" o vl Λ N Cl 2-cloro-N-(5-(furan-2-il)-1 H-pirazol-3- il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina 2,92a 301 Exem- plo Composto tempo de reten- ção de HPLC (min.) (M+H)+ 66 N-NH o /=Sjtx^N V°h Ácido (2S)-1 -(4-(5-(furan-2-il)-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2- carboxílico 2,28a 380 67 N-NH o X Ov H \-Nx .Λ NH N tQ KJ (S)-1 -(4-(5-(furan-2-il)-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)- piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,84a 462

a Coluna Phenomenex-Iuna S10 4,6 χ 30 mm; gradiente de 3 minutos @ 4

ml/min

Exemplo 68

((S)-I -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metil-N-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

68A. Ácido (S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico Ν-ΝΗ

.L/y

HN

ΓΤι -c°!H

Uma solução de ácido 1(S)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (94 mg, 0,732 mmol) e hidróxido de tetrabutilamônio (0,73 ml, 4 equivalentes, 1,0 M em MeOH) em um frasco foi colocada sob vácuo elevado para remo- ver MeOH. 1C (50 mg, 0,183 mmol) e carbonato de potássio (25 mg, 1 equi- valente) foram adicionados e o frasco foi lacrado e aquecido a 160 sC duran- te 2,5 dias. Depois de resfriar, a reação foi dividida entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água e o pH das fases aquosas com- binadas foi ajustado para 3 com HCI a 6,0 N aquoso. Esta produziu um pre- cipitado que foi coletado através de filtragem, lavado com água e seco. O ácido 68A foi obtido como um sólido, 34 mg (51% de rendimento): MS: 368 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,50 minutos (coluna Phenomenex- Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min).

Diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,8 mmols) foi adicionado a uma mistura agitada de 68A (500 mg, 1,36 mmol), 3-amino-piridina (640 mg, 6,8 mmols), e HATU (776 mg, 2,04 mmols) em NMP seco (6 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 45QC durante 18 horas. Outros 776 mg de HATU e 1,2 ml de diisopropiletilamina foram adicionados. A mistura foi aquecida a 60QC durante 48 horas. A mistura bruta foi diluída com metanol e o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações que conti- nham o produto foram aplicadas sobre um cartucho MCX e em seguida i- nundadas com metanol. O produto de base livre foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol e a remoção dos solventes produziu o produto (82 mg, 14% de rendimento): MS: 444 (M+H)+.

1H-RMN (CD3OD, 500 MHz, δ) δ 8,64 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 1,2, 4,9 Hz), 7,91 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 1,5, 2,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 4,9, 8,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 1,5, 4,3 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 2,5, 4,3 Hz), 6,14 (br, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,72 (dt, 1H, J = 10,7, 7,0 Hz), 2,48 (dt, 1 Η, J = 11,5, 6,8 Hz), 2,18 - 2,04 (m, 3Η), 1,79 (m, 1 Η), 1,74 (s, 3Η), 0,89 (m, 2Η), 0,74 (m, 1Η), 0,69 (m, 1Η). Exemplo 69

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metil-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

mistura agitada de 68A (70 mg, 0,19 mmol), 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (38 mg, 0,19 mmol), e HATU (79 mg, 0,21 mmol) em dime- tilformamida seco (2 ml) à temperatura ambiente. Depois de 20 horas, esta foi diluída com uma mistura de 1:1 de acetato de etila e hexano, lavada com água (3 vezes) e seca (Na2SO4). A remoção dos solventes seguida através de cromatografia radial (chapa de sílica-gel eluída com misturas de hexano contendo 50 e em seguida 75% de hexano) produziu 3-((S)-1-(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metilpirrolidina-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila co- mo um óleo (41 mg, 48% de rendimento): MS: 550 (M+H)+; tempo de reten- ção de HPLC: 2,72 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min). Este foi tratado com uma mistura de 1:1 (4 ml) de ácido trifluoroacético e diclorometano à temperatura ambiente du- rante 0,5 hora. Os solventes foram removidos e o resíduo foi dissolvido em metanol e o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações que continham o produto foram aplicadas sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33 e em seguida inunda- das com metanol. A base livre do 69 foi eluída com uma solução a 2 N de amônia em metanol e a remoção dos solventes produziu 69 (18 mg, 54% de rendimento): MS: 452 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,35 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4

Diisopropiletilamina (0,040 ml, 0,26 mmol) foi adicionado a uma ml/min). Exemplo 70

(S)-2-metil-1 -(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

n ""NH

Xj^m

HN ^ 1 O, H

/=Y^N VnV^NH N

70A. 2-Cloro-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina

n-nh

Jl /-Me

cl

Este foi preparado de 1B e 5-metil-1H-pirazol-3-amina como descrito para 1C: MS: 249 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,04 minu- tos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min).

70B. ácido (S)-2-metil-1-(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

n-nh

Jl zy—Me

N Me. CO2H

Este foi preparado de 70A e ácido 1 (S)-2-metilpirrolidina-2- carboxílico de acordo com o procedimento descrito para 68A: MS: 341 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,00 minutos (coluna Phenomenex- Luna S10 4,6 χ 30 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min).

O composto 70 foi preparado de 70B e 3-aminopiperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila de acordo com o procedimento descrito para 69: MS: 425 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,68 minuto (coluna Phe- nomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min). Exemplo 71

(S)-1 -(4-(5-terc-butil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metil-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

71 A. Ácido (S)-1-(4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico

metilpirrolidina-2-carboxílico de acordo com o procedimento descrito para

68A: 1H RMN (500 MHz1 MeOH-D4) δ 1,38 (s, 9H), 1,70 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 6,46 (br s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,35 (br s, 1H).

carboxilato de (R)-terc-butila de acordo com o procedimento descrito para 69: MS: 466 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,33 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min). Exemplos 72 a 87

parados empregando-se os procedimentos que são descritos acima nos E- xemplos 68 a 71.

O composto 71A foi preparado de 61A e ácido 1(S)-2-

O composto 71 foi preparado de 71A e 3-aminopiperidina-1-

Os Exemplos 72 ao 87 são esboçados na Tabela 4 e foram pre- Tabela 4

Exem- plo Composto tempo de reten- ção de HPLC (min) (M+H)+ 72 N-NH JL O H Z5=T^n VnV1 (S)-N-(azetidin-3-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazoÍ-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,99a 422 73 N-NH HN ^ JL O H /=^N -Vn^Zv-NH2 VIn^ (S)-N-(2-aminoetil)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 2,00a 410 74 N-NH JL O H O (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil- N-((S)-pirrolidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 2,04a 436 Exem- plo Composto tempo de reten- ção de HPLC (min) (M+H)+ 75 N-NH Io" /=Sf^N V-nV--X Unh (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil- N-((R)-pirrolidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 2,01a 436 76 N-NH JL 0 H /^r^N V-V- Cnh (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil- N-((S)-piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 2,01a 450 77 N-NH 1 O I NH V-Ν / VÍAMeK N N^v (S)-(1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metilpirrolidin-2-il)(piperazin-1-il)metanona 2,31a 436 Exem- plo Composto tempo de reten- ção de HPLC (min) (M+H)+ 78 N-NH AJ~<I HN cc^ a, (S)-N-((1,4-trans)-4-aminocicloexil)-1 -(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1 )2>4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,71 464 79 N-NH JL O H /sT^N Vnwx (S)-N-((1,4-cis)-4-aminocicloexil)-1 -(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,71 464 80 N-NH /=Sr^N 0V-N ((S)-3-aminopirrolidin-1 -il)((S)-1 -(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidin-2- il)metanona 2,31a 436 Exem- plo Composto tempo de reten- ção de HPLC (min) (M+H)+ 81 N-NH Xj-< NH2 HN /vS vO Un^ ((R)-3-aminopirrolidin-1 -il)((S)-1 -(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidin-2- il)metanona 2,29a 436 82 N-NH /^AN V-\ NH il AMeK N N^ (S)-(1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metilpirrolidin-2-il)(1,4-diazepan-1 - il)metanona 2,05a 450 83 N-NH JL 0 (S)-(3-aminoazetidin-1 -il)(1 -(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidin-2- il)metanona 1,99a 422 Exem- plo Composto tempo de reten- ção de HPLC (min) (M+H)+ 84 N-NH HN XoH Xi (S)-2-metil-1 -(4-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- (tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 2,39a 424 85 N'Ν" HN ^ XoH (S)-2-metil-1 -(4-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- (piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,82a 418 86 N-NH XoH (S)-1 -(4-(5-terc-butil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil- N-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 2,25a 460 87 Jt^r XoH (S)-1 -(4-(5-terc-butil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil- N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 2,74a 466

a Coluna Phenomenex-Iuna S10 4,6 χ 30 mm; gradiente de 3 minutos @ 4 ml/min. Exemplo 88

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((1s,4R)-4-(2-(metilsulfonil)etilamino)cicloexil)pirrolidina-2-carboxamida

ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metilpirrolidina-2-carboxamida 39 (9,6 mg, 0,021 mmol), metilvinilsulfona (6,0 mg, 0,057 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada durante a noite à tem- peratura ambiente. O produto foi isolado através de HPLC preparativa da mistura reacional. As frações contendo o produto foram aplicadas sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X- C 33. Este foi lavado com metanol e o 88 foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 88 (4,5 mg, 38% de rendimento): MS: 556 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto.

Exemplo 89

(S)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-1-ciclopropilpiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

Uma mistura de (S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-

carboxamida 54 (88 mg, 0,20 mmol), (l-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (0,140 ml, 0,80 mmol) cianoboroidreto de sódio (0,50 ml, 1,0 N em tetraidro-

5

Uma mistura de (S)-N-((1,4-cis)-4-aminocicloexil)-1-(4-(5- furano, 0,50 mmol) e ácido acético (0,36 ml, 10% em metanol, 0,60 mmol) em metanol (3,0 ml) foi aquecida durante a noite a 55 eC. O produto foi iso- lado através de HPLC preparativa da mistura reacional. Os solventes foram removidos das frações desejadas e o resíduo foi dissolvido em metanol e aplicado sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Este foi lavado com metanol e o 89 foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 89 (60 mg, 62% de rendimento): MS: 476 (M+H)+; tempo de re- tenção de HPLC: 1,29 minuto.

Exemplo 90

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-1-metilpiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

Uma mistura de (S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 54 (20 mg, 0,046 mmol), formaldeído (0,016 ml, 37 % em peso de solução em água), ácido acético (0,070 ml, 10% de solução em metanol, 0,14 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,15 ml, 1,0 N em tetraidrofurano, 0,12 mmol) em metanol (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O produto foi isolado através de HPLC preparativa da mistura rea- cional e os solventes foram removidos das frações desejadas. O resíduo foi dissolvido em metanol e aplicado sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Este foi lavado com metanol e o 90 foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 90 (17 mg, 84% de rendimento): MS: 450 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,25 minuto. Exemplo 91

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((1s,4R)-4-(ciclopropilmetilamin<^cicloexil)pirrolidina-2-carboxamida

-2-carboxamida

Uma mistura de (S)-N-((1,4-cis)-4-aminocicloexil)-1-(4-(5-

ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metilpirrolidina-2-carboxamida 39 (9,0 mg, 0,020 mmol), ciclopropanocarbo- xaldeído (0,005 ml, 0,067 mmol), ácido acético (0,024 ml, 10% de solução em metanol, 0,040 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,040 ml, 1,0 N em tetraidrofurano, 0,040 mmol) em metanol (0,3 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O produto foi isolado através de HPLC preparativa da mistura reacional e os solventes foram removidos das frações desejadas.

O resíduo foi dissolvido em metanol e aplicado sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Este foi lavado com metanol e o 91 foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 91 (6,2 mg, 49% de produ- ção): MS: 504 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,33 minutos.

Exemplo 92

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

Uma mistura de (S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 54 (65,0 mg, 0,15 mmol), tetraidro-4H-piran-4-ona (0,030 ml, 0,30 mmol), ácido acético (0,18 ml, 10% de solução em metanol, 0,30 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,38 ml, 1,0 N em tetraidrofurano, 0,38 mmol) em metanol (1,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. O produto foi isolado através de HPLC preparativa da mistura reacional e os solventes foram removidos das frações desejadas. O resíduo foi dissolvido em metanol e aplicado sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Este foi lavado com metanol e o 92 foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 92 (51 mg, 66% de rendimento): MS: 520 (M+H)+; tem- po de retenção de HPLC: 1,55 minutos. Exemplo 93

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH

Uma mistura de (S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 54 (44,0 mg, 0,10 mmol), metil éter de 2-bromoetila (0,028 ml, 0,29 mmol) e diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,30 mmol) em metanol (1,0 ml) foi aquecida durante a noite a 80 sC. O produto foi isolado através de HPLC preparativa da mistura reacional e os solventes foram removidos das fra- ções desejadas. O resíduo foi dissolvido em metanol e aplicado sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X- C 33. Este foi lavado com metanol e o 93 foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 93 (28 mg, 57% de rendimento): MS: 494 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC 1,42 minuto. Exemplo 94

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

Uma mistura de (S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 54 (22,0 mg, 0,051 mmol), triflato de (2,2,2-trifluoroetil)- feniliodônio (22 mg, 0,051 mmol, Tetrahedron Letters, 1994, volume 35, pá- gina 8015) e 2,4,6-colidina (0,018 ml, 0,15 mmol) em diclorometano seco (0,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio seca foi produzida agitando à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido. O resí- duo foi dissolvido em metanol e o produto foi isolado através de HPLC pre- parativa. Depois da remoção dos solventes das frações desejadas, o resí- duo foi dissolvido em metanol e aplicado sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Este foi lavado com metanol e o 94 foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em meta- nol. A remoção dos solventes produziu o 94 (5 mg, 18% de rendimento): MS: 518 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,50 minuto. Exemplo 95

3-((S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-5-carboxamido)piperidina-1 -carboxilato de (R)-metila

Uma mistura de (S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 54 (44,0 mg, 0,10 mmol), metilcloroformiato (0,014 ml, 0,15 mmol) e diisopropiletilamina (0,035 ml, 0,20 mmol) em metanol (1,0 ml) foi produzida agitando durante a noite à temperatura ambiente. O produto foi isolado através de HPLC preparativa. Depois da remoção dos solventes das frações desejadas, o resíduo foi dissolvido em metanol e aplicado sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X- C 33. Este foi lavado com metanol e o 95 foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 95 (34 mg, 68% de produção): MS: 494 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,62 mi- nuto.

Exemplo 96

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 54 (31,0 mg, 0,07 mmol) e trietilamina (0,020 ml, 0,14 mmol) em metanol (1,0 ml) foi resfriado em um banho gelado e cloreto de 2- metoxiacetila (0,070 ml, 10% de solução em cloreto de metileno seco, 0,08 mmol) foi adicionada gota a gota com agitação. Após 1 hora, o produto foi isolado através de HPLC preparativa. Depois da remoção dos solventes das frações desejadas, o resíduo foi dissolvido em metanol e aplicado sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X- C 33. Este foi corado com metanol e a base livre do 96 foi eluída com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 96 (34 mg, 68% de rendimento): MS: 508 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,74 minuto. Exemplo 97

(S)-N-((R)-1 -(2-amino-2-metilpropanoil)piperidin-3-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH

Uma mistura de (S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-

NH2

Λ J

PyBOP (44 mg, 0,084 mmol) foi adicionado a uma solução agi-

tada de (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 54 (31,0 mg, 0,07 mmol) e diisopropiletilamina (0,033 ml, 0,19 mmol) e ácido 2-(terc- butoxicarbonilamino)-2-metilpropanóico (17 mg, 0,084 mmol) em dimetilfor- mamida seco (0,30 ml). A reação foi produzida agitando durante 3 horas e o produto foi separado através de HPLC preparativa da mistura reacional bru- ta. As frações de HPLC que continham o produto foram aplicadas sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X- C 33. Este foi lavado com metanol e o produto foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 1-((R)-3- ((S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-5-carboxamido)piperidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila que foi tratado com uma mistura de diclorometano (1 ml) e á- cido trifluoroacético (0,5 ml) durante 1,5 horas a 0 sC. Os solventes foram removidos e o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações de HPLC que continham o produto foram aplicadas sobre um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Este foi lavado com metanol e o produto foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o produto 97 (18 mg, 48% de rendimento): MS: 493 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,46 minuto. Exemplos 98 a 100

empregando-se os procedimentos descritos acima nos Exemplos 88 ao 97.

Tabela 5 contém os Exemplos 98 ao 100 que foram preparados

Tabela 5 Exemplo Composto tempo de re- tenção de H- PLC (min) (M+H)+ 98 N-NH X O H ^ 1 j U J1 (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)- 1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,24 527 99 n-NH Xj (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)- 1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-3- il)pirrolidina-2-carboxamida 1,42 521 100 N-NH InH \*„Me LJ 0 (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)- 1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,68 514

Exemplo 101

((S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)-7-(piperazin-1 -ilmetil)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirro!idina-2-carboxamida n-NH

101 A. 2,4-dicloropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído

cl

H

Dimetilformamida seca (1,03 ml, 13,3 mmols) foi adicionada a uma solução gelada de oxicloreto fosforoso (2,47 ml, 26,6 mmols) em um frasco e a mistura foi agitada até homogênea. Ela foi deixada aquecer à temperatura ambiente e 2,4-dicloropirrol[1,2-f][1,2,4]triazina 1B (500 mg, 2,66 mmols) foi adicionada e o frasco foi lacrado e aquecido a 95 sC durante horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a reação foi vertida len- tamente em uma mistura agitada gelada de solução aquosa saturada de NaHCO3 (75 ml) e diclorometano (25 ml). A fase aquosa foi separada e ex- traída com diclorometano adicional. As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e o solvente removido. A cromatografia de sílica-gel radial (eluição com misturas de DCM: hexano = 1:1 seguido por 3: 1) produziu o produto como um sólido (371 mg, 65% de rendimento): 1H RMN (CDCI3) δ 7,08 (d, 1 Η, J = 5 Hz), 7,54 (d, 1 Η, J = 5 Hz), 10,49 (s, 1H). 101B. 2-Cloro-4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]tria- zina-7-carbaldeído

n-nh Uma mistura do 101A (371 mg, 1,72 mmol), 5-ciclopropil-1H-

pirazol-3-amina (139 mg, 1 equivalente), e diisopropiletilamina (0,51 ml, 1,7 equivalente) em álcool isopropílico (1,7 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi diluída com uma mistura de diclorome- tano: metanol = 9: 1, lavada com água e seca (Na2SO^- A remoção dos sol- ventes seguida através de cromatografia de sílica-gel radial (eluição gradien- te em etapas com misturas de diclorometano contendo 0 a 7,5% de meta- nol) produziu o produto como um sólido (279 mg, 54% de rendimento): MS: 303 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,61 minutos (coluna Phenome- nex-Luna S10 3,0 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min).

101C. 4-((2-cloro-4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4] triazin-7-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

a uma suspensão agitada de 101B (97 mg, 0,32 mmol), piperazina-1- carboxilato de terc-butila (60 mg, 0,32 mmol), e ácido acético (0,024 ml, 0,42 mmol) em dicloroetano seco. Depois de 0,5 hora, a reação foi extinguida com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3 ml, 1,0 Μ). A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO,*) e os solventes removidos. A cromatografia de sílica-gel radial (eluição gradiente em etapas com misturas de diclorometano conten- do 0 a 7,5% de metanol) produziu o produto (105 mg, 70% de rendimento): MS: 473 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,27 minutos (coluna Phe- nomenex-Luna S10 3,0 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min).

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-

o

Triacetoxiboroidreto de sódio (88 mg, 0,42 mmol) foi adicionado

Uma mistura de 4-((2-cloro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- butila 101C (65 mg, 0,14 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (400 mg, 3,5 mmols) foi aquecida a 120 -C durante 12 horas. HPLC preparativa da mistu- ra reacional bruta produziu 4-((2-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)meti!)piperazina-1 - carboxilato de (S)-terc-butila que foi tratado com uma mistura de diclorome- tano: ácido trifluoroacético = 1: 1 (2 ml) durante 0,5 hora. Os solventes fo- ram removidos e o resíduo foi dissolvido em metanol e aplicado sobre um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33. Este foi eluído com metanol seguido por uma solução a 2 N de amônia em metanol para produzir, depois da remoção dos solventes, o produto 101 (24 mg, 39%): MS: 451 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,64 minuto (coluna Phenomenex-Luna S10 3,0 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min). EXEMPLOS 102 AO 103

Tabela 6 contém os Exemplos 102 ao 103 que foram prepara- dos empregando-se os procedimentos descritos acima no Exemplo 101.

Tabela 6

Exem- plo Composto tempo de re- tenção de HPLC (min) (M+H)+ 102 N-NH /W^n 0V-NH2 Γ N Crr ° (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)-7- (pirrolidin-1 -iImeti!)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida 1,18 436 Exem- plo Composto tempo de re- tenção de HPLC (min) (M+H)+ 103 N-NH λΛΝ 0V-nhJ r^J O (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)-7- (morfolinometil)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida 1,14 452

Exemplo 104

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6- fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida

N-NH

Diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,3 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada do 68A (40 mg, 0,11 mmol), 5-amino-2-fluoropiridina (37 mg, 0,33 mmol), e HATU (50 mg, 0,132 mmol) em dimetilformamida seco (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 45eC durante 18 ho- ras. A mistura bruta foi diluída com metanol e o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações que continham o produto foram aplicadas sobre um cartucho de MCX e em seguida inundadas com metanol. O produ- to de base livre foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol e a remoção dos solventes produziu produto (9 mg, 18% de rendimento): MS: 462 (M+H)+.

1H-RMN (CD3OD, 500 MHz, δ) 8,23 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,90 (br, 1Η), 7,39 (t, 1 Η, J ~ 1,8 Hz), 6,95 (dd, 1Η, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,85 (dd, 1Η, J = 4,3, 1,2 Hz), 6,50 (dd, 1 Η, J = 4,3, 2,4 Hz), 6,20 (br s, 1Η), 3,88 (m, 1 Η), 3,72 (m, 1 Η), 2,47 (dt, 1Η, J = 12,5, 6,3 Hz), 2,20 - 2,03 (m, 3H), 1,79 (m, 1 Η), 1,73 (s, 3H), 0,94 - 0,86 (m, 2H), 0,78 - 0,68 (m, 2H). Exemplo 105

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metil-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

Diisopropiletilamina (0,095 ml, 0,55 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada do 68A (40 mg, 0,11 mmol), 2-Aminotiazol (50 mg, 0,5 mmol), e HATU (63 mg, 0,165 mmol) em dimetilformamida seco (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 45QC durante 40 horas. A mistura bruta foi diluída com metanol e o produto foi isolado através de H- PLC preparativa. As frações que continham o produto foram aplicadas sobre um cartucho de MCX e em seguida inundadas com metanol. O produto de base livre foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol e remo- ção dos solventes produziu o produto (22,6 mg, 53% de rendimento): MS: 450 (M+H)+.

1H-RMN (CD3OD, 500 MHz, δ) 7,37 (dd, 1H, J = 1,5, 2,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 1,5, 4,3 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 2,4, 4,3 Hz), 6,14 (br, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,75 (dt, 1H, J = 10,4, 7,2 Hz), 2,38 (dt, 1H, J = 12,5, 6,8 Hz), 2,14 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (tt, 1H, J = 5,2, 8,4 Hz), 1,75 (s, 3H), 1,0 - 0,8 (m, 4H). Exemplo 106

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metil-N-(5-metiltiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida Diisopropiletilamina (0,6 ml, 3,4 mmols) foi adicionada a uma

mistura agitada de 68A (250 mg, 0,68 mmol), 2-amino-5-metiltiazol (388 mg, 3,4 mmol), e HATU (387 mg, 1,02 mmol) em NMP seco (3 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60QC durante 18 horas. Outros 387mg HATU e 0,6 ml de diisopropiletilamina foram adicionados. A mistura foi a- quecida a 60SC durante 42 horas. A mistura bruta foi diluída com metanol e o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações que conti- nham o produto foram aplicadas sobre um cartucho de MCX e em seguida inundadas com metanol. O produto de base livre foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol e a remoção dos solventes produziu o produto (130,7 mg, 41% de rendimento): MS: 464 (M+H)+.

6,99 (q, 1H, J = 1,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 1,5, 4,3 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 2,5, 4,3 Hz), 6,13 (br, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,75 (ddd, 1H, J = 10,2, 7,3, 7,2 Hz), 2,40 (m, 1H), 2,37 (d, 3H, J = 1Hz) 2,19 - 2,02 (m, 3H), 1,91 (tt, 1H, J = 8,4, 5,2 Hz), 1,75 (s, 3H), 1,02 - 0,82 (m, 4H). Exemplo 107

(S)-N-(5-clorotiazol-2-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida

H-RMN (CD3OD, 500 MHz, δ) 7,42 (dd, 1H, J = 1,8, 2,5 Hz),

20

Diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,8 mmols) foi adicionada a uma mistura agitada de 68A (500 mg, 1,36 mmol), 2-amino-5-cloroltiazol (915 mg, 6,8 mmols), e HATU (774 mg, 2,04 mmols) em NMP seco (3 ml) à tem- peratura ambiente. A mistura foi aquecida a 45eC durante 18 horas. Outros 774 mg de HATU e 1,2 ml de diisopropiletilamina foram adicionados. A mis- tura foi aquecida a 60QC durante 42 horas. A mistura bruta foi diluída com metanol e o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações que continham o produto foram aplicadas sobre um cartucho de MCX e em se- guida inundadas com metanol. O produto de base livre foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol e a remoção dos solventes produziu o produto (104 mg, 16% de rendimento): MS: 484 (M+H)+.

1H-RMN (CD3OD, 500 MHz, δ) 7,39 (t, 1H1 J ~ 1,8 Hz), 7,22 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 1,5, 4,3 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 2,5, 4,3 Hz), 6,14 (br, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,38 (dt, 1H, J = 11,9, 7,3 Hz), 2,18 - 2,03 (m, 3H), 1,92 (tt, 1H, J = 5,2, 8,5 Hz), 1,75 (s, 3H), 1,05 - 0,81 (m, 4H). Exemplo 108

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metil-N-(3-metilisotiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida

mistura agitada de 68A (40 mg, 0,11 mmol), HCI de 5-amino-3-metilisotiazol (50 mg, 0,33 mmol), e HATU (63 mg, 0,165 mmol) em dimetilformamida se- ca (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 45QC durante 40 horas. A mistura bruta foi diluída com metanol e o produto foi isolado a- través de HPLC preparativa. As frações que continham o produto foram a- plicadas sobre um cartucho de MCX e em seguida inundadas com metanol. O produto de base livre foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol e a remoção dos solventes produziu o produto (2,8 mg, 5,5% de

Diisopropiletilamina (0,095 ml, 0,55 mmol) foi adicionada a uma rendimento): MS: 464 (M+H)+.

1H-RMN (CD3OD1 500 MHz1 δ) 7,39 (t, 1H, J ~ 1,8 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 1,5, 4,3 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 2,5, 4,3 Hz), 6,08 (br, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,18 - 2,00 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,02 - 0,90 (m, 3H), 0,85 (m, 1H). Exemplo 109

(S)-N-(4-cloropiridin-3-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida

109A.

Ácido 68A (8,0 g, 21,8 mmols) foi dissolvido em 100 ml de NMP

e a solução resfriada a 0°C. Diisopropilamina de etila (26,7 ml, 153 mmols, 7 equivalentes) foi adicionado, seguido através de cloreto de pivaloíla (26,7 ml, 87,1 mmols, 4 equivalentes). O banho gelado foi removido e a solução agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O recipiente de reação foi imergido em um banho de água gelada e 200 ml de solução de NaHCO3 aquosa saturada foram adicionados. O banho de gelo foi removido e a rea- ção agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, em seguida transfe- rida em um funil de separação carregado com água e acetato de etila. As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, em seguida solução de ácido cítrico aquosa a 0,5 N, em seguida NaHCO3, em seguida salmoura. A secagem sobre MgSO4, filtragem, concentração a vácuo produziram 11,86 g de produto bruto como um óleo que foi empregado sem purificação adicional. O isômero principal pode ser isolado analiticamente puro através de cristalização de éter de die- tila. 109B. MeMgBr (3Μ em éter, 0,3ml, 0,9 mmol) foi adicionado a uma

solução de 4-cloropiridin-3-amina (142mg, 1,1 mmol) em THF (1ml) à tem- peratura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Uma solução de pivaloato 109A (47 mg, 0,11 mmol) em 0,5 ml de THF foi adicionada a mistura acima. Depois de 1 hora agitando à temperatu- ra ambiente, 1,5 ml de NH3 a 7M em MeOH foi adicionado e agitado durante minutos. A mistura bruta foi diluída com metanol e o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações que continham o produto foram aplicadas sobre um cartucho MCX e em seguida inundadas com metanol. O produto de base livre foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em me- tanol e a remoção dos solventes produziu o produto (23 mg, 44% de rendi- mento): MS: 478 (M+H)+.

1H-RMN (CD3OD, 500 MHz, δ) 8,91 (br s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,42 (t, 1H, J ~ 1,8 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 1,2, 4,2 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 2,4, 4,3 Hz), 6,17 (br, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,54 (ddd, 1H, J = 12,1, 6,4, 6,2 Hz), 2,21 - 2,07 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 0,87(m, 2H), 0,73 (m, 1H), 0,67 (m, 1H). Exemplo 110

(S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

solvida em 10 ml de THF e a solução resfriada a -78°C. Uma solução de MeMgBr em éter (1,0 ml, 3 M, 3,0 mmols, 4,3 equivalentes) foi adicionada e a mistura agitada a -78°C durante 5 minutos. Uma solução de intermediário de pivaloato 109A (isômero principal cristalizado, 305 mg, 0,70 mmol) em 10 ml de THF foi adicionado e a mistura agitada a -78°C durante 3,5 horas, em

Aminopirazina (317 mg, 3,3 mmols, 4,75 equivalentes) foi dis- seguida durante a noite a -20°C. Solução de NH4CI aquosa saturada (7 ml) e 7 ml de solução de NH4OH aquosa foram adicionadas e a mistura agitada durante 24 horas a 20°C. A mistura foi vertida em um funil separando carre- gado com 150 ml de água e 150 ml de acetato de etila e extraída. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada. O pro- duto bruto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel, hexanos gradiente - (EtOAc +1%Et3N) 3:1 a 0:1 (2,88 I, 24 frações), seguido através de HPLC preparativa. O produto contendo frações foram filtrados através de um cartucho de MCX e o produto eluído com NH3 em MeOH. A evaporação de voláteis e recristalização de acetona/água produziu 183,8 mg de cristais. (59% de rendimento). MS: 445 (M+H)+.

