ES2539620T3 - Pirrolotriazina como inhibidor de ALK y de JAK2 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** o una forma salina del mismo aceptable farmacológicamente, donde Q1 es -L1-A1-G1-X1-Z1; Q2 es -X2-Z2; Q3 es -Z3; Q4 es -Z4; L1 es -C0-3alquiloNR4C0-3alquilo-, NR4NR4-,-NR4C(>=O)-, NR4C(>=O)O-,-NR4C(>=O)NR4-, NR4C(>=O)NR4C(>=O)-, NR4C(>=S)-, NR4C(>=S)NR4-, - NR4S(>=O)2-, -C0-3alquiloOC0-3alquilo-,-S(>=O)n, o está ausente; A1 es C1-6alquileno que se puede sustituir con 1-12 Ra, C2-6alquenileno que se puede sustituir por 1-10 Ra, C2- 6alquinileno que se puede sustituir por 1-8 Ra, C6-11arileno que se puede sustituir por 1-10 Ra, C7-16arilalquiloeno que se puede sustituir por 1-18 Ra, C3-11 cicloalquileno que se puede sustituir por 1-20 Ra, C4- 17cicloalquiloalquileno que se puede sustituir por 1-31 Ra, heterocicloalquileno de 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-27 Ra, heterocicloalquiloalquileno de 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-39 Ra, heteroarileno de 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-14 Ra, o heteroarilalquileno de 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-26 Ra, donde cada Ra se elige independientemente entre C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R19, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R19, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R19, C6-11 arilo que se puede sustituir por 1-11 R19, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R19, C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R19, heterocicloalquiloalquilo de 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R19, heteroariloalquilo de 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(>=O)R10, -C(>=O)OR10,-C(>=O)NR12R13, - C(>=O)C(>=O)R10, -C(>=NR15)R10, -C(>=NR15)NR12R13, -C(>=NOH)NR12R13, -C(>=NOR16)R10, -C(>=NNR12R13)R10,- C(>=NNR14C(>=O)R11)R10, -C(>=NNR14C(>=O)OR11)R10, -C(>=S)NR12R13,-NC, -NO2, -NR12R13, -NR14NR12R13, -N>=NR14, >=NR10, >=NOR10,-NR14OR16, NR14C(>=O)R10, -NR14C(>=O)C(>=O)R10, -NR14C(>=O)OR11,-NR14C(>=O)C(>=O)OR11, NR14C(>=O)NR12R13, NR14C(>=O)NR14C(>=O)R10, NR14C(>=O)NR14C(>=O)OR10, -NR14C(>=NR15)NR12R13,- NR14C(>=O)C(>=O)NR12R13, NR14C(>=S)R10, NR14C(>=S)OR10,-NR14C(>=S)NR12R13, -NR14S(>=O)2R11, NR14S(>=O)2NR12R13, -NR14P(>=O)R18R18, -NR14P(>=O)(NR12R13)(NR12R13),-NR14P(>=O)(OR10)(OR10), - NR14P(>=O)(SR10)(SR10), -OR10, >=O, -OCN,-OC(>=O)R10, -OC(>=O)NR12R13, -OC(>=O)OR10, -OC(>=NR15)NR12R13,- OS(>=O)R10, -OS(>=O)2R10, -OS(>=O)2OR10, -OS(>=O)2NR12R13,-OP(>=O)R18R18, -OP(>=O)(NR12R13)(NR12R13), - OP(>=O)(OR10)(OR10),-OP(>=O)(SR10)(SR10), -SCN, >=S, -S(>=O)nR10, -S(>=O)2OR10, -SO3R17,-S(>=O)2NR12R13, - S(>=O)NR12R13, -SP(>=O)R18R18,-SP(>=O)(NR12R13)(NR12R13), -SP(>=O)(OR10)(OR10), -SP(>=O)(SR10)(SR10), - P(>=O)R18R18, -P(>=O)(NR12R13)(R12R13), -P(>=O)(OR10)(OR10), y -P(>=O)(SR10)(SR10); G1 es C1-6alquileno que se puede sustituir por 1-12 R29, C2-6alquenileno que se puede sustituir por 1-10 R29, C2- 6alquinileno que se puede sustituir por 1-8 R29, C6-11 arileno que se puede sustituir por 1-10 R29, C7- 16ariloalquileno que se puede sustituir por 1-18 R29, C3-11cicloalquileno que se puede sustituir por 1-20 R29, C4- 17cicloalquiloalquileno que se puede sustituir por 1-31 R29, heterocicloalquileno de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-27 R29, heterocicloalquiloalquileno de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1- 39 R29, heteroarileno de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-14 R29, heteroariloalquileno de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-26 R29, -C0-3alquiloC(>=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=O)NR24C0-3alquilo-C0-3alquiloC(>=O)C(>=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NR25)C0-3alquilo-, -C0- 3alquiloC(>=NR25)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NOH)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NOR26)C0-3alquilo-, -C0- 3alquiloC(>=NNR22R23)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NNR24C(>=O)R21)C0-3alquilo-,- C0-3alquiloC(>=NNR24C(>=O)OR21)C0- 3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=S)NR24 C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24NR24C0-3alquilo-, -C0- 3alquiloN>=NC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C (>=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(>=O)C(>=O)C0-3alquilo-, -C0- 3alquiloNR24C(>=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(>=O) C(>=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(>=O)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(>=O)NR24C(>=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(>=O)NR24C(>=O)OC0-3alquilo-, -C0- 3alquiloNR24C(>=NR25)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(>=O)C (>=O)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(>=S)C0- 3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(>=S)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(>=S) NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24S(>=O)2C0- 3alquilo-, -C0-3alquiloNR24S(>=O)2NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(>=O)C0-3alquilo-, -C0- 3alquiloOC(>=O)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(>=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC (>=NR25)NR24C0-3alquilo-, -C0- 3alquiloOS(>=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOS(>=O)2C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOS(>=O)2O C0-3alquilo-, -C0- 3alquiloOS(>=O)2NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(>=O)nC0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(>=O)2OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloSO3C0- 3alquilo-, -C0-3alquiloS(>=O)2NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(>=O)NR24C0-3alquilo-, o ausente; X1 es C1-6alquileno que se puede sustituir por 1-12 R39, C2-6alquenileno que se puede sustituir por 1-10 R39, C2-6alquinileno que se puede sustituir por 1-8 R39, C6-11arileno que se puede sustituir por 1-10 R39, C7-16ariloalquileno que se puede sustituir por 1-18 R39, C3-11cicloalquileno que se puede sustituir por 1-20 R39, C4-17cicloalquiloalquileno que se puede sustituir por 1-31 R39, heterocicloalquileno de 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-27 R39, heterocicloalquiloalquileno de 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-39 R39, heteroarileno de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-14 R39, heteroariloalquileno de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-26 R39, -C0-3alquiloC(>=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=O)NR34C0- 3alquilo-, -C0-3alquiloC (>=O)C(>=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NR35)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NR35)NR34C0- 3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NOH) NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NOR36)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NNR32R33)C0- 3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NNR34C (>=O)R31)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(>=NNR34C(>=O)OR31)C0-3alquilo-, -C0- 3alquiloC(>=S)NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloN>=NC0- 3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C (>=O)C0-3alquilo-,-C0-3alquiloNR34C(>=O)C(>=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C(>=O)OC0- 3alquilo-,- C0-3alquiloNR34C(>=O)C(>=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C(>=O)NR34C0-3alquilo-,-C0- 3alquiloNR34C(>=O)NR34C(>=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C(>=O)NR34C(>=O)OC0-3alquilo-, -C0- 3alquiloNR34C(>=NR35)NR34C0-3alquilo-,-C0-3alquiloNR34C(>=O)C (>=O)NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C(>=S)C0- 3alquilo- -C0-3aquiloNR34C(>=S)OC0-3alquilo-, C0-3alquiloNR34C (>=S)NR34C0-3alquilo-,-C0-3alquiloNR34S(>=O)2C0- 3alquilo-,-C0-3alquiloNR34S(>=O)2NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(>=O)C0-3alquilo-, -C0- 3alquiloOC(>=O)NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(>=O) OC0-3alquilo-,-C0-3alquiloOC(>=NR35)NR34C0-3alquilo-,-C0- 3alquiloOS(>=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOS(>=O)2C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOS(>=O)2OC0-3alquilo-, -C0- 3alquiloOS(>=O)2NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(>=O)nC0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(>=O)2OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloSO3C0- 3alquilo-, -C0-3alquiloS(>=O)2NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(>=O)NR34C0-3alquilo-, o ausente; Z1 es H, C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R49, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R49, C2- 6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R49, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R49, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R49, C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R49, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R49, heterocicloalquilo de 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R49, heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R49, heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R49, heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R49, halógeno, -CN, -C(>=O)R100, -C(>=O)OR100, -C(>=O)NR102R103,-C(>=O)C(>=O)R100, - C(>=NR105)R100, -C(>=NR105)NR102R103,-C(>=NOH)NR102R103, -C(>=NOR106)R100, -C(>=NNR102R103)R100,- C(>=NNR104C(>=O)R101)R100, -C(>=NNR104C(>=O)OR101)R100, -C(>=S)NR102R103, -NC, -NO2, -NR102R103 -NR104NR102R103, - N>=NR104, >=NR100, >=NOR100,-NR104OR106, -NR104C(>=O)R100, -NR104C(>=O)C(>=O)R100, NR104C(>=O)OR101, NR104C(>=O)C(>=O)OR101, -NR104C(>=O)NR102R103,-NR104C(>=O)NR104C(>=O)R100, NR104C(>=O)NR104C(>=O)OR100,- NR104C(>=NR105)NR102R103, -NR104C(>=O)C(>=O)NR102R103, -NR104C(>=S)R100, -NR104C(>=S)OR100, -NR104C(>=S)NR102R103, -NR104S(>=O)2R101,-NR104S(>=O)2NR102R103, -NR104P(>=O)R108R108,-NR104P(>=O)(NR102R103)(NR102R103), - NR104P(>=O)(OR100)(OR100),-NR104P(>=O)(SR100)(SR100), -OR100, >=O, -OCN, -OC(>=O)R100, -OC(>=O)NR102R103,- OC(>=O)OR100, -OC(>=NR105)NR102R103, -OS(>=O)R100,-OS(>=O)2R100, -OS(>=O)2OR100, -OS(>=O)2NR102R103, - OP(>=O)R108R108,-OP(>=O)(NR102R103)(NR102R103), -OP(>=O)(OR100)(OR100), -OP(>=O)(SR100)(SR100), -SCN, >=S, - S(>=O)nR100, -S(>=O)2OR100, -SO3R107,-S(>=O)2NR102R103, -S(>=O)NR102R103, -SP(>=O)R108R108,- SP(>=O)(NR102R103)(NR102R103), -SP(>=O)(OR100)(OR100), -SP(>=O)(SR100)(SR100), -P(>=O)R108R108, - P(>=O)(NR102R103)(NR102R103),-P(>=O)(OR100)(OR100), o -P(>=O)(SR100)(SR100);
Description
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0001] Quinasa de linfoma anaplásico (ALK) es una tirosina quinasa del receptor que atraviesa la membrana celular, que pertenece a la subfamilia del receptor de insulina. La expresión más abundante de ALK ocurre en el cerebro neonatal, sugiriendo un posible papel de ALK en el desarrollo cerebral (Duyster, J. et al, Oncogene, 2001, 20, 56235637).
[0002] ALK también está implicada en la progresión de ciertos tumores. Por ejemplo, aproximadamente el sesenta por ciento de anaplásico los linfomas de células grandes (ALCL) están asociados con una mutación del cromosoma que genera una proteína de fusión consistente en consistente de nucleofosmina (NPM) y el dominio intracelular de ALK. (Armitage, JO et al, Cancer.: Principio y Práctica de Oncología, 6ª edición, 2001, 2256-2316; Kutok J.L. & Aster J.C., J. Clin. Oncol., 2002, 20, 3691-3702). Este mutante proteína, NPM-ALK, posee un dominio de la cinasa de la tirosina constitutivamente activa que es responsable de sus propiedades oncogénicas a través de la activación de efectores aguas abajo. (Falini, B. et al., sangre, 1999, 94, 3509-3515; Morris, S.W. et al., Brit. J. Haematol., 2001, 113, 275-295; Duyster et al.; Kutok & Aster). Además, la transformación de gen de fusión EML4-ALK ha sido identificados en pacientes con cáncer (NSCLC) pulmonar no microcítico (Soda, M., et al., Nature, 2007, 448, 561566) y representa a otro en una lista de las proteínas de fusión ALK que son blancos prometedores para la terapia con inhibidores de ALK. Datos experimentales han demostrado que la expresión aberrante de ALK constitutivamente activa está directamente implicada en la patogenia de ALCL e inhibición de ALK puede afectar notablemente el crecimiento de ALK + células del linfoma (Kuefer, Mu et al. Sangre, Sangre, 1997, 90, 2901-2910; Bai, RY et al., Mol. Celula Biologica., 1998, 18, 6951-6961; Bai, RY et al, Sangre, 2000, 96, 4319 a 4327.; Ergin, M. et al., Exp. Hematol, 2001, 29, 1082-1090.; Slupianek, A. et al, Cancer Res, 2001, 61, 2194-2199..; Turturro, F. et al., Clin. Cancer Res., 2002, 8, 240-245). También se ha demostrado la quimérica ALK constitutivamente activada en cerca del 60% de los tumores myofibroblastic inflamatorios (IMTs), un sarcoma de crecimiento lento que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes. (Lawrence, B. et al, Am J. Pathol, 2000, 157, 377-384;... Duyster et al.).
[0003] Además, ALK y su ligando putativo, pleiotrophin, se sobreexpresan en glioblastomas humanos (Stoica, G. et al, J. Biol. Chem., 2001, 276, 16.772-16.779). En estudios con ratones, agotamiento de ALK redujo el crecimiento del tumor glioblastoma y prolongada supervivencia animal (poderes, C. et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 14153-14158; Mentlein, R. et al., J. Neurochem., 2002, 83, 747-753).
[0004] ALK un inhibidor se esperaría que tampoco permiten curas cuando durables se combina con quimioterapia actual para ALCL, IMT, desordenes proliferativos, glioblastoma y posibles otros tumores sólidos, o como un único agente terapéutico, podría ser utilizado en un papel de mantenimiento para prevenir la recurrencia del cáncer en los pacientes. Han sido varios inhibidores de ALK reportes, tales como indazoloisoquinolines (WO 2005/009389), las amidas tiazol y oxazol amidas (WO 2005/097765), pyrrolopyrimidines (WO 2005080393) y pyrimidinediamines (WO 2005/016894).
[0005] El Janus quinasas (JAKs) son una familia de quinasas de los cuales hay cuatro en los mamíferos (JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2) integral en la señalización de citoquinas extracelulares, incluyendo las interleucinas, interferones, así como numerosos hormonas (Aringer, M., et al., vida Sci, 1999. 64 (24): p. 2173-86; Briscoe, J., et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 1996. 1996. 351 (1336): p. 167-71; Ihle, JN, Semin Immunol, 1995. 7 (4): p. 247-54; Ihle, JN, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 1996. Biol Sci, 1996. 351 (1336): p. 159-66; Firmbach-Kraft, I., et al., Oncogene, 1990. 5 (9): p. 1329-1336; Harpur, AG, et al., Oncogene, 1992. Oncogén, 1992. 7(7): p. 1347-53; Rane, S. G. and E. P. Reddy, Oncogene, 1994. 9(8): p. 2415-23; Wilks, A. F., Methods Enzymol, 1991. Enzymol, 1991. 200: p. 533-46). Estas tirosina quinasas no receptoras se asocian con diversos receptores de citoquinas y acto que transducen la señal de unión ligando-receptor extracelular en el citoplasma, de fosforilar STAT (señal transductor y activador de la transcripción) las moléculas, que luego ingrese el núcleo y la transcripción directa de diversos los genes involucrados en el crecimiento y proliferación de destino (Briscoe, J., et al.; Ihle, J. N. (1995); Ihle,
J. N. (1996); Rawlings, S. J., KM Rosier y DA Harrison, J Cell Sci, 2004. 117(Pt 8): p.1281-3.). La importancia de estas quinasas en celulares la supervivencia se hace evidente por el hecho de que la pérdida de JAKs es acompañada a menudo por inmunodeficiencia e inviabilidad en modelos de animales (Aringer, M., et al.). La familia JAK de enzimas se caracteriza por un número de homología de JAK (JH) Dominios, incluyendo un dominio de carboxi-terminal de la proteína tirosina cinasa (JH1) y un dominio quinasa-como adyacente (JH2), que se cree que regulan la actividad del dominio JH1 (Harpur, A. G., et al.). Las cuatro isoformas JAK transduce diferentes señales por estar asociadas específicamente a ciertos receptores de citoquinas y la activación de un subconjunto de abajo genes. Por ejemplo, los asociados de JAK2 con receptores de citoquinas específicas para la interleucina-3 (Silvennoinen, O., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1993. 90 (18): p. 8429-33), la eritropoyetina (Witthuhn, BA, et al., Cell, 1993. 74(2): p. 227-36), factor estimulante de colonias de granulocitos (Nicholson, S. E., y otros, Pro Natl Acad Sci USA, 1994.91(8): p. 2985-8) y el crecimiento hormona (Argetsinger, L. S., et al., Cell, 1993. 74(2): p. 237-44). [0006] La familia JAK de enzimas se ha convertido en un interesante conjunto de objetivos para varios hematológicos e inmunológicos trastornos; JAK2 específicamente está actualmente bajo estudio como un objetivo viable de enfermedad neoplásica, especialmente las leucemias y linfomas (Benekli, M., et al., sangre, 2003. 101(8):
- p.
- 2940-54; Peeters, p., et al., Blood, 1997.90(7): p. 2535-40; Reiter, A., et al., Cancer Res, 2005. 65 (7): p. 2662-7; Takemoto, S., et al., Proc Natl Acad Sci EE.UU., 1997. 94(25): p. 13897-902) así como tumores sólidos (Walz, C., et al., J Biol Chem, 2006. 281(26): p. 18177-83) y otros trastornos mieloproliferativos como la policitemia vera (Baxter,
- E.
- J., et al., Lancet, 2005. 365 (9464): p. 1054-1061; James, C., et al., Nature, 2005. 434 (7037): p. 1144-8; Levine, RL, et al., Cancer de Celulas, 2005. 7 (4): p. 387-97; Shannon, K. y RA Van Etten, Cancer de Celulas, 2005. Célula, 2005. 7 (4): p. 291-3), debido a su activación de genes efecto de aguas abajo implicadas en la proliferación. JAK2 es también conocido para ser transformado en malignidades hematológicas, tales que ya no requiere ligando al receptor de la citocina y en su lugar está en un estado de activación constitutiva. Esto puede ocurrir a través de la translocación entre el gen JAK2 con los genes que codifican las proteínas ETV6, BCR o PCM1 (Peeters, p., et al.; Reiter, A., et al.; Griesinger, f el., et al., Genes Cáncer de los cromosomas, 2005. 44 (3): p. 329-33; Lacronique, V., et al., Science, 1997. 278(5341): p. 1309-12) para crear una proteína de fusión oncogénica, análoga a la proteína BCR-ABL en la leucemia mielógena crónica. Sobreactivación de JAK2 también puede ocurrir a través de mutación de la secuencia del gen JAK2 por ejemplo, la enfermedad mieloproliferativa Policitemia vera se asocia a una mutación de punto que causa una substitución de la valina-a-fenilalanina en el aminoácido 617 (JAK2 V617F) (Walz, C., et al.). Debido a su asociación con y desregulación en neoplásicas y mieloproliferativos trastornos, los inhibidores de JAK2 molécula pequeña para el tratamiento de Neoplasias humanas son de gran interés.
[0007] Existe una necesidad de inhibidores de ALK y JAK2 para su uso como agentes farmacéuticos.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0008] La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una forma de sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde Q1, Q2, Q3 y Q4 son como se define en las reivindicaciones.
[0009] el compuesto de fórmula I tiene actividad inhibitoria ALK o JAK2 y puede ser utilizado para tratar ALK -o JAK2-trastornos mediados o condiciones.
[0010] la invención presente adicional proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente correspondiente.
[0011] en otro aspecto, la composición farmacéutica de la invención presente es para el uso de un método de tratar un sujeto sufre de una condición o desorden ALK -o JAK2-mediada.
[0012] La presente invención proporciona además un compuesto de la presente invención para uso en un método de tratamiento de un Trastorno proliferativo en un tema.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. Definiciones
[0013] En la presente memoria, los siguientes términos tienen el significado que se les atribuye menos que se especifique lo contrario. [0014] O "grupo alquilo" "Alquilo" se refiere a un monorradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propil, n-butilo, n-Pentilo, n-hexil, n-Heptilo, noctilo, n-Nonil, ndecyl, isopropílico, terc-butilo, isobutilo, etc.. Grupos alquil contienen típicamente 1-10 átomos de carbono, tales como 1-6 átomos de carbono, y puede ser sustituido o sustituidos. [0015] El término "Cx-y"Indica el número de átomos de carbono en un grupo. Por ejemplo, un "C1-6-alquil "es un grupo Alquilo tener entre uno (1) a seis (6) átomos de carbono. En algunos casos, x = 0, es decir, "C0-y". El término "C0y"indica que el Grupo puede estar presente o ausente y si está presente, define el número de átomos de carbono en el grupo. Por ejemplo, "C0-6-alquil " indica que un grupo Alquilo puede estar ausente (x = 0) o presente (x = 1-6), y actualmente contiene de uno 1 a seis 6 átomos de carbono. Por ejemplo, "-C0-6-alquil-C (= O)-C0-6-alquil-"incluye C(=O)-, -C -1-6-alquil-C(=O) -y -C1-6-alquil-C(=O)-C1-6-alquil-. Ejemplos de C0-6-alquil-C (= O)-C0-6-alquil incluyen, pero no se limitan a, -C (= O)-, -CH2CH2-C(=O)-, y -CH (CH3) CH2CH2-C (= O)-CH2-.
[0016] El término "alquilo (R)x", En donde" x se elige entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, y 6 "se refiere a un grupo alquilo que está sustituido en cualquier posición o posiciones de 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes idénticos o diferentes "R". Por ejemplo, en el Grupo -CH2CF2CH3, R = F y x = 2. En el Grupo -CH2CF CH (OH)3, R = F, -OH y x = 4. En el Grupo -CH2 CH2 CH3, x= 0.
[0017] "Alquileno" o "grupo alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), los isómeros del etileno (-CH(CH3) -y -CH2CH2-), el propylene isomers (-CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2-, and -CH2CH2CH2-), etc. Alquileno grupos contienen típicamente 1-10 átomos de carbono, tales como 1-6 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0018] "Alkenyl" o "grupo de alquenilos" se refiere a un monoradical de una cadena de hidrocarburos ramificados o no ramificados que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 3-buten1-ilo, 2-etenilbutilo, y 3-hexen-1-ilo. 1-yl. Los grupos alquenilo típicamente contienen 2-10 átomos de carbono, tales como 2-6 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituido
[0019] "Alkenylene" o "grupo alkenylene" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburos ramificados o no ramificados que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los isómeros etenileno (-C (= CH2) -Y -CH = CH-), los isómeros propenylene (-C (= CH2) CH2-, -C (CH3) = CH-, -C (= CH CH3)-, -C (CH = CH2)-y -CH = CHCH2-), Los grupos alquenilo típicamente contienen 2-10 átomos de carbono, tales como 26 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituido no sustituidos.
[0020] "Alkynyl" o "grupo alkynyl" se refiere a un monoradical de una cadena de hidrocarburos ramificados o no ramificados que contiene al menos un enlace triple. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 3-butin-1-ilo, propinilo, 2-butin-1-ilo, y 3-pentin-1-ilo. pentyn-1-yl. Los grupos alquenilo típicamente contienen 2-10 átomos de carbono, tales como 2-6 átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituido no sustituidos.
[0021] "Alkynylene" o "grupo alkynylene" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburos ramificados o no ramificados que contiene al menos un enlace triple. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ethynylene (-CH = CH-), propynylene (-C≡CHCH2-), etc. Alkynylene grupos típicamente contienen átomos de carbono 2-10, tales como 2-6 átomos de carbono y puede ser sustituido o no sustituido.
[0022] "Haloalquilo" o "grupo haloalquilo" se refiere a grupos alquilo en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Haloalquil incluye los grupos alquil saturados e insaturados alquenilos y alkynyl grupos, tales como para Ejemplo -CF3, -CHF2,-CH2F, -CF2CF3-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3-CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF = CF2, -CCl = CH2, -CBr = CH2, -CI = CH2, -C≡C-CF3-CHFCH2CH3 Y-CHFCH2CF3.
[0023] "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y átomos de yodo.
[0024] "Pseudohalógeno" se refiere a -OCN, -SCN, -CF3, Y -CN.
[0025] "Cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico no aromático monorradical, que puede ser saturadas o insaturadas, sustituidos o sustituidos y pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y pueden ser superadas, Spiro, o fundido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cyclopropyl, cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, norbornyl, norbornenyl, bicyclo [2.2.1] hexano, heptano bicyclo [2.2.1], Hepteno bicyclo [2.2.1] heptane bicyclo [3.1.1], bicyclo [3.2.1] octano, bicyclo [2.2.2] octano, nonano bicyclo [3.2.2], nonano bicyclo [3.3.1], y decano bicyclo[3.3.2]. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo. Más Más preferiblemente, el grupo cicloalquilo contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, tales como 3 átomos de anillo, 5 átomos de anillo, 6 átomos en el anillo, o 7 átomos en el anillo. átomos del anillo. Un grupo de cycloalquil también puede incluir sistemas de anillo sustituidos en carbones de anillo con uno o más -OH funcional grupos (lo cual pueden tautomerize más para dar un grupo anillo C = O). "Cycloalquilene" o "grupo cycloalquilene" se refiere a un sistema del anillo área no aromáticos diradical, que puede ser saturados o insaturados, sustituidos o sustituidos, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, y puede ser puenteado, espiro, y / o fusionado. Ejemplos incluyen, pero no son limitado a, los isómeros cyclopropylene. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo. Más preferiblemente, contiene el grupo de cycloalquilene de 3 a 7 átomos del anillo, como 3 átomos de anillo, anillo de 5 átomos, 6 átomos del anillo o los átomos del anillo 7. Un grupo cicloalquileno puede también incluyen sistemas de anillo sustituidos en carbones de anillo con uno o más grupos de funcionales de -OH (que puede más tautomerize para dar un grupo anillo C = O).
o
[0026] "Cycloalquilalquil" o "grupo cycloalquilalquil" se refiere a un grupo alquilo en el cual un átomo de hidrógeno es reemplazado por un Grupo cycloalquil, en donde previamente se definen grupo alquilo y cycloalquil (es decir, cycloalquilalquil-). Cycloalquilalquil grupos pueden ser sustituidos o sustituidos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cyclohexylmethyl (C6H11H2-). [0027] "Cycloalquilalquilene" o "grupo cycloalquilalquilene" se refiere a un grupo alquilo en el cual se sustituye un átomo de hidrógeno por un grupo cicloalquileno, donde el grupo alquilo y grupo cicloalquileno se definen como antes
(es decir, -cycloalquilalquil-). grupos pueden ser sustituidos o sustituidos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, el cyclopropylmethylene isómeros
o
[0028] "Aryl" o "aryl grupo" se refiere a 7-15 monoradical átomos hidrocarburos bicíclicas o tricíclicos anillo y fenil sistemas, incluyendo puente, spiro, o fusionados con sistemas del anillo, en el que al menos uno de los anillos es aromático. Grupos aryl y puede ser sustituido o sustituidos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, naphthyl, tabletas, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocycloheptenyl y 6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzocycloheptenyl. Preferentemente, el arilo Grupo contiene 6 (es decir, fenil) o átomos del anillo de 9 a 15. Más preferentemente, el grupo arilo contiene 6 (es decir, fenil), 9 o 10 átomos del anillo. Más preferiblemente, el grupo arilo contiene 6 (es decir, fenilo), o 9-11 átomos en el anillo. Un grupo arilo puede incluir también también incluyen sistemas de anillo sustituidos en carbones de anillo con uno o más grupos de funcionales de -OH (que puede más un grupo C =O de anillo).
[0029] "Arileno" o "grupo arileno" se refiere a un fenileno (-C6H4-) O un bicíclico o tricíclico de 7-15 miembros dirradical sistemas hydrocarbono de anillo, incluyendo puente, spiro, o fusionados con sistemas del anillo, en el que al menos uno de los anillos es aromático. aromático grupos pueden ser sustituidos o sustituidos. Preferiblemente, el grupo arileno contiene 6 (es decir, fenileno) o 9 a 15 átomos en el anillo. Más preferiblemente, el grupo arileno contiene 6 (es decir, fenileno) o 9-11 átomos en el anillo. Más preferiblemente, el grupo arileno contiene 6 (es decir, fenileno), 9 o 10 átomos de anillo. Un grupo arileno también puede incluir sistemas de anillos sustituidos en carbonos del anillo con grupos funcionales -OH uno o más (que pueden tautomerizarse más para dar un anillo C = O grupo).
[0030] "Arilalquilo" o "grupo arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un grupo arilo, en donde el grupo alquilo y grupo arilo se definen como antes (es decir, arilalquilo). Grupos arilalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo (C6H5CH2-).
[0031] "Arilalquileno" o "grupo arilalquileno" se refiere a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por una grupo arileno, en donde el grupo alquilo y el grupo arileno se definen como antes (es decir, arylalquil-). Grupos arilalquileno y puede ser sustituido o sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los isómeros bencileno (-C6H4CH2-).
[0032] "Heterocicloalquilo" o "grupo heterocicloalquilo" se refiere a 3-15 miembros monocíclico, bicíclico, y tricíclico no aromático anillos, que pueden ser saturados o insaturados, pueden ser sustituidos o no sustituidos, pueden estar puenteados, espiro, y / o fusionados, y que contienen, además de átomo (s) de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidilo, homopiperazinilo, tiomorfolinilo-5-óxido, tiomorfolinilo-S, S-dióxido, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homothiomorpholinyl-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahydrothienyl-5-óxido, tetrahidrotienilo-S, S-dióxido, homothiomorpholinyl-5-óxido, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octano, 3,8-diaza-biciclo [3.2.1] octano, 2,5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano, 3,8-diaza-biciclo [ 3.2.1] octano, 3,9-diaza-biciclo
[4.2.1] nonano, 2,6-diaza-biciclo [3.2.2] nonano, [1,4] oxaphosphinane 4-óxido, [1,4] azaphosphinane 4-óxido, [1,2] oxaphospholane 2-óxido, phosphinane 1-óxido, [1,3] azaphospholidine 3-óxido, y [1,3] oxaphospholane 3-óxido. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo contiene, además de átomo (s) de carbono, por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Más preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo contiene, además de átomo (s) de carbono, en al menos un nitrógeno u oxígeno. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo contiene, además de átomo (s) de carbono, por lo menos al menos un nitrógeno. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo. Más preferiblemente, el heterocicloalquilo el grupo contiene de 3 a 7 átomos en el anillo. Más preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo contiene de 5 a 7 Anillo átomos, tales como átomos de anillo 5, 6 átomos en el anillo, o 7 átomos en el anillo. Al menos que se indique lo contrario, el heterocicloalquilo que antecede grupos pueden ser C-unidos o unidos a N cuando ello sea posible y resulta en la creación de una estructura estable. Para ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (unido a N) o piperidin-4-ilo (unido a C). Un grupo heterocicloalquilo puede también también incluyen sistemas de anillo sustituidos en carbones de anillo con uno o más grupos de funcionales de -OH (que puede más para dar un grupo C = O de anillo) y / o sustituido en un átomo de azufre del anillo por uno (1) o dos (2) átomos de oxígeno para dar S = O o SO2 grupos, respectivamente, y / o sustituidos en un anillo de fósforo por un átomo de oxígeno para dar P = O. [0033] "Heterocicloalquileno" o "grupo heterocicloalquileno" se refiere a dirradical, 3-15 miembros monocíclico, bicíclico, o sistemas de anillos no aromáticos tricíclicos, que pueden ser saturados o insaturados, pueden ser sustituidos o no sustituidos, pueden ser puenteado, espiro, y / o fusionado, y que contienen, además de átomo de carbono (s), al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los isómeros ciclopropileno.
Preferiblemente, el grupo heterocicloalquileno contiene, además de átomo (s) de carbono, al menos un nitrógeno, oxígeno, o azufre. Más preferiblemente, el grupo heterocicloalquileno contiene, además de átomo (s) de carbono, al menos un nitrógeno u oxígeno. Más preferiblemente, el grupo heterocicloalquileno contiene, además de átomo (s) de carbono, al menos un nitrógeno. Con preferencia, el grupo heterocicloalquileno contiene de 3 a 10 átomos en el anillo. Más preferiblemente, el grupo heterocicloalquileno contiene de 3 a 7 átomos en el anillo. Más preferiblemente, el grupo heterocicloalquileno contiene de 5 a 7 átomos en el anillo, tales como 5 anillo átomos, átomos de anillo, 6 o 7 átomos de anillo. Al menos que se indique lo contrario, los grupos de heterocicloalquileno anteriores pueden Cattached y / o unidos a N cuando ello sea posible y resulta en la creación de una estructura estable. Un heterocicloalquileno también incluyen sistemas de anillo sustituidos en carbones de anillo con uno o más grupos de funcionales de -OH (que puede más para dar un grupo C = O de anillo) y / o sustituido en un átomo de azufre del anillo por uno (1) o dos (2) átomos de oxígeno para dar S = O o para dar S = O o SO2 grupos, respectivamente, y / o sustituidos en un anillo de fósforo por un átomo de oxígeno para dar P = O.
[0034] "Heterocicloalquilalquilo" o "grupo heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo heterocicloalquilo, donde el grupo alquilo y el grupo heterocicloalquilo son como se definen anteriormente (es decir, heterocycloalquilalquil-). grupos pueden ser sustituidos o sustituidos. Ejemplos incluyen, pero no son limitado a, pirrolidinilmetil (C4H8CH2-).
[0035] "Heterocycloalquilalquilene" o "grupo heterocycloalquilalquilene" se refiere a un grupo alquilo en el que un hidrógeno átomo se sustituye por un grupo heterocicloalquileno, en donde el grupo alquilo y el grupo heterocicloalquileno son como previamente definida (es decir, -heterocycloalquilalquil-). grupos pueden ser sustituidos o sustituidos. Ejemplos incluye, pero no se limitan a, los isómeros azrizidinylmethylene
o oo
[0036] "Heteroarilo" o "grupo heteroarilo" se refiere a (a) 5 y 6 miembros, anillos aromáticos monocíclicos, que contienen, además de átomo de carbono (s), al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y (b) 7-15 miembros bicíclicos y tricíclicos anillos, que contienen, además de átomo (s) de carbono, al menos un heteroátomo, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que al menos uno de los anillos es aromático. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, y puede ser puenteado, espiro, y / o fusionado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzoxazinilo, benzthiazinyl, cromanilo, furanilo, 2furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, 2-, 3-, o 4-piridinilo, pirimidinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, 2-o 3-pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, 3-o 4-piridazinilo, 2pirazinilo, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazinilo, triazolilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, naftiridinilo, pteridinilo, ftalazinilo, purinilo, alloxazinyl, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, o 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 3H-indolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, 10-aza-triciclo [6.3.1.0 * 2,7 *] dodeca-2 (7), 3,5-trienyl, 12-oxa10-aza-triciclo [ 6.3.1.0 * 2,7 *] dodeca-2 (7), 3,5-trienyl, 12-aza-triciclo [7.2.1.0 * 2,7 *] dodeca-2 (7), 3,5-trienyl, 10aza-triciclo [6.3.2.0 * 2, 7 *] trideca-2 (7), 3,5-trienyl, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepinilo, 1,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin 2-onil, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-2-onilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo [c] azepin-1-onilo, 1,2,3,4-tetrahidro-benzo [e] [1,4 ] diazepin 5-onilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [e] [1,4] diazepinilo, 5,6,8,9-tetrahidro7-oxa-benzocicloheptenilo, 2,3,4,5 tetrahidro-1H-benzo [b] azepinilo, 1,2,4,5-tetrahidro-benzo [e] [1,3] diazepin-3onil, 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepinyl, 3,4-dihidro-2H-benzo [f] [1,4] oxazepin-5-onilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5-tia8-aza-benzocicloheptenilo, 5,5-dioxo-6,7,8 , 9-tetrahidro 5-tia-8-aza-benzocicloheptenilo, y 2,3,4,5-tetrahidro-benzo
[f] [1,4] oxazepinilo. Preferiblemente, el heteroarilo grupo contiene 5, 6, o 8-15 átomos en el anillo. Más preferiblemente, el grupo heteroarilo contiene 5 a 10 átomos en el anillo, tales como 5, 6, 9, o 10 átomos de anillo. Un grupo heteroarilo puede incluir también sistemas de anillo sustituidos en carbonos de anillo con uno o más -OH O C = O grupos funcionales y / o sustituido en un átomo de azufre del anillo por uno (1) o dos (2) átomos de oxígeno para dar S O o SO2 grupos, respectivamente.
[0037] "Heteroarileno" o "grupo heteroarileno" se refiere a (a) dirradical 5 y 6 anillos aromáticos monocíclicos miembros, que contienen, además de átomo de carbono (s), al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y (b) dirradical 7-15 anillos bicíclicos y tricíclicos miembros, que contienen, además de átomo (s) de
carbono, al menos un heteroátomo, tales o azufre, y en el que al menos uno de los anillos es aromático. Grupos heteroarileno pueden estar sustituidos o no sustituido, y puede ser puenteado, espiro, y / o fusionado. Preferiblemente, el grupo heteroarileno contiene 5, 6, o 8-15 átomos del anillo. Más preferiblemente, el grupo heteroarileno contiene 5 a 10 átomos en el anillo, tales como 5, 6, 9, o 10 átomos en el anillo. A grupo heteroarileno también puede incluir sistemas de anillo sustituidos en carbonos de anillo con uno o más -OH o C = O funcional grupos y / o sustituido en un átomo de azufre del anillo por uno (1) o dos (2) átomos de oxígeno para dar S = O o SO2 grupos, respectivamente.
[0038] "Heteroarilalquilo" o "grupo heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por una grupo heteroarilo, donde el grupo alquilo y el grupo heteroarilo se definen como antes (es decir, heteroarilalquilo-). Grupos de heteroarilalquilo pueden ser sustituidos o non sustituidos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los isómeros ciclopropileno.
o
o
[0039] "Heteroarylalquilene" o "grupo heteroarylalquilene" se refiere a un grupo alquilo en el que se sustituye un átomo de hidrógeno por un grupo heteroarileno, en donde el grupo alquilo y el grupo heteroarileno se definen como antes (es decir, -heteroarylalquil-). grupos pueden ser sustituidos o sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, la pyridinylmethylene isómeros
[0040] "Químicamente estable" o "estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto para ser aislados en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción. La presente invención está dirigida únicamente a compuestos estables.
[0041] "Composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para administración en uso médico o veterinario.
[0042] Cuando las listas de sustituyentes alternativos incluyen miembros que, debido a los requisitos de valencia, estabilidad química, u otras razones, no pueden ser utilizados para sustituir un grupo particular, la lista está destinada a ser leída en el contexto para incluir aquellos miembros de la lista que sean adecuados para sustituir el grupo en particular. Por ejemplo, cuando L1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por R 1-129, Y la C1-6grupo alquileno es metileno, el grupo metileno está opcionalmente sustituido por 1 o 2 R9.
[0043] "Derivado funcionalizado" se refiere a un compuesto que contiene al menos un grupo funcional adicional como en comparación con un compuesto de referencia. Un ejemplo de un derivado funcionalizado del benceno es bromobenceno. Un ejemplo de un derivado funcionalizado de bromobenceno es 2-bromofenol. Los grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a, halógeno, nitro, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cetona, éster, amida, amino, alquilamino, alquilo, doble enlace, triple enlace, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, pseudohalógeno, alquiltio, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino y grupo funcional, y derivados de estos y otros grupos funcionales en los que un heteroátomo se derivatiza con un grupo protector extraíble.
[0044] "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a materiales fisiológicamente tolerables, que no producen típicamente una reacción alérgica o adversa otro, tales como malestar gástrico, mareos y similares, cuando se administra a un mamífero.
[0045] "Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, suficiente para inhibir, detener, o causar una mejora en un trastorno o afección que se está tratando en un tema en particular o de la población objeto. Por ejemplo en un humano u otro mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada experimentalmente en un laboratorio o clínica, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de los Estados Unidos Administracion de Farmacos y Alimentos, o agencia extranjera equivalente, para la enfermedad particular y sujeto a tratar.
[0046] Se debe apreciar que la determinación de formas apropiadas de dosificación, cantidades de dosificación, y vías de administración está dentro del nivel de experiencia ordinaria en la técnica farmacéutica y médica, y se describe a continuación.
[0047] "Asunto" se refiere a un miembro de la clase Mammalia. Los ejemplos de mamíferos incluyen, sin limitación, seres humanos, primates, chimpancés, roedores, ratones, ratas, conejos, caballos, ganado, perros, gatos, ovejas y vacas.
[0048] "Tratamiento" se refiere a la disminución o alivio agudo o profiláctico de al menos un síntoma o caracEP carac-asociado o causado por un trastorno que está siendo tratado. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir la disminución de varios síntomas de un trastorno o la completa erradicación de un trastorno.
[0049] "Administración" se refiere al método de poner en contacto un compuesto con un sujeto. Modos de "administrar" incluyen, pero no se limitan a, métodos que implican poner en contacto el compuesto por vía intravenosa, intraperitoneal, intranasal, por vía transdérmica, por vía tópica, a través de la implantación, por vía subcutánea, parenteral, por vía intramuscular, por vía oral, por vía sistémica, y por medio de adsorción. II. Compuestos
[0050] La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones. También se
describe un compuesto de fórmula (I), definidos más abajo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en
donde
Q1 es -L1-A1-G1-X1-Z1;
Q2 es -L2-A2-G2-X2-Z2;
Q3 es -L3-A3-G3-X3-Z3;
Q4 es -L4-A4-G4-X4-Z4;
L1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 R9, C2-6alquenileno opcionalmente sustituido por 1-10 R9, C26alquinileno opcionalmente sustituido con 1-8 R9, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 R9, C7-16arilalquileno
R9
opcionalmente sustituido por 1-18 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por R 1-209, C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 R9, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R9, heterocicloalquilalquileno 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-39 R9, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 R9, heteroarilalquileno 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-26 R9, -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil -, -C0-3alquilC (= O) O C0-3alquil -, -C0-3alquilC(= O) NR4C0-3alquil -, -C03alquilC(= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR5) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR5) NR4C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NOH) NR4C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NOR6) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR2R3) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR4C (= O) R1) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR4C (= O) OR1) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= S) NR4C0-3alquil-, -C0-3alquilNR4C03alquil-, -C0-3alquil NR4NR4C0-3alquil -, -C0-3alquilN= NC0-3alquil-, -C0-3alquilNR4C (= O) C0-3alquil -, -C0-3alquilNR4C (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquil NR4C (= O) O C0-3alquil -, -C0-3alquilNR4C (= O) C (= O) OC0-3alquil -, -C03alquilNR4C (= O) NR4C0-3alquil -, -C0-3alquilNR4C (= O) NR4C (= O) C0-3alquil -, -C0-3alquilNR4C (= O) NR4C (= O) OC0-3alquil -, -C0-3alquilNR4C (= NR5) NR4C0-3alquil -, -C0-3alquilNR4C (= O) C (= O) NR4C0-3alquil -, -C03alquilNR4C (= S) C0-3alquil -, -C0-3alquilNR4C (= S) O C0-3alquil -, -C0-3alquilNR4C (= S) NR4 C0-3alquil -, -C03alquilNR4S (= O)2 C0-3alquil -, -C0-3alquilNR4S (= O)2NR4C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil -, -C0-3alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) NR4 C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) O C0-3alquil-, -C0-3alquilOC(= NR5) NR4 C03alquil -, -C0-3alquilOS (= O) C0-3alquil -, -C0-3alquil OS (= O)2 C0-3alquil -, -C0-3alquil OS (= O)2O C0-3alquil -, -C03alquilOS (= O)2 NR4C0-3alquil -, -C0-3-S (= O)n C0-3alquil -, -C0-3-S (= O)2O C0-3alquil -, -C0-3alquilSO3 C0-3alquil -, C0-3-S (= O)2 NR4C0-3alquil -, -C0-3-S (= O) NR4C0-3alquil -, o está ausente; A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, C2-6alquenileno opcionalmente sustituido por 1-10 Ra, C26alquinileno opcionalmente sustituido con 1-8 Ra, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 Ra, C7-16arilalquileno
Ra Ra
opcionalmente sustituido por 1-18 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 , C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 Ra, heterocicloalquileno 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 Ra, heterocicloalquileno 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-39 Ra, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra, 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 126 Ra, en el que cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C26alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19 , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19 , C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-11 R19 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R19 , C3-11cicloalquilo
R19 R19
opcionalmente sustituido por 1-21 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 , heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 , heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros
R19 R19
opcionalmente sustituido por 1-40 , heteroarilo 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 , heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10 ,
C (= O) NR12R13, -C (= O) C (= O) R10, -C (= NR15) R10, -C (= NR15) NR12R13, -C (= NOH) NR12R13, -C (= NOR16) R10 , -C (= NNR12R13) R10, -C (= NNR14C (= O) R11) R10, -C (= NNR14C (= O) OR11) R10, -C (= S) NR12R13, -NC, -NO2, -NR12R13 -NR14NR12R13, -N = NR14, = NR10, = NOR10, -NR14OR16, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= NR15) NR12R13, -NR14C (= O) C (= O) NR12R13, -NR14C (= S) R10, -NR14C (= S) OR10, -NR14C (= S) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -NR14S (= O)2NR12R13, -NR14P (= O) R18R18, -NR14P (= O) (NR12R13) (NR12R13), -NR14P (= O) (OR10) (OR10), -NR14P (= O) (SR10) (SR10), -OR10, = O, -OCN, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, -OC (= O) OR10 , -OC (= NR15) NR12R13 , -OS (= O) R10 , -OS (= O)2R10, -OS (= O)2OR10 , -OS (= O)2NR12R13 , -OP (= O) R18R18, -OP (= O) (NR12R13) (NR12R13), -OP (= O) (OR10) (OR10), -OP (= O) (SR10) (SR10), -SCN, = S, -S (= O)nR10, -S (= O)2OR10, -SO3R17, -S (= O)2NR12R13, -S (= O) NR12R13, -SP (= O) R18R18, -SP (= O) (NR12R13) (NR12R13), -SP (= O) (OR10) (OR10), -SP (= O) (SR10) (SR10), -P (= O) R18R18, -P (= O) (NR12R13) (NR12R13), -P (= O) (OR10) (OR10), Y P (= O) (SR10) (SR10); G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 R29, C2-6alquenileno opcionalmente sustituido por 1-10 R29, C2-
R29 R29
6alquinileno opcionalmente sustituido con 1-8 , C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 , C716arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 R29, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 R29, C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 R29 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente
R29 R29
sustituido por 1-27 , 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-39 ,
R29
heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 , 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-26 R29, -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR24C0-3alquilo -C0-3alquilC (= O) C (= O) C0-3 alquil-, -C0-3alquilC (= NR25) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR25) NR24C03alquil-, -C0-3alquilC (= NOH) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NOR26) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR22R23) C0-3alquil-, C0-3alquilC (= NNR24C (= O) R21) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR24C (= O) OR21) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= S) NR24C03alquil-, -C0-3alquilNR24C0-3alquil-, -C0-3alquilo NR24NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilN = NC0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) NR24C (= O) C0-3alquil-, -C03alquilNR24C (= O) NR24C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilo NR24C (= NR25) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= S) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= S) OC0-3alquilo -, -C0-3alquilNR24C (= S) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilo NR24S (= O)2NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C03alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= NR25) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilo OS (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2OC03alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2NR24C0-3alquilo -C0-3-S (= O)nC0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilSO3C03alquil-, -C0-3-S (= O)2NR24C0-3alquil-, -C0-3-S (= O) NR24C0-3alquil-, o está ausente; X1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 R39, C2-6alquenileno opcionalmente sustituido por 1-10 R39, C2-
R39 R39
6alquinileno opcionalmente sustituido con 1-8 , C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 , C716arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 R39, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 R39, C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 R39 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente
R39 R39
sustituido por 1-27 , 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-39 ,
R39
heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 , 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-26 R39, -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) C (= O) C0-3alquilo -C0-3alquilC (= NR35) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR35) NR34C03alquil-, -C0-3alquilC (= NOH) NR34 C0-3alquilo -C0-3alquilC (= NOR36) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR32R33) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR34C (= O) R31) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR34C (= O) OR31) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= S) NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilN = NC0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C (= O) C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C (= O) NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C (= O) NR34C (= O) C0-3alquil-, -C03alquilNR34C (= O) NR34C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C (= NR35) NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C (= O) C (= O) NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C (= S) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C (= S) OC0-3alquilo -, -C0-3alquilNR34C (= S) NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilo NR34S (= O)2NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C03alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= NR35) NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2NR34C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)nC0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilSO3C0-3alquil-, -C0-3alquilS (= O)2NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilS (= O) NR34C0-3alquil-, o está ausente; Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R49, C26alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-11 R49, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R49, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R49, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R49, heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R49, 4-21
R49
heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-40 , heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R49 , 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R49 , halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100 , -C (= O) NR102R103 , -C (= O) C (= O) R100 , -C (= NR105) R100 , -C (= NR105) NR102R103, -C (= NOH) NR102R103, -C (= NOR106) R100, -C (= NNR102R103) R100, -C (= NNR104C (= O) R101) R100 , -C (= NNR104C (= O) OR101) R100, -C (= S) NR102R103, -NC, -NO2, -NR102R103, -NR104NR102R103, -N = NR104, = NR100 , = NOR100, -NR104OR106, -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) C (= O) R100, -NR104C (= O) OR101, -NR104C (= O) C (= O)
OR101
, -NR104C (= O) NR102R103 , -NR104C (= O) NR104C (= O) R100 , -NR104C (= O) NR104C (= O) OR100, -NR104C (= NR105) NR102R103 , -NR104C (= O) C (= O) NR102R103 , -NR104C (= S) R100 , -NR104C (= S) OR100 , -NR104C (= S)
NR102R103
, -NR104S (= O)2R101 , -NR104S (= O)2NR102R103 , -NR104P (= O) R108R108 , -NR104P (= O) (NR102R103) (NR102R103), -NR104P (= O) (OR100) (OR100), -NR104P (= O) (SR100) (SR100), -OR100, = O, -OCN, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R103, -OC (= O) OR100, -OC (= NR105) NR102R103, -OS (= O) R100, -OS (= O)2R100, -OS (= O)2OR100, -OS (=
O)2NR102R103, -OP (= O) R108 R108, -OP (= O) (NR102R103) (NR102R103), -OP (= O) (OR100) (OR100), -OP (= O) (SR100) (SR100), -SCN, = S, -S (= O)NR100 , -S (= O)2OR100 , -SO3R107 , -S (= O)2NR102R103 , -S (= O) NR102R103 , -SP (= O) R108R108, -SP (= O) (NR102 R103) (NR102R103), -SP (= O) (OR100) (OR100), -SP (= O) (SR100) (SR100), -P (= O) R108R108 , -P (= O) (NR102R103) (NR102 R103), -P (= O) (OR100) (OR100), O -P (= O) (SR100) (SR100);
L2L3 L4
, , Y son independientemente presente o ausente, y si está presente cada uno se selecciona independientemente de -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR44C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR45) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR45) NR44C0-3alquil-, -C03alquilC (= NOH) NR44C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NOR46) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR42R43) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR44C (= O) R41) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR44C (= O) OR41) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= S) NR44C0-3alquilo -, C0-3alkyNR44C0-3alquil-, -C0-3alquilNR44 NR44C0-3alquil-, -C0-3alquilN = NC0-3alquil-, -C0-3alquilNR44C (= O) C0-3alquil-, C0-3alquilNR44C (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR44C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR44C (= O) C (= O) OC03alquil-, -C0-3alquilNR44C (= O) NR44C0-3alquil-, -C0-3alquilNR44C (= O) NR44C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR44C (= O) NR44C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR44C (= NR45) NR44C0-3alquil-, -C0-3alkyNR44C (= O) C (= O) NR44C0-3alquilo -, C0-3alquilNR44C (= S) C0-3alquil-, -C0-3alkyNR44C (= S) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR44C (= S) NR44C0-3alquil-, -C03alquilNR44S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilNR44S (= O)2NR44C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) C03alquilo -C0-3alquilOC (= O) NR44C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= NR45) NR44C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2NR44C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)nC0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilSO3C0-3alquil-, -C0-3alquilS (= O)2NR44C0-3alquilo y -C0-3-S (= O) NR44C0-3alquilo; A2, A3, y A4 son independientemente presente o ausente, y si está presente cada uno se selecciona independientemente de C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Rb, C2-6alquenileno opcionalmente sustituido por 1-10 Rb, C2-6alquinileno opcionalmente sustituido por 1-8 Rb, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 Rb, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 Rb, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por
Rb Rb
1-20 , C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 Rb, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-39 Rb
, heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-14b, o 6-21 miembros heteroarylalquilene opcionalmente sustituido por 1-26 Rb; en el que cada Rb se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R59, C26alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R59 , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R59 , C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-11 R59 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R59 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R59, C4-17cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R59, heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R59, Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R59, heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R59, halógeno, -CN, -C (= O) R50, -C (= O) OR50, -C (= O) NR52R53, -C (= O) C (= O) R50 , -C (= NR55) R50 , -C (= NR55) NR52R53 , -C (= NOH) NR52R53 , -C (= NOR56) R50 , -C (= NNR52R53) R50 , -C (= NNR54C (= O) R51) R50, -C (= NNR54C (= O) OR51) R50, -C (= S) NR52R53, -NC, -NO2, -NR52R53 -NR54NR52R53, -N = NR54, = NR50, = NOR50, -NR54OR56, -NR54C (= O) R50, -NR54C (= O) C (= O) R50, -NR54C (= O) OR51, -NR54C (= O) C (= O) OR51, -NR54C (= O) NR52R53, -NR54C (= O) NR54C (= O) R50, -NR54C (= O) NR54C (= O) OR50, -NR54C (= NR55)
NR52R53
, -NR54C (= O) C (= O) NR52R53 , -NR54C (= S) R50 , -NR54C (= S) OR50 , -NR54C (= S) NR52R53 , -NR54S (= O)2R51, -NR54S (= O)2NR52R53, -NR54P (= O) R58R58, -NR54P (= O) (NR52R53) (NR52R53), -NR54P (= O) (OR50) (OR50), -NR54P (= O) (SR50) (SR50), -OR50 , = O, -OCN, -OC (= O) R50 , -OC (= O) NR52R53 , -OC (= O) OR50 , -OC (= NR55) NR52R53, -OS (= O) R50, -OS (= O)2R50, -OS (= O)2OR50, -OS (= O)2NR52R53, -OP (= O) R58R58, -OP (= O) (NR52R53) (NR52R53), -OP (= O) (OR50) (OR50), -OP (= O) (SR50) (SR50), -SCN, = S, -S (= O)nR50, -S (= O)2OR50, -SO3R57, -S (= O)2NR52R53-S (= O) NR52R53, -SP (= O) R58R58, -SP (= O) (NR52R53) (NR52R53), -SP (= O) (OR50) (OR50), -SP (= O) (SR50) (SR50), -P (= O) R58R58, -P (= O) (NR52R53) (NR52R53), -P (= O) (OR50) (OR50), y P (= O) (SR50) (SR50);
G2G3 G4
, y son independientemente presente o ausente, y si está presente cada uno se selecciona
R69
independientemente de C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 , C2-6alquenileno opcionalmente sustituido por 1-10 R69, C2-6alquinileno opcionalmente sustituido por 1-8 R69, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 R69, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 R69, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 R69, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 R69, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R69, 4-21 heterocycloalquilalquilene membros opcionalmente sustituido por 1-39
R69 R69
, heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 , 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-26 R69, -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR64C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR65) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR65) NR64C03alquil-, -C0-3alquilC (= NOH) NR64C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NOR66) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR62R63) C0-3alquil-, C0-3alquilC (= NNR64C (= O) R61) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR64C (= O) OR61) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= S) NR64C03alquil-, -C0-3alquilNR64C0-3alquil-, -C0-3alquilNR64NR64C0-3alquil-, -C0-3alquilN = NC0-3alquil-, -C0-3alquilNR64C (= O) C03alquil-, -C0-3alquilNR64C (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR64C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilo NR64C (= O) C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR64C (= O) NR64C0-3alquil-, -C0-3alquilNR64C (= O) NR64C (= O) C0-3alquilo -, -C03alquilNR64C (= O) NR64C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR64C (= NR65) NR64C0-3alquil-, -C0-3alquilNR64C (= O) C (= O) NR64C0-3alquil-, -C0-3alquilNR64C (= S) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR64C (= S) OC0-3alquil-, C0-3alquilNR64C (= S) NR64C0-3alquil-, -C0-3alquilNR64S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilNR64S (= O)2NR64C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C03alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) NR64C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= NR65) NR64C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2NR64C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)nC0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilSO3C0-3 alquil-, -C0-3-S (= O)2NR64C0-3alquil-, y -C0-3-S (= O) NR64C0-3alquilo;
X2X3 X4
, y son independientemente presente o ausente, y si está presente cada uno se selecciona
R79
independientemente de C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 , C2-6alquenileno opcionalmente sustituido por 1-10 R79, C2-6alquinileno opcionalmente sustituido por 1-8 R79, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 R79, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 R79, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por R 1-2079, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 R79, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R79, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-39
R79 R79
, heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 , 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-26 R79, -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR75) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR75) NR74C03alquil-, -C0-3alquilC (= NOH) NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NOR76) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR72R73) C0-3alquil-, C0-3alquilC (= NNR74C (= O) R71) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR74C (= O) OR71) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= S) NR74C03alquil-, -C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilN = NC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (= O) C03alquil-, -C0-3alquilNR74C (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (= O) C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (= O) NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (= O) NR74C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (= O) NR74C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (= NR75) NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (= O) C (= O) NR74C03alquil-, -C0-3alquilNR74C (= S) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (= S) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (= S) NR74C0-3alquil-, C0-3alquilNR74S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74S (= O)2NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= NR75) NR74C0-3alquil, -C0-3alquilOS (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2NR74C0-3alquil-, -C0-3-S (O = O)nC0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilSO3C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2NR74C0-3alquil-, y -C0-3-S (= O) NR74C0-3alquilo; Z2, Z3 y Z4 se eligen independientemente entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-11 R89 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89 , C3-11cicloalquilo opcionalmente
R89 R89
sustituido por 1-21 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 , heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R89, heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R89, heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C (= O) R80, -C (= O) OR80, -C (= O) NR82R83, -C (= O) C (= O) R80, -C (= NR85) R80, -C (= NR85) NR82R83, -C (= NOH) NR82R83, -C (= NOR86) R80, -C (= NNR82R83) R80, -C (= NNR84C (= O) R81) R80, -C (= NNR84C (= O) OR81) R80, -C (= S) NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83 -NR84NR82R83, -N = NR84 NR80, = NOR80, -NR84OR86, -NR84C (= O) R80, -NR84C (= O) C (= O) R80, -NR84C (= O) OR81, -NR84C (= O) C (= O) OR81, -NR84C (= O) NR82R83, -NR84C (= O) NR84C (= O) R80, -NR84C (= O) NR84C (= O) OR80, -NR84C (= NR85) NR82R83, -NR84C (= O) C (= O) NR82R83, -NR84C (= S) R80, -NR84C (= S) OR80, -NR84C (= S) NR82R83, -NR84S (= O)2R81, -NR84S (= O)2NR82R83, -NR84P (= O) R88R88, -NR84P (= O) (NR82R83) (NR82R83), -NR84P (= O) (OR80) (OR80), -NR84P (= O) (SR80) (SR80), -OR80, = O, -OCN, -OC (= O) R80, -OC (= O) NR82R83, -OC (= O) OR80, -OC (= NR85) NR82R83, -OS (= O) R80, -OS (= O)2R80, -OS (= O)2OR80, -OS (= O)2NR82R83, -OP (= O) R88R88, -OP (= O) (NR82R83) (NR82R83), -OP (= O) (OR80) (OR80), -OP (= O) (SR80) (SR80), -SCN, = S, -S (= O)nR80, -S (= O)2OR80, -SO3R87, -S (= O)2NR82R83-S (= O) NR82R83, -SP (= O) R88R88, -SP (= O) (NR82R83) (NR82R83), -SP (= O) (OR80) (OR80), -SP (= O) (SR80) (SR80), -P (= O) R88R88 , -P (= O) (NR82R83) (NR82R83), -P (= O) (OR80) (OR80), y -P (= O) (SR80) (SR80); alternativamente,
cuando L2, A2, G2, X2, L3, A3, G3 y X3 están ausentes, Z2 y Z3 juntos pueden formar un grupo de fórmula -A21-A22-A23 -,
o cuando L3, A3, G3, X3, L4, A4, G4 y X4 están ausentes, Z3 y Z4 juntos pueden formar un grupo de fórmula -A21-A22 -
A23
- -
- ; en la que A21, A22, y A23 se eligen independientemente entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C (= O) -, -NZ27 -, -S-, -S (= O) -, -S (= O)2-, o -O-; donde:
(a) cuando dos de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están situados en átomos adyacentes, pueden juntos forman un enlace entre los átomos, y
Z22 Z23 Z24 Z25 Z26
(b) cualquiera de Z21 , , , , , y Z27 puede ser elegido independientemente entre H, C1-6alquilo
R99 R99
opcionalmente sustituido por 1-13 , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-11 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente
R99
sustituido por 1-32 R99, heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 , 4-21
R99
heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-40 , heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R99 , heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R99 , halógeno, -CN, -C (= O) R90, -C (= O) OR90, -C (= O) NR92R93, -C (= O) C (= O) R90, -C (= NR95) R90, -C (= NR95) NR92R93, -C (= NOH) NR92R93, -C (= NOR96) R90, -C (= NNR92R93) R90, -C (= NNR94C (= O) R91) R90, -C (= NNR94C (= O) OR91) R90, -C (= S) NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -N = NR94, = NR90, = NOR90, -NR94OR96 , -NR94C (= O) R90, -NR94C (= O) C (= O) R90, -NR94C (= O) OR91, -NR94C (= O) C (= O) OR91, -NR94C (= O) NR92R93 , -NR94C (= O) NR94C (= O) R90 , -NR94C (= O) NR94C (= O) OR90 , -NR94C (= NR95) NR92R93 , -NR94C (= O) C (= O) NR92R93, -NR94C (= S) R90, -NR94C (= S) OR90, -NR94C (= S) NR92R93, -NR94S (= O)2R91, -NR94S (= O)2NR92R93 , -NR94P (= O) R98R98, -NR94P (= O) (NR92R93) (NR92R93), -NR94P (= O) (OR90) (OR90), -NR94P (= O) (SR90) (SR90), -OR90, = O, -OCN, -OC (= O) R90, -OC (= O) NR92R93, -OC (= O) OR90, -OC (= NR95) NR92R93, -OS (= O) R90, -OS (= O)2R90 , -OS (= O)2OR90 , -OS (= O)2NR92R93 , -OP (= O) R98R98 , -OP (= O) (NR92R93) (NR92R93), -OP (= O) (OR90) (OR90), -OP (= O) (SR90) (SR90), -SCN, = S, -S (= O)nR90 , -S (= O)2OR90 , -SO3R97 , -S (= O)2 NR92R93 , -S (= O) NR92R93, -SP (= O) R98R98, -SP (= O) (NR92R93) (NR92R93), -SP (= O) (OR90) (OR90), -SP (= O) (SR90) (SR90), -P (= O) R98R98, -P (= O) (NR92R93) (NR92R93), -P (= O) (OR90) (OR90), y -P (= O) (SR90) (SR90); y (C) dos de Z21, Z22, Z23 ,
Z24, Z25, Z26 y Z27 juntos pueden formar un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, en la que A31, A32, y A33 se eligen independientemente entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C (= O) -, -NZ37-, -S-, -S (= O) -, -S (= O)2-, o -O-, en el que:
- (i)
- cuando dos de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 están situados en átomos adyacentes, pueden juntos forman un enlace entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser elegido independientemente entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C2-6alquinilo
R139
opcionalmente sustituido con 1-9 , C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-11 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R139, heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R139 ,
R139
heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 , 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R139, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R139 , halógeno, -CN, -C (= O) R130, -C (= O) OR130, -C (= O) NR132R133, -C (= O) C (= O) R130, -C (= NR135) R130, -C (= NR135) NR132R133, -C (= NOH) NR132R133, C (= NOR136) R130, -C (= NNR132R133) R130, -C (= NNR134C (= O) R131) R130 , -C (= NNR134C (= O) OR131) R130, -C (= S) NR132R133, -NC, -NO2 -NR132R133, -NR134NR132R133, -N = NR134, = NR130 , = NOR130, -NR134OR136, -NR134C (= O) R130, -NR134C (= O) C (= O) R130, -NR134C (= O) OR131, -NR134 C (= O) C (= O) OR131, -NR134C (= O) NR132R133, -NR134C (= O) NR134C (= O) R130, -NR134C (= O) NR134C (= O) OR130, -NR134C (= NR135) NR132R133 , -NR134C (= O) C (= O) NR132R133 , -NR134C (= S) R130 , -NR134C (= S) OR130 , -NR134C (= S)
NR132R133
, -NR134S (= O)2R131 , -NR134S (= O)2NR132R133 , -NR134P (= O) R138R138 , -NR134P (= O) (NR132R133) (NR132R133), -NR134P (= O) (OR130) (OR130), -NR134P (= O) (SR130) (SR130), -O130, = O, -OCN, -OC (= O) R130, -OC (= O) NR132R133, -OC (= O) OR130, -OC (= NR135) NR132R133, -OS (= O) R130, -OS (= O)2R130, -OS (= O)2OR130, -OS (= O)2NR132R133, -OP (= O) R138R138, -OP (= O) (NR132R133) (NR132R133), -OP (= O) (OR130) (OR130), -OP (= O) (SR130) (SR130), -SCN, = S, -S (= O)nR130 , -S (= O)2OR130 , -SO3R137 , -S (= O)2NR132R133 , -S (= O) NR132R133 , -SP (= O) R138R138, -SP (= O) (NR132R133) (NR132R133), -SP (= O) (OR130) (OR130), -SP (= O) (SR130) (SR130), -P (= O) R138R138 , -P (= O) (NR132R133) (NR132R133), -P (= O) (OR130) (OR130), y -P (= O) (SR130) (SR130);
R179 R179
opcionalmente sustituido por 1-13 , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 , C2-6alquinilo
R179 R179
opcionalmente sustituido por 1-9 , C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-11 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R179, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R179, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R179, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-28 R179 , heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R179 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R179, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R179 , halógeno, -CN, -C (= O) R170, -C (= O) OR170, -C (= O) NR172R173, -C (= O) C (= O) R170, -C (= NR175) R170, -C (= NR175) NR172R173 , -C (= NOH) NR172R173 , -C (= NOR16) R170 , -C (= NNR172R173) R170 , -C (= NNR174C (= O) R171)
R170
, -C (= NNR174C (= O) OR171) R170, -C (= S) NR172R173 , -NC, -NO2, -NR172R173, NR174NR172R173 , -N = NR174 , = NR170, = NOR170, -NR174OR176, -NR174C (= O) R170, -NR174C (= O) C (= O) R170, -NR174C (= O) OR171, -NR174C (= O) C (= O) OR171 , -NR174C (= O) NR172R173 , -NR174C (= O) NR174C (= O) R170 , -NR174C (= O) NR174C (= O) OR170 , -NR174C (= NR175) NR172R173, -NR174C (= O) C (= O) NR172R173, -NR174C (= S) R170, -NR174C (= S) OR170, -NR174C (= S) NR172R173 , -NR174S (= O)2R171 , -NR174S (= O)2NR172R173 , -NR174P (= O) R178R178, -NR174P (= O) (NR172R173) (NR172R173), -NR174P (= O) (OR170) (OR170), -NR174P (= O) (SR170) (SR170), -OR170, = O, -OCN, -OC (= O) R170, -OC (= O) NR172R173, -OC (= O) OR170, -OC (= NR175) NR172R173, -OS (= O) R170, -OS (= O)2R170, -OS (= O)2OR170, -OS
(= O)2NR172R173
, -OP (= O) R178R178 , -OP (= O) (NR172R173) (NR172R173), -OP (= O) (OR170) (OR170), -OP (= O) (SR170) (SR170), -SCN, = S, -S (= O)nR170, -S (= O)2OR170, -SO3R177, -S (= O)2NR172R173, -S (= O) NR172R173, -SP (= O) R178R178 , -SP (= O) (NR172R173) (NR172R173), -SP (= O) (OR170) (OR170), -SP (= O) (SR170) (SR170), -P (= O) R178R178, -P (= O) (NR172R173) (NR172R173), -P (= O) (OR170) (OR170), y -P (= O) (SR170) (SR170);
R1, R4, R5, R6, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R41, R44, R45, R46, R50, R51, R54, R55 , R56, R57, R61, R64, R65, R66, R71, R74, R75, R76, R80, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104 , R105, R106, R107, R130, R131, R134, R135, R136, R137, R170, R171, R174, R175, R176 y R177 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R189, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R189, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R189, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-11 R189 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R189, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R189, C4-
R189
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R189, heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R189, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R189 , y heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R189; R18, R58, R88, R98, R108, R138 Y R178 en cada aparición se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R189, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R189, C2-6alquinilo
R189 R189
opcionalmente sustituido por 1-9 , C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-11 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R189, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R189, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R189, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R189 , heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R189 , heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R189, y 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R189; R2,
R132, R133, R172
R3, R12, R13, R22, R23, R32, R33, R42, R43, R52, R53, R62, R63, R72, R73, R82, R83, R92, R93, R102, R103 , y R173 en cada aparición se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R199 , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R199, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R199, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R199 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R199 , C3-11cicloalquilo
R199 R199
opcionalmente sustituido por 1-21 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 , 3-15
R199
heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R199 , 5-15 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R199 , Y heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R199, O cualquier R2 y R3, R12 y R13, R22 y R23, R32 y R33, R42 y R43, R52 y R53, R62 y R63, R72 y R73, R82 y R83, R92 y R93, R102 y R103, R132 y R133 O R172 y R173 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-28 R209 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R209; R179, R189, R199 y R209 en cada aparición se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R219, C26alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R219, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R219, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R219 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R219 , C3-11cicloalquilo
R219 R219
opcionalmente sustituido por 1-21 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 , 3-15
R219
heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros
R219 R219
opcionalmente sustituido por 1-40 , 5-15 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 , Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R219, Halógeno, -CN, -C (= O) R210 , -C (= O) OR210, -C (= O) NR212R213, -C (= O) C (= O) R210, -C (= NR215) R210, -C (= NR215) NR212R213, -C (= NOH) NR212R213 , -C (= NOR216) R210, -C (= NNR212R213) R210, -C (= NNR214C (= O) R211) R210, -C (= NNR214C (= O) OR211) R210, -C (= S) NR212R213, -NC, -NO2, -NR212R213, -NR214NR212R213, -N = NR214, = NR210 = NOR210, -NR214 OR216, -NR214C (= O)
R210
, -NR214C (= O) C (= O) R210 , -NR214C (= O) OR211 , -NR214C (= O) C (= O) OR211 , -NR214C (= O) NR212R213 , -NR214C (= O) NR214C (= O) R210, -NR214C (= O) NR214C (= O) OR210, -NR214C (= NR215) NR212R213, -NR214C (= O) C (= O) NR212R213, -NR214C (= S) R210, -NR214C (= S) OR210, 55 -NR214C (= S) NR212R213, -NR214S (= O)2R211, -NR214S
(= O)2NR212R213
, -NR214P (= O) R218R218 , -NR214P (= O) (NR212R213) (NR212R213), -NR214P (= O) (OR210) (OR210), -NR214P (= O) (SR210) (SR210), -OR210, = O, -OCN, -OC (= O) R210 , -OC (= O) NR212R213 , -OC (= O) OR210 , -OC (= NR215) NR212R213, -OS (= O) R210, -OS (= O)2R210, -OS (= O)2 OR210, -OS (= O)2NR212R213, -OP (= O) R218R218, -OP (= O) (NR212R213) (NR212R213), -OP (= O) (OR210) (OR210), -OP (= O) (SR210) (SR210) -SCN, = S, -S (= O)nR210, -S (= O)2 OR210, -SO3R217, -S (= O)2NR212R213, -S (= O) NR212R213, -SP (= O) R218R218, -SP (= O) (NR212R213) (NR212R213), -SP (= O) (OR210) (OR210), -SP (= O) (SR210) (SR210), -P (= O) R218R218, -P (= O) (NR212R213) (NR212R213), -P (= O) (OR210) (OR210), Y -P (= O) (SR210) (SR210); R210, R211, R214, R215, R216 y R217 en cada aparición se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R229, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por R 1-11229, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R229, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-11 R229 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R229, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R229, C4-
R229
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 , 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R229, Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R229, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R229 , Y 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R229; R218 en cada aparición se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R229, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R229, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R229, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R229, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R229 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R229, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32
R229 R229
, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R229, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R229, Y heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R229; R212 y R213 en cada aparición se
R239
selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R239, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R239, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R239 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R239 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R239 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R239 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R239, Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R239, 5-15 eslabones heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R239, Y heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R239; o cualquier R212 y R213 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-28 R249 o un heteroarilo de 5-15
R249; R219 R229 R239 R249
miembros opcionalmente sustituido por 1-15 , , y en cada aparición se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 halógeno, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C611arilo, C7-16arilalquilo, C3-11cicloalquilo, C4-17cicloalquilalquilo, 3-15 eslabones heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C (= O) R250 , -C (= O) OR250 , -C (= O) NR250R250 , -C (= O) C (= O) R250 , -C (= NR250) R250 , -C (= NR250) NR250R250, -C (= NOH) NR250R250, -C (= NOR250) R250, -C (= NNR250R250) R250, -C (= NNR250C (= O) R250) R250, -C (=
, -NR250R250 NR250NR250R250 NR250 NR250
NNR250C (= O) OR250) R250 , -C (= S) NR250R250 , -NC, -NO2 , -, -N = , = , = NOR250, -NR250 OR250, -NR250C (= O) R250, -NR250C (= O) C (= O) R250, -NR250C (= O) OR250, -NR250C (= O) C (= O) OR250, -NR250C (= O) NR250R250, -NR250C (= O) NR250C (= O) R250, -NR250C (= O) NR250C (= O) OR250, -NR250C (= NR250) NR250R250 , -NR250C (= O) C (= O) NR250R250 , -NR250C (= S) R250 , -NR250C (= S) OR250 , -NR250C (= S)
NR250R250
, -NR250(= O)2R250, -NR250S (= O)2NR250R250 , -NR250P (= O) R251R251 , -NR250P (= O) (NR250R250) (NR250R250), -NR220P (= O) (OR250) (OR250), -NR250P (= O) (SR250) (SR250), -OR250, = O, -OCN, -OC (= O) R250, -OC (= O) NR250R250, -OC (= O) OR250, -OC (= NR250) NR250R250, -OS (= O) R250, -OS (= O)2R250, -OS (= O)2 OR250, -OS
(= O)2NR250R250
, -OP (= O) R251R251 , -OP (= O) (NR250R250) (NR250R250), -OP (= O) (OR250) (OR250), -OP (= O) (SR250) (SR250), -SCN, = S, -S (= O)nR250, -S (= O)2 OR250, -SO3R250, -S (= O)2NR250 R250, -S (= O) NR250R250, -SP (= O) R251R251, -SP (= O) (NR250R250) (NR250R250), -SP (= O) (OR250) (OR250), -SP (= O) (SR250) (SR250), -P (= O)
R251R251
, -P (= O) (NR250R250) (NR250R250), -P (= O) (OR250) (OR250), Y -P (= O) (SR250) (SR250); R250 en cada aparición se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo y C1-6haloalquilo; R251 en cada aparición se selecciona independientemente de C1-6alquilo y C1-6haloalquilo; y n en cada aparición se selecciona independientemente de 0, 1, y 2; con la condición de que el compuesto no es: (a)
en donde Bz es benzoilo, y D es -C (= O) H o H, (b)
en donde Et es etilo, o (c)
en donde D1 es metoxi, fenilo, o 4-metilfenilo, D2 es -CH2C (= O) OMe o -C (= O) OMe, y Me es metilo.
[0051] En una realización, al menos uno de Q2, Q3Y Q4 no es H. En otra realización, uno de Q2, Q3Y Q4 es no H. En otra realización, dos de Q2, Q3Y Q4 no son H. En otra realización, ni Q2, Q3 ni Q4 es H. En otra forma de realización, ni Q1, Q2, Q3 ni Q4 es -C (C (= O) -AX1) = C (X4) -(B)m-X2, -C (C (= O) -AX1) = N-(B)m-X2, -C (= O) C (= O) -AX1O
donde: (A) A y B en cada aparición se seleccionan independientemente de entre -O-, -S-, y -NX3-, (B) X1, X2, X3, X4, X5, Y X6 en cada aparición se eligen independientemente entre H, C1-4alquilo, y C1-4haloalquilo, y (c) m es 0 o 1. En otro forma de realización, ni Q1, Q2, Q3 ni Q4 es un grupo de fórmula (A), (B), (C), (D), (E) o (F):
en la que D es H o metilo, y R1, R2, R10, R11, R12, R13, A, b, B, E, m, n, s, X y Z son como se definen en el documento WO 2004/071460. En otra forma de realización, ni Q1, Q2, Q3 ni Q4 es un grupo de fórmula (A), (B), (C) o (D):
en la que R es un grupo esterificante tal como C1-6alquilo o bencilo.
[0052] En cada realización de la presente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, la definición de Q1 se puede elegir entre cualquiera de las realizaciones que se describen en este párrafo. En una realización, Q1 es -L1-A1-G1-X1-Z1. En otra realización, Q1 es un1-G1-X1-Z1. En otra realización, Q1 es -L1-A1-X1-Z1. En otra realización, Q1 es -L1-A1-G1-Z1. En otra realización, Q1 es -L1-A1-Z1. En otra realización, Q1 es un1-Z1. En otra realización, Q1 no es C1-3alquilo, C1-3alcoxi, C1-2haloalcoxi, o C1-2alquilo sustituido con -OCH3, -SCH3 o -CN. En otra realización, Q1no es C1-3alquilo. En otra realización, Q1 no es un alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi grupo saliente tal como p-trifliloxi o tosiloxi.
[0053] En cada realización de la pres ente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, la definición de Q2 se puede elegir entre cualquiera de las realizaciones que se describen en este párrafo. En un realización, Q2 es -X2-Z2. En otra realización, Q2 Z es2. En otra realización, Q2 no es H. En otra realización, Q2 es H. En otra realización, Q2 no es en la que R50 es como se define en el presente documento. En otra realización, Q2 no es -S (= O)2NH2, -S (= O)2NHC (= O) O-fenilo, -S (= O)2NHC (= S) O-fenilo, -S (= O)2Cl, -NO2, Cl, Br, I, H, -S (= O)2NHC (= O) NX1X2, O -S (= O)2NHC (= S) NX1X2, En que lugar X1 es H o CH3 y X2 está sustituido o heteroarilo no sustituido. En otra realización, Q2 no-S es (= O)2NH2, -S (= O)2NHC (= O) O-fenilo, -S (= O)2NHC (= S) O-fenilo, -S (= O)2Cl, -NO2, Cl, Br, I, -S (= O)2NHC (= O) NX1X2, Or-S (= O)2NHC (= S) NX1X2, En el que X1 es H o CH3 y X2 está sustituido o heteroarilo no sustituido. En otra realización, Q2 no es -C (= W) NRS (= O)2L o -C (G) = NS (= O)2L, en donde: (A) R es H; C1-3alquilo opcionalmente sustituido por uno o más
halógenos; C1-3tioalquilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre F, Cl, -OCH3, -SCH3, Y no2; alilo; propargilo; -C (= O) C1-3alquilo; -C (= O) OCH3; o -C (= O) OCH2CH3; (B) G es Cl, O 'o SR'; (C) R 'es C1-3alquilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos;
(D) W es O, S, NR "o NOR"; (e) R "es H o C1-3alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y (f) L está opcionalmente arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo sustituido. En otra realización, Q2 no es H, Br, o -C (= O) OM, donde M es H, Li, K, Na, Cl, imidazolilo, C1-5alquilo, bencilo, o
En otra realización, Q2 no es un grupo de fórmula (A), (B), o (C):
donde Q es O, S, SO2 o CH2; X es R50, -CN, -C (= O) R50, -C = O) NR52R53, -C (= O) OR50, -Q = NR55) NR52R53 , -S (= O) R50, -S (= O)2R50, -S (= O)2 OR50, O -S (= O)2NR52R53; cada D se selecciona independientemente de Rb; y cada D 'es independientemente elegido entre H y Rb; en la que R50, R52, R53, R55Y Rb son como se definen en el presente documento.
[0054] En cada realización de la presente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, la definición de Q3 se pueden elegir entre cualquiera de las realizaciones que se describen en este párrafo. En un realización, Q3 Z es 3. En otra realización, Q3 no es H. En otra realización, Q3 es H.
[0055] En cada realización de la presente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, la definición de Q4 se puede elegir entre cualquiera de las realizaciones que se describen en este párrafo. En un realización, Q4 Z es4. En otra realización, Q4 no es H. En otra realización, Q4 es H. En otra realización, cuando Q1 es C1-6alquilo, C6-11 arilo, -OC1-6alquilo, -NHC1-6alquilo, o-N (C1-6alquilo)2, Entonces Q4 no es -AD; en que lugar:
(a) A es -C (= O)-, -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -SO-, O -SO2-; (B) D es C6-11 arilo o heteroarilo de 5-15 miembros; (C) R y R 'son independientemente elegido entre H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C6-11arilo, heteroarilo de 5-15 miembros, C3-11 cicloalquilo, 3-15 eslabones heterocicloalquilo, -SO3Run, -SO2Run, -SO2NRunRb, -C (= O) Run, -C (= O) ORun, Y-C (= O) NRunRb; (D) cada Run y Rb es independientemente elegido entre H, C1-6alquilo, C26alquenilo, C2-6alquinilo, C6-11 arilo, heteroarilo de 5-15 miembros, C3-11 cicloalquilo, y heterocicloalquilo 3-15 miembros; y (e) cada uno C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C6-11 arilo, heteroarilo de 5-15 miembros, C3-11 cicloalquilo, heterocicloalquilo 3-15 miembros que está opcionalmente sustituido.
[0056] En cada realización de la presente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, la definición de L1 se puede elegir entre cualquiera de las realizaciones que se describen en este párrafo. En otra realización, L1 es -C0-3alquilNR4C0-3alquil-, -NR4NR4-, -NR4C (= O) -, NR4C (= O) O -, -NR4C (= O) NR4-, -NR4C (= O) NR4C (= O) -, -NR4C (= S) -, -NR4C (= S) NR4-, -NR4S (= O)2-, -C0-3alquilOC0-3alquilo, -S (= O)n-, O ausente. En otro realización, L1 es -C0-3alquilNR4-, -NR4NR4-, -NR4C (= O) -, -NR4C (= O) O-, -NR4C (= O) NR4-, -NR4C (= O) NR4C (= O) -, NR4C (= S) -, -NR4C (= S) NR4-, -NR4S (= O)2-, -OC0-3alquilo -, -S (= O)n-, O ausente. En otra realización, L1 es -C0-3alquilNR4C0-3alquilo -, -NR4 (= O) NR4-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, o ausente. En otra realización, L1 es -C0-3alquilNR4C0-3alquil-, -NR4C (= O) NR4-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, o ausente. En otra realización, L1 es -NR4-, -NR4C (= O) NR4-, -O-, O ausente. En otra realización, L1 es -NR4-, -NR4C (= O) NR4 -O -O-. En otra realización, L1 es -NH-, -NHC (= O) NH-, o -O-. En otra realización, L1 es -NR4-, -O-, O ausente. En otra realización, L1 es NR4-O -O-. En otra realización, L1 es -NH-, -CH2-, -S-, -O-, O ausente. En otra realización, L1 es -NH-, -CH2-, -S-, o -O-. En otra realización, L1 es -NH-, -O-, o ausente. En otra realización, L1 es -NH-o -O-. En otro realización, L1 es -NH-.
[0057] En cada realización de la presente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, la definición de A1 se puede elegir entre cualquiera de las realizaciones que se describen en este párrafo. En una realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 lquenileno opcionalmente sustituido por 110 Run, C2-6alquinileno opcionalmente sustituido con 1-8 Ra, C6-11 arileno opcionalmente sustituido por 1-10 Ra, C716arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 Ra, C3-11 cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 Ra, C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 Ra, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 Ra, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-39 Ra, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra, o heteroarylalquilene 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-26 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, C6-11 arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 Ra, C3-11 cicloalquileno
Ra Ra
opcionalmente sustituido por 1-20 , C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 Ra, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-39 Ra, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra, O 6-21
miembros heteroarylalquilene opcionalmente sustituido por 1-26 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno Ra Ra
opcionalmente sustituido por 1-12 , C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 , C7-16arilalquileno Ra Ra
opcionalmente sustituido por 1-18 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 , C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 Ra, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 Ra, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-39 Ra, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra, O 6-21 miembros heteroarylalquilene opcionalmente sustituido por 1-26 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 Ra, 5-15 heteroarileno miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra, O 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-26 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 Ra, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra, o heteroarylalquilene 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-26 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, Heteroarileno 515 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, O 6-21 miembros heteroarylalquilene opcionalmente sustituido con 1-6 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, 5-15 heteroarileno miembros opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, O 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-6 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C611arileno opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, -C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, O 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-6 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, C6-11arileno opcionalmente
Ra Ra
sustituido con 1-6 , C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 , Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, O 6-21 miembros heteroarylalquilene opcionalmente sustituido con 1-6 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 Ra, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 Ra, o heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 16 Ra, O heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, O heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, O heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 Ra, O 5-15 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido con 1-3 Ra. En otra realización, A1 es heteroarileno de 5-15
Ra A1
miembros opcionalmente sustituido por 1-14 . En otra realización, es 5-15 heteroarileno miembros opcionalmente sustituido por 1-6 Ra. En otra realización, A1 es 5-15 heteroarileno miembros opcionalmente sustituido por 1-3 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, C6-11 arileno opcionalmente sustituido por 1-10 Ra, O 5-15 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-14 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, O heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra. In otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, C9-11 arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, O heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra. In otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, C10-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, O heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, C11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, O heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-2 Ra, C6-11 arileno opcionalmente sustituido con 1-2 Ra, O 5-15 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido con 1-2 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno por 1-12 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, O heteroarileno de 5-11 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido por 1-4 Ra, C11arilo o C11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, O 5, 6, 9-12,
o heteroarileno 15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido por 1-4 Ra, O 5, 6, 9-12, o heteroarileno 15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, O 5, 6, 9-12, o heteroarileno 15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-3 Ra, O 5, 6, 9-12, o heteroarileno 15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido por 1-4 Ra, O 5, 6 o heteroarileno 9-11 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 Ra. En otra realización, La1 es C16alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, O 5 o 9-11 eslabones heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-14 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-3 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-3 Ra, O 5 o heteroarileno 9-11 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-3 Ra, o heteroarileno 5-11 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 Ra. En otra
realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-3 Ra, O heteroarileno de 5-11 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno, fenileno opcionalmente sustituido con 1-2 Ra, O 5-11 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido con 1-2 Ra. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, C9-11 arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, O 5, 6, 9-12, o 15 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, En el que el grupo heteroarileno contiene, además de átomos de carbono, 1-4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, C11arileno opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, O 5, 6, 9-12, o heteroarileno 15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, En el que el grupo heteroarileno contiene, además de átomos de carbono, 1-3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En otra realización, A1 es C1-
Ra Ra
6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 , Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 , C9-11arileno opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, O 5, 6, 9-12, o heteroarileno 15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Run , En el que el heteroarileno grupo contiene, además de átomos de carbono, 1-4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno y oxígeno. En otro realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, C11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, O 5, 6, 9-12, o heteroarileno 15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, En que lugar grupo contiene, además de átomos de carbono, 1-4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno y oxígeno. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra O 5, 6, 9-12, o heteroarileno 15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, En el que el grupo heteroarileno contiene, contiene, además de átomos de carbono, 1-3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, O 5, 6, 9-12, o 15 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, En el que el grupo heteroarileno contiene, además de átomos de carbono, 1-3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-4 Ra, O 5, 6, 9-12, o heteroarileno 15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 Ra, En el que el grupo heteroarileno contiene, además de átomos de carbono, 1-4 heteroátomos elegidos desde nitrógeno y oxígeno. En otra realización, A1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, Fenileno opcionalmente sustituido por 1-4 Ra, O 5, 6, 9-12, o heteroarileno 15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 Ra, En el que el grupo contiene, además de átomos de carbono, 1-4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno y oxígeno. En otro realización, A1 es C1-6alquileno, fenileno opcionalmente sustituido con 1-2 Ra, O 5 o heteroarileno 9-11 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 Ra, En el que el grupo heteroarileno contiene, además de átomos de carbono, uno o dos heteroátomos elegidos entre nitrógeno y oxígeno. En otra realización, A1 es C1-6alquileno, fenileno opcionalmente sustituido por 1-2 Ra, O 5 o heteroarileno 9-11 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 Ra, En el que el heteroarileno grupo contiene, además de átomos de carbono, un átomo de nitrógeno o dos átomos de oxígeno. En otra realización, A1 es escogido de fenileno, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-ileno, metileno, etileno, propileno, piridinileno, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-2-ona-8-ileno, isopropileno, pyrazolylene, 1,3-benzodioxolylene, indolileno, quinolinylene, imidazolileno, imidazopyridinylene, 1,3dihidro-indolileno, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepinylene, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocycloheptenylene, 2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo [d] azepinylene, espiro (2H-1-benzopiran-2,4'-piperdinylene, espiro (2H-1-benzopiran-2,4'piperidin-4 (3H) -ona-ileno, 2,3-dihydrobenzofuranylene, 2,3-dihydrobenzodioxinylene, benzaoxazolylene, benzthiazolylene, 1,6-dihydropyridinylene, 2,3-dihidrobenzo-benzoxazolylene, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [ b] azepinylene, 2,3-dihidro-1H-indolileno, 3,5-dihidro [1,4] oxazinylene, 2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2lambda * 6 * benzo
[c] tiofenileno, piridinileno, 2,3-dihidro-1H-isoindolylene, 2,3-dihidro-1H-indolileno, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinylene, 3,4-dihidroespiro [cromeno-2,4'-piperidin] ileno, 3H-benzoimidazolylene, piperazinileno, pyrazolylene, 2,3-dihidro-1Hbenzimidazolylene, 1H-indazolylene, 2H-indazolylene, tiazolileno, 4H-[1,2,4] triazolileno, 1Htetrazolylene, 1Hbenzimidazolylene, 3,4-dihidro-2H-1,4-etano-quinolinylene, y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [7] annulenylene, en la que cada A1 está opcionalmente sustituido con 1-6 R. En otra realización, A1 es seleccionado entre fenileno, 2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-ileno, metileno, etileno, propileno, piridin-3-ileno, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo [ b] azepin-2-ona-8-ileno, isopropileno, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-3-ileno, 1,3-benzodioxol-5-ileno, 1H-indol-5-ilo, 1Hindol-5-ileno, quinolin-6-ileno, imidazolileno, 1H-imidazo [4,5-c] piridinileno, 1,3-dihidro-indolileno, 2,3,4,5-tetrahidro 1H-1-benzazepin-8-ileno, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ileno, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [ d] azepin-7ileno, espiro (2H-1-benzopiran-2,4'-piperdinylene, espiro (2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin-4 (3H) -oneylene, 7quinolin-8-ileno, 2,3-dihidrobenzofurano-7-ileno, 2,3-dihydrobenzodioxin-5-ileno, 5-benzaoxazolylene, 5benzthiazolylene, 1,6-dihydropyridinylene, 2,3-dihidrobenzo-6-oxobenzoxazolylene, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepinylene, 2,3-dihidro-1H-indolileno, 3,5-dihidro [1,4] oxazinylene, 3,5-dihidro [1,4] oxazinylene, 2,3-dihidro-1H2lambda * 6 * benzo [c] tiofen-5-ileno, piridin-3-ileno, 2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ileno, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ileno, 3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-ileno, 3,4-dihidro-1H-quinolinylene, 3,4-dihidroespiro [cromeno-2,4'-piperidin] -6-ileno, 3Hbenzoimidazol-5-ileno, pyrazolylene, piperazinileno, 2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-ileno, 1H-indazol-5-ileno, 1Hindazol-6-ileno, 2H-indazol-6-ileno, 2H-indazol-5-ileno, tiazol-2-ileno, piridin-4-ileno, 4H-[1,2,4] triazol-3-ileno , 1Htetrazol-5-ileno, 1H-bencimidazol-2-ileno, 3,4-dihidro-2H-1,4-etano-quinolin-7-ileno, y 6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo [ 7] anulen-2-ileno, en el que cada A1 está opcionalmente sustituido con 1-6 Run. En otra realización, A1 es fenileno, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-ileno, metileno, etileno, propileno, piridin-3-ileno, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo [ b] azepin-2-ona-8-ileno, isopropileno, pyrazolylene, 1,3-benzodioxolylene, indolileno, quinolinylene. En otra realización, La1 es 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-ileno, metileno, etileno, propileno, piridinileno, 1,3,4,5tetrahidro-benzo [b] azepin-2-ona-8-ileno, o isopropileno. En otra realización, A1 es fenileno, 2,3,4,5-tetrahidro 1Hbenzo [d] azepin-7-ileno, metileno, etileno, propileno, piridin-3-ileno, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-2-ona 8ileno, isopropileno, 1H-pirazol-3-ileno, 1,3-benzodioxol-5-ileno, 1H-indol-5-ileno, o quinolin-6-ileno. En otro realización, A1 es fenileno, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-ileno, metileno, etileno, propileno, piridin 3-ileno,
1,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-2-ona-8-ileno, isopropileno, 1H-pirazol-3-ileno, 1,3-benzodioxol-5-ileno, 1H-indol5-ileno, o quinolin-6-ileno.
