TWI393722B - 吡咯并三激酶抑制劑 - Google Patents

吡咯并三激酶抑制劑 Download PDF

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TWI393722B TW096124588A TW96124588A TWI393722B TW I393722 B TWI393722 B TW I393722B TW 096124588 A TW096124588 A TW 096124588A TW 96124588 A TW96124588 A TW 96124588A TW I393722 B TWI393722 B TW I393722B
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維拉帕斯 鄂潘德
維斯 朵拉崔Ｍ.
瓦特曼 馬克Ｄ.
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Description

吡咯并三 激酶抑制劑 相關申請案
本申請案係主張2006年7月7日提出申請之美國臨時申請案號60/819,171之權益，以其全文併於本文供參考。
本發明係關於新穎吡咯并三化合物，其可作為抗癌劑使用。本發明亦關於一種使用該化合物以治療增生及其他疾病之方法，及含有該化合物之醫藥組合物。
本發明係關於會抑制酪胺酸激酶酵素之化合物，含有酪胺酸激酶抑制性化合物之組合物，及使用酪胺酸激酶酵素之抑制劑以治療其特徵為酪胺酸激酶活性之過度表現或向上調節之疾病之方法，該疾病譬如癌症、糖尿病、再狹窄、動脈硬化、牛皮癬、阿耳滋海默氏病、血管生成疾病及免疫學病症(Powis,G；Workman P.關於癌症藥物發展之發出訊息標的.抗癌藥物設計 (1994),9 ：263－277；Merenmies,J.；Parada,L.F.；Henkemeyer,M.在血管發展上之受體酪胺酸激酶發出訊息Cell Growth Differ (1997)8 ：3－10；Shawver,L.K.；Lipsosn,K.E.；Fong,T.A.T.；McMahon,G.；Plowman,G.D.；Strawn,L.M.作為標的以抑制血管生成之受體酪胺酸激酶.現代藥物發現 (1997)2 ：50－63；全部均併於本文供參考)。
酪胺酸激酶係在關於數種細胞功能之訊息轉導上扮演一項關鍵角色，該功能包括細胞增生、致癌作用、細胞凋零及細胞分化。此等酵素之抑制劑可用於治療或預防依賴此等酵素之增生疾病。強流行病學証據指出會導致構成有絲分裂原發出訊息之受體蛋白酪胺酸激酶之過度表現或活化作用，為在正成長數目之人類惡性病症中之一項重要因素。與此等過程有關聯之酪胺酸激酶包括Abl,CDK,EGF,EMT,FGF,FAK,Flk－1/KDR,Flt－3,GSK－3,GSKβ－3,HER－2,IGF－1R,IR,Jak2,LCK,MET,PDGF,Src,Tie－2,TrkA,TrkB及VEGF。因此，研究可用以調節或抑制酪胺酸激酶酵素之新穎化合物，有現行需要。
本發明係針對具有式I之化合物，其會抑制酪胺酸激酶酵素，以治療癌症。
再者，本發明係針對治療與一或多種酪胺酸激酶抑制劑有關聯症狀之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量之式I化合物，及視情況選用之一或多種其他抗癌劑。
本發明亦提供使用本發明化合物，無論是單獨或伴隨著一或多種其他抗癌劑，以治療癌症之方法。
發明詳述
本發明係提供式I化合物，採用此種化合物之醫藥組合物，及使用此種化合物之方法。
根據本發明，係揭示式I化合物 其中：Q1 為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；X為C＝O、C＝S、C＝NR9 或CH2 ；R1 、R2 及R3 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺基、經取代之磺醯胺基、烷基碸、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、二取代胺基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基及烷羰基；R4 為氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、烷醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、羥烷基、二取代胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、經取代之胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺、經取代之磺醯胺、烷基碸、雜環烷基、經取代之雜環烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、雜環、經取代之雜環、烷羰基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳胺基、芳烷基胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳基烷醯胺基、芳基硫基、芳烷基硫基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基磺醯基、芳基羰基胺基或烷胺基羰基；R5 係選自氫、鹵素、氰基、烷基或經取代之烷基；R6 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、亞烷基、經取代之亞烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、烷醯氧基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、羥烷基、二取代胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、經取代之胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺、經取代之磺醯胺、烷基碸、雜環烷基、經取代之雜環烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、雜環、經取代之雜環、烷羰基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳胺基、芳烷基胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳基烷醯胺基、芳基硫基、芳烷基硫基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基磺醯基、芳基羰基胺基或烷胺基羰基；n為0,1,2,3,4,5或6；或當n＝2，且R6 為孿取代基時，其可一起形成視情況經取代之3－6員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或當n＝2，且R6 為1,2－順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之3－6員經稠合之飽和碳環狀或雜環狀環；或當n＝2，且R6 為1,3－順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之1－4員烷基或雜烷基橋基；或當有兩個R6 在相同碳上時，其可一起形成羰基(C＝O)或亞烷基(C＝CHR9 )；且R7 與R8 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基或經取代之雜炔基，或R7 與R8 可一起採用而形成視情況經取代之單環狀4－8員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環，或視情況經取代之雙環狀7－12員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；R9 為氫或低碳烷基；或其藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物。
當n＝2時，關於R6 所意欲涵蓋在內之結構之非限制性實例(如上文定義)，係包括下列：
於本發明之另一方面，係揭示式I化合物 其中：Q1 為雜芳基或經取代之雜芳基；X為C＝O、C＝S、C＝NR9 或CH2 ；R1 與R2 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺基、經取代之磺醯胺基、烷基碸、環烷基、經取代之環烷基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、二取代胺基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基及烷羰基；R3 係選自氫、烷基、經取代之烷基及鹵素；R4 為氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、烷醯氧基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、羥烷基、二取代胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、經取代之胺基甲酸酯、脲基、氧基、磺醯胺、經取代之磺醯胺、烷基碸、雜環烷基、經取代之雜環烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、雜環、經取代之雜環、烷羰基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳胺基、芳烷基胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳基烷醯胺基、芳基硫基、芳烷基硫基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基磺醯基、芳基羰基胺基或烷胺基羰基；R5 係選自氫、鹵素、氰基、烷基或經取代之烷基；R6 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、亞烷基、經取代之亞烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、烷醯氧基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、羥烷基、二取代胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、經取代之胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺、經取代之磺醯胺、烷基碸、雜環烷基、經取代之雜環烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、雜環、經取代之雜環、烷羰基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳胺基、芳烷基胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳基烷醯胺基、芳基硫基、芳烷基硫基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基磺醯基、芳基羰基胺基或烷胺基羰基；n為0,1,2,3,4,5或6；或當n＝2，且R6 為孿取代基時，其可一起形成視情況經取代之3－6員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或當n＝2，且R6 為1,2－順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之3－6員經稠合之飽和碳環狀或雜環狀環；或當n＝2，且R6 為1,3－順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之1－4員烷基或雜烷基橋基；或當有兩個R6 在相同碳上時，其可一起形成羰基(C＝O)或亞烷基(C＝CHR9 )；且R7 與R8 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基或經取代之雜炔基，或R7 與R8 一起採用可形成視情況經取代之單環狀4－8員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環，或視情況經取代之雙環狀7－12員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；R9 為氫或低碳烷基；或其藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物。
於本發明之進一步方面，係揭示式I化合物 其中：Q1 為吡唑或咪唑；R1 與R2 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺基、經取代之磺醯胺基、烷基碸、環烷基、經取代之環烷基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、二取代胺基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基及烷羰基；R3 係選自氫、烷基、經取代之烷基及鹵素；R4 係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯胺、經取代之醯胺、環烷基及經取代之環烷基；R5 係選自氫、低碳烷基及經取代之低碳烷基；R6 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、亞烷基、經取代之亞烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、烷醯氧基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、羥烷基、二取代胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、經取代之胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺、經取代之磺醯胺、烷基碸、雜環烷基、經取代之雜環烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、雜環、經取代之雜環、烷羰基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳胺基、芳烷基胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳基烷醯胺基、芳基硫基、芳烷基硫基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基磺醯基、芳基羰基胺基及烷胺基羰基；n為0,1,2,3或4；或當n＝2，且R6 為孿取代基時，其可一起形成視情況經取代之3－6員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或當n＝2，且R6 為1,2－順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之3－6員經稠合之飽和碳環狀或雜環狀環；或當n＝2，且R6 為1,3－順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之1－4員烷基或雜烷基橋基；或當有兩個R6 在相同碳上時，其可一起形成羰基(C＝O)或亞烷基(C＝CHR9 )；且R7 與R8 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基或經取代之雜炔基，或R7 與R8 一起採用可形成視情況經取代之單環狀4－8員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環，或視情況經取代之雙環狀7－12員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或其藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物。
於本發明之另一方面，係揭示式II化合物 其中：R1 與R2 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、脲基及氰基；R3 係選自氫、烷基、經取代之烷基及鹵素；R4 係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯胺、經取代之醯胺、環烷基及經取代之環烷基；R5 係選自氫、低碳烷基及經取代之低碳烷基；R6 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、氰基、環烷基、經取代之環烷基或羰基；n為0,1,2,3或4；或當n＝2，且R6 為孿取代基時，其可一起形成視情況經取代之3－6員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或當n＝2，且R6 為1,2－順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之3－6員經稠合之飽和碳環狀或雜環狀環；或當n＝2，且R6 為1,3－順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之1－4員烷基或雜烷基橋基；或當有兩個R6 在相同碳上時，其可一起形成羰基(C＝O)；且R7 與R8 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基，或R7 與R8 一起採用可形成視情況經取代之單環狀4－8員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環，或視情況經取代之雙環狀7－12員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或其藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物。
於本發明之又另一方面，係揭示式III化合物 其中：R1 與R2 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、脲基及氰基；R3 係選自氫、烷基、經取代之烷基及鹵素；R4 係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯胺、經取代之醯胺、環烷基及經取代之環烷基；R5 係選自氫、低碳烷基或經取代之低碳烷基；R6 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、氰基、環烷基、經取代之環烷基或羰基；n為0,1,2,3或4；或當n＝2，且R6 為孿取代基時，其可一起形成視情況經取代之3－6員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或當n＝2，且R6 為1,2－順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之3－6員經稠合之飽和碳環狀或雜環狀環；或當n＝2，且R6 為1,3－順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之1－4員烷基或雜烷基橋基；或當有兩個R6 在相同碳上時，其可一起形成羰基(C＝O)；且R7 與R8 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基，或R7 與R8 一起採用可形成視情況經取代之單環狀4－8員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環，或視情況經取代之雙環狀7－12員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或其藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物。於本發明之進一步方面，係揭示一種調制蛋白質激酶活性之方法，其包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之一或多種式I化合物。
本發明之另一方面為該蛋白質激酶包括一或多種蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶或一或多種蛋白質酪胺酸激酶。
此外，本發明之一方面為該蛋白質酪胺酸激酶係選自包括一或多種CDK2/環素E；Flt－3；Fak；GSK－3 β；IGF－1R；IR；JAK2；Kit；Lck；Met；PDGFR β；PKC α；Src，TrkA；TrkB；VEGFR－1；VEGFR－2；VEGFR－3。
本發明之另一方面係為該蛋白質酪胺酸激酶為IGF－1R。
於另一方面，本發明係關於一種在有需要之哺乳動物中治療或預防蛋白質激酶(PK)相關病症之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之一或多種本文中所述之化合物。
於本發明之又另一方面，PK相關病症為IGF－1R相關病症，選自包括癌症、糖尿病、自身免疫疾病、過度增生病症、老化、肢端肥大病及克隆氏病。
治療或預防癌症之方法亦為本發明之一部份、該癌症係選自包括前列腺、胰管腎上腺瘤、乳房、結腸、肺臟、卵巢、胰臟及甲狀腺之癌瘤，神經胚細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤與黑色素瘤、多發性骨髓瘤及急性骨髓性白血病(AML)。
定義
下文為可使用於本專利說明書中之術語之定義。對本文基團或術語所提供之原始定義係於整個本專利說明書中個別地適用於該基團或術語，或作為另一種基團之一部份，除非另有指出。
"烷基"一詞係指1至20個碳原子，較佳為1至7個碳原子之直鏈或分枝鏈未經取代之烴基。"低碳烷基"措辭係指1至4個碳原子之未經取代之烷基。
"經取代之烷基"一詞係指烷基，被例如一至四個取代基取代，取代基譬如鹵基、羥基、烷氧基、酮基、烷醯基、芳氧基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、芳烷基胺基，二取代胺類，其中2個胺基取代基係選自烷基、芳基或芳烷基；烷醯胺基、芳醯基胺基、芳烷醯基胺基、經取代之烷醯胺基、經取代之芳胺基、經取代之芳烷醯基胺基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，磺醯胺基，例如SO2 NH2 ，經取代之磺醯胺基，硝基、氰基、羧基，胺甲醯基，例如CONH2 ，經取代之胺甲醯基，例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基，或其中有兩個氮上取代基之情況，選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、胍基，雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、四氫吡咯基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基、六氫吡基、高六氫吡基等，及經取代之雜環基。在上文所指出其中取代基係進一步經取代之情況中，其係被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
"鹵素"或"鹵基"術語係指氟、氯、溴及碘。
"芳基"一詞係指單環狀或雙環狀芳族烴基，具有6至12個碳原子在環部份中，譬如苯基、萘基、聯苯基及二苯基，其每一個可經取代。
"芳氧基"、"芳胺基"、"芳烷基胺基"、"芳基硫基"、"芳基烷醯胺基"、"芳基磺醯基"、"芳基烷氧基"、"芳基亞磺醯基"、"芳基雜芳基"、"芳烷基硫基"、"芳基羰基"、"芳烯基"或"芳烷基磺醯基"術語，係指芳基或經取代之芳基，個別結合至氧；胺基；烷胺基；硫基；烷醯胺基；磺醯基；烷氧基；亞磺醯基；雜芳基或經取代之雜芳基；烷硫基；羰基；烯基；或烷基磺醯基。
"芳基磺醯基胺基羰基"一詞，係指結合至胺基羰基之芳基磺醯基。
"芳氧基烷基"、"芳氧基羰基"或"芳氧基芳基"術語，係指芳氧基，個別結合至烷基或經取代之烷基；羰基；或芳基或經取代之芳基。
"芳烷基"一詞係指烷基或經取代之烷基，其中經結合到至少一個碳原子之至少一個氫原子係被芳基或經取代之芳基置換。典型芳烷基包括但不限於例如苄基、2－苯基乙－1－基、2－苯基乙烯－1－基、萘基甲基、2－萘基乙－1－基、2－萘基乙烯－1－基、萘并苄基及2－萘并苯基乙－1－基。
"芳烷基氧基"一詞係指經過氧鏈結結合之芳烷基(－O－芳烷基)。
"經取代之芳基"一詞係指芳基，被例如一至四個取代基取代，取代基譬如烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、鹵基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、芳氧基、芳烷基氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、芳烷基胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、胺甲醯基、烷氧羰基、烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳基磺醯基胺、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺基、芳氧基等。取代基可進一步被羥基、鹵基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳烷基取代。
"雜芳基"一詞係指視情況經取代之芳族基團，例如其係為4至7員單環狀，7至11員雙環狀，或10至15員三環狀環系統，其具有至少一個雜原子與至少一個含碳原子之環，例如吡啶、四唑、吲唑。
"烯基"一詞係指2至20個碳原子，較佳為2至15個碳原子，而最佳為2至8個碳原子之直鏈或分枝鏈烴基，具有一至四個雙鍵。
"經取代之烯基"一詞係指烯基，被例如一至兩個取代基取代，取代基譬如鹵基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇、烷硫基、烷基硫代羰基、烷基磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、四氫吡咯基、吡啶基、嘧啶基等。
"炔基"一詞係指2至20個碳原子，較佳為2至15個碳原子，而最佳為2至8個碳原子之直鏈或分枝鏈烴基，具有一至四個參鍵。
"經取代之炔基"一詞係指被例如一個取代基取代之炔基，該取代基譬如鹵基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇、烷硫基、烷基硫代羰基、烷基磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、胍基，及雜環基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、四氫吡咯基、吡啶基、嘧啶基等。
"亞烷基"係指包含至少兩個碳原子與至少一個碳－－碳雙鍵之次烷基。在此基團上之取代基包括在"經取代之烷基"之定義中者。下列係進一步說明在"亞烷基"與"次烷基"間之差異：
最初兩個結構係說明亞烷基，而第三個係說明次烷基。
"環烷基"一詞係指視情況經取代之飽和環狀烴環系統，較佳係含有1至3個環，及每環3至7個碳，其可進一步與不飽和C3 －C7 碳環族環稠合。舉例之基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二基及金鋼烷基。舉例之取代基包括一或多個如上述之烷基，或一或多個上文所述作為烷基取代基之基團。
"雜環"、"雜環族"及"雜環基"術語係指視情況經取代、完全飽和或不飽和、芳族或非芳族環狀基團，例如其係為4至7員單環狀，7至11員雙環狀，或10至15員三環狀環系統，其具有至少一個雜原子在至少一個含碳原子之環中。含有雜原子之雜環族基團之各環可具有1,2或3個雜原子，選自氮原子、氧原子及硫原子，其中氮與硫雜原子亦可視情況被氧化，且氮雜原子亦可視情況被四級化。雜環族基團可在任何雜原子或碳原子處被連接。
舉例之單環狀雜環族基團包括四氫吡咯基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、環氧丙烷基、二氫吡唑基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、唑基、四氫唑基、異二氫唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、2－酮基六氫吡基、2－酮基六氫吡啶基、高六氫吡基、2－酮基高六氫吡基、2－酮基四氫吡咯基、2－氧氮七圜烯基、一氮七圜烯基、4－六氫吡啶酮基、吡啶基、N－酮基－吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、四氫哌喃基、嗎福啉基、硫基嗎福啉基、硫基嗎福啉基亞碸、硫基嗎福啉基碸、1,3－二氧伍圜與四氫－1,1－二酮基噻吩基、二氧陸圜基、異噻唑啶基、環硫丙烷基、環硫乙烷基、三基及三唑基等。
舉例之雙環雜環族基團包括2,3－二氫－2－酮基－1H－吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、啶基、喹啉基、喹啉基－N－氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲基、苯并呋喃基、色酮基、香豆基、啈啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(譬如呋喃并[2,3－c]吡啶基、呋喃并[3,1－b]吡啶基]或呋喃并[2,3－b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(譬如3,4－二氫－4－酮基－喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異唑基、苯并二基、苯并呋呫基、苯并硫代哌喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3－苯并二氧伍圜烯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫代哌喃基、二氫苯并硫代哌喃基碸、二氫苯并哌喃基、二氫吲哚基、吲唑基、異基、異吲哚啉基、啶基、呔基、向日葵基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
舉例之取代基包括一或多個如上文所述之烷基或芳烷基，或一或多個上文所述作為烷基取代基之基團。
亦被包含者為較小雜環基，譬如環氧化物與氮丙啶。
"碳環"或"碳環基"術語係指安定、飽和、部份飽和或不飽和、單或雙環狀烴環，其含有3－12個原子。特定言之，這包括含有5或6個原子之單環狀環，或含有9或10個原子之雙環狀環。適當意義包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二氫茚基及四氫萘基。"視情況經取代"一詞，當其在本文中指"碳環"或"碳環基"時，係表示碳環可在一或多個可取代環位置處被一或多個基團取代，取代基獨立選自烷基(較佳為低碳烷基)、烷氧基(較佳為低碳烷氧基)、硝基、單烷胺基(較佳為低碳烷胺基)、二烷胺基(較佳為二[低碳]烷胺基)、氰基、鹵基、鹵烷基(較佳為三氟甲基)、烷醯基、胺基羰基、單烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基醯胺基(較佳為低碳烷基醯胺基)、烷氧烷基(較佳為低碳烷氧基[低碳]烷基)、烷氧羰基(較佳為低碳烷氧基羰基)、烷羰基氧基(較佳為低碳烷基羰基氧基)及芳基(較佳為苯基)，該芳基係視情況被鹵基、低碳烷基及低碳烷氧基取代。
"雜原子"一詞係包括氧、硫及氮。
"烷基碸"一詞係指－Rk S(＝O)2 Rk ，其中Rk 為烷基或經取代之烷基。
"酮基"一詞係指二價基團＝O。
"胺基甲酸酯"一詞係指基團－OC(＝O)NH2 。
"醯胺"一詞係指基團－C(＝O)NH2 。
"磺醯胺"一詞係指基團－SO2 NH2 。
"經取代之醯胺"、"經取代之磺醯胺"或"經取代之胺基甲酸酯"術語，係個別指醯胺、磺醯胺或胺基甲酸酯，具有至少一個氫被基團置換，該基團選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基及經取代之環烷基。
經取代之醯胺，例如係指基團－C(＝O)NRm Rn ，其中Rm 與Rn 係獨立選自H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基及經取代之環烷基，其條件是Rm 或Rn 之至少一個為經取代之部份基團。
經取代之磺醯胺，例如係指基團－SO2 NRo Rp ，其中Ro 與Rp 係獨立選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基及經取代之環烷基，其條件是Ro 或Rp 之至少一個為經取代之部份基團。
經取代之胺基甲酸酯，例如係指基團－OC(＝O)NRq Rr ，其中Rq 與Rr 係獨立選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基及經取代之環烷基，其條件是Rq 或Rr 之至少一個為經取代之部份基團。
"脲基"一詞係指基團－NHC(＝O)NH2 。
"氰基"一詞係指基團－CN。
"環烷基烷基"或"環烷基烷氧基"術語係指環烷基或經取代之環烷基，個別結合至烷基或經取代之烷基或烷氧基。
"硝基"一詞係指基團－N(O)2 。
"硫基"一詞係指基團－SH。
"烷硫基"一詞係指基團－SRs ，其中Rs 為烷基、經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基。
"硫基烷基"一詞係指基團－Rt S，其中Rt 為烷基、經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基。
"烷基磺醯基"一詞係指基團－S(＝O)2 Ru ，其中Ru 為烷基、經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基。
"烷基亞磺醯基"一詞係指基團－S(＝O)Rv ，其中Rv 為烷基、經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基。
"羧基"一詞係指基團－C(＝O)OH。
"羧基烷氧基"或"烷氧羰基烷氧基"術語係指個別結合至烷氧基之羧基或烷氧羰基。
"烷氧羰基"一詞係指基團－C(＝O)ORw ，其中Rw 為烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。
"芳基烷氧羰基"一詞係指結合至烷氧羰基之芳基或經取代之芳基。
"烷羰基氧基"或"芳基羰基氧基"術語係指基團－OC(＝O)Rx ，其中Rx 個別為烷基或經取代之烷基或芳基或經取代之芳基。
"胺甲醯基"一詞係指基團－OC(＝O)NH2 、－OC(＝O)NHRx 及/或－OC(＝O)NRy Rz ，其中Ry 與Rz 係獨立選自烷基與經取代之烷基。
基團－NR6 (C＝O)R9 係指一種基團，其中R6 係選自氫、低碳烷基及經取代之低碳烷基，且R9 係選自氫、烷基、經取代之烷基、烷氧基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、芳基及經取代之芳基。
"羰基"一詞係指C(＝O)。
"烷羰基"、"胺基羰基"、"烷胺基羰基"、"胺基烷羰基"或"芳胺基羰基"術語，係指個別結合至羰基之烷基或經取代之烷基；胺基；烷胺基或經取代之烷胺基；胺基烷基或經取代之胺基烷基；或芳胺基。
"胺基羰基芳基"或"胺基羰基烷基"術語係指胺基羰基，個別結合至芳基或經取代之芳基；或烷基或經取代之烷基。
"磺醯基"一詞係指基團(＝O)2 。
"亞磺醯基"一詞係指S(＝O)。
"羧基烷基"一詞係指結合至羧基之烷基或經取代之烷基。
式I化合物可形成鹽，其亦在本發明之範圍內。藥學上可接受(意即無毒性生理學上可接受)之鹽係為較佳，惟其他鹽亦可用於例如單離或純化本發明化合物。
式I化合物可與鹼金屬，譬如鈉、鉀及鋰，與鹼土金屬，譬如鈣與鎂，與有機鹼，譬如二環己基胺、三丁胺、吡啶，及胺基酸，譬如精胺酸、離胺酸等，一起形成鹽。此種鹽可如熟諳此藝者所已知方式形成。
式I化合物可與多種有機與無機酸類形成鹽。此種鹽包括與氯化氫、溴化氫、甲烷磺酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、草酸、順丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸及各種其他酸所形成者(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、柳酸鹽等)。此種鹽可如熟諳此藝者所已知方式形成。
此外，可形成兩性離子("內鹽")。
本發明化合物之所有立體異構物均意欲涵蓋在內，無論是呈互混物或呈純或實質上純式。根據本發明化合物之定義係包括所有可能之立體異構物及其混合物。其極特別包括具有特定活性之外消旋形式及經單離之光學異構物。外消旋形式可藉由物理方法解析，例如非對映異構衍生物之分級結晶、分離或結晶化作用，或藉對掌性管柱層析之分離。個別光學異構物可從習用方法得自外消旋物，例如與光學活性酸之鹽形成，接著為結晶化作用。
式I化合物亦可具有前體藥物形式。由於已知前體藥物會提高許多想要之醫藥品質(例如溶解度、生物利用率、製造等)，故本發明化合物可以前體藥物形式傳輸。因此，本發明係意欲涵蓋目前所請求化合物之前體藥物，其傳輸方法及含有彼等之組合物。"前體藥物"係意欲包括任何共價結合之載體，當此種前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會於活體內釋出本發明之活性母體藥物。本發明之前體藥物係經由修改存在於化合物中之官能基而製成，其方式是致使此等修改物，無論是在例行操作中或在活體內，被分裂成母體化合物。前體藥物包括其中羥基、胺基或氫硫基係結合至任何基團之本發明化合物，當本發明之前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會個別地分裂而形成自由態羥基、自由態胺基或自由態氫硫基。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物中之醇與胺官能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。
各種形式之前體藥物係為此項技藝中所習知。關於此種前體藥物衍生物之實例可參閱：a)前體藥物之設計 ,由H.Bundgaard編著(Elsevier,1985)，與酶學方法,第112卷,第309－396頁,由K.Widder等人編著(大學出版社,1985)；b)藥物設計與發展之教科書 ,由Krosgaard－Larsen與H.Bundgaard編著,第5章,"前體藥物之設計與應用",H.Bundgaard,第113－191頁(1991)；及c)H.Bundgaard,已發展之藥物傳輸回顧 ,8,1－38(1992)。
應進一步明瞭的是，式I化合物之溶劑合物(例如水合物)亦在本發明之範圍內。溶劑化合作用之方法係為此項技藝中一般已知。
根據本發明之進一步方面，係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生抗增生作用。
根據本發明之進一步特徵，係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中產生抗增生作用之方法，其包括對該動物投予有效量之如前文定義之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
前文定義之抗增生治療可以單獨療法應用，或除了本發明化合物以外，可涉及一或多種其他物質及/或治療藥品。此種治療可藉由同時、相繼或個別投予治療之個別成份而達成。本發明化合物亦可併用已知抗癌與細胞毒劑及治療法，包括放射。若被調配成固定劑量，則此種組合產物係採用在下文所述劑量範圍內之本發明化合物，及在其經許可劑量範圍內之另一種醫藥活性劑。當組合配方為不適當時，式I化合物可相繼地與已知抗癌或細胞毒劑及治療法(包括放射)一起使用。
"抗癌"劑一詞包括可用於治療癌症之任何已知藥劑，包括下列：17 α－炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、卓莫史坦酮(dromostanolone)丙酸鹽、睪丸內脂、甲地孕酮醋酸鹽、甲基氫化潑尼松、甲基－睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、胺基導眠能(aminoglutethimide)、雌氮芥(estramustine)、甲孕酮醋酸鹽、留普內酯(leuprolide)、弗如醯胺(flutamide)、托里米吩(toremifene)、卓拉地斯(Zoladex)；間質金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑，譬如抗－VEGF抗體(Avastin)，與小分子，譬如ZD6474與SU6668；維塔拉尼伯(vatalanib)、BAY－43－9006、SU11248、CP－547632及CEP－7055；HER1與HER2抑制劑，包括抗－HER2抗體(賀西伯亭(Herceptin))；EGFR抑制劑，包括吉非汀尼伯(gefitinib)、婀羅提尼伯(erlotinib)、ABX－EGF、EMD72000、11F8及些圖西馬伯(cetuximab)；Eg5抑制劑，譬如SB－715992、SB－743921及MKI－833；泛Her抑制劑，譬如肯內提尼伯(canertinib)、EKB－569、CI－1033、AEE－788、XL－647、mAb 2C4及GW－572016；Src抑制劑，例如Gleevec與達沙汀尼伯(dasatinib)；Casodex(二卡如醯胺(bicalutamide)，Astra Zeneca)、他摩西吩(Tamoxifen)；MEK－1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；PDGF抑制劑，譬如愛馬汀尼伯(imatinib)；抗血管生成與抗血管劑，其係經由中斷血流至固態腫瘤，藉由剝奪彼等之營養，使得癌細胞靜止；閹割，這使得雄激素依賴性癌瘤為非增生性；非受體與受體酪胺酸激酶之抑制劑；整合素發出訊息之抑制劑；微管蛋白作用劑，譬如長春花鹼、長春新鹼、威諾賓(vinorelbine)、溫弗路寧(vinflunine)、培克里他索(paclitaxel)、多謝他索(docetaxel)、7－O－甲硫基甲基培克里他索(paclitaxel)、4－脫乙醯基－4－碳酸甲酯培克里他索(paclitaxel)、3'－第三－丁基－3'－N－第三－丁氧羰基－4－脫乙醯基－3'－脫苯基－3'－N－脫苯甲醯基－4－O－甲氧羰基－培克里他索(paclitaxel)、C－4碳酸甲酯培克里他索(paclitaxel)、艾波希酮(epothilone)A、艾波希酮B、艾波希酮C、艾波希酮D、脫氧艾波希酮A、脫氧艾波希酮B、[1S－[1R＊ ,3R＊ (E),7R＊ ,10S＊ ,11R＊ ,12R＊ ,16S＊ ]]－7－11－二羥基－8,8,10,12,16－五甲基－3－[1－甲基－2－(2－甲基－4－噻唑基)乙烯基]－4－氮－17氧雙環并[14.1.0]十七烷－5,9－二酮(ixabepilone)、[1S－[1R＊ ,3R＊ (E),7R＊ ,10S＊ ,11R＊ ,12R＊ ,16S＊ ]]－3－[2－[2－(胺基甲基)－4－噻唑基]－1－甲基乙烯基]－7,11－二羥基－8,8,10,12,16－五甲基－4－17－二氧雙環并[14.1.0]－十七烷－5,9－二酮及其衍生物；CDK抑制劑，抗增生細胞循環抑制劑、表鬼臼脂素、衣托糖苷(etoposide)、VM－26；抗贅瘤酵素，例如拓樸異構酶I抑制劑、喜樹鹼、拓波提肯(topotecan)、SN－38；甲基苄肼；絲裂黃酮(mitoxantrone)；鉑配位錯合物，譬如順氯胺鉑、碳氯胺鉑及草酸鉑；生物回應改變劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；提佳弗(tegafur)；抗代謝物，譬如嘌呤拮抗劑(例如6－硫基鳥嘌呤與6－巰基嘌呤)；麩醯胺拮抗劑，例如DON(AT－125；d－酮基－正白胺酸)；核糖核苷酸還原酶抑制劑；mTOR抑制劑；及造血生長因子。