1H-RMN (CD3OD, 300 MHz, δ) 9,37 (d, 1H, J = 1 Hz), 8,24 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 1,7, 2,5 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 4,5, 1,7 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 4,5, 2,5 Hz), 6,15 (br, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,48 (ddd, 1H, J = 12,2, 6,0, 5,7 Hz), 2,21 - 2,03 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 0,99 - 0,93 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H). Exemplo 111

MeMgBr (3M em éter, 0,3 ml, 0,9 mmol) foi adicionado a uma solução de pirimidin-4-amina (105mg, 1,1 mmol) em THF (1 ml) à tempera- tura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minu- tos. Uma solução de 109A (47 mg, 0,11 mmol) em 0,5 ml de THF foi adicio- nada a mistura acima. Depois de 1 hora agitando à temperatura ambiente, 1,5 ml de NH3 a 7M em MeOH e foi adicionado agitado durante 20 minutos. A mistura bruta foi diluída com metanol e o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações que continham o produto foram aplicadas so- bre um cartucho de MCX e em seguida inundadas com metanol. O produto de base livre foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol e remoção dos solventes produziu o produto (4,3 mg, 8,8% de rendimento): MS: 445 (M+H)+.

1H-RMN (CD3OD, 500 MHz, δ) 8,70 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 1,1, 5,9 Hz), 7,41 (dd, IH1J = 1,6, 2,5 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 1,6, 4,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 2,5, 4,6 Hz), 6,13 (br, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 3H), 1,88 (tt, 1H, J = 5,5, 8,2 Hz), 1,72 (s, 3H), 1,03 - 0,75 (m, 4H). Exemplos 112 a 163

Tabela 7 contém os Exemplos 112 ao 115; 117 ao 128; 131 e 132 que foram preparados empregando-se os procedimentos descritos aci- ma no Exemplo 104. O exemplo 116 foi um subproduto presente nos exem- plos acima. Os exemplos 129, 130, 133 ao 155 foram preparados empre- gando-se o procedimento descrito no Exemplo 109. Os exemplos 156 ao 162 também apresentam-se na tabela. Tabela 7

E- Estrutura tempo de (M+H) xem retenção + pio de HPLC 112 N-NH (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(4- fluorofenil)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,303 (a) 6,453(d) 461 113 N-NH HN-j^ a^ryai (S)-N-(3-cianofenil)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,293 (a) 6,346(d) 468 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 114 N-NH (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- fenilpirrolidina-2-carboxamida 1,277 (a) 6,395(d) 443 115 n-NH (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,203 (a) 5,793(d) 444 116 N-NH Cr (S)-metil-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metilpirrolidina-2-carboxilato 1,248 (a) 6,38(d) 382 117 n-NH /ssa^N ^ H S-Λ ^N1A cVn^A N> ^ n (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (tiazol-2-ilmetil)pirrolidina-2-carboxamida 1,1950) 6,73(h) 8,36(i) 464 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 118 N-NH HNa^ c^ao / (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(4- metoxifenil)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,29 (a) 6,27 (b) 473 119 N NH HNa^ / (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(3-flúor- 4-metoxifenil)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,322 (a) 6,42 (b) 491 120 N NH HNa^3 /^r4N _ / WrAVx Cr (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1 ,2,4]triazin-2-il)-N,N,2- trimetilpirrolidina-2-carboxamida 2,177(e) 395 121 M-NH HN-j^ ci^CC (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(4-flúor- 3-metilfenil)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,407 (a) 6,915 (b) 475 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 122 n nh hna^3 /=st^n _ h oh (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(4-flúor- 2-hidroxifenil)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,302 (a) 6,421 (b) 477 123 m-nh hna^1 / (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(3,4- dimetoxifenil)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,58(c) 6,281 (d) 503 124 n-nh (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (4-metiltiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,675(c) 6,576(d) 464 125 n-nh hn^-^ i h /=y^n n n^n-.. Vn A ^ ^ //n nV 8Λ> (S)-N-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,728(c) 6,836(d) 491 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 126 N-NH HN-j^ (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,57(c) 6,14(d) 451 127 N-NH X H L UA0J-^n (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(1 -etil- 1H-pirazol-5-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,127 (a) 5,905(d) 461 128 N-NH HN^x I H N NJ* (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6- metoxipiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,220 (a) 6,063(d) 474 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 129 n-nh (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (3-metilisoxazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,3080") 7,99(h) 9,32(i) 448 130 n-nh (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (5-metilisoxazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,340) 7,93(h) 9,40(i) 448 131 nnh hn^j O >o (S)-N-(6-acetamidopiridin-3-il)-1-(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,528(f) 501 132 ν·νη (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (6-morfolinopiridin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,157 (a) 5,443 (b) 529 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 133 N-NH H / (S)-N-(3-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-1 - (4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,21 (a) 6,146 (b) 487 134 N-NH HN V cV^ _ Ν VN..A ^ T NH NV\ (S)-N-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-1 -(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,165 (a) 5,97 (b) 473 135 N-NH HN 1 H (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,088 (a) 5,613 (b) 447 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 136 n-nh hn Vn..A Y nh (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (1H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,053 (a) 5,563 (b) 433 137 n-nh hn A h (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (6-metilpiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,167 (a) 5,573 (b) 458 138 n-nh (S)-N-(6-cloropiridin-3-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,302 (a) 6,35 (b) 478 139 n-nh hn JL h /5y^n o^ n ^XXX O CN (S)-N-(6-cianopiridin-3-il)-1-(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,295 (a) 6,325 (b) 469 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 140 N-NH A H ccW (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-flúor- 5-metilpiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,29 (a) 6,375 (b) 476 141 N-NH (S)-N-(2-cloropiridin-3-il)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,338 (a) 6,45(d) 478 142 N-NH JL H (S)-N-(4-cloropiridin-3-il)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,267 (a) 6,036(d) 478 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 143 N-NH HN^^ c| ClaVA nVV (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(2,5- dicloropiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,568 (a) 7,631 (d) 512 144 N-NH HN^x I H Cl (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirroí[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(2,6- dicloropiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,51 (a) 7,106(d) 512 145 N-NH (S)-N-(6-cloro-2-metilpiridin-3-il)-1-(4-(5- ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,308 (a) 6,183(d) 492 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 146 N-NH 1 H /"5^T N (V ^N N 0^1J-TClf (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,343 (a) 6,513(d) 462 147 N-NH HN-j^ Ny1 k^CN (S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-1-(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,368 (a) 6,601(d) 469 148 N-NH HN-j^ c^ifrx N Cl (S)-N-(5-cloropirazin-2-il)-1-(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,395 (a) 6,943(d) 479 149 N-NH 1 H nV ^ (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,425 (a) 6,711 (d) 512 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 150 N-NH NJ- iUn (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (piridin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,21 (a) 5,79 (b) 444 151 N-NH CÓkV^YV0 NJ- 1UN (S)-N-(2-cloropiridin-4-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,35 (a) 6,786 (b) 478 152 N-NH C^cV"-TVf NJ* iUN (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(2- fluoropiridin-4-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,31 (a) 6,556 (b) 462 153 N-NH ϊ H VN.. A ¥ Y ^ N nJ- (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,178 (a) 6,101 (b) 445 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 154 N-NH HN^^7 <ώνγτ (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,11 (a) 5,53 (b) 445 155 N-NH 1 H ΛΤ^ O^/N N. VN..Á ¥ Y ^ n^NJ- N^ci (S)-N-(5-cloropirimidin-2-il)-1-(4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 1,227 (a) 6,12 (b) 479 156 HN-N, c&^Cr* (S)-N-(5-bromopirazin-2-il)-1-(4-(3-ciclopropil- 1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 3,39(k) 523 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 157 HN-N (S)-N-(5-aminopirazin-2-il)-1-(4-(3-ciclopropil- 1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida 2,77(k) 460 158 (S)-1 -(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (5-(metilamino)pirazin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida 2,80(k) 474 159 HN-N (S)-1 -(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(5- (dimetilamino)pirazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 3,02(k) 488 E- xem pio Estrutura tempo de retenção de HPLC (M+H) + 160 HN-N „„-V-<l O (S)-1 -(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-ii)-N-(4- hidroxipiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 1,71(1) 460 161 cò. sJUCr" ν νΛ Η (S)-1 -(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6- hidroxipiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2- carboxamida 2,72(k) 460 162 HN-N o s — N N N \ H (S)-1 -(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N- (1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida 2,79(m) 451

Condições de HPLC para os Exemplos 104 ao 162:

a: Coluna Phenomenex C18 4,6 χ 30 mm, gradiente de 2 minu-

tos, 0 - 100% de B, 5 ml/min. Solvente A: CH3CN a 5% - H2O a 95% - 10 mm de Acetato de Amônio; Solvente B: CH3CN a 95% - H2O a 5% - 10 mm de Acetato de Amônio.

b: Coluna Phenomenex C18 4,6 χ 50 mm, gradiente de 10 minu- tos, 0 - 100% de B, 5 ml/min. Solvente A: CH3OH a 10% - H2O a 90% - TFA a 0,1%; Solvente B: CH3OH a 90% - H2O a 10% - TFA a 0,1%.

c: Coluna Phenomenex C18 4,6 χ 30 mm, gradiente de 2 minu- tos, 0 - 100% de B, 5 ml/min. Solvente A: CH3OH a 10% - H2O a 90% - TFA a 0,1%; Solvente B: CH3OH a 90% - H2O a 10% - TFA a 0,1%.

d: Coluna Xterra MS C18 4,6 χ 50 mm, gradiente de 10 minutos, 0 - 100% de B, 5 ml/min. Solvente A: CH3OH a 10% - H2O a 90% - TFA a 0,1%; Solvente B: CH3OH a 90% - H2O a 10% - TFA a 0,1%.

e: Coluna Phenomenex C18 4,6 χ 30 mm, gradiente de 3 minu- tos, 0 - 100% de B, 4 ml/min. Solvente A: CH3OH a 10% - H2O a 90% - TFA a 0,1%; Solvente B: CH3OH a 90% - H2O a 10% - TFA a 0,1%.

f: Coluna Phenomenex C18 4,6 χ 30 mm, gradiente de 3 minu- tos, 0 - 100% de B, 5 ml/min. Solvente A: CH3CN a 5% - H2O a 95% - 10 mm de Acetato de Amônio; Solvente B: CH3CN a 95% - H2O a 5% - 10 mm de Acetato de Amônio.

g: Coluna Phenomenex C18 3,0 χ 50 mm, 10 um, gradiente de 2 minutos, 0 - 100% de B, 5 ml/min. Solvente A: CH3OH a 10% - H2O a 90% - TFA a 0,1%; Solvente B: CH3OH a 90% - H2O a 10% - TFA a 0,1%.

h: Coluna Waters Sunfire C18 4,6 χ 150 mm, 3,5 um, gradiente de 10 minutos, 10 - 90% de B, 1 ml/min. Solvente A: CH3CN a 5% - H2O a 95% - TFA a 0,1%; Solvente B: CH3CN a 90% - H2O a 10% - TFA a 0,1%.

i: Coluna Waters Sunfire C18 4,6 χ 150 mm, 3,5 um, gradiente de 10 minutos, 10 - 90% de B, 1 ml/min. Solvente A: CH3CN a 5% - H2O a 95% - 10 mM de Acetato de Amônio; Solvente B: CH3CN a 90% - H2O a 10% -10 mM de Acetato de Amônio.

j: Coluna Phenomenex C18 4,6 χ 50 mm, gradiente de 2 minu- tos, 0 - 100% de B, 5 ml/min. Solvente A: CH3CN a 5% - H2O a 95% - 10 mm de Acetato de Amônio; Solvente B: CH3CN a 95% - H2O a 5% - 10 mm de Acetato de Amônio.

k: coluna Phenomenex-Luna 4,6 χ 50 mm S10, gradiente de 4 minutos, 0 -100% de Β, 4 ml/min, Solvente A: metanol a 10%- água a 90% - TFA a 0,1%; Solvente B: metanol a 90%- água a 10%-TFA a 0,1%.

I: coluna Phenomenex-Luna 3,0 χ 50 mm S10, gradiente de 2 minutos, 0 -100% de B, 4 ml/min, Solvente A: metanol a 10%- água a 90% - TFA a 0,1 %; Solvente B: metanol a 90%- água a 10% - TFA a 0,1 %. Exemplo 163

(S)-1 -(4-(3-Ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4,4- dimetil-N-((R)-1-metilpiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

163A. 2 etil 5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-l-terc-butila

Boc 0

O^nvA

VJ OEt

A uma solução de 5-oxopirrolidina-2-carboxilato de (S)-etila (20

g, 0,127 mol) e di-terc-butil-dicarbonato (30,5 g, 0,14 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionada 4-(dimetilamino)piridina (1,55 g, 0,013 mol) a 0SC. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e con- centrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia instan- tânea (30% de EtOAc/hexano) para produzir 163A (32,5 g, 100%) como um óleo.

1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 4,58 (1H, dd, J = 3,0, 9,5 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,56 - 2,66 (1H, m), 2,48 (1H, ddd, J = 3,8, 9,6, 13,1 Hz), 2,25 - 2,35 (1H, m), 1,97 - 2,04 (1H, m), 1,48 (9H, s), e 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz).

163B. 2-etil 4,4-dimetilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-l-terc-butila

Boc

ι

___ N

_[ V'ICOOEt 2-etil 4,4-dimetilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-l-terc-butila foi preparado de 5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-l-terc-butila de a- cordo com os procedimentos descritos em J. Org. Chem., 59, 1994, 4327- 4331.

163C. Ácido (S)-4,4-Dimetilpirrolidina-2-carboxílico

H

_I ViICOOH

A uma solução de 2-etil 4,4-dimetilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-l-terc-butila (1,0 g, 3,7 mmols) em Me0H/H20/THF (20/15/10 ml) foi adi- cionado monoidrato de hidróxido de lítio (0,78 g, 18,5 mmols), e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi acidificado com ácido fosfórico para pH 3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto (0,82 g, 91%).

1H RMN (CD3OD1 400 MHz) δ 4,21 (m, 1H), 3,24 - 3,29 (m, 1H), 3,11 - 3,14 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,11 (s, 3H), e 1,04 (s, 3H).

O material bruto do acima foi dissolvido em cloreto de metileno (30 ml), e ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de concentrar até a secura, o resíduo foi passado através de um cartucho de MCX, o cartucho foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol e a remoção dos solventes produziu (163C) como um sólido (450 mg, 93%).

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 3,28 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,24 - 2,30 (m, 1H), 1,95-2,00 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), e1,16(s, 3H). 163D. 2-etil 4,4-dimetil-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1 -terc-butila

Boc

>·'ICOOEt

2-etil 4,4-dimetil-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc- butila (163D) foi preparado de 2-etil 5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)- 1 -terc-butila de acordo com os procedimentos descritos em J. Org. Chem., 59, 1994, 4327-4331.

163E. 2-etil 2,4,4-trimetilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila

Boc

0^rlV

Λ /vCOOEt

A uma solução de 2-etil 4,4-dimetil-5-oxopirrolidina-1,2- dicarboxilato de (S)-1-terc-butila de (163D) (10 g, 0,035 mol) em THF seco (60 ml) agitada a -78eC sob nitrogênio foi adicionado uma solução a 1 M de hexmetildisilazida de lítio em THF (38,5 ml, 0,038 mol). A mistura foi agitada a -78-C durante 30 minutos, iodometano (5,4 g, 0,038 mol) em THF (5 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em seguida 1 hora, aquecida até à temperatura ambiente e continuou agitando durante 3 horas adicionais. A mistura reacional foi extinguida com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com CH2CI2 (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (10 - 20% de EtO- Ac/hexano) para fornecer (163E) (8,2 g, 72%).

1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,12 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,84 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,68 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25 (3H, s), e 1,22 (3H, s). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 179,00, 173,41, 149,65, 83,51, 62,61, 61,61, 45,62, 40,96, 27,95 (3C), 27,51, 26,75, 25,06, e 14,06.

163F. 2-etil 2,4,4-trimetilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila

Boc

/

Uma solução a 1,0 M de trietilboroidreto de lítio em THF (36 ml, 0,036 mol) foi adicionada a uma solução de 2-etil 2,4,4-trimetilpirrolidina-1,2- dicarboxilato de 1-terc-butila (163E) (9 g, 0,031 mol) em THF (60 ml) a -78SC sob nitrogênio. Depois de 2 horas, a mistura reacional foi extinguida com NaHCO3 saturado (20 ml) e aquecida para 0eC. Uma solução de H2O2 (30%, 8 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a O-C durante 30 minutos. O sol- vente orgânico foi removido a vácuo e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas so- bre Na2SC>4, filtradas, e evaporadas até a secura. O produto bruto foi em· pregado sem purificação adicional.

Uma solução do produto bruto do acima e trietilsilano (3,65 g, 0,032 mol) em CH2CI2 (50 ml) foi resfriada a -78-C, e eterato de trifluoreto de boro (4,54 g 0,032 mol) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. Depois de minutos, 3,65 g de trietilsilano e 4,54 g de eterato de trifluoreto de boro foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas a - 78SC. A mistura reacional foi extinguida com solução de NaHCC>3 saturada, extraída com CH2CI2 (3 χ 100 ml), e seca sobre Na2SO4. A evaporação do solvente e purificação através de cromatografia instantânea (20% de EtO- Ac/hexano) produziu 2-etil 2,4,4-trimetilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc- butila (163F) (5,65 g, 62%).

163G. ácido 2,4,4-trimetilpirrolidina-2-carboxílico

\ /X QQH

A uma solução de 2-etil 2,4,4-trimetilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila (5 g, 0,018 mol) em MeOH (15 ml), foi adicionado NaOH (2,1 g, 0,053 mol) em água (10 ml). A mistura reacional foi aquecida a 45-C du- rante a noite. Depois da concentração, o resíduo foi acidificado para pH 3 com ácido fosfórico. a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi evaporado para produzir um sólido que foi empregado para a próxima etapa sem separação. O ácido bruto do acima foi dissolvido em cloreto de metileno (40

ml), ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado, e a mistura reacional foi agi- tada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi con- centrada, o resíduo foi passado através de um cartucho de MCX e eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol e a remoção dos solventes produziu (163G) (2,17 g, 79%) como um sólido. 1H RMN (CD3OD1 400 MHz) δ 3,14 (1H1 d, J = 11,6 Hz), 3,01 (1 Η, d, J = 11,6 Hz), 2,37 (1Η, d, J = 13,6 Hz), 1,75 (1Η, d, J = 13,2 Hz), 1,55 (3H, s), 1,15 (3H, s), e 1,10 (3H, s). 13C RMN (CD3OD, 100 MHz) δ 177,56, 71,68, 57,92, 51,50, 40,15, 27,41, 26,86, e 24,63. 163H. ácido 1 -(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)-2,4,4-trimetilpirrolidina-2-carboxílico

sal de cloridrato de ácido 2,4,4-Trimetilpirrolidina-2-carboxílico 163G (500 mg, 2,58 mmols) foi dissolvido em NMP (3 ml). 1C (160 mg, 0,57 mmols) e terc-butóxido de potássio (565 mg, 5,03 mmols) foram adicionados e a mistura foi aquecida em um microonda a 200QC durante 20 horas. De- pois de resfriar à temperatura ambiente, o produto bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa para produzir o Composto 163H (146 mg, 65%). MS: 396 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 3,57 minutos (coluna Phe- nomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 4 minutos, 4 ml/min). 1631. (R)-1-metilpiperidin-3-amina

Cianoboroidreto de sódio (4,51 g, 0,075 mol) foi adicionado em porção a uma mistura de piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (10 g, 0,05 mol), solução de água a 30%de formaldeído (7,5 ml), e metanol (75 ml) a 0QC. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambien- te e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e á- gua. Depois da extração, as camadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura, e secadas sobre Na2SO4. A concentração a vácuo, produziu o composto de N-metila como um óleo que foi diretamente empregado sem purificação adicional. A uma solução do material bruto previamente obtida em metanol (60 ml) foi adicionado dioxano de HCI a a 4N (10 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Depois da concentração a vácuo, o resíduo foi triturado com éter. O precipitado resul- tante foi filtrado e lavado com metanol gelado para produzir o composto do título como um sólido (4,01 g, 72%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 3,54 (1H,

m), 2,81 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,23 (3H, s), 1,97 (1H, m), 1,67 - 1,87 (3H, m), 1,56 - 1,61 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,15-1,42 (1H, m).

mistura de Ácido (S)-1-(4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxílico (163H) (300 mg, 0,79 mmol), (R)-1-metilpiperidin-3-amina (221 mg, 1,58 mmol), e 1- hidroxibenzotriazol (130 mg, 0,95 mmol), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (455 mg, 2,37 mmols) em dimetilfor- mamida seco (3 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado atra- vés de HPLC preparativa. As frações que continham o produto foram aplica- das sobre um cartucho de MCX e em seguida inundadas com metanol. A base livre foi eluída com uma solução a 2N de amônia em metanol e remo- vida dos solventes fornecidos (163) (150 mg, 40% de rendimento): MS: 478 (M+H)+ tempo de retenção de HPLC: 2,62 minutos (coluna Phenomenex- Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min). Exemplo 164

(S)-1 -(4-(3-Ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-1-ciclopropilpiperidin-3-il)-4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxamida

Diisopropiletilamina (509 mg, 3,95 mmols) foi adicionada a uma

ΗΝ'*

164A. (R)-1 -ciclopropilpiperidin-3-amina foi preparada empregando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 1631.

(S)-1 -(4-(3-Ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2-

f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-1 -ciclopropilpiperidin-3-il)-4,4-dimetilpirrolidina-2- carboxamida foi preparada empregando-se os mesmos procedimentos co- mo descrito para o composto (163). MS: 478 (M+H)+ tempo de retenção de HPLC: 2,62 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min). Exemplo 165

(S)-1 -(4-(3-Ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6- fluoropiridin-3-il)-2,4,4-trimetilpirrolidina-2-carboxamida

f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2,4,4-trimetilpirrolidina-2- carboxamida foi preparado empregando-se o mesmo método tal como des- crito para o 104. A mistura racêmica foi separada através de coluna SFC chiralcel OD-H, 4,6 χ 250 mm, 5 um durante 10 minutos. As frações com t = 6,77 minutos foram coletadas.

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,17 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,41 (1H, m), 6,91 - 6,94 (1H, m), 6,86 (1H, m), 6,49 - 6,51 (1H, m), 6,03 (1H, s), 3,48 - 3,55 (2H, m), 2,48 (1H, d, J = 13,3 Hz), 1,99 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1,71 (3h, s), 1,64 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,16 (3H, s), 0,78 - 0,82 (2H, m), 0,78 (1H, m) e 0,57 (1H, m).

Xterra 4,6 χ 150 mm, 3,5 um durante 30 minutos). MS: 490 (M+H)+ tempo de retenção de HPLC: 3,29 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min).

(S)-1 -(4-(3-Ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2-

tempo de retenção de HPLC = 20,22 minutos, (coluna Waters Condições de HPLC analítico para os Exemplos 166 ao 225, 240 ao 240A, 244 ao 246 e 251 ao 317. Análise de LC/MS:

Todos os dados de LC/MS (a menos que de outra forma men- cionado) foram obtidos em uma HPLC Shimadzu em conjunção com um espectrômetro de massa de íon positivo Micro-Mass empregando uma colu- na de 10 mícrons Phenomenex-Luna 4,6 χ 50 mm, a uma taxa de fluxo de 4 ml/min e um gradiente linear de 100% de A (Metanol a 10% - Água a 90% - TFA a 0,1%) a 100% de B (Metanol a 90% - Água a 10% - TFA a 0,1%) du- rante 3 minutos. A detecção de UV foi conduzida ou a 220 ou a 254 nM. O tempo de retenção obtido destes dados de LC/MS é relatado como tempo de retenção de LC/MS = χ minutos. HPLC de Fase Reversa (RP) Preparativa:

Esta foi executada empregando uma coluna de 5 mícrons Wa- ters Atlatis 30 χ 100 mm ou uma coluna de 10 mícrons Phenomenex-Luna χ 100 mm com eluição gradiente linear empregando a relação estabele- cida do solvente A (Metanol a 10% - Água a 90% - TFA a 0,1%) e solvente B (Metanol a 90% - Água a 10% - TFA a 0,1%) durante o período de tempo estabelecido (tipicamente de 10 - 13 minutos) empregando uma taxa de flu- xo ou de 35 ou 36 ml/minuto. Um exemplo típico teria o gradiente linear de 15% de B (85% de A) a 90% de B (10% de A) durante 12 minutos. A detec- ção de UV foi conduzida a 254 nM.

Vários dos produtos finais são isolados como suas bases livres passando-se as frações apropriadas da purificação de HPLC preparativa (empregando o método descrito acima) através de um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cm3) ou 6 gramas (35 cm3). A eluição com metanol de HPLC serve para concentrar o produto no cartucho e para remover o TFA. Eluição subseqüente com NH3 a 2,OM em metanol (Aldrich), seguida por evaporação, produz a base livre dos produtos finais. Cromatografia de Silica-Gel de Fase Normal Preparativa e Analítica:

A cromatografia de sílica-gel preparativa foi executada em um sistema Biotage Horizon® HPFC® (a menos que de outra forma indicado) empregando cartuchos pré-embalados comercialmente disponíveis Biotage (cartuchos FLASH 25+®, FLASH 40+®, FLASH 65i®), empregando as condi- ções (taxa de fluxo, carregamento de amostra, tamanho do volume da colu- na, tamanho de fração coletado, etc.) recomendadas no manual da Biotage para o cartucho adequado. O solvente de eluição e as condições gradiente variaram e são descritas nos exemplos aplicáveis citados abaixo. As frações foram analisadas quanto à pureza através de Cromatografia em Camada Fina (TLC) de sílica-gel empregando placas para cromatografia em camada fina (2,5 χ 7,5 cm, 250 pm de espessura) adquiridas de VWR Scientific pré- revestidas com sílica-gel 60 F254 Merck KGaA. Os compostos foram visuali- zados nestas placas de TLC através de ou UV ou técnicas de manchamento (isto é, I2) adequadas.

Nos exemplos abaixo, os tempos de retenção de HPLC de Fase Reversa Analítica foram obtidos em um sistema de HPLC Shimadzu com um ou mais dos métodos seguintes (a menos que de outra forma mencio- nado):

método A: coluna de HPLC Waters X-Terra, 4,6 χ 150 mm, 3,5 mícrons, taxa de fluxo de 1 ml/min, gradiente linear de 95% de A (95:5 de Água: CH3CN, NH4OAc a 10 mM, pH 6,8) / 5% de B (90:10 de CH3CN:Água, NH4OAc a 10 mM, pH 6,8) a 100% de B durante 15 minutos. A detecção de UV foi conduzida a 254 nM.

método B: coluna de HPLC Phenomenex Gemini, 4,6 χ 150 mm, 5 mícrons, taxa de fluxo de 1 ml/min, gradiente linear de 95% de A (95:5 de Água: CH3CN, NH4OAc a 10 mM, pH 6,8) / 5% de B (90:10 de CH3CN:Água, NH4OAc a 10 mM, pH 6,8) a 100% de B durante 15 minutos. A detecção de UV foi conduzida a 254 nM.

método C: coluna de HPLC Waters X-Bridge, 4,6 χ 150 mm, 5 mícrons, taxa de fluxo de 1 ml/min, gradiente linear de 95% de A (95:5 de Água: CH3CN, NH4OAc a 10 mM, pH 6,8) / 5% de B (90:10 de CH3CN:Água, NH4OAc a 10 mM, pH 6,8) a 100% de B durante 20 minutos. A detecção de UV foi conduzida a 254 nM.

método D: coluna de HPLC Phenomenex Luna, 4,6 χ 150 mm, mícrons, taxa de fluxo de 1,5 ml/min, gradiente linear de 100% de A (90:10 de Água de HPLC:Metanol, TFA a 0,1%) / 0% de B (90:10 de Metanol de HPLC:Água, TFA a 0,1%) a 100% de B durante 15 minutos. A detecção de UV foi conduzida a 254 nM.

método E: coluna de HPLC Waters X-Terra, 4,6 χ 150 mm, 3,5

mícrons, taxa de fluxo de 1 ml/min, gradiente linear de 95% de A (95:5 de Água: CH3CN1 NH4HCO3- a 10 mM, pH 7,8) / 5% de B (90:10 de CH3CN:Água, NH4HCO3 - a 10 mM, pH 7,8) a 100% de B durante 20 minu- tos. A detecção de UV foi conduzida a 254 nM. O tempo de retenção obtido dos dados de HPLC analítica (métodos A - E) é relatado em minutos.

método F: coluna de HPLC Waters Atlantis C18, 4,6 χ 150 mm, 3 mícrons, taxa de fluxo de 1 ml/min, gradiente linear de 95% de A (95:5 de Água: CH3CN, NH4OAc a 10 mM, pH 6,8) / 5% de B (90:10 de CH3CN:Água, NH4OAc a 10 mM, pH 6,8) a 100% de B durante 30 minutos. A detecção de UV foi conduzida a 254 nM. Exemplo 166

(S)-3-(2-(2-(tiazol-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4- ilamino)-1H-pirazol-5-carboxamida

166A. ácido 3-amino-1 H-pirazol-5-carboxílico, sal de sódio

N-NH

η,ΝΛΛ^0

ONa+

A uma solução agitada de ácido 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico

(6 g, 38,2 mmols) em metanol (300 ml) sob nitrogênio foi adicionado 750 mg do catalisador de Pearlman e 750 mg de catalisador de DeGussa. A reação foi inundada com nitrogênio, em seguida foi purgada com hidrogênio e dei- xada agitar durante 16 horas sob 1 atm de hidrogênio. A reação foi monito- rada através de LC/MS e quando completa, foi bem inundada com nitrogê- nio e 38,2 ml de NaOH a 1,0 M foram adicionados. O catalisador foi filtrado através de um leito de Celite e o solvente removida a vácuo para produzir o composto do título em produção quantitativa: MS: 255 (2M+H)+; tempo de retenção de LC/MS = 0,18 minutos (Coluna de 10 mícrons Phenomenex- Luna 4,6 χ 50 mm, taxa de fluxo de 5 ml/minuto e um gradiente linear de 100% de A (Metanol a 10% - Água a 90% - TFA a 0,1%) a 40% de B (Meta- nol a 90% - Água a 10% - TFA a 0,1%) durante 3 minutos). 166B. ácido 3-(2-cloropirrol[1,2f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxílico, sal de sódio

em álcool isopropílico (120 ml) foi adicionada uma solução de 166A (2,04g, 13,7 mmols) dissolvida em água de HPLC (60 ml), seguida por N,N- diisopropiletilamina (4,4 ml, 25,4 mmols). A solução resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi resfriada a -20 -C durante 30 minutos, o sólido foi coletado através de filtragem e em se- guida seco a vácuo durante 18 horas para produzir o composto do título (2,0 g, 53%) como um sólido: MS: 279,281 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,11 min; 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,62 (br s, 1H), 11,12 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H); 7,39 (br s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,69 (s, 1H).