[0058] En cada realización de la presente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen este párrafo, la definición de Ra se puede elegir entre cualquiera de las realizaciones que se describen en este párrafo. En una realización, cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R 19 , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R 19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-11 arilo opcionalmente sustituido con 1-11 R19 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R19 , C3-11cicloalquilo
R19 R19
opcionalmente sustituido por 1-21 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, 4-21 eslabones heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R19, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13, -C (= O) C (= O) R10, -C (= NR15) R10, -C (= NR15) NR12R13, -C (= NOH) NR12R13, -C (= NOR16) R10, -C (= NNR12R13) R10, -C (= NNR14C (= O) R11) R10, -C (= NNR14C (= O) OR11) R10, -C (= S) NR12R13, -NC, -NO2, -NR12R13 , -NR14NR12R13, -N = NR14, = NR10, = NOR10, -NR14 OR16, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= NR15) NR12R13, -NR14C (= O) C (= O) NR12R13, -NR14C (= S) R10, -NR14C (= S) OR10, -NR14C (= S) NR12R14, -NR14S (= O)2R11, -NR14S (= O)2NR12R13, -NR14P (= O) R18R18, -NR14P (= O) (NR12R13) (NR12R13), -NR14P (= O) (OR10) (OR10), -NR14P (= O) (SR10) (SR10), -O10, = O, -OCN, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, -OC (= O) OR10, -OC (= NR15) NR12R13, -OS (= O) R10, -OS (= O)2R10, -OS (= O)2 OR10, -OS (= O)2NR12R13, -OP (= O) R18R18 , -OP (= O) (NR12R13) (NR12R13), -OP (= O) (OR10) (OR10), -OP (= O) (SR10) (SR10), -SCN, = S, -S (= O)nR10, -S (= O)20R10, -SO3R17, -S (= O)2NR12R13, -S (= O) NR12R13, -SP (= O) R18R18, -SP (= O) (NR12R13) (NR12R13), -SP (= O) (OR10) (OR10), -SP (= O) (SR10) (SR10), -P (= O) R18R18, -P (= O) (NR12R13) (NR12R13), -P (= O) (OR10) (OR10), Y -P (= O) (SR10) (SR10). En otra realización, cada R se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R19 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R19 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19 , Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10 , -C (= O) NR12R13, -C (= O) C (= O) R10, -C (= NR15) R10, -C (= NR15) NR12R13, -C (= NOH) NR12R13, -C (= NOR16) R10 , -C (= NNR12R13) R10, -C (= NNR14C (= O) R11) R10, -C (= NNR14C (= O) OR11) R10, -C (= S) NR12R13, -NC, -NO2, -
NR12R13 NR14 NR10
, -NR14NR12R13 , -N = , = , = NOR10 , -NR14 OR16 , -NR14C (= O) R10-NR14C (= O) C (= O) R10 , -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= NR15) NR12R13, -NR14C (= O) C (= O) NR12R13, -NR14C (= S) R10, -NR14C (= S) OR10 , -NR14C (= S) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -NR14S (= O)2NR12R13, -NR14P (= O) R18R18, -OR10, = O, -OCN, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, -OC (= O) OR10, -OC (= NR15) NR12R13, -OS (= O) R10, -OS (= O)2R10, -OS (= O)2 OR10, -OS (= O)2NR12R13, -SCN, = S, -S (= O)nR10, -S (= O)2 OR10, -SO3R17, -S (= O)2NR12R13, -S (= O) NR12R13, Y -P (= O) R18R18. En otra realización, cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 113 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C611arilo opcionalmente sustituido con 1-11 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R19 , C3-11cicloalquilo
R19 R19
opcionalmente sustituido por 1-21 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, 4-21 eslabones heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R19, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13, -C (= O) C (= O) R10, -C (= NR15) R10, -C (= NR15) NR12R13, -C (= NOH) NR12R13, -C (= NOR16) R10, -C (= NNR12R13) R10, -C (= NNR14C (= O) R11) R10, -C (= NNR14C (= O) OR11) R10, -C (= S) NR12R13, -NC, -NO2, -NR12R13 , -NR14NR12R13, -N = NR14, = NR10, = NOR10, -NR14 OR16, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= NR15) NR12R13, -NR14C (= O) C (= O) NR12R13, -NR14C (= S) R10, -NR14C (= S) OR10, -NR14C (= S) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -NR14S (= O)2NR12R13, -OR10, = O, -OCN, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, -OC (= O) OR10, -OC (= NR15) NR12R13, -OS (= O) R10, -OS (= O)2R10, -OS (= O)2 OR10, -OS (= O)2NR12R13, -SCN, = S, -S (= O)nR10 , -S (= O)2 OR10 , -SO3R17 , -S (= O)2NR12R13Y -S (= O) NR12R13. En otra realización, cada R se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1319, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por R 1-1119, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-7 R19, C716arilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-1919, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19 , C417cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R19, 3-15 eslabones heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-28 R19, Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13, -C (= O) C (= O) R10, -C (= S) NR12R13, -N-, -NO2, -NR12R13, -NR14NR12R13, -NR14 OR16, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) C (= O) EP 2 376 491 B1 OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) Rl10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= NR15) NR12R13, -NR14C (= O) C (= O) NR12R13, -NR14C (= S) R10, -NR14C (= S) OR10, -NR14C (= S) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -NR14S (= O)2NR12R13, -OR10, = O, -OCN, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, -OC (= O) OR10, -OS (= O) R10, -OS (= O)2R10, -OS (= O)2 OR10, -OS (= O)2NR12R13, -SCN, = S, -S (= O)nR10, -S (= O)2 OR10 , -SO3R17, -S (= O)2NR12R13, Y -S (= O) NR12R13. En otra realización, cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-7 R19, C7-16arilalquilo
opcionalmente sustituido por R 1-1919, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2119, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con R 1-3219, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2819 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-4019 , 5-15 eslabones heteroarilo opcionalmente sustituido por R 1-1519 , Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2719 , Halógeno, -CN, -C (= O) R10 , -C (= O) OR10 , -C (= O) NR12R13 , -C (= S) NR12R13 , -NC, -NO2, -NR12R13 , -NR14NR12R13, -NR14 OR16, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= NR15) NR12R13, -NR14C (= S) R10, -NR14C (= S) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -NR14P (= O) R18R18, -OR10, = O, -OCN, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, -SCN, = S, -S (= O)nR10, -S (= O)2NR12R13, Y -P (= O) R18R18 . En otra realización, cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo
R19
opcionalmente sustituido por R 1-1319 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-1919, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2119, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con R 1-3219, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-4019 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1519 , Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2719 , Halógeno, -CN, -C (= O) R10 , -C (= O) OR10 , -C (= O) NR12R13 , -C (= S) NR12R13 , -NC, -NO2, -NR12R13 , -NR14NR12R13, -NR14 OR16, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= NR15) NR12R13, -NR14C (= S) R10, -NR14C (= S) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -OR10, = O, -OCN, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, -SCN, = S, -S (= O)nR10Y -S (= O)2NR12R13. En otra realización, cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1319, C611arilo opcionalmente sustituido con 1-7 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2119, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con R 1-3219, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R 1-2819 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1519, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por R 1-2719, Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13, -C (= S) NR12R13, -NO2, -NR12R13, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= S) R10, -NR14S (= O)2R11, -NR14P (= O) R18R18, -O10, R = O, -OC (= O)10, -OC (= O) NR12R13, = S, -S (= O)nR10, -S (= O)2NR12R13, Y -P (= O) R18R18. En otra realización, cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1319 , C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-7 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-1919 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2119 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con R 1-3219 , 3-15 eslabones heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R 1-2819 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1519, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13, -C (= S) NR12R13, -NO2, -NR12R13, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= S) R10, -NR14S (= O)2R11, -OR10, R = O, -OC (= O)10, -OC (= O)
NR12R13
, = S, -S (= O)nR10Y -S (= O)2NR12R13. En otra realización, cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1319, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-1919, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2119, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con R 1-3219, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-4019 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1519 , Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2719 , Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13, -NR12R13, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11 , -NR14C (= O) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -NR14P (= O) R18R18, -OR10, R = O, -OC (= O)10, -OC (= O) NR12R13, = S, -S (= O)nR10, -S (= O)2NR12R13, Y -P (= O) R18R18. En otra realización, cada Run se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1319, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-7 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-1919, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con R 1-3219, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-4019 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1519 , Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2719 , Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13, -NR12R13, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11 , -NR14C (= O) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -OR10, = O, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, = S, -S (= O)nR10Y -S (= O)2NR12R13. En otra realización, cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19 , C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, Heterocicloalquilo
R19
3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 , 4-21 eslabones heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19 , 6-21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13 , -C (= O) C (= O) R10, -C (= S) NR12R13, -NC, -NO2, -NR12R13, -NR14NR12R13, -NR14 OR16, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= NR15) NR12R13, -NR14C (= O) C (= O) NR12R13, -NR14C (= S) R10 , -NR14C (= S) OR10, -NR14C (= S) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -NR14S (= O)2NR12R13, -OR10, = O, -OCN, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, -OC (= O) OR10, -OS (= O) R10, -OS (= O)2R10, -OS (= O)2 OR10, -OS (= O)2NR12R13, -SCN, = S, -S (= O)nR10 , -S (= O)2 OR10 , -SO3R17 , -S (= O)2NR12R13Y -S (= O) NR12R13. En otra realización, cada Ra se
R19
selecciona independientemente de C1-6alquil opcionalmente sustituido con 1-6 , C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido
R19 R19
con 1-6 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 , 3-15 eslabones heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1-6 R19, Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1.6 R19 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13, -C (= S) NR12R13, -NC, -NO2, -
NR12R13
, -NR14NR12R13 , -NR14 OR16 , -NR14C (= O) R10 , -NR14C (= O) OR11 , -NR14C (= O) NR12R13 , -NR14C (= O) NR14C (= O) R10 , -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10 , -NR14C (= NR15) NR12R13 , -NR14C (= S) R10 , -NR14C (= S) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -NR14P (= O) R18R18, -OR10, = O, -OCN, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, -SCN, = S, -S (= O)nR10, -S (= O)2NR12R13, Y -P (= O) R18R18. En otra realización, cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 ,
R19
Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19 , Halógeno, -CN, -C (= O) R10 , -C (= O) OR10 , -C (= O) NR12R13 , -C (= S) NR12R13 , -NC, -NO2, -NR12R13 , -NR14NR12R13, -NR14 OR16, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= NR15) NR12R13, -NR14C (= S) R10, -NR14C (= S) NR12R13, -NR14S (= O)2R11, -OR10, = O, -OCN, -OC (= O) R10, -OC (= O) NR12R13, -SCN, = S, -S (= O)nR10, Y -S (= O)2NR12R13. En otra realización, cada Ra es independientemente elegido de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C6-11arilo
R19 R19
opcionalmente sustituido con 1-6 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1.6 R19, Heterocicloalquilo
R19
3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13, -C (= S) NR12R13, -NO2, -NR12R13, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= S) R10, -NR14S (= O)2R11, -NR14P (= O) R18R18, -O10, R = O, -OC (= O)10, -OC (= O) NR12R13, = S, -S (= O)nR10, -S (= O)2NR12R13, Y -P (= O) R18R18. En otra realización, cada Ra se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido
R19 R19
con 1-6 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 , heterocicloalquil 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, heterocicloalquilalquil 4-21 miembros opcionalmente substituido por 1-6 R19 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, Halógeno, -CN, -C (= O) R10 , -C (= O) OR10 , -C (= O) NR12R13 , -C (= S) NR12R13 , -NO2, -NR12R13, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11, -NR14C (= O) NR12R13, -NR14C (= O) NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) NR14C (= O) OR10, -NR14C (= S) R10, -NR14S (= O)2R11, -OR10, R = O, -OC (= O)10, -OC (= O) NR12R13, = S, -S (= O)nR10Y -S (= O)2NR12R13 . En otra realización, cada R se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente
R19 R19
sustituido con 1-6 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 ,
R19
Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 , Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19 , Halógeno, -CN, -C (= O) R10, -C (= O) OR10, -C (= O) NR12R13, -NR12R13, -NR14C (= O) R10, -NR14C (= O) OR11 , -NR14C (= O) NR12R13 , -NR14S (= O)2R11 , -O10, R = O, -OC (= O)10, -OC (= O) NR12R13 , = S, -S (= O)nR10Y -S (= O)2NR12R13. En otra realización, cada Run es eligen independientemente entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1319, Halógeno, -OR10Y = O. En otra realización, cada R se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 , Halógeno, -OR10Y = O. En otro realización, cada Run se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Halógeno, -OC1-6alquilo, y = O. En otra realización, cada Run se selecciona independientemente de C1-6alquilo, halógeno, -OC1-6alquilo, y = O. En otra realización, cada Run se elige independientemente de metilo, halógeno, -OCH3Y = O. En otra realización, cada Run se elige independientemente entre metilo, cloro, fluoro, -OCH3Y = O.
[0059] En cada realización de la presente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen este párrafo, la definición de G1 se puede elegir entre cualquiera de las realizaciones que se describen en este párrafo.
G1
En una forma de realización, es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por R 1-1229 , C2-6alquenileno
R29 R29
opcionalmente sustituido por 1-10 , C2-6alquinileno opcionalmente sustituido con 1-8 , C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 R29, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por R 1-1829, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por R 1-2029 , C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por R 1-3129 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por R 1-2729 , 4-21 eslabones heterocycloalquilalquilene opcionalmente sustituido por R 1-3929, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 R29, 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-26 R29, -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NR25) C0-3alquil-, C0-3alquilC (= NR25) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NOH) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NOR26) C0-3alquil-, -C03alquilC (= NNR22R23) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR24C (= O) R21) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= NNR24C (= O) OR21) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= S) NR24 C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilN = NC0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) OC03alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alkyNR24C (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) NR24C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) NR24C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= NR25) NR24C0-3alquil-, C0-3alquilNR24C (= O) C (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilo NR24C (= S) C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24C (= S) OC0-3alquil-, C0-3alkyNR24C (= S) NR24C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24S (= O)2NR24C0-3alquil-, -C0
3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= NR25) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2C0-3alquilo -, -C0-3alquilOS (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2NR24C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)n C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilSO3C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2NR24C0-3alquil-, -C0-3-S (= O) NR24C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, G1 es
R29
C1-6alquileno opcionalmente sustituido por R 1-1229 , C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 , C716arilalquileno opcionalmente sustituido por R 1-1829, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por R 1-2029, C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por R 1-3129 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por R 1-2729 , 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por R 1-3929 , 5-15 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido por R 1-1429, 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-26 R29, -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= S) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24C (= O) C (= O) C0-3alquil-, -C03alquilNR24C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alkyNR24C (= O) NR24C0-3alquil-, -C03alquilNR24C (= O) NR24C (= O) C0-3alquilo -C0-3alquilNR24C (= O) NR24C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= S) C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24C (= S) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= S) NR24C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24S (= O)2NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C03alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOS (= O)2OC0-3alquilo -, -C0-3alquilOS (= O)2NR24C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)nC0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilSO3C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2NR24C0-3alquil-, -C0-3-S (= O) NR24C0-3alquil-, o ausente. En otra forma de realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por R 1-1229 , C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-6 R29 , C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por R 1-1829 , C311cicloalquileno opcionalmente sustituido por R 1-2029, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por R 13129 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R29 , 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por R 1-3929, 5-15 heteroarileno miembros opcionalmente sustituido por R 11429, 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-26 R29 , -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C03alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= S) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C03alquil-, -C0-3alquilNR24NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) OC0-3alquil-, -C03alquilNR24C (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) NR24C (= O) C0-3alquilo -, -C0-3alquilNR24C (= O) NR24C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= S) C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24C (= S) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24S (= O)2C03alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) C0-3alquilo -C0-3alquilOC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)nC03alquil-, -C0-3-S (= O)2NR24C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 R29 , C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por R 11829 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por R 1-2029, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por R 1-3129, heterocicloalquileno 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-27 R29, heterocicloalquilalquileno 4-21 miembros opcionalmenente sustituido por R 1-3929, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 11429, heteroarilalquileno 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2629 , -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C03alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= S) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C03alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alkyNR24C (= O) NR24C0-3alquil-, C0-3alquilNR24C (= O) NR24C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) NR24C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= S) C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)nC0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2NR24C0-3alquil-, -C0-3-S (= O) NR24C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por R 1-1229, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 R29, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por R 1-2729, 5-15 heteroarileno miembros opcionalmente sustituido por R 1-1429 , -C0-3alquilC (= O) C03alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24C (= O) C0-3alquilo -, -C0-3alquilNR24C (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alkyNR24C (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alkyNR24S (= O)2C03alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)nC03alquil-, -C0-3-S (= O)2NR24C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por R 1-1229, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 R29, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por R 12029 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R29 , Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1429, -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) NR24C0-3alquil-, C0-3alquilNR24S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) C0-3 alquil-, -C0-3-S (= O)nC0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2NR24C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, C611arileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R29 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R29, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R29 , -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquilo -, -C0-3alquilC (= O) NR24C03alquil-, -C0-3alkyNR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR*C (= O) NR24C0-3alquil-, -C03alquilNR24S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2 NR24C0-3alquilina -, o ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29 , C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R29, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R29, -C0-3alquilC (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) OC0-3alquil-, -C0-3alquilC (= O) NR24C0-3alquil-, C0-3alquilNR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC (= O) C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2C0-3alquil-, -C0-3-S (= O)2NR24C03alquil-, o ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29 , C6-11arileno
R29 R29
opcionalmente sustituidos por 1-3 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-3 , 3-15
heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R29, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R29, -C (= O) -, -C (= O) O-, -C (= O) NR24-, -NR24-, -NR24C (= O) -, NR24C (= O) NR24-, -NR24S (= O)2-, -O-, -OC (= O) -, -S (= O)2-, -S (= O)2NR24-, O ausente. En otro forma de realización, G1 es C1-6alquileno
R29 R29
opcionalmente sustituido con 1-6 , C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 , C7-16arilalquileno
R29 R29
opcionalmente sustituido con 1-6 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 , C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente
R29
sustituido por 1.6 , 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R29 , 5-15 heteroarileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R29, 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R29, -C (= O) -, -C (= O) O-, -C (= O) NR24-, -C (= O) C (= O) -, -C (= S) NR24-, -NR24-, -NR24NR24 -, -NR24C (= O) -, -NR24C (= O) C (= O) -, -NR24C (= O) O-, -NR24C (= O) C (= O) O-, -NR24C (= O) NR24-, -NR24C (= O) NR24C (= O) -, -NR24C (= O) NR24C (= O) O-, -NR24C (= O) C (= O) NR24-, -NR24C (= S) -, -NR24C (= S) O-, -NR24C (= S) NR24-, -NR24S (= O)2-, -NR24S (= O)2NR24-, -O-, -OC (= O) -, -OC (= O) NR24-, -OC (= O) O-, -OS (= O) -, -OS (= O)2-, -OS (= O)2O-, -OS (= O)2NR24-, -S (= O)n-, -S (= O)2O-, -SO3-, -S (= O)2NR24-, -S (= O) NR24-, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con
R29 R29
1-6 , C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R29, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido con 1-6
R29 R29
, heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 , heteroarilalquileno 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R29, -C (= O) -, -C (= O) O-, -C (= O) NR24-, -C (= S) NR24-, -NR24-, -NR24NR24 -, -NR24C (= O) -, -NR24C (= O) O-, -NR24C (= O) NR24-, -NR24C (= O) NR24C (= O) -, -NR24C (= O) NR24C (= O) O-, -NR24C (= S) -, -NR24C (= S) NR24-, -NR24S (= O)2-, -O-, -OC (= O) -, -OC (= O) NR24-, -S (= O)n , -S (= O)2NR24-, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29 , C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R29 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29 , C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R29 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R29, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R29, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R29, 6-21 eslabones heteroarylalquilene opcionalmente sustituido con 1-6 R29, -C (= O) -, -C (= O) O-, -C (= O) NR24-, -C (= S) NR24-, -NR24-, -NR24C (= O) -, -NR24C (= O) O-, -NR24C (= O) NR24-, -NR24C (= O) NR24C (= O) -, -NR24C (= O) NR24C (= O) O-, -NR24C (= S) -, -NR24S (= O)2-, -O-, -OC (= O) -, -OC (= O) NR24 -, -S (= O)n-, -S (= O)2NR24 -, -S (= O) NR24-, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R29, 5-15 eslabones heteroarileno opcionalmente sustituido con 1-6 R29, -C (= O) -, -C (= O) O-, -C (= O) NR24-, -NR24-, -NR24C (= O) -, NR24C (= O) O-, -NR24C (= O) NR24-, -NR24S (= O)2-, -O-, -OC (= O) -, -OC (= O) NR24-, -S (= O)n-, -S (= O)2NR24-, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por R 1-1229, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R29, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1429 , -C0-3alquilC (= O) NR24C0-3alquil-, -C0-3alquilNR24C0-3alquil-, -C0-3alquilOC03alquil-, -C0-3-S (= O)2NR24C0-3alquil-, o ausente. En otra realizacion, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R29, 5-15 heteroarileno miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R29 , -C (= O) NR24 -, -NR24 -, -OC0-3alquilo, -S (= O)2NR24-, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, Fenileno opcionalmente sustituido por 1-3 R29 ,
R29
C3-7cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-3 , Heterocicloalquileno 3-11 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R29, Heteroarileno 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R29, -C (= O) -, -C (= O) O-, -C (= O) NR24-, -NR24-, -NR24C (= O) -, NR24C (= O) NR24-, -NR24S (= O)2-, -O-, -OC (= O) -, -S (= O)2-, -S (= O)2NR24 -, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, Fenileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, C3-7cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, Heterocicloalquileno 3-11 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R29, De 5-6 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, -C (= O) -, -C (= O) O-, -C (= O) NR24-, -NR24-, -NR24C (= O) -, -NR24C (= O) NR24-, -NR24S (= O)2-, -O-, -OC (= O) -, -S (= O)2-, -S (= O)2NR24-, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29 , Fenileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, C4-7cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, 4-8 o 11 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R29, De 5-6 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, -C (= O) -, -C (= O) O-, -C (= O) NR24-, -NR24-, -NR24C (= O) -, -NR24C (= O) NR24-, -NR24S (= O)2-, -O-, -OC (= O) -, -S (= O)2-, -S (= O)2NR24-, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29 , Heterocicloalquileno 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R29, 5-6 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, -C (= O) NR24-, -NR24-, -OC0-3alquilo, -S (= O)2NR24-, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, Heterocicloalquileno 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R29, Piridinileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, -C (= O) NR24-, -NR24-, -OC03alquil-, -S (= O)2NR24-, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, De 5-6 miembros heterocicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R29, En el que el grupo heterocicloalquileno contiene, además de átomos de carbono, uno o dos heteroátomos elegidos entre nitrógeno y oxígeno, piridinileno opcionalmente sustituidos con 1-3 R29, -C (= O) NR24-, -NR24-, -OC0-3alquilo -, -S (= O)2NR24-, O ausente. En otra realización, G1 es C1-6alquileno, de 5-6 miembros heterocicloalquileno, en el que el grupo heterocicloalquileno contiene, además de átomos de carbono, uno o dos heteroátomos elegido entre nitrógeno y oxígeno, piridinileno, -C (= O) NH-, -N (C1-6alquilo) -, -OC0-3alquilo, -S (= O)2N (C1-6alquilo) -, o ausente. En otra realización, G1 es C16alquileno, morpholinylene, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno, piridinileno, -C (= O) NH-, -N (C1-6alquilo) -, OC0-3alquilo, -S (= O)2N (C1-6alquilo) -, o está ausente. En otra realización, G1 es metileno, etileno, morpholinylene, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno, piridinileno, -C (= O) NH-, -N (CH3) -, -O-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -S (= O)2N (CH3) -, O está ausente. En otra realización, G1 es metileno, etileno, morfolin-4-ileno, morfolin-2-ileno,
piperazin-1-ileno, piperidin-1-ileno, pirrolidin-1-ileno, 3-piridinileno, -C (= O) NH-, -N (CH3) -, -O-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -S (= O)2N (CH3) -, O está ausente.
[0060] En cada realización de la presente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen este este párrafo, la definición de X1 se puede elegir entre cualquiera de las realizaciones que se describen en este párrafo. En una forma de realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido por R39 1-12, C2-6alquenileno
R39R39
opcionalmente sustituido por 1-10 , C2-6alquinileno opcionalmente sustituido con 1-8 , C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-10 R39, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por R39 1-18, C3-11cicloalquileno
R39 R39
opcionalmente sustituido por 1-20, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por R39 1-27, 4-21 eslabones heterocicloalquilalquileno opcionalmente sustituido con 1-39 R39, heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-14 R39,
R39
heteroarilalquileno 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-26 , -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C03alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)C(=O)C0-3alquil-, -C03alquilC(=NR35)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=NR35)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=NOH)NR34C0-3alquil-, -C03alquilC(=NOR36)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=NNR32R33)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=NNR34C(=O)R31)C0-3alquil-, -C03alquilC(=NNR34C(=O)OR31)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=S)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilN=NC0-3alquil-, -C0-3alkyNR34C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)C(=O)OC0-3alquil-, C0-3alquilNR34C(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)NR34C(=O)C0-3alquil-, -C03alquilNR34C(=O)NR34C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=NR35)NR34C0-3alquil-, -C03alquilNR34C(=O)C(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3 alquilNR34C(=S)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=S)OC0-3alquil-, -C03alquilNR34C(=S)NR34C0-3alquil-, -C0-3 alquilNR34S(=O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34S(=O)2NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=NR35)NR34C0-3alquil, -C0-3alquilOS(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilOS(=O)2C0-3alquil-, -C03alquilOS(=O)O2C0-3alquil-, -C0-3alquilOS(=O)2NR34C0-3alquil-, -C0-3-S(=O)NC0-3alquil-, -C0-3-S(=O)O2C0-3alquil-, -C0-3alquilSO3C0-3alquil-, -C0-3-S(=O)2NR34 C0-3alquil-, -C0-3-S(=O)NR34C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por R39 1-12, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por R39 1-18, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por R39 1-20, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por R39 1-31, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por R39 1-27, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-39
R39R39
, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14, 6-21 heteroarylalquilene miembros
R39
opcionalmente sustituido por 1-26, -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O) OC0-3alquilo-C03alquilC(=O)NR34C0-3alquilo-C0-3alquilC(=O)C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=S)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C03alquil-, -C0-3alquilNR34NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)C(=O) C0-3alquil-, C0-3alquilNR34C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)NR34 C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)NR34C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)NR34C(=O)OC0-3alquil-, -C03alquilNR34C(=NR35)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)C(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3alkyNR34C(=S)C0-3alquil-, C0-3alquilNR34C(=S)OC0-3alquilo-C0-3alquilNR34C(=S)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34S(=O)2C0-3alquil-, -C0-3alky NR34S(=O)2NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)NR34C03alquil-, -C0-3alquilOC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilOS(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilOS(=O)2C0-3alquil-, -C03alquilOS(=O)O2C0-3alquil-, -C0-3alquilOS(=O)2NR34C0-3alquil-, -C0-3-S(=O)nC0-3alquil-, -C0-3-S(=O)O2C0-3alquil-, -C0-3alquilSO3 C0-3alquil-, -C0-3-S(=O)2NR34 C0-3alquil-, -C0-3alquiloS(=O)NR34C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido por R39 1-12, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 16 R39, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por R39 1-18, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por R39
R39
1-20, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31, 3-15 hetero miembros cicloalquileno
opcionalmente sustituido con 1-27 R39, heterocicloalquilalquileno 4-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-39 R39R39
, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14, 6-21 heteroarylalquilene miembros
R39
opcionalmente sustituido por 1-26, -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C03alquilC(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=S)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34 NR34 C03alquil-, -C0-3alquilNR34C(= 0)C0-3alquil-, -C0-3 alquilNR34C(=O) O C0-3alquil-, -C0-3 alquilNR34C(=O)NR34C03alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)NR34C(=O)C0-3alquil-, -C0-3 alquilNR34C(=O)NR34C(=O) OC0-3alquil-, -C03alquilNR34C(=NR35)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=S)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34S(=O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)C0-3alquilo -C0-3alquilOC(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3-S(=O)n C0-3alquilo -, -C03-S(=O)2NR34C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido por R39 1-12, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por R39 1-18, C311cicloalquileno opcionalmente sustituido por R39 1-20, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por R39 131, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por R39 1-27, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido con 1-39 R39, heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-14 R39, 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-26 R39, -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C03alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=S)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C03alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3 alquilNR34C(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)NR34C(=O)C0-3alquil-, -C0-; AlquilNR; 4C(=O)NR; 4C(=O) OCo_; alquil-, -C03alquilNR34S(=O)2C0-3alquil-, -C0-3alquiloOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=0)C0-3alquil-, -C0-3 alquilOC(=O)NR34 C03alquil-, -C0-3 -S(=O)n C0-3alquil-, -C0-3 -S(=O)2NR34 C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6
R39 R39
alquileno opcionalmente sustituido por 1-12, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 , C311cicloalquileno opcionalmente sustituido por R39 1-20, 3-15 eslabones heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por R39 1-27, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 R39, -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C0
3alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C0-3alquil-, -C0-3alkyNR34C(=O)C03alquil-, -C0-3alkyNR34C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3 alquilNR34S(=O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)NR34C0-3alquil-, -C0-3-S(=O)nC0-3alquil-, C0-3-S(=O)O2NR34C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido por 1-12
R39
, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por R39 1-27, 5-15 heteroarileno miembros R39
opcionalmente sustituido por 1-14, -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)O C0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)C0-3alquil-, -C0-3-S(=O)nC0-3alquil-, o ausente. En otro forma de realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R R39, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR34C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C03alquilOC(=O)C0-3alquil-, -C0-3-S(=O)2C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 3-7 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, Heteroarileno 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)OC03alquil-, -C0-3alquilNR34C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)C0-3alquil-, -C0-3-S(=O)2C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R39, Heterocicloalquileno 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 5-6 heteroarileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, -C(=O)-, -C(=O)O-, -NR34-, -O-, -OC(=O) -, -S(=O)2-, O ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno
R39R39
opcionalmente sustituido con 1-6 , C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 , C7-16arilalquileno R39R39
opcionalmente sustituido con 1-6 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 , C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R39, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 6-21 heteroarylalquilene miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR34-, -C(=O)C(=O) -, -C(=S)NR34-, -NR34-, -NR34NR34-, -NR34C(=O)-, NR34C(=O)C(=O)-, -NR34C(=O)O-, -NR34C(=O)C(=O)O-, -NR34C(=O)NR34-, -NR34C(=O)NR34C(=O)-, NR34C(=O)NR34C(=O)O-, -NR34C(=NR35)NR34-, -NR34C(=O)C(=O)NR34-, -NR34C(=S)-, -NR34C(=S)O-, NR34C(=S)NR34-, -NR34S(=O)2-, -NR34S(=O)2NR34-, -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR34-, -OC(=O)O-, -OS(=O)-, OS(=O)2-, -OS(=O)O2-, -OS(=O)2NR34-, -S(=O)n-, -S(=O)O2-, -SO3-, -S(=O)2NR34-, -S(=O)NR34-, O ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 4-21 heterocycloalquilalquilene miembros opcionalmente sustituido con 1-6
R39R39
, heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 , heteroarilalquileno 6-21 miembros opcionalmente substituído por 1-6 R39, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR34-, -C(=S)NR34-, -NR34-, -NR34 NR34-, NR34C(=O)-, -NR34C(=O)O-, -NR34C(=O)NR34-, -NR34C(=O)NR34C(=O)-, -NR34C(=O)NR34C(=O)O-, NR34C(=NR35)NR34-, -NR34C(=S)NR34-, -NR34S(=O)2-, -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR34-, -S(=O)n-, -S(=O)2NR34-, O ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R39, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R39, heterocicloalquileno 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, heterocicloalquilalquileno 4-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 6-21 eslabones heteroarylalquilene opcionalmente sustituido con 1-6 R39, -C(=O) -, -C(=O)O-, -C(=O)NR34-, -C (=S)NR34-, -NR34-, -NR34C(=O)-, NR34C(=O)O-, -NR34C(=O)NR34-, -NR34C(=O)NR34C(=O) -, -NR34C(=O)NR34C(=O) O-, -NR34S(=O)2-, -O-, OC(=O)-, -OC(=O)NR34-, -S(=O)n-, -S(=O)2NR34-, O ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno
R39R39
opcionalmente sustituido por 1-6 , C6-11arileno opcionalmente sustituido con 1-6 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R39, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, Heteroarileno 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, -C(=O) -, -C(=O) O-, -C(=O)NR34-, -NR34-, NR34C(=O) -, -NR34C(=O)O-, -NR34C(=O)NR34-, -NR34S(=O)2-, -O-, -OC(=O) -, -OC(=O)NR34-, -S(=O)n-, -S(=O)2
NR34-, X1 R39
O ausente. En otra realización, es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido por 1-12, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por R39 1-27, -C0-3alquilO C0-3alquil-, o ausente. En otra X1 R39
realización, es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 , 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, -C0-3alquilO C0-3alquil-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 3-15 heterocicloalquileno miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, -O-, O ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R39, De 5-6 miembros heterocicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R39, -O-, O ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno, 5-6 heterocicloalquileno miembros, -O-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido por 1-3 R39, 6 miembros heterocicloalquileno opcionalmente sustituido con 1-3 R39, -O-, O ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno, heterocicloalquileno 6 miembros, -O-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno, 6 miembros heterocicloalquileno, en el que el grupo heterocicloalquileno contiene, además de átomos de carbono, uno o dos heteroátomos elegido entre nitrógeno y oxígeno, -O-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno, 6 miembros heterocicloalquileno, en el que el grupo heterocicloalquileno contiene, además de átomos de carbono, uno o dos heteroátomos átomos o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, -O-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno, piperazinileno, morpholinylene, piperidinileno, -O-, o ausente. En otra realización, X1 es C1-6 alquileno, piperazinileno, morpholinylene, piperidinileno, -O-, o ausente. En otra realización, X1 es metileno, etileno, propileno, butileno, morpholinylene, piperidinileno, -O-, o ausente. En otra realización, X1 es metileno, etileno, propileno, butileno, piperazin-1-ileno, morfolin-4-ileno, piperidin-4-ileno, -O-, o está ausente.
[0061] En cada realización de la presente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen este este párrafo, la definición de Z1 se puede elegir entre cualquiera de las realizaciones que se describen en este párrafo. En una forma de realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1349, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por R 1-1149, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6-11arilo opcionalmente sustituido con R 1-1149 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R49 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2149 , C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-3249 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2849, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por R 1-4049, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1549, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por R 1-2749, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -C (= O) C (= O) R100, -C (= NR105) R100, -C (= NR105) NR102R103, -C (= NOH) NR102R103, -C (= NOR106) R100, -C (= NNR102R103) R100, -C (= NNR104C (= O) R101) R100, -C (= NNR104C (= O) OR101) R100, -C (= S) NR102R103, -NC, -NO2, -NR102R103 , -
NR104NR102R103 -N NR104 NR100 , -NR104 OR106
= , = , = NOR100 , -NR104C (= O) R100 , -NR104C (= O) C (= O) R100 , -NR104C (= O) OR101 , -NR104C (= O) C (= O) OR101 , -NR104C (= O) NR102R103 , -NR104C (= O) NR104C (= O) R100 , -NR104C (= O) NR104C (= O) OR100, -NR104C (= NR105) NR102R103, -NR104C (= O) C (= O) NR102R103, -NR104C (= S)
R100
, -NR104C (= S) OR100 , -NR104C (= S) NR102R103 , -NR104S (= O)2R101 , -NR104S (= O)2NR102R103 , -NR104P (= O) R108R108, -NR104P (= O) (NR102R103) (NR102R103), -NR104P (= O) (OR100) (OR100), -NR104P (= O) (SR100) (SR100), -OR100, = 0, -OCN, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R103 , -OC (= O) OR100, -OC (= NR105) NR102R103, -OS (= O) R100, -OS (= O)2R100 , -OS (= O)2 OR100 , -OS (= O)2NR102R103 , -OP (= O) R108R108 , -OP (= O) (NR102R103)
(NR102R103),
- -
- OP (= O) (OR100) (OR100), -OP (= O) (SR100) (SR100), -SCN, = S, -S (= O)nR100 , -S (= O)2 OR100 , -SO3R107, -S (= O)2NR102R103, -S (= O) NR102R103, -SP (= O) R108R108, -SP (= O) (NR102R103) (NR102R103), -SP (= O) (OR100) (OR100), -SP (= O) (SR100) (SR100), -P (= O) R108R108, -P (= O) (NR102R103) (NR102R103), -P (= O) (OR100) (OR100), O -P (= O) (SR100) (SR100). En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1349 , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por R 1-1149, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6-11arilo opcionalmente sustituido con R 1-1149 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R49 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2149, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con R 1-3249, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R 1-2849 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R49, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1549, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por R 1-2749, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103 , -C (= O) C (= O) R100, -C (= NR105) R100, -C (= NR105) NR102R103, -C (= NOH) NR102R103, -C (= NOR106) R100, -C (= NNR102R103) R100, -C (= NNR104C (= O) R101) R100, -C (= NNR104C (= O) OR101) R100, -C (= S) NR102R103, -NC, -NO2, -NR102R103, -NR104NR102R103, -N = NR104, = NR100, = NOR100, -NR104 OR106, -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) C (= O) R100, -NR104C (= O) OR101, -NR104C (= O) C (= O) OR101, -NR104C (= O) NR102R103, -NR104C (= O) NR104C (= O) R100 , -NR104C (= O) NR104C (= O) OR100, -NR104C (= NR105) NR102R103 , -NR104C (= O) C (= O) NR102R103 , -NR104C (= S) R100, -NR104C (= S) OR100, -NR104C (= S) NR102R103, -NR104S (= O)2R101, -NR104S (= O)2NR102R103 , -NR104P (= O) R108R108, -OR100, = O, -OCN, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R103, -OC (= O) OR100, -OC (= NR105) NR102R103, -OS (= O) R100, -OS (= O)2R100, -OS (= O)2 OR100, -OS (= O)2NR102R103, -SCN, = S, -S (= O)nR100, -S (= O)2 OR100, -SO3R107, -S (= O)2NR102R100, -S (= O) NR102R103, O -P (= O) R108R108. En otra realización, Z1 es H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por R 1-1149, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6-11arilo opcionalmente sustituido por R 1-1149, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-1949, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R49, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente
R49
sustituido con R 1-3249 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-4049 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1549 , Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2749 , Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -C (= O) C (= O) R100, -C (= NR105) R100, -C (= NR105) NR102R103, -C (= NOH) NR102R103, -C (= NOR106) R100, -C (= NNR102R103) R100, -C (= NNR104C (= O) R101) R100, -C (= NNR104C (= O) OR101) R100, -C (= S) NR102R103, -NC, -NO2, -NR102R103, -NR104NR102R103, -N = NR104 , = NR100, = NOR100, -NR104 OR106, -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) C (= O) R100, -NR104C (= O) OR101, -NR104C (= O) C (= O) OR101 , -NR104C (= O) NR102R103 , -NR104C (= O) NR104C (= O) R100 , -NR104C (= O) NR104C (= O) OR100 , -NR104C (= NR105) NR102R103, -NR104C (= O) C (= O) NR102R103, -NR104C (= S) R100, -NR104C (= S) OR100, -NR104C (= S) NR102R103 , -NR104S (= O)2R101 , -NR104S (= O)2NR102R103 , -OR100 , = O, -OCN, -OC (= O) R100 , -OC (= O)
NR102R103
, -OC (= O) OR100, -OC (= NR105) NR102 R103 , -OS (= O) R100 , -OS (= O)2R100 , -OS (= O)2 OR100 , -OS (= O)2NR102R103, -SCN, = S, -S (= O)nR100, -S (= O)2 OR100, -SO3R107, -S (= O)2NR102R103, O -S (= O) NR102R103. En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R49, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-1949, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2149, cicloalquilalquil C4-17 opcionalmente sustituido con 1-32 R49, heterociclialquil 3-15 membered opcionalmente sustituido con 1-28 R49, Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-4049, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 11549, Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2749, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O)
OR100 NR102R103 , -NR104NR102R103
, -C (= O) NR102R103 , -C (= O) C (= O) R100 , -C (= S) NR102R103 , -NC, -NO2, -, -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) C (= O) R100, -NR104C (= O) OR101, -NR104C (= O) C (= O) OR101, -NR104C (= O) NR102R103, -NR104C (= O) NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) NR104C (= O) OR100, -NR104C (= NR105) NR102R103 , -NR104C (= O) C (= O) NR102R103 , -NR104C (= S) R100 , -NR104C (= S) OR100 , -NR104C (= S) NR102R103 , -NR104S (= O)2R101, -NR104S (= O)2NR102R103, -O100, = O, -OCN, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R103, -OC (= O) OR100, -OS (= O) R100, -OS (= O)2R100, -OS (= O)2 OR100, -OS (= O)2NR102R103, -SCN, = S, -S (= O)nR100, -S (= O)2 OR100 , -SO3R107, -S (= O)2NR102R103, O -S (= O) NR102R103. En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1349, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-1949, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2149, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-3249, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2849, 4-21 eslabones heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-4049, Heteroarilo de
5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1549, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por R 1-2749, Halógeno, -CN, -C (= O) R100 , -C (= O) OR100 , -C (= O) NR102R103 , -C (= S) NR102R103 , -NC, -NO2, -
NR102R103 NR104NR102R103
, -, -NR104C (= O) R100 , -NR104C (= O) OR101 , -NR104C (= O) NR102R103 , -NR104C (= O) NR104C (= O) R100, -NR104C (= NR105) NR102R103, -NR104C (= S) R100, -NR104C (= S) NR102R103, -NR104S (= O)2R101 , -NR104P (= O) R108R108, -OR100, = O, -OCN, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R103, -SCN, = S, -S (= O)nR100, -S (= O)2NR102R103O -P (= O) R108R108. En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1349, C716arilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-1949, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2149, C4-17 y cloalquilalquil opcionalmente sustituido por R 1-3249, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R49, heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-40 R49, heteroaril 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-15 R49 , heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-27 R49 , halogeno, -CN, -C (= O) R100 , -C (= O) OR100 , -C (= O) NR102R103 , -C (= S) NR102R103 , -NC, -NO2, -NR102R103 , -
NR104NR102R103
, -NR104C (= O) R100 , -NR104C (= O) OR101 , -NR104C (= O) NR102R103 , -NR104C (= O) NR104C (= O) R100, -NR104C (= NR105) NR102R103, -NR104C (= S) R100, -NR104C (= S) NR102R103, -NR104S (= O)2R101, -OR100, = O, -OCN, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R103, -SCN, = S, -S (= O)nR100O -S (= O)2NR102R103. En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1349 , C6-11arilo opcionalmente sustituido con R 1-1149 ,
R49
Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1549, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -NR102R103 , -NR104 OR106, -OR100, = O, o -S (= O)nR100. En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -NR102R103, -NR104 OR106, -OR100, = O, o -S (= O)nR100. En otra realización, Z1 es H, C16alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49 , Fenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49 , De 3-7 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 16 R49, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -NR102R103, -NR104 OR106, -OR100, = O, o -S (= O)nR100 . En otro forma de realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49 , Fenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49 , 4-6 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49 , 5 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -NR102R103, -NR104 OR106, -OR100, = O, o -S (= O)nR100. En otro forma de realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1349 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por R 1-1949 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2149, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con R 1-3249, 3-15 eslabones heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R 1-2849 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R49, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1549, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R49, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103 , -C (= S) NR102R103, -NR102R103, -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) OR101, -NR104C (= O) NR102R103, -NR104C (= O) NR104C (= O) R100, -NR104C (= S) R100, -NR104S (= O)2R101, -OR100, = O, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R103, = S, -S (= O) nR100, O -S (= O)2NR102R103 . En otro forma de realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 1-1349, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2149 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2849, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por R 1-1549, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -NR102R103, -NR104C (= O)
R100
, -NR104C (= O) OR101 , -NR104C (= O) NR102R103 , -NR104C (= O) NR104C (= O) R100 , -NR104S (= O)2R101 , -NR104P (= O) R108R108, -OR100, = O, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R103, = S, -S (= O)nR100, -S (= O)2NR102R103O -P (= O) R108R108 . En otra realización, Z1 is H, C1-6alquilo opcionalmente substituido por 1-13 R49 , C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por R 1-2149 , 3-15 eslabones heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R 1-2849, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-1549, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -NR102R103, -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) OR101, -NR104C (= O) NR102R103, -NR104C (= O) NR104C (= O) R100, -NR104S (= O)2R101, -OR100, = O, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R103 , = S, -S (= O)nR100, O -S (= O)2NR102R103 . En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo
R49 R49
opcionalmente substituido por 1-6 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Heterocicloalquilo
R49
3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 , 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103 , -C (= O) C (= O) R100, -C (= S) NR102R103, -NC, -NO2, -NR102R103, -NR104NR102R103, -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) C (= O) R100, -NR104C (= O) O101, -NR104C (= O) C (= O) OR101, -NR104C (= O) NR102R103, -NR104C (= O) NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) NR104C (= O) OR100, -NR104C (= NR105) NR102R103, -NR104C (= O) C (= O) NR102R103, -NR104C (= S) R100, -NR104C (= S) OR100, -NR104C (= S) NR102R103, -NR104S (= O)2R101, -NR104S (= O)2NR102R103, -NR104P (= O) R108R108 , -OR100 , = O, -OCN, -OC (= O) R100 , -OC (= O) NR102R103 , -OC (= O) OR100 , -OS (= O) R100 , -OS (=
O)2R100 OR100 , -SO3R107
, -OS (= O)2 OR100 , -OS (= O)2NR102R103 , -SCN, = S, -S (= O)nR100 , -S (= O)2 , -S (=
O)2NR102R103
, -S (= O) NR102R103, O -P (= O) R108R108 . En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente
R49 R49
substituido por 1-6 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -C (= O) C (= O) R100, -C (= S) NR102R103, -NC, -NO2, -NR102R103, -NR104NR102R103, -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) C (= O) R100, -NR104C (= O)
OR101
, -NR104C (= O) C (= O) OR101 , -NR104C (= O) NR102R103 , -NR104C (= O) NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) NR104C (= O) OR100, -NR104C (= NR10S) NR102R103, -NR104C (= O) C (= O) NR102R103, -NR104C (= S) R100, -NR104C
O100
(= S) OR100 , -NR104C (= S) NR102R103 , -NR104S (= O)2R101, -NR104S (= O)2NR102R103 , -, = O, -OCN, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R103, -OC (= O) OR100, -OS (= O) R100, -OS (= O)2R100, -OS (= O)2 OR100, -OS (= O)2NR102R103 , -SCN, = S, -S (= O)nR100, -S (= O)2 OR100, -SO3R107, -S (= O)2NR102R103, O -S (= O) NR102R103. En otra forma de realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido con 16 R49, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 3-15 eslabones heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -C (= S) NR102R103 -N-, -NO2, -NR102R103,, -NR104NR102R103 -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) OR101 , -NR104C (= O) NR102R103 , -NR104C (= O) NR104C (= O) R100 , -NR104C (= NR105) NR102R103 , -NR104C (= S) R100 , -NR104C (= S) NR102R103, -NR104S (= O)2R101, -OR100, = O, -OCN, -OC (= O) R100 -OC (= O) NR102R103, -SCN, = S, -S (= O) R100 o -S (= O)2NR102R103. En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C716arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R49 , C417cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49 , Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49 , Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, Heteroarilalquilo 6-21 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -C (= S) NR102R103, -NR102R103, -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) OR101, -NR104C (= O) NR102R103, -NR104C (= O) NR104C (= O) R100, -NR104C (= S) R100, -NR104S (= O)2R101-NR104(= O) R108R108 , -OR100, R = O, -OC (= O)100 , -OC (= O) NR102R103 , = S, -S (= O)nR100 , -S (= O)2NR102R103, O -P (= O) R108R108. En otro forma de realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C417cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 3-15 eslabones heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R 1-2849, Heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R49, Heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, Halógeno, -CN, -C (= O) R100, -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -C (= S) NR102R103, -NR102R103 -NR104C (= O) R100, -NR104C (= O) OR101, -NR104C (= O) NR102R103, -NR104C (= O) NR104C (= O) R100, -NR104C (= S) R100, -NR104S (= O)2R101, -OR100, R = O, -OC (= O)100, -OC (= O) NR102R103 = S, -S (= O)nR100O -S (= O)2NR102R103. En otro forma de realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1-6
R49 R49
, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 , Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 5-15 eslabones heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Halógeno, -CN, -C (= O)
R100 , -NR102R103
, -C (= O) OR100 , -C (= O) NR102R103 , -NR104C (= O) R100 , -NR104C (= O) OR101-NR104C (= O) NR102R103, -NR104C (= O) NR104C (= O) R100, -NR104S (= O)2R101 -OR100, = O, -OC (= O) R100, -OC (= O) NR102R100; = S, -S (= O)nR100, O-S (= O)2NR102R103. En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por R 11349, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-2849, halógeno, -C (= O) R100 , -C (= O) OR100, -C (= O) NR102R103, -OR100, O -S (= O)nR100. En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, Heterocicloalquilo 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, Halógeno, -C (= O) R100, -C (= O) OR100 , -C (= O) NR102R103 , -OR100, O-S (= O)nR100 . En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente substituido por 1-3 R49, Heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, Halógeno, -C (= O)
R100
, -C (= O) OR100 , -C (= O) NR102R103 , -OR100, O -S (= O)nR100 . En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, Heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49 , Halógeno, -C (= O) C1-6alquilo, -C (= O) OH, -C (= O) OC1-6alquilo, -C (= O) OC7-12arilalquilo, -C (= O) NH2, -C (= O) NHC1-6alquilo, -C (= O) N (C1-6alquilo)2, -OH, -OC1-6alquilo, o -S (= O)2C1-6alquilo. En otra realización, Z1 es H, C16alquilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, halógeno, -C (= O) C1-6alquilo, -C (= O) OH, -C (= O) OC1-6alquilo, -C (= O) OC7-12arilalquilo, -C (= O) NH2, -C (= O) NHC1-6alquilo, -C (= O) N (C1-6alquilo)2, -OH, -OC1-6alquilo, o -S (= O)2C16alquilo. En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en el que el heterocicloalquilo o grupo heterocicloalquileno contiene, además de átomos de carbono, uno o dos heteroátomos elegidos a partir de nitrógeno y oxígeno, halógeno, -C (= O) C1-6alquilo, -C (= O) OH, -C (= O) OC1-6alquilo, -C (= O) OC7-12arilalquilo, -C (= O) NH2, -C (= O) NHC1-6alquilo, -C (= O) N (C1-6alquilo)2, -OH, -OC1-6alquilo, o -S (= O)2C1-6alquilo. En otra realización, Z1 es H, C1-6alquilo, pirrolidinilo, morfolinilo, halógeno, -C (= O) C1-6alquilo, -C (= O) OC7-12arilalquilo, -C (= O) NH2, -OH, O -S (= O)2C1-6alquilo. En otra realización, Z1 es H, metilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, cloro, -C (= O) CH3, -C (= O) OCH2fenilo, -C (= O) NH2, -OH, O -S (= O)2CH3. En otra realización, Z1 es H.
[0062]En cada manifestación del presente invento que es descrito en los párrafos que preceden o que siguen a este párrafo, la definición de X2 puede elegirse de entre cualquiera de las manifestaciones que son descritas en este párrafo. En una manifestación, X2 es C1-6 alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 R79 , C2-6 alquineleno
R79 R79
opcionalmente sustituido por 1-10 , C2-6 alquineleno opcionalmente sustituido por 1-8 , C6-11 arileno opcionalmente sustituido por 1-20 R79, C4-17 cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 R79, integrado por
R79
3-15 miembros heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-27 , integrado por 4-21 miembros
R79
heterocicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-39 , integrado por 5-15 miembros heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-14 R79, integrado por 6-21 miembros heteroarilalquileno opcionalmente sustituido por
R79
1-26 , -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)NR74C0-3alquil-, -C03alquilC(=O)C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=NR75)-C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=NR75)NR74C0-3alquil-, -C03alquilC(=NOH)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=NOR76)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=NNR72R73)C0-3alquil-, -C03alquilC(=NNR74C(=O)R71)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=NNR74C(=O)OR71)-C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=S)NR74C0-3alquil-, C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilN=NC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C0-3alquil-, C0-3alquilNR74C(=O)C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)-OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C(=O)OC0-3alquil-, -C03alquilNR74C(=O)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74-C(=O)OC0-3-alquil-,
- -
- C0-3alquilNR74C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquil NR74C(=O)C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)NR74C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alkyNR74C(=O)NR74C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=NR75)NR75C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C(=O)NR74 C03alquil-, -C0-3alquilNR74C(=S)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=S)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=S)NR74C0-3alquil-, -C03alquilNR74S(=O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74S(=O)2NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O) C03alquil-, -C0-3alquilOC(=O)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)OC0-3alquil-, 3-C0-3alquilOC(=NR75)NR74C0-3alquil-, -C03alquilOS(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilOS(=O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOS(=O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilOS(=O)2 NR74C03alquil-, -C0-3alquilS(=O)nC0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilSO3C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)2 NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)NR74C0-3alquil-, o ausente. En otra representación, X2 es C1-6alquileno
R79 R79
opcionalmente sustituido por 1-12 , C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-6 , C7-16arilalquileno
R79 R79
opcionalmente sustituido por 1-18 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 , C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 R79, integrado por 3-15 miembros de heterociloalquileno opcionalmente sustituido por 1-27 R79, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-39 R79 , integrado por 5-15 miembros de heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-14 R79 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquileno opcionalmente sustituido por 1-26 R79, -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil, -C0-3alquilC(=O)OC0-3alquil--C0-3alquilC(=O) NR74C0-3alquil--C0-3alquilC(=O)C(=O)C0-3alquil-, -C03alquilC(=S)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C(=O)OC0-3alquil-, -C03alquilNR74C(=O)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (=O)NR74C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)NR74C(=O)OC03alquil-, -C0-3alquilNR74C(=NR75)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C(=O)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=S)C03alquil-, -C0-3alkyNR74C(=S)OC0-3alquil-, -C0-3alquil NR74C(=S)NR74C0-3alquil-,-C0-3alquilNR74S(=O)2C0-3alquil-, -C03alquilNR74S(=O)2NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)NR74C03alquil-, -C0-3alquilOC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilOS (=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilOS(=O)2C0-3alquil-, -C03alquilOS(=O)2OC0-3alquil-, -C0-3alquilOS(=O)2NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)nC0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)2OC03alquil-, -C0-3alquilSO3C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)2NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)NR74C0-3alquil-, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 R79, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 16 R79, C7-16arrilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 R79, C3-11cicloalquilenoopcionalmente sustituido por 1-20
R79 R79
, C4-17cicloalquilalquieleno opcionalmente sustituido por 1-31 , integrado por 3-15 miembros de
R79
heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-27 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-39 R79 , integrado por 5-15 miembros de heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-14 R79, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquileno opcionalmente sustituido
R79
por 1-26 , -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)NR74C0-3alquil-, -C03alquilC(=S)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C0-3alquil-C0-3alquilNR74C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)NR74C(=O)C0-3alquil-, C0-3alkyNR74C(=O)NR74C(=O)OCO0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=NR75)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=S)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=S)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74S(=O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)C03alquil-, -C0-3alquilOC(=O)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)nC0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)2NR74C0-3alquil-, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 R79, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-18 R79, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por
R79 R79
1-20 , C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-31 , integrado por 3-15 miembros de
R79
heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-27 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-39 R79 , integrado por 5-15 miembros de heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-14 R79, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquileno opcionalmente sustituido
R79
por 1-26 , -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)NR74C0-3alquil-, -C03alquilC(=S)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)OC03alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)NR74 C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)NR74C(=O)C0-3alquil-, -C0-3alkyNR74C(=O)NR74C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C (=S)C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74S(=O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOC0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O) NR74C0-3alquil-,-C0-3alquilS(=O)nC0-3alquil-, -C03alquilS(=O)2NR74C0-3alquil-, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 R79, C6-11areleno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 R79 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-27 R79, integrado por 5-15 miembros de heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-14 R79 , -C0-3alquilC(=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilC(=O)OC03alquil-, -C0-3alquilC (=O)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)C0-3alquil-, -C03alquilNR74C(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C(=O)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74S(=O)2C0-3alquil-, -C0-3alquilOC03alquil-, -C0-3alquilOC (=O)C0-3alquil-, -C0-3alquilOC(=O)NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)nC0-3alquil-, -C03alquilS(=O)2NR74C0-3alquil-, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 R79, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 R79, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-27 R79 , -C0-3alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)2C0-
R79
X2
3alquil-, o ausente. En otra manifestación, es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 , C3-
R79
11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , -C0-3alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)2C03alquil-, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C3-6cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 3-6 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , -C0-3alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)2C0-3alquil-, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , integrado por 5-6 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , -C03alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)2C0-3alquil-, o ausente. En otra manifestación, X2
es C1-6alquilene opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , C3cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , integrado por 5-6 miembros de heterociloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, -C0-3alquilC(=O)OC0-3alquil-, -C0-3alquilNR74C0-3alquil-, -C0-3alquilS(=O)2C0-3alquil-, o ausente; donde el grupo de heterocicloalquilenos contiene, además de átomos de carbono, 1-3 heteroátomos elegidos de N, O y S. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C3-6cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 3-6 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, -C(=O)O-, -NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74 -, C0-3alquilS(=O)2-, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C3-
R79
6cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 3-6 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , -C(=O)O-, -NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74 -, -C0-3alquilS(=O)2-, o ausente; donde el grupo de heterocicloalquilenos contiene, además de átomos de carbono, 1-3 heteroátomos elegidos de N,
R79
X2
O y S. En otra manifestación, es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 , C3cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 5-6 miembros de heterocilcloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, -C(=O)O-, -NR74C0-3alquil-, -C0-3alquilNR74-, -C0-3alquilS(=O)2-, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C3cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 5-6 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , -C(=O)O-, -NR74C0-3alquil-, -C03alquilNR74-, -C0-3alquilS(=O)2-, o ausente; donde el grupo de heterocicloalquilenos contiene, además de átomos de carbono, 1-3 heteroátomos elegidos de N, O y S. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , integrado por 5-15 miembros de
R79
heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR74 -, -C(=O)C(=O)-, C(=S)NR74 -, -NR74 -, -NR74NR74 -, -NR74C(=O)-, -NR74C(=O)C(=O)-, -NR74C(=O)O-, NR74C(=O)C(=O)O-, -NR74C(=O)NR74 -, NR74C(=O)NR74C(=O)-, -NR74C(=O)NR74C(=O)O-, -NR74C(=NR75)NR74 -, -NR74C(=O)C(=O)NR74 -, -NR74C(=S)-, NR74C(=S)O-, -NR74C(=S)NR74 -, -NR74S(=O)2-, -NR74S(=O)2NR74 -, -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR74 -, -OC(=O)O-, OS(=O)-, -OS(=O)2-, -OS(=O)2O-, -OS(=O)2NR74 -, -S(=O)n-, -S(=O)2O-, -SO3-, -S(=O)2NR74 -, -S(=O)NR74 -, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , C7-16arilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C4-17cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 5-15 miembros de heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, -C(=O)-, -C(=O)O-, C(=O)NR74 -, -C(=S)NR74 -, -NR74 -, -NR74NR74 -, -NR74C(=O)-, -NR74C(=O)O-, -NR74C(=O)NR74 -, NR74C(=O)NR74C(=O)-, -NR74C(=O)NR74C(=O)O-, -NR74C(=NR75)NR74 -, -NR74C(=S)-, -NR74C(=S)NR74 -, NR74S(=O)2-, -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR74 -, -S(=O)n-, -S(=O)2NR74-, o ausente. En otra manifestación, X2 es C16alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C7-16arilalquileno
R79 R79
opcionalmente sustituido por 1-6 , C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 , C417cicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 5-15 miembros de heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR74 -, C(=S)NR74 -, -NR74 -, -NR74C(=O)-, -NR74C(=O)O-, -NR74C(=O)NR74 -, -NR74C(=O)NR74C(=O)-, NR74C(=O)NR74C(=O)O-, -NR74C(=S)-, -NR74S(=O)2-, -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR74 -, -S(=O)n , -S(=O)2NR74 -, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C6-11arileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79, integrado por 3-15 miembros de
R79
heterocicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 5-15 miembros de heteroarileno opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR74 -, -NR74 -, -NR74C(=O)-, -NR74C(=O)O-, NR74C(=O)NR74 -, -NR74S(=O)2-, -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR74 -, -S(=O)n-, -S(=O)2NR74 -, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno opcionalmente sustituido por 1-12 R79, o ausente. En otra manifestación, X2 es C16alquileno opcionalmente sustituido por 1-3 R79, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno, o ausente. En otra manifestación, X2 es C1-6alquileno, o ausente. En otra manifestación, X2 es etileno, propileno, o ausente.
[0063] En cada manifestación del presente invento que es descrito en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, la definición de Z2 puede elegirse de entre cualquiera de las manifestaciones descritas en este párrafo. En una manifestación, Z2 es H, C1-6alquil opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C2-6alquiniloo opcionalmente sustituido por 1-9 R89, C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C7-16arilalquil opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquil opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-
R89
17cicloalquilalquil opcionalmente sustituido por 1-32 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=NR85)R80, -C(=NR85)NR82R83,
C(=NOH)NR82R83, -C(=NOR86)R80, -C(=NNR82R83)R80, -C(=NNR84C(=O)R81)R80, -C(=NNR84C(=O)OR81)R81), C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, -N=NR84, =NR80, =NOR80, -NR84OR86, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O) C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -
NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=O)C(=O)NR82R83,
NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83, -NR84(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, NR84P(=O)R88R88, -NR84P(=O)(NR82R83)(NR82R83), -NR84P(=O)(OR80)(OR80), -NR84P(=O)(SR80)(SR80), -OR80, =O, -OCN, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OC(=NR85)NR82R83, -OS(=O)R80, -OS(=O)2R80, OS(=O)2OR80, -OS(=O)2NR82R13, -OP(=O)R88R88, -OP(=O)(NR82R83)(NR12R83), -OP(=O)(OR80)(OR80), -
R80
OP(=O)(SR80)(SR80), -SCN, =S, -S(=O)n, -S(=O)2OR80, -SO3R87, -S(=O)2NR82R83, -S(=O)NR82R83, SP(=O)R88R88, -) SP(=O)(NR82R83)(NR82R83), -SP(=O)(OR80)(OR80), -SP(=O)(SR80)(SR80), -P(=O)R88R88, P(=O)(NR82R83)(NR82R83), -P(=O)(OR80)(OR80), ó -P(=O)(SR80)(SR80); alternativamente, cuando X2 está ausente,
A21A22 A23
Z2 y Z3· pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde y son escogidos independientemente de entre CZ21Z22 CZ23Z24CZ25Z26 -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
Z21, Z22, Z23, Z24, Z25
(a) cuando cualquiera de dos de , Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes,
pueden formar juntos un vínculo entre átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
(b) cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquil R99R99
opcionalmente sustituido por 1-13 , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R99, C6-11aril opcionalmente sustituido por 1-11 R99, C7-16arilalquil opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquil opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquil opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=O)C(=O)R90, C(=NR95)R90, -C (=NR95)NR92R93, -C(=NOH)NR92R93, -C(=NOR96)R90, -C(=NNR92R93)R90, C(=NNR94C(=O)R91)R90, -C(=NNR94C(=O)OR91)R90, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2) -NR92R93, -NR94NR92R93, N=NR94, =NR90, =NOR90, -NR94OR96, -NR94C(=O)R90, NR94C(=O)C(=O)C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, NR94C(=NR95)NR92R93, -NR94C (=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93, NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -NR94P(=O)R98R98, -NR94P(=O)(NR92R93)(NR92R93), NR94P(=O)(OR90)(OR90), -NR94P(=O)(SR90)(SR90), -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR9R93, OC(=O)OR90, -OC(=NR92)NR92R93; -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90, -OS(=O)2OR90, -OS=O)2NR92R93, -OP(=O)R98R98,OP(=O)(NR92R93)(NR92R93), -OP(=O)(OR90)(OR90), -OP(=O)(SR90)(SR90), -SCN, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97, -S(=O)2NR92R93, -S(=O)NR92R93, -SP(=O)R98R98,-SP(=O)(NR92R93)(NR92R93), -SP(=O)(OR90)(OR90), SP(=O)(SR90)(SR90), -P(=O)R98R98, -P(=O)(NR92R93)(NR92R93), -P(=O)(OR90)(OR90), y -P(=O)(SR90)(SR90); y
, Z22, Z23, Z24, Z25
(c) dos cualquiera de entre Z21, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
- (i)
- cuando dos cualquier de entre Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- (ii) cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos independientemente de entre H, C1-6alquil opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R139, C611aril opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C7-16arilalquil opcionalmente sustituido por 1-19
R139 R139
, C3-11cicloalquil opcionalmente sustituido por 1-21 , C4-17cicloalquilalquil opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-828 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo
R139
opcionalmente sustituido por 1-40 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo R139
opcionalmente sustituido por 1-15 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R130, -C(=NR135)R130, -C(=NR135)NR132R133, C(=NOH)NR132R133, -C(=NOR136)R130, -C(=NNR132R133)R130, C(=NNR134C(=O)R131)R130, -C(=NNR134C(=O)OR131)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133,-NR134NR132R133,-N=NR134 ,=NR130, =NOR130-NR134OR136, -NR134C(=O)R130-, NR134C (=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131, -NR134C=O)NR132R133, -NR134C(=O) NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)NR134C(=O)OR130, -NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=O)C(=O) NR132R133, -NR134C(=S)R130, NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -NR134S(=O)2 NR132R133, -NR134P(=O)R138R138, -NR134P(=O)(NR132R133)(R132R1333), NR134P(=O)(OR130)(OR130), -NR134P(=O)(SR130)(SR130), -OR130, =O, -OCN, OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, -OC(=O)OR130, -OC(=NR135)NR132R133, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130, -OS(=O)2NR132R133, -OP (=O)R138R138, OP(=O)(NR132R133)(NR132R133), -OP(=O)(OR130)(OR130), -OP(=O)(SR130)(SR130), -SCN, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2OR130, -SO3R137, -S(=O)2NR132R133, -S(=O)NR132R133, SP(=O)R138R138, -SP (=O)(NR132R133)(NR132R133), -SP(=O)(OR130)(OR130), SP(=O)(SR130)(SR130), -P(=O)R138R138, -P(=O) (NR132R133)(NR132R133), P(=O)(OR130)(OR130), and -P(=O)(SR130)(SR130). En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquil opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C2
6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=NR85)R80, -C=NR85)NR82R83, -C(=NOH)NR82R83, C(=NOR86)R80, -C(=NNR82R83)R80, -C(=NNR84C(=O)R81)R80, -C(=NNR84C(=O)OR81)R80, -C(=S)NR12R13, -NC, -NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, -N=NR84, =NR80, =NOR80, -NR84OR86, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83, NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, NR84S(=O)2NR82R83, -NR84P(=O)R88R88, -OR80 , =O, -OCN, -OC(=O)R80, -OC (=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OC(=NR85)NR82R83, -OS(=O)R80, -OS(=O)2R80, OS(=O)2OR80, -OS (=O)2NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87, S(=O)2NR82R83,-S(=O)NR82R83, ó -P(=O)R88R88; alternativamente, X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
Z22Z23Z24Z25Z26 y Z27
- (a)
- cuando dos cualquiera de entre Z21, , , , , están ubicados en átomos
adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21 Z22, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R99, C26alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R99, C716arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99,
R99
C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 , integrado por 3-15 miembros de R99
heterociloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 , integrado por 4-21 miembros de heterociloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=O)C(=O)R90, C(=NR95)R90, -C(=NR95)NR92R93, -C(=NOH)NR92R93, -C(=NOR96)R90, -C(=NNR92R93)R90, C(=NNR94C(=O)R91)R90, -C(=NNR94C(=O)OR91)R90, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -N=NR94, =NR90, =NOR90, -NR94OR96, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)C(=O)R90, NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C (=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93, -NR94C(=O) C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, -OC(=NR95)NR92R93, -OS(=O)R90, OS(=O)2R90, -OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97, S(=O)2NR92R93, -S(=O)NR92R93, y -P(=O)R98R98; y
, Z22, Z23, Z24, Z25
(c) dos cualquiera de entre Z21, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31A33
A31-A32-A33 -, donde , A32, y son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
, Z32, Z33, Z34, Z35
(i) cuando dos cualquiera de entre Z31 , Z36 y Z37 están ubicados en átomos
adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
Z22Z23Z24Z25Z26 y Z27
(ii) cualquiera de cualquiera de Z21, , , , , pueden ser escogidos independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R139, C611arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19
R139 R139
, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 , C4-17cicloalquilalquilo R139
opcionalmente sustituido por 1-32 , integrado por 3-15 miembros de heterociloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R130, C(=NR135)R130, -C(=NR135)NR132R133, -C(=NOH)NR132R133, -C(=NOR136)R130, C(=NNR132R133)R130, -C(=NNR134C(=O)R131)R130, -C(=NNR134C(=O)OR131)R130,
- -
- NR132R133NR134NR132R133=NR130
C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, , -, -N=NR134, , =NOR130, -NR134OR136, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, NR134C(=O)C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR134R133, -NR134C (=O)NR134C(=O)R130, NR134C(=O)NR134C(=O)OR130, -NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=O) C(=O)NR132R133, -NR134C(=S)R130, -NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, NR134S(=O)2NR132R133, -NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130,
OC(=O)NR132R133, -OC(=O)OR130, -OC(=NR135)NR132R133, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, OS(=O)2OR130, -OS(=O)2NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2OR130, -SO3R137, S(=O)2NR132R133, -S(=O)NR132R133, and -P(=O)R138R138. En otra manifestación, Z2 es H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 111 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 4-21 miembros de heterociloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=NR85)R80, -C(=NR85)NR82R83, -C(=NOH)NR82R83, -
R80
C(=NOR86)R80, -C(=NNR82R83)R80,-C(=NNR84C(=O)R81)R80, C(=NNR84C(=O)OR81) , C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, -N=NR84, =NR80, =NOR80, -NR84OR86, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)C(=O)OR81, NR84C(=O)NR82R83, NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -
R83
NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=O)C(=O)NR82 , -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, NR84C(=S)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -OR80, =O, -OCN, -OC(=O)R80, OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OC(=NR85)NR82R83, -OS(=O)R80, -OS(=O)2R80, OS(=O)2OR80, -OS(=O)2NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87,S(=O)2NR82R83, ó -S(=O)NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden
A21A22A23
formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde , , y son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de entre Z21 , Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes,
pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z22, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de entre Z21 , Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1
6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R99, C2-6alquinilo R99R99
opcionalmente sustituido por 1-9 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=O)C(=O)R90, C(=NR95)R90, -C (=NR95)NR92R93, -C(=NOH)NR92R93, -C(=NOR96)R90, -C(=NNR92R93)R90, C(=NNR94C(=O)R91)R90, -C(=NNR94C(=O)OR91)R90, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93 -NR94NR92R93, N=NR94, =NR90, =NOR90, -NR94OR96, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, NR94C(=NR95)NR92R93, -NR94C (=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93, NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, OC(=NR95)NR92R93, -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90,-OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, S(=O)2OR90, -SO3R97, -S (=O)2NR92R93, y -S(=O)NR92R93; y
, Z22, Z23, Z24, Z25
(a(c) dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
Z35
(i) cuando dos cualquiera de entre Z31, Z32, Z33, Z34, , Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
Z21Z22Z23Z24Z25Z26 Z27
(ii) cualquiera de cualquiera de , , , , , y pueden ser escogidos R139
independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C311cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 132 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrados por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R130, -C(=NR135)R130, -C(=NR135)NR132R133, -C(=NOH)NR132R133, C(=NOR136)R130, -C(=NNR132R133)R130, -C(=NNR134C(=O)R131)R130, -C(=NNR134C(=O)OR131)R130, C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133, -N=NR134, =NR130, =NOR130, -NR134OR136, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131, NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)NR134C(=O)OR130, NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=O)C (=O)NR132R133, -NR134C(=S)R130, -NR134C(=S)OR130, NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -NR134S(=O)2NR132R133, -OR130 =O, -OCN, -OC(=O)R130 OC(=O)NR132R133, -OC(=O)OR130, -OC(=NR135)NR132R133, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, OS(=O)2OR130, -OS(=O)2NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2OR130, -SO3R137,
S(=O)2NR132R133, y -S(=O)NR132R133. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 128 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C (=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83, -NR84R82R83, -NR84 C(=O)R80, -NR14C(=O)C(=O)R80, NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84 C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -OR80, =O, -OCN, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OS(=O)R80, -OS(=O)2R80, -OS(=O)2OR80, -OS (=O)2NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87, -S(=O)2NR82R83, ó -S(=O)NR82R83; alternativamente, X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-,
donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O), -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21 , Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, y pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 pueden ser escogidos independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilaquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R90, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=O)C(=O)R90, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)C(=O)R90, NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)C (=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95) NR92R93, -NR94C(=O)C(=O)NR92R93, -NR9aC(=S)R90, NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90, OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90, -OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S,
, Z22
S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97, -S(=O)2NR92R93, y -S(=O)NR92R93; y (c) dos cualquiera de entre Z21, Z23, Z24, Z25
, Z26 and Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son
escogidos independientemente de entre -CZ31Z32 -, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó
O-donde:
, Z32, Z33, Z34, Z35
(i) cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, y pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
Z21Z22Z23Z24Z25Z26 Z27
(ii) cualquiera de cualquiera de , , , , , y pueden ser escogidos R139
independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 , C6-11arilo R139R139
opcionalmente sustituido por 1-7 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 , C311cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 132 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133, NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131, -NR134C (=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130,-NR134C(=O)NR134C(=O)OR130, NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=O)C(=O)NR132R133, -NR134C(=S)R130, -NR134C(=S)OR130,NR134C(=S)NR132R133, -NR134S (=O)2R131, -NR134S(=O)2NR132R133, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, OC(=O)NR132R133, -OC(=O)OR130, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130, -OS(=O)2NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2OR130, -SO3R137, -S(=O)2NR132R133, y -S(=O)NR132R133. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente
R89 R89
sustituido por 1-7 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 421 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15
R89
miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 , integrado por 6-21 miembros de R89
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 , halógeno, -CN,-C(=O)R80, -C(=O)OR80, C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C (=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C (=S)R80, -NR84C(=S)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OCN, OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -S(=O)2NR82R83, ó -P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22
A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidas independientemente de entre -CZ21Z22 -, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27 -, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 pueden ser escogidos independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R90, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=S)NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR12R93, -NR94C(=S)R90, NR94C(=S)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)NR92R93, -SCN, =S,
, Z22, Z23, Z24, Z25
S(=O)nR90, -S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98R98; y (c) dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 pueden
formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, and A33 son escogidos independientemente de
entre -CZ31Z32 -, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde: , Z32, Z33, Z34, Z35
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z36 and Z37 están ubicados en átomos adyacentes,
y pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (ii)
- cualquiera de cualquiera Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de
R139
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroalilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133,
- -
- NR132R133-NR134NR132R133NR134C
NC, -NO2, , , -NR134C(=O)R130, -(=O)OR131, NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR131C(=O)R130, -NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C (=S)R130, NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -NR134P(=O)R138R139, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, OC(=O)NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21
R89R89
, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 , integrado por 3-15 miembros de R89
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O) NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=S)R80, NR84C(=S)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OCN, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -SCN, =S, S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden
A22A23
formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, , y son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR14C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -
OR90, Z22
, =O, -OCN, -OC(=O)NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y (c) dos cualquiera de Z21, Z23, Z24, Z25
, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son
escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O
donde:
, Z32, Z33, Z34, Z35
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31 , Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes,
pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de
R139
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133,
- -
- NR132R133-NR134NR132R133 NR134C
NC, -NO2, , , -NR134C(=O)R130, -(=O)OR131, NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR114C(=NR135)NR132R133, -NR134C (=S)R130, NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -OR131, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16 arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80,C(=O)OR80), -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O) NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=S)R80, NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-
A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -
C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
(a) cuando dos cualquiera de Z21 , Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
(b) cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C (=O)OR90, -NR94C(=S)R90, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S,
, Z22, Z23, Z24, Z25
S(=O)nR90, and -S(=O)2NR92R93; y (c) dos cualquiera de Z21 , Z26 y Z27 pueden formar juntos
un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -
CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde: , Z32, Z33, Z34, Z35
(i) cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
Z21Z22Z23Z24Z25Z26 Z27
(ii) cualquiera de cualquiera de of , , , , , y puede ser escogido R139
independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 , C6-11arilo R139R139
opcionalmente sustituido por 1-7 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 , C311cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 132 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)
NR132R133 -OR130
, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130, -NR134S(=O)2R131, , =O, -OCN, OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C716arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89,
R89
C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 , integrado por 3-15 miembros de R89
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R39, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80,
- -
- C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR14C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, NR84S(=O)2R81,
NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2NR82R83, ´p
P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-
A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, ó -
NZ27-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R13, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98R98; y (c) dos cualquiera de of
Z21, Z22, Z23, Z24, Z21
, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas a -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, ó -NZ37-donde: (i) cuando dos , Z32, Z33, Z34, Z35
cualquiera de Z31, Z36 and Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un , Z22, Z23, Z24, Z25
vínculo entre los átomos, y (ii) cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 115 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131,
NR134C(=O)NR132R133, -NR134S (=O)2R131, -NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra manifestación, Z2 es H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo
R89R89
opcionalmente sustituido por 1-19 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 , C417cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80,
C(=O)OR80, -C(=O)NR82R13, -NR82R33, -NR84C(=O)R80, -NR114C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23
son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, ó -NZ27-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalialquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90,
, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27
OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y (c) dos cualquiera de Z21pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A31, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z-32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, ó -NZ37-donde:
, Z32, Z33, Z34, Z35
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes,
pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z21
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente R139R139
de entre 1-13 , C6-11alilo opcionalmente sustituido por 1-7 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11Cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -
OR130
NR134C(=O)NR132R133, -NR134S (=O)2R131, -, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S, S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de
R89
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 , halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80,
C(=O)NR12R83, -C(=S)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -
NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=S)R80, -NR84S (=O)2R81, -OR80, =O,
OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está
ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son
escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-,
S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21 , Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C (=O)OR90, -NR94C(=S)R90, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S,
, Z22, Z23, Z24, Z25
S(=O)nR90, and -S(=O)2NR92R93; y (c) dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,, Z32, Z33
CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde: (i) cuando dos cualquiera de Z31, Z34, Z35
, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y (ii) , Z22, Z23, Z24, Z25
cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 and Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C716arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C417cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139,
R139
integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 , halógeno, -CN, C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133,-C(=S)NR132R133, -NR132R133, -NR134C(=O)R130, NR134C(=O)OR131,-NR134C(=O) NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130,-NR134S(=O)2R131, -OR130, =O -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S,-S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C716arilalquilo opcionalmente sustituido por1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80,-C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S,-S(=O)nR80, -S(=O)2NR82R83, ó -P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, ó -NZ27-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21 , Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, halógeno, -CN, C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93,-NR94C(=O)R90, NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, NR94S(=O)2R91,-NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90,-S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98R98, En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, halógeno, -CN, C(=O)R80, -C(=O)OR80,-C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó-S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, ó -NZ27-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z21
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21 , Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, halógeno, -CN,
C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93,-NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, NR94S(=O)2R91, -OR90, =O,-OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquil opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-
R89
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado
R89
por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R80, C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80,-C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83 -NR84NR82R83, -NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83,-NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83,-NR84S(=O)2R81,-NR84S(=O)2NR82R83, -NR84P(=O)R88 R88, -OR80, =O, -OCN,-OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OS(=O)R80, -OS(=O)2R80,-OS(=O)20R80, OS(=O)2NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87,-S(=O)2NR82R83, -S(=O)NR82R83, ó P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-
A22-A33-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-,-C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde: , Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado
R99
por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90, -c(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=O)C(=O)R90, -C(=S)NR92R93, -NC,-NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)C(=O)R90,NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R9,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93, -NR94C(=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93,-NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OCN,-OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90 ,-OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97,-S(=O)2NR92R93, -S(=O)NR92R93, y -P(=O)R98R98; y
, Z22, Z23, Z24, Z25
(c) dos cualquiera de Z21, Z26 e Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
, Z32, Z33, Z34, Z35
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes,
pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C6-11alquilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 16 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21
R139
miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN,-C(=O)R130, C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R131, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133
, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)C(=O)R130,-NR134C(=O)OR131, NR134C(=O)C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130 NR134C(=O)NR134C(=O)OR130,-NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=O)C (=O)NR132R133, -NR134C(=S)R130 NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, NR134S(=O)2NR132R133-NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, OC(=O)OR130, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130, -OS(=O)2NR132R133,-SCN, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2OR130 -SO2R137-S(=O)2NR132R133, -S(=O)NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C716arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89,
R89
C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 3-15 miembros de R89
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente
R89
sustituido por 1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83,-C(=O)C(=O)R80, C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C=O)C(=O)R80, NR84C=O)OR81, -NR84C(=O)C(=O)OR81,-NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C (=O)R80, NR84C(=O)NR84C(=O)OR80,-NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NR84C(=S)R80, NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -OR80, =O, -OCN, OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OS(=O)R80, -OS(=O)2R80,-OS(=O)2OR80, OS(=O)2NR82R83, -SCN, =S -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87,-S(=O)2NR82R83, ó -S(=O)NR82R83;
alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, C(=O)-,-NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-R99
6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado
R99
por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=O)C(=O)R90, -C(=S)NR92R93, -NC,-NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)C(=O)R90,NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93, -NR94C(=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93,-NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90,OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90, -OS(=O)2OR90,-OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, , Z22, Z23, Z24
S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97, -S(=O)2NR92R93, y -S(=O)NR92R93; y (c) dos cualquiera de Z21, Z25
, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde: , Z32, Z33, Z34, Z35
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z36 and Z37 están ubicados en átomos adyacentes,
pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por-6 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de
R139
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, halógeno, -CN,-C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R130, C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)C(=O)R130,NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR13l, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134C (=O)NR134C(=O)R130, -
NR132R133
NR134C(=O)NR134C(=O)OR130,-NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=O) C(=O) , -NR134C(=S)R130, NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, NR134S(=O)2NR132R133,-OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, -OC(=O)OR130, OS(=O)R130,-OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130, -OS(=O)2NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130,-S(=O)2OR130,-SO3R137, -S(=O)2NR132R133, y -S(=O)NR132R133. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo
R89R89
opcionalmente sustituido por 1-6 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , C4
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo R89
opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-2 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR12R83, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, NR84C(=O)NR84C(=O)OR80,-NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)NR82R83, NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OCN, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, ó -S(=O)2NR82R93; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -
CZ23Z24CZ21Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-,-S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z21 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-R99
6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado
R99
por 5-15 miembros de heteroarilo, opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=S)NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93,-NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)0R90, -NR94C(=NR95)NR92R93,-NR94C(=S)R90, NR94C(=S)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O -OCN,-OC(=O)NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, y
Z21, Z22, Z23, Z24, Z25
S(=O)2NR92R93 ; y (c) dos cualquiera de , Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de A31A33
fórmulas -A31-A32-A33-, donde , A32, y son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,, Z32, Z33
CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde: (i) cuando dos cualquiera de Z31, Z34, Z35
, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y (ii) , Z22, Z23, Z24, Z25
cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, halógeno, -CN,-C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133,-NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=S)R130, NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130,-OC(=O)NR132R133, -SCN, =S, S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquil opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C311cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83,-NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83,-NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR14C(=O)NR84C(=O) OR80, -NR84C(=S)R80,-NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S,-S(=O)nR80, S(=O)2NR82R83, ó -P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-,-C(=O)-, -NZ27 --S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23
- (b)
- cualquiera de Z21, Z24, Z 25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -
NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90,
NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C (=S)R90, -NR94S(=O)2R91, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OC(=O)R90, , Z22, Z23, Z24
OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98R98; y (c) dos cualquiera de Z21, Z25
, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde: (i) , Z32, Z33, Z34, Z35
cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar , Z22, Z23, Z24, Z25
juntos un vínculo entre los átomos, y (ii) cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser R139
escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-
R139
15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 4-21 miembros de R139
heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por
R139
1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, ,-NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134C (=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130, -NR134S(=O)2R131, -NR134P(=O)R138R138 -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130 -OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR10, -S(=O)2NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6
R89
, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C311cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NR82R83, -
NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=S)R80, -NR84S (=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80,-OC(=O)NR82R83, =S, S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -
CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C6-11 arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado
R99
por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93,
C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C (=S)R90, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, , Z22, Z23, Z24, Z25
S(=O)nR90, y -S(=O)NR92R93; y (c) dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
, Z32, Z33, Z34, Z35
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes,
pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de
R139
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -
NR132R133NR134C
, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, (=O)NR134C(=O)R130, -NR134(=S)R130, -NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O) NR132R133Z2
, =S, -S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C1-6arilalquilo R89R89
opcionalmente sustituido por 1-6 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , C417cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo R89
opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR80C(=O)OR81, NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O) R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando L2, A2, G2, X2, L3, A3, G3 y X3 están ausentes, Z2 y Z3 pueden
A22
formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, , y A23 son escogidos independientemente de entre -CZZ1Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, ó -NZ27-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, 421 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
S(=O)2NR92R93; y (c) dos cualquiera de Z21, Z26 and Z27 pueden formar juntos un grupo de A31A33
fórmulas -A31-A32-A33-, donde , A32, y son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, ó -NZ37-donde: , Z32, Z33, Z34, Z35
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes,
pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130,
C(=O)NR132R133, -NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, y S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C6
11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C311cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89
, 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de R89
heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo R89
opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR12R83, C(=S)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C (=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR14C(=S)R30, -NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2NR82R83, ó -P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2, está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-
A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-,-C(=O)-, -NZ27-, -S, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C6-11 arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16Arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado
R99
por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93,
C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90,
NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94 (=S)R90, -NR94S(=O)R91, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OC(=O)R90, , Z22, Z23, Z24
OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98R98; y (c) dos cualquiera de Z21, Z25
, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36 -, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde: , Z32, Z33, Z34, Z35
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes,
pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 17R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de
R139
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133,
NR132R133
, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -
NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130, -NR134S(=O)2R131, -NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O, -
OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra
Z2 R89
manifestación, es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -
NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR14C(=O)R80,
NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=S)R80, -NR84S (=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos
independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde: , Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado
R99
por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93,
C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C (=S)R90, -NR94S(=O)-2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y
, Z22, Z23, Z24, Z25
(c) dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
, Z32, Z33, Z34, Z35
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre R139R139
H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 , C716arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C417cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo, opcionalmente sustituido por 1-6 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NR132R133; -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130, -NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z2 es H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80), =O, -OC(=O)R80, OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de
entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, ó -NZ27-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por-6 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, fenilo opcionalmente sustituido por 1-4 R89, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, ó -NZ27-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por -6 R99, C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=0)nR90, y -S(=O)2NR92R93. En otra manifestación, Z2 es H, C1-
R89R89
6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , fenilo opcionalmente sustituido por 1-4 , C3cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de
entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, ó -NZ27-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90,-OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93. En otra
manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15
R89
miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80,C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83,-NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y
A22
Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, , y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z21-, ó -NZ27-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90,-OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)OR80, -NR82R83, ó -S(=O)nR80; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-,
, Z22, Z23, Z24, Z25
S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en , Z22, Z23, Z24
átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y donde cualquiera de Z21, Z25
, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H y -OR90. En otra manifestación, Z2 es H, C1-R89R89
6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , fenilo opcionalmente sustituido por 1-4 , C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)OR80, -NR82R83, ó -S(=O)nR80; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-,
, Z22, Z23, Z24, Z25
ó -O-; donde cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, , Z22, Z23, Z24, Z25
pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y donde cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H and -OR90. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, fenilo opcionalmente sustituido por 1-4 R89, C3cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)OR80, -NR82R83, ó -S(=O)nR80; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3
A22
pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, , y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde
, Z22, Z23, Z24, Z25
cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, y pueden , Z22, Z23, Z24, Z25
formar juntos un vínculo entre los átomos, y donde cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H y -OR90. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, halógeno, -CN, -C(=O)OR80,-NR82R83, ó -S(=O)nR80; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-,-S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23 Z24, Z25
, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, y pueden formar juntos un vínculo entre , Z22, Z23, Z24, Z25
los átomos, y donde cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H y -OR90. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquil opcionalmente sustituido por 1-13 R89, 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, halógeno, -CN,-C(=O)OR80, -NR82R83, ó -S(=O)nR80; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-y -CZ23Z24CZ25Z26-; donde cuando dos
, Z22, Z23, Z24, Z25
cualquiera de Z21, Z26 y Z27 Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos , Z22, Z23, Z24, Z25, Z26
un vínculo entre los átomos, y donde cualquiera de Z21y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H y -OR90. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 13 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, halógeno, -CN, C(=O)OR80, -NR82R83, ó -S(=O)nR80; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-y
, Z22, Z23, Z24, Z25
CZ23Z24CZ25Z26-; donde cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos , Z22, Z23, Z24, Z25, Z26
adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y donde cualquiera de Z21y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H and -OR90. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, integrado por 5-6 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, halógeno, -CN, -C(=O)OR80, -NR82R83, ó -S(=O)2R80; alternativamente, cuando L2, A2, G2, X2, L3, A3, G3 y X3 están ausentes, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fenilo opcionalmente sustituido por -OR90. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo, integrado por 5-6 miembros de heterocicloalquilo, halógeno, -CN, -C(=O)OH, -NH2, -NHC1-6alquilo, -N(C1-6alquilo)2, ó -S(=O)2C1-6alquilo; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3
pueden formar juntos un grupo de fenilo opcionalmente sustituido por -OH ó -OC1-6alquilo. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo, integrado por 5-6 miembros de heterocicloalquilo, donde el grupo de heterocicloalquilo contiene, además de átomos de carbono, uno ó dos heteroátomos escogidos de entre nitrógeno y oxígeno, halógeno, -CN, -C(=O)OH, -NH2, -NHC1-6alquilo, -N(C1-6alquilo)2, ó -S(=O)2C1-6alquilo; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fenilo opcionalmente sustituido por-OH ó -OC1-6alquilo. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo, morfolinilo, pirrolidinilo, halógeno, -CN, -C(=O)OH, -NH2, -NHC1-6alquilo, -N(C16alquilo)2, ó -S(=O)2C1-6alquilo; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fenilo opcionalmente sustituido por -OH ó -OC1-6alquilo. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo, morfolinilo, pirrolidinilo, halógeno, -CN, -C(=O)OH,-NH2, -N(C1-6alquilo)2, ó -S(=O)2C1-6alquilo; alternativamente, cuando X2, está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fenilo opcionalmente sustituido por-OC1-6alquilo. En otra manifestación, Z2 es H, C1-6alquilo, morfolin, -4-ilo, pirrolidin -1-ilo, halógeno, -CN, -C(=O)OH, -NH2, -N(C1-6alquil)2, ó -S(=O)2C1-6alquilo; alternativamente, cuando L2, A2, G2, X2, L3, A3, G3 y X3 están ausentes, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fenilo opcionalmente sustituido por -OC1-6alquilo. En otra manifestación, Z2 es H, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, halógeno, -CN, -C(=O)OH, -NH2,-N(CH3)2, ó -S(=O)2CH3; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fenilo opcionalmente sustituido por -OCH3. En otra manifestación, Z2 es H.