其他細胞毒劑包括環磷醯胺、多克索紅菌素、道諾紅菌素、絲裂黃酮(mitoxanthrone)、苯丙胺酸氮芥、六甲三聚氰胺、噻替哌(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabin)、愛達喋呤(idatrexate)、胺三甲喋呤(trimetrexate)、氮烯咪胺、L－天冬醯胺酶、二卡如醯胺(bicalutamide)、留普內酯(leuprolide)、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素及間白血球活素。
在醫療腫瘤學之領域中，正常實施係使用不同治療形式之組合，以治療患有癌症之每位病患。在醫療腫瘤學中，除了前文定義之抗增生治療以外，此種治療之其他成份可為手術、放射療法或化學療法。此種化學療法可涵蓋三種主要治療劑種類：(i)抗血管生成劑，其係藉由與前文所定義者不同之機制發生作用(例如里諾醯胺(linomide)、整合素αv β3功能之抑制劑、制血管生成素、丙亞胺(razoxane))；(ii)細胞抑制劑，譬如抗雌激素劑(例如他摩西吩(tamoxifen)、托里米吩(toremifene)、瑞洛西吩(raloxifene)、卓洛西吩(droloxifene)、碘西吩(iodoxifene))、孕激素類(例如甲地孕酮醋酸鹽)、芳香酶抑制劑(例如安那史唑(anastrozole)、列特羅唑(letrozole)、伯拉唑(borazole)、約克美斯烷(exemestane))、抗激素類、抗孕激素類、抗雄激素劑(例如弗如醯胺(flutamide)、尼如醯胺(nilutamide)、二卡如醯胺(bicalutamide)、環丙氯地孕酮醋酸鹽)、LHRH催動劑與拮抗劑(例如郭捨瑞林(goserelin)醋酸鹽、留普內酯(leuprolide))、睪酮5 α－二氫還原酶之抑制劑(例如菲那史替來(finasteride))、法呢基轉移酶抑制劑、抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑，譬如馬利制菌素(marimastat)，與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑)與生長因子功能抑制劑(此種生長因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生之生長因子及肝細胞生長因子，此種抑制劑包括生長因子抗體，生長因子受體抗體，譬如Avastin(貝發西馬伯(bevacizumab))與Erbitux(些圖西馬伯(cetuximab))；酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)；及(iii)如在醫療腫瘤學中使用之抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，譬如抗代謝物(例如抗葉酸鹽，譬如胺甲喋呤，氟基嘧啶類，譬如5－氟尿嘧啶、嘌呤與腺苷類似物、阿拉伯糖胞苷)；夾入抗腫瘤抗生素(例如蒽環素，譬如多克索紅菌素、道諾霉素、表紅菌素與依達紅菌素、絲裂霉素－C、達克汀霉素、光神霉素)；鉑衍生物(例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑)；烷基化劑(例如氮芥、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白血福恩(busulphan)、環磷醯胺、依發斯醯胺(ifosfamide)亞硝基脲類、噻替哌(thiotepa)；抗有絲分裂劑(例如長春花植物鹼，例如長春新鹼、威諾賓(vinorelbine)、長春花鹼及溫弗路寧(vinflunine))，及類紅豆杉物質，譬如Taxol(培克里他索(paclitaxel))、Taxotere(多謝他索(docetaxel))，及較新微管劑，譬如艾波希酮(epothilone)類似物(ixabepilone)、迪斯可得內酯(discodermolide)類似物及約魯色洛賓(eleutherobin)類似物；拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼脂素，譬如衣托糖苷(etoposide)與天尼苷(teniposide)、阿姆薩素(amsacrine)、拓波提肯(topotecan)、伊利諾提肯(irinotecan))；細胞循環抑制劑(例如黃酮吡啶醇)；生物回應改變劑及蛋白質降解體抑制劑，譬如Velcade(博替左米(bortezomib))。
如上文所述，本發明式I化合物關於其抗增生作用係為令人感興趣的。預期此種本發明化合物可用於廣範圍之疾病狀態，包括癌症、牛皮癬及風濕性關節炎。
更明確言之，式I化合物可用於治療多種癌症，包括(但不限於)下列：－癌瘤，包括前列腺、胰管腎上腺癌瘤、乳房、結腸、肺臟、卵巢、胰臟及甲狀腺之癌瘤；－中樞與末梢神經系統之腫瘤，包括神經胚細胞瘤、神經膠質母細胞瘤及神經管胚細胞瘤；及－其他腫瘤，包括黑色素瘤與多發性骨髓瘤。
由於激酶一般性地在調節細胞增生上之關鍵角色，故抑制劑可充作可逆細胞抑制劑，其可用於治療特徵為異常細胞增生之任何疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神經纖維瘤生成、肺纖維變性、關節炎、牛皮癬、絲球體性腎炎、於血管造形術或血管手術後之再狹窄、肥大傷疤形成及炎性腸疾病。
式I化合物特別可用於治療具有酪胺酸激酶活性高發生率之腫瘤，譬如前列腺、結腸、腦部、甲狀腺及胰腫瘤。此外，本發明化合物可用於治療肉瘤與兒科肉瘤。藉由投予本發明化合物之組合物(或組合)，在哺乳動物宿主中之腫瘤發展係被降低。
式I化合物亦可用於治療其他癌性疾病(譬如急性骨髓性白血病)，其可與經過激酶操作之訊息轉導途徑有關聯，該激酶譬如Flt－3(Fme－狀激酶－3)、Tie－2、CDK2、VEGFR、FGFR及IGFR激酶。
含有活性成份之本發明醫藥組合物可呈適合口服使用之形式，例如作成片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。欲供口服使用之組合物，可根據此項技藝中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑，選自包括增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提供藥學上優雅且美味之製劑。
供口服使用之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水溶性載劑混合，譬如聚乙二醇或油媒質，例如花生油、液態石蠟或橄欖油。
醫藥組合物可呈無菌可注射水溶液形式。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。
無菌可注射製劑亦可為無菌可注射油在水中型微乳化液，其中活性成份係被溶於油相中。例如，活性成份可首先被溶於大豆油與卵磷脂之混合物中。然後，將油溶液引進水與甘油混合物中，並處理以形成微乳化液。
可注射溶液或微乳化液可藉由局部大丸劑注射，被引進病患之血流中。或者，可有利地投予溶液或微乳化液，其方式係致使保持本發明化合物之恒定循環濃度。為保持此種恒定濃度，可利用連續靜脈內傳輸裝置。此種裝置之實例為Deltec CADD－PLUSTM 5400型靜脈內泵。
醫藥組合物可呈供肌內與皮下投藥之無菌可注射水性或油質懸浮液形式。此懸浮液可使用已於上文提及之適當分散或潤濕劑及懸浮劑，根據已知技藝調配。
當根據本發明之化合物被投予人類病患中時，日服劑量通常係由指定醫師決定，其中劑量一般係根據個別病患之年齡、體重、性別及回應，以及病患徵候之嚴重性而改變。
若被調配成固定劑量，則此種組合產物係採用上述劑量範圍內之本發明化合物，及在其經許可劑量範圍內之另一種醫藥活性劑或治療法。當組合配方為不適當時，式I化合物亦可相繼地與已知抗癌或細胞毒劑一起投藥。本發明並不限於投藥之順序；式I化合物可無論是在已知抗癌或細胞毒劑投藥之前或之後投予。
化合物可以劑量範圍為約0.05至200毫克/公斤/天，較佳係低於100毫克/公斤/天，以單一劑量或以2至4個分離劑量投予。
生物學檢測
A. CDK2/環素E激酶檢測 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之CDK2E受質肽與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4,10 mM MgCl2 ,0.015% Brij35及4 mM DTT)中。反應係藉由以細菌方式表現之CDK2E與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，30 μM；FL－肽，1.5 μM；CDK2E，0.2 nM；及DMSO，1.6%。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在十一種濃度下評估，各為重複。IC50 值係藉由非線性回歸分析而被導出。
B. FLT3 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之FLT3受質肽與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4,10 mM MgCl2 ,0.015% Brij35及4 mM DTT)中。反應係經由FLT3與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，200 μM；FL－肽，1.5 μM；FLT3，4.5 nM，及DMSO，1.6%。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在十一種濃度下評估，各為重複。IC50 值係藉由非線性回歸分析而被導出。
C. GSK3－β 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之肽FL－GSK受質與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.2,10 mM MgCl2 ,0.015% Brij35,25 mM β－磷酸甘油酯及4 mM DTT)中。反應係經由GSK3－β與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000(Caliper,Hopkinton,MA)上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，30 μM；FL－GSK受質，1.5 μM；His－GSK3B，2.4 nM；及DMSO，1.6%。
D. IGF1－受體酪胺酸激酶檢測 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之IGF1R受質肽與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4,10 mM MnCl2 ,0.015% Brij35及4 mM DTT)中。反應係經由IGF1－受體與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，25 μM；FL－肽，1.5 μM；IGF1－受體，14 nM；及DMSO，1.6%。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在十一種濃度下評估，各為重複。IC50 值係藉由非線性回歸分析而被導出。
本文中所述之化合物係在上述檢測中測試。獲得下列結果。
E.胰島素受體酪胺酸激酶檢測 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之InsR受質肽與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4,10 mM MnCl2 ,0.015% Brij35及4 mM DTT)中。反應係經由胰島素受體與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，25 μM；FL－肽，1.5 μM；胰島素受體，14 nM；及DMSO，1.6%。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在十一種濃度下評估，各為重複。IC50 值係藉由非線性回歸分析而被導出。
F. JAK2 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之肽FL－JAK2受質與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.2,10 mM MgCl2 ,0.015% Brij35,25 mM β－磷酸甘油酯及4 mM DTT)中。反應係經由經活化之JAK2與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000(Caliper,Hopkinton,MA)上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，30 μM；FL－JAK2肽，1.5 μM；His－CDK5/p25，2.6 nM；及DMSO，1.6%。
G LCK激酶檢測 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之LCK受質肽與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4,10 mM MnCl2 ,0.015% Brij35及4 mM DTT)中。反應係經由LCK與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，3 μM；FL－肽，1.5 μM；Lck，1 nM；及DMSO，1.6%。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在十一種濃度下評估，各為重複。IC50 值係藉由非線性回歸分析而被導出。
H. MapKapK2 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之MK2受質肽與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4,10 mM MgCl2 ,0.015% Brij35及4 mM DTT)中。反應係經由MapKapK2與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，1 μM；FL－肽，1.5 μM；MapKapK2，0.08 nM；Brij35，0.015%，及DMSO，1.6%。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在十一種濃度下評估，各為重複。IC50 值係藉由非線性回歸分析而被導出。
I. Met激酶檢測 激酶反應物包含0.75毫微克經桿狀病毒表現之GST－Met、3微克聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.12 μCi 33P γ－ATP、1 μM ATP在30微升激酶緩衝劑(20mM TRIS－Cl,5mM MnCl2 ,0.1毫克/毫升BSA,0.5mM DTT)中。將反應物在30℃下培養1小時，並藉由添加冷三氯醋酸(TCA)至最後濃度8%而被停止。使用Filtermate通用採集器，將TCA沉澱物收集在GF/C單濾器板上，並將濾器使用TopCount 96－井液體閃爍計數器定量。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在七種濃度下評估，各以三份複製。
J. p38 α檢測 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之P38a受質肽與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.2,10 mM MgCl2 ,0.015% Brij35及4 mM DTT)中。反應係經由經活化之p38 α與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，20 μM；FL－肽，1.5 μM；p38 α，6 nM；及DMSO，1.6%。
K. p38 β檢測 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之P38b受質肽與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.2,10 mM MgCl2 ,0.015% Brij35及4 mM DTT)中。反應係經由經活化之p38 β與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，20 μM；FL－肽，1.5 μM；p38 β，1 nM；及DMSO，1.6%。
L.蛋白質激酶A 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之PKA受質肽與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4,10 mM MgCl2 ,0.015% Brij35及4 mM DTT)中。反應係經由蛋白質激酶A與受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，20 μM；FL－肽，1.5 μM；蛋白質激酶A，1 nM，及DMSO，1.6%。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在十一種濃度下評估，各為重複。IC50 值係藉由非線性回歸分析而被導出。
M.蛋白質激酶C－α 此項檢測係在U形底384－井板中進行。最後檢測體積為30微升，製自15微升添加之酵素與受質(經螢光素化之PKCa受質肽與ATP)及待測化合物，在檢測緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4,10 mM MgCl2 ,0.015% Brij35及4 mM DTT)中。反應係經由蛋白質激酶C－α與脂質、受質及待測化合物之合併而被引發。將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由將30微升35 mM EDTA添加至各試樣中而終止。將反應混合物在Caliper LabChip 3000上，藉由螢光受質與經磷醯基化產物之電泳分離進行分析。抑制數據係經由與提供100%抑制之無酵素對照反應及提供0%抑制之只有媒劑反應比較，計算而得。試劑在檢測中之最後濃度為ATP，1 μM；FL－肽，1.5 μM；蛋白質激酶C－α，1 nM；及DMSO，1.6%。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在十一種濃度下評估，各為重複。IC50 值係藉由非線性回歸分析而被導出。
N. TrkA激酶檢測 激酶反應包含0.12毫微克經桿狀病毒表現之His－TrkA、3微克聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24 μCi 33P γ－ATP、30 μM ATP在30微升激酶緩衝劑(20 mM MOPS,10 mM MgCl2 ,1 mM EDTA,0.015% Brij－35,0.1毫克/毫升BSA,0.0025% β－巰基乙醇)中。將反應物在30℃下培養1小時，並藉由添加冷三氯醋酸(TCA)至最後濃度8%而被停止。使用Filtermate通用採集器，將TCA沉澱物收集在GF/C單濾器板上，並將濾器使用TopCount 96－井液體閃爍計數器定量。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在七種濃度下評估，各以三份複製。
O. TrkB激酶檢測 激酶反應包含0.75毫微克經桿狀病毒表現之His－TrkB、3微克聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24 μCi 33P γ－ATP、30 μM ATP在30微升激酶緩衝劑(20 mM MOPS,10 mM MgCl2 ,1 mM EDTA,0.015% Brij－35,0.1毫克/毫升BSA,0.0025% β－巰基乙醇)中。將反應物在30℃下培養1小時，並藉由添加冷三氯醋酸(TCA)至最後濃度8%而被停止。使用Filtermate通用採集器，將TCA沉澱物收集在GF/C單濾器板上，並將濾器使用TopCount 96－井液體閃爍計數器定量。產生劑量回應曲線，以測定抑制50%激酶活性所需要之濃度(IC50 )。化合物係在10 mM下溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並在七種濃度下評估，各以三份複製。
P IGF－1R Sal腫瘤模式 將在轉基因老鼠(MCI－19)中自然地發展之唾液腺腺癌切除，並切成約20毫克之碎片。使用13－號套針，將腫瘤碎片以皮下植入一組六隻雌性無胸腺BALB/c nu/nu老鼠(Harley Sprague－Dawley,Indianapolis,IN)之腹胸區域中。一旦經建立，係將唾液腺衍生之腫瘤細胞系稱為IGF1R－Sal，並在無毛老鼠中以腫瘤異種移植物繁殖。腫瘤係每2週產生繼代，此時腫瘤於大小上達到f500至1,000立方毫米。關於治療研究，係將帶有IGF1R－Sal腫瘤約100立方毫米大小之無毛老鼠分類成各五隻之組群，以單獨之媒劑(80%聚乙二醇400，在水中)或試驗物件處理。化合物係無論是以每天兩次(bid)時間表(口服劑量，8小時間隔)或以一天一次時間表以經口方式(每天(qd))投予，歷經4個連續天。腫瘤係於治療開始與結束時度量。活性係以%腫瘤生長抑制(% TGI)度量。% TGI係使用下列公式(Ct －Tt )/(Ct －Co )測定，其中Ct 係被定義為治療結束時對照組之平均腫瘤大小，Co 係被定義為治療開始時對照組之平均腫瘤大小，而Tt 係被定義為治療結束時經治療組之平均腫瘤大小。
本文中所述之化合物係在上述檢測中測試。獲得下列結果。
製備方法
一般而言，式(I)化合物可根據圖式I及熟諳此藝者所知之一般知識製備。式(I)化合物之互變異構物與溶劑合物(例如水合物)亦在本發明之範圍內。溶劑化合作用之方法係為此項技藝中一般已知。因此，本發明化合物可呈自由態或水合物形式，且可藉由下文圖式中所舉例之方法獲得。
步驟1 化合物II 可經由將適當取代之1－胺基－1H－吡咯－2－羧醯胺，與試劑，例如氯甲酸乙酯，及適當鹼，例如吡啶，在溶劑譬如二氧陸圜中之混合物一起加熱而製成。所形成之吡咯并三－2,4－二酮II 可接著與鹵化劑，例如氯化磷醯(X＝Cl)或溴化磷醯(X＝Br)，於鹼例如二異丙基乙胺存在下一起加熱，獲得化合物III 。
步驟2 化合物V 係經由將化合物III 以經適當取代之胺基化合物IV ，於鹼存在下，例如二異丙基乙胺，在溶劑譬如異丙醇中處理而製成。或者，亦可設想到關於引進胺基化合物IV 之過渡金屬催化方法。
步驟3 化合物VII 係經由將化合物V 與適當官能基化之脯胺酸VI ，及鹼，例如氫氯化鈉水溶液，或第三丁醇鉀，在有機溶劑中，例如二氧陸圜或N－甲基四氫吡咯酮，於高溫下，或在微波反應器中一起加熱而獲得。或者，亦可設想到關於引進胺基化合物VI 之過渡金屬催化方法，且併用熱。
步驟4 化合物I 係經由使酸VII 與胺VIII ，使用會形成醯胺鍵結之試劑，例如六氟磷酸(苯并三唑－1－基氧基)三吡咯啶基鏻，與鹼，譬如二異丙基乙胺，在溶劑譬如二甲基甲醯胺中偶合而獲得。另一種方法係涉及化合物VII 以二或多當量之氯化醯，例如氯化三甲基乙醯，於二或多當量之鹼存在下，譬如二異丙基乙胺，在溶劑譬如N－甲基四氫吡咯酮中處理，以產生中間物之混合物，其係與芳基或雜芳基胺之鹼金屬鹽反應，獲得化合物I 。後述鹼金屬鹽可藉由芳基或雜芳基胺，與烷基金屬例如甲基或異丙基氯化鎂之反應而產生。第三種方法，包括使該酸轉化成烷基酯，並使該酯與芳基或雜芳基胺之鹼金屬鹽反應，獲得化合物I 。在其中R6 為能夠與酸羰基形成內酯之羥基之實例中，此種內酯可使用任何數目之此項技藝中已知會促進內酯化作用之試劑形成，譬如1－羥基苯并三唑水合物與1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。然後，此內酯可經由使內酯與芳基或雜芳基胺之鹼金屬鹽反應，而被轉化成羥基醯胺，獲得化合物I 。可使用其他醯胺鍵結形成反應，且係為此項技藝中所習知，參閱，例如："肽合成原理",M.Bodanszky,第2版,Springer－Verlag,1993，與S.－Y.Han與Y.－A.Kim,Tetrahedron,2004,第60卷,第2447頁。
將化合物I(圖式1之V) 直接地與圖式2 之經取代四氫吡咯羧醯胺II 一起加熱，獲得化合物III (圖式1 之I )。或者，亦可設想到關於引進胺基化合物II 之過渡金屬催化方法，且併用熱。
步驟1圖式1 之化合物III ，其中R1 為H，可被轉化成圖式3 之醛II ，其方式是與譬如自二甲基甲醯胺與氯化磷醯所產生之Vilsmeier試劑一起加熱，接著為水解作用。
步驟2圖式3 之化合物II 係被轉化成化合物IV ，其方式是與經適當取代之胺基衍生物III ，於鹼存在下，例如二異丙基乙胺，在溶劑譬如異丙醇中反應。
步驟3 使化合物IV 與胺基化合物V ，於還原劑譬如三乙醯氧基硼氫化鈉，與觸媒譬如醋酸存在下，在溶劑譬如1,2－二氯乙烷中反應，獲得圖式3 之化合物VI 。
步驟4 化合物VI 係使用類似圖式1 或2 中所述之程序，被轉化成化合物VII 。
步驟1圖式1 之化合物III ，其中Q1 R4 為5－吡唑羧酸，係被轉化成圖式4 之5－吡唑羧醯胺III ，其方式是以胺II 與試劑，例如1－羥基苯并三唑水合物與1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，及鹼，例如二異丙基乙胺，在溶劑譬如二甲基甲醯胺或1－甲基－2－四氫吡咯酮(NMP)中處理。可使用其他醯胺鍵結形成試劑，且係為此項技藝中所習知，參閱，例如："肽合成原理",M.Bodanszky,第2版,Springer－Verlag,1993，與S.－Y.Han與Y.－A.Kim,Tetrahedron,2004,第60卷,第2447頁。
步驟2圖式4 之化合物III 係使用類似圖式1 或2 中所述之程序，被轉化成化合物IV 。
 實例
本發明係進一步定義於下述實例中。應明瞭的是，此等實例係僅以說明方式給予。自上文討論與此實例，熟諳此藝者可確定本發明之必要特徵，且在未偏離其精神與範圍下，可對本發明施行各種改變與修正，以使本發明適合各種用途與情況。因此，本發明並非被下文所提出之說明例所限制，而是藉由隨文所附之請求項所定義。
所有溫度均以攝氏度數(℃)表示，除非本文中另有指明。全部反應係使用連續磁性攪拌，於乾燥氮或氬之大氣下進行。所有蒸發與濃縮係於迴轉式蒸發器上，在減壓下進行。市售試劑係以剛收到時之情況使用，無需另外純化。溶劑為商用無水級，並使用而無需進一步乾燥或純化。急驟式層析係使用矽膠(EMerck Kieselgel 60,0.040－0.060毫米)或使用Biotage HorizonTM HPFCTM 系統進行。
此處係採用下列縮寫：HCl：鹽酸，TFA：三氟醋酸，CH3 CN：乙腈，MeOH：甲醇，MgSO4 ：硫酸鎂，NaHCO3 ：碳酸氫鈉，DMA：二甲胺，Cs2 CO3 ：碳酸銫，POCl3 ：氯化磷醯，EtOH：乙醇，CH2 Cl2 ：二氯甲烷，NMP：1－甲基－2－四氫吡咯酮，DMF：N,N－二甲基甲醯胺，Bn：苄基，Me：甲基，Et：乙基，min.：分鐘，h或hr(s)：小時，L：升，mL：毫升，μL：微升，g：克，mg：毫克，mol.：莫耳，mmol：毫莫耳，meq.：毫當量，RT或rt：室溫，ret.t.：HPLC滯留時間(分鐘)，sat或sat'd：飽和，aq.：水溶液，TLC：薄層層析法，HPLC：高性能液相層析法，RP HPLC：逆相HPLC，預備HPLC：預備之逆相HPLC，LC/MS：高性能液相層析法/質量光譜法，MS：質量光譜法，NMR：核磁共振，及mp：熔點。
具有可差向異構化之氫在脯胺酸環之C－2位置處之化合物，係以對掌異構物之混合物獲得，其可使用對掌性超臨界流體層析分離。
關於實例1至103之HPLC條件： 除非本文另有指出，否則分析逆相HPLC滯留時間(Ret時間)係使用Phenomenex S10管柱3.0 x 50毫米，使用4毫升/分鐘流率，並以100%溶劑A(10% MeOH,90% H2 O,0.1% TFA)與0%溶劑B開始，及以100%溶劑B(90% MeOH,10% H2 O,0.1% TFA)與0%溶劑A結束之2分鐘線性梯度溶離而獲得。UV偵測係於220毫微米下進行。
預備逆相(RP)HPLC係以線性梯度溶離，使用以0.1%三氟醋酸緩衝之H2 O/MeOH混合物，及在220毫微米或254毫微米下，於下述管柱之一上偵測而進行：Shimadzu S5 ODS－VP20 x 100毫米(流率＝9毫升/分鐘)或YMC S10 ODS 50 x 500毫米(流率＝50毫升/分鐘)或YMC S10 ODS 30 x 500毫米(流率＝20毫升/分鐘)。
所有最後產物係藉由1 H NMR、COSY NMR、RP HPLC、電噴霧離子化作用(ESI MS)或大氣壓力離子化作用(API MS)質量光譜法作特徵鑒定。1 H NMR光譜係於無論是500、400或300 MHz Bruker儀器上獲得。13 C NMR光譜係在100或125 MHz下記錄。場強度係以相對於溶劑吸收峰之δ(每百萬份之份數，ppm)單位表示，且吸收峰多重性係按下列指稱：s，單峰；d，二重峰；dd，二重峰之二重峰；dm，多重峰之二重峰；t，三重峰；q，四重峰；br s，寬廣單峰；m，多重峰。
實例1
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(四氫－2H－哌喃－4－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
1A.吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －2,4(1H,3H)－二酮
於N2 及室溫下，將氯甲酸乙酯(4.9毫升，51毫莫耳)逐滴添加至1－胺基－1H－吡咯－2－羧醯胺(5.85克，46.7毫莫耳，雜環化學期刊,1994,31,781)與無水吡啶(4.2毫升，51毫莫耳)在無水二氧陸圜(48毫升)中之經攪拌混合物內。將其在回流下加熱1小時，然後移除溶劑。將殘留物於155℃下加熱17小時，接著，使其冷卻至室溫。將其以甲醇研製，並藉過濾收集固體，且以冷甲醇洗滌，獲得產物4.43克(63%產率)：MS：152(M＋H)＋ ；HPLC滯留時間：0.36分鐘(YMC Xterra S7 3.0 x 50毫米管柱，2分鐘梯度液，5毫升/分鐘)。
1B. 2,4－二氯吡咯并[1,2－f][1,2,4]三
將1A (4.7克，31.1毫莫耳)、氯化磷醯(8.81毫升，3當量)及二異丙基乙胺(10.8毫升，2當量)在甲苯中之混合物，於壓力容器中，在125℃下加熱24小時。於冷卻至室溫後，將反應物倒入NaHCO3 之冰冷飽和水溶液中，並攪拌。10分鐘後，分離水相，並以DCM(3 x 200毫升)洗滌。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及移除溶劑。矽膠管柱層析(以DCM溶離)，獲得產物，為固體4.25克(81%產率)：MS：187.9(M＋H)＋ ；HPLC滯留時間：1.63分鐘(YMC Xterra S5，4.6 x 50毫米管柱，2分鐘梯度液，5毫升/分鐘)。
1C. 2－氯－N－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－胺
將1B (977毫克，5.2毫莫耳)、5－環丙基－1H－吡唑－3－胺(640毫克，1當量)及二異丙基乙胺(1.54毫升，1.7當量)在異丙醇(5毫升)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉過濾收集產物(1.18克，83%產率)：MS：275(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.56分鐘。
1D.(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
將1C (1.38克，5.0毫莫耳)、二異丙基乙胺(0.87毫升，5.0毫莫耳)及S－脯胺酸(2.88克，25毫莫耳，已溶於NaOH之水溶液(5毫升，5.0N，25毫莫耳)中)在1,4－二氧陸圜(10毫升)中之混合物，於微波反應器(Smith合成器，Personal Chemistry)中，在150℃下加熱4小時。於冷卻至室溫後，分離有機相，以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌。將合併之水相以醋酸乙酯洗滌，然後以1.0N HCl水溶液酸化，而得沉澱物。將其藉過濾收集，以水洗滌，及在真空下以五氧化二磷脫水乾燥，獲得1.66克(94%產率)產物：MS：354(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.52分鐘。
1E. 將六氟磷酸(苯并三唑－1－基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP)(52毫克，0.10毫莫耳)添加至二異丙基乙胺(0.47毫升，0.27毫莫耳)、1D (35毫克，0.10毫莫耳)及四氫－2H－哌喃－4－胺(21毫克，0.20毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(0.15毫升)中之經攪拌溶液內。將反應物攪拌過夜，並使產物藉粗製反應混合物之預備HPLC分離。將含有產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，並使產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下1 ，23毫克(53%產率)：MS：437(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.43分鐘。
實例2
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－苯基四氫吡咯－2－羧醯胺
將二異丙基乙胺(0.118毫升，0.675毫莫耳)添加至1D (100毫克，0.25毫莫耳)、苯胺(47毫克，0.50毫莫耳)及PyBOP(130毫克，0.25毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(0.30毫升)中之經攪拌混合物內。將反應物攪拌過夜，並將產物藉粗製反應混合物之預備HPLC分離。將含有產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，且使產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下2 ，45毫克(42%產率)：MS：429(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.57分鐘。
實例3
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
將1C (45毫克，0.164毫莫耳)與(S)－N－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺(135毫克，1.06毫莫耳)之混合物，在密封管中，於130℃下加熱3小時。在冷卻後，使其溶於甲醇中，並將產物藉預備之HPLC分離。將含有產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，且使產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下3 (34毫克，57%產率)：MS：367(M＋H)＋ ；HPLC滯留時間：1.35分鐘(Phenomenex－Luna S10 3.0 x 50毫米管柱，2分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例4至37
表1 包含實例4 至37 ，其係使用上文實例1 至3 中所述之程序製成。
實例38
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(六氫吡啶－4－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將PyBOP(52毫克，0.10毫莫耳)添加至二異丙基乙胺(0.047毫升，0.27毫莫耳)、1D (35毫克，0.10毫莫耳)及4－胺基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(40毫克，0.20毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(0.15毫升)中之經攪拌溶液內。將反應物攪拌過夜，並藉粗製反應混合物之預備HPLC分離產物。將含有產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，且使產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下(S)－4－(1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)四氫吡咯－5－羧醯胺基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯：MS：536(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.72分鐘。將其以二氯甲烷(1毫升)與三氟醋酸(0.5毫升)之混合物在0℃下處理1.5小時。移除溶劑，及藉預備之HPLC單離產物。將含有產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，並使產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下產物9.7毫克(22%產率)：MS：436(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.27分鐘。
實例39至60
表2包含實例39至60，其係使用實例38中所述之程序製成。
實例61
(S)－1－(4－(5－第三－丁基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
61A. N－(5－第三－丁基－1H－吡唑－3－基)－2－氯基吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－胺
化合物係按關於1C 所述，製自5－第三－丁基－1H－吡唑－3－胺與1B ：MS：291(M＋H)＋；HPLC滯留時間：2.61分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 30毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
61B.(S)－1－(4－(5－第三－丁基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
化合物係按關於1D 所述，製自(S)－脯胺酸與61A ：MS：370(M＋H)＋；HPLC滯留時間：2.34分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 30毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
於0℃下，將PyBOP(371毫克，0.10毫莫耳)添加至61B (0.25克，0.68毫莫耳)、(R)－六氫吡啶－3－基胺基甲酸第三－丁酯(0.27克，1.35毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.32毫升，1.8毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(1.5毫升)中之經攪拌溶液內。30分鐘後，將反應物以甲醇稀釋，並藉粗製反應混合物之預備HPLC分離產物。自含有(R)－3－((S)－1－(4－(5－第三－丁基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)四氫吡咯－5－羧醯胺基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之HPLC溶離份移除溶劑，且將殘留物在室溫下以HCl在甲醇中之5.0N溶液處理1小時。於預備之HPLC後，將含有去除保護產物之溶離份施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上，及以甲醇沖洗。以氨在甲醇中之2N溶液溶離，接著溶劑之移除留下61 (175毫克，57%產率)：MS：452(M＋H)＋；HPLC滯留時間：2.35分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例62至67
表3包含實例62至67，其係使用實例61中所述之程序製成。
實例68
((S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基－N－(吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
68A.(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸
將1(S)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸(94毫克，0.732毫莫耳)與氫氧化四丁基銨(0.73毫升，4當量，1.0 M，在MeOH中)在小玻瓶中之溶液放置在高真空下，以移除MeOH。添加1C(50毫克，0.183毫莫耳)與碳酸鉀(25毫克，1當量)，並將小玻瓶密封，且於160℃下加熱2.5天。在冷卻後，使反應物於二氯甲烷與水之間作分液處理。以水洗滌有機相，及將合併之水相之pH值以6.0N HCl水溶液調整至3。這獲得沉澱物，將其藉過濾收集，以水洗滌，並乾燥。獲得酸68A ，為固體34毫克(51%產率)：MS：368(M＋H)＋；HPLC滯留時間：2.50分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
於室溫下，將二異丙基乙胺(1.2毫升，6.8毫莫耳)添加至68A (500毫克，1.36毫莫耳)、3－胺基－吡啶(640毫克，6.8毫莫耳)及HATU(776毫克，2.04毫莫耳)在無水NMP(6毫升)中之經攪拌混合物內。將混合物在45℃下加熱18小時。添加另外之776毫克HATU與1.2毫升二異丙基乙胺。將混合物於60℃下加熱48小時。以甲醇稀釋粗製混合物，並使產物藉預備之HPLC單離。將含有產物之溶離份施加至MCX藥筒上，然後以甲醇沖洗。使自由態鹼產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離，且溶劑之移除留下產物(82毫克，14%產率)：MS：444(M＋H)＋.
1 H－NMR(CD3 OD,500 MHz,δ)8.64(d,1H,J＝2.4 Hz),8.20(dd,1H,J＝1.2,4.9 Hz),7.91(m,1H),7.40(dd,1H,J＝1.5,2.4 Hz),7.32(dd,1H,J＝4.9,8.4 Hz),6.83(dd,1H,J＝1.5,4.3 Hz),6.50(dd,1H,J＝2.5,4.3 Hz),6.14(br,1H),3.91(m,1H),3.72(dt,1H,J＝10.7,7.0 Hz),2.48(dt,1H,J＝11.5,6.8 Hz),2.18－2.04(m,3H),1.79(m,1H),1.74(s,3H),0.89(m,2H),0.74(m,1H),0.69(m,1H).