166C. 3-(2-cloropirrol[1,2f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5-carboxamida

N-NH

N-NH

A uma solução agitada do Composto de 1B (2,4 g, 12,7 mmols)

A uma solução agitada do material de 166B (9,5g, 31,56 mmols) em DMF anidroso (70 ml) foi adicionado cloreto de amônio (17 g, 315,6 mmols) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (4,3 g, 31,56 mmols) e a suspen- são resultante foi inundada com nitrogênio e deixada agitar durante 15 minu- tos à temperatura ambiente. Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (12,1g, 63,12 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (110 ml, 631 mmol) foram adicionados e a reação foi inundada com nitrogênio e deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente. LC/MS mostrou uma mistura de material de partida assim como o produto desejado. Cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida adicional (3 g, 15,65 mmols), cloreto de amônio (4,25g, 79,4 mmols), e N,N-diisopropiletilamina (28 ml, 158 mmols) foram adicionados e a reação foi deixada agitar à temperatura am- biente durante 16 horas. LC/MS mostrou a reação a ser concluída. O mate- rial insolúvel foi filtrado e lavado com 150 ml que DMF e o solvente removido a vácuo para fornecer um óleo. Água de grau de HPLC (475 ml) foi adicio- nada e um precipitado formou-se o qual foi coletado por filtragem, lavado com uma quantidade pequena de água, e seco a vácuo para produzir o

composto do título (7,75 g, 88%) como um sólido. MS: 278,280 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,88 min; 1H RMN (d6-DMSO): δ 13,32 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 - 7,13 (m, 2H), 6,72 (s, 1H).

mmol) em NMP anidroso (15 ml) é adicionada uma solução de Ácido (S)- pirrolidina-2-carboxílico (7,4g, 64 mmols) que foi previamente tratado com NaOH a 5 M (9 ml, 45 mmols) para formar seu sal de sódio. N,N- diisopropiletilamina (345 pL, 1,98 mmol) foi adicionado em seguida e a rea- ção é inundada com nitrogênio e aquecida a 100 sC durante 24 horas em uma garrafa de pressão. O produto é purificado através de HPLC preparati-

166D. Ácido (S)-1 -(4-(5-carbamoil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

N-NH n

A uma solução agitada do material de 166C (550 mg, 1,98 va (empregando 5% de solvente de B a 100% de solvente de B durante 11 minutos) e as frações desejadas contendo o produto concentrado em um Speed Vac para produzir 485 mg (69%) do composto do título como um só- lido: MS: 357 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,98 minuto.

A uma solução agitada de material de 166D (28 mg, 0,078 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (1,1 ml) é adicionado 2- aminotiazol (23,5 mg, 0,234 mmol), e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (4 mg, 0,03 mmol). A solução é inundada com nitrogênio e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio (89 mg, 0,172 mmol) e N1N- diisopropiletilamina (824 pL, 0,473 mmol) são adicionados e a solução resul- tante é deixada agitar à temperatura ambiente durante 6 horas, em seguida aquecida 50 sC durante 1 hora. O produto é purificado através de HPLC preparativa (empregando 0% de solvente de B a 100% de solvente de B du- rante 11 minutos) e as frações desejadas contendo o produto são processa- das para o composto do título 166, obtido como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cm3) empre- gando o método geral descrito acima para produzir 9,6 mg de um sólido, como uma mistura de enantiômeros: MS: 439 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,07 min; tempo de retenção de HPLC (método D) = 13,2 minutos. Exemplos 167 a 178

Tabela 8 contém os Exemplos 167 ao 178 que foram prepara- dos empregando-se os procedimentos descritos no Exemplo 166E. Note que cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida é empregado intercambiavelmente com hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris- pirrolidino-fosfônio; hidrato de 1-hidroxibenzotriazol é empregado intercam- biavelmente com 1-hidróxi-7-azabenzotriazol; DMF é empregado intercam- biavelmente com NMP; e N-metilmorfolina é empregado intercambiavelmen- te com Ν,Ν-diisopropiletilamina.

Notar: Nos Exemplos 167 ao 178, os compostos são Sais de TFA e misturas de enantiômeros, e foram obtidos por evaporação a vácuo das frações de cromatografia preparativa. (#) método de HPLC (*) Tempo de retenção de HPLC (&) LC/MS (M+H)+

Tabela 8

Exem- plo Composto # * & 167 ν'νη o (S)-3-(2-(2-((4- clorofenil)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida D 15,2 466, 468 168 n~nh o cá ^o n ν-λ. (S)-3-(2-(2-(piridin-3-ilcarbamoil)pirrolidin-1- il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H- pirazol-5-carboxamida D 12,4 433 169 n-nh 0 cá yo- (S)-3-(2-(2-((6-fluoropiridin-3- il)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida D 13,8 451 Exem- plo Composto # * & 170 N-NH 0 1 o N"2 (S)-3-(2-(2-((2-(4-cloro-1 H-pirazol-1 - il)etil)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida D 14,5 484,48 6 171 N-NH 0 /=S^-N 0W H ,fK (S)-3-(2-(2-((5-metiltiazol-2- il)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida D 15,0 453 172 N-NH 0 (S)-3-(2-(2-((1,3,4-tiadiazol-2- il)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 7,7 440 173 N-NH 0 CTl JHi N N-A N \ (S)-3-(2-(2-((1 -metil-1 H-pirazol-3- il)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 7,9 436 Exem- plo Composto # * & 174 N-NH 0 I NHj CÒL >B-CK " O (S)-3-(2-(2-((6-metoxipiridin-3- il)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 9,1 463 175 N-NH 0 N Ν-Λ (S)-3-(2-(2-((6-metilpiridin-3- il)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 8,34 447 176 N-NH 0 1 Λ 2 VK-Os-0 3-(2-((S)-2-((tetraidrotiofen-3-il-1,1 - dióxido)carbamoil)pirrolidiri-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 7,7 474 177 N-NH 0 I NH2 ^5. CHL U-TO (S)-3-(2-(2-(benzo[d]tiazol-2- ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida B 10,6 489 Exem- plo Composto # * & 178 N-NH 0 I NH2 / (S)-3-(2-(2-((4,5-dimetiltiazol-2- il)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida B 9,8 467

(#) método de HPLC (*) Tempo de retenção de HPLC (&) LC/MS (M+H)+ Exemplo 179

Ácido (S)-1 -(4-(5-carbamoil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico

A uma garrafa de pressão de 100 ml seca à chama sob nitrogê- nio é adicionado ácido (S)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (7,4 g, 57,4 mmols), terc-butóxido de potássio (6,24 g, 55,6 mmols), e 13,6 ml de 1- metil-2-pirrolidinona anidroso. A suspensão rosa resultante é inundada com nitrogênio, magneticamente agitada, e sonicada até que quase todos os só- lidos fossem dissolvidos. O composto de 166C (1,4 g, 4,97 mmols) é em seguida adicionado seguido por Ν,Ν-diisopropiletilamina (866 pL, 4,97 mmols) e a solução resultante foi inundada com nitrogênio, em seguida a- quecida a 155 qC durante 72 horas. O produto é purificado através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 90% de solvente de B du- rante 10 minutos) e as frações desejadas contendo o produto são concen- tradas para produzir 1,2 g (66%) do composto do título como um sólido: MS: 371 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,25 min; Tempo de retenção de HPLC (método A) 6,2 minutos. Exemplos 180 ao 190 Tabela 9 contém os exemplos de 180 ao 190 que foram prepa-

rados empregando-se os procedimentos descritos no exemplo 166E.

Notar: nos exemplos seguintes, cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida e hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol foram emprega- dos intercambiavelmente; DMF é empregado intercambiavelmente com NMP e N-metilmorfolina é empregado intercambiavelmente com N,N- diisopropiletilamina. (#) método de HPLC (*) Tempo de retenção de HPLC (&) LC/MS (M+H)+

Tabela 9

Exem- plo Composto # & 180 N-NH o (S)-3-(2-(2-metil-2-(tiazol-2- ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 9,25 453 181 N-NH 0 CCx sKft (S)-3-(2-(2-((5-clorotiazol-2-il)carbamoil)-2- metilpirrolidin-1 -il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 4-ilamino)-1H-pirazol-5-carboxamida A 10,88 487 Exem- plo Composto # * & 182 N-NH 0 I NH2 crx 3HK5- N o (S)-3-(2-(2-((6-fluoropiridin-3-il)carbamoil)- 2-metilpirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 9,45 465 183 N-NH η CC X N Ν-Λ (S)-3-(2-(2-((5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)- 2-metilpirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 10,0 465 184 N-NH η (S)-3-(2-(2-metil-2-(piridin-3- ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 8,42 447 185 N-NH 0 cC^A, (S)-3-(2-(2-((5-bromotiazol-2-il)carbamoil)- 2-metilpirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 11,15 531, 533 Exem- plo Composto # ★ & 186 N-NH 0 CO. sWX N Ν-Λ S \ (S)-3-(2-(2-metil-2-((5-metiltiazol-2- il)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 10,22 467 187 N-NH o I NH2 CCX X N N"\ S (S)-3-(2-(2-metil-2-((4-metiltiazol-2- il)carbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 10,41 467 188 N-NH o O^ u /=N Cl a " o (S)-3-(2-(2-((6-aminopiridin-3-il)carbamoil)- 2-metilpirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 8,57 462 189 N-NH 0 HN^m I NH2 __A. <\ u /—NH CCk ^a-O N N-A 3-(2-((S)-2-metil-2-(piperidin-3- ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 7,75 453 Exem- plo Composto # * & 190 N-NH 0 CÒ. N Ν-Λ 3-(2-((S)-2-((1-(ciclopropilmetil)piperidin-3- il)carbamoil)-2-metilpirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5- carboxamida A 9,14 507

Exemplo 191

191 A. 2-Cloro-N-(5-ciclobutil-1 H-pirazol-3-il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina

N-NH

HN

Cl

5-Ciclobutil-1H-pirazol-3-amina (vide J. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660) (89 mg, 0,65 mmol) é dissolvido em álcool isopropílico (2 - 3 ml), N,N-diisopropiletilamina (174 μΙ_, 1,0 mmol) é em seguida adiciona- do, seguido pelo composto de 1B (85 mg, 0,45 mmol). A mistura reacional é agitada em seguida à temperatura ambiente durante 22 horas e o sólido precipitado é coletado por filtragem, lavado com alguns ml de álcool isopro- pílico frio, e seco a vácuo para produzir 106 mg (81,5%) do composto do título como um sólido: MS: 289,291 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,02 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método D) 15,35 minutos. 191B. (S)-1 -(4-(5-ciclobutil-1H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH

HN'

A um frasco de 20 ml seco sob nitrogênio foi adicionado material de 191A (45 mg, 0,156 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (89 mg, 0,78 mmol). O frasco foi lacrado e aquecido limpo a 95 sC durante 72 horas. O produto é purificado através de HPLC preparativa (empregando 5% de sol- vente de B a 100% de solvente de B durante 11 minutos) e as frações dese- jadas contendo o produto são processadas para o composto do título, obtida como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc) empregando o método geral descrito acima para produzir 36 mg da base livre do composto do título como um sólido: MS: 367 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,58 min; tempo de retenção de HPLC (método D) = 12,43 minutos. Exemplo 192

(R)-1 -(4-(5-ciclobutil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH

A um frasco de 20 ml seco sob nitrogênio é adicionado material de 191A (45 mg, 0,156 mmol) e (R)-pirrolidina-2-carboxamida (89 mg, 0,78 mmol). O frasco é lacrado e aquecido limpo a 95 9C durante 72 horas. O produto é purificado através de HPLC preparativa (empregando 5% de sol- vente de B a 100% de solvente de B durante 11 minutos) e as frações dese- jadas contendo o produto são processadas para o composto do título, obtida como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc) empregando o método geral descrito acima para produzir 50 mg da base livre do composto do título como um sólido: MS: 367 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,59 min; tempo de retenção de HPLC (método D) = 12,61 minutos. Exemplo 193

193 A. 1 -(3-(2-cloropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5-

il)ciclopropanol N^NH OH Cl

1-(3-amino-1H-pirazol-5-il)ciclopropanol (vide J. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660 para o procedimento relatado) (288 mg, 2,07 mmols) em álcool isopropílico (15 ml) é reagido com o material de 1B (300,1 mg, 1,60 mmol) empregando o método descrito em 191 A. O solvente é eva- porado a vácuo e o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e purificado através de cromatografia de sílica-gel empregando um instrumento de biota- ge (vide acima quanto a detalhes gerais) com um cartucho Instantânea 25+M empregando um gradiente de 100% de diclorometano de 10 a 12% de amônia a 2 M em metanol: 88 a 90% de cloreto de metileno sobre 12 volu- mes de coluna. As frações desejadas contendo o produto foram evaporadas a vácuo para produzir 148,5 mg (32%) do composto do título como um sóli- do; MS: 291, 293 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,41 minutos. 193B. Ácido (S)-1 -(4-(5-(1 -hidroxiciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

N^NH OH

A uma solução agitada do material de 193A (190 mg, 0,65 mmol) em NMP anidroso (3,5 ml) é adicionado uma solução de ácido (S)- pirrolidina-2-carboxílico (647 mg, 5,62 mmols) em NaOH a 5 M (1,1 ml, 5,5 mmols). N-metilmorfolina (142 μΐ_, 1,29 mmol) é em seguida adicionado e a reação é inundada com nitrogênio. O frasco é em seguida lacrado e aqueci- do a 100 5C durante 24 horas. O produto é purificado através de HPLC pre- parativa (empregando 10% de solvente de B a 100% de solvente de B du- rante 12 minutos) e as frações desejadas contendo o produto foram concen- tradas a vácuo para obter 65,2 mg (27%) do composto do título: MS: 370

CLX

N (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,66 minutos.

193C. (S)-1 -(4-(5-(1 -hidroxiciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-

f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH OH

N

"Ν—(

O

S

A uma solução agitada de material de 193B (36,5 mg, 0,099

mmol) em NMP anidroso (1 ml) é adicionado 2-aminotiazol (29,7 mg, 0,297 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,7 mg, 0,05 mmol). A solução é inundada com nitrogênio e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (38 mg, 0,198 mmol) e N-metilmorfolina (824 μ!_, 0,469 mmol) é adicionado. A solução resultante é deixada agitar à temperatura ambiente durante 18 horas e o produto é purificado através de HPLC prepa- rativa (empregando 10% de solvente de B a 100% de solvente de B durante 12 minutos). As frações desejadas contendo o produto foram concentradas a vácuo para obter 22,9 mg do composto do título como seu sal de TFA e como uma mistura de enantiômeros: MS: 452 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,01 min; HPLC (método A), tempo de retenção = 11,87 minutos. Exemplo 194

(S)-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

194 A. 2-Cloro-N-(5-(1-metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-il)pirrol[1,2-f][1,2,4]tria- zin-4-amina N Cl

5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-amina (vide J. Med. Chem.,

N-NH ,

ηνΑΛ^

2001, 44(26), 4628-4660 para o relacionado procedimento) (1,31 g, 9,56 mmols) foi tratado com o composto de 1B (1,5 g, 7,98 mmols) empregando o procedimento descrito em 191A para produzir o composto do título (2,31 g, 100%) como um sólido. MS: 289, 291 (M+H)\ tempo de retenção de LC/MS = 2,64 minutos.

194B. Ácido (S)-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

mmols) em NMP anidroso (17 ml) é adicionado uma solução de ácido (S)- pirrolidina-2-carboxílico (4,2 g, 36,4 mmols) em NaOH a 5 M (6,9 ml ,34,5 mmols). A reação é inundada com nitrogênio, lacrada, e aquecida a 135 sC durante 18 horas. A mistura reacional bruta é vertida em água (225 ml) e diclorometano (150 ml). A camada orgânica é removida e a camada aquosa é tratada com HCI a 1,0 N aquoso (40 ml, 40 mmols) e extraída com acetato de etila (2 χ 300 ml). As camadas de acetato de etila foram combinadas, lavadas água (2 χ 30 ml) e salmoura (30 ml), e secadas (Na2SO4). A concen- tração a vácuo produziu o composto do título (1,34 g) como um sólido; MS: 368 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,37 minutos. Um frasco contendo o composto de 194B (573 mg, 1,56 mmol),

3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (407 mg, 2,03 mmols), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (158 mg, 1,17 mmol) é tratado com THF (11 ml) e N-metilmorfolina (893 pL, 8,12 mmols), seguido através de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (538 mg, 2,81 mmols). A rea-

A uma solução agitada do material de 194A (870 mg, 3,0 ção é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e os voláteis são eva- porados. Os sólidos resultantes são dissolvidos em diclorometano (15 ml), ácido de trifluoroacético (4 ml) é adicionado, e a solução resultante deixada agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos. O produto é purificado através de HPLC preparativa (empregando 10% de solvente de B a 80% de solvente de B durante 10 minutos) e as frações desejadas contendo o pro- duto são processadas para o composto do título, obtida como sua base livre, empregando três cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc)s, empregando o método geral descrito acima, para produzir o composto do título (194) (510 mg, 73%) como um sólido: MS: 450 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,01 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 10,8 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,40 - 7,32 (m, 1H), 6,87 - 6,78 (m, 1H), 6,53 - 6,31 (m, 2H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 3,87 - 3,70 (m, 2H), 3,64 - 3,50 (m, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 2,52 - 2,34 (m, 2H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 1H), 1,62 - 1,51 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 - 1,26 (m, 2H), 1,04 - 0,95 (m, 2H), 0,84 - 0,74 (m, 2H). Exemplo 195

(S)-N-((R)-1 -(ciclopropilmetil)piperidin-3-il)-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

metanol (2,5 ml) é adicionado ácido acético glacial (6 μί) e ciclopropanocar- baldeído (47 μί, 0,63 mmol). Cianoboroidreto de sódio (a 1,0 M em THF, 536 μί, 0,536 mmol) é adicionado e a solução resultante é deixada repousar à temperatura ambiente durante 30 minutos. O produto é purificado através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 80% de solvente de B durante 11 minutos) e as frações desejadas contendo o produto são

A uma solução de material de 194C (60 mg, 0,134 mmol) em processadas para o composto do título, obtida como sua base livre, empre- gando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc), empregando o método geral descrito acima para produzir 64 mg (96%) do composto do título: MS: 504 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,08 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 12,2 minutos. Exemolo 196

(S)-N-((R)-1 -ciclopropilpiperidin-3-il)-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

A uma solução do composto de 194C (60 mg, 0,134 mmol) em metanol (2,5 ml) é adicionado ácido acético glacial (6 pL) e (1- etoxiciclopropilóxi)trimetilsilano (148 μΙ_, 0,74 mmol). Cianoboroidreto de só- dio (1,0 M em THF, 536 μΙ_, 0,536 mmol) é em seguida adicionado e a solu- ção resultante é aquecida durante a noite a 48 sC. O produto é purificado através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 80% de solvente de B durante 11 minutos) e as frações desejadas contendo o pro- duto são processadas para o composto do título, obtida como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc), empregando o método geral descrito acima para produzir 48,1 mg (73%) do composto do título como um sólido: MS: 490 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,06 min; Tempo de retenção de HPLC (método A) = 13,0 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,38 (brs, 1H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 6,56 - 6,40 (m, 2H), 4,61 - 4,47 (m, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,77 - 3,65 (m, 1H), 3,62 - 3,50 (m, 1H), 2,78 - 1,83 (m, 8H), 1,62 - 1,21 (m, 8H), 1,05 - 0,91 (m, 2H), 0,85 - 0,69 (m, 2H), 0,45 - 0,30 (m, 2H), 0,28 - 0,11 (m, 2H). Exemplo 197

(S)-2-metil-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH

HN

IaM/

197A. ácido (S)-2-metil-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]tNazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

N-NH

HN'

A uma solução de material de 194A (400 mg, 1,38 mmol) em NMP anidroso (17 ml) é adicionado uma solução de ácido (S)-2- metilpirrolidina-2-carboxílico (2,15g, 16,6 mmols) em NaOH a 5 M (3,22 ml, 16,11 mmols). A solução resultante é aquecida a 155 gC durante 50 horas. A reação é vertida em água (85 ml) e extraída com diclorometano (65 ml). A camada orgânica é descartada e a camada aquosa é acidificada com HCI a 1 N para um pH final de 2 a 3 e em seguida extraída com acetato de etila (3 χ 75 ml). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), e secadas (NasSO4). A evaporação a vácuo produziu o composto do título bruto como um óleo: MS: 382 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,45 minutos. Um frasco contendo o composto de 197A (66 mg), 2-aminotiazol

(173 mg), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (26 mg), é tratado consecutiva- mente com NMP (1 ml), N-metilmorfolina (101 μί), e cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (40 mg). A reação é aquecida a 55 2C durante 9 horas e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 95% de solvente de B durante 11 mi- nutos). As frações desejadas contendo o produto são processadas para o composto do título, obtida como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 6,0 mg do composto do título (197) como um sólido: MS: 464 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,62 minutos.; tem- po de retenção de HPLC (método A) = 13,7 minutos. Exemplo 198

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-flúor-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

198 A. ácido (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico

N-NH

4R-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (1,989 g, 14,9 mmol) em uma garrafa de pressão de 48 ml é tratada com NMP (20 ml) seguido por N,N- diisopropiletilamina (1,43 ml, 8,20 mmol). A esta mistura agitada é em se- guida adicionado NaOH a 5 M (2,88 ml, 14,4 mmol). A reação é inundada com nitrogênio, lacrada, e aquecida a 115 sC durante 45 horas, a 135 sC durante 24 horas, e finalmente a 117 qC durante 15 horas. A mistura reacio- nal bruta é vertida em água (300 ml) e diclorometano (200 ml). A camada orgânica é removida e a camada aquosa é extraída com diclorometano adi- cional (3 χ 50 ml). A camada de água é tratada com HCI a 1,0 N aquoso (18 - 20 ml,) para pH de 2 a 3 e extraída com acetato de etila (2 χ 400 ml). As

N-NH

F

Uma mistura do material de 1C (1,77 g, 6,43 mmol) e ácido (2S, camadas de acetato de etila foram combinadas, lavadas com água (2 χ 50 ml) e salmoura (50 ml), e secadas (Na2SO4). A concentração a vácuo pro- duziu o composto do título (1,97 g) como um sólido que é 70% puro através de HPLC e é empregada como é para as reações descritas abaixo; MS: 372 (M+H)\ tempo de retenção de LC/MS = 1,83 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 6,8 min; 300 MHz 1H RMN (CD30D) δ 7,38 (s, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 1H), 6,52 - 6,44 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,41 (d, 1H, J = 53,4 Hz), 4,73 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 4,14 - 3,70 (m, 2H), 2,87 - 2,64 (m, 1H), 2,44 - 2,21 (m, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 1H), 1,06 - 0,92 (m, 2H), 0,88 - 0,72 (m, 2H). Um frasco contendo o composto de 198A (415 mg), 2-

aminotiazol (780 mg), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (146 mg), é tratado consecutivamente com NMP (8 ml), N-metilmorfolina (640 pL), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (365 mg). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, aquecida a 48 sC durante 16 ho- ras, e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 20% de solvente de B a 86% de solvente de B durante 11 minutos). As fra- ções desejadas contendo o produto são processadas para o composto do título, obtida como sua base livre, empregando dois cartuchos de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc)s, seguindo o método geral descrito acima, para produzir 181,5 mg do composto do título puro (198) (36%) como um sólido: MS: 454 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,6 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 12,5 minutos. Exemplo 199

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-flúor-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH

-i^7

F Um frasco contendo o composto de 198A (147 mg), 3- aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (105 mg), e 1 -hidróxi-7- azabenzotriazol (40 mg) é tratado com THF (3 ml) e N-metilmorfolina (225 μΙ_), seguido através de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (130 mg). A reação é agitada à temperatura ambiente du- rante 1,5 a 2 horas e os voláteis são evaporados. Os sólidos resultantes são dissolvidos em diclorometano (3 ml), ácido trifluoroacético (3 ml) é adiciona- do, e a solução resultante deixada agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos. O produto é purificado através de HPLC preparativa (empregando 20% de solvente de B a 80% de solvente de B durante 12 minutos) e as fra- ções desejadas contendo o produto são processadas para o composto do título, obtida como sua base livre, empregando três cartuchos de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc)s, empregando o método geral des- crito acima, para produzir 33 mg do composto do título como um sólido: MS: 454 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS 1,94 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 15,3 minutos. Exemplo 200

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-((R)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida

O método descrito no exemplo 195 foi empregado. Iniciando

com o composto 199 (13 mg, 0,029 mmol), seguido por HPLC preparativa (15% de solvente de B para 90% de solvente de B durante 11 minutos), e processando as frações desejadas contendo o produto para a sua base livre com um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc), em- pregando o método geral descrito acima, produziu 10,5 mg (72%) do com- posto do título puro como um sólido: MS: 508 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,3 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 16,5 minutos. Exemplo 201

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-((R)-1-ciclopropilpiperidin-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida

N-NH

ρ

CÒ. Vs-O

N

Q

F

O método descrito no exemplo 196 foi empregado. Iniciando

com exemplo 199 (13 mg, 0,029 mmol), seguido por HPLC preparativa (15% de solvente de B para 90% de solvente de B durante 11 minutos), e proces- sando as frações desejadas contendo o produto para a sua base livre com um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc), empre- gando o método geral descrito acima, produziu 9,8 mg (69%) do composto do título puro: MS: 494 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,96 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 15,34 minutos. Exemplo 202

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-flúor-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH

O composto de 198A (777 mg), 2-flúor-5-aminopiridina (2,35 g), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (256 mg), é tratado consecutivamente com NMP (10 ml), N-metilmorfolina (2,1 ml), e cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (777 mg). A reação é agitada à tem- peratura ambiente durante 16 horas, e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 14% de solvente de B a 82% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto são pro- cessadas para o Composto do título, obtida como sua base livre, empregan- do dois cartuchos de estração Waters Oásis® MCX de 6 gramas (35 cc)s, seguindo o método geral descrito acima, para produzir 374,4 mg do com- posto do título puro (38,4%) como um sólido: MS: 466 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,85 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 11,16 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 8,01 (brs, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 6,87 - 6,78 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,33 (brs, 1H), 5,40 (d, 1H, J = 53,7 Hz), 4,77 (t, 1 H), 4,28 - 4,11 (m, 1H), 3,95 - 3,76 (m, 1H), 2,79 - 2,62 (m, 1H), 2,46 - 2,27 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 1H), 0,97 - 0,84 (m, 2H), 0,77 - 0,61 (m, 2H). Exemplo 203

(2S,4R)-N-(4-cloropiridin-3-il)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida

fj-m

203A. 1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4- fluoropirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metila

H

F

A uma solução de Composto 198A (2,21 g, 4,7 mmols) em 40 ml de metanol ml foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (1,08 g, 8 mmols), N- metilmorfolina (1,76 ml, 16 mmol), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]- 3-etilcarbodiimida (1,53 g, 8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura am- biente. Depois de um tempo total de 4 horas a mistura foi concentrada, dis- solvida em acetato de etila, lavada com uma solução de NaHC03 aquosa saturada, água e salmoura, seca sobre MgSO4l filtrada e concentrada. O produto foi purificado através de cromatografia em um sistema Horizon Bio- tage, empregando um cartucho 40-M (condicionado com 95% de diclorome- tano + 5% de acetato de etila) e eluído com um gradiente de 5% de acetato de etila em diclorometano para 100% de acetato de etila. 997,8 mg do com- posto do título foram isolados. LCMS M/e = 385, [M+H]+, tempo de retenção 1,45 minutos.

3-amino-4-cloro-piridina (142 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em 5 ml de THF e resfriado a 0QC. Uma solução de cloreto de magnésio de iso- propila (a 2M em THF, 0,5 ml, 1,0 mmol) foi adicionada e a mistura agitada durante 5 minutos. Em seguida uma solução de composto 203A (37 mg, 0,095 mmol, em 5 ml de THF) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 hora a OsC, em seguida 1 hora à temperatura ambiente. O recipiente de rea- ção é imergido brevemente em um banho de gelo de acetona/seco e a rea- ção extinguida por adição de uma mistura de 1 ml de ácido trifhjoroacético e 5 ml de metanol. Depois da evaporação dos voláteis o produto é purificado através de HPLC preparativa. As frações contendo o produto são processa- das para o composto do título, obtida como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oasis MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 18,0 mg do composto do título puro como um sólido marrom claro. LCMS M/e = 482 ([M+H]+), tempo de retenção 1,20 minuto em Phenomenex 10u, coluna de 4,6 χ 50mm, gradien- te durante 2 minutos de CH3CN a 5% em água para CH3CN a 95% + água a 5%, tamponado com NH4OAc a 10 mM. Tempo de retenção de HPLC analí- tica 4,95 minutos, em coluna Waters Sunfire C18 4,6 χ 150 mm, 3,5 um, gradiente de 5 minutos, 10 - 90% de B, taxa de fluxo de 1 ml/min. Solvente A: CH3CN a 5% - H20 a 95% - TFA a 0,1%; Solvente B: CH3CN a 90% - H2Oa 10%-TFA a 0,1%. Exemplos 204 a 206

A tabela 10 contém os exemplos 204 a 206 que foram prepara- dos empregando-se o procedimento descrito para o exemplo 203, iniciando do 203A e empregando a heteroarilamina apropriada. Condições de LCMS (a) e HPLC analítico (b) são tais como descritas no exemplo 203.