[0064] En cada manifestación del presente invento descrita en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, la definición de Z3 puede escogerse de entre cualquiera de las manifestaciones descritas en este párrafo. En una manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C417cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, C(=O)OR80, C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=NR85)R80,-C(=NR85)NR82R83, -C(=NOH)NR82R83, C(=NOR86)R80, -C(=NNR82R83)R80,-C(=NNR84C(=O)R81)R80, -C(=NNR84C(=O)OR81)R80, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2,-NR82R83, -NR84NR82R83, -N=NR84 =NR80, =NOR80, -NR84OR86, -NR84C(=O)R80-NR84C(=O)C(=O)R80,NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R13,-NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NR14C(=S)R80, NR14C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83,-NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -NR84P(=O)R88R88, NR84P(=O)(NR82R83)(NR82R83), -NR84P(=O)(OR80)(OR80), -NR14P(=O)(SR80)(SR80), OR80, =O,-OCN, OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OC(=NR85)NR85)R83, -OS(=)R80, -OS(=O)2R80, -OS(=O)2OR80, OS(=O)2NR82R83, -OP(=O)R88R88,-OP(=O)(NR82R83)(NR82R83), -OP(=O)(OR80)(OR80), -OP(=O)(SR80)(SR80), -SCN, =S,-S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87, -S(=O)2NR82R83,-S(=O)NR82R83, -SP(=O)R88R88, SP(=O)(NR82R83)(NR82R83), -SP(=O)(OR80)(OR80), -SP(=O)(SR80)(SR80), -P(=O)R88R88, -P(=O)(NR82R83) (NR82R83), -P(=O)(OR80)(OR80), ó -P(=O)(SR80)(SR80); alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-
A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1
6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R99, C2-6alquinilo R99R99
opcionalmente sustituido por 1-9 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=O)C(=O)R90, -C(=NR95)R90,-C(=NR95)NR92R93, -C(=NOH)NR92R93, -C(=NOR96)R90, -C(=NNR92R93)R90, C(=NNR94C(=O)R91)R90, -C(=NNR94C(=O)OR91)R90, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2,-NR92R93, -NR94NR92R93, N=NR94, =NR90, =NOR90, -NR94OR96 -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, NR94C(=NR95)NR92R93,-NR94C(=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93, NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -NR94P(=O)R98R98,-NR94P(=O)(NR92R93)(NR92R93),-NR94P(=O)(OR90) (OR90), -NR94P(=O)(SR90)(SR90),-OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, OC(=NR95)NR92R93, -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90, -OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R91, -OP(=O)R98R98, OP(=O)(NR92R93)(NR92R93), -OP(=O)(OR90)(OR90), -OP(=O)(SR90)(SR90), -SCN, =S,-S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97, -S(=O)2NR92R93, -S(=O)NR92R93, -SP(=O)R98R98,-SP(=O)(NR92R93)(NR92R93), -SP(=O)(OR90)(OR90), SP(=O)(SR90)(SR90), -P(=O)R98R98, -P(=O)(NR92R93)(NR92R93), -P(=O)(OR90)(OR90), y -P(=O)(SR90)(SR90); y (c)
, Z22, Z23, Z24, Z25
dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ3SZ36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
, Z32, Z33, Z34, Z35
(i) cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
(ii) cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de
R139
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R130, C(=NR135)R130, -C(=NR135)NR132R133, -C(=NOH)NR132R133,-C(=NOR136)R130, -C(=NNR132R133)R130, C(=NNR134C(=O)R131)R130,-C(=NNR134C(=O)OR131)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133,-
NR134NR132R133, =NR130, -NR134OR136
, -N=NR134, =NOR130, -NR134C(=O)R130,-NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131,-NR134C(=O)NR132R133, -NR134C (=O)NR134C(=O)R130, -NR132R133
NR134C(=O)NR134C(=O)OR130,-NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=O)C(=O) ,
NR134C(=S)R130,-NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -NR134S(=O)2
NR132R133,-NR134P(=O)R138R138, -NR134P(=O)(NR132R133)(NR132R133), -NR134P(=O)(OR130)(OR130), -NR134P(=O)(SR130)(SR130), -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133,-OC(=O)OR130, OC(=NR135)NR132R133, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130,-OS(=O)2NR132R133, -OP(=O) R138R138, OP(=O)(NR132R133)(NR132R133),-OP(=O)(OR130)(OR130), -OP(=O)(SR130)(SR130), -SCN, =S, -S(=O)nR130, S(=O)2OR130,-SO3R137, -S(=O)2NR132R133, -S(=O)NR132R133, -SP(=O)R138R138, SP(=O)(NR132R133)(NR132R133), -SP(=O)(OR130)(OR130), -SP(=O)(SR130)(SR130),-P(=O)R138R138, -P(-O) (NR132R133)(NR132R133), -P(=O)(OR130)(OR130), y -P(=O)(SR130)(SR130). En otra manifestación, Z3 es H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C2-6alquinilo
R89R89
opcionalmente sustituido por 1-9 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 , C7-16arilalquilo R89R89
opcionalmente sustituido por 1-19 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 , C417cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40
R89
, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo, opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN,-C(=O)R80, -C(=O)OR80, C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=NR85)R80,-C(=NR85)NR82R83, -C(=NOH)NR82R83, -C(=NOR86)R80, C(=NNR82R83) R80,-C(=NNR84C(=O)R81)R80, -C(=NNR84C(=O)OR81)R80, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2,-NR82R83, NR84NR82R83, -N=NR84, =NR80, =NOR80, -NR84OR86, -NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, NR84C(=NR85)NR82R83,-NR14C(=O)C(=O)NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83,NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OCN,-OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, OC(=O)OR80, -OC(=NR85)NR82R83, -OS(=O)R80,-OS(=O)2R80, -OS(=O)2OR80, -OS(=O)2NR82R83, -SCN, =S, S(=O)nR80, -S(=O)2OR80,-SO3R87, -S(=O)2NR82R83, -S(=O)NR82R83, ó -P(=O)R88R88; alternativamente, X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A21, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -
CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1
6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R99, C2-6alquinilo R99R99
opcionalmente sustituido por 1-9 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=O)C(=O)R90, -C(=NR95)R90, -C(=NR95)NR92R93, -C(=NOH)NR92R93, -C(=NOR96)R90, -C(=NNR92R93)R90,C(=NNR94C(=O)R91)R90, -C(=NNR94C(=O)OR91)R90, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2,-NR92R93 -NR94NR92R93, N=NR94, =NR90, =NOR90, -NR94OR96, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O) NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, NR94C(=NR95)NR92R93, -NR94C(=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93,NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OCN,-OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, OC(=O)OR90, -OC(=NR95)NR92R93, -OS(=O)R90,-OS(=O)2R90, -OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S,
S(=O)nR90, -S(=O)2OR90,-SO3R97, -S(=O)2NR92R93, -S(=O)NR92R93, y -P(=O)R98R98; y (c) dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25
, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32 -,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -Odonde:
, Z32, Z33, Z34, Z35
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z36 and Z37 están ubicados en átomos adyacentes,
pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de
R139
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133,-C(=O)C(=O)R130, C(=NR135)R130, -C(=NR135)NR132R133, -C(=NOH)NR132R133,-C(=NOR136)R130, -C(=NNR132R133)R130, C(=NNR134C(=O)R131)R130,-C(=NNR134C(=O)OR131)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133,-NR134NR132R133, -N=NR134, =NR130, =NOR130, -NR134OR136, -NR134C (=O)R130,-NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131,-NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)NR134C(=O)OR130,-NR134C(=NR135)NR132R133,-NR134C(=O)C (=O)NR132R133, NR134C(=S)R130,-NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, NR134S(=O)2NR132R133,-NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, OC(=O)OR130, -OC(=NR135)NR132R133, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130,OS(=O)2NR132R133,
- -
- SCN, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2OR130, -SO3R137,-S(=O)2NR132R133, -S(=O)NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C417cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=NR85)R80,-C(=NR85)NR82R83, -C(=NOH)NR82R83, -C(=NOR86)R80, -C(=NNR82R83)R80,-
R80
C(=NNR84C(=O)R81)R80, -C(=NNR84C(=O)OR81) , -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2,-NR82R83, -NR84NR82R83, N=NR84, =NR80, =NOR80, -NR84OR86, -NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, NR84C(=NR85)NR82R83,-NR84C(=O)C(=O) NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83,NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -OR80, =O, -OCN, -OC(=O)R80,-OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, OC(=NR85)NR82R83, -OS(=O)R80, -OS(=O)2R80,-OS(=O)2OR80, -OS(=O)2NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, S(=O)2OR80, -SO3R87, -S(=O)2NR82R83, ó -S(=O)NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -
A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)--S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1
6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R99, C2-6alquinilo R99R99
opcionalmente sustituido por 1-9 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=O)C(=O)R90, -C(=NR95)R90, -C(=NR95)NR92R93, -C(=NOH)NR92R93, -C(=NOR96)R90, -C(=NNR92R93)R90,C(=NNR94C(=O)R91)R90, -C(=NNR94C(=O)OR91)R90, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2,-NR92R93 -NR94NR92R93, N=NR94, =NR90, =NOR90, -NR94OR96, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O) NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, NR94C(=NR95)NR92R93, -NR94C(=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93,NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90,-OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, OC(=NR95)NR92R93, -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90,-OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, , Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y
S(=O)2OR90, -SO3R97,-S(=O)2NR92R93, y -S(=O)NR92R93; y (c) dos cualquiera de Z21Z27 A31A33
pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde , A32, y son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32 -,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
, Z32, Z33, Z34, Z35
(i) cuando dos cualquiera de Z31, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
, Z22, Z23, Z24, Z25
(ii) cualquiera de cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R139, C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-11 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R130, C(=NR135)R130, -C(=NR135)NR132R133, -C(=NOH)NR132R133,-C(=NOR136)R130, -C(=NNR132R133)R130, C(=NNR134C(=O)R131)R130,-C(=NNR134C(=O)OR131)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133,-NR134NR132R133, -N=NR134, =NR130, =NOR130, -NR134OR136, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131,-NR134C(=O)NR132R133,-NR134C(=O)NR134C(=O)R130, NR134C(=O)NR134C(=O)OR130,-NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=O) C(=O)NR132R133, NR134C(=S)R130,-NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, NR134S(=O)2NR132R133,-OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, -OC(=O)OR130, OC(=NR135)NR132R133, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130,-OS(=O)2NR132R133, -SCN, =S, S(=O)nR130, -S(=O)2OR130, -SO3R137,-S(=O)2NR132R133, y -S(=O)NR132R133. En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C716arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89,
R89
C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 , integrado por 3-15 miembros de R89
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, C(=S)NR82R83, -NC,-NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)C(=O)R80,NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83,-NR84C(=O)C(=O) NR82R83, -NR84C(=S)R80, NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83,-NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -OR80, =O, -OCN, OC(=O)R80, OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OS(=O)R80, -OS(=O)2R80, -OS(=O)2OR80,OS(=O)2NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87, -S(=O)2NR82R83, ó-S(=O)NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son
escogidos independientemente de entre -CZ21Z22--CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2-, ó -O-; donde:
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden
formar juntos un vínculo entre los átomos, y , Z22, Z23, Z24, Z25
- (b)
- cualquiera de Z21, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C16alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=O)C(=O)R90, -C(=S)NR92R93, -NC,-NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)C(=O)R90,NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)C(=O) OR91, -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92 R93,-NR94C(=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93,-NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90,OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90, -OS(=O)2OR90,-OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97, -S(=O)2NR92R93, y -S(=O)NR92R93; y
, Z22, Z23, Z24, Z25
- (c)
- dos cualquiera de Z21, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32 -,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133 ,
- -
- NR132R133 -NR134NR132R133
C(=O)C(=O)R130 , -C(=S)NR132R133 , -NC, -NO2, , , -NR134C(=O)R130 ,
NR132R133
NR134C(=O)C(=O)R130 , -NR134C(=O)OR131,-NR134C(=O)C(=O)OR131 , -NR134C(=O) , NR134C(=O)NR134C(=O)R130,-NR134C(=O)NR134C(=O)OR130 , -NR134C(=NR135)NR132R133 , NR134C(=O)C(=O)NR132R133, -NR134C(=S)R130, -NR134C(=S)OR130,-NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2
R131 , -OR130
, -NR134S(=O)2NR132R133 , =O, -OCN,-OC(=O)R130 , -OC(=O)NR132R133 , -OC(=O)OR130 , -OS(=O)R130 , OS(=O)2R130,-OS(=O)2OR130 , -OS(=O)2NR132R133 , -SCN, =S, -S(=O)nR130 , -S(=O)2OR130 , -SO3R137 ,S(=O)2NR132R133 , y -S(=O)NR132R133. En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13
R89
, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89 , C311cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89 , integrado por 4-21
R89
miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 , 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89 , halógeno, -CN, -C(=O)R80 , -C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , -C(=S)NR82R83 , -NC, -NO2, -NR82R83,-NR84NR82R93 , -NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)OR81 , -NR84C(=O)NR82 R83,-NR84C(=O)NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80 , -NR84C(=NR85)NR82R83,-NR84C(=S)R80 , -NR84C(=S)NR82R83 , -NR84S(=O)2R81 , -NR14P(=O)R88R88 , -OR80 , =O,-OCN, OC(=O)R80 , -OC(=O)NR82R83 , -SCN, =S, -S(=O)nR80 , -S(=O)2OR80,-S(=O)2NR82R83 , ó -P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR95R93, -NC, -NO2, -NR92R93,-NR94NR92R93 , -NR94C(=O)R90 , -NR94C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90 , NR94C(=O)NR94C(=O)OR90 , -NR94C(=NR95)NR92R93,-NR94C(=S)R90 , -NR94C(=S)NR92R93 , -NR94S(=O)2R91 , NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O,-OCN, -OC(=O)NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2NR92R93, and -P(=O)R98R98; y
- (c)
- dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133 ,
- -
- NR132R133 -NR134NR132R133
C(=S)NR132R133 , -NC, -NO2, , , -NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)OR131 , NR134C(=O)NR132R133 , -NR134C(=O)NR134C(=O)R130 , -NR134C(=NR135)NR132R133 , -NR134C(=S)R130 , NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133 , -SCN, =S, -S(=O)nR130 , -S(=O)2NR132R133 , y -P(=O)R138R138 . En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR12R13, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83,-NR84NR82R83 , -NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)OR81 , -NR84C(=O)NR82R83,-NR84C(=O)NR14C(=O)R80 , -NR84C(=O)NR84C (=O)OR80 , -NR84C(=NR85)NR82R83,-NR84C(=S)R80 , -NR84C(=S)NR82R83 , -NR84S(=O)2R81 , -OR80 , =O, -OCN, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR12R13, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, o -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando L2, A2, G2, X2, L3, A3, G3 y X3 están ausentes, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22 -A23-, o cuando L3, A3, G3, X3, L4, A4, G4 y X4 están ausentes, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21 -A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22 -, -CZ23Z24CZ25Z26 -, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-1cicloalquilalquilo opcionalmente
sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 127 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93,-NR94NR92R93 , -NR94C(=O)R90 , -NR94C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90 , -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90 , -NR94C(=NR95)NR92R93,-NR94C(=S)R90 , -NR94C(=S)NR92R93 , -NR94S(=O)2R91 , -OR90 , =O, -OCN,-OC(=O)NR92R93 , -SCN, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y
- (c)
- dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133 ,
- -
- NR132R133 -NR134NR132R133
C(=S)NR132R133 , -N-, -NO2, , -NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)OR131 , NR134C(=O)NR132R133 , -NR134C(=O)NR134C(=O)R130,-NR134C(=NR135)NR132R133 , -NR134C(=S)R130 , NR134C(=S)NR132R133 , -NR134S(=O)2R131 , -OR130 , =O, -OCN, -OC(=O)R130 , -OC(=O)NR132R133 , -SCN, =S, S(=O)nR130, y-S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-
R89
15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 , integrado por 4-21 miembros de
R89
heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por
R89
1-27 , halógeno, -CN, -C(=O)R80,-C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , -C(=S)NR82R83 , -NR82R83 , -NR84C(=O)R80 ,NR84C(=O)OR81 ,-NR84C(=O)NR82R83 , -NR84C(=O)NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)NR84C(=O)OR80 , -NR84C(=S)R80 , NR84S(=O)2R81 , -OR80 , =O, -OC(=O)R80 , -OC(=O)NR82R83 =S, S(=O)nR80 , o -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, o Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90 , -C(=O)OR90 , -C(=O)NR92R93 , -C(=S)NR92R93 , -
NR92R93
, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93 , -NR94C(=O)NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)NR94C(=O) OR90 , -NR94C(=S)R90 , -NR94S(=O)2R91 , -OR90 , =O, -OC(=O)R90 , -OC(=O)NR92R93 , =S, -S(=O)nR90 , and S(=O)2NR92R93; y (c) dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133 ,-
NR132R133 NR132R133
C(=S)NR132R133 ,-, -NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)OR131,-NR134C(=O) , -NR134C(=O)NR134C(=O)R130 , -NR134C(=S)R130,-NR134S(=O)2R131 , -OR130 , =O, -OCN, -OC(=O)R130 , OC(=O)NR132R133 , =S,-S(=O)nR130 , y -S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 119 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 132 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89 , integrado por 5-15 miembros de
heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente
R89
sustituido por 1-27 , halógeno, -CN,-C(=O)R80 , -C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , -NR82R83 , -NR84C(=O)R80 , NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OC(=O)R80,-OC(=O)NR82R83 , =S, -S(=O)nR80, S(=O)2NR82R83, o -P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, o Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, o -NZ27-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93 , -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OC(=O)R90 , -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98R98, y (c) dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26
Z27 A31 A32 A33
- -
- A31-A32-A33
y pueden formar juntos un grupo de fórmulas -, donde , , y son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, o -NZ37-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133 , -NR132R133,-NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)OR131 , -NR134C(=O)NR132R133 , -NR134S (=O)2R131,-NR134P(=O)R138R138 , -
OR130
, =0, -OCN, -OC(=O)R131 , -OC(=O)NR132R133 , =S,-S(=O)nR130 , -S(=O)2NR132R133 , y -P(=O)R138R138 . En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C117cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89 , 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83 , -
NR82R83
, -NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)OR81 , -NR84C(=O)NR82R83 , -NR84S(=O)2R81 , -OF80 , =O, -OC(=O)R80 , OC(=O)NR82R83 , =S, -S(=O)nR80 , o -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, o Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, o -NZ27-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99 , halógeno, -CN, -C(=O)R90 , -C(=O)OR90 , -C(=O)NR92R93 , -NR92R93 , -NR94C(=O)R90 , NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90,-OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90 , y -S(=O)2NR92R93; y
- (c)
- dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, o -NZ37 -donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139, C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-7 R139, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133 , -NR132R133,-NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)OR131 , NR134C(=O)NR132R133 , -NR134S (=O)2R131,-OR130 , =O, -OCN,
OC(=O)R130 , -OC(=O)NR132R133 , =S, -S(=O)nR130 , y -S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80,-C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , -C(=S)NR82R83 , -
NR82R83
, -NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)OR81 , -NR84C(=O)NR82R83 , -NR84C(=O)NR84C(=O)R80 ,NR84C(=O)NR84C(=O)OR80 , -NR84C(=S)R80 , -NR84S (=O)2R81 , -OR80 , =O, -OC(=O)R80 , -OC(=O)NR82R83 , =S, S(=O)nR80, o -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, o Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas can -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar
juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90 , -C(=O)OR90 , -C(=O)NR92R93 , -C(=S)NR92R93 , -
NR92R93
, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93 , -NR94C(=O)NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)NR94C(=O) OR90 , -NR94C(=S)R90 , -NR94S(=O)2R91 , -OR90 , =O, -OC(=O)R90 , -OC(=O)NR92R93 , =S, -S(=O)nR90 , y S(=O)2NR92R93; y
(c) dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O), -S(=O)2-, o -O-donde: (i) cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y (ii) cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24 , Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R139 ,
R139 R139
C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-7 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 , C311cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R139 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NR132R133 , -
NR132R133
NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)OR131,-NR134C(=O) , -NR134C(=O)NR134C(=O)R130 , -NR134C(=S)R130 , NR134S(=O)2R131 , -OR130 , =O, -OCN, -OC(=O)R130 , -OC(=O)NR132R133 , =S, -S(=O)nR130 , y -S(=O)2NR132R133 . En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89 , integrado por 5-15
R89
miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 , halógeno, -CN, -C(=O)R80 , -C(=O)OR80 , C(=O)NR82R83 , -NR82R83 , -NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)OR81 , -NR84C(=O)NR82 R83,-NR84S(=O)2R81 , NR84P(=O)R88R88 , -OR80 , =O, -OC(=O)R80 , -OC(=O)NR82R83 , =S,-S(=O)nR80 , -S(=O)2NR82R83 , o -P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, o Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26 -, o -NZ27-; donde: (a) cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y (b) cualquiera de Z21 , Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R99, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99 , integrado por 5-15
R99
miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 , halógeno, -CN, -C(=O)R90 , -C(=O)OR90 , C(=O)NR92R93, -NR92R93,-NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91,-NR94P(=O)R98R98 , -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S -S(=O)nR90,-S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98R98 .
En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R89 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R89 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80 , C(=O)OR80, -C(=O)NR82 R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR14C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83,-NR84S(=O)2R81 , -OR80 , =O, -OC(=O)R80 , -OC(=O)NR82R83 , =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas –A21-A22-A23-, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo
A22
de fórmulas –A21-A22-A23-; donde A21 , , y A23 son escogidos independientemente de entre –CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26 -, ó –NZ27-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6-alquilo
R99 R99
opcionalmente sustituido por 1-13 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-28 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-15R99, halógeno, -CN, C(=O)R90 , -C(=O)OR90 , -C(=O)NR92R93 , -NR92R93,-NR94C(=O)R90 , -NR94C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93 , NR94S(=O)2R91 , -OR90 , =O, -OC(=O)R90 , -OC(=O)NR92R93 , =S, -S(=O)nR90 , y -S(=O)2NR92R13 . En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-
R89
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado
R39
por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R80 , C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , -C(=O)C(=O)R80 , -C(=S)NR82R83 , -NC, -NO2, -NR82R83 , -NR84NR82R83 -NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)C(=O)R80 , -NR84C(=O)OR81 , -NR84C(=O)C(=O)OR81 , -NR84C(=O)NR82R83 , -NR84C(=O)NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80 , -NR84(=NR85)NR82R83 , NR84C(=O)C(=O)NR82R83 , -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83,-NR84S(=O)2R81 , NR84S(=O)2NR82R83, -NR84P(=O) R88R88 , -OR80 , =O, -OCN, -OC(=O)R80 , -OC(=O)NR82R83 , -OC(=O)OR80 , -OS(=O)R80 , -OS(=O)2R80 , -OS(=O)2OR80 , OS(=O)2NR82R83 , -SCN, =S, -S(=O)nR80 , -S(=O)2OR80 , -SO3R87 , -S(=O)2NR82R83 , -S(=O)NR82R83 , ó P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas –A21-A22-A23-, ó Z3y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-7 R99 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=O)C(=O)R90, C(=S)NR92R93 , -NC, -NO2, -NR92R93 , -NR94NR92R93 , -NR94C(=O)R90 , -NR94C(=O)C(=O)R90 , -NR94C(=O)OR91 , NR94C(=O)C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93 , -NR94C(=O)NR94C(=O)R90 , -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90 , NR94C(=NR95)NR92R93 , -NR94C(=O)C(=O)NR92R93 , -NR94C(=S)R90 , -NR94C(=S)OR90 , -NR94C(=S)NR92R93 , NR94S(=O)2R91 , -NR94S(=O)2NR92R93 , -NR94P(=O)R98R98 , -OR90 , =O, -OCN, -OC(=O)R90 , -OC(=O)NR92R93 , OC(=O)OR90, -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90, -OS(=O) 2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2OR90 , -SO3R97, -S(=O)2NR92R93, -S(=O)NR92R93, y -P(=O)R98R98; y
- (c)
- dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas –A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de
R139
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R130 , -C(=O)OR130 , C(=O)NR132R133 , -C(=O)C(=O)R130 , -C(=S)NR132R133 , -NC, -NO2, -NR132R133 , -NR134NR132R133 , -NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)C(=O)R130,-NR134C(=O)OR131 , -NR134C(=O)C(=O)OR131 , -NR134C(=O)NR132R133,-
NR134C
(=O)NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)NR134C(=O)OR130 , -NR134C(=NR135)NR132R133 , NR134C(=O)C(=O)NR132R133 , -NR134C(=S)R130 NR134C(=S)OR130 , -NR134C(=S)NR132R133 , -NR134S(=O)2R131 , NR134S(=O)2NR132R133 , -NR134P(=O)R138R138 , -OR130 , =O, -OCN, -OC(=O)R130 , -OC(=O)NR132R133 , OC(=O)OR130 , -OS(=O)R130 , -OS(=O)2R130 , -OS(=O)2OR130 , -OS(=O)2NR132R133 , SCN, =S, -S(=O)nR130 , S(=O)2OR130 , -SO3R137 , -S(=O)2NR132R133 , -S(=O)NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado
R89
por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80 , -C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , C(=O)C(=O)R80 , -C(=S)NR82R83 , -NC, -NO2, -NR82R83 , -NR84NR82R83 , -NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)C(=O)R80 , NR84C(=O)OR81 , -NR84C(=O)C(=O)OR81 , -NR84C(=O)NR82R83 , -NR84C(=O) NR84C(=O)R80 , NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NR84C(=S)R80,
NR84C(=S)OR80 , -NR84C(=S)NR82R83 , -NR84S(=O)2R81 , -NR84S(=O)2NR82R83 , -OR80 , =O, -OCN, -OC(=O)R80 , OC(=O)NR82R83 , -OC(=O)OR80 , -OS(=O)R80 , -OS(=O)2R80 , -OS(=O)2OR80 , -OS(=O)2NR82R83 , -SCN, =S, S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87, -S(=O)2NR82R83, ó -S(=O)NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de
A21-A22-A23-; A21 A22 A23
fórmulas -donde , y son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26 -, -C(=O)--NZ21-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99 , C7-16arilatquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90 , -C(=O)OR90 , -C(=O)NR94R93 , -C(-O)C(-O)R90 , C(=S)NR92R93 , -NC, -NO2, -NR92R93 , -NR94NR92R93 , -NR94C(=O)R90 , -NR94C(=O)C(=O)R90 , -NR94C(=O)OR91 , NR94C(=O)C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93 , -NR94C(=O)NR94C(=O)R90 , -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90 , NR94C(=NR95)NR92R93 , -NR94C(=O)C(=O)NR92R93 , -NR94C(=S)R90 , -NR94C(=S)OR90 , -NR94C(=S)NR92R93 , NR94S(=O)2R91 , -NR94S(=O)2NR92R93 , -OR90 , =O, -OCN, -OC(=O)R90 , -OC(=O)NR92R93 , -OC(=O)OR90 , OS(=O)R90 , -OS(=O)2R90 , -OS(=O)2OR90 , -OS(=O)2NR92R93 , -SCN, =S, -S(=O)nR90 , -S(=O)2OR90 , -SO3R97 , S(=O)2NR92R93, y -S(=O)NR92R93; y
- (c)
- dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas – A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre –CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 and Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de
R139
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R130 , -C(=O)OR130 , C(=O)NR132R133 , -C(=O)C(=O)R130 , -C(=S)NR132R133 , -NC, -NO2, -NR132R133 , -NR134NR132R133 , -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -
NR134C
(=O)NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)NR134C(=O)OR130 , -NR134C(=NR135)NR132R133 , NR134C(=O)C(=O)NR132R133 , -NR134C(=S)R130, -NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -
OR130
NR134S(=O)2NR132R133 , -, =O, -OCN, -OC(=O)R130 , -OC(=O)NR132R133 , -OC(=O)OR130 , -OS(=O)R130,OS(=O)2R130 , -OS(=O)2OR130 , -OS(=O)2NR132R133 , -SCN, =S, -S(=O)nR130,-S(=O)2OR130 , -SO3R137 , S(=O)2NR132R133, y -S(=O)NR132R133. En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6
R89
, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C311cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-14cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , integrado por 4-21
R89
miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , halógeno, -CN, -C(=O)R80 , -C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , -C(=S)NR82R83 , -NC, -NO2, -NR82R83 , -NR84NR82R83 , -NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)OR81 , -NR84C(=O)NRR82R83 , -NR84C(=O)NR84C(=O)R80 , NR84C(=O)NR84C(=O)OR80 , -NR84C(=NR85)NR82R83 , -NR84C(=S)R80 , -NR84C(=S)NR82R83 , -NR84S(=O)2R81 , -OR80 , =O, -OCN, -OC(=O)R80 , -OC(=O)NRR82R83 , -SCN, =S, -S(=O)nR80 , -S(=O)20R80 , ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, ó Z3 y
Z4 A21-A22-A23-; A21 A22 A23
pueden formar juntos un grupo de fórmulas -donde , y son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroalilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90 , -C(=O)OR90 , -C(=O)NR92R93 , -C(=S)NR92R93 , -NC, -NO2, -NR92R93,-NR94NR92R93 , -NR94C (=O)R90 , -NR94C (=O)OR91 , -NR94C (=O)NR92R93,-NR94C (=O)NR94C(=O)R90 , NR94C(=O) NR94C (=O)OR90 , -NR94C (=NR93)NR92R93 , -NR94C (=S)R90 , -NR94C (=S)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O -OCN, -OC(=O)NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y
- (c)
- dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas a -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-,
S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de
R139
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R130 , -C(=O)OR130 , C(=O)NR132R133 , -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133 , -NR134NR132R133 , -NR134C(=O)R130 , NR134C(=O)OR131 , -NR131C(=O)NR132R133 , NR134C(=O)NR134C(=O)R130 , -NR134C(=NR135)NR132R133 , -NR134C(=S)R130, NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130,-OC(=O)NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , integrado por 4-21
R89
miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , halógeno, -CN, -C(=O)R80 , -C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , -C(=S)NR82R83 , -NR82R83 , -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)NR84C (=O)OR80 , -NR84C(=S)R80, -NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80 , -S(=O)2NR82R83, ó -P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A21-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27 -, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -0-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90 , -C(=O)OR90 , -C(=O)NR92R93 , -C(=S)NR92R93 , -NR92R93 , -NR94C(=O)R90 , NR94C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93 , -NR94C(=O)NR94C(=O)R90 , NR94C(=O)NR94C(=O)OR90 , -NR94C(=S)R90 , -NR94S(=O)2R91 , -NR94P(=O)R98R98 , -OR90 , =O, -OC(=O)R90 , OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2NR92 R93, y -P(=O)R98R98; y
- (c)
- dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32 -,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139 , C7-16arylatkyl opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquiloaticyl opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de
R139
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R130 , -C(=O)OR130 , C(=O)NR132R133 , -C(=S)NR132R133 , -NR132R133,-NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)OR131 , -NR134C(=O)NR132R133 , NR134C(=O) NR134C(=O)R130 , -NR134C(=S)R130 , -NR134S(=O)2R131,-NR134P(=O)R138R138 , -OR130 , =O, -OCN, OC(=O)R130 , -OC(=O)NR132R133 , =S, -S(=O)nR130 , -S(=O)2NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89 , C716arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , C4-
R89
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 , integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , halógeno, -CN, -C(=O)R80 , C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80 , -NR84C(=S)R80 , -NR84S(=O)2R81 , -OR80 , =O, OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
(a) cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar
juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90 , -C(=O)OR90 , -C(=O)NR92R93 , -C(=S)NR92R93 , -NR92R93 , -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93 , -NR94C(=O)NR94C(=O)R90,NR94C(=O)NR94C(=O) OR90 , -NR94C(=S)R90 , -NR94S(=O)2R91 , -OR90 , =O, -OC(=O)R90 , -OC(=O)NR92R93 , =S, S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93 ; y
- (c)
- dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37--S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, halógeno, -CN,-C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133 , -C(=S)NR132R133 , -NR132R133,-NR134C(=O)R130 , -NR134C(=O)OR131 , -NR134C(=O)NR132R133 , -NR134C(=O)NR134C(=O)R130 , -NR134C(=S)R130 , -NR134S(=O)2R131 , -OR130 , =O, -OCN,-OC(=O)R130 , OC(=O)NR132R133 , =S, -S(=O)nR130 , y -S(=O)2NR132R133 , En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo
R89
opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN, -C(=O)R80 , -C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , -NR82R83,-NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)OR81 , -NR84C(=O)NR82R83 , -NR84S(=O)2R81 , -OR80 , =O,-OC(=O)R80 , OC(=O)NR82R83 , =S, -S(=O)nR80, ó -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23 -, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26 -, ó -NZ27-; donde:,
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , C6-11aryl opcionalmente sustituido por 1-7 R99 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo
R99
opcionalmente sustituido por 1-6 , halógeno, -CN,-C(=O)R90 , -C(=O)OR90 , -C(=O)NR92R93 , -NR92R93 , -NR94C(=O)R90 , -NR94C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93 , -NR94S(=O)2R91 , -OR90 , =O, -OC(=O)R90 , OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y
- (c)
- dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos independientemente de entre -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, ó -NZ37-donde:
- (i)
- cuando dos cualquiera de Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R139 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R139, halógeno, -CN,-C(=O) R130, -C(=O)O R130, -C(=O)NR132R133, -NR132R133, NR134C(=O)R130,-NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133 , NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN,-OC(=O)R130 , -OC(=O)NR132R133 , =S, -S(=O)nR130 , y -S(=O)2NR132R133 . En otra manifestación, Z3 es H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R89 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80 , -C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , -C(=S)NR82R83,-NR82R83 , -NR84C(=O)R80 , -NR84C (=O)OR81 , -NR84C(=O)NR82R83 , -NR84C (=O) NR84C (=O)R80 , NR84C (=O)
R88
NR84C (=O)OR80 , -NR84C (=S)R80 , NR84S(=O)2R81 , -NR84P(=O)R88 , -OR80 , =O, -OC(=O)R80, OC(=O)NR82R83, =S,-S(=O)nR80, -S(=O)2NR82R83, ó -P(=O)R88R88; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmulas – A21-A22-A23-, ó Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A21-A22-A23-; donde A21-A22-A23son escogidos independientemente de entre -CZ21Z22 -, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O), -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
- (a)
- cuando dos cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 están ubicados en átomos adyacentes, pueden formar juntos un vínculo entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-7 R99 , C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 3-15 miembros de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99 , integrado por 4-21 miembros de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 5-15 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, integrado por 6-21 miembros de heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O) R90 , -C(=O)OR90 , -C(=O)NR92R93 , -C(=S)NR92R93 , -NR92R93 , -NR94C(=O)R90 , -NR94C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93 , -NR94C(=O)NR94C(=O)R90,-
R90
NR94C(=O)NR94C(=O)OR90 , -NR94C(=S) , -NR94S(=O)2R91 , -NR94P(=O)R98R98,-OR90 , =O, -OC(=O)R90 , OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90 .
- (a)
- cuando dos de o dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
- (b)
- cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99, areno alquiloC7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalcano C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalcano 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R9, miembro hetero-cicloalcano 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro hetero areno 5-15 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, miembro hetero-arenoalquilo 6-21 opcionalmnete sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90,
NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=S) R90, -NR94S(=O)2R91, -NR94P(=O)R98R98,-OR90, =O, OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98R98; y
- (c)
- dos de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 juntos pueden formar un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 se escogen de forma independiente de -CZ31Z32-,-CZ-33Z34CZ35Z36 -, -C(=O)-, NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
- (i)
- cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
- (ii)
- cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de manera independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R139
, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4
21 opcionalmente sustituido por 1-6 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, halógeno, -CN,-C(=O)R130, C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NR132R133,-NR134C(=O)R130, NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130, -NR134S(=O)2R131,-NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O,-OCN, -OC(=O)R130, OC(=O)NR132R133, =S,-S(=O)nR130, -S(=O)2NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra función, Z3 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, ciloalquilo-alquilo C4-
R89
por 1-6 , miembro R89
17 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido
heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 . miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno, CN,-C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83-, -C(=S)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)OR81,NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=S)R80, -NR84S (=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, o -S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 and Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-, o Z3 y Z4 pueden formar juntas un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas independientemente de -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-; donde: cuando dos de los Z21,
Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99, areno alquiloC7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalcano C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalcano 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R9, miembro hetero-cicloalcano 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro hetero areno 5-15 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, miembro hetero-arenoalquilo 6-21
opcionalmnete sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91,-NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90,NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=S)R90, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93,
=S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z25 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidas independientemente de -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de
cualquier Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
(ii) cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z23, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R139, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R139, areno alquiloC7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalcano C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, C4-17 cicloalquiloalquilo sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21sustituido op-opcionalmente por 1-6 R139 , miembro heteroareno 5
15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139,miembro heteroarenoalquilo sustituido opcionalmente por 1-6 R139, halógeno, , -CN,-C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, C(=S)NR132R133, -NR132R133,-NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131 -, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130, -N R134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN,-OC(=O)R130, OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, y -S(=O)2NR13ZR133. En otra función, Z3 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por1-6 R89, arenoC6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arerno alquilo C7-16 sustituido
por 1-6 R89, cicloalcano C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heteroalquilo 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno, CN,-C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, or S(=O)2NR82R83; alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-, o Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos independientemente de -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, o -NZ27-; donde: (a) cuando dos de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace
entre los átomos, y (b) cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H,
alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99,
cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 es sustituido opcionalmente
por 1-6 R99, miembro heteroareno 5-15 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90,-OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93. En otra
función, Z3 es H, alquiloC1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, o halógeno; alternativamente, cuando X2, está
ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidas
independientemente de -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, donde cuando dos de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25,
Z26 y Z27 están situados en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y donde
cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos independientemente de H y -OR90. En otra
función, Z3 es H, alquiloC1-6 sustituido opcionalmente por 1-3 R89, o halógeno; alternativamente, cuando X2, está
ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 son escogidos
independientemente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, donde cuando dos de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25,
Z26 y Z27están situados en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y donde
cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos independientemente de H y -OR90. En otra
función, Z3 es H, alquiloC1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, o halógeno; alternativamente, cuando X2, está
ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fenilo sustituido opcionalmente por -OR90. En otra función, Z3
es H, alquiloC1-6 o halógeno; alternativamente, cuando X2, está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de
fenilo sustituido opcionalmente por -OH o -alquilo OC1-6. En otra función, Z3 es H, alquiloC1-6 , o halógeno,
alternativamente, cuando X2 está ausente, Z2 y Z3 pueden formar juntos un grupo de fenilo sustituido opcionalmente
por -alquilo OC1-6. En otra función, Z3 es H, metilo, o bromo; alternativamente, cuando X2, está ausente, Z2 y Z3
pueden formar juntos un grupo de fenilo sustituido opcionalmente por -OH3. En otra función, Z3 es H.
[0065] En cada función del presente invento que es descrito en los párrafos anteriores o siguientes a este párrafo, la
definición de Z4 puede escogerse de cualquiera de las funciones que se describen en este párrafo. En una función,
Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, alquenoC2-6, sustituido opcionalmente por 1-11R89, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R89, areno C6-11sustituido opcionalmente por 1-11R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R89, cicloalquiloalquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R89 , miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 opcionalmente sustituido por 1-40 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R89, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=NR85)R80),C(=NR85)NR82R83, -C(=NOH)NR82R83, -C(=NOR86)R80, -C(=NNR82R83)R80, C(=NNR84C(=O)R81)R80, -C(=NNR84C(=O)OR81)R80, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2,-NR82R83,-NR84NR82R83, N=NR84, =NR80, =NOR80, -NR84R86, -NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83,-NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, NR84P(=O)R88R88,-NR84P(=O)(NR82R83)(NR82R83), -NR84P(=O)(OR80)(OR80), -NR84P(=O) (SR80)(SR80),-OR80, =O, -OCN, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OC(=NR85)NR82R83, -OS(=O)R80, OS(=O)2R80, -OS(=O)2OR80, -OS(=O)2NR82R83, -OP(=O)R88R88,-OP(=O)(NR82R83)(NR82R83), OP(=O)(OR80) (OR80), -OP(=O)(SR80)(SR80), -SCN, =S,-S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87,
S(=O)2NR82R83, -S(=O)NR82R83, -SP(=O)R88R88,-SP(=O)(NR82R83)(NR82R83), -SP(=O)(OR80)(OR80), SP(=O)(SR80)(SR80), -P(=O)R88R88, -P(=O) (NR82R83)(NR82R83), -P(=O)(OR80)(OR80), o P(=O)(SR80)(SR80); alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27 -, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde: cuando dos de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos
adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de manera independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11 R99, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R99, areno C6-11
sustituido opcionalmente por 1-11 R99, arenoalquiloC7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 132 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R99,, miembro heteroarerno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15R99, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=O)C(=O)R90, -C(=NR95)R90, -C(=NR95)NR92R93, C(=NOH)NR92R93, -C(=NOR96)R90, -C(=NNR92R93)R90,-C(=NNR94C(=O)R91)R90, C(=NNR94C(=O)OR91)R90, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2,-NR92R93, -NR94NR92R93, -N=NR94, =NR90, =NOR90,
- -
- NR94OR96, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)C(=O)OR91, NR94C(=O) NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, NR94C(=NR95)NR92R93,-NR94C(=O)C(=O) NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, NR94C(=S)NR92R93,-NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -NR94P(=O)R98R98,NR94P(=O)(NR92R93)(NR92R93),-NR94P(=O)(OR90)(OR90), -NR94P(=O)(SR90)(SR90),-OR90, =O, -OCN, OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, -OC(=NR95)NR92R93, -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90, OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -OP(=O)R98R98,-OP(=O)(NR92R93)(NR92R93), OP(=O)(OR90)(OR90), -OP(=O)(SR90)(SR90), -SCN, =S,-S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97, S(=O)2NR92R93, -S(=O)NR92R93, -SP(=O)R98R98,-SP(=O)(NR92R93)(NR92R93), -SP(=O)(OR90)(OR90),
- -
- SP(=O)(SR90)(SR90), -P(=O)R98R98, -P(=O)(NR92R93)(NR92R93), -P(=O)(OR90)(OR90), y P(=O)(SR90)(SR90); y dos de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidas de manera independiente de -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de cualquier Z31, Z32, Z33,
Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de forma independiente de H, alquiloC1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R139, alquenoC2-6, sustituido opcionalmente por 1-11R139, alqueno C26 sustituido opcionalmente por 1-9 R139, areno C6-11sustituido opcionalmente por 1-11R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19R139, arenoalquilo C7-16sustituido opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquiloalquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R139 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R139,miembro hete-roarenoalquilo sustituido opcionalmente por 1-27 R139, halógeno, -CN,-C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R130, C(=NR135)R130, -C(=NR135)NR132R133, -C(=NOH)NR132R133,-C(=NOR136)R130, -C(=NNR132R133)R130, -C(=NNR134C(=O)R131)R130,-C(=NNR134C(=O)OR131)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133,-NR134NR132R133, -N=NR134, =NR130, =NOR130, -NR134OR136, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131,-NR134C(=O)NR132R133, -NR134C (=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)NR134C(=O)OR130,-NR134C(=NR135)NR132R133,-NR134C(=O)C(=O) NR132R133, -NR134C(=S)R130,-NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, NR134S(=O)2R131, -NR134S (=O)2NR132R133,-NR134P(=O)R138R138, NR134P(=O)(NR132R133)(NR132R133), -NR134P(=O)(OR130)(OR130), -NR134P(=O)(SR130)(SR130),-OR130,
=O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133,-OC(=O)OR130, -OC(=NR135)NR132R133, OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130,-OS(=O)2NR132R133, -OP(=O)R138 R138, OP(=O)(NR132R133)(NR132R133),-OP(=O)(OR130)(OR130),-OP(=O)(SR130)(SR130), -SCN,=S, -S(=O)nR130,
- -
- S(=O)2OR130,-SO3R137, -S(=O)2NR132R133,-S(=O)NR132R133,-SP(=O)R138R138, SP(=O)(NR132R133)(NR132R133),-SP(=O)(OR130)(OR130), -SP(=O)(SR130)(SR130),-P(=O)R138R138, P(=O)(NR132R133)(NR132R133), -P(=O)(OR130)(OR130), y -P(=O)(SR130)(SR130), En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por1-13 R89, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11 R89, alquino
sustituido opcionalmente por 1-9 R89, arenoC6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R89, arenoalquilo C7C2-6
sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquilo-alquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R89,
cicloalquilo-alquilo sustituido opcionalmente por 1-32 R89, miembro heterocicloalquilo-alquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R89, miembro heterocicloalqui-lo-alquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R89, halógeno, -CN,-C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, C(=NR85)R80,-C(=NR85)NR82R83, -C(-NOH)NR82R83, -C(-NOR86)R80, -C(=NNR82R83)R80,C(=NNR84C(=O)R81)R80, -C(=NNR84C(=O)OR81)R80, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2,-NR82 R83, -NR84NR82R83, -N=NR84, =NR80, =NOR80, -NR84OR86, -NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)C(=O)R80, NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C (=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83,-NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NRR4C(=S)R80, -NR84C(=S) OR80, -NR84C(=S)NR82R83,-NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OCN,-OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OC(=NR85)NR82R83, -OS(=O)R80,-OS(=O)2R80, OS(=O)2OR80, -OS(=O)2NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80,-SO3R87, -S(=O)2NR82R83,
S(=O)NR82R83, o -P(=O)R88R88; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 se escogen de forma independiente de -CZ21Z22-,-CZ-23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde: cuando dos de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-13 R99, alqueno C2-6 es sustituido opcionalmente por 1-11 R99, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R99,areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R99, arenoalquino C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 132 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R99, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R99, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=O)C(=O)R90, -C(=NR95)R90, -C(=NR95)NR92R93, -C(=NOH)NR92R93, -C(=NOR96)R90, -C(=NNR92R93)R90,-C(=NNR94C(=O)R91)R90, -C(=NNR94C(=O)OR91)R90, C(=S)NR92R93, -NC, -NO2,-NR92R93, -NR94NR92R93 -N=NR94, =NR90, =NOR90, -NR94OR96, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93,-NR94C(=O)C (=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93,-NR94S(=O)2R91, NR94S(=O)2NR92R93, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OCN,-OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, OC(=NR95)NR92R93, -OS(=O)R90,-OS(=O)2R90, -OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, S(=O)nR90, -S(=O)2OR90,-SO3R97, -S(=O)2NR92R93, -S(=O)NR92R93, and -P(=O)R98R98; and dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31,A32 ,y A33 son escogidos de forma independiente de -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos
adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25
, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de manera independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R139, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R139, arenoC6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R139, cicloalquilo-alquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquilo-alquiloC4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, C(=O)C(=O)R130, -C(=NR135)R130,-C(=NR135)NR132R133, -C(=NOH)NR132R133,-C(=NOR136)R130, C(=NNR132R133)R130, -C(=NNR134C(=O)R131)R130,-C(=NNR134C(=O)OR131)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133,-NR134NR132R133, -N=NR134, =NR130, =NOR130, -NR134OR136, -NR134C(=O)R130,-NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131,NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130,-NR134C(=O)NR134C(=O)OR130,NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=O)C(=O) 35 NR132R133, -NR134C(=S)R130,NR134C(=S)OR130,-NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -NR134S (=O)2NR132R133,NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(-O)NR132R133,-OC(=O)OR130, OC(=NR135)NR132R133, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130,-OS(=O)2NR132R133, -SCN, =S, S(=O)nR130, -S(=O)2OR130, -SO3R137,-S(=O)2NR132R133, -S(-O)NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra función Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 111 R89, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R89, arenoC6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquilo-alquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R89, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R89, miembro hetero-cicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=NR85)R80,-C(=NR85)NR82R83, -C(=NOH)NR82R83, -C(=NOR86)R80, -C(=NNR82R83)R80,C(=NNR84C(=O)R81)R80, -C(=NNR84C(=O)OR81)R80, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2,-NR82R83, -NR84NR82R83, -N=NR84, =NR80, =NOR80, -NR84OR86, -NR84C(=O) R80,-NR84C(=O)C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O) NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83,-NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NR84C (=S)R80, -NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83,-NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -OR80, =O, -OCN, -OC(=O)R80,-OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OC(=NR35)NR82R83, -OS(=O)R80,OS(=O)2R80, -OS(=O)2OR80, -OS(=O)2NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87,S(=O)2NR82R83 or -S(=O)NR82R83; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos de forma independiente de -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26
y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23,
Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 111 R99, alquino C2-6 es sustituido opcionalmente por 1-9 R99, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalment e por 1-21 R99, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sus
tituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R99,miembro heteroareno 5-15 opcionalmente sustituido por 1-15 R99, miembro hetero-arenoalquilo 6-21 opcionalmnete sustituido por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, C(=O)C(=O)R90, -C(=NR95)R90, -C(=NR95)NR92R93, -C(=NOH)NR92R93, -C(=NOR96)R90, C(=NNR92R93)R90,-C(=NNR94C(=O)R91)R90, -C(=NNR94C(=O)OR91)R90, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2,-NR92R93, -NR94NR92R93 -N=NR94,=NR90,=NOR90, -NR94OR96, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O) NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93,-NR94C(=O)C(=O) NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93,-NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90,-OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, -OC(=NR95)NR92R93, -OS(=O)R90, OS(=O)2R90, -OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97,S(=O)2NR92R93, y -S(=O)NR92R93; y dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 juntos pueden
formar un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 se escogen de forma independiente de -CZ31Z32-,-CZ-33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
(i) cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden
formar un enlace entre los átomos, y ( (ii)cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-13 R139, alqueno C2-6 es sustituido opcionalmente por 1-11 R139, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R139,areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R139, arenoalquino C716 sustituido opcionalmente por 1-19 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquiloalquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R139, miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R139, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4-21opcionalmente sustituido por 1-40 R139, miembro heteroareno 5
15 sustituido opcionalmente por 1-15 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R130, -C(=NR135)R130, -C(=NR135)NR132R133, -C(=NOH)NR132R133,-C(=NOR136)R130, -C(=NNR132R133)R130, C(=NNR134C(=O)R131)R130,-C(=NNR134C(=O)OR131)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133,-NR134NR132R133, -N=NR134, =NR130, =NOR130, -NR134OR136, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131,-NR134C(=O)NR132R133, -NR134C (=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)NR134C(=O)OR130,-NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=O)C(=O) NR132R133, -NR134C(=S)R130,-NR134C(=S)OR130,-NR134C(=S)NR132R133, NR134S(=O)2R131, -NR134S(=O)2 NR132R133,-OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R131, OC(=O)NR132R133, -OC(=O)OR130,-OC(=NR135)NR132R133, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130,OS(=O)2NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2OR130, -SO3R137,-S(=O)2NR132R133, y S(=O)NR132R133. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, areno C6-11
sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R89, ciloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R89 ,
miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28R89, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21 sus-tituido R89R89
opcionalmente por 1-40 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=S)NR82R83, -NC,-NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, -NR84C(=O)R80, NR84C(=O)C (=O)R80,-NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83,-NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83,NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C (=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83,-NR84S(=O)2R81, NR84S(=O)2NR82R83, -OR80, =O, -OCN, -OC(=O) R80,-OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OS(=O)R80, OS(=O)2R80, -OS(=O)20R80,-OS(=O)2NR82R83, -SCN, =S,-S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87, S(=O)2NR82R83, o-S(=O)NR82R83; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-,-S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y
Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23
, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de forma independiente de H, alquiloC1-6 sustituido opcionalmente R99R99
por 1-13 , arenoC6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 , arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R99, cicloalquilo-alquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, cicloalquilo-alquiloC417 sustituido opcionalmente por 1-32 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R99 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R99,miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R-90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=O)C(=O)R90, -C(=S)NR92R93, -NC,-NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)C(=O)R90,-NR94C(=O)OR91,-NR94C(=O)C(=O) OR91, NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93, NR94C(=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, NR94S(=O)2NR92R93, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, -OS(=O)R90, OS(=O)2R90, -OS(=O)2OR90, -OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97, S(=O)2NR92R93, y -S(=O)NR92R93; y dos de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidas de manera independiente de -CZ31Z32,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de cualesquiera Z31, Z32,
Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de forma independiente de H, opcionalmente por 1-13 R139, arenoC6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R139,
alquiloC1-6 sustituido
arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 opcionalmente sustituido por 1-40 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, C(=O)C(=O)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131, -NR134C(=O) NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)NR134C(=O)OR130, -NR134C(=NR135)NR132R133, NR134C(=O)C(=O)NR132R133, -NR134C(=S)R130, -NR134C(=S)OR130, NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2 R131, -NR134S(=O)2NR132R133, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, OC(=O)OR130, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130, -OS(=O)2NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, S(=O)2OR130,-SO3R137, -S(=O)2NR132R133, y -S(=O)NR132R133. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6
sustituido opcionalmente por 1-13 R89,areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R89, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28
R89, miembro heterocicloalquilo-alquilo sus-tituido opcionalmente por 1-40 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83,-NR84NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O) NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=S) R80, -NR84C(=S)NR82R83, NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OCN, -OC(=O)R80, -OC(=O) NR82R83, -SCN, =S, S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -S(=O)2NR82R83, or -P(=O)R88R88; alternativamente, Z3 y Z4 juntos pueden formar un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido de forma independiente de H, alquilo
es sustituido opcionalmente por 1-13 R99, areno es sustituido opcionalmente por 1-7 R99,
C1-6 C6-11
arenoalquiloC7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, miembro cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R99,miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40
R99, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R99, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93, -NR94C(=S)R90, NR94C(=S)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98 R98; y (c) dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27
juntos pueden formar un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 se escogen de forma independiente de -CZ31Z32-,-CZ-33Z34CZ35Z36-,-C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde: (i) cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y (ii) cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de manera independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R139, cicloalquilo C3
17 sustituido opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R139 , miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R139, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4-21 opcionalmente sustituido por 1-40 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133, NR134C(=O)R130,-NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=S)R130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, S(=O)2NR132R133, and -P(=O)R138R138. En otra función Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89 , cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R89, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 132 R89, cicloalquilo-alquilo C-15-17 sustituido opcionalmente por 1-28 R89, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R89, halógeno,-CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, NC, -NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, 15-NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83,-NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O) OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OCN, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, or -S(=O)2NR82R83; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de manera independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-3 R99, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, cicloalquilo-alquilo
C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R99, miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4-21sustituido opcionalmente por 1-40 R99, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R99 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R99,
halógeno,-CN, -C(=O)R90 -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93,-NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)NR92R93, NR94S(=O)2R91,-OR90, =O, -OCN -OC(=O)NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmulas -A31-A32-A33-, donde A31, A32 ,y A33 son escogidos de forma independiente de -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(-O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos
adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25
, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de manera independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R139, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por
1-19 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R139, miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R139, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmentepor 1-40 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, NR134C(=O)NR134C(=O)R130,-NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=S)R130, NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R89, ciloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por
por 1-32 R89 , miembro heterocicloalquilo-alquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R89 . miembro
R89
heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80,NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=S)R80, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, or S(=O)2NR82R83; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-,CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos
adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de manera independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-3 R99, areno sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R99,
C6-11
cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R99, miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro hetero cicloalquiloalquilo 4-21sustituido opcionalmente por 1-40 R99, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R99 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R99, halógeno,-CN, -C(=O)R90, C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NR92R93,-NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O), OR90, -NR94C(=S)R90, NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y-S(=O)2NR92R93 ; y dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32 ,y A33 son escogidos de forma independiente de -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en
átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24
, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de manera independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 113 R139, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por
1-19 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R139, miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R139, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmentepor 1-40 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NR132R133, -NR134C(=O)R130, NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O) NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130 , NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, y
S(=O)2NR132R133. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, arenoC6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquiloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R89, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R89, miembro heterocicloalquilo-alquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R89, miembro heterociloalquiloalquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -NR82R81, -NR82C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, S(=O)2NR82R83, o -P(=O)R88R88; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, o -
NZ27-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de forma independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R99, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R99, cicloalquilo-alquilo
C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, cicloalquilo-alquiloC4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R99, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R99 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R99, halógeno,-CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2NR92R93, y P(=O)R98R98; y (c) dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31,A32, y A33 son escogidas de forma independiente de -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, o -NZ37-; donde: (i) cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y (ii) cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-13 R139, areno C6-10 es sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R139,cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28R139, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21 sus-tituido opcionalmente por 1-40 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -NR132R133, -NR134C(=O)R130, NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134S (=O)2R131, -NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130,-S(=O)2NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R89 , cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R89 , miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28R89, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R89, mmiembro heteroarenoalquilo 621sustituido opcionalmente por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80,-OC (=O)NR82R83, -S, S(-O)nR80, S(-O)2NR82R83; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidos de forma independiente de -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, o -NZ27-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23, Z24
, Z23, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de forma independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R99, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, cicloalquilo-alquiloC4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R99, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R99 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, OC(=O)R90, -OC(=O) NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y (c)dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidas de forma independiente de-CZ33Z34CZ35Z36 -, or -NZ37 -; donde:
(i) cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y (ii) cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-13 R139, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R139,cicloalquilo C311 sustituido opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmentepor 1-40 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, C(=O)OR130,-C(=O)NR132R133, -NR132R133 NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, NR134C(=O)NR132R133,-NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133 =S, S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89,areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R89, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R89, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R89, miembro heteroarerno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15R89, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C (=O)NR14C(=O)OR80, -NR84C(=S)R80, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, o -S(=O)2NR8R83; alternativamente, cuando L3, A3, G3, X3, L4, A4, G4 y X4 están ausentes, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A2-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZZ1Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2-, ó -O-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos
adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 R99
pueden ser escogidos de forma independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 , areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, cicloalquilo-alquiloC4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R99, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R99 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R99, halógeno,-CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)OR91,-NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C (=O)OR90, -NR94C(=S)R90, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32 A33-, donde A31, A32 ,y A33 son escogidos de forma independiente de -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde:
cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-13 R139, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R139, areno alquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmentepor 1-40 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR131, -C(=O)NR132R133,C(=S)NR132R133, -NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131;-NR134C(=O) NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130,-NR134S(=O)2R131, -OR130, =O -OCN, OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S,-S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, arenoC6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquilo sustituido opcionalmente por 1-21 R89, miembro
C3-11
heterociloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80,-C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =0, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S,-S(=O)nR80, -S(=O)2NR82R83, o -P(=O)R88R88; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, o -NZ27-; donde:
- (a)
- cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
- (b)
- cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido de forma independiente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-13 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 es sustituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro heteroareno 5-15 es sustituido opcionalmente por 1-15 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, C(=O)NR92R93, -NR92R93,-NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, NR94S(=O)2R91,
NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90,-S(=O)2NR92R93, y areno
P(=O)R98R98s. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R89, C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquiloC3-11sustituido opcionalmente por 1-21 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80,C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R13, =S, -S(=O)nR80, o -S(=O)2NR82R83; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, o -NZ27-; donde:
- (a)
- cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
- (b)
- cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido de forma independiente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-13 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 es sustituido opcionalmente por 1-28 R99, miembro heteroareno 5-15 es sustituido opcionalmente por 1-15 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, C(=O)NR92R93, -NR92R93,-NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OF90, =O,-OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93. En otra función, Z4 es H,
alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R89,areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, arenoalquilo sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo
C7-16
alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 16 miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heteroareno
R89, sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=O)C(=O)R80, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83, -NR84C(=O)R80,-NR84C(=O)C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, NR84C=O)C=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=NR85)NR82R83,-NR84C(=O)C(=O)NR82R83,-NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, NR84C(=S)NR82R83,NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -NR84P(=O) R88R88, -OR80, =O, -OCN,-OC(=O)R80, OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OS(=O)R80, -OS(=O)2R80, -OS(=O)2OR80, -OS(=O)2NR82R83-, -SCN, =S,-S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87,-S(=O)2NR82R83, -S(=O)NR82R83, o P(=O)R88R88; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A 3-; donde A21 ,y
A23 son escogidos de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-,-C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2-, ó -O-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z5, Z20 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de manera independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C611 sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo C3
11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro
hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4-21sustituido opcionalmente por 1-6 R99 , miembro heteroareno opcionalmente sustituido por 1-6 R99, miembro heteroarenoalquilo 6-21 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=O)C(=O)R90, -C(=S)NR92R93, -NC,-NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, NR94C(=O)C(=)R90,-NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93, NR94C(=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, NR94C(=S)NR92R93,NR94S(=O)2R91, -NR94S(=O)2NR92R93, -NR94P(=O)R98R91, -OF90, =O, -OCN,OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, -OS(=O)R90, -OS(=O)2R90,-OS(=O)2OR90, OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97,-S(=O)2NR92R93, S(=O)NR92R93, y -P(=O)R98R98; y (c) dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z20 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32 ,y A33 son escogidos de forma independiente de -CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de cualesquiera
Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
(ii) cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R139, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sus tituido opcionalmente por 1-6 R139,
miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, halógeno, -CN,-C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, C(=O)C(=O)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133, -NR134C(=O)R130, NR134C(=O)C(=O)R130,-NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, NR134C(=O) NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)NR134C(=O)OR130,-NR13 C(=NR135)NR132R133, NR134C(=O)C(=O)NR132R133, -NR134C(=S)R130,-NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, NR134S(=O)2R131, -NR134S(=O)2NR132 R133,-NR134P(=O)R139R138, -OR130,=O, -OCN, OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133,-OC(=O)OR130, -OS(=O)R130, -OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130, -OS(=O)2NR132R133,-SCN, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2OR130, -SO3R137, -S(=O)2NR132R133, S(=O)NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra función, Z4 es H, alquiloC1-6 , sustituido opcionalmente por 1-6R89 , areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-6R89 , arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21
sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80,C(=O)NR82R83,-C(=O)C(=O)R80, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, -NR82R83, -NR84NR82R83,-NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)C(=O)OR81,-NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C (=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80,-NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=O)C(=O)NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)OR80, -NR84C(=S)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -NR84S(=O)2NR82R83, -OR80, =O, -OCN,-OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80, -OS(=O)R80, -OS(=O)2R80,OS(=O)2OR80, -OS(=O)2NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80, -S(=O)2OR80, -SO3R87,-S(=O)2NR82R83, o S(=O)NR82R83; alter nativamente, Z3y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-,-NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde:
- (a)
- cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
- (b)
- cualquier Z21, Z22, Z21, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=O)C(=O)R90, -C(=S)NR92R93, -NC,-NO2, -NR92R93, -NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)C(=O)R90, NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93, -NR94C (=O)C(=O)NR92R93, -NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)OR90, -NR94C(=S)NR92R93,-NR94S(=O)2R91, NR94S(=O)2NR92R93, -OR90, =O, -OCN, -OC(=O)R90,-OC(=O)NR92R93, -OC(=O)OR90, -OS(=O)R90, OS(=O)2R90, -OS(=O)2 OR90,-OS(=O)2NR92R93, -SCN, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2OR90, -SO3R97, S(=O)2NR92R93, and -S(=O)NR92R93;y dos de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidas de manera independiente de -CZ31Z32,-CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de forma independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 op-cionalmente sustituido por 1-6 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, halógeno, -CN,-C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=O)C(=O)R130, -C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133, -NR134C(=O)R130, NR134C(=O)C(=O)R130,-NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)NR134C(=O)OR130,-NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C (=O)C(=O)NR132R133 -NR134C(=S)R130, NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, NR134S(=O)2R131, -NR134S(=O)2NR132R133,-OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, OC(=O)NR132R133, -OC(=O)OR130, -OS(=O)R130,-OS(=O)2R130, -OS(=O)2OR130, OS(=O)2NR132R133; -SCN, =S, -S(=O)nR130,-S(=O)2OR130, -SO3R137, -S(=O)2NR132R133, y S(=O)NR132R133, En otra función Z4 es H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R89, areno C6-11 es
sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por R89R89
1-6 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NC, -NO2, NR82R83, -NR84NR82R83, -NR84C(=O)R80, NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80,NR84C(=NR85)NR82R83, -NR84C(=S)R80, -NR84C(=S)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OCN, OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -SCN, =S, -S(=O)nR80-S(=O)20R80, o-S(=O)2NR82R83;alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-,-S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde: cuando dos
de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y (b)cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99,
areno alquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro hetero-cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro hetero-cicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R99 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90, -C(=O)OR90,C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NC, -NO2, -NR92R93,-NR94NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=NR95)NR92R93,-NR94C(=S)R90, -NR94C(=S)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OCN,-OC(=O)NR92R93, -SCN, =S, S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y (c) dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32 ,y A33 son escogidos de forma independiente de CZ31Z32-,-CZ33Z34CZ35Z36-,-C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de cualesquiera
Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
(ii) cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R139, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139,
miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, C(=S)NR132R133, -NC, -NO2, -NR132R133, -NR134NR132R133, -NR134C(=O)R130, NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133,-NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=NR135)NR132R133, -NR134C(=S)R130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130,OC(=O)NR132R133, -SCN, =S, -S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6
sustituido opcionalmente por 1-6 R89, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterociclo-alquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1
6R89, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 5 1-6 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83,-NR82R83, -NR84C(=O)R80, NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83,-NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O) NR84C(=O)OR80, NR84C(=S)R80,-NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OC(=O)R80, OC(=O)NR82R83, =S,-S(=O)nR80, -S(=O)2NR82R83, o -P(=O)R88R88; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas independientemente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-,-C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-o -O-; donde: cuando dos de cualesquiera
Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y (b) cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquiloalquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro hetero-cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterociloalquilo-alquilo sustituido opcionalmente por 1-6R99, miembro hetero areno 5-15 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, miembro hetero-arenoalquilo 6-21 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C (=S)R90, -NR94S(=O)2R91, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90,S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98R98; y (c) dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32 ,y A33 son escogidos de forma independiente de -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: cuando dos de cualesquiera
Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R139, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sus-tituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, halógeno, -CN,-C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NR132R133,-NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130, -NR134S(=O)2R131,-NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S,-S(=O)nR130, -S(=O)2NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R89,areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89,cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=S)R80, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, o -S(=O)2NR82R83; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-,-C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23
, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de manera independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1
6 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R99 , miembro hetero areno 5-15 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, miembro heteroarenoalquilo 6-21 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN,-C(=O)R90, -C(=O)OR90, C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=S)R90, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y-S(=O)2NR92R93 ; y dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidos de forma independiente de -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2-,ó-O-donde: cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos
adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
(ii) cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 16 R139, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-
R139R139
6 , cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 , cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro
R139
heterocicloalquilo-alquilo 4-21sus-tituido opcionalmente por 1-6 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139,miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, halógeno, CN,-C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NR132R133,-NR134C(=O)R130,NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130, NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN,-OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, and S(=O)2NR132R133. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por1-6 R89, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R89 , miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89 , miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21
sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, o -S(=O)2NR82R83-; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, o -NZ27-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23,
Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y (b) cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro hetero-cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6
R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21sustituido opcionalmente por 1-6R99, miembro heteroareno 5-15 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, miembro hetero-arenoalquilo 6-21 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, yS(=O)2NR92R93; y dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 son escogidas de forma independiente de-CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, o -NZ37 -donde: cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se
sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquiera de cualquier Z21, Z22
, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de forma independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139,
R139
miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sus-tituido opcionalmente por 1-6 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -NR132R133, -NR134(=O)R130, NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6
sustituido opcionalmente por 1-6 R89,areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro hetero R89
cicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, NR84C(=S)R80,-NR84S(=O)2R81, -NR84P(=O)R88R88, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, S(=O)nR80, -S(=O)2NR82R83, o -P(=O)R88R88; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-, donde A21, A22, y A23 se escogen de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-,-C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-donde:
- (a)
- cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z21, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterociclo-alquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heteroareno 5-15 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, miembro heteroarenoalquilo 6-21 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94C(=O)NR94C(=O)R90, NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=S) R90, -NR94S(=O)2R91, -NR94P(=O)R98R98, -OR90, =O, OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, -S(=O)2NR92R93, y -P(=O)R98R98; y 15 (c)dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31,A32 ,y A33 son escogidos de forma independiente de -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó-O-donde: (i) cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en
átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y (ii) cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente de H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R139, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28R139, miembro R139
heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, halógeno, CN,-C(=O)R130, -C(=O)OR130, -C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NR132R133, -NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, -NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130, -NR134S(=O)2R131,-NR134P(=O)R138R138, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, -S(=O)2NR132R133, y -P(=O)R138R138. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89,
arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo-alquilo sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido
C4-17
opcionalmente por 1-6 R89, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -C(=S)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84C(=O)NR84C(=O)R80, NR84C(=O)NR84C(=O)OR80, -NR84C(=S)R80, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, o -S(=O)2NR82R83; alternativamente, Z3 y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-, -CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó -O-; donde: cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquier Z21, Z22, Z23
, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden ser escogidos de forma independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R99, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 16 R99, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquilo-alquiloC4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heteroareno 5-15 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, miembro heteroarenoalquilo 6-21 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, -C(=O)NR92R93, -C(=S)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91,-NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90, -NR94C(=O)NR94C(=O)OR90, -NR94C(=S)R90, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90, -OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93; y dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32 ,y A33 son escogidos de forma independiente de -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ó
O-donde: cuando dos de cualesquiera Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y cualquiera de cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido independientemente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R139, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R139, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo C311 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R139 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R139, halógeno, -CN, -C(=O)R130, -C(=O)OR130, C(=O)NR132R133, -C(=S)NR132R133, -NR132R133,-NR134C(=O)R130, -NR134C(=O)OR131, NR134C(=O)NR132R133, -NR134C(=O)NR134C(=O)R130, -NR134C(=S)R130, -NR134S(=O)2R131, -OR130, =O, -OCN, -OC(=O)R130, -OC(=O)NR132R133, =S, -S(=O)nR130, y -S(=O)2NR132R133. En otra función, Z4 es H, alquiloC1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R89, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R89,
R89
miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R89, halógeno,-CN, -C(=O)R80, -C(=O)OR80, -C(=O)NR82R83, -NR82R83, -NR84C(=O)R80, -NR84C(=O)OR81, -NR84C(=O)NR82R83, -NR84S(=O)2R81, -OR80, =O, -OC(=O)R80, OC(=O)NR82R83, =S, -S(=O)nR80, o -S(=O)2NR92R93; alternativamente, Z3y Z4 pueden formar juntos un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde A21, A22, y A23 son escogidas de forma independiente de -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, o -NZ27-; donde:
- (a)
- cuando dos de cualesquiera Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 se sitúan en átomos adyacentes, juntos pueden formar un enlace entre los átomos, y
- (b)
- cualquier Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 puede ser escogido de forma independiente por H, alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R99, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heterocicloalquilo 3-15 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, miembro heteroareno 5-15 es sustituido opcionalmente por 1-6 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90, -C(=O)OR90, C(=O)NR92R93, -NR92R93, -NR94C(=O)R90,-NR94C(=O)OR91, -NR94C(=O)NR92R93, -NR94S(=O)2R91, -OR90, =O, -OC(=O)R90,-OC(=O)NR92R93, =S, -S(=O)nR90, y -S(=O)2NR92R93. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por1-6 R89, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11 R89, halógeno, -OR80, o -CN. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por1-6 R89, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11 R89, halógeno, o -CN. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 13 R89, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-3 R89, halógeno, -OR80, o -CN. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por1-3 R89, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-3 R89, halógeno, o -CN. En otra función, Z4 es H, alquilo C1-6, alqueno C2-6, halógeno, -OR80, o -CN. En otra función, Z4 es H,
alquilo C1-6, alqueno C2-6, halógeno, o -CN. En otra función, Z4 es H, metilo, etilo, vinilo. cloro, bromo, -OR80, o -CN. En otra función, Z4 es H, metilo, etilo, vinilo, cloro, bromo, o -CN. En otra función, Z4 es H.
[0066] En cada función del presente invento que se describe en los párrafos anteriores o siguientes a este párrafo, las definiciones de R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 pueden ser escogidas de cualquiera de las funciones que se describen en este párrafo. En una función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso de alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R179, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11 R179, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por1-9 R179, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R179, cicloalquilo C311 sustituido opcionalmente por 1-21 R179, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R179 , miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R179, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R179, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R179 ,
miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170,C(=O)OR170, -C(=O)NR172R173, -C(=O)C(=O)R170, -C(=NR175)R170,-C(=NR175)NR172R173, C(=NOH)NR172R173,-C(=NOR176)R170, -C(=NNR174C(=O)R171)R170, -C(=NNR174C(=O)OR171)R170, C(=S)NR472R173, -NC,-NO2, -NR172R173, -NR174NR172R173, -N=NR174, =NR170, =NOR170, NR174OR176,-NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171,-NR174C(=O)C(=O)OR171, -NR174C(=O)NR172R173, -NR174C(=O)NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)NR174C(=O)OR170, NR174C(=NR175)NR172R173,-NR174C(=O)C(=O)NR172R173, -NR174C(=S)R170, -NR174C(=S)OR170,NR174C(=S)NR172R173, -NR174S(=O)2R171, -NR174S(=O)2NR172R173,-NR174P(=O)R178R178, NR174P(=O)(NR172R173)(NR172R173), -NR174P(=O)(OR170)(OR170), -NR174P(=O)(SR170)(SR170), -OR170, =O, -OCN, -OC(=O)R170, -OC(=O)NR172R173,-OC(=O)OR170, -OC(=NR175)NR172R173, -OS(=O)R170, -OS(=O)2R170, -OS(=O)2OR170,-OS(=O)2NR172R173, -OP(=O)R178R178, OP(=O)(NR172R173)(NR172R173),-OP(=O)(OR170)(OR170), -OP(=O)(SR170)(SR170), -SCN, =S, -S(=O)nR170, S(=O)2OR170, -SO3R177, -S(=O)2NR172R173,-S(=O)NR172R173, -SP(=O)R178R178, SP(=O)(NR172R173)(NR172R173),-SP(=O)(OR170)(OR170), -SP(=O)(SR170)(SR170), -P(=O)R178R178, P(=O)(NR172R173)(NR172R173), -P(=O)(OR170)(OR170), and-P(=O)(SR170)(SR170). En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso de alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-13 R179, alqueno C2-6 es sustituido opcionalmente por 1-1 R179, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R179, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R179, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R179, cicloalquilo-alquilo C4-17
sustituido opcionalmente por 1-32 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R179 ,
miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R179 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R179, miembro hetero-arenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170, -C(=O)OR170, -C(=O)NR172R173, -C(=O)C(=O)R170, -C(=NR175)R170, C(=NR175)NR172R173, -C(=NOH)NR172R173, -C=NOR176)R170, -C(=NNR172R173)R170, C(=NNR174C(=O)R171)R170, -C(=NNR174C(=O)OR171)R170, -C(=S)NR172R173, -NC -NO2, -NR172R173,-NR174NR172R173, -N=NR174, =NR170, =NOR170, -NR174OR176, -NR174C(=O)R170,-NR174C(=O)C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171, -NR174C(=O)C(=O)OR171, -NR174C(=O)NR172R173, -NR174C(=O)NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)NR174C(=O)OR170,-NR174C=NR175)NR172R173,NR174C(=O)C(=O)NR172R173, -NR174C(=S)R170,-NR174C(=S)OR170, -NR174C(=S)NR172R173, NR174S(=O)2R171, -NR174S(=O)2NR172R173,-NR174P(=O)R178R178, -OR170, =0, -OCN, -OC(=O)R170, OC(=O)NR172R173,-OC(=O)OR170, -OC=NR175)NR172R173, -OS(=O)R170, -OS(=O)2R170, -OS(=O)2OR170,OS(=O)2NR172R173, -SCN, =S, -S(=O)nR170, -S(=O)2OR170, -SO3R177,-S(=O)2NR172R173, S(=O)NR172R173, and -P(=O)R178R178. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139
son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-3 R179, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11 R179, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R179, areno C6-11
sustituido opcionalmente por 1-11 R179, arenoalquiloC7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R179, cicloalquilo C311 sustituido opcionalmente por 1-21 R179, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R179, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R179, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R179, miembro hetero-arenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170, C(=O)OR170, -C(=O)NR172R173,-C(=O)C(=O)R170, -C(=NR175)R170, -C(=NR175)NR172R173, C(=NOH)NR172R173,-C(=NOR176)R170, -C(=NNR172R173)R170, -C(=NNR174C(=O)R171)R170,-C(=NNR174C(=O) OR171)R170, -C(=S)NR172R173, -NC, -NO2, -NR172R173,-NR174NR172R173, -N=NR174, =NR170, =NOR170, -NR174OR176, -NR174C(=O)R170,-NR174C(=O)C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171, NR174C(=O)C(=O)OR171,-NR174C(=O)NR172R173, -NR174C(=O)NR174C(=O)R170,NR174C(=O)NR174C(=O)OR170,-NR174C=NR175)NR172R173, -NR174C(=O)C(=O) NR172R173, NR174C(=S)R170,-NR174C(=S)OR170, -NR174C(=S)NR172R173,-NR174S(=O)2R171, NR174S(=O)2NR172R173, -OR170, =O, -OCN, -OC(=O)R170, -OC(=O)NR172R173, OC(=O)OR170,-OC(=NR175)NR172R173, -OS(=O)R170, -OS(=O)2R170, -OS(=O)2OR170,OS(=O)2NR172R173, -SCN, =S, -S(=O)nR170, -S(=O)2OR170, -SO3R177,-S(=O)2NR172R173, y S(=O)NR172R173. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R179, areno C6-11 sustituido
opcionalmente por 1-7 R179 , arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R179 , cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R179,cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituidoopcionalmente por 1-32 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R179, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R179, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R179 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170, C(=O)OR170, -C(=O)NR172R173,-C(=O)C(=O)R170, -C(=S)NR172R173, -NC, -NO2, -NR172R173, -NR174NR172R173, -NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171,-NR174C(=O)C(=O)OR171,-NR174C(=O)NR172R173,-NR174C(=O)NR174C(=O)R170,NR174C(=O)NR174C(=O)OR170, -NR174C(=NR175)NR172R173,-NR174C(=O)C(=O) NR172R173, -NR174C(=S)R170, -NR174C(=S)OR170,-NR174C(=S)NR172R173, -NR174S(=O)2R171, -NR174S (=O)2NR172R173, -OR170, =O, -OCN,-OC(=O)R170, -OC(=O)NR172R173, -OC(=O)OR170, -OS(=O)R170, OS(=O)2R170, -OS(=O)2OR170, -OS(=O)2NR172R173, -SCN, =S, -S(=O)nR170, -S(=O)2OR170, -SO3R177,S(=O)2NR172R173, y -S(=O)NR172R173. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 son
R179
escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 , areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R179, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21R179. cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 132 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-32 R179, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R179, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R179 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170, C(=O)OR170, -C(=O)NR172R173,-C(=O)C(=O)R170, -C(=S)NR172R173, -NC, -NO2, -NR172R173, -NR174NR172R173,-NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171, NR174C(=O)NR172R173, -NR174C(=O)NR174C(=O)R170, -NR174C(=NR175)NR172R173, NR174C(=S)R170,-NR174C(=S)NR172R173, -NR174S(=O)2R171, -NR174P(=O)R178R178, -OR170, =O, OCN,-OC(=O)R170, -OC(=O)NR172R173, -OS(=O)2NR172R173, -SCN, =S, -S(=O)nR170,-SO3R177, S(=O)2NR172R173, y -P(=O)R178R178, En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99,y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R179, areno C6sustituido opcionalmente por 1-7 R179, arenoalquilo sustituido opcionalmente por 1-19 R179,
cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-121 R179, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 132 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R179, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R179, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R179 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170, C(=O)OR170, -C(=O)NR172R173,-C(=O)C(=O)R170, -C(=S)NR172R173, -NC, -NO2, -NR172R173, -NR174NR172R173, -NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171, -NR174C(=O)NR172R173,-NR174C(=O)NR174C(=O)R170, -NR174C(=NR175)NR172R173, -NR174C(=S)R170,NR174C(=S)NR172R173, -NR174S(=O)2R171, -OR170, =O, -OCN, -OC(=O)R170,-OC(=O)NR172R173, OS(=O)2NR172R173, -SCN, =S, -S(=O)nR170, -SO3R177, y -S(=O)2NR172R173. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99,y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 es sustituido
opcionalmente por 1-13 R179, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R179, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R179, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R179,
miembro heterocicloalquilo alquilo 4-21 opcionalmente sustituido por 1-40 R179, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R179 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R179, halógeno, -CN,-C(=O)R170, -C(=O)OR170, -C(=O)NR172R173, -C(=S)NR172R173, -NR172R173,-NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171, -NR174C(=O)NR172R173, -NR174C(=O)NR174C(=O)R170, -NR174C(=S)R170, -NR174S(=O)2R171, -OR170, =O,-OC(=O)R170, -OC(=O)NR172R173, OS(=O)2NR172R173, =S, -S(=O)nR170, and-S(=O)2NR172R173. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R179, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente
R179 R179
por 1-19 , cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 , miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R179 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmnete por 1-15 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170, -C(=O)OR170,-C(=O)NR172R173, -NR172R173, -NR174C(=O)R170, NR174C(=O)OR171,-NR174C(=O)NR172R173, -NR174S(=O)2R171, -NR174P(=O)R178R178, -OR170, =O,OC(=O)R170, -OC(=O)NR172R173, -OS(O)2NR172R173, =S, -S(=O)nR170,-S(=O)2NR172R173, y P(=O)R178R178. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99,y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R179, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R179, cicloalquilo C3-11sustituido opcionalmente por 1-21 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R179, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170,-C(=O)OR170, C(=O)NR172R173, -NR172R173, -NR174C(-O)R170, -NR174C(=O)OR171, -NR174C(=O)NR172R173, NR174S(=O)2R171, -OR170, =O, -OC(=O)R170,-OC(=O)NR172R173, -OS(=O)2NR172R173 =S, -S(=O)nR170, y S(=O)2NR172R173. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido op-
R179R179
cionalmente por 1-6 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170, -C(=O)OR170,C(=O)NR172R173, -C(=O)C(=O)R170, -C(=S)NR172R173, -NC, -NO2, -NR172R173,-NR174NR172R173, -NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171,-NR174C(=O)C(=O)OR171, NR174C(=O)NR172R173, -NR174C(=O)NR174C(=O)R170,-NR174C(=O) NR174C(=O)OR170, NR174C(=NR175)NR172R173, -NR174C(=O)C(=O)NR172R173, -NR174C(=S)R170, -NR174C(=S) OR170,NR174C(=S)NR172R173, -NR174S(=O)2R171, -NR174S(=O)2NR172R173,-NR174P(=O)R178R178, -OR170, =O, -OCN, -OC(=O)R170, -OC(=O)NR172R173,-OC(=O)OR170, -OS(=O)R170, -OS(=O)2R170, OS(=O)2OR170, -OS(=O)2NR172R173,-SCN, =S, -S(=O)nR170, -S(=O)2OR170, -SO3R177, -S(=O)2NR172R173, y -S(=O)NR172R173, y-P(=O)R178R178. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, areno C611 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6R179. cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 opcionalmente sustituido por 1-6 R179, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R179 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, halógeno, -CN,-C(=O)R170, -C(=O)OR170, C(=O)NR172R173, -C(=O)C(=O)R170, -C(=S)NR172R173, -NC,-NO2, NR172R173, -NR174NR172R173, -NR174C(=O)C(=O)OR171, -NR174C(=O)NR172R173,-NR174C(=O)NR174C (=O)R170, NR174C(=O)NR174C(=O)OR170,-NR174C(=NR175)NR172R173, -NR174C(=O)C(=O)NR172R173, NR174C(=S)R170,-NR174C(=S)OR170, -NR174C(=S)NR172R173, -NR174S(=O)2R171, NR174S(=O)2NR172R173, -OR170, =O, -OCN, -OC(=O)R170, -OC(=O)NR172R173, -OC(=O)OR170, OS(=O)R170,-OS(=O)2R170, -OS(=O)2OR170, -OS(=O)2NR172R173, -SCN, =S, -S(=O)nR170,-S(=O)2OR170, -SO3R177, -S(=O)2NR172R173, and -S(=O)NR172R173. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 so escogidas de forma independiente en cada caso delalquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R179
, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R179 , cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heterocicloalquilo-alquilo 421 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R179 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170, C(=O)OR170, -C(=O)NR172R173,-C(=O)C(=O)R170, -C(=S)NR172R173, -NC, -NO2, -NR172R173, -NR174NR172R173,-NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171, NR174C(=O)NR172R173, -NR174C(=O)NR174C(=O)R170, -NR174C(=NR175)NR172R173, NR174C(=S)R170,-NR174C(=S)NR172R173, -NR174S(=O)2R171, -OR170, =O, -OCN, -OC(=O)R170,OC(=O)NR172R173, -OS(=O)2NR172R173, -SCN, =S, -S(=O)R170, -SO3R177, y -S(=O)2NR172R173. En otra función, R19, R29, R39,R49, R79, R89, R99, R79, R89, R99, y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro hetero-areno 6-21 opcionalmente sustituido por 1-6 R179, halógeno, -CN,-C(=O)R170, -C(=O)OR170, C(=O)NR172R173, -C(=S)NR172R173, -NR172R173, -NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171, NR174C(=O)NR172R173, -NR174C(=O)NR174C(=O)R170,-NR174C(=S)R170, -NR174S(=O)2R171, NR174P(=O)R178R178, -OR170, =O, -OC(=O)R170,-OC(=O)NR172R173, -OS(=O)2NR172R173, -=S, S(=O)nR170, -S(=O)2NR172R173, and-P(=O)R178R178. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por
1-6 R179, areno C6-11 es sustituido opcionalmente por 1-7 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquilo sustituido opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido
C3-11
opcionalmente por 1-6 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro R179
heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170, -C(=O)OR170,-C(=O)NR172R173, -C(=S)NR172R173, -NR172R173, -NR174C(=O)R170, NR174C(=O)OR171,-NR174C(=O) NR172R173, -NR174C(=O)NR174C(=O)R170, -NR174C(=S)R170,NR174S(=O)2R171,-OR170, =O, -OC(=O)R170, -OC(=O)NR172R173, -OS(=O)2NR172R173, =S, S(=O)nR170, and -S(=O)2NR172R173. En otra función, R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R179, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquilo C311 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R179, halógeno, -CN, -C(=O)R170, -C(=O)OR170, C(=O)NR172R173, -NR172R173, -NR174C(=O)R170, -NR174C(=O)OR171, -NR174C(=O)NR172R173, NR174S(=O)2R171, -OR170, =O -OC(=O)R170, -OC(=O)NR172R173, -OS(=O)2NR172R173, =S, -S(=O)nR170, y S(=O)2NR172R173.
[0067] En cada función del presente invento que se describe en los párrafos anteriores o siguientes a este párrafo, las definiciones de R18, R88, R108, y R178 pueden ser escogidas de cualquiera de las funciones que se describen en este párrafo. En una función, R18, R88, R108, y R178 son escogidas de forma independiente en cada caso de alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R189, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11 R189, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-6R189 , areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R189, arenoalquilo C716 sustituido opcionalmente por 1-19 R189, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R189, cicloalquiloalquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R189, miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R189, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R189, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R189, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R189. En otra función, R18, R88, R108, y R178 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo R189R189
C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 , areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 , arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R189, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 121R189. cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R189, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R189, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R189, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R189 y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R189. En otra función, R18, R88, R108, y R178 son escogidos de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R189, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R189 , arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R189 , cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R189, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R189 ,
miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R189 , y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R189. En otra función, R18, R88, R108,y R178 son escogidos en cada caso de forma
independiente del alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R189, y arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R189. En otra función, R18, R88, R108, y R178 son escogidas de de forma independiente del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R189. En otra función, R18, R88, R108, y R178son escogidos de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R189, alqueno C2-6
sustituido opcionalmente por 1-6 R189, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, arenoalquilo C7-167 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, cicloalquilo-alquilo 4-17 sustituido opcionalmente or 1-6 R189, miembro
heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R189 y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R189. En otra función, R18, R88, R108,y R178 son
escogidos en cada caso de forma independiente del alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R189, areno C611 sustituido opcionalmente por 1-6R189 , arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, cicloalquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, miembro
R189
hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 , miembro hetero cicloalquilo-alquilo 421opcionalmente por 1-6 R189, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R189 , y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R189. En otra función, R18, R88, R108, y R178
son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, areno C611 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, cicloalquilo
C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, miembro heterociclo-alquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, En otra función, R18, R88, R108, y R178 son escogidas en cada caso de
forma independiente del alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-6R189 y arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R189. En otra función, R18, R88, R108, y R178 son en cada caso independiente del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R189. En otra función, R18, R88, R108, y R178 son en cada caso independientes del alquilo C1-6.
[0068] En cada función del presente invento que se ha descrito en los párrafos anteriores y siguientes a este párrafo,
las definiciones de R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71, R74, R75, R76
, R80, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104, R105, R106, R107, R130, R131, R134, R135, R136, R137, R170, R171, R174, R175, R176 y R177 pueden ser escogidas de cualquier función de las descritas en este párrafo. En una función, R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71, R74, R75, R76, R80, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104,
R135, R136, R137, R170, R171, R174, R175, R176 y R177 son escogidos R105, R106, R107, R130, R131, R134,
de forma independiente en cada caso del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R189, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11R189, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R189, areno C6-11sustituido opcionalmente por 1-11R189, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21R189, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32R189, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R189,
R189
miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R189 , y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R189. En otra función, R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71, R74, R75, R76, R80, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104, R105, R106, R107,
R135R136R137R170R171R174R175R176 R177
R130, R131, R134,, , , , , , , y son escogidas de forma independiente en cada caso del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13R189, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R189, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R189, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R189, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R189, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28R189, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R189, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R189, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R189. En otra función, R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71, R74, R75, R76, R80, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104, R105, R106, R107, R130, R131, R134, R135, R136, R137, R170, R171, R174, R175, R176 y R177 son escogidas en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido
opcionalmente por 1-13 R189, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R189, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R189, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R189, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R189, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R189, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R189 y miembro heteroareno 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R189. En otra función, R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71 R74, R75, R76, R80, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104, R105, R106, R107, R130, R131, R134, R135, R136, R137, R170, R171, R174, R175, R175, R176 y R177 son escogidas de forma independiente en cada caso del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13R189, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R189, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R189, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R189, y miembro heteroareno-alquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R189. En otra función, R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R31, R34, R35, R36, R71, R74, R75, R76, R80, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104, R105, R106, R107, R130, R131, R134, R135, R136, R137, R170, R171, R174, R175, R176 y R177 son escogidas en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R189,areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R189. En otra función, , R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71, R74, R75,
R76, R80, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104, R105, R106, R107, R130, R131, R134, R135, R136, R137, R170, R171, R174, R175, R176 y R177 son escogidas en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7R189 , arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, -alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 16 R189, miembro hetero cicloalquilo 3-15 cicloalquilosustituido opcionalmente por 1-6 R189, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido
opcionalmente por 1-6 R189. En otra función, R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71, R74, R75, R76, R80, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104,
R105, R106, R107, R130, R131, R134, R135, R,136 R137, R170, R171, R174, R175, R176 y R177 son escogidos en cada caso de forma independiente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 16 R189, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por R189
1-6 , y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R189, En otra función, R4 es alquilo C1-6 o H. En otra función, R4 es H. En otra función, R10 es escogido en cada caso de forma independiente de H y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R189. En otra función, R10, es escogido en cada caso de forma independiente del alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R189. En otra función, R10, es escogido en cada caso de forma independiente del alquilo C1-6. En otra función, R10 es metilo. En otra función, R24 es C1-6 alquilo o H. EN otra función, R24 es alquilo C1-6. En otra función, R24 es metilo. En otra función, R100 es escogido en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R189, y arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R189. En otra función, R100 es escogido en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-3 R189, y arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-3 R189. En otra función, R100 es escogido en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-3 R189, y arenoalquilo C7-12 sustituido opcionalmente por 1-3 R189. En otra función, R100 es escogido en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 y arenoalquilo C7-12. En otra función, R100 es escogido en cada caso de forma independiente alquilo C1-6 y arenoalquilo C7-12. E otra función, R100 es escogido en cada caso de forma independiente del metilo y bencilo. En otra función, R102 y R103 son H.
[0069] En cada función del presente invento que es descrito en los párrafos anteriores o siguientes a este párrafo, las definiciones de R12, R13, R22, R23, R32, R33, R72, R73, R92, R83, R92, R93, R102, R103, R132, R133, R172 y R173 pueden ser escogidas de cualquiera de las funciones descritas en este párrafo. En una función, R12, R13,
R22, R23, R32, R33, R72, R73, R82, R83, R92, R93, R102, R103, R132, R133, R172 y R173 es escogida en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R199, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11R199, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9R199 , areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7R199 , arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R199, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R199, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R199
, miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R199, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40R199, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R199, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R199; o cualquier R12 y R13, R22 y R23, R32 y R33, R72 y R73, R82 y R83, R92 y R93, R102 y R103, R132 y R133, o R172 y R173 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R209
o un miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R209. En otra función, R12, R13, R22, R23, R32, R33, R72, R73, R82, R83, R92,R93, R102, R103, R132, R133, R172, y R173 son escogidas de forma independiente en cada caso del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R199, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R199, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R199, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R199, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R199, miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R199, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 140R199, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R199, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R199; o cualquier R12 y R13, R22 y R23, R32 y R33, R72 y R73, R82 y R83, R92
y R93, R102 y R103, R132 y R133, o R172 y R173 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un miembro heterocicloalquilo 3-15 opcionalmente sustituido por 1-28 R209 o un miembro heteroareno 5-15
sustituido opcionalmente por 1-15 R209. En otra función, R12 R13, R22, R23, R32, R33, R72, R73, R82, R83, R92, R93, R102, R103, R132, R133, R172 y R173 son en cada caso escogidas de forma independiente del H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13R199, arenoalquilo Cvc7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R199, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R199, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R199, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R199; o cualquier R2 y R3, R12 y R13, R22 y R23, R32 y R33, R42 y R43, R52 y R53, R62 y R63, R72 y R73, R82 y R83
, R92 y R93, R102 y R103, R132 y R133, o R172 y R173 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R209, o un miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R209. En otra función, R12, R13, R22, R23, R32, R33, R72, R73, R82, R83, R92, R93, R102, R103, R132, R133, R172 y R173 es escogida en cada caso de forma R199
independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 , arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19R199, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R199, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R199, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R199. En otra función, R12, R13, R22, R23, R32, R33, R72, R73, R82, R83, R92, R93,
R102, R103, R132 R133, R172 y R173 son en cada caso escogidas de forma independiente del H,alquilo C1-6
sustituido opcionalmente por 1-6 R199, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R199, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6R199, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R199; R12 y R13, R22 y R23, R32 y R33, R72 y R73, R82 y R83, R92 y R93, R102 y R103, R132 y R133, o R172 y R173
pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un miembro heterocicloalquilo 3-15 opcionalmente sustituido por 1-6 R209 o un miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R209. En otra función, R12, R13, R22, R23, R32, R33, R72, R73, R82, R83, R92, R93, R102 R103, R132, R133, R172, y R173 son en cada caso escogidos de forma independiente del H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-6R199, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 16 R199, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R199; o cualquier R12 y R13, R22 y R23, R32 y R33, R72 y R73, R82 y R83, R92 y R93, R102 y R103, R132 y R133, o R172 y R173 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 RR209 o un miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R209, En otra función, R12, R13, R22, R23 R32, R33, R72, R73, R82, R83, R92, R93, R102, R103, R132, R133, R172 y R173 son escogidas en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, miembro hetero
cicloalquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R199, y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6R199.