實例69
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
於室溫下，將二異丙基乙胺(0.040毫升，0.26毫莫耳)添加至68A (70毫克，0.19毫莫耳)、(R)－3－胺基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(38毫克，0.19毫莫耳)及HATU(79毫克，0.21毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(2毫升)中之經攪拌混合物內。20小時後，將其以醋酸乙酯與己烷之1：1混合物稀釋，以水洗滌(3次)，並脫水乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑，接著為徑向展開層析法(矽膠板以己烷之混合物溶離，含有50然後以75%己烷)，獲得(R)－3－((S)－l－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯，為油狀物(41毫克，48%產率)：MS：550(M＋H)＋；HPLC滯留時間：2.72分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。將其在室溫下以三氟醋酸與二氯甲烷之1：1混合物(4毫升)處理0.5小時。移除溶劑，並使殘留物溶於甲醇中，且藉預備之HPLC單離產物。將含有產物之溶離份施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上，接著以甲醇沖洗。使69之自由態鹼以氨在甲醇中之2N溶液溶離，且溶劑之移除留下69 (18毫克，54%產率)：MS：452(M＋H)＋；HPLC滯留時間：2.35分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例70
(S)－2－甲基－1－(4－(5－甲基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
70A. 2－氯－N－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－胺
其係按關於1C 所述，製自1B 與5－甲基－1H－吡唑－3－胺：MS：249(M＋H)＋；HPLC滯留時間：2.04分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
70B.(S)－2－甲基－1－(4－(5－甲基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
其係根據關於68A 所述之程序，製自70A 與1(S)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸：MS：341(M＋H)＋；HPLC滯留時間：2.00分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 30毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
化合物70 係根據關於69 所述之程序，製自70B 與(R)－3－胺基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯：MS：425(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.68分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例71
(S)－1－(4－(5－第三－丁基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
71A.(S)－1－(4－(5－第三－丁基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸
化合物71A 係根據關於68A 所述之程序，製自61A 與1(S)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸：1 H NMR(500 MHz,MeOH－D4)δ 1.38(s,9H),1.70(s,3H),2.95(m,1H),2.35(m,1H),3.70(m,2H),3.76(m,2H),6.46(br s,1H),6.50(s,1H),6.81(s,1H),7.35(br s,1H).
化合物71 係根據關於69 所述之程序，製自71A 與(R)－3－胺基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯：MS：466(M＋H)＋；HPLC滯留時間：2.33分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例72至87
實例72 至87 係概述於表4 中，並使用上文實例68 至71 中所述之程序製成。
實例88
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((1s,4R)－4－(2－(甲磺醯基)乙胺基)環己基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將(S)－N－((1,4－順式)－4－胺基環己基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺39 (9.6毫克，0.021毫莫耳)、甲基乙烯基碸(6.0毫克，0.057毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉反應混合物之預備HPLC單離產物。將含有產物之溶離份施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，並使88 以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下88 (4.5毫克，38%產率)：MS：556(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.28分鐘。
實例89
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－環丙基六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺54 (88毫克，0.20毫莫耳)、(1－乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.140毫升，0.80毫莫耳)、氰基硼氫化鈉(0.50毫升，1.0N，在四氫呋喃中，0.50毫莫耳)及醋酸(0.36毫升，10%，在甲醇中，0.60毫莫耳)在甲醇(3.0毫升)中之混合物於55℃下加熱過夜。藉反應混合物之預備HPLC單離產物。自所要之溶離份移除溶劑，並使殘留物溶於甲醇中，且施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，及使89 以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下89 (60毫克，62%產率)：MS：476(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.29分鐘。
實例90
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－甲基六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺54 (20毫克，0.046毫莫耳)、甲醛(0.016毫升，在水中之37重量%溶液)、醋酸(0.070毫升，在甲醇中之10%溶液，0.14毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(0.15毫升，1.0N，在四氫呋喃中，0.12毫莫耳)在甲醇(0.5毫升)中之混合物於室溫下攪拌1小時。藉反應混合物之預備HPLC單離產物，並自所要之溶離份移除溶劑。使殘留物溶於甲醇中，且施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，及使90 以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下90 (17毫克，84%產率)：MS：450(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.25分鐘。
實例91
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((1s,4R)－4－(環丙基甲胺基)環己基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將(S)－N－((1,4－順式)－4－胺基環己基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺39 (9.0毫克，0.020毫莫耳)、環丙烷羧醛(0.005毫升，0.067毫莫耳)、醋酸(0.024毫升，在甲醇中之10%溶液，0.040毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(0.040毫升，1.0N，在四氫呋喃中，0.040毫莫耳)在甲醇(0.3毫升)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉反應混合物之預備HPLC單離產物，並自所要之溶離份移除溶劑。使殘留物溶於甲醇中，且施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，及使91 以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下91 (6.2毫克，49%產率)：MS：504(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.33分鐘。
實例92
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－(四氫－2H－哌喃－4－基)六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺54 (65.0毫克，0.15毫莫耳)、四氫－4H－哌喃－4－酮(0.030毫升，0.30毫莫耳)、醋酸(0.18毫升，在甲醇中之10%溶液，0.30毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(0.38毫升，1.0N，在四氫呋喃中，0.38毫莫耳)在甲醇(1.5毫升)中之混合物於室溫下攪拌2天。藉反應混合物之預備HPLC單離產物，並自所要之溶離份移除溶劑。使殘留物溶於甲醇中，且施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，及使92 以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下92 (51毫克，66%產率)：MS：520(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.55分鐘。
實例93
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－(2－甲氧基乙基)六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺54 (44.0毫克，0.10毫莫耳)、2－溴乙基甲基醚(0.028毫升，0.29毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.052毫升，0.30毫莫耳)在甲醇(1.0毫升)中之混合物於80℃下加熱過夜。藉反應混合物之預備HPLC單離產物，並自所要之溶離份移除溶劑。使殘留物溶於甲醇中，且施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，及使93 以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下93 (28毫克，57%產率)：MS：494(M＋H)＋；HPLC滯留時間1.42分鐘。
實例94
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－(2,2,2－三氟乙基)六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺54 (22.0毫克，0.051毫莫耳)、三氟甲烷磺酸(2,2,2－三氟乙基)－苯基錪(22毫克，0.051毫莫耳，Tetrahedron Letters,1994,第35卷,第8015頁)及2,4,6－三甲基吡啶(0.018毫升，0.15毫莫耳)在無水二氯甲烷(0.5毫升)中之混合物，於乾燥氮大氣及室溫下留置攪拌30分鐘。移除溶劑。使殘留物溶於甲醇中，並藉預備之HPLC單離產物。自所要之溶離份移除溶劑後，使殘留物溶於甲醇中，且施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，及使94 以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下94 (5毫克，18%產率)：MS：518(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.50分鐘。
實例95
(R)－3－((S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－5－羧醯胺基)六氫吡啶－1－羧酸甲酯
將(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺54 (44.0毫克，0.10毫莫耳)、氯甲酸甲酯(0.014毫升，0.15毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.035毫升，0.20毫莫耳)在甲醇(1.0毫升)中之混合物於室溫下留置攪拌過夜。藉預備之HPLC單離產物。自所要之溶離份移除溶劑後，使殘留物溶於甲醇中，且施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，及使95 以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下95 (34毫克，68%產率)：MS：494(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.62分鐘。
實例96
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－(2－甲氧基乙醯基)六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺54 (31.0毫克，0.07毫莫耳)與三乙胺(0.020毫升，0.14毫莫耳)在甲醇(1.0毫升)中之混合物於冰浴中冷卻，且逐滴添加2－甲氧基氯化乙醯(0.070毫升，在無水二氯甲烷中之10%溶液，0.08毫莫耳)，並攪拌。1小時後，藉預備之HPLC單離產物。自所要之溶離份移除溶劑後，使殘留物溶於甲醇中，及施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇沖洗，並使96 之自由態鹼以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下96 (34毫克，68%產率)：MS：508(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.74分鐘。
實例97
(S)－N－((R)－1－(2－胺基－2－甲基丙醯基)六氫吡啶－3－基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將PyBOP(44毫克，0.084毫莫耳)添加至(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺54 (31.0毫克，0.07毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.033毫升，0.19毫莫耳)及2－(第三－丁氧羰基胺基)－2－甲基丙酸(17毫克，0.084毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(0.30毫升)中之經攪拌溶液內。將反應物留置攪拌3小時，並藉粗製反應混合物之預備HPLC分離產物。將含有產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，且使產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除，留下1－((R)－3－((S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)四氫吡咯－5－羧醯胺基)六氫吡啶－1－基)－2－甲基－1－酮基丙烷－2－基胺基甲酸第三－丁酯，將其在0℃下以二氯甲烷(1毫升)與三氟醋酸(0.5毫升)之混合物處理1.5小時。移除溶劑，且藉預備之HPLC單離產物。將含有產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上。將其以甲醇洗滌，及使產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下產物97 (18毫克，48%產率)：MS：493(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.46分鐘。
實例98至100
表5 包含實例98 至100 ，其係使用上文實例88 至97 中所述之程序製成。
實例101
((S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)－7－(六氫吡 －1－基甲基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
101A. 2,4－二氯吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －7－羧甲醛
將無水二甲基甲醯胺(1.03毫升，13.3毫莫耳)添加至氯化磷醯(2.47毫升，26.6毫莫耳)在小玻瓶中之冰冷溶液內，並將混合物攪拌直到均勻為止。使其溫熱至室溫，且添加2,4－二氯吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 1B (500毫克，2.66毫莫耳)，及將小玻瓶密封，並在95℃下加熱5小時。於冷卻至室溫後，將反應物慢慢倒入NaHCO3 之飽和水溶液(75毫升)與二氯甲烷(25毫升)之冰冷經攪拌混合物中。分離水相，且以另外之二氯甲烷萃取。使合併之有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，及移除溶劑。徑向展開矽膠層析(以DCM：己烷＝1：1之混合物溶離，接著為3：1)，獲得產物，為固體(371毫克，65%產率)：1 H NMR(CDCl3 )δ 7.08(d,1H,J＝5 Hz),7.54(d,1H,J＝5 Hz),10.49(s,1H).
101B. 2－氯基－4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －7－羧甲醛
將101A (371毫克，1.72毫莫耳)、5－環丙基－1H－吡唑－3－胺(139毫克，1當量)及二異丙基乙胺(0.51毫升，1.7當量)在異丙醇(1.7毫升)中之混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物以二氯甲烷：甲醇＝9：1之混合物稀釋，以水洗滌，並脫水乾燥(Na2 SO4 )。移除溶劑，接著為徑向展開矽膠層析(以含有0至7.5%甲醇之二氯甲烷之混合物階層梯度溶離)，獲得產物，為固體(279毫克，54%產率)：MS：303(M＋H)＋ ；HPLC滯留時間：2.61分鐘(Phenomenex－Luna S10 3.0 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
101C. 4－((2－氯基－4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －7－基)甲基)六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯
將三乙醯氧基硼氫化鈉(88毫克，0.42毫莫耳)添加至101B (97毫克，0.32毫莫耳)、六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(60毫克，0.32毫莫耳)及醋酸(0.024毫升，0.42毫莫耳)在無水二氯乙烷中之經攪拌懸浮液內。0.5小時後，以氫氧化鈉水溶液(3毫升，1.0M)使反應淬滅。以二氯甲烷萃取水相，並使合併之有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，且移除溶劑。徑向展開矽膠層析(以含有0至7.5%甲醇之二氯甲烷之混合物階層梯度溶離)，獲得產物(105毫克，70%產率)：MS：473(M＋H)＋ ；HPLC滯留時間：2.27分鐘(Phenomenex－Luna S10 3.0 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
將4－((2－氯基－4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－7－基)甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯101C (65毫克，0.14毫莫耳)與(S)－四氫吡咯－2－羧醯胺(400毫克，3.5毫莫耳)之混合物在120℃下加熱12小時。粗製反應混合物之預備HPLC，獲得(S)－4－((2－(2－胺甲醯基四氫吡咯－1－基)－4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－7－基)甲基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，將其以二氯甲烷：三氟醋酸＝1：1(2毫升)之混合物處理0.5小時。移除溶劑，並使殘留物溶於甲醇中，且施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體上。使其以甲醇溶離，接著以氨在甲醇中之2N溶液，於移除溶劑後，而得產物101 (24毫克，39%)：MS：451(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.64分鐘(Phenomenex－Luna S10 3.0 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例102至103
表6 包含實例102 至103 ，其係使用上文實例101 中所述之程序製成。
實例104
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
於室溫下，將二異丙基乙胺(0.05毫升，0.3毫莫耳)添加至68A (40毫克，0.11毫莫耳)、5－胺基－2－氟基吡啶(37毫克，0.33毫莫耳)及HATU(50毫克，0.132毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(0.5毫升)中之經攪拌混合物內。將混合物在45℃下加熱18小時。以甲醇稀釋粗製混合物，並藉預備之HPLC單離產物。將含有產物之溶離份施加至MCX藥筒上，然後以甲醇沖洗。使自由態鹼產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離，且溶劑之移除留下產物(9毫克，18%產率)：MS：462(M＋H)＋.
1 H－NMR(CD3 OD,500 MHz,δ)8.23(d,1H,J＝1.8 Hz),7.90(br,1H),7.39(t,1H,J~1.8 Hz),6.95(dd,1H,J＝8.9,2.8 Hz),6.85(dd,1H,J＝4.3,1.2 Hz),6.5o(dd,1H,J＝4.3,2.4 Hz),6.20(br s,1H),3.88(m,1H),3.72(m,1H),2.47(dt,1H,J＝12.5,6.3 Hz),2.20－2.03(m,3H),1.79(m,1H),1.73(s,3H),0.94－0.86(m,2H),0.78－0.68(m,2H).
實例105
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基－N－(噻唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
於室溫下，將二異丙基乙胺(0.095毫升，0.55毫莫耳)添加至68A (40毫克，0.11毫莫耳)、2－胺基噻唑(50毫克，0.5毫莫耳)及HATU(63毫克，0.165毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(0.5毫升)中之經攪拌混合物內。將混合物在45℃下加熱40小時。以甲醇稀釋粗製混合物，並藉預備之HPLC單離產物。將含有產物之溶離份施加至MCX藥筒上，然後以甲醇沖洗。使自由態鹼產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離，且溶劑之移除留下產物(26.2毫克，53%產率)：MS：450(M＋H)＋.
1 H－NMR(CD3 OD,500 MHz,δ)7.37(dd,1H,J＝1.5,2.4 Hz),7.33(d,1H,J＝3.5 Hz),7.06(d,1H,J＝3.5 Hz),6.79(dd,1H,J＝1.5,4.3 Hz),6.46(dd,1H,J＝2.4,4.3 Hz),6.14(br,1H),3.90(m,1H),3.75(dt,1H,J＝10.4,7.2 Hz),2.38(dt,1H,J＝12.5,6.8 Hz),2.14(m,1H),2.05(m,2H),1.87(tt,1H,J＝5.2,8.4 Hz),1.75(s,3H),1.0－0.8(m,4H).
實例106
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基－N－(5－甲基噻唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
於室溫下，將二異丙基乙胺(0.6毫升，3.4毫莫耳)添加至68A (250毫克，0.68毫莫耳)、2－胺基－5－甲基噻唑(388毫克，3.4毫莫耳)及HATU(387毫克，1.02毫莫耳)在無水NMP(3毫升)中之經攪拌混合物內。將混合物在60℃下加熱18小時。添加另外之387毫克HATU與0.6毫升二異丙基乙胺。將混合物於60℃下加熱42小時。以甲醇稀釋粗製混合物，並藉預備之HPLC單離產物。將含有產物之溶離份施加至MCX藥筒上，然後以甲醇沖洗。使自由態鹼產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離，且溶劑之移除留下產物(130.7毫克，41%產率)：MS：464(M＋H)＋.
1 H－NMR(CD3 OD,500 MHz,δ)7.42(dd,1H,J＝1.8,2.5 Hz),6.99(q,1H,J＝1.0 Hz),6.80(dd,1H,J＝1.5,4.3 Hz),6.48(dd,1H,J＝2.5,4.3 Hz),6.13(br,1H),3.91(m,1H),3.75(ddd,1H,J＝10.2,7.3,7.2 Hz),2.40(m,1H),2.37(d,3H,J＝1 Hz)2.19－2.02(m,3H),1.91(tt,1H,J＝8.4,5.2 Hz),1.75(s,3H),1.02－0.82(m,4H).
實例107
(S)－N－(5－氯基噻唑－2－基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
於室溫下，將二異丙基乙胺(1.2毫升，6.8毫莫耳)添加至68A (500毫克，1.36毫莫耳)、2－胺基－5－氯基噻唑(915毫克，6.8毫莫耳)及HATU(774毫克，2.04毫莫耳)在無水NMR(3毫升)中之經攪拌混合物內。將混合物在45℃下加熱18小時。添加另外之774毫克HATU與1.2毫升二異丙基乙胺。將混合物在60℃下加熱42小時。以甲醇稀釋粗製混合物，並藉預備之HPLC單離產物。將含有產物之溶離份施加至MCX藥筒上，然後以甲醇沖洗。使自由態鹼產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離，且溶劑之移除留下產物(104毫克，16%產率)：MS：484(M＋H)＋.
1 H－NMR(CD3 OD,500 MHz,δ)7.39(t,1H,J~1.8 Hz),7.22(s,1H),6.82(dd,1H,J＝1.5,4.3 Hz),6.49(dd,1H,J＝2.5,4.3 Hz),6.14(br,1H),3.91(m,1H),3.75(m,1H),2.38(dt,1H,J＝11.9,7.3 Hz),2.18－2.03(m,3H),1.92(tt,1H,J＝5.2,8.5 Hz),1.75(s,3H),1.05－0.81(m,4H).
實例108
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基－N－(3－甲基異噻唑－5－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
於室溫下，將二異丙基乙胺(0.095毫升，0.55毫莫耳)添加至68A (40毫克，0.11毫莫耳)、5－胺基－3－甲基異噻唑HCl(50毫克，0.33毫莫耳)及HATU(63毫克，0.165毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(0.5毫升)中之經攪拌混合物內。將混合物在45℃下加熱40小時。以甲醇稀釋粗製混合物，並藉預備之HPLC單離產物。將含有產物之溶離份施加至MCX藥筒上，然後以甲醇沖洗。使自由態鹼產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離，且溶劑之移除留下產物(2.8毫克，5.5%產率)：MS：464(M＋H)＋.
1 H－NMR(CD3 OD,500 MHz,δ)7.39(t,1H,J~1.8 Hz),6.82(dd,1H,J＝1.5,4.3 Hz),6.65(s,1H),6.49(dd,1H,J＝2.5,4.3 Hz),6.08(br,1H),3.92(m,1H),3.73(m,1H),2.37(m,1H),2.31(s,3H),2.18－2.00(m,3H),1.90(m,1H),1.78(s,3H),1.02－0.90(m,3H),0.85(m,1H).
實例109
(S)－N－(4－氯基吡啶－3－基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
109A. 使酸68A (8.0克，21.8毫莫耳)溶於100毫升NMP中，並使溶液冷卻至0℃。添加乙基二異丙基胺(26.7毫升，153毫莫耳，7當量)，接著為氯化三甲基乙醯(26.7毫升，87.1毫莫耳，4當量)。移除冰浴，並將溶液於環境溫度下攪拌3小時。將反應容器浸入冰水浴液中，且添加200毫升飽和NaHCO3 水溶液。移除冰浴，及將反應物於環境溫度下攪拌1.5小時，然後轉移至以水與醋酸乙酯裝填之分液漏斗。分離液層，將有機層以飽和NaHCO3 水溶液，接著以0.5M檸檬酸水溶液，然後以NaHCO3 ，接著以鹽水洗滌。以MgSO4 脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，獲得11.86克粗產物，為油狀物，使用之而無需進一步純化。可自乙醚藉結晶單離分析上純之主要異構物。
109B. 於室溫下，將MeMgBr(3M，在醚中，0.3毫升，0.9毫莫耳)添加至4－氯基吡啶－3－胺(142毫克，1.1毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。將醋酸三甲酯109A (47毫克，0.11毫莫耳)在0.5毫升THF中之溶液添加至上述混合物中。1小時後，於室溫下攪拌，添加1.5毫升MeOH中之7M NH3 ，並攪拌20分鐘。以甲醇稀釋粗製混合物，且藉預備之HPLC單離產物。將含有產物之溶離份施加至MCX藥筒上，然後以甲醇沖洗。使自由態鹼產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離，且溶劑之移除留下產物(23毫克，44%產率)：MS：478(M＋H)＋.
1 H－NMR(CD3 OD,500 MHz,δ)8.91(br s,1H),8.22(d,1H,J＝5.5 Hz),7.46(d,1H,J＝5.5 Hz),7.42(t,1H,J~1.8 Hz),6.86(dd,1H,J＝1.2,4.2 Hz),6.51(dd,1H,J＝2.4,4.3 Hz),6.17(br,1H),3.89(m,1H),3.75(m,1H),2.54(ddd,1H,J＝12.1,6.4,6.2 Hz),2.21－2.07(m,3H),1.78(m,1H),1.74(s,3H),0.87(m,2H),0.73(m,1H),0.67(m,1H).
實例110
(S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使胺基吡(317毫克，3.3毫莫耳，4.75當量)溶於10毫升THF中，並使溶液冷卻至－78℃。添加MeMgBr在醚中之溶液(1.0毫升，3M，3.0毫莫耳，4.3當量)，且將混合物在－78℃下攪拌5分鐘。添加醋酸三甲酯中間物109A (已結晶之主要異構物，305毫克，0.70毫莫耳)在10毫升THF中之溶液，及將混合物於－78℃下攪拌3.5小時，然後在－20℃下過夜。添加飽和NH4 Cl水溶液(7毫升)與7毫升NH4 OH水溶液，並將混合物於20℃下攪拌24小時。將混合物倒入以150毫升水與150毫升醋酸乙酯裝填之分液漏斗中，且萃取。以鹽水洗滌有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，梯度液己烷－(EtOAc＋1% Et3 N)3：1至0：1(2.88升，24份溶離份)，接著為預備HPLC。使含有產物之溶離份經過MCX藥筒過濾，並以MeOH中之NH3 溶離產物。蒸發揮發性物質，且自丙酮/水再結晶，獲得183.8毫克結晶(59%產率)。MS：445(M＋H)＋.
1 H－NMR(CD3 OD,300 MHz,δ)9.37(d,1H,J＝1 Hz),8.24(m,2H),7.41(dd,1H,J＝1.7,2.5 Hz),6.82(dd,1H,J＝4.5,1.7 Hz),6.49(dd,1H,J＝4.5,2.5 Hz),6.15(br,1H),3.89(m,1H),3.75(m,1H),2.48(ddd,1H,J＝12.2,6.0,5.7 Hz),2.21－2.03(m,3H),1.84(m,1H),1.74(s,3H),0.99－0.93(m,2H),0.85－0.75(m,2H).
實例111
於室溫下，將MeMgBr(3M，在醚中，0.3毫升，0.9毫莫耳)添加至嘧啶－4－胺(105毫克，1.1毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。將109A (47毫克，0.11毫莫耳)在0.5毫升THF中之溶液添加至上述混合物中。1小時後，在室溫下攪拌，添加1.5毫升MeOH中之7M NH3 ，並攪拌20分鐘。以甲醇稀釋粗製混合物，且藉預備之HPLC單離產物。將含有產物之溶離份施加至MCX藥筒上，然後以甲醇沖洗。使自由態鹼產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離，及溶劑之移除留下產物(4.3毫克，8.8%產率)：MS：445(M＋H)＋.
1 H－NMR(CD3 OD,500 MHz,δ)8.70(d,1H,J＝1.1 Hz),8.56(d,1H,J＝5.9 Hz),8.17(dd,1H,J＝1.1,5.9 Hz),7.41(dd,1H,J＝1.6,2.5 Hz),6.81(dd,1H,J＝1.6,4.6 Hz),6.50(dd,1H,J＝2.5,4.6 Hz),6.13(br,1H),3.88(m,1H),3.77(m,1H),2.43(m,1H),2.18－2.03(m,3H),1.88(tt,1H,J＝5.5,8.2 Hz),1.72(s,3H),1.03－0.75(m,4H).
實例112至163
表7 包含實例112 至115 ；117 至128 ；131 及132 ，其係使用上文實例104 中所述之程序製成。實例116 為存在於上文實例中之副產物。實例129 、130 、133 至155 係使用實例109 中所述之程序製成。實例156 至162 亦顯示於表中。
關於實例104至162之HPLC條件：a： Phenomenex C18 4.6 x 30毫米管柱，2分鐘梯度液，0－100% B，5毫升/分鐘。溶劑A：5% CH3 CN－95% H2 O－10 mM醋酸銨；溶劑B：95% CH3 CN－5% H2 O－10 mM醋酸銨。
b： Phenomenex C18 4.6 x 50毫米管柱，10分鐘梯度液，0－100% B，5毫升/分鐘。溶劑A：10% CH3 OH－90% H2 O－0.1% TFA；溶劑B：90% CH3 OH－10% H2 O－0.1% TFA。
c： Phenomenex C18 4.6 x 30毫米管柱，2分鐘梯度液，0－100% B，5毫升/分鐘。溶劑A：10% CH3 OH－90% H2 O－0.1% TFA；溶劑B：90% CH3 OH－10% H2 O－0.1% TFA。
d： Xterra MS C18 4.6 x 50毫米管柱，10分鐘梯度液，0－100% B，5毫升/分鐘。溶劑A：10% CH3 OH－90% H2 O－0.1% TFA；溶劑B：90% CH3 OH－10% H2 O－0.1% TFA。
e： Phenomenex C18 4.6 x 30毫米管柱，3分鐘梯度液，0－100% B，4毫升/分鐘。溶劑A：10% CH3 OH－90% H2 O－0.1% TFA；溶劑B：90% CH3 OH－10% H2 O－0.1% TFA。
f： Phenomenex C18 4.6 x 30毫米管柱，3分鐘梯度液，0－100% B，5毫升/分鐘。溶劑A：5% CH3 CN－95% H2 O－10 mM醋酸銨；溶劑B：95% CH3 CN－5% H2 O－10 mM醋酸銨。
g： Phenomenex C18 3.0 x 50毫米管柱，10微米，2分鐘梯度液，0－100% B，5毫升/分鐘。溶劑A：10% CH3 OH－90% H2 O－0.1% TFA；溶劑B：90% CH3 OH－10% H2 O－0.1% TFA。
h： Waters Sunfire C18 4.6 x 150毫米管柱，3.5微米，10分鐘梯度液，10－90% B，1毫升/分鐘。溶劑A：5% CH3 CN－95% H2 O－0.1% TFA；溶劑B：90% CH3 CN－10% H2 O－0.1% TFA。
i： Waters Sunfire C18 4.6 x 150毫米管柱，3.5微米，10分鐘梯度液，10－90% B，1毫升/分鐘。溶劑A：5% CH3 CN－95% H2 O－10 mM醋酸銨；溶劑B：90% CH3 CN－10% H2 O－10 mM醋酸銨。
j： Phenomenex C18 4.6 x 50毫米管柱，2分鐘梯度液，0－100% B，5毫升/分鐘。溶劑A：5% CH3 CN－95% H2 O－10 mM醋酸銨；溶劑B：95% CH3 CN－5% H2 O－10 mM醋酸銨。
k： 管柱Phenomenex－Luna 4.6 x 50毫米S10，4分鐘梯度液，0－100% B，4毫升/分鐘。溶劑A：10%甲醇－90%水－0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇－10%水－0.1% TFA。
l： 管柱Phenomenex－Luna 3.0 x 50毫米S10，2分鐘梯度液，0－100% B，4毫升/分鐘。溶劑A：10%甲醇－90%水－0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇－10%水－0.1% TFA。
實例163
(S)－1－(4－(3－環丙基－1H－吡唑－5－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4,4－二甲基－N－((R)－1－甲基六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
163A.(S)－5－酮基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯
於0℃下，於(S)－5－酮基四氫吡咯－2－羧酸乙酯(20克，0.127莫耳)與二碳酸二－第三－丁酯(30.5克，0.14莫耳)在乙腈(150毫升)中之溶液內，添加4－(二甲胺基)吡啶(1.55克，0.013莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並於真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化(30% EtOAc/己烷)，獲得163A (32.5克，100%)，為油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ,400 M Hz)δ 4.58(1H,dd,J＝3.0,9.5 Hz),4.22(2H,q,J＝7.3 Hz),2.56－2.66(1H,m),2.48(1H,ddd,J＝3.8,9.6,13.1 Hz),2.25－2.35(1H,m),1.97－2.04(1H,m),1.48(9H,s)及1.28(3H,t,J＝7.3 Hz).
163B.(S)－4,4－二甲基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯
(S)－4,4－二甲基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯係根據J.Org.Chem.,59 ,1994 ,4327－4331中所述之程序，製自(S)－5－酮基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯。
163C.(S)－4,4－二甲基四氫吡咯－2－羧酸
於(S)－4,4－二甲基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯(1.0克，3.7毫莫耳)在MeOH/H2 O/THF(20/15/10毫升)中之溶液內，添加氫氧化鋰單水合物(0.78克，18.5毫莫耳)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，且使所形成之殘留物以磷酸酸化至pH 3。將水層以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。蒸發濾液，以獲得粗產物(0.82克，91%)。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 4.21(m,1H),3.24－3.29(m,1H),3.11－3.14(m,1H),2.08(m,1H),1.75(m,1H),1.40(s,9H),1.1l(s,3H)及1.04(s,3H).
使得自上文之粗製物質溶於二氯甲烷(30毫升)中，並添加三氟醋酸(5毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。於濃縮至乾涸後，使殘留物通過MCX藥筒，使藥筒以氨在甲醇中之2N溶液溶離，且移除溶劑，獲得(163C )，為固體(450毫克，93%)。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 3.28(m,1H),3.11(m,1H),2.24－2.30(m,1H),1.95－2.00(m,1H),1.17(s,3H)及1.16(s,3H).
163D.(S)－4,4－二甲基－5－酮基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯
(S)－4,4－二甲基－5－酮基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯(163D )係根據J.Org.Chem.,59 ,1994 ,4327－4331中所述之程序，製自(S)－5－酮基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯。
163E. 2,4,4－三甲基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯
於(S)－4,4－二甲基－5－酮基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯(163D )(10克，0.035莫耳)在無水THF(60毫升)中之已在－78℃及氮氣下攪拌之溶液內，添加六甲基二矽氮化鋰在THF中之1M溶液(38.5毫升，0.038莫耳)。將混合物於－78℃下攪拌30分鐘，添加THF(5毫升)中之碘甲烷(5.4克，0.038莫耳)，然後，將混合物攪拌1小時，溫熱至室溫，並持續再攪拌3小時。以飽和氯化銨溶液使反應混合物淬滅，並以CH2 Cl2 (3 x 100毫升)萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化(10－20% EtOAc/己烷)，獲得(163E )(8.2克，72%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400 M Hz)δ 4.17(2H,q,J＝7.2 Hz),2.12(1H,d,J＝13.6 Hz),1.84(1H,d,J＝13.6 Hz),1.68(3H,s),1.48(9H,s),1.24(3H,t,J＝7.2 Hz),1.25(3H,s)及1.22(3H,s).13 C NMR(CDCl3 ,100 MHz)δ 179.00,173.41,149.65,83.51,62.61,61.61,45.62,40.96,27.95(3C),27.51,26.75,25.06及14.06.
163F. 2,4,4－三甲基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯
於－78℃及氮氣下，將三乙基硼氫化鋰在THF中之1.0M溶液(36毫升，0.036莫耳)添加至2,4,4－三甲基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯(163E )(9克，0.031莫耳)在THF(60毫升)中之溶液內。2小時後，以飽和NaHCO3 (20毫升)使反應混合物淬滅，並溫熱至0℃。添加H2 O2 溶液(30%，8毫升)，且將混合物在0℃下攪拌30分鐘。於真空中移除有機溶劑，並以CH2 Cl2 (3 x 100毫升)萃取水層。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使用此粗產物，無需進一步純化。
使得自上文之粗產物與三乙基矽烷(3.65克，0.032莫耳)在CH2 Cl2 (50毫升)中之溶液冷卻至－78℃。並於氮氣下逐滴添加三氟化硼醚化物(4.54克，0.032莫耳)。30分鐘後，添加3.65克三乙基矽烷與4.54克三氟化硼醚化物，且將所形成之混合物在－78℃下攪拌2小時。以飽和NaHCO3 溶液使反應混合物淬滅，以CH2 Cl2 (3 x 100毫升)萃取，及以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，並藉急驟式層析純化(20% EtOAc/己烷)，產生2,4,4－三甲基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯(163F )(5.65克，62%)。
163G. 2,4,4－三甲基四氫吡咯－2－羧酸
於2,4,4－三甲基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－乙酯(5克，0.018莫耳)在MeOH(15毫升)中之溶液內，添加水(10毫升)中之NaOH(2.1克，0.053莫耳)。將反應混合物在45℃下加熱過夜。於濃縮後，使殘留物以磷酸酸化至pH 3。以EtOAc萃取水層，將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。蒸發濾液，而得固體，將其使用於下一步驟而無需分離。
使得自上文之粗製酸溶於二氯甲烷(40毫升)中，添加三氟醋酸(5毫升)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物，使殘留物通過MCX藥筒，且以氨在甲醇中之2N溶液溶離，及移除溶劑，獲得(163G )(2.17克，79%)，為固體。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 3.14(1H,d,J＝11.6 Hz),3.01(1H,d,J＝11.6 Hz),2.37(1H,d,J＝13.6 Hz),1.75(1H,d,J＝13.2 Hz),1.55(3H,s),1.15(3H,s)及1.10(3H,s).13 C NMR(CD3 OD,100 MHz)δ 177.56,71.68,57.92,51.50,40.15,27.41,26.86及24.63.