Tabela 10

Exem- plo Composto Tempo de re- tenção LCMS [M+H]+ 204 N-NH Xj-< HN ^ J^ Ov H /a^I N VnWv N O F (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor- N-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,14 (a) 5,03 (b) 448 205 N-NH hnA/-<J n 1Q \ F (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor- N-(3-metilisotiazol-5-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,24 (a) 5,34 (b) 468 206 N-NH HN XoH ^ / N N 1Q n^ F (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor- N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida 1,13 (a) 4,35 (b) 449 Exemplo 207

3-(2-((2S,4R)-4-flúor-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5-carboxamida

N-NH O

207A. Ácido (2S,4R)-1 -(4-(5-carbamoil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico

N-NH o

(2S, 4R-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (253 mg, 1,90 mmol) é tratada com NMP (2 ml) seguida por NaOH a 5 M (304 μΙ_, 1,52 mmol). A reação é inun- dada com nitrogênio, lacrada, e aquecida a 112 6C durante 5 dias. A mistura reacional bruta é purificada através de HPLC preparativa (empregando 10% de solvente de B a 100% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto são concentradas a vácuo para produzir 74,4 mg do composto do título (possível sal de TFA); MS: 375 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,45 minutos.

(144 mg), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (44 mg), é tratado consecutiva- mente com DMF (2 ml), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (188 mg), e em seguida N-metilmorfolina (250 μΙ_). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 5% de solvente de B a 85% de

F

Uma mistura do material de 166C (91,1 mg, 0,328 mmol) e ácido

Um frasco contendo o composto 207A (74,4 mg), 2-aminotiazol solvente de B durante 12 minutos) para produzir o composto do título puro 207; MS: 457 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,41 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 12,49 minutos. Exemplo 208

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida

208A. Ácido (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico

N-NH

4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (24,3 g, 185 mmol) em uma garrafa de pressão de 350 ml é tratada com NMP (100 ml). A esta mistura agitada é adicionada NaOH a 5 M em seguida (36,8 ml, 184 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (5,0 ml, 28,7 mmol), e a reação é inundada com nitrogê- nio, lacrada, e aquecida a 133 3C durante 24 horas. A mistura reacional bru- ta é resfriada à temperatura ambiente e em seguida vertida em água (500 ml) e diclorometano (350 ml). A camada orgânica é extraída com água adi- cional (1 χ 100 ml). As camadas de água combinadas são tratadas lenta- mente com HCI a 1,0 N aquoso (194 ml), para pH de 2 a 3 para produzir um precipitado, que é filtrado, lavado com água (2 χ 50 ml), e seco durante 24 horas sob vácuo elevado a 30 sC para produzir 4,20 g de composto do título

N-NH

OH

OH

Uma mistura do material de 1C (7,06 g, 25,7 mmol) e ácido (2S, puro a 90% como um sólido. O filtrado de água é extraído em seguida com acetato de etila misturado com metanol a 2% (2 χ 500 ml). A camada orgâ- nica é lavada com água (75 ml), e filtrada para remover produto precipitado que é seco a vácuo para produzir 1,98 g de composto do título puro a 95% adicional. Finalmente, as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas lentamente a um volume total de cerca de 50 a 75 ml, e filtradas para produ- zir 2,36 g de composto do título puro a > 95% como um sólido. O peso com- binado do composto do título é 8,54 g (90%); MS: 370 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,94 min; 500 MHz 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,17 (brs, 2H), 10,19 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,47 - 6,31 (m, 2H), 4,96 (brs, 1H), 4,51 (brs, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 3,72 (brs, 1H), 3,50 - 3,08 (m, 1H), 2,57 - 2,38 (m, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 0,97 - 0,86 (m, 2H), 0,83 - 0,69 (m, 2H).

208B. (1 S,4R)-5-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-ona

N-NH

Uma mistura do composto de 208A (4,20 g, 11,4 mmols) e hi- drato de 1-hidroxibenzotriazol (500 mg), é tratada consecutivamente com THF (400 ml), N-metilmorfolina (3,80 ml), e cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (3,20 g) é em seguida adicionado por último. A reação é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante 1 hora. Os voláteis são evaporados e o material bruto é dissolvido em acetato de etila (800 ml) e água (600 ml). A camada orgânica é lavada com água (2 χ 100 ml) e sal- moura (100 ml), e seca (Na2SO4). A concentração a vácuo produziu 1,89 g do composto do título como um sólido que é 89% puro através de LC/MS e é empregado diretamente tal como descrito abaixo sem purificação adicio- nal: MS: 352 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,11 minutos. 300 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,48 - 7,38 (m, 1Η), 6,97 - 6,84 (m, 1 Η), 6,68 - 6,42 (m, 2Η), 5,26 (brs, 1 Η), 4,91 - 4,84 (m, 1Η), 3,79 (d, 1 Η, J = 10,8 Hz), 3,54 (d, 1 Η, J = 10,8 Hz), 2,46 - 2,16 (m, 2Η), 2,00 - 1,89 (m, 1Η), 1,04 - 0,91 (m, 2Η), 0,85 - 0,77 (m, 2H); IR (KBr) 1789 cm"1.

Uma solução fria de 2-flúor-5-aminopiridina (382 mg, 3,41

mmols) em THF (2 ml) sob nitrogênio é tratada lentamente com turbilhona- mento com cloreto de isopropilmagnésio (a 2,0 M em THF; 1,62 ml, 3,24 mmols). Depois de 10 a 15 minutos, o composto de 208B é adicionado (0,357 mmol) e a mistura é rapidamente turbilhonada sob nitrogênio. Depois de 40 minutos à temperatura ambiente, uma solução de TFA (260 pL, 3,4 mmols) em metanol (8 ml) foi adicionada e a mistura é em seguida purifica- da através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 81% de solvente de B durante 12 minutos). As frações desejadas contendo o produto são processadas para o composto do título, obtidas como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 106,1 mg do composto do título puro 208 (64% para 2 etapas) como um sólido: MS: 464 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,57 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 11,35 min; 300 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,32 (brs, 1H), 8,04 (brs, 1H), 7,42 (brs, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,91 - 6,82 (m, 1H), 6,55 - 6,45 (m, 1H), 6,34 (brs, 1H), 4,81 - 4,68 (m, 1H), 4,63 - 4,49 (m, 1H), 3,82 - 3,67 (m, 2H), 2,71 - 2,44 (m, 1H), 2,42 - 2,26 (m, 1H), 1,95 - 1,73 (m, 1H), 1,02 - 0,84 (m, 2H), 0,80 - 0,58 (m, 2H). Exemplo 209

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-hidróxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

M-NH

OH

Empregando o método descrito em 208C, mas substituindo 2- flúor-5-aminopiridina com 2-aminopirazina, o composto de 208B (0,326 mmol) é convertido a 102 mg (70% para 2 etapas) do composto do título puro como um sólido. A purificação de HPLC preparativa tem um gradiente empregando 15% de solvente de B a 83% de solvente de B durante 12 mi- nutos: MS: 447 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,1 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 9,97 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 9,45 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,41 (brs, 1H), 6,94 - 6,77 (m, 1H), 6,49 (brs, 1H), 6,31 (brs, 1H), 4,80 - 4,64 (m, 1H), 4,62 - 4,44 (m, 1H), 3,91 - 3,60 (m, 2H), 2,68 - 2,47 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 1,92 - 1,67 (m, 1H), 1,02 - 0,85 (m, 2H), 0,82 - 0,61 (m, 2H). Exemplo 210

(2S,4S)-N-(4-cloropiridin-3-il)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida

N-NH

w»

OH

Empregando o método descrito em 208C, mas substituindo 2- flúor-5-aminopiridina com 3-amino-4-cloropiridina, o composto de 208B (0,236 mmol) é convertido a 69 mg (61% para 2 etapas) do composto do título puro como um sólido. A purificação de HPLC preparativa tem um gra- diente empregando 15% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 12 minutos): MS: 480, 482 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,07 mi- nutos.

Exemplo 211

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-hidróxi-N-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida w*

OH

Empregando o método descrito em 208C, mas substituindo 2- fiúor-5-aminopiridina com 3-aminopiridina, exemplo 208B (0,241 mmol) é convertido a 61 mg (57% para 2 etapas) do composto do título puro como um sólido. A purificação de HPLC preparativa tem um gradiente empregan- do 15% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 11 minutos): MS: 446 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,84 minutos.; tempo de reten- ção de HPLC (método A) = 8,61 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 - 8,12 (m, 1H), 7,98, (brs, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 6,84 (brs, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,32 (brs, 1H), 4,77 - 4,65 (m, 1H), 4,62 - 4,42 (m, 1H), 3,73 (s,2H), 2,65-2,43 (m, 1H), 2,41 - 2,23 (m, 1H), 1,90-1,68 (m, 1H), 1,00 - 0,80 (m, 2H), 0,77 - 0,53 (m, 2H). Exemplo 212

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-hidróxi-N-(3-metilisotiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida

OH

Empregando o método descrito em 208C, mas substituindo 2-

flúor-5-aminopiridina com cloridrato de 5-amino-3-metil-isotiazol (com duas vezes a quantidade de cloreto de isopropilmagnésio adicionada para obter a neutralização do sal de HCI), o composto de 208B (0,241 mmol) é converti- do a 62,8 mg (56% para 2 etapas) do composto do título puro como um sóli- do. A purificação de HPLC preparativa tem um gradiente empregando 15% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 11 minutos): MS: 466 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,07 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 10,48 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,39 (s, 1H), 6,92 - 6,77 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,48 (brs, 1H), 6,18 (brs, 1H), 4,97 - 4,68 (m, 1H), 4,53 (brs, 1H), 3,81 - 3,64 (m, 2H), 2,59 - 2,43 (m, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,89 -1,75 (m, 1H), 1,04 - 0,85 (m, 2H), 0,80 - 0,62 (m, 2H).

Exemplo 213

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-hidróxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH

OH

Uma mistura do composto de 208A (228 mg, 0,617 mmol) e hi- drato de 1-hidroxibenzotriazol (75 mg), é tratada consecutivamente com THF (8 ml), N-metilmorfolina (205 μί), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (EDCI) (196 mg) é em seguida adicionado por último. A rea- ção é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida a 50 sC durante 2 horas. Esta é chamada de reação "A". Em um frasco separado, uma solução fria de 2-aminotiazol (370 mg, 3,69 mmol) em THF (3 ml) sob nitrogênio é preparada. Esta solução é tratada em seguida lentamente com turbilhonamento com brometo de etilmagnésio (a 1,0 M em THF; 3,1 ml, 3,1 mmols). Depois de 5 minutos, esta solução foi adicionada ao frasco de rea- ção "A" acima e a mistura é turbilhonada rapidamente sob nitrogênio. De- pois de 25 minutos, NMP (3 ml) é adicionado e a mistura é agitada à tempe- ratura ambiente durante 1,5 hora, resfriada a -20 eC, e extinguida com TFA (290 μί, 3,8 mmols). A mistura reacional é em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 14% de solvente de B a 83% de solvente de B durante 12 minutos). As frações desejadas contendo o produto são pro- cessadas para o composto do título, obtida como sua base livre, empregan- do dois cartuchos de estração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc)s, seguindo o método geral descrito acima, para produzir 140,8 mg do com- posto do título puro (51% para 2 etapas) como um sólido: MS: 452 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,16 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 11,06 min; 300 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,35 (d, 1H1 J = 3,35 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 3,35 Hz), 6,83 - 6,80 (m, 1H), 6,48 - 6,44 (m, 1H), 6,24 (brs, 1H), 4,92 - 4,73 (m, 1H), 4,53 (brs, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 2H), 2,59 - 2,47 (m, 1H), 2,33 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 1,82 (brs, 1H), 0,95 - 0,88 (m, 2H), 0,79 - 0,69 (m, 2H). Exemplo 214

(2S,4S)-N-(5-clorotiazol-2-il)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida

N-NH

OH

Empregando o método descrito em 208C, mas substituindo 2- flúor-5-aminopiridina com cloridrato de 2-amino-5-clorotiazol (com duas ve- zes a quantidade de cloreto de isopropilmagnésio somada para obter a neu- tralização do sal de HCI), o composto de 208B (4,52 mmols) é convertido a 108 mg (40% para 2 etapas) do composto do título puro como um sólido. A purificação de HPLC preparativa tem um gradiente empregando 17% de solvente de B a 89% de solvente de B durante 12 minutos): MS: 488, 486 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,53 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 12,3 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,39 (brs, 1H), 7,25 - 7,24 (m, 1H), 6,84 (brs, 1H), 6,48 (brs,1H), 6,23 (brs, 1H), 4,80 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 4,53 (brs, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,31 (d, 1 Η, J = 13,7 Hz), 1,84 (brs, 1H), 0,98 - 0,90 (m, 2H), 0,79 - 0,70 (m, 2H).

Exemplo 215

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(ciclopropilsulfonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida

N—NH

flúor-5-aminopiridina com ciclopropilsulfonamida, o composto de 208B (0,127 mmol) é convertido a 43,3 mg (72% para 2 etapas) do composto do título como um sólido. A purificação de HPLC preparativa tem um gradiente empregando 15% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 11 min: MS: 473 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,96 minuto.; HPLC (méto- do E) tempo de retenção = 9,06 min; 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,41 - 7,30 (m, 1H), 6,89 - 6,70 (m, 1H), 6,51 - 6,38 (m, 1H), 6,23 (brs, 1H), 4,60 - 4,49 (m, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 2,87 - 2,71 (m, 1H), 2,58 - 2,43 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 2,00 - 1,84 (m, 1H), 1,12 - 0,88 (m, 4H), 0,84 - 0,65 (m, 4H). Exemplo 216

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-hidróxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

OH

Empregando o método descrito em 208C, mas substituindo 2-

N-NH 216Α. Ácido (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico

N-NH

(2S, 4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (6,46 g, 49,3 mmols) em uma gar- rafa de pressão de 48 ml é tratada com NMP (23 ml). A esta mistura agitada é adicionado NaOH a 5 M em seguida (9,4 ml, 47 mmols) e a reação é inun- dada com nitrogênio, lacrada, e aquecida a 135 eC durante 23 horas. A mis- tura reacional bruta é vertida em água (300 ml) e diclorometano (200 ml). A camada orgânica é removida e a camada de água é tratada com HCI a 1,0 N aquoso (50 ml,) para pH de 2 a 3 para produzir um precipitado. Acetato de etila (350 ml) é adicionado e o precipitado dissolvido. A camada orgânica é lavada com água (2 χ 30 ml) e salmoura (75 ml), e seca (Na2SO4). A con- centração a vácuo produziu o composto do título (1,51 g, 100%) como um sólido (81% puro através de HPLC). Este material é empregado como é descrito abaixo: MS: 370 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,27 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 5,33 minutos.

aminotiazol (480 mg), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (107 mg), é tratado consecutivamente com NMP (3,5 ml), N-metilmorfolina (615 μί), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (240 mg). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e em seguida a 50 sC durante 60 horas. O produto é purificado através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 12 minutos) para produzir 61,0 mg (22%) do composto do título 216 como um sólido; MS: 452 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,8 min; tempo de retenção de H- PLC (método A) = 8,84 min; 300 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,41 (d, 1H, J =

Uma mistura do material de 1C (1,114 g, 4,05 mmols) e ácido

Um frasco contendo o composto de 216A (227 mg), 2- 3,7 Hz), 7,38 - 7,34 (m, 1Η), 7,11 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,84 - 6,80 (m, 1H), 6,50 - 6,45 (m, 1H), 6,29 (brs, 1H), 4,99 - 4,78 (m, 1H), 4,64 - 4,52 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 2,49 - 2,21 (m, 2H), 1,93 - 1,77 (m, 1H), 1,01 - 0,88 (m, 2H), 0,83 - 0,69 (m, 2H). Exemplo 217

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida

aminopiridina (237 mg), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (38 mg), é tratado consecutivamente com NMP (2,5 ml), N-metilmorfolina (330 μΙ_), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (130 mg). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e a 48 sC durante 3 horas. O pro- duto é purificado através de HPLC preparativa (empregando 15% de solven- te de B a 85% de solvente de B durante 12 minutos) para produzir 32,3 mg (25%) do composto do título como um sólido; MS: 464 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,25 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 10,62 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 8,00 (brs, 1H), 7,36 (brs, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,46 (brs, 1H), 6,35 (brs, 1H), 4,79 - 4,73 (m, 1H), 4,59 - 4,54 (m, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 2,44 - 2,25 (m, 2H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 0,94 - 0,83 (m, 2H), 0,76 - 0,61 (m, 2H). Exemplo 218

(2S,4R)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-metoxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH

Um frasco contendo o composto de 216A (103 mg), 2-flúor-5- ν Ν-Λ s

218Α. hidrocloeto de ácido (2S, 4R)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico,

^—OH

|> HCI

O—

Uma solução agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (25,6 g, 111 mmols), é tratada sob nitrogênio com hidreto de sódio (9,3 g, 388 mmols) e iodeto de metila (31,5 g, 222 mmols), empregando um procedimento similar àquele publicado para o aná- logo CBZ em J. Med. Chem. 1988, 31, 875, a não ser que o refluxo seja rea- lizado durante 16 horas. O produto extraído bruto desta reação de alquila- ção, ácido (2S, 4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico, é em seguida dissolvido em diclorometano (200 ml), resfriado a O eC, tratado com HCI a 4 N em dioxano (100 ml), e em seguida agitado durante a noite à temperatura ambiente. Depois de resfriar também a -20 sC durante 3 horas, o precipitado é coletado por filtragem, lavado com éter de etila, e seco a vá- cuo para produzir 18,5 g (92%) do sal de mono HCI puro de ácido (2S, 4R)- 4-metoxipirrolidina-2-carboxílico: MS: 146 (M+H)+; 1H RMN (d6-DMSO) δ 14,02 (brs, 1H), 10,30 (brs, 1H), 8,98 (brs, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 1H), 4,10 (brs, 1H), 3,43 - 3,34 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H); [a]22D -29,7 (CH3OH).

218B. Ácido (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico ο—

Uma mistura do composto de 1C (2,0 g, 7,3 mmols) e sal de HCI de ácido (2S, 4R)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico, 218A (8,07 g, 44,4 mmol) em uma garrafa de pressão de 150 ml é tratada com NMP (50 ml) seguido por NaOH a 5 M (17,4 ml, 87 mmol). N,N-diisopropiletilamina (1,53 ml, 8,8 mmol) é em seguida adicionado e a mistura agitada é inundada com nitro- gênio, lacrada, e aquecida a 135 sC durante 26 horas. A mistura reacional bruta é resfriada e vertida em água (500 ml) e diclorometano (500 ml). A camada orgânica é removida e a camada aquosa é extraída com diclorome- tano adicional (1 χ 100 ml). As camadas de diclorometano combinadas são extraídas com água (150 ml) e as camadas aquosas combinadas são acidi- ficadas em seguida com HCI a 1,0 N (47 ml) para pH de 2 a 3 e extraída com acetato de etila (600 ml). A camada de acetato de etila é lavada com água (1 χ 100 ml) e salmoura (100 ml), e seca (Na2SO4). O extrato é con- centrado a vácuo para um volume de cerca de 25 ml e em seguida Ienta- mente adicionado a éter de etila rapidamente agitado (220 ml) para produzir um precipitado. A filtragem e secagem a vácuo produziu 1,50 g do composto do título (54%) como um sólido que é >95% puro através de HPLC: MS: 384 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,14 minutos.

Um frasco contendo o composto de 218B (30 mg, 0,078 mmol), 2-aminotiazol (78 mg), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (11,6 mg), é tratado consecutivamente com NMP (2 ml), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]- 3-etilcarbodiimida (18 mg), e em seguida N-metilmorfolina (51 μΙ_). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 80% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produ- to são processadas para o composto do título 218, obtida como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 12 mg do composto do título puro (33%) como um sólido; MS: 466 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,23 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 10,04 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,39 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,34 (brs, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,83 - 6,78 (m, 1H), 6,47 - 6,43 (m, 1H), 6,28 (brs, 1H), 4,85 - 4,75 (m, 1H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 3,95 - 3,89 (m, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,55 - 2,46 (m, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 0,97 - 0,87 (m, 2H), 0,78 - 0,69 (m, 2H).

Exemplo 219

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida

o—

Um frasco contendo o composto de 218B (34 mg, 0,089 mmol), 2-flúor-5-aminopiridina (99 mg), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (13 mg), é tratado consecutivamente com NMP (1,5 ml), cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (20 mg), e em seguida N- metilmorfolina (58 μΙ_). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregan- do 17% de solvente de B a 77% de solvente de B durante 12 minutos). As frações desejadas contendo o produto são processadas para o Composto do título, obtidas como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 26 mg do composto do título puro (61%) como um sóli- do; MS: 478 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,21 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 9,85 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (brs, 1H), 8,00 (brs, 1H), 7,36 (brs, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 8,85, 2,75 Hz), 6,85 - 6,81 (m, 1 Η), 6,50 - 6,44 (m, 1 Η), 6,32 (brs, 1 Η), 4,73 - 4,67 (m, 1 Η), 4,23 - 4,16 (m, 1 Η), 3,93 - 3,87 (m, 1 Η), 3,85 - 3,78 (m, 1 Η), 3,39 (s, 3Η), 2,51 - 2,41 (m, 1 Η), 2,37 - 2,27 (m, 1 Η), 1,84 - 1,75 (m, 1 Η), 0,93 - 0,85 (m, 2Η), 0,72 - 0,63 (m, 2Η). Exemplo 220

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3Hl)-4-hidróxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida

220A. ácido (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidróxi-4-metilpirrolidina-2-carboxílico

Uma mistura do material de 1C (300 mg, 1,09 mmol) e 3,38

mmols de sal de TFA de ácido (2S, 4S)-4-hidróxi-4-metilpirrolidina-2- carboxílico [preparado de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxopirrolidina-2- carboxílico e brometo de metilmagnésio (a 3 M em éter de dietila), empre- gando um procedimento similar àquele publicado em J. Med. Chem. 1988, 31, 1148 para o correspondente análogo CBZ e brometo de fenilmagnésio. O grupo N-boc foi removido com TFA em diclorometano seguido por con- centração e secagem a vácuo para um peso constante] em uma garrafa de pressão de 38 ml é tratada com NMP (8 ml) seguida por N,N- diisopropiletilamina (1,14 ml, 6,54 mmols). A esta mistura agitada é em se- guida adicionado NaOH a 5 M (1,28 ml, 6,4 mmols). A reação é inundada com nitrogênio, lacrada, e aquecida a 135 9C durante 24 horas, NaOH a 5 M adicional é adicionado (0,8 ml), e a mistura é em seguida aquecida a 135 sC durante 36 horas. A mistura reacional bruta é purificada através de HPLC preparativa (empregando 10% de solvente de B a 100% de solvente de B durante 11 minutos) e as frações desejadas contendo o produto são parci- almente concentradas a vácuo e extraídas com acetato de etila (2 χ 85 ml) para produzir 236 mg (56%) do composto do título como um sólido: MS: 384 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,1 min; 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,62 - 6,56 (m, 1H), 6,11 (brs, 1H), 4,69 (dd, 1H, J = 9,1, 3,0 Hz), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 3,59 - 3,53 (m, 1H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,09 - 1,04 (m, 2H), 0,85 - 0,81 (m, 2H).

220B. (1 S,4R)-5-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-1 -metil-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-ona

hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (14 mg), é tratada consecutivamente com NMP (1,5 ml), N-metilmorfolina (58 μΙ_), e cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (22 mg) é em seguida adicionada por último. A reação é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 10% de sol- vente de B a 100% de solvente de B durante 11 minutos). As frações dese- jadas contendo o produto são processadas para o Composto do título, obti- da como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oa- sis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 15,2 mg do composto do título puro (43%) como um sólido; MS: 366 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,19 minutos.

N-NH

Uma mistura do composto de 220A (36,7 mg, 0,096 mmol) e Empregando um procedimento similar àquele descrito em 208C, o composto de 220B (16,3 mg, 0,045 mmol) é transformado no composto do título puro. A purificação de HPLC preparativa empregou um gradiente que consiste em 15% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 11min.

As frações desejadas contendo o produto são processadas para o Compos- to do título, obtida como sua base livre, empregando um cartucho de extra- ção Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 11,8 mg (55%) do composto do título puro 220 como um sólido: MS: 478 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,23 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 12,93 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 8,03 (brs, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 6,50 - 6,45 (m, 1H), 6,30 (brs, 1H), 4,76 - 4,69 (m, 1H), 3,76 - 3,67 (m, 1H), 3,58 - 3,52 (m, 1H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 0,92 - 0,86 (m, 2H), 0,75 - 0,59 (m,2H). Exemplo 221

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-hidróxi-4-metil-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

Uma mistura do composto de 220A (30 mg, 0,078 mmol) e hi- drato de 1-hidroxibenzotriazol (11,6 mg), é tratada consecutivamente com THF (1,1 ml), N-metilmorfolina (43 μί), e cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (18 mg) é em seguida adicionado por último. A reação é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Esta é chamada de reação "A". Em um frasco separado, uma solução fria de 2- aminotiazol (196 mg, 1,96 mmol) em THF (1 ml) sob nitrogênio é preparada. Esta solução é tratada em seguida lentamente com turbilhonamento com brometo de etilmagnésio (a 1,0 M em THF; 1,57 ml, 1,57 mmol). Depois de minutos, esta solução foi adicionada para o frasco de reação "A" acima e a mistura é turbilhonada rapidamente sob nitrogênio. Depois de 30 minutos, uma solução de TFA (121 μΙ_) em metanol (5 ml) é adicionada e a mistura é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 11 minutos). As frações de- sejadas contendo o produto são processadas para o composto do título, ob- tidas como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 14,8 mg do composto do título puro (41% para 2 etapas) como um sólido: MS: 466 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,22 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 15,15 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,49 - 6,45 (m, 1H), 6,23 (brs, 1H), 4,85 - 4,78 (m, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,45 (brs, 3H), 0,95 - 0,88 (m, 2H), 0,78 - 0,68 (m, 2H). Exemplo 222

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

xemplo 217 (79,6 mg, 0,172 mmol), ftalimida (68,1 mg), e trifenilfosfina (145,7 mg) em THF anidroso (3,4 ml) é adicionado azodicarboxilato de dii- sopropila (106 μί). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 45

N-NH

A uma suspensão agitada magneticamente do composto de e- minutos, extinguida com água, e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 20% de solvente de B a 100% de solvente de B durante 15 minutos). Três quarto das frações contendo o produto deste e- xemplo são processados abaixo como descrito no exemplo 223. Um quarto das frações desejadas contendo o produto é evaporado a vácuo para pro- duzir 2,5 mg do composto do título puro (como um sal de TFA) como um sólido: MS: 593 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,59 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,34 (brs, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,59 - 6,53 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,10 - 5,01 (m, 1H), 4,79 - 4,72 (m, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,85 - 2,78 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,80 - 0,73 (m, 2H). Exemplo 223

(2S,4S)-4-amino-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

acima são aplicados a um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir uma solução de aproximadamente 15 ml da amônia a 2 M em eluente de meta- nol. Esta solução foi tratada em seguida com hidrato de hidrazina (300 μΙ_), agitada à temperatura ambiente durante 14 horas, e purificada através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente B a 85% de solvente B durante 12 minutos). As frações desejadas contendo o produto são proces-

N-NH

O

Três quarto das frações contendo o produto de exemplo 222 sadas para o composto do título, obtidas como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguin- do o método geral descrito acima, para produzir 3,8 mg do composto do títu- lo puro como um sólido: MS: 463 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,88 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 9,76 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 8,05 (brs, 1H), 7,36 (brs, 1H), 6,98 (dd, 1H, 8,9, 3,1 Hz), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 6,49 - 6,45 (m, 1H), 6,29 (brs, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 0,92 - 0,85 (m, 2H), 0,70 - 0,64 (m, 2H). Exemplo 224

(2S,4S)-4-azido-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

N-NH

>AJ-<

l Vk-Of

"N

224A. Ácido (2S,4S)-4-azido-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

H

Uma solução de (2S,4S)-Boc-4-azidoprolina (1,0 g, 3,90 mmols) é dissolvida em cloreto de metileno (20 ml) e tratada com TFA (aproxima- damente 5 ml). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 ho- ra, evaporada a vácuo em uma garrafa de pressão de 48 ml, em seguida seca durante a noite sob vácuo elevado para produzir xarope. A esta é adi- cionado o composto de 1C (300 mg, 1,09 mmol), NMP (4,5 ml), N,N- diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,6 mmols), e NaOH a 5 M (2,2 ml, 11 mmol). A reação é inundada com nitrogênio, lacrada, e aquecida a 130 sC durante 3 horas e em seguida a 108 2C durante 117 horas. O produto é purificado a- través de HPLC preparativa (empregando 10% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 11 minutos) e as frações desejadas contendo o produ- to foram parcialmente concentradas a vácuo e extraídas com acetato de eti- Ia para obter, seguindo evaporação a vácuo, 217 mg (50%) do composto do título que foi 70% puro através de HPLC e foi diretamente empregado como descrito abaixo: MS: 395 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,25 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 9,88 minutos.