[0070] En cada función del presente invento que se describe en los párrafos anteriores o siguientes a este párrafo, las definiciones de R179, R189, R199, y R209 pueden ser escogidas de cualquiera de las funciones descritas en este párrafo. En una función, R179, R189, R199, y R209 son escogidos de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 es sustituido opcionalmente por 1-6 R219, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11R219,
alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11R219, arenoalquilo C7-167 sustituido opcionalmente por 1-19R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21
R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R219, miembro hetero cicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R219, miembro hetero cicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R219
, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R219 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210, -C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213,C(=O)C(=O)R210, -C(=NR215)R210, -C(=NR215)NR212R213, -C(=NOH)NR212R213,-C(=NOR216)R210, C(=NNR212R213)R210, -C(=NNR214C (=O)R211)R210, -C(=NNR214C(=O)OR211)R210, -C(=S)NR212R213, -NC, -NO2, -NR212R213,-NR214NR212R213, -N=NR214, =NR210, =NOR210, -NR214OR216, -NR214C(=O)R210,-NR214C(=O)C(=O)R210, -NR214C(=O)OR211, -NR214C(=O) C(=O)OR211, -NR214C(=O)NR212R213,-NR214C(=O)NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)NR214C(=O)OR210, NR214C(=NR215)NR212R213, -NR214C(=O)C(=O)NR212R213, -NR214C(=S)R210, NR214C(=S)OR210, -NR214C(=S)NR212R213,-NR214S(=O)2R211, -NR214S(=O)2NR212R213,NR214P(=O)R218R218, -NR214P(=O) (NR212R213)(NR212R213), -NR214P(=O)(OR210)(OR210), NR214P(=O)(SR210)(SR210), -OR210, =O, -OCN, -OC(=O)R210, -OC(=O)NR212R213,-OC(=O)OR210,OC(=NR215)NR212R213, -OS(=O)R210, -OS(=O)2R210,-OS(=O)2OR210, OS(=O)2NR212R213,OP(=O)R218R218, -OP(=O)(NR212R213)(NR212R213), -OP(=O)(OR210)(OR210), OP(=O)(SR210)(SR210), -SCN, =S, -S(=O)nR210, -S(=O)2OR210, -SO3R217, -S(=O)2NR212R213,S(=O)NR212R213, -SP(=O)R218R218, -SP(=O)(NR212R213)(NR212R213),-SP(=O)(OR210)(OR210),
- -
- SP(=O)(SR210)(SR210), -P(=O)R218R218, -P(=O)(NR212R213)(NR212R213), -P(=O)(OR210)(OR210), y -P(=O)(SR210)(SR210). En otra función, R179, R189, R199,y R209 son escogidos en cada caso de forma independiente del alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por -13 R219, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 111R219, 1 alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R219, areno C6-11sustituido opcionalmente por 111R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32R219, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R219, miembro R219
heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R219, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210, -C(=O)OR210,-C(=O)NR212R213, -C(=O)C(=O)R210, -C(=NR215)R210,C(=NR215) NR212R213,-C(=NOH)NR212R213, -C(=NOR216)R210,-C(=NNR212R213)R210,C(=NNR214C(=O)R211)R210, -C(=NNR214C(=O)OR211)R210, -C(=S)NR212R213, -NC,-NO2, -NR212R213, -NR214NR212R213, -N=NR214, =NR210, =NOR210, -NR214OR216,-NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)C(=O)R210, -NR214C(=O)OR211,-NR214C(=O)C(=O)OR211, -NR214C(=O)NR212R213, NR214C(=O)NR214C(=O)R210,-NR214C(=O)NR214C(=O)OR210, -NR214C(=NR215)NR212R213, NR214C(=O)C(=O)NR212R213, -NR214C(=S)R210, -NR214C(=S)OR210,-NR214C(=S)NR212R213, NR214S(=O)2R211, -NR214S(=O)2NR212R213,-NR214P(=O)R218R211, -OR210, =O, -OCN, -OC(=O)R210, -OC(=O)NR212R213,-OC(=O)OR210, -OC(=NR215)NR212R213, -OS(=O)R210, -OS(=O)2R210, -OS(=O)2OR210, OS(=O)2NR212R213, -SCN, =S, -S(=O)nR210, -S(=O)2OR210, -SO3R217,-S(=O)2NR212R213,-S(=O)NR212R213, and -P(=O)R218R218. En otra función, R179,R189, R199 y R209 son escogidos en cada caso de forma independiente del alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R219, alqueno C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11R219, alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R219, areno C6-11sustituido opcionalmente por 1-6 R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R209, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R219, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R219, miembro heteroareno 5-15 1-27 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210, -C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213,C(=O)C(=O)R210, -C(=NR215)R210, -C(=NR215)NR212R213, -C(=NOH) )NR212R213, -C(=NOR216)R210,C(=N)NR212R213)R210, -C(=NNR214C(=O)R211)R210,-C(=NNR214C(=O)OR211)R210, -C(=S)N)NR212R213, -NC, -NO2, -N)NR212R213,-NR214N)NR212R213, -N=NR214, =NR210, =NOR210, -NR214OR216, -N R214C(=O)C(=O)R210, -NR214C(=O)OR211, -NR214C(=O)C(=O)OR211,-NR214C(=O)N)NR212R213, -NR214C(=O)NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)NR214C(=O)OR210,-NR214C(=NR215)NR212R213, -NR214C(=O)C (=O)NR212R213, -NR214C(=S)R210,-NR214C(=S)OR210, -NR214C(=S)NR212R213,NR214S(=O)2R211, -NR214S(=O)2NR212R213,-OR210, =O, -OCN, -OC(=O)R210, OC(=O)NR212R213, -OC(=O)OR210, -OC(=NR215)NR212R213,-OS(=O)R210, -OS(=O)2R210, OS(=O)2OR210,-OS(=O)2NR212R213, -SCN, =S, -S(=O)nR210, -S(=O)2OR210, -SO3R217,-S(=O)2NR212R213, y -S(=O)NR212R213. En otra función, R179, R189, R199 y R209 es en cada caso escogido de forma independiente del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R219, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R219, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R219, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R219 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210,-C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213, C(=O)C(=O)R210, -C(=S)NR212R213, -NC, -NO2,-NR212R213, -NR214NR212R213, -NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)C(=O)R210,-NR214C(=O)OR211, -NR214C(=O)C(=O)OR211, -NR214C(=O)NR212R213,-NR214C(=O)NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)NR214C(=O)OR210,-NR214C(=NR215)NR212R213, NR214C(=O)C(=O)NR212R213, -NR214C(=S)R210,-NR214C(=S)OR210, -NR214C(=S)NR212R213, NR214S(=O)2R211, -NR214S(=O)2NR212R213,-OR210, =O, -OCN, -OC(=O)R210, -OC(=O)NR212R213, OC(=O)OR210, -OS(=O)R210, -OS(=O)2R210, -OS(=O)2OR210, -OS(=O)2NR212R213, -SCN, =S, S(=O)nR210,-S(=O)2OR210, -SO3R217, -S(=O)2NR212R213, y -S(=O)NR212R213. En otra función, R179, R189, R199, y R209 son escogidos de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1
13 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 119R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17
sustituido opcionalmente por 1-32 R219 , miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R219, R219
miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R219 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210, -C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213,-C(=S)NR212R213, -NC, -NO2, -NR212R213, -NR214NR212R213, -NR214C(=O)R210,-NR214C(=O)OR211, -NR214C(=O)NR212R213, NR214C(=O)NR214C(=O)R210,-NR214C(=NR215)NR212R213, -NR214C(=S)R210, -NR214C (=S)NR212R213,NR214S(=O)2R211, -NR214P(=O)R218R218, -OR210, =O, -OCN, -OC(=O)R210, -OC(=O) NR212R213,-OS(=O)R210, -SCN, =S, -S(=O)nR210, -S(=O)2NR212R213, y -P(=O)R218R218. En otra función, R179, R189, R199, y R209 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R219, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R219, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R219, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R219 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210, -C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213,-C(=S)NR212R213, -NC, -NO2, -NR212R213, -NR214NR212R213, -NR214C(=O)R210,-NR214C(=O)OR211, -NR214C(=O)NR212R213, -NR214C(=O)NR214C(=O)R210, -NR214C(=NR215)NR212R213, -NR214C(=S)R210, -NR214C(=S)NR212R213, NR214S(=O)2R211, -OR210 =O, -OCN, -OC(=O)R210, -OC(=O)NR212R213, -OS(=O)R210 -SCN, =S,S(=O)nR210, y -S(=O)2NR212R213. En otra función, R179, R189, R199 y R209 puede ser en cada caso escogido independientemente del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente
por 1-7 R219, arenoalquilo sustituido opcionalmente por 1-19 R219, cicloalquilo sustituido
C7-16 C3-11
opcionalmente por 1-21 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R219, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R219, miembro heterocicloalquilo-alquilo sustituido opcionalmente por 1-40R219, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R219 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210,-C(=O)OR210, C(=O)NR212R213 -C(=S)NR212R213, -NR212R213, -NR214C(=O)R210,-NR214C(=O)OR211, NR214C(=O)NR212R213, -NR214C(=O)NR214C(=O)R210,-NR214C(=S)R210, -NR214S(=O)2R211, -OR210, =O, OC(=O)R210, -OC(=O)NR212R213, =S, -S(=O)nR210, y -S(=O)2NR212R213. En otra función, R179, R189, R199,y
R209 son escogidos en cada caso de forma independiente del alquilo C1-6 opcio-nalmente sustituido por 1-13 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R219, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R219, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R219, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R219, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R219, halógeno,-CN, -C(=O)R210,C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213, -NR212R213, -NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)OR211,NR214C(=O)NR212R213, -NR214S(=O)2R211, -NR214P(=O)R218R218, -OR210, =O,-OC(=O)R210,
OC(=O)NR212R213, =S, -S(=O)nR210, -S(=O)2NR212R213, y -P(=O)R218R218. En otra función, R179, R189, R199, y R209 son escogidos de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 113 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19
R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R219 , miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido op cionalmente por 1-28 R219 , miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-40 R219, miembro hetero areno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R219 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R219, halógeno,
- -
- CN, -C(=O)R210, -C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213,-NR212R213, -NR214C(=O)R210, NR214C(=O)OR211, -NR214C(=O)NR212R213,-NR214S(=O)2R211, -OR210, =O, -OC(=O)R210, OC(=O)NR212R213, =S, -S(=O)nR210, y -S(=O)2NR212R213. En otra función, R179, R189, R199, y R209 son
escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R219
, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R219 , arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R219 , cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4
21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210, C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213,-C(=O)C(=O)R210, -C(=S)NR212R213, -NC, -NO2,-NR212R213, -NR214NR212R213,-NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)C(=O)R210, -NR214C(=O)OR211,NR214C(=O)C(=O)OR211, -NR214C(=O)NR212R213,-NR214C(=O)NR214C(=O)R210, NR214C(=O)NR214C(=O)OR210, -NR214C(=NR215)NR212R213,-NR214C(=O)C(=O)NR212R213, -NR214C(=S)R210, -NR214C(=S)OR210,-NR214C(=S)NR212R213, -NR214S(=O)2R211, NR214S(=O)2NR212R213,-NR214P(=O)R218R218, -OR210, =O, -OCN, -OC(=O)R210, -OC(=O)NR212R213,OC(=O)OR210, -OS(=O)R210, -OS(=O)2R210, -OS(=O)2OR210, -OS(=O)2NR212R213,-SCN, =S, -S(=O)nR210, S(=O)2OR210, -SO3R217, -S(=O)2NR212R213, -S(=O)NR212R213, y -P(=O)R218R218. En otra función, R179,
R189, R199, y R209 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por1-6 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcional mente por 1-6R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210, -C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213,-C(=O)C(=O)R210, -C(=S)NR212R213, -NC, -NO2, -NR212R213, -NR214NR212R213, -NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)C(=O)R210, -NR214C(=O)OR211, NR214C(=O)C(=O)OR211, -NR214C(=O)NR212R213, -NR214C(=O)NR214C(=O)R210, -NR214C (=O)NR214C(=O)OR210, -NR214C(=NR215)NR212R213,-NR214C(=O)C(=O)NR212R213, -NR214C(=S)R210, -NR214C (=S)OR210, -NR214C(=S)NR212R213, -NR214S(=O)2R211, -NR214S(=O)2NR212R213, -OR210, =O, -OCN, -OC(=O)R210, -OC(=O)NR212R213, -OC(=O)OR210, -OS(=O)R210, -OS(=O)2R210, -OS(=O)2OR210, OS(=O)2NR212R213, -SCN, =S, -S(=O)nR210, -S(=O)2OR210, -SO3R217, -S(=O)2NR212R213, y S(=O)NR212R213. En otra función, R179, R189, R199 y R209 son en cada caso escogido de forma independiente en del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, cicloalquiloC3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R219,
R219
cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 , miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210, -C(=O)OR210,-C(=O)NR212R213, -C(=S)NR212R213 -NC, -NO2, -NR212R213, -NR214NR212R213, -NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)OR211, NR214C(=O)NR212R213, -NR214C(=O)NR214C(=O)R210, -NR214C(=NR215)NR212R213, -NR214C(=S)R210, -NR214C(=S)NR212R213, -NR214S(=O)2R211, -OR210, =O, -OCN, -OC(=O)R210, OC(=O)NR212R213, -OS(=O)R210, -SCN, =S, -S(=O)nR210, y -S(=O)2NR212R213. En otra función, R179, R189, R199 y R209 son en cada caso escogidos de forma independiente del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210, C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213, -C(=S)NR212R213, -NR212R213, -NR214C(=O)R210, NR214C(=O)OR211, -NR214C(=O)NR212R213, -NR214C(=O)NR214C(=O)R210, -NR214C(=S)R210,NR214S(=O)2R211, -NR214P(=O)R218R218, -OR210, =O, -OC(=O)R210, -OC(=O)NR212R213, =S, -S(=O)nR210, -S(=O)2NR212R213, y -P(=O)R218R218. En otra función, R179, R189, R199 y R209 son escogidas de forma independiente en cada caso del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido
R219R219
opcionalmente por 1-6 , miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 , miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, halógeno, -CN, -C(=O)R210, -C(=O)OR210, C(=O)NR212R213, -C(=S)NR212R213, -NR212R213, -NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)OR211, NR214C(=O)NR212R213, -NR214C(=O)NR214C(=O)R210, -NR214C(=S)R210, -NR214S(=O)2R211, -OR210, =O, -OC(=O)R210, -OC(=O)NR212R213, =S, -S(=O)nR210, and -S(=O)2NR212R213. En otra función, R179, R189, R199 y R209 son en cada caso escogidos de forma independiente del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R219, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6
R219R219
, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 , miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R219, halógeno,45 -CN, -C(=O)R210, -C(=O)OR210, -C(=O)NR212R213, -NR212R213, NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)OR211, -NR214C (=O)NR212R213, -NR214S(=O)2R211, -OR210, =O, OC(=O)R210, -OC(=O)NR212R213, =S, -S(=O)nR210, y -S(=O)2NR212R213.
[0071] En cada función del presente invento que se describe en los párrafos anteriores o siguientes a este párrafo, las definiciones de R210, R211, R214, R215, R216 y R217 pueden ser escogidas de cualquiera de las funciones descritas en este párrafo. En una función,R210, R211, R214, R215, R216 y R217 son escogidos en cada caso de
R229
forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 , alqueno C2-6 sustituido R229R229
opcionalmente por 1-6 , alquino C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 , areno C6-11sustituido opcionalmente por 1-6 R229, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R229, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R229, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R229, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R229, miembro heterocicloalquilo-alquilo 4-21 sustituido
opcionalmente por 1-40 R229, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R229 y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R229. En otra función, R210, R211, R214, R215, R216 y R217 son escogidas en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-3 R229, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R229, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R229, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21R229, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente
por 1-32 R229, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R229, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21opcionalmente por 1-40 R229, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R229 , y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-27 R229. En otra función, R210, R211, R214,
R215R216 y R217 son escogidos en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 opcionalmente
, sustituido por 1-13 R229, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R229, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-1 R229, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-28 R229 y miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-15 R229. En otra función, R210, R211, R214, R215, R216 y R217 son escogidos en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R229, arenoalquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, cicloalquilo-alquilo C4-17 sustituido opcionalmente por por 1-6 R229 , miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, miembro heterocicloalquiloalquilo 4-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R229 y miembro heteroarenoalquilo 6-21 sustituido opcionalmente por 1-6 R229. En otra función, R210, R211, R214,
R215R216 y R217 son escogidos en cada caso de forma independiente del H, alquilo C1-6 opcionalmente
, sustituido por 1-6 R229, areno C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R229, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, miembro heterocicloalquilo 3-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, y miembro heteroareno 5-15 sustituido opcionalmente por 1-6 R229.
[0072] En cada forma de realización de la presente invención, descrita en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, las definiciones de R212 y R213 se pueden elegir entre cualquiera de las formas de realización que se describen en el presente apartado. En una forma de realización, R212 y R213 en cada aparición se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R239, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R 239, alquinilo C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R239, arilo C6-11 opcionalmente sustituido por 1-11 R 239, arilalquilo C 7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R 239, cicloalquilo C 3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 R 239, cicloalquilalquilo C 4-17 sustituido opcionalmente por 1-32 R 239, heterocicloalquilo con 3-15 miembros sustituido opcionalmente por 1-28 R239, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros sustituido opcionalmente por 1-40 R 239, heteroarilo de 5-15 miembros sustituido opcionalmente por 1-15 R239, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 01-27 R239; o cualquier R212 y R213 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros sustituido opcionalmente por 1-28 R249 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R 249. En otra forma de realización, R 212 y R213, en cada ocurrencia, se seleccionna independientemente de H, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R239, arilo C 6-11 opcionalmente sustituido por 1-7 R239, arilalquilo C 7-16
R239, 239,
opcionalmente sustituido por 1-19 cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R
C3-11 cicloalquilalquiloC 4-17 opcionalmente sustituido por 1-32 R239, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R239, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R239, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R239, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R239; o cualquier R 212 y R 213 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R249 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R249. En otra forma de realización, R212 y R213 en cada aparición se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R239, arialquilo
R239
C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R239, cicloalquilalquilo sustituido opcionalmente por 1-32 , cicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R 239 y heteroarialquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R239; o cualquier R 212 y R 213 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R249 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R249 . En otra forma de realización, R212 y R213 en cada aparición se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R239, arilo C6-11 sustituido opcionalmente por 1-7 R239, arialquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-6 R239,
cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-6 R239, cicloalquilalquilo C4-17 sustituido opcionalmente por 1-6 R239, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R 239, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R239, heteroarilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R239 y heteroarilaquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R239; o cualquier R 212 y R 213 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente
sustituido por 1-6 R249 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R249. En otra forma de realización, R 212 y R 213 en cada aparición se seleccionan independientemente de H, alquilo C 1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R239, arilalquilo C 7-16 opcionalmente sustituido por 1-6 R239, cicloalquilalquilo C 4-17 opcionalmente sustituido por 1-6 R239, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R239, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R239; o cualquier R212 y R213 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R249 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R249.
[0073] En cada forma de realización de la presente invención, descrita en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, las definiciones de R218 se pueden elegir entre cualquiera de las formas de realización que se describen en el presente apartado. En una forma de realización, R218 en cada aparición se selecciona independientemente entrel alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R229, alquenilo C2-6 sustituido opcionalmente por 1-11 R229, alquinilo C2-6 sustituido opcionalmente por 1-9 R229, arilo C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R229, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-19 R229, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-21 R229, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-32 R229, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R229, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R 229, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R229 y heteroarialquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R 229. En otra forma de realización, R218 en cada aparición se selecciona
R229
independientemente entrel alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 , arilo C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R229, arialquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R229, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por R229, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-32 R229, heterocicloalquilo de 3-15
R229
miembros opcionalmente sustituido por 1-28 , heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R 229, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R229 y heteroarialquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R229. En otra forma de realización, R218 en cada aparición se selecciona independientemente entrel alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R229, arialquilo C7-16
R229
sustituido opcionalmente por 1-19 R229, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-21 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros sustituido opcionalmente por 1-28 R229, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R 229, heteroarialquilo de 6-21 miembros sustituido opcionalmente por 1-27 R229. En otra forma de realización, R 218 en cada aparición se selecciona independientemente del alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R229 y arialquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-19 R229. En otra forma de realización, R218 en cada aparición se selecciona independientemente entrel alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-13 R229. En otra forma de realización, R218 en cada aparición se selecciona independientemente entrel alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, alquenilo C2-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, alquinilo C2-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, arilo C6-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, arialquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-6 R 229, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-6 R 229, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-6 R229, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R229, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R229, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R229 y heteroarialquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R 229. En otra forma de realización, R218 en cada aparición se selecciona independientemente entrel alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, arilo C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R229, arialquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-6 R229, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R229, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R 229,
R229
heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 y heteroarialquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R 229. En otra forma de realización, R218 en cada aparición se selecciona independientemente entrel alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, arilo C6-11 sustituido opcionalmente por 1-11 R229, arialquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, cicloalquilo C3-11 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, heterocicloalquilo de 3-15 miembros sustituido opcionalmente por 1-6 R229, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R R229 y heteroarialquilo de 6-21 miembros sustituido opcionalmente por 1-6 R229. En otra forma de realización, R218 en cada aparición se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1-6 R229, arialquilo C7-16 sustituido opcionalmente por 1-6 R229. En otra forma
R218
de realización, en cada aparición se selecciona independientemente entrel alquilo C1-6 sustituido R229R218
opcionalmente por 1-6 . En otra forma de realización, en cada aparición se selecciona independientemente entrel alquilo C1-6
[0074] En cada forma de realización de la presente invención, descrita en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, las definiciones de R219; R229, R239y R249se pueden elegir entre cualquiera de las formas de realización que se describen en el presente apartado. En otra forma de realización, R219, R229, R239 y R249, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por halógeno 1-13, alquelino C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-11, arialquilo C7-16, cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C 4-17,
heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarialquilo de 6-21miembros , halógeno, -CN, -C(=O)R250, -C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, C(=O)C(=O)R250, -C(=NR250)R250, -C(=NR250)NR250R250, -C(=NOH)NR250R250, C(=NOR250)R250, -C(=NNR250R250)R250, -C(=NNR250C(=O)R250)R250, -C(=NNR250C(=O)OR250)R250, C(=S)NR250R250, -NC, -NO2, -NR250R250, NR250NR250R250, -N=NR250, =NR250, =NOR250, -NR250OR250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, NR250C(=O)C(=O)OR250, -NR250C(=O)NR250R250, -NR250C(=O)NR250C(=O)R250, NR250C(=O)NR250C(=O)OR250, -NR250C(=NR250)NR250R250, -NR250C(=O)C(=O)NR250R250, -NR250C(=S)R250, -NR250C(=S)OR250, -NR250C(=S)NR250R250, -NR250S(=O)2R250, NR250S(=O)2NR250R250, -NR250P(=O)R251R251, -NR250P(=O)(NR250R250)(NR250R250), NR250P(=O)(OR250)(OR250), -NR250P(=O)(SR250)(SR250), -OR250, =O, -OCN, -OC(=O)R250 , OC(=O)NR250R250 , -OC(=O)OR250 , -OC(=NR250)NR250R250 , -OS(=O)R250 , -OS(=O)2R250 , OS(=O)2OR250,-OS(=O)2NR250R250, -OP(=O)R251R251, -OP(=O)(NR250R250)(NR250R250), OP(=O)(OR250)(OR250), -OP(=O)(SR250)(SR250), -SCN, =S, -S(=O)nR250, -S(=O)2OR250, -SO3R250, S(=O)2NR250R250, -S(=O)NR250R250, -SP(=O)R251R251, -SP(=O)(NR250R250)(NR250R250), SP(=O)(OR250)(OR250), -SP(=O)(SR250)(SR250), -P(=O)R251R251, -P(=O)(NR250R250)(NR250R250), P(=O)(OR250)(OR250), and -P(=O)(SR250)(SR250). En otra realización, R219, R229, R239 y R249 en cada aparición se eligen independientemente entre alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-13, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-11 , arilalquilo C7-16, cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C4-17 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250, -C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, -C(=O)C(=O)R250, -C(=NR250)R250, -C(=NR250)NR250R250, -C(=NOH)NR250R250, -C(=NOR250)R250, -C(=NNR250R250)R250, C(=NNR250C(=O)R250)R250, -C(=NNR250C(=O)OR250)R250, -C(=S)NR250R250, -NC,-NO2, -NR250R250, -NR250NR250R250, -N=NR250, =NR250, =NOR250, -NR250OR250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, -NR250C(=O)C(=O)OR250, -NR250C(=O)NR250R250, -NR250C(=O)NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)NR250C(=O)OR250, -NR250C(=NR250) NR250R250, NR250C(=O)C(=O)NR250R250, -NR250C(=S)R250, -NR250C(=S)OR250, -NR250C(=S)NR250R250, NR250S(=O)2R250, -NR250S(=O)2NR250R250, -NR250P(=O)R251R251, -OR250, =O, -OCN, OC(=O)R250, -OC(=O)NR250R250, -OC(=O)OR250, -OC(=NR250)NR250R250, -OS(=O)R250, -OS(=O)2R250, -OS (=O)2OR250, -OS(=O)2NR250R250, -SCN, =S, -S(=O)nR250, -S(=O)2OR250, -SO3R250,S(=O)2NR250R250, -S(=O)NR250R250, y -P(=O)R251R251. En otra realización, R219, R229, R239 y R249, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-3, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, arilo C6-11, arialquilo C7-16, cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C4-17, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarialquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250, -C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, C(=O)C(=O)R250, -C(=NR250R250, -C(=NR250)NR250R250, -C(=NOH)NR250R250, -C(=NOR250)R250, -C (=NNR250R250)R250, -C(=NNR250C(=O)R250)R250, -C(=NNR250C(=O)OR250)R250, C(=S)NR250R250, -NC, -NO2, -NR250R250, -NR250NR250R250 -N=NR250, =NR250, =NOR250, -NR250OR250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, NR250C(=O)C(=O)OR250, -NR250C(=O)NR250R250, -NR250C(=O)NR250C(=O)R250, -NR250C
(=O)NR250C(=O)OR250, -NR250C(=NR250)NR250R250, -NR250C(=O)C(=O)NR250R250,
- -
- NR250C(=S)R250, -NR250C(=S)OR250,-NR250C(=S)NR250R250, -NR250S(=O)2R250, NR250S(=O)2NR250R250, -OR250, =O, -OCN, -OC (=O)R250, -OC(=O)NR250R250, -OC(=O)OR250, OC(=NR250)NR250R250, -OS(=O)R250, -OS(=O)2R250, -OS(=O)2OR250, -OS(=O)2NR250R250, -SCN, =S, S(=O)nR250, -S(=O)2OR250, -SO3R250, -S(=O)2NR250R250, y -S(=O)NR250R250. En otra realización, R219, R229, R239 y R249, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente
sustituido por halógeno 1-13, alquenilo C2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-11, arialquilo C7-16, cicloalquilo C311, cicloalquilalquilo C4-17, heterocicloalquilo de 3-15 miembros; heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros; heteroarialquilo de 6-21 miembros, halógeno -CN, -C(=O)R250, -C(=O)OR250, C(=O)NR250R250, -C(=O)C(=O)R250, -C(=S)NR250R250, -NC, -NO2, -NR250R250, -NR250NR250R250,-NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, -NR250C (=O)C(=O)OR250, NR250C(=O)NR250R250, -NR250C(=O)NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)NR250C(=O)OR250, NR250C(=NR250)NR250R250, -NR250C(=O)C(=O)NR250R250, -NR250C(=S)R250, -NR250C(=S)OR250, -NR250C (=S)NR250R250, -NR250S(=O)2R250, -NR250S(=O)2NR250R250, -OR250, =O, -OCN, -OC(=O)R250, OC(=O)NR250R250, -OC(=O)OR250, -OS(=O)R250, -OS(=O)2R250, -OS(=O)2OR250, OS(=O)2NR250R250, -SCN, =S, -S(=O)nR250, -S(=O)2OR250, -SO3R250, -S(=O)2NR250R250 y S(=O)NR250R250, En otra forma de realización, R219, R229, R239 y R 249 en cada aparición se eligen independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-13, arilo C6-11, arialquilo C716, cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C4-17, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarialquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250, C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, -C(=S)NR250R250, -NC, -NO2, -NR250R250, -NR250R250R250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, -NR250C(=O)NR250C(=O)R250, -NR250C(=NR250)NR250R250, -NR250C(=S)R250, -NR250C(=S)NR250R250, -NR250S(=O)2R250, -NR250P(=O)R251R251,-OR250, =O, -OCN, -OC(=O)R250, -OC(=O)NR250R250, -SCN, =S, -S(=O)nR250, -S(=O)2NR250R250, and P(=O)R251R251. En otra forma de realización, R219, R229, R239 y R249 , en cada aparición se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-13, arilo C6-11, arilalquilo C7-16, cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C 4-17 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250, C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, -C(=S)NR250R250, -NC, -NO2, -NR250R250, -NR250NR250R250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, -NR250C(=O)NR250C(=O)R250, NR250C(=NR250)NR250R250, -NR250C(=S)R250, -NR250C(=S)NR250R250, NR250S(=O)2R250, -OR250, =O, -OCN, -OC(=O)R250, -OC(=O)NR250R250, -SCN, =S, -S(=O)nR250, y -S(=O)2NR250R250. En otra realización, R219, R229, R239 y R249 , en cada aparición, se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-13 , arilo C6-11, arilalquilo C7-16, cicloalquilo C3-11 , cicloalquilalquilo C 4-17, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250, C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, -C(=S)NR250R250, -NR250R250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, -NR250C(=O)NR250C(=O)R250, -NR250C(=S)R250, -NR250S(=O)2R250, -OR250, =O, -OC(=O)R250, OC(=O)NR250R250, =S, -S(=O)nR250, y -S(=O)2NR250R250. En otra forma de realización, R219, R229, R239 y
R249
, en cada aparición se eligen independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 113 , arilo C6-11, arilalquilo C7-16, cicloalquilo C3-11 , cicloalquilalquilo C 4-17, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarialquilo de 6-21 miembros, halógeno -CN, -C(=O)R250, -C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, -NR250R250, -NR250C(=O)R250, NR250C(=O)OR250, -NR250S(=O)2R250, -NR250P(=O)R251R251, -OR250, =O, -OC(=O)R250, OC(=O)NR250R250, =S, -S(=O)nR250, -S(=O)2NR250R250, y -P(=O)R251R251. En otra forma de realización, R219, R229, R239 y R249 , en cada aparición, se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-13, arilo C6-11, arialquilo C7-16; cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C4-17, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250, -C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, -NR250R250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, -NR250S(=O)2R250, -OR250, =O, -OC(=O)R250, -OC(=O)NR250R250, =S, -S(=O)nR250, y -S(=O)2NR250R250. En otra forma de realización, R219, R229, R239 y R249 en cada
aparición se eligen independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-6, alquenilo C2
6, alquinilo C2-6, arilo C6-11, arialquilo C7-16, cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C4-17; heterocicloalquil de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250, -C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, -C(=O)C(=O)R250, C(=S)NR250R250, -NC, -NO2, -NR250R250, -NR250NR250R250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)C(=O)R250, NR250C(=O)OR250, -NR250C(=O)C(=O)OR250, -NR250C(=O)NR250R250, -NR250C(=O)NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)NR250C(=O)OR250, -NR250C(=NR250)NR250R250, -NR250C (=O)C(=O)NR250R250, -NR250C(=S)R250, -NR250C(=S)OR250, -NR250C(=S)NR250R250, -NR250S(=O)2R250, NR250S(=O)2NR250R250, -NR250P(=O)R251R251, -OR250, =O, -OCN, -OC(=O)R250, OC(=O)NR250R250, -OC (=O)OR250, -OS(=O)R250, -OS(=O)2R250, -OS(=O)2OR250, OS(=O)2NR250R250, -SCN, =S, -S(=O)nR250, -S(=O)2OR250, -SO3R250, -S(=O)2NR250R250, S(=O)NR250R250, y -P(=O)R251R251. En otra forma de realización, R219, R229, R239 y R249 , en cada aparición, se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-11, arialquilo C7-16, cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C4-17,
heterocicloalquil de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250 , -C(=O)OR250 , -C(=O)NR250R250 , C(=O)C(=O)R250 , -C(=S)NR250R250 , -NC, -NO2, -NR250R250 , -NR250NR250R250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, -NR250C(=O)C(=O)OR250, -NR250C(=O)NR250R250, -NR250C(=O)NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)NR250C(=O)OR250, -NR250C(=NR250) NR250R250, NR250C(=O)C(=O)NR250R250, -NR250C(=S)R250, -NR250C(=S)OR250 NR250C(=S)NR250R250, -NR250S (=O)2R250, -NR250S(=O)2NR250R250, -OR250, =O, -OCN, -OC(=O)R250, -OC(=O)NR250R250,
OC(=O)OR250, -OS(=O)R250, -OS(=O)2R250, -OS(=O)2OR250, -OS(=O)2NR250R250, -SCN, =S, -S(=O)nR250, S(=O)2OR250, -SO3R250, -S(=O)2NR250R250, y -S(=O)NR250R250, En otra forma de realización, R219, R229, R239 y R249 , en cada aparición se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente
cicloalquilalquilo C
sustituido por halógeno 1-6, arilo C6-11, arialquilo C7-16, cicloalquilo C3-11, 4-17,
heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarialquilo de 6-21miembros , halógeno, -CN, -C(=O)R250, -C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, C(=S)NR250R250 -NC, -NO2, -NR250R250, -NR250R250R250, -NR250C(=O)R250, NR250C(=O)OR250, -NR250C(=O)NR250C(=O)R250, -NR250C(=NR250)NR250R250, -NR250C(=S)R250, NR250C(=S)NR250R250, -NR250S(=O)2R250, -OR250, =O, -OCN, -OC(=O)R250, OC(=O)NR250R250, -SCN, =S, -S(=O)nR250, y -S(=O)2NR250R250, En otra forma de realización, R219, R229,
R239 y R249 en cada aparición se eligen independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-6, arilo C6-11, arialquilo C7-16, cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C4-17, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarialquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250, -C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, -C(=S)NR250R250, -NR250R250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, -NR250C(=O) NR250C(=O)R250, -NR250C(=S)R250, -NR250S(=O)2R250, -NR250P(=O)R251R251, -OR250, =O, -OC(=O)R250, OC(=O)NR250R250, =S, -S(=O)nR250, -S(=O)2NR250R250, y -P(=O)R251R251. En otra forma de realización, R219, R229, R239 y R 249 en cada aparición se eligen independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-6, arilo C6-11, arialquilo C7-16, cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C4-17, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarialquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250, -C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, C(=S)NR250R250, -NR250R250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, -NR250C(=O) NR250C(=O)R250, -NR250C(=S)R250, -NR250S(=O)2R250, -OR250, =O, -OC(=O)R250, -OC(=O)NR250R250, =S,
S(=O)nR250, y -S(=O)2NR250R250. En otra realización, R219, R229, R239 y R249 en cada aparición, se
,
seleccionan independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-6, arilo C6-11, arialquilo C7-16, cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C 4-17, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarialquilo de 6-21miembros , halógeno, -CN, C(=O)R250, -C(=O)OR250, -C(=O)NR250R250, -NR250R250, -NR250C(=O)R250, -NR250C(=O)OR250, NR250S(=O)2R250, -OR250, =O, -OC(=O)R250, -OC(=O)NR250R250, =S, -S(=O)nR250, y S(=O)2NR250R250,
[0075] En cada forma de realización de la presente invención que se describe en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, la definición de R250 se puede elegir entre cualquiera de las formas de realización que se describen en este párrafo. En una forma de realización, R250 en cada aparición se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En otra forma de realización, R250 en cada aparición se selecciona independientemente entre H y el alquilo C1-6 En otra forma de realización, R250 en cada aparición es H.
[0076] En cada forma de realización de la presente invención, descrita en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, las definiciones de R251 se pueden elegir entre cualquiera de las formas de realización que se
R251
describen en el presente apartado. En una forma de realización, en cada aparición se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En otra forma de realización, R251 en cada aparición es alquilo C1-6 independientemente.
[0077] En cada forma de realización de la presente invención, descrita en los párrafos que preceden o siguen a este párrafo, la definición de n se pueden elegir entre cualquiera de las formas de realización que se describen en el presente apartado. En una forma de realización, n en cada aparición se selecciona independientemente entre 0, 1 y
2. En otra realización, n en cada aparición se selecciona independientemente entre 0 y 2. En otra forma de realización, n en cada aparición es 2.
[0078] De conformidad con la presente invención, cualquier combinación de las formas de realización arriba mencionadas se puede combinar para definir las variables Q1, Q2, Q3, Q4, L1, A1, Ra, G1, X1, Z1 X2 Z2, Z3, Z4, A21, A22, A23, Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26, Z27, A31, A32, A33, Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36, Z37, R19, R29
, R39, R49, R79, R89, R99, R139, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71,
R104R105
,, R106, R107, R130, R131, R134, R135, R136, R137, R170, R171, R174, R175, R176, R177, R2, R3, R12, R13, R22, R23R74, R75, R76, R80 R81, R84 R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100 R101,
, R32, R33, R42, R43, R52, R53, R62, R63, R72, R73, R82, R83, R92, R93, R102, R103, R132, R133, R172, R173, R179, R189, R199, R209, R210, R211, R214, R215, R216, R217, R212, R213, R219, R229, R239, R249, R250, y n en el compuesto de la fórmula 1. Por lo tanto, la presente invención ofrece un compuesto de la fórmula 1 y los sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los cuales Q1, Q2, Q3, Q4, L1, A1, Ra, G1, X1, Z1 X2, Z2, Z3, Z4 A21, A22, A23, Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26, Z27, A31, A32, A33, Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36, Z37
, R19, R29, R39, R49 R79, R89, R99, R139, R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71, R74, R75, R76, R80, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104, R105, R106, R107, R130, R131, R134, R135, R136, R137, R170, R171, R174, R175, R176, R177, R2, R3, R12,
R13, R22, R23, R32, R33, R42, R43, R52, R53, R62, R63, R72, R73, R82, R83, R92, R93, R102, R103, R132, R133, R172, R173, R179, R189, R199, R209, R210, R211, R214, R215, R216, R217, R212, R213, R219, R229, R239R249R250
, , , y n se seleccionan independientemente entre una de las formas de realización arriba mencionadas. En otras palabras, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula 1 y los sales aceptables farmacéuticamente de los mismos en donde Q1, Q2, Q3, Q4, L1, A1, Ra, G1, X1, Z1, X2, Z2, Z3, Z4, A21, A22, A23, Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26, Z27, A31, A32, A33, Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36, Z37, R19, R29, R39, R49, R79
, R89, R99, R139, R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71, R74, R75, R76, R30, R81, R84, R85, R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104, R105, R106, R107
, R130, R131, R134, R135, R136, R137, R170, R171, R174, R175, R176, R177, R2, R3, R12, R13, R22, R23, R32, R33, R42, R43, R52, R53, R62, R63, R72, R73, R82, R83, R92, R93, R102, R103, R132, R133, R172, R173, R179,
R189, R199, R209, R210, R211, R214, R215, R216, R217, R212, R213, R219, R229, R239, R249, R250, y n están definidos por cualquier combinación de las definiciones más amplias y más específicas de estas variables como se ha mencionado en cualquiera de las anteriores formas de realización. [0079] En una forma de realización, la presente invención proporciona uno o más de los siguientes compuestos de la fórmula I: [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina; (4-morfolin-4-il-fenil) (7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) amina; [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] (4-morfolin-4-il-fenil) -amina ; (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-piridin-4-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina; [7-(2,3dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -(4-morfolin 4-il-fenil) -amina; 3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-il] -éster metílico del ácido benzoico; [4-(4-metil-piperazina-1-il) -fenil] -(7fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il) -amina; 25[7-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il][4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina;[3-(2-Methoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7-il]-(7-fenilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -(4-morfolina-4-ilfenil) amina; (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina; (7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il) piridin-3-ilmetil-amina 30 (7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il) -(3,4,5-trimetoxi-fenil) amina; Morfolin4-il-{4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina-7-il] -fenil} -metanona; {3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-il] -fenil} -pirrolidin-1-il-metanona ; [7-(2-metoxi-piridin-3-il) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina ; [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[4-(4metil-piperazina-1-il ) -fenil] -amina; 35[4-(4-Metil-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(1-metill-1H-pirazol-4-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (4-{2-[4-(4-Metil-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-morfolin4-il-met-anona; 7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[4-(4-metil-piperazina-1-1) -fenil] -amina; (3-{2[4-(4-Metil-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona; 40 [7-(2Metoxi-piridina-3-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metil-piperazina-1-il)-fenil]-amina; N-tert-Butil-3-{2-[4-(4metil-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-benzenosulfonamida; N(2)-[4-(4-Metil-piperazina-1il)-fenil]-N(7)-fenil-pirrolo[2,1-f][1, 2,4]triazina-2,7-diamina; [7-(2-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [l, 2,4] triazin-2-il] -[4-(4metil-piperazin 1-il) -fenil] amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin 1-il) -fenil] amina; 45 [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-2-il) -amina; (2-morfolin-4-il-etil) -(7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina; (3-morfolin-4-il-propil) -(7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) amina; [3-(2-Metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il]-[7-(2-metoxifenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; 50 2-{2-[3-(2-Metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}N,N-dimetil-bencenosulfonamida; [3-(2-Metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il]-[7-(2-(pirrolidina-1sulfonil) -fenil] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il} amina; [2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina; 55 [2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[7-(2-metoxi-piridin-3-il) pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina-2-il] -amina; 2-{2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazin-7-il} -N , N-dimetil-bence-nosulfonamida; 2-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-il] benzamida; 5-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-il] -piridina-2-carbonitrilo;(4-morfolin-4-ilfenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-il] -benzamida; [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] (4-morfolin 4-il-fenil) -amina; 3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -benzonitrilo; [5-(2cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[4-(4-metil-piperazin 1-il) -fenil] amina; 5 [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -(5-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina; {5-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina; [7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) amina; 4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] benzoico éster de ácido terc-butilo; 4-[2-(4morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] ácido benzoico; 10 (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -(7fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il) -amina; [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il) -amina ; [8-Metoxi-3-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7-il]-[7-(2-metoxi-fenil)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-piperidin-1-il-fenil) amina; 15 (4-morfolin-4-il-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il-amina; 2 (4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il-amina; N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]-benzamida; 2-pirrolidin-1-il-etilamina para proporcionar 4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-il] -N -(2-pirrolidona Lidin-1-il-etil) -benzamida; 20 {4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-il] -N-(3-pirrolidin-1-il-propil) -benzamida; N-metil-4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] benzamida; N-(2-Morfolin-4-il-etil)-4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7--il]benzamida; {4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-il] -fenil} -N (3-morfolin-4-il-propil)benzamida; [7-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenill)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina; 25 [7-(4metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil ] amina; [7-(4-metanosulfonilfenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(6-morfolin 4-il-piridin-3-il) -amina ; [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-piperidin-1-il-fenil) -amina; [7-(4-Metanesulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxi4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; 30 (4-morfolin-4-il-fenil) -{7-[4-(pirrolidina-1-sulfonil) -fenil] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il } amina; {7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[3-,metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -(3-metoxi-4-il-fenil) -amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-metil-4-morfolin-il-fenil) -amina; [7-(4-Metanesulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-35 amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metil-4-(4metil-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-metil-4-(4-methil-piperazina-1-il)fenil]-amina; [7-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina; N, Ndimetilsulfonamida-4-ácido bencenoborónico para proporcionar N, N-Dimetil-4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) -pirro40 lo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -bencenosulfonamida; [2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin7-il] -fenil-metanona; [2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[7-(6-metoxi-piridin-3-il) pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina-2-il] -amina; 4,N,N-Trimetil-3-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamida-mida; 45 3-{2-[2-Metoxi-4-(4-metil-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-4,N,N-trimetil-bence-nosulfonamida; [7-(3-Metanesulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-amina; 5-{2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazin-7-il} pirimida-2-carbonitrilo; 50 [4-(4-metil-piperazina-1-il) -fenil] -(7-fenilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazina-2-il) amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -(6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina ; (2-Cloro-4-morfolin-4il-fenil)-(5-cloro-7-fenil-pirrolo[2,1-f][1, 2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(6-metoxi-piridin) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] [4-(4-metil-piperazina-1-il) -fenil] -amina; [7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metilpiperazin-1-il) -fenil] amina; 5 N,N-Dimetil-4-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}-bencenosulfonamida-mida; (5,7-Dibromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[4-(4-metil-piperazina-1-il) -fenil] amina; [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-piperidin-1-il-fenil) -amina; N,N-Dimetil-4-[2-(4piperidin-1-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; (1-{4-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-il)-metanol; compuesto con ácido trifluoroacético; 2-(4{4-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanol;[7-(4-Metanosulfonilfenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(2-metoxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d] azepin-7-il] amina; [3-Fluoro-4(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -amina; [5-Bromo-7-(4metanosulfonil-fenill)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-feni]-amina; 8-[7-(4-Metanosulfonilfenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-5,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b] azepin-2-ona; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -{4-[2-(4-etil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil} -amina; [7-(2-Metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil} -amina; 2-[4-(4-amino-fenil) piperazin-1-il] -etanol para proporcionar 2-(4-{4-[7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [ 1,2,4] tri-15 azina-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) etanol; (1-{4-[7-(3-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)-metanol; (4Morfolin-4-il-fenil)-(7-fenilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; {7-(2-metoxi-fenisolfanil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina; [5-Bromo-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina; (5-Bromo-7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[4-(4-metil-piperazina1-il) -fenil] -amina; [5-Bromo-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1-il ) -fenil] amina; [7-Bromo-5-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1-il ) -fenil] -amina; [7-(2metoxi-fenil) -5-vinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1-il ) -fenil] -amina; [7-(4-metanosulfonilfenil)-5-vinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[4-(4-metil-piperazina-1-il) -fenil] -amina; [7-(2-Metoxi-fenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; [5-Etil-7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-metil-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina; [7-(4-Metanesulfonil-fenil)-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina;[7-(2-Etoxi-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metil-piperazina-1il)-fenil]-amina; [5,6-Dibromo-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[4-(4-morfolin-4-il-fenil) -fenil] amina; [7-(3-Bencenosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina; [7-(2-Metoxifenil)-5-6-dimetil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -(4-morfolin 4-il-fenil) -amina; 7-(4-metanosulfonil-fenil) -2-(2metoxi-1-metil-etoxi) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina; 7-(2-metoxi-fenil) -2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina-5-carbonitrilo; 2-{4-[4-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) fenil] -piperazin-1il} -etanol ; {1-[4-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] -piperidin 4-il} -metanol; N-(2metanosulfonil-etil) -4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -benzamida ; N-terc-butil-3-{2[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi) fenilamino] pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il} bencenosulfonamida; {4-[2-(4-metil-piperazin1-il) -etoxi] -fenil} -(7-piridin-3-il-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin -2-il) amina; 4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-(7piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-amina; [7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il]-(1H-pirazol-3-il) amina; (7-ciclohexil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina; (1H-pirazol-3-il) -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina; [4-(2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-2-il) -amina ; (7-piridin-3il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(2-etoxi pirrolidin-1-il-) -fenil] -amina ; (7-ciclohexil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina; [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(2-morfolin 4-il-etoxi) -fenil] amina; [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina; [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxifenil) amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5trimetoxi-fenil) -amina; [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-fl [1,2,4] triazin-2-il] -(3-metoxi-fenil) -amina; (3-metoxifenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin2-il] -(3-metoxi-fenil) -amina; [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina; [7-(3cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina; 1,3-benzodioxol-5-il-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina; 1,3-benzodioxol-5-il-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina; [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4-dimetoxi-fenil) -amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4-dimetoxi-fenil) -amina; [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-metoxifenil) -amina; (4-metoxi-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-metoxi-fenil) -amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,5-dimetoxifenil) -amina; [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,5-dimetoxi-fenil) -amina; (3,5-dimetoxifenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina; N-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -N ', N'-dimetil-benceno-1,3-diamina; [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[3-(4-metil-piperazin-1-il) fenil] amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] amina; [7-(4metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina; [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina; 3-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] benzamida; 3-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -benzamida; 3-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -benzamida; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-pirrolidin-1-ilfenil) -amina; [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-pirrolidin-1-il-fenil) -amina ; [7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-pirrolidin-1-il-fenil) -amina; (1H-Indol-5-il) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina; [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(1H-indol-5-il) amina; [7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] quinolin-6-il-amina; [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] quinolin-6-il-amina; (3-morfolin-4-il-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il-amina; [7-(3-fluoro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina; [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(1H-indol-5il) amina; 7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] quinolin-6-il-amina; 2-(4-{3-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanol; 2-(4-{3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}-piperazin-1-il)-etanol; 2-(4-{3-[7-(5-Cloro-2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1il)-etanol; 2-(4-{3-[7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) -etanol; N-{4[2-(3-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida; N-{3-[2-(3-Morfolin-4-ilfenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina-7-il] -fenil} -metanosulfonamida; [7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina; [7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5trimetoxi-fenil) -amina; (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina ; [7(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -amina ; [7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -amina; (3-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[7-(4metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-amina; 7-(3-Cloro-fenil) -2-(2-metoxi-1-metil-etoxi)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina; 7-(5-Cloro-2-metoxil-fenil) -2-(2-metoxi-etoxi)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina; 30 (3-morfolin-4-il-fenil) {7-[4-(pirrolidina-1-sulfonil) -fenil] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il } amina; [7-(3-Fluoro-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina; 45 N-Metil-4-[2-(3-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] benzamida; [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) fenil] -amina; [7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -[3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) -fenil] amina; 7-(4-metanosulfonil-fenil) -2-(2-metoxi-etoxi) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina; 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina; 50 (4-morfolin-4-il-fenil) -{7-[4-(propano-2-sulfonil) fenil] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il } amina; N-{4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] fenil} metanosulfonamida; N-{3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida; (S)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2ol; (S)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-Ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-55 2-ol; (S)1-(4-{4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; (S)-1-(4-{4-[7-(4Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-Ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; (R)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxifenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; (R)-1-(4-{4-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-Ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; (R)-1-(4-{4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; 5 (R)-1-(4-{4-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-Ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; (S)-1-(4-{3-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; (S)-1-(4-{3-[7-(5-loro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-Ilamino]fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; 10(S)-1-(4-{3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin1-il)-propan-2-ol; (R)-1-(4-{3-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; (R)-1-(4-{3-[7-(5-loro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-Ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; (R)-1-(4-{3[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; 15 (S)-1-(4-{3-[7-(4Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-Ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; (R)-1-(4-{3-[7-(4Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-Ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol; 1-(4-{3-[7-(2-Metoxi-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-2-metil-propan-2-ol; 20 1-(4-{3-[7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-2-metil-propan-2-ol; 1-(4-{3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-2-metil-propan-2-ol; 1-(4-{4-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-2-metil-propan-2-ol; 1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-2-metil-25 propan-2-ol; 1-(4-{4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-2-metil-propan-2-ol; {2-Metoxi-4-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1il]-fenil}-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-amina; 1-[4-(1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperidin-3-il)-pipera-30 zin-1-il] -etanona; {4-[3-(4-Metanosulfonil-piperazin-1il)-piperidin-1-il]-2-metoxi-fenil}-[7-(2-metoxi-fenil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-2-il]-amina; 4-(1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxilfenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperidin-3-il)-piperazina-1-éster bencil carboxílico; 35 {2Metoxi-4-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-amina; [2metoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperazin-1-il) -fenil] -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2, 2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina; 2Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-40 amina; 4-(2-{2-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenilamino}-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-me-tilbenzamida; {2-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperazin-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]-amina; 45 [4-(4-Etil-morfolin-2-il-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(5-Cloro-2metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-[4-(4-etil-morfolin-2-il)-fenil]-amina; (4-Morfolin-4-il-fenil)[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; {2-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-[1,2,4]triazino[1,6a]indol-2-il-amina; [4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; 50 {4-[4-(4-metil-piperazin1-il) piperidin-1-il] -fenil} -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina; 5,5-Dimetil-8 -([1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2ilamino) 1,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-2-ona ; (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-ilamina; [2-Metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina; (7-metoxi-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina; 55 (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -(7-metoxi-[1,2,4] triazino [1,6a] indol-2-il) -amina; Fenil-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina; (3-cloro-fenil) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-ilamina; (3-Metoxi-fenil) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina; N, N-Dimetil-3-(1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-ilamino) bencenosulfonamida; y formas de sal de los mismos.
[0080] En otra forma de realización, la presente invención proporciona cualquiera de los compuestos tal y como se describen en los ejemplos.
[0081] La presente invención proporciona sales de los compuestos de la fórmula I. Preferiblemente, las sales son farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen, entre otros, sales derivados de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico y fósforo, así como sales derivados de ácidos orgánicos , tales como ácidos alifáticos mono-y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Dichos sales incluirán, entre otros, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, y metanosulfonato. También se contemplan los sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato, y similares; véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Phar-maceutical Science, 1977;66:1-19.
[0082] Los sales de adición de ácido de los compuestos básicos se pueden preparar poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir el sal de manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. La forma de base libre es diferente a sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás los sales son por lo general equivalentes a su respectiva base libre para los propósitos de la presente invención.
[0083] Los sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas orgánicas. Como ejemplos de metales usados como cationes se incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio y calcio. Entre los ejemplos de aminas adecuadas, se incluyen, entre otras N, N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina (amina etano-1,2-di-), N-metilglucamina, y procaína; véase, por ejemplo, Berge et al., supra., 1977.
[0084] Los sales de adición de base de los compuestos acídicos se pueden preparar poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir el sal de manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido son diferentes a sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás los sales son por lo general equivalentes a su respectivo ácido libre para los propósitos de la presente invención.
[0085] Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. Los isómeros geométricos incluyen compuestos de la presente invención que tienen grupos de alquenilos, que pueden existir como conformaciones entgegen o zusammen, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, ambos entgegen y zusammen, cis y trans y sus mezclas, están dentro del ámbito de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos de cicloalquilo, que pueden ser sustituidos en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, tanto cis como trans, como sus mezclas, están dentro del ámbito de la presente invención. Todas estas formas, incluyendo (R), (S), epímeros, diastereómeros, cis, trans, syn, anti, (E), (Z), tautómeros y sus mezclas, se contemplan en los compuestos de la presente invención.
[0086] Los compuestos a utilizar en la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y están destinadas a ser incluidas dentro del ámbito de la presente invención. III. Composiciones farmacéuticas
[0087] La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo), junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente para el mismo. La composición farmacéutica puede contener dos o más compuestos de la presente invención (es decir, se pueden utilizar juntos dos
o más compuestos de la presente invención en la composición farmacéutica). Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización, estas composiciones son útiles en el tratamiento de un trastorno o afección ALK o mediada por JAK2. Los compuestos de la invención también se pueden combinar en una composición farmacéutica que comprenda también compuestos que sean útiles para el tratamiento del cáncer u otra afección ALK o mediada por JAK2.
[0088] Un compuesto de la presente invención se puede formular como una composición farmacéutica en forma de un jarabe, un elixir, una suspensión, un polvo, un gránulo, un comprimido, una cápsula, una pastilla, un trocisco, una solución acuosa, una crema, una pomada, una loción, un gel, una emulsión, etc. Preferiblemente, un compuesto de la presente invención causará una disminución en los síntomas o indicios de una enfermedad asociada con un trastorno ALK-o mediado por JAK2, evaluados cuantitativamente o cualitativamente.
[0089] Para preparar una composición farmacéutica de un compuesto de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante.
[0090] En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido (es decir, el compuesto de la presente invención). En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
[0091] Los polvos y comprimidos contienen de 1% a 95% (w/w) del compuesto activo (es decir, el compuesto de la presente invención). En otra forma de realización, el compuesto activo varía desde del 5% al 70% (w/w). Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera con bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que está así en asociación con él. De manera similar, se incluyen
sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
[0092] Para preparar supositorios, en primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el componente activo homogéneamente en la misma, por ejemplo,por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de un tamaño conveniente, se deja enfriar, y se solidifica.
[0093] Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
[0094] Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, estabilizantes, y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
[0095] También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
[0096] La preparación farmacéutica se realiza preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello, o pastilla en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de ellos en forma envasada.
[0097] La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 1,0 mg a 100 mg, o de 1% a 95% (w/w) de una dosis unitaria, conforme a la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
[0098] Los vehículos farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la composición particular que se administra, así como por el método particular utilizado para administrar la composición. En consecuencia, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennaro et al. Eds., Lippincott Williams and Wilkins, 2000).
[0099] Un compuesto de la presente invención, solo o en combinación con otros componentes adecuados, se puede ofrecer en formulaciones en aerosol (es decir, se puede "nebulizar") para su administración por vía de inhalación. Las formulaciones de aerosol se pueden colocar en propulsores presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares.
[0100] Las formulaciones para administración por vía parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas, que puede contener además agentes adicionales, tales como antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor al que se destinan, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. Las composiciones de esta invención se pueden administrar, por ejemplo, por infusión intravenosa, por vía oral, tópica, intraperitoneal, intravesicalmente o intratecalmente. Las formulaciones de los compuestos se pueden presentarse en dosis unitarias o recipientes multidosis sellados, tales como ampollas y viales. Las soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles del tipo que se ha descrito anteriormente.
[0101] La dosis administrada a un sujeto, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para lograr una respuesta terapéutica beneficiosa en el sujeto con el tiempo. La dosis se determinará por la eficacia del compuesto particular empleado y la condición del sujeto, así como por el peso corporal o el área de superficie del sujeto a tratar. El tamaño de la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza y alcance de cualesquiera efectos secundarios adversos que acompañen a la administración de un compuesto particular en un sujeto particular. Al determinar la cantidad efectiva del compuesto a administrar en el tratamiento o la profilaxis del trastorno que se está tratando, el médico puede evaluar factores tales como los niveles de plasma en circulación del compuesto, las toxicidades del compuesto, y/o la progresión de la enfermedad, etc. En general, la dosis equivalente de un compuesto es de aproximadamente 1 mg/kg a 10 mg/kg para un sujeto típico. Los expertos en la técnica conocen muchos métodos de administración diferente.
[0102] Para la administración, los compuestos de la presente invención se puede administrar a una velocidad determinada por diferentes factores, entre otros, la LD50 del compuesto, el perfil farmacocinético del compuesto, los fármacos contraindicados y los efectos secundarios del compuesto a diversas concentraciones, aplicados a la masa y salud general del sujeto. La administración puede llevarse a cabo a través de dosis únicas o divididas.
IV. Uso en Métodos de tratamiento
[0103] En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en el tratamiento de un sujeto que padece un trastorno o afección ALK o mediado por JAK2. Preferiblemente, el compuesto de fórmula I o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al sujeto en una composición farmacéutica que comprenda un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula I o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en el tratamiento de un sujeto que padece un trastorno o afección ALK o mediado por JAK2. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar la afección o trastorno ALK o mediado por JAK2, cáncer. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar la afección o trastorno ALK o mediado por JAK2,que puede ser linfoma anaplásico de células grandes, tumor miofibroblástico inflamatorio, glioblastoma y otros tumores sólidos. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar una afección ALK o mediada por KAK2, como cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de pulmón, hemangioma, leucemia mieloide de células escamosas, melanoma, glioblastoma, y astrocitoma.
[0104] El trastorno o afección ALK o mediado por JAK2 se puede tratar profilácticamente, de forma aguda, y utilizando de forma crónica compuestos de la presente invención, dependiendo de la naturaleza del trastorno o condición. Típicamente, el huésped o sujeto en cada uno de estos métodos es humano, aunque otros mamíferos también pueden beneficiarse de la administración de un compuesto de la presente invención.
[0105] En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en el tratamiento de un trastorno proliferativo de un sujeto. Preferiblemente, se administra al sujeto el compuesto de fórmula I o una forma de sal aceptable farmacéuticamente del mismo en una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en el tratamiento de un trastorno proliferativo de un sujeto. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar un trastorno ploriferativo que sea ALK o mediado por JAK2. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar un trastorno ploriferativo que sea cáncer. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar un trastorno proliferativo como linfomas anaplásicos de células grandes, tumor miofibroblástico inflamatorio, glioblastoma y otros tumores sólidos. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar un trastorno proliferativo como cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de pulmón, hemangioma, leucemia mieloide de células escamosas, melanoma, glioblastoma, y astrocitoma. [0106] El trastorno proliferativo se puede tratar profilácticamente, de forma aguda, y utilizando de forma crónica los compuestos de la presente invención, dependiendo de la naturaleza del trastorno o condición. Típicamente, el huésped o sujeto en cada uno de estos métodos es humano, aunque otros mamíferos también pueden beneficiarse de la administración de un compuesto de la presente invención.
[0107] Los compuestos de fórmula I comparten una utilidad común en el tratamiento de trastornos ALK o mediados por JAK2 y una estructura central esencial para esa utilidad (es decir, los compuestos de fórmula I son todos derivados de pirrolo[2,1-f][1,2,4]]triazina).
[0108] En las aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosificación orales y parenterales. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitonealmente. Además, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica. También, los compuestos de la presente invención se puede administrar por vía oral. Los compuestos también pueden administrarse por vía rectal, bucal o por insuflación.
[0109] Los compuestos de la invención utilizados en el método farmacéutico pueden administrarse en una dosificación inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. Los compuestos de la invención pueden administrarse en un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requisitos del sujeto, la gravedad de la afección que se está tratando, y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la habilidad del facultativo. Por lo general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas menores a la dosis óptima del compuesto. Con el tiempo, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias del sujeto. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrarse en porciones durante el día, si se desea. V. Química [0110] A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos y disolventes se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron tal y como se recibieron. Las 1H TMN se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance a 400 MHz en el disolvente indicado con tetrametilsilano como estándar interno. La analítica HPLC se llevó a cabo utilizando una columna Zorbax RX-C8, 5 3 150 mm utilizando como disolvente de elución una mezcla de acetonitrilo y agua conteniendo 0,1 % de ácido trifluroacético con un gradiente de 10-100 %. Los resultados de LCMS se obtuvieron en cualquiera de los dos instrumentos. Primero, en los ejemplos que indican los tiempos de retención de LCMS, se realizó un análisis en un Water Aquity Ultra Performance LC con una columna 2,1 mm x 50 mm Waters Aquity UPLC BEH C18 1,7 mm. La temperatura de la columna de destino era 45° C, con un tiempo de ejecución de dos (2) minutos, un caudal de 0,600 ml/min, y una mezcla de disolvente del 5 % (0,1 % de ácido fórmico/agua): 95 % (acetonitrilo/0,1% de ácido fórmico). Los datos de espectrometría de masas se adquirieron en un espectómetro de masa cuadrupolar Micromass LC-ZQ 2000. En segundo lugar, en los Ejemplos que no indican los tiempos de retención de LCMS, el análisis se realizó en un espectrómetro de trampa iónica Bruker Esquire 200. La cromatografía en columna automatizada se realizó en un CombiFlash Companion (ISCO, Inc.). Los puntos de fusión se tomaron en un aparato Mel-Temp y están sin corregir. Síntesis
[0111] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diferentes formas, todas ellas conocidas
por el personal formado en técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos a continuación, así como mediante el uso de métodos conocidos por un experto en la técnica de la química orgánica o variaciones de los mismos, como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen los descritos a continuación. A menos que se indique lo contrario, los compuestos son de origen comercial o fácilmente sintetizados por métodos estándar bien conocidos para un experto en la técnica de la síntesis orgánica.
[0112] Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos, y los materiales empleados deben ser adecuados para las transformaciones a realizar. Además, en la descripción de los siguientes métodos sintéticos, debe de entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración de los procedimientos experimentales y procedimientos, se eligen para ser condiciones estándar para esa reacción, que debe ser reconocida fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica.
[0113] Las transformaciones químicas específicas se enumeran en los esquemas siguientes y un experto en la técnica apreciará que se puede utilizar una variedad de diferentes reactivos en lugar de los enumerados. Las sustituciones comunes para dichos reactivos se pueden encontrar en documentos como: "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis" Leo A. Paquette , John Wiley & Son Ltd (1995) o "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" Richard C. Larock. Wiley-VCH y "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis" Kurti and Czako, Elsevier, 2005 y las referencias incluidas.
[0114] Una forma de realización para la síntesis de compuestos de fórmula I como se ilustra en el Esquema 1 es la síntesis de intermedios clave, los compuestos de fórmula 10, 11 y 12. El carboxilato de metilo Etilo-2-pirrolo (compuesto de fórmula 1) puede ser N-aminado (para condiciones de N-aminación de pirroles e indoles, consulte: Hynes, J., Jr.; et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 1368, y las referencias citadas; Friestad, et al. J. Org. Chem, 2002, 67, 6236 y las referencias citadas; Bhatta-charya, A. et al. Tetrahedron Letters, 2006, 47 (30), 5341 y las referencias citadas) y luego condensado con tioisocianato de benzoilo para suministrar compuestos de fórmula 3. La ciclación con base (NaOH) proporciona compuestos de fórmula 4. La metilación del grupo tio seguido por cloración proporciona compuestos de fórmula 6. La bromación proporciona compuestos de fórmula 7-9 que se pueden tomar en forma de una mezcla. Reducción del cloro y triazina y re-aromatización a través por medio de la oxidación
DDQ proporciona compuestos de fórmula 10-12, que se puede separar utilizando condiciones de cromatografía estándar.
Benzoil
Cloramina
tiosiocionato
[0115] El Esquema 2 ilustra cómo los compuestos de fórmula 10 se convierten en compuestos de fórmula I, donde Q 3, Q 4 = H. Se muestran dos métodos donde está instalado el grupo Q2, seguido por la oxidación del azufre para activarlo como un grupo saliente, a continuación, la instalación de Q1. Alternativamente, a la inversa, la oxidación del azufre para activarlo como grupo saliente para instalar Q1 es seguido por la instalación de Q2. Para Q2 en donde L está ausente y 2 Q2 está representado por arilo-G2-X2-Z2 o heteroarilo-G2-X2-Z2 (es decir, A2 =arilo C6-11, arileno C6-11 o heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros) una reacción de acoplamiento mediada por metal de transición entre compuestos de fórmula 10 o 17 y y un arilo modificado adecuadamente o un grupo de heteroarilo proporciona compuestos de fórmula 13. Las condiciones más comúnmente utilizadas incluyen ácido arilborónico/ester/fluoruboratos Suzuki-Miyaura con paladio como catalizador. Otros derivados de arilo o heteroarilo como el aril/heteroariltin, cromio, zinc-halide o especies de metal iónicas (Li/Mg/K/Na) se pueden utilizar con otros catalistas de metal de transición (mayoritariamente tipificados por Pd, Pt, Ni, Cu). Para la instalación de Q1 en donde Q 1 es -NH-aril-G 2 2 -X -Z 2 o -NH-heteroaril-G 1 1 -X -Z 1 (es decir, L es 1NH y A1 = arileno C 6-11 arileno o
heteroarileno de 5-15 miembros), los compuestos de fórmula 10 o 13 se oxidan con m-CPBA a un grupo metanosulfinil saliente y después se tratan con la amina Q1. La reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un ácido o una base. Los ácidos típicos incluyen, entre otros, ácido clorhídrico, ácido ptoluenosulfónico (p-TsOH), metanosulfónico y ácido canforsulfónico. Las bases típicas incluyen, entre otras, potasio o carbonato de cesio, diisopropiletilamina y trietilamina. Los disolventes que se usan típicamente incluyen, entre otros, disolventes alcohólicos tales como etanol, isopropanol, metoxietanol, 1-metoxi-2-propanol y t-butanol utilizando calentamiento térmico o de microondas. Los ejemplos 1-11, 13-23, 25-27, 30-39, 43-49, 52-57, 79-83, 85-96, 109, 11, 115-122, 124-126, 128-173, 175-189, 192-196, 198-253 ilustran, entre otras, la síntesis de los nucleófilos Q1 y sustratos Q2-M para la síntesis de los compuestos de fórmula 1 en los cuales Q3, Q4 = H, Q1 = NH-Aril-G2-X2-Z2 o NHheteroaril-G1-X1-Z1 (por ejemplo, L1 es -C0-3alkil NR4C0-3alkil-y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros) y Q2 = aril-G2-X2-Z2 o heteroarilo G2-X2-Z2 (es decir, L2 está ausente, A2 = arileno C6-11 o heteroarileno de 5-15 miembros). También se puede utilizar este método para preparar compuestos de fórmula I donde Q3, Q4 = H, Q1 = NH-alquil G2-X2-Z2 (es decir, L1 es -C0-3alquilNR4C0-3alquil-y A1 = alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por 1-12 Ra) y Q2 = arilo-G2-X2-Z2 o heteroarilo-G2-X2-Z2 (es decir, L2 está ausente, A2 = arileno C 6
11o heteroarileno de 5-15 miembros), como se demuestra en los Ejemplos 21, 28, 29. Además, este método también se puede usar para preparar compuestos de fórmula I en donde Q3, Q4 = H, Q 1 = Oxígeno A1-G2-X2-Z2 (es decir, L1 es alquilo C0-3O-C0-3alquilo-y A1 = alquilenoC1-6 opcionalmente sustituido por 1-12 Ra) y Q2 = arilo-G2-X2-Z2 o heteroarilo-G2-X2-Z2 (es decir, L2 está ausente, A2 = arileno C6-11 o heteroarileno de 5-15 miembros), como se demuestra en los Ejemplos 113, 190, 191, 197.
Para los compuestos de fórmula I donde Q3,Q4 = H y Q2 = cicloalquilo-G2-X2-Z2 o alquilo-G2-X2-Z2 (es decir, L2 está ausente, A2 = cicloalquileno C3-11opcionalmente sustituido por 1-20 Rb o A2 = alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por 1-12 Rb), y Q1 = NH-Aril-G2-X2-Z2 o NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es -C0-3alquilNR4C030 3alquil-y A1 = C6-11arileno o heteroarileno de 5-15 miembros) el esquema 3 ilustra la síntesis del derivado de ciclohexilo usando compuestos de bromuro de cicloalquil-zinc de fórmula 18 que se someten a un acoplamiento catalizado por Pd a 10 para producir compuestos de fórmula 19, que después de una secuencia similar a la que se muestra en el Esquema 2 proporcionan compuestos de fórmula 20. Esto se ilustra en con los ejemplos 123 y 127. Además, los haluros de cinc alquil también son capaces de someterse a este tipo de procesos para producir
35 compuestos de fórmula 25. Un experto en la técnica reconocerá que una hay una variedad de haluros de cicloalquil zinc y haluros de alquilo-zinc que están disponibles a la venta o que se sintetizan fácilmente a partir de haluros de cicloalquilo o haluros de alquilo mediante tratamiento con Zn elemental en una reacción de tipo Grignard que serían eficaces para la síntesis de compuestos de fórmula 22.
Para los compuestos de fórmula I en donde Q3,Q4 = H y Q2 = heterociclo-G2-X2-Z2 (es decir,. L2 está ausente , A2 = heterocicloalquileno de 3-15 miembros sustituido opcionalmente por 1-27 Rb),y Q1 = NH-Arilo-G2-X2-Z2 o NH45 heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es -C0-3alquilolNR4C0-3alquilo-y A1= arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros), el Esquema 4 proporciona un método. Los compuestos de Fórmula 17 se pueden tratar con un éster de boronato, compuesto de fórmula 26 bajo catálisis de paladio para proporcionar compuestos de la fórmula 29. Los compuestos de fórmula 26 se preparan fácilmente mediante un procedimiento de dos etapas a partir de compuestos cetona de fórmula 27 mediante la formación del triflato y la boración catalizada con paladio. La insaturación en los 50 compuestos de fórmula 29 puede eliminarse por medio de hidrogenación catalítica para proporcionar compuestos de fórmula 30. Un experto en la técnica reconocería que esta metodología es práctica para una variedad de derivados de heterocicloalquilo y heterocicloalquileno y no se limita al anillo de 6 miembros mostrado. Un experto en la técnica también reconocerá que la manipulación del grupo funcional del heteroátomo de los compuestos de fórmula 30 se
consigue fácilmente, tal como la oxidación de azufre a sulfóxido y sulfona (compuesto de fórmula 31), así como la desprotección del grupo protector de nitrógeno seguido de alquilación, acilación, sulfonilación, carbamoilación o formación de urea Compuestos de fórmula 32.
25 Para compuestos de fórmula I donde Q3,Q4 = H y Q2 = CN, yQ1 = NH-Arilo-G2-X2-Z2 o NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es -C0-3alqilNR4C0-3alquil-y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros), el Esquema 5 proporciona un método. El tratamiento de compuestos de fórmula 17 con cianuro de zinc utilizando catálisis de paladio y cobre proporciona compuestos de fórmula 34. El Ejemplo 51 describe esta forma de realización. Además,
30 los compuestos de fórmula I donde Q3,Q4 H y Q2 = -C0-3alquilC(=O)NR44C0-3alquil-A1-G1-X1-Z1 (es decir, L2 es -C0-3alquilC(=O)NR44C0-3alquil,), yQ1 = NH-= Arilo-G2-X2-Z2 r NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es NH y A1 = arileno C6-11 o heteroarileno de 5-15 miembros) se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 34 por hidrólisis a compuestos de fórmula 35 que en cambio se convierten a la amida deseada a través de procedimientos de acoplamiento de péptidos estándar y una amina apropiada. Un experto en la técnica reconocerá que 30 se
35 podrían aplicar a esta química una variedad de alquil y aminas aromáticas.
40 Para compuestos de fórmula I donde Q3,Q4 = H y Q2 = amino-aril-G2-X2-Z2 (es decir, L2 es -C0-3alquilNR44C03alquil-, A2 =arileno C6-11opcionalmente sustituido por 1-6 Rb), y Q1 = NH-Aril-o NH-heteroaril-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es -C0-3alquillNR4C0-3alquil-y A1= arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros), el Esquema 6 proporciona un método usando una reacción de aminación catalizada por paladio Buchwald entre los compuestos de fórmula 17 y 37 para dar compuestos de fórmula 38. Este se caracteriza en el Ejemplo 24. Un experto en la técnica
45 reconocerá que esta metodología será aceptable para formar heteroarilaminas (es decir, L 2 es -C0-3alquilNR44C03alquil-, A2 = heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14 R b), así como alquilaminas, L 2 es C0-3aquilNR44C0-3alquil-, A2 = alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por 1-12 Rb, cicloalquilaminas L2 es -C03alquiNR44C0-3alquil-, A2 = C3-11cicloalquileno opcionalmente sustituido por 1-20 Rb, cicloalquilalquileno C417 opcionalmente sustituido por 1-31 Rb) y heterocicloalquilaminas (es decir, L2 es -C0-3aquilNR44C0-3alquil-,
50 A2 = heterocicloalquileno de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 Rb, heterocicloalquilaquileno de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-39 Rb). Un experto en la técnica reconocerá que las condiciones exactas pueden variar de sustrato a sustrato y que las directrices para la reactividad química se pueden encontrar en (entre otras) estudios como Surry, David S.; Buchwald, Stefen L. Biaril fosfane ligands in palladium-catalyzed amination. Angewandte Chemie, International Edition, 2008, 47(34), 6338-6361 y en las referencias incluidas.
Esquema 6
Para compuestos de fórmula I donde Q3, Q4 = H y Q2 = carbonilo-arilo-G2-X2-Z2 (es decir, L2 es -C03alquilC(=O)C0-3alquil-, 10 A2 = arileno C6-11opcionalmente sustituido por 1-6 Rb), y Q1 = NH-Aril-o NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es -C0-3alquillNR4C0-3alquil-y A1= arileno C6-11o heteroarileno de 5-15
miembros), el Esquema 7 proporciona un método usando una reacción de inserción de CO catalizada por paladio con compuestos de ácido borónico de fórmula 39 y compuestos de haluro de arilo de fórmula 17 para proporcionar compuestos de fórmula 40. El Ejemplo 72 demuestra esta metodología. Un experto en la técnica también reconoce que los compuestos de fórmula 40 se pueden transformar por reducción en compuestos de fórmula I tal como 41 en15 donde Q3,Q4 = H y Q2 = carbinol-arilo-G2-X2-Z2 (es decir, es L2 es -C0-3alquiloCH(OH)C0-3alquilo-, A2 = arileno C6-11 opcionalmente sustituido por 1-6 Rb, arialquileno C7-16 sustituido opcionalmente por 1-18 Rb). Además, más en general, los compuestos de fórmula I donde Q3,Q4 = H y Q2 = carbinol-A2-G2-X2-Z2 (es decir, L2 es -C0-3alquilCH(OH)C0-3alquil-, A2 = alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por 1-12 Rb, alquenileno C2-6 opcionalmente sustituido por 1-10 Rb, alquinileno C2-6 opcionalmente sustituido por 1-8 Rb, arileno C611opcionalmente sustituido por 1-6 Rb, arialquileno C7-16opcionalmente sustituido por 1-18 Rb, cicloalquileno C3-11opcionalmente sustituido por 1-20 Rb, cicloalquilalquileno C4-17sustituido opcionalmente por1-31 Rb, h
eterocicloalquileno de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 Rb, heterocicloalquilaquileno de 421 miembros opcionalmente sustituido por 1-39 Rb, heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 114 Rb, o heteroarialquileno de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-26 Rv) puede formarse por medio de compuestos de fórmula 43 derivados de compuestos de fórmula 6 por medio de reducción/oxidación para producir compuestos de fórmula 42 y una reacción Vilsmeier. Este intermedio de fórmula 43 se puede tratar con un reactivo de Grignard (o cualquiera de las especies de metales reactivos tales como aniones Li o Zn) para producir compuestos de fórmula 46. Un experto en la técnica reconocerá que una variedad de especies de Grignard de fórmula 44 están disponibles a partir de compuestos de halo de fórmula 45 a través de reacciones de inserción de metal. Siguiendo el Esquema 2, los compuestos de fórmula 46 se pueden transformar en compuestos de fórmula 47.
Para compuestos de fórmula I donde Q3,Q4 = H yQ2 = tio-arilo-G2-X2-Z2 (es decir, L2 es-C0-3alquiloS(O)nC0
3alquilo-donde n = 0-2, and A2 = arileno C6-11opcionalmente sustituido por 1-6 Rb), y Q1 = NH-Aril-or NHheteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es -C0-3alquillNR4C0-3alquil-y A1= arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros), el Esquema 8 proporciona un método usando un acoplamiento de tipo Ullman con compuestos de
fórmula 17 y tiofenol , compuestos de fórmula 48 para proporcionar compuestos de fórmula 49 que se puede oxidar con mCPBA a compuestos de fórmula 50. Los Ejemplos 78, 97, 98 y 111 demuestran esta metodología
Esquema 8
etanetiol
Para compuestos de fórmula I donde Q3,Q4 = H y Q2 = metileneamino-A2-G2-X2-Z2 (es decir, L2 es -C0-3alquilolNR44C0-3alquilo-, A2 = alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por 1-12 Rb, alquenileno C2-6 5 opcionalmente sustituido por 1-10 Rb, alquinileno C2-6 opcionalmente sustituido por 1-8 Rb, arileno C6-11 opcionalmente sustituido por 1-6 Rb, arialquileno C7-16 opcionalmente sustituido por 1-18 Rb, cicloalquileno C311sustituido opcionalmente por 1-20 Rb, cicloalquialquileno C4-17opcionalmente sustituido por 1-31 RB, heterocicloalquileno de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 Rb, heterocicloalquilaquileno de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-39 Rb, heteroarileno de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-14
10 Rb, o heteroarialquileno de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-26 Rb, respectivamente), el Esquema 9 proporciona un método utilizando una reacción de aminación reductiva entre compuestos de fórmula 43 y aminas de fórmula 51 para proporcionar compuestos de fórmula 52. Un experto en la técnica reconocerá que existe la una variedad de condiciones para las reacciones de aminación reductora y que hay una variedad de síntesis disponibles para las aminas de fórmula 51.
Esquema 9
Esquema 2
Los compuestos de fórmula I en donde Q4 = H y Q2 y Q3 se combinan para formar un anillo de seis miembros (es decir = cuando L2, A2, G2, X2, L3, A3, G3 y X3 están ausentes, Z2 y Z3 juntos pueden formar un grupo de fórmula 20 A21-A22-A23-) y Q1 = NH-Arilo-o NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es -C0-3alquillNR4C0-3alquil-y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros). El ester metil 1H-Indol-2-ácido carboxílico 54 es aminado-N y después condensado con benzilisotiocinato para proporcionar compuestos de fórmula 55. La ciclación con hidróxido sódico y la metilación de la fracción de tio proporciona compuestos de fórmula 58. La cloración seguida por una reducción/oxidación en dos etapas proporciona compuestos de fórmula 59. La oxidación proporciona compuestos de 25 fórmula 61. Estos pueden hacerse reaccionar con un grupo apropiado de Q1 (por medio del Esquema 2) para proporcionar compuestos de fórmula I con una estructura [1,2,4] triazino [1,6-a] indol . Un experto en la técnica reconocerá que el material de partida 19 de éster metílico 1H indol 2 ácido carboxílico puede ser sustituido o no para proporcionar compuestos [1,2,4]triazino [1,6-a]indol con los correspondientes sustituyentes en Q4 y en el anillo de fenilo Q2/Q3. Los Ejemplos 261-273 describen procedimientos adecuados para proporcionar los compuestos
30 deseados de fórmula I descritos anteriormente.
Analógicamente, los compuestos de fórmula I en donde Q2 = H y Q3 y Q3 y Q4 se combinan para formar un anillo de seis miembros (es decir = cuando L3, A3, G3, X3, L4, A4, G4 y X4 están ausentes, Z3 y Z4 juntos pueden formar un
5 grupo de fórmula -A21-A22-A23-) y Q1 = NH-Arilo-o NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es -C0-3alquilNR4C03alquil-y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros). Los compuestos de fórmula I en los cuales el sistema de anillo es un fluoreno-a-triaza 1,3,9 (es decir, Q3 y Q4 se combinan para formar un anillo de arilo) se pueden preparar utilizando la secuencia descrita en general en el Esquema 11. Los compuestos de isoindol de fórmula 28 (que se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos
10 en Cignarella, G. et al. Synthesis, 1975, 4, 252-3 "Isoindole derivatives. IX. New approach to isoindolecarboxilic esters") se puede tratar de forma análoga a los derivados de indol del Esquema 10, condensación y N-aminación con bencilosotiocianato seguido de ciclalización, después metilación, clorinación seguida de reducción/oxidación en dos pasos, lo que a continuación se oxidiza en sulfuro para proporcionar compuestos de fórmula 64. Estos pueden hacerse reaccionar con un grupo Q1 apropiado para proporcionar compuestos de fórmula I con una subestructura
15 1,3,9a-triaza-fluoreno. Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto isoindol del material de partida de fórmula 28 puede sustituirse o no para proporcionar compuestos 1,3,9a triaza-fluoreno con sustituyentes correspondientes en Q2 y en el anillo de fenil de Q3/Q4.
20 [0116] El Esquema 12 ilustra cómo los compuestos de fórmula 11 se convierten en compuestos de fórmula I, donde Q 2, Q 3 = H, Q1 es -NH-Arilo-G1-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (por ejemplo,. L1 es NH y A1 = C611arileno o heteroarileno de 5-15 miembros) y Q4 en el cual L4 está ausente y Q4 está representado por arilo-G4-X4-Z4 o heteroarilo -G4-X4-Z4 (por ejemplo, A4 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros). La oxidación
25 del azufre de compuestos de fórmula 11 se activa como un grupo de partida para instalar Q1, lo que se puede lograr usando las condiciones descritas en el Esquema 2. La instalación de Q4 utiliza una reacción de acoplamiento mediada por metal de transición entre compuestos de fórmula 67 y un arilo apropiadamente modificado o grupo heteroarilo (es decir, ácidos bórnicos de arilo o heteroarilo) proporciona compuestos de fórmula 68 utilizando las condiciones descritas para el Esquema 2. Los Ejemplos 40-42, ilustran estas síntesis.
Esquema 12
Solvencia
PD
Acido o
Catalizado base Esquema 2
Esquema 2
El Esquema 13 mueSTRA Cómo se convierten los compuestos de fórmula 12 en compuestos de fórmula 1 en donde Q2 = Br,Q3 = H, Q1 es -NH-Arilo-G1-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir L1 es NH y A1 = arileno C6-1 o heteroarileno de 5-15 miembros) y Q4 en el cual L4 está ausente y Q4 está representado por arilo-G4-X4-Z4 o heteroarilo -G4-X4-Z4 (por ejemplo, A4 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros). La oxidación del azufre de los compuestos de fórmula 12 se activa como un grupo de partida para instalar Q1, lo que se puede lograr usando las condiciones descritas en el Esquema 2, que se ilustra mediante el Ejemplo 84. La instalación de Q4 utiliza una reacción de acoplamiento mediada por metal de transición entre compuestos de fórmula 70 y un arilo
apropiadamente modificado o grupo heteroarilo (es decir, ácidos bórnicos de arilo o heteroarilo) proporciona compuestos de fórmula 71 utilizando las condiciones descritas para el Esquema 2. También se ilustran compuestos de fórmula 72 que también se aíslan de la reacción de compuestos de fórmula 70 en el los cuales los Compuestos de fórmula I en donde Q4 = Br,Q3 = H, Q1 es -NH-Arilo-G1-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es NH y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros) y Q2 en donde L2 está ausente y Q 2 está representado por arilo-G 2 2 -X -Z 2 o heteroarilo-G 2 2 -X -Z 2 (es decir, A = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros). Los ejemplos 101 y 102 ilustran esta secuencia.
Esquema 13
Solvencia PD Acido o Catalizado base Esquema 2 Esquema 2
Los compuestos de fórmula 72 [es decir, Compuestos de fórmula I donde Q4 = Br,Q3 = H, Q1 es -NH-Arilo-G1-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir L1 es NH y A1 = arileno C6-1 o heteroarileno de 5-15 miembros) y Q2 en el cual L2 está ausente y Q2 está representado por arilo-G2-X2-Z2 o heteroarilo -G2-X2-Z2 (por ejemplo, A2 = arileno C6-11 o heteroarileno de 5-15 miembros] también se pueden preparar de acuerdo con la secuencia en el Esquema 14 en donde compuestos de fórmula 13 se broman con NBS y después se oxidizan con sulfuro para proporcionar compuestos de fórmula 73 que se convierten en compuestos de fórmula 72 por las condiciones descritas en el Esquema 2. Los ejemplos 91, 99 y 100 ilustran esta secuencia. Además, los compuestos de la fórmula I donde Q3,Q4 = Br, Q1 es -NH-Arilo-G1-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es NH y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros y Q2 donde L2 está ausente y Q2 está representado por arilo-G2-X2-Z2 o heteroarilo-G2-X2-Z2 40 (es decir, A2 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros] también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 13 excepto en que se utilizan 2,2 eq. de N-bromosucinimide en el primer peso, lo que llevará a compuestos de fórmula 75 siguiendo la química descrita previamente. Este se ilustra en el Ejemplo 110.
Esquema 14
Solvencia Acido o base
Esquema 2
Solvencia Acido o base
Esquema 2
Los compuestos de fórmula I donde Q3 = H, Q4 = alquil o alquileno (es decir, L4 está ausente, A4 = alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por 1-12 Rb, alquenileno C2-6opcionalmente sustituido por 1-10 Rb) y Q1 es -NH-Arilo-G1-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es NH y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros) y Q2 donde L2 está ausente y Q2 está representado por arilo-G2-X2-Z2 o heteroarilo-G2-X2-Z2 (es decir A2 = arileno C611o heteroarileno de 5-15 miembros] se pueden sintetizar 5 a partir de compuestos de fórmula 72 (Esquema 15) utilizando un acoplamiento catalizado de metal de un ácido vinilborónico o trimetilboroxina para proporcionar compuestos de fórmula 76. Si es insaturado el sustituyente de Q4, la hidrogenación catalítica reducirá la especie en el correspondiente derivado saturado. Para los compuestos de fórmula I. Q3,Q4 = alquilo o alquileno (es decir L3, L4 está ausente, A2 = alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por1-12 Rb) y Q2 donde L2 está ausente y Q2 está
representado por-G2-X2-Z2 o heteroarilo-G2-X2-Z2 (es decir, A2 = arileno C6-11 o heteroarileno de 5-15 miembros] se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 75 (Esquema 15) utilizando un acoplamiento catalizado de metal de un trimetilboroxina para proporcionar compuestos de fórmula 76. Ejemplos 103, 104, 105, 106, 107, 108, 112, 114. También, para compuestos de fórmula I donde Q3 = H, Q4 = -CN (es decir, L4, A4, G4, X4 están ausentes y Z4 = CN) y Q1 es -NH-Arilo-G1-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es NH y A1 = arilo C6-11, arileno C6-11o heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarileno de 5-15 miembros) y Q2 donde L2 está ausente y Q 2 está
representado por arilo-G2-X2-Z2 o heteroarilo-G2-X2-Z2 (es decir, A = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros] se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 72 usando un acoplamiento catalizado por Pd de cianuro de zinc en presencia de iodido de cobre para proporcionar compuestos de fórmula 78. Esto se ilustra en el Ejemplo 114.
Esquema 15
Timetilboxolina
PD Catalizado
Opcional
Timetilboxolina
PD Catalizado
PD Catalizado
Para compuestos de fórmula I donde Q3,Q4 = H y Q1 = urea-A1-G2-X2-Z2 (es decir, L1 es -C0-
3alquillNR4C(=O)NR4C0-3alquil-) y Q2 = arilo-G2-X2-Z2 o heteroarilo G2-X2-Z2 (es decir, L2 está ausente, A2 = arilo C6-11, arileno C6-11o heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarileno de 5-15 miembros) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 16 en el que los compuestos de fórmula 14 se convierten al adicto veratrílico amina de fórmula 79. El tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA) proporciona compuestos de fórmula 80. Estos, a su vez, se pueden tratar con un isocianato para proporcionar los derivados de urea de fórmula 81. Para los compuestos de fórmula I en donde Q3,Q4 = H, Q1 = amida-A1-G2-X2-Z2 (es decir, L1 es -C0-3alquilNR4C(=O)C0-3alquill-) y Q2 = arilo-G2-X2-Z2 o heteroariloG2-X2-Z2 (es decir, L2 está ausente, A2 = arilo C6-11, arileno C6-11 o heteroarilo de 5-15 miembros 5-15, heteroarileno de 5-15 miembros así como Q3,Q4 = H, Q1 = tiourea-A1-G2-X2-Z2 (es decir L1 es -C0-3alkiloNR4C(=S)NR4C0-3alquilo-) y Q2 = arilo G2-X2-Z2 o heteroarilo-G2-X2-Z2 (es decir, L2 está ausente A2 = arilo C6-11, arilen o C6-11o heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilene de 5-15 miembres) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula 80 con un ácido adecuado (o cloruro ácido) para
proporcionar compuestos de fórmula 82. Un experto en la técnica reconocerá que los isocicanatos, ácidos/cloruros de ácido y los isotiocianatos representados en el Esquema 16 están disponibles a la venta o se pueden sintetizar fácilmente usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica.
Esquema 16
Veratrilamina 1,2 Dimetoxibenzeno
1-Metoxi-2-Propanol
microonda
Unión de péptidos
Base, solvente
Para la síntesis de los compuestos de fórmula I donde Q1 = NH-Aril-G2-X2-Z2 o NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es -C0-3alquilNR4C0-3alquil-y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros). Las aminas aromáticas Q1 pueden estar disponibles a la venta como se muestra, entre otras, en el Esquema 17
Esquema 17
Alternativamente, un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos representados por los nucleófilos Q1 en el Esquema 2 están disponibles por medio de una variedad de químicas ampliamente reconocidas para una persona experta en la técnica de síntesis orgánica. Representadas en el Esquema 18 se muestran las síntesis de aminas aromáticas que son de la fórmula de un nucleófilo Q1 (como se representa en el Esquema 2), es
decir Q1 = NH2-Arilo/heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros, G1= heterocicloalquileno de 3-15 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R29, heterocicloalquilaquileno de 421 miembros opcionalmente sustituido por 1-39 R29, X1 = alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por 1-12 R39 o heterocicloalquileno de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R39, heterocicloalquilaquileno de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-39 R39 y Z1 = H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R49 o -OR100) Las ecuaciones AA-C, EF representan alquilaciones (vía desplazamiento hde aluro o apertura del epóxido o
alquilación reductora) para proporcionar las aminas deseadas después de la reducción de un grupo nitroaromático. Las ecuaciones D y H proporcionan un método de desplazamiento de un fluoruro aromático para proporciona después de la reducción del nitro, la amina aromática deseada. Las ecuaciones representadas en el Esquema 18 son eficaces para una variedad de diferentes electrófilos (haluros de alquilo, epóxidos y aldehídos o cetonas, ec. AC, EF), así como una variedad de heterociclos (Ec. D, G).
Esquema 18
El Esquema 19 ilustra cómo los compuestos de fórmula 83 (disponibles a la venta) se convierten en compuestos de fórmula I, donde Q1,Q2, Q4 se definen a continuación. La conversión de compuestos de fórmula 83 sigue un protocolo similar al descrito en el Esquema 1 para proporcionar los bromuros de regioisómeros de fórmula 84 y 85 que son separables por cromatografía. Varias secuencias pueden convertirlos a compuestos de fórmula I en donde Q2 está dispuesto en la posición 7 o Q4 está dispuesto en la posición 5, lo que implica (Secuencia A) hidrólisis del cloruro a hidroxilo, la conversión a un grupo de partida (como el triflato) y luego la adición de Q1 (usando ácido o base y un disolvente apropiado). A continuación le sigue el acoplamiento de Q2 a este producto. El orden se puede invertir (Secuencia B) o, de manera alternativa, (Secuencia C) añadir directamente Q1 en el cloruro seguido del acoplamiento de Q2. Las secuencias A-C se pueden aplicar también a compuestos de fórmula 85. Los Ejemplos que ilustran estas síntesis incluyen, entre otros, los Ejemplos 582, 588, 714, 721-31, 847, 857, 1220.
[0117] El esquema 20 muestra cómo los compuestos de fórmula I se sintentizan en donde Q2,Q4 = H, Q1 es -NH-Arilo-G1-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es NH yA1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros) y Q3 donde L4 está ausente y Q3 está representado por arilo-G3-X3-Z3 o heteroarilo-G3-X3-Z3 (es decir, A3 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros). El metilo 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (86), disponibles a la venta, se pueden convertir en compuestos de fórmula 87 siguiendo un protocolo similar al descrito en el Esquema 1. Siguiendo los protocolos similares a los descritos en el Esquema 2, esto se puede convertir en los compuestos deseados de fórmula I. Los Ejemplos 1155-1158 muestran estas síntesis.
[0118] El esquema 21 muestra cómo los compuestos de fórmula I se sintentizan en donde Q4 = H, Q1 es -NH-Arilo-G1-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es NH yA1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros) y Q3 donde L4 está ausente y Q3 está representado por -L3-A3-G3-X3-Z3 y Q2 está representado por -A2-G2-X2-Z2 o heteriarilo-G2-X2-Z2 (es decir, A2 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros). Los compuestos de fórmula 87 se pueden convertir en compuestos de fórmula 88 a través del acoplamiento, como se describe en el Esquema 2, seguido de bromación para proporcionar compuestos de fórmula 89. Siguiendo un protocolo similar al descrito en el en el Esquema 2, esto se puede convertir en los compuestos deseados de fórmula
90. Los Ejemplos 515, 1160, ilustran estas síntesis.
[0119] El Esquema 22 muestra cómo se sintetizan los compuestos de fórmula I, donde Q1 = Ciano, carboxamida,
o Q1 es Azol-G1-X1-Z1 (es decir, L1 está ausente y A1 = heteroarileno de 5-15 miembros) donde el azon es triazolilo, tetrazolilo o bencimidazolilo. Los compuestos de fórmula 13 pueden ser oxidados a compuestos de fórmula 91 y luego tratados con KCN para proporcionar compuestos de fórmula 92. La hidróxilis proporciona compuestos de fórmula 93. Los compuestos de fórmula 93 también pueden ser tratados con una acilhidrazina para proporcionar compuestos de fórmula 94, o con TMS-azida para proporcionar compuestos de fórmula 95 o hidrolizados al ácido de fórmula 96, que a su vez se convierte en el benzimidazol de fórmula 97. En otras síntesis de un azil, los compuestos de fórmula 13 pueden ser oxidados a compuestos de fórmula 14 y luego tratados con azol para proporcionar compuestos de fórmula 98. Los Ejemplos 322-325, 330, 1494, 1495, 1501, 1502, 1505, 1160 ilustran estas síntesis.
El Esquema 23 ilustra cómo se sintetizan los compuestos de fórmula 1 en donde Q contiene una fracción tal como C0-3alquiloP(O)alquilo2, y Q1 es -NH-Arilo-G1-X1-Z1 o NHCH2-Arilo-G1-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-G1-X1-Z1 r NHCH2-heteroarilo-G1-X1-Z1 (es decir, L1 es NH o NHCH2 y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros) donde -P(O)alquilo2 puede ser un acoplamiento sobre A1 o un acoplamiento sobre/o actuar como G1 y/o X1 y/o Z1. Para que sea más claro, se muestran secuencias donde Q3, Q4 = H. Utilizando métodos similares a los aquí descritos, los compuestos de fórmula 101 se pueden convertir a compuestos de fórmula I donde Q3 se representa por medio de -L3-A3-G3-X3-Z3 y Q4 por-L4-A4-G4-X4-Z4. Para un experto en la técnica, el método de unión del grupo fosfinoíl a un bromuro de arilo o bromuro de Arilalquilo es un método general y puede aplicarse no sólo a A 1 sino también a G1, X1, Z1. Los bromuros de fórmula 99 pueden tratarse bajo catálisis de paladio para proporcionar compuestos de fórmula 100. Este tipo de reacción tiene sólidos precedentes, tal y como han descrito Xu, Yuanyao; Li, Zhong; Xia, Jiazhi; Guo, Huiju; Huang, Yaozeng en "Palladium-catalyzed synthesis of alkilarilfenilfosfine oxides." Svnthe-sis, 1984, 9, 781-2. Una mayor elaboración de los compuestos de fórmula 101, y utilizando los métodos descritos anteriormente en esta memoria proporcionarían compuestos de fórmula 102. Igualmente Los compuestos de fórmula 104 disponible por medio del de bromuro bencílico de fórmula 103 producirían compuestos de fórmula I tales como compuestos de fórmula 105. Los derivados de Aminometil de fórmula 109 se podrían conseguir partiendo de compuestos de fórmula 106 a través de una secuencia similar.
Esquema 23
Alquilo2P(o)H Esquema 2
15 o 19 o20
Alquilo
Alquilo Alquilo
Alquilo 101
Alquilo Alquilo
100 102
Alquilo2P(o)H
Base/calor
Tol/alcohol
Alquilo
Alquilo Alquilo 104 Alquilo
Alquilo2P(o)H
Hidroxido de amonio 3)Reducción de
Alquilo Alquilo
Alquilo
borano
Alquilo
Alquilo 108 Alquilo
El Esquema 24 muestra cómo se sintetizan compuestos de fórmula I donde Q1 contiene un sistema de anillo que contiene la fracción -P(=O)(alquilo)-como un miembro de anillo. Se muestra umétodo para la síntesis de este tipo de sistema de anillo en donde el sistema de anillo es un [1,4] azafosfinane 4-óxido. Los compuestos de fórmula 110 (disponibles en el mercado o sintetizados por métodos conocidos para un experto en la técnica) se pueden tratar con bromuro de vinilmagnesio y luego bencilamina para proporcionar compuestos de fórmula 112. La desbencilación proporcionaríaun sistema de anillos de [1,4] azafosfinane 4-óxido de fórmula 113. Un experto en la técnica reconocerá que hay una variedad de sistemas de anillos de fosfinane disponibles por medio de métodos conocidos para un experto en la materia. Para compuestos de fórmula I donde Q1 y es -NH-aril-fosfinano-X 1 -Z 1 o -NHheteroaril-fosfinano-X1-Z1 (es decir, L1 es NH y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros, G1= P(=O)(alquilo)-como miembro del anillo) se pueden sintetizar desde compuestos de fórmula 114 por medio de la adición de fofinano a determinados compuestos de la fórmula. Siguiendo los métodos descritos anteriormente, esto daría compuestos de fórmula 117. Del mismo modo, los compuestos de fórmula 120 en donde Q1 es -NH-Ariloheterociclo-fofinano-Z1 o -NH-heteroarilo-heterociclo-fosfinane -Z1 (es decir, L1 es NH y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros, G1= heterocicloalquileno de 3-15 miembros o heterocicloalquileno de 3-15 miembros, X1= -P(=O)(alquilo)-como miembro del anillo) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 118
o 121 y fosfinano.