163H. 1－(4－(3－環丙基－1H－吡唑－5－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2,4,4－三甲基四氫吡咯－2－羧酸
使2,4,4－三甲基四氫吡咯－2－羧酸鹽酸鹽163G (500毫克，2.58毫莫耳)溶於NMP(3毫升)中。添加1C (160毫克，0.57毫莫耳)與第三－丁醇鉀(565毫克，5.03毫莫耳)，並將混合物在微波中，於200℃下加熱20小時。於冷卻至室溫後，使粗產物藉預備之HPLC純化，獲得化合物163H (146毫克，65%)。MS：396(M＋H)＋；HPLC滯留時間：3.57分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，4分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
163I.(R)－1－甲基六氫吡啶－3－胺
於0℃下，將氰基硼氫化鈉(4.51克，0.075莫耳)以部份方式添加至(R)－六氫吡啶－3－基胺基甲酸第三－丁酯(10克，0.05莫耳)、30%甲醛水溶液(7.5毫升)及甲醇(75毫升)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並於真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯與水中。在萃取後，將有機層以水、鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中濃縮，獲得N－甲基化合物，為油狀物，將其直接使用無需進一步純化。於先前所獲得之粗製物質在甲醇中之溶液(60毫升)內，添加4N HCl二氧陸圜(10毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。於真空中濃縮後，以醚研製殘留物。將所形成之沉澱物過濾，且以冰冷甲醇洗滌，而得標題化合物，為固體(4.01克，72%)。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 3.54(1H,m),2.81(1H,m),2.62(1H,m),2.23(3H,s),1.97(1H,m),1.67－1.87(3H,m),1.56－1.61(1H,m),1.41(9H,s),1.15－1.42(1H,m).
於室溫下，將二異丙基乙胺(509毫克，3.95毫莫耳)添加至(S)－1－(4－(3－環丙基－1H－吡唑－5－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－4,4－二甲基四氫吡咯－2－羧酸(163H )(300毫克，0.79毫莫耳)、(R)－1－甲基六氫吡啶－3－胺(221毫克，1.58毫莫耳)及1－羥基苯并三唑(130毫克，0.95毫莫耳)、N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基－碳化二亞胺鹽酸鹽(455毫克，2.37毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(3毫升)中之混合物內。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使粗產物藉預備之HPLC純化。將含有產物之溶離份施加至MCX藥筒上，然後以甲醇沖洗。使自由態鹼以氨在甲醇中之2N溶液溶離，及移除溶劑，獲得(163 )(150毫克，40%產率)：MS：478(M＋H)＋ HPLC滯留時間：2.62分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例164
(S)－1－(4－(3－環丙基－1H－吡唑－5－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－環丙基六氫吡啶－3－基)－4,4－二甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
164A.
(R)－1－環丙基六氫吡啶－3－胺係使用關於實例163I 所述之類似方法製成。
(S)－1－(4－(3－環丙基－1H－吡唑－5－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－N－((R)－1－環丙基六氫吡啶－3－基)－4,4－二甲基四氫吡咯－2－羧醯胺係使用如關於化合物(163 )所述之相同程序製成。MS：478(M＋H)＋ HPLC滯留時間：2.62分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例165
(S)－1－(4－(3－環丙基－1H－吡唑－5－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－2,4,4－三甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
(S)－1－(4－(3－環丙基－1H－吡唑－5－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－2,4,4－三甲基四氫吡咯－2－羧醯胺係使用如關於104 所述之相同方法製成。將外消旋混合物藉由SFC chiralcel OD－H管柱分離，4.6 x 250毫米，5微米，歷經10分鐘。收集具有t＝6.77分鐘之溶離份。
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 8.17(1H,s),7.82(1H,m),7.41(1H,m),6.91－6.94(1H,m),6.86(1H,m),6.49－6.51(1H,m),6.03(1H,s),3.48－3.55(2H,m),2.48(1H,d,J＝13.3 Hz),1.99(1H,d,J＝13.1 Hz),1.71(3H,s),1.64(1H,m),1.18(3H,s),1.16(3H,s),0.78－0.82(2H,m),0.78(1H,m)及0.57(1H,m).
HPLC滯留時間＝20.22分鐘(Waters Xterra管柱，4.6 x 150毫米，3.5微米，歷經30分鐘)。MS：490(M＋H)＋ HPLC滯留時間：3.29分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
關於實例166至225、240至240A、244至246及251至317之分析HPLC條件LC/MS分析： 所有LC/MS數據(除非另有指明)係於搭配Micro－Mass正離子質譜儀之Shimadzu HPLC上獲得，使用Phenomenex－Luna 4.6 x 50毫米10微米管柱，在4毫升/分鐘流率下，及線性梯度液從100% A(10%甲醇－90%水－0.1% TFA)至100% B(90%甲醇－10%水－0.1% TFA)，歷經3分鐘。UV偵測係於無論是220或254毫微米下進行。得自此LC/MS數據之滯留時間係被報告為LC/MS滯留時間＝x分鐘。
預備之逆相(RP)HPLC： 其係使用Waters Atlantis 30 x 100毫米5微米管柱或Phenomenex－Luna 30 x 100毫米10微米管柱，以線性梯度溶離進行，使用所述比例之溶劑A(10%甲醇－90%水－0.1% TFA)與溶劑B(90%甲醇－10%水－0.1% TFA)，歷經所述之時期(典型上為10－13分鐘)，使用無論是35或36毫升/分鐘流率。典型實例係具有線性梯度從15% B(85% A)至90% B(10% A)，歷經12分鐘。UV偵測係於254毫微米下進行。
數種最後產物係以其自由態鹼單離，其方式是使得自預備HPLC純化之適當溶離份(使用上述方法)通過1克(20 cc)或6克(35 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒。以HPLC甲醇之溶離係用以在藥筒上濃縮產物，並移除TFA。隨後以甲醇中之2.0M NH3 (Aldrich)溶離，接著為蒸發，獲得最後產物之自由態鹼。
預備與分析正相矽膠層析： 預備矽膠層析係於Biotage HorizonTM HPFCTM 系統(除非另有指明)上進行，使用Biotage市購可得之預填充藥筒(FLASH 25＋TM ，FLASH 40＋TM ，FLASH 65iTM 藥筒)，使用Biotage手冊中關於適當藥筒所建議之條件(流率，試樣裝填量，管柱體積大小，所收集之溶離份大小等)。溶離溶劑與梯度液條件係經改變，且係描述於下文引述之可適用實例中。分析溶離份之純度，藉由矽膠薄層層析法(TLC)，使用供薄層層析法用之Merck KGaA矽膠60 F254 預先塗覆之板(2.5 x 7.5公分，250微米厚度)，購自VWR科學。藉由無論是UV或適當染色(意即I2 )技術，使化合物呈現在此等TLC板。
在下文實例中，分析逆相HPLC滯留時間係於Shimadzu HPLC系統上獲得，使用一或多種下述方法(除非另有指明)：方法A： Waters X－Terra HPLC管柱，4.6 x 150毫米，3.5微米，1毫升/分鐘流率，線性梯度液，從95% A(95：5水：CH3 CN，10 mM NH4 OAc，pH 6.8)/5% B(90：10 CH3 CN：水，10 mM NH4 OAc，pH 6.8)至100% B，歷經15分鐘。UV偵測係在254毫微米下進行。
方法B： Phenomenex Gemini HPLC管柱，4.6 x 150毫米，5微米，1毫升/分鐘流率，線性梯度液，從95% A(95：5水：CH3 CN，10 mM NH4 OAc，pH 6.8)/5% B(90：10 CH3 CN：水，10 mM NH4 OAc，pH 6.8)至100% B，歷經15分鐘。UV偵測係在254毫微米下進行。
方法C： Waters X－Bridge HPLC管柱，4.6 x 150毫米，5微米，1毫升/分鐘流率，線性梯度液，從95% A(95：5水：CH3 CN，10 mM NH4 OAc，pH 6.8)/5% B(90：10 CH3 CN：水，10 mM NH4 OAc，pH 6.8)至100% B，歷經20分鐘。UV偵測係在254毫微米下進行。
方法D： Phenomenex Luna HPLC管柱，4.6 x 150毫米，5微米，1.5毫升/分鐘流率，線性梯度液從100% A(90：10 HPLC水：甲醇，0.1% TFA)/0% B(90：10 HPLC甲醇：水，0.1% TFA)至100% B，歷經15分鐘。UV偵測係在254毫微米下進行。
方法E： Waters X－Terra HPLC管柱4.6 x 150毫米，3.5微米，1毫升/分鐘流率，線性梯度液，從95% A(95：5水：CH3 CN，10 mM NH4 HCO3 － ，pH 7.8)/5% B(90：10 CH3 CN：水，10 mM NH4 HCO3 － ，pH 7.8)至100% B，歷經20分鐘。UV偵測係在254毫微米下進行。得自分析HPLC數據(方法A－E)之滯留時間係以分鐘報告。
方法F： Waters Atlantis C18 HPLC管柱，4.6 x 150毫米，3微米，1毫升/分鐘流率，線性梯度液，從95% A(95：5水：CH3 CN，10 mM NH4 OAc，pH 6.8)/5% B(90：10 CH3 CN：水，10 mM NH4 OAc，pH 6.8)至100% B，歷經30分鐘。UV偵測係在254毫微米下進行。
實例166
(S)－3－(2－(2－(噻唑－2－基胺甲醯基)四氫吡咯－1－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－基胺基)－1H－吡唑－5－羧醯胺
166A. 3－胺基－1H－吡唑－5－羧酸鈉鹽
於3－硝基－1H－吡唑－5－羧酸(6克，38.2毫莫耳)在甲醇(300毫升)中之經攪拌溶液內，在氮氣下，添加750毫克Pearlman氏觸媒與750毫克DeGussa觸媒。將反應物以氮沖洗，然後以氫滌氣，並將其在1大氣壓氫下攪拌16小時。反應係藉由LC/MS監測，而當完成時，以氮充分沖洗，及添加38.2毫升1.0M NaOH。經過矽藻土床濾出觸媒，及真空中移除溶劑，以定量產率獲得標題化合物：MS：255(2M＋H)＋ ；LC/MS滯留時間＝0.18分鐘(Phenomenex－Luna 4.6 x 50毫米，10微米管柱，5毫升/分鐘之流率，及線性梯度液，從100% A(10%甲醇－90%水－0.1% TFA)至40% B(90%甲醇－10%水－0.1% TFA)，歷經3分鐘)。
166B. 3－(2－氯基吡咯并[1,2f][1,2,4]三 －4－基胺基)－1H－吡唑－5－羧酸鈉鹽
於得自1B 之化合物(2.4克，12.7毫莫耳)在異丙醇(120毫升)中之經攪拌溶液內，添加已溶於HPLC水(60毫升)中之166A (2.04克，13.7毫莫耳)之溶液，接著為N,N－二異丙基乙胺(4.4毫升，25.4毫莫耳)。將所形成之溶液在室溫下攪拌18小時。使反應物於－20℃下冷卻，歷經30分鐘。藉過濾收集固體，然後在真空中乾燥18小時，而得標題化合物(2.0克，53%)，為固體：MS：279,281(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.11分鐘；1 H NMR(d6－DMSO)δ 12.62(br s,1H),11.12(br s,1H),7.72(s,1H)；7.39(br s,1H),6.81(s,1H),6.69(s,1H).
166C. 3－(2－氯基吡咯并[1,2f][1,2,4]三 －4－基胺基)－1H－吡唑－5－羧醯胺
於得自166B 之物質(9.5克，31.56毫莫耳)在無水DMF(70毫升)中之經攪拌溶液內，添加氯化銨(17克，315.6毫莫耳)與1－羥基苯并三唑水合物(4.3克，31.56毫莫耳)，並將所形成之懸浮液以氮沖洗，且將其在室溫下攪拌15分鐘。添加1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(12.1克，63.12毫莫耳)與N,N－二異丙基乙胺(110毫升，631毫莫耳)，並以氮沖洗反應物，且將其在室溫下攪拌過夜。LC/MS顯示起始物質與所要產物之混合物。添加另外之1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3克，15.65毫莫耳)、氯化銨(4.25克，79.4毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(28毫升，158毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌16小時。LC/MS顯示反應已完成。濾出不溶性物質，且以150毫升DMF洗滌，及在真空中移除溶劑，而得油。添加HPLC級水(475毫升)，並形成沉澱物，將其藉過濾收集，以少量水洗滌，及於真空中乾燥，而得標題化合物(7.75克，88%)，為固體。MS：278,280(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.88分鐘；1 H NMR(d6－DMSO)：δ 13.32(s,1H),11.14(s,1H),8.08(s,1H),7.77(s,1H),7.51(s,1H),7.43－7.13(m,2H),6.72(s,1H).
166D.(S)－1－(4－(5－胺甲醯基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
於得自166C 之物質(550毫克，1.98毫莫耳)在無水NMP(15毫升)中之經攪拌溶液內，添加先前已經以5M NaOH(9毫升，45毫莫耳)處理以形成其鈉鹽之(S)－四氫吡咯－2－羧酸(7.4克，64毫莫耳)之溶液。然後添加N,N－二異丙基乙胺(345微升，1.98毫莫耳)，並將反應物以氮沖洗，且在壓力瓶中加熱至100℃，歷經24小時。使產物藉預備之HPLC純化(使用5%溶劑B至100%溶劑B，歷經11分鐘)，並使所要含有產物之溶離份在Speed Vac上濃縮，而得485毫克(69%)標題化合物，為固體：MS：357(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.98分鐘。
於得自166D 之物質(28毫克，0.078毫莫耳)在無水N,N－二甲基甲醯胺(1.1毫升)中之經攪拌溶液內，添加2－胺基噻唑(23.5毫克，0.234毫莫耳)與1－羥基苯并三唑水合物(4毫克，0.03毫莫耳)。將溶液以氮沖洗，並添加六氟磷酸苯并三唑－1－基－氧基－參－四氫吡咯并－鏻(89毫克，0.172毫莫耳)與N,N－二異丙基乙胺(824微升，0.473毫莫耳)，且將所形成之溶液在室溫下攪拌6小時，然後加熱50℃，歷經1小時。使產物藉預備之HPLC純化(使用0%溶劑B至100%溶劑B，歷經11分鐘)，並將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物166 ，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，使用上文所述之一般方法，獲得9.6毫克固體，為對掌異構物之混合物：MS：439(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.07分鐘；HPLC(方法D)滯留時間＝13.2分鐘。
實例167至178
表8 包含實例167 至178 ，其係使用實例166E 中所述之程序製成。應注意的是，1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽與六氟磷酸苯并三唑－1－基－氧基－參－四氫吡咯并－鏻可交換使用；1－羥基苯并三唑水合物與1－羥基－7－氮苯并三唑可交換使用；DMF與NMP可交換使用；及N－甲基嗎福啉與N,N－二異丙基乙胺可交換使用。
註：於實例167 至178 中，化合物為TFA鹽，及對掌異構物之混合物，且係藉預備層析溶離份在真空中之蒸發而獲得。(#)HPLC方法(＊ )HPLC滯留時間(&)LC/MS(M＋H) ＋
實例179
(S)－1－(4－(5－胺甲醯基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸
於經火焰乾燥之100毫升壓力瓶中，在氮氣下，添加(S)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸(7.4克，57.4毫莫耳)、第三－丁醇鉀(6.24克，55.6毫莫耳)及13.6毫升無水1－甲基－2－四氫吡咯酮。將所形成之粉紅色懸浮液以氮沖洗，磁攪拌，及音振，直到幾乎所有固體已溶解為止。然後添加得自166C 之化合物(1.4克，4.97毫莫耳)，接著為N,N－二異丙基乙胺(866微升，4.97毫莫耳)，並將所形成之溶液以氮沖洗，然後加熱至155℃，歷經72小時。使產物藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至90%溶劑B，歷經10分鐘)，且濃縮所要之含有產物之溶離份，而得1.2克(66%)標題化合物，為固體：MS：371(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.25分鐘；HPLC(方法A)滯留時間6.2分鐘。
實例180至190
表9 包含實例180 至190 ，其係使用實例166E 中所述之程序製成。
註：於下述實例中，1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽與六氟磷酸苯并三唑－1－基－氧基－參－四氫吡咯并－鏻及1－羥基－7－氮苯并三唑可交換使用；DMF與NMP可交換使用，且N－甲基嗎福啉與N,N－二異丙基乙胺可交換使用。(#)HPLC方法(＊ )HPLC滯留時間(&)LC/MS(M＋H) ＋
實例191
191A. 2－氯－N－(5－環丁基－1H－吡唑－3－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－胺
使5－環丁基－1H－吡唑－3－胺(參閱J.Med.Chem.,2001 ,44(26),4628－4660)(89毫克，0.65毫莫耳)溶於異丙醇(2－3毫升)中，然後添加N,N－二異丙基乙胺(174微升，1.0毫莫耳)，接著為得自1B 之化合物(85毫克，0.45毫莫耳)。然後，將反應混合物於室溫下攪拌22小時，並藉過濾收集固體沉澱物，以數毫升冷異丙醇洗滌，及在真空中乾燥，而得106毫克(81.5%)標題化合物，為固體：MS：289,291(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.02分鐘；HPLC(方法D)滯留時間15.35分鐘。
191B.(S)－1－(4－(5－環丁基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
於無水20毫升小玻瓶中，在氮氣下，添加得自191A 之物質(45毫克，0.156毫莫耳)與(S)－四氫吡咯－2－羧醯胺(89毫克，0.78毫莫耳)。將小玻瓶密封，且不含溶劑加熱至95℃，歷經72小時。使產物藉預備之HPLC純化(使用5%溶劑B至100%溶劑B，歷經11分鐘)，且將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，使用上文所述之一般方法，獲得36毫克標題化合物之自由態鹼，為固體：MS：367(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.58分鐘；HPLC(方法D)滯留時間＝12.43分鐘。
實例192
(R)－1－(4－(5－環丁基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
於無水20毫升小玻瓶中，在氮氣下，添加得自191A 之物質(45毫克，0.156毫莫耳)與(R)－四氫吡咯－2－羧醯胺(89毫克，0.78毫莫耳)。將小玻瓶密封，且不含溶劑加熱至95℃，歷經72小時。使產物藉預備之HPLC純化(使用5%溶劑B至100%溶劑B，歷經11分鐘)，並將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，使用上文所述之一般方法，獲得50毫克標題化合物之自由態鹼，為固體：MS：367(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.59分鐘；HPLC(方法D)滯留時間＝12.61分鐘。
實例193
193A. 1－(3－(2－氯基吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－基胺基)－1H－吡唑－5－基)環丙醇
使用191A 中所述之方法，使異丙醇(15毫升)中之1－(3－胺基－1H－吡唑－5－基)環丙醇(參閱J.Med.Chem.,2001 ,44 (26),4628－4660，關於相關之程序)(288毫克，2.07毫莫耳)與得自1B 之物質(300.1毫克，1.60毫莫耳)反應。於真空中蒸發溶劑，並使殘留物溶於二氯甲烷中，且藉矽膠層析純化，使用Biotage儀器(參閱上文關於一般細節)與Flash 25＋M藥筒，使用100%二氯甲烷至10－12%甲醇中之2M氨：88－90%二氯甲烷之梯度液，歷經12份管柱體積。使所要含產物溶離份在真空中蒸發，而得148.5毫克(32%)標題化合物，為固體；MS：291,293(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.41分鐘。
193B.(S)－1－(4－(5－(1－羥基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
於得自193A 之物質(190毫克，0.65毫莫耳)在無水NMP(3.5毫升)中之經攪拌溶液內，添加(S)－四氫吡咯－2－羧酸(647毫克，5.62毫莫耳)在5M NaOH(1.1毫升，5.5毫莫耳)中之溶液。然後添加N－甲基嗎福啉(142微升，1.29毫莫耳)，並以氮沖洗反應物。接著，將小玻瓶密封，且加熱至100℃，歷經24小時。將產物藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至100%溶劑B，歷經12分鐘)，並使所要之含有產物之溶離份在真空中濃縮，獲得65.2毫克(27%)標題化合物：MS：370(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.66分鐘。
193C.(S)－1－(4－(5－(1－羥基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(噻唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
於得自193B 之物質(36.5毫克，0.099毫莫耳)在無水NMP(1毫升)中之經攪拌溶液內，添加2－胺基噻唑(29.7毫克，0.297毫莫耳)與1－羥基苯并三唑水合物(6.7毫克，0.05毫莫耳)。將溶液以氮沖洗，並添加1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(38毫克，0.198毫莫耳)與N－甲基嗎福啉(824微升，0.469毫莫耳)。將所形成之溶液在室溫下攪拌18小時，且使產物藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至100%溶劑B，歷經12分鐘)。在真空中濃縮所要之含有產物之溶離份，獲得22.9毫克標題化合物，為其TFA鹽，且為對掌異構物之混合物：MS：452(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.01分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝11.87分鐘。
實例194
(S)－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
194A. 2－氯－N－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－胺
將5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－胺(參閱J.Med.Chem.,2001 ,44(26),4628－4660，關於有關聯之程序)(1.31克，9.56毫莫耳)，使用191A 中所述之程序，以得自1B 之化合物(1.5克，7.98毫莫耳)處理，而得標題化合物(2.31克，100%)，為固體。MS：289,291(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.64分鐘。
194B.(S)－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
於得自194A 之物質(870毫克，3.0毫莫耳)在無水NMP(17毫升)中之經攪拌溶液內，添加(S)－四氫吡咯－2－羧酸(4.2克，36.4毫莫耳)在5M NaOH(6.9毫升，34.5毫莫耳)中之溶液。將反應物以氮沖洗，密封，並加熱至135℃，歷經18小時。將粗製反應混合物倒入水(225毫升)與二氯甲烷(150毫升)中。移除有機層，且將水層以1.0N HCl水溶液(40毫升，40毫莫耳)處理，並以醋酸乙酯(2 x 300毫升)萃取。合併醋酸乙酯層，以水(2 x 30毫升)與鹽水(30毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。在真空中濃縮，獲得標題化合物(1.34克)，為固體；MS：368(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.37分鐘。
將含有得自194B 之化合物(573毫克，1.56毫莫耳)、(R)－3－胺基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(407毫克，2.03毫莫耳)及1－羥基苯并三唑水合物(158毫克，1.17毫莫耳)之小玻瓶，以THF(11毫升)與N－甲基嗎福啉(893微升，8.12毫莫耳)處理，接著以1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(538毫克，2.81毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時，並蒸發揮發性物質。使所形成之固體溶於二氯甲烷(15毫升)中，添加三氟醋酸(4毫升)，且將所形成之溶液在室溫下攪拌45分鐘。使產物藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至80%溶劑B，歷經10分鐘)，並將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用三個1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，使用上文所述之一般方法，而得標題化合物(194 )(510毫克，73%)，為固體：MS：450(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.01分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝10.8分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.40－7.32(m,1H),6.87－6.78(m,1H),6.53－6.31(m,2H),4.55－4.44(m,1H),3.87－3.70(m,2H),3.64－3.50(m,1H),2.99－2.89(m,1H),2.85－2.75(m,1H),2.52－2.34(m,2H),2.31－2.20(m,1H),2.18－2.08(m,1H),2.05－1.92(m,2H),1.76－1.65(m,1H),1.62－1.51(m,1H),1.46(s,3H),1.44－1.26(m,2H),1.04－0.95(m,2H),0.84－0.74(m,2H).
實例195
(S)－N－((R)－1－(環丙基甲基)六氫吡啶－3－基)－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
於得自194C 之物質(60毫克，0.134毫莫耳)在甲醇(2.5毫升)中之溶液內，添加冰醋酸(6微升)與環丙烷羧甲醛(47微升，0.63毫莫耳)。添加氰基硼氫化鈉(1.0M，在THF中，536微升，0.536毫莫耳)，並使所形成之溶液在室溫下靜置30分鐘。使產物藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至80%溶劑B，歷經11分鐘)，且將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，使用上文所述之一般方法，而得64毫克(96%)標題化合物：MS：504(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.08分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝12.2分鐘。
實例196
(S)－N－((R)－1－環丙基六氫吡啶－3－基)－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
於得自194C 之化合物(60毫克，0.134毫莫耳)在甲醇(2.5毫升)中之溶液內，添加冰醋酸(6微升)與(1－乙氧基環丙基氧基)三甲基矽烷(148微升，0.74毫莫耳)。然後添加氰基硼氫化鈉(1.0M，在THF中，536微升，0.536毫莫耳)，並將所形成之溶液在48℃下加熱過夜。使產物藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至80%溶劑B，歷經11分鐘)，且將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，使用上文所述之一般方法，獲得48.1毫克(73%)標題化合物，為固體：MS：490(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.06分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝13.0分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.38(brs,1H),6.88－6.80(m,1H),6.56－6.40(m,2H),4.61－4.47(m,1H),3.92－3.83(m,1H),3.77－3.65(m,1H),3.62－3.50(m,1H),2.78－1.83(m,8H),1.62－1.21(m,8H),1.05－0.91(m,2H),0.85－0.69(m,2H),0.45－0.30(m,2H),0.28－0.11(m,2H).
實例197
(S)－2－甲基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(噻唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
197A.(S)－2－甲基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
於得自194A 之物質(400毫克，1.38毫莫耳)在無水NMP(17毫升)中之溶液內，添加(S)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸(2.15克，16.6毫莫耳)在5M NaOH(3.22毫升，16.11毫莫耳)中之溶液。將所形成之溶液加熱至155℃，歷經50小時。將反應物倒入水(85毫升)中，並以二氯甲烷(65毫升)萃取。拋棄有機層，且使水層以1N HCl酸化至最後pH值為2－3，然後以醋酸乙酯(3 x 75毫升)萃取。合併有機層，以水(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。在真空中蒸發，獲得粗製標題化合物，為油狀物：MS：382(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.45分鐘。
將含有得自197A 之化合物(66毫克)、2－胺基噻唑(173毫克)及1－羥基苯并三唑水合物(26毫克)之小玻瓶，以NMP(1毫升)、N－甲基嗎福啉(101微升)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40毫克)相繼處理。將反應物在55℃下加熱9小時，然後藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至95%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上文所述之一般方法，而得6.0毫克標題化合物(197)，為固體：MS：464(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.62分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝13.7分鐘。
實例198
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟－N－(噻唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
198A.(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡咯－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸
將得自1C 之物質(1.77克，6.43毫莫耳)與(2S,4R－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸(1.989克，14.9毫莫耳)之混合物，在48毫升壓力瓶中，以NMP(20毫升)處理，接著以N,N－二異丙基乙胺(1.43毫升，8.20毫莫耳)。然後，於此經攪拌混合物中，添加5M NaOH(2.88毫升，14.4毫莫耳)。將反應物以氮沖洗，密封，並在115℃下加熱45小時，於135℃下24小時，及最後在117℃下15小時。將粗製反應混合物倒入水(300毫升)與二氯甲烷(200毫升)中。移除有機層，並以另外之二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取水層。將水層以1.0N HCl水溶液(18－20毫升)處理至pH 2－3，並以醋酸乙酯(2 x 400毫升)萃取。合併醋酸乙酯層，以水(2 x 50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。在真空中濃縮，獲得標題化合物(1.97克)，為固體，藉HPLC其係為70%純，並以本身使用於下文所述之反應；MS：372(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.83分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝6.8分鐘；300 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.38(s,1H),6.91－6.81(m,1H),6.52－6.44(m,1H),6.34(s,1H),5.41(d,1H,J＝53.4 Hz),4.73(t,1H,J＝8.1 Hz),4.14－3.70(m,2H),2.87－2.64(m,1H),2.44－2.21(m,1H),2.00－1.86(m,1H),1.06－0.92(m,2H),0.88－0.72(m,2H).
將含有得自198A 之化合物(415毫克)、2－胺基噻唑(780毫克)及1－羥基苯并三唑水合物(146毫克)之小玻瓶，以NMP(8毫升)、N－甲基嗎福啉(640微升)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(365毫克)相繼處理。將反應物在室溫下攪拌2小時，於48℃下加熱16小時，然後藉預備之HPLC純化(使用20%溶劑B至86%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用兩個1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上文所述之一般方法，而得181.5毫克純標題化合物(198) (36%)，為固體：MS：454(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.6分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝12.5分鐘。
實例199
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將含有得自198A 之化合物(147毫克)、(R)－3－胺基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(105毫克)及1－羥基－7－氮苯并三唑(40毫克)之小玻瓶，以THF(3毫升)與N－甲基嗎福啉(225微升)處理，接著以1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(130毫克)。將反應物在室溫下攪拌1.5－2小時，並蒸發揮發性物質。使所形成之固體溶於二氯甲烷(3毫升)中，添加三氟醋酸(3毫升)，且將所形成之溶液在室溫下攪拌45分鐘。使產物藉預備之HPLC純化(使用20%溶劑B至80%溶劑B，歷經12分鐘)，及將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用三個1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，使用上文所述之一般方法，而得33毫克標題化合物，為固體：MS：454(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間1.94分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝15.3分鐘。
實例200
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－(環丙基甲基)六氫吡啶－3－基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧醯胺
使用實例195 中所述之方法。以化合物199(13毫克，0.029毫莫耳)開始，接著為預備之HPLC(15%溶劑B至90%溶劑B，歷經11分鐘)，並將所要之含有產物之溶離份以1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，使用上文所述之一般方法，處理成其自由態鹼，獲得10.5毫克(72%)純標題化合物，為固體：MS：508(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.3分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝16.5分鐘。
實例201
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－環丙基六氫吡啶－3－基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧醯胺
使用實例196 中所述之方法。以實例199 (13毫克，0.029毫莫耳)開始，接著以預備HPLC(15%溶劑B至90%溶劑B，歷經11分鐘)，並將所要之含有產物之溶離份，以1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，使用上文所述之一般方法，處理成其自由態鹼，獲得9.8毫克(69%)純標題化合物：MS：494(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.96分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝15.34分鐘。
實例202
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將得自198A 之化合物(777毫克)、2－氟基－5－胺基吡啶(2.35克)及1－羥基苯并三唑水合物(256毫克)，以NMP(10毫升)、N－甲基嗎福啉(2.1毫升)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(777毫克)相繼處理。將反應物於室溫下攪拌16小時，然後藉預備之HPLC純化(使用14%溶劑B至82%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用兩個6克(35 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上文所述之一般方法，而得374.4毫克純標題化合物(38.4%)，為固體：MS：466(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.85分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝11.16分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.24(s,1H),8.01(brs,1H),7.36(s,1H),7.01－6.93(m,1H),6.87－6.78(m,1H),6.47(s,1H),6.33(brs,1H),5.40(d,1H,J＝53.7 Hz),4.77(t,1H),4.28－4.11(m,1H),3.95－3.76(m,1H),2.79－2.62(m,1H),2.46－2.27(m,1H),1.87－1.73(m,1H),0.97－0.84(m,2H),0.77－0.61(m,2H).