Empregando o procedimento descrito no exemplo 219, o com- posto de 224A (75 mg) e 2-flúor-5-aminopiridina (191 mg) são transforma- dos no composto do título 224 seguindo purificação através de HPLC prepa- rativa (empregando 15% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 12 minutos). As frações desejadas contendo o produto são processadas empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 9,9 mg do com- posto do título (11%), obtido como sua base livre, como um sólido que foi 91% puro através de HPLC analítica: MS: 489 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,41 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 14,31 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,29 (brs, 1H), 8,01 (brs, 1H), 7,42 (brs, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,52 - 6,48 (m, 1H), 6,28 (brs, 1H), 4,76 - 4,71 (m, 1H), 4,50 - 4,45 (m, 1H), 3,86 - 3,80 (m, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,50 - 2,43 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 0,91 -0,81 (m,2H), 0,71 - 0,65 (m, 1H), 0,59-0,50 (m, 1H). Exemplo 225

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-(dimetilamino)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida N-NH

225Α. Ácido (2S,4S)-4-(dimetilamino)pirrolidina-2-carboxílico

Ov

Voh

NMe2

A uma solução agitada de 2-metil 4-oxopirrolidina-1,2- dicarboxilato de (S)-l-terc-butila (Boc-Pro(4-ceto)-OMe; 2,42 g, 9,95 mmols), é adicionado sob dimetilamina de nitrogênio (a 2,0 M em THF; 13 ml, 26 mmols) e ácido acético glacial (950 mg, 16 mmols). A esta solução é adicio- nado cianoboroidreto de sódio (a 1,0 M em THF; 21 ml, 21 mmols) e a rea- ção é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Dimetilamina adicio- nal (a 2,0 M em THF; 10 ml, 20 mmols) é em seguida adicionado, a reação é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e evaporada a vácuo. O sólido bruto resultante é digerido com acetato de etila (250 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), e água (50 ml). A camada de acetato de etila é lavada com água (30 ml) e salmoura (125 ml), seca (Na2SO4), e eva- porada a vácuo para produzir 2,49 g de um xarope. Este material é dissolvi- do em dioxano (65 ml) e água (30 ml) e tratado com hidróxido de sódio a- quoso a 2 M (9,5 ml, 19 mmols). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, evaporada até a secura a vácuo, e em seguida seca a vácuo elevado durante 30 minutos. O material resultante é tratado com cloreto de metileno (60 ml) e lentamente TFA é adicionado (aproxima- damente 30 ml). A mistura reacional é deixada repousar à temperatura am- biente durante 1 hora, concentrada a vácuo, e também seca a vácuo eleva- do para produzir 11,2 g de um xarope viscoso do composto do título bruto. O xarope é dissolvido em metanol (30 ml), tratado com N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml), evaporado em uma garrafa de pressão de 48 ml, seco a vácuo ele- vado durante 2 horas, e em seguida empregado diretamente: MS: 159 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 0,23 minuto. (Coluna de 10 mícrons Phenomenex-Luna 4,6 χ 50 mm, taxa de fluxo de 4 ml/min e um gradiente linear de 100% de A (metanol a 10% - água a 90% - TFA a 0,1%) para 10% de B (metanol a 90% - água a 10% - TFA a 0,1%) durante 4 minutos). 225B. ácido (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-(dimetilamino)pirrolidina-2-carboxílico

(dimetilamino)pirrolidina-2-carboxílico; máximo 9,95 mmols) em uma garrafa de pressão de 48 ml é tratada com NMP (15 ml) e N, N-diisopropiletilamina (2,0 ml, 11,5 mmols). A esta mistura agitada é em seguida adicionado NaOH a 5 M (8,0 ml, 40 mmols) seguido pelo material de 1C (414 mg, 1,51 mmol). A reação é inundada com nitrogênio, lacrada, e aquecida a 120 -C durante 44 horas. A mistura reacional bruta é resfriada à temperatura ambiente, é tratada com alguns ml de metanol, filtrada através de Celite, e em seguida é filtrada através de um cartucho de 10 g Supelco DSC-18, empregando al- gum metanol para lavar o material do cartucho. A solução é evaporada par- cialmente e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregan- do 15% de solvente de B a 100% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto são concentradas a vácuo para pro- duzir 238,7 mg (39,9%) do composto do título (>90% puro) como um sólido; MS 397 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,58 tempo de retenção de HPLC (método A) = 10,00 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 6,57 - 6,52 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,72 - 4,67 (m,

N-NH

10

A quantidade inteira do material bruto de 225A ácido (2S,4S)-4- 1 Η), 4,27 - 4,21 (m, 1Η), 4,03 - 3,95 (m, 1 Η), 3,82 - 3,75 (m, 1Η), 3,01 (s, 6Η), 3,05 - 2,92 (m, 1 Η), 2,38 - 2,30 (m, 1 Η), 2,00 - 1,92 (m, 1 Η), 1,08 - 1,02 (m, 2Η), 0,89-0,84 (m, 2Η).

O composto de 225Β (30 mg, 0,076 mmol), 2-flúor-5- aminopiridina (90 mg), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (16 mg), é tratado consecutivamente com NMP (2 ml), N-metilmorfolina (120 μΙ_), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (55 mg). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas, e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 82% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto são pro- cessadas para o Composto do título, obtida como sua base livre, empregan- do um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), se- guindo o método geral descrito acima, para produzir 9,4 mg do composto do título 225 (aproximadamente mistura igual de epímeros de C-2 prolina) como um sólido. A separação destes epímeros é obtida através de cromatografia de sílica-gel preparativa empregando um (0,5 mm de placa Whatman com uma zona de pré-concentração). A placa é desenvolvida com acetato de etila: metanol (92:8) contendo trietilamina a 0,5%. A faixa de eluição mais rápida é o composto do título, obtido através de eluição de sílica-gel cortada com acetato de etila/metanol e evaporação a vácuo para produzir 5,8 mg do composto do título puro como um sólido: MS: 491 (M+H)+, tempo de reten- ção de LC/MS = 1,78 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 11,50 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (brs, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 6,52 - 6,44 (m, 1H), 6,23 (brs, 1H), 4,65 - 4,59 (m, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 0,94 - 0,84 (m, 2H), 0,73 - 0,66 (m, 2H). Exemplo 226

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-2-carboxamida ^ F

HO

226Α. 4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 2-metila de (2S,4S)-1 -terc-butila

TBSOfc-/ J ° vBoc

Uma mistura de 4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de 2-metila de (2S,4S)-1-terc-butila (10 g, 40,7 mmols), imidazol (5,54 g, 81,4 mmols) e cloreto de t-butildimetilsilila (6,6 g, 45 mmols) em DMF (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi diluída com EtOAc e la- vada com H2O e NH4CI saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. 14 g de um produto de óleo foram obtidos e empregados sem purificação adicional. 226B. (4S)-1 -terc-butil 2-metil 4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metilpirrolidina-1,2- dicarboxilato

o

TBSO

Boc

LDA (2M em Heptano/THF/etilbenzeno, 48,5 ml, 97 mmols) foi misturado com 100 ml de THF a -78SC e agitado durante 5 minutos. 4-(terc- butildimetilsililoxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 2-metila de (2S,4S)-1-terc- butila (14 g, 38,92 mmols) em 80 ml de THF foi adicionado gota a gota a - 782C. A mistura foi agitada a -40 eC durante 1 hora. Em seguida a mistura foi agitada a -78 -C durante 10 minutos. Mel (4,85 ml, 77,8 mmols) foi adi- cionado lentamente e a mistura foi agitada a partir de -78 sC à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com éter e extinguida com HCI a 5%. A camada orgânica foi separada e lavada com NaHC03, salmou- ra, seca sobre MgS04 e concentrada. 18,5 g de produto bruto como uma mistura diastereomérica em C-2 foram obtidas.

226C. Ácido (2S,4S)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-2-carboxílico

mg, 6 mmols) e KOH (320 mg, 5,7 mmols) em um tubo de microonda de 25 ml é tratada com NMP (4 ml) e aquecida a 180 sC durante 10 minutos. Esta mistura foi em seguida lacrada e aquecida em um reator de microonda du- rante 20 horas a 195 2C. A mistura reacional bruta é resfriada à temperatura ambiente e em seguida vertida em NaHCO3 aquoso e diclorometano. A ca- mada orgânica é extraída com água adicional 2 vezes. As camadas de água combinadas são tratadas lentamente com HCI a 1,0 N aquoso para pH de 2 a 3. Esta camada aquosa foi aplicada sobre um cartucho de HLB de 6 g, lavada com água e eluída com MeOH, em seguida concentrada. O sólido foi dissolvido em MeOH e purificado através de HPLC preparativa para produzir 100 mg do composto do título. MS:384 (M+H)+

226D. (1 S,4S)-5-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-

f][1,2,4]triazin-2-il)-4-metil-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-ona

HO

Uma mistura do Composto 1C (500 mg, 1,8 mmol) e 226B (2250

Uma mistura do composto 226C (92 mg, 0,24 mmol), HOBt (49 mg, 0,36 mmol), N-metilmorfolina (0,1 ml) e cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (67 mg, 0,36 mmol) foi suspensa em ml de THF e agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi concentrada e empregada como está na próxima etapa. MS:366 (M+H)+.

Uma solução fria de 2-flúor-5-aminopiridina (81 mg, 0,73 mmol)

em THF (1 ml) é tratada lentamente com agitação com cloreto de isopropil- magnésio (a 2,0 M em THF; 0,35 ml, 0,7 mmol). Depois de 5 minutos, o composto bruto 226D [(1S,4R)-5-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-metil-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan- 3-ona] (< 0,13 mmol) em 3 ml de THF é adicionado e a mistura é agitada rapidamente durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi ventilada até a secura sob fluxo de N2, redissolvida em MeOH e purificada através de HPLC preparativa. As frações contendo o produto são processadas para o composto do título, obtidas como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 10,8 mg do composto do título puro. Tempo de retenção de HPLC = 5,56 minutos, condições "d" tais como defi- nidas na tabela 7, Tempo de retenção de LCMS = 1,06 minuto, condições "a" tais como definidas na tabela 7, MS: 478 (M+H)+. Exemplo 227

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-hidróxi-2-metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

HO

Uma solução fria de pirazin-2-amina (69 mg, 0,73 mmol) em THF (1 ml) é tratada lentamente com agitação com cloreto de isopropilmag- nésio (a 2,0 M em THF; 0,35 ml, 0,7 mmol). Depois de 5 minutos, o compos- to bruto 226D [(1S,4S)-5-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-metil-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-ona] (< 0,13 mmol) em 3 ml de THF é adicionado e a mistura é agitada rapidamente du- rante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi ventilada até a secura sob fluxo de N2, redissolvida em MeOH e purificada através de HPLC prepa- rativa. As frações contendo o produto são processadas para o composto do título, obtidas como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 5,4 mg do composto do título puro, Tempo de retenção de HPLC = 5,37 minutos, condições "d" tais como definidas na tabela 7, Tempo de retenção de LCMS = 1,02 minutos, condições "a" tais como defi- nidas na tabela 7, MS: 461 (M+H)+. Condições de HPLC para os exemplos 228 ao 240:

(tempo de retenção) de HPLC de fase reversa Analítica foram obtidos em- pregando uma coluna Phenomenex S10 4,6 χ 50 mm com uma taxa de fluxo de 4 ml/min e 3 minutos de eluição gradiente linear iniciando com 100% de solvente A (MeOH a 10%, H2O a 90%, TFA a 0,1%) e 0% de solvente B, e terminado com 100% de solvente B (MeOH a 90%, H2O a 10%, TFA a 0,1%) e 0% de solvente A). A detecção de UV foi conduzida a 220 nm.

eluição gradiente linear empregando misturas de H20/Me0H tamponadas com ácido trifluoroacético a 0,1% e detecção a 220 nm em uma das seguin- tes colunas: Shimadzu S5 ODS-VP 20 χ 100 mm (taxa de fluxo = 9 ml/min), ou YMC S10 ODS 50 χ 500 mm (taxa de fluxo = 50 ml/min), ou YMC S10 ODS 30 χ 500 mm (taxa de fluxo = 20 ml/min). Exemplo 228

(S)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida 228A. 1 -lsopropil-4-nitro-1 H-imidazol

A menos que de outra forma indicado aqui, tempo de retenção

HPLC (RP) de fase reversa preparativa foi executado com uma Uma mistura de 4-nitro-1H-imidazol (1,0 gm, 8,8 mmols), 2-

bromopropano (1,1 gm, 8,8 mmols), carbonato de potássio (1,8 gm, 13 mmols) e iodeto de tetrabutilamônio (0,10 gm, 0,27 mmol) em acetonitrilo seco (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante 7 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a reação foi filtrada e os solventes removidos a partir do filtrado. O resíduo foi cromatografado (coluna de sílica-gel, eluição de gradiente com misturas de diclorometano contendo de 0 a 50% de acetato de etila) para fornecer o produto como um sólido (0,52 gm, 39% de produ- ção), tempo de retenção de HPLC = 1,12 min; MS (M+H)+ = 155, 1H RMN (500 MHz1 CD3OD) δ 1,56 (d, J=6,71 Hz, 6 H) 4,53 - 4,61 (m, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H).

228B. 2-Cloro-N-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4- amina

mmols) e paládio sobre carbono a 10% (5,0 gm) em isopropanol (25 ml) sob hidrogênio (balão) foi vigorosamente agitada durante 15 horas. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado foi tratado com 1B (5,0 gm, 26 mmols) e diisopropiletilamina (9,1 ml, 52 mmols) durante 1 hora à temperatura am- biente. O produto, 228B, foi coletado por filtragem, lavado com um pouco de isopropanol frio, e seco (5,0 gm, 74% de produção), tempo de retenção de HPLC = 2,11 min; MS (M+H)+ = 279.

gm, 4,6 mmols), diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,91 mmol) e uma solução aquosa de NaOH (0,91 ml, 5,0 N, 4,6 mmols) em 1,4-dioxano (3 ml) foi a- quecida em um reator de microonda a 150 9C durante 4,5 horas. Após res- friamento à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi diluído com água e lavado com cloreto de metileno. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e o produto foi isolado através de HPLC

Uma mistura de 1-isopropil-4-nitro-1H-imidazol (5,0 gm, 34

Uma mistura de 228B (0,25 gm, 0,91 mmol), S-prolina (0,523 preparativa. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os solventes removidos para produzir os sais ácidos trifluoroacéticos de áci- do (S)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxílico: MS: 356 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 1,98 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 3,0 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min). Uma porção (103 mg, 0,29 mmol) desta foi colhida e tra- tada com piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (0,116 gm, 0,58 mmol) e diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,29 mmol) em dimetilformamida seco (1,0 ml) a 0 sC. PyBOP (158 mg, 0,3 mmol) foi adicionado com agitação e depois de 1 hora, a reação foi diluída com metanol, o produto foi separado através de HPLC preparativa. O solvente foi removido das frações de HPLC que conti- nham 3-((S)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-5-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila e o resíduo foi tratado com uma solução a 5,0 N de HCI em metanol durante 1 hora à temperatura ambiente. Este foi aplicado em um cartucho de um polí- mero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33, inundado com metanol e em seguida o produto foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 228 (100 mg, 96% de produção), tempo de retenção de HPLC = 1,60 min; MS (M+H)+ = 438. Exemplos 229 a 235

A Tabela 11 contém os Exemplos 229 a 235 que foram prepa- rados empregando-se o procedimento descrito no Exemplo 228.

Tabela 11

Exem- plo Composto tempo de re- tenção de HPLC (min.) (M+Hf 229 NssN L N-Me HN^ V. A N Cl 2-cloro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4- il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina 1,85 249 Exem- plo Composto tempo de re- tenção de HPLC (min.) (M+H)+ 230 L N-Me HN^ /=Y^n 0V-OH ccM Ácido (S)-1 -(4-(1 -metil-1 H-imidazol-4- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxílico 1,60 328 231 N=\ L N-Me HN^ >L 0, H /sssI N VNV-\ A /NH N »Q> kj (S)-1 -(4-(1 -metil-1 H-imidazol-4- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,67 410 232 N=\ L N-Et HN^ VN. A N Cl 2-cloro-N-(1 -etil-1 H-imidazol-4- il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina 1,75 263 233 N-Et HN^ Ácido (S)-1 -(4-(1 -etil-1 H-imidazol-4- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxílico 1,88 342 234 N=\ L N-Et HN-^=Z JL O H V-N^ J T^NH N 1Q (S)-1 -(4-(1 -etil-1 H-imidazol-4- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 1,61 424 Exem- plo Composto tempo de re- tenção de HPLC (min.) (M+H)+ 235 aAS Ό (S)-N-((1 R,2R)-2-aminocicloexil)-1 -(4-(1 - isopropil-1 H-imidazol-4- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida 1,65 452

Exemplo 236

(S)-1 -(4-(1 -lsopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-1-metilpiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

HN ^^ \

CiXjXr

Uma mistura de 228 (0,06 gm, 0,14 mmol), formaldeído (37 % em peso em água) (48 ul, 1,1 mmol), cianoboroidreto de sódio, solução a 1,0 M em tetraidrofurano (0,35 ml, 0,35 mmol) e ácido acético (0,007 ml, 0,42 mmol) em metanol (1,5 ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e aplicadas em um cartu- cho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33, inundadas com metanol, e o produto foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 236 (45 mg, 71% de produção). Tempo de retenção de HPLC = 2,03 min; MS (M+H)+ = 452.

Exemplo 237

(S)-1 -(4-(1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- ((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida Ν=\

237Α. Etil-1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-carboxilato o.

OEt

Este foi preparado de ciclopropilamina empregando o procedi-

mento descrito em Organic Letters, 2002, 4, 4133. Tempo de retenção de HPLC = 1,02 min; MS (M+H)+ = 181; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 0,96 - 1,01 (m, 2 H) 1,02 - 1,07 (m, 2 H) 1,35 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 3,37 (dt, J=7,02, 3,05 Hz, 1 H) 4,33 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 7,63 (d, J=1,22 Hz, 1 H). 237B. 1 -Ciclopropil-1 H-imidazol-4-carboidrazida

O composto 237A foi convertido a 237B empregando um proce- dimento análogo àquele descrito em Journal of Fluorine Chemistry, 2001, 107, 147: tempo de retenção de HPLC = 0,28 min; MS (M+H)+ = 167, 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,02 - 1,10 (m, 4 H) 3,54 (ddd, J = 7,40, 3,59, 3,36 Hz, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H). 237C. azida de 1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-carbonila

dimento análogo àquele descrito em Journal of Fluorine Chemistry, 2001, 107, 147: tempo de retenção de HPLC = 0,76 min; MS (M+H)+ = 178; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,05 - 1,12 (m, 4 H) 3,58 (ddd, J = 10,91, 7,10, 3,97 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H)

N3

O composto 237B foi convertido a 237C empregando um proce- 237D. 1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-ilcarbamato de terc-butila

H

O composto 237C foi convertido a 237D empregando um proce- dimento análogo àquele descrito em Journal of Fluorine Chemistry, 2001, 107, 147: tempo de retenção de HPLC = 1,23 min; MS (M+H)+ = 224: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 0,92 - 0,97 (m, 4 H) 1,46 - 1,53 (m, 9 H) 3,30 (s, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 237E. 1 -Ciclopropil-1 H-imidazol-4-amina

H2N

Uma solução de 237D (0,60 gm, 2,3 mmol) em uma solução a 5,0 N de HCI em metanol foi produzida agitando à temperatura ambiente durante 1 hora. Esta foi aplicada sobre um de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33, inundado com metanol, e o produ- to foi eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 237E, (0,20 gm; 59% de produção). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 0,87 (m, 4 H) 3,21 (s, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 7,16 (br s, 1 H). 237F. 2-Cloro-N-(1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4- amina

NH' ^ V

ClX

N Cl

Este foi preparado de 1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-amina e 237E como descrito para 1C: tempo de retenção de HPLC = 2,15 min; MS (M+H)+ = 277.

Uma mistura de 237F (0,2 gm, 0,73 mmol), S-prolina (0,42 gm, 3,6 mmol), diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,73 mmol) e uma solução aquosa de NaOH (0,73 ml, 5,0 N, 3,7 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi aquecida em um reator de microonda a 150 sC durante 10 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente os solventes foram removidos. O resíduo foi diluído com água e lavado com cloreto de metileno. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os solventes re- movidos para produzir o sais de ácido trifluoroacético de ácido (S)-1-(4-(1- ciclopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2- carboxílico: tempo de retenção de HPLC: 2,27 minutos (coluna Phenome- nex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min); MS: 354 (M+H)+. Uma porção (110 mg, 0,3 mmol) disto foi empregada e tratada com piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (0,12 gm, 0,6 mmol) e diisopropile- tilamina (0,052 ml, 0,3 mmol) em dimetilformamida seco (1,5 ml) a 0 sC. Py- BOP (164 mg, 0,3 mmol) foi adicionado com agitação e depois de 1 hora, a reação foi diluída com metanol, e o produto foi separado através de HPLC preparativa. O solvente foi removido das frações de HPLC que continham 3- ((S)-1 -(4-(1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-

il)pirrolidina-5-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila e o resíduo foi tratado com uma solução a 5,0 N de HCI em metanol durante 1 hora à temperatura ambiente. Este foi em seguida aplicado em um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33, corado com metanol, e o produto foi eluído com uma solução a 2 N de amô- nia em metanol. A remoção dos solventes produziu o 237 (80 mg, 68% de produção). Tempo de retenção de HPLC = 2,12 min; MS (M+H)+ = 436. Exemplo 238

(S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida

238A.

Ácido

(S)-1 -(4-(1 -lsopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico

Uma mistura de 228B (0,15 gm, 0,5 mmol), ácido 1(S)-2-

metilpirrolidina-2-carboxílico (0,35 gm, 2,7 mmol), terc-butóxido de sódio (0,256 gm, 2,7 mmol) e K2CO3 (75 mg, 0,5 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) foi aquecida em um reator de microonda a 190 qC durante 20 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente o produto foi isolado através de HPLC preparativa. As frações contendo o produto desejado foram combina- das e os solventes removidos para produzir os sais ácidos trifluoroacético: Tempo de retenção de HPLC = 1,5 min; MS (M+H)+ = 370. A mistura obtida do Exemplo 238A (0,1 gm, 0,27 mmol), 6-

fluoropiridina-3-amina (0,3 gm, 2,7 mmol), diisopropiletilamina (0,060 ml, 0,35 mmol) e HATU (0,1 gm, 0,27 mmol) em dimetilformamida seco (0,15 ml) foi agitada 16 horas à temperatura ambiente. O produto foi isolado atra- vés de HPLC preparativa. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e aplicadas em um cartucho de um polímero de modo misto de cátion de Phenomenex Strata-X-C 33, inundado com metanol e o produto eluído com uma solução a 2 N de amônia em metanol. A remoção dos sol- ventes produziu o 238 (75 mg, 60% de produção): Tempo de retenção de HPLC = 2,09 min; MS (M+H)+ = 464. Exemplo 239

(S)-1 -(4-(1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N- (6-fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida Este foi preparado de 237F e ácido (S)-2-metilpirrolidina-2-

carboxílico de acordo com o procedimento descrito para 238: tempo de re- tenção de HPLC = 2,02 min; MS (M+H)+ = 462. Exemplo 240

(2S,4S)-4-hidróxi-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

f][1,2,4]triazin-4-amina 228B (140 mg, 0,507 mmol) e ácido (2S, 4S)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (Bachem, 997 mg, 7,61 mmol) em uma garra- fa de pressão de 15 ml é tratada com NMP (4,5 ml). A esta mistura agitada é adicionada NaOH a 5 M em seguida (1,48 ml, 7,4 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (140 μΙ_, 0,811 mmol), e a reação é inundada com nitro- gênio, lacrada, e aquecida a 135 qC durante 15 horas. A mistura reacional bruta é resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma frita de 45 μηη e purificada através de HPLC preparativa (empregando 10% de solvente de B a 70% de solvente de B durante 10 minutos). As frações desejadas contendo o produto são evaporadas até a secura para produzir 205 mg do composto do título como um possível sal de TFA; MS: 372 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,52 minutos.

OH

240A. ácido (2S,4S)-4-hidróxi-1-(4-(1-isopropil-1 H-imidazol-4-

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

OH

Uma mistura de 2-cloro-N-(1-isopropil-1 H-imidazol-4-il)pirrol[1,2- O composto do título foi preparado de 240A e piperidin-3-

ilcarbamato de (R)-terc-butila (0,2 gm, 1,0 mmol) de acordo com o procedi- mento descrito para o 228: tempo de retenção de HPLC = 1,47 min; MS (M+H)+ = 454.

Exemplo 241

(2S,4S)-4-hidróxi-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-1-metilpiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

em peso em água) de acordo com o procedimento descrito para o 236: tem- po de retenção de HPLC = 1,48 min; MS (M+H)+ = 468. Exemplo 242

(2S,4S)-N-((R)-1 -Ciclopropilpiperidin-3-il)-4-hidróxi-1 -(4-(1 -isopropil-1 H- imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

etoxiciclopropoxi)trimetilsilano como descrito para 89: Tempo de retenção de HPLC = 1,82 min; MS (M+H)+ = 492. Exemplo 243

(2S,4S)-4-hidróxi-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-1-isopropilpiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

O composto do título foi preparado de 240 e formaldeído (37 %

OH

O composto do título foi preparada de 240 e (1- yOH

O composto do título foi preparado de 240 e acetona tal como descrito para o 92: tempo de retenção de HPLC = 1,83 min; MS (M+H)+ = 494.

Condições de HPLC para os Exemplos 244 a 246:

Nos exemplos abaixo, o tempo de retenção de HPLC de Fase

Reversa analítica foi obtido em um sistema de HPLC Shimadzu com os sol- ventes seguintes. A detecção de UV foi conduzida a 254 nM. Coluna de H- PLC Waters X-Terra, 4,6 χ 150 mm, 3,5 mícron, taxa de fluxo de 1 ml/min, gradiente linear de 95% de A (95:5 de água: CH3CN, NH4OAc a 10 mM, pH 6,8) / 5% de B (90:10 de CH3CN: água, NH4OAc a 10 mM, pH 6,8) para 100% de B durante 15 minutos. A detecção de UV foi conduzida a 254 nM.

HPLC de Fase Reversa Preparativa (RP) foi executado empre- gando uma coluna de 5 mícrons Waters Atlatis 30 χ 100 mm com eluição gradiente linear empregando a taxa declarada do solvente de A (Metanol a 10% - água a 90% - TFA a 0,1%) e solvente de B (Metanol a 90% - água a 10% - TFA a 0,1%) durante um período de tempo declarado (tipicamente de 10-13 minutos). Um exemplo típico teria o gradiente linear de 15% de B (85% de A) para 90% de B (10% de A) durante 12 minutos. A detecção de UV foi conduzida a 254 nM. Vários dos produtos finais são isolados como suas bases livres

passando as frações apropriadas da purificação de HPLC preparativa (em- pregando o método descrito acima) através de um cartucho de extração Wa- ters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc) ou 6 gramas (35 cc). Eluição com me- tanol de HPLC serve para concentrar o produto no cartucho e remover o TFA. A eluição subseqüente com NH3 a 2,OM em metanol (Aldrich), seguido por evaporação, produziu a base livre dos produtos finais. Exemplo 244

(2S,4S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-hidróxi-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

Ni=\

IhNJ ^

row

V» ^n

YA A J-nXJ

OH

244A. (1 S,4R)-5-(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-

f][1,2,4]triazin-2-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-ona

HN'

Ό

Uma mistura do composto de 240A (102 mg, 0,275 mmol) e 1- hidróxi-7-azabenzotriazol (19 mg), é tratada consecutivamente com THF (4 ml), N-metilmorfolina (181 μΙ_), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (58 mg). A reação é agitada à temperatura ambiente duran- te 1 hora, e em seguida os voláteis são evaporados e o material bruto é se- co sob vácuo elevado e é empregado diretamente tal como descrito abaixo sem purificação adicional: MS: 352 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,11 minutos.

Uma solução magneticamente agitada de 2-flúor-5-aminopiridina (184 mg, 1,64 mmol) em THF (7 ml) sob nitrogênio é resfriada em um banho de água gelada e é em seguida tratada lentamente com cloreto de isopro- pilmagnésio (2,0 M em THF; 800 μΙ_, 1,6 mmol). Depois de 15 minutos, o material de 244A (0,137 mmol) é adicionado e a mistura é agitada rapida- mente sob nitrogênio. Depois de 30 minutos à temperatura ambiente, a mis- tura reacional é resfriada novamente em um banho gelado e uma solução fria de TFA (123 μΙ_, 3 mmol) em metanol (3 ml) é adicionada. A mistura é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empregando 10% de solvente de B a 70% de solvente de B durante 11 minutos). As frações de- sejadas contendo o produto são processadas para o composto do título, ob- tidas como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de um grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 26 mg do composto do título puro como um sólido: MS: 466 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,67 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 13,39 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,86 (brs, 1H), 6,49 - 6,46 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J-10,0 Hz), 4,58 - 4,54 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,36 - 2,31 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 6H). Exemplo 245

(2S,4S)-4-hidróxi-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

flúor-5-aminopiridina com 2-aminopirazina, o composto de 244A (0,137 mmol) é convertido a 23,5 mg do composto do título puro como um sólido. A purificação de HPLC preparativa tem um gradiente empregando 10% de solvente de B a 70% de solvente de B durante 11 minutos: MS: 449 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,62 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 15,8 min; 500 MHz 1H RMN (d6-DMSO -) δ 10,37 (brs, 1H), 9,99 (brs, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,33 (brs, 2H), 7,55 (brs, 1H), 7,42 (brs, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,15 (brs, 1H), 6,42 - 6,38 (m, 1H), 5,27 (brs, 1H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 4,44 - 4,40 (m. 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,43- 1,35 (m, 6H).