El Esquema 25 ilustra los procedimientos para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Q1 es is-NH-Arilofosfinano-X1-Z1 o -NH-heteroarilo-fosfinano-X1-Z1 (es decir, L1 es NH y A1 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros, G1= -P(=O)(alquilo)-como miembro del anillo) puede sintetizarse a partir de compuestos de fórmula 124 por medio de adición catalizada de paladio de la fracción que contiene Phosfous. La hidrólisis, la cloración y la adición de Grignard darían compuestos de fórmula 126. Seguir la secuencia similar a la del Esquema 24 proporcionaría compuestos de fórmula 130.
Esquema 25
3) Vinilo-MgBr
El Esquema 26 ilustra cómo se sintetizan los compuestos de fórmula 1 se sintetizan en en donde Q2 contiene una fracción tal como -C0-3alquiloP(O)alquilo2, y Q2 es -NH o NHCH2-Arilo-G2-X2-Z2 o -NH-o NHCH2-heteroarilo-G2-X2-Z2 (es decir, L2 es NH o NHCH2 o ausente y A2 = arileno C6-11o heteroarileno de 5-15 miembros) en donde P(O)alquilo2 puede ser un accesorio sobre A2 o un accesorio sobre/o actuar como G2 y/o X2 y/o Z2. Para mayor claridad se muestran las secuencias en las que Q 3, Q 4 = H. Utilizando métodos similares a los descritos anteriormente, los compuestos de la fórmula 101 se pueden convertir en compuestos de fórmula I donde Q3 está representada por -L3-A3-G3-X3-Z3 y Q4 por -L4-A4-G4-X4-Z4. Como se ha descrito anteriormente en el Esquema 23, los compuestos de fórmula 134 se pueden conseguir a partir de compuestos de fórmula 132. El acoplamiento directo de compuestos de fórmula 134 a la pirrolotriazin,a como se ha descrito anteriormente en el Esquema 6, proporcionaría compuestos de fórmula 136. Además, los compuestos de fórmula 140 estarían disponibles a partir de bromuro 135 a través de una secuencia en la que se convierten los compuestos de fórmula 134 a través de la química de diazotización para proporcionar compuestos de fórmula 135, que podrían ser acoplados directamente al derivado de estannilo de fórmula 139, a través del bromuro de fórmula 138.
Esquema 26
Alquilo2P(o)H
Alquilo Alquilo Alquilo Alquilo Alquilo Alquilo
Alquilo Alquilo
El Esquema 27 muestra cómo se sintetizan compuestos de fórmula I donde Q2 contiene un sistema de anillo que contiene la fracción -P(=O)(alquilo)-como miembro del anillo. Para compuestos de fórmula I donde Q2 es -NH-arilfosfinano-X2 -Z2 o -NH-heteroaril-fosfinano-X2-Z2 (es decir, L2 está ausente y A2 = arilo C6-11, arileno C6-11o heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarileno de 5-15 miembros, G2 = -P(=O)(alquilo)-como miembro del anillo) se pueden sintetizar desde compuestos de fórmula 141 a través de una secuencia similar al Esquema 26 para proporcionar compuestos de fórmula 142. Siguiendo los métodos descritos anteriormente, esto daría compuestos de fórmula 143. Del mismo modo, los compuestos de fórmula 146 en donde Q es arilo-heterociclo-fofinano-Z2 o heteroarilo-heterociclo-fosfinano-Z2 (es decir, L2 está ausente y A2 = arilo C6-11, arileno C6-11 o heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarileno de 5-15 miembros, G2 = heterocicloalquileno de 3-15 miembros o heterocicloalquileno de 315 miembros, X2= -P(=O)(alquilo)-como miembro del anillo) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula 144. Un experto en la técnica reconocerá que al utilizar los métodos descritos anteriormente en esta memoria, la química presentada en los Esquemas 26 y 27 no sólo se aplica a Q2 sino que puede ser igualmente eficaz para Q3 y Q4 siguiendo las secuencias presentadas anteriormente en los Esquemas 14, 15, 19 y 20.
Esquema 27
VI. Biología Ensayo de quinasa ALK
[0120] Los Ejemplos de compuestos se ensayaron para determinar su capacidad para inhibir la actividad de la quinasa de ALK expresada en baculovirus utilizando una modificación del protocolo ELISA publicado para trkA en Angeles, TS et al., Anal. Biochem, 1996, 236, 49-55. La forsforolización del substrato, fosfolipase C-gama (PLC-J) generado como una proteína de fusión con glutatione S-transferasa (GST) como se ha publicado en Rotin, D. et al., EMBO J. 1992, 11, 559-567, se detectó en un anticuperpo anti-fosfotirosina marcado con europio y se ha medido por fluorescencia resuelta en el tiempo (TRF). En resumen, cada placa de 96 pocillos se recubrió con un pocillo del 100 ml de substrato de 0 mg/ml (fosfolipasa C-J) en solución salina tamponada con Tris (TBS). La mezcla de ensayo (volumen total = 100 ml/pocillo) que consiste en HEPES 20 mM (pH 7,2), ATP 1 mM (nivel Km), 5 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2,5% DMSO, y diversas concentraciones de compuesto de ensayo fueron añadidos posteriormente a la placa de ensayo. La reacción se inició mediante la adición de enzima (30 ng/ml ALK) y se dejó proceder a 37° C durante 15 minutos. La detección del producto fosforilado pse realizó mediante la adición de 100 ml/pocillo de anticuerpo PT66 etiquetado Eu-N1 o (Perkin Elmer # AD0041). A continuación se procedió con la incubación a 37° C durante
(1) hora, y a continuación se procedió a la adición de 100ml de solución de intensificación (Wallac # 1244-105). La placa se agitó suavemente y después de treinta minutos, se midió la fluorescencia de la solución resultante usando el lector de placas multietiqueta EnVision 2100 (o 2102) (Perkin Elmer).
[0121] El análisis de datos se realizó utilizando ActivityBase (IDBS, Guilford, Reino Unido). Los valores de CI50 se calcularon trazando el porcentaje de inhibición frente a log10 de la concentración de compuesto y ajustando la ecuación de regresión no lineal dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable) en XLFit (IDBS, Guilford, Reino Unido). 55 Ensayo de quinasa JAK2 humana recombinante
[0122] Los Compuestos se probaron para determinar su capacidad para inhibir la actividad de la quinasa de ALK expresada en baculovirus usando el sistema de detección TRF. Se realizaron recorridos IC 50 en placas de 96 pocillos de unión alta Costar (Coming Costar #3922, Coming, NY). Las placas se recubrieron primero con 100 ml/pocillo de 10 mg/mL de Neutravidina (Pierce # 31000, Rockford, IL) en TBS a 37° C durante 2 horas, seguido por 100 ml/pocillo de 1 mg/mL 15-mer de sustrato peptídico (biotinil-amino-hexanoil-EQEDEPEGDY-FEWLE-amida, Infinity Biotech Research and Resource, Aston, PA) a 37° C durante otra hora. La mezcla de ensayo KAK (volumen total = 100 ml/pocillo) que consiste en 20 mM HEPES (pH 7,2), 0,2 mM ATP, 1 mM MnCl2, 0,1% BSA, y después se añadió compuesto de ensayo (diluido en DMSO; 2,5% de DMSO final en el ensayo) a la placa de ensayo. Se añadió enzima (15 ng/ml JAK2) y se dejó proceder la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos. La detección del producto fosforilado se realizó añadiendo 100 ml/pocillo de anticuerpo PY100 etiquetado Eu-N1 (PerkinElmer Life Sciences # AD0041, Boston, MA). Se dejó proceder la incubación a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de la adición de 100 ml de solución 10 de intensificación (PerkinElmer Life Sciences # 1244-105, Boston, MA). La placa se agitó suavemente y después de treinta minutos, la la fluorescencia de la solución resultante se midió usando PerkinElmer EnVision 2100 (o 2102)
Resultados
[0123] Los datos biológicos para los compuestos de Ejemplo se presentan en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1. ALK, JAK2 Inhibición de Quinasa
Potencia Potencia
Potencia Potencia
Potencia Potencia
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo
ALK JAK2
ALK JAK2
ALK JAK2
109
Potencia Potencia
Potencia Potencia
Potencia Potencia
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo ALK JAK2
ALK JAK2
ALK JAK2
110
Potencia
Potencia Potencia
Potencia Potencia
Ejemplo Potencia
Ejemplo
Ejemplo
JAK2
ALK JAK2
ALK JAK2
ALK
111
Potencia
Potencia Potencia
Potencia Potencia
Potencia
Ejemplo
Ejemplo
JAK2 Ejemplo ALK JAK2
ALK JAK2
ALK
112
113
[0124] Preferiblemente, un compuesto de la presente invención (es decir, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) tiene una quinasa ALK IC 50 de <10 mM. En una forma de realización, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa ALK IC50 de 10 mM -1 mM. Más preferiblemente, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa ALK IC 50 de <1 mM. En otra forma de realización, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa ALK IC 50 de <0,1 mM. Más preferiblemente, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa ALK IC50 de <0,1 mM.
[0125] Preferiblemente, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa KAK2 IC50 de <10 mM. En una forma de realización, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa JAK2 IC50 de 10 mM -1 mM. Más preferiblemente, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa JAK2 IC50 de <1 mM. En otra forma de realización, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa JAK2 IC50 de 1 mM -0,1 mM. [Más preferiblemente, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa JAK2 IC50 de <0,1 mM.
[0126] En otra forma de realización, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa ALK IC 50 de < 10 mM y una quinasa JAK2 IC50 de< 10 mM. En otra forma de realización, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa ALK IC 50 de 10 mM -1mM y una quinasa JAK2 IC50 de 10 mM -1 mM. En una forma de realización, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa ALK IC50 de <1 mM y una quinasa JAK2 IC50 de <1 mM. En una forma de realización, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa ALK IC50 de 1 mM -0,1 mM y una quinasa JAK2 IC50 de 1 mM -0,1 mM. En una forma de realización, un compuesto de la presente invención tiene una quinasa ALK IC50 de < 0,1 mM y una quinasa JAK2 IC50 de < 0,1 mM.
[0127] En una forma de realización, un compuesto de fórmula I tiene un IC50 en el ensayo de quinasa ALK de 10 mM -1 mM. En otra forma de realización, un compuesto de fórmula I tiene un IC50 en el ensayo de quinasa ALK de 1 mM -0,1 mM. En otra forma de realización, un compuesto de fórmula I tiene un IC50 en el ensayo de quinasa ALK de < 0,1mM.
[0128] En una forma de realización, un compuesto de fórmula I tiene un IC50 en el ensayo de quinasa JAK2 de 10 mM -1 mM. En otra forma de realización, un compuesto de fórmula I tiene un IC50 en el ensayo de quinasa JAK2 de 1 mM -0,1 mM. En otra forma de realización, un compuesto de fórmula I tiene un IC50 en el ensayo de quinasa JAK2 de < 0,1 mM.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0129] 1a) 1-(3-benzoil-tioureido)-1H-pirrolo-2 éster metílico delácido carboxílico. La cloramina se hizo de acuerdo con J. Org. Chem., Vol 69 (4), 1368-1371. En un matraz Erlenmeyer de 4L, se añadieron1H-pirrol-2-ester metílico de ácido carboxílico. (25,00 g, 0,1938 mol) y tetrahidrofurano (1,000 ml, y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1,00 M de terc-butóxido potásico en tetrahidrofurano (500,0 ml, 0,5000 mol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. 0,15 M de cloramina en éter (2,100 ml, 0,31 mol) se añadieron a la mezcla de reacción a 10 °C durante 20 minutos con nitrógeno burbujeando en la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. HPLC sugirió una conversión del 72% (permaneción un 10% SM). Se añadió Na2S2O3 saturado a 10 ° C durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante una hora. Se separó la orgánica se lavó con agua, a continuación con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se concentró a aproximadamente 500 ml. Se añadió benzoilo isoti-ocianato (22,75 g, 0,1394 mol) en tetrahidrofurano (100 ml, 1 mol) gota a gota al orgánico residual. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se repartió con Et2O (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se lavó con hexano/Et2O (9 a 1) para proporcionar 1-(3-benzoil-tioureido)-1H-pirrolo-2-éster etílico de ácido carboxílico (38,20g) como un sólido blanco. NMR 1H (DSMO-d6) 12,89 (s, 1H), 11,92 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J= 7,46Hz), 7,68 (t, 1H, J=7,37Hz), 7,55 (t, 1H, J=7,81Hz), 7,19 (dd, 1H, JJ=2,04, 1,64 Hz), 6,89 (dd, 1H, JJ=1,76, 1,60 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=3,00, 1,04 Hz),3,68 (s, 3H). 1b) 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona .: En un vaso de precipitados de 500 ml, se añadieron 1-(3-benzoil-tioureido)-1H-pirrolo-2-éster metílico de ácido carboxílico (38,20 g, 0,1259 mol) y 2,00 M de hidróxido de sodio en agua (252 ml, 0,504 mol) . La mezcla se calentó a 85 °C durante 75 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se disolvió con metanol (100 mL). Se añadió ácido acético (29,0 ml, 0,510 mol) a 0 ° C y se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se lavó con EtOH frío (50 ml) para producir un sólido blanco. El sólido blanco se agitó en Et2O (200 ml) durante 20 minutos. El sólido se filtró y se lavó con Et2O (200 ml) para proporcionar 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona como un sólido blanco. El producto deseado se secó bajo vacío durante la noche (17,5 g, 83%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,78 (bs, 1H), 7,26 (bs, 1H), 7,02-7,15 (m, 1H), 6,73-77 (m, 1H), 6,58-6,65 (m, 1H).
[0130] 1c) 2-metilsulfanil-3H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona: En un matraz de fondo redondo, se añadieron 2tioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona (17,50 g, 0,1047 mol), tetrahidrofurano (500 ml , 6 mol) y yoduro de metilo (8,40 ml, 0,135 mol), respectivamente. La reacción se agitó a 45 °C durante una hora. El sólido se filtró. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido. El sólido combinado se dividió con agua (500 ml) y NaHCO3 (500 mL) saturado. La mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se lavó con agua para proporcionar 2-metilsulfanil-3H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona como un sólido blanco (17,70g, 93%). NMR 1H (DSMO-d6)-12,02 (bs,1H), 7,50 (t, 1H, J= 2,36 Hz), 6,79 (dd, 1H, JJ= 1,52, 2,60Hz), 6,45 (dd, 1H, JJ= 2,64, 2,50 Hz)
[0131] 1d) 4-Cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina: En un matraz de fondo redondo, se añadieron 2-metilsulfanil-3H-pirrolidona r[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona (17,60 g, 0,09712 mol) y cloruro de fosforilo (110 ml, 1,2 mol) y se calentó la mezcla a 100 °C durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido. Se añadió agua de hielo y se agitó durante 5 minutos. Se añadió NH4OH (25 ml) en agua con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se filtró y se lavó con agua abundante. El sólido se disolvió en DCM (1 l). El sólido se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido amarillo 4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (17,40g, 90%). HPLC sugirió una pureza >90% NMR 1H (DSMO-d6) 8,15 (bs, 1H), 7,04 (dd, 1H, JJ=1,22, 3,44 Hz), 6,98 (dd,1H, JJ= 2,52, 2,04 Hz), 2,50 (s, 3H)
[0132] 1e). 7-Bromo-4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina: En un matraz de fondo redondo, se añadieron 4-Cloro-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (10,0 g, 0,0501 mol), Tetrahidrofurano (500 mL, 6 mol), y Metanol (250 mL, 6,2 mol). Se añadió N-bromosuccinimida (8,91 g, 0,0501 mol) en porciones a la reacción durante 1 hora a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se dividió con agua y DCM (500 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido amarillo se suspendió en alcohol isopropílico (160 ml, 2,1 mol) a 55 °C. Se añadió orohidruro de sodio (3,98 g, 0,105 mol) y se calentó a 60 °C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un aceite viscoso. SE añadió cloruro de metileno (300 ml, 5 mol) al aceite viscoso. Se añadió diclorodicianoquinona (12,5 g, 0,0551 mol) en porciones durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró con Celita y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar una mezcla de los tres productos bromados. Las reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (0 a 8% EtOAc). Las fracciones recogidas proporcionaron una mezcla de 7-bromo-4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (9,80 g, 74,3%), 5-bromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,80 g, 7%) y 5,7-dibromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1f] [1,2 , 4] triazina (1,20g, 7%). 7-Bromo-4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina RMN 1 H (DSMO-d 6) 8,95 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). 5-Bromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina RMN 1 H (DSMO-d6) 8,91 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 2,40Hz), 7,08 (d, 1H, J= 2,74Hz), 2,50 (s, 3H). 5,7-dibromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 1 H NMR (DSMO-d6)-8-99 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
[0133] 1f) 7-Bromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina: En un matraz de fondo redondo, se añadió m-ácido Cloroperbenzoico (2,89 g, 0,0129 mol) a una solución de 7-Bromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (3,00 g, 0,0123 mol) en cloruro de metileno (70 ml , 1 mol) a 0 ° C. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 saturado y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se trituró con Et2O para proporcionar 7-Bromo-2-metanosulfinilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un polvo amarillo (3,10 g, 97%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,25 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J= 4,80Hz), 7,32 (d, 1H, J= 4,76Hz), 2,97 (s, 3H)
[0134] 1g) (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina En un vial de 30 ml, se combinaron [A] 7-bromo-2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (2,20 g, 0,00846 mol), [B] 4-(4-morfolino) anilina (3,32 g, 0,0186 mol), y N metilpirrolidinona (3,52 ml, 0,0365 mol) y se calentaron a 145 ° C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas se concentraron para proporcionar (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina como un marrón sólido (1,14 g, 71%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,42 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J= 8,96Hz), 6,82 -6,98 (m, 4H), 3,73 (t, 4H, J= 4,57 Hz), 3,05 (t, 4H, J= 4,77 Hz)
[0135] 1h) [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina: En un matraz de parte inferior redonda, se añadieron acetato de paladio (2 mg, 0,008 mmol), trifenilfosfina (6,7 mg, 0,026 mmol) y se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió1,4-Dioxano (2,00 mL, 25,6 mmol) y se agitó durante 10 minutos. [A] (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina (32 mg, 0,086 mmol) y [B] 3clorof-enil(20,0 mg, 0,128 mmol) en N, N-dimetilformamida (3,00 ml, 38,7 mmol) y 1,50 M de sodio carbonato en agua (0,171 ml, 0,256 mmol) se añadieron y se calentó la mezcla a 90 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se dividió con agua y DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron un sólido amarillo. El sólido se trituró con metanol frío para proporcionar [7-(3cloro-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina como un sólido amarillo brillante (5 mg, 14%). LCMS (E/I+) 406,09 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,31 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=7,84 Hz), 7,63 (d, 1H, J=8,73), 7,53 (t, 1H, J=8,08), 7,42 (d, 1H, J=6,92), 7,25 (d, 1H, J=4,97 Hz), 6,98-6,80 (m, 3H), 3,75 (t, 4H, J=4,66 Hz), 3,06 (t, 4H, J=4,80 Hz). Ejemplo 2. (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-fenil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) amina; [0136] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido fenilborónico para proporcionar (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) amina como un sólido amarillo (78 mg, 45%). MP-219-220°C. LCMS (E/I+) 372,20 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)8,68 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J=7,42Hz), 7,58 (d, 1H, J= 8,78Hz), 7,49 (t, 1H, J= 7,57Hz), 6,99 (d, 1H, J= 4,72Hz), 6,92 (d, 2H, J= 9,12Hz), 6,82 (d, 1H, J= 5,32Hz), 6,68 (bs, 1H), 3,88 (t, 4H, J= 4,68Hz), 3,13 (t, 4H, J= 4,64Hz).
Ejemplo 3. [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0137] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido borónico 5-cloro-2-metoxifenil para proporcionar [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo [ 2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina como un sólido amarillo (30 mg, 42%). MP-206-210°C. LCMS (E/I+) 436,24(M+H). RMN 1H (DSMO-d6)-9,24 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J=2,60Hz), 7,61 (d, 1H, J=8,92 Hz), 7,46 (dd, 1H, JJ=2,72, 8,84 Hz), 7,23 (d, 1H, J=1,12 Hz), 7,03(d, 1H, J=4,72 Hz), 6,89 (d, 1H, J=4,72 Hz), 6,87 (d, 1H, J=9,09 Hz), 3,82(s, 3H), 3,73 (t, 4H, J=4,56 Hz), 3,00 (t, 4H, J=4,86 Hz).
EJEMPLO 4 (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-piridin-4-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0138] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido 4-piridilborónico para proporcionar (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-piridin-4-il-pirrolo [ 2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina como un sólido amarillo (31 mg, 52%). MP 246-248°C. LCMS (E/I+) 373,22 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,36 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J= 1,09 Hz), 8,21 (d, 2H, J= 6,04 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8,93 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 4,80Hz), 6,98 (d, 2H, J= 8,96Hz), 6,96 (d, 1H, J= 4,12Hz), 3,75 (t, 4H), J= 4,52Hz), 3,09 (t, 4H, J= 4,63Hz). Ejemplo 5. [7-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)amina.
[0139] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido 2,3-Dihidro-1,4-benzodioxina-6-ilborónico para proporcionar[7-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-i)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil) como un sólido amarillo (33mg, 48%). MP 205-208°C. LCMS 430,25 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,19 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J= 1,09 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 1,92 Hz), 7,64 (d, 3H, J= 8,76 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 4,76Hz), 7,00 (d, 1H, J= 7,53 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8,93 Hz), 6,88 (d,1H, J= 4,77 Hz). 4,32 (s, 4H), 3,75 (t, 4H, J= 4,40 Hz), 3,06 (t, 4H, J= 4,77 Hz)
Ejemplo 6,3 [2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -ester metílico de ácido benzoico
[0140] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido 3-metoxicarbonil fenil borónico para proporcionar 3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -éster de metilo de ácido benzoico como un sólido amarillo. MP 178-184°C. LCMS (E/I+) 430,24 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,31 (s, 1H), 8..97 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J= 8,00 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 8,04 Hz), 7,60-7,75 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J= 468 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,01 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,74 (t, 4H, J= 4,48 Hz), 3,03 (t, 4H, J= 4,64 Hz).
Ejemplo 7 [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -(7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0141] 7a) (7-Bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina: En un vial de 30 ml, [B] se añadieron 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamina (0.485 g, 0,00254 mol), [A] 7-Bromo-2-metanosulfinil-pirrolo[2,1f][1,2,4]tri-azina (0,300 g, 0,00115 mol), yN-Metilpirrolidinona (1,0 mL, 0,010 mol) La mezcla de la reacción se calentó a 135 °C durante 7 horas. La mezcla de la reacción se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con EtOAc y metanol como eluyente (0 a 15% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron (7-Bromopirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-metil-piperazin-1-il)fenil]--amina como un marrón sólido (220mg, 49%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,40 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 8,97 Hz), 6,88-6,98 (m, 4H), 3,02-3,07 (bs, 4H), 2,37-2,2,47 (bs, 4H), 2,21(s, 3H)
[0142] 7b) [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -(7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina: En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio (6 mg, 0,00003 mol) y trifenilfosfina (20 mg, 0,00008 mol) y se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió1,4-Dioxano (1,5 mL, 0,019 mol) y se agitó durante 10 minutos.
[A] Se añadieron (7-Bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina (62,1 mg, 0,000160 mol) y [B] ácido fe-nilbórico (39,1 mg, 0,000321 mol) en N,N-Dimetilformamida (1,5 mL, 0,019 mol) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (1,00 mL, 0,00150 mol), respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se lavó con DCM. El orgánico se eliminó a vacío. La mezcla reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron un sólido. El sólido se lavó con metanol para proporcionar un [4-(4-metil-piperazin 1-il) -fenil] -(7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4]) triazin-2-il) amina como un sólido amarillo (18 mg, 29%). MP-246-248°C. LCMS (E/I+) 385,28 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,22 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,19 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,05 Hz), 7,53 (t, 2H, J= 7,88 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 7,40 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 6,85-6,95 (m, 3H), 3,10-3,17 (m, 4H), 2,42-2,60 (m, 4H), 2,27 (s, 3H) Ejemplo 8 [7-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-ni-il]-amina
[0143] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácidofenilbórico por ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-ilborónico para proporcionar [7-(2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) pirrolo [2,1-f] [ 1,2,4] triazin-2--il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina como un sólido amarillo (60mg, 40 %). MP-222-224°C. LCMS (E/I+) 443,25 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58-7,77 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 8,36 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,41 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 8,44 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 6,73 Hz), 4,32 (s, 4H), 3,03-3,15 (bm, 4H), 2,43-2,55 (bm, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 9 [3-(2-Metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il]-[7-(7-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina [0144] 9a) En un vial de 30 ml, se añadieron [A] 3-(2-metoxi-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7ilamina (0,242 g, 0,00110 mol), [B] 7-Bromo-2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,130 g, 0,000500 mol), y N-Metilpirro-lidinona (0,39 mL, 0,0041 mol). La mezcla de reacción se calentó a 135 ºC durante 7 horas. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (5 a 20% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) --[3-(2-metoxy-etil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-ben-zo[d]azepin-7-il]-amina como sólido amarillo (130mg, 65 %). NMR 1H (CDCl3-d)-8,57 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, JJ= 1,96, 6,04 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 3,54 (t, 2H, J= 5,68 Hz), 3,36 (s, 3H), 2,65-3,00 (m, 10H) [0145] 9b) En un vial de 30 mL, se añadieron acetato de paladio (14,0 mg, 0,0624 mmol), trifenilfosfina (41,0 mg, 0,156 mmol) y se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió1,4-Dioxano (2,9 mL, 37 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[3-(2-metoxi-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-il] -amina (0,130 g, 0,312 mmol) y [B] ácido fenilborónico (0,0761 g, 0,624 mmol) en N, N-dimetil formamida (2,9 ml, 38 mmol) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (0,624 ml, 0,937 mmol), respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se lavó con DCM. El orgánico se eliminó a vacío. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 20% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron un sólido. El sólido se lavó con 10% de Et2O / hexano para proporcionar [3-(2-metoxi-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-il] -(7 -fenilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina como sólido amarillo (48mg, 37 %). MP 116-118°C. LCMS (E/I+) 414,26 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6) 9,36 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,51 (t, 2H, J= 7,48 Hz), 7,41 (t, 1H, J= 7,28 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 3,46 (t, 2H, J= 5,80 Hz), 3,24 (s, 3H), 2,79 (bs, 4H), 2,50-2,70 (m, 6H).
Ejemplo 10 [7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin 4-il-fenil) -amina;
[0146] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole para proporcionar [7-(1Metil-1H-pirazol-4-i)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina como sólido amarillo (18mg, 17%). MP 253-254°C. LC-MS 376,21(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,10 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J= 8,88 Hz), 6,94-7,07 (m, 3H), 6,86 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,75 (t, 4H, J= 4,72 Hz), 3,0 (t, 4H, J= 4,76 Hz).
Ejemplo 11. (4-Morfolin-4-il-fenil) -(7-piridin-4-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0147] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido 3-piridilborónico para proporcionar (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-piridin-3-il-pirrolo [ 2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina como un sólido amarillo (32mg, 29%). MP 240-241°C. LCMS (E/I+) 373,18(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,28-9,34 (m, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,51-8,60 (m, 2H), 7,53-7,63 (m, 3H), 7. 27 (d, 1H, J= 4,78Hz), 6,856,95 (m, 3H), 3,75 (t, 4H, J= 4,64 Hz), 3,06 (t, 4H, J= 4,49 Hz).
Ejemplo 12. (7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) piridin-3-ilmetil-amina
[0148] 12a) 2-Metilsulfanil-7-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina: En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio (193 mg, 0,860 nmol) y trifenilfosfina (564 mg, 2,15 mmol) y se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió1,4-Dioxano (4,0E1 mL, 520 mmol) y se agitó durante 10 minutos. [A] Se añadieron (7-Bromo-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin (1,05 g, 4,30 mmol) y[B] ácido fenilbórico(1,05 g, 8,60 mmol) en N,N-Dimetilformamida (4,0E1 mL, 520 mmol) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (8,60 mL, 12,9 mmol), respectivamente. Las mezcla de la reacción se calentó a 100 °C durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se lavó con DCM. El orgánico se eliminó a vacío. La reacción se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 20% de metanol). La fracción recogida proporcionó un sólido. El sólido se lavó con 10% Et2O/hexano para proporcionar 2-metilsulfanil-7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina un sólido amarillo (621 mg, 60%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,03 (s, 1H), 8,23 (d, 2H, J = 7,80 Hz), 7,53 (t, 2H, J= 7,80), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 4,70 Hz), 2,60 (s, 3H) [0149] 12b) 2-Metanesulfinil-7-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina: En un matraz de fondo redondo, se añadieron 2-metilsulfanil-7-fe nil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,621 g, 0,00257 mol) y cloruro de metileno (7 ml, 0,08 mol). SE añadió m-cloruro de ácido roperbenzoico (0.488 g, 0,00283 mol) a porciones durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se dividió con DCM (200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó bajo vacío para proporcionar 2Metanosulfinil-7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina un sólido amarillo. El sólido se lavó con hexano (610 mg, 92%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,32 (s, 1H), 8,27 (d, 2H, J = 7,44 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 4,84 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 7,81 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,37 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 4,24 H), 2,99 (s, 3H) [0150] 12c) (7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin2-il) piridin-3-ilmetil-amina: En un vial de 30 ml, se añadieron 3-(aminometil)-pi-ridina (0,0906 g, 0,000838 mol), 2Metanosulfinil-7-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,098 g, 0,00038 mol), yN-Metilpirrolidinona (0,20 mL, 0,0021 mol). La reacción se calentó a 145 ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió metanol. El precipitadose filtró y se lavó con metanol para proporcionar (7-Fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-piridin-3-ilmethilamina como sólido amarillo (52mg, 45%). MP201-203°C. LCMS (E/I+) 302,15(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,84 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 4,57Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 8,20 Hz), 7,25-7,45 (m, 4H), 7,08 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 4,46 (d, 2H, J= 6,6,04 Hz).
Ejemplo 13. (7-fenil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il) -(3,4,5-trimetoxi-fenil)amina
[0151] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 12, sustituyendo el 3-(aminometil piridina con 3,4,5-trimetoxianilineto para proporcionar (7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4 ] triazin-2-il) -(3,4,5-trimetoxi-fenil) amina como un sólido amarillo (31 mg, 30%) MP 155-157 ° C LCMS (E / I +) 377,22 (M + H.. ). NMR 1H (DSMO-d6)9,29 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 7,40 Hz), 7,46 (t, 2H, J= 7,64 Hz), 7,36 (t, 1H, J= 6,45Hz), 7,12 (d, 1H, J = 4,65 Hz), 7,07 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 4,72Hz), 3,63 (s, 6H), 3,61 (s, 3H).
Ejemplo 14. Morfolin-4-il-{4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina-7-il] -fenil} -metanona
[0152] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido borónico fenil 4-(morfolino-4-carbonilo) para proporcionar Morfolin-4-il-{4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)-pir-rolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} -metanona como un sólido amarillo. MP 192-193°C. LCMS (E/I+)485,13 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,28 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 8,32 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 8,97 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8,93 Hz), 7. 56 (d, 2H, J= 8,33 Hz), 7,23(d, 1H, J= 4,72 Hz), 6,90-7,00 (m, 3H), 3,75 (t, 4H, J= 4,48Hz), 3,36-3,72 (bm, 8H), 3,06 (t, 4H, J= 4,64Hz).
Ejemplo 15 {3-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina-7-il] -fenil} -pirrolidin-1-il-metanona
[0153] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido borónico 3-(pirrlolocarbonil)fenil para proporcionar {3-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}-pirrolidin-1-il-metanona como sólido amarillo (42mg, 48%). MP218-220. LCMS 469,16 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,29 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 8,04 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 8,93Hz), 7,58 (t, 1H, J=7,94 Hz), 7. 49 (d, 1H, J= 7,61 Hz), 7,23(d, 1H, J= 4,72 Hz), 6,87-6,98 (m, 3H), 3,76 (t, 4H, J= 4,40 Hz), 3,51 (t, 2H, J= 6,80 Hz), 3,37 (t, 2H, J= 6,61 Hz), 3,04 (t, 4H, J= 4. 48Hz), 1,70-1,90 (m, 4H).
Ejemplo 16. [7-(2-metoxi-piridin-3-il) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0154] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por 2-metoxi-3-ácido piridineboronico para proporcionar [7-(2-Methoxi-piridin-3-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-2-4-il-fenil)-amina como un sólido amarillo (30mg, 40%). MP 239-240. LCMS 403,12 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,22 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J= 7,48 Hz), 8,25 (dd, 1H, J= 1,64, 4,92 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,93Hz), 7. 21 (dd, 1H, J=4,92, 7,32 Hz), 7. 05 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,93), 3,92 (s, 3H), 3,73 (t, 4H, J= 4,48 Hz), 3,02 (t, 4H, J= 4. 52Hz). Ejemplo 17 [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1-il ) -Phe-n-il] amina
[0155] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido borónico fenil con 5-Cloro-3-ácido metoxifenilborónico para proporcionar [7-(5-Cloro-2-metoxifnil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]-[4-(4-me til-piperazin-1-il) -fenil] -amina (44 mg, 49%). MP 193-195°C. LCMS (E/I+) 449,11(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 2,57 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J= 8,88 Hz), 7,47 (dd, 1H, JJ= 6,42, 8,92 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 8,96 Hz), 7,02 (d, 1H, J= 4,64 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4,60 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,02 (t, 4H, J= 4,56 Hz), 2,44 (t, 4H, J= 4,64 Hz), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 18 [4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-amina
[0156] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido borónico fenil por 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole para proporcionar [4-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-amina como sólido amarillo (30mg, 38%). MP 205-208°C. LCMS (E/I+) 389,13(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,07 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 7,01 (d, 1H, J =4,68 Hz), 6,97 (d, 2H, J= 8,92 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 4,64 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,10 (t, 4H, J= 4,66 Hz), 2,47 (t, 4H, J= 4,64 Hz), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 19. (4-{2-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona
[0157] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido borónico por 4-(mor-flino-4-carbonil)ácido borónico fenil para proporcionar (4-{2-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]tri-azin-7-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona como sólido amarillo (38mg, 38%). MP 187188°C. LCMS (E/I+) 498,32 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,26 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,28 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,88 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,89-6,99 (m, 3H), 3,35-3,80 (bm, 8H), 3,003,15 (m, 4H), 2,40-2,60 (bm, 4H), 2,25 (s, 3H)
Ejemplo 20. [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1-1) -fenil] amina
[0158] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido borónico fenil 3 por 2-ácido borónico metoxifenil para proporcionar [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4metil-piperazin-1-1) -fenil] -amina como un sólido amarillo. MP 199-200°C. LCMS (E/I+) 415,21(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,12 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,77 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,93 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 7,44 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 7,53 Hz), 6,91 (t, 1H, J= 4,56 Hz), 6,88 (d, 1H, J =4,61 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,97-3,10 (bm, 4H), 2,42-2,53 (bm, 4H),), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 21. (3-{2-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona
[0159] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido borónico fenil-3 por 3-(pirrolocarbonyi)ácido borónico fenil para proporcionar (3-{2-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino]pirrolo[2,1-f][[1,2,4]tri-azin-7-i}-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona como sólido amarillo (21mg, 22%). MP219-222°C. LCMS (E/I+) 482,28 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,26 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,53-7,65 (m, 3H), 7,49 (d, 1H, J =7,57 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 4,77 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 3,51 (t, 2H, J= 6,68 Hz), 3,36 (t, 2H, J= 6,37 Hz), 3,06 (t, 4H, J= 4,49 Hz), 2,46 (t, 4H, J= 4,88 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,72-1,90 (m, 4H).
Ejemplo 22. [7-(2-Metoxi-piridin-3-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0160] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido borónico 3-fenil por 2-metoxi-3-ácido piridinebórico para proporcionar [7-(2-Metoxi-piridin-3-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piper-azin-1-il)-fen-il]-amina como sólido amarillo (35mg, 42%). MP 206-208°C. LCMS (E/I+) 416,19(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,20 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 7,44 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 3,20Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,92 Hz), 7,22 (dd, 1H, JJ= 5,00, 7,44 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 4,64 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,00-3,10 (bm, 4H), 2,40-2,50 (bm, 4H),), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 23. N-terc-butil-3-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il} -benzenesulfonamida
[0161] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7, sustituyendo el ácido borónico3 por 3-t-ácido borónico fenil butisulfamoil para proporcionar N-tert-Butil-3-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-benzenosulfonamida acomo sólido amarillo (58mg, 55%).MP 240-241°C. LCMS (E/I+) 520,25 (M+H). 9,28 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 8,01 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,60 Hz), 7,73 (t, 1H, J= 7,84 Hz), 7,56-7,68 (m, 3H), 7,17 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 6,90-7,05 (m, 3H), 3,00-3,13 (bm, 4H), 2,45-2,56 (bm, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,16 (s, 9H).
Ejemplo 24. N (2) -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -N (7) -fenil-pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazina-2,7 -diamina
[0162] En un vial de microondas, se añadieron (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(4-metil-piperazin-1-il) fenil] amina (0,12 g, 0,30 mmol), anilina (0,0470 g, 0,504 mmol), 1,1'-Bis (difenilfosfino) ferroceno (0,0050 g, 0,0091 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,0051 g , 0,0055 mmol) y terc-botóxido de sodio (0,0349 g, 0,363 mmol) y se purgaron bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. A continuación se añadió Tolueno (1,00 ml, 9,39 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante un minuto. La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 150 °C durante 20 minutos. HPLC sugirió una conversión del 50% Se añadieron DCM y metanol y se purificó lo mezcla mediante cromatografía en columna de flash con DCM y metanol como eluyentes (10% de metanol). El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un semi-sólido. El semi-sólido se purificó mediante HPLC con agua y ACN como eluyente (5 a 45% ACN). Las fracciones recogidas proporcionaron N (2) -[4(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -N (7) -fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina -2,7-diamina como un sólido amarillo. MP 152157°C. LCMS (E/I+) 400,18 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,99 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 7,22 (t, 1H, J= 7,92 Hz), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J= 9,00 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 4,65 Hz), 3,00 (t, 1H, J= 4,25 Hz), 2,44 (bs, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,16 (s, 9H).
Ejemplo 25. [7-(2-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin 1-il) -fenil] amina 55
[0163] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido borónico por 2-ácido Cloro fenil borónico para proporcionar[7-(2-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-[4-(4metil-piperazin-1-il)-fe-nil]-amina como sólido amarillo (35mg, 41%). MP 176-178°C. LCMS (E/I+) 419,19 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,21 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,64-7,72 (m, 1H), 7,44-7,58 (m, 4H), 6,87-6,95 (m, 2H), 6,75 (d, 2H, J = 8,97 Hz), 3,01 (bm, 4H), 2,44 (bm, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 26. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin 1-il) -fenil] amina
[0164] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido borónico fenil por ácido cloro fenil borónico para proporcionar [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fe-ni]-amina como sólido amarillo (41mg, 48%). MP 187-190°C. LCMS (E/I+) 419,19 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,29 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,84 Hz), 7,53 (t, 1H, J= 7,80 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,13 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 4,81 Hz), 6,90-7,00 (m, 3H), 3,08 (bm, 4H), 2,45-2,56 (bm, 4H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 27 [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-2-il) -amina
[0165] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido borónico fenil por con ácido borónico piridino 3 para proporcionar un amarillo sólido (38mg, 49%). MP 218-219°C. LCMS (E/I+) 386,22 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,32 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 8,17 Hz), 8,56 (dd, 1H, JJ = 3,33, 4,65 Hz), 7,54-7,65(m, 3H), 7,53 (t, 1H, J= 7,80 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 9,00Hz), 3,08 (t, 4H, J= 4,60 Hz), 2,45-2,56 (bm, 4H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 28. (2-morfolin-4-il-etil) -(7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0166] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 12 sustituyendo 3(Aminometil)pirindina con N-(2-Aminoetil)morfolina para proporcionar (2-Morfolin-4-il-etil)-(7-fenil-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il)-amina como sólido amarillo (35mg, 25%). MP 101-111°C. LCMS (E/I+) 324,20 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,81 (s, 1H), 8,25 (d, 2H, J = 7,59 Hz), 7,45 (t, 2H, J= 7,60 Hz), 7,33 (t, 1H, J= 7,28 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 4,77 Hz), 6,84 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 6,79 (t, 1H, J= 5,80 Hz), 3,58 (t, 4H, J= 4,52 Hz), 3,39 (q, 2H, J= 6,60 Hz), 2,57 (t, 2H, J= 7,08 Hz), 2,44 (bs, 4H).
Ejemplo 29. (3-morfolin-4-il-propil) -(7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0167] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 12 sustituyendo 3(Aminometil)pirindina con 4-Morfolinapropanamina para proporcionar (3-Morfolin-4-il-propil-(7-fenil-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il)-amina como sólido amarillo (20mg, 14%). MP 92-94°C. LCMS (E/I+) 338,19(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,80 (s, 1H), 8,25 (d, 2H, J = 7,40 Hz), 7,48 (t, 2H, J= 7,64 Hz), 7,33 (t, 1H, J= 7,32 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 6,98 (t, 1H, J= 5,12 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 3,55 (t, 4H, J= 4,67 Hz), 3,24-3,37 (m, 2H), 2,30-2,53 (m, 6H), 1,78 (m, 2H).
Ejemplo 30. [3-(2-Metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il]-[7-(2-(metoxi1-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il} amina
[0168] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 9 sustituyendo el ácido borónico fenil por Ácido borónico metoxifenil 3 para proporcionar [3-(2-metoxi-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-il] -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina como un sólido amarillo (18 mg, 18%). MP216-219°C. LCMS (E/I+) 444,20(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,26 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 7,52 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,46 (t, 1H, J= 7,44 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,05 Hz), 7,21 (d, 1H, J= 8,34 Hz), 7,09 (t, 2H, J= 7,32 Hz), 6,85-6,97 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,50-2,80 (bm, 10H).
Ejemplo 31 2-{2-[3-(2-metoxi-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-ilamino] -pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazin-7il} -N, N-dimetil-bencenosulfonamida
[0169] El compuesto de arriba se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 9 sustituyendo el ácidofenilbórico por N, N-dimetilsulfonamida-2-ácido bencenoborónico 2-{2-[3-(2-metoxi-etil) -2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo [d] azepin-7-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-N,N-dimetil-benzenosulfonamidacomo sólido amarillo (22mg, 18%). LCMS (E / I +) 521,20 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,28 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,53 Hz), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J= 8,57 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J= 8,25 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 4,60 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 4,56 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,09 Hz), 3,44 (t, 2H, J= 5,64 Hz), 3,25 (s, 3H), 2,40-2,80 (bm, 10H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 32 [3-(2-metoxi-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-il] -{7-[2-(pirrolidin 1-sulfonil) -Phe-n-il] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il} -amina
[0170] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 9 sustituyendo el ácido fenil borónico por 2-(Pirrolidinilsulfonil)ácido borónico fenil para proporcionar [3-(2-Metoxy-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-il]-{7-[2-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-amina como amarillo sólido (25mg, 20%). LCMS (E/I+) 547,24(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,33 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 6,80 Hz), 7,70-7,87 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J= 6,24 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,08(bs, 1H), 6,80-6,97 (m, 3H), 3,52 (bs, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,00-2,85 (bm, 10H), 2,40-2,55 (bm, 4H), 1,40 (bm, 4H).
Ejemplo 33 [2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina
[0171] 33a) 2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina: En, un matraz de 200 de fondo redondo, se trató 4fluoro-2-metoxi-1-nitro-benceno (2,00 g, 0,0117 mol) con piperazina, 1-metil-(2,59 ml, 0,0234 mol), sulfóxido de dimetilo (20 ml, 0,3 mol) y carbonato de potasio (4,84 g, 0,0351 mol) y se calentó a 90 ° C durante 8 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió en agua con hielo. El sólido se filtró y se secó bajo vacío durante la noche. El sólido se trató con etanol (50 ml, 0,8 mol) y 10% Pd/C (10:90, Paladio: negro de carbón, 500 mg, 0,0005 mol) en una botella Parr. La reacción se colocó en el agitador Parr, se evacuó y se cargó con hidrógeno a 50 psi. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El sólido se filtró y se obtuvo un sólido gomoso. El sólido se dividió con hexano/Et2O (9/1). El sólido resultante se decantó y se secó bajo vacío para dar 2-metoxi-4(4-metil-piperazin-1-il) -fe-nilamina como un sólido blanco (1,35 g, 53%). NMR 1H (DSMO-d6)-6,50 (d, 1H, J= 8,37 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 1,96 Hz), 6,27(dd, 1H, JJ= 2,20, 6,92 Hz), 4,18 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,93 (t, 4H, J= 4,41 Hz), 2,42 (t, 4H, J= 4,56 Hz), 2,20 (s, 3H)
[0172] 33b) En un vial de 30 ml, se añadieron 2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina (1,08 g, 0,00490 mol), 7Bromo-2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina (0,580 g, 0,00223 mol) y N-metilpirrolidinona (3,50 ml, 0,0363 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 145 ºC durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó a vacío. La reacción se aisló mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)fe-nil]-amina como un amarillo sólido (0,58g, 62%). NMR 1H (DSMO-d6)-8,83 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 8,74 Hz),7,75 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 2,24 Hz), 6,51 (dd, 1H, JJ= 2,23, 6,44 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,13 (t, 4H, J= 4,54 Hz), 2,46 (t, 4H, J= 4,84 Hz), 2,22 (s, 3H)
[0173] 33c) En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio (0,010 g, 0,000046 mol) y trifenilfosfina (0,030 g, 0,00011 mol) y se purgaron bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos; se añadió 1,4-dioxano (1,00 ml, 0,0128 mol) y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron (7-Bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[2-(metoxi-4metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina (0,0952 g, 0,000228 mol) y [2-ácido mettoxi benceno borónico (0,0694 g, 0,000456 mol) N,N-Dimetilformamida (2,20 mL, 0,0284 mol) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (1,00 mL, 0,00150 mol), respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se lavó con DCM. El orgánico se eliminó a vacío. La reacción se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 10% de metanol). La fracción recogida proporcionó un sólido. El sólido se lavó con 10 % de Et2O/hexano para proporcionar [2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2, 1-f] [1 , 2,4] triazin-2-il]amina como un sólido amarillo (38mg, 37%). LCMS (E/I+) 445,19 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,88 (s, 1H), 7,83 (t, 2H, J= 8,76 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J= 7,16 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 8,36 Hz), 7,08 (t, 1H, J= 7,52 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 6,90(d, 1H, J= 4,60 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,35 (d, 1H, J= 9,04Hz), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,05-3,16 (bm, 4H), 2,46 (bs, 4H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 34. [2-Metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxi-piridin-3-il)-pirrolo[2,1-f][[1,2,4]triazin-2-il] -amina
[0174] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 33 sustituyendo el ácido borónico metoxifenil 3 por ácido borónico 2-metoxi-3-piridina para crear [2-Metoxi-4-(4-metil-piperazina-1-il)-fenil]-[7(2-metoxi-piri-din-3-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-amina como sólido amarillo (40mg, 39%). LCMS (E/I+) 446,18(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,92 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H, JJ= 1,72, 5,69 Hz), 8,22 (dd, 1H, JJ= 1,84, 3,04 Hz), 7,72 (d, 1H, J= 8,68 Hz), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,08 (td 1H, J= 4,72 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 4,64 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,356,47 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,11 (t, 4H, J= 4,16 Hz), 2,40-2,56 (bm, 4H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 35. 2-{2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-7-il} -N , N-dimetilbencenosulfonamida;
[0175] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 33 sustituyendo el ácido borónico metoxifenil 3 por N,N-dimetilsulfonamida-2-ácido bencenobórico para proporcionar 2-{2-[2-Metoxi-4-(4metil-piperazin-1-il)-fe-nilamino]-pirrolo[2,1-f][1, 2,4]triazin-7-il}-N,N-dimetil-bencenosulfonamida como sólido amarillo. MP 216-219°C. LCMS (E/I+) 522,16 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,91 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 8,36 Hz), 7,81 (t, 1H, J= 7,09 Hz), 7,75 (t, 1H, J= 6,81 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 7,80 Hz),7,54 (d, 1H, J= 8,80 Hz), 7,46 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J= 3,32 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 4,48 Hz), 6,13 (d, 1H, J= 9,17 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,03 (t, 4H, J= 4,80Hz), 2,43 (t, 4H, J= 4,65 Hz), 2,35 (s, 6H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 36. 2-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -benzamida
[0176] En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio (18,5 mg, 0,0824 mmol) y trifenilfosfina (54,0 mg, 0,206 mmol) y se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (3,8 ml, 49 mmol) y se agitó durante 10 minutos y se añadieron 2-cianofenil borónico (0,0989 g, 0,673 mmol) en N, N-dimetilformamida (3,8 mL, 5,0E1 mmol) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (0,824 ml, 1,24 mmol), respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se lavó con DCM. El orgánico se eliminó a vacío. La reacción se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 10% de metanol). La fracción recogida proporcionó un sólido. El sólido se lavó con metanol para proporcionar 2-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] benzamida en forma de un sólido amarillo (78 mg, 56 %). LCMS (E/I+) 415,13. NMR 1H (CDCl3-d)-8,37 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J= 7,52 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 7,68 Hz), 7,60 (t, 1H, J= 6,68 Hz), 7,50-7,58 (m, 2H) 7. 21 (d, 2H, J=8,32 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 6,40 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 4,60 Hz )6,72(d, 2H, J= 8,52 Hz) 6,59 (bs, 1H), 5,50 (bs, 1H), 3,88 (t, 4H, J= 5,13 Hz), 3,07 (t, 4H, J= 4,46 Hz).
Ejemplo 37. 5-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] piridina-2-carbonitrilo
[0177] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por 4-Ciano-3-ácido borónico piridine para proporcionar 5-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-piridino-2-carbonitrilo MP 280-283°C. LCMS (E/I+) 398,14 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)9,50 (d, 1H, J= 1,32 7,56Hz), 9,41 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,95 (dd, 1H, JJ = 2,04, 6,28 Hz), 8,20 (d, 1H, J= 8,24 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,89 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 4,88 Hz), 6,95-7,07 (m, 3H), 3,76 (t, 4H, J= 4,40 Hz), 3,09 (t, 4H, J= 4,52 Hz).
Ejemplo 38. [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin 4-il-fenil) -amina
[0178] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido borónico (4-Metilsulfonilfenil) para proporcionar [7-(4-Metanesulfonil-feni)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina como sólido amarillo (48mg, 32%). MP 235-237°C. LCMS (E/I+) 373,18(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,34 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H, J = 8,57 Hz), 8,02 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,95-7,03 (m, 3H), 3,76 (t, 4H, J= 4,44 Hz), 3,07 (t, 4H, J= 4,72 Hz).
Ejemplo 39. 3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -benzonitrilo
[0179] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por 3-ácido borónico fenil ciano para proporcionar3-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7--il]-ben-zonitrilo como amarillo sólido (28mg, 21%). MP 244-2460C. LCMS (E/I+) 397,14 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,34 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,86 (s,1H), 8,39 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 7,73 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 8,00 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 8,93 Hz), 7,32(d, 1H, J= 4,80 Hz), 7,00(d, 1H, J= 9,01 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 3,74 (t, 4H, J= 4,61 Hz), 3,06(t, 4H, J= 4,72 Hz).
Ejemplo 40. [5-(2-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin 1-il) -fenil] amina
[0180] 40a) 5-Bromo-2-metanesulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino: En un matraz de fondo redondo se añadieron 5Bromo-2-metilsul-fanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0.800 g, 0,00328 mol) y cloruro de metileno (9 mL, 0,1 mol) . Se añadió m-cloruro de ácido roperbenzoico (0.622 g, 0,00360 mol) a porciones durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se dividió con DCM (200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml). El orgánico se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se lavó con hexano para proporcionar 5-Bromo-2-metanosulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como amarillo sólido (750mg, 88%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,23 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J= 2,40Hz), 7,32 (d, 1H, J= 2,74Hz), 3,00 (s, 3H). 40b) El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 25 reemplazando 7-Bromo-2-metanesulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 5-Bromo-2-metanesulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina para proporcionar [5-(2-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-[4-(4-metil-piperazina-1-il)-fenil]-amina (45mg, 32%). MP 165-167°C. LCMS (E/I+) 419,15 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,26 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J= 2,24 Hz), 7,54-7,70 (m, 4H), 7,35-7,50 (m, 2H), 6,92 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 2,54 Hz), 3,07 (t, 4H, J= 4,53 Hz), 2,45 (t, 4H, J= 4,60 Hz), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 41. [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -(5-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0181] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo 7-Bromo-2metanesulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 5-Bromo-2-metanesulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina para proporcionar [4-(4-Metil-piperazina-1-il)-fenil]-(5-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina como sólido amarillo (42mg, 32%). LCMS (E/I+) 385,19 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,24 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 2,36 Hz), 7,70 (d, 2H, J= 7,44 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8,73 Hz), 7,45 (t, 2H, J= 7,70 Hz), 7,31 (t, 1H, J= 7,16 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 2,44 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 3,07 (t, 4H, J= 4,45 Hz), 2,45 (t, 4H, J= 4,60 Hz), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 42. [5-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin 1-il) -fenil] amina
[0182] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 20 sustituyendo 7-Bromo-2metanesulfinil-nil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 5-Bromo-2-metanesulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina para proporcionar [5-(2-Metoxi-fe-nil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina como sólido amarillo (52mg, 37%). MP 169-170°C. LCMS (E/I+) 415,19 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,14 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J= 2,28 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8,88 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,68 Hz), 7,33 (t, 1H, J= 8,44 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 8,12 Hz), 7,04 (t, 1H, J= 7,54 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 6,84 (d, 1H, J= 2,52 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,06 (t, 4H, J= 4,49 Hz), 2,45 (t, 4H, J= 4,88 Hz), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 43. [7-(3-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0183] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo 3-ácido borónico fenil de cloro por ácido borónico fenil 3-(Metanosulfonil para proporcionar [7-(3-Metanosulfonil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina como amarillo sólido (50mg, 33%). MP 251-254°C. LCMS (E/I+) 450,10(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,32 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J= 7,84 Hz), 7,93 (d, 2H, J= 8,05 Hz), 7,81 (t, 1H, J= 7,84 Hz), 7. 61 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 4,77 Hz), 6,90-7,00 (m, 3H), 3,74 (t, 4H, J= 4,53 Hz), 3,03 (t, 4H, J= 4. 72Hz).
Ejemplo 44. 4-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-éter tert-butilo de ácido benzoico
[0184] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido borónico fenil 4-(tert-Butoxicarbonil)para proporcionar 4-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tri-azin-7-il]-éter tert-butilo de ácido benzoico como amarillo sólido (40mg, 25% aprovechamiento). MP 208-209°C. LCMS (E/I+) 472,22(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,28 (s, 1H), 8,99(s, 1H), 8,37 (d, 1H, J= 8,44 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 8,44 Hz), 7. 60 (d, 2H, J= 9,08 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 6,90-7,00 (m, 3H), 3,76 (t, 4H, J= 4,44 Hz), 3,08 (t, 4H, J= 4. 60 Hz).
Ejemplo 45. 4-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-ácido benzoico
[0185] En un matraz de fondo redondo de cuello-1-[A] Se añadieron 4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] éter tert-butilo de ácido benzoico (0,34 g, 0,72 mmol), cloruro de metileno (10 ml, 200 mmol) y ácido trifluoroacético (5,0 mL, 65 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido resultante se lavó con DCM para proprocionar 4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] ácido benzoico; compuesto con ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo. LCMS (E/I+) 416,16(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,45 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,35 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 8,07 (d, 2H, J= 8,41 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, 1, J= 8,80 Hz), 7,30 (d 1H, J= 4,76 Hz), 7,17 (d, 2H, J= 8,44 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 3,83 (t, 4H, J= 4,78 Hz), 3,24 (bs, 4H).
Ejemplo 46. (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -(7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0186] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 12 sustituyendo 3(Aminometil)pirindina con 6-Morfolin-4-il-piridin-3-ilamina para proporcionar (6-Morfolin-4-il-piridin-3-il) -(7-fenilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina como un sólido amarillo (22 mg, 17%). MP 210-211 ° C. LCMS (E / I +) 373,18 (M + H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,25 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,48 (d, 2H, J= 2,40 Hz), 8,15 (d, 2H, J= 7,96 Hz), 8,00 (dd, 1H, JJ= 2,48, 6,53 Hz), 7,52 (t, 1H, J= 6,96 Hz), 7,38 (t 1H, J= 7,44 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 4,72 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 4,69 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 9,13 Hz), 3,72 (t, 4H, J= 4,44 Hz), 3,38 (t, 4H, J= 4,24 Hz).
Ejemplo 47 [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina
[0187] 47a) 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4]: En un matra de fondo redondo de 200 mL, se añadieron acetato de paladio (0,20 g, 0,00088 mol) y trifenilfosfina (0,65 g, 0,0025 mol). La mezcla se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-Dioxano (66,8 mL, 0,856 mol) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron (7-Bromo-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (2,150 g, 0,008807 mol),2-metoxibeno-ácido cereborónico (2,68 g, 0,0176 mol), N,N-Dimetilformamida (130 mL, 1,7 mol) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (52,8 mL, 0,0793 mol), respectivamente. La reacción se calentó a 90 ºC durante 3 horas. La reacción se dividió con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se purificó por medio de cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 3% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron 7-(2-Metoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como amarillo sólido (1,85g, 78%). NMR 1H (DSMO-d6)-8,89 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H, JJ= 2,74, 6,01 Hz), 7,42 (td, 1H, JJ= 1,68, 6,92Hz), 7,07-7,25 (m,4H), 3,81(s, 3H), 2,43 (s, 3H)
[0188] 47b) 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina: En un matraz de fondo redondo, se añadieron 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (1,80 g, 0,00663 mol) y cloruro de metileno (20 ml, 0,2 mol). Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (1,26 g, 0,00730 mol) en porciones durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se dividió con DCM (200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml). El orgánico se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido gomoso. El sólido se trituró con Et2O El sólido se filtró y se lavó con Et2O frío para proporcionar 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un sólido amarillo. NMR 1H (DSMO-d6)-9,30 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, JJ= 1,64, 5,97 Hz), 7. 49 (dt, 1H, JJ= 1,68, 6,97 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 4,86 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 8,28 Hz), 7,11 (d 1H, J= 7,45 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,94 (s, 3H).
[0189] 47c) En un tubo de 30 ml sellado, 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,11 g, 0,00037 mol), [B] 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina (0,146 g, 0,000812 mol), y N-metilpirrolidinona (1,20 ml, 0,0124 mol). La reacción se calentó a 150° C durante 3 horas. La reacción se dividió con agua y DCM. El orgánico se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un semi sólido. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC con 0,1% de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN. Las fracciones recogidas se liofilizaron para proporcionar [7(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(6-morfolin-4-il-piridin -3-il) amina; compuesto con ácido fluoroacético como un polvo amarillo. LCMS (E/I+) 403,21(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,18 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,43 (d, 2H, J= 3,56 Hz), 7,94 (dd, 1H, JJ= 2,68, 6,37 Hz), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,19 (d, 2H, J= 8,44 Hz), 7,09 (t, 1H, J= 7,56 Hz), 6,90 (dd, 1H, JJ= 2,92, 4,68 Hz), 6,73 (d 1H, J= 9,12 Hz), 3,79 (t, 4H, J= 4,52 Hz), 3,32 (t, 4H, J= 3,92 Hz).
Ejemplo 48 [8-Metoxi-3-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7-il]-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-2-il]-amina
[0190] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 47 sustituyendo 6-Morfolin-4-ilpiridin-3-ilamina con 8-metoxi-3-(2-metoxi-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-ilamina para proporcionar [8-metoxi-[3-(2-Metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il]-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2il] -amina; compuesto con ácido trifluoro-acético como un polvo amarillo (18 mg, 14%). LCMS (E/I+) 474,22(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,95 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J= 7,44 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,47 (t, 1H, J= 7,44 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,00 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 7,97 Hz), 6,90-7,00 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,50-3,73 (m, 6H), 3,303,45 (m, 5H),2,90-3,20 (m, 4H).
Ejemplo 49. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-piperidin-1-il-fenil) -amina
[0191] 49a) 7-(3-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina. En un matraz de fondo redondo con condensador, se añadieron acetato de paladio (0,014 g, 0,000064 mol), y trifenilfosfina (0,056 g, 0,00021 mol) y se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió1,4-Dioxano (3,0 mL, 0,038 mol) y se agitó durante 10 minutos.Se añadieron 7-Bromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,260 g, 0,00106 mol) y ácido 3-clorofenil (0,200 g,0,00128 mol) en N,N-Dimetilformamida(5,0 mL, 0,064 mol) . Se añadió 1,50 M de carbonato de sodio en agua (0,171 ml, 0,00320 mol) y se calentó la mezcla a 90 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío. La reacción se dividió con agua y DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló a través de cromatografía de columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (0 a 25% EtOAc). Nota: La lámpara UV se configuró a 215 nm. Las fracciones recogidas proporcionaron 7-(3-Cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina como amarillo sólido (180mg, 61%). LCMS 276,06 (M+H).
[0192] 49b) En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvieron [7-(3-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (1,60 g, 0,00580 mol) en cloruro de metileno (60 mL, 1 mol) y la mezcña se trató con ácido mcloroperbenzoico (1,35 g, 0,00783 mol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La reacción se dividió entre bicarbonato sódico y DCM. La capa orgánica se separó, se lavó agua y posteriormente con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y se redijo. El sólido se trituró con éter para proporcionar 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un sólido. El producto se usó como está con mezcla de subproducto de sulfona.
[0193] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 12 sustituyendo 3-(aminometil piridina con 4-Piperidina-1-il-fenilamina para proporcionar [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4piperidina-1-il-fenil)-amina; compuesto con ácido acético-trifloruro como sólido amarillo (16mg, 14%). LCMS (E/I+) 404,14(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,05 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 7,72 Hz), 7,75-795 (m, 2H), 7,40-7,65 (m, 4H), 7,31 (d, 1H, J= 4,77 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 4,70 Hz), 3,00-3,60 (m, 4H), 1,70-2,00 (m, 6H).
Ejemplo 50. (4-morfolin-4-il-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il-amina
[0194] En un vial de microondas, se añadieron (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) amina (0,114 g, 5 0,000306 mol), cianuro de cinc (0,0719 g, 0,000612 mol), cobre (I) yoduro (5,8 mg, 0,000031 mol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (35 mg, 0,000031 mol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió N,N-Dimetilformamida (3,00 mL, 0,0387 mol). La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 120°C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío. La reacción se dividió con agua y DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC con 0,1% de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN. Las fracciones recogidas se liofilizaron para proporcionar (4-morfolin-4-il-fenil) -pir-rolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il-amina; compuesto con ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo (45 mg, 36%). LCMS (E/I+) 296,15(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,21 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66(d, 2H, J= 8,68 Hz), 6,99 (d, 2H, J= 7,17 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 2,28 Hz), 6,57-6,63 (m, 1H),3,733,82(bm, 4H), 3,10 (bs, 4H).
Ejemplo 51. 2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-carbonitrilo [0195] En un vial de microondas, se añadieron (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) amina (0,114 g, Se añadieron 0,000306 mol), cianuro de cinc (0,0719 g, 0,000612 mol), cobre (I) yoduro (5,8 mg, 0,000031 mol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (35 mg, 0,000031 mol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió N,N-Dimetilformamida (3,00 mL, 0,0387 mol). La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 120°C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío. La reacción se dividió con agua y DCM. La orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC con 0,1% de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN. Las fracciones recogidas se liofilizaron para proporcionar 2-(4-Morfolin-4-il-fe-nilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carbonitrilo; compuesto con ácido acético trifluoro como sólido amarillo (16mg, 12%). LCMS (E/I+) 321,11(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,77 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J= 8,93 Hz), 7,34(d, 1H, J= 4,84 Hz), 7,01 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 4,84 Hz), 6,57-6,63 (m, 1H), 3,71 (t, 4H, J= 3,96Hz), 3,12(bs, 4H).
Ejemplo 52. N-(2-Dimetilamino-etil) -4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -benzamida ;
[0196] En un vial de 30 ml, se añadieron [A] 4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] ácido benzoico (0,10 g,0,00024 mol), [B] N, N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,0424 g, 0,000481 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,0325 g,0,000241 mol), N-(3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (0,0554 g, 0,000289 mol), N, Ndimetilformamida (2,00 ml, 0,0258 mol) y N, N-diisopropiletilamina (0,0933 g, 0,000722 mol) y agitaron atemperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió con agua y DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM, se eliminó el disolvente bajo vacío. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC con 0,1% de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN. Las fracciones recogidas se liofilizaron para proporcionar N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)-pir-rolo[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il]-benzamida; compuesto con ácido acético-trifluoro como polvo amarillo (40mg, 34%). MP240-2410C. LCMS (E/I+) 486,27(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,52 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,80 (t, 1H, J= 5,09Hz), 8,36 (d, 2H, J= 8,29 Hz), 8,01 (d, 2H, J= 8,28 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,68 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 4,64 Hz), 7,01 (d, 2H,J= 8,64 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 4,64 Hz), 3,78 (bs, 4H), 3,60-3,70 (bm, 2H), 3,25-3,35 (bm, 2H), 3,12 (bs, 4H), 2,88(s, 3H),2,87 (s, 3H).
Ejemplo 53 2-pirrolidin-1-il-etilamina para proporcionar 4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7il] -N -(2-pirrolidin-1-il-etil) -benzamida
[0197] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 52 sustituyendo N,N-dimetilo1,2-Etan-ediamina por 2-Pirrolidin-1-il-etilamina para proporcionar 4-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; compuesto con ácido acético trifluoro como polvo amarillo (40mg, 32%). LCMS (E / I +)512,29 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,54 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,80 (t, 1H, J= 5,40 Hz), 8,37 (d, 2H, J=8,41 Hz), 8,01 (d, 2H, J= 8,44 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,92 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 7,01 (d, 2H, J= 8,89 Hz), 6,97 (d,1H, J= 4,76 Hz), 3,77 (t, 4H, J= 4,36 Hz), 3,55-3,62 (m, 4H), 3,38 (q, 2H, JJ= 5,28, 5,69 Hz), 1,80-2,12 (m, 4H).
Ejemplo 54 4-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benza-mida; compuesto con ácido acético trifluoro
[0198] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 52 sustituyendo N, ediamina Ndimetil-1,2-Ethan-con 3-pirrolidin-1-il-propilamina para proporcionar 4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; compuesto con ácido acético trifluoro como polvo amarillo (43mg, 34%). LCMS(E/I+) 526,19(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,56 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,69 (t, 1H, J= 5,61 Hz), 8,34 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 8,00 (d, 2H, J= 8,45 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 8,76 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 4,60 Hz), 7,00 (d, 2H, J= 8,65 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 3,77 (t, 4H, J= 4,04 Hz), 3,53-3,58 (bm, 2H), 3,38 (q, 2H, JJ= 6,04, 5,92 Hz), 3,15-3,27 (m, 2H),3,10 (bs, 4H), 2,96-3,07 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 6H).
Ejemplo 55. N-metil-4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -benzamida
[0199] [0199] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 52 sustituyendo N, ediamina N-dimetil-1,2-Ethan-con 2,00 M de metilamina en tetrahidrofurano para proporcionar N-metil-4-[2-(4morfolin-4-il-fenilamino) -pirro-lo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] benzamida; compuesto con ácido -acético trifluoro como polvo amarillo (32 mg, 31%). LCMS (E / I +) 429,11(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,35 (s, 1H), 8,98(s, 1H), 8,51 (d, 1H, J= 4,21 Hz), 8,32 (d, 1H, J= 8,44 Hz), 7. 96 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 8,00 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 4,40 Hz), 7,01 (d, 2H, J= 6,92 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 3,78 (s, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,83 (d, 2H, J= 4,36 Hz).
Ejemplo 56. N-(2-Morfolin-4-il-etil) -4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -benzamida ;
[0200] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 52 sustituyendo N,N-dimetil-1,2Etan-ediamina por N-(2-aminoetil)morfolina para proporcionar N-(2-Morfolina-4-il-etil)-4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)-pir-rolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il]-benzamida; compuesto con ácido -acético trifluoro (7mg, 5,5%). LCMS (E/I+) 528,10(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,72 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,99(s, 1H), 8,82(bs, 1H), 8,37 (d, 2H, J= 8,57 Hz), 8,01 (d, 2H, J= 8,28
Hz), 7,65 (d, 2H, J= 8,88 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,95-7,03 (m, 3H), 3,50-4,20 (bm, 14H), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,08-3,25 (m, 4H).
Ejemplo 57. 4-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benza-mida
[0201] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 52 sustituyendo N,N-dimetil-1,2Etan-ediamina con 4-Morfolinapropanamina para proporcionar 4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -N-( 3-morfolin-4-il-propil) -benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético como un polvo amarillo (50 mg, 38%). LCMS (E/I+) 542,16 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,68 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,98(s, 1H), 8,71 (t, 1H, J= 5,84 Hz), 8,35 (d, 2H, J= 8,36 Hz), 8,00 (d, 2H, J= 8,44 Hz), 7,65 (d, 2H, J= 8,84 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 6,98 (d, 2H, J= 8,89 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 3,98 (d, 2H, J= 12,37 Hz), 3,72-3,85 (bm, 4H), 3,65 (t, 2H, J= 12,00 Hz), 3,46 (d, 2H, J= 12,28 Hz), 3,30-3,44 (m, 2H), 3,19 (bs, 2H), 3,09 (bs, 4H), 1,89-2,03 (m, 2H).
Ejemplo 58. [7-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0202] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo 3-ácido borónico fenil de cloro por 4-cloro-3-ácido borónico trifluoro metil fenil para proporcionar [7-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina como sólido amarillo (65 mg, 45%). MP 177-178°C. LCMS (E/I+) 474,09NMR 1H (DSMO-d6)-9,35 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J= 8,48 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 8,53 Hz), 7,58 (d,2H, J= 8,98 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,95(d, 1H, J= 4,76 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 8,92 Hz), 3,75 (t, 4H, J= 4,60 Hz),3,04 (d, 4H, J= 4,60 Hz).
Ejemplo 59. [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0203] En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio (0,11 g, 0,00049 mol) y trifenilfosfina (0,32 g, 0,0012 mol)y se purgó la mezclabajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos; se añadió 1,4-dioxano (10,8 ml, 0,138 mol)y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron (7-Bromo-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0.600 g, 0,00246 mol),(4-metisul-fonilfenil) ácido borónico (0.983 g, 0,00492 mol), N,N-Dimetilformamida (23,7 mL, 0,306 mol) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (4,92 mL, 0,00737 mol), respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se lavó con DCM. El orgánico se eliminó a vacío. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (0 a 100% EtOAc). Lasfracción recogida proporcionó 7-(4-Metanosulfonil-fenil)-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinaa como sólido ama-rillo (0,63 g, 83%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,09 (s, 1H), 8,51 (d, 2H, J= 8,48 Hz), 8,05 (d, 2H, J= 8,49 Hz), 7,58 (d, 1H, J=4,84 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 4,84 Hz), 3,27 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
[0204] 59b) En un matraz de fondo redondo, se añadieron 7-(4-metanosulfonil-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina(0,630 g, 0,00197 mol) y cloruro de metileno (50 ml, 0,8 mol). Se añadió ácido mcloroperbenzoico (0,464 g, 0,00207mol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El orgánico se eliminó a vacío para proporcionar 2Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como sólido amarillo (0,63 g, 93%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,40(s, 1H), 8,54 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 8,09 (d, 2H, J=7,56 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 4,84 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 4,88 Hz), 3,29 (s, 3H), 3,00 (s, 3H)
[0205] 59c) En un vial de 30 ml, se añadieron 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (80 mg,0,0002 mol), 4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina (0,100 g, 0,000525 mol) y N-metilpirrolidinona (0,25 ml,0,0026 mol). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió metanol (15 mL) El sólido se filtró y se lavó con MeOH caliente (10 ml) para proporcionar [7-(4metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1-il) fenil] amina como sólido marrón claro . MP 234-238°C. LCMS (E/I+) 373,18(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,31 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,48 (d, 2H, J= 8,48Hz), 8,02 (d, 2H, J= 8,16 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,79 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 4,77 Hz), 6,95(d, 1H, J= 4,76 Hz), 6,95-7,04 (m,3H), 3,28 (s, 3H), 3,09 (bs, 4H), 2,40-2,56 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 60. [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(6-morfolin 4-il-piridin-3-il) -amina
[0206] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 59 sustituyendo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenilamina con 6-Morfolin-4-il-piridin-3-ilamina para proporcionar [7-(4-Metanesulfonil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tri-azin-2-il]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amina como sólido amarillo (40mg, 37%.MP 238-240°C, LCMS (E/I+) 373,18(M+H).NMR 1H (DSMO-d6)-9,33 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,38-8,47 (m, 3H), 7,88-8,04 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J= 4,88 Hz), 6,99 (d,1H, J= 4,72 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 9,04 Hz), 3,73 (t, 4H, J= 4,40 Hz), 3,40 (t, 4H, J= 4,60 Hz), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 61. [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-piperidin-1-il-fenil) -amina
[0207] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 59 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamina con 4-Piperidin-1-il-fenilamina para proporcionar [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4
pip-eridin-1-il-fenil)-amina MP 230-234°C. LCMS (E/I+) 448,11(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,29 (s, 1H), 9,00 (s,
1H),8,48 (d, 2H, J= 8,33 Hz), 8,02 (d, 2H, J= 8,44 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,77 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 4,66 Hz), 6,93-7,05
(m, 3H),3,29 (s, 2H), 3,08 (t, 4H, J= 4,88 Hz), 1,50-1,73 (m, 6H).
Ejemplo 62. [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il ) -fenil] amina
[0208] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 59, sustituyendo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenilamina con 2-Metoxi-4-(4-metil-piperazina-1-il)-fenilamina para proporcionar [7-(4-Metanosulfonilfenil)-pirro-lo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; compuesto con ácido acético
trifluoro (7mg, 6%)MP 240-241°C. LCMS (E/I+) 373,18(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,72 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,43
(d, 2H, J=8,53 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J= 8,48 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 8,60 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,96(d,
1H, J= 4,40Hz), 6,79 (s, 1H), 6,64 (d, 2H, J= 7,70 Hz), 3,80-3,95 (m, 5H), 3,50-3,63 (m, 2H), 3,14-3,34 (bm, 7H), 2,98
(bm, 2H),
2,89 (s, 3H).
Ejemplo 63. (4-Morfolin-4-il-fenil)-{7-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-amina
[0209] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 49 sustituyendo el ácido 3-cloro
fenil borónico con 4-Boronofenil-N-pirrolosulfonamida para proporcionar (4-morfolin-4-il-fenil) -{7-[4-( pirrolidina-1sulfonil) -Fe-nil] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il} -amina (100 mg, 91%) MP 182-184 ° C. LCMS (E / I +) 505,18 (M +
H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,32 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,41 (d, 2H, J= 8,32 Hz), 7,91 (d, 2H, J= 8,32 Hz), 7,59 (d, 2H,
J= 9,24 Hz), 7,28 (d, 1H,J= 4,40 Hz), 6,90-7,00 (m, 3H), 3,75 (t, 4H, J= 4,32 Hz), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,05 (t, 4H, J=
4,45 Hz), 1,63-1,73 (m, 4H).
Ejemplo 64. [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0210] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 12 sustituyendo 4-Piperidin-1-ilfenilamina con 3-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina para proporcionar [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4]
tri-azin-2-il] -[3-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina; compuesto con ácido trifluoro acético como un polvo
amarillo (18 mg, 31%). LCMS (E/I+) 449,17(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,00 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=
7,72 Hz),7,61 (d, 1H, J= 8,60 Hz), 750-7,60 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J= 8,84 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 7,06 (d, 2H,
J= 8,41 Hz),3,52 (d, 2H, J= 11,63 Hz), 3,10-3,30 (bm, 4H), 2,80-3,00 (m, 5H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 65. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0211] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 49 sustituyendo 4-Piperidin-1-ilfe-nilamina por 3-Metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamina para proporcionar [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il](3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-amina; compuesto con ácido acético trifluoro como un sólido amarillo (23mg, 25%).
LCMS(E/I+) 436,08(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,44 (bs, 1H), 9,01 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 7,69 Hz),
7,53 (t,
1H, J= 7,96 Hz), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 3,68 (bs, 4H),
3,63
(s, 3H), 3,06 (bs, 4H).
Ejemplo 66 [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-metil-4-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0212] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 49 sustituyendo 4-Piperidin-1-ilfe-nilamina por 3-Metil-4-morfolin-4-il-fenilamina para proporcionar [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(3metil-4-morfolin-4-il-fenil] -amina; compuesto con ácido trifluoro-acético como un polvo amarillo (28mg, 24%). LCMS
(E/I+) 420,05(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,94 (s, 1H), 8,51 (bs, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 8,00 Hz), 7,43 (d,
1H, J= 8,53 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 7,92 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 8,01 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,85-7,03 (m, 3H), 3,78
(t,4H, J= 4,20 Hz), 3,16 (t, 4H, J= 4,32 Hz), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 67. [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-nil] amina
[0213] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 59 sustituyendo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenilamina con 2-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina para proporcionar [7-(4-Metanosulfonilfenil)-pirro-lo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; compuesto con ácido acético
trifluoro como polvo amarillo (42mg, 38%). LCMS (E/I+) 477,19(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,67 (s, 1H), 8,99 (bs,
1H), 8,61 (s, 1H),8,39 (d, 2H, J= 8,52 Hz), 7,83 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 9,21 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 4,84
Hz), 6,92-7,05 (m, 3H),3,78 (bd, 2H, J= 12,29 Hz), 3,54 (d, 2H, J= 11,16 Hz), 3,07-3,25 (m, 5H), 3,00 (t, 2H, J= 12,61
Hz), 2,88 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 68. [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0214] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 49 sustituyendo 4-Piperidin-1-ilfe-nilamina por 2-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina para proporcionar [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il] -[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina; compuesto con ácido acético trifluoro como un polvo amarillo (18 mg,17%). LCMS (E/I+) 433,18(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,73 (s, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,97 (d,1H, J= 7,76 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,30-7,50 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J= 4,46 Hz), 6,83-6,99 (m, 2H), 3,81 (d, 2H, J= 12,31 Hz),3,54 (d, 2H, J= 11,28 Hz), 3,10-3,27 (bm, 2H), 2,87-3,00 (m, 5H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 69 [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0215] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 49 sustituyendo 4-Piperidin-1-ilfe-nilamina por 3-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina para proporcionar [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il] -[3-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina; compuesto con ácido acético trifluoro como un polvo amarillo (18 mg,17 %). LCMS (E/I+) 433,18(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,55 (s, 1H), 9,42 (bs, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d,1H, J= 7,44 Hz), 7,61(d, 1H, J= 7,80 Hz), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J= 7,96 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 7,06 (d,1H, J= 8,41 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 3,52 (d, 2H, J= 11,53 Hz), 3,10-3,30 (m, 4H), 2,80-3,00 (m, 5H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 70. [7-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0216] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por ácido borónico 2-cloro-5.trifluorofenil para proporcionar [7-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina; compuesto con ácido acético trifluoro como polvo amarillo (3,5mg, 17%). LCMS (E/I+) 447,06(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,02 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J= 8,41 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 7,89 Hz), 7,52 (d, 2H, J= 8,84 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 4,65 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 8,12 Hz), 3,74 (bs, 4H), 3,04 (bs, 4H).
Ejemplo 71. N,N-Dimetilsulfonamida-4-ácido borónico de benceno para proporcionar N,N-Dimetil-4-[2-(4-morfolin-4il-fenilami-no)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencenosulfonamida
[0217] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico 3-clorofenil por N, N-dimetilsulfonamida-4-bencenoborónico ácido para proporcionar N, N-Dimetil-4-[2-(4morfolin-4-il-fenilami-no) pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-7-il] -bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético como un polvo amarillo (10 mg,8%). LCMS (E/I+) 479,06(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,40 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,44 (d, 2H, J= 8,49 Hz), 7,85 (d, 2H, J= 8,48 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,32 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 4,53 Hz), 7,04 (d, 2H, J= 7,64 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 4,84 Hz), 3,78(bs, 4H), 3,13 (bs, 4H), 2,66 (s, 6H).
Ejemplo 72. [2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] fenil-metanona
[0218] En un vial de 30 mL, se añadieron (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina (0,0986 g,0,000264 mol), [B] se añadieron ácido fenilborónico (0,0643 g, 0,000527 mol), carbonato de cesio (0,429 g, 0,00132 mol), Tet-Rakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,0305 g, 0,0000264 mol), y anisol (1,0 ml, 0,0092 mol). La mezcla se dejó burbujear con monóxido de carbono durante 10 minutos. La reacción se calentó a 110 ºC durante 6 horas. La reacción se dividió con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC con 0,1% de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN. Las fracciones recogidas se liofilizaron para proporcionar [2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -Fe-nil-metanona; compuesto con ácido acético trifluoro como un sólido amarillo (0,75mg, 1%). LCMS (E/I+) 400,01(M+H). NMR1H (DSMO-d6)-9,52 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J= 7,84 Hz), 7,68 (d, 1H, J= 9,13 Hz), 7,58 (t, 2H, J= 7,28 Hz), 7,52 (d, 2H, J= 8,88 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 5,08 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,79 (d, 2H, J= 8,68 Hz), 3,20-4,00 (bm, 4H), 3,04(bs, 4H).
Ejemplo 73 [2-Metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-[7-(6-metoxi-piridin-3-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il] -amina
[0219] 73a) (7-Bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina: En un vial de 30 ml, se añadieron [A] 2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina (1,08 g, 0,00490 mol), [B] 7-Bromo-2metanosulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0.580 g, 0,00223 mol) y N-Meilpirrolidinona (3,50 mL, 0,0363 mol). La mezcla de reacción se calentó a 145 ºC durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido. El sólido se dividió con agua y DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El
sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó bajo vacío. La reacción se aisló mediante cromatografía
en columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (3 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]amina como sólido amarillo (0.58g, 62 %). NMR 1H (DSMO-d6)-8,83 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 8,76 Hz), 7,75 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J= 4,58 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 2,24 Hz), 6,49 (dd, 1H, JJ= 2,32, 6,44 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,12 (t, 4H, J= 4,64 Hz), 2,46 (t, 4H, J= 4,84 Hz), 2,22 (s, 3H)
[0220] 73 B) En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio (12,5 mg, 0,0557 mmol) y trifenilfosfina (36,5 mg, 0,139mmol) y se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (2,6 ml, 33 mmol) y se agitó durante 10 minutos.Se añadieron 2-metoxipiridina-5-ácido borónico (0,0696 g, 0,455 mmol) en N, N-dimetilformamida (2,6 mL, 34 mmol) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (0,557 ml, 0,836 mmol), respectivamente . La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se lavó con DCM. El orgánico se eliminó a vacío. La reacción se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 10% de metanol). La fracción recogida proporcionó un sólido. El sólido se lavó con metanol para proporcionar [2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[7-(6-metoxi-piridin-3-il) pirrolo [2,1 f] [1,2,4] tri-Azin-2-il] amina como sólido amarillo. MP 170-173 ° C. LCMS (E / I +) 446,18 (M + H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,89 (s, 1H), 8,87 (d,1H, J= 1,73 Hz), 8,48 (dd, 1H, JJ= 2,04, 6,72 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,65 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 4,66 Hz),6,90-7,00 (m, 2H), 6,67 (bs, 1H), 6,52 (dd, 1H, JJ= 1,88, 6,76 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,14 (bs, 4H), 2,47 (bs,4H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 74. 4, N, N-trimetil-3-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il} -bencenesulfonamida
[0221] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendoel ácido borónico fenil por N,N-Dimetil 4-metil-3-boronobencenosulfonamida para proporcionar N,N-Dimetil-4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)-pirro-lo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencenosulfonamida como sólido amarillo (80mg, 70%). MP 235237°C. LCMS (E/I+)506,20(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,20 (s, 1H), 8,97 (s, 1H),7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J= 7,93 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 8,13Hz), 7,41 (d, 2H, J= 8,84 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 4,52 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 4,56 Hz), 6,75 (d, 2H, J= 7,89 Hz), 2,98 (bs, 4H),2,61 (s, 6H), 2,42 (bs, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 75. 3-{2-[2-Metoxy-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-4,N,N-trime-Tilbencenosulfonamida
[0222] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo el ácido borónico-2-metoxipiridina-5 por N,N-dimetilsulfonamida-2-ácido borónico de benceno para proporcionar 3-{2-[2Metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-nilamino]-pirrolo[2,1-f][1, 2,4]triazin-7-il}-N,N-trimetil-benceno sulfonamida como sólido amarillo (70mg, 57%). MP 210-212°C. LCMS (E/I+) 536,21(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H),7,70-7,78 (m, 1H), 7,73 (d,1H, J= 8,00 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 7,77 Hz), 7,56(s, 1H), 6,96(d, 1H, J= 4,64 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 4,41 Hz), 6,58 (s, 1H),6,30 (d, 1H, J= 8,96 Hz), 5,75 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,05 (bs, 4H), 2,60 (s, 6H), 2,43 (bs, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 76. [7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il ) -fenil] amina
[0223] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo 2Metoxipiridina-5-ácido borónico por ácido bórico fenil 3-(Metanosulfonil para proporcionar [7-(3-Metanosulfonil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina como un sólido amarillo (40mg, 34%). MP 147-150°C. LCMS (E/I+) 493,21(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,97 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J= 7,56 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 7,96 Hz),7,68-7,79 (m, 2H), 7,27 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H, J= 2,24,6,57 Hz), 3,83(s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,13 (t, 4H, J= 4,73 Hz), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 77. 5-{2-[2-Metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-piridina-2-car-bonitrilo
[0224] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo 2Metoxipiridina-5-borónico por ácido bórico piridino-3-ciano-4 para proporcionar [7-(3-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina como un sólido amarillo (40mg, 40%). MP 177179°C. LCMS (E/I+) 441,17(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H, JJ= 2,00, 6,36 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 8,24 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,56 Hz),7,47 (d, 1H, J= 4,88 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 4,84Hz), 6,69 (d, 1H, J= 2,26 Hz),6,56 (d, 1H, J= 8,97 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,18 (t, 4H, J= 4,60 Hz), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 78. [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -(7-fenilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazin-2-il) -amina
[0225] En un tubo sellado, se añadió (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -Phe-nil] amina (0,120 g, 0,310 mmol), terc-butóxido sódico (89,5 mg, 0,931 mmol), cobre (I) yoduro (4 mg, 0,02 mmol), 1,2-etanodiol (34,7 uL, 0,623 mmol), N, N-dimetilformamida (4,4 mL, 56 mmol), y finalmente bencenotiol (32,1 uL, 0,313 mmol). La reacción se calentó a 120 °C durante la noche. Una HPLC mostró un 40% de material de partida restante. La reacción se dividió con agua y DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó bajo vacío. El producto deseado se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 8% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron [4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-(7-fenilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina como sólido amarilllo (35mg, 27%).MP 155-157°C. LCMS (E/I+) 417,13(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,33 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J= 9,04 Hz), 7,30 (t, 2H, J= 7,57Hz), 7,18 (t, 1H, J= 7,33 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8,33 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 4,60 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 4,60 Hz), 6,74 (d, 2H, J= 9,09 Hz), 3,03 (t, 4H, J= 5,96 Hz), 2,44 (t, 4H, J= 5,21 Hz), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 79 [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina
[0226] 79a) En un vial de 30 mL, se añadieron 7-Bromo-2-metanosulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin (0.858 g, 0,00330 mol), [B] 6-Morfolin-4-il-piridin-3-ilamina (1,300 g, 0,007254 mol) y N-Metilpirrolidinone (2,00 mL, 0,0207 mol) y se calentaron a 150 °C durante 8 horas. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se aisló mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyentes (0 a 7% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron (7-Bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amina como sólido amarillo (0.636g, 51%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,47 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J= 2,24 Hz), 8,00 (dd, 1H, JJ= 2,20, 6,81 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 4,65 Hz), 6,82-6,90 (m,2H), 3,71 (t, 4H, J= 4,32 Hz), 3,36 (t, 4H, J= 4,57 Hz)
[0227] 79b) En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio (12 mg, 0,000053 mol) y trifenilfosfina (40 mg, 0,0002 mol)y se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió1,4-Dioxano (2,0 mL, 0,026 mol) y se agitó durante 10 minutos. (7-Bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(6-morfolin-4-il-piridin-3il)-amina (0,085 g, 0,00023 mol), ácido 3-clorofenil borónico (0,0712 g, 0,000455 mol), N, N-dimetilformamida (2,0 ml, 0,026 mol) y se añadieron 1,50 M de carbonato de sodio en agua (0,842 ml, 0,00126 mol) y se calentó la mezcla a 85 °C durante 8 horas. La reacción se dividió con DCM. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente orgánico se eliminó a vacío. El producto deseado se aisló mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y Metanol como eluyente (0 a 10% de metanol).Las fracciones recogidas ofrecieron [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(6-morfolin-4-il-piridin-3-il) amina como un sólido amarillo. MP 221-222°C. LCMS (E/I+) 407,19(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,29 (s, 1H), 8,98 (s, 1H),8,41 (d, 1H, J= 2,48 Hz), 8,37 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 7,52 Hz), 7,99 (dd, 2H, JJ= 2,68, 6,41 Hz), 7,50 (t, 1H, J= 7,88Hz),7,40 (d, 1H, J= 8,00 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 4,84 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 4,74Hz), 6,86 (d, 1H, J= 9,12 Hz), 3,71 (t, 4H, J= 4,64Hz), 3,37 (t, 4H, J= 4,92 Hz).
Ejemplo 80. (2-cloro-4-morfolin-4-il-fenil) -(5-cloro-7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazin-2-il) -amina
[0228] En un vial de1 dram, se añadieron (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina ( 40 mg, 0,0001 mol; Proveedor = Cefalon), N-clorosucinimida (0,014 g, 0,00011 mol), tetrahidrofurano (2,00 ml, 0,0246 mol) y metanol (0.50 mL, 0,012 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (0 a 75% EtOAc). Las fracciones recogidas proporcionaron (2-cloro-4-morfolin-4-il-fenil) -(5-cloro-7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) amina como un sólido amarillo. MP 242-244°C. LCMS (E/I+) 440,06(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,75(s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,14 (d, 2H, J= 9,56 Hz),8,08 (d, 1H, J= 2,75 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 9,56 Hz), 7,50 (dd, 2H, JJ= 2,74, 6,04 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 7,41 Hz), 7,33 (s,1H), 7,15 (d, 1H, J= 9,56 Hz), 3,74 (t, 4H, J= 6,25 Hz), 2,93 (t, 4H, J= 7,53 Hz).
Ejemplo 81. [7-(6-Metoxi-piridin-3-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0229] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido fenilbórico por 2-Metoxipiridina-5-ácido bórico para proporcionar [7-(6-Metoxi-piridin-3-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]-[4-(4-metil-piper-azin-1-il)-fenil]-amina como sólido amarillo (38mg, 38%). MP 169-171°C. LCMS (E/I+) 416,19(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,89 (d, 1H, J= 2,28 Hz), 8,53 (dd, 1H, JJ= 2,20, 6,52 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J=9,05 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 7,02 (d, 1H, J= 8,72 Hz), 6,87-7,95 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,08(t, 4H, J= 4,60 Hz),2,38-2,58 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 82. [7-(3-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0230] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido fenilbórico por 3-ácido borónico fenil (metanosulfonil) para proporcionar [7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-me-til-piperazin-1-il)-fenil-amina como un sólido amarillo (38mg, 38%). MP 198-201°C. LCMS (E/I+) 462,10(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,72 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J= 5,40 Hz), 7,91 (d, 1H, J= 5,21 Hz), 7,65 (bs, 1H), 7,50 (d, 1H, J=6,25 Hz), 6,85-7,15 (m, 5H), 3,22 (bs, 4H), 3,05 (bs, 3H), 2,63 (s, 4H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 83. N, N-Dimetil-4-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il} -benzenesulfonamida
[0231] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácido borónico 2-fenil porN,N-Dimetilsulfonamida-4--ácido borónico de benceno para proporcionar N,N-Dimetil-4-{2-[4-(4metil-piperazin-1-il)-feniami-no]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-bencenosulfonamida como sólido amarillo (100mg, 85%). MP 217-219°C. LCMS (E/I+)492,21(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,29(s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,43 (d, 2H, J= 8,57 Hz), 7,85 (d, 2H, J= 8,52 Hz), 7,56(s,1H), 7,56 (d, 2H, J= 8,97 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,95(d, 1H, J= 4,76 Hz), 6,92 (d, 2H, J= 9,09 Hz), 3,07(t, 4H, J=4,68 Hz), 2,66 (s, 6H), 2,46 (t, 4H, J= 4,92 Hz), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 84. (5,7-dibromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina
[0232] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo 7-Bromo-2metanesulfinil-nil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 5,7-Bromo-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina para proporcionar (5,7-Dibromo-pirro-lo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina como amarillo sólido (33mg, 28%). LCMS (E/I+)446,96(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-8,54(s, 1H), 7,63 (d, 2H, J= 8,97 Hz), 7,00 (d, 2H, J= 9,01 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,75(s, 1H), 3,21 (t, 4H, J= 4,88 Hz), 2,61 (t, 4H, J= 5,01 Hz), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 85. [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-piperidin-1-il-fenil) -amina
[0233] 85a) 2-Metanosulfinil-7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio, (0,059 g, 0,26 mmol) y trifenilfosfina (0,19 g, 0,74 mmol). La mezcla se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-Dioxano (20,0 mL, 256 mmol) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron (7-Bromo-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0.643 g, 2,63 mmol),3 (metanosulfonil)-ácido borónico fenil (1,05 g, 5,27 mmol), N,N-Dimetilformamida (4,0E1 mL, 520 mmol), y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (15,8 mL, 23,7 mmol), respectivamente. La reacción se calentó a 90 ºC durante 3 horas. La reacción se dividió con agua y DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido amarillo, el sólido se trituró con metanol. El sólido se filtró y se lavó con metanol frío para proporcionar un sólido amarillo (420 mg). El sólido se trató con cloruro de metileno (200 ml, 3,000 mmol) y ácido mcloroperbenzoico (0,250 g, 1,45 mmol) a temperatura ambiente.La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se dividió con NaHCO3 saturado y DCM. La capa orgánica se separó, se lavó agua y posteriormente con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido. El sólido se lavó con Et2O para proporcionar 2-Metanosulfinil-7-(3metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como sólido amarillo (0,32g, 36%). LCMS336,18 (M+H).