實例203
(2S,4R)－N－(4－氯基吡啶－3－基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧醯胺
203A.(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸甲酯
於化合物198A (2.21克，4.7毫莫耳)在40毫升甲醇中之溶液內，添加1－羥基苯并三唑(1.08克，8毫莫耳)、N－甲基嗎福啉(1.76毫升，16毫莫耳)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.53克，8毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌。在全部時間4小時後，使混合物濃縮，溶於醋酸乙酯中，以飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將產物於Horizon Biotage系統上藉層析純化，使用40－M藥筒(以95%二氯甲烷＋5%醋酸乙酯調節)，並以二氯甲烷中之5%醋酸乙酯至100%醋酸乙酯之梯度液溶離。單離997.8毫克標題化合物。LCMS m/e＝385,[M＋H]＋,滯留時間1.45分鐘。
使3－胺基－4－氯－吡啶(142毫克，1.1毫莫耳)溶於5毫升THF中，並冷卻至0℃。添加異丙基氯化鎂之溶液(2M，在THF中，0.5毫升，1.0毫莫耳)，且將混合物攪拌5分鐘。然後添加化合物203A 之溶液(37毫克，0.095毫莫耳，在5毫升中)。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著於環境溫度下1小時。將反應容器短暫地浸入丙酮/乾冰浴中，及藉由添加1毫升三氟醋酸與5毫升甲醇之混合物使反應淬滅。於蒸發揮發性物質後，使產物藉預備之HPLC純化。將含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters Oasis MCX萃取藥筒，按照上文所述之一般方法，而得18.0毫克純標題化合物，為淡褐色固體。LCMS m/e＝482([M＋H]＋)，滯留時間1.20分鐘於Phenomenex 10u，4.6 x 50毫米管柱，從水中之5% CH3 CN至95% CH3 CN＋5%水之梯度液，歷經2分鐘，以10 mM NH4 OAc緩衝。分析HPLC滯留時間4.95分鐘，於Waters Sunfire C18 4.6 x 150毫米管柱3.5微米上，5分鐘梯度液，10－90% B，1毫升/分鐘流率。溶劑A：5% CH3 CN－95% H2 O－0.1% TFA；溶劑B：90% CH3 CN－10% H2 O－0.1% TFA。
實例204至206
表10 包含實例204 至206 ，其係使用關於實例203 所述之程序自203A開始，並使用適當雜芳基胺而製成。LCMS(a)與分析HPLC(b)之條件係如實例203 中所述。
實例207
3－(2－((2S,4R)－4－氟基－2－(噻唑－2－基胺甲醯基)四氫吡咯－1－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－基胺基)－1H－吡唑－5－羧醯胺
207A.(2S,4R)－1－(4－(5－胺甲醯基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸
將得自166C 之物質(91.1毫克，0.328毫莫耳)與(2S,4R－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸(253毫克，1.90毫莫耳)之混合物，以NMP(2毫升)，接著以5M NaOH(304微升，1.52毫莫耳)處理。將反應物以氮沖洗，密封，並在112℃下加熱5天。將粗製反應混合物藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至100%溶劑B，歷經11分鐘)。使所要之含有產物之溶離份在真空中濃縮，而得74.4毫克標題化合物(可能為TFA鹽)；MS：375(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.45分鐘。
將含有得自207A 之化合物(74.4毫克)、2－胺基噻唑(144毫克)及1－羥基苯并三唑水合物(44毫克)之小玻瓶，以DMF(2毫升)、1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(188毫克)及N－甲基嗎福啉(250微升)相繼處理。將反應物在室溫下攪拌16小時，然後藉預備之HPLC純化(使用5%溶劑B至85%溶劑B，歷經12分鐘)，獲得純標題化合物207 ；MS：457(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.41分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝12.49分鐘。
實例208
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧醯胺
208A.(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧酸
將得自1C 之物質(7.06克，25.7毫莫耳)與(2S,4S)－4－羥基四氫吡咯－2－羧酸(24.3克，185毫莫耳)之混合物，在350毫升壓力瓶中，以NMP(100毫升)處理。然後，於此經攪拌混合物中，添加5M NaOH(36.8毫升，184毫莫耳)與N,N－二異丙基乙胺(5.0毫升，28.7毫莫耳)，並將反應物以氮沖洗，密封，及於133℃下加熱24小時。使粗製反應混合物冷卻至室溫，然後倒入水(500毫升)與二氯甲烷(350毫升)中。以另外之水(1 x 100毫升)萃取有機層。將合併之水層以1.0N HCl水溶液(194毫升)慢慢處理至pH 2－3，而得沉澱物，將其過濾，以水(2 x 50毫升)洗滌，並在高真空及30℃下乾燥24小時，而得4.20克90%純標題化合物，為固體。接著，將水濾液以醋酸乙酯萃取，與2%甲醇(2 x 500毫升)混合。以水(75毫升)洗滌有機層，及過濾，以移除沉澱產物，使其在真空中乾燥，而得1.98克另外之95%純標題化合物。最後，使合併之有機層慢慢蒸發成總體積為約50－75毫升，且過濾，而得2.36克>95%純標題化合物，為固體。標題化合物之合併重量為8.54克(90%)；MS：370(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.94分鐘；500 MHz1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.17(brs,2H),10.19(s,1H),7.38(s,1H),7.07(s,1H),6.47－6.31(m,2H),4.96(brs,1H),4.51(brs,1H),4.39－4.29(m,1H),3.72(brs,1H),3.50－3.08(m,1H),2.57－2.38(m,1H),2.01－1.91(m,1H),1.90－1.78(m,1H),0.97－0.86(m,2H),0.83－0.69(m,2H).
208B.(1S,4R)－5－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－氧－5－氮雙環并[2.2.1]庚－3－酮
將得自208A 之化合物(4.20克，11.4毫莫耳)與1－羥基苯并三唑水合物(500毫克)之混合物，以THF(400毫升)、N－甲基嗎福啉(3.80毫升)相繼處理，接著最後添加1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.20克)，將反應物在室溫下攪拌10分鐘，然後於氮氣下加熱至回流，歷經1小時。蒸發揮發性物質，並使粗製物質溶於醋酸乙酯(800毫升)與水(600毫升)中。將有機層以水(2 x 100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。在真空中濃縮，獲得1.89克標題化合物，為固體，藉由LC/MS其係為89%純，並按下文所述直接使用無需進一步純化：MS：352(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.11分鐘。300 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.48－7.38(m,1H),6.97－6.84(m,1H),6.68－6.42(m,2H),5.26(brs,1H),4.91－4.84(m,1H),3.79(d,1H,J＝10.8 Hz),3.54(d,1H,J＝10.8 Hz),2.46－2.16(m,2H),2.00－1.89(m,1H),1.04－0.91(m,2H),0.85－0.77(m,2H)；IR(KBr)1789公分－1 .
將2－氟基－5－胺基吡啶(382毫克，3.41毫莫耳)在THF(2毫升)中之冷溶液，於氮氣下，以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；1.62毫升，3.24毫莫耳)慢慢處理，並漩渦打轉。10－15分鐘後，添加208B 之化合物(0.357毫莫耳)，且於氮氣下，使混合物迅速漩渦打轉。在室溫下40分鐘後，添加TFA(260微升，3.4毫莫耳)在甲醇(8毫升)中之溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至81%溶劑B，歷經12分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上文所述之一般方法，獲得106.1毫克純標題化合物208 (64%，歷經2個步驟)，為固體：MS：464(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.57分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝11.35分鐘；300 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.32(brs,1H),8.04(brs,1H),7.42(brs,1H),7.00(dd,1H,J＝2,9,8.8 Hz),6.91－6.82(m,1H),6.55－6.45(m,1H),6.34(brs,1H),4.81－4.68(m,1H),4.63－4.49(m,1H),3.82－3.67(m,2H),2.71－2.44(m,1H),2.42－2.26(m,1H),1.95－1.73(m,1H),1.02－0.84(m,2H),0.80－0.58(m,2H).
實例209
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用208C 中所述之方法，但以2－胺基吡取代2－氟基－5－胺基吡啶，使得自208B 之化合物(0.326毫莫耳)轉化成102毫克(70%，歷經2個步驟)純標題化合物，為固體。預備HPLC純化係具有梯度液，使用15%溶劑B至83%溶劑B，歷經12分鐘：MS：447(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.1分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝9.97分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 9.45(s,1H),8.26(s,2H),7.41(brs,1H),6.94－6.77(m,1H),6.49(brs,1H),6.31(brs,1H),4.80－4.64(m,1H),4.62－4.44(m,1H),3.91－3.60(m,2H),2.68－2.47(m,1H),2.42－2.27(m,1H),1.92－1.67(m,1H),1.02－0.85(m,2H),0.82－0.61(m,2H).
實例210
(2S,4S)－N－(4－氯基吡啶－3－基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧醯胺
使用208 C中所述之方法，但以3－胺基－4－氯吡啶取代2－氟基－5－胺基吡啶，使得自208B 之化合物(0.236毫莫耳)轉化成69毫克(61%，歷經2個步驟)純標題化合物，為固體。預備HPLC純化具有梯度液(使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經12分鐘)：MS：480,482(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.07分鐘。
實例211
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基－N－(吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用208C 中所述之方法，但以3－胺基吡啶取代2－氟基－5－胺基吡啶，使實例208B (0.241毫莫耳)轉化成61毫克(57%，歷經2個步驟)純標題化合物，為固體。預備HPLC純化具有梯度液(使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經11分鐘)：MS：446(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.84分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝8.61分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.69(s,1H),8.30－8.12(m,1H),7.98,(brs,1H),7.39(s,1H),7.36－7.27(m,1H),6.84(brs,1H),6.47(s,1H),6.32(brs,1H),4.77－4.65(m,1H),4.62－4.42(m,1H),3.73(s,2H),2.65－2.43(m,1H),2.41－2.23(m,1H),1.90－1.68(m,1H),1.00－0.80(m,2H),0.77－0.53(m,2H).
實例212
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基－N－(3－甲基異噻唑－5－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用208C 中所述之方法，但以5－胺基－3－甲基－異噻唑鹽酸鹽取代2－氟基－5－胺基吡啶(使用所添加異丙基氯化鎂量之兩倍，以負責HCl鹽之中和作用)，使得自208B 之化合物(0.241毫莫耳)轉化成62.8毫克(56%，歷經2個步驟)純標題化合物，為固體。預備HPLC純化具有梯度液(使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經11分鐘)：MS：466(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.07分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝10.48分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.39(s,1H),6.92－6.77(m,1H),6.69(s,1H),6.48(brs,1H),6.18(brs,1H),4.97－4.68(m,1H),4.53(brs,1H),3.81－3.64(m,2H),2.59－2.43(m,1H),2.40－2.21(m,1H),2.35(s,3H),1.89－1.75(m,1H),1.04－0.85(m,2H),0.80－0.62(m,2H).
實例213
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基－N－(噻唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將得自208A 之化合物(228毫克，0.617毫莫耳)與1－羥基苯并三唑水合物(75毫克)之混合物，以THF(8毫升)、N－甲基嗎福啉(205微升)相繼處理，接著最後添加1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(196毫克)。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後在50℃下2小時。其係稱為反應物"A"。在另一個小玻瓶中，2－胺基噻唑(370毫克，3.69毫莫耳)在THF(3毫升)中之冷溶液係於氮氣下製成。接著，將此溶液以溴化乙基鎂(1.0M，在THF中；3.1毫升，3.1毫莫耳)慢慢處理，並漩渦打轉。5分鐘後，將此溶液添加至上述反應物"A"小玻瓶中，並使混合物於氮氣下迅速漩渦打轉。25分鐘後，添加NMP(3毫升)，且將混合物在室溫下攪拌1.5小時，冷卻至－20℃，及以TFA(290微升，3.8毫莫耳)使反應淬滅。然後，使反應混合物藉預備之HPLC純化(使用14%溶劑B至83%溶劑B，歷經12分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用兩個一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上文所述之一般方法，獲得140.8毫克純標題化合物(51%，歷經2個步驟)，為固體：MS：452(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.16分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝11.06分鐘；300 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.40－7.36(m,1H),7.35(d,1H,J＝3.35 Hz),7.08(d,1H,J＝3.35 Hz),6.83－6.80(m,1H),6.48－6.44(m,1H),6.24(brs,1H),4.92－4.73(m,1H),4.53(brs,1H),3.84－3.68(m,2H),2.59－2.47(m,1H),2.33(d,1H,J＝13.7 Hz),1.82(brs,1H),0.95－0.88(m,2H),0.79－0.69(m,2H).
實例214
(2S,4S)－N－(5－氯基噻唑－2－基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧醯胺
使用208C 中所述之方法，但以2－胺基－5－氯基噻唑鹽酸鹽取代2－氟基－5－胺基吡啶(使用所添加異丙基氯化鎂量之兩倍，以負責HCl鹽之中和作用)，使得自208B 之化合物(4.52毫莫耳)轉化成108毫克(40%，歷經2個步驟)純標題化合物，為固體。預備HPLC純化具有梯度液(使用17%溶劑B至89%溶劑B，歷經12分鐘)：MS：488,486(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.53分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝12.3分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.39(brs,1H),7.25－7.24(m,1H),6.84(brs,1H),6.48(brs,1H),6.23(brs,1H),4.80(d,1H,J＝9.8 Hz),4.53(brs,1H),3.79－3.70(m,2H),2.58－2.48(m,1H),2.31(d,1H,J＝13.7 Hz),1.84(brs,1H),0.98－0.90(m,2H),0.79－0.70(m,2H).
實例215
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(環丙基磺醯基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧醯胺
使用208C 中所述之方法，但以環丙基磺醯胺取代2－氟基－5－胺基吡啶，使得自208B 之化合物(0.127毫莫耳)轉化成43.3毫克(72%，歷經2個步驟)標題化合物，為固體。預備HPLC純化具有梯度液，使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經11分鐘：MS：473(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.96分鐘；HPLC(方法E)滯留時間＝9.06分鐘；400 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.41－7.30(m,1H),6.89－6.70(m,1H),6.51－6.38(m,1H),6.23(brs,1H),4.60－4.49(m,1H),4.47－4.38(m,1H),3.80－3.64(m,2H),2.87－2.71(m,1H),2.58－2.43(m,1H),2.23－2.10(m,1H),2.00－1.84(m,1H),1.12－0.88(m,4H),0.84－0.65(m,4H).
實例216
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基－N－(噻唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
216A.(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧酸
將得自1C 之物質(1.114克，4.05毫莫耳)與(2S,4R)－4－羥基四氫吡咯－2－羧酸(6.46克，49.3毫莫耳)之混合物，在48毫升壓力瓶中，以NMP(23毫升)處理。然後，於此經攪拌混合物中，添加5M NaOH(9.4毫升，47毫莫耳)，並以氮沖洗反應物，密封，且在135℃下加熱23小時。將粗製反應混合物倒入水(300毫升)與二氯甲烷(200毫升)中。移除有機層，並將水層以1.0N HCl水溶液(50毫升)處理至pH 2－3，獲得沉澱物。添加醋酸乙酯(350毫升)，且沉澱物溶解。將有機層以水(2 x 30毫升)與鹽水(75毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。在真空中濃縮，獲得標題化合物(1.51克，100%)，為固體(81%純，藉HPLC)。將此物質以本身使用，如下文所述：MS：370(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.27分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝5.33分鐘。
將含有得自216A 之化合物(227毫克)、2－胺基噻唑(480毫克)及1－羥基苯并三唑水合物(107毫克)之小玻瓶，相繼以NMP(3.5毫升)、N－甲基嗎福啉(615微升)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(240毫克)處理。將反應物在室溫下攪拌20小時，然後於50℃下60小時。使產物藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經12分鐘)，獲得61.0毫克(22%)標題化合物216 ，為固體；MS：452(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.8分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝8.84分鐘；300 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.41(d,1H,J＝3.7 Hz),7.38－7.34(m,1H),7.11(d,1H,J＝3.7 Hz),6.84－6.80(m,1H),6.50－6.45(m,1H),6.29(brs,1H),4.99－4.78(m,1H),4.64－4.52(m,1H),3.97－3.88(m,1H),3.86－3.77(m,1H),2.49－2.21(m,2H),1.93－1.77(m,1H),1.01－0.88(m,2H),0.83－0.69(m,2H).
實例217
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧醯胺
將含有得自216A 之化合物(103毫克)、2－氟基－5－胺基吡啶(237毫克)及1－羥基苯并三唑水合物(38毫克)之小玻瓶，相繼以NMP(2.5毫升)、N－甲基嗎福啉(330微升)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(130毫克)處理。將反應物在室溫下攪拌18小時，並於48℃下攪拌3小時。使產物藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經12分鐘)，獲得32.3毫克(25%)標題化合物，為固體；MS：464(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.25分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝10.62分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.24(s,1H),8.00(brs,1H),7.36(brs,1H),6.99－6.94(m,1H),6.85－6.80(m,1H),6.46(brs,1H),6.35(brs,1H),4.79－4.73(m,1H),4.59－4.54(m,1H),3.90－3.81(m,1H),3.80－3.72(m,1H),2.44－2.25(m,2H),1.84－1.79(m,1H),0.94－0.83(m,2H),0.76－0.61(m,2H).
實例218
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基－N－(噻唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
218A.(2S,4R)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸鹽酸鹽
將(2S,4R)－1－(第三－丁氧羰基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧酸(25.6克，111毫莫耳)之經攪拌溶液，於氮氣下，以氫化鈉(9.3克，388毫莫耳)與碘化甲烷(31.5克，222毫莫耳)處理，使用類似J.Med.Chem.1988,31,875中所發表關於CBZ類似物之程序，惟回流係進行16小時。然後，使此烷基化作用反應之粗製萃取產物(2S,4R)－1－(第三－丁氧羰基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸溶於二氯甲烷(200毫升)中，冷卻至0℃，以二氧陸圜中之4N HCl(100毫升)處理，接著在室溫下攪拌過夜。於－20℃下再冷卻3小時後，藉過濾收集沉澱物，以乙醚洗滌，並在真空中乾燥，獲得18.5克(92%)(2S,4R)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸之純單HCl鹽：MS：146(M＋H)＋ ；1 H NMR(d6－DMSO)δ 14.02(brs,1H),10.30(brs,1H),8.98(brs,1H),4.33－4.22(m,1H),4.10(brs,1H),3.43－3.34(m,1H),3.24(s,3H),3.26－3.19(m,1H),2.45－2.36(m,1H),2.10－2.00(m,1H)；[α]22 D －29.7(CH3 OH).
218B.(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸
將得自1C 之化合物(2.0克，7.3毫莫耳)與(2S,4R)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸．HCl鹽218A (8.07克，44.4毫莫耳)之混合物，在150毫升壓力瓶中，以NMP(50毫升)，接著以5M NaOH(17.4毫升，87毫莫耳)處理。然後，添加N,N－二異丙基乙胺(1.53毫升，8.8毫莫耳)，並將此經攪拌混合物以氮沖洗，密封，及在135℃下加熱26小時。使粗製反應混合物冷卻，並倒入水(500毫升)與二氯甲烷(500毫升)中。移除有機層，並以另外之二氯甲烷(1 x 100毫升)萃取水層。以水(150毫升)萃取合併之二氯甲烷層，接著，使合併之水層以1.0N HCl(47毫升)酸化至pH 2－3，及以醋酸乙酯(600毫升)萃取。將醋酸乙酯層以水(1 x 100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，並脫水乾燥(Na2 SO4 )。使萃液在真空中濃縮至體積為約25毫升，然後，慢慢添加至經迅速攪拌乙醚(220毫升)中，獲得沉澱物。過濾，並於真空中乾燥，獲得1.50克標題化合物(54%)，為固體，其係為>95%純，藉HPLC：MS：384(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.14分鐘。
將含有得自218B 之化合物(30毫克，0.078毫莫耳)、2－胺基噻唑(78毫克)及1－羥基苯并三唑水合物(11.6毫克)之小玻瓶，相繼以NMP(2毫升)、1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(18毫克)，然後以N,N－甲基嗎福啉(51微升)處理。將反應物於室溫下攪拌18小時，接著藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至80%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物218，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，獲得12毫克純標題化合物(33%)，為固體；MS：466(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.23分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝10.04分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.39(d,1H,J＝3.7 Hz),7.34(brs,1H),7.09(d,1H,J＝3.7 Hz),6.83－6.78(m,1H),6.47－6.43(m,1H),6.28(brs,1H),4.85－4.75(m,1H),4.20－4.13(m,1H),3.95－3.89(m,1H),3.88－3.81(m,1H),3.38(s,3H),2.55－2.46(m,1H),2.32－2.24(m,1H),1.86－1.78(m,1H),0.97－0.87(m,2H),0.78－0.69(m,2H).
實例219
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧醯胺
將含有得自218B 之化合物(34毫克，0.089毫莫耳)、2－氟基－5－胺基吡啶(99毫克)及1－羥基苯并三唑水合物(13毫克)之小玻瓶，相繼以NMP(1.5毫升)、1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(20毫克)，然後以N,N－甲基嗎福啉(58微升)處理。將反應物於室溫下攪拌18小時，接著藉預備之HPLC純化(使用17%溶劑B至77%溶劑B，歷經12分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，獲得26毫克純標題化合物(61%)，為固體；MS：478(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.21分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝9.85分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.24(brs,1H),8.00(brs,1H),7.36(brs,1H),6.97(dd,1H,J＝8.85,2.75 Hz),6.85－6.81(m,1H),6.50－6.44(m,1H),6.32(brs,1H),4.73－4.67(m,1H),4.23－4.16(m,1H),3.93－3.87(m,1H),3.85－3.78(m,1H),3.39(s,3H),2.51－2.41(m,1H),2.37－2.27(m,1H),1.84－1.75(m,1H),0.93－0.85(m,2H),0.72－0.63(m,2H).
實例220
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－羥基－4－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
220A.(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基－4－甲基四氫吡咯－2－羧酸
將得自1C 之物質(300毫克，1.09毫莫耳)與3.38毫莫耳(2S,4S)－4－羥基－4－甲基四氫吡咯－2－羧酸．TFA鹽[製自(S)－1－(第三－丁氧羰基)－4－酮基四氫吡咯－2－羧酸與溴化甲基鎂(3M，在乙醚中)，使用類似J.Med.Chem.1988,31 ,1148中所發表關於其相應CBZ類似物與苯基溴化鎂之程序。以二氯甲烷中之TFA移除N－Boc基團，接著濃縮，並於真空中乾燥至恒重]之混合物，在38毫升壓力瓶中，以NMP(8毫升)，接著以N,N－二異丙基乙胺(1.14毫升，6.54毫莫耳)處理。然後，於此經攪拌混合物中，添加5M NaOH(1.28毫升，6.4毫莫耳)。以氮沖洗反應物，密封，並在135℃下加熱24小時，添加另外之5M NaOH(0.8毫升)，接著，將混合物在135℃下加熱36小時。使粗製反應混合物藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至100%溶劑B，歷經11分鐘)，並使所要之含有產物之溶離份在真空中部份濃縮，且以醋酸乙酯(2 x 85毫升)萃取，獲得236毫克(56%)標題化合物，為固體：MS：384(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.1分鐘；400 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.54－7.48(m,1H),7.06－7.00(m,1H),6.62－6.56(m,1H),6.11(brs,1H),4.69(dd,1H,J＝9.1,3.0 Hz),3.72－3.66(m,1H),3.59－3.53(m,1H),2.44－2.28(m,2H),2.01－1.91(m,1H),1.45(s,3H),1.09－1.04(m,2H),0.85－0.81(m,2H).
220B.(1S,4R)－5－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－1－甲基－2－氧－5－氮雙環并[2.2.1]庚－3－酮
將得自220A 之化合物(36.7毫克，0.096毫莫耳)與1－羥基苯并三唑水合物(14毫克)之混合物，相繼以NMP(1.5毫升)、N－甲基嗎福啉(58微升)處理，接著，最後添加1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22毫克)。將反應物在室溫下攪拌16小時，然後藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至100%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，獲得15.2毫克純標題化合物(43%)，為固體；MS：366(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.19分鐘。
使用類似208C 中所述之程序，使220B 之化合物(16.3毫克，0.045毫莫耳)轉變成純標題化合物。預備HPLC純化係使用包含15%溶劑B至85%溶劑B之梯度液，歷經11分鐘。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，獲得11.8毫克(55%)純標題化合物220 ，為固體：MS：478(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.23分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝12.93分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.30(s,1H),8.03(brs,1H),7.39(s,1H),6.97(dd,1H,J＝8.9,2.8 Hz),6.86－6.82(m,1H),6.50－6.45(m,1H),6.30(brs,1H),4.76－4.69(m,1H),3.76－3.67(m,1H),3.58－3.52(m,1H),2.46－2.37(m,1H),2.36－2.29(m,1H),1.85－1.76(m,1H),1.47(s,3H),0.92－0.86(m,2H),0.75－0.59(m,2H).
實例221
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基－4－甲基－N－(噻唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將得自220A 之化合物(30毫克，0.078毫莫耳)與1－羥基苯并三唑水合物(11.6毫克)之混合物，相繼以THF(1.1毫升)、N－甲基嗎福啉(43微升)處理，接著，最後添加1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(18毫克)。將反應物於室溫下攪拌1小時。其係稱為反應物"A"。於另一個小玻瓶中，在氮氣下製備2－胺基噻唑(196毫克，1.96毫莫耳)在THF(1毫升)中之冷溶液。然後，將此溶液慢慢以溴化乙基鎂(1.0M，在THF中；1.57毫升，1.57毫莫耳)處理，並漩渦打轉。10分鐘後，將此溶液添加至上述反應物"A"小玻瓶中，並將混合物於氮氣下迅速漩渦打轉。30分鐘後，添加TFA(121微升)在甲醇(5毫升)中之溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得14.8毫克純標題化合物(41%，歷經2個步驟)，為固體：MS：466(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.22分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝15.15分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.41－7.37(m,1H),7.36－7.33(m,1H),7.10－7.06(m,1H),6.85－6.80(m,1H),6.49－6.45(m,1H),6.23(brs,1H),4.85－4.78(m,1H),3.80－3.71(m,1H),3.57－3.52(m,1H),2.46－2.38(m,1H),2.35－2.29(m,1H),1.86－1.78(m,1H),1.45(brs,3H),0.95－0.88(m,2H),0.78－0.68(m,2H).
實例222
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－(1,3－二酮基異吲哚啉－2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
於得自實例217 之化合物(79.6毫克，0.172毫莫耳)、鄰苯二甲醯亞胺(68.1毫克)及三苯膦(145.7毫克)在無水THF(3.4毫升)中之經磁攪拌懸浮液內，添加偶氮二羧酸二異丙酯(106微升)。將反應物在室溫下攪拌45分鐘，以水使反應淬滅，然後藉預備之HPLC純化(使用20%溶劑B至100%溶劑B，歷經15分鐘)。將含有此實例產物之溶離份之四分之三按下文實例223 中所述處理。使所要之含有產物之溶離份之四分之一在真空中蒸發，而得2.5毫克純標題化合物(為TFA鹽)，為固體：MS：593(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.59分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.34(brs,1H),8.12－8.05(m,1H),7.90－7.85(m,2H),7.84－7.78(m,2H),7.48－7.44(m,1H),7.03－6.98(m,1H),6.97－6.92(m,1H),6.59－6.53(m,1H),6.18(s,1H),5.10－5.01(m,1H),4.79－4.72(m,1H),4.31－4.21(m,2H),3.01－2.92(m,1H),2.85－2.78(m,1H),1.93－1.84(m,1H),1.03－0.95(m,2H),0.80－0.73(m,2H).
實例223
(2S,4S)－4－胺基－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將含有上文實例222 產物之溶離份之四分之三施加至一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，獲得約15毫升在甲醇中2M氨溶離劑之溶液。然後，將此溶液以肼水合物(300微升)處理，於室溫下攪拌14小時，並藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經12分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得3.8毫克純標題化合物，為固體：MS：463(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.88分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝9.76分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.26(s,1H),8.05(brs,1H),7.36(brs,1H),6.98(dd,1H,8.9,3.1 Hz),6.86－6.81(m,1H),6.49－6.45(m,1H),6.29(brs,1H),4.70－4.63(m,1H),3.95－3.87(m,1H),3.74－3.65(m,1H),3.61－3.53(m,1H),2.68－2.60(m,1H),2.13－2.06(m,1H),1.83－1.74(m,1H),0.92－0.85(m,2H),0.70－0.64(m,2H).
實例224
(2S,4S)－4－壘氮基－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
224A.(2S,4S)－4－壘氮基－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
使(2S,4S)－Boc－4－疊氮基脯胺酸(1.0克，3.90毫莫耳)之溶液溶於二氯甲烷(20毫升)中，並以TFA(約5毫升)處理。將溶液在室溫下攪拌1.5小時，於48毫升壓力瓶內，在真空中蒸發，然後於高真空下乾燥過夜，獲得漿液。在其中添加1C 之化合物(300毫克，1.09毫莫耳)、NMP(4.5毫升)、N,N－二異丙基乙胺(1.5毫升，8.6毫莫耳)及5M NaOH(2.2毫升，11毫莫耳)。將反應物以氮沖洗，密封，並加熱至130℃，歷經3小時，然後於108℃下117小時。使產物藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至85%溶劑B，歷經11分鐘)，並使所要之含有產物之溶離份在真空中部份濃縮，且以醋酸乙酯萃取，接著在真空中蒸發，獲得217毫克(50%)標題化合物，藉HPLC其係為70%純，並如下文所述直接使用：MS：395(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.25分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝9.88分鐘。
使用實例219 中所述之程序，使224A 之化合物(75毫克)與2－氟基－5－胺基吡啶(191毫克)轉變成標題化合物224 ，接著藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經12分鐘)。將所要之含有產物之溶離份使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法進行，而得9.9毫克標題化合物(11%)，以其自由態鹼獲得，為固體，藉分析HPLC其係為91%純：MS：489(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.41分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝14.31分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.29(brs,1H),8.01(brs,1H),7.42(brs,1H),6.99(dd,1H,J＝8.9,2.8 Hz),6.89－6.85(m,1H),6.52－6.48(m,1H),6.28(brs,1H),4.76－4.71(m,1H),4.50－4.45(m,1H),3.86－3.80(m,1H),3.77－3.72(m,1H),2.66－2.58(m,1H),2.50－2.43(m,1H),1.80－1.73(m,1H),0.91－0.81(m,2H),0.71－0.65(m,1H),0.59－0.50(m,1H).
實例225
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－(二甲胺基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
225A.(2S,4S)－4－(二甲胺基)四氫吡咯－2－羧酸
於(S)－4－酮基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－甲酯(Boc－Pro(4－酮基)－OMe；2.42克，9.95毫莫耳)之經攪拌溶液中，在氮氣下，添加二甲胺(2.0M，在THF中；13毫升，26毫莫耳)與冰醋酸(950毫克，16毫莫耳)。於此溶液中，添加氰基硼氫化鈉(1.0M，在THF中；21毫升，21毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌1小時。然後，添加另外之二甲胺(2.0M，在THF中；10毫升，20毫莫耳)，將反應物於室溫下攪拌1小時，及在真空中蒸發。將所形成之粗製固體以醋酸乙酯(250毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)及水(50毫升)煮解。將醋酸乙酯層以水(30毫升)與鹽水(125毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中蒸發，獲得2.49克漿液。使此物質溶於二氧陸圜(65毫升)與水(30毫升)中，並以2M氫氧化鈉水溶液(9.5毫升，19毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，於真空中蒸發至乾涸，然後在高真空下乾燥30分鐘。將所形成之物質以二氯甲烷(60毫升)處理，並慢慢添加TFA(約30毫升)。使反應混合物於室溫下靜置1小時，在真空中濃縮，及進一步於高真空下乾燥，獲得11.2克粗製標題化合物之黏稠漿液。使漿液溶於甲醇(30毫升)中，以N,N－二異丙基乙胺(2.0毫升)處理，在48毫升壓力瓶中蒸發，在高真空下乾燥2小時，接著直接使用：MS：159(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝0.23分鐘。(Phenomenex－Luna 4.6 x 50毫米10微米管柱，流率4毫升/分鐘，及線性梯度液從100% A(10%甲醇－90%水－0.1% TFA)至10% B(90%甲醇－10%水－0.1% TFA)，歷經4分鐘)。
225B.(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－(二甲胺基)四氫吡咯－2－羧酸
將得自225A (2S,4S)－4－(二甲胺基)四氫吡咯－2－羧酸之粗製物質之全部量(最高9.95毫莫耳)在48毫升壓力瓶中，以(15毫升)與N,N－二異丙基乙胺(2.0毫升，11.5毫莫耳)處理。然後，於此經攪拌混合物中，添加5M NaOH(8.0毫升，40毫莫耳)，接著為得自1C 之物質(414毫克，1.51毫莫耳)。將反應物以氮沖洗，密封，並於120℃下加熱44小時。使粗製反應混合物冷卻至室溫，以數毫升甲醇處理，經過矽藻土過濾，然後，經過Supelco 10克DSC－18藥筒過濾，使用一些甲醇，以洗滌得自藥筒之物質。使溶液部份蒸發，接著藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至100%溶劑B，歷經11分鐘)。使所要之含有產物之溶離份在真空中濃縮，而得238.7毫克(39.9%)標題化合物(>90%純)，為固體；MS 397(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.58 HPLC(方法A)滯留時間＝10.00分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.45－7.41(m,1H),6.93－6.88(m,1H),6.57－6.52(m,1H),6.26(s,1H),4.72－4.67(m,1H),4.27－4.21(m,1H),4.03－3.95(m,1H),3.82－3.75(m,1H),3.01(s,6H),3.05－2.92(m,1H),2.38－2.30(m,1H),2.00－1.92(m,1H),1.08－1.02(m,2H),0.89－0.84(m,2H).
將得自225B 之化合物(30毫克，0.076毫莫耳)、2－氟基－5－胺基吡啶(90毫克)及1－羥基苯并三唑水合物(16毫克)，相繼以NMP(2毫升)、N－甲基嗎福啉(120微升)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(55毫克)處理。將反應物在室溫下攪拌15小時，然後藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至82%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，獲得9.4毫克標題化合物225 (C－2脯胺酸差向立體異構物之接近相等混合物)，為固體。此等差向立體異構物之分離係藉由預備之矽膠層析，使用(0.5毫米Whatman板，具有預濃縮區帶)達成。將此板係以含有0.5%三乙胺之醋酸乙酯：甲醇(92：8)展開。最快速溶離譜帶為標題化合物，經由以醋酸乙酯/甲醇溶離切割之矽膠而獲得，並在真空中蒸發，而得5.8毫克純標題化合物，為固體：MS：491(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.78分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝11.50分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.26(brs,1H),8.07－7.98(m,1H),7.42－7.32(m,1H),7.00－6.94(m,1H),6.89－6.80(m,1H),6.52－6.44(m,1H),6.23(brs,1H),4.65－4.59(m,1H),4.23－4.15(m,1H),3.58－3.51(m,1H),2.94－2.85(m,1H),2.74－2.65(m,1H),2.37(s,6H),2.12－2.03(m,1H),1.86－1.78(m,1H),0.94－0.84(m,2H),0.73－0.66(m,2H).