FsssV

OH

Empregando o método descrito em 244, mas substituindo 2- Exemplo 246

(2S,4R)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]tnazin-2-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida

F

O—

246A. ácido (2S,4R)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico

f][1,2,4]triazin-4-amina 228B (154 mg, 0,556 mmol) e sal de HCI de ácido (2S, 4R)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (218A) (984 mg, 5,42 mmol) em uma garrafa de pressão de 15 ml é tratada com NMP (5 ml). A esta mistura agitada é adicionado NaOH a 5 M em seguida (2,14 ml, 10,7 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (140 μΙ_, 0,811 mmol), e a reação é inundada com nitro- gênio, lacrada, e aquecida a 135 qC durante 22 horas. A mistura reacional bruta é resfriada à temperatura ambiente, é filtrada, e é purificada através de HPLC preparativa (empregando 10% de solvente de B a 80% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto são evaporadas até a secura para produzir 187 mg do composto do título como possível sal de TFA; MS: 386 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,68 minutos.

convertido (as condições de purificação de HPLC preparativa empregadas

o—

Uma mistura de 2-cloro-N-(1-isopropil-1 H-imidazol-4-il)pirrol[1,2-

Seguindo o procedimento descrito em 219, 246A (0,221 mmol) é são 15% de B a 80% de B durante 11 minutos) para a base livre do compos- to do título como um sólido; MS: 480 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,76 min; tempo de retenção de HPLC (método A) = 12,94 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,49 (brs, 1H), 7,42 (brs, 1H), 7,36 (brs, 1H), 6,98 (dd, 1H, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,84 (brs, 1H), 6,49 - 6,46 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 1H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 3,98 - 3,93 (m, 1H), 3,92 - 3,87 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 1,43 (d, 6H, J=6,7 Hz). Exemplo 247

Ácido 1 -(4-(1 -lsopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 2,4,4-trimetilpirrolidina-2-carboxílico

triazin-2-il)-2,4,4-trimetilpirrolidina-2-carboxílico foi preparado empregando- se o mesmo método descrito no exemplo 163H empregando 228B e 163G como materiais de partida. MS: 398 (M+H)+; tempo de retenção de HPLC: 2,74 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 4 minutos, 4 ml/min). Exemplo 248

(S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2,4,4-trimetilpirrolidina-2-carboxamida

Ácido 1 -(4-(1 -lsopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4] (S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]tria2in-2-il)-2,4,4-trimetilpirrolidina-2-carboxamida foi preparado empregando-se o mesmo método tal como descrito para o exemplo 165. A mistura racêmica foi separada através de coluna SFC chira- cel OD-H1 4,6 χ 250 mm, 5 um durante 25 minutos. A fração s com t = 14,51 minuto foi coletada. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,15 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,15 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 2,8, 8,0 Hz), 6,84 (1H, br s), 6,48 (1H, dd, J = 2,5, 4,3 Hz), 4,11 (1H, m), 3,64 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,46 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,42 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,04 (1H, d, J = 13,4 Hz), 1,73 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,23 (9H, m). MS: 492 (M+H)+ tempo de retenção de HPLC: 3,35 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min). Exemplo 249

(S)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2,4,4- trimetil-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

(S)-1 -(4-(1 -lsopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2,4,4-trimetil-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparado empregando-se o mesmo método tal como descrito para o exem- plo 248. A mistura racêmica foi separada através de coluna SFC chiracel OD-H, 4,6 χ 250 mm, 5 um durante 20 minutos. As frações com t = 8,52 mi- nutos foram coletadas. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 9,31 (1H, s), 8,23 (1H, m), 8,22 (1H, m), 7,36 - 7,39 (2H, m), 7,17 (1H, s), 6,81 (1H, br s), 6,46 (1H, dd, J = 2,5, 4,5 Hz), 4,23 (1H, h, J = 6,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,49 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,46 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,02 (1H, d, J = 13,4 Hz), 1,73 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,22 (3H, s), 1,20 (3H, s). HPLC (phenomenex-luna 4,6 χ 150 mm durante 25 minutos) tempo de retenção = 16,90 minutos. MS: 475 (M+H)+ tempo de retenção de HPLC: 3,22 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minutos, 4 ml/min). Exemplo 250

(S)-1 -(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4,4- difluoro-N-((R)-1-metilpiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

difluoropirrolidina-2-carboxílico (500 mg, 1,99 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado dioxano de HCI a 4N (3 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A concentração produziu um óleo que foi empregado para a próxima etapa sem purificação (480 mg, 100%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 4,76 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,79 - 3,87 (2H, m), 2,91 - 3,03 (1H, m), 2,73 - 2,82 (1H, m). 250B. Ácido (S)-1-(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxílico

250A. Ácido (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxílico

H

F

A uma solução de Ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4,4-

F F

Uma mistura de 1C (250 mg, 0,91 mmol), diisopropiletilamina (117 mg, 0,91 mmol), cloridrato de ácido (S)-4,4-difluoropirrolidina-2- carboxílico (920 mg, 4,55 mmol), solução aquosa de NaOH a 5 N (0,85 ml, 4,32 mmol), e N-metilpirrolidiona (3 ml) foi aquecida a 1609C em microonda durante 20 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o produto bru- to foi purificado através de HPLC preparativa para produzir o composto (250) (163 mg, 46%). MS: 390 (M+H) +;tempo de retenção de HPLC: 3,71 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 5 minu- tos, 4 ml/min).

O composto 250 foi preparado empregando-se 4,4-difluoro. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,37 (1 Η, m), 6,83 (1 Η, m), 6,47 (1 Η, dd, J = 2,5, 4,5 Hz), 6,30 (1H, br s), 4,71 (1H, dd, J = 3,8, 10,1 Hz), 3,92 - 4,02 (3H, m), 2,79 - 2,91 (1H, m), 2,41 - 2,61 (3H, m), 2,16 (3H, s), 1,88 - 1,99 (3H, m), 1,39 - 1,58 (3H, m), 1,21 - 1,26 (1H, m), 0,94 - 0,98 (2H, m), 0,81 (2H, m). HPLC (phenomenex-luna 4,6 χ 150 mm durante 25 minutos) tempo de re- tenção = 16,75 minutos. MS: 486 (M+H)+ tempo de retenção de HPLC: 2,81 minutos (coluna Phenomenex-Luna S10 4,6 χ 50 mm, gradiente de 3 minu- tos, 4 ml/min). Exemplo 251

Ácido (2S,4S)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico

o

S-OH H^

OCH3

Uma solução agitada de ácido (2S,4S)-1-(benziloxicarbonil)-4-

hidroxipirrolidina-2-carboxílico (35,9 g, 135,4 mmol) em THF seco (870 ml) é tratada sob nitrogênio com hidreto de sódio (11,78 g, 491 mmol) e iodeto de metila (38,5 g, 271 mmol), empregando um procedimento similar àquele pu- blicado em J. Med. Chem. 1988, 31, 875, a não ser que o refluxo seja reali- zado durante 16 horas. O produto extraído bruto desta reação de alquilação, ácido (2S,4S)-1-(benziloxicarbonil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico, é dis- solvido em seguida em metanol (200 ml), tratado com 6,2 g de hidróxido de paládio a 20% em carbono, e agitado durante a noite à temperatura ambien- te sob 1 atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é filtrada, lavada com metanol, e evaporada a vácuo. O sólido resultante é suspenso em dicloro- metano (450 ml) e filtrado para produzir 11,5 g (91%) do composto do título puro: MS: 146 (M+H)+; 500 MHz 1H RMN (d6-DMSO) δ Exemplo 252

Ácido (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]tria- zin-2-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico

16,7 mmol) em uma garrafa de pressão de 48 ml é adicionado NMP (18 ml)) seguido por NaOH a 5 M (3,2 ml, 16 mmol). N,N-diisopropiletilamina (3,0 ml, 17,2 mmol) é adicionado e a mistura agitada é tratada com o composto de Exemplo 1C (2,05 g, 7,45 mmol). O recipiente é inundado com nitrogênio, lacrado, e aquecido a 135 9C durante 21 horas. A mistura reacional bruta é resfriada e vertida em água (400 ml) e acidificada lentamente com HCI a 1 N (30 ml) para pH 2 - 3. O precipitado resultante é coletado através de filtra- gem, lavado com água (50 ml) e seco a vácuo para produzir 1,8 g (63%) do composto do título, 89% puro através de HPLC. As camadas aquosas com- binadas são em seguida extraídas com acetato de etila (700 ml). A camada de acetato de etila é lavada com água (2 χ 100 ml) e salmoura (200 ml), e seca (NaaSO4). O extrato é concentrado a vácuo para produzir 1,40 g do composto do título adicional como um sólido que é >92% puro através de HPLC: MS: 384 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,14 minutos. Exemplo 253

(2S,4S)-metil 1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxilato

H

O—

Ao ácido (2S,4S)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico sólido (2,43 g, HN

OCa Voc"5

O

ο—

A quantidade inteira do composto de Exemplo 252 (3,2 g) é dis-

solvida em metanol (500 ml) e tratada com 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol (90 mg), N-metilmorfolina (800 μΙ_), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (2,03 g, 10,6 mmol). A reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente, concentrada a vácuo, e extraída com acetato de etila (450 ml). A camada de acetato de etila é lavada com água (2 χ 275 ml) e salmoura (100 ml), e seca (Na2SO^. O solvente é evaporado a vácuo e o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e purificado através de cromato- grafia de sílica-gel empregando um instrumento de Biotage (veja acima quanto a detalhes gerais) com um cartucho de 40+M Instantânea empre- gando um gradiente de diclorometano a 100% para Metanol a 10% em diclo- rometano. As frações desejadas contendo o produto foram evaporadas a vácuo para produzir 2,70 g (91%) do composto do título como um sólido que é diretamente empregado como descrito abaixo: MS: 398 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,34 minutos. Exemplo 254

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida

em THF seco (40 ml) sob nitrogênio a 0 sC é tratada lentamente com agita-

H

ÓCH,

Uma solução fria de 2-flúor-5-aminopiridina (3,30 g, 29,4 mmol) ção com cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF; 13,8 ml, 27,6 mmol). Depois de 10 -15 minutos, é adicionada o composto de Exemplo 253 (1,06 g, 2,68 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 70 mi- nutos. Uma solução fria de TFA (2,5 ml) em metanol (20 ml) é adicionada e a mistura é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empregan- do 23% de solvente de B a 80% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto (tempo de retenção = 10,41 minutos) é processado para o composto do título, obtidas como sua base livre, em- pregando um de 6 grama (35 cc) e um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para pro- duzir 566,2 mg (44,4%) do composto do título puro de Exemplo 254 como um sólido: MS: 478 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,35 minutos.; HPLC (método A mas com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 min) tempo de retenção = 15,61 min; 500 MHz 1H RMN (CD30D) δ 8,32 (s, - 15 1H), 8,04 (brs, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,52 - 6,50 (m, 1H), 6,34 (brs, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 4,15 (brs, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 1H), 3,71 (dd, 1H, J = 4,0, 11,6 Hz), 3,37 (s, 3H), 2,55 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 0,96 - 0,85 (m, 2H), 0,77 - 0,71 (m, 1H), 0,66 - 0,60 (m, 1H). Note que durante H- PLC preparativa, uma quantidade menor da eluição anterior de epímero de anel C-2 prolina pode ser obtida similarmente. Exemplo 255

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

OCH3

Uma solução fria de 2-aminopirazina (7,2 g, 75,8 mmol) em THF seco (125 ml) sob nitrogênio a 0 sC é tratada lentamente com agitação com cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF; 36,0 ml, 72,0 mmol). Depois de 10-15 minutos, é adicionada o composto de Exemplo 253 (2,00 g, 5,04 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos.

Uma solução fria de TFA (5,8 ml) em metanol (12 ml) é adicionada e a mis- tura é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 11 minutos). As fra- ções desejadas contendo o produto (tempo retenção = 10,61 minutos) são processadas para o composto do título, obtidas como sua base livre, em- pregando um de 6 grama (35 cc) e dois cartuchos de estração Waters Oá- sis® MCX de 1 grama (20 cc), e um de 5 grama (60 cc) de cartucho Pheno- menex estrato-XL-C seguindo o método geral descrito acima, para produzir 1,07 g (46%) do composto do título puro de Exemplo 255 como um sólido: MS: 461 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,27 minutos.; HPLC (mé- todo A mas com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 min) tem- po de retenção = 14,57 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 9,46 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,51 (s, 1H,), 6,31 (brs, 1H), 4,74 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 4,17 (brs, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H, J = 4,0, 11,6 Hz), 3,33 (s, 3H), 2,57 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 2,51 - 2,45 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 0,96 - 0,90 (m, 2H), 0,79 - 0,72 (m, 1H), 0,71 - 0,64 (m, 1H). Note que durante HPLC preparativa, uma menor quantidade do eluição anterior de epímero de anel de C-2 prolina pode ser obtida similarmente. Exemplo 256

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-metoxi-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida

OCH3 Uma solução fria de 5-amino-1,2,4-tiadiazol (532 mg, 5,26 mmol) em THF seco (20 ml) sob nitrogênio a 0 eC é tratada lentamente com agitação com cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF; 2,50 ml, 5,0 mmol). Depois de 10 -15 minutos, é adicionado o composto de Exemplo 253 (235 mg, 0,591 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Uma solução fria de TFA (455 μΐ_) em metanol (8 ml) é adicionada e a mistura é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empre- gando 20% de solvente de B a 80% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto (tempo de retenção = 10,22 minu- tos) é processada para o composto do título, obtida como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 112 mg (41%) do composto do título puro de Exemplo 256 como um sólido: MS: 467 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,44 minutos.; tempo de retenção de HPLC (método A) = 10,01 min; 500 MHz 1H RMN (CD30D) δ ,8,29 (s, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 2,4, 4,3 Hz), 6,16 (brs, 1H), 4,96 - 4,90 (m, 1H), 4,16 (brs, 1H), 3,34 - 3,39 (m, 3H), 3,9 (d, 1H, J-12,2 Hz), 1,03 (dd, 1H, J = 3,7, 11,6 Hz), 2,58 - 2,46 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 2H), 0,75 - 0,68 (m, 2H). Note que durante HPLC preparativa, uma quantidade menor da eluição anterior de epímero de anel C-2 prolina pode ser obtida similarmente. Exemplo 257

Ácido (2S,4S)-4-hidróxi-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol [1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

N-NH χ

OH

Ao ácido (2S, 4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico sólido (8,38 g, 63,9 mmol) em uma garrafa de pressão de 100 ml é adicionado NMP (35 ml) seguido por NaOH a 5 M (12,8 ml, 64,0 mmol). N,N-diisopropiletilamina (1,31 ml, 7,52 mmol) é adicionado e a mistura agitada é tratada com o com- posto de Exemplo 194A (1,88 g, 6,51 mmol). O recipiente é inundado com nitrogênio, lacrado, e aquecido a 135 qC durante 27 horas. A mistura reacio- nal bruta é resfriada à temperatura ambiente e em seguida vertida em água (250 ml) e lentamente tratada com HCI a 1,0 N aquoso (75 ml,) para pH 2 - 3 para produzir um precipitado que é filtrado lavado com éter de dietila (3x15 ml), e seca sob vácuo elevado para produzir 518 mg (21%) do composto do título de Exemplo 257 como um sólido. O filtrado de água é extraído com acetato de etila (5 χ 300 ml), as camadas orgânicas são combinadas, lava- das com água (75 ml), salmoura (50 ml), secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas a vácuo para produzir um óleo grosso que contém o resto do produto úmido com NMP; MS: 384 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,26 minutos. Exemplo 258

(1 S,4R)-5-(4-(5-(1-metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-ona

Uma mistura do composto de Exemplo 257 (2,45 g, 6,4 mmol) em THF seco (100 ml) é tratada consecutivamente com 1-hidróxi-7-aza- benzotriazol (222 mg), N-metilmorfolina (2,46 ml, 22,4 mmol), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,29 g, 6,72 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante 1,5 horas em seguida agitada à temperatura ambien- te durante 18 horas. Os voláteis são evaporados a vácuo e o material bruto é dissolvido em acetato de etila (600 ml). A camada orgânica é lavada com água (6 χ 200 ml) e salmoura (200 ml), e seca (Na2SO4). A concentração a vácuo produziu 2,38 g do composto do título de Exemplo 258 como um sóli- do que é diretamente empregado tal como descrito abaixo sem purificação adicional: MS: 366 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,40 minutos. Exemplo 259

(2S,4S)-4-hidróxi-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

seco (40 ml) sob nitrogênio a 0 sC é tratada lentamente com agitação com cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF; 10,5 ml, 21,0 mmol). Depois de 20 minutos, é adicionado o composto de Exemplo 258 (634 mg, 1,74 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução fria de TFA (1,7 ml) em metanol (15 ml) é adicionada e a mis- tura é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empregando 20% de solvente de B a 80% de solvente de B durante 11 minutos). As fra- ções desejadas contendo o produto (tempo de retenção = 10,1 minutos) são processadas para o composto do título, obtidas como sua base livre empre- gando um de 5 grama (60 cc) de cartucho Phenomenex strata-XL-C seguin- do o método geral descrito acima, para produzir 238 mg (30%) do composto do título puro de Exemplo 259 como um sólido: MS: 461 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,14 minutos.; HPLC (método A mas com um gradien- te de 30 minutos em vez de um de 15 min) tempo de retenção = 13,24 min; 500 MHz 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,07 (brs, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,41 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,41 - 8,36 (m, 2H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 7,19 (brs, 1H), 6,52 - 6,46 (m, 2H), 5,26 (brs, 1H), 4,70 (dd, 1H, J = 1,8, 9,8 Hz), 4,49 -

H

OH

Uma solução fria de 2-aminopirazina (2,1 g, 22,1 mmol) em THF 4,44 (m, 1 Η), 3,76 - 3,66 (m, 2Η), 2,59 - 2,51 (m, 1 Η), 2,20 (d, 1Η, J-13,1 Hz), 1,41 (s, 3H), 0,97 - 0,90 (m. 2H), 0,78 - 0,73 (m, 2H). Exemplo 260

(2S,4S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-hidróxi-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

OH

Uma solução fria de 2-flúor-5-aminopiridina (695 mg, 6,2 mmol) em THF seco (12 ml) sob nitrogênio a 0 sC é tratada lentamente com agita- ção com cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF; 3,02 ml, 6,04 mmol). Depois de 10-15 minutos, é adicionado o composto de Exemplo 258 (171 mg, 0,468 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Uma solução fria de TFA (310 (L) em metanol (10 ml) é adicionada e a mistura é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empre- gando 15% de solvente de B a 85% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto (tempo de retenção = 10,07 minu- tos) são processadas para o composto do título, obtida como sua base livre, empregando um cartucho de extração Phenomenex Strata-XL-C de 1 grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 147 mg (66%) do composto do título puro de Exemplo 260 como um sólido: MS: 478 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,13 minutos.; HPLC (método A mas com um gradiente de 20 minutos em vez de um de 15 min) tempo de retenção = 11,25 minutos. 500 MHz 1H RMN (CD30D) δ ,8,28 (s, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,86 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,78 - 4,72 (m, 1H), 4,56 - 4,52 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,92 - 0,82 (m, 2H), 0,74 - 0,67 (m, 2H). Exemplo 261

(2S,4S)-N-(5-clorotiazol-2-il)-4-hidróxi-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol- S-ilaminoJpirroltl^-fltl^^ltriazin^-iOpirrolidina^-carboxamida

9,1 mmoi) em THF seco (20 ml) sob nitrogênio a 0 sC é tratada lentamente com agitação com cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF; 9,0 ml, 18,0 mmol). Depois de 10-15 minutos, é adicionado o composto de Exemplo 258 (171 mg, 0,468 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Uma solução fria de TFA (1,5 ml) em metanol (5 ml) é adicionada e a mistura é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empre- gando 40% de solvente de B a 100% de solvente de B durante 12 minutos). As frações desejadas contendo o produto (tempo de retenção = 9,6 minutos) é processado para o composto do título, obtida como sua base livre, empre- gando um cartucho de extração Phenomenex Strata-XL-C de 1 grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 138 mg (59%) do composto do título puro de Exemplo 261 como um sólido: MS: 500, 502 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,57 minutos.; HPLC (método A mas com um gradiente de 20 minutos em vez de um de 15 min) tempo de retenção = 13,31 minutos. 500 MHz 1H RMN (CD30D) δ 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 6,52 - 6,44 (m, 1H), 6,30 (brs, 1H), 4,85 - 4,77 (m, 1H), 4,53 (brs, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 2,57 - 2,45 (m, 1H), 2,34 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 1,41 (s, 3H), 0,96 - 0,87 (m, 2H), 0,77 - 0,72(m, 2H). Exemplo 262

(2S,4R)-metil 1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxilato

H

OH

Uma solução fria de cloridrato de 2-amino-5-clorotiazol (1,56 g, HN

N N\

OCH

'3

OCH3

0 composto de Exemplo 218B (4,36 mmol) é dissolvido em me-

tanol (350 ml) e tratado com 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol (250 mg e cloridra- to de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (836 mg, 4,36 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 5,5 horas, concentrada a vácuo, e extraída com acetato de etila (500 ml). A camada de acetato de etila é lavada com água (3 χ 150 ml) e salmoura (150 ml), e seca (Na2SO4). O solvente é evaporado a vácuo e o sólido obtido como o composto do título de Exemplo 262 é diretamente empregado como descrito abaixo: MS: 398 (M+H)\ tempo de retenção de LC/MS = 2,28 minutos. Exemplo 263

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

seco (200 ml) sob nitrogênio a O qC é tratada lentamente com agitação com cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF; 18,0 ml, 36,0 mmol). Depois de 20 minutos, é adicionado o composto de Exemplo 262 (1,2 g, 3,02 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora em seguida aquecida a 40 eC durante 1,5 horas. Uma solução fria de TFA (3,1 ml) em

H

O—

Uma solução fria de 2-aminopirazina (3,5 g, 36,3 mmol) em THF metanol (40 ml) é adicionada e a mistura é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empregando 16% de solvente de B a 87% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto (tempo de retenção = 9,45 minutos) são processadas para o composto do título, obti- das como sua base livre empregando um cartucho de extração Waters Oá- sis® MCX de 6 gramas (35 cc), seguindo o método geral descrito acima, pa- ra produzir 735 mg (53%) do composto do título puro de Exemplo 263; MS: 461 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,17 min; HPLC (método A mas com um gradiente de 20 minutos em vez de um de 15 min) tempo de reten-

ção = 15,84 min; 500 MHz 1H RMN (d6-DMS) δ 12,01 (brs, 1H), 10,79 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,40 - 8,31 (m, 2H), 7,35 (brs, 1H), 7,10 (brs, 1H), 6,45 (brs, 1H), 6,39 (brs, 1H), 4,77 (brs, 1H), 4,13 - 4,08 (m, 1H), 3,77 - 3,73 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,51 - 2,48 (m, 1H), 2,22 - 2,15 (m, 1H), 1,78 (brs, 1H), 0,88 - 0,74 (m, 2H), 0,67 - 0,60 (m, 2H).

Exemplo 264

Ácido (2S,4R)-4-flúor-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol [1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

23,7 mmol) em uma garrafa de pressão de 100 ml é adicionado NMP (15 ml) seguido por NaOH a 5 M (4,7 ml, 23,5 mmol). Ν,Ν-diisopropiletilamina (4,13 ml, 23,7 mmol) é adicionado e a mistura agitada é tratada com o composto de Exemplo 194A (1,88 g, 6,51 mmol). O recipiente é inundado com nitrogê- nio, lacrado, e aquecido a 135 -C durante 72 horas. A mistura reacional bru- ta é resfriada e vertida em água (300 ml) e diclorometano (200 ml). A cama- da orgânica é removida e a camada aquosa é extraída com diclorometano adicional (1 χ 50 ml). A camada aquosa é acidificada com HCI a 1,0 N (26,5

F

Ao ácido (2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico sólido (3,15 g, ml) para pH 2 - 3 e extraída com acetato de etila (2 χ 400 ml). As camadas de acetato de etila são combinadas, lavadas com água (2 χ 50 ml) e salmou- ra (50 ml), secadas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo para produzir um óleo grosso que contém o composto do título de Exemplo 264, umedecido com NMP, que foi diretamente empregado como descrito abaixo; MS: 386 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,55 minutos. Exemplo 265

(2S,4R)-metil 4-flúor-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol [1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxilato

(300 ml) e tratado com hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (107 mg), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (319 mg, 1,66 mmol). A rea- ção é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, concentrado a vá- cuo, e extraída com acetato de etila (750 ml). A camada de acetato de etila

é lavada com água (5 χ 150 ml) e salmoura (750 ml), seca (Na2S04) e eva- porada a vácuo para produzir 740 mg do composto do título de Exemplo 265 que é empregado abaixo sem purificação adicional; MS: 400 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,70 minutos. Exemplo 266

(2S,4R)-4-flúor-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

F

10

O material de Exemplo 264 (1,58 mmol) é dissolvido em metanol

H

F

Uma solução fria de 2-aminopirazina (280 mg, 2,95 mmols) em THF seco (20 ml) sob nitrogênio a 0 2C é tratada lentamente com agitação com cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF; 1,3 ml, 2,6 mmols). De- pois de 20 minutos, o composto de Exemplo 265 (0,227 mmol) é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 55 minutos. Uma so- lução fria de TFA (215 μΙ_) em metanol (10 ml) é adicionada e a mistura é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empregando 20% de solvente de B a 95% de solvente de B durante 11 minutos). As frações de- sejadas contendo o produto (tempo de retenção = 9,27 minutos) são pro- cessada para o composto do título, obtido como sua base livre empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 61,3 mg (59%) do composto do título puro de Exemplo 266; MS: 463 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,42 min; HPLC (método A mas com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 min) tempo de retenção = 16,10 min; 500 MHz 1H RMN (cd3od) δ 9,30 (brs, 1H), 8,38 - 8,26 (m, 2H), 7,36 (brs, 1H), 6,83 (brs, 1H), 6,52 - 6,36 (m, 2H), 5,43 (d, 1H, J = 52,2 Hz), 4,89 - 4,83 (m, 1H), 4,33 - 4,19 (m, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 1H), 2,84 - 2,69 (m, 1H), 2,50 - 2,33 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 0,97 - 0,86 (m, 2H), 0,80 - 0,70 (m, 2H). Exemplo 267

Ácido (2S,4R)-4-metoxi-1-(4-(5-(1-metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

Ao sal de HCI de ácido (2S, 4R)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico sólido, 218A (7,85 g, 43,3 mmols) em uma garrafa de pressão de 150 ml é adicionado NMP (40 ml) seguido por NaOH a 5 M (16,96 ml, 84,80 mmols). N,N-diisopropiletilamina (1,81 ml, 10,4 mmol) é adicionado e a mistura agi-

H

O— tada é tratada com o composto de Exemplo 194A (2,50 g, 8,65 mmols). O recipiente é inundado com nitrogênio, lacrado, e aquecido a 135 -C durante horas e em seguida agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reacional bruta é resfriada e vertida em água (250 ml) e acidificada com HCI a 1,0 N (46,5 ml) para pH 2 - 3. O sólido resultante é coletado atra- vés de filtragem e seco a vácuo para obter 2,38 g (69,4%) do produto de Exemplo 267. A camada aquosa é extraída com acetato de etila (3 χ 300 ml). As camadas de acetato de etila são combinadas, lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Na2SO4), e evaporadas a vácuo para produzir um óleo grosso que contém o composto do título adicional de exemplo 267, umede- cido com NMP. Este óleo grosso foi diretamente empregado tal como descri- to abaixo no Exemplo 268; MS: 398 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,41 minutos. Exemplo 268

4-metoxi-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metila

o óleo grosso de exemplo 267 é convertido ao composto do título de exem- plo 268 que é empregado abaixo sem purificação adicional; MS: 412 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,74 minutos. Exemplo 269

(2S,4R)-4-metoxi-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

OCH3

Empregando o procedimento tal como descrito no Exemplo 262, HN

OCH3

Empregando o procedimento tal como descrito no Exemplo 266,

o composto de Exemplo 268 é convertida ao composto do título de Exemplo 269 em 61% de produção; MS: 475 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,43 minutos.; HPLC (método A mas com um gradiente de 20 minutos em vez de um de 15 min) tempo de retenção = 11,77 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 9,32 (s, 1H), 8,32 (brs, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,42 (brs, 1H), 4,78 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 3,98 - 3,93 (m, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,55 - 2,47 (m, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,93 - 0,87 (m, 2H), 0,77 - 0,70 (m, 2H).

Exemplo 270

Ácido (2S,4R)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico

mmol) e sal de HCI de ácido (2S, 4R)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico, 218A (984 mg, 5,42 mmols) em uma garrafa de pressão de 15 ml é tratada com NMP (5 ml) seguido por NaOH a 5 M (2,14 ml, 10,7 mmols). N,N- diisopropiletilamina (140 μΙ_, 0,811 mmol) é em seguida adicionado e a mis-

Uma mistura do composto de Exemplo 228B (154 mg, 0,556 tura agitada é inundada com nitrogênio, lacrada, e aquecida a 135 5C duran- te 15 horas. A mistura reacional é purificada em seguida através de HPLC preparativa (empregando 10% de solvente de B a 80% de solvente de B du- rante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto (tempo de re- tenção = 8,69 minutos) são evaporadas até a secura para produzir 187 mg do composto do título (possível sal de TFA) de Exemplo 270 que é direta- mente empregado como descrito abaixo; MS: 386 (M+H)+, tempo de reten- ção de LC/MS = 1,68 minutos. Exemplo 271

(2S,4R)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida

aminopiridina (336 mg), e 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol (34 mg) é tratado consecutivamente com NMP (4 ml), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]- 3-etilcarbodiimida (52 mg), e N-metilmorfolina (242 pL). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, e a 45 qC durante 45 minutos, e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 15% de sol- vente de B a 80% de solvente de B durante 11 minutos). As frações deseja- das contendo o produto (tempo de retenção = 8,30 minutos) são processa- das para o composto do título, obtidas como sua base livre, empregando um cartucho de extração Waters Oásis® MCX de 1 grama (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 45,8 mg do composto do título puro (43%) como um sólido: MS: 480 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,76 minutos.; HPLC (método A mas com um gradiente de 20 minutos em

vez de um de 15 min) tempo de retenção = 12,94 min; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36

JlesV

OCH3

O composto de exemplo 270 (85 mg, 0,221 mmol), 2-flúor-5- (s, 1 Η), 6,98 (dd, 1Η, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,84 (brs, 1Η), 6,47 (dd, 1Η, J = 2,6, 4,4 Hz), 4,68 (t, 1 Η, J = 7,80 Hz), 4,37 - 4,30 (m, 1Η), 4,21 - 4,16 (m, 1Η), 3,98 - 3,93 (m, 1Η), 3,92 - 3,87 (m, 1Η), 3,39 (s, 3Η), 2,57 - 2,50 (m, 1 Η), 2,34 - 2,27 (m, 1 Η), 1,43 (d, 6Η, J = 6,7 Hz).