[0234] 47c) En un vial de 30 ml, se añadieron 2-Metanosulfinil-7-(3-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,120 g,0,000358 mol), 4-Piperidin-1-il-feniamina (0,1387 g, 0,0007871 mol) y N-Metilpirrolidinona (1,50 mL, 0,0156 mol) y se calentaron a150 °C durante 8 horas. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyentes (0 a 7% de metanol). Las fracciones recogidaspermitieron [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-piperidin-1-il-fenil)-amina como sólido amarillo(36mg, 18%). MP 204-209°C. LCMS (E/I+) 448,21(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,28 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,59 (s, 1H),8,48 (d, 1H, J= 7,92 Hz), 7,93 (d, 2H, J= 7,85 Hz), 7,81 (t, 1H, J= 7,88 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,25 (d, 1H, J=4,77 Hz), 6,95(d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 9,01 Hz), 3,28 (s, 3H), 3,04 (t, 4H, J= 5,24 Hz), 1,47-1,70 (m, 6H).
Ejemplo 86 N,N-Dimetil-4-[2-(4-piperidin-1-il-fenilamina)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencenosulfonamida
[0235] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 85 sustituyendo el ácido borónico 3-(Metanosulfonil) por N,N-Dimetilsulfonamida-4-ácido bórico de benceno para proporcionar N,N-Dimetil-4[2-(4-piperidin-1-il-fe-nilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-l]-bencenosulfonamida como un sólido amarillo (56 mg, 24%). MP 197-203. LCMS(E/I+) 477,12 (M+H)NMR 1H (DSMO-d6)-9,27(s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,43 (d, 2H, J= 8,49 Hz), 7,92 (d, 2H, J= 8,48 Hz),7,56(s, 1H), 7,56 (d, 2H, J= 8,97 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 4,76Hz), 6,95(d, 1H, J= 4,76 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 3,06(t,4H, J= 5,16 Hz), 2,66 (s, 6H), 1,45-1,72 (m, 6H).
Ejemplo 87. (1-{4-[7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperidin-4-il) -metha nol
[0236] 87a) En un matraz de fondo redondo de cuello 1-se añadieron 4-(hidroximetil) piperidina (6,53 g, 56,7 mmol), carbonato de potasio (7,84 g, 56,7 mmol), acetonitrilo (50 ml, 1,000 mmol), y [A ] 4-fluoronitrobenceno (4,00 g, 28,3 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante la noche. El contenido de reacción se vertió en agua con hielo y se agitó durante 30 minutos.El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para proporcionar [1-(4-nitrofenil) -piperidin-4-il] -metanol como un sólido blanquecino (5,20 g, 78%). NMR 1H (DSMO-d6)-8,02 (d,2H, J= 9,40Hz), 7,00 (d, 2H J= 9,49Hz), 4,50 (bs, 1H),4,07 (bd, 1H, J= 13,33Hz), 3,27 (d, 1H, J= 5,84 Hz), 2,94 (t, 2H), 1,801,95 (m, 3H), 1,02-1,13 (m, 2H)
[0237] 87b) En un matraz de fondo redondo, se añadieron [A] [1-(4-nitro-fenil) -piperidin-4-il] -metanol (5,021 g, 0,02125 mol), etanol(150 ml, 2,6 mol) y 10% Pd/C (10:90, Palladio: negro de carbono, 2,3 g, 0,0021 mol). La mezcla se evacuó y se cargó con hidrógeno mediante un globo (3X). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche.El sólido se filtró y se lavó con Etanol. El disolvente se eliminó bajo vacío para proporcionar [1-4-Amino-fenil) piperidin-4-il] -metanol, un sólido marrón. El sólido se trituró con Et2O para proporcionar un sólido de color rosa. NMR 1H (DSMO-d6)-6,68 (d, 2H, J= 8,72Hz), 6,47 (d, 2H J= 8,68Hz), 4,51 (bs, 2H), 4,43 (t, 1H, J= 4,25Hz), 3,22-3,40 (m, 4H), 2,43 (dt, 2H,JJ= 2,24, 9,61Hz) 1,70 (bd, 2H, J=11,15Hz), 1,251,47 (m, 3H)
[0238] 87c) En un vial de 30 ml, se añadieron 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (80 mg, 0,0002 mol), [1-(4-Amino-fenil)-piperidin-4-il]-metanol (0,108 g, 0,000525 mol), y N-Metilpirrolidinona (0,30 mL, 0,0031 mol) La mezcla de reacción se calentó a 150 ºC durante 5 horas. Se añadió DCM. El disolvente se eliminó a vacío. La reacción se purificó por medio de HPLC de fase inversa con ACN y agua como eluyentes (20 a 50 ACN). Las fracciones recogidas proporcionaron (1-{4-[7-(4-Metanesulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]-fe-nil}-piperidin-4-i)-metanol; compuesto con ácido acético trifluoro como polvo amarillo (18mg, 16 %). LCMS (E/I+) 478,22(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,29(s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, 2H, J= 8,61 Hz), 8,02 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,90-7,00 (m, 3H), 4,46 (t, 1H, J= 5,28 Hz), 3,63 (d, 2H, J= 12,21 Hz), 3,18-3,36 (m, 5H), 2,60 (t, 2H, J= 9,81 Hz), 1,78 (t, 2H, J= 11,68 Hz), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,18-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 88 2-(4-{4-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanol;
[0239] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 87 sustituyendo 4(Hidroximetil)pipe-ridina con 2-Piperazin-1-il-etanol para proporcionar 2-(4-{4-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,-f] [1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil-piperazin-1-il)-etanol como un sólido amarillo (30mg, 25%). MP 253-255°C. LCMS (E/I+) 493,21(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,31(s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,48 (d, 2H, J= 8,57 Hz), 8,02 (d, 2H, J= 8,56 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 4,84 Hz), 6,93-7,02 (m, 3H), 4,43 (bs, 1H), 3,55 (q, 2H, JJ= 5,85, 5,72 Hz), 3,29 (s, 3H), 3,09 (bs, 4H), 2,58 (bs, 4H), 2,35-2,55 (bm, 2H).
Ejemplo 89. [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepin-7-il] amina
[0240] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 59 sustituyendo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenilamina con 3-(2-Metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilamina para proporcionar [7(4-Metanosul-fonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amina como un sólido amarillo (38mg, 32%). MP 240-241°C. LCMS (E/I+) 373,18(M+H). MP 171-177°C. LCMS (E/I+) 492,22(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,47(s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,47 (d, 2H, J= 8,48 Hz), 8,01 (d, 2H, J= 8,49 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 1,69 Hz), 7..26-7,45 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J= 8,09 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 3,47 (t, 2H, J= 5,96 Hz), 3,25 (s, 3H), 2,702,90 (m, 4H), 2,57-2,70 (m, 6H).
Ejemplo 90. [3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina
[0241] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 47 sustituyendo 6-Morfolin-4-ilpiridin-3-ilamina con 3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina para proporcionar [8-metoxi-3-(2-metoxi-etil) 2,3,4,5-tet -rahidro-1H-benzo [d] azepin-7-il] -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina ; compuesto con ácidoacético trifluoro acético como un polvo amarillo (27 mg, 19%). MP 205-206°C. LCMS (E/I+) 433,25(M+H). NMR 1H (CDCl3-d)-8,67 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H, JJ= 1,64, 5,96 Hz), 7,77 (dd, 1H, JJ= 2,40, 12,64 Hz), 7,44 (dt, 1H, JJ= 1,68, 7,98 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 7,48 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 8,32 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 6,94 (dd, 1H, J= 2,56, 6,28 Hz), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,68 (bs, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,06 (s, 4H), 2,60(s, 4H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 91. [5-Bromo-7-(4-metanesulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-nil] amina
[0242] 91a) En un vial de 30 ml, se añadieron 7-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0,205 g, 0,000642 mol), metanol (4 ml, 0,1 mol) y tetrahidrofurano (9 ml, 0,1 mol). Se añadió N-Bromosicinimida (0,137 g, 0,000770 mol) en porciones durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se dividió con agua y se filtró para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se lavó con metanol frío para proporcionar 5-bromo-7-(4-metanosulfonil-fenil) -2metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un sólido amarillo (140 mg, 55%). RMN 1 H (DSMO-d 6) -9,01 (s, 1H), 8,48 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,53 Hz), 7,79 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,62 (s, 3H)
[0243] 91b) En un vial de 30 ml, se añadieron 5-Bromo-7-(4-metanosulfonil-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,140 g, 0,000351 mol) y cloruro de metileno (4 ml, 0,07 mol). Se añadió m-CPBA 70 a 75% (70:30, ácido m-cloroperbenzoico: 3-clorobenzoico, 0,0910 g, 0,000369 mol) en porciones durante 10 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. HPLC no sugirió ningún material de partida. La reacción se dividió con DCM y NaHCO3. Se separó la orgánica se lavó con agua, a continuación con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El orgánico se eliminó a vacío para proporcionar 5-Bromo-2Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como sólido amarillo (140mg, 96%). El sólido se utilizó como estaba, sin purificaciones adicionales. [0244] 91c) En un vial de 30 ml, se añadieron 5-Bromo2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,120 g, (0,14 g, 0,00034 mol), 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenilamina (0,194 g, 0,00101 mol), y N-Metillpirrolidinona (0,22 mL, 0,0023 mol). La mezcla se calentó a 150 ºC durante 3 horas. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 15% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron [5-Bromo-7-(4-metanesulfonil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina como sólido amarillo (80mg, 44%). MP 265266°C. LCMS (E/I+) 543,11(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,49 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,45 (d, 2H, J= 8,56 Hz), 8,03 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 9,01 Hz), 7,35 (s, 1H), 6,96 (d, 2H, J= 9,08 Hz), 3,39 (s, 3H), 3,10 (t, 4H, J= 5,00 Hz), 2,47 (t, 4H, J= 5,13 Hz), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 92. 8-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-5,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-2-ona
[0245] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 47 sustituyendo 4-(4-Metilpiperazin-il)-fenilamina con 8-Amino-5,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2ona para proporcionar 8-[7-(4Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-5,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2ona;
compuesto con ácido acético trifluoro como polvo amarillo (6mg, 5%). LCMS (E/I+) 476,22(M+H). NMR 1H (DSMOd6)-9,63 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,45 (d, 2H, J= 8,41 Hz), 8,01 (d, 2H, J= 8,44 Hz), 7,26-7,38 (m, 3H),
7,01 (d, 2H, J= 4,80 Hz), 3,29 (s, 3H), 2,23 (t, 2H, J= 7,00 Hz), 1,99 (t, 2H, J= 6,84 Hz), 1,34 (s, 6H).
Ejemplo 93. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] --{4-[2-(4-eti 1-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-amina
[0246] 93a) En un vial de 30 ml, se añadieron 1-(2-bromo-etoxi) -4-nitro-benceno (5,00 g, 0,0203 mol),
piperazina, 1-metil-(4,51 ml, 0,0406 mol), acetonitrilo (15,0 ml, 0,287 mol) y carbonato de potasio (5,62 g, 0,0406
mol). La reacción se calentó a 80 °C durante 4 horas. La reacción se dividió con agua y se extrajo con Et2O (3 x
100 ml). El orgánico combinado se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se
lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 1-metil-4-[2-(4-nitro-fenoxi) etil] piperazina en
forma de un sólido blanco (3,89 g, 73%). NMR 1H (DSMO-d6-8,20 (dd, 2H, JJ= 2,04, 5,12 Hz), 7,16 (dd, 2H, JJ=
2,04, 5,08 Hz), 4,22 (t, 2H, J= 5,76 Hz), 2,71 (t, 2H, J= 5,72 Hz), 2,18-2,6 (bm, 8H), 2,13 (s, 3H)
[0247] 93b) En un matraz de fondo redondo, se añadieron1-metil-4-[2-(4-nitro-fenoxi) etil] piperazina (3,89 g,
0,0147 mol), 10% Pd/C (10:90 , Palladio: negro de carbono, 1,6 g, 0,0015 mol), y etanol (100 ml, 2 mol). La mezcla
fue evacuada en vacío y se cargó con un globo de hidrógeno (3X). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo
una atmósfera de hidrógeno por medio de un balón. El sólido se filtró. El disolvente se eliminó a vacío. El producto
deseado se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 10%). La
fracciones recogidas permitieron 4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenilamina como un sólido rojo (2,35g, 68%). NMR
1H (DSMO-d6-6,63 (dd, 2H, JJ= 1,92, 4,72 Hz), 6,48 (dd, 2H, JJ= 1,96, 4,72 Hz), 4,52 (bs, 2H), 3,89 (t, 2H, J= 5,92
Hz), 2,59 (t, 2H, J= 5,92 Hz), 2,44 (bs, 4H), 2,29 (bs, 4H), 2,13 (s, 3H)
[0248] 93c) El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 49 sustituyendo 4Piperidin-1-il-fenilamina con 4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-ethoxi]-fenilamina para proporcionar [7-(3-Cloro-fenil)pirrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -{4-[2-(4-etil-1 piperazin-1-il) -etoxi] -fenil} -amina; compuesto con ácido acético
trifluoro como un polvo amarillo (16 mg, 14%). LCMS (E/I+) 463,23(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,41 (s, 1H), 8,99 (s,
1H), 8,48 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 7,80 Hz), 7,69 (d, 2H, J= 8,97 Hz), 7,54 (t, 1H, J= 7,93 Hz), 7,44 (d, 2H, J= 9,77
Hz), 7,27 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 6,90-7,00 (m, 3H), 4,15 (t, 2H, J= 5,20 Hz), 2,50-3,50 (bm, 13H).
Ejemplo 94 [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-amina
[0249] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 47 sustituyendo 6-Morfolin-4-ilpiridin-3-ilamina con4-[2-(4-Metil-piperazin-1-i)-etoxi]-fenilamina para conseguir [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2--il]-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-amina; compuesto con ácido acético como polvo
amarillo. LCMS (E/I+) 459,9(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,27 (s, 1H), 8,93 (s, 1H7,81 (dd, 1H, Jj= 1,40, 6,17 Hz),
7,65 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 9,72 Hz), 7,21 (d, 1H, J= 8,32 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 7,49 Hz),6,94 (d, 1H, J=
4,61 hz), 6,91 (d, 1H, J= 4,64), 6,84 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 4,19 (t, 2H, J= 4,72 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,90-3,70 (bm, 10),
2,84 (s, 3H).
Ejemplo 95 2-[4-(4-amino-fenil) piperazin-1-il] -etanol para proporcionar 2-(4-{4-[7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo
[2,1-f] [ 1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) -etanol
[0250] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 85 sustituyendo 4-Piperidin-1-ilfenilamina por 2-[4-(4-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanol para proporcionar 2-(4-{4-[7-(3-Metanosulfonil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tri-azin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanol como sólido amarillo (28mg, 24%). LCMS (E/I+)
493,18(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,29 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J= 7,88 Hz), 7,93 (d, 1H, J=
7,93 Hz), 7,81 (t, 1H, J= 7,84 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 4,77 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,94
(d, 2H, J= 9,09 Hz), 4,42 (t, 1H, J= 5,44 Hz), 3,53 (q, 2H, JJ= 6,08, 5,72 Hz), 3,28 (s, 3H), 3,06 (t, 4H, J= 4,45 Hz),
2,56 (t, 4H, J= 4,52 Hz), 2,11 (t, 2H, J= 6,28 Hz).
Ejemplo 96. (1-{4-[7-(3-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-il)-meta-nol
[0251] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 85 sustituyendo 4-Piperidin-1-ilfenilamina con [1-(4-amino-fenil) -piperidin-4-il] metanol para proporcionar (1-{4-[7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo
[2,1-f] [1 , 2,4] tri-azin-2-ila mino] -fenil} -piperidin-4-il) -metanol como un sólido amarillo (42 mg, 35%). LCMS (E/I+)
487,16(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,27 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J= 7,85 Hz), 7,93 (d, 1H, J=
7,89 Hz), 7,81 (t, 1H, J= 7,88 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 4,73 Hz), 6,90-7,00 (m, 3H), 4,46 (t, 1H,
J= 5,40 Hz), 3,60 (d, 2H, J= 12,32 Hz), 3,28 (s, 3H), 2,56 (dt, 4H, JJ= 2,40, 9,52 Hz), 1,75 (d, 2H, J= 12,17 Hz), 1,50
(bs, 1H), 1,25 (dt, 2H, JJ= 3,84,
8,32 Hz).
Ejemplo 97. (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-fenilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0252] En un tubo sellado, se añadió (7-Bromo-pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (0,125 g, 0,334 mmol), terc-butóxido sódico (96,4 mg, 1,00 mmol), Cobre(I) yoduro (6,4 mg, 0,033 mmol), 1,2-Etanediol (37,4 uL, 0,671 mmol), N, N-dimetilformamida (4,7 mL, 6,0E1 mmol), y finalmente bencenotiol (51,4 uL, 0,501 mmol). La reacción se calentó a 120 °C durante la noche. La reacción se dividió con DCM y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló por medio de cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyentes (0 al 10% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron (4-Morfolin-4-il-fenil)-(7-fenilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]tri-azin-2-il) -amina, un sólido naranja (72 mg, 53%). MP 143-145°C. LCMS (E/I+) 404,17(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,33 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J= 9,05 Hz), 7,30 (t, 2H, J= 7,57 Hz), 7,18 (t, 1H, J= 7,29), 7,12 (d, 2H, J= 7,37 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 4,40 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 4,60 Hz), 6,75(d, 2H, J= 9,05 Hz), 3,73 (t, 4H, J= 4,48 Hz), 3,00 (t, 4H, J= 4,72 Hz).
Ejemplo 98. [7-(2-Metoxi-fenilsulfanil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0253] En un tubo sellado, se añadió (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -Phe-nil] amina (0,320 g, 0,826 mmol), terc-butóxido sódico (238 mg, 2,48 mmol), cobre (I) yoduro (16 mg, 0,083 mmol), 1,2-etanodiol (92,6 uL, 1,66 mmol), N, N-dimetilformamida (12 mL, 150 mmol), y finalmente bencenotiol (0,174 g, 1,24 mmol). La reacción se calentó a 120 °C durante la noche. La reacción se dividió con DCM y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyentes (0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron [7-(2Metoxi-fenilsulfanil)-pir-rolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina , un sólido naranja (9mg, 2,5%). MP 171-172°C. LCMS (E/I+) 447,24(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,27 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 7,08-7,20 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J= 4,68 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 4,57 Hz), 6,75(t, 1H, J= 6,72 Hz), 6,68 (d, 2H, J= 9,08 Hz), 6,36 (dd, 1H, JJ= 1,40, 6,41 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,01 (t, 4H, J= 4,72 Hz), 2,43 (t, 4H, J= 4,68 Hz), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 99. [5-Bromo-7-(4-metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0254] 9b) En un vial de 30 mL, se añadieron acetato de paladio (123 mg, 0,546 mmol), trifenilfosfina (409 mg, 1,56 mmol) y se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió1,4-Dioxano (20,4 mL, 262 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 7-Bromo-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (480 mg, 2,0 mmol),ácido fenilborónico (527 mg, 4,32 mmol), N,N-Dimetilformamida (16,4 mL, 211 mmol) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (16,4 mL, 24,5 mmol). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido marrón. El sólido se filtró y se lavó con DCM filtrado y se lavó con DCM. El filtrado se concentró para proporcionar un semi-sólido. La reacción se aisló mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 5% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron 2Metilsulfanil-7-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como sólido amarillo (295mg, 62%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,01 (s, 1H), 8,22 (d, 2H, J= 9,08 Hz), 7,53 (t, 2H, J= 7,56 Hz), 7,34-7,45 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J= 4,20), 2,58 (s, 3H)
[0255] 99b) En un vial de 30 ml, se añadieron 2-metilsulfanil-7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,295 g, 0,00122 mol), tetrahidrofurano (10 ml , 0,1 mol) y metanol (5 ml, 0,1 mol). Se añadió N-Bromosicinimida (0,239 g, 0,00134 mol) durante 10 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El sólido se dividió con agua,se filtró y se lavó con agua para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se secó en vacío para proporcionar 5-Bromo-2-metanosulfinil-7-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un
sólido amarillo (0,34g, 87%). NMR 1H (DSMO-d6)-8,93 (s, 1H), 8,19 (d, 2H, J= 7,61 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, 2H, J= 8,60 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 7,37), 2,58 (s, 3H)
[0256] 99c) En un matraz de fondo redondo, se añadieron A] 5-Bromo-2-metilsulfanil-7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,30 g, 0,00094 mol) y cloruro de metileno (50 ml, 0,03 mol). Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,178 g, 0,00103 mol) en porciones durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se se dividió con DCM (200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml). El orgánico se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se lavó con hexano para proporcionar 5-Bromo-2-metanosulfinil-7-fenil-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina como amarillo sólido (270mg, 86%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,24 (s, 1H), 8,24 (d, 2H, J= 7,44 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,56 (t, 2H, J= 7,93 Hz), 7,47 (t, 1H, J= 7,32 Hz), 2,98 (s, 3H)
[0257] 99d) En un vial 30 ml, se añadieron [A] 5-Bromo-2-metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,14 g, 0,00034 mol), 4-(4-morfolino) anilina (0,181 g, 0,00101 mol), y N-metilpirrolidinona (0,22 ml, 0,0023 mol). La mezcla se calentó a 150 ºC durante 3 horas. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 15% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron [5Bromo-7-(4-metansulfonil-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina como un sólido amarillo (120mg, 67 %). MP 242-244°C. LCMS (E/I+) 451,23(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,43 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,16 (d, 2H, J= 7,76 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,93 Hz), 7,54 (t, 1H, J= 7,77 Hz), 7,41 (t, 1H, J= 7,16 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,93 (d, 2H, J= 8,97 Hz), 3,74 (t, 4H, J= 4,29 Hz), 3,06 (t, 4H, J= 4,64 Hz).
Ejemplo 100. (5-Bromo-7-fenil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(4-metil-piperazin 1-il) -fenil] -amina
[0258] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 99 sustituyendo 4-(4morfolino)anilina con 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamina para proporcionar (5-Bromo-7-fenil-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-methil-piperazin-1-il)-fenil]-amina como un sólido amarillo (125 mg, 60 %). MP 223-225°C. LCMS (E/I+) 463,16(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,41 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,17 (d, 2H, J= 8,48 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 9,04 Hz), 7,54 (t, 2H, J= 7,65 Hz), 7,41 (t, 1H, J= 7,32 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,92 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 3,08 (t, 4H, J= 4,76 Hz), 2,46 (t, 4H, J= 4,88 Hz), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 101. [5-Bromo-7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]amina
[0259] En un vial de 30 mL, se añadieron acetato de paladio (1,28 mg, 0,546E-6 mol) y trifenilfosfina (4 mg, 0,00002 mol) y se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió1,4-Dioxano (0,08 mL, 0,001 mol) y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 2-ácido metoxibencenoborónico (0,0217 g, 0,000143 mol) N, N-dimetilformamida (0,3 ml, 0,004 mol) y1,50 M de carbonato de sodio en agua (0,429 ml, 0,000644 mol) y se calentó la mezcla a 85 °C durante la noche. La reacción se dividió con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío. La reacción se aisló mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 5%). Las fracciones recogidas proporcionaron un sólido amarillo. RMN sugirió mezcla de regioisómeros. Los regioisómeros se aislaron a través de cromatografía de fluido crítico para proporcionar [5-Bromo-7-(2-metoxi-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yil]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-nil]-amina como sólido blanquecino (5mg, 7%). LCMS (E/I+) 495,21(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,32 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H, JJ= 1,48, 5,16 Hz), 7,52 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,48 (t, 1H, J= 7,16 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 8,36 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 7,56 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,79 (d, 2H, J= 9,04 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,03 (t, 4H, J= 4,56 Hz), 2,43 (t, 4H, J= 4,76 Hz), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 102. [7-Bromo-5-(2-metoxi-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0260] En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio (1,28 mg, 5,69E-6 mol) y trifenilfosfina (4 mg, 0,00002 mol) y se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió1,4-Dioxano (0,08 mL, 0,001 mol) y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 2-ácido metoxibenceborónico (0,0217 g, 0,000143 mol) N,N-Dimetilformamida (0,3 mL, 0,004 mol) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (0.429 mL, 0,000644 mol) y se calentarion a 85 °C por la noche. La reacción se dividió con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 5%). Las fracciones recogidas proporcionaron un sólido amarillo. RMN sugirió mezcla de regioisómeros. Los regioosómetros se aislaron mediante cromatografía de líquidos críticos para proporcionar [7-Bromo-5-(2-metoxifenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-iil]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-nil]-amina como sólido blanquecino (3,7mg, 5%). LCMS (E/I+) 495,20(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,43 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J= 8,97 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 6,44 Hz), 7,36 (t, 1H, J= 8,01 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 8,60 Hz), 7,05 (t, 1H, J= 7,77 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, 2H, J= 8,97 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,08 (t, 4H, J= 4,70 Hz), 2,40-2,05 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 103. [7-(2-Metoxi-fenil)-5-vinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-i)-fenil]-amina
[0261] En un vial de 30 ml, se añadieron [5-Bromo-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metilpiperazin-1-il) -fenil] -amina (90,0 mg, 0,000182 mol), ácido vinil borónico (100 mg, 0,002 mol), carbonato de potasio (1,12 g, 0,00814 mol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (21,3 mg, 0,0000184 mol) y se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió N,N-Dimetilformamida (5 mL, 0,06 mol). La mezcla de reacción se calentó a 140 ºC durante 4 horas. La reacción se dividió con agua y EtOAc. La orgánica se separó y se lavó con agua. Posteriormente, el orgánico se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío. La reacción se aisló mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron [7-(2Metoxi-fenil)-5-vinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina, un sólido amarillo (68mg, 85%). MP 150-151°C. LCMS (E/I+) 441,24(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,17 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, JJ= 1,60, 6,04 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,48 (dt, 1H, JJ= 1,52, 6,92 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 8,36 Hz), 7,00-7,18 (m, 3H), 6,78 (d, 2H, J= 9,04 Hz), 5,78 (d, 1H, J= 17,56Hz), 5,24 (d, 1H, J= 11,81 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,02 (t, 4H, J= 4,56 Hz), 2,44 (t, 4H, J= 4,68 Hz), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 104 [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-vinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-nil] amina
[0262] El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 103, reemplazando [5-Bromo-7-(2-metoxifenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina con [5-Bromo-7-(4-metanosulfo-nil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina para proporcionar [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-5vinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina(45mg, 63%).LCMS (E/I+) 489,21(M+H).
NMR 1H (DSMO-d6)-9,23 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,48 (d, 2H, J= 8,44 Hz), 8,07 (d, 2H, J= 8,56 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 9,01 Hz), 7,00-7,18 (m, 2H), 7,00 (d, 2H, J= 8,88 Hz), 5,82 (d, 1H, J= 16,95 Hz), 5,21 (d, 1H, J= 12,21 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,02 (t, 4H, J= 4,60 Hz), 2,44 (t, 4H, J= 4,72 Hz), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 105. [7-(2-Metoxi-fenil)-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; compuesto con ácido trifluoro acético
[0263] En un vial de 30 ml, se añadieron [5-Bromo-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metilpiperazin-1-il) -fenil] -amina (0,110 g, 0,000223 mol) (Nota: [5-Bromo-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2il] -[4-(4-metil-piperazin-1-il ) -fenil] -amina se preparó de una manera análoga al Ejemplo 100 reemplazando el ácido fenil borónico con ácido borónico 2-metoxifenil), se añadieron trimetilboroxina (0,252 g, 0,00201 mol), y carbonato de potasio (1,39 g, 0,0100 mol) y se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió N, N-dimetilformamida (5 ml, 0,06 mol). La mezcla de reacción se calentó a 140 ºC durante 4 horas. LCMS sugirió un producto de mezcla y un producto eliminado reductor. La reacción se dividió con EtOAc y se lavó con agua (2x). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló a través de cromatografía columna de HPLC de fase inversa con 0,1% de TFA en ACN y 0,1% de TFA en agua como eluyente (15% a 55% ACN). Las fracciones recogidas proporcionaron [7-(2-Metoxi-fenil)-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1il)-fenil]-amina; compuesto con ácido trifluoro-acético como un polvo rojo (10 mg, 10%). LCMS (E/I+) 429,25(M+H). NMR 1H (CDCl3-d)-10.58 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J= 8,60 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,61 Hz), 7,55 (t, 1H, J= 8,61 Hz), 7,06-7,18 (m, 3), 6,83 (d, 2H, J= 8,89Hz), 3,87s, 3H), 2,90-3,75 (m, 8H), 2,87 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo 106. [5-Etil-7-(2-metoxi-pfeni)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0264] En un frasco par, se añadieron [7-(2-metoxi-fenil) -5-vinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4 -metilpiperazin-1-il)-fenil] -amina (50,00 mg, 0,0001135 mol), y etanol (20 ml, 0,3 mol). Níquel Raney (0,9: 0,1, el Nick-: Aluminio, 10 mg, 0,0002 mol) se lavó con etanol antes de añadir a la mezcla de reación. La mezcla se evacuó y se cargó con hidrógeno a 30 psi. La reacción se agitó en el Parr a 30 psi durante una hora. El sólido se filtró con Celite. La orgánica se evaporó al vacío para proporcionar un sólido amarillo. El producto deseado se purificó por medio de cromatografía en columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron [5-Etil-7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina como sólido amarillo (18mg, 36%). MP 154-156°C. LCMS (E/I+) 443,31(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,05 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H, JJ= 1,57, 6,50 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,43 (dt, 1H, JJ= 1,60, 7,00 Hz), 7,20 (d,1H, J= 8,40) 7,10 (t, 1H, J= 7,57 Hz, 6,73-6,85 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,02 (t, 4H, J= 4,60), 2,83 (q, 2H, JJ= 7,52, 7,56 Hz), 2,44 (t, 4H, J= 5,84), 2,21 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J= 7,56 Hz).
Ejemplo 107. [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0265] 107a) En un vial de 30 ml, se añadieron 5-Bromo-7-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0.480 g, 0,00120 mol) (Nota: 5-Bromo-7-(4-metanosulfonil-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 99b reemplazando el ácido fenilborónico con ácido metilsulfonufnilbórico, trimetilboroxina (1,37 g, 0,0109 mol), se añadieron tetraquis (trifenilfosfina), paladio (O) (0,14 g, 0,00012 mol) y carbonato de potasio (7,49 g, 0,0542 mol) y se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Después se añadió N,N-Dimetilformamida (25,0 mL, 0,323 mol) y se calentó a 130 °C durante 4 horas. La reacción se dividió con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 5% MeOH). Las fracciones recogidas proporcionaron [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como sólido amarillo (0,26g, 65%).
[0266] 170b) En un vial de 30 ml, se añadieron 7-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0,260 g, 0,000780 mol) y cloruro de metileno (20 mL, 0,3 mol) . Se añadieron m-CPBA 70 75%(70:30, m-Cloroper-ácido benzoico:3-ácido clorobenzoico, 0,211 g, 0,000858 mol) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió con DCM y NaHCO3 saturado. Se separó la orgánica y se lavó con agua, a continuación con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido. El sólido se trituró con Et2O y se filtró para proporcionar 2Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) -5-metil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un sólido amarillo (0,20 g, 73%) RMN 1 H (CDCl3 -d) -8,99 (s, 1H), 8,24 ( d, 2H, J = 8,45 Hz), 8,08 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,28 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 3..02 (bs, 4H), 2,54 (s, 3H)
[0267] 107c) En en vial de microondas, se añadieron [A] 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (90,0 mg, 0,000258 mol), [B] 4-(4-morfolino)anilina (0,275 g, 0,00154 mol) y N-Metilpirrolidinona (0.5 mL, 0,005 mol). La mezcla se calentó a 180 °C durante 3 horas. El disolvente se eliminó por vacío. La reacción se dividió con agua y DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un semisólido. La mezcla se purificó mediante HPLC con 0,1% de TFA en ACN y TFA al 0,1% en agua. Las fracciones recogidas proporcionaron [7-(4-Metanosulfonil-fenil) -5-metil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) amina; compuesto con ácido tri-fluoro acético como un polvo rojo, como un polvo amarillo (36 mg, 30%). LCMS (E/I+) 464,00(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,33 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,47 (d, 2H, J= 8,48 Hz), 8,01 (d, 2H, J= 8,56 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,89 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,02(d, 2H, J= 8,48 Hz), 3,79 (t, 4H, J= 7,12Hz), 3,28 (s, 3H), 3,11 (bs, 4H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 108. [7-(4-Metanosulfonill-fenil-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-nil] amina
[0268] El compuesto anterior se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 107 sustituyendo 4-(4morfolino)anilina con4-(4-metil-piperazina-1-il) fenilamina para proporcionar [7-(4-metanosulfonil-fenil) -5-metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin
2-il]-[4-(4-metil.piperazin-1-il)-fenil]-amina como polvo amarillo. LCMS (E/I+) 477,07(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)9,34 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J= 8,56 Hz), 8,01 (d, 2H, J= 8,56 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 8,89 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 3,79 (d, 2H, J= 12,68 Hz), 3,28 (s, 3H), 3,15-3,20 (m, 2H), 2,84-3,00 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 109 [7-(2-etoxi-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] amina
[0269] El compuesto de arriba se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 7 sustituyendo el ácidofenilbórico por 2-ácido borónico etoxifenil para proporcionar [7-(2-Etoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina como sólido amarillo. MP 164-165°C. LCMS (E/I+) 429,21(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,12 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J= 1,52, 6,08 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 7,41 (td, 1H, J= 1,53, 7,04 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 8,25 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 7,49 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 4,64 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 4,64 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 9,04 Hz), 4,07 (q, 2H, JJ= 6,96, 6,84 Hz), 3,03 (t, 4H, J= 4,64 Hz), 2,44 (t, 4H, J= 4,76 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J, 6,92 Hz).
Ejemplo 110. [5,6-dibromo-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) amina
[0270] 110 a) En un matraz de fondo redondo de 1 de cuello, se añadieron [A] 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0.450 g, 1,66 mmol), tetrahidrofurano (50 ml, 600 mmol) y metanol (25 ml, 620 mmol). Se añadió N-Bromosuc-cinimida (0,649 g, 3,65 mmol) en porciones durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se dividió con agua y DCM. La orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó bajo vacío. El producto deseado se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (0 a 100% EtOAc). Las fracciones recogidas proporcionaron 5,6-dibromo-7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un sólido amarillo (0,463, 65%). NMR 1H (DSMO-d6)-8,92 (s, 1H), 7,53 (dt, 1H, JJ= 1,64, 7,20 Hz), 7,43 (dd, 1H, JJ= 1,69, 5,92 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 8,40 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 7,45 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,37 (s, 3H)
[0271] 110b) En un matraz de fondo redondo, se añadieron [A] 5,6-dibromo-7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,460 g, 0,00107 mol) y cloruro de metileno (2 ml, 0,03 mol). SE añadió m-CPBA 70 a 75% (70:30, ácido m-cloroperbenzoico: ácido 3-clorobenzoico, 0,291 g, 0,00118 mol) en porciones durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se dividió con DCM (200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se lavó con hexano para proporcionar 5,6-dibromo-2-metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un sólido amarillo (0.465g, 97%). NMR 1H (DSMO-d6)-9,27 (s, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H)
[0272] 110c) En un vial de microondas, se añadieron 5,6-Dibromo-2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,480 g, 0,00108 mol), 1-metoxi-2-propanol (4,0 ml, 0,041 mol), 4-(4-morfolino) anilina (0,423 g, 0,00237 mol), y N, N-diisopropiletilamina (0,376 ml, 0,00216 mol). La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 180°C durante 60 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló a través de HPLC con 0,1% de TFA en ACN y 0,1% de TFA en agua como eluyente (20% a 50% ACN). La fracción ecogida proporcionó [5,6Dibromo-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina; compuesto con ácido trifluoro acético, un sólido amarillo. (100 mg, 16 %). LCMS (E/I+) 559,86(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,52 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,57 (dt, 1H, J= 1,56, 7,12 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,73 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 1,53, 6,00 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 8,40 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 7,48 Hz), 6,80-7,00 (bm, 2H), 3,70-3,05 (bm, 7H), 3,09 (bs, 4H).
Ejemplo 111 [7-(3-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0273] En un matraz de fondo redondo, se añadió cloruro de metileno (15 ml, 0,18 mol). Se añadió ácido mcloroperbenzoico (0,0677 g, 0,000392 mol) en porciones durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se dividió con DCM (200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml). La orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido amarillo. El producto deseado se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 5% de metanol). La fracción recogida proporcionó (7-bencenosulfonilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(fenil 4-morfolin-4-il-) -amina, un sólido amarillo. MP 110 -115 ° C. LCMS (E / I +) 458,03 (M + Na). NMR 1H (DSMO-d6)-8,65(s, 1H), 7,67-7,80 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J= 7,04 Hz), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,92 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 6,61 (s, 2H), 3,82 (td, 1H, J= 4,68 Hz), 3,09 (t, 1H, J= 4,81 Hz).
Ejemplo 112. [7-(2-Metoxi-fenil)-5,6-dimetil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0274] En un vial de 30 ml, se añadieron [5,6-dibromo-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4morfolin-4-il-meno nil) amina (0,068 g, 0,00012 mol), trimetilboroxina (0,138 g, 0,00110 mol), y carbonato de potasio (0,756 g, 0,00547 mol) y se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Después se añadió N,N-Dimetilformamida (2,52 mL, 0,0326 mol) y se calentó a 130 °C durante 64 horas. La reacción se dividió con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 5% de MeOH). Las fracciones recogidas proporcionaron un sólido. El sólido se trituró con hexano y EtOAc para dar [7-(2-metoxi-fenil) -5,6-dimetil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina como un sólido amarillo (12 mg, 23%) .. MP 169-172°C. LCMS (E/I+) 430,06(M+H). NMR 1H (CDCl3-d)-8,55 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,41 (d, 2H, J= 8,92 Hz), 7,03-7,15 9m, 2H), 6,77 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 3,82-3,90 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,05 (t, 4H, J= 4,77 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 113. 7-(4-metanosulfonil-fenil) -2-(2-metoxi-1-metil-etoxi) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina; compuesto con ácido trifluoro acético
[0275] En un vial de microondas, se añadieron 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,135 g, 0,000404 mol), 8-amino-5,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-2-ona (0,181 g, 0,000888 mol), 1-metoxi-2-propanol ( 0,971 ml, 0,00993 mol) y N, N-diisopropiletilamina (0,155 ml, 0,000888 mol). La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 170°C durante 50 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC con 0,1% de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN. Las fracciones recogidas se liofilizaron para proporcionar 7-(4-metanosulfonil-fenil) -2-(2-metoxi-1-metil-etoxi) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] tri-acina; compuesto con ácido acético trifluoro como un sólido amarillo (13 mg, 6%). LCMS (E/I+) 362,03(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,14 (s, 1H), 8,50 (d, 2H, J= 8,53 Hz), 8,06 (d, 2H, J= 8,57 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 4,88 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 4,84 Hz), 5,20-5,30 (, 1H), 3,54-3,65 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,38 (d, 3H, J= 6,37 Hz).
Ejemplo 114. 7-(2-metoxi-fenil) -2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina-5-carbono itrilo
[0276] En un vial de microondas, [5-Bromo-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4 metil-piperazin 1-il) -fenil] -amina (0,151 g, 0,000306 mol), cianuro de cinc (0,0719 g, 0,000612 mol), cobre (I) yoduro (5,8 mg, 0,000031 mol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (35 mg, 0.000031 mol) y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió N,N-Dimetilformamida (3,00 mL, 0,0387 mol). La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 150 °C durante 60 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron 7-(2-metoxi-fenil) -2-[4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina -5-carbonitrilo, un sólido amarillo (62 mg, 46%). LCMS (E / I +) 440,18M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,59 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H, J= 1,64, 6,00 Hz), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J= 8,33 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 7,56 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 9,13Hz), 3,79 (s, 3H), 3,04 (t, 4H, J= 4,64, 2,43 (t, 4H, J= 4,84), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 115 2-{4-[4-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] piperazin-1-il} -etanol
[0277] 115a) En un vial de microondas, se añadieron 7-Bromo-2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,480 g, 0,00184 mol), 2-[4-(4-amino-fenil) piperazin-1-il] -etanol (0,8984 g, 0,004060 moles) y 1-metoxi-2-propanol (3,50 ml, 0,0358 mol). La reacción se procesó en microondas a 300 vatios, 180°C durante 60 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyentes (0 a 7% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron 2-{4-[4-(7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] piperazin-1-il} -etanol como un sólido amarillo (280 mg, 36%).
[0278] En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio (0,0059 g, 0,000026 mol) y trifenilfosfina (0,019 g, 0,000074 mol) La mezcla se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-Dioxano (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. 2-{4-[4-(7-Bromopirrolo[2,1
f][1,2,4]triazin-2ilamino) -fenil] piperazin-1-il} -etanol (0,110 g, 0,000264 mol), ácido 3-piridilborónico (0,0648 g, 0,000527 mol), N, Ndimetilformamida (4,0 ml, 0,052 mol), y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (1,58 ml, 0,00237 mol). La reacción se calentó a 90 ºC durante 3 horas. La reacción se dividió con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. La disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y NH3 en Metanol como eluyente (0 a 10% NH3 en MeOH). Las fracciones recogidas proporcionaron un sólido. El sólido se trituró con Et2O y se filtró para proporcionar 2-{4-[4-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil ] piperazin-1-il} etanol como un sólido amarillo (52 mg, 47%). MP 189-190°C. LCMS (E/I+) 416,05(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,32 (d, 1H, J= 2,00), 9,27 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J= 8,21 Hz), 8,56 (dd, 2H, JJ= 1,40, 3,19 Hz), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J= 4,00 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 5,43 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 9,36 Hz), 4,40 (t, 1H, J= 5,37 Hz), 3,53 (q, 2H, JJ= 6,13, 5,62 Hz), 3,07 (t, 4H, J= 4,68 Hz), 2,56 (t, 4H, J= 4,32 Hz), 2,44 (t, 2H, J= 6,32 Hz).
Ejemplo 116. {1-[4-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] -piperidin 4-il} -metanol
[0279] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 115 sustituyendo 2-[4-(4-Amino nil-meno) piperazin-1-il] -etanol con [1-(4-amino-fenil ) piperidin-4-il] metanol para proporcionar {1-[4-(7piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil ] -piperidin 4-il} -metanol, un sólido amarillo (49 mg, 45%). MP 206-207°C. LCMS (E/I+) 401,04(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,32 (d, 1H, J= 2,00), 9,26 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,608,68 (m, 1H), 8,56 (dd, 1H, JJ= 1,44, 4,25 Hz), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,26 (d, 2H, J= 4,38 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 5,28 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 9,36 Hz), 4,47 (t, 1H, J= 4,56 Hz), 3,62 (bd, 2H, J= 12,15 Hz), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,60 (dt, 4H, JJ= 1,49, 13,36 Hz), 1,76 (d, 2H, J= 16,05 Hz), 1,18-1,58 (bm, 3H).
Ejemplo 117. N-(2-metanosulfonil-etil) -4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -benza mida
[0280] En un vial de 30 ml, se añadieron 4-[2--triazin-7 il (4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4]] benzoico (104 mg, 0,251 mmol), N, N-dimetilformamida (2,08 ml, 26,9 mmol; Proveedor = EMD), 1-hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol), 4-metilmorfolina (33,1 uL, 0,301 mmol), [B] 2-metanosulfonil-etilamina; clorhidrato (0,0601 g, 0,376 mmol), y N-(3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (0,0577 g, 0,301 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió con NaHCO3 sat. El precipitado se filtró y se lavó con agua para proporcionar N-(2-metanosulfonil-etil) -4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il] benzamida como un sólido amarillo. MP 241-242°C. LCMS (E/I+) 521,00M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,34 (d, 1H, J= 2,00), 8,97 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J= 8,21 Hz), 8,79 (t, 1H, J= 5,72 Hz), 8,34 (d, 2H, J= 8,52 Hz), 7,97 (d, 2H, J= 8,52 Hz), 7,65 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,94-7,00 (m, 3H), 3,65-3,80 (m, 6H), 3,41 (t, 2H, J= 6,88 Hz), 3,03-3,12 (m, 7H).
Ejemplo 118. N-tert-Butilo-3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-benzenesulfonamida
[0281] 118) Se añadió a una botella Parr [A] 1-[2-(4-nitro-fenoxi) -etil] -pirrolidina; clorhidrato (10 g, 0,04 mol; Proveedor = Cefalon) en etanol (200 ml, 3 mol; Proveedor = Pharmco Products Inc.). La botella se purgó con argón y se añadió10% de paladio sobre carbono (50% húmedo) (05:45:50, Paladio: negro de carbono: Agua, 100 mg, 0,00005 mol; Proveedor = Aldrich). La mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante 2 h. HPLC no indicó material de partida presente. Diagnóstico involucrado al filtrar la mezcla a través de celite y el lavado con acetato de etilo y DMF. NOTA: El producto parecía salirse de la solución así que se utilizó DMF para disolver el material para el filtrado. El filtrado se concentró en vacío, se trituró con éter y se recogió por filtración. 1H RMN del sólido mostró el producto deseado como sal de HCl. Algunos DMF y agua estaban presentes. El material se suspendió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de bicarbonato acuoso. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para obtener un aceite de color marrón oscuro. El aceite se disolvió de nuevo en acetato de etilo y HCl 2 M en éter (15 ml) se añadió gota a gota para reformar el sal. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi) fenilamina; clorhidrato (7,6 g, 80%). NMR 1H (DSMO-d6)-6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,0 (broad s, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,49-3,54 (m, 4H), 3,1 (ancho s, 2H), 1,94 (ancho s, 4H).
[0282] 118 B) En un vial de 30 ml, se añadieron acetato de paladio (0,0059 g, 0,000026 moles) y trifenilfosfina (0,019 g, 0,000074 moles. La mezcla se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-Dioxano (2,00 mL, 0,0256 mol) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(2pirrolidin-1-il-etoxi) -fenil] -amina (0,106 g, 0.000264 mol) -Nota (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(2pirrolidona rolidin-1-il-etoxi) -fenil ] -amina se preparó de manera análoga a la del Ejemplo 1G, N, N-dimetilformamida (4,0 mL, y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (1,58 ml, 0,00237 mol), respectivamente. La reacción se calentó a 90 °C durante 3 horas. La reacción se dividió con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló a través de cromatografía columna de HPLC de fase inversa con 015 de TFA en ACN y 0,1% de TFA en agua como eluyente. Las fracciones recogidas proporcionaron N-terc-butilo-3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi) fenilamino] pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il} -bencenosulfonamida como un sólido amarillo (13 mg, 9%). LCMS (E/I+) 535,16(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,69 (d, 1H, J= 2,00), 9,44 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J= 8,97 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 7,80 Hz), 7,68-7,78 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J= 4,73 Hz), 7,03 (d, 2H, J= 9,04 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 4,72 Hz), 4,25 (t, 2H, J= 4,68 Hz), 3,00-3,80 (m, 6H), 2,00-2,23 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 119 {4-[2-(4-metil-piperazin-1-il) -etoxi] -fenil} -(7-piridin-3-il-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina [0283] 119a) En un matraz de fondo redondo, se disolvieron acetato de paladio (0,052 g, 0,00023 moles) y trifenilfosfina (0,076 g, 0,00029 mol) en dioxano (3,5 ml, 0,043 mol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió DMF (5 ml), 7-Bromo-2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,300 g, 0,00115 mol) y la reacción se dejó de nuevo en agitación durante 10 minutos. [B] Se añadió ácido 3piridilborónico (0,284 g, 0,00231 mol) seguido por 0,9 M de carbonato de sodio en agua (1 ml, 0,001 mol) y etanol (3,5 ml, 0,060 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante toda la noche. La reacción se dividió con agua y DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido se filtró y se lavó. El disolvente se eliminó a vacío. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (0 a 10%). Las fracciones recogidas proporcionaron [2,1-f] [1,2,4] triazina-il-pirrolo 2Metanosulfinil-7-piridin-3 como un sólido amarillo (0,19 g, 61 %). LCMS (E/I+) 259,8 (M+H)
[0284] 119b) En un vial de microondas, se añadieron2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,104 g, 0,000404 mol), 4-[2 -(4-metil-piperazin-1-il) etoxi] fenilamina (0,209 g, 0,000888 mol), 1-metoxi-2-propanol (0,971 ml, 0.00993 mol) y se añadió N,N Diisopropiletilamina (0,155 ml, 0,000888 mol). La reacción se calentó a microondas a 300 vatios, 170°C, durante 50 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyentes (0 a 12% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron {4-[2-(4-metil-piperazin-1-il) -etoxi] -fenil} -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina como un sólido amarillo (28 mg 16%). MP 107-110°C. LCMS (E/I+) 430.8(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,42 (d, 1H, J= 2,00), 9,39 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J= 7,76 Hz), 8,61 (d, 1H, J= 6,56 Hz), 7,607,70 (m, 3H), 7,32 (d, 1H, J= 4,77 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 4,76 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 4,16 (t, 2H, J= 5,26 Hz), 2,40-3,50 (m, 13H).
Ejemplo 120. {4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) propoxi] fenil} -(7-piridin-3-il-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0285] 120a) En un vial de 30 ml, se añadieron 1-(3-bromo-propoxi) -4-nitro-benceno (5,28 g, 0,0203 mol), piperazina, 1-metil-(4,51 ml, 0,0406 mol), acetonitrilo (15,0 ml, 0,287 mol) y carbonato de potasio (5,62 g, 0,0406 mol). La reacción se calentó a 80 ºC durante 4 horas. La reacción se dividió con agua y se extrajo con Et2O (3 x 100 ml). El orgánico combinado se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un aceite. El producto deseado se purificó mediante cromatografía en columna con DCM y metanol como eluyente (0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron (1-Metil-4-[3-(4-nitro-fenoxi) propil] piperazina como un aceite amarillo (4,86 g, 86%). NMR 1H (DSMO-d6)-8,20 (dd, 1H, J= 1,76, 5,56 Hz), 7,13 (dd, 2H, J= 1,88, 7,32 Hz), 4,14 (t, 2H, J= 6,36 Hz), 2,20-2,60 (m, 10H), 2,14 (s, 3H), 1,80-1,95 (m, 2H)
[0286] 120b) En un matraz de fondo redondo, se añadieron 1-metil-4-[3-(4-nitro-fenoxi)-propil]-piperazina (4,10 g, 0,0147 mol), 10 % Pd / C (10:90, Paladio: negro de carbono, 1,6 g, 0,0015 mol) y etanol (100 ml, 2 moles). La mezcla se evacuó en vacío y se cargó con un globo de hidrógeno (3X). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno por medio de un balón. El sólido se filtró. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido
4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) propoxi] fenilamina un sólido blanco (2,86, 78%). 1H (DSMO-d6)-6,62 (dd, 1H, J= 2,08, 4,57 Hz), 6,49 (dd, 2H, J= 2,16, 5,64 Hz),4,56 (bs, 2H), 3,82 (t, 2H, J= 6,40 Hz), 2,20-2,45 (m, 10H), 2,13 (s, 3H), 1,70-1,83 (m, 2H)
[0287] 120c) En un vial de microondas, se añadieron 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,104 g, 0,000404 mol), 4-[3 -(4-metil-piperazin-1-il) propoxi] fenilamina (0,221 g, 0,000888 mol), 1-metoxi-2propanol (0,971 ml, 0.00993 mol) y se añadió N,N Diisopropiletilamina (0,155 ml, 0,000888 mol). La reacción se calentó a microondas a 300 vatios, 170°C, durante 50 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se aisló mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyentes (0 a 15% de metanol). Las fracciones recogidas proporcionaron {4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) propoxi] fenil} -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina como un sólido amarillo (25 mg, 14%). MP 135-139°C. LCMS (E/I+) 444,8(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,38-9,46 (m, 2H), 9,03 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J= 8,08 Hz), 8,61 (d, 1H, J= 4,67 Hz), 7,60-7,70 (m, 3H), 7,32 (d, 1H, J= 4,81 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 4,80 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 4,03 (t, 2H, J= 5,26 Hz), 2,303,60 (m, 13H), 1,95-2,10 (bm, 2H).
Ejemplo 121. [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-ethoxy)-fenil]-amina; compuesto con ácido trifluoroacético
[0288] En un vial de microondas, se añadieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,116 g, 0,000404 mol), 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi) fenilamina (0,183 g, 0,000888 mol), 1-metoxi-2-propanol (0,971 ml, 0,00993 mol) y se añadió N,N Diisopropiletilamina (0,155 ml, 0,000888 mol). La reacción se calentó a microondas a 300 vatios, 170°C durante 50 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se aisló mediante HPLC cromatografía de columna con 0,1% de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron para proporcionar [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(2-pirrolidin-41etoxi)-fenil-amina; compuesto con ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo (42mg, 19%). LCMS (E/I+) 430.8(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,75 (bs, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, JJ= 1,60, 6,01 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 9,04 Hz), 7,46 (dt, 1H, JJ= 1,60, 7,00 Hz), 7,21 (d, 1H, J= 8,24 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 7,37 Hz), 6,83-7,00 (m, 4H), 4,23 (t, 2H, J= 4,73 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,50-3,68 (m, 4H), 3,07-3,20 (m , 2H), 1,96-2,10 (m, 2H), 1,80-1,93 (m, 2H).
Ejemplo 122 [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(1H-pirazol-3-il) amina; compuesto con ácido trifluoroacético
[0289] En un vial de microondas, se añadieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
(0,116 g, 0,404 mmol), 1H-pirazol 3-ilamina (0,0738 g, 0,888 mmol), 1-metoxi-2-propanol (0,971 ml, 9,93 mmol) y N,
N-Diisopro-piletilamina (0,155 mL, 0,888 mmol). La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 170°C
durante 50 minutos.
El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se aisló mediante HPLC cromatografía de columna con 0,1%
de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron para proporcionar 7-(2Morfolin-4-il-fe-nilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il] -(1H-pirazol-3-il)-amina;; compuesto con ácido acético
trifluoro como sólido amarillo (4 5mg 26%). LCMS (E/I+) 307,6(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,58 (bs, 1H), 8,91 (s,
1H), 7,80 (dd, 1H, JJ= 1,56, 6,01 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 1,16 Hz), 7,44 (dt, 1H, JJ= 1,38, 7,08 Hz), 7,20 (t, 1H, J= 8,29
Hz), 7,08 (t, 1H, J= 7,44 Hz), 6,93-6,98 (m, 2H), 4,40(d, 2H, J= 2,08 Hz), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 123. (7-ciclohexil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(4-metil-piperazin 1-il) -fenil] -amina
[0290] 123a) El Bromuro de zinc ciclohexilo se compróen solución 0,5 M en THF, a Aldrich. En un vial 30 ml se añadieron [1,1'-Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (0,20 g, 0,00028 mol), [A] 7-Bromo-2-metilsulfanilpirrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazina (0,68 g, 0,0028 mol), yoduro (0,053 g, 0,00028 mol) de cobre (I). La mezcla se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron tetrahidrofurano (10 ml, 0,1 mol) y ciclohexilo bromuro de zinc (1,27 g, 0,00557 mol). La reacción se calentó a 78 °C durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y EtOAsc como eluyentes (0 a 10% de EtOAsc). Las fracciones recogidas proporcionaron 7-ciclohexil-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina un semi sólido (0,32 g, 46% con <90% de pureza). El producto se utilizó como es.
[0291] 123b) En un matraz de fondo redondo, se añadieron 7-ciclohexil-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,32 g, 0,0013 mol) y cloruro de metileno (50 ml, 0,8 mol). Se añadió 77% MCPBA (77:23, ácido mcloroperbenzoico: 3-ácido cloroben-zóico, 0,319 g, 0.00142 mol) en porciones durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se dividió con NaHCO3 sat. y DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y posteriormente con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un aceite viscoso (280mg, 82%). El producto se usó como está con alguna impureza de sulfona.
[0292] 123c) En un vial de microondas, se añadieron 7-ciclohexil-2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,140 g, 0,000532 mol), 4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina (0,224 g, 0,00117 mol), 1-metoxi-2-propanol (1,49 ml, 0,0152 mol) y N, N-diisopropiletilamina (0,204 ml, 0,00117 mol). La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 170°C durante 50 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se aisló mediante cromatografía tografía con 0,1% de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron para proporcionar (7-Ciclohexil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina; compuesto con ácido trifluoro acético de un sólido amarillo (50 mg, 20%). LCMS (E/I+) 391,8(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,74 (bs, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J= 9,01 Hz), 6,98 (d, 2H, J= 9,08 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 4,57 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 4,53 Hz), 3,77 (d 2H, J= 13,1, 3,52 (d, 2H, J= 11,88), 3,02-3,30 (m, 3H), 2,80-2,95 (m, 5H), 2,00-2,18 (m, 2H), 1,70-1,92 (m, 3H), 1,20-1,60 (m, 5H).
Ejemplo 124. (1H-pirazol-3-il) -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina; compuesto con id acción trifluoro-acético
[0293] En un vial de microondas, se añadieron , 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,120 g, 0,000464 mol), 1H-pirazol-3-ilamina (0,0849 g, 0,00102 mol) , 1-metoxi-2-propanol (1,12 ml, 0,0114 mol) y N, Ndiisopropiletilamina (0,178 ml, 0,00102 mol). La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 170°C durante 50 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se aisló mediante HPLC cromatografía de columna con 0,1% de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron para proporcionar (1H-pirazol-3-il) -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina; compuesto con ácido trifluoro acético de un sólido amarillo (57 mg, 31%). LCMS (E/I+) 286,6(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,80 (s, 1H), 9,72 (d, 1H, J= 1,80 Hz), 9,05 (s, 2H), 9,03 (s, 1H), 7,8,70 (dd, 1H, JJ= 1,26, 4,92 Hz), 7,90-7,95 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J= 2,28 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 4,85 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 4,84 Hz), 6,43 (d, 1H, J= 2,28 Hz).
Ejemplo 125 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-2-il) -amina
[0294] 125a) En un vial de 30 ml, se añadieron [A] 1-(2-bromo-etoxi) -4-nitro-benceno (5,00 g, 0,0203 mol), morfolina (3,54 ml, 0,0406 mol), acetonitrilo (15,0 ml, 0,287 mol) y carbonato de potasio (5,62 g, 0,0406 mol). La reacción se calentó a 80 ºC durante 4 horas. La reacción se dividió con agua (250 ml). El sólido se filtró y se lavó
con agua. El sólido se secó en vacío para proporcionar 4-[2-(4-nitrofenoxi) etil] morfolina como un sólido
blanquecino (4,30 g, 84%) de color blanquecino. NMR 1H (DSMO-d6)-8,20 (d, 1H, J= 9,34 Hz), 7,17 (d, 2H, J= 9,34
Hz), 4,24 (t, 2H, J= 5,65 Hz), 3,57 (t, 4H, J= 4,60 Hz), 2,72 (t, 2H, J= 4,68 Hz), 2,47 (t, 4H, J= 4,52 Hz),
[0295] 125b) En un matraz de fondo redondo, se añadieron [A] 4-[2-(4-nitro-fenoxi) etil] morfolina (3,70 g, 0,0147
mol), 10% Pd / C (10:90, Paladio: negro de carbono, 1,6 g, 0,0015 mol), y etanol (100 ml, 2 mol) La mezcla se
evacuó en vacío y se cargó con un globo de hidrógeno (3X). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de hidrógeno por medio de un balón. El sólido se filtró. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar
un sólido 4-(2-morfolin-4-il-etoxi) fenilamina de un sólido blanco (3,00 g, 92%). NMR 1H (DSMO-d6)-6,63 (dd, 1H,
J= 1,92, 4,76 Hz), 6,49 (dd, 2H, J= 1,97, 4,72 Hz), 4,52 (bs, 2H), 3,91 (t, 2H, J= 5,84 Hz), 3,56 (t, 4H, J= 4,60 Hz),
2,60 (t, 2H, J= 4,580 Hz), 2,47 (t, 4H, J= 4,48 Hz)
[0296] 125c) El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 124 sustituyendo 1Hpirazol-3-ilamina con 4-(2-morfolin-4-il-etoxi) fenilamina para proporcionar [4-(2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -(7piridin-3-il-pirrolidona rolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina; compuesto con ácido trifluoro-acético (45 mg, 21%).
LCMS (E/I+) 417,7 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-10.00 (bs, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,38 (d, 1H, J= 1,44 Hz), 9,02 (s, 1H),
8,56-8,68 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J=
9,01 Hz), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J= 4,81 Hz), 6,95-7,04 (m, 3H), 4,34 (t, 2H, J= 4,80 Hz), 3,90-4,05 (m, 4H),
3,63-3,80 (m, 2H), 3,40-3,62 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 2H).
Ejemplo 126. (7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi) -fenil] -amina
[0297] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 124 sustituyendo N,N-pirazol-3ilaminapor 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi) fenilamina para proporcionar (7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(2-etoxi
pirrolidin-1-il-) -fenil] -amina; compuesto con ácido trifluoro-acético (42 mg, 20%). MP 240-241°C. LCMS (E/I+)
373,18(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,75 (bs, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,36 (d, 1H, J= 1,08 Hz), 9,04 (s, 1H), 8,58-8,70 (m,
2H), 7,68 (d, 2H, J= 9,04 Hz), 7,59-7,65 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J= 4,77 Hz), 6,95-7,06 (m, 3H), 4,30 (t, 2H, J= 5,12
Hz), 3,52-3,70 (m, 4H),
3,06-3,21 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 4H).
Ejemplo 127. (7-ciclohexil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0298] En un vial de microondas, se añadieron [A] 7-ciclohexil-2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,140
g, 0,000532 mol), [B] 4-(4-morfolino) anilina (0,208 g, 0,00117 mol), 1-metoxi-2-propanol (1,49 ml, 0,0152 mol) y N,
N-diisopropil-etilamina (0,204 ml, 0,00117 mol). La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 170°C
durante 50 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se aisló mediante HPLC cromatografía de
columna con 0,1% de TFA en agua y 0,1% TFA en ACN como eluyente. Las fracciones recogidas se liofilizaron para
proporcionar (7-ciclohexil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina; compuesto con ácido
trifluoro acético de un sólido amarillo (47 mg, 18%). MP 240-241°C. LCMS (E/I+) 378,8(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)9,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J= 11,49 Hz), 7,05 (bd, 2H, J= 8,44 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 4,73 Hz), 6,55 (d, 1H,
J= 5,09 Hz), 3,70-4,30 (m, 1H), 3,03-3,23 (m, 5H), 2,06-2,17 (m, 2H), 1,23-1,90 (m, 8H).
Ejemplo 128 [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] amina
0299] En un vial de microondas, se añadieron [A] 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
(0,116 g, 0.000404 mol), [B] 4-(2-morfolin-4-il-etoxi) fenilamina (0,197 g, 0,000888 mol), 1-metoxi-2-propanol (0,971
ml, 0.00993 mol) y se añadió N,N Diisopropiletilamina (0,155 ml, 0,000888 mol). La reacción se calentó a
microondas a 300 vatios, 170 °C, durante 50 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El producto deseado se
purificó mediante cromatografía de columna ISCO con DCM y metanol como eluyentes (0 a 12% de metanol). Las
fracciones recogidas proporcionaron [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi) fenil] -amina un sólido amarillo (22 mg, 12%). MP 125-126°C. LCMS (E/I+) 446,8(M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,20
(s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, JJ= 1,60, 6,04 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 7,45 (dt, 1H, JJ= 1,40, 7,12 Hz), 7,21
(d, 1H, J= 8,36 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 7,53 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 4,56 Hz), 6,89 n(d, 1H, J= 4,64 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 9,00
Hz), 4,02(t, 2H, J= 5,80 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,3,58 (t, 4H, J= 4,68 Hz), 2,65 (t, 2H, J= 5,68 Hz), 2,46 (t, 4H, J= 4,48 Hz).
Ejemplo 141. [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina
[0300] 141a) Éster etílico del ácido 1-amino-1H-pirrol-2-carboxílico.
[0301] Se añadieron 2 M de hipoclorito de sodio en agua (750 ml) (solución 10-14%) gota a gota a una solución de
1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (50,0 g, 359 mmol), 2-metoxi-2-metilpropano (1,000 ml), Aliquat 336 (12 g, 31 mmol),
7 M de hidróxido de sodio en agua (1030 ml), 8 M de hidróxido de amonio en agua (330 ml) y cloruro de amonio (120
g, 2,200 mmol ). La reacción se trató inmediatamente después de haber añadido completamente el hipoclorito de
sodio.
La capa orgánica se separó y se lavó con tiosulfato de sodio saturado (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos (3 x 500
ml) se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se reducieron para proporcionar 53,0 gramos de éster etílico
de ácido 1-amino-1H-pirrol-2-carboxílico en forma de un aceite marrón sin purificación adicional.
[0302] 141b) 1-(3-benzoil-tioureido) 1H-pirrol0-2-éster etílico de ácido carboxílico.
[0303] Se disolvió 1-amino-1H-pirrolo-2-éster etílico de carboxilato (53,0 g, 0,344 mol) en tetrahidrofurano (2000
mL). Se añadió isotiocianato de benzoilo (56,1 g, 0,344 mol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche. La
mezcla de reacción se redujo y se aislaron 55,47 gramos de 1-H-pirrolo(3-benzoil-tioureido) de éster etílico del ácido
carboxílico se aisló como sólido blanco a través de la trituración con éter. (M+Na)=339,98. 1H NMR (400 MHz,
DMSO, d6) G 12,91 (s, 1H), 11,94 (s, 1H),
7,98 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,52 Hz), 7,56 (t, 2H, J = 7,64 Hz), 7,16 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,19 (m, 1H),
4,14 (q, 2H, J = 7,12 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 14,17 Hz).
[0304] 141c) 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona
[0305] En un vaso de precipitados de 1000 ml se añadió 1-(3-benzoil-tioureido) -1H-pirrol-2-éster etílico de
carboxilato (55,47 g,
0,1748 mol) y 2 M de hidróxido de sodio en agua (350 ml). La mezcla se calentó a 85 ºC durante 75 minutos.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se disolvió con etanol (100 ml). Se añadió ácido acético (29,0
ml, 0,734 mol) a 0 ° C y se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se lavó con EtOH frío (50 ml) para producir
un sólido blanco.
El sólido blanco se agitó en Eter (300 ml) durante 20 minutos. El sólido se filtró y se lavó con éter (200 ml) para
proporcionar un sólido blanco. Debido a que una gran cantidad del producto deseado era soluble en agua, el filtrado
de agua se redujo y el producto se trituró con agua para proporcionar una cantidad adicional del producto deseado.
Después de secar a vacío durante la noche, se aislaron 43 gramos de 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4]
triazin-4-ona como un polvo blanco. Nota. El producto contenía una cantidad significativa de agua, pero se utilizó sin
secado adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,91
(s, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,21 (m, 1H).
[0306] 141 d) 2-metilsulfanil-3H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona
[0307] En un matraz de fondo redondo, se añadieron 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona
(29,22 g, 0,1748 mol), tetrahidrofurano (800 ml ) y yoduro de metilo (14,0 ml, 0,225), respectivamente. La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido. El
sólido combinado se lavó con agua (500 ml) y NaHCO3 saturado (500 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. El
sólido se filtró y se lavó con agua para proporcionar 2-metilsulfanil-3H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona como un
sólido blanco que se dejó secar durante la noche bajo vacío, proporcionando 23,23 gramos. 1H NMR (400 MHz,
DMSO, d6) G 12,02 (s, 1H), 7,52 (m, 1H),
6,84 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 2,53 (s, 3H).
[0308] 141 e) 4-Cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
[0309] 2-metilsulfanil-3H-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona (23,25 g, 0,1283 mol) se disolvió en cloruro de fosforilo
(114 ml, 1,22 mol) y la reacción, a continuación, se calentó a 75 ° C hasta que la HPLC mostró el consumo del
material de partida. La mezcla se redujo y la solución se vertió sobre hielo. El sólido se filtró y se lavó con agua para
proporcionar el producto deseado. Después, el producto se dejó secar durante la noche bajo vacío para proporcionar
25,47 gramos de 4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz,
DMSO, d6) G 8,16 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 2,55 (s, 3H).
[0310] 141f) 7-Bromo-4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
[0311] En un matraz de fondo redondo, se añadieron [A] 4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
(25,47 g, 0,1276 mol),
Se añadieron tetrahidrofurano (1000 ml) y metanol (640 ml). Se añadió N-bromosuccinimida (22,7 g, 0,128 mol) en
porciones a la reacción durante 1 hora a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el
disolvente se eliminó al vacío. El sólido se dividió con agua y DCM (500 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con
salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se redujo a vacío
para proporcionar 7-Bromo-4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un sólido amarillo.
7-Bromo-4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina se suspendió en alcohol isopropílico (410 ml) a 55 ° C.
Se añadió borohidruro de sodio (10,1 g, 0,268 mol) y se calentó a 60 ° C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar
a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó parcialmente para asegurar
que el intermedio permaneciese en la solución. (El intermedio no es estable fuera de la solución). Se añadió cloruro
de metileno (800 ml) al aceite viscoso. Se añadió diclorodicianoquinona (31,8 g, 0,140 mol) en porciones durante 15
minutos. La mezcla se agitó durante
30 minutos El sólido se filtró con Celia,se lavó con DCM y se eliminó el disolvente bajo vacío. La mezcla de reacción
se purificó mediante cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (0 a 8% EtOAc). Las
fracciones recogidas proporcionaron 12,2 gramos de 7-bromo-4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,95 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
[0312] 141g) 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
[0313] Se disolvieron acetato de paladio (0,37 g, 0,0016 mol) y trifenilfosfina (0,54 g, 0,0020 mol) se en Tetrahidrofuran (25 ml, 0,31 mol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación se añadió 7-Bromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (2,00 g, 0,00819 mol) y la reacción se dejó de nuevo en agitación durante 10 minutos. Se añadió ácido borónico 5-cloro-2-metoxifenil (3,05 g, 0,0164 mol) seguido por 0,9 M de carbonato de sodio en agua (20 ml, 0,02 mol) y etanol (25 ml, 0,43 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío. La mezcla en bruto se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se redujeron en vacío para proporcionar 1,16 g de 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un amarillo sólido.
[0314] 141h) 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
[0315] Se disolvió 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,730 g, 0,00239 mol) en metileno cloruro (20 ml, 0,4 mol) y la mezcla se trató con ácido m-cloroperbenzoico (0,556 g, 0,00322 mol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La reacción se repartió entre tiosulfato de sodio y DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio saturado. La solución se filtró y se redujo. El sólido se trituró con éter para proporcionar 700 mg de 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un polvo amarillo. (M+H)=322,6.
[0316] 141 i) 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
[0317] Se disolvieron (75,0 mg, 0,000233 mol) y 3,4,5-trimetoxianilina (51 mg, 0,00028 mol) en N-Metilpirrolidinone (5,00 ml) y la reacción se calentó a 140 °C hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y se purificó por medio de HPLC prep Gilson para proporcionar 29,22 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxifenil) -amina en forma de polvo liofilizado. (M+H)=441,09. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,29 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,84Hz), 7,02 (s, 2H), 6,92 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,49 (s, 6H).
Ejemplo 142 [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina
[0318] 142a) 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4]triazina
[0319] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico G 5cloro-2-metoxifenil con 2-metoxifenilborónico ácido para proporcionar 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1 -f ] [1,2,4] tri-azina como polvo amarillo.
[0320] 142b) 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4]triazina
[0321] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1H sustituyendo 7-(5-cloro-2-metoxifenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para producir 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un polvo amarillo. (M+H)=288,6. 142c) El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1I sustituyendo7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2met anesulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7 -(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 11,36 mg de [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=407,12. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,23 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 7,05 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 4,54 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 4,54 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (s, 6H).
Ejemplo 143. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxifenil) amina
[0322] 143 a). 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
[0323] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido borónico G 5cloro-2-metoxifenil por ácido 3-clorofenilborónico para proporcionar 7-(3-clorofenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un polvo amarillo.
[0324] 143 b) 7-(3-cloro-fenil) -2-metilsulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina [0325] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1H sustituyendo 7-(5-cloro-2-metoxifenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 7-(3-clorofenil) -2-metilsulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un polvo amarillo. (M+H)=292,5. 143 c) El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1I sustituyendo 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) 2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 8,94 mg de [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=411,09. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,33 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 7,83 Hz),
7,50 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,02 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 144 [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2, -f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-metoxi-fenil) -amina
[0326] 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (75,0 mg, 0,000233 mol) y [B] 3trimetoxianilina (57,4 mg, 0,000466 mol) en N-Metilpirrolidinone (2,00 ml) y la reacción se calentó a 140 °C hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y se purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 8,08 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -pirro-lo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-metoxi-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=381,09. 1H NMR (400 MHz, DM-SO, d6) G 9,44 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 4,55 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,55 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H).
Ejemplo 145 (3-metoxi-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina
[0327] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1H sustituyendo 7-(5-cloro-2-metoxifenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina cpor 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 8,94 mg de (3-metoxi-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina como un polvo liofilizado . (M+H)=347,13. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,38 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,45 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).
Ejemplo 146. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-metoxi-fenil) -amina
[0328] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo 7-(5-cloro-2-metoxifenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 6,91 mg de [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-metoxi-fenil) -amina como polvo liofilizado. (M+H)=351,12. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,53 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7,83 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 147. [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0329] 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (75,0 mg, 0,000261 mol) y 3-morfolin4-il-fenilamina (93,0 mg, 0,000522 mol) se disolvieron en N-metilpirrolidinona (2,0 ml) y la reacción se calentó a 140 ° C hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 9,70 mg de [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=402,20. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,23 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 7,83 Hz), 7,08 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 2,83 (m, 4H).
Ejemplo 148. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0330] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 14 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-clorofenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 6,53 mg de [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=406,13. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,38 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 7,83 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 7,34 (m, 3H), 6,96 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,83 Hz), 3,67 (m, 4H), 3,01 (m, 4H).
Ejemplo 149. 1,3-benzodioxol-5-il-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina
[0331] 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (67,0 mg, 0,000233 mol) y 1,3-benzodioxol-5-ilamina (63,9 mg, 0,000466 mol) se disolvieron en 2-metoxietanol (1,64 ml) y la reacción se calentó a 180 ° C hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 2,65 mg de 1,3-benzodioxol-5-il-[7(nil 2-metoxi-meno) pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=361,20. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,07 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 5,94 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo 150,1, 3-benzodioxol-5-il-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina;
[0332] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 16 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi
fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 2,33 mg de 1,3-benzodioxol-5-il-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il]-amina como polvo liofilizado. (M+H)=365,14. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,42 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34 (s, 1h), 7,26 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 4,54 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,59 Hz), 5,98 (s, 2H).
Ejemplo 151 [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4-dimetoxi-fenil) -amina
[0333] [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (75,0 mg, 0,000233 mol) y 3-4 dimetoxianilina (71,4 mg, 0,000466 mol) se disolvieron en 2-metoxietanol (1,64 ml) y la reacción se calentó a 180 ° C hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y se aisló el producto y se purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 32,66 mg de [7-(5-cloro-2-metoxifenil) -pirro-lo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4-metoxi-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=411,12. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,24 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,82 (d, 1H,J = 8,34 Hz), 6,26 (m, 1H), 6,05 (dd, 1H, J = 2,52, 6,07 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
Ejemplo 152 [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4-dimetoxifenil) -amina
[0334] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 18 sustituyendo [7-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-metanosulfinil-pirrolo [2-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 13,28 mg de [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4-dimetoxi-fenil) -amina como polvo liofilizado. (M+H)=381,10. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,29 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 153. [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1, -f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-metoxi-fenil) -amina
[0335] Se disolvieron 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (75,0 mg, 0,000233 mol) y 4-Metoxibenzenamina ( 57,4 mg, 0,000466 mol) en 2-metoxietanol (1,64 ml) y la reacción se calentó a 180 ° C hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 12,41 mg de [7-(5-cloro-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-metoxi-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=381,11. 1H NMR (400 MHz, DM-SO, d6) G 9,29 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 9,09 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,84 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,55 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 4,55 Hz), 6,85 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 154. (4-metoxi-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina
[0336] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 20 sustituyendo 7-(5-cloro-2-metoxifenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 8,61 mg de (4-metoxi-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=347,19. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,19 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 9,10 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 155. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-metoxifenil) -amina
[0337] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 20 sustituyendo 7-(5-cloro-2-metoxifenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 14,52 mg de [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-metoxi-fenil) -amina como polvo liofilizado. (M+H)=351,13. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,36 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 9,10 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 156. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,5-dimetoxifenil) -amina
[0338] Se disolvieron 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (75,0 mg, 0,000257 mol) y bencenamina 3,5-dimetoxi (78,8 mg, 0,000514 mol) en 2-metoxietanol (1,80 ml) y la reacción se calentó a 180 ° C hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 3,89 mg de [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] tri-azin-2-il] -(3,5-dimetoxi-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=381,11. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,46 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 7,83 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,97 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 3,67 (s, 6H).
Ejemplo 157. [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,5-dimetoxi-fenil) -amina
[0339] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 23 sustituyendo 7-7-(3-cloro-fenil) -2metanosulfi-nil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 13,34 mg de [7-(5-Cloro -2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,5-dimetoxifenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=411,12. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 9,28 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 8,84 Hz), 6,82 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,66 (s, 6H).
Ejemplo 158 (3,5-dimetoxi-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina
[0340] El compuesto se hizo de una manera análoga a la del Ejemplo 23 sustituyendo 7-(3-cloro-fenil) -2metanosulfi-nil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 3,25 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,5-dimetoxi-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=377,16,1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 8,59 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8,59 Hz), 7,10 (m, 4H), 6,83 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 6H).
Ejemplo 159. N-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -N ', N'-dimetilbenceno-1,3-diamina
[0341] Se disolvieron 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (76,2 mg, 0,000261 mol), N, Ndiisopropil-etilamina (0,0682 ml, 0,000392 mol) y N, N-Dimetilbenceno-1,3-diamina (71,1 mg, 0,000522 mol) en 2metoxietanol (1,83 ml, 0,0232 mol) y la reacción se calentó a 180 °C hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida . La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 3,73 mg de N-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -N ', N'-dimetilbenceno-1, 3-di-amina como polvo liofilizado. (M+H)=364,11,1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 9,08 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 9,60 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,54 Hz), 6,61 (m, 2H), 3,11 (s, 6H).
Ejemplo 160. [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] amina
[0342] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (75,0 mg, 0,000261 mol), N, Npiletilamina Diisopro-(0,0682 ml , 0.000392 mol) y 3-(4-metil-piperazin-1-il) anilina (99,8 mg, 0,000522 mol) en 2metoxietanol (1,83 ml) y la reacción se calentó en condiciones de microondas a 300 W a 180° C hasta que la HPLC mostró el consumo de material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y se purificó medio de por Gilson HPLC prep para proporcionar 8,59 mg de [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin2-il] -[3-(piperazin-1-il-metil-4) -fenil] -amina como polvo iofilado. (M+H)=415,18. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G
10.42 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 6,57 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (d, 2H, J = 11,12 Hz), 3,45 (d, 2H, J = 13,64 Hz), 3,18 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).
Ejemplo 161. [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
[0343] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 27 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-clorofenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazina para proporcionar 9,75 10 mg de [7-(3-clorofenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[3-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil ] -amina como un polvo liofilizado . (M+H)=419,11. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 8,66 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 6,63 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).
Ejemplo 162 [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina
[0344] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125 mg, 0,000373 mol), N, N-di-isopropiletilamina (0,0974 mL, 0.000559 mol) y 3,4,5-trimetoxianilina (81,9 mg, 0,000447 mol) en 2metoxietanol (2,2 ml) y la reacción se calentó a en 180 ° C en condiciones de microondas 300 W hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 24,45 mg de [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina como como un polvo liofilizado. (M+H)=455,14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 9,11 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 6,87 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,25 (s, 3H).
Ejemplo 163. [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0345] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 29 sustituyendo 3,4,5-trimetoxianilina por 3-morfolin-4-il-fenilamina para proporcionar16,06 mg de [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] (3-morfolin-4-il-fenil) amina como polvo liofilizado. (M+H)=450,15. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 8,76 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,37 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 7,38 (m, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 3,93 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,13 (s, 3H).
Ejemplo 164. 3-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -benzamida
[0346] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, N-Diisopro-piletilamina (0,114 ml, 0,000652 mol) y 3-aminobenzamida (118 mg, 0,000870 mol) en 2-Metoxyetanol (3,05 ml) y la reacción se sometió a microondas en 300 vatios, 180 ° C durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 23,30 mg de ácido 3-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -ben-zamida como un polvo liofilizado. (M+H)=360,11. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 9,39 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,00 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,56 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,88 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 7,13 (m, 3H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 165,3-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -benzamida
[0347] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 31 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 2,88 mg de ácido 3-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino ] benzamida como un polvo liofilizado. (M+H)=364,11. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 9,10 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 6,76 Hz), 7,98 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,47 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 3,40 (s, 2H).
Ejemplo 166. 3-[7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -benzamida
[0348] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 31 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxil-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 2,88 mg de ácido 3-[7-(5-cloro-2-metoxil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino ] benzamida como un polvo liofilizado. (M+H)=394,07. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 8,64 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (m,4H), 7,19 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 7,09 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 167. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-pirrolidin-1-il-fenil) -amina
[0349] Se disolvieron 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004284 mol), N, NDisopro-piletilamina Diisopro-( 0,112 ml, 0,000643 mol) y 4-pirrolidin-1-il-fenilamina (139 mg, 0,000857 mol) en 2-metoxietanol (3,01 ml) y la reacción se procesó en microondas a 300 vatios, a 180° C durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 26,91 mg de [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-pirrolidin 1-il-fenil) amina como polvo liofilizado. (M+H)=390.09. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 9,63 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,93 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, 2H, J = 8,93 Hz), 7,21 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 2,25 (m, 4H).
Ejemplo 168. [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-pirrolidin-1-il-fenil) -amina
[0350] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 34 sustituyendo 7-(3-cloro-fenil) -2-met anesulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] tri azina para proporcionar 10,71 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(nil 4-pirrolidin-1-il-meno) amina como un polvo liofilizado. (M+H)=420,11. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 10,21 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,48 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 8,86 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 2,25 (m, 4H).
Ejemplo 169. [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-pirrolidin-1-il-fenil) -amina
[0351] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 34 sustituyendo 7-(3-cloro-fenil) -2-met anosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2 metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 16,87 mg de [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-pirrolidin-1-il-fenil) -amina en forma de polvo liofilizado. (M+H)=386,10. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 8,50 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 6,16 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,93 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,24 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 9,01 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 2,16 (m, 4H).
Ejemplo 170. (1H-Indol-5-il) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina
[0352] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, N-Diisopro-piletilamina(0,114 ml, 0,000652 mol) y 5-aminoindol (115 mg, 0,000870 mol) en 2-metoxietanol (3,05 ml). La reacción se procesó en microondas a 300 vatios, 180° C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo de material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 35,70 mg de (1H-Indol-5-il) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2il] -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=356,18. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 10.41 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J =6,13 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 6,41 (m, 1H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 171. [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(1H-indol-5-il) -amina
[0353] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 37 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazina para proporcionar 22,49 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(1H-indol-5-il) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=390,14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 10,34 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 6,23 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 5,29 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 5,44 Hz), 7,20 (m, 1H), 7,02(d, 2H, J = 8,92 Hz), 6,51 (m, 1H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 172. [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] quinolin-6-il-amina
[0354] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 37 sustituyendo 5-Aminoindola con Quinolin6-il -amina para proporcionar 8,28 mg de [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] quinolin-6-il-amina como polvoliofilizado. (M+H)=368,23. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 8,76 (m, 2H), 8,50 (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 8,04Hz), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 7,52 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,07 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 4,68Hz), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 173. [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] quinolin-6-il-amina
[0355] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 20 sustituyendo 4-Metoxibencenamina con Quinolin-6-il-amina, para proporcionar11,16 mg de [7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] quinolin-6-il-amina como polvo liofilizado. (M+H)=402,12. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 9,01 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (m, 1H),8,47 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 6,96, 2,25 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 7,88 Hz), 7,19(d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,89 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,81 Hz), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 174. (3-morfolin-4-il-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il-amina 174a) 7-Bromo-2-metanosulfinil-pirro lo[2,1-f][1,2,4]triazina
[0356] En un matraz de fondo redondo, se añadió 7-Bromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (4,00 g, 0,0164 mol) y cloruro de metileno (100 ml). Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (77% max) (5,14 g, 0,0229 mol) en porciones durante 20 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se dividió con DCM.(200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml). Los extractor orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El sólido se filtró y se lavó con DCM. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se lavó con hexano para proporcionar 3,27 gramos de 7-Bromo-2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un polvo amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,34 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 4,71 Hz), 3,43 (s, 3H).
[0357] 174b) (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0358] Se disolvieron7-Bromo-2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (2,00 g, 0,00769 mol), 3-morfolin-4-ilfenilamina (1,37 g, 0,00769 mol) y N, N-diisopropiletilamina (1,49 g, 0,0115 mol) en 2-metoxietanol (13,7 ml). La reacción se procesó en microondas en 300 vatios, 180°C durante 80 minutos. El disolvente se eliminó a continuación en vacío. La mezcla en bruto se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se redujeron en vacío para proporcionar 1,40 g de (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina como un sólido marrón. (M+H)=376,05.
[0359] 174c) (3-morfolin-4-il-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il-amina 10
[0360] Se disolvieron acetato de paladio (0,029 g, 0,00013 mol) y trifenilfosfina (0,042 g, 0,00016 mol) en Tetrahidrofuran (2,0 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió (7Bromo-pirrolo [2,1-f] triazin-2-il [1,2,4]) -(4-il-fenil 3-morfolin) amina (0,240 g, 0,000641 moles) y la reacción se dejó en agitación de nuevo durante 10 minutos. Se añadió 2-cloro-5-ácido trifluorometilfenilborónico (0,288 g, 0,00128 mol) seguido por 0,9 M de carbonato de sodio en agua (2 ml) y etanol (2,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ° C y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío. Debido a que no se formó el producto deseado, 22,96 mg de (3-morfolin-4-il-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin2-il-amina se purificaron mediante prep Gilson HPLC como un subproducto. (M+H)=296,14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 9,47 (s, 1H),8,62 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 4,85 Hz), 6,91 (m, 2H), 4,02 (m, 4H), 3,41 (m, 2H).
Ejemplo 175. [7-(3-fluoro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina [0361] Se disolvieron acetato de paladio (0,029 g, 0,00013 mol) y trifenilfosfina (0,042 g, 0,00016 mol) en Tetrahidrofuran (4 ml, 0,05 mol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió a continuación (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] triazin-2-il [1,2,4]) -(4-il-fenil 3-morfolin) amina (0,240 g, 0,000641 moles) y la reacción se dejó de nuevo en agitación durante 10 minutos. Se añadió 3-cloro-5-ácido trifluorometilfenilborónico (0,179 g, 0,00128 mol) seguido por 0,9 M de carbonato de sodio en agua (2 ml) y etanol (2,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ° C y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío. La mezcla cruda se purificó medio de por Gilson HPLC prep para proporcionar 40,32 mg de [7-(3-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[3-(piperazin-1-il-metil-4) -fenil] -amina como polvo iofilado. (M+H)=390,14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 8,67 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,35 -7,55 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,26 (m, 4H).
Ejemplo 176. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(1H-indol-5-il) -amina
[0362] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 37 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 31,13 mg de [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(1H-indol-5-il) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=360,18. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,29 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 7,92 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,39 (s, 1H).
Ejemplo 177. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] quinolin-6-il-amina
[0363] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 34 sustituyendo 4-pirrolidin-1-ilfenilamina por amina quinolin-6-il ppara proporcionar 15,11 mg de [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] quinolin-6-il-amina-como polvo liofilizado. (M+H)=372,16. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 10.00 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,97 (s, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,69 Hz).
Ejemplo 178. 2-(4-{3-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) etanol
[0364] 178a) 2-[4-(3-Nitro-fenil) piperazin-1-il] -etanol: Se disolveron 1-(3-nitro-fenil) -piperazina (2,00 g, 0,00965 mol), [B] 2-bromoetanol (1,21 g, 0,00965 mol) y carbonato de potasio (2,67 g, 0,0193 mol) sen N, N-Dimetilfor mamida (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ° C y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío. La mezcla en bruto se purificó po medio de cromatografía en columna flash Isco (DCM / MeOH). Las fracciones combinadas se redujeron en vacío para proporcionar 2,30 g de 2-[4-(3-nitro-fenil) piperazin-1-il] etanol como un sólido amarillo. (M+H)=252,16. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,09 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 3,53 (m, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,25 (m, 2H).
[0365] 178b) 2-[4-(3-Amino-fenil) piperazin-1-il] -etanol: Se disolvió 2-[4-(3-Nitro-fenil) piperazin-1-il] -etanol (2,40 g, 0,00955 mol) en etanol (45,0 ml) y la solución se añadió cuidadosamente a paladio sobre carbono al 10% (90,10, negro de carbón. Paladio, 0,750 g) en un recipiente Parr bajo nitrógeno. Después, la reacción se hidrogenó en un reactor Parr hasta que la absorción de hidrógeno había cesado (~ 4 horas). El catalizador se filtró y el filtrado se redujo para proporcionar 2,25 gramos de 2-[4-(3-Amino-fenil) piperazin-1-il] -etanol sin purificación adicional como un sólido de color marrón claro . (M+H)=222,21.
[0366] 178c) Se disolvieron 2-(4-{3-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)etanol [0367] 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (150,0 mg, 0,0005220 mol), N, Npilethilamina Diisopro-(0,136 mL, 0.000783 mol) y 2-[4-(3-Amino-fenil) piperazin-1-il] -etanol (231,0 mg, 0,001044 mol) en 2-metoxietanol (3,66 ml). La reacción se sometió a procesamiento en microondas a 300 vatios, 180 ° C durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y se purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 55,38 mg de 2-(4{3-[7-(2-metoxi-fenil) -pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin -1-il) etanol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=445,21. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 5,85 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,64 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,08 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 7,80 Hz), 6,90 (q, 2H, J = 4,61 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 6,89 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,44 (m, 2H).
Ejemplo 179. 2-(4-{3-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) etanol
[0368] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 46 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar
13,22 mg de ácido 2-(4-{3-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1 il) etanol como un polvo liofilizado. (M+H)=449,16. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,32 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 7,36 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8,00 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,81 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 9,24 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 7,17 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 9,13 Hz), 3,53 (m, 4H), 3,03 (m, 6H), 2,42 (m, 2H).
Ejemplo 180 2-(4-{3-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin 1-il) -etanol
[0369] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 46 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(5-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 4,33 mg de 2-(4-{3-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin -1-il) etanol como un polvo liofilizado. (M+H)=479,19. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,33 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,84 Hz, 6,09 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,53 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,92 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,57 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 6,21 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,58 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,97 (m, 2H).
Ejemplo 181 2-(4-{3-[7-(4-Methanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanol
[0370] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 46 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 35,01 mg de ácido 2-(4-{3-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin -1-il) -etanol como un polvo liofilizado. (M+H)=493,13. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,49 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,52 (d, 2H, J = 8,52 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,45 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 4,84 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 6,57 Hz), 3,76 (m, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,02 (m, 2H).
Ejemplo 182. N-{4-[2-(3-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida
[0371] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 43 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por 4-ácido fenil borónico (metanosulfonilamino) para proporcionar 40,89 mg de N-{4-[2-(3-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin -7-il] -fenil} metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H)=465,12. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,85 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,85 Hz), 7,76 (m, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 8,00 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, J = 8,05 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 4,69 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 6,36 Hz), 3,67 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,96 (m, 4H).
Ejemplo 183. N-{3-[2-(3-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida
[0372] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 43 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por 3-ácido fenil borónico (metanosulfonilamino) para proporcionar 74,96 mg de N-{3-[2-(3-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H)=465,13. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,99 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,13 (d, 2H, J = 8,68 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 8,68 Hz), 7,14 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 3,69 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 3,01 (m, 4H).
Ejemplo 184. [7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0373] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0003727 mol) y 3-morfolin-4-il-fenilamina (183 mg , 0,00103 mol) en 2-metoxietanol (3,2 ml) y la reacción se sometió a procesamiento en microondas a 300 vatios a 180 °C hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y se purificó por medio de HPLC prep Gilson para proporcionar 50,00 mg de [7-(3-Met-anosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina como un polvo lyiofilizado. (M+H)=450,15. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,40 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,05 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 7,22 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,61 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,99 (m, 4H).
Ejemplo 185 [7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina
[0374] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 52 reemplazando el 3-morfolin-4-ilfenilamina con 3,4,5-trimetoxianilina para proporcionar 30,22 mg de [7-(3-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=455,14. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,37 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 8,37 (m, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 4,73 Hz), 7,03 (s, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,59 (s, 6H), 3,26 (s, 3H).
Ejemplo 186. (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina
[0375] El compuesto se hizo de una manera análoga a la del Ejemplo 37 sustituyendo 5-aminoindol por 3-fluoro-4morfolin-4-il-fenilamina para proporcionar 42,25 mg de (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=420,18. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,47 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 8,96 Hz), 7,02 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 2,91(m, 4H).
Ejemplo 187. [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0376] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 34 sustituyendo 4-pirrolidin-1-il-fenilamina con 3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina para proporcionar 31,30 mg de [7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] (3-fluoro-morfolin-4-il-fenil) amina como polvo liofilizado. (M+H)=424,11. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,60 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,54 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 9,60 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 3,74 (m, 4H), 2,95 (m, 4H).
Ejemplo 188. [7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenill)-amina
[0377] El compuesto se hizo de una manera análoga a la del Ejemplo 20 sustituyendo 4-Metoxibenzenamina con 3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina para proporcionar 39,50 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin2-il] -(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=454,08. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6)G 9,53 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 7,00 (d,1H, J = 4,68 Hz), 6,93 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 2,92 (m, 4H).
Ejemplo 189. (3-Fluoro-4-morfolin-4-il-pfenil)-[7-(4-metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-amina
[0378] El compuesto se hizo de una manera análoga a la del Ejemplo 29 sustituyendo 3,4-Methoxibenzamina por 3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina para proporcionar 31,76 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin2-il] -(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=468,13. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6)G 9,67 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,46 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,64 Hz), 7,79 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,01 (d, 2H,J = 4,80 Hz), 3,75 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,97 (m, 4H).
Ejemplo 190. 7-(3-cloro-fenil) -2-(2-metoxi-etoxi) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
[0379] Se disolvieron 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (126,9 mg, 0,0004350 mol) y N,N-Diisopro-piletilamina (0,114 ml, 0,000652 mol) y 4-metanosulfonil-3-morfolin-4-il-fenilamina (223 mg, 0,000870 mol) en 2-metoxietanol (3,05 ml) y la reacción se sometió a procesamiento en microondas a 300 vatios, 180 ° C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo de materia de partida Los datos LC/MS y RMN mostraron que el disolvente se añadióp al sulfóxido en lugar de la anilina. La mezcla de reacción se redujo en vacío y se aislaron 7,48 mg de 7-(3-cloro-fenil) -2-(2-metoxi-etoxi) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina, para purificar por medio de preparado Gilson HPLC. El producto se liofilizó hasta obtener un polvo. (M+H)=304,08. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) 9,09 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,10 (d, 1H, J = 4,84 Hz), 4,47 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 191. 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-(2-metoxi-etoxi) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
[0380] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 58 sustituyendo 7-(3-cloro-fenil) -2-met anesulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] azina para proporcionar 3,87 mg de 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-(2-metoxi-etoxi) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un polvo liofilizado. (M+H)=334,08. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,06 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,93 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 4,75 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,77 Hz), 4,33 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,29 (s, 3H).