實例226
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－羥基－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
226A.(2S,4S)－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－甲酯
將(2S,4S)－4－羥基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－甲酯(10克，40.7毫莫耳)、咪唑(5.54克，81.4毫莫耳)及氯化第三－丁基二甲基矽烷(6.6克，45毫莫耳)在DMF(50毫升)中之混合物攪拌，並在室溫下4天。以EtOAc稀釋混合物，並以H2 O與飽和NH4 Cl洗滌。將有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。獲得14克油產物，且使用之而無需進一步純化。
226B.(4S)－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－2－甲基四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－甲酯
於－78℃下，將LDA(2M，在庚烷/THF/乙苯中，48.5毫升，97毫莫耳)與100毫升THF混合，並攪拌5分鐘。在－78℃下，逐滴添加80毫升THF中之(2S,4S)－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)四氫吡咯－1,2－二羧酸1－第三－丁基2－甲酯(14克，38.92毫莫耳)。將混合物於－40℃下攪拌1小時。然後，將混合物在－78℃下攪拌10分鐘。慢慢添加MeI(4.85毫升，77.8毫莫耳)，並將混合物自－78℃攪拌至室溫過夜。以醚稀釋混合物，並以5% HCl使反應淬滅。分離有機層，並以NaHCO3 、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。獲得18.5克粗產物，為於C－2下之非對映異構混合物。
226C.(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸
將化合物1C (500毫克，1.8毫莫耳)與226B (2250毫克，6毫莫耳)及KOH(320毫克，5.7毫莫耳)之混合物，在25毫升微波管件中，以NMP(4毫升)處理，並於180℃下加熱10分鐘。然後，將此混合物密封，並於微波反應器中，在195℃下加熱20小時。使粗製反應混合物冷卻至室溫，然後倒入NaHCO3 水溶液與二氯甲烷中。以另外之水萃取2次有機層。將合併之水層以1.0N HCl水溶液慢慢處理至pH 2－3。將此水層施加至6克HLB藥筒上，以水洗滌，並以MeOH溶離，然後濃縮。使固體溶於MeOH中，並藉預備之HPLC純化，而得100毫克標題化合物。MS：384(M＋H)＋
226D.(1S,4S)－5－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲基－2－氧－5－氮雙環并[2.2.1]庚－3－酮
使化合物226C (92毫克，0.24毫莫耳)、HOBt(49毫克，0.36毫莫耳)、N－甲基嗎福啉(0.1毫升)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(67毫克，0.36毫莫耳)之混合物懸浮於10毫升THF中，並在室溫下攪拌2天。使混合物濃縮，並以本身使用於下一步驟中。MS：366(M＋H)＋.
將2－氟基－5－胺基吡啶(81毫克，0.73毫莫耳)在THF(1毫升)中之冷溶液，以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；0.35毫升，0.7毫莫耳)慢慢處理，並攪拌。5分鐘後，添加3毫升THF中之粗製化合物226D [(1S,4R)－5－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－4－甲基－2－氧－5－氮雙環并[2.2.1]庚－3－酮](<0.13毫莫耳)，並將混合物於室溫下迅速攪拌1小時。使混合物在N2 氣流下吹送至乾涸，再溶於MeOH中，並藉預備之HPLC純化。將含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，獲得10.8毫克純標題化合物。HPLC滯留時間＝5.56分鐘，如表7中定義之條件"d"，LCMS滯留時間＝1.06分鐘，如表7中定義之條件"a"，MS：478(M＋H)＋ 。
實例227
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基－2－甲基－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將吡－2－胺(69毫克，0.73毫莫耳)在THF(1毫升)中之冷溶液，以異丙基氯化鎂(2.0M在THF中；0.35毫升，0.7毫莫耳)慢慢處理，並攪拌。5分鐘後，添加3毫升THF中之粗製化合物226D [(1S,4S)－5－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－4－甲基－2－氧－5－氮雙環并[2.2.1]庚－3－酮](<0.13毫莫耳)，並將混合物於室溫下迅速攪拌1小時。使混合物於N2 氣流下吹送至乾涸，再溶於MeOH中，並藉預備之HPLC純化。將含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得5.4毫克純標題化合物。HPLC滯留時間＝5.37分鐘，如表7中定義之條件"d"，LCMS滯留時間＝1.02分鐘，如表7中定義之條件"a"，MS：461(M＋H)＋ .
關於實例228至240之HPLC條件： 除非本文另有指出，否則分析逆相HPLC滯留時間(Ret時間)係使用Phenomenex S10管柱4.6 x 50毫米，以4毫升/分鐘流率，與3分鐘線性梯度溶離，以100%溶劑A(10% MeOH，90% H2 O，0.1% TFA)與0%溶劑B開始，而以100%溶劑B(90% MeOH，10% H2 O，0.1% TFA)與0%溶劑A結束而獲得。UV偵測係於220毫微米下進行。
預備之逆相(RP)HPLC係以線性梯度溶離，使用以0.1%三氟醋酸緩衝之H2 O/MeOH混合物，並於220毫微米下偵測，在下述管柱之一上進行：Shimadzu S5 ODS－VP 20 x 100毫米(流率＝9毫升/分鐘)或YMC S10 ODS 50 x 500毫米(流率＝50毫升/分鐘)或YMC S10 ODS 30 x 500毫米(流率＝20毫升/分鐘)。
實例228
(S)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
228A. 1－異丙基－4－硝基－1H－咪唑
將4－硝基－1H－咪唑(1.0克，8.8毫莫耳)、2－溴丙烷(1.1克，8.8毫莫耳)、碳酸鉀(1.8克，13毫莫耳)及碘化四丁基銨(0.10克0.27毫莫耳)在無水乙腈(10毫升)中之混合物，於回流下加熱7小時。在冷卻至室溫後，過濾反應物，並自濾液移除溶劑。使殘留物層析(矽膠管柱，以含有0至50%醋酸乙酯之二氯甲烷之混合物梯度溶離)，而得產物，為固體(0.52克，39%產率)。HPLC滯留時間＝1.12分鐘；MS(M＋H)＋ ＝155,1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 1.56(d,J＝6.71 Hz,6H)4.53－4.61(m,1H)7.85(s,1H)8.27(s,1H).
228B. 2－氯－N－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－胺
將1－異丙基－4－硝基－1H－咪唑(5.0克，34毫莫耳)與10%鈀/碳(5.0克)在異丙醇(25毫升)中之混合物，於氫(氣瓶)下激烈攪拌15小時。藉過濾移除觸媒，並將濾液以1B (5.0克，26毫莫耳)與二異丙基乙胺(9.1毫升，52毫莫耳)在室溫下處理1小時。藉過濾收集產物228B ，以少量冷異丙醇洗滌，並乾燥(5.0克，74%產率)。HPLC滯留時間＝2.11分鐘；MS(M＋H)＋ ＝279。
將228B (0.25克，0.91毫莫耳)、S－脯胺酸(0.523克，4.6毫莫耳)、二異丙基乙胺(0.15毫升，0.91毫莫耳)及NaOH水溶液(0.91毫升，5.0N，4.6毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(3毫升)中之混合物，於微波反應器中，在150℃下加熱4.5小時。於冷卻至室溫後，移除溶劑。將殘留物以水稀釋，並以二氯甲烷洗滌。使水相以鹽酸酸化，並藉預備之HPLC單離產物。將含有所要產物之溶離份合併，並移除溶劑，留下(S)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)四氫吡咯－2－羧酸之三氟醋酸鹽：MS：356(M＋H)＋；HPLC滯留時間：1.98分鐘(Phenomenex－Luna S10 3.0 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。採取其一部份(103毫克，0.29毫莫耳)，並於0℃下，以(R)－六氫吡啶－3－基胺基甲酸第三－丁酯(0.116克，0.58毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.05毫升，0.29毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(1.0毫升)中處理。添加PyBOP(158毫克，0.3毫莫耳)，並攪拌，且1小時後，將反應物以甲醇稀釋，藉預備之HPLC分離產物。自含有(R)－3－((S)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)四氫吡咯－5－羧醯胺基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之HPLC溶離份移除溶劑，並將殘留物於室溫下，以HCl在甲醇中之5.0N溶液處理1小時。將其施加至Phenomenex－Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上，以甲醇沖洗，然後，使產物以氨在甲醇中之2N溶液溶離。溶劑之移除留下228(100毫克，96%產率)。HPLC滯留時間＝1.60分鐘；MS(M＋H)＋ ＝438。
實例229至235
表11 包含實例229 至235 ，其係使用實例228 中所述之程序製成。
實例236
(S)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－甲基六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將228 (0.06克，0.14毫莫耳)、甲醛(37重量%，在水中)(48微升，1.1毫莫耳)、四氫呋喃中之氰基硼氫化鈉1.0M溶液(0.35毫升，0.35毫莫耳)及醋酸(0.007毫升，0.42毫莫耳)在甲醇(1.5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌1小時。藉預備之HPLC單離產物。將含有所要產物之溶離份合併，並施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上，以甲醇沖洗，且以氨在甲醇中之2N溶液溶離產物。溶劑之移除留下236 (45毫克，71%產率)。HPLC滯留時間＝2.03分鐘；MS(M＋H)＋ ＝452。
實例237
(S)－1－(4－(1－環丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
237A. 1－環丙基－1H－咪唑－4－羧酸乙酯
其係使用Organic Letters,2002,4,4133中所述之程序，製自環丙基胺。HPLC時留時間＝1.02分鐘；MS(M＋H)＋ ＝181；1 H NMR(500 MHz,CDCL3 )δ 0.96－1.01(m,2H)1.02－1.07(m,2H)1.35(t,J＝7.02 Hz,3H)3.37(dt,J＝7.02,3.05 Hz,1H)4.33(q,J＝7.02 Hz,2H)7.59(s,1H)7.63(d,J＝1.22 Hz,1H).
237B. 1－環丙基－1H－咪唑－4－二胺脲
使用類似氟化學期刊,2001,107,147中所述之程序，使化合物237A 轉化成237B ：HPLC滯留時間＝0.28分鐘；MS(M＋H)＋ ＝167,1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 1.02－1.10(m,4H)3.54(ddd,J＝7.40,3.59,3.36 Hz,1H)7.70(s,1H)7.74(s,1H).
237C. 1－環丙基－1H－咪唑－4－羰基壘氮化物
使用類似氟化學期刊,2001,107,147中所述之程序，使化合物237B 轉化成237C ：HPLC滯留時間＝0.76分鐘；MS(M＋H)＋ ＝178；1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.05－1.12(m,4H)3.58(ddd,J＝10.91,7.10,3.97 Hz,1H)7.87(s,1H)7.95(s,1H).
237D. 1－環丙基－1H－咪唑－4－基胺基甲酸第三－丁酯
使用類似氟化學期刊,2001,107,147中所述之程序，使化合物237C 轉化成237D ：HPLC滯留時間＝1.23分鐘；MS(M＋H)＋ ＝224：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 0.92－0.97(m,4H)1.46－1.53(m,9H)3.30(s,1H)7.07(s,1H)7.30(s,1H)7.82(s,1H)
237E. 1－環丙基－1H－咪唑－4－胺
將237D (0.60克，2.3毫莫耳)在HCl於甲醇中之5.0N溶液內之溶液，於室溫下留置攪拌1小時。將其施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體上，以甲醇沖洗，並以氨在甲醇中之2N溶液溶離產物。溶劑之移除留下237E(0.20克；59%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 0.87(m,4H)3.21(s,1H)6.27(s,1H)7.16(brs,1H).
237F. 2－氯－N－(1－環丙基－1H－咪唑－4－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－胺
其係按關於1C 所述，製自1－環丙基－1H－咪唑－4－胺與237E ：HPLC滯留時間＝2.15分鐘；MS(M＋H)＋ ＝277。
將237F (0.2克，0.73毫莫耳)、S－脯胺酸(0.42克，3.6毫莫耳)、二異丙基乙胺(0.12毫升，0.73毫莫耳)及NaOH水溶液(0.73毫升，5.0N，3.7毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(3毫升)中之混合物，於150℃下，在微波反應器中加熱10小時。於冷卻至室溫後，移除溶劑。將殘留物以水稀釋，並以二氯甲烷洗滌。使水相以鹽酸酸化，並藉預備之HPLC單離產物。將含有所要產物之溶離份合併，並移除溶劑，留下(S)－1－(4－(1－環丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)四氫吡咯－2－羧酸之三氟醋酸鹽：HPLC滯留時間：2.27分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)；MS：354(M＋H)＋ 。採取其一部份(110毫克，0.3毫莫耳)，並於0℃下，以(R)－六氫吡啶－3－基胺基甲酸第三－丁酯(0.12克，0.6毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.052毫升，0.3毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(1.5毫升)中處理。添加PyBOP(164毫克，0.3毫莫耳)，並攪拌，且在1小時後，將反應物以甲醇稀釋，及藉預備之HPLC分離產物。自含有(R)－3－((S)－1－(4－(1－環丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)四氫吡咯－5－羧醯胺基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之HPLC溶離份移除溶劑，並將殘留物於室溫下以HCl在甲醇中之5.0N溶液處理1小時。然後，將其施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上，以甲醇沖洗，並以氨在甲醇中之2N溶液溶離產物。溶劑之移除留下237(80毫克，68%產率)。HPLC滯留時間＝2.12分鐘；MS(M＋H)＋ ＝436。
實例238
(S)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
238A.(S)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸
將228B (0.15克，0.5毫莫耳)、1(S)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸(0.35克2.7毫莫耳)、第三－丁醇鈉(0.256克2.7毫莫耳)及K2 CO3 (75毫克，0.5毫莫耳)在1－甲基－2－四氫吡咯酮(4毫升)中之混合物，於190℃下，在微波反應器中加熱20小時。於冷卻至室溫後，藉預備之HPLC單離產物。合併含有所要產物之溶離份，並移除溶劑，留下三氟醋酸鹽：HPLC滯留時間＝1.5分鐘；MS(M＋H)＋ ＝370。
將得自實例238A (0.1克，0.27毫莫耳)、6－氟基吡啶－3－胺(0.3克2.7毫莫耳)、二異丙基乙胺(0.060毫升，0.35毫莫耳)及HATU(0.1克，0.27毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(0.15毫升)中之混合物，於室溫下攪拌16小時。藉預備之HPLC單離產物。將含有所要產物之溶離份合併，並施加至Phenomenex Strata－X－C 33微米陽離子混合模式聚合體之藥筒上，以甲醇沖洗，且以氨在甲醇中之2N溶液溶離產物。溶劑之移除留下238(75毫克，60%產率)：HPLC滯留時間＝2.09分鐘；MS(M＋H)＋ ＝464。
實例239
(S)－1－(4－(1－環丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
其係根據關於238 所述之程序，製自237F 與(S)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸：HPLC滯留時間＝2.02分鐘；MS(M＋H)＋ ＝462。
實例240
(2S,4S)－4－羥基－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
240A.(2S,4S)－4－羥基－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
將2－氯－N－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－4－胺228B (140毫克，0.507毫莫耳)與(2S,4S)－4－羥基四氫吡咯－2－羧酸(Bachem，997毫克，7.61毫莫耳)之混合物，在15毫升壓力瓶中，以NMP(4.5毫升)處理。然後，於此經攪拌混合物中，添加5M NaOH(1.48毫升，7.4毫莫耳)與N,N－二異丙基乙胺(140微升，0.811毫莫耳)，且將反應物以氮沖洗，密封，並在135℃下加熱15小時。使粗製反應混合物冷卻至室溫，經由45微米玻料過濾，並藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至70%溶劑B，歷經10分鐘)。使所要之含有產物之溶離份蒸發至乾涸，而得205毫克標題化合物，為可能之TFA鹽；MS：372(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.52分鐘。
標題化合物係根據關於228 所述程序，製自240A 與(R)－六氫吡啶－3－基胺基甲酸第三－丁酯(0.2克，1.0毫莫耳)：HPLC滯留時間二1.47分鐘；MS(M＋H)＋ ＝454。
實例241
(2S,4S)－4－羥基－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－甲基六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
標題化合物係根據關於236 所述之程序，製自240 與甲醛(37重量%，在水中)：HPLC滯留時間＝1.48分鐘；MS(M＋H)＋ ＝468。
實例242
(2S,4S)－N－((R)－1－環丙基六氫吡啶－3－基)－4－羥基－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
標題化合物係按關於89 所述，製自240 與(1－乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷：HPLC滯留時間＝1.82分鐘；MS(M＋H)＋ ＝492。
實例243
(2S,4S)－4－羥基－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－((R)－1－異丙基六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
標題化合物係按關於92 所述，製自240 與丙酮：HPLC滯留時間＝1.83分鐘；MS(M＋H)＋ ＝494。
關於實例244至246之HPLC條件： 在下文實例中，於Shimadzu HPLC系統上，使用下述溶劑，獲得分析逆相HPLC滯留時間。UV偵測係於254毫微米下進行。Waters X－Terra HPLC管柱，4.6 x 150毫米，3.5微米，1毫升/分鐘流率，線性梯度，從95% A(95：5水：CH3 CN，10 mM NH4 OAc，pH 6.8)/5% B(90：10 CH3 CN：水，10 mM NH4 OAc，pH 6.8)至100% B，歷經15分鐘。UV偵測係於254毫微米下進行。
將預備之逆相(RP)HPLC使用Waters Atlantis 30 x 100毫米5微米管柱，以線性梯度溶離，使用所述比例之溶劑A(10%甲醇－90%水－0.1% TFA)與溶劑B(90%甲醇－10%水－0.1% TFA)進行，歷經所述之期間(典型上為10－13分鐘)。典型實例係具有線性梯度，從15% B(85% A)至90% B(10% A)，歷經12分鐘。UV偵測係於254毫微米下進行。
將數種最後產物以其自由態鹼單離，其方式是使得自預備HPLC純化(使用上述方法)之適當溶離份，通過1克(20 cc)或6克(35 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒。以HPLC甲醇之溶離係用以使產物於藥筒上濃縮，及移除TFA。以甲醇中之2.0M NH3 (Aldrich)之後續溶離，接著蒸發，獲得最後產物之自由態鹼。
實例244
(2S,4S)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－羥基－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
244A.(1S,4R)－5－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－氧－5－氮雙環并[2.2.1]庚－3－酮
將得自240A 之化合物(102毫克，0.275毫莫耳)與1－羥基－7－氮苯并三唑(19毫克)之混合物，相繼以THF(4毫升)、N－甲基嗎福啉(181微升)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(58毫克)處理。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後蒸發揮發性物質，並使粗製物質在高真空下乾燥，且如下文所述直接使用，無需進一步純化：MS：352(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.11分鐘。
於氮氣下，使2－氟基－5－胺基吡啶(184毫克，1.64毫莫耳)在THF(7毫升)中之磁攪拌溶液於冰水浴中冷卻，然後慢慢以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；800微升，1.6毫莫耳)處理。15分鐘後，添加得自244A (0.137毫莫耳)之物質，並將混合物於氮氣下迅速攪拌。在室溫下30分鐘後，使反應混合物再一次於冰浴中冷卻，並添加TFA(123微升，3毫莫耳)在甲醇(3毫升)中之冷溶液。接著，使混合物藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至70%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得26毫克純標題化合物，為固體：MS：466(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.67分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝13.39分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.35(s,1H),8.05－7.99(m,1H),7.48(s,1H),7.42－7.38(m,2H),6.97(dd,1H,J＝8.9,2.8 Hz),6.86(brs,1H),6.49－6.46(m,1H),4.72(d,1H,J－10.0 Hz),4.58－4.54(m,1H),4.34－4.28(m,1H),3.81－3.73(m,2H),2.60－2.53(m,1H),2.36－2.31(m,1H),1.45－1.37(m,6H).
實例245
(2S,4S)－4－羥基－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用244 中所述之方法，但以2－胺基吡取代2－氟基－5－胺基吡啶，使得自244A (0.137毫莫耳)之化合物轉化成23.5毫克純標題化合物，為固體。預備HPLC純化具有梯度液，使用10%溶劑B至70%溶劑B，歷經11分鐘：MS：449(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.62分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝15.8分鐘；500 MHz1 H NMR(d6 －DMSO－)δ 10.37(brs,1H),9.99(brs,1H),9.34(s,1H),8.33(brs,2H),7.55(brs,1H),7.42(brs,1H),7.41(brs,1H),7.15(brs,1H),6.42－6.38(m,1H),5.27(brs,1H),4.73－4.67(m,1H),4.44－4.40(m,1H),4.39－4.32(m,1H),3.70－3.62(m,2H),2.58－2.51(m,1H),2.16－2.09(m,1H),1.43－1.35(m,6H).
實例246
(2S,4R)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧醯胺
246A.(2S,4R)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸
將2－氯－N－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－4－胺228B (154毫克，0.556毫莫耳)與(2S,4R)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸．HCl鹽(218A )(984毫克，5.42毫莫耳)之混合物，在15毫升壓力瓶中，以NMP(5毫升)處理。然後，於此經攪拌混合物中，添加5M NaOH(2.14毫升，10.7毫莫耳)與N,N－二異丙基乙胺(140微升，0.811毫莫耳)，並將反應物以氮沖洗，密封，且在135℃下加熱22小時。使粗製反應混合物冷卻至室溫，過濾，並藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至80%溶劑B，歷經11分鐘)。使所要之含有產物之溶離份蒸發至乾涸，而得187毫克標題化合物，為可能之TFA鹽；MS：386(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.68分鐘。
按照219 中所述之程序，使246A (0.221毫莫耳)轉化(所使用之預備HPLC純化條件為15% B至80% B，歷經11分鐘)成標題化合物之自由態鹼，為固體；MS：480(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.76分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝12.94分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.29(s,1H),8.04－7.98(m,1H),7.49(brs,1H),7.42(brs,1H),7.36(brs,1H),6.98(dd,1H,J＝8.9,2.8 Hz),6.84(brs,1H),6.49－6.46(m,1H),4.68(t,1H),4.36－4.29(m,1H),4.21－4.16(m,1H),3.98－3.93(m,1H),3.92－3.87(m,1H),3.39(s,3H),2.57－2.50(m,1H),2.34－2.27(m,1H),1.43(d,6H,J＝6.7 Hz).
實例247
1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2,4,4－三甲基四氫吡咯－2－羧酸
將1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－2,4,4－三甲基四氫吡咯－2－羧酸使用實例163H 中所述之相同方法，使用228B 與163G 作為起始物質而製成。MS：398(M＋H)＋；HPLC滯留時間：2.74分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，4分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例248
(S)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2,4,4－三甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
(S)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－2,4,4－三甲基四氫吡咯－2－羧醯胺，係使用如實例165 所述之相同方法製成。將外消旋混合物藉由SFC chiracel OD－H管柱，4.6 x 250毫米，5微米，歷經25分鐘而分離。收集具有t＝14.51分鐘之溶離份。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 8.15(1H,m),7.82(1H,m),7.39(1H,m),7.15(1H,s),6.93(1H,dd,J＝2.8,8.0 Hz),6.84(1H,brs),6.48(1H,dd,J＝2.5,4.3 Hz),4.11(1H,m),3.64(1H,d,J＝10.6 Hz),3.46(1H,d,J＝10.9 Hz),2.42(1H,d,J＝13.3 Hz),2.04(1H,d,J＝13.4 Hz),1.73(3H,s),1.29(3H,d,J＝6.8 Hz),1.23(9H,m).MS：492(M＋H)＋ HPLC滯留時間：3.35分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱,3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例249
(S)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2,4,4－三甲基－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
(S)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－2,4,4－三甲基－N－(吡－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺係使用如實例248 所述之相同方法製成。將外消旋混合物藉由SFC chiracel OD－H管柱4.6 x 250毫米，5微米，歷經20分鐘而分離。收集具有t＝8.52分鐘之溶離份。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 9.31(1H,s),8.23(1H,m),8.22(1H,m),7.36－7.39(2H,m),7.17(1H,s),6.81(1H,br s),6.46(1H,dd,J＝2.5,4.5 Hz),4.23(1H,h,J＝6.8 Hz),3.63(1H,d,J＝10.6 Hz),3.49(1H,d,J＝10.8 Hz),2.46(1H,d,J＝13.3 Hz),2.02(1H,d,J＝13.4 Hz),1.73(3H,s),1.38(3H,d,J＝6.8 Hz),1.34(3H,d,J＝6.8 Hz),1.22(3H,s),1.20(3H,s).HPLC(Phenomenex－Luna 4.6 x 150毫米，歷經25分鐘)滯留時間＝16.90分鐘。MS：475(M＋H)＋ HPLC滯留時間：3.22分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例250
(S)－1－(4－(3－環丙基－1H－吡唑－5－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4,4－二氟－N－((R)－1－甲基六氫吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
250A.(S)－4,4－二氟四氫吡咯－2－羧酸
於(S)－1－(第三－丁氧羰基)－4,4－二氟四氫吡咯－2－羧酸(500毫克，1.99毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之溶液內，添加4N HCl二氧陸圜(3毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。濃縮，獲得油，將其使用於下一步驟無需純化(480毫克，100%)。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 4.76(1H,t,J＝8.5 Hz),3.79－3.87(2H,m),2.91－3.03(1H,m),2.73－2.82(1H,m).
250B.(S)－1－(4－(3－環丙基－1H－吡唑－5－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4,4－二氟四氫吡咯－2－羧酸
將1C (250毫克，0.91毫莫耳)、二異丙基乙胺(117毫克，0.91毫莫耳)、(S)－4,4－二氟四氫吡咯－2－羧酸鹽酸鹽(920毫克，4.55毫莫耳)、5N NaOH水溶液(0.85毫升，4.32毫莫耳)及N－甲基四氫吡咯(3毫升)之混合物，於微波中加熱至160℃，歷經20小時。在冷卻至室溫後，使粗產物藉由預備之HPLC純化，而得化合物(250 )(163毫克，46%)。MS：390(M＋H)＋ ；HPLC滯留時間：3.71分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，5分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
化合物250 係使用4,4－二氟基製成。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 7.37(1H,m),6.83(1H,m),6.47(1H,dd,J＝2.5,4.5 Hz),6.30(1H,br s),4.71(1H,dd,J＝3.8,10.1 Hz),3.92－4.02(3H,m),2.79－2.91(1H,m),2.41－2.61(3H,m),2.16(3H,s),1.88－1.99(3H,m),1.39－1.58(3H,m),1.21－1.26(1H,m),0.94－0.98(2H,m),0.81(2H,m).HPLC(Phenomenex－Luna 4.6 x 150毫米，歷經25分鐘)滯留時間＝16.75分鐘。MS：486(M＋H)＋ HPLC滯留時間：2.81分鐘(Phenomenex－Luna S10 4.6 x 50毫米管柱，3分鐘梯度液，4毫升/分鐘)。
實例251
(2S,4S)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸
將(2S,4S)－1－(苄氧羰基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧酸(35.9克，135.4毫莫耳)在無水THF(870毫升)中之經攪拌溶液，於氮氣下，以氫化鈉(11.78克，491毫莫耳)與碘化甲烷(38.5克，271毫莫耳)處理，使用類似J.Med.Chem.1988,31,875中所發表之程序，惟進行回流16小時。接著，使此烷基化反應之粗製萃取產物(2S,4S)－1－(苄氧羰基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸，溶於甲醇(200毫升)中，以6.2克20%氫氧化鈀/碳處理，並於1大氣壓氫及室溫下攪拌過夜，將反應混合物過濾，以甲醇洗滌，及在真空中蒸發。使所形成之固體懸浮於二氯甲烷(450毫升)中，並過濾，而得11.5克(91%)純標題化合物：MS：146(M＋H)＋ ；500 MHz1 H NMR(d6－DMSO)δ
實例252
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸
於48毫升壓力瓶內，在固體(2S,4S)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸(2.43克，16.7毫莫耳)中，添加NMP(18毫升))，接著為5M NaOH(3.2毫升，16毫莫耳)。添加N,N－二異丙基乙胺(3.0毫升，17.2毫莫耳)，並將此經攪拌混合物以得自實例1C之化合物(2.05克，7.45毫莫耳)處理。將容器以氮沖洗，密封，且於135℃下加熱21小時。使粗製反應混合物冷卻，並倒入水(400毫升)中，及慢慢以1N HCl(30毫升)酸化至pH 2－3。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以水洗滌(50毫升)，及在真空中乾燥，而得1.8克(63%)標題化合物，89%純，藉HPLC。然後，將合併之水層以醋酸乙酯(700毫升)萃取。將醋酸乙酯層以水(2 x 100毫升)與鹽水(200毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。使萃液在真空中濃縮，而得1.40克另外之標題化合物，為固體，其係為>92%純，藉HPLC：MS：384(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.14分鐘。
實例253
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸甲酯
使得自實例252(3.2克)之全部量化合物溶於甲醇(500毫升)中，並以1－羥基－7－氮－苯并三唑(90毫克)、N－甲基嗎福啉(800微升)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.03克，10.6毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌過夜，在真空中濃縮，及以醋酸乙酯(450毫升)萃取。將醋酸乙酯層以水(2 x 275毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，並脫水乾燥(Na2 SO4 )。於真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷中，及藉矽膠層析純化，使用Biotage儀器(參閱上文關於一般細節)，以Flash 40＋M藥筒，使用100%二氯甲烷至二氯甲烷中之10%甲醇之梯度液。使所要之含有產物之溶離份在真空中蒸發，而得2.70克(91%)標題化合物，為固體，將其如下文所述直接使用：MS：398(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.34分鐘。
實例254
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧醯胺
將2－氟基－5－胺基吡啶(3.30克，29.4毫莫耳)在無水THF(40毫升)中之冷溶液，於氮氣及0℃下，慢慢以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；13.8毫升，27.6毫莫耳)處理，並攪拌。10－15分鐘後，添加實例253 之化合物(1.06克，2.68毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌70分鐘。添加TFA(2.5毫升)在甲醇(20毫升)中之冷溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用23%溶劑B至80%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝10.41分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用6克(35 cc)與1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得566.2毫克(44.4%)實例254 之純標題化合物，為固體：MS：478(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.35分鐘；HPLC(方法A，但以30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.61分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.32(s,1H),8.04(brs,1H),7.43(s,1H),7.00(dd,1H,J＝2.8,8.9 Hz),6.88(d,1H,J＝3.4 Hz),6.52－6.50(m,1H),6.34(brs,1H),4.72(d,1H,J＝10.4 Hz),4.15(brs,1H),3.90－3.86(m,1H),3.71(dd,1H,J＝4.0,11.6 Hz),3.37(s,3H),2.55(d,1H,J＝13.7 Hz),2.49－2.41(m,1H),1.86－1.78(m,1H),0.96－0.85(m,2H),0.77－0.71(m,1H),0.66－0.60(m,1H)。應注意的是，在預備HPLC期間，較少量較早溶離之C－2脯胺酸環差向立體異構物，可以類似方式獲得。
實例255
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將2－胺基吡(7.2克，75.8毫莫耳)在無水THF(125毫升)中之冷溶液，於氮氣及0℃下，慢慢以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；36.0毫升，72.0毫莫耳)處理，並攪拌。10－15分鐘後，添加實例253 之化合物(2.00克，5.04毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加TFA(5.8毫升)在甲醇(12毫升)中之冷溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝10.61分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用一個6克(35 cc)與二個1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，及一個5克(60 cc)Phenomenex strata－XL－C藥筒，按照上述之一般方法，獲得1.07克(46%)實例255 之純標題化合物，為固體：MS：461(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.27分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝14.57分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 9.46(s,1H),8.29(s,2H),7.43(s,1H),6.87(s,1H),6.51(s,1H),6.31(brs,1H),4.74(d,1H,J＝10.4 Hz),4.17(brs,1H),3.94－3.86(m,1H),3.70(dd,1H,J＝4.0,11.6 Hz),3.33(s,3H),2.57(d,1H,J＝14.0 Hz),2.51－2.45(m,1H),1.87－1.78(m,1H),0.96－0.90(m,2H),0.79－0.72(m,1H),0.71－0.64(m,1H)。應注意的是，在預備HPLC期間，較少量較早溶離之C－2脯胺酸環差向立體異構物，可以類似方式獲得。
實例256
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基－N－(1,2,4－噻二唑－5－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將5－胺基－1,2,4－噻二唑(532毫克，5.26毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之冷溶液，於氮氣及0℃下，慢慢以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；2.50毫升，5.0毫莫耳)處理，並攪拌。10－15分鐘後，添加實例253 之化合物(235毫克，0.591毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。添加TFA(455微升)在甲醇(8毫升)中之冷溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用20%溶劑B至80%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝10.22分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得112毫克(41%)實例256 之純標題化合物，為固體：MS：467(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.44分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝10.01分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ.8.29(s,1H),7.44－7.41(m,1H),6.87(d,1H,J＝4.3 Hz),6.51(dd,1H,J＝2.4,4.3 Hz),6.16(brs,1H),4.96－4.90(m,1H),4.16(brs,1H),3.34－3.39(m,3H),3.9(d,1H,J－12.2 Hz),1.03(dd,1H,J＝3.7,11.6,Hz),2.58－2.46(m,2H),1.89－1.76(m,1H),0.98－0.91(m,2H),0.75－0.68(m,2H)。應注意的是，在預備HPLC期間，較少量較早溶離之C－2脯胺酸環差向立體異構物，可以類似方式獲得。
實例257
(2S,4S)－4－羥基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
於100毫升壓力瓶內，在KG固體(2S,4S)－4－羥基四氫吡咯－2－羧酸(8.38克，63.9毫莫耳)中添加NMP(35毫升)，接著為5M NaOH(12.8毫升，64.0毫莫耳)。添加N,N－二異丙基乙胺(1.31毫升，7.52毫莫耳)，並將此經攪拌混合物以得自實例194A 之化合物(1.88克，6.51毫莫耳)處理。將容器以氮沖洗，密封，及於135℃下加熱27小時。使粗製反應混合物冷卻至室溫，然後倒入水(250毫升)中，並慢慢以1.0N HCl水溶液(75毫升)處理至pH 2－3，而得沉澱物，將其過濾，以乙醚(3 x 15毫升)洗滌，且在高真空下乾燥，而得518毫克(21%)實例257 之標題化合物，為固體。將水濾液以醋酸乙酯(5 x 300毫升)萃取，將有機層合併，以水(75毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得濃稠油，其含有以NMP潤濕之其餘產物；MS：384(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.26分鐘。
實例258
(1S,4R)－5－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－氧－5－氮雙環并[2.2.11庚－3－酮
將得自實例257 之化合物(2.45克，6.4毫莫耳)在無水THF(100毫升)中之混合物，相繼以1－羥基－7－氮－苯并三唑(222毫克)、N－甲基嗎福啉(2.46毫升，22.4毫莫耳)及1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.29克，6.72毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，於氮氣下加熱至回流，歷經1.5小時，然後在室溫下攪拌18小時。在真空中蒸發揮發性物質，並使粗製物質溶於醋酸乙酯(600毫升)中。將有機層以水(6 x 200毫升)與鹽水(200毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。在真空中濃縮，獲得2.38克實例258 之標題化合物，為固體，將其如下文所述直接使用，無需進一步純化：MS：366(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.40分鐘。
實例259
(2S,4S)－4－羥基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將2－胺基吡(2.1克，22.1毫莫耳)在無水THF(40毫升)中之冷溶液，於氮氣及0℃下，慢慢以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；10.5毫升，21.0毫莫耳)處理，並攪拌。20分鐘後，添加實例258 之化合物(634毫克，1.74毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加TFA(1.7毫升)在甲醇(15毫升)中之冷溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用20%溶劑B至80%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝10.1分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用5克(60 cc)Phenomenex strata－XL－C藥筒，按照上述之一般方法，而得238毫克(30%)實例259 之純標題化合物，為固體：MS：461(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.14分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝13.24分鐘；500 MHz1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.07(brs,1H),10.34(s,1H),9.91(s,1H),9.41(d,1H,J＝1.2 Hz),8.41－8.36(m,2H),7.49－7.47(m,1H),7.19(brs,1H),6.52－6.46(m,2H),5.26(brs,1H),4.70(dd,1H,J＝1.8,9.8 Hz),4.49－4.44(m,1H),3.76－3.66(m,2H),2.59－2.51(m,1H),2.20(d,1H,J－13.1 Hz),1.41(s,3H),0.97－0.90(m.2H),0.78－0.73(m,2H).