Exemplo 272

1-(4-(5-carbamoil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metilpirrolidina-2-carboxilato de (S)-metila

nol (300 ml) e tratado com 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol (540 mg e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,73 g). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada a vácuo, e dividida com acetato de etila (350 ml) e água (300 ml). A camada de acetato de etila é lavada com água (2 χ 100 ml) e salmoura (100 ml), e seca (Na2SO4). O solvente é evaporado a vácuo e o resíduo é purificado através de cromato- grafia de sílica-gel empregando um instrumento de Biotage (veja acima quanto a detalhes gerais) com um cartucho de 65+M Instantânea empre- gando um gradiente de diclorometano a 100% para Metanol a 10% em diclo- rometano. As frações desejadas contendo o produto foram evaporadas a vácuo para produzir 726 mg (23%) do composto do título puro como um só- lido que é diretamente empregado como descrito abaixo. Além disso, nesse contexto é obtido 386 mg de composto do título menos puro: MS: 385 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,41 minutos. Exemplo 273

1 -(4-(5-ciano-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2- metilpirrolidina-2-carboxilato de (S)-metila

O composto de Exemplo 179 (8,1 mmols) é dissolvido em meta- N-NH

O composto de Exemplo 272 (256 mg, 0,665 mmol) e imidazol

(146,5 mg, 2,154 mmols) é dissolvido em piridina anidrosa (4 ml), resfriado a -10 -C, e oxicloreto fosforoso (350 μΐ_, 3,82 mmols) é em seguida adicionado durante 1 minuto. A reação é armazenada durante a noite a -20SC, aquecida à temperatura ambiente durante 15 minutos, e vertida em 10 g de gelo. Me- tanol (60 ml) é em seguida adicionado, a mistura é parcialmente concentra- da a vácuo, e em seguida purificada através de HPLC preparativa de fase inversa empregando um Waters X-Bridge Prep C18 30 χ 100 mm, coluna de mícrons, com eluição gradiente linear empregando a uma taxa de 88% solvente de C (acetonitrila a 5% - Água a 95% - 10 mmols de acetato de amônio) e 85% solvente de D (acetonitrila a 90% - Água a 10% - 10 mmols de acetato de amônio) durante 11 minutos com uma taxa de fluxo de 35 ml/min. As frações desejadas contendo o produto (tempo de retenção = 9,6 minutos) são processadas para o composto do título, obtidas como sua base livre, por extração com acetato de etila (700 ml), seguido por lavagem com água (40 ml) e salmoura (100 ml), secagem sobre Na2SCl*, e concentração a vácuo para produzir 198,7 mg (82%) do composto do título puro como um sólido; MS: 367 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,66 minutos. Exemplo 274

(S)-1 -(4-(5-ciano-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6- fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida

N-NH Uma solução fria de 2-flúor-5-aminopiridina (270 mg, 2,41 mmols) em THF seco (5 ml) sob nitrogênio a 0 eC é tratada lentamente com agitação com cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF; 1,08 ml, 2,0 mmols). Depois de 10 minutos, o composto de exemplo 273 é adicionada (72 mg, 0,197 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. Uma solução fria de TFA (176 μΙ_) em metanol (5 ml) é adicionada e a mistura é purificada em seguida através de HPLC preparativa de fase reversa empregando uma Waters X-Bridge Prep C18 30 χ 100 mm, coluna de 5 mícrons, com eluição gradiente linear empregando a uma taxa de 88% solvente C (acetonitrila a 5% - Água a 95% - 10 mmols de acetato de amô- nio) e 83% de solvente de D (acetonitrila a 90% - Água a 10% -10 mmols de acetato de amônio) durante 11 minutos com uma taxa de fluxo de 35 ml/min. As frações desejadas contendo o produto (tempo de retenção = 8,9 minutos) são processadas para o composto do título, obtidas como sua base livre, por extração com acetato de etila (170 ml), seguido por lavagem com água (10 ml) e salmoura (100 ml), secagem sobre Na2SO4, e concentração a vácuo para produzir 60,1 mg (68%) do composto do título puro como um sólido; MS: 447 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,47 minutos. HPLC (mé- todo A mas com um gradiente de 20 minutos em vez de um de 15 min) tem- po de retenção = 14,85 min; IR (KBr) 2243 cm'1; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 2,7, 8,9 Hz), 6,87 (brs, 1H), 6,54 (brs, 1H), 6,47 (brs, 1H), 3,99 - 3,89 (m, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 2,21 - 2,08 (m, 3H), 1,67 (s, 3H). Exemplo 275

1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-etila

OH O composto de exemplo 208B (2,5 mmols) é dissolvido em eta- nol absoluto (100 ml) e THF (50 ml). Trietilamina (9 ml) e etóxido de magné- sio (2,65 g, 23,2 mmols) são adicionados e a mistura é refluxada durante 30 - 45 minutos e o solvente é evaporado a vácuo. O resíduo é dividido com acetato de etila (300 ml) e solução de ácido cítrico aquosa (pH 2, 300 ml). A camada de acetato de etila é lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml), e seca (NaaSO4). O solvente é evaporado a vácuo e o resíduo é purifi- cado através de cromatografia de sílica-gel empregando um instrumento de Biotage (veja acima quanto a detalhes gerais) com um cartucho 40+M Ins- tantânea empregando um gradiente de diclorometano a 100% para acetato de etila a 100%. As frações desejadas contendo o produto foram evapora- das a vácuo para produzir 838 mg (85%) do composto do título que é dire- tamente empregado tal como descrito abaixo: MS: 398 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,27 minutos. Exemplo 276

4-cloro-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxilato de ((2S,4R)-etila (isômero principal) e -4-cloro-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-etil (isômero secundário)

U H

Cl

isômero principal isômero secundário

O composto do exemplo 275 (525 mg, 1,32 mmol) em piridina seca (7 ml) é resfriado sob nitrogênio para OsC e tratado lentamente durante minutos com cloreto de metanossulfonila (0,75 ml, 9,70 mmols). A reação é aquecida à temperatura ambiente durante a noite, o solvente é evaporado a vácuo e o resíduo é dividido com acetato de etila (165 ml), água (45 ml), e salmoura (30 ml). A camada orgânica é lavada com água e salmoura e seca (Na2SO4). O solvente é evaporado a vácuo e o resíduo é dissolvido em di- clorometano, evaporado a vácuo, e seco sob vácuo elevado. O resíduo é dissolvido em diclorometano seco (8 ml), transferido para uma garrafa de pressão de 50 ml, inundado com nitrogênio e tratado com cianeto de tetra- butilamônio (2,00 g, 7,46 mmols). A reação é aquecida para 50 sC durante 1,5 horas, a maior parte do solvente é removido sob um fluxo de nitrogênio, e DMF seco (4 ml) foi adicionado em seguida. A mistura reacional é aqueci- da a 85 2C durante 17 horas, resfriada, e dividida com acetato de etila (150 ml), água (60 ml), e salmoura (30 ml). A camada orgânica é lavada com á- gua (5 χ 60 ml) e salmoura (2 χ 100 ml) e seca (MgSO4). O solvente é eva- porado a vácuo e o resíduo é dissolvido em THF, evaporado a vácuo, e seco sob vácuo elevado para produzir cerca de 1 g de aproximadamente uma mistura de 2,5:1 do produto bruto do composto do título que não é separada mas empregada diretamente tal como descrito abaixo; MS: 416, 418 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,72 (secundário) e 2,83 (principal) minutos. Exemplo 277

(2S,4R)-4-cloro-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (isômero principal) e

(2S,4S)-4-cloro-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (isômero secundário)

H

H

Cl

Cl

Isômero principal

Isômero secundário

25

Uma solução fria de 2-flúor-5-aminopiridina (1,70 g, 15,1 mmols) em THF seco (45 ml) sob nitrogênio a 0 eC é tratada lentamente com agita- ção com cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF; 7,3 ml, 14,6 mmols). após 10 a 15 minutos, esta solução é adicionada à totalidade do produto bruto do Exemplo 276 (1,32 mmol teórico) e a mistura é agitada à tempera- tura ambiente durante 75 minutos. Uma solução fria de TFA (1,40 ml) em metanol (15 ml) é adicionada e a mistura é em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 23% de solvente B a 90% de solvente B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo os produtos (tempo de retenção = 9,34 minutos, isômero secundário; tempo de retenção = 10,05 minutos, isômero principal) são processadas com os compostos do títulos, obtidas como suas bases livres, empregando Cartuchos de Extração Waters Oásis® MCX, seguindo o método geral descrito acima, para produzir 170,2 mg (26,8%, isômero principal) e 96,5 mg (15,2%, isômero secundário) dos compostos do títulos puros do Exemplo 277 como sólidos: (Isômero princi- pai) MS: 482, 484 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,60 minutos; HPLC (método E) tempo de retenção = 14,45 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 8,03 (brs, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 6,52 - 6,50 (m, 1H), 6,32 (brs, 1H), 4,91 - 4,87 (m, 1H), 4,80 - 4,74 (m, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 2H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 0,95 - 0,88 (m, 2H), 0,75-0,65 (m, 2H). (Isômero se- cundário); MS: 482, 484 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,50 minu- tos; HPLC (método E) tempo de retenção = 13,55 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H, J = 2,8, 9,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,29 (brs, 1H), 4,83 - 4,78 (m, 2H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,97 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,97 - 2,89 (m, 1H), 2,66 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 1,83 - 1,76 (m, 1H), 0,94 - 0,84 (m, 2H), 0,73 - 0,67 (m, 1H), 0,62 - 0,56 (m, 1H). Exemplo 278

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-(metilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida 1W

SO2CH3

O produto principal de exemplo 277 (51,9 mg, 0,108 mmol) e sal de sódio de ácido metanossulfínico (367 mg, 3,6 mmols) são dissolvidos em DMF seco (1 ml) e colocados em um frasco de microondas de 0,5 a 2,0 ml, inundado com nitrogênio e tampado. A reação é aquecida em uma unidade de Microondas Iniciadora Biotage durante 3 a 4 horas a 130 a 140 sC, e em seguida deixada repousar à temperatura ambiente durante 70 horas. A mis- tura reacional é purificada através de HPLC preparativa (empregando 20% de solvente B a 92% de solvente B durante 11 minutos). As frações deseja- das contendo o produto (tempo de retenção = 8,07 minutos) são evaporadas até secura para produzir 10,1 mg (18%) do composto do título como um só- lido; MS: 526 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,03 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 mi- nutos) tempo de retenção = 14,27 minutos; 500 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,05 (brs, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H, J = 3,1, 8,9 Hz), 6,73 - 6,69 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H, J = 2,4, 4,6 Hz), 6,24 (brs, 1H), 4,78 - 4,69 (m, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 2H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,94 - 2,81 (m, 2H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 0,97 - 0,84 (m, 2H), 0,78 - 0,65 (m, 2H). Exemplo 279

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-(metilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida SO2CH3

0 produto secundário de exemplo 277 (63,0 mg, 0,131 mmol) e sal de sódio de ácido metanossulfínico (265 mg, 2,6 mmols) é dissolvido em DMF seco (1,3 ml) e são convertidos para 3,3 mg (5%) do composto do títu- lo como um sólido empregando-se o método descrito no Exemplo 278; MS: 526 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,11 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de 15 minutos) tempo de retenção = 14,87 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,25 (brs, 1H), 8,08 - 7,99 (m, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 6,55 - 6,48 (m, 1H) 6,25 (brs, 1H), 5,00 - 4,94 (m, 1H), 4,28 - 4,11 (m, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), 0,72 - 0,62 (m, 2H). Exemplo 280

(2S,4S)-4-hidróxi-N-(pirazin-2-il)-1 -(4-(5-(1 -(trifluorometil)ciclopropil)-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

1*·

OH

Empregando 5-(1 -(trifluorometil)ciclopropil)-1 H-pirazol-3-amina

(produzido empregando-se um procedimento similar àquele descrito em J. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660) e seguindo procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 193A, Exemplos 257, 258, e 259, o composto do título é obtidos como um sólido; MS: 515 (M+H)\ tempo de retenção de LC/MS = 2,41 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 15,08 minutos; 500 MHz 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,74 (brs, 1H), 10,46 (brs, 1H), 9,97 (brs, 1H), 9,35 (brs, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,44 (brs, 1H), 7,14 (brs, 1H), 6,81 (brs, 1H), 6,44 (brs, 1H), 5,22 (brs, 1H), 4,62 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,42 - 4,37 (m, 1H), 3,74-3,55 (m, 2H), 2,54 - 2,46 (m, 1H), 2,13 (d, 1H,J = 13,1 Hz), 1,37- 1,18 (m, 4H). Exemplo 281

(2S,4S)-4-hidróxi-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1 -(4-(5-(1 -(trifluorometil)ciclopropil)- 1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

OH

Empregando 5-(1 -(trifluorometil)ciclopropil)-1 H-pirazol-3-amina (produzido empregando-se um procedimento similar àquele descrito em J. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660) e seguindo procedimentos similares àqueles descritos no exemplo 193A, exemplos 257, 258, e 256, o composto do título é obtidos como um sólido; MS: 521 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,54 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 15,43 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,42 (brs, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 1H), 6,63 (brs, 1H), 6,52 (brs, 1H), 4,96 - 4,87 (m, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 2H), 2,66 - 2,53 (m, 1H), 2,36 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 1,45 - 1,32 (m, 2H), 1,31 - 1,20 (m, 2H). Exemplo 282

(2S,4R)-4-flúor-N-(pirazin-2-il)-1 -(4-(5-(1 -(trifluorometil)ciclopropil)-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida Empregando 5-(1 -(trifluorometil)ciclopropil)-1 H-pirazol-3-amina

(produzido empregando-se um procedimento similar àquele descrito em J. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660) e seguindo procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 193A, Exemplos 264, 265, e 266, o composto do título é obtidos como um sólido; MS: 517 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,71 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 17,67 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 9,29 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,31 - 8,25 (m, 1H), 7,38 (brs, 1H), 6,90 - 6,72 (m, 2H), 6,50 (brs, 1H), 5,43 (d, 1H, J = 53,1 Hz), 4,89 - 4,79 (m, 1H), 4,33 - 4,17 (m, 1H), 4,04 - 3,87 (m, 1H), 2,85 - 2,70 (m, 1H), 2,51 -2,33 (m, 1H), 1,41 -1,14(m, 4H). Exemplo 283

(2S,4R)-4-flúor-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

dimentos similares àqueles descritos nos Exemplos 264, 265, e 266, o com- posto do título é obtidos como um sólido; MS: 451 (M+H)+, tempo de reten- ção de LC/MS = 1,81 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 15,15 mi-

15

F

Empregando o composto do Exemplo 228B e seguindo proce- 10

15

nutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 9,34 (brs, 1Η), 8,34 (brs, 1Η), 8,32 - 8,27 (m, 1 Η), 7,50 (brs, 1 Η), 7,45 (brs, 1Η), 7,36 (brs, 1Η), 6,85 (brs, 1Η), 6,50 - 6,47 (m, 1Η), 5,44 (d, 1Η, J = 53,1 Hz), 4,89 - 4,84 (m, 1Η), 4,47 - 4,39 (m, 1Η), 4,26 (dd, 1H, J = 12,8, 23,5 Hz), 3,98 (ddd, 1H, J = 3,4, 12,8, 36,3 Hz), 2,86 - 2,74 (m, 1H), 2,48 - 2,32 (m, 1H), 1,52 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,49 (d, 3H, J = 6,7 Hz). Exemplo 284

(2S,4S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida

Empregando o composto do Exemplo 228B e seguindo proce-

dimentos similares àqueles descritos nos Exemplos 252, 253, e 254, o com- posto do título é obtidos como um sólido; MS: 480 (M+H)+, tempo de reten- ção de LC/MS = 1,93 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 15,78 mi- nutos; 500 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,64 (s, 1H), 8,45 (brs, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 3,4, 8,9 Hz), 6,67 - 6,64 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4, 4,6 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,34 - 4,27 (m, 1H), 4,14 - 4,11 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H, J = 1,8, 11,9 Hz), 3,64 (dd, 1H, J = 4,0, 11,9), 3,36 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,46 (d, 3H, J = 6,7 Hz). Exemplo 285

(2S,4S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-hidróxí-1 -(4-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

OCH3 Α.. M-V

OH

Empregando ο composto do Exemplo 228B e seguindo proce-

dimentos similares àqueles descritos nos Exemplos 257, 258, e 260, o com- posto do título é obtidos como um sólido; MS: 466 (M+H)+, tempo de reten- ção de LC/MS = 1,68 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 13,34 mi- nutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,85 (brs, 1H), 6,50 - 6,47 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,57 - 4,53 (m, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,34(d, 1H, J = 13,7 Hz), 1,43 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 6,7 Hz). Exemplo 286

3-(2-((2S,4S)-4-metoxi-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5-carboxamida

dimentos similares àqueles descritos nos Exemplos 252, 253, e 256, o com- posto do título é obtidos como um sólido; MS: 469 (M+H)+, tempo de reten- ção de LC/MS = 2,16 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 20 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 10,47 mi-

OCH3

Empregando o composto do Exemplo 166C e seguindo proce- nutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,45 (s, 1Η), 7,36 (s, 1Η), 7,16 (brs, 1 Η). 7,09 (s, 1 Η), 6,90 (s, 1Η), 6,51 (s, 1Η), 4,22 - 4,14 (m, 1Η), 4,07 - 3,99 (m, 1 Η), 3,73 - 3,62 (m, 1 Η), 3,49 - 3,41 (m, 1 Η), 3,34 (s, 3Η), 2,63 - 2,53 (m, 1 Η), 2,49-2,38 (m, 1Η). Exemplo 287

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-hidróxi-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida

N—NH

OH

Empregando o composto do Exemplo 208B e seguindo proce- dimentos similares àquele descrito no Exemplo 259, o composto do título é obtidos como um sólido; MS: 453 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,02 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 12,97 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,52 - 6,48 (m, 1H), 6,17 (brs, 1H), 4,92 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 4,59 - 4,55 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 2H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,35 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 1,87- 1,80 (m, 1H), 0,98 - 0,92 (m, 2H), 0,77 - 0,72 (m, 2H). Exemplo 288

(2S,4S)-4-hidróxi-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida

OH Empregando o composto do Exemplo 258 e seguindo procedi- mentos similares àquele descrito no Exemplo 259, o composto do título é obtidos como um sólido; MS: 467 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,38 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 14,13 minutos; HR/MS, obs 467,1708; calcd 467,1726; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 6,53 - 6,47 (m, 1H), 6,26 (brs, 1H), 4,94 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 4,60 - 4,53 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 2H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,38 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 1,41 (s, 3H), 0,95 - 0,90 (m, 2H), 0,78 - 0,74 (m, 2H).

Exemplo 289

(2S,4S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metoxi-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H- pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

OCH3

Empregando o composto do Exemplo 194A e seguindo proce- dimentos similares àqueles descritos nos Exemplos 252, 253, e 254, o com- posto do título é obtidos como um sólido; MS: 492 (M+H)+, tempo de reten- ção de LC/MS = 2,49 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 16,77 mi- nutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 8,00 (brs, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 2,9, 8,7 Hz), 6,87 (brs, 1H), 6,50 (brs, 1H), 6,42 (brs, 1H), 4,73 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,92 - 0,82 (m, 2H), 0,75 - 0,67 (m, 2H). Exemplo 290

(2S,4S)-4-metoxi-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

β*

OCH3

Empregando o composto do Exemplo 194A e seguindo proce- dimentos similares àqueles descritos nos Exemplos 252, 253, e 255, o com- posto do título é obtidos como um sólido; MS: 475 (M+H)+, tempo de reten- ção de LC/MS = 2,39 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 15,83 mi- nutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 9,45 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,88 (brs, 1H), 6,51 (brs, 1H), 6,39 (brs, 1H), 4,76 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 4,18 - 4,14 (m, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,71 (dd, 1H, J = 3,8, 11,7 Hz), 3,34 (s, 3H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,92 - 0,85 (m, 2H), 0,75 - 0,70 (m, 2H). Exemplo 291

(2S,4S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-1-(4-(5-isopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida

OCH3

Empregando 5-isopropil-1H-pirazol-3-amina (produzido empre-

gando-se um procedimento similar àquele descrito em J. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660) e seguindo procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 193A, Exemplos 252, 253, e 254, o composto do título é obtidos como um sólido; MS: 480 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,46 mi- nutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 16,13 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 8,00 (brs, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,90 - 6,87 (m, 1H), 6,53 - 6,50 (m, 2H), 4,75 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 4,17 - 4,13 (m, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 1H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,58 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,23 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,7 Hz). Exemplo 292

(2S,4R)-4-flúor-N-(6-fluoropiridin-3-il)-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol- 3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

xemplo 266, o composto do título é obtidos como um sólido; MS: 480 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,54 minutos; HPLC (método F)

tempo de retenção = 17,64 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 8,02 (brs, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,8, 8,8 Hz), 6,86 (brs, 1H), 6,49 (brs, 1H), 6,40 (brs, 1H), 5,43 (d, 1H, J = 53,1 Hz), 4,83 - 4,76 (m, 1H), 4,31 - 4,16 (m, 1H), 3,98-3,80 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,49-2,32 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 0,94 - 0,89 (m, 2H), 0,78 - 0,72 (m, 2H).

Exemplo 293

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-flúor-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida

H

F

Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos no E- N-NH

F

Empregando o composto do Exemplo 203A e seguindo proce-

dimentos similares àquele descrito no Exemplo 256, o composto do título é obtidos como um sólido; MS: 455 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,46 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 16,24 minutos; 500 MHz 1H RMN (de-DMSO) δ 13,15 (brs, 1H), 12,07 (brs, 1H), 10,26 (brs, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,34 (brs, 1H), 7,11 (brs, 1H), 6,41 (brs, 1H), 6,31 (brs, 1H), 5,47 (d, 1H, J = 53,1 Hz), 4,96 - 4,81 (m, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,97 - 3,77 (m, 1H), 2,82 - 2,66 (m, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 0,99 - 0,83 (m, 2H), 0,80 - 0,66 (m, 2H). Exemplo 294

(2S,4R)-4-flúor-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida

mentos similares àquele descrito no Exemplo 256, o composto do título é obtidos como um sólido; MS: 469 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,44 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 17,69 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 7,33 (brs, 1H), 6,82 (brs, 1H), 6,51 - 6,44 (m, 1H), 6,25 (brs, 1H), 5,44 (d, 1H, J = 53,4 Hz), 4,99 - 4,91 (m, 1H), 4,24 (dd, 1H, J = 12,8, 23,5 Hz), 4,02 - 3,86 (m, 1H), 2,82 - 2,72 (m, 1H), 2,47 - 2,30

F

Empregando o composto do Exemplo 265 e seguindo procedi- (m, 1 Η), 1,47 (s, 3Η), 1,04 - 0,94 (m, 2Η), 0,85 - 0,76 (m, 2Η). Exemplo 295

(2S,4S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-hidróxi-1-(4-(5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol- 3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

empregando-se um procedimento similar àquele descrito em J. Med. Chem., 2001, 44(26), 4628-4660) e seguindo procedimentos similares àqueles des- critos no Exemplo 193A, Exemplos 257, 258, e 260, o composto do título é obtidos como um sólido; MS: 506 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,34 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 14,65 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 8,12 (brs, 1H), 7,74 (brs, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 2,7, 8,9 Hz), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H, J = 2,5, 4,3 Hz), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 4,62 - 4,57 (m, 1H), 3,87 - 3,73 (m, 2H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 1H). Exemplo 296

(2S,4R)-4-ciano-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

H

5

Empregando 5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-amina (produzido

H

CN

Empregando cloridrato de ácido (2S,4R)-4-cianopirrolidina-2- carboxílico (produzido de ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- cianopirrolidina-2-carboxílico, adquiridos de Anaspec e desprotegido empre- gando-se HCI a 4 N em dioxano) e o composto do Exemplo 1C, e os proce- dimentos seguintes relacionados àqueles descrito no Exemplo 179 (porém com 130 eC em vez de 155 sC) e Exemplo 202, o composto do título é obti- dos como um sólido; MS: 473 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,31 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 16,47 minutos; IR (KBr) 2251 cm"1; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,99 (brs, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 3,1, 8,9 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,28 (brs, 1H), 4,93 - 4,83 (m, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 0,93 - 0,86 (m, 2H), 0,72 - 0,60 (m, 2H). Exemplo 297

(2S,4R)-metil-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato

tratado com cloreto de acetila (15,4 ml, 217 mmols) durante 15 minutos. Es- ta solução é agitada a 0 qC durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 2 a 3 horas. O material de 216A (8,00 g, 21,7 mmols) é em seguida adicionado e a reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional bruta é evaporada a vácuo e dividida com acetato de etila (1500 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (200 ml). A camada orgânica é lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml), e seca (Na2S04). O solvente é evaporado a vácuo e o resíduo é tratado com cloreto de metileno (300 ml) e metanol (50 ml). O sólido resultante é coletado atra-

N-NH

Metanol seco (800 ml) é agitado e resfriado a O2C e lentamente vés de filtragem e seco a vácuo para produzir 2,40 g (26%) do composto do título. O filtrado é purificado através de cromatografia de sílica-gel empre- gando-se, um instrumento de Biotage (veja acima quanto à detalhes gerais) com um cartucho de 65+M Instantânea empregando-se um gradiente de diclorometano a 100% para Metanol a 10% em diclorometano. As frações desejadas contendo o produto foram evaporadas a vácuo para produzir 4,77 g (51%) do Composto do título adicional como um sólido que é diretamente empregado tal como descrito abaixo: MS: 384 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,91 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30

minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 12,32 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,35 (brs, 1H), 6,83 (brs, 1H), 6,51 - 6,40 (m, 2H), 4,80 - 4,72 (m, 1H), 4,62 - 4,52 (m, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,72 - 3,60 (m, 4H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,08 - 0,71 (m, 4H).

Exemplo 298

(2S,4S)-metil-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)-4-(2H-tetrazol-2-il)pirrolidina-2-carboxilato (isômero principal) e (2S,4S)-metil-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)-4-(1 H-tetrazol-1-il)pirrolidina-2-carboxilato (isômero secundário)

N-NH N-NH

o/cçl

o o

N-N N-N

J U / \\

N

Isômero principal Isômero secundário

Uma suspensão do composto do Exemplo 297 (212,0 mg, 0,553 mmols), trifenilfosfina (662,0 mg, 2,524 mmols), e 7H-tetrazol (196,7 mg, 2,81 mmols) em THF seco (4,5 ml) é agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente e lentamente tratada durante 2 a 3 minutos com azodicarboxilato de diisopropila (475 plit 2,41 mmols). A mistura é agitada à temperatura am- biente durante 3 horas, extinguida com água (70 plit) e diluída com metanol (12 ml). A mistura reacional é em seguida purificada através de HPLC pre- parativa (empregando 22% de solvente B a 85% de solvente B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo o produto principal (tempo de re- tenção = 9,02 minutos) são processadas para os composto do título (isôme- ro principal), obtido como sua base livre, empregando-se um cartucho de extração Phenomenex Strata-XL-C de 2 gramas (20 cc), seguindo o método geral descrito acima, para produzir 82,6 mg (34%) do composto do título pu- ro (isômero principal) de Exemplo 298 como um sólido. O isômero secundá- rio (tempo de retenção = 8,15 minutos) pode ser obtido similarmente. Dados para isômero principal: MS: 436 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,13 minutos; (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 15,20 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,75 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,31 (brs, 1H), 5,63 - 5,57 (m, 1H), 4,91 (dd, 1H, J = 3,5, 9,3 Hz), 4,48 - 4,42 (m, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 3,56(s, 3H), 3,23 - 3,17 (m, 1H), 3,16 - 3,09 (m, 1H), 1,96 - 1,89 (m, 1H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,84 - 0,77 (m, 2H). Exemplo 299

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-(2H-tetrazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

Empregando um procedimento relacionado com o do Exemplo 254, o isômero principal do Exemplo 298 (46,4 mg, 0,107 mmol) são conver- tidos para o composto do título do Exemplo 299 (46,4 mg, 84%), obtidos como um sólido; MS: 516 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,05 mi- nutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 15,01 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,69 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (brs, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J = 2,7, 8,9 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 2,6, 4,4 Hz), 6,28 (brs, 1H), 5,66 - 5,61 (m, 1H), 4,90 (dd, 1H, J = 2,7, 10,1 Hz), 4,62 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 4,38 - 4,31 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 0,90 - 0,83 (m, 2H), 0,71 - 0,65 (m, 1H), 0,61 - 0,55 (m, 1H). Exemplo 300

(2S,4S)-4-(4-ciano-1 H-pirazol-1 -il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-

ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-

carboxamida

NC

Empregando um procedimento relacionado com o do Exemplo 298, o composto do Exemplo 217 (60,0 mg, 0,129 mmol) e 4-cianopirazol (48,2 mg, 0,518 mmol) são convertidos para o composto do título do Exem- plo 300 (11,5 mg, 16,5%), obtidos como um sólido; MS: 539 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,22 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 16,74 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,18 (brs, 1H), 7,91 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H, J = 3,0, 8,9 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4, 4,6 Hz), 6,24 (brs, 1H), 5,19 - 5,13 (m, 1H), 4,83 - 4,78 (m, 1H), 4,30 - 4,23 (m, 2H), 3,00 - 2,95 (m, 2H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 0,91 - 0,82 (m, 2H), 0,70 - 0,64 (m, 1H), 0,61 - 0,55 (m, 1 Η). Exemplo 301

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

Empregando procedimentos relacionados àqueles do Exemplo

298 e Exemplo 254, o composto do Exemplo 297 (110,0 mg, 0,287 mmol) e 5-metil-1H-tetrazol (96,0 mg, 1,15 mmol) são convertidos para o composto do título do Exemplo 301 (8,5 mg, 5,6%), obtidos como um sólido; MS: 530 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,21 minutos; HPLC (método A po- rém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 15,58 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,15 (s, 1H), 7,88 (brs, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 2,6, 4,4 Hz), 6,25 (brs, 1H), 5,56 - 5,51 (m, 1H), 4,90 - 4,87 (m, 1H), 4,58 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 5,6, 12,0 Hz), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 0,92 - 0,82 (m, 2H), 0,72 - 0,65 (m, 1H), 0,60 - 0,54 (m, 1H). Exemplo 302

(2S,4S)-4-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida Cl

Empregando procedimentos relacionados àqueles do Exemplo 298 e Exemplo 254, o composto do Exemplo 297 (75,0 mg, 0,196 mmol) e 4-cloropirazol (68,6 mg, 0,666 mmol) são convertidos para o composto do título do Exemplo 302 (29,0 mg, 27%), obtidos como um sólido; MS: 548, 550 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,421 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 18,07 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (brs, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,29 (brs, 1H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 4,29 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 4,22-4,16 (m, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 2H), 1,83- 1,75 (m, 1H), 0,92 - 0,82 (m, 2H), 0,72 - 0,66 (m, 1H), 0,64 - 0,57 (m, 1H). Exemplo 303

(2S,4S)-4-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida

Empregando procedimentos relacionados àqueles do Exemplo 298 e Exemplo 254, o composto do Exemplo 297 (61,9 mg, 0,162 mmol) e 4-bromopirazol (81,6 mg, 0,555 mmol) são convertidos para o composto do título do Exemplo 303 (29,7 mg, 31%), obtidos como um sólido; MS: 592, 594 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,42 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tem- po de retenção =18,16 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (brs, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,28 (brs, 1H), 5,10 - 5,04 (m, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,232 - 4,17 (m, 1H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 1,83- 1,75 (m, 1H), 0,92 - 0,83 (m, 2H), 0,72 - 0,66 (m, 1H), 0,63 - 0,57 (m, 1H). Exemplo 304

(2S,4S)-4-(2-cloro-1 H-imidazol-1 -il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida

298 e Exemplo 254, o composto do Exemplo 297 (61,9 mg, 0,162 mmol) e

2-cloroimidazol (57,0 mg, 0,5515 mmol) são convertidos para o composto do título do Exemplo 304 (14,0 mg, 16%), obtidos como um sólido; MS: 548, 550 (M+H)\ tempo de retenção de LC/MS = 2,18 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tem- po de retenção = 16,16 minutos.

Exemplo 305

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

H

Empregando procedimentos relacionados àqueles do Exemplo H

,-H

XJ-<

cύχ >κ>

Ns.n

Empregando um procedimento relacionado com o do Exemplo 298, o composto do Exemplo 297 (59,4 mg, 0,155 mmol) e 1H-1,2,3-triazol (50,4 mg, 0,73 mmol) é convertido a uma mistura principal de [4-(2H-1,2,3- triazol-2-il); 36,3 mg; 54%] e secundária de [(4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il); 17,3 mg; 26%] regioisômeros de éster de metila de triazol que são separados através de HPLC preparativa (empregando 25% de solvente de B a 95% de solvente de B durante 11 minutos). As frações desejadas contendo os pro- dutos (tempo de retenção = 7,59 minutos, isômero secundário; tempo de retenção = 8,90 minutos, isômero principal) são processadas para suas ba- ses livres correspondentes, empregando-se um cartucho de extração Wa- ters Oásis® MCX, seguindo o método geral descrito acima. O isômero prin- cipal (32,0 mg, 0,074 mmol) é convertido em seguida para o composto do título do Exemplo 305 empregando-se um procedimento relacionado ao E- xemplo 254 (29,0 mg, 76%), obtidos como um sólido; MS: 515 (M+H)+, tem- po de retenção de LC/MS = 2,26 minutos; tempo de retenção de HPLC (mé- todo A) = 10,22 minutos. Exemplo 306

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)pirrolidina-2-carboxamida

/ N

Sj Empregando procedimentos relacionados àqueles do Exemplo 298 e Exemplo 254, o composto do Exemplo 297 (64,5 mg, 0,168 mmol) e 1,2,4-triazol (53,1 mg, 0,769 mmol) são convertidos para o composto do títu- lo do Exemplo 306 (29,7 mg, 44%), obtidos como um sólido; MS: 515 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,12 minutos; HPLC (método) tem- po de retenção = 8,85 minutos. Exemplo 307

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida

Empregando procedimentos relacionados àqueles do Exemplo 298 e Exemplo 254, o composto do Exemplo 297 (102,0 mg, 0,266 mmol) e 4,5-dicloroimidazol (184,0 mg, 1,343 mmol) são convertidos para o compos- to do título do Exemplo 307 (21,9 mg, 14%), obtidos como um sólido; MS: 582, 584 (M+H)\ tempo de retenção de LC/MS = 2,58 minutos; HPLC (mé- todo A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 25 minu- tos) tempo de retenção = 17,20 minutos. Exemplo 308

(2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-(2,4-difluorofenoxi)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

Empregando procedimentos relacionados àqueles do Exemplo 298 e Exemplo 254, o composto do Exemplo 297 (204,0 mg, 0,532 mmol) e 2,4-difluorofenol (150 pilt, 1,57 mmol) são convertidos para o composto do título do Exemplo 307 (38,7 mg, 19%), obtidos como um sólido; MS: 576 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,75 minutos; HPLC (método A po- rém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 19,94 minutos. Exemplo 309

(2S,4S)-4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida

15

Empregando o procedimento relacionado ao Exemplo 298, o composto do Exemplo 217 (39,8 mg, 0,860 mmol) e 4-bromo-2-fluorofenol (35 pilt, 0,320 mmols) são convertidos para o composto do título do Exemplo 309 (24,0 mg, 44%), obtidos como um sólido; MS: 636, 638 (M+H)\ tempo de retenção de LC/MS = 2,85 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 21,35 minutos. Exemplo 310

(2S,4R)-N-(pirazin-2-il)-4-(2H-tetrazol-2-il)-1 -(4-(5-(1 - (trifluorometil)ciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida

composto do Exemplo 280 (48,2 mg, 0,094 mmol) e 1 H-tetrazol (46,8 mg, 0,667 mmol) são convertidos para o composto do título do Exemplo 310 (7,3 mg, 13,7%), obtidos como um sólido; MS: 567 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,45 minutos; HPLC (método A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 25,18 minutos. Exemplo 311

(2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-(2H-tetrazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida

Empregando o procedimento relacionado ao Exemplo 298, o

H

20

Empregando o procedimento relacionado ao Exemplo 298, o composto do Exemplo 208 (30,0 mg, 0,065 mmol) e 1 H-tetrazol (38,0 mg, 0,542 mmol) são convertidos para o composto do título do Exemplo 311 (15,8 mg, 47,4%), obtidos como um sólido; MS: 516 (M+H)\ tempo de re- tenção de LC/MS = 2,20 minutos; HPLC (método A porém com um gradien- te de 30 minutos em vez de um de 15 minutos) tempo de retenção = 16,38 minutos. Exemplo 312

(2S,4S)-4-ciano-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida

CN

Empregando-se ácido (2S,4S)-4-cianopirrolidina-2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético (produzido por hidrólise padrão de seu éster de metila correspondente, veja J. Med. Chem., 1988, 31, 875-885) e o compos- to do Exemplo 1C, e procedimentos seguintes relacionados àqueles descri- tos nos Exemplos 252 e 271, o composto do título é obtido como um sólido; MS: 473 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,00 minutos; HPLC (mé- todo A porém com um gradiente de 30 minutos em vez de um de 15 minu- tos) tempo de retenção = 15,47 minutos. Exemplo 313

2-cloropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina

A uma suspensão do composto do Exemplo 1B, (2,83 g, 15,1 mmols) em álcool de isopropila (50 ml) é adicionado 1,1,1,3,3,3- hexametildissilazano (13,0 ml, 61,6 mmols) seguido por N, N- diisopropiletilamina (2,8 ml, 16,1 mmols). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, durante um período de tempo um sólido precipitou-se. A mistura é resfriada para -20 qC durante 45 minutos, filtrada, e lavada com álcool de isopropila frio (30 ml). Depois de secar a vá- cuo durante a noite, 2,43 g (95%) do composto do título puro são obtidos como um sólido; MS: 169, 171 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,65 minutos; 500 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,58 - 7,54 (m, 1H), 6,71 - 6,61 (m, 2H), 5,98 - 5,71 (brs, 2H). Exemplo 314

Ácido (S)-1 -(4-aminopirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2-

carboxílico

nío é adicionado ácido (S)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (4,98 g, 38,6 mmols), terc-butóxido de potássio (4,28 g, 38,1 mmols), e 11 ml de 1-metil- 2-pirrolidinona anidroso (NMP). N,N-diisopropiletilamina (1,60 ml, 9,2 mmols) é em seguida adicionado e a suspensão resultante é inundada com nitrogê- nio, magneticamente agitada, e sonicada até que todos os sólidos fossem dissolvidos. O composto do Exemplo 313 (900,0 mg, 5,32 mmols) é em se- guida adicionado, a solução resultante é inundada com nitrogênio, e aqueci- da para 155 9C durante 63 horas. A reação é resfriada à temperatura ambi- ente, tratada com HCI a 1 N aquoso (42,0 ml), parcialmente concentrada a vácuo, e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 12% de solvente de B a 80% de solvente de B durante 10 minutos). As fra- ções desejadas contendo o produto são concentradas para produzir 1,05 g

(52%) do composto do título como um sólido (Sal de TFA): MS: 262 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,74 minutos; 500 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,64 - 6,59 (m, 1H), 3,85 - 3,79 (m, 1H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,21 (m, 3H), 1,73 (s, 3H).

NH2

A uma garrafa de pressão de 100 ml seca a chama sob nitrogê- Exemplo 315

Ácido (S)-1 -(4-(5-cianotiazol-2-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-

metilpirrolidina-2-carboxílico

NH

CN

>

—OH

γ ^N W N l

O composto do Exemplo 314 (201,7 mg, 0,538 mmol) é dissolvi-

do em THF anidroso (4,0 ml) e tratado sob nitrogênio em agitação com hi- dreto de sódio (109,0 mg, 4,54 mmols). A mistura reacional é agitada à tem- peratura ambiente durante 10 minutos e 2-cloro-5-cianotiazol (127,0 mg, 0,878 mmol) é adicionado. Depois de 17,5 horas à temperatura ambiente, hidreto de sódio adicional (282 mg, 11,8 mmols) e 2-cloro-5-cianotiazol (165,0 mg, 1,14 mmol) são adicionados e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A reação é resfriada à temperatura ambiente, tratada com uma solução fria de ácido trifluoroacético (800 pilt) em metanol (8 ml), e em seguida purificada através de HPLC preparativa (empregando 15% de solvente de B a 100% de solvente de B durante 10 minutos). As fra- ções desejadas são concentradas contendo o produto para produzir 107 mg (41%) do composto do título como um sólido (Sal de TFA) que é diretamente empregado tal como descrito abaixo: MS: 370 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 1,86 minutos. Exemplo 316

(S)-1 -(4-(5-cianotiazol-2-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6- fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida

O composto do Exemplo 315 (46,6 mg, 0,096 mmol) é converti- do para o composto do título do Exemplo 316 (20 mg, 36%, Sal de TFA), empregando um procedimento similar aquele descrito no Exemplo 271, ex- ceto DMSO é empregado como o solvente em vez de NMP e o e as frações de HPLC preparatória são concentradas a vácuo: MS: 464 (M+H)+, tempo de retenção de LC/MS = 2,84 minutos. Exemplo 317

(S)-2-(2-(2-(6-fluoropiridin-3-ilcarbamoil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)tiazol-5-carboxamida

316 (20 mg, 0,035 mmol em DMSO (3 ml) é tratada consecutivamente com hidróxido de sódio aquoso a 10 N (200 plit), peróxido de hidrogênio a 30% (200 plit), água (400 plit), e peróxido de hidrogênio adicional (200 plit). A mistura é aquecida para 60 qC durante 15 minutos, resfriada, tratada com uma solução de ácido acético glacial (160 mg) em metanol (5 ml), e em se- guida purificada através de HPLC preparativa (empregando 16% de solvente de B a 100% de solvente de B durante 10 minutos). As frações desejadas contendo o produto são concentradas para produzir 7,7 mg (37%) do com- posto do título como um sólido (Sal de TFA): MS: 482 (M+H)+, tempo de re- tenção de LC/MS = 2,43 minutos; HPLC (método F) tempo de retenção = 14,25 minutos. Exemplo 318

(2S,4S)-1 -(4-(5-Ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)- 4-flúor-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida

Uma solução agitada magneticamente do composto do Exemplo N-NH

318Α. Ácido (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico

g, 20,0 mmols) foi suspenso em NMP (25 ml) a qual foi adicionado NaOH a 5 M (4,00 ml, 20,0 mmols), seguido por DIPEA (1,92 ml, 11,0 mmols) e 2- cloro-N-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (1,37 g, 5,00 mmols). A mistura reacional foi aquecida para 135 0C durante 3 dias, e em seguida esfriada parà temperatura ambiente. A reação foi diluída com água (500 ml) e lavada com EtOAc (2 χ 250 ml). As camadas orgânicas fo- ram descartadas, e a camada aquosa foi ajustada para o pH 2 - 3 com HCI a 1 N e extraída com EtOAc (2 χ 250 ml). Os extratos combinados foram lava- dos com salmoura (250 ml), secados (MgSO4), filtrados, e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi vigorosamente agitado com água (500 ml), e um precipitado foi removido através de filtragem a vácuo. Os sólidos foram novamente agitados vigorosamente com água (150 ml) e secados por filtra- gem a vácuo para fornecer 318A ligeiramente impuro (974 mg, 52%). 318A tinham um Tempo de retenção de HPLC analítico = 1,73 minutos (Waters XBridge 4,6 χ 50 mm, acetonitrilo aquoso a 5 a 95% durante 5 minutos con- tendo acetato de amônio a 10 mM) e um LC/MS M+ + 1 = 372. 318B. 1 -(4-(5-Ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-

F

Cloridrato de ácido (2S,4S)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (3,39 fluoropirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila

N-NH

HN

clx

0^OCH3

Ό

Ligeiramente ácido (2S,4S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico impuro (900 mg, aproximadamente. 2,19 mmols) foi dissolvido em MeOH (22 ml) e resfriado 0 °C. Cloreto de acetila (1,56 ml, 21,9 mmols) foi adicionado, e a reação foi agitada a 0 0C durante várias minutos antes do aquecimento à temperatura ambiente. Após 16 horas a reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (300 ml) e lavado com NaHCO3 aquoso satu- rado (300 ml), água (300 ml) e salmoura (150 ml). As camadas orgânicas foram secadas (MgSO4)1 filtradas, e concentradas a vácuo. O composto foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (0-50% 90:10:1 [CH2CI2/MeOH/ NH4OH conc]/CH2CI2) para produzir 318B (564 mg, 66%). 318B teve um Tempo de retenção de HPLC analítica = 1,93 minutos (Waters XBridge 4,6 χ 50 mm, 5-95% de acetonitrilo aquoso durante 5 minu- tos contendo acetato de amônio a 10 mM) e um LC/MS M+ + 1 = 386. 318C. (2S,4S)-1 -(4-(5-Ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida

1,2,4-Tiadiazol-5-amina (656 mg, 6,49 mmols) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (30 ml) e resfriado em um banho de gelo. Brometo de Me- tilmagnésio (3,0 M em éter de dietila, 2,16 ml, 6,49 mmols) foi adicionado lentamente, e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A reação foi aqueci- da para à temperatura ambiente, e 1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila (250 mg, 0,649 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida para 80 0C durante 16 horas e em seguida resfriada para à tempe- ratura ambiente. Água (200 ml) foi adicionada, e a reação foi extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas (MgSO4)1 filtradas, e concentradas a vácuo. A recristalização de MeOH produziu o composto do título (90 mg, 30%) que teve um Tempo de retenção de HPLC analítica = 3,02 minutos (Phenome- nex Luna 4,6 χ 50 mm, 10 - 90% de MeOH aquoso durante 5 minutos con- tendo TFA a 0,1%) e um LC/MS M+ + 1 = 455.

Claims (18)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 251</formula> em que: Q1 é arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; X é C=O1 C=S, C=NR9 ou CH2; R1, R2, e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substi- tuído, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, alcanoíla, alcanoíla substituída, a- mino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, amida, amida substituída, carbamato, ureído, ciano, sulfonamido, sulfonamido substituído, alquilsulfona, nitro, tio, tioalquila, al- quiltio, amino dissubstituído, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicar- bonila, alquilcarbonilóxi, carbamoíla, carbamoíla substituída, alquenila, al- quenila substituída, alquinila, alquinila substituída, ou alquilcarbonila; R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, halo- gênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, arilóxi, arilalquila, arilalquilóxi, alcanoíla, alcanoíla substituída, alcanoilóxi, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, hidroxialquila, amino dissubstituído, amida, amida substituída, carbamato, carbamato subs- tituído, ureído, ciano, sulfonamida, sulfonamida substituída, alquilsulfona, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquilalquila, cicloal- quilalcóxi, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, carbamoíla, alquenila, alquenila substituí- da, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, hetero- arila substituída, heteroarilóxi, arileteroarila, arilalcoxicarbonila, heteroarilal- quila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, ariloxiarila, heterociclo, heterociclo subs- tituído, alquilcarbonila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heterola- quenila substituída, heteroalquinila, heteroalquinila substituída, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, aroilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquil- tio, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, alquilsulfonila, arilcarbonilamino, ou alqui- laminocarbonila; R5 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila ou alquila substituída; R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquilideno, alquilideno substituído, hidróxi, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, arilóxi, arilalquila, arilalquilóxi, alcanoíla, alcanoíla substituí- da, alcanoilóxi, amino, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, hidroxialquila, amino dissubstituído, amida, amida substituída, carbamato, carbamato substituído, ureído, ciano, sulfonamida, sulfonamida substituída, alquilsulfona, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, car- bamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, arileteroa- rila, arilalcoxicarbonila, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, arilo- xiarila, heterociclo, heterociclo substituído, alquilcarbonila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, heteroalquinila, he- teroalquinila substituída, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, aroilami- no, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, al- quilsulfonila, arilcarbonilamino, ou alquilaminocarbonila; η é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou quando η = 2 e R6 são substituintes geminais, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; ou quando η = 2 e R6 são substituinte 1,2-cis, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado fundido de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído; ou quando η = 2, e R6 são 1,3-cis substituintes, eles podem juntos formar uma ponte de aquila ou heteroalquila de 1 a 4 membros opcional- mente substituída; ou quando houver dois R6 no mesmo carbono, eles podem juntos formar uma carbonila (C=O) ou grupo alquilideno (C=CHR9); R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substitu- ída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, heteroalquinila, ou heteroalquinila substituída ou R7 e R8 podem ser considerados juntos para formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 4 a 8 membros monocíclico opcionalmente substituído, ou um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não- saturado de 7 a 12 membros bicíclico opcionalmente substituído; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente a- ceitável deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da fórmula <formula>formula see original document page 253</formula> em que: Q1 é heteroarila ou heteroarila substituída; X é C=O1 C=S, C=NR9 ou CH2; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, haloalquila, haloal- cóxi, alcanoíla, alcanoíla substituída, amino, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, amida, amida substituída, carbamato, ureído, ciano, sulfonamido, sulfonamido substituído, alquilsulfo- na, cicloalquila, cicloalquila substituída, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, amino dissubstituído, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquil- carbonilóxi, carbamoíla, carbamoíla substituída, alquenila, alquenila substitu- ida, alquinila, alquinila substituída, ou alquilcarbonila; R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituída ou halogênio; R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, halo- gênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, arilóxi, arilalquila, arilalquilóxi, alcanoíla, alcanoíla substituída, alcanoilóxi, amino, aminoalquila, aminoalquila substitu- ida, alquilamino, alquilamino substituído, hidroxialquila, amino dissubstituído, amida, amida substituída, carbamato, carbamato substituído, ureído, ciano, sulfonamida, sulfonamida substituída, alquilsulfona, heterocicloalquila, hete- rocicloalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, nitro, tio, tioal- quila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquil- carbonilóxi, carbamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hete- roarilóxi, arileteroarila, arilalcoxicarbonila, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, ariloxiarila, heterociclo, heterociclo substituído, alquilcarbonila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heterolaquenila substituída, hete- roalquinila, heteroalquinila substituída, arilamino, arilalquilamino, alcanoila- mino, aroilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonila, arilalquil- sulfonila, alquilsulfonila, arilcarbonilamino ou alquilaminocarbonila; R5 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila ou alquila substituída; R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquilideno, alquilideno substituído, hidróxi, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, arilóxi, arilalquila, arilalquilóxi, alcanoíla, alcanoíla substituí- da, alcanoilóxi, amino, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, hidroxialquila, amino dissubstituído, amida, amida substituída, carbamato, carbamato substituído, ureído, ciano, sulfonamida, sulfonamida substituída, alquilsulfona, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, car- bamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, arileteroa- rila, arilalcoxicarbonila, heteroariialquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, arilo- xiarila, heterociclo, heterociclo substituído, alquilcarbonila, heteroalquila substituída, heteroaiquenila, heteroaiquenila substituída, heteroalquinila, he- teroalquiniia substituída, arilamino, ariialquilamino, alcanoilamino, aroilami- no, ariialcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, al- quilsulfonila, arilcarbonilamino, ou alquilaminocarbonila; η é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou quando η = 2 e R6 são substituintes geminais, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; ou quando η = 2 e R6 são substituinte 1,2-cis, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado fundido de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído; ou quando η = 2, e R6 são 1,3-cis substituintes, eles podem juntos formar uma ponte de aquila ou heteroalquila de 1 a 4 membros opcional- mente substituída; ou quando houver dois R6 no mesmo carbono, eles podem juntos formar uma carbonila (C=O) ou grupo alquilideno (C=CHR9); R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substitu- ída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroaiquenila, heteroaiquenila substituída, heteroalquinila, ou heteroalquinila substituída ou R7 e R8 consi- derados juntos podem formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 4 a 8 membros monocíclico op- cionalmente substituído, ou um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 7 a 12 membros bicíclico opcionalmente substituído; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente a - ceitável deste.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, (I) em que: Q1 é pirazol ou imidazol; R1 e R2 são independentemente alquila, alquila substituída, hi- dróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, alcanoíla, alcanoíla substituída, amino, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquila- mino, alquilamino substituído, amida, amida substituída, carbamato, ureído, ciano, sulfonamido, sulfonamido substituído, alquilsulfona, cicloalquila, ciclo- alquila substituída, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, amino dissubstituído, alquil- sulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, carbamoí- la, carbamoíla substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, ou alquilcarbonila; R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituída ou halogênio; R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, amida, amida substi- tuída, cicloalquila ou cicloalquila substituída; R5 é hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída; R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquilideno, alquilideno substituído, hidróxi, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, arilóxi, arilalquila, arilalquilóxi, alcanoíla, alcanoíla substituí- da, alcanoilóxi, amino, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino substituído, hidroxialquila, amino dissubstituído, amida, amida substituída, carbamato, carbamato substituído, ureído, ciano, sulfonamida, sulfonamida substituída, alquilsulfona, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquiialquila, cicloalquilalcóxi, nitro, tio, tioalquila, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, car- bamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, arileteroa- rila, arilalcoxicarbonila, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, arilo- xiarila, heterociclo, heterociclo substituído, alquilcarbonila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, heteroalquinila, he- teroalquinila substituída, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, aroilami- no, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, al- quilsulfonila, arilcarbonilamino, ou alquilaminocarbonila; η é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou quando η = 2 e R6 são substituintes geminais, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; ou quando η = 2 e R6 são substituinte 1,2-cis, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado fundido de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído; ou quando η = 2, e R6 são 1,3-cis substituintes, eles podem juntos formar uma ponte de aquila ou heteroalquila de 1 a 4 membros opcional- mente substituída; ou quando houver dois R6 no mesmo carbono, eles podem juntos formar uma carbonila (C=O) ou grupo alquilideno (C=CHR9); R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substitu- ída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, heteroalquinila, ou heteroalquinila substituída ou R7 e R8 consi- derados juntos podem formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 4 a 8 membros monocíclico opcionalmente substituído, ou um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 7 a 12 membros bicíclico opcionalmente substituído; ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente a- ceitável deste.

4. Composto da fórmula Il <formula>formula see original document page 258</formula> (II) em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, amino, amino subs- tituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino subs- tituído, amida, amida substituída, carbamato, ureído ou ciano; R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituída ou halogênio; R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, amida, amida substi- tuída, cicloalquila ou cicloalquila substituída; R5 é hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída; R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, cia- no, cicloalquila, cicloalquila substituída ou carbonila; η é O1 1, 2, 3 ou 4; ou quando η = 2 e R6 são substituintes geminais, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; ou quando η = 2 e R6 são substituinte 1,2-cis, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado fundido de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído; ou quando η = 2, e R6 são 1,3-cis substituintes, eles podem juntos formar uma ponte de aquila ou heteroalquila de 1 a 4 membros opcional- mente substituída; ou quando houver dois R6 no mesmo carbono, eles podem juntos formar uma carbonila (C=O); R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, heteroci- cloalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroalqueni- la, heteroalquenila substituída, ou R7 e R8 considerados juntos podem for- mar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 4 a 8 membros monocíclico opcionalmente substituído, ou um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 7 a 12 membros bicíclico opcio- nalmente substituído; ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente a- ceitável deste.

5. Composto da fórmula Ill <formula>formula see original document page 259</formula> (III) em que: R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, amino, amino subs- tituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquilamino, alquilamino subs- tituído, amida, amida substituída, carbamato, ureído ou ciano; R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituída ou halogênio; R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, amida, amida substi- tuída, cicloalquila ou cicloalquila substituída; R5 é hidrogênio, alquila inferior, ou alquila inferior substituída; R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, oxo, cia- no, cicloalquila, cicloalquila substituída ou carbonila; η é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou quando η = 2 e R6 são substituintes geminais, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 3 a6 membros opcionalmente substituído; ou quando η = 2 e R6 são substituinte 1,2-cis, eles podem juntos formar um anel carboxílico ou heterocíclico saturado fundido de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído; ou quando η = 2, e R6 são 1,3-cis substituintes, eles podem juntos formar uma ponte aquila ou heteroalquila de 1 a 4 membros opcionalmente substituída; ou quando houver dois R6 no mesmo carbono, eles podem juntos formar uma carbonila (C=O); R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substitu- ída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroalquenila, heteroalquenila substituída, ou R7 e R8 considerados juntos podem formar um anel carboxíli- co ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 4 a 8 membros monocíclico opcionalmente substituído, ou um anel carboxílico ou heterocíclico saturado ou não-saturado de 7 a 12 membros bicíclico opcionalmente substituído; ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente a- ceitável deste.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(5-metiltiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-1 -ciclopropilpiperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(5-metiltiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-N-(5-clorotiazol-2-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(3-metilisotiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-N-(4-cloropiridin-3-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-2- carboxamida, (S)-1 -(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida, (S)-1 -(4-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-5-ilamino)pirrol[1,2- ^[l^^jtriazin^-iO-N-íe-fluoropiridin-S-iO^^^-trimetilpirrolidina^- carboxamida, (S)-3-(2-(2-metil-2-(tiazoi-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1 H-pirazol-5-carboxamida, (S)-1 -(4-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]tnazin-2-il)-N-((R)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il)-4-fluoropirrondina- 2-carboxamida, (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2Hl)-4-flúor-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-N-(4-cloropiridin-3-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor-N-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor-N-(3-metilisotiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxam^ (2S,4R)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-flúor-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidróxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4S)-N-(4-cloropiridin-3-il)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxam (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidróxi-N-(piridin-3-iOpirrolidina-2-carboxamida, (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidróxi-N-(3-metilisotiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxami (2S,4S)-1 -(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)pirrol[1,2- f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidróxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida, e (2S,4S)-N-(5-clorotiazol-2-il)-1-(4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3- ilamino)pirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composição farmacêutica compreendendo um veículo farma- ceuticamente aceitável e um ou mais compostos como definidos nas reivin- dicações 1 a 6.

8. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais com- postos como definidos nas reivindicações 1 a 6 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes anticâncer ou citotóxicos diferentes.

9. Uso de um composto como definido em qualquer das reivindi- cações 1 a 6, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em que a doença pro- liferativa é câncer.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em carcinoma da próstata, adenocarci- noma ductal pancreático, de mama, de cólon, de pulmão, de ovário, do pân- creas e da tiróide, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, melano- ma, mieloma múltiplo e leucemia mielogenosa aguda (AML).

12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, na preparação de um medicamento para a modulação da atividade de proteína cinase em um mamífero com necessidade deste.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a referida proteína cinase compreende uma ou mais proteína tirosina cinases.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, em que a referida proteína tirosina cinase é selecionada do grupo que consiste em uma ou mais CDK2/ciclina E, Flt-3, Fak1 GSK-33, IGF-1R, IR, JAK2, Kit, Lck, Met, PDGFRp, PKCa, Src1 TrkA1 TrkB, VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, em que a referida proteína tirosina cinase é IGF-1R.

16. Uso de um composto como definido em qualquer das reivin- dicações 1 a 6, na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio relacionado com proteína cinase (PK) em um mamífero com ne- cessidade deste.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, em que o distúrbio relacionado com PK é um distúrbio relacionado com IGF-1R selecionado do grupo que consiste em câncer, diabetes, uma doença autoimune, um distúr- bio de hiperproliferação, envelhecimento, acromegalia e doença de Crohn.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em carcinoma da próstata, adenocarci- noma ductal pancreático, de mama, de cólon, de pulmão, de ovário, do pân- creas e da tiróide, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, melano- ma, mieloma múltiplo e leucemia mielogenosa aguda (AML).