Ejemplo 192. (3-Morfolin-4-il-fenil)-{7-[4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-amina
[0381] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 43 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por (4-isopropilsulfonil) ácido fenil borónico para proporcionar 11,36 mg de (3-morfolin-4-il-fenil) -{7-[4-(propano-2sulfonil) -Fe-n-il] pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazin-2-il} -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=478,14. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,41 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,51 (d, 2H, J = 8,44 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,49 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 4,81 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 4,77 Hz), 6,62 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,47 (sept., 1H, J = 6,80 Hz), 3,02 (m, 4H), 1,19 (d, 6H, J = 6,80 Hz). Ejemplo 193. [7-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(3-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0382] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 43 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por 3-ácido borónico (metanosulfonilamino) para proporcionar 19,99 mg de [7-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=468,13. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,47 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 12,48 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 7,00 Hz), 7,91 (t, 1H, J = 8,05 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 7,21 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 6,65 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,04 (m, 4H).
Ejemplo 194. N-metil-4-[2-(3-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] –benzamida [0383] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 43 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por 4-(N-metilaminocarbonil) ácido fenil borónico para proporcionar 31,46 mg de N-metil-4-[2-(3-morfolin-4-ilfenilamino) -pir-rolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazin-7-il] benzamida como un polvo liofilizado (M+H)=429,17. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,38 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,28 (d, 2H, J = 8,45 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,00 Hz), 3,65 (m, 4H), 2,99 (m, 4H), 2,83 (d, 3H, J = 4,48 Hz).
Ejemplo 195. [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-amina
[0384] 195a) 4-[1-(3-nitro-fenil) -piperidin-4-il] morfolina:
[0385] Se disolvieron 1-fluoro-3-nitro-benceno (1,00 g, 0,00709 mol) y carbonato de potasio (1,47 g, 0,0106 mol) en dimetil sulfóxido (7,50 ml) y se añadió 4-piperidin-4-il-morfolina (2,41g, 0,0142 moles). La reacción se dejó en agitación durante la noche a 90 ° C. Al término de la reacción, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se virtió sobre agua. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se redujeron. La mezcla en bruto se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se redujeron en vacío para proporcionar 1,60g de 4-[1-(3-nitro-fenil) piperazin-4-il] -morfolina.
[0386] 195B) 3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) fenilamina
[0387] Se disolvió 4-[1-(3-Nitro-fenil) -piperidin-4-il] morfolina (1,60 g, 0,00549 mol) en metanol (45 ml) y la solución se añadió cuidadosamente a paladio sobre carbono al 10% (90,10, negro de carbón. Paladio, 0,750 g) en un recipiente Parr bajo nitrógeno. La reacción se colocó en un hidrogenador Parr y se dejó agitar hasta que se detuvo la absorción de hidrógeno (aprox. 3 hours). El catalizador se eliminó entonces por filtración y el filtrado se redujo para proporcionar 615 mg de 3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) fenilamina sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 6,81 (t, 1H, J = 7,88 Hz), 6,14 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,57 (m, 6H), 2,46 (m, 5H), 1,82 (m, 2H), 1,43 (m, 2H).
[0388] 195C) [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[3-(4-morfolin-4-il piperidin-1-il) -Fenil] -amina
[0389] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (85,0 mg, 0,000296 mol), N, NDiisopro-piletilamina (0,0773 ml, 0,000444 mol) y 3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) e fenilamina (155 mg, 0,000592 mol) en 2-metoxietanol (2,08 ml) y la reacción se procesó en microondas a 300 vatios, 180 ° C durante 40 minutos ohasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 19,65 mg de [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) -fenil] -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=485,25. 1H NMR (400 MHz, DM-SO, d6) G 9,22 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,50 (t, 1H, J = 6,88 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,90 (q, 2H, J = 5,65 Hz), 6,53 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J = 12,16 Hz), 3,56 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
Ejemplo 196. [7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fe-nil] amina
[0390] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 63 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 16,53 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[3-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il) -fenil] -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=519,22. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,29 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,10 (t, 1H, J = 8,09 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,69 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 4,33 Hz), 6,56 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
Ejemplo 197. 7-(4-metanosulfonil-fenil) -2-(2-metoxi-etoxi) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
[0391] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 58 sustituyendo 7-(3-cloro-fenil) -2-met anesulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2 metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 33,42 mg de 7-(4-metanosulfonil-fenil) -2-(2-metoxi etoxi) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina como un polvo liofilizado. (M+H)=348,13. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,14 (s, 1H), 8,51 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,53 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 4,87 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 4,92 Hz), 4,49 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 198. [7-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(3-morfolin-4-il-fenil) amina
[0392] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 43 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por ácido borónico (1-metil-1H-pirazol-4-il) para proporcionar 16,65 mg de [7-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-2--il] -(3-morfolin-4-il-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=376,23. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,22 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 4,69 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,65 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,09 (m, 4H).
Ejemplo 199. (4-morfolin-4-il-fenil) -{7-[4-(propano-2-sulfonil) -fenil] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il} amina
[0393] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 43 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por (4-isopropilsulfonil) fenil borónico y ácido (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(3-morfolin-4-il-fenil) –amina por (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina hasta proporcionar 23,94 mg de (4-morfolin4-il-fenil) -{7-[4-(propano-2-sulfonil) -fenil] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il} -amina como un polvo liofilizado. (M+H)=478,19. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,47 (d, 2H, J = 8,53 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 3,78 (m, 4H), 3,48 (sept., 1H, J = 6,77 Hz), 3,11 (m, 4H).1,20 (d, 6H, J = 6,80 Hz).
Ejemplo 200. N-{4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida
[0394] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 43 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por ácido fenil borónico (4-metanosulfonilamino) y (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(3-morfolin-4-il-fe nil) amina por (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina hasta proporcionar 72,44 mg de N-{4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida como un polvo liofilizado . (M+H)=465,16. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,92 (s, 1H), 9,28 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,69 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,72 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 4,73 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,20 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 4,73 Hz), 3,79 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 3,07 (s, 3H).
Ejemplo 201. N-{3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida
[0395] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 43 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por ácido fenil borónico (3-metanosulfonilamino) y (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(3-morfolin-4-il-fe nil) amina por (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina hasta proporcionar 72,44 mg de N-{3-[2(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida como un polvo liofilizado . (M+H)=465,17. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,83 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,66 (d, 2H, J = 9,01 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,37 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 3,76 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,02 (s, 3H).
Ejemplo 202. (S)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan2-ol;
[0396] 202a) -1-[4-(4-Nitro-fenil) piperazin-1-il] -propan-2-ol
[0397] 1-(4-nitro-fenil) piperazina (2,0 g, 0,0096 mol) se disolvió en metanol (50,0 ml) y la mezcla de reacción se colocó en un tubo sellado. (S) -(-) -Se añadió óxido de propileno (0,841 g, 0,0145 mol) a temperatura ambiente y la reacción se dejó en agitación durante la noche. A continuación, la mezcla se redujo en vacío y el producto se aisló por cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (DCM / MeOH) para proporcionar1,63 gramos de (S) -1-[4-(4-nitrofenil) piperazin-1-il] propan-2-ol como un sólido amarillo. (M+H)=266,20.
[0398] 202b) (S)-1-[4-(4-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol
[0399] Se disolvió (S) -1-[4-(4-nitro-fenil) piperazin-1-il] propan-2-ol (1,60 g, 0,00603 mol) en metanol (35,0 ml) y la solución se añadió cuidadosamente a un recipiente de Parr que contenía 10% de paladio sobre carbono (90,10, negro de carbón. Paladio 0,500 g, 0,0375 mol) bajo nitrógeno. La reacción se colocó en un hidrogenador Parr y se dejó agitar hasta que se detuvo la absorción de hidrógeno (durante la noche). El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se redujo en vacío para proporcionar 1,25 g de (S) -1-[4-(4-amino-fenil) piperazin-1-il] propan-2-ol en forma de un polvo blanco. (M+H)=236,21. NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 6,66 (d, 2H, J = 8,72 Hz), 6,48 (d, 2H, J = 8,72 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,26 (d, 1H, J = 4,00 Hz), 3,77 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,04 (d, 3H, J = 6,17 Hz).
- [0400]
- 202c) (S)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenill}-piperazin-1-i)-propan
- 2-ol;
- [0401]
- Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol),
N, N-Diisopro-pilethilamine (0,114 ml, 0,000652 mol) y (S) -1-[4-(4-amino-fenil) piperazin-1-il] propan-2-ol (0,205 g, 0,000870 mol) en 2-Metoxitanol (3,05 ml) y la reacción se sometió a microondas en 300 vatios, 180 ° C durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 110,96 mg de (S)-1-(4-{4-[7-(2Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-55f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=459,20. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,22 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 1,44, 6,16 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,36 Hz), 6,90 (m, 4H), 4,11 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (m, 3H), 3,18 (m, 3H), 3,03 (m, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,16 Hz).
Ejemplo 203.(S)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2ol
[0402] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 69 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina para proporcionar 107,37 mg de (S) -1-(4-{4-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4 ] triazin-2-ilamino] -fenil} piper-azin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=493,17. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,32 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,91 (m, 3H), 4,12 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (m, 3H), 3,18 (m, 3H), 3,05 (m, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,12 Hz).
Ejemplo 204. (S)-1-(4-{4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol
[0403] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 69 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 106,47 mg de (S) -1-(4-{4-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol como polvo liofilizado. (M+H)=463,14. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,38 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 7,93 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,97 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,01 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 4,12 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 3,11 (m, 3H), 3,04 (m, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,16 Hz).
Ejemplo 205. (S)-1-(4-{4-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1 il) -propan2-ol
[0404] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 69 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil 7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 68,72 mg de(S)-1-(4-{4-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado (M+H)=507,16. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,41 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,49 (d, 2H, J = 8,52 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,52 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 4,85 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 9,01 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,81 Hz), 4,14 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,21 (m, 3H), 3,10 (m, 2H), 1,15 (d, 3H, J = 6,12 Hz).
Ejemplo 206. (R)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan2-ol;
[0405] 206a) (R) -1-[4-(4-Nitro-fenil) piperazin-1-il] -propan-2-ol El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 69A sustituyendo (S) -(-) -óxido de propileno con (R) -(-) -óxido de propileno para proporcionar1,79 gramos de (R) -1-[4-( 4-Nitro-fenil) piperazin-1-il] propan-2-ol en forma de un sólido amarillo. (M+H)=266,02.
[0406] 206a) (R) -1-[4-(4-Amino-fenil) piperazin-1-il] -propan-2-ol El compuesto se preparó de forma análoga al 69 B sustituyendo (S) -1-[4-(4-nitro-fenil) piperazin-1-il] propan-2-ol por (R) -1-[4-(4-nitro-fenilo ) piperazin-1-il] propan-2-ol para proporcionar 1,20 gramos de (R) -1-[4-(4-amino-fenil) piperazin-1-il] propan-2-ol en forma de polvo blanco. (M+H)=236,21.
[0407] 262c) (R)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenill}-piperazin-1-il)-propan2-ol; El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 69C sustituyendo (S)-1-[4-(4-Amino-fenil)piper-azin-1-il] propan-2-ol por (R) -1-[4-(4-amino-fenil) piperazin-1-il] propan-2-ol para proporcionar 101,55 mg de
(R) -1-(4-{4-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=459,20. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,22 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 1,40, 6,16 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,97 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,40 Hz), 6,89 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,19 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 6,12 Hz).
Ejemplo 207. (R)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxy-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenl}-piperazin-1-il) propan2-ol
[0408] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 73 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina para proporcionar 118,92 mg de (R) -1-(4-{4-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4 ] triazin-2-ilamino] -fenil} piper-azin-1-il) propan-2-ol como polvo liofilizado. (M+H)=493,17. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,32 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 7,47 (dd, 2H, J = 2,69, 8,96 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,97 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 4,69 Hz), 6,91 (m, 3H), 4,11 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,18 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 6,16 Hz).
Ejemplo 208. (R) -1-(4-{4-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin 1-il) propan-2-ol [0409] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 116,01 mg de (R) -1-(4-{4-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol como polvo liofilizado. (M+H)=463,14. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,38 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9,01 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 6,16 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 4,12 (m, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,19 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 6,16 Hz).
Ejemplo 209. (R)-1-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)propan-2-ol;
[0410] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 7,85 mg de(R)-1-(4-{4-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}piperazin-1-il)-propan-2-ol como polvo liofilizado. (M+H)=507,15. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,49 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 4,85 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,83 Hz), 4,14 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,23 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 1,15 (d, 3H, J = 6,17 Hz).
Ejemplo 210. (S) -1-(4-{3-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin 1-il) propan2-ol;
[0411] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 69 sustituyendo 1-(4-nitro-fenil) piperazina por 1-(3-nitro-fenil) -piperazina para proporcionar 9,81 mg de (S) -1-(4-{3-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=459,15. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,28 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,12 (m, 3H), 3,01 (m, 2H), 1,15 (d, 3H, J = 6,12 Hz).
Ejemplo 211. (S)-1-(4-{3-[7-(5-Cloro-2-metoxi-feni)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)propan-2-ol
[0412] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 69 sustituyendo 1-(4-nitro-fenil) piperazina por 1-(3-nitro-fenil) -piperazina y 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,11-f] [1,2 , 4] triazina por 7(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 25,13 mg de (S) -1-(4-{3[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=493,11. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,34 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,68, 6,20 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 1,80, 6,32 Hz), 4,11 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 3,16 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 1,15 (d, 3H, J = 6,16 Hz).
Ejemplo 212 (S)-1-(4-{3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol
[0413] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 69 sustituyendo 1-(4-nitro-fenil) piperazina con 1-(3-nitro-fenil) -piperazina y 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina con 7(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 28,66 mg de (S) -1-(4-{3-[7-(3-Cloro -fenil) -pir-rolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=463,12. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,41 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,85 Hz), 7,48 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 4,81 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 2,00, 6,16 Hz), 4,12 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 6,16 Hz).
Ejemplo 213. (R)-1-(4-{3-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan2-ol;
[0414] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo 1-(4-Nitro-fenil) por 1-(3-nitro-fenil) -piperazina hasta proporcionar 5,76 mg de (R) -1-(4-{3-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=459,15,1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,28 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,91 (q, 2H, J = 6,64 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 8,15 Hz), 4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 2,98 -3,15 (m, 5H), 1,15 (d, 3H, J = 6,16 Hz).
Ejemplo 214. (R)-1-(4-{3-[7-(5-Cloro-2-metoxy-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenl}-piperazin-1-il) propan2-ol
[0415] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo 1-(4-Nitro-fenil) por 1(3-nitro-fenil) -piperazina y 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por7-(5-Cloro -2-metoxifenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 19,24 mg de (R) -1-(4-{3-[7-(5 -Cloro--2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=493,09. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,34 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,64, 6,24 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 1,80, 6,48 Hz), 4,12 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,15 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 1,15 (d, 2H, J = 6,16 Hz).
Ejemplo 215. (R)-1-(4-{3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol
[0416] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo 1-(4-nitro-fenil) piperazina por 1-(3-nitro-fenil) -piperazina y 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina por 7(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 22,28 mg de (R) -1-(4-{3-[7-(3-clorofenil) -pir-rolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2 -ol como un polvo liofilizado. (M+H)=463,12. 1H NMR 400 MHz, DMSO, d6) G 9,52 (m, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,50 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,00 Hz), 4,11 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,14 (m, 3H), 3,03 (m, 2H), 1,15 (d, 3H, J = 6,16 Hz).
Ejemplo 216. (R)-1-(4-{3-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)propan-2-ol;
[0417] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 69 sustituyendo 1-(4-nitro-fenil) piperazina por 1-(3-nitro-fenil) -piperazina y 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina por 2metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 44,32 mg de (S) -1-(4 -{3[7-(4-metanosulf-fonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=507,10. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,49 (s, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,51 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 4,81 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 4,84 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 6,64 Hz), 4,15 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,11 (m, 3H), 3,03 (m, 2H), 1,13 (d, 3H, J = 6,12 Hz).
Ejemplo 217 (R)-1-(4-{3-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-propan-2ol
[0418] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo 1-(4-nitro-fenil) piperazina por 1-(3-nitro-fenil) -piperazina y 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina por 2meta-nosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 44,32 mg de (R) -1-(4-{3[7-(4 meta-nosulfinil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=507,10. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,49 (s, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,51 (d, 2H, J = 8,52 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,26 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 6,72 Hz), 4,15 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,13 (m, 5H), 1,13 (d, 3H, J = 6,16 Hz).
Ejemplo 218. 1-(4-{3-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-2-metil-propan-2-ol
[0419] 218a) Se disolvió 2-metil-1-[4-(3-nitro-fenil) piperazin-1-il] propan-2-ol 1-(3-nitro-fenil) -piperazina; clorhidrato (2,0 g, 0,0082 mol)en metanol (42,5 ml) y la mezcla de reacción se colocó en un tubo sellado. Se añadió1,2-epoxi-2-metilpropano (0,888 g, 0,0123 mol) a temperatura ambiente y la reacción se dejó en agitación durante la noche. A continuación, la mezcla se redujo en vacío y el producto se aisló por cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (DCM/MeOH) para proporcionar 1,60 gramos de 2-metil-1-[4-(3-nitro-fenil) piperazin-1-il] propan2-ol en forma de un polvo amarillo. [0420] 218b) Se disolvieron 1-[4-(3-Amino-fenil) piperazin-1-il] -2-metilpropan-2-ol 2-metil-1-[4-(3-nitro-fenil) piperazin-1-il] propan-2-ol (1,60 g, 0,00573 mol) en metanol (40 ml) y la solución se añadió cuidadosamente a un recipiente Parrcon un 10% de paladio sobre carbono (90,10, negro de carbono, paladio 0,750 g, 0,0562 mol) bajo nitrógeno. La reacción se colocó en un aparato Parr y se dejó agitar hasta que se detuvo la absorción de hidrógeno (durante la noche). El catalizador se filtró y el filtrado se redujo para proporcionar 1,20 gramos de 1-[4-(3-Amino-fenil) piperazin-1-il] -2-metil-propan-2-ol sin purificación adicional como un sólido de color morado claro . (M+H)=250.06. c) 1-(4-{3-[7-(2-Metoxi-fe-nil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2ilamino] -fenil} piperazin-1-il) -2-metil-propan-2-ol
[0421] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N,
N-Diisopro piletilamina(0,114 mL, 0,000652 mol) y clorhidrato de 1-[4-(3-Amino-fenil) piperazin-1-il] -2-metil-propan2-ol (0,217 g, 0.000870 mol) en 1-metoxi-2-propanol (1,2 ml) y la reacción se procesó en microondas a 300 vatios,
180 ° C durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción
se redujo en vacío y se aisló el producto y se purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 29,84 mg
de 1-(4-{3-[7-(2-metoxi-fenil) -pir-rolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin -1-il) -2-metil-propan-2-ol en
forma de un polvo liofilizado. (M+H)=473,8.
1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,29 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H, J = 1,64, 5,93 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m,
1H),7,18 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,53 (dd, 1H, J = 1,84, 6,29 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,34 (m,
2H), 3,19 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 1,29 (s, 6H).
Ejemplo 219. 1-(4-{3-[7-(5-Cloro-2-metoxy-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-2--metil propan-2-ol
[0422] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 85 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina para proporcionar 42,47 mg de 1-(4-{3-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2 -ilamino] -fenil} piperazin1-il) -2-metil-propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=507,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,35 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,93 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,61 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,29 (s, 6H).
Ejemplo 220. 1-(4-{3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil-piperazin-1-il)-2-metil-pro-pan-2-ol
[0423] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 85 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 27,38 mg de 1-(4-{3-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1 il) -2metil-pro-pan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=477,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,43 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 1,83, 6,41 Hz), 3,58 (m, 4H), 3,21 (m, 6H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 221. 1-(4-{4-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-2-metil-propan-2-ol
[0424] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 85 sustituyendo 1-(3-Nitro-fenil) por 1-(4-nitro-fenil) -piperazina hasta proporcionar 88,32 mg de 1-(4-{4-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4 ] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) -2-metil-propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=473,8. 1H NMR (400 MHz, DM-SO, d6) G 9,22 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H, J = 1,53, 6,08 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 9,01 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,52 Hz), 6,89 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (m, 6H), 3,08 (m, 4H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 222 1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxy-fenil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-2--metil propan-2-ol
[0425] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 85 sustituyendo 1-(3-Nitro-fenil) 4 por 1-(4-nitro-fenil) -piperazina y 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-Cloro -2metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 89,29 mg de 1-(4-{4-[7-(5-cloro-2 metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) -2-metil-propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=507,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,32 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,48 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,67 Hz), 6,91 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,19 (m, 6H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 223. 1-(4-{4-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) -2-metil-pro-pan2-ol
[0426] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 85 sustituyendo 1-(3-Nitro-fenil) piperazina por 1-(4-nitro-fenil) -piperazina y 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazina por 7(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 22,28 mg de 1-(4-{4-[7-(3-clorofenil) -pirro-lo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) -2-metil-propan-2-ol como un polvo liofilizado. (M+H)=477,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,39 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 7,93 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 3,63 (m, 4H), 3,25 (m, 6H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 231. {2-Metoxi-4-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina.
[0427] Una solución de 2-metoxi-4-[4-(1-metil-piperidin-4-il) piperazin-1-il] fenilamina (140 mg, 0,45 mmol) y 2metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (65 mg, 0,23 mmol) en 2-metoxietanol (0,50 ml) se trató con N, N-diisopropiletilamina (59 uL, 0,34 mmol). La reacción se calentó bajo condiciones de microondas a 300 vatios, 180°C, durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con metanol (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó con preparado RP-HPLC para proporcionar 65 mg de un polvo amorfo de color ámbar. MS = 528 (M-TFA+H); NMR (DMSO-d6, ppm): 10,15 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,92 (d, J=9Hz, 1H), 7,85 (d, J=8Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (t, J=8Hz, 1H), 7,19 (d, J=8Hz, 1H), 7,09 (t, J=8Hz, 1H), 6,95 (q, J=5Hz, 14Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,45 (d, J=9Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
Ejemplo 232. 1-[4-(1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-iamino]-fenil}-piperidin-3-il) piperazin1-il] -etanona.
[0428] 232a) 4-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-il)-piperazina-1-éster bencílico del ácido carboxílico: En una solución de 3-oxo-piperdinina 1 éster de ácido terc-butilo carboxilítico ( 15,0 g, 75,3 mmol) y éster bencílico del ácido carboxolítico (16,6 g, 75,3 mmol) en cloruro de metileno (500 ml) se añadió ácido acético (0,43 ml, 7,5 mmol). La mezcla se agitó durante una hora y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (48 g, 220 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se trató con agua y se agitó hasta el cese de la evolución de gas. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada, bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente EtOAc-hexano) proporcionó 24,6 g del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido. MS = 404 (M+1).
[0429] 232b) 4-piperidin-3-il-piperazina-1-éster benzilo de ácido carboxílico; compuesto con ácido trifluoro acético: Una solución de 4-se enfrió (1-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-il)-piperazina-1 éster bencílico del ácido carboxílico (24,5 g, 60,7 mmol) en cloruro de metileno (250 ml) se refrigeró en un baño de agua con hielo y a esto se le añadió ácido trifluoroacético (250 ml). La mezcla se agitó a 0-5 ° C y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró en un aceite viscoso. La incoporacion gota a gota de acetato de etilo (150 ml) con agitación produjo un precipitado que se agitó adicionalmente durante varias horas. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con acetato de etilo y se secó hasta alcanzar un peso constante para proporcionar 18,7 g del producto del título como un sólido blanco, que se utiliza sin purificación adicional. MS = 304 (M-TFA+1).
[0430] 232c) 4-[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-3-il]-piperazina-éster benzílico de ácido carboxílico. A una mezcla de 4-piperidin-3-il-piperazina-1-éster benzilo de ácido carboxílico; compuesto con ácido trifluoro acético (10,0 g, 24,0 mmol) y carbonato de potasio (8,3 g, 60 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se añadió 4-fluoro-2-metoxi-1nitro-benceno (4,1 g, 24 mmol) con agitación. La mezcla se calentó a 60 ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó en el rotavapor y el residuo se repartió entre diclorometano y agua, la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5% de eluynete MeOH-DCM) proorcionó 9,2 g del compuesto del título como un aceite viscoso.
[0431] 232d) 1-[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] piperazina bromhidrato. Se calentó una solución de 4-[1(3-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] -piperazina-1-éster bencílico de ácido carboxílico(300 mg, 0,66 mmol) en 4 M de bromuro de hidrógeno en ácido acético (6 ml, 20 mmol) a 40-45 ° C durante 45 min, después se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitó durante la noche. Se añadió la solución homogénea de color naranja gota a gota a un matraz vigorosamente agitado de EtOAc (50 ml) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc y se secó a vacío para proporcionar 294mg de un sólido naranja, que se utiliza sin purificación adicional. MS = 322 (MHBr+1).
[0432] 232e) 1-{4-[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] piperazin-1-il} -etanona. A una mezcla de 1-[1-(3-met oxi-4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] piperazina; bromhidrato (300 mg, 0,75 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (390 uL, 2,2 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió anhídrido acético (85 uL, 0,90 mmol) con agitación. La mezcla se agitó mientras se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionó 180 mg del compuesto del título como un semisólido amarillo. MS = 363 (M+1).
[0433] 232F) 1-{4-[1-(4-amino-3-metoxi-fenil) -piperidin-3-il] piperazin-1-il} -etanona. A una solución de 1-{4-[1-(3metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-3-il] piperazin-1-il} -etanona (175 mg, 0,48 mmol) en acetato de etilo (5 ml) y etanol (5 ml) en una botella Paar se añadió un 10% de Pd-C. La mezcla se colocó en un agitador Paar bajo 50 psi de H2 y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar 80 mg del compuesto del título, que se ha utilizado sin purificación adicional. MS = 333 (M+1).
[0434] 232g) 1-[4-(1-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -piperidin-3-il) piperazin-1-il] -etanona. Una mezcla de 1-{4-[1-(4-amino-3-metoxi-fenil) -piperidin-3-il] piperazin-1-il} -etanona (80 mg, 0,24 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (46 mg, 0,16 mmol) se introdujo en 2-metoxietanol (0,50 ml) y se trató con N, N-diisopropiletilamina ( 56 ml, 0,32 mmol). La reacción se procesó en microondas a 300 vatios, 200°C durante 9,5 horas. La muestra se diluyó con metanol (10 ml), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante RF-HPLC para proporcionar 34 mg del compuesto del título como un polvo de color ámbar después de la liofilización. MS = 556 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,83 (br, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, J=7Hz, 1H), 7,20 (d, J=7Hz, 1H), 7,10 (t, J=7Hz, 1H), 6,95 (q, J=5Hz, 14Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,46 (d, J=7Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 2,91 (t, J=12Hz, 2H), 2,70 (t, J=10Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,64 (t, J=10Hz, 2H).
Ejemplo 233. {4-[3-(4-Metanosulfonil-piperazin-1-i)-piperidin-1-il]-2-metoxifenil}-[7-(2-methoxi-fenil)-pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-amina.
[0435] 233a) 1-Metanosulfonil-4-[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] piperazina: A una mezcla de 1-[1-(330 metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] piperazina; bromhidrato (300 mg, 0,75 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (390 ml, 2,2 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) enfriada en un baño de agua con hielo se le añadió cloruro de metanosulfonilo (69 ml, 0,90 mmol) con agitación. La mezcla se agitó mientras se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5% de MeOH-DCM) para proporcionar 145 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. MS = 399 (M+1). [0436] 233b) 4-[3-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] -2-metoxifenilamina: A una solución de 1-metanosulfonil-4-[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] piperazina (140 mg, 0,35 mmol) en acetato de etilo (10 ml) y etanol (10 ml), en una botella Paar, se añadió un 10% de Pd-C (50 mg). La mezcla se colocó en un aparato Paar bajo 50 psi H 2 y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar 123 mg del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional. MS = 369 (M+1).
[0437] 233c){4-[3-(4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-metoxi-fenil}-[7-(2-metoxi-fenil)-pir-rolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina: Una mezcla de 4-[3-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] nilamina -2-metoximeno (120 mg, 0,33 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2 metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (62 mg, 0,22 mmol) en 2-metoxietanol (0,50 ml) se trató con N, N-diisopropiletilamina (76 uL, 0,43 mmol). La reacción se procesó en microondas a 200°C durante 10,5 horas. La muestra se diluyó con metanol (10 ml), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó con preparado RF-HPLC para proporcionar 36 mg del compuesto del título como un polvo amorfo de color ámbar tras la liofilización. MS = 556 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,80 (br, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, J=7Hz, 1H), 7,20 (d, J=7Hz, 1H), 7,10 (t, J=7Hz, 1H), 6,95 (q, J=5Hz, 14Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,46 (d, J=7Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,91 (t, J=12Hz, 2H), 2,70 (t, J=10Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,65 (t, J=10Hz, 2H).
Ejemplo 234. 4-(1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperidin-3-il)-piperazina1-éster bencílico de ácido carboxílico.
[0438] 234a) 4-[1-(4-amino-3-metoxi-fenil) -piperidin-1-éster bencílico del ácido carboxílico. A una solución de 4[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] -piperazina-éster bencílico de ácido carboxílico (2,50 g, 5,50 mmol) en etanol (20 ml) y ácido acético (20 ml) se añadió polvo de cinc (2,50 g, 38,2 mmol). La mezcla se agitó durante tres horas a temperatura ambiene, en ese momento el análisis MS tiempo mostró la conversión completa y se realixó una conversión limpia a la anilina deseada. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar 2,1 g de un aceite viscoso de color ámbar, que se utiliza sin purificación adicional. MS = 425 (M+1).
[0439]234b) 4-(1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-piperidin-3-il)piperazina-1-éster benzílico de ácido carboxílico: Una mezcla de 4-[1-(4-amino-3-metoxi-fenil) -piperidin-3-il] piperazina-1-éster bencílico del ácido carboxílico (90 mg, 0,20 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1f] [1,2,4] triazina (30,4 mg, 0,11 mmol) en 2-metoxietanol (0,50 ml) se trató con N, N-diisopropiletilamina (28 uL, 0,16 mol ). La reacción se procesó en microondas ea 300 vatios, 180°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con metanol (10 ml), se filtró y se concentró. La preparación RF-HPLC proporcionó 13 mg del compuesto del título. MS = 648 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,80 (br, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, J=7Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,20 (d, J=7Hz, 1H), 7,10 (t, J=7Hz, 1H), 6,95 (q, J=5Hz, 14Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,46 (d, J=7Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 2,91 (t, J=12Hz, 2H), 2,70 (t, J=10Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,65 (t, J=10Hz, 2H).
Ejemplo 235. {2-Metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1--il]-fenil}-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina.
[0440] 235a)1-[1-(3-Metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-3-il]-4-metil-piperazina: A una solución de 1-[1-(3-metoxi-4nitro-fenil) -piperidin-3-il] piperazina hidrobromuro (500 mg, 1,25 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y metanol (20 ml) se añadieron 10M de formaldehído en agua (4,0 ml) con agitación. Después de 10 minutos se añadió cianoborohidruro de sodio (86 mg, 1,4 mmol) y la mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar 315 mg del compuesto del título de la pureza suficiente (97%, HPLC) para poder uttilizar sin más purificación. MS = 335 (M+1);
[0441] 235b) 2-metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] fenilamina: A una solución de 1-[1-(3-metoxi4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] -4-metil-piperazina (310 mg, 0,93 mmol) en acetato de etilo (15 ml) y etanol (15 ml), se añadió en una botella Paar un 10% de catalizador Pd-C (75 mg). La mezcla se colocó en un aparato Paar bajo 50 psi H 2 y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar 242 mg del compuesto como aceite viscoso, que se utilizó sin purificación adicional. MS = 305 (M+1).
[0442] 235c) {2-metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] -fenil} -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2 ,1f][1,2,4]triazin-2-il]-amina: A una solución de 2-metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] fenilamina (240 mg, 0,79 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (151 mg, 0,53 mmol) en 2-met oxietanol (1,5 ml) se añadió N, N-diisopropiletilamina (183 uL, 1,05 mmol). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 300W vatios a 200 ° C durante 8 horas. La mezcla se diluyó con metanol (10 ml), se filtró y se concentró. La
preparación RF-HPLC proporcionó 117 mg del compuesto del título como un polvo amorfo de color ámbar tras la
liofilización. MS = 528 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,80 (br, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,45
(t, J=7Hz, 1H), 7,20 (d, J=7Hz, 1H), 7,10 (t, J=7Hz, 1H), 6,95 (q, J=5Hz, 14Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,46 (d, J=7Hz, 1H),
3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,91 (t, J=12Hz, 2H), 2,70 (t, J=10Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,13
(m, 2H), 1,89 (m, 1H),
1,65 (t, J=10Hz, 2H).
Ejemplo 236 [2-Metoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-amina.
[0443] 236a) 4-[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-4-il] morfolina: A una mezcla de 4-piperidin-4-il-morfolin (1,80 g, 10,6 mmol) y carbonato potásico en polvo anhidro (3,65 g, 26,4 mmol) en N, N-dimetilformamida (35 ml) se añadió 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (1,90 g, 11,1 mmol). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 18 horas con agitación. La solución se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionó 3,12g del compuesto del título como un sólido amarillo. MS = 322 (M+1).
[0444] 236b) 2-Metoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) fenilamina: A una solución de 4-[1-(3-metoxi-4-nitro fenil) -piperidin-4-il] morfolina (1,50 g, 4,67 mmol) en acetato de etilo (50 ml) y etanol (50 ml), se añadió en una botella Paar un 10% de catalizador Pd-C (100 mg). La mezcla se colocó en un agitador Paar bajo 50 psi H2 y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar 1,30g del compuesto del título, que se ha utilizado sin purificación adicional. MS = 292 (M+1).
[0445] 236c) [2-Methoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]tri-azina-2-il]amina: A una solución de 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) fenilamina (230 mg, 0,79 mmol) y 2metanosulfinil-7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (151 mg, 0,53 mmol) en 2-metoxietanol (1,50 ml) se añadió N, N-diisopropiletilamina (183 uL, 1,05 mmol). La mezcla se sometió a irradiación microondas a 300 vatios, a 200 ° C durante 8 horas. La mezcla se diluyó con metanol (10 ml), se filtró y se concentró. La preparación RF-HPLC proporcionó 140 mg del compuesto del título tras la liofilización. MS = 515 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,90 (br, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,90 (d, J=8Hz, 1H), 7,85 (d, J=8Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, J=7Hz, 1H), 7,20 (d, J=7Hz, 1H), 7,10 (t, J=7Hz, 1H), 6,95 (q, J=5Hz, 14Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,46 (d, J=7Hz, 1H), 4,03 (d, J=10Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,73 (t, J=10Hz, 2H), 2,16 (d. J=10Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 241. 2-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]tri-azin-2-il)amina
[0446] Se disolvieron acetato de paladio (0,009 g, 0,00004 mol) y trifenilfosfina (0,013 g, 0,000050 mol) en Tetrahidrofuran (4 ml, 0,05 mol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. (7Bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-amina (0,10 g, 0,00020 mol) (para la preparación véase el Ejemplo 242), se añadió a continuación y la reacción se dejó de nuevo en agitación durante 10 minutos. [e añadió Ácido 3-piridilborónico (0,034 g, 0,00028 mol) seguido de 1 M de carbonato de sodio en agua (0,70 ml, 0,0007 mol) y etanol (2 ml, 0,03 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío. El producto se procesó con salmuera y DCM. La purificación por cromatografía en placa de preparación proporcionó 2-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-i)-piperidin-1il]-fenil}-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina como un sólido de color tostado (0,0565 g, 56%). MP: 6870° C; 1H-NMR (DMSO, 400MHz) G 9,30 (d, 1H, J=2,16 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=8,08 Hz), 8,52 (d, 1H, J=4,76 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=5,97 Hz), 7,47 (q, 1H, J=4,76 Hz), 7,29 (d, 1H, J=4,80 Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,80 Hz), 6,67 (d, 1H, J=2,36 Hz) 6,51 (q, 1H, J=2,48 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,72 (d, 2H, J=12,48 Hz), 2,7 (t, 1H, J=11,44 Hz), 2,33-2,30 (m, 4H, J=10,32 Hz), 1,54(q, 2H).
Ejemplo 242. 4-(2-{2-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenilamino}-piirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il)-N-metil-benzamida
[0447] 242a) Una mezcla de 2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] fenilamina (1,25 g, 0,00411 mol) (para la preparación véase el Ejemplo 251 ), 7-Bromo-2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (0,75 g, 0,0029 mol) y N, N-diisopropiletilamina (2,02 ml, 0,0116 mol) en 2-metoxietanol (10 ml, 0,1 mol) se calentó en el microondas a 170 ° C durante 90 minutos. La purificación por cromatografía Isco proporcionó (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-amina como un sólido tostado (0,36 g,255). MP:171-173° C; LCMS(m/e) 500(M); 1H-NMR(DMSO, 400 MHz) G 8,83 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=8,76 Hz), 7,74 (s, 1H), 6,89 (q, 2H, J=4,76 Hz), 6,67 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J=6,40 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,70 (d, 2H, J=12,20 Hz), 2,64 (t, 2H, J=11,80 Hz), 2,31-2,28 (br s, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,55-1,50 (m, 2H).
[0448] 242b) Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 241, (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -{2metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] -fenil} -amina (0,10 g, 0,00020 mol) y 4-(Nmetilaminocarbonil)ácido fenilbórico(0,039 g, 0,00022 mol). La purificación por cromatografía Isco proporcionó 4-(2{2-metoxi-4-[4-(4-metil-Pip erazin-1-il) piperidin-1-il] fenilamino} pirrolo [2,1-. f] [1,2,4] triazin-7-il) -N-metilbenzamida en forma de un sólido de color canela (0,06 g,50%).MP 112-114° C; LCMS(m/e)555(M+1); 1H-NMR
(DMSO, 400 MHz) G 8,94(s, 1H), 8,28 (d, 1H, J=8,53 Hz), 7,90 (d, 1H, J=8,52 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J=8,68
Hz), 7,28 (d, 1H, J=4,80 Hz), 6,94 (d, 1H, J=4,80 Hz), 6,69 (d, 1H, J=2,40 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,74 (d, 1H, J=2,00 Hz),
2,82 (d, 2H, J=4,52 Hz), 2,68 (m, 3H), 2,33 (m, 4H), 2,15 (s, 3H),
1,90-1,75 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,25 (s, 1H), 1,18 (br s, 2H).
Ejemplo 251. {2-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1--il]-fenil}-[7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin2-il] -amina
[0449] 251a) A una suspensión de 5-fluoro-2-nitro-fenol (0,85 g, 0,0054 mol) y carbonato de potasio (1,6 g,
0,012 mol) en N, N-dimetilformamida (10 ml, 0,1 mol) se añadió sulfato de dimetilo (0,56 ml, 0,0060 mol). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la suspensión amarilla se añadió 1-metil-4-piperidin-4-ilpiperazina (1,0 g, 0,0054 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción
se calentó a 60 °C durante 18 horas. La reacción se controló por medio de HPLC. La reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y luego se enfrió a 0°-5 °C en un baño de hielo, sal y agua. A la mezcla, en vigorosa agitación,
se añadió cloruro de sodio saturado acuoso y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y se enjuagó con un
mínimo de cloruro de sodio acuoso saturado frío. La base del filtro de color amarillo se disolvió en metanol y se
evaporó hasta secarse. Los sólidos amarillos se disolvieron parcialmente en diclorometano (100 ml), se filtraron, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir sólidos amarillos. Los sólidos se
trituraron con éter (30 ml) con agitación durante 72 horas. Los sólidos se filtraron, se enjuagaron con éter y se
secaron por succión. Se recuperó 1-[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-4-il] -4-metil-piperazina como un sólido
amarillo (0,95 g). . pf = 140-143 ° C 1 H RMN (400 MHz, CDCl3, G, ppm): 8,00 (d, 1H, J=9,3 Hz), 6,42 (dd, 1H, J=9,5
Hz and 1,6 Hz), 6,32-6,29 (m, 1H), 3,98-3,91 (m, 5H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,55-2,40 (m, 5H), 2,29
(s, 3H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H). LC/MS = 335,20 (MH)+
[0450] 251b) En una botella Paar (250 ml) se añadió 10% de paladio sobre carbono (50% humedad) seguido de
una solución de 1-[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil) -piperidin-4-il] -4-metil-piperazina (0,90 g, 0,0027 mol) en 2:1 acetato
de etilo: metanol (100 mL). La mezcla se desgasificó y se cargó con hidrógeno a 50 psi. La reacción se agitó hasta
alcanzar el equilibrio Un total de 25 psi de hidrógeno fue adsorbido. La mezcla se desgasificó y se mantuvo bajo una
atmósfera de nitrógeno. La suspensión se filtró a través de un tapón de tierra de diatomeas y se enjuagó con
diclorometano. El filtrado se evaporó para producir un sólido morado claro 2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)
piperidin-1-il] -Fe-nilamina. (0.82 g). mp= 94-99°C. 1HNMR (400 MHz, CDCl3, G, ppm): 6,63 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,52
(d, 1H, J=1,5 Hz), 6,44-6,39 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75-3,25 (m, 4H), 2,80-2,25 (m, 14H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,781,65 (m, 2H). LC/MS = 305,16 (MH)+
[0451] 251c) Una solución de 2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] fenilamina (0,18 g, 0,00059 mol)
con 2-metanosulfinil-7 -(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (85 mg, 0,30 mol) y N, N-diisopropiletila-amina
(0,057 g, 0,44 mmol) en 2-metoxietanol (1,0 ml, 0,013 mol) se calentó un recipiente de microondas a 300 vatios, 180
° C durante 30 minutos. Se repitió el procesamiento en microondas 30 minutos más para finalizar. Se filtró a través
de un filtro de 0,45 m y se purificó por HPLC de fase inversa. Se concentró y se disolvió en DCM / MeOH y base libre
con carbonato de MP sólido. Se filtró y se concentró la {2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] -fenil} [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2, 1 -] [1,2,4] triazin-2-il] -amina y se aisló como una película de color marrón (12 mg, 8%).
1H-NMR (CDCl3;) G 8,69 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0, 1H), 7,31 (s, 1H),
7,14 (t, J = 7,5, 1H), 7,08 (d, J = 8,0, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,57-6,45 (m, 1 H), 6,466,43 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,64 (d ancho, J = 12,3 Hz, 2H), 2,72-2,66 (m, 4 H), 2,55-2,51 (m ancho, 3H),
1,97 (d ancho, J = 12,4 Hz, 2H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,32-1,20 (m, 2H), 0,94-0,85 (m, 2H); LC / MS (ESI +): 528
(M+H).
Ejemplo 252. [4-(4-Etil-morfolin-2-il)-fenil] [7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina;
[0452] 252a) Se combinó 2-Bromo-1-(4-nitro-fenil) -etanona (5,0 g, 0,020 mol) con cloruro de metileno (100 ml, 2
mol) y se trató con 2-etilamino-etanol (2,0 ml , 0,020 mol) y N, N-diisopropiletilamina (3,6 ml, 0,021 mol), se agitó a
temperatura ambiente, 3h. Se trató la mezcla con trietilsilano (10,33 ml, 0,06468 moles) y luego con ácido
trifluoroacético (52,5 ml, 0,681 mol) y se calentó a 40 ° C y se agitó bajo nitrógeno durante la noche. Se concentró y
dividió entre hielo/agua y heptano, se agitó vigorosamente durante 10 min. Se decantó el heptano para eliminar los
subproductos de sililo, se repitió el proceso. Se basificó con K2CO3 sólido. Extraidos con EtOAc, los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron sobre Celita y se purificó por
cromatografía ISCO (gradiente de 80 g, SiO2, gradiente de elución: 100% Hex a EtOAc al 100% a 10% MeOH /
EtOAc), (+/-) -4-etil-2-(4-nitro-fenil) -la morfolina se aisló como sólido ceroso de color rojo (2,45 gramos). H-NMR
(CDCl3) G 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 10.5, 2,3 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 11,5, 2,0,
1H), 3,90-3,84
(m, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 2H), 2,272,20 (m, 1H), 1,99 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 237 (M+H).
[0453] 252b) Se combinó 4-etil-2-(4-nitro-fenil) morfolina (3,00 g, 0,0127 mol) con metanol (300 ml, 6 mol) y se
añadió formiato de amonio (5,6 g, 0,089 mol), a continuación 10 % Pd/C, 50% húmedad (0,88 g, 0,00041 mol). Se
agitó bajo N2 durante la noche. Se filtró a través de Celita y se concentró. Se dividió entre a. Na2CO3 y EtOAc, los
extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se filtró. para proporcionar 4-(4-Etil-morfolin-2-il) fenilamina como aceite
amarillento que se solidificó al reposar (2,45 gramos). H-NMR (CDCl3) G 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68-6,65 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 10.4, 2,3 Hz, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,84 (dt, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 3,66 (broad s, 2H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,46 (q, J = 7,2, 2H), 2,2 (dt, J = 8,1, 11,5 Hz, 1H), 2,05 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 207 (M+H).
[0454] 252c) Siguiendo un procedimiento análogo a 251c, 4-(4-etil-morfolin-2-il) fenilamina (0,13 g, 0,626 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (90 mg, 0,31 mol) se convirtieron en [4-(4-etilmorfolin-2-il) -fenil] -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina (25,42 mg) como un sal TFA. H-NMR (CDCl3) G 8,91 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H),7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H),7,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,94(d, J = 9,3, 1H), 4,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3,22-3,13 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 430,16 (M+H).
Ejemplo 253. [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-etil-morfolin-2-il ) -Phe-n-il] amina
[0455] 253a) Siguiendo un procedimiento análogo a 251c, 4-(4-etil-morfolin-2-il) fenilamina (0,10 g, 0,51 mmol) y 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina (66 mg, 0,20 mol) se convirtieron a [7-( 5cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-etil-morfolin-2-il) -fenil] amina (28,36 mg) como sal de TFA. H-NMR (CDCl3) G 9,67 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,93 (d, J = 9,5, 1H), 4,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,64 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 464,11 (M+H).
Ejemplo 261. (4-morfolin-4-il-fenil) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina
[0456] 261 a) Se añadió una solución 2 M de hipoclorito de sodio en agua (200 ml, 0,40 mol) gota a gota a una mezcla bifásica de éster metílico del ácido 1H-indol-2-carboxílico (20,00 g, 0,11 mol), disponible a la venta, capriquat (4,5 ml, 0,01 mol), 7 M de hidróxido de sodio en agua (326 ml, 2,28 mol), 8 M de hidróxido de amonio en agua (100 ml, 0,80 mol), cloruro de amonio (37 g, 0,68 mmol), y 2-metoxi-2-metilpropano (318 ml). La reacción se procesó aproximadamente min después de la adición. La capa orgánica se separó y se lavó con tiosulfato de sodio acuoso saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, después se filtraron, y el disolvente se evaporó en vacío para proporcionar -1H-indol-2-éster metílico del ácido carboxílico 1-amina (18,56 g, 85%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (CDCl3) G 7,62 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,32 (br s, 2H), 3,93 (s, 3H).
[0457] 261b) Se disolvió éster etílico del ácido carboxílico-2-1-amino-1H-indol (18,56 g, 0,098 mol) en tetrahidrofurano (800 ml). Se añadió isotiocianato de benzoilo (13,1 g, 0,098 mol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo sólido se trituró con éter. El sólido se recogió por filtración para proporcionar 1-(3-benzoil-tioureido) -1H-indol-2-éster metílico de ácido carboxílico (24,27 g, 70%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (CDCl3) G 12,81 (br s, 1H), 9,29 (br s, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 3,89 (s, 3H).
[0458] 261c) En un vaso de precipitados de 1 L, se añadieron 1-(3-benzoil-tioureido)-1H-indol-2 éster metílico de ácido carboxílico (24,27 g, 0,07 mol) y una solución 2 M de hidróxido de sodio en agua (140 ml, 0,28 mol). La mezcla se calentó a 85 ºC durante 75 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (16,7 ml, 0,29 mol) a 0 ° C y se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se secó en el filtro durante la noche para proporcionar un sólido blanco, que se secó adicionalmente a vacío durante la noche. RMN indicó aproximadamente
1: 1 de relación molar de producto a ácido benzoico. La trituración y filtración a partir de benceno caliente eliminaron el ácido benzoico y proporcionaron 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-4-ona(14,50 g, 96% ), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (DMSO-d6) G 10,29 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,3 (br s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,88 (s, 1H).
[0459] 261D) En un matraz de fondo redondo, se combinaron 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-4ona (9,25 g, 0,04 mol) y yoduro de metilo (3,42 ml, 0,0549 mol) en tetrahidrofurano (200 ml). La reacción se agitó a 45 °C durante una hora. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido, que se agitó durante 30 minutos con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). El sólido se filtró y se lavó con agua, después se secó en alto vacío y adicionalmente se realizó una destilación azeótropa con tolueno para proporcionar 2-metilsulfanil-3H-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-4-ona (7 g, 71%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (DMSOd6) G 12,28 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,64 (s, 3H).
[0460] 261e) Una mezcla de 2-metilsulfanil-3H-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-4-ona (3,00 g, 13,0 mmol), cloruro de fosforilo (6,04 ml, 64,8 mmol), y N, N-dietilanilina (4,0 ml, 25,0 mmol) se dejó reposar durante 30 min a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, se enfrió, y se vertió sobre hielo. La mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación y se extrajo el producto en éter con un 10 -20% de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl acuoso diluido y frío, a continuacióncon NaHCO 3 frío diluido, y finalmente con agua fría, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de flash (CIUO, gel de sílice, EtOAc/hexanos 10-15%) para proporcionar 4-cloro-2-metilsulfanil-[1,2,4] triacino [1,6-a] indol (2,30 g, 71%). 1H-NMR (CDCl3) G 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 2,68 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 250.5 (M+H).
[0461] 261f) 4-Cloro-2-metilsulfanil [1,2,4] triazino [1,6-a] indol (1,00 g, 4,00 mmol) se suspendió en alcohol isopropílico (13 ml) a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (0,318 g, 8,41 mmol) y se calentó a 55 ° C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se procesó por extracción con NaHCO3 acuoso / diclorometano, se secó y la evaporación del disolvente proporcionó 2-metilsulfanil-3,4-dihidro[1,2,4] triazi-no [1,6-a] indol. 1H-NMR (CDCl3) G 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,63 (br s, 1H), 2,60 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 218,5 (M+H). Se añadió benceno (30 ml), y la solución se trató con óxido manganeso (IV) (1,39 g, 16,0 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Los sólidos se separaron por filtración a través de Celita y se lavaron con diclorometano. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 2-metilsulfanil [1,2,4] triazino [1,6-a] indol (0,79 g, 92% en dos etapas), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (CDCl3) G 9,05 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,5, 0.8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 2,68 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 216,5 (M+H).
[0462] 261g) En un matraz de fondo redondo, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (77% por peso en ácido benzoico, 853 mg, 3,80 mmol) a una solución de 2-metilsulfanil [1,2,4] triazino [ 1,6-a] indol (780 mg, 3,60 mmol) en diclorometano (20 ml), a 0 ° C. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 saturado en agua y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio, a continuación se filtró. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 2metilsulfanil [1,2,4] triazino [1,6-a] indol (820 mg, 98% en dos etapas), como un sólido naranja, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (CDCl3) G 9,28 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,06 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 254,5 (M+Na).
[0463] 261h) En un vial de 30 ml se combinaron 2-metanosulfinil-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol (50,00 mg, 0,216 mol), 4-(4-morfolin) anilina (84,8 mg, 0,476 mol), y N-metilpirrolidinona (0,10 ml) y se calentaron a 145 ° C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se aisló por cromatografía flash (ISCO, gel de sílice, metanol / diclorometano 0 -10%) para proporcionar (-4-il-fenil 4-morfolin) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-ilamina como un sólido blanco (14 mg, 19%). MP: 205-210 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 9,00 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,16 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 346,7 (M+H).
Ejemplo 262. {2-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1--il]-fenil}-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina
[0464] Se combinaron en un tubo de microondas 2-Metanosulfinil-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol (50,00 mg, 0,216 mmol), preparado como en el ejemplo 261 g, oxi-4-2-met [4-( 4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] fenilamina (132 mg, 0,432 mmol), y 2-metoxietanol (0,7 ml), y la mezcla de reacción se sometió a procesamiento en microondas a 300 vatios , a 180 ° C durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se aisló por medio de hpcl de fase inversa (Gilson, 0,1% TFA gradiente de agua / acetonitrilo) para proporcionar {2-metoxi-4-[4(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] -Fe-nil} -[1,2, 4] triazina [1,6-a] indol-2-il-amina como un sólido rojo (34 mg, 33%). MP: 176-179 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 9,00 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,68 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 2,77-2,33 (m, 10H), 2,32 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,74 (m, 3H); LC/MS (ESI+): 472,15 (M+H).
Ejemplo 263. [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina
[0465] Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 262, se convirtieron 2-metanosulfinil-[1,2,4] triazino [1,6a] indol y 4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina a [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-ilamina como un sólido amarillo mostaza (40 mg, 51%). MP: 217-222 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 8,98 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,38 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 359,7 (M+H).
Ejemplo 264. {4-[4-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] -fenil} -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina
[0466] Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 262, se convirtieron 2-metanosulfinil-[1,2,4] triazino [1,6a] indol y 4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il] fenilamina a [4-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] -fenil] -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina como sólido naranja (41 mg, 43%). MP: 226-229 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 8,95 (s,
1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,50 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,97 (m, 3H), 1,72 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 442,9 (M+H).
Ejemplo 265. 5,5-Dimetil-8 -([1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-ilamino) 1,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-2-ona [0467] Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 262, se convirtieron 2-metanosulfil-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol y 8-amino-5,5-dimetil-1,3,4,5 tetrahidro-benzo [b] azepin-2-ona a 5,5-dimetil-8 -([1,2,4] triazino [1,6-a] no indol2-ilami-) -1, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-2-ona como un sólido marrón (19 mg, 24%). MP: 230-240 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 9,04 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,44 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 372,7 (M+H).
Ejemplo 266. (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina
[0468] Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 262, se convirtieron 2-metanosulfinil-[1,2,4] triazino [1,6a] indol y 2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamina a (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina como un sólido marrón (32 mg, 39%). MP: 169-173 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 9,01 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,8; 2,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (m, 4H), 3,16 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 376,7 (M+H).
Ejemplo 267. [2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina
[0469] Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 262, se convirtieron 2-metanosulfinil-[1,2,4] triazino [1,6a] indol y 2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina a [2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -[1,2,4] triazino[1,6-a]indol-2-il-amina como un sólido naranja (19 mg, 23%). MP: 150-153 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 9,00 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4; 2,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,22 (m,4H),2,63 (m, 4H), 2,38 (s, 3H); LC/MS (ESI+):389,8 (M+H).
Ejemplo 268. (7-metoxi-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0470] Se preparó 2-Metanosulfinil-7-metoxi-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol se preparó a partir de 2-éster etílico del ácido carboxílico 5-met oxi-1H-indol, disponible comercialmente, por medio de una secuencia de reacción similar al del Ejemplo 261 a.g y después se hizo reaccionar con 4-(4-morfolino) anilina por medio de un procedimiento similar al ejemplo 262 para proporcionar (7-metoxi-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il) -(4-morfolin-4 il-fenil) -amina como un sólido amarillo (19 mg, 26%). MP: 228-233 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 8,94 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (m, 4H), 3,15 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 376,7 (M+H).
Ejemplo 269. (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -(7-metoxi-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il) -amina
[0471] Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 268, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-metoxi-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol y 2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamina a (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -(7-metoxi-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il) -amina como un sólido naranja (14 mg, 18%). MP: 152-164 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 8,94 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (m, 4H), 3,16 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 406,7 (M+H).
Ejemplo 270. Fenil-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina
[0472] Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 262, se convirtieron 2-metanosulfinil[-1,2,4] triazino [1,6a] indol y anilina se convirtieron a fenil-[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina como un sólido naranja (20 mg, 35%). MP: 188-193 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 9,04 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,91 (s, 1H); LC/MS (ESI+): 261,6 (M+H).
Ejemplo 271. (3-cloro-fenil) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina;
[0473] Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 262, se convirtieron 2-metanosulfinil[-1,2,4] triazino [1,6a] indol y m-cloroanilina a (3-cloro-fenil) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina en forma de un sólido amarillo/ marrón (5,44 mg, 9%). MP: 174-176 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 9,03 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (m, (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H); LC/MS (ESI+): 295,6 (M+H).
Ejemplo 272 (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina
[0474] Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 262, se convirtieron 2-metanosulfinil[-1,2,4] triazino [1,6a] indol y m-metoxi-anilina a (3-cloro-fenil) -[1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-il-amina en forma de un sólido amarillo(19 mg, 30%). MP: 191-193 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 9,04 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 291,6 (M+H).
Ejemplo 273. N, N-dimetil-3 -([1,2,4] triazino [1,6-a] indol-2-ilamino) -bencenosulfonamida [0475] Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 262, se convirtieron 2-metanosulfinil[-1,2,4] triazino [1,6a] indol y 3-amino-N, N-dimetil-bencenosulfonamida a N, N-dimetil-3 -([1,2,4] triazino [1,6-a] indol 2-ilamino) amida benzenesulfon-como un sólido amarillo/marrón (5 mg, 6%). MP: 191-193 °C; 1H-NMR (CDCl3) G 9,07 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48(m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,80 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 368,7 (M+H).
Ejemplo 301: N-{2-isopropil-5-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -acetamida
[0476] 301a. 2-isopropil-5-nitro-fenilamina: 2-isopropilanilina (1,0 g, 0,0074 mol) se disolvió en ácido sulfúrico (10,0 ml, 0,188 mol) a -5 ° C. El nitrato de potasio (0,75 g, 0,0074 mol) se añadió a continuación, manteniendo la temperatura por debajo 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. Después, la mezcla se vertió sobre agua y el producto sólido se recogió mediante filtración. El filtrado se neutralizó con hidróxido de sodio 2 M y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron para proporcionar 1,10 gramos de 2-isopropil-5-nitro-fenilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 7,56 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J = 2,40, 6,04 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,52 Hz), 5,63 (s, 2H), 3,05 (sept., 1H, J = 6,76 Hz), 1,17 (d, 6H, J = 6,76 Hz).
[0477] 301b. N-(2-isopropil-5-nitro-fenil) -acetamida: Se disolvió 2-isopropil-5-nitro-fenilamina (1,00 g, 0,00555 mol) en cloruro de metileno (20 ml, 0,3 mol) y la solución se trató con trietilamina (1,16 ml, 0,00832 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió cloruro de acetilo (0,436 g, 0,00555 mol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío para proporcionar 1,35 gramos de N-(2-isopropil-5-nitro-fenil) acetamida sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,65 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 2,44, 6,20 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,69 Hz), 3,30 (sept., 1H, J = 6,85 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 6,80 Hz).
[0478] 301c. N-(5-Amino-2-isopropil-fenil) -acetamida: SE disolvió N-(2-isopropil-5-nitro-fenil) acetamida (1,23 g, 0,00553 mol) en metanol (40 ml, 1 mol) y la solución se añadió cuidadosamente a 10% de paladio sobre carbono (0,500 g, 0,0375 mol) en un recipiente Parr bajo nitrógeno. La mezcla se colocó en un hidrogenador Parr y se dejó agitar hasta que se detuvo la absorción de hidrógeno (aprox. 3 hours). El catalizador se eliminó entonces por filtración y el filtrado se redujo para proporcionar 1,00 gramos de N-(5-Amino-2-isopropilfenil) acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,05 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 6,47 (s, 1H), 6,39 (dd, 1H, J = 2,03, 6,25 Hz), 4,83 (s, 2H), 2,95 (sept., 1H, J = 6,81 Hz), 1,99 (s, 3H), 1,07 (d, 6H, J = 6,84 Hz).
[0479] 301d. N-{2-isopropil-5-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -acetamida: Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, NDiisopropiletil-amina (0,114 ml, 0,000652 mol) y N-(5-Amino-2-isopropil-fenil) acetamida (0,167 g, 0,000870 mol) se disolvieron en 1-metoxi-2-propanol (1,2 ml, 0,013 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 180 ° C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de prep Gilson HPLC para proporcionar 58,52 mg de N-{2-isopropil-5-[7(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -acetamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 416,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,34 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 6,32 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,12 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 4,60 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,00 (sept., 1H, J = 6,84 Hz), 2,02 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J = 6,32 Hz).
Ejemplo 302: N-{5-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -2-isopropil-fenil} -aceta mida
[0480] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 301 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar16,94 mg de N-{5-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-2-ilamino] -2-isopropilfe nil)-propan-2-ol como polvo liofilizado. (M+H) = 450.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,39 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H, J = 2,31, 6,16 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 2,60, 6,12 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 4,69 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,00 (sept., 1H, J = 6,88 Hz), 2,02 (s, 3H), 1,09 (d, 6H, J = 6,85 Hz).
Ejemplo 303: N-{5-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -2-isopropil-fenil} acetamida
[0481] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 301 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 27,96 mg de N-{5-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -2-isopropil-fenil} acetamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 420.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,49 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 7,93 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 3,09 (sept., 1H, J = 6,88 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,13 (d, 6H, J = 6,84 Hz).
Ejemplo 304: N-[2-isopropil-5-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] -acetamida [0482] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 301 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina para proporcionar 62,13 mg de N-[2-isopropil-5-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] acetamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 387,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,56 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,86 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 4,04 Hz), 7,76 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 1,92, 6,56 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 4,77 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,75 Hz), 3,09 (sept., 1H, J = 6,85 Hz), 2,05 (s, 3H), 1,14 (d, 6H, J = 6,84 Hz).
Ejemplo 305: N-{2-tert-Butil-5-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-iamino]-fenil}-aceta-mida
[0483] 305a. 2-terc-butil-5-nitro-fenilamina: Se disolvió 2-terc-butil-fenilamina (1,0 g, 0,0067 mol) en ácido sulfúrico (9,06 ml, 0,170 moles) a -5 ° C. Después se añadió nitrato de potasio (0,68 g, 0,0067 mol) manteniendo la temperatura por debajo de 0 °C. La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. Después, la mezcla se vertió sobre agua y la solución se neutralizó con bicarbonato de sodio 2M. El producto se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre bicarbonato de sodio, se filtró y se redujo para proporcionar 1,15 g de 2-terc-butil-5-nitro-fenilamina sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 7,52 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 5,52 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
[0484] 305b. N-(2-tert-Butil-5-nitro-fenil)-acetamida : Se disolvió 2-butil-5-nitro-fenilamina (1,25 g, 0,00644 mol) en cloruro de metileno (20 ml, 0,4 mol) y la solución se trató con trietilamina (1,34 mL, 0,00965 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió cloruro de acetilo (0,505 g, 0,00644 mol) y la reacción se dejó en agitación toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío para proporcionar 1,50 g de N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil) acetamida sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,49 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,89 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). [0485] 305c. N-(5-amino-2-tert-butilfenil)-acetamida : Se disolvió N-(2-tert-butil-5-nitro-fenil) acetamida (1,51 g, 0,00639 mol) en metanol (40 ml, 1 mol) y la solución se añadió cuidadosamente a 10% de paladio sobre carbono (0,700 g, 0,0524 mol) en un recipiente Parr bajo nitrógeno. La mezcla se colocó en un aparato Parr y se dejó en agitación hasta que cesó la absorción de hidrógeno (~ 3 horas). Después se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se redujo para proporcionar 1,25 g de N-(5-Amino-2-terc-butil-fenil) acetamida sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,96 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,52 Hz), 6,39 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). [0486] 305d. N-{2tert-Butil-5-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-aceta-mida: Se disolvieron 2Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, N-Diisopropiletilamina (0,114 ml, 0,000652 mol) y N-(5-Amino-2-tert-butil-fenil) acetamida (0,179 g, 0,000870 mol) se disolvieron en 1metoxi-2-propanol (1,2 ml, 0,013 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 180 ° C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de prep Gilson HPLC para proporcionar 46,28 mg de N-{2-tert-butil-5-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -acetamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 430.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,35 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 6,37 Hz), 7,42 -7,52 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
Ejemplo 306: N-{2-tert-Butil-5-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-iamino]-fenil}-aceta-mida
[0487] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 305 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazina para proporcionar 44,33 mg de N-{2-terc-butil-5-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazin-2-ilamino] Phe-nil} acetamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 464,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,40 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,81 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,84 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 7,12 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H, J = 2,6, 4,77 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo 307: N-{2-terc-butil-5-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -acetamida
[0488] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 305 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 13,86 mg de N-{2-terc-butil-5-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -acetamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 434,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,51 (s, 1H), 9,21 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 2,01 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Ejemplo 308: : N-[2-terc-butil-5-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] -acetamida
[0489] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 305 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina para proporcionar 24,90 mg de N-[2-terc-butil-5-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] -acetamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 401,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,58 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 4,01 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 4,77 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 2,02 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
Ejemplo 309: (3-morfolin-4-il-fenil) -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0490] Se disolvieron 2-metanosulfinil-7-Piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004839 mol), N, NDiisopropiletil-amina (0,126 ml, 0,000726 mol) y 3-morfolin-4-il-fenilamina (0,172 g, 0,000968 mol) se disolvieron en 1-metoxi-2-propanol (1,0 ml, 0,010 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 200 ° C durante 20 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 73,26 mg de (3-morfolin-4-il-fenil) -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] azin-2-il tri-) -amina como polvo liofilizado. (M+H) = 373,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,45 (s, 2H), 9,07 (s, 1H),8,81 (d, 1H, J = 8,00 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 3,76 Hz), 7,78 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,18 (m, 2H),7,02 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,62 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,02 (m, 4H).
Ejemplo 310: [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1--il]-fe-nil} amina
[0491] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, N-Diisopro-piletilamina (0,114 ml, 0,000652 mol) y 4 -[4-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] fenilamina (0,239 g, 0,000870 mol) en 1-metoxi-2-propanol (1,2 ml, 0,013 mol) y la reacción se procesó en microondas a 300 vatios, 180 °C durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y se purificó por medio de HPLC prep Gilson para proporcionar 164,97 mg de [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 498,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,42 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H, J = 1,60, 6,00 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,93 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,13 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (m, 7H), 3,01 (m, 6H), 2,83 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 311: [7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin1-il] -fenil} -amina
[0492] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 310 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(5-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 147,27 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -{4-[4-(4-metil piperazin1-il) piperidin-1-il] -fenil} -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 532,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,44 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,77 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 2,68, 6,20 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,95 Hz), 7,10(m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 4,73 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,69 (m, 11H), 3,02 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 312: [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1--il]-fe-nil} amina
[0493] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 310 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 81,07 mg de [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-i)-piperidin-1-il]-feni} -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 434,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,27 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,93 (m, 3H), 3,63 (d, 2H, J = 12,55 Hz), 3,38 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,32 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 313: {4-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1--il]-fenil}-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina
[0494] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 305 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 55,89 mg de{4-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 469,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,32 (m, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,05 Hz), 4,09 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,17 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,33 (m, 4H), 2,28 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 314: {4-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona
[0495] 314a. Morfolin-4-il-(4-nitro-fenil) -metanona: Se disolvieron ácido 4-nitrobenzoico (2,00 g, 0,0120 mol), morfolina (1,25 g, 0,0144 mol), N-(3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (2,29 g, 0,0120 mol) y zotriazole 1hidroxibenzoato (0,40 g , 0,0030 mol) en tetrahidrofurano (35 ml, 0,43 mol) y la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío. La mezcla en bruto se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se redujeron en vacío para proporcionar 2,01 g de morfolin-4-il-(4-nitro-fenil) -metanona. 1H NMR (400MHz, DMSO, d6) G 8,29 (d, 2H, J = 8,65 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,64 Hz), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,28 (m, 2H).
[0496] 314b. (4-Amino-fenil) -morfolin-4-il-metanona: Se disolvió morfolin-4-il-(4-nitro-fenil) -metanona (2,01 g, 8,51en metanol (35 ml, 860 mmol) y la solución se añadió cuidadosamente a un recipiente de Parr que contiene 10% de paladio sobre carbono (0,650 g, 48,7 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se colocó en un aparato de hidrogenación Parr y se dejó agitar a 55 psi hasta que se detuvo el consumo de hidrógeno. A continuación se filtró el catalizador para proporcionar 1,75 g de (4-Amino-fenil) -morfolin-4-il-metanona sin purificación adicional. (M+H) = 207,6. 1H NMR (400 MHz,DMSO, d6) G 7,12 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 6,52 (d, 2H, J = 8,42 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,46 (m, 4H).
[0497] 314c. {4-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona: 2-Se disolvieron Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, NDiisopropiletil-amina (0,114 ml, 0,000652 mol ) y (4-amino-fenil) -morfolin-4-il-metanona (0,179 g, 0,000870 mol) en 1-metoxi-2-propanol (1,2 ml, 0,013 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 180 ° C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 45,33 mg de 4-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 430.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6)G 9,68 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,76 (d, 3H, J = 8,44 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,80 (s,3H), 3,59 (m, 4H), 3,49 (m, 4H).
Ejemplo 315: {4-[7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
[0498] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 314 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 51,19 mg de {4-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin -2-ilamino] -fenil} -morfolin4-il-metanona como polvo liofilizado. (M+H) = 464,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,78 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,03(d, 1H, J = 2,69 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 2,68, 6,20 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 7,26 (d, 1H,J = 8,96 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,50 (m, 4H).
Ejemplo 316: {4-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona
[0499] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 314 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar43,57 mg de {4-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 434,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,85 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,02 (d,1H, J = 7,92 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,64 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,92 Hz), 7,48 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,31 (d,1H, J = 4,80 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 3,61 (m, 4H), 3,52 (m, 4H).
Ejemplo 317: Morfolin-4-il-[4-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] -metanona
[0500] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 314 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina para proporcionar 28,78 mg de morfolin-4-il-[4-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] -metanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 401,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,88 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 3,80 Hz), 7,79 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 7,06 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 3,61 (m, 4H), 3,52 (m, 4H).
Ejemplo 318: {4-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-meta-nona
[0501] 318a. (4-metil-piperazin-1-il) -(4-nitro-fenil) -metanona
[0502] Se disolvieron ácido 4-nitrobenzoico (2,00 g, 0,0120 mol), Piperazina, 1-metil-(1,44 g, 0,0144 mol), N-(3Dimethilaminopro-pil) -N'-etilcarbodiimida (2,29 g, 0,0120 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,40 g, 0,0030 mol) en tetrahidrofurano (35 ml, 0,43 mol) y la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió a continuación sobre bicarbonato de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío. La mezcla cruda se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida (hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se redujeron en vacío para proporcionar (4-metil-piperazin-1-il) -(4-nitro-fenil) -metanona (M+H) = 250.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,28 (d,2H, J = 8,40 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,42 Hz), 3,64 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
[0503] 318b. (4-amino-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona [0504] Se disolvió (1-il-4-metil-piperazin) -(4-nitro-fenil) -metanona (2,12 g, 8,51 mmol) en metanol (35 ml,860 mmol) y la solución se añadió cuidadosamente a un recipiente de Parr que contenía 10% de paladio sobre carbono (0,650 g, 48,7 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se colocó en un aparato de hidrogenación Parr y se dejó en agitación a 55 psi hasta que cesó la absorción de hidrógeno. A continuación, se filtró el catalizador para proporcionar 1,86 g de (4-amino-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona sin purificación adicional. (M+H) = 220.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 7,09 (d, 2H, J = 8,41 Hz), 6,53 (d, 2H J = 8,41 Hz), 5,48 (s, 2H), 3,46 (m, 4H), 2,28 (m, 4H), 2,17 (s, 3H).
[0505] 318c. {4-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-meta-nona
[0506] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [[1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, N-diisocianato propiletilamina (0,114 ml, 0,000652 mol) y (4 -amino-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona (0,191 g, 0,000870 mol) en 1-metoxi-2-propanol (1,2 ml, 0,013 mol) y la reacción se procesó en microondas a 300 vatios, 180 °C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de prep Gilson HPLC para proporcionar 73,56 mg de {4-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -(4-metil-piperazin-1 il) -metanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 443,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,74 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,64 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,48 Hz), 6,97 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,07(m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 319: {4-[7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il) metanona
[0507] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 318 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 54,93 mg de {4-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -(4-metilpiper-azin-1-il) -metanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 477,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,83 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8,65 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 2,68, 6,20 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,97 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,69 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 320: {4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-meta-nona
[0508] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 318 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 78,10 mg de {4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)metanon como un polvo liofilizado. (M+H) = 447,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,91 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8,60 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 4,81 Hz), 3,34 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 321: (4-Metil-piperazin-1-il)-[4-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)-fenil]-metanona
[0509] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 318 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina para proporcionar 14,17 mg de morfolin-4-il-[4-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] -metanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 414,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 7,82 (d, 2H, J = 8,64 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 3,43 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 322: 1-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -1H-imidazo [4,5-c] piridina
[0510] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, N Diisopro--piletilamina (0,114 ml, 0,000652 mol) y 1H-imidazo [4,5-c] piridina (0,104 g, 0,000870 mol) en 1metoxi-2-propanol (1,2 ml, 0,013 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 180 ° C durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 43,80 mg de ácido 1-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -1H-imidazo [4,5-c] piridina (mezcla de regioisómeros) como un polvo liofilizado. (M+H) = 343,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,35 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,52 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 5,45 Hz), 7,81 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 323: 1-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -1H-imidazo [4,5-c] piridina
[0511] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 322 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 67,32 mg de 1-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -1H-imidazo [4,5-c] piridina como un polvo liofilizado. (M+H) = 377,6. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,38 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 324: 1-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -1H-imidazo [4,5-c] piridina
[0512] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 322 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazina para proporcionar 90,14 mg de 1-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -1H-imidazo [4,5-c] piridina como un polvo liofilizado. (M+H) = 347,6. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,42 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,36 (d, 1H, J = 4,89 Hz).
Ejemplo 325: 1-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -1H-imidazo [4,5-c] piridina
[0513] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 322 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina para proporcionar 60,57 mg de 1-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -1H-imidazo [4,5-c] piridina en forma de un polvo liofilizado . (M+H) = 314,6. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,43 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,69 (m, 2H), 8,50 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 4,84 Hz).
Ejemplo 326: N-{2-terc-butil-5-[7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -acetamida
[0514] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 305 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina para proporcionar 16,33 mg de N-[2-terc-butil-5-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] acetamida como polvo liofilizado. (M+H) = 478,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,60 (m, 1H), 9,29 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,49 (d, 2H, J = 8,52 Hz), 8,11 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 4,84 Hz), 3,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 327: {3-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona
[0515] 327a. Se disolvieron morfolin-4-il-(3-nitro-fenil) -metanona ácido m-nitrobenzoico (2,00 g, 0,0120 mol), morfolina (1,25 g, 0,0144 mol), N-(3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida ( 2,29 g, 0,0120 mol) y 1hidroxibenzoato zotriazol (0,40 g, 0,0030 mol) en tetrahidrofurano (35 ml, 0,43 mol) y la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío. La mezcla en bruto se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se redujeron en vacío para proporcionar 2,79 g de morfolin-4-il-(3-nitro-fenil) -metanona. (M+H) = 237,5. [0516] 327b. (3-Aminofenil) -morfolin-4-il-metanona
[0517] Se disolvió Morfolin-4-il-(3-nitro-fenil) -metanona (2,74 g, 11,6 mmol) en etanol (30,0 ml, 514 mmol) y la solución se añadió cuidadosamente a un recipiente de Parr que contenía 10% de paladio sobre carbono (0,750 g, 56,2 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se colocó en un aparato de hidrogenación Parr y se dejó agitar a 55 psi hasta que se detuvo el consumo de hidrógeno. Se filtró el catalizador para proporcionar (3-Amino-fenil) -morfolin-4-ilmetanona sin purificación adicional. (M+H)=207,6.
[0518] 327c. {3-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona
[0519] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, N-Diisopro-piletilamina (0,114 ml, 0,000652 mol) y (3-Amino-fenil) -morfolin-4-il-metanona (0,179 g, 0,000870 mol) ¡ en 1-metoxi-2-propanol (1,2 ml, 0,013 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 180 ° C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 22,40 mg de ácido {3-[7-(2-metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 430.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,58 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,48 Hz), 6,94 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,17 (m, 2H).
Ejemplo 328: {3-[7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-meta-nona
[0520] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 327 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2
metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(5-cloro-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina hasta proporcionar 31,81 mg de {3-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin metanona -4-il-como un polvo liofilizado. (M+H) = 464,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,64, 6,20 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,88 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,93 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 3,26 (m, 2H).
Ejemplo 329: {3-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona
[0521] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 327 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina para
proporcionar 7,52 mg de ácido {3-[7-(3-cloro-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino ]-feni} morfolin-4-il-metanona
como un polvo liofilizado. (M+H) = 434,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,75 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,30 (s, 1H),
8,14 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,94 (m, 1H), 7,56 (s,1H), 7,49 (m,2H), 7,40 (m,1H), 7,30 (d, 1H, J = 4,76 Hz),7,01 (m,
2H),3,59 (m, 4H),3,31 (m, 4H). Ejemplo 330: 1-[7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -1Himidazo [4,5-c] piridina
[0522] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 322 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
para dproporcionar 16,33 mg de 1-[7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -1H-imidazo piridina
[4,5-c] como un polvo liofilizado. (M+H) = 391,6. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,53 (m, 3H), 8,81 (m, 1H), 8,62
(d, 1H, J = 6,32 Hz), 8,54 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 4,92 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 4,93 Hz), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 331: 5-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] piridin-2-ol
[0523] Se disolvieron acetato de paladio (0,018 g, 0,000080 mol) y trifenilfosfina (0,026 g, 0,00010 mol) en
tetrahidrofurano (1,2 ml, 0,015 mol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. A
continuación, se añadió (7-bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(4-il-fenil-4-morfolin) amina (0,150 g, 0,000401
mol) y la reacción se dejó de nuevo en agitación durante 10 minutos. Se añadió ácido borónico3-hidroxi-3-piridine
(0,111 g, 0,000802 mol) seguido por 0,9 M de carbonato de sodio en agua (1 ml, 0,0009 mol) y etanol (1,2 ml, 0,021
mol). La mezcla de reacción se calentó a 80 ° C y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo.
Las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, , se filtraron y se redujeron en vacío. La mezcla en
bruto se purificó mediante prep Gilson HPLC para proporcionar 8,16 mg de 5-[2-(4-morfolin 4-il-fenilamino)
pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] piridin-2-ol en forma de un polvo liofilizado (M+H) = 389,7. 1H NMR (400 MHz,
DMSO, d6) G 9,27 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,13 (dd, 1H, J = 2,60, 7,00 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 7,06
(m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 9,61 Hz), 3,77 (m, 4H), 3,11 (m, 4H).
Ejemplo 332: 5-[2-(3-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] piridin-2-ol
[0524] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 331 sustituyendo (7-Bromopirrolo [2,1-f] [1,2,4] tri-azin-2-il) -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina por (7-Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -(3morfolin-4-il-fenil) -amina para proporcionar 2,16 mg de 5-[2-(3-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin7-il] piridin-2-ol como un polvo liofilizado. (M+H) = 389,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,65 (m, 1H), 8,63 (s,
1H), 8,05 (dd, 1H, J = 2,36, 7,16 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 4,80 Hz),
6,75 (d, 1H, J = 9,60 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 3,80 (m, 4H), 3,11 (m, 4H).
Ejemplo 333: [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina
[0525] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol),
N, N-Diisopro-piletilamina (0,114 ml, 0,000652 mol) y 4 -(4-morfolino) anilina (0,155 g, 0,000870 mol) en 1-Metoxi2-propanol (1,2 ml, 0,013 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 200 ° ¡C, durante 40 minutos o hasta que la
HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y
purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 12,51 mg de [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4]
triazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 402,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G
9,23 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 1,60, 6,01 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,88 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J =
8,13 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,60 Hz), 6,91 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,09 (m, 4H).
Ejemplo 334: [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-amina
[0526] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol),
N, N-Diisopro-piletilamina (0,114 ml, 0,000652 mol) y 4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) fenilamina (0,227 g, 0,000870
mol)mol) en 1-metoxi-2-propanol (1,2 ml, 0,013 mol) y la reacción se procesó en microondas a 300 vatios,180°C,
durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo
en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 44,36 mg de [7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-morfolin-4-il-piperidin 1-il) -fenil] -amina como un polvo liofilizado.
(M+H) = 485,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,20 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 1,56, 6,16 Hz), 7,60 (d,
2H, J = 9,01 Hz), 7,45 (m,
1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,17 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,28 Hz), 6,90 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (m, 5H), 3,35
(m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
Ejemplo 335: [7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil] amina
[0527] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 334 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazina para proporcionar 2,89 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-1-il-fenil]-amina como polvo liofilizado. (M+H) = 519,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,28 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 2,60, 6,25 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,91 (m, 3H), 4,00 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 3,51 (m, 5H), 3,12 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 336: [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-amina
[0528] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 334 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(3-clorofenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina para proporcionar 4,02 mg de[7-(3-Clorofenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-amina como polvo liofilizado. (M+H) = 489,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,36 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 7,85 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,97 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 8,00 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 4,01 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,57 (m, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 337: [4-(4-Morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina
[0529] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 334 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina para proporcionar 21,43 mg de[4-(4-Morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina como un polvo liofilizado . (M+H) = 456,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,45 (m, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,66 (d, 2H, J = 4,97 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 7,05 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 4,48 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 338: {3-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-meta-nona
[0530] 338a. (4-metil-piperazin-1-il) -(3-nitro-fenil) -metanona
[0531] Se disolvieron ácido 4-nitrobenzoico (2,00 g, 0,0120 mol), Piperazina, 1-metil-(1,44 g, 0,0144 mol), N-(3Dimetilaminopro-pil) -N'-etilcarbodiimida (2,29 g, 0,0120 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,40 g, 0,0030 mol) en tetrahidrofurano (35 ml, 0,43 mol) y la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió a continuación sobre bicarbonato de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío. La mezcla cruda se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida (hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se redujeron en vacío para proporcionar 2,46 g de (4metil-piperazin-1-il) -(3-nitro-fenil) -metanona (M+H) = 250.6. 338b. (3-Amino-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) – metanona
[0532] Se disolvió (4-metil-piperazin-1-il) -(3-nitro-fenil) -metanona (2,46 g, 9,87 mmol) en metanol (30,0 ml, 514 mmol) y la solución se añadió cuidadosamente a un recipiente de Parr que contenía 10% de paladio sobre carbono (0,750 g, 56,2 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se colocó en un aparato de hidrogenación Parr y se dejó en agitación a 55 psi hasta que cesó la absorción de hidrógeno. A continuación, se filtró el catalizador para proporcionar 1,75 g de (3-amino-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona sin purificación adicional. (M+H) = 220.6.
[0533] 338c. {3-[7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-meta-nona
[0534] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol),
N, N-Diisopro-piletilamina -(0,114 ml, 0,000652 mol) y (3 -amino-fenil) -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona (0,191 g,
0,000870 mol) en 1-metoxi-2-propanol (1,2 ml, 0,013 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 180 ° C, durante 40
minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y
el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 40,55 mg de {3-[7-(2-metoxi-fenil)
pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -(4-metil-piperazin-1-il) -metanona como un polvo liofilizado. (M+H) =
443,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,63 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,45 (t, 1H, J = 7,12 Hz), 7,30 (t,
1H, 7,84 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 7,45 Hz), 6,96 (m, 3H), 4,05 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,44 (m,
2H), 3,19 (m, 2H), 2,99
(m, 2H), 2,82 (s, 3H).
Ejemplo 339: {3-[7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il) metanona
[0535] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 338 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(5-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 2,89 mg de {3-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} (4-metil-piperazin-1-il) -metanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 477,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,69 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 2,72, 6,16 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,97 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,97 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,82 (s, 3H).
Ejemplo 340: {3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-meta-nona
[0536] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 338 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 34,13 mg de {3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)metanon como un polvo liofilizado. (M+H) = 447,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,78 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 9,53 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,55 (t, 1H, J = 7,88 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 3,68 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H). Ejemplo 341: (4-Metil-piperazin-1-il)-[3-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)-fenil]metanona
[0537] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 338 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina para proporcionar 37,81 mg de{(4-Metil-piperazin-1-il)-[3-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)-fenil]-metanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 414,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,82 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,48 (m, 4H), 3,74 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 342: {3-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il) metanona
[0538] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 338 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazinapor 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 11,25 mg de{3-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona como polvo liofilizado. (M+H) = 492,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,85 (s, 1H), 9,10 (s, 1H),8,45 (dd, 2H, J = 1,77, 5,08 Hz), 8,06 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H, J = 1,28, 6,89 Hz), 7,48 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 4,80 Hz),7,09 (m, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 4,79 Hz), 3,52 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,56 (m, 2H). Ejemplo 343: [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(3-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-amina
[0539] 343a. Se disolvieron éster tert butil 1-ácido carboxílico 3-morfolin-4-il-piperidina-1-3-oxo-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (2,0 g, 1,0E1 mmol) y morfolina (0,962 g, 11,0 mmol) en una solución de ácido acético (0,500 mL, 15 8,79 mmol) y cloruro de metileno (50,0 ml, 7,80E2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,2 g, 2,0E1 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron. La TLC (visualizada con yodo) mostró evidencia de un nuevo producto. Se utilizó 3-morfolin-4-il-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (3,67 g) cruido en la siguiente etapa de síntesis sin purificación adicional.
[0540] 343b. 4-piperidin-3-il-morfolina
[0541] Se disolvió éster de ácido terc-butil-3-morfolin-4-il-piperidina-1-carboxílico (2,70 g, 9,99 mmol) en cloruro de metileno (50,0 ml, 7,80E2 mmol) y la mezcla de reacción se trató con ácido trifluoroacético (6,0 mL, 78 mmol). La reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó luego en vacío para proporcionar piperidin-3-il-morfolina en forma de sal TFA. (M+H)=171,06. El producto bruto contenía TFA que se neutralizó en el paso siguiente. El RMN del crudo mostró evidencia de formación de producto. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,99 (m, 1H), 3,68 (m,2H), 3,48 (m, 2H), 3,28 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
[0542] 343c. 4-[1-(4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] morfolina
[0543] Se disolvieron 4-piperidin-3-il-morfolina (1,70 g, 9,98 mmol), 4-fluoronitrobenceno (1,3 g, 9,1 mmol) y carbonato de potasio (3,14 g, 22,7 mmol) en N, N-dimetilformamida (60 ml, 800 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ° C y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron. La reacción en bruto se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (eluyente hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se redujeron y se secaron a vacío para proporcionar 4-[1-(4-Nitro-fenil) -piperidin-3-il] morfolina. (M+H) = 292,6. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,02 (d, 2H, J = 9,45 Hz), 6,99 (d, 2H,J = 9,48 Hz), 4,08 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,56 (t, 4H, J = 4,56 Hz), 2,96 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 2H).
[0544] 343d. 4-(3-morfolin-4-il-piperidin-1-il) fenilamina
[0545] Se disolvió 4-[1-(4-Nitro-fenil) -piperidin-3-il] morfolina (1,30 g, 4,46 mmol) en etanol (35,0 ml, 599mmol) y
la solución se añadió cuidadosamente a un recipiente de Parr que contenía 10% de paladio sobre carbono (0,500 g,
37,5 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se colocó en un aparato de hidrogenación Parr y se dejó agitar a 55 psi hasta
que se detuvo el consumo de hidrógeno. A continuación, se filtró el catalizador para proporcionar 1,16 g de 4-(3morfolin-4-il-piperidin-1-il) fenilamina sin purificación adicional. (M+H) = 262,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G
6,67 (d, 2H, J = 8,72 Hz), 6,47 (d, 2H, J = 10,09 Hz), 4,54 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,51 (m,
4H), 2,40 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,56 (m, 1H),
1,18 (m, 1H),
[0546] 343e. [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-[4-(3-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-amina
[0547] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (100,0 mg, 0,0003480 mol),
N, N-Diisopro-piletilamina (0,0909 ml, 0,000522 mol) y 4-(3-morfolin-4-il-piperidin-1-il) fenilamina (0,182 g, 0,000696
mol)en 1-metoxi-2-propanol (0,99 ml, 0,010 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios,180°C, durante 40 minutos o
hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el
producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 61,16 mg de [7-(2-metoxi-fenil) pirrolo
[2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(3-morfolin-4-il-piperidin 1-il) -fenil] -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 486,3. 1H
NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,20 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 1,67, 5,97 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 9,00 Hz),
7,45 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,00 Hz), 7,15 (m, 1H), 6,91 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,42 (m,
3H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
Ejemplo 344: [7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(3-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fe-nil] amina
[0548] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 343 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina
para proporcionar 110,52 mg de 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(3 morfolin-4-ilpiperidin-1-il) -fenil] -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 519,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,29 (s, 1H),
8,98 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 9,05 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,73, 6,11 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 9,00 Hz), 7,03
(d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 4,73 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,81 (m, 4H), 3,72 (m, 4H),
2,88 (m, 2H), 2,66 (m,1H), 2,15 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,62 (m, 2H).
Ejemplo 345: [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(3-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-amina
[0549] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 343 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para
proporcionar 75,31 mg of [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(3-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-amina
como polvo liofilizado. (M+H) = 489,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,37 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00
(m, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 6,32 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 3,92 (m, 3H),
3,85 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 2,92 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H).
Ejemplo 346: [7-(4-Mteanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(3-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fe-nil] amina
[0550] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 343 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
para proporcionar 39,97 mg de [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(3-morfolin-4-ilpiperidin-1-il) -fenil] -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 533,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,31 (s, 1H),
9,01 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,59 (m, 5H), 3,29 (s,
3H), 2,59 (m, 5H), 2,38 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,31 (m, 1H).
Ejemplo 347: [4-(3-Morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina
[0551] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 343 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina para
proporcionar 150,42 mg de[4-(3-Morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina
como un polvo liofilizado. (M+H) = 456,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,54 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,10 (s, 1H),
8,95 (m, 1H), 8,72 (m, 1H),
7,80 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,45
(m, 2H), 3,17 (m, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,58 (m, 2H).
Ejemplo 348: [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1--il]-fe-nil}
amina
[0552] 348a. Se disolvieron 3-(4-metil-piperazin-1-il) -piperidina-1-éster terc-butílico de ácido carboxílico 3-oxopiperidina-1-éster terc-butílico de ácido carboxílico -(2,0 g, 1,0E1 mmol) y piperazina , 1-metil-(1,10 g, 11,0 mmol)
en una solución de Ácido acético (0,500 ml, 8,79 mmol) y cloruro de metileno (50,0 ml, 7,80E2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente , durante 15 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,2 g, 2,0E1 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron. La TLC mostró evidencia de un nuevo producto (visualización de yodo). 2,25 g de crudo 3-(4-metil-piperazin-1-il) -piperidine -1-éster de ácido terc-butil carboxílico se utilizó sin purificación adicional.
[0553] 348b. 1-metil-4-piperidin-3-il-piperazina
[0554] Se disolvió éster de ácido terc-butil-3-morfolin-4-il-piperidina-1-carboxílico (2,25 g, 7,94 mmol) en cloruro de metileno (50,0 ml, 7,80E2 mmol) y la mezcla de reacción se trató con ácido trifluoroacético (6,0 mL, 78 mmol). La reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a continuación en vacío para proporcionar 1-Metil-4-piperidin-3-il-piperazina en forma de sal TFA. El producto bruto contenía TFA en exceso, que se neutralizó en el siguiente paso sintético. (M+H)=184,09.
[0555] 348c. 1-metil-4-[1-(4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] piperazina
[0556] Se disolvieron 1-metil-4-piperidin-3-il-piperazina (1,46 g, 7,96 mmol), 4-fluoronitrobenceno (1,0 g, 7,2 mmol) y carbonato de potasio (2,50 g, 18,1 mmol) en N, N-dimetilformamida (50 ml, 600 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ° C y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron. La reacción en bruto se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente de hexano / acetato de etilo). Las fracciones combinadas se redujeron y se secaron a vacío para proporcionar 1,40 g de 1-Metil4-[1-(4-nitro-fenil) -piperidin-3-il] piperazina.
[0557] 348d. Se disolvieron 4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] fenilamina 1-metil-4-[1-(4-nitro-fenil) piperidin-3-il] piperazina (1,40 g, 4,60 mmol) en etanol (36,1 ml, 618 mmol) y la solución se añadió cuidadosamente a 10% de paladio sobre carbono (0,515 g, 38,6 mmol) bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla se colocó en un aparato de hidrogenación Parr y se dejó agitar a 55 psi hasta que cesó la absorción de hidrógeno. A continuación se filtró el catalizador para proporcionar 0,960 g de 4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] fenilamina sin purificación adicional. (M+H) = 275,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 6,67 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 6,47 (d, 2H, J = 8,51 Hz), 4,54 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,62 (m, 4H), 2,33 (m, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,18 (m, 1H).
[0558] 348e. [7-(2-Metoxy-fenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-2-il] -{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil} piperidin-1-il] -fenil} -amina
[0559] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (100,0 mg, 0,0003480 mol), N, N-Diisopro-piletilamina (0,090 ml, 0,000522 mol) y 4 -[3-(4-metil-piperazin-1-il) piperidin-1-il] fenilamina (0,191 g, 0,000696 mol) en1-metoxi-2-propanoll (0,99 mL, 0,010 mol) y la reacción se procesó en microondas a 300 vatios, a 180° C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de la reacción seredujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 78,00 mg de [7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-i]-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 498,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,37 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 1,62, 5,96 Hz),7,67 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,05 Hz), 7,11 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 3,79 (s, 3H),3,62 (m, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,79 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H).
Ejemplo 349: [7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin1-il] -fenil} -amina
[0560] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 348 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxifenil)-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazina para proporcionar 82,62 mg de 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(3 m4-metil-piperazin1-il) -pip-eridin-1-il-fenil] -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 532,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,43 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,72, 6,17 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 9,00 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 4,60 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,64 (m, 6H), 3,44 (m, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,52 (m, 1H).
Ejemplo 350: [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1--il]-fe-nil} amina
[0561] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 348 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(3-cloro-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 82,13 mg of [7-(3-Cloro-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-
il]-fe-nil}-amina como polvo liofilizado. (M+H) = 502,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,46 (s, 1H), 8,98 (s, 1H),
8,49 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8,88 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,96 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 4,80 Hz),
7,15 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 3,57 (m, 2H), 3,46 (m, 5H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,92 (s,
3H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,49 (m, 1H).
Ejemplo 351: [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il] fenil} -amina
[0562] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 348 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
para proporcionar 44,53 mg de[7-(4-Methanesulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[3-(4-methil-piperazin-1il)-piperi-din-1-il] -fenil} -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 546,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,45 (s,
1H), 9,05 (s, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,09 (m, 2H), 7,65 (d, 2H, J = 8,73 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,13 (m, 2H), 6,98
(d, 1H, J = 4,84Hz), 3,94 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 3,53 (m, 3H), 3,31 (s, 3h), 2,81 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,35 (m, 2H),
2,06 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,52 (m, 1H).
Ejemplo 352: {4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1--il]-fenil}-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina
[0563] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 348 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para
proporcionar 107,22 mg de{4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il)-amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 469,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,54 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,03
(s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,17 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J
= 4,80 Hz), 4,12 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,07 (m,
1H), 1,90 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,54 (m, 1H).
Ejemplo 353: [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amina
[0564] 353a. 1-metil-4-(4-nitro-bencil) -piperazina
[0565] Se disolvieron p-nitrobenzaldehído (2,50 g, 16,5 mmol) y piperazina, 1-metil-(3,31 g, 33,1 mmol) en ácido
acético (2,0 ml, 35 mmol) y cloruro de metileno (100 ml, 2,000 mmol) y la solución se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (5,26 g, 24,8 mmol) y la
reacción se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de
sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con diclorometano. Los extractos combinados se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron. La reacción en bruto se purificó por medio de cromatografía en
columna ultrarrápida (eluyente de hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se redujeron y se secaron a
vacío para proporcionar 3,77 g de 1-Metil-4-(4-nitro-benzil)-piperazina. (M+H) = 236,6. [0566] 353b. 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) fenilamina
[0567] Se disolvió 1-metil-4-(4-nitro-bencil) -piperazina (3,70 g, 15,7 mmol) en metanol (40,0 ml, 987 mmol) y la
solución se añadió cuidadosamente a un recipiente de Parr que contenía 10% de paladio sobre carbono (1,00 g,
74,9 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se colocó en un aparato de hidrogenación Parr y se dejó agitar a 55 psi hasta
que se detuvo el consumo de hidrógeno. A continuación, se filtró el catalizador para proporcionar 3,00 g de 4-(4metil-piperazin-1-ilmetil) fenilamina sin purificación adicional. (M+H) = 205,96.
[0568] 353c. [7-(2-Metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amina
[0569] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol),
N, N-Diisopro-piletilamina (0,3789 ml, 0,002175 mol) y 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) fenilamina (0,179 g, 0,000870
mol) en 1-metoxi-2-propanol (0,500 ml, 0,00512 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 180 ° C durante 40
minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y
el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 46,12 mg de [7-(2-metoxi-fenil)
pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -fenil] -amina como un polvo liofilizado. (M+H) =
429,07. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,55 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J = 1,64, 5,97 Hz), 7,73 (d, 2H, J =
8,36 Hz), 7,48 (m,
1H), 7,22 (d, 3H, J = 7,96 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,45 Hz), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 6H), 3,40 (m, 4H), 2,76
(s, 3H).
Ejemplo 354: [7-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fe-n-il] amina
[0570] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 353 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina
para proporcionar 46,68 mg de [7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[4-(4-metil-piperazin-1ilme-til) -fenil] -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 463,06. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,64 (s, 1H), 9,01
(s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 8,45 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 2,68, 6,16 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 9,00
Hz), 7,06 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 4,07 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,42 (m, 3H), 3,16 (m, 3H), 2,67 (s, 3H).
Ejemplo 355: [7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2--il]-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fe-n-il] amina
[0571] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 348 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 16,46 mg de [7-(4-metanosulfonil-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -[(Thil 4-metil-piperazin-1ilme-) 4--fenil] -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 477,13. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,08 (s, 1H), 8,51 (m, 4H), 8,04 (d, 4H, J = 8,68 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 4,60 (m, 2H), 3,72 (m, 3H), 3,55 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).
Ejemplo 356: N-Cyclopropi-3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7--il]-bencenosulfonamida
[0572] El compuesto se realizó de una manera análoga al Ejemplo 331 sustituyendo el ácido borónico 6-hidroxi-3piridina por N-ciclopropil-3-boronobencenosulfonamida para proporcionar 20,00 mg de N-ciclopropil-3-[2-(4-morfolin -4-il-fe nilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] bencenosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 491,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,38 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,65 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 2,13 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).
Ejemplo 357: N-Metil-3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -bencenosulfonamida 45
[0573] El compuesto se hizo de una manera análoga a la del Ejemplo 331 sustituyendo Ácido borónico 6-hidroxi3-piridina por N-metil-3-boronobencenosulfonamida para proporcionar 28,13 mg de N-metil-3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino) -pir-rolo [2,1 -f] [1,2,4] triazin-7-il] bencenosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 465,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,43 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 358: (4-morfolin-4-il-fenil) -{7-[3-(pirrolidina-1-sulfonil) -fenil] -pirrol-[2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il } -amina
[0574] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 331 sustituyendo Ácido borónico 6-hidroxi-3piridina-con 3-(pirrolidinilsulfonil) fenilborónico para proporcionar 46,55 mg de (4-morfolin-4-il-fenil) -{7-[3-(fonilpirrolidina-1 sul-) -fenil] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il} -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 505,1. 1H NMR
(400 MHz, DMSO, d6) G 9,33 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,62 (d, 2H, J = 8,04 Hz),
7,25 (m, 1H), 6,96 (m,
3H), 3,75 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 1,65 (m, 4H).
Ejemplo 359: 5-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -1-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
[0575] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, N-Diisopro-piletilamina (0,250 ml, 0,00144 mol) y 5-amino-1-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,141 g, 0,000870 moles) en 1-metoxi-2-propanol (0,500 ml, 0,00512 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 180 °C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 5-[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -1-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona como un polvo liofilizado. (M+H) = 386,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,33 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,61 Hz), 6,91 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,08 (s, 3H). Ejemplo 360: 5-[7-(5-Cloro2-metoxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
[0576] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 359 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con 7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazina para proporcionar 28,53 mg de 5-[7-(5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -1 metil-1,3dihidro-in-dol-2-ona como un polvo liofilizado. (M+H) = 420,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,39 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,84 Hz), 6,99 (m, 1H), 6,90 (m 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,09 (s, 3H). Ejemplo 361: N-{3-[2-(1-Metil-2oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7--il]-fenil}-met-anesulfonamida
[0577] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 359 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxifenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con N-[3-(2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il ) -fenil] metanesul-fonamida para proporcionar 24,04 mg de N-{3-[2-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino) pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 449,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,87 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,88 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,26 (d, 1H, 7,88 Hz), 7,05 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Ejemplo 362: (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-fenilaminometil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0578] 362a. 2-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
[0579] Se disolvió 4-cloro-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (5,0 g, 25 mmol) en alcohol isopropílico (2,50E2 ml, 3,260 mmol) y la solución se trató con borohidruro de sodio (1,9 g, 5,0E1 mmol). La reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se reduce luego parcialmente dejando aproximadamente 20 ml de disolvente. El material en bruto se diluyó adicionalmente con cloruro de metileno (200 ml, 3,000 mmol). Se añadió diclorodicianoquinona (6,25 g, 27,5 mmol) en porciones durante 15 minutos La reacción se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y la almohadilla se lavó con diclorometano. El filtrado se redujo en vacío. Después, la mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna Isco flash (eluyente de hexano/acetato de etilo ) y las fracciones combinadas se redujeron y se secaron bajo vacío para proporcionar 3,10 g de 2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 8,72 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 2,56 (s, 3H).
[0580] 362b. 2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-carbaldehído
[0581] A una solución enfriada (a 0 ° C) de mezcla de cloruro de fosforilo (55 ml, 0,59 mol) y N, N-dimetilformamida (27 ml, 0,35 mol) se añadió 2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [ 1,2,4] triazina (3,70 g, 0,0224 mol) en N, Ndimetilformamida (55 ml, 0,71 mol). Esta adición se añadió para asegurar que la temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de 20 ° C. Tras haber completado la adición de 7-Bromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina, la mezcla se calentó a 80 ° C y se dejó en agitación hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida (~ 1 hora). Después, la reacción se vertió sobre agua y la solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. A continuación se extrajeron los orgánicos con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se redujeron para proporcionar 3,40 g de 2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-carbaldehído, que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 10.41 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 4,96 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 2,59 (s, 3H).
[0582] 362c. Se disolvieron (2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -fenil-amina 2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina -7-carbaldehído (0,200 g, 1,04 mmol) y anilina (0,104 ml, 1,14 mmol) en una solución de ácido acético (0,100 ml, 1,76 mmol) y cloruro de metileno (10 ml, 200 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,439 g, 2,07 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron. Después, la mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna Isco flash (eluyente de hexano/acetato de etilo ) y las fracciones combinadas se redujeron y se secaron bajo vacío para proporcionar 0,280 g de (2-metilsulfanilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -fenil-amina, 1H RMN (400 MHz,DMSO, d6) G 8,92 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 4,61 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 4,61 Hz), 6,65 (m, 2H), 6,54 (t, 1H, J = 7,28 Hz), 6,13 (t, 1H, J = 6,16 Hz), 4,61 (d, 2H, J = 6,16 hz), 2,56 (s, 3H).
[0583] 362d. Se disolvió (2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -fenil-amina (2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -fenil-amina (0,280 g, 1,04 mmol) en cloruro de metileno (5 ml, 80 mmol) y la solución se trató con ácido m-cloroperbenzoico (0,313 g, 1,40 mmol) a temperatura ambiente. La reacción sedejó en agitación hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron. Después, la mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna Isco flash (eluyente de hexano/acetato de etilo ) y las fracciones combinadas se redujeron y se secaron bajo vacío para proporcionar 83 mg de (2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -fenil-amina. (M+H) = 287,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,24 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,64 (d, 2H, J = 8,08 Hz), 6,55 (t, 1H, J = 7,12 Hz), 6,22 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 2,92 (s, 3H).
[0584] 362e. (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-fenilaminometil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina
[0585] Se disolvieron (2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -fenil-amina (40,0 mg, 0,140 mmol), 4(4-folino mor-) anilina (49,8 mg, 0,279 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,0730 ml, 0,419 mmol) en 1-metoxi-2propanol (0,50 ml, 5,1 mmol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 200 ° C durante 20 minutos o más dependiendo del control de la HPLC. Después, la reacción se redujo en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa Gilson. Las fracciones combinadas se liofilizaron para proporcionar 17,12 mg de (4-morfolin-4-il-fenil) -(7-fenilaminometil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina como sal TFA. (M+H) = 401,16. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,32 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,09 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 6,97 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,67 (m, 3H), 6,60 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,77 (m, 4H), 3,12 (m, 4H).
Ejemplo 363: [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -(7-fenilaminometil-pirrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazin-2-il) -amina
[0586] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 362 sustituyendo 4-(4-morfolino)anilina con 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamina para proporcionar 29,80 mg de [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -(7fenilaminometil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 414,17. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,51(m, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,13 Hz), 7,07 (t, 2H, J = 7,40 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,16 Hz), 6,75(m, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,56 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 4,58 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,86 (m, 5H).
Ejemplo 364: {7-[(2-Metoxi-fenilamino)-metil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0587] 364a. (2-metoxi-fenil) -(2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -amina
[0588] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 362C sustituyendo Anilina con 2-Metoxifenilamina para proporcionar 230 mg de (2-metoxi-fenil) -(2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -amina. (M+H)= 301,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,92 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 4,61 Hz), 6,80 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,63 (m,1H), 6,54 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,69 (d, 2H, J = 6,64 Hz), 3,77 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). 364b. (2-Metanosulfinilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -(2-metoxi-fenil) -amina
[0589] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 362D sustituyendo (2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -fenil-amina por (2-metoxi-fenil) -(2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazin-7ilmetil) -amina hasta proporcionar 90 mg de (2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -(2-metoxi-fenil) amina.364c. {7-[(2-Metoxi-fenilamino)-metil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[0590] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 362E sustituyendo 2-Metanosulfinilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -fenil-amina por (2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7 ilmetil) -(2metoxi-fenil) -amina hasta proporcionar 12,72 mg de {7 -[(2-metoxi-fenilamino) metil] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il} -(4-morfolin -4-il-fenil)-amina como polvo liofilizado. (M+H) = 431,10. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,52 (s, 1H), 9,31 (s,1H), 8,85 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 6,97 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 6,73 (m, 2H), 6,65 (m, 3H), 4,64 (s,2H), 3,77 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (m, 4H).
Ejemplo 365: {7-[(2-Metoxi-fenilamino)-metil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-n-il] amina
[0591] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 364C sustituyendo 4-(4-morfolino) anilina con 4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamina para proporcionar 21,70 mg de {7 -[(2-metoxi-fenilamino) metil] pirrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-2-il} -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 444,18. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,54 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,44 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,76 Hz), 6,71 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,71 (m, 5H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,89 (m, 5H).
Ejemplo 366: N-Metil-3-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-benzenesulfon-amida
[0592] Se disolvieron acetato de paladio (0,017 g, 0,000077 mol) y trifenilfosfina (0,025 g, 0,000097 mol) en Tetrahidrofuran (1,2 ml, 0,014 mol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. (7-Se añadieron Bromo-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -amina (0,125 g, 0,000323 mol ) y a continuación la reacción se dejó de nuevo en agitación durante 10 minutos. Se añadió N-metil-3boronobencenosulfonamida (0,166 g, 0,000775 mol) y a continuación 0,9 M de carbonato de sodio en agua (0,9 ml, 0,0008 mol) y etanol (1,2 mL, 0,020 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80 ° C y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron en vacío. La mezcla en bruto se purificó por medio de prep Gilson HPLC para proporcionar 38,12 mg deN Metill-3-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-bencenosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 478,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,74 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,53 (,1H), 8,40 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 4,28 Hz), 7,04 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 4,32 Hz), 3,72 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 367: [4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-{7-[3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yi} -amina
[0593] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 366 sustituyendo N-metil-3boronobencenosul-fonamida con 3-(pirrolidinilsulfonil) fenilborónico para proporcionar 12,22 mg de [4-(4-metilpiperazin-1-il) -Fe-nil] -{7-[3-(pirrolidina-1-sulfonil) -fenil] pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il} -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 518,1.1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,38 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 7,26 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,17 (m, 6H), 2,86 (m, 5H), 1,65 (m, 4H).
Ejemplo 368: N-(2-Hidroxi-etil)-3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7--il]-benzenesulfon-amida
[0594] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 331 sustituyendo Ácido borónico 6-hidroxi-3piridina-con N-(2-hidroxietil) 3-boronobencenosulfonamida para proporcionar 23,85 mg de N-(2-hidroxi-etil) -3-[2(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazin-7-il] bencenosulfonamida como polvo liofilizado. (M+H) = 495,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,37 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 7,28 Hz), 7,80 (m, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,82 (m, 2H).
Ejemplo 369: N-(2-Hidroxi-etil)-3-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il} -benbencenosulfonamida
[0595] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 366 sustituyendo N-metil-3boronobencenosul-fonamida con N-(2-hidroxietil) 3-boronobencenosulfonamida para proporcionar 5,29 mg de N-(2hidroxi-etil) -3-[2-[4-(4-metil-piperazina-1-il) fenilamina]-pirrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazin-7-il] bencenosulfonamida como polvo liofilizado. (M+H) = 508,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,73 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,70 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,83 (m, 5H).
Ejemplo 370: (2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina
[0596] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004350 mol), N, N-Diisopro-piletilamina (0,250 ml, 0,00144 mol) y 2 fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina (0,171 g, 0,000870 mol) en 1metoxi-2-propanoll (0,500 mL, 0,00512 mol) y la reacción se procesó en microondas a 300 vatios, a 180° C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 36,52 mg de (2-fluoro-4morfolin-4-il-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 420,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,90 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,56 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 9,00 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,09 (m, 4H).
Ejemplo 371: N-{3-[2-(2-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7--il]-fenil}-metanesulfon-amida
[0597] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 370 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2met oxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por N-[3-(2-Metanosulfinil-pirrolo [2, 1-f] [1, 2,4] triazin-7-il) -fenil] metanesulfonamida para proporcionar 50,00 mg de N-{3-[2-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 483,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,72 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,96 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,59 (t, 1H, J = 9,07 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,68 Hz),7,18 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,98 (s, 3H).
Ejemplo 372: (2-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(7-piridin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amina
[0598] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 370 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 6,79 mg de (2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il) -amina en forma de un polvo liofilizado. (M+H)=391,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,37 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,79 (d, 1H, J = 8,59 Hz), 8,60 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,14 (m, 4H).
Ejemplo 373: 5-[7-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
[0599] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 359 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-(4-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metanosulfinil-pirrolo [2,1 -f] [1,2,4] triazina para proporcionar 18,13 mg de {5-[7-(4-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin -2-ilamino] -fenil} -morfolin4-il-metanona como polvo liofilizado. (M+ ) = 434,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,51 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,45 (d, 2H, J = 7,84 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 7,68 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,33 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 374: 1-Metil-5-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -1,3-dihidro-indol-2-ona
[0600] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 359 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina por 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazina para proporcionar 15,80 mg de N-[1-isopropil-5-(7-piridin-3-il-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino) -fenil] acetamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 357,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,46 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,58 (d, 2H, J = 6,32 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,12 (s, 3H).
Ejemplo 375: N-Metil-N-{2-[2-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7--il]-fe-nil] metanosulfonamida
[0601] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 359 sustituyendo 2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con N-[2-(2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-il) -fenil] anesulfonamide -N-metilmet, para proporcionar 51,40 mg de N-metil-N-{2-[2-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol -5-ilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 463,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,33 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,56 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 376: 7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo(2,1-f)(1,2,4)triazin-2-il-6-amino-1'-metil-spiro(2H-1-benzopiran-2,4'-pip-eridin4(3H)-ona
[0602] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-2-metoxi-fenil) pirrolo 2,1-f] [1,2,4] triazina (87,49 mg, 0,0003045 mol), N, N-Diisopro-piletilamina (0,175 ml, 0,00100 mol) y 6-Amino-1'-metil-espiro (2H 1-benzopiran-2,4'-piperidin] -4 (3H) ona (0,150 g, 0,000609 mol) se disolvieron en 1-metoxi-2-propanol (0,350 ml, 0,00358 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 180 °C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 23,40 mg de 7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo(2,1-f)(1,2,4) triazin-2-il-6-amino-1’-metiil-spiro(2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin4(3H)-one como un polvo liofilizado. (M+H) = 470,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,42 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,93 Hz), 7,93 (m, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,11 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,85 (m, 5H), 2,19 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
Ejemplo 377: 7-(2-metoxi-fenil)-pirrolo(2,1-f)(1,2,4)triazin-2-il-6-amino-1'-metil-spiro(2H-1-benzopiran-2,4'-pip-eridina)
[0603] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (87,49 mg, 0,0003045 mol), N, N-Diisopro-pietilamina (0,175 ml, 0,00100 mol) y 6 -amino-1'-metil-espiro (2H-1-benzopiran-2,4'-piperidina) (0,141 g, 0,000609 mol) en 1-metoxi-2-propanol (1,2 ml, 0,00358 mol) y la reacción se procesó en microondas a 300 vatios, 180 °C durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y se purificó por medio de HPLC prep Gilson para proporcionar 17,67 mg de [7-(2-Metoxi-fenil) pirrolo (2,1-f) (1,2,4) triazin-2-il-6-amino-1'-metil-espiro (2H-1-benzopiran2,4'-piperidina) como polvo liofilizado. (M+H) = 456,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,19 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,24 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,90 (d, 2H, J = 7,65 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,62 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,79 (m, 4H).
Ejemplo 378: N-(3-(2-(6-amino-1'-metil-spiro(2H-1-benzopiran-2,4'-piperdine)-pirrolo(2,1-f)(1,2,4)trazin-7-il)fe-nil) metanosulfonamida
[0604] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 376 sustituyendo (2-met oxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina con N-[3-(2-Metanosulfinil-pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-il) -fenil] met-anesulfonamida para proporcionar 21,89 mg de N-(3-(2-(6-amino-1'-metil-espiro (2H-1-benzopiran-2,4'-piperidina) pirrolo (2,1-f) (1,2,4) trazin-7-il) fenil) metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 519,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,85 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,56 Hz), 7,78 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 9,08 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,00 Hz), 7,01 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 3,37 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,81 (m, 4H).
Ejemplo 379: N-(3-{2-[4-(4-Methil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-fenil)-metanosul-fonamide.
[0605] N-[3-(2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -fenil] metanosulfonamida (125,0 mg, 0,0003567 mol), N, N-diisopropiletilamina (0,205 ml, 0,00118 mol) y 4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina (0,136 g, 0,000713 mol) en1metoxi-2-propanoll (0,410 mL, 0,00419 mol) y la reacción se procesó en microondas a 300 vatios, a 180° C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar 113,55 mg de {3-[2-(4metoxi-fenil) pirrolo [4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}-phenyl)methanesulfonamide as a lyophilized pow-der. (M+H) = 478,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,78 (m, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 7,97 Hz), 7,06 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,96 (m, 5H).
Ejemplo 380: N-[3-(2-{4-[4-(2-Hydroxy-ethil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-fenil]metanosulfonamida
[0606] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 378 sustituyendo 4-(4-Nitro-fenil) azin1-il] propan-2-ol por (R) 2-[4-(4-amino-fenil) piperazin-1-il] propan-2-ol para proporcionar 67,81 mg de (R) -1-(2-{4[4-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} piperazin-1-il) propan-2-ol en forma de un polvo liofilizado. (M+H) = 508,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,84 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 7,92 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,72 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,05 Hz), 7,05 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 6,31 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,06 (m, 5H).
Ejemplo 381: N-{3-[2-(5,5-Dimethil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-ilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il] -fenil} -amina
[0607] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 378 sustituyendo 4-(4-Nitro-fenil) hasta proporcionar 19,51 mg de {3-[2-(5,5-cloro-2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -fenil} -morfolin metanona -4-il-como un polvo liofilizado. (M+H) = 491,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,83 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,83 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,84 (s, 6H).
Ejemplo 382: N-{3-[2-(7-Morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-ilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]tri-azin-7il] -fenil} metanosulfonamida
[0608] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 378 sustituyendo 4-(4-metil-piperazin-1il) -fe-nilamina por 7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptena-2-ilamina para proporcionar 22,95 mg de N-{3-[2-(7-Mor-folin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}metanosul-fonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 533,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,87 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,80 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,97 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,70 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,77 (m, 3H), 2,38 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 383: [2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil-metanol
[0609] 383a. 2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -fenil-metanol
[0610] Se añadieron 1,00 M de bromuro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano (1,552 ml, 1,552 mmol) a una solución de 2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-7-carbaldehído (250,0 mg, 1,294 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 ml, 99 mmol) a 0 ° C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 3 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con cloruro de amonio saturado. La mezcla resultante se lavó con agua y la capa orgánica se extrajo, se secó sobre sulfato de sodio y se redujo. El aceite resultante se purificó a través de cromatografía flash de columna Isco (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 340 mg de (2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -fenil-metanol. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,90 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 3,29 (s, 4H).
[0611] 383b. (2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -fenil-metanol
[0612] Se disolvió (2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -feni-metanol (0,340 g, 1,25 mmol) en cloruro de metileno (6 ml, 90 mmol) y la solución se trató con ácido m-cloroperbenzoico (0,379 g, 1,69 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron. Después, la mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna Isco flash (eluyente de hexano/acetato de etilo ) y las fracciones combinadas se redujeron y se secaron bajo vacío para proporcionar 173 mg de (2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -fenil-metanol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) G 8,91 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,50 (m, 1H).
[0613] 383c. [2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil-metanol
[0614] Se suspendieron (2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -fenil-metanol (86,0 mg, 0,299 mmol), 4(4-mor-25 folino) anilina (107 mg, 0,598 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,156 ml, 0,898 mmol) en 1metoxi-2-propanol (0,750 ml, 7,67 mmol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 200 ° C, durante 20 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. Después, la reacción se redujo en atmósfera de nitrógeno. La mezcla en bruto se purificó mediante prep Gilson HPLC para proporcionar 5,69 mg de 5-[2-(4-morfolin-4-il-fe nilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] fenil-metanol como un polvo liofilizado. (M+H) = 402,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,49 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 7,12 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 7,89 Hz), 7,11 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,75 (d, 2H, J = 8,44 Hz), 3,73 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,02 (m, 4H).
Ejemplo 384:5-[7-(6-Metoxi-piridin-3-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1-metil-1,3-dihydro-indol-2-ona
[0615] Se disolvieron 2-Metanosulfinil-7-(6-metoxi-piridin-3-il) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (125,0 mg, 0,0004335 mol), N, N-Di-isopropiletilamina (0,249 ml, 0,00143 mol) y 5-amino-1-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,141 g, 0,000867 mol) en 1-metoxi-2-propanol (0,498 ml, 0,00510 mol) y la reacción se irradió a 300 vatios, 180 ° C, durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y se aisló y purificó mediante prep Gilson HPLC para proporcionar 13,85 mg de 5-[7-(6-metoxi-piridin3-il-pir-rolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-ilamino] -1-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona como un polvo liofilizado. (M+H) = 387,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,40 (s, 1H), 8,96 (s, 2H), 8,47 (d, 1H, J = 8,73 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 4,37 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 6,91 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,12 (s, 3H).
Ejemplo 385: N-Metil-N-{3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilamino]-piridin-2-il}metanosulfonamida
[0616] 385a. N-Metil-N-{3-(2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilamino) piridin-2-il] -metanosulfonamida
[0617] Se añadieron 7-Bromo-2-metilsulfanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina (100,0 mg, 0,4096 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,04 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis (difenilfosfino) xanteno (25 mg, 0,044 mmol), y carbonato de cesio (266,9 mg, 0,8193 mmol) a un tubo de vidrio secado en horno, equipado con una barra de agitación y un tabique. El tubo se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3 veces, después se añadieron 1,4-dioxano (0,8 ml, 10 mmol) y N-(3Amino-piridin-2-il) -N-metil-metanosulfonamida (116,2 mg, 0,5777 mmol ) mediante una jeringa y el recipiente de reacción se redujo en un baño precalentado a 110 ° C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 8 horas bajo nitrógeno. La reacción se dividió entre diclorometano y agua, y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía flash de columna Isco (hexano/acetato de etilo como eluyentes) para proporcionar 125,0 mg de N-metil-N-[3-(2-metilsul -fanil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilamino) piridin-2-il] metanosulfonamida. (M+H) = 365,0. 1H NMR (400 MHz, DM-SO, d6) G 8,80 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
[0618] 385b. N-[3-(2-Metanosulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilamino)-piridin-2--il]-N-metil-metanesulfona-mida
[0619] Se disolvió N-Metil-N-[3-(2-metilsulfanil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-iamino)-piridin-2-il]-metanosulfonamida (125,0 mg, 0,3430 mmol) en cloruro de metileno (5,00 mL, 78,0 mmol) y la solución se trató con ácido mcloroperbenzoico (76,87 mg, 0,3430 mmol). La reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre cloruro de sodio saturado, y los compuestos orgánicos se extrajeron con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron. Después, la mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna Isco flash (eluyente de hexano/acetato de etilo ) y las fracciones combinadas se redujeron y se secaron a vacío para proporcionar 100 mg de N-[3-(2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilamino) piridin-2-il] -N-metilmetanosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,11 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 7,93 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
[0620] 385c. N-Metil-N-{3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilamino]-piridin-2-il}metanosulfonamida
[0621] Se disolvieron N-[3-(2-Metanosulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilamino)-piridin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida (50,0 mg, 0,131 mmol), 4-(4-morfolino) anilina (46,8 mg, 0,263 mmol) y N, Ndiisopropiletilamina (0,0687 ml, 0,394 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (0,500 ml, 5,12 mmol). La reacción se calentó a microondas a 300 vatios, 200 °C durante 20 minutos. Después, la reacción se redujo en vacío y el residuo resultante se aisló y se purificó por medio de Gilson HPLC prep para proporcionar N-metil-N-{3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilamino] -pi-ridin-2-il} metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 495,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,26 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, J = 8,05 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,33 (m, 1H), 6,91 (m, 3H), 6,76 (m, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,07 (m, 4H).
Ejemplo 386: N-{2-[2-(2-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7--il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida
[0622] El compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 370 sustituyendo 2-Metanosulfinil-7-(2metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina porN-[2-(2-Metanosulfinil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -fenil] metanosulfonamida -N-metil-para proporcionar 33,88 mg de N-{2-[2-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazin-7-il] -fenil} -N-metil-metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 497,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 8,91 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
Ejemplo 387:N-Metil-N-{3-[2-(1-metil-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilamino]piridin-2-il} metanosulfonamida
[0623] El compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 384 sustituyendo 4-(4-morfolino) anilina con 5-15 Amino-1-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona para proporcionar 14,17 mg de N-metil-N-{3-[2-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol 5-ilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-ilamino] piridin-2-il} metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 479,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 6,70 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
Ejemplo 388: N-{2-[2-(4-Fluoro-3-morfolin-4-il-fenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7--il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida
[0624] 388a. 4-(2-fluoro-5-nitro-fenil) morfolina
[0625] Se añadieron 2-Bromo-1-fluoro-4-nitro-benceno (750,0 mg, 3,409 mmol), acetato de paladio (80 mg, 0,4 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis (difenilfosfino) xanteno (210 mg, 0,37 mmol), y carbonato de cesio (2,222 mg, 6,818 mmol) se añadieron a un tubo de vidrio secado en horno, equipado con una barra de agitación y un tabique. El tubo se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3 veces, y luego se añadieron1,4-dioxano (7 ml, 90 mmol) y morfolina (418,8 mg, 4,807 mmol) se mediante una jeringa y el recipiente de reacción se redujo en un baño precalentado a 110 ° C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 8 horas bajo nitrógeno. La reacción se dividió entre diclorometano y agua, y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía flash de columna Isco (hexano/acetato de etilo como eluyentes) para proporcionar 335 mg de 4-(2fluoro-5-nitro-fenil) morfolina. (M+H)=227,01. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 7,89 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 7,52 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 10.77 Hz), 3,75 (m, 4H), 3,11 (m, 4H).
[0626] 388b. 4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenilamina
[0627] Se disolvió 4-(2-fluoro-5-nitro-fenil) morfolina (335,0 mg, 1,481 mmol) en etanol (10,0 ml, 171 mmol) y la reacción se trató con dihidrato de estaño (II) de cloruro (1,671 mg, 7,405 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. El filtrado se neutralizó con 10 % NaOH y el producto se extrajo con acetato de etilo. Nota: Al añadir el NaOH, se formó precipitado, se filtró y se lavó con acetato de etilo. El sólido se descartó y los orgánicos combinados se lavaron entonces con agua y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se redujeron para proporcionar 235 gramos de 4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 6,75 (m, 1H), 6,21 (d, 1H, J = 7,56 Hz), 6,10 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,92 (m, 4H).
[0628] 388c. N-{2-[2-(4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} -N -metilmetanosulfonamida
[0629] Se disolvieron 4-Fluoro-3-morfolin-4-il-fenilamina (50,0 mg, 0,255 mmol), N-[2-(2-Metanosulfinil-pirrolo[2,1f][1,2,4]tri-45 azin-7-il) -fenil] -N-metil-metanosulfonamida (46,4 mg, 0,127 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,0666 ml, 0,382 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (0,500 ml, 5,1 mmol). La reacción se calentó a microondas a 300 vatios, 200°C durante 20 minutos o hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se redujo en vacío y el producto se aisló y se purificó por medio de HPLC prep Gilson para proporcionar 23,77 mg de N-{2-[2-(4-fluoro-3-morfolin 4-il-fenilamino) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il] -fenil} -N-metilmetanosulfonamida como polvo liofilizado. 50 (M+H) = 497,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO, d 6) G 9,36 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 6,96 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,55 (m, 4H).
Ejemplo 389: (4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina
[0630] El compuesto se realizó de una manera análoga al
Ejemplo 387 reemplazando N-[2-(2-Metanosulfinil-pirrolidona lo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -fenil] -N-metilmetanosulfonamida por 2-Metanosulfinil-7-(2-metoxi-fenil) -pirro-lo [2,1-f] [1,2,4] triazina para proporcionar 22,19 mg de (4-fluoro -3-morfolin-4-il-fenil) -[7-(2-metoxi-fenil) pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-2-il] -amina como un polvo liofilizado (M+H) = 420,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) G 9,32 (s, 1H), 8,94.
Ejemplo 390: N-{3-[2-(4-Fluoro-3-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[0631] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 387 reemplazando N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, para obtener 17,59 mg de N-{3-[2-(4-fluoro-3-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 483,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,87 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,67 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,86 (m, 4H).
Ejemplo 391: (4-Fluoro-3-morfolin-4-ilfenil)-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina
[0632] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 387 reemplazando N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener 6,64 mg de (4-fluoro-3-morfolin-4-ilfenil)-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 391,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 2,90 (m, 4H).
Ejemplo 392: (4-Fluoro-3-morfolin-4-ilfenil)-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[0633] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 387 reemplazando N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina, para obtener 12,34 mg de (4-fluoro-3-morfolin-4-ilfenil)-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 421,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,99 (d, 2H, J = 10,77 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8,69 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 7,93 Hz), 7,16 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 2,92 (m, 4H).
Ejemplo 393: N-{2-[2-(4-Metoxi-3-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida
[0634] 393a. 4-(2-Metoxi-5-nitrofenil)morfolina
[0635] Se añadieron 2-bromo-1-metoxi-4-nitrobenceno (791,0 mg, 3,409 mmol), acetato de paladio (80 mg, 0,4 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (210 mg, 0,37 mmol) y carbonato de cesio (2.222 mg, 6,818 mmol) a un tubo de vidrio secado al horno, equipado con una barra agitadora y un tabique. Se evacuó el tubo y se rellenó con nitrógeno 3 veces, se añadieron luego 1,4-dioxano (7 ml, 90 mmol) y morfolina (418,8 mg, 4,807 mmol) mediante jeringa y se introdujo el recipiente de reacción en un baño precalentado a 110°C. Se agitó la reacción a esta temperatura durante 8 horas bajo nitrógeno. Se repartió la reacción entre diclorometano y agua y se extrajo la capa acuosa dos veces con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida, y se aisló el producto por cromatografía en columna instantánea Isco (eluyente hexanos/acetato de etilo), para obtener 600 mg de 4-(2-metoxi-5-nitrofenil)morfolina. (M+H) = 239,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 7,94 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,03 (m, 4H).
[0636] 393b. 4-Metoxi-3-morfolin-4-ilfenilamina
[0637] Se disolvió 4-(2-metoxi-5-nitrofenil)morfolina (0,600 g, 2,52 mmol) en etanol (35,0 ml, 599 mmol) y se vertió cuidadosamente la solución sobre paladio al 10% sobre carbón (0,300 g, 22,5 mmol) bajo nitrógeno. Se puso entonces la mezcla en un aparato de hidrogenación Parr y se dejó agitar a 55 psi hasta cesar la captación de hidrógeno. Se filtró luego el catalizador, para obtener 460 mg de 4-metoxi-3-morfolin-4-ilfenilamina sin mayor purificación. (M+H)=209,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 6,62 (d, 1H, J = 8,36 Hz), 6,15 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,89 (m, 4H).
[0638] 393c. N-{2-[2-(4-Metoxi-3-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
[0639] Se disolvieron 4-metoxi-3-morfolin-4-ilfenilamina (80,0 mg, 0,384 mmol), N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (70,0 mg, 0,192 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,100 ml, 0,576 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (0,75 ml, 7,7 mmol). Se irradió la reacción a 300 vatios y 200°C durante 20 minutos o hasta que la HPLC mostró que el material de partida se había consumido. Se redujo entonces la mezcla de reacción y se aisló el residuo bruto y se purificó por HPLC prep. Gilson, para obtener 37,80 mg de N-{2-[2-(4-metoxi-3morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 509,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,18 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,80 Hz), 6,91 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,60 (m, 4H).
Ejemplo 394: (4-Metoxi-3-morfolin-4-ilfenil)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[0640] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 392 reemplazando N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener 32,53 mg de (4-metoxi-3-morfolin-4-ilfenil)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 432,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,14 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,49 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,68 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 8,36 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7,29 Hz), 6,88 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,45 Hz), 3,75 (s, 6H), 3,67 (m, 4H), 2,78 (m, 4H).
Ejemplo 395: N-{3-[2-(4-Metoxi-3-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[0641] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 392 reemplazando N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, para obtener 30,19 mg de N-{3-[2-(4-metoxi-3-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 495,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,89 (m, 4H).
Ejemplo 396: (4-Metoxi-3-morfolin-4-ilfenil)-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina [0642] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 392 reemplazando N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener 20,68 mg de (4-metoxi-3-morfolin-4-ilfenil)-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 403,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,45 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 2,92 (m, 4H).
Ejemplo 397: (4-Metoxi-3-morfolin-4-ilfenil)-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[0643] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 392 reemplazando N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina, para obtener 26,09 mg de (4-metoxi-3-morfolin-4-ilfenil)-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 433,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,21 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 4,36 Hz), 6,96 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (m, 4H), 2,96 (m, 4H).
Ejemplo 398: N-[2-(2-{4-[4-((S)-2-Hidroxipropil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[0644] Se disolvieron (S)-1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]propan-2-ol (129,1 mg, 0,5488 mmol), N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (100,0 mg, 0,2744 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (0,1434 ml, 0,8232 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (1,00 ml, 10,2 mmol). Se irradió la reacción a 300 vatios y 200°C durante 20 minutos o hasta que la HPLC mostró que se había consumido el material de partida. Se redujo entonces la mezcla bajo nitrógeno y se aisló y purificó el producto por HPLC prep. Gilson, para obtener 82,63 mg de -[2-(2-{4-[4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 536,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,51 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 7,52 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 7,50 (m, 4H), 6,97 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,17 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,95 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J = 5,08 Hz).
Ejemplo 399: N-[2-(2-{4-[4-((R)-2-Hidroxipropil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[0645] Se disolvieron (R)-1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]propan-2-ol (129,1 mg, 0,5488 mmol), N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (100,0 mg, 0,2744 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (0,1434 ml, 0,8232 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (1,00 ml, 10,2 mmol). Se irradió la reacción a 300 vatios y 200°C durante 20 minutos o hasta que la HPLC mostró que se había consumido el material de partida. Se redujo entonces la mezcla bajo nitrógeno y se aisló y purificó el producto por HPLC prep. Gilson, para obtener 61,36 mg de -[2-(2-{4-[4-((R)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 536,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,51 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 7,52 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 7,50 (m, 4H), 6,97 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,17 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,95 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J = 5,08 Hz).
Ejemplo 400: 1-{2-[2-(4-Morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}etanona
[0646] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con ácido 2-acetilbencenoborónico, para obtener 40,66 mg de 1-{2-[2-(4-morfolin-4ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}etanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 414,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (d, 2H, J = 7,57 Hz), 6,89 (m, 1H), 6,76 (m, 3H), 3,72 (m, 4H), 2,99 (m, 4H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 401: 2,2-Dimetil-N-{2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}propionamida
[0647] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con ácido 2-(terc-butilcarbonilamino)fenilborónico, para obtener 85,91 mg de 2,2-dimetil-N-{2-[2-(4morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}propionamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 471,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,51 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,88 (m, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 0,90 (s, 9H).
Ejemplo 402: 1-(2-{2-[4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)etanona
[0648] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 2-acetilbencenoborónico, para obtener 39,79 mg de 1-(2-{2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)etanona como un polvo liofilizado. (M+H) = 427,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 2H, J = 7,68 Hz), 6,89 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,74 (d, 2H, J = 7,73 Hz), 3,01 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 403: 2,2-Dimetil-N-(2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)propionamida
[0649] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 2-(terc-butilcarbonilamino)fenilborónico, para obtener 76,42 mg de 2,2-dimetilN-(2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)propionamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 484,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,48 (d, 3H, J = 7,91 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,52 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 3,97 Hz), 6,86 (d, 1H J = 4,40 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,01 Hz), 3,02 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 0,87 (s, 9H).
Ejemplo 404: [7-(2-Metanosulfinilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[0650] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 2-metilsulfinilfenilborónico, para obtener 35,01 mg de [7-(2metanosulfinilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 447,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,23 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 7,60 Hz), 7,75 (m, 3H), 7,41 (d, 2H, J = 7,89 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,00 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 4,08 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 7,97 Hz), 3,00 (m, 4H), 2,41 (m, 7H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 405: [7-(2-Metanosulfinilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[0651] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con ácido 2-metilsulfinilfenilborónico, para obtener 49,99 mg de [7-(2-metanosulfinilfenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 434,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,75 (m, 3H), 7,43 (d, 2H, J = 8,00 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,12 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 3,96 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 7,99 Hz), 3,71 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 406: [7-(2-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[0652] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 2-(metilsulfonil)fenilborónico, para obtener 28,19 mg de [7-(2metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 463,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,17 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,90 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 7,97 Hz), 6,93 (dd, 2H, J = 3,68, 9,97 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 7,96 Hz), 2,98 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,42 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 407: N,N-Dietil-2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzamida
[0653] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 2-(N,N-dietilaminocarbonil)fenilborónico, para obtener 58,49 mg de N,N-dietil2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 484,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7,41 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 4,73 Hz), 3,05 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 0,95 (t, 3H, J = 7,05 Hz), 0,61 (t, 3H, J = 7,00 Hz).
Ejemplo 408: N,N-Dietil-2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzamida
[0654] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con ácido 2-(N,N-dietilaminocarbonil)fenilborónico, para obtener 55,23 mg de N,N-dietil-2-[2-(4morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 471,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,25 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7,41 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 3,73 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J = 7,05 Hz), 0,61 (t, 3H, J = 7,00 Hz).
Ejemplo 409: 2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzamida
[0655] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 2-aminocarbonilfenilborónico, para obtener 52,56 mg de 2-{2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 428,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,13 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,84 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 410: N-metil-N-{2-[2-(3-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[0656] Se disolvieron 3-morfolin-4-ilfenilamina (122,3 mg, 0,6860 mmol), N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (125,0 mg, 0,3430 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,1792 ml, 1,029 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (1,25 ml, 12,8 mmol). Se irradió la reacción a 300 vatios y 200°C durante 20
minutos o hasta que la HPLC mostró que se había consumido el material de partida. Se redujo entonces la mezcla bajo nitrógeno y se aisló y purificó el producto por HPLC prep. Gilson, para obtener 35,51 mg de N-metil-N-{2-[2-(3morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 479,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 8,09 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 6,87 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,67 (m, 4H).
Ejemplo 411: (2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)amida del ácido 2metilpropano-2-sulfónico
[0657] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 2-(terc-butilamino)sulfonilfenilborónico, para obtener 59,67 mg de (2-{2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)amida del ácido 2-metilpropano-2-sulfónico como un polvo liofilizado. (M+H) = 520,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,14 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 6,97 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,70 (m 2H), 7,41 (d, 2H, J = 9,08 Hz), 6,93 (d, 1H, 4,64 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 6,65 (d, 2H, J = 9,12 Hz), 6,27 (s, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 0,85 (s, 9H).
Ejemplo 412: {2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}amida del ácido 2-metilpropano-2sulfónico
[0658] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con ácido 2-(terc-butilamino)sulfonilfenilborónico, para obtener 34,39 mg de {2-[2-(4-morfolin-4ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}amida del ácido 2-metilpropano-2-sulfónico como un polvo liofilizado. (M+H) = 507,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,16 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 7,00 Hz), 7,72 (m, 3H), 7,43 (d, 2H, J = 9,08 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 9,13 Hz), 6,28 (s, 1H), 3,70 (m, 4H), 2,95 (m, 4H), 0,84 (s, 9H).
Ejemplo 413: (3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)amida del ácido ciclopropanosulfónico
[0659] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 3-(ciclopropanosulfonamido)fenilborónico, para obtener 75,80 mg de (3-{2-[4(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)amida del ácido ciclopropanosulfónico como un polvo liofilizado. (M+H) = 504,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 10,57 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,96 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 4,73 Hz), 6,92 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,63 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 0,93 (m, 4H).
Ejemplo 414: {3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}amida del ácido ciclopropanosulfónico
[0660] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con ácido 3-(ciclopropanosulfonamido)fenilborónico, para obtener 64,99 mg de {3-[2-(4-morfolin-4ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}amida del ácido ciclopropanosulfónico como un polvo liofilizado. (M+H) = 491,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 9,05 Hz), 7,49 (m 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 4,75 Hz), 6,93 (m, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,61 (m, 1H), 0,92 (m, 4H).
Ejemplo 415: (3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)amida del ácido etanosulfónico
[0661] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 3-(etilsulfonamido)fenilborónico, para obtener 88,03 mg de (3-{2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)amida del ácido etanosulfónico como un polvo liofilizado. (M+H) = 492,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,62 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,91 (m, 3H), 3,11 (c, 2H, J = 7,36 Hz), 3,07 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Ejemplo 416: {3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}amida del ácido etanosulfónico
[0662] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con ácido 3-(etilsulfonamido)fenilborónico, para obtener 50,38 mg de {3-[2-(4-morfolin-4ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}amida del ácido etanosulfónico como un polvo liofilizado. (M+H) = 491,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,64 (d, 2H, J = 9,01 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,89 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,92 (m, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,12 (c, 2H, J = 7,32 Hz), 3,04 (m, 4H), 1,21 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Ejemplo 417: (3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)amida del ácido propano-1sulfónico
[0663] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 3-(n-propilsulfonamido)fenilborónico, para obtener 73,02 mg de (3-{2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)amida del ácido propano-1-sulfónico como un polvo liofilizado. (M+H) = 506,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,74 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,62 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,92 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,92 (m, 3H), 3,08 (m, 6H), 2,45 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,40 Hz).
Ejemplo 418: {3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}amida del ácido propano-1-sulfónico
[0664] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con ácido 3-(n-propilsulfonamido)fenilborónico, para obtener 34,33 mg de {3-[2-(4-morfolin-4ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}amida del ácido propano-1-sulfónico como un polvo liofilizado. (M+H) = 493,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,73 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,66 (d, 2H, J = 7,77 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (m, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,44 Hz).
Ejempl 419: N-metil-N-(3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida
[0665] 419a. N-metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida
[0666] Se cargó un matraz de fondo redondo con carbonato de potasio (1,1 g, 8,1 mmol) y acetona (40 ml, 500 mmol). Se añadió a la suspensión N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida (2,0 g, 6,7 mmol), seguido de yoduro de metilo (0,50 ml, 8,1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó entonces la reacción con diclorometano (20 ml), se filtró a través de un tapón de tierra de diatomeas, se aclaró con diclorometano y se evaporó hasta obtener un aceite viscoso. Se sometió el material a alto vacío durante 18 horas. El sólido blanco resultante (2,00 g) era consistente con la N-metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida deseada y se usó sin mayor purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 7,63 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,30 (s, 12H).
[0667]419b. N-metil-N-(3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida
[0668] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con N-metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida, para obtener 14,10 mg de N-metil-N-(3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 492,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7,97 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 4,77 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 9,05 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 3,75 (m, 2H), 3,54 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 420: N-metil-N-{3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[0669] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con N-metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida, para obtener 40,80 mg de N-metil-N-{3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 479,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,96), 7,57 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,99 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 3,75 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 2,98 (s, 3H).
Ejemplo 421: [7-(4-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[0670] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 4-metoxifenilborónico, para obtener 56,68 mg de [7-(4-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 415,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,27 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,84 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 7,09 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 422: [7-(3-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[0671] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con ácido 3-metoxifenilborónico, para obtener 34,97 mg de [7-(3-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 402,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,89 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,04 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,98 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,07 (m, 4H).
Ejemplo 423: [7-(3-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[0672]Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 3-metoxifenilborónico, para obtener 108,74 mg de [7-(3-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 415,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,32 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,45 (t, 1H, J = 8,05 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,96 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 424: [7-(2,5-dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[0673] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 331 reemplazando ácido 6-hidroxi-3piridinoborónico con ácido 2,5-dimetoxifenilborónico, para obtener 48,21 mg de [7-(2,5-dimetoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 432,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 3,09 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 7,03 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,89 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 3,78 (m 4H), 3,74 (s, 6H), 3,12 (m, 4H).
Ejemplo 425: [7-(2,5-dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[0674] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 366 reemplazando N-metil-3boronobencenosulfonamida con ácido 2,5-dimetoxifenilborónico, para obtener 52,33 mg de [7-(2,5dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina como un polvo liofilizado. (M+H) = 445,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,25 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 3,07 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 7,03 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 6,87 (m, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,53 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 2,90 (m, 5H).
Ejemplo 426: N-terc-Butil-3-(2-{4-[4-((R)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida
[0675] Se disolvieron N-terc-butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida (125,1 mg, 0,0003187 mol), N,N-diisopropiletilamina (0,1665 ml, 0,0009561 mol) y (R)-1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]propan-2ol (150 mg, 0,00064 mol) en 2-metoxietanol (2,24 ml, 0,0284 mol) y se irradió la reacción a 300 vatios y 180°C durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró que se había consumido el material de partida. Se redujo entonces la mezcla de reacción a vacío y se aisló el producto y se purificó por HPLC prep. Gilson, para obtener 107,72 mg de N-terc-butil-3-(2-{4-[4-((R)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 564,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 9,01 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 4,13 (m, 1H), 3,61 (m, 5H), 3,18 (m, 3H), 3,04 (m, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,16 Hz), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 427: N-terc-Butil-3-(2-{4-[4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida
[0676] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 425 reemplazando (R)-1-[4-(4-aminofenil)piperazin1-il]propan-2-ol con (S)-1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]propan-2-ol, para obtener 153,93 mg de N-terc-butil-3-(2-{4[4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 564,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,96 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,85 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 9,05 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,75 Hz), 4,13 (m, 1H), 3,64 (m, 5H), 3,13 (m, 3H), 3,05 (m, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,17 Hz), 1,07 (s, 9H).
Ejemplo 428: N-{2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[0677] Se disolvieron N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida (100,0 mg, 0,2854 mmol), 4-(4-morfolino)anilina (102 mg, 0,571 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,149 ml, 0,856 mmol) en 1-metoxi-2propanol (1,08 ml, 11,1 mmol). Se irradió la reacción a 300 vatios y 200°C durante 20 minutos. Se redujo entonces la reacción a vacío y se aisló el residuo resultante y se purificó por HPLC prep. Gilson, para obtener 102,60 mg de N{2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 465,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 7,55 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,00 (m, 4H), 3,78 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 2,68 (s, 3H).
Ejemplo 429: N-(2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida
[0678] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 428 reemplazando 4-(4-morfolino)anilina con 4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener 36,23 mg de N-(2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 478,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,37 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 6,81 Hz), 7,53 (m, 4H), 7,43 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,60 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,08 Hz), 3,70 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,86 (m, 5H), 2,67 (s, 3H).
Ejemplo 430: N-[2-(2-{4-[4-((S)-2-Hidroxipropil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida
[0679] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 428 reemplazando 4-(4-morfolino)anilina con (S)-1[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]propan-2-ol, para obtener 105,85 mg de -[2-(2-{4-[4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 522,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,37 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,77 Hz), 7,51 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 4,10 (m, 1H), 3,70 (m, 5H), 3,18 (m, 3H), 3,03 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,12 Hz).
Ejemplo 431: N-{2-[2-(3-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[0680] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 428 reemplazando 4-(4-morfolino)anilina con 3morfolin-4-ilfenilamina, para obtener 51,74 mg de N-{2-[2-(3-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida como un polvo liofilizado. (M+H) = 465,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 3,76 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H, J = 1,80, 6,36 Hz), 3,60 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,63 (s, 3H).
Ejemplo 432: 5-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona
[0681] Se disolvieron 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75,0 mg, 0,000261 mol), ácido metanosulfónico (0,03388 ml, 0,0005220 mol) y [B] 5-amino-1,3-dihidroindol-2-ona (77,3 mg, 0,000522 mol) en 1metoxi-2-propanol (0,74 ml, 0,0076 mol) y se irradió la reacción a 300 vatios y 200°C durante 40 minutos o hasta que la HPLC mostró que se había consumido el material de partida. Se redujo entonces la mezcla de reacción a vacío y se aisló el producto y se purificó por HPLC prep. Gilson, para obtener 5,40 mg de 5-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona como un polvo liofilizado. (M+H) = 371,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,53 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 7,53 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,28 Hz), 6,90 (dd, 2H, J = 4,61, 6,41 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,37 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,38 (s, 2H).
Ejemplo 442. (3,4-dimetoxibencil)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0682] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 12 reemplazando 3-(aminometil)piridina con veratrilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (3,4-dimetoxibencil)-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (21 mg, 16%). LC/MS (E/I+) 391,10 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,80 (s, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,157,13 (d, 1H, J= 7,63 Hz), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,83-6,79 (m, 3H), 4,25 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
Ejemplo 443. (1-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4-metilpiperazin-1il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0683] a) Se preparó (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3-il]metanona de un modo similar a la N-(2dimetilaminoetil)-4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzamida del Ejemplo 52 después de substituir con N-Me-piperazina la N,N-dimetil-1,2-etanodiamina, de substituir con ácido 1-(4-nitrofenil)piperidino-3carboxílico el ácido 4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzoico y de substituir con cloroformo como solvente la DMF. Se purificó también la (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3-il]metanona de este procedimiento de manera diferente; después de la preparación, se trituró el aceite bruto en agua, para obtener un sólido, el cual fue filtrado, aclarado con agua y secado al aire, para obtener (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4nitrofenil)piperidin-3-il]metanona como un sólido amarillo (267 mg, 80%). LC: 100%; LC/MS (E/I+) 333,13 (M+H).
[0684] b) Se preparó [1-(4-aminofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo similar a la 2-metoxi4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina del Ejemplo 33 después de substituir con (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4nitrofenil)piperidin-3-il]metanona la 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina y utilizando EtOH como solvente en lugar de MeOH (75 mg, 99%). LC/MS (E/I+) 303,19 (M+H).
[0685] c) Se preparó el compuesto del título, (1-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin3-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, de un modo análogo a la [7-(4metanosulfonilfenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina del Ejemplo 107 después de reemplazar la 4-(4-morfolino)anilina con [1-(4-aminofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, de reemplazar la 2-metanosulfinil-7-(4-metanosulfonilfenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (del Ejemplo 47) y de reemplazar la N-metilpirrolidinona solvente con 1metoxi-2-propanol, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (1-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (29 mg, 22%). LC/MS (E/I+) 526,22 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,01 (s ancho, 1H), 9,45 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,72-7,69 (d, 2H, J=8,58 Hz), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,23-7,11 (m, 4H), 6,96-6,93 (m, 2H), 4,46-4,19 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,81 (s, 3H), 3,58-2,93 (m ancho, extendido como sal de TFA), 2,83 (s, 3H), 1,86 (s ancho, 3H), 1,75 (s ancho, 1H).
Ejemplo 444. (1-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)-(4-metilpiperazin-1il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0686] a) Se preparó (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]metanona de un modo similar a la (4metilpiperazin-1-il)-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3-il]metanona del Ejemplo 443a después de substituir con ácido 1-(4nitrofenil)piperidino-4-carboxílico el ácido 1-(4-nitrofenil)piperidino-3-carboxílico. Se aisló la (4-metilpiperazin-1-il)-[1(4-nitrofenil)piperidin-3-il]metanona como un sólido amarillo a partir de agua (570 mg, 86%). LC: 100%; LC/MS (E/I+) 333,13 (M+H).
[0687] b) Se preparó [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo similar a la [1-(4aminofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 443b después de substituir con (4metilpiperazin-1-il)-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]metanona la (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3il]metanona (250 mg, 98%). LC/MS (E/I+) 303,19 (M+H).
[0688] c) Se preparó el compuesto del título, (1-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin4-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, de un modo análogo a la (1-{4-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, del Ejemplo 443c después de reemplazar [1-(4-aminofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1il)metanona con [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (1-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)-(4metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (38 mg, 42%). LC/MS (E/I+) 526,21 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,0 (s ancho, 1H), 9,5 (s ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 3H), 7,50-7,11 (m, 5H), 6,97-6,93 (m, 2H), 4,2-3,85 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,81 (s, 3H), 3,62-2,85 (m ancho, extendido como sal de TFA), 2,83 (s, 3H), 1,88 (s ancho, 4H).
Ejemplo 445. (1-{4-[7-(4-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)-(4-metilpiperazin-1il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0689] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 444 reemplazando 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 2-metanosulfinil-7-(4-metanosulfonilfenil)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (Ejemplo 107), para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (1-{4-[7-(4metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (13 mg, 26%). LC/MS (E/I+) 574,23 (M+H). 1H RMN (DMSOd6)-10,0 (s ancho, 1H), 9,5 (s ancho, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,50-8,48 (d, 2H, J=8,05 Hz), 8,06-8,04 (d, 2H, J=8,10 Hz), 7,73 (s ancho, 2H), 7,37-7,01 (m, 4H), 4,48-3,47 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,30 (s, 3H), 3,17-2,94 (m ancho, extendido como sal de TFA), 2,84 (s, 3H), 1,86 (s ancho, 4H).
Ejemplo 446. (1-{4-[7-(4-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4-metilpiperazin-1il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0690] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 445 reemplazando [1-(4aminofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con [1-(4-aminofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (9 mg, 20%). LC/MS (E/I+) 574,23 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,86 (s ancho, 1H), 9,45 (s ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,50-8,48 (d, 2H, J=7,72 Hz), 8,04-8,02 (d, 2H, J=7,62 Hz), 7,66-7,64 (d, 2H, J=7,86 Hz), 7,36-7,35 (d, 2H, J=4,22 Hz), 7,13 (s ancho, 2H), 7,00-6,99 (d, 2H, J=4,43 Hz), 4,48-3,47 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,29 (s, 3H), 3,17-2,94 (m ancho, extendido como sal de TFA), 2,83 (s, 3H), 1,88-1,80 (m, 3H), 1,51 (s ancho, 1H).
Ejemplo 447. N-metil-N-[2-(2-{4-[3-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0691] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 446 reemplazando 2-metanosulfinil-7-(4metanosulfonilfenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-metil-N-[2-(2-{4-[3-(4metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (17 mg, 28%). LC/MS (E/I+) 603,25 (M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,91 (s ancho, 1H), 9,39 (s ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,01-8,00 (d, 2H, J=7,30 Hz), 7,67-7,55 (m, 5H), 7,07 (s
ancho, 2H), 6,99-6,96 (d, 2H, J=12,84 Hz), 4,47-3,44 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,08 (s, 3H), 3,07-2,91 (m ancho, extendido como sal de TFA), 2,89 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,85-1,80 (m, 3H), 1,51 (s ancho, 1H).
Ejemplo 448. N-metil-N-[2-(2-{4-[4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0692] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 447 reemplazando [1-(4aminofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-metil-N-[2-(2-{4-[4-(4-metilpiperazino-1carbonil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (23 mg, 31%). LC/MS (E/I+) 603,25 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,0 (s ancho, 1H), 9,50 (s ancho, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,01-7,99 (d, 1H, J=7,17 Hz), 7,68-7,55 (m, 5H), 7,19 (s ancho, 2H), 7,00-6,98 (d, 2H, J=10,71 Hz), 4,47-3,17 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,08 (s, 3H), 3,07-2,94 (m ancho, extendido como sal de TFA), 2,89 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,86 (s ancho, 4H).
Ejemplo 449. 1-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
[0693] Se preparó el compuesto del título por reacción de la base libre de la 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamina del Ejemplo 41 con 1-(4-isocianatofenil)-4-metilpiperazina (10 equivalentes) en THF a temperatura ambiente. Se trató la mezcla resultante con CHCl3 y se calentó hasta el reflujo. Se concentró la mezcla resultante a presión reducida y se trató el residuo con DMSO. Se filtró el sólido resultante y se aclaró con una pequeña cantidad de DMSO. Se trituró entonces el sólido que quedaba múltiples veces con metanol caliente. Se vio que el sólido blanco resultante era 1-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-3-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]urea (15 mg, 33%). PF: 229-231°C. LC/MS (E/I+) 458,17 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,20 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,65-7,64 (d, 1H, J=7,44 Hz), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,28-6,80 (m, 9H), 3,71 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,45 (s, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 450. N-metil-N-[2-(2-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0694] a) Se preparó 1-metil-4-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-ilmetil]piperazina calentando la (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4nitrofenil)piperidin-4-il]metanona del Ejemplo 444a con borano·THF (10 equivalentes) a 60°C durante 16 horas, seguido de tratamiento estándar con HCl acuoso. Se neutralizó la fase acuosa resultante con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2X). Se combinaron los orgánicos, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para obtener 1-metil-4-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-ilmetil]piperazina como un sólido naranja, que fue usado para la etapa siguiente sin mayor manipulación. LC/MS (E/I+) 319,15 (M+H).
[0695] b) Se preparó 4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina de un modo análogo al Ejemplo 443b reemplazando [1-(4-aminofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 1-metil-4-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4ilmetil]piperazina (250 mg, 95%).
[0696] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 448 reemplazando [1-(4aminofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-metil-N-[2-(2-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un lioflizado marrón (14 mg, 19%). LC/MS (E/I+) 589,24 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,5 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,01-7,99 (d, 1H, J=7,44 Hz), 7,68-7,55 (m, 5H), 7,19 (s ancho, 2H), 7,02-6,98 (m, 2H), 4,25-3,10 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,09 (s, 3H), 3,07-2,94 (m ancho, extendido como sal de TFA), 2,89 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,94-1,92 (m ancho, 4H), 1,48 (m ancho, 2H).
Ejemplo 451. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0697] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 443c reemplazando [1-(4aminofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (16 mg, 25%). LC/MS (E/I+) 512,23 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,55 (s ancho, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H, 3H), 7,50-7,11 (m, 5H), 6,96 (s, 2H), 4,25-3,85 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,81 (s, 3H), 3,79-2,83 (m ancho, extendido como sal de TFA), 2,81 (s, 3H), 1,97-1,94 (m ancho, 4H), 1,50 (m ancho, 2H).
Ejemplo 452. [7-(4-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1il]fenil}amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0698] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 445 reemplazando [1-(4aminofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (13 mg, 19%). LC/MS (E/I+) 560,20 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,75 (s ancho, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,49-8,47 (d, 2H, J=7,92 Hz), 8,06-8,04 (d, 2H, J=8,04 Hz), 7,76 (s ancho, 2H), 7,38-7,01 (m, 5H), 4,48-3,47 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,30 (s, 3H), 3,27-2,85 (m ancho, extendido como sal de TFA), 2,81 (s, 3H), 1,96-1,92 (m ancho, 4H), 1,45 (m ancho, 2H).
Ejemplo 453. N-(2-{2-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0699] a) Se preparó N-[2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]acetamida de un modo análogo al Ejemplo 47a reemplazando el ácido 2-metoxibencenoborónico con ácido 2-acetilaminofenilborónico, para obtener, tras purificación por cromatografía en fase normal (EtOAc/hexano como eluyente) N-[2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]acetamida como un aceite amarillo (400 mg, 54%). LC/MS (E/I+) 299,07 (M+H).
[0700] b) Se preparó N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]acetamida de un modo análogo al Ejemplo 47b reemplazando 7-(2-metoxifenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]acetamida, para obtener N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il)fenil]acetamida como un material espumoso, que fue usado sin mayor manipulación (390 mg, 92%). LC/MS (E/I+) 337,01 (M+Na).
[0701] c) Se preparó el compuesto del título, N-(2-{2-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, de un modo análogo al Ejemplo 443c después de reemplazar la 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]acetamida y de reemplazar la [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]-(4metilpiperazin-1-il)metanona con 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(2-{2-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (29 mg, 44%). LC/MS (E/I+) 542,24 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,76 (s ancho, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,82-7,71 (m, 4H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,98-6,97 (d, 1H, J=4,18 Hz), 6,88-6,87 (d, 1H, J=4,16 Hz), 6,70 (s, 1H), 6,43-6,41 (d, 1H, 8,55 Hz), 5,2-4,0 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,81 (s, 3H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,14 (m ancho, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,761,71 (m, 2H).
Ejemplo 454. N-(2-{2-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0702] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 453c reemplazando 2-metoxi-4-(4morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina con 4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(2-{2-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (26 mg, 41%). LC/MS (E/I+) 512,22 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,67 (s ancho, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,88-7,86 (d, 1H, J=7,69 Hz), 7,75-7,74 (d, 1H, J=7,36 Hz), 7,57-7,55 (d, 2H, J=8,16 Hz), 7,46-7,7,43 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 6,976,96 (d, 1H, J=4,17 Hz), 6,89-6,87 (m, 2H), 4,01 (m ancho, 2H), 3,75-3,67 (m ancho, 4H), 3,47 (m ancho, 2H), 3,35 (m ancho, 1H), 3,12 (m ancho, 2H), 2,67 (m ancho, 2H), 2,15-2,13 (d, 2H, J=10,38 Hz), 1,80 (s, 3H), 1,73-1,70 (m ancho, 2H).
Ejemplo 455. N-metil-N-[2-(2-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0703] a) Se preparó 1-metil-4-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3-ilmetil]piperazina calentando la (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4nitrofenil)piperidin-3-il]metanona del
[0704] Ejemplo 443a con borano·THF (10 equivalentes) a 60°C durante 16 horas, seguido de un tratamiento estándar con HCl acuoso. Se neutralizó la fase acuosa resultante con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2X). Se combinaron los orgánicos, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para obtener 1-metil-4-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-ilmetil]piperazina como un aceite naranja, que fue usado para la etapa siguiente sin mayor manipulación. LC/MS (E/I+) 319,18 (M+H).
[0705] b) Se preparó 4-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina de un modo análogo al Ejemplo 443b reemplazando (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3-il]metanona con 1-metil-4-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3ilmetil]piperazina (180 mg, 99%).
[0706] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 450 reemplazando 4-[4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina con 4-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-metil-N-[2-(2-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (17 mg, 23%). LC/MS (E/I+) 589,24 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,5 (s ancho, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,01-7,99 (d, 1H, J=7,19 Hz), 7,68-7,55 (m, 6H), 6,99-6,97 (m, 3H), 3,47-3,10 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,09 (s, 3H), 3,07-2,94 (m ancho, extendido como sal de TFA), 2,89 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,94-1,92 (m ancho, 4H), 1,48 (m ancho, 2H).
Ejemplo 456. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0707] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 455c reemplazando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (30 mg, 47%). LC/MS (E/I+) 512,24 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,5 (s ancho, 2H), 8,98 (s, 1H), 7,81-7,76 (m, 3H), 7,50-7,12 (m, 5H), 6,96 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,52-3,05 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 2,20 (s ancho, 2H), 1,89-1,79 (m, 3H), 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 457. [7-(4-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1il]fenil}amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0708] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 455c reemplazando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(4metanosulfonilfenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [7(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (15 mg, 22%). LC/MS (E/I+) 560,23 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,5 (s ancho, 2H), 9,07 (s, 1H), 8,50-8,48 (d, 2H, J=7,58 Hz), 8,06-8,04 (d, 2H, J=7,54 Hz), 7,74 (m ancho, 2H), 7,37-7,25 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 3,61-3,35 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,31 (s, 3H), 3,27-3,00 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,79 (s, 3H), 2,17 (m ancho, 1H), 1,89-1,79 (m, 3H), 1,23-1,19 (m, 1H).
Ejemplo 458. (1-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)-(4-metilpiperazin1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0709] a) Se preparó [1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo análogo al Ejemplo 443a reemplazando el ácido 1-(4-nitrofenil)piperidino-3-carboxílico con ácido 1-(3-metoxi-4nitrofenil)piperidino-4-carboxílico. Se realizó la cristalización con Et2O en lugar de agua, para obtener un sólido, que fue luego triturado con EtOH para obtener la [1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona deseada como un sólido amarillo, p.f. 133-135°C. LC/MS (E/I+) 363,17 (M+H).
[0710] b) Se preparó [1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo análogo al Ejemplo 443b reemplazando (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3-il]metanona con [1-(3-metoxi-4nitrofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona. (290 mg, 93%). LC/MS (E/I+) 333,24 (M+H).
[0711] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 444 reemplazando [1-(4aminofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con [1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]-(4metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (1-{3-metoxi-4-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (66 mg, 43%). LC/MS (E/I+) 556,23 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,8 (s ancho, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (s ancho, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H, J=7,55 Hz), 7,66 (s ancho, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,22-7,20 (d, 1H, J=8,33 Hz), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,97-6,75 (m, 4H), 4,50 (m ancho, 1H), 4,25 (m ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,68-2,85 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 2,84 (s, 3H), 1,84 (s ancho, 4H).
Ejemplo 459. N-[2-(2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0712] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 458c reemplazando 7-(2-metoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-[2-(2-{2-metoxi-4-[4-(4metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (34 mg, 22%). LC/MS (E/I+) 633,24 (M+H). 1H RMN (DMSOd6)-10 (s ancho, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,96-7,53 (m, 6H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,87 (s ancho, 1H), 6,61 (s ancho, 1H), 4,48 (m ancho, 1H), 4,21 (m ancho, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,46 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,06 (s, 3H), 3,0-2,9 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,87 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,82 (s ancho, 4H).
Ejemplo 460. N-[2-(2-{2-metoxi-4-[(S)-3-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0713] a) Se preparó ácido (S)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidino-3-carboxílico por reacción de 4-fluoro-2-metoxi-1nitrobenceno (342 mg, 2,0 mmol) con ácido (S)piperidino-3-carboxílico (258 mg, 2,0 mmol) a 80°C en DMF usando K2CO3 (608 mg, 2,20 mmol) como depurador base. Después de 16 h, se concentró la reacción a presión reducida y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1N hasta pH 4-5. Se filtró el sólido amarillo resultante, se aclaró con agua y se secó al aire durante la noche, para obtener 352 mg (63%) de ácido (S)1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidino-3-carboxílico como un sólido amarillo. LC/MS (E/I+) 281,08 (M+H).
[0714] b) Se preparó [(S)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo análogo al Ejemplo 443a reemplazando el ácido 1-(4-nitrofenil)piperidino-3-carboxílico con ácido (S)-1-(3-metoxi-4nitrofenil)piperidino-3-carboxílico. Se aisló la [(S)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1il)metanona como un aceite amarillo después del tratamiento de extracción descrito y se usó sin mayor manipulación. LC/MS (E/I+) 363,17(M+H).
[0715] c) Se preparó [(S)-1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo análogo al Ejemplo 443b reemplazando (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3-il]metanona con [(S)-1-(3-metoxi-4nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona. (125 mg, 98%). LC/MS (E/I+) 333,20 (M+H).
[0716] d) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 459 reemplazando [1-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con [(S)-1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-[2-(2-{2-metoxi-4-[(S)-3(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (18 mg, 15%). LC/MS (E/I+) 633,22 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,82 (s ancho, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,98-7,54 (m, 6H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,72 (s ancho, 1H), 6,47 (s ancho, 1H), 4,48 (m ancho, 1H), 4,20 (m ancho, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66-3,43 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,07 (s, 3H), 3,0-2,9 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,88 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,87-1,51 (m ancho, 4H).
Ejemplo 461. ((S)-1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0717] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 460d reemplazando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 7-(2-metoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, ((S)-1-{3-metoxi-4[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (23 mg, 22%). LC/MS (E/I+) 556,22 (M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,9 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,96 (m ancho, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H, J=7,51 Hz), 7,59 (s ancho, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,22-7,20 (d, 1H, J=8,39 Hz), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,82 (s ancho, 1H), 6,55 (s ancho, 1H), 5,0-3,9 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,65-2,93 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,83 (s, 3H), 1,88-1,79 (m ancho, 3H), 1,52 (m ancho, 1H).
Ejemplo 462. N-[2-(2-{2-Metoxi-4-[(R)-3-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0718] a) Se preparó ácido (R)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidino-3-carboxílico de un modo análogo al ácido (S)-1-(3metoxi-4-nitrofenil)piperidino-3-carboxílico del Ejemplo 460a reemplazando el ácido (S)piperidino-3-carboxílico con ácido (R)piperidino-3-carboxílico. Se aisló el ácido (R)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidino-3-carboxílico como un sólido amarillo (955 mg, 88%).
[0719] b) Se preparó [(R)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo análogo a la [(S)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460b reemplazando el ácido (S)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidino-3-carboxílico con ácido (R)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidino-3carboxílico. Se aisló la [(R)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona como un aceite amarillo tras el tratamiento de extracción descrito y se utilizó sin mayor manipulación. LC: 88% puro.
[0720] c) Se preparó [(R)-1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo análogo a la [(S)-1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con [(R)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona. (390 mg, 98%). LC/MS (E/I+) 333,20 (M+H).
[0721] d) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 460d reemplazando el [(S)-1-(4-amino3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con [(R)-1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4
metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-[2-(2-{2-metoxi-4-[(R)-3(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (26 mg, 14%). LC/MS (E/I+) 633,24 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,82 (s ancho, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,98-7,54 (m, 6H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,74 (s ancho, 1H), 6,48 (s ancho, 1H), 4,48 (m ancho, 1H), 4,20 (m ancho, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66-3,44 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,07 (s, 3H), 3,0-2,9 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,88 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,87-1,51 (m ancho, 4H).
Ejemplo 463. ((R)-1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0722] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 461 reemplazando el [(S)-1-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con [(R)-1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, ((R)-1-{3-metoxi-4-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (29 mg, 18%). LC/MS (E/I+) 556,24 (M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,9 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,94 (m ancho, 1H), 7,83-7,82 (d, 1H, J=7,49 Hz), 7,59 (s ancho, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,22-7,20 (d, 1H, J=8,37 Hz), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (s ancho, 1H), 6,55 (s ancho, 1H), 5,0-3,9 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,65-2,93 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,83 (s, 3H), 1,88-1,79 (m ancho, 3H), 1,52 (m ancho, 1H).
Ejemplo 464. ((R)-1-{3-Metoxi-4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0723] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 462d reemplazando el N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, ((R)-1-{3-metoxi-4-[7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (16 mg, 10%). LC/MS (E/I+) 557,26 (M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,76 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,50-8,48 (d, 1H, J=8,91 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,74 (m ancho, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,77 (s ancho, 1H), 6,63 (s ancho, 1H), 5,5-4,0 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,72-2,92 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,83 (s, 3H), 1,87-1,53 (m ancho, 4H).
Ejemplo 465. N-[2-(2-{2-Metoxi-4-[(R)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0724] a) Se preparó 1-[(R)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-ilmetil]-4-metilpiperazina de un modo análogo a la 1metil-4-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3-ilmetil]piperazina del Ejemplo 455a reemplazando el (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4nitrofenil)piperidin-3-il]metanona con [(S)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona. Se aisló la 1-[(R)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-ilmetil]-4-metilpiperazina como un aceite naranja (170 mg, 77%). LC/MS (E/I+) 349,20 (M+H).
[0725] b) Se preparó 2-metoxi-4-[(R)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina de un modo análogo a la [(S)-1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 1-[(R)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3ilmetil]-4-metilpiperazina. (160 mg, 100%). LC/MS (E/I+) 319,22 (M+H).
[0726] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 460d reemplazando el [(S)-1-(4-amino3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-metoxi-4-[(R)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin1-il]fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-[2-(2-{2-metoxi-4-[(R)-3-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (24 mg, 16%). LC/MS (E/I+) 619,24 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,95 (s, 1H), 7,97-7,54 (m, 6H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,95-6,5 (s ancho, 1H), 5,0-4,0 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,86 (s, 3H), 3,51-3,41 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 3,08 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,0 (m ancho, 1H), 1,82 (m ancho, 3H), 1,15 (m ancho, 1H).
Ejemplo 466. {2-Metoxi-4-[(R)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0727] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 465c reemplazando el N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 7-(2-metoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, {2-metoxi-4-[(R)-3(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (22 mg, 18%). LC/MS (E/I+) 542,24 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)8,96 (s, 1H), 8,07 (s ancho, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H, J=7,50 Hz), 7,70 (s ancho, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,22-7,20 (d, 1H, J=8,51 Hz), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,99-6,75 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,54-2,80 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,79 (s, 3H), 2,15 (m ancho, 1H), 1,84-1,81 (m ancho, 3H), 1,22-1,19 (m ancho, 1H).
Ejemplo 467. N-[2-(2-{2-Metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0728] a) Se preparó metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-ilmetil]-4-metilpiperazina de un modo análogo a la 1-metil-4-[1-(4nitrofenil)piperidin-3-ilmetil]piperazina del Ejemplo 455a reemplazando el (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4nitrofenil)piperidin-3-il]metanona con [1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona. Se aisló la metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-ilmetil]-4-metilpiperazina como un residuo naranja (200 mg, 70%). LC/MS (E/I+) 349,19 (M+H).
[0729] b) Se preparó 2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina de un modo análogo a la [(S)-1(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-ilmetil]-4metilpiperazina. (200 mg, 100%). LC/MS (E/I+) 319,16 (M+H).
[0730] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 465c reemplazando el 2-metoxi-4-[(R)3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina con 2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1il]fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-[2-(2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1ilmetil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (31 mg, 18%). LC/MS (E/I+) 619,24 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,96 (s, 1H), 8,02-7,54 (m, 6H), 7,00-6,5 (m ancho, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,64-3,10 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 3,08 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,90 (m ancho, 4H), 1,40 (m ancho, 2H).
Ejemplo 468. {2-Metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0731] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 467c reemplazando el N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 7-(2-metoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, {2-metoxi-4-[4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (45 mg, 28%). LC/MS (E/I+) 542,23 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,96 (s, 1H), 8,09 (s ancho, 1H), 7,82-7,80 (d, 1H, J=7,49), 7,71 (s ancho, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,22-7,20 (d, 1H, J=8,36 Hz), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,05 (s ancho, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,8 (s ancho, 1H), 6,0-5,0 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,64-3,15 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,82 (s, 3H), 1,93 (m ancho, 4H), 1,44 (m ancho, 2H).
Ejemplo 469. N-[2-(2-{2-Metoxi-4-[(S)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0732] a) Se preparó 1-[(S)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-ilmetil]-4-metilpiperazina de un modo análogo a la 1metil-4-[1-(4-nitrofenil)piperidin-3-ilmetil]piperazina del Ejemplo 455a reemplazando el (4-metilpiperazin-1-il)-[1-(4nitrofenil)piperidin-3-il]metanona con [(R)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona. Se aisló la 1-[(S)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-ilmetil]-4-metilpiperazina como un aceite naranja (170 mg, 43%). LC/MS (E/I+) 349,24 (M+H).
[0733] b) Se preparó 2-metoxi-4-[(S)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina de un modo análogo a la [(S)-1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 1-[(S)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3ilmetil]-4-metilpiperazina. (160 mg, 97%). LC/MS (E/I+) 319,21 (M+H).
[0734] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 460d reemplazando el [(S)-1-(4-amino3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-metoxi-4-[(S)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin1-il]fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-[2-(2-{2-metoxi-4-[(S)-3-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (29 mg, 18%). LC/MS (E/I+) 619,24 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,95 (s, 1H), 7,97-7,53 (m, 6H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,95-6,5 (s ancho, 2H), 5,0-4,0 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,86 (s, 3H), 3,53-3,40 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 3,08 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,0 (m ancho, 1H), 1,82 (m ancho, 3H), 1,15 (m ancho, 1H).
Ejemplo 470. {2-Metoxi-4-[(S)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0735] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 465c reemplazando el N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 7-(2-metoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y reemplazando el 2-metoxi-4-[(R)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1il]fenilamina con 2-metoxi-4-[(S)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, {2-metoxi-4-[(S)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil}-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (43 mg, 32%). LC/MS (E/I+) 542,25 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,96 (s, 1H), 8,07 (m ancho, 1H), 7,82-7,80 (d, 1H, J=7,53 Hz), 7,72 (s ancho, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,22-7,20 (d, 1H, J=8,34 Hz), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,99-6,75 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,54-2,85 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,80 (s, 3H), 2,58 (m ancho, 1H), 2,21 (m ancho, 1H), 1,85-1,82 (m ancho, 3H), 1,24-1,21 (m ancho, 1H).
Ejemplo 471. N-(4-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)-N-metil-2(4-metilpiperazin-1-il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0736] a) N-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida. Se trató (3-metoxi-4nitrofenil)metilamina (0,364 g, 2,0 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) con Et3N (0,42 ml, 3 mmol) y luego con cloruro de cloroacetilo (0,18 ml, 2,20 mmol). Después de 16 horas, se trató la mezcla de reacción con segundas porciones de Et3N (0,42 ml, 3 mmol) y luego cloruro de cloroacetilo (0,18 ml, 2,20 mmol). Se trató la 2-cloro-N-(3-metoxi-4nitrofenil)-N-metilacetamida resultante in situ con 1-metilpiperazina neta (2 ml, 20 mmol). Después de agitar durante 20 minutos, se extrajo la mezcla de reacción con agua, seguida de NaHCO3 acuoso saturado. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener 460 mg (71%) de la N-(3-metoxi-4nitrofenil)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida deseada como un residuo amarillo, que se usó para la etapa siguiente sin mayor manipulación. LC/MS (E/I+) 323,15 (M+H).
[0737] b) Se preparó N-(4-amino-3-metoxifenil)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida de un modo análogo a la [(S)-1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con N-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N-metil-2-(4metilpiperazin-1-il)acetamida. Se purificó la N-(4-amino-3-metoxifenil)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida por trituración con Et2O, para obtener un producto puro como un sólido marrón, p.f. 115-118°C (390 mg, 93%). LC/MS (E/I+) 293 (M-15).
[0738] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 460d reemplazando: 1) la [(S)-1-(4amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con N-(4-amino-3-metoxifenil)-N-metil-2-(4metilpiperazin-1-il)acetamida y 2) el 1-metoxi-2-propanol con N-metilpirrolidinona, y 3) añadiendo 2 equivalentes de CsF, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (4 mg, 2%). LC/MS (E/I+) 593,19 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,50 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,67-7,65 (d, 1H, J=7,40 Hz), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 4,25-3,90 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 3,88 (s, 3H), 3,27 (m ancho, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,05-2,90 (m ancho, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
Ejemplo 472. N-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-N-metil-2-morfolin-4ilacetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0739] a) Se preparó N-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N-metil-2-morfolin-4-ilacetamida de un modo análogo a la N-(3-metoxi4-nitrofenil)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida del Ejemplo 471a tratando la 2-cloro-N-(3-metoxi-4-nitrofenil)N-metilacetamida generada in situ con morfolina en lugar de 1-metilpiperazina. Después de las operaciones, se bombeó el producto bruto bajo un elevado vacío para eliminar la mayoría de la morfolina, ya que había algo de ella en la fase orgánica tras la extracción. Se separaron pequeñas cantidades residuales tras una posterior reducción mediante trituración con Et2O. (1,19 g, 73%). LC/MS (E/I+) 310,11 (M+H).
[0740] b) Se preparó N-(4-amino-3-metoxifenil)-N-metil-2-morfolin-4-ilacetamida de un modo análogo a la [(S)-1-(4amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con N-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N-metil-2-morfolin-4ilacetamida. Se purificó la N-(4-amino-3-metoxifenil)-N-metil-2-morfolin-4-ilacetamida por trituración con Et2O, para obtener este producto deseado como un sólido blanco, p.f. 198-201°C (870 mg, 93%). LC/MS (E/I+) 280,11 (M+H).
[0741] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 471c reemplazando el N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 7-(2-metoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y reemplazando el N-(4-amino-3-metoxifenil)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1il)acetamida con N-(4-amino-3-metoxifenil)-N-metil-2-morfolin-4-ilacetamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-N-metil-2-morfolin-4ilacetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (15 mg, 11%). LC/MS (E/I+) 503,16 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,0 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,28-8,26 (d, 1H, J=8,59 Hz), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,507,46 (m, 1H), 7,25-7,23 (d, 1H, J=8,31 Hz), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,90-6,88 (d, 1H, J=8,71 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,80 (s, 7H), 3,32 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (m ancho, 2H).
Ejemplo 473. N-(4-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)-N-metil-2morfolin-4-ilacetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0742] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 471c reemplazando el N-(4-amino-3metoxifenil)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida con N-(4-amino-3-metoxifenil)-N-metil-2-morfolin-4ilacetamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(4-{7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)-N-metil-2-morfolin-4-ilacetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (14 mg, 9%). LC/MS (E/I+) 580,19 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,1 (s ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=8,28 Hz), 8,03-8,02 (d, 1H, J=7,37 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 1H, J=7,52 Hz), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,90-6,88 (d, 1H, J=8,40 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,87-3,77 (m, 6H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
Ejemplo 474. N-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0743] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 471c reemplazando el N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 7-(2-metoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-{3-metoxi-4-[7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (8 mg, 6%). LC/MS (E/I+) 516,22 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,99 (s, 1H), 8,21-8,19 (d, 1H, J=8,33 Hz), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,24-7,22 (d, 1H, J=8,12 Hz), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,86-6,84 (d, 1H, J=8,15 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,40 (m ancho, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,08-3,04 (m ancho, 6H), 2,75 (s, 3H).
Ejemplo 475. N-(2-{2-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0744] a) [1-(3-Metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]dimetilamina.
[0745] Se trató 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-ona (300 mg, 1,20 mmol) en dicloroetano (6 ml) con dimetilamina 2 M en THF (3 ml, 6 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (420 mg, 2 mmol) a temperatura amiente. Después de 16 h, se trató la mezcla con NaHCO3 acuoso saturado y se agitó durante 45 minutos. Se separaron entonces las capas y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener 305 mg (91%) de la [1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]dimetilamina deseada, que se usó sin mayor manipulación. LC/MS (E/I+) 280,12 (M+H).
[0746] b) Se preparó [1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]dimetilamina de un modo análogo a la [(S)-1-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3-metoxi-4nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con [1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]dimetilamina (280 mg, 100%). LC/MS (E/I+) 249 (M+H).
[0747] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 467c reemplazando el 2-metoxi-4-[4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina con [1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]dimetilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(2-{2-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-2metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (59 mg, 38%). LC/MS (E/I+) 550,17 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,59 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,99-7,97 (d, 1H, J=6,69 Hz), 7,72-7,70 (d, 1H, J=8,64 Hz), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,43-6,41 (d, 1H, J=8,75 Hz), 3,83-3,78 (m, 5H), 3,29 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,80-2,79 (m, 6H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 476. [4-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-2-metoxifenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0748] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 475c reemplazando el N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 7-(2-metoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [4-(4dimetilaminopiperidin-1-il)-2-metoxifenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (45 mg, 34%). LC/MS (E/I+) 473,19 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,76 (s ancho, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,91-7,89 (d, 1H, J=8,60 Hz), 7,85-7,83 (d, 1H, J=7,52 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,21-7,19 (d, 1H, J=8,25 Hz), 7,11-7,08 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,48-6,45 (d, 1H, J=8,69 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,79-3,78 (m, 5H), 3,31 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 477. [4-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-2-metoxifenil]-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0749] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 475c reemplazando el N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(4metanosulfonilfenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [4(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-2-metoxifenil]-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (21 mg, 14%). LC/MS (E/I+) 521,15 (M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,62 (s ancho, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,45-8,43 (d, 2H, J=7,66 Hz), 7,91-7,73 (m, 6H), 7,29-7,28 (d, 1H, J=3,10 Hz), 6,98-6,97 (d, 1H, J=3,20 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,63-6,61 (d, 2H, J=8,46 Hz), 4,25-3,85 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,82 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,81 (s, 6H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 2H).
Ejemplo 478. N-[2-(2-{4-[4-((R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0750] a) Se preparó (R)-1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]pirrolidin-3-ol de un modo análogo a la [1-(3-metoxi4-nitrofenil)piperidin-4-il]dimetilamina del
[0751] Ejemplo 475a reemplazando el dimetilamina con (R)pirrolidin-3-ol. Se purificó el material bruto por trituración con Et2O, para obtener un sólido amarillo, p.f. 137-139°C (248 mg, 64%). LC/MS (E/I+) 322,16 (M+H).
[0752] b) Se preparó (R)-1-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]pirrolidin-3-ol de un modo análogo a la [(S)-1-(4amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con (R)-1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4il]pirrolidin-3-ol (180 mg, 99%). LC/MS (E/I+) 292,16 (M+H).
[0753] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 467c reemplazando el 2-metoxi-4-[4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina con (R)-1-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]pirrolidin-3-ol, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-[2-(2-{4-[4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-2metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (25 mg, 18%). LC/MS (E/I+) 592,23 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,0-9,75 (m ancho, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,99-7,97 (d, 1H, J=6,36 Hz), 7,72-7,52 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,42-6,40 (d, 1H, J=8,48 Hz), 5,5 (s ancho, 1H), 4,48-3,50 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,4-3,2 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,77-2,60 (m, 2H), 2,22-2,07 (m, 3H), 1,93-1,66 (m, 4H).
Ejemplo 479. (R)-1-(1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)pirrolidin-3ol, compuesto con ácido trifluoroacético
[0754] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 478 reemplazando el N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 7-(2-metoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (R)-1-(1-{3-metoxi4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)pirrolidin-3-ol, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (15 mg, 12%). LC/MS (E/I+) 515,20 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,94 (s ancho, 0,7H), 9,8 (s ancho, 0,3 H), 8,91 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,21-7,19 (d, 1H, J=8,27 Hz), 7,11-7,08 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,44-6,42 (d, 1H, J=8,15 Hz), 4,9-3,9 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,86 (s, 3H), 3,80-3,58 (m, 8H), 3,38-3,10 (m, 4H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,26-2,08 (m, 3H), 1,94-1,68 (m, 4H).
Ejemplo 480. N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0755] a) Se preparó 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-pirrolidin-1-ilpiperidina de un modo análogo a la [1-(3-metoxi-4nitrofenil)piperidin-4-il]dimetilamina del Ejemplo 475a reemplazando el dimetilamina con pirrolidina. Se usó el material bruto tras las operaciones sin mayor manipulación (350 mg, 96%).
[0756] b) Se preparó 2-metoxi-4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)fenilamina de un modo análogo a la [(S)-1-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3-metoxi-4nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-pirrolidin-1-ilpiperidina (280 mg, 89%). LC/MS (E/I+) 276,16 (M+H).
[0757] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 467c reemplazando el 2-metoxi-4-[4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina con 2-metoxi-4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(2-{2-[2-metoxi-4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (5 mg, 3%). LC/MS (E/I+) 576,24(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,57 (s ancho, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,99-7,97 (d, 1H, J=6,28 Hz), 7,71-7,53 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,42-6,40 (d, 1H, J=8,72 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,79-3,56 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,25 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 5H), 2,88 (s, 3H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 481. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0758] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 480 reemplazando el N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 7-(2-metoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (4 mg, 3%). LC/MS (E/I+) 499,19 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,52 (s ancho, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,21-7,19 (d, 1H, 8,16 Hz), 7,11-7,09 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,43-6,40 (d, 1H, J=8,92 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75-3,3 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,25 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,13-1,99 (m, 7H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 482. [4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-2-metoxifenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0759] a) Se preparó 8-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano de un modo análogo al Ejemplo 460a reemplazando el ácido (S)-piperidino-3-carboxílico con 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano. Las operaciones variaron en que, después de la reacción, la reacción fue simplemente vertida en agua y el sólido resultante fue filtrado y aclarado abundantemente con agua. Se secó al aire el producto sólido deseado resultante (3,30g, 96%). LC/MS (E/I+) 295,10 (M+H).
[0760] b) Se preparó 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-2-metoxifenilamina de un modo análogo a la [(S)-1-(4amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 8-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (1,25 g, 93%). LC/MS (E/I+) 265,08 (M+H).
[0761] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 481 reemplazando el 2-metoxi-4-(4pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)fenilamina con 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-2-metoxifenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-2-metoxifenil]-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (202 mg, 55%). LC/MS (E/I+) 488,17 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,93 (s, 1H), 7,95 (m ancho, 1H), 7,82-7,80 (d, 1H, J=7,42 Hz), 7,60 (s ancho, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,22-7,20 (d, 1H, J=8,15 Hz), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,96 (m ancho, 1H), 6,94 (m ancho, 1H), 6,85 (m ancho, 1H), 6,75 (m ancho, 1H), 3,94 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,34 (s ancho, 4H), 1,83 (s ancho, 4H).
Ejemplo 483. (S)-1-(1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)pirrolidin-3ol, compuesto con ácido trifluoroacético
[0762] a) Se preparó (S)-1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]pirrolidin-3-ol de un modo análogo a la [1-(3-metoxi4-nitrofenil)piperidin-4-il]dimetilamina del Ejemplo 475a reemplazando el dimetilamina con (S)-pirrolidin-3-ol. Se purificó el material bruto por trituración con Et2O, para obtener un sólido amarillo, p.f. 137-139°C (197 mg, 51%). LC/MS (E/I+) 322,14 (M+H).
[0763] b) Se preparó (S)-1-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]pirrolidin-3-ol de un modo análogo a la [(S)-1-(4amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con (S)-1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4il]pirrolidin-3-ol (150 mg, 99%). LC/MS (E/I+) 292,15 (M+H).
[0764] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 479 reemplazando el (R)-1-[1-(4-amino3-metoxifenil)piperidin-4-il]pirrolidin-3-ol con (S)-1-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]pirrolidin-3-ol, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (S)-1-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]pirrolidin-3-ol como un liofilizado marrón (3 mg, 3%). LC/MS (E/I+) 515,21 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,8 (s ancho, 0,5H), 9,65 (s ancho, 0,5H), 8,90 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,21-7,19 (d, 1H, J=8,38 Hz), 7,11-7,08 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,43 (m ancho, 1H), 5,75 (s ancho, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,70-3,20 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 2,67-2,50 (m ancho, 2H), 2,33-1,70 (m, 6H).
Ejemplo 484. (1-{4-[7-(4-Cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)-(4-metilpiperazin1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0765] a) Se preparó 7-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-metanosulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina de un modo análogo al Ejemplo 47a reemplazando el ácido 2-metoxibencenoborónico con ácido 2-metoxi-4-clorobencenoborónico, para obtener, tras purificación por cromatografía en fase normal (EtOAc/hexano como eluyente) 7-(4-cloro-2-metoxifenil)2-metanosulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo (1,81 g, 71%). LC/MS (E/I+) 306,07 (M+H).
[0766] b) Se preparó 7-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina de un modo análogo al Ejemplo 47b reemplazando la 7-(2-metoxifenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 7-(4-cloro-2-metoxifenil)2-metanosulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener 7-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina como un material espumoso, que se usó sin mayor manipulación (1,74 g, 100%). LC/MS (E/I+) 322,05 (M+H).
[0767] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 444c después de reemplazar la 2metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 7-(4-cloro-2-metoxifenil)-2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (1-{4-[7-(4-cloro2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (3 mg, 3%). LC/MS (E/I+) 515,21 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,8 (s ancho, 1H), 9,5 (s ancho, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,88-7,86 (d, 1H, J=8,27 Hz), 7,70 (m ancho, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 6,98-6,97 (d, 1H, 4,63 Hz), 6,95-6,94 (d, 1H, 4,58 Hz), 4,5-3,9 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,85 (s, 3H), 3,64-3,2 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,94 (m ancho, 4H), 2,84 (s, 3H), 1,88 (s ancho, 4H).
Ejemplo 485. (1-{4-[7-(4-Cloro-2-hidroxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)-(4-metilpiperazin1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0768] El compuesto del título apareció con un producto colateral en la reacción para el Ejemplo 484c, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (1-{4-[7-(4-cloro-2-hidroxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-4-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (18 mg, 8%). LC/MS (E/I+) 546,21 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,4 (s ancho, 1H), 9,8 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,96-7,94 (d, 1H, J=8,33 Hz), 7,73 (m ancho, 2H), 7,2 (m ancho, 1H), 7,08-7,04 (m, 4H), 6,94-6,93 (d, 2H, J=4,47 Hz), 5,0-2,93 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 2,84 (s, 3H), 1,86 (s ancho, 4H).
Ejemplo 486. [7-(4-Cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0769] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 484c reemplazando la [1-(4aminofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [7-(4-cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (71 mg, 32%). LC/MS (E/I+) 549,19 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,75 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,92-7,90 (d, 1H, J=8,31 Hz), 7,79-7,77 (d, 1H, J=8,76 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,16-7,14 (d, 1H, J=8,32 Hz), 6,98-6,97 (d, 1H, J=4,67 Hz