實例260
(2S,4S)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－羥基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將2－氟基－5－胺基吡啶(695毫克，6.2毫莫耳)在無水THF(12毫升)中之冷溶液，於氮氣及0℃下，慢慢以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；3.02毫升，6.04毫莫耳)處理，並攪拌。10－15分鐘後，添加實例258 之化合物(171毫克，0.468毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加TFA(310微升)在甲醇(10毫升)中之冷溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至85%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝10.07分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Phenomenex Strata－XL－C萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得147毫克(66%)實例260 之純標題化合物，為固體：MS：478(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.13分鐘；HPLC(方法A，但使用20分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝11.25分鐘。500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ.8.28(s,1H),8.04－7.97(m,1H),7.40(s,1H),6.97(dd,1H,J＝2.8,8.9 Hz),6.86(d,1H),6.49(s,1H),6.38(s,1H),4.78－4.72(m,1H),4.56－4.52(m,1H),3.78－3.69(m,2H),2.55－2.45(m,1H),2.41－2.33(m,1H),1.36(s,3H),0.92－0.82(m,2H),0.74－0.67(m,2H).
實例261
(2S,4S)－N－(5－氯基噻唑－2－基)－4－羥基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將2－胺基－5－氯基噻唑鹽酸鹽(1.56克，9.1毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之冷溶液，於氮氣及0℃下，慢慢以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；9.0毫升，18.0毫莫耳)處理，並攪拌。10－15分鐘後，添加實例258 之化合物(171毫克，0.468毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。添加TFA(1.5毫升)在甲醇(5毫升)中之冷溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用40%溶劑B至100%溶劑B，歷經12分鐘)。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝9.6分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Phenomenex Strata－XL－C萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得138毫克(59%)實例261 之純標題化合物，為固體：MS：500,502(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.57分鐘；HPLC(方法A，但使用20分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝13.31分鐘。500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.42－7.37(m,1H),7.25(s,1H),6.88－6.80(m,1H),6.52－6.44(m,1H),6.30(brs,1H),4.85－4.77(m,1H),4.53(brs,1H),3.79－3.69(m,2H),2.57－2.45(m,1H),2.34(d,1H,J＝13.4 Hz),1.41(s,3H),0.96－0.87(m,2H),0.77－0.72(m,2H).
實例262
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸甲酯
使得自實例218B 之化合物(4.36毫莫耳)溶於甲醇(350毫升)中，並以1－羥基－7－氮－苯并三唑(250毫克)與1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(836毫克，4.36毫莫耳)處理。將反應物於室溫下攪拌5.5小時，在真空中濃縮，及以醋酸乙酯(500毫升)萃取。將醋酸乙酯層以水(3 x 150毫升)與鹽水(150毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。於真空中蒸發溶劑，且所獲得之固體，為實例262 之標題化合物，係如下文所述直接使用：MS：398(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.28分鐘。
實例263
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將2－胺基吡(3.5克，36.3毫莫耳)在無水THF(200毫升)中之冷溶液，於氮氣及0℃下，慢慢以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；18.0毫升，36.0毫莫耳)處理，並攪拌。20分鐘後，添加實例262 之化合物(1.2克，3.02毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌1小時，然後溫熱至40℃，歷經1.5小時。添加TFA(3.1毫升)在甲醇(40毫升)中之冷溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用16%溶劑B至87%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝9.45分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用6克(35 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得735毫克(53%)實例263 之純標題化合物；MS：461(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.17分鐘；HPLC(方法A，但使用20分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.84分鐘；500 MHz1 H NMR(d6 －DMS))δ 12.01(brs,1H),10.79(s,1H),10.20(s,1H),9.23(s,1H),8.40－8.31(m,2H),7.35(brs,1H),7.10(brs,1H),6.45(brs,1H),6.39(brs,1H),4.77(brs,1H),4.13－4.08(m,1H),3.77－3.73(m,2H),3.28(s,3H),2.51－2.48(m,1H),2.22－2.15(m,1H),1.78(brs,1H),0.88－0.74(m,2H),0.67－0.60(m,2H).
實例264
(2S,4R)－4－氟基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
在100毫升壓力瓶內，於固體(2S,4R)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸(3.15克，23.7毫莫耳)中添加NMP(15毫升)，接著為5M NaOH(4.7毫升，23.5毫莫耳)。添加N,N－二異丙基乙胺(4.13毫升，23.7毫莫耳)，並將此經攪拌混合物以得自實例194A 之化合物(1.88克，6.51毫莫耳)處理。將容器以氮沖洗，密封，及於135℃下加熱72小時。使粗製反應混合物冷卻，並倒入水(300毫升)與二氯甲烷(200毫升)中。移除有機層，並將水層以另外之二氯甲烷(1 x 50毫升)萃取。使水層以1.0N HCl(26.5毫升)酸化至pH 2－3，並以醋酸乙酯(2 x 400毫升)萃取。合併醋酸乙酯層，以水(2 x 50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中蒸發，而得濃稠油，其含有以潤濕之實例264 之標題化合物，將其如下文所述直接使用；MS：386(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.55分鐘。
實例265
(2S,4R)－4－氟基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸甲酯
使得自實例264 之物質(1.58毫莫耳)溶於甲醇(300毫升)中，並以1－羥基苯并三唑水合物(107毫克)與1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(319毫克，1.66毫莫耳)處理。將反應物於室溫下攪拌1.5小時，在真空中濃縮，並以醋酸乙酯(750毫升)萃取。將醋酸乙酯層以水(5 x 150毫升)與鹽水(750毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中蒸發，而得740毫克實例265 之標題化合物，將其使用於下文，無需進一步純化；MS：400(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.70分鐘。
實例266
(2S,4R)－4－氟基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
將2－胺基吡(280毫克，2.95毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之冷溶液，於氮氣及0℃下，慢慢以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；1.3毫升，2.6毫莫耳)處理，並攪拌。20分鐘後，添加實例265 之化合物(0.227毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌55分鐘。添加TFA(215微升)在甲醇(10毫升)中之冷溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用20%溶劑B至95%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝9.27分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得61.3毫克(59%)實例266 之純標題化合物；MS：463(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.42分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝16.10分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 9.30(brs,1H),8.38－8.26(m,2H),7.36(brs,1H),6.83(brs,1H),6.52－6.36(m,2H),5.43(d,1H,J＝52.2 Hz),4.89－4.83(m,1H),4.33－4.19(m,1H),3.99－3.83(m,1H),2.84－2.69(m,1H),2.50－2.33(m,1H),1.41(s,3H),0.97－0.86(m,2H),0.80－0.70(m,2H).
實例267
(2S,4R)－4－甲氧基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸
在150毫升壓力瓶中之固體(2S,4R)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸．HCl鹽218A (7.85克，43.3毫莫耳)內，添加NMP(40毫升)，接著為5M NaOH(16.96毫升，84.80毫莫耳)。添加N,N－二異丙基乙胺(1.81毫升，10.4毫莫耳)，並將此經攪拌混合物以得自實例194A 之化合物(2.50克，8.65毫莫耳)處理。將容器以氮沖洗，密封，及於135℃下加熱2o小時，然後於室溫下攪拌72小時。使粗製反應混合物冷卻，並倒入水(250毫升)中，且以1.0N HCl(46.5毫升)酸化至pH 2－3。藉過濾收集所形成之固體，並在真空中乾燥，獲得2.38克(69.4%)實例267 之產物。將水層以醋酸乙酯(3 x 300毫升)萃取。合併醋酸乙酯層，以鹽水(50毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中蒸發，而得濃稠油，其含有以NMP潤濕之另外實例267 之標題化合物，此濃稠油係按下文實例268 中所述直接使用；MS：398(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.41分鐘。
實例268
(2S,4R)－4－甲氧基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸甲酯
使用如實例262 中所述之程序，使得自實例267 之濃稠油轉化成實例268 之標題化合物，將其於下文使用無需進一步純化；MS：412(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.74分鐘。
實例269
(2S,4R)－4－甲氧基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用如實例266 中所述之程序，使得自實例268 之化合物轉化成實例269 之標題化合物，61%產率；MS：475(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.43分鐘；HPLC(方法A，但使用20分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝11.77分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 9.32(s,1H),8.32(brs,1H),8.28(d,1H,J＝2.4 Hz),7.37(s,1H),6.84(s,1H),6.48(s,1H),6.42(brs,1H),4.78(t,1H,J＝7.5 Hz),4.23－4.18(m,1H),3.98－3.93(m,1H),3.90－3.83(m,1H),3.41(s,3H),2.55－2.47(m,1H),2.42－2.33(m,1H),1.39(s,3H),0.93－0.87(m,2H),0.77－0.70(m,2H).
實例270
(2S,4R)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸
將得自實例228B 之化合物(154毫克，0.556毫莫耳)與(2S,4R)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧酸HCl鹽218A (984毫克，5.42毫莫耳)之混合物，在15毫升壓力瓶中，以NMP(5毫升)處理，接著以5M NaOH(2.14毫升，10.7毫莫耳)。然後添加N,N－二異丙基乙胺(140微升，0.811毫莫耳)，並將此經攪拌混合物以氮沖洗，密封，及於135℃下加熱15小時。然後，使反應混合物藉預備之HPLC純化(使用10%溶劑B至80%溶劑B，歷經11分鐘)。使所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝8.69分鐘)蒸發至乾涸，而得187毫克實例270 之標題化合物(可能之TFA鹽)，將其如下文所述直接使用；MS：386(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.68分鐘。
實例271
(2S,4R)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧醯胺
將得自實例270 之化合物(85毫克，0.221毫莫耳)、2－氟基－5－胺基吡啶(336毫克)及1－羥基－7－氮－苯并三唑(34毫克)，相繼以NMP(4毫升)、1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(52毫克)及N－甲基嗎福啉(242微升)處理。將反應物在室溫下攪拌4小時，並於45℃下45分鐘，然後藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至80%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝8.30分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用1克(20 cc)Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得45.8毫克純標題化合物(43%)，為固體：MS：480(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.76分鐘；HPLC(方法A，但使用20分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝12.94分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.30(s,1H),8.05－7.98(m,1H),7.49(s,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),6.98(dd,1H,J＝2.8,8.9 Hz),6.84(brs,1H),6.47(dd,1H,J＝2.6,4.4 Hz),4.68(t,1H,J＝7.80 Hz),4.37－4.30(m,1H),4.21－4.16(m,1H),3.98－3.93(m,1H),3.92－3.87(m,1H),3.39(s,3H),2.57－2.50(m,1H),2.34－2.27(m,1H),1.43(d,6H,J＝6.7 Hz).
實例272
(S)－1－(4－(5－胺甲醯基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸甲酯
使得自實例179 之化合物(8.1毫莫耳)溶於甲醇(300毫升)中，並以1－羥基－7－氮－苯并三唑(540毫克)與1－[3－(二甲胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.73克)處理。將反應物於室溫下攪拌18小時，在真空中濃縮，且以醋酸乙酯(350毫升)與水(300毫升)進行分液處理。將醋酸乙酯層以水(2 x 100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。於真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，使用Biotage儀器(參閱上文關於一般細節)，以Flash 65＋M藥筒，使用100%二氯甲烷至二氯甲烷中之10%甲醇之梯度液。使所要之含有產物之溶離份在真空中蒸發，而得726毫克(23%)純標題化合物，為固體，將其如下文所述直接使用。此外，獲得386毫克較不純標題化合物：MS：385(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.41分鐘。
實例273
(S)－1－(4－(5－氰基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸甲酯
使得自實例272 之化合物(256毫克，0.665毫莫耳)與咪唑(146.5毫克，2.154毫莫耳)溶於無水吡啶(4毫升)中，冷卻至－10℃，接著添加氯化磷醯(350微升，3.82毫莫耳)，歷經1分鐘。將反應物儲存於－20℃下過夜，溫熱至室溫，歷經15分鐘，並傾倒於10克冰上。然後添加甲醇(60毫升)，使混合物在真空中部份濃縮，接著藉預備之逆相HPLC純化，使用Waters X－Bridge預備C18 30 x 100毫米，5微米管柱，以線性梯度溶離，使用88%溶劑C(5%乙腈－95%水－10毫莫耳醋酸銨)與85%溶劑D(90%乙腈－10%水－10毫莫耳醋酸銨)之比例，歷經11分鐘，使用流率為35毫升/分鐘。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝9.6分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，藉由以醋酸乙酯(700毫升)萃取，接著以水(40毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，及在真空中濃縮，而得198.7毫克(82%)純標題化合物，為固體；MS：367(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.66分鐘。
實例274
(S)－1－(4－(5－氰基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
將2－氟基－5－胺基吡啶(270毫克，2.41毫莫耳)在無水THF(5毫升)中之冷溶液，於氮氣及0℃下，以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；1.08毫升，2.0毫莫耳)慢慢處理，並攪拌。10分鐘後，添加實例273 之化合物(72毫克，0.197毫莫耳)，且將混合物在室溫下攪拌21小時。添加TFA(176微升)在甲醇(5毫升)中之冷溶液，然後，使混合物藉預備之逆相HPLC純化，使用Waters X－Bridge預備C18 30 x 100毫米，5微米管柱，以線性梯度溶離，使用88%溶劑C(5%乙腈－95%水－10毫莫耳醋酸銨)與83%溶劑D(90%乙腈－10%水－10毫莫耳醋酸銨)之比例，歷經11分鐘，使用流率為35毫升/分鐘。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝8.9分鐘)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，經由以醋酸乙酯(170毫升)萃取，接著以水(10毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得60.1毫克(68%)純標題化合物，為固體；MS：447(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.47分鐘。HPLC(方法A，但使用20分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝14.85分鐘；IR(KBr)2243公分－1 ；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.22(s,1H),8.14－8.06(m,1H),7.45(s,1H),6.95(dd,1H,J＝2.7,8.9 Hz),6.87(brs,1H),6.54(brs,1H),6.47(brs,1H),3.99－3.89(m,1H),3.78－3.70(m,1H),2.46－2.38(m,1H),2.21－2.08(m,3H),1.67(s,3H).
實例275
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧酸乙酯
使得自實例208B 之化合物(2.5毫莫耳)溶於無水乙醇(100毫升)與THF(50毫升)中。添加三乙胺(9毫升)與乙醇鎂(2.65克，23.2毫莫耳)，並使混合物回流30－45分鐘，且於真空中蒸發溶劑。將殘留物以醋酸乙酯(300毫升)與檸檬酸水溶液(pH 2，300毫升)進行分液處理。將醋酸乙酯層以水(200毫升)與鹽水(200毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。於真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，使用Biotage儀器(參閱上文關於一般細節)，以Flash 40＋M藥筒，使用100%二氯甲烷至100%醋酸乙酯之梯度液。使所要之含有產物之溶離份在真空中蒸發，而得838毫克(85%)標題化合物，將其如下文所述直接使用：MS：398(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.27分鐘。
實例276
((2S,4R)－4－氯基－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸乙酯(主要異構物)與(2S,4S)－4－氯基－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧酸乙酯(較少異構物)
使得自實例275 之化合物(525毫克，1.32毫莫耳)在無水吡啶(7毫升)中，於氮氣下冷卻至0℃，並以氯化甲烷磺醯(0.75毫升，9.70毫莫耳)慢慢處理，歷經30分鐘。使反應物溫熱至室溫過夜，於真空中蒸發溶劑，並使殘留物以醋酸乙酯(165毫升)、水(45毫升)及鹽水(30毫升)進行分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。於真空中蒸發溶劑，並使殘留物溶於二氯甲烷中，在真空中蒸發，及於高真空下乾燥。使殘留物溶於無水二氯甲烷(8毫升)中，轉移至50毫升壓力瓶，以氮沖洗，且以四丁基氰化銨(2.00克，7.46毫莫耳)處理。將反應物於50℃下加熱1.5小時，在氮氣流下移除大部份溶劑，然後添加無水DMF(4毫升)。將反應混合物在85℃下加熱17小時，冷卻，並以醋酸乙酯(150毫升)、水(60毫升)及鹽水(30毫升)進行分液處理。將有機層以水(5 x 60毫升)與鹽水(2 x 100毫升)洗滌，及脫水乾燥(MgSO4 )。於真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於THF中，在真空中蒸發，並於高真空下乾燥，而得約1克粗製標題化合物之大約2.5：1混合物，其並未經分離，而是如下文所述直接使用；MS：416,418(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.72(較少)與2.83(主要)分鐘。
實例277
(2S,4R)－4－氯基－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺(主要異構物)與(2S,4S)－4－氯基－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺(較少異構物)
將2－氟基－5－胺基吡啶(1.70克，15.1毫莫耳)在無水THF(45毫升)中之冷溶液，於氮氣及0℃下，以異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中；7.3毫升，14.6毫莫耳)慢慢處理，並攪拌。10－15分鐘後，將此溶液添加至實例276 之所有粗製物質(1.32毫莫耳，理論上)中，並將混合物在室溫下攪拌75分鐘。添加TFA(1.40毫升)在甲醇(15毫升)中之冷溶液，然後，使混合物藉預備之HPLC純化(使用23%溶劑B至90%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝9.34分鐘，較少異構物；滯留時間＝10.05分鐘，主要異構物)處理成標題化合物，以其自由態鹼獲得，使用Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得170.2毫克(26.8%，主要異構物)與96.5毫克(15.2%，較少異構物)實例277之純標題化合物，為固體：(主要異構物 )MS：482,484(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.60分鐘；HPLC(方法E)滯留時間＝14.45分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.26(s,1H),8.03(brs,1H),7.40(s,1H),7.00(dd,1H,J＝2.8,8.9 Hz),6.87(d,1H,J＝4.3 Hz),6.52－6.50(m,1H),6.32(brs,1H),4.91－4.87(m,1H),4.80－4.74(m,1H),4.13－4.07(m,2H),2.69－2.62(m,2H),1.85－1.78(m,1H),0.95－0.88(m,2H),0.75－0.65(m,2H).(較少異構物 )；MS：482,484(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.50分鐘；HPLC(方法E)滯留時間＝13.55分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.33(s,1H),8.05(m,1H),7.44(s,1H),7.01(dd,1H,J＝2.8,9.0 Hz),6.89(d,1H,J＝4.3 Hz),6.53－6.51(m,1H),6.29(brs,1H),4.83－4.78(m,2H),4.16－4.11(m,1H),3.97(d,1H,J＝12.2 Hz),2.97－2.89(m,1H),2.66(d,1H,J＝14.4 Hz),1.83－1.76(m,1H),0.94－0.84(m,2H),0.73－0.67(m,1H),0.62－0.56(m,1H).
實例278
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－(甲磺醯基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使得自實例277 之主要產物(51.9毫克，0.108毫莫耳)與甲烷亞磺酸鈉鹽(367毫克，3.6毫莫耳)溶於無水DMF(1毫升)中，並放置於0.5－2.0毫升微波小玻瓶中，以氮沖洗，且加蓋。將反應物在Biotage引發器微波單元中，於130－140℃下加熱3－4小時，然後，使其在室溫下靜置70小時。使反應混合物藉預備之HPLC純化(使用20%溶劑B至92%溶劑B，歷經11分鐘)。使所要之含有產物之溶離份(滯留時間＝8.07分鐘)蒸發至乾涸，而得10.1毫克(18%)標題化合物，為固體；MS：526(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.03分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝14.27分鐘；500 MHz1 H NMR(CDCl3 )δ 8.05(brs,1H),8.02－7.96(m,1H),7.40－7.36(m,1H),6.80(dd,1H,J＝3.1,8.9 Hz),6.73－6.69(m,1H),6.50(dd,1H,J＝2.4,4.6 Hz),6.24(brs,1H),4.78－4.69(m,1H),4.25－4.09(m,2H),3.83－3.75(m,1H),3.01(s,3H),2.94－2.81(m,2H),1.82－1.74(m,1H),0.97－0.84(m,2H),0.78－0.65(m,2H).
實例279
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－(甲磺醯基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使得自實例277 之較少產物(63.0毫克，0.131毫莫耳)與甲烷亞磺酸鈉鹽(265毫克，2.6毫莫耳)溶於無水DMF(1.3毫升)中，並轉化成3.3毫克(5%)標題化合物，為固體，使用實例278 中所述之方法；MS：526(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.11分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝14.87分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.25(brs,1H),8.08－7.99(m,1H),7.45－7.39(m,1H),7.03－6.95(m,1H),6.91－6.84(m,1H),6.55－6.48(m,1H)6.25(brs,1H),5.00－4.94(m,1H),4.28－4.11(m,2H),4.10－4.00(m,1H),3.07(s,3H),2.84－2.74(m,1H),2.72－2.63(m,1H),1.86－1.77(m,1H),0.95－0.86(m,2H),0.72－0.62(m,2H).
實例280
(2S,4S)－4－羥基－N－(吡 －2－基)－1－(4－(5－(1－(三氟甲基)環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用5－(1－(三氟甲基)環丙基)－1H－吡唑－3－胺(使用類似J.Med.Chem.,2001 ,44(26),4628－4660中所述之程序製成)，並按照類似實例193A 、實例257 、258 及259 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：515(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.41分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.08分鐘；500 MHz1 H NMR(d6－DMSO)δ 12.74(brs,1H),10.46(brs,1H),9.97(brs,1H),9.35(brs,1H),8.34(s,2H),7.44(brs,1H),7.14(brs,1H),6.81(brs,1H),6.44(brs,1H),5.22(brs,1H),4.62(d,1H,J＝8.9 Hz),4.42－4.37(m,1H),3.74－3.55(m,2H),2.54－2.46(m,1H),2.13(d,1H,J＝13.1 Hz),1.37－1.18(m,4H).
實例281
(2S,4S)－4－羥基－N－(1,2,4－噻二唑－5－基)－1－(4－(5－(1－(三氟甲基)環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用5－(1－(三氟甲基)環丙基)－1H－吡唑－3－胺(使用類似J.Med.Chem.,2001 ,44(26),4628－4660中所述之程序製成)，並按照類似實例193A 、實例257 、258 及256 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：521(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.54分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.43分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.28(s,1H),7.42(brs,1H),6.93－6.84(m,1H),6.63(brs,1H),6.52(brs,1H),4.96－4.87(m,1H),4.65－4.54(m,1H),3.86－3.74(m,2H),2.66－2.53(m,1H),2.36(d,1H,J＝13.7 Hz),1.45－1.32(m,2H),1.31－1.20(m,2H).
實例282
(2S,4R)－4－氟－N－(吡 －2－基)－1－(4－(5－(1－(三氟甲基)環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用5－(1－(三氟甲基)環丙基)－1H－吡唑－3－胺(使用類似J.Med.Chem.,2001 ,44(26),4628－4660中所述之程序製成)，並按照類似實例193A 、實例264 、265 及266 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：517(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.71分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝17.67分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 9.29(s,1H),8.34(s,1H),8.31－8.25(m,1H),7.38(brs,1H),6.90－6.72(m,2H),6.50(brs,1H),5.43(d,1H,J＝53.1 Hz),4.89－4.79(m,1H),4.33－4.17(m,1H),4.04－3.87(m,1H),2.85－2.70(m,1H),2.51－2.33(m,1H),1.41－1.14(m,4H).
實例283
(2S,4R)－4－氟基－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用得自實例228B 之化合物，並按照類似實例264 、265 及266 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：451(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.81分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.15分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 9.34(brs,1H),8.34(brs,1H),8.32－8.27(m,1H),7.50(brs,1H),7.45(brs,1H),7.36(brs,1H),6.85(brs,1H),6.50－6.47(m,1H),5.44(d,1H,J＝53.1 Hz),4.89－4.84(m,1H),4.47－4.39(m,1H),4.26(dd,1H,J＝12.8,23.5 Hz),3.98(ddd,1H,J＝3.4,12.8,36.3 Hz),2.86－2.74(m,1H),2.48－2.32(m,1H),1.52(d,3H,J＝6.7 Hz),1.49(d,3H,J＝6.7 Hz).
實例284
(2S,4S)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧醯胺
使用得自實例228B 之化合物，並按照類似實例252 、253 及254 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：480(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.93分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.78分鐘；500 MHz1 H NMR(CDCl3 )δ 8.64(s,1H),8.45(brs,1H),8.24(s,1H),7.98－7.92(m,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),7.35(s,1H),6.82(dd,1H,J＝3.4,8.9 Hz),6.67－6.64(m,1H),6.52(dd,1H,J＝2.4,4.6 Hz),4.73(d,1H,J＝9.4 Hz),4.34－4.27(m,1H),4.14－4.11(m,1H),3.97(dd,1H,J＝1.8,11.9 Hz),3.64(dd,1H,J＝4.0,11.9),3.36(s,3H),2.63－2.57(m,1H),2.42－2.34(m,1H),1.50(d,3H,J＝6.7 Hz),1.46(d,3H,J＝6.7 Hz).
實例285
(2S,4S)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－羥基－1－(4－(1－異丙基－1H－咪唑－4－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用得自實例228B 之化合物，並按照類似實例257 、258 及260 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：466(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.68分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝13.34分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.34(s,1H),8.05－7.98(m,1H),7.48(s,1H),7.42－7.38(m,2H),6.97(dd,1H,J＝2.8,8.9 Hz),6.85(brs,1H),6.50－6.47(m,1H),4.72(d,1H,J＝8.6 Hz),4.57－4.53(m,1H),4.35－4.27(m,1H),3.81－3.72(m,2H),2.60－2.52(m,1H),2.34(d,1H,J＝13.7 Hz),1.43(d,3H,J＝6.7 Hz),1.40(d,3H,J＝6.7 Hz).
實例286
3－(2－((2S,4S)－4－甲氧基－2－(噻唑－2－基胺甲醯基)四氫吡咯－1－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－基胺基)－1H－吡唑－5－羧醯胺
使用得自實例166C 之化合物，並按照類似實例252 、253 及256 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：469(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.16分鐘；HPLC(方法A，但使用20分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝10.47分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.45(s,1H),7.36(s,1H),7.16(brs,1H).7.09(s,1H),6.90(s,1H),6.51(s,1H),4.22－4.14(m,1H),4.07－3.99(m,1H),3.73－3.62(m,1H),3.49－3.41(m,1H),3.34(s,3H),2.63－2.53(m,1H),2.49－2.38(m,1H).
實例287
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基－N－(1,2,4－噻二唑－5－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用得自實例208B 之化合物，並按照類似實例259 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：453(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.02分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝12.97分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.28(s,1H),7.42－7.40(m,1H),6.85(d,1H,J＝4.6 Hz),6.52－6.48(m,1H),6.17(brs,1H),4.92(d,1H,J＝10.1 Hz),4.59－4.55(m,1H),3.82－3.75(m,2H),2.63－2.55(m,1H),2.35(d,1H,J＝13.7 Hz),1.87－1.80(m,1H),0.98－0.92(m,2H),0.77－0.72(m,2H).
實例288
(2S,4S)－4－羥基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(1,2,4－噻二唑－5－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用得自實例258 之化合物，並按照類似實例259 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：467(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.38分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝14.13分鐘；HR/MS,obs 467.1708；計算值467.1726；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.27(s,1H),7.44－7.37(m,1H),6.89－6.82(m,1H),6.53－6.47(m,1H),6.26(brs,1H),4.94(d,1H,J＝10.1 Hz),4.60－4.53(m,1H),3.82－3.75(m,2H),2.62－2.52(m,1H),2.38(d,1H,J＝13.7 Hz),1.41(s,3H),0.95－0.90(m,2H),0.78－0.74(m,2H).
實例289
(2S,4S)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－甲氧基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用得自實例194A 之化合物，並按照類似實例252 、253 及254 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：492(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.49分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝16.77分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.30(s,1H),8.00(brs,1H),7.43(s,1H),6.99(dd,1H,J＝2.9,8.7 Hz),6.87(brs,1H),6.50(brs,1H),6.42(brs,1H),4.73(d,1H,J＝9.8 Hz),4.17－4.11(m,1H),3.89－3.81(m,1H),3.76－3.69(m,1H),3.35(s,3H),2.63－2.55(m,1H),2.46－2.36(m,1H),1.36(s,3H),0.92－0.82(m,2H),0.75－0.67(m,2H).
實例290
(2S,4S)－4－甲氧基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(吡 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用得自實例194A 之化合物，並按照類似實例252 、253 及255 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：475(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.39分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.83分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 9.45(s,1H),8.29(s,2H),7.43(s,1H),6.88(brs,1H),6.51(brs,1H),6.39(brs,1H),4.76(d,1H,J＝10.1 Hz),4.18－4.14(m,1H),3.92－3.86(m,1H),3.71(dd,1H,J＝3.8,11.7 Hz),3.34(s,3H),2.64－2.58(m,1H),2.49－2.41(m,1H),1.38(s,3H),0.92－0.85(m,2H),0.75－0.70(m,2H).
實例291
(2S,4S)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－1－(4－(5－異丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－甲氧基四氫吡咯－2－羧醯胺
使用5－異丙基－1H－吡唑－3－胺(使用類似J.Med.Chem.,2001 ,44(26),4628－4660中所述之程序製成)，並按照類似實例193A 、實例252 、253 及254 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：480(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.46分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝16.13分鐘；500MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.30(s,1H),8.00(brs,1H),7.44(s,1H),6.99(dd,1H,J＝2.8,8.9 Hz),6.90－6.87(m,1H),6.53－6.50(m,2H),4.75(d,1H,J＝10.4 Hz),4.17－4.13(m,1H),3.90－3.84(m,1H),3.76－3.71(m,1H),3.36(s,3H),2.93－2.85(m,1H),2.58(d,1H,J＝13.4 Hz),2.49－2.38(m,1H),1.23(d,3H,J＝6.7 Hz),1.19(d,3H,J＝6.7 Hz).
實例292
(2S,4R)－4－氟－N－(6－氟基吡啶－3－基)－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
按照類似實例266 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：480(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.54分鐘；HPLC(方法F)滯留時間＝17.64分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.25(s,1H),8.02(brs,1H),7.37(s,1H),7.00(dd,1H,J＝2.8,8.8 Hz),6.86(brs,1H),6.49(brs,1H),6.40(brs,1H),5.43(d,1H,J＝53.1 Hz),4.83－4.76(m,1H),4.31－4.16(m,1H),3.98－3.80(m,1H),2.80－2.65(m,1H),2.49－2.32(m,1H),1.40(s,3H),0.94－0.89(m,2H),0.78－0.72(m,2H).
實例293
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟－N－(1,2,4－噻二唑－5－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用得自實例203A 之化合物，並按照類似實例256 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：455(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.46分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝16.24分鐘；500 MHz1 H NMR(d6－DMSO)δ 13.15(brs,1H),12.07(brs,1H),10.26(brs,1H),8.46(s,1H),7.34(brs,1H),7.11(brs,1H),6.41(brs,1H),6.31(brs,1H),5.47(d,1H,J＝53.1 Hz),4.96－4.81(m,1H),4.15－3.99(m,1H),3.97－3.77(m,1H),2.82－2.66(m,1H),2.39－2.20(m,1H),1.90－1.78(m,1H),0.99－0.83(m,2H),0.80－0.66(m,2H).
實例294
(2S,4R)－4－氟基－1－(4－(5－(1－甲基環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(1,2,4－噻二唑－5－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用得自實例265 之化合物，並按照類似實例256 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：469(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.44分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝17.69分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3OD)δ 8.30(s,1H),7.33(brs,1H),6.82(brs,1H),6.51－6.44(m,1H),6.25(brs,1H),5.44(d,1H,J＝53,4 Hz),4.99－4.91(m,1H),4.24(dd,1H,J＝12.8,23.5 Hz),4.02－3.86(m,1H),2.82－2.72(m,1H),2.47－2.30(m,1H),1.47(s,3H),1.04－0.94(m,2H),0.85－0.76(m,2H).
實例295
(2S,4S)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－羥基－1－(4－(5－(2,2,2－三氟乙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用5－(2,2,2－三氟乙基)－1H－吡唑－3－胺(使用類似J.Med.Chem.,2001 ,44(26),4628－4660中所述之程序製成)，並按照類似實例193A 、實例257 、258 及260 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：506(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.34分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝14.65分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.31(s,1H),8.12(brs,1H),7.74(brs,1H),7.44(s,1H),6.99(dd,1H,J＝2.7,8.9 Hz),6.92－6.88(m,1H),6.53(dd,1H,J＝2.5,4.3 Hz),4.73－4.69(m,1H),4.62－4.57(m,1H),3.87－3.73(m,2H),3.58－3.48(m,2H),2.64－2.56(m,1H),2.35－2.29(m,1H).
實例296
(2S,4R)－4－氰基－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用(2S,4R)－4－氰基四氫吡咯－2－羧酸鹽酸鹽(製自(2S,4R)－1－(第三－丁氧羰基)－4－氰基四氫吡咯－2－羧酸，購自Anaspec，及使用二氧陸圜中之4N HCl去除保護)與得自實例1C 之化合物，並按照關於實例179 (但在130℃下，代替155℃)與實例202 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：473(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.31分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝16.47分鐘；IR(KBr)2251公分－1 ；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.23(s,1H),7.99(brs,1H),7.43(s,1H),7.00(dd,1H,J＝3.1,8.9 Hz),6.89(s,1H),6.52(s,1H),6.28(brs,1H),4.93－4.83(m,1H),4.11－4.02(m,1H),3.92－3.82(m,1H),3.64－3.54(m,1H),2.75－2.67(m,1H),2.66－2.56(m,1H),1.84－1.76(m,1H),0.93－0.86(m,2H),0.72－0.60(m,2H).
實例297
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－羥基四氫吡咯－2－羧酸甲酯
將無水甲醇(800毫升)攪拌，並冷卻至0℃，且以氯化乙醯(15.4毫升，217毫莫耳)慢慢處理，歷經15分鐘。將此溶液於0℃下攪拌15分鐘，並在室溫下2－3小時。然後添加得自216A 之物質(8.00克，21.7毫莫耳)，且將反應物於室溫下攪拌過夜。使粗製反應混合物在真空中蒸發，及以醋酸乙酯(1500毫升)與飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)進行分液處理。將有機層以水(100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。於真空中蒸發溶劑，並將殘留物以二氯甲烷(300毫升)與甲醇(50毫升)處理。藉過濾收集所形成之固體，並在真空中乾燥，而得2.40克(26%)標題化合物。使濾液藉矽膠層析純化，使用Biotage儀器(參閱上文關於一般細節)，以Flash 65＋M藥筒，使用100%二氯甲烷至10%在二氯甲烷中之甲醇梯度液。使所要之含有產物之溶離份在真空中蒸發，獲得4.77克(51%)另外之標題化合物，為固體，將其如下文所述直接使用：MS：384(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.91分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝12.32分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.35(brs,1H),6.83(brs,1H),6.51－6.40(m,2H),4.80－4.72(m,1H),4.62－4.52(m,1H),3.85－3.77(m,1H),3.72－3.60(m,4H),2.42－2.34(m,1H),2.26－2.14(m,1H),1.99－1.91(m,1H),1.08－0.71(m,4H).
實例298
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－(2H－四唑－2－基)四氫吡咯－2－羧酸甲酯(主要異構物)與(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－(1H－四唑－1－基)四氫吡咯－2－羧酸甲酯(較少異構物)
將得自實例297 之化合物(212.0毫克，0.553毫莫耳)、三苯膦(662.0毫克，2.524毫莫耳)及1H－四唑(196.7毫克，2.81毫莫耳)在無水THF(4.5毫升)中之懸浮液，於氮氣及室溫下攪拌，及以偶氮二羧酸二異丙酯(475微升，2.41毫莫耳)慢慢處理，歷經2－3分鐘。將混合物在室溫下攪拌3小時，以水(70微升)使反應淬滅，並以甲醇(12毫升)稀釋。然後，使反應混合物藉預備之HPLC純化(使用22%溶劑B至85%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有主要產物之溶離份(滯留時間＝9.02分鐘)處理成標題化合物(主要異構物)，以其自由態鹼獲得，使用2克(20 cc)Phenomenex Strata－XL－C萃取藥筒，按照上述之一般方法，而得82.6毫克(34%)實例298 之純標題化合物(主要異構物)，為固體。較少異構物(滯留時間＝8.15分鐘)可以類似方式獲得。關於主要異構物之數據：MS：436(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.13分鐘；(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.20分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.75(s,1H),7.38(s,1H),6.86－6.82(m,1H),6.48(s,1H),6.31(brs,1H),5.63－5.57(m,1H),4.91(dd,1H,J＝3.5,9.3 Hz),4.48－4.42(m,1H),4.36－4.30(m,1H),3.56(s,3H),3.23－3.17(m,1H),3.16－3.09(m,1H),1.96－1.89(m,1H),1.04－0.96(m,2H),0.84－0.77(m,2H).
實例299
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－(2H－四唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例254 之程序，使得自實例298 主要異構物(46.4毫克，0.107毫莫耳)轉化成實例299 之標題化合物(46.4毫克，84%)，以固體獲得；MS：516(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.05分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.01分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.69(s,1H),8.11(s,1H),7.83(brs,1H),7.46(s,1H),6.93(dd,1H,J＝2.7,8.9 Hz),6.90(d,1H,J＝4.0 Hz),6.54(dd,1H,J＝2.6,4.4 Hz),6.28(brs,1H),5.66－5.61(m,1H),4.90(dd,1H,J＝2.7,10.1 Hz),4.62(d,1H,J＝11.9 Hz),4.38－4.31(m,1H),3.34－3.30(m,1H),3.20－3.09(m,1H),1.81－1.74(m,1H),0.90－0.83(m,2H),0.71－0.65(m,1H),0.61－0.55(m,1H).
實例300
(2S,4S)－4－(4－氰基－1H－吡唑－1－基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 之程序，使實例217 之化合物(60.0毫克，0.129毫莫耳)與4－氰基吡唑(48.2毫克，0.518毫莫耳)轉化成實例300之標題化合物(11.5毫克，16.5%)，以固體獲得；MS：539(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.22分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝16.74分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.46(s,1H),8.18(brs,1H),7.91(brs,1H),7.88(s,1H),7.44－7.42(m,1H),6.98(dd,1H,J＝3.0,8.9 Hz),6.89(d,1H,J＝3.4 Hz),6.52(dd,1H,J＝2.4,4.6 Hz),6.24(brs,1H),5.19－5.13(m,1H),4.83－4.78(m,1H),4.30－4.23(m,2H),3.00－2.95(m,2H),1.81－1.74(m,1H),0.91－0.82(m,2H),0.70－0.64(m,1H),0.61－0.55(m,1H).
實例301
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－(5－甲基－2H－四唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 與實例254 之程序，使實例297 之化合物(110.0毫克，0.287毫莫耳)與5－甲基－1H－四唑(96.0毫克，1.15毫莫耳)轉化成實例301 之標題化合物(8.5毫克，5.6%)，以固體獲得；MS：530(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.21分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.58分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.15(s,1H),7.88(brs,1H),7.45(s,1H),6.97(dd,1H,J＝2.8,8.9 Hz),6.89(d,1H,J＝4.3 Hz),6.53(dd,1H,J＝2.6,4.4 Hz),6.25(brs,1H),5.56－5.51(m,1H),4.90－4.87(m,1H),4.58(d,1H,J＝11.9 Hz),4.28(dd,1H,J＝5.6,12.0 Hz),3.31－3.25(m,1H),3.13－3.05(m,1H),2.38(s,3H),1.81－1.74(m,1H),0.92－0.82(m,2H),0.72－0.65(m,1H),0.60－0.54(m,1H).
實例302
(2S,4S)－4－(4－氯基－1H－吡唑－1－基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 與實例254 之程序，使實例297 之化合物(75.0毫克，0.196毫莫耳)與4－氯基吡唑(68.6毫克，0.666毫莫耳)轉化成實例302 之標題化合物(29.0毫克，27%)，以固體獲得；MS：548,550(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.421分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝18.07分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.90(brs,1H),7.45－7.39(m,2H),6.99－6.94(m,1H),6.88(s,1H),6.52(s,1H),6.29(brs,1H),5.08－5.01(m,1H),4.80－4.75(m,1H),4.29(d,1H,J＝11.6 Hz),4.22－4.16(m,1H),2.98－2.90(m,2H),1.83－1.75(m,1H),0.92－0.82(m,2H),0.72－0.66(m,1H),0.64－0.57(m,1H).
實例303
(2S,4S)－4－(4－溴基－1H－吡唑－1－基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 與實例254 之程序，使實例297 之化合物(61.9毫克，0.162毫莫耳)與4－溴基吡唑(81.6毫克，0.555毫莫耳)轉化成實例303 之標題化合物(29.7毫克，31%)，以固體獲得；MS：592,594(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.42分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝18.16分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.89(brs,1H),7.47－7.42(m,2H),6.99－6.95(m,1H),6.88(s,1H),6.52(s,1H),6.28(brs,1H),5.10－5.04(m,1H),4.80－4.75(m,1H),4.34－4.29(m,1H),4.232－4.17(m,1H),2.99－2.92(m,2H),1.83－1.75(m,1H),0.92－0.83(m,2H),0.72－0.66(m,1H),0.63－0.57(m,1H).
實例304
(2S,4S)－4－(2－氯基－1H－咪唑－1－基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 與實例254 之程序，使實例297 之化合物(61.9毫克，0.162毫莫耳)與2－氯基咪唑(57.0毫克，0.5515毫莫耳)轉化成實例304 之標題化合物(14.0毫克，16%)，以固體獲得；MS：548,550(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.18分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝16.16分鐘。
實例305
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－(2H－1,2,3－三唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 之程序，使實例297 之化合物(59.4毫克，0.155毫莫耳)與1H－1,2,3－三唑(50.4毫克，0.73毫莫耳)轉化成主要[4－(2H－1,2,3－三唑－2－基)；36.3毫克；54%]與較少[(4－(1H－1,2,3－三唑－1－基)；17.3毫克；26%]三唑甲酯區域異構物之混合物，將其藉預備HPLC分離(使用25%溶劑B至95%溶劑B，歷經11分鐘)。將所要之含有產物之離份(滯留時間＝7.59分鐘，較少異構物；滯留時間＝8.90分鐘，主要異構物)處理成其相應之自由態鹼，使用Waters OasisMCX萃取藥筒，按照上述之一般方法。然後，使主要異構物(32.0毫克，0.074毫莫耳)轉化成實例305 之標題化合物，使用關於實例254 之程序(29.0毫克，76%)，以固體獲得；MS：515(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.26分鐘；HPLC(方法A)滯留時間＝10.22分鐘。
實例306
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－(1H－1,2,4－三唑－1－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 與實例254 之程序，使實例297 之化合物(64.5毫克，0.168毫莫耳)與1,2,4－三唑(53.1毫克，0.769毫莫耳)轉化成實例306 之標題化合物(29.7毫克，44%)，以固體獲得；MS：515(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.12分鐘；HPLC(方法)滯留時間＝8.85分鐘。
實例307
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－(4,5－二氯－1H－咪唑－1－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 與實例254 之程序，使實例297 之化合物(102.0毫克，0.266毫莫耳)與4,5－二氯咪唑(184.0毫克，1.343毫莫耳)轉化成實例307 之標題化合物(21.9毫克，14%)，以固體獲得；MS：582,584(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.58分鐘；HPLC(方法C，但使用30分鐘而非20分鐘梯度液)滯留時間＝17.20分鐘。
實例308
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－(2,4－二氟苯氧基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 與實例254 之程序，使實例297 之化合物(204.0毫克，0.532毫莫耳)與2,4－二氟酚(150微升，1.57毫莫耳)轉化成實例307 之標題化合物(38.7毫克，19%)，以固體獲得；MS：576(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.75分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝19.94分鐘。
實例309
(2S,4S)－4－(4－溴基－2－氟基苯氧基)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 之程序，使實例217 之化合物(39.8毫克，0.860毫莫耳)與4－溴基－2－氟基酚(35微升，0.320毫莫耳)轉化成實例309 之標題化合物(24.0毫克，44%)，以固體獲得；MS：636,638(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.85分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝21.35分鐘。
實例310
(2S,4R)－N－(吡 －2－基)－4－(2H－四唑－2－基)－1－(4－(5－(1－(三氟甲基)環丙基)－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 之程序，使實例280 之化合物(48.2毫克，0.094毫莫耳)與1H－四唑(46.8毫克，0.667毫莫耳)轉化成實例310 之標題化合物(7.3毫克，13.7%)，以固體獲得；MS：567(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.45分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝25.18分鐘。
實例311
(2S,4R)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－4－(2H－四唑－2－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用關於實例298 之程序，使實例208 之化合物(30.0毫克，0.065毫莫耳)與1H－四唑(38.0毫克，0.542毫莫耳)轉化成實例311 之標題化合物(15.8毫克，47.4%)，以固體獲得；MS：516(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.20分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝16.38分鐘。
實例312
(2S,4S)－4－氰基－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
使用(2S,4S)－4－氰基四氫吡咯－2－羧酸三氟醋酸鹽(藉由其相應之甲酯之標準水解作用製成，參閱J.Med.Chem.,1988,31,875－885)及得自實例1C之化合物，並按照關於實例252 與271 中所述之程序，獲得標題化合物，為固體；MS：473(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.00分鐘；HPLC(方法A，但使用30分鐘而非15分鐘梯度液)滯留時間＝15.47分鐘。
實例313
2－氯基吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－胺
於得自實例1B 之化合物(2.83克，15.1毫莫耳)在異丙醇(50毫升)中之懸浮液內，添加1,1,1,3,3,3－六甲基二矽氮烷(13.0毫升，61.6毫莫耳)，接著為N,N－二異丙基乙胺(2.8毫升，16.1毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，於此段時間內，固體沉澱析出。使混合物冷卻至－20℃，歷經45分鐘，過濾，及以冷異丙醇(30毫升)洗滌。於真空中乾燥過夜後，獲得2.43克(95%)純標題化合物，為固體；MS：169,171(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.65分鐘；500 MHz1 H NMR(CDCl3 )δ 7.58－7.54(m,1H),6.71－6.61(m,2H),5.98－5.71(brs,2H).
實例314
(S)－1－(4－胺基吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸
於經火焰乾燥之100毫升壓力瓶中，在氮氣下添加(S)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸(4.98克，38.6毫莫耳)、第三－丁醇鉀(4.28克，38.1毫莫耳)及11毫升無水1－甲基－2－四氫吡咯酮(NMP)。然後添加N,N－二異丙基乙胺(1.60毫升，9.2毫莫耳)，並將所形成之懸浮液以氮沖洗，磁攪拌，及音振，直到幾乎所有固體已溶解為止。接著添加得自實例313 之化合物(900.0毫克，5.32毫莫耳)，將所形成之溶液以氮沖洗，並加熱至155℃，歷經63小時。使反應冷卻至室溫，以1N HCl水溶液(42.0毫升)處理，在真空中部份濃縮，然後藉預備之HPLC純化(使用12%溶劑B至80%溶劑B，歷經10分鐘)。使所要之含有產物之溶離份濃縮，而得1.05克(52%)標題化合物，為固體(TFA鹽)：MS：262(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.74分鐘；500 MHz1 H NMR(CD3 OD)δ 7.52－7.49(m,1H),7.19－7.15(m,1H),6.64－6.59(m,1H),3.85－3.79(m,1H),3.75－3.67(m,1H),2.42－2.33(m,1H),2.21(m,3H),1.73(s,3H).
實例315
(S)－1－(4－(5－氰基噻唑－2－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸
使得自實例314 之化合物(201.7毫克，0.538毫莫耳)溶於無水THF(4.0毫升)中，並於氮氣下，以氫化鈉(109.0毫克，4.54毫莫耳)處理，且攪拌。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，及添加2－氯基－5－氰基噻唑(127.0毫克，0.878毫莫耳)。17.5小時後，在室溫下添加另外之氫化鈉(282毫克，11.8毫莫耳)與2－氯基－5－氰基噻唑(165.0毫克，1.14毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌5小時。使反應物冷卻至室溫，以三氟醋酸(800微升)在甲醇(8毫升)中之冷溶液處理，然後藉預備之HPLC純化(使用15%溶劑B至100%溶劑B，歷經10分鐘)。使所要之含有產物之溶離份濃縮，而得107毫克(41%)標題化合物，為固體(TFA鹽)，將其如下文所述直接使用：MS：370(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝1.86分鐘。
實例316
(S)－1－(4－(5－氰基噻唑－2－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－N－(6－氟基吡啶－3－基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧醯胺
使得自實例315 之化合物(46.6毫克，0.096毫莫耳)轉化成實例316 之標題化合物(20毫克，36%，TFA鹽)，使用類似實例271 中所述之程序，惟使用作為溶劑之DMSO代替NMP，並在真空中濃縮預備HPLC溶離份：MS：464(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.84分鐘。
實例317
(S)－2－(2－(2－(6－氟基吡啶－3－基胺甲醯基)－2－甲基四氫吡咯－1－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －4－基胺基)噻唑－5－羧醯胺
將得自實例316 之化合物(20毫克，0.035毫莫耳)在DMSO(3毫升)中之經磁攪拌溶液，相繼以10N氫氧化鈉水溶液(200微升)、30%過氧化氫(200微升)、水(400微升)及另外之30%過氧化氫(200微升)處理。將混合物在60℃下加熱15分鐘，冷卻，以冰醋酸(160毫克)在甲醇(5毫升)中之溶液處理，然後藉預備之HPLC純化(使用16%溶劑B至100%溶劑B，歷經10分鐘)。使所要之含有產物之溶離份濃縮，而得7.7毫克(37%)標題化合物，為固體(TFA鹽)：MS：482(M＋H)＋ ，LC/MS滯留時間＝2.43分鐘；HPLC(方法F)滯留時間＝14.25分鐘。
實例318
(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟－N－(1,2,4－噻二唑－5－基)四氫吡咯－2－羧醯胺
318A.(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸
使(2S,4S)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸鹽酸鹽(3.39克，20.0毫莫耳)懸浮於NMP(25毫升)中，於其中添加5M NaOH(4.00毫升，20.0毫莫耳)，接著為DIPEA(1.92毫升，11.0毫莫耳)與2－氯－N－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－4－胺(1.37克，5.00毫莫耳)。將反應混合物加熱至135℃，歷經3天，然後冷卻至室溫。將反應物以水(500毫升)稀釋，並以EtOAc(2 x 250毫升)洗滌。拋棄有機層，並將水層以1N HCl調整至pH 2－3，且以EtOAc萃取(2 x 250毫升)。將合併之萃液以鹽水(250毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物以水(500毫升)激烈振盪，並藉由真空過濾移除沉澱物。使固體以水(150毫升)再一次激烈振盪，且經由真空乾燥，過濾，而得稍微不純318A (974毫克，52%)。318A 具有分析HPLC滯留時間＝1.73分鐘(Waters XBridge 4.6 x 50毫米，5－95%乙腈水溶液，歷經5分鐘，含有10 mM醋酸銨)與LC/MS M＋ ＋1＝372。
318B.(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸甲酯
使稍微不純(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸(900毫克，約2.19毫莫耳)溶於MeOH(22毫升)中，並冷卻至0℃。添加氯化乙醯(1.56毫升，21.9毫莫耳)，並將反應物在0℃下攪拌數分鐘，然後溫熱至室溫。16小時後，使反應物在真空中濃縮。將殘留物以EtOAc(300毫升)稀釋，並以飽和NaHCO3 水溶液(300毫升)、水(300毫升)及鹽水(150毫升)洗滌。使有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使化合物藉由矽膠急驟式層析純化(0－50% 90：10：1[CH2 Cl2 /MeOH/濃NH4 OH]/CH2 Cl2 )，而得318B (564毫克，66%)。318B 具有分析HPLC滯留時間＝1.93分鐘(Waters XBridge 4.6 x 50毫米，5－95%乙腈水溶液，歷經5分鐘，含有10 mM醋酸銨)與LC/MS M＋ ＋1＝386。
318C.(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三 －2－基)－4－氟－N－(1,2,4－噻二唑－5－基)四氫吡咯－2－羧醯胺 使1,2,4－噻二唑－5－胺(656毫克，6.49毫莫耳)溶於1,2－二甲氧基乙烷(30毫升)中，並在冰浴中冷卻。慢慢添加溴化甲基鎂(3.0M，在乙醚中，2.16毫升，6.49毫莫耳)，且將混合物攪拌20分鐘。使反應物溫熱至室溫，並添加(2S,4S)－1－(4－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基胺基)吡咯并[1,2－f][1,2,4]三－2－基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸甲酯(250毫克，0.649毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃，歷經16小時，然後冷卻至室溫。添加水(200毫升)，且將反應物以EtOAc(2 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水(200毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。自MeOH再結晶，獲得標題化合物(90毫克，30%)，其具有分析HPLC滯留時間＝3.02分鐘(Phenomenex Luna 4.6 x 50毫米，10－90% MeOH水溶液，歷經5分鐘，含有0.1% TFA)與LC/MS M＋ ＋1＝455。

Claims (25)

  1. 一種式I化合物 其中：Q1 為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；X為C=O、C=S、C=NR9 或CH2 ；R1 、R2 及R3 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺基、經取代之磺醯胺基、烷基碸、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、二取代胺基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基及烷羰基；R4 為氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、烷醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷 胺基、羥烷基、二取代胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、經取代之胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺、經取代之磺醯胺、烷基碸、雜環烷基、經取代之雜環烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、雜環、經取代之雜環、烷羰基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳胺基、芳烷基胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳基烷醯胺基、芳基硫基、芳烷基硫基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基磺醯基、芳基羰基胺基或烷胺基羰基；R5 係選自氫、鹵素、氰基、烷基或經取代之烷基；R6 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、亞烷基、經取代之亞烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、烷醯氧基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、羥烷基、二取代胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、經取代之胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺、經取代之磺醯胺、烷基碸、雜環烷基、經取代之雜環烷基、環烷基經取代之環烷基、環烯基、經取 代之環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、雜環、經取代之雜環、烷羰基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳胺基、芳烷基胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳基烷醯胺基、芳基硫基、芳烷基硫基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基磺醯基、芳基羰基胺基或烷胺基羰基；n為0,1,2,3,4,5或6；或當n=2，且R6 為孿取代基時，其可一起形成視情況經取代之3-6員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或當n=2，且R6 為1,2-順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之3-6員經稠合之飽和碳環狀或雜環狀環；或當n=2，且R6 為1,3-順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之1-4員烷基或雜烷基橋基；或當有兩個R6 在相同碳上時，其可一起形成羰基(C=O)或亞烷基(C=CHR9 )；且R7 與R8 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基或經取代 之雜炔基，或R7 與R8 可一起採用而形成視情況經取代之單環狀4-8員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環，或視情況經取代之雙環狀7-12員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；R9 為氫或低碳烷基；或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  2. 如請求項1之化合物，其具有下式 其中：Q1 為雜芳基或經取代之雜芳基；X為C=O、C=S、C=NR9 或CH2 ；R1 與R2 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺基、經取代之磺醯胺基、烷基碸、環烷基、經取代之環烷基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、二取代胺基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基及烷羰 基；R3 係選自氫、烷基、經取代之烷基及鹵素；R4 為氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、烷醯氧基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、羥烷基、二取代胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、經取代之胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺、經取代之磺醯胺、烷基碸、雜環烷基、經取代之雜環烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、雜環、經取代之雜環、烷羰基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳胺基、芳烷基胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳基烷醯胺基、芳基硫基、芳烷基硫基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基磺醯基、芳基羰基胺基或烷胺基羰基；R5 係選自氫、鹵素、氰基、烷基或經取代之烷基；R6 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、亞烷基、經取代之亞烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷醯基、經取代之 烷醯基、烷醯氧基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、羥烷基、二取代胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、經取代之胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺、經取代之磺醯胺、烷基碸、雜環烷基、經取代之雜環烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、雜環、經取代之雜環、烷羰基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳胺基、芳烷基胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳基烷醯胺基、芳基硫基、芳烷基硫基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基磺醯基、芳基羰基胺基或烷胺基羰基；n為0,1,2,3,4,5或6；或當n=2，且R6 為孿取代基時，其可一起形成視情況經取代之3-6員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或當n=2，且R6 為1,2-順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之3-6員經稠合之飽和碳環狀或雜環狀環；或當n=2，且R6 為1,3-順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之1-4員烷基或雜烷基橋基；或當有兩個R6 在相同碳上時，其可一起形成羰基(C=O)或 亞烷基(C=CHR9 )；且R7 與R8 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基或經取代之雜炔基，或R7 與R8 一起採用可形成視情況經取代之單環狀4-8員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環，或視情況經取代之雙環狀7-12員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；R9 為氫或低碳烷基；或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  3. 如請求項2之化合物 其中：Q1 為吡唑或咪唑，R1 與R2 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺基、經取代之磺醯胺基、 烷基碸、環烷基、經取代之環烷基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、二取代胺基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基及烷羰基；R3 係選自氫、烷基、經取代之烷基及鹵素；R4 係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯胺、經取代之醯胺、環烷基及經取代之環烷基；R5 係選自氫、低碳烷基或經取代之低碳烷基；R6 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、亞烷基、經取代之亞烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷醯基、經取代之烷醯基、烷醯氧基、胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、羥烷基、二取代胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、經取代之胺基甲酸酯、脲基、氰基、磺醯胺、經取代之磺醯胺、烷基碸、雜環烷基、經取代之雜環烷基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、硝基、硫基、硫基烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷羰基氧基、胺甲醯基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、雜環、經取代之雜環、烷羰基、經取代之雜烷基、雜烯基、 經取代之雜烯基、雜炔基、經取代之雜炔基、芳胺基、芳烷基胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳基烷醯胺基、芳基硫基、芳烷基硫基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基磺醯基、芳基羰基胺基或烷胺基羰基；n為0,1,2,3或4；或當n=2，且R6 為孿取代基時，其可一起形成視情況經取代之3-6員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或當n=2，且R6 為1,2-順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之3-6員經稠合之飽和碳環狀或雜環狀環；或當n=2，且R6 為1,3-順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之1-4員烷基或雜烷基橋基；或當有兩個R6 在相同碳上時，其可一起形成羰基(C=O)或亞烷基(C=CHR9 )；且R7 與R8 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基、雜炔基或經取代之雜炔基，或R7 與R8 一起採用可形成視情況經取代之單環狀4-8員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環，或視情況經取代之雙環狀7-12員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  4. 一種式II化合物 其中：R1 與R2 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、脲基及氰基；R3 係選自氫、烷基、經取代之烷基及鹵素；R4 係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯胺、經取代之醯胺、環烷基及經取代之環烷基；R5 係選自氫、低碳烷基或經取代之低碳烷基；R6 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、羰基；n為0,1,2,3或4；或當n=2，且R6 為孿取代基時，其可一起形成視情況經取代之3-6員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或當n=2，且R6 為1,2-順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之3-6員經稠合之飽和碳環狀或雜環狀環；或當n=2，且R6 為1,3-順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之1-4員烷基或雜烷基橋基；或 當有兩個R6 在相同碳上時，其可一起形成羰基(C=O)；且R7 與R8 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基，或R7 與R8 一起採用可形成視情況經取代之單環狀4-8員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環，或視情況經取代之雙環狀7-12員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  5. 一種式III化合物 其中：R1 與R2 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、胺基、經取代之胺基、胺基烷基、經取代之胺基烷基、烷胺基、經取代之烷胺基、醯胺、經取代之醯胺、胺基甲酸酯、脲基及氰基；R3 係選自氫、烷基、經取代之烷基及鹵素；R4 係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯胺、經取代之醯胺、環烷基及經取代之環烷基； R5 係選自氫、低碳烷基或經取代之低碳烷基；R6 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、酮基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、羰基；n為0,1,2,3或4；或當n=2，且R6 為孿取代基時，其可一起形成視情況經取代之3-6員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或當n=2，且R6 為1,2-順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之3-6員經稠合之飽和碳環狀或雜環狀環；或當n=2，且R6 為1,3-順式取代基時，其可一起形成視情況經取代之1-4員烷基或雜烷基橋基；或當有兩個R6 在相同碳上時，其可一起形成羰基(C=O)；且R7 與R8 係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、經取代之雜烯基，或R7 與R8 一起採用可形成視情況經取代之單環狀4-8員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環，或視情況經取代之雙環狀7-12員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環；或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  6. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1之化合物及藥學上可接受之載劑。
  7. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項2之化合物及 藥學上可接受之載劑。
  8. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項3之化合物及藥學上可接受之載劑。
  9. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項4之化合物及藥學上可接受之載劑。
  10. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1之化合物，且併用藥學上可接受之載劑，及一或多種其他抗癌或細胞毒劑。
  11. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療增生疾病。
  12. 如請求項11之用途，其中增生疾病係選自包括癌症、牛皮癬及風濕性關節炎。
  13. 如請求項12之用途，其中增生疾病為癌症。
  14. 如請求項13之用途，其中癌症係選自包括前列腺、胰管腎上腺癌瘤、乳房、結腸、肺臟、卵巢、胰臟及甲狀腺之癌瘤，神經胚細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤與黑色素瘤、多發性骨髓瘤及急性骨髓性白血病(AML)。
  15. 如請求項14之用途，其中藥劑係與一或多種其他抗癌或細胞毒劑合併使用。
  16. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療阿耳滋海默氏病。
  17. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於調制蛋白質激酶活性。
  18. 如請求項17之用途，其中該蛋白質激酶包括一或多種蛋白 質絲胺酸/蘇胺酸激酶或一或多種蛋白質酪胺酸激酶。
  19. 如請求項18之用途，其中該蛋白質激酶包括一或多種蛋白質酪胺酸激酶。
  20. 如請求項19之用途，其中該蛋白質酪胺酸激酶係選自包括一或多種CDK2/環素E；Flt-3；Fak；GSK-3β；IGF-1R；IR；JAK2；Kit；Lck；Met；PDGFRβ；PKCα；Src，TrkA；TrkB；VEGFR-1；VEGFR-2及VEGFR-3。
  21. 如請求項20之用途，其中該蛋白質酪胺酸激酶為IGF-1R。
  22. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在有需要之哺乳動物中治療蛋白質激酶(PK)相關病症。
  23. 如請求項22之用途，其中PK相關病症為IGF-1R相關病症，選自包括癌症、糖尿病、自身免疫疾病、過度增生病症、老化、肢端肥大病及克隆氏病。
  24. 如請求項23之用途，其中IGF-1R相關病症為癌症。
  25. 如請求項24之用途，其中癌症係選自包括前列腺、胰管腎上腺癌瘤、乳房、結腸、肺臟、卵巢、胰臟及甲狀腺之癌瘤，神經胚細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤與黑色素瘤、多發性骨髓瘤及急性骨髓性白血病(AML)。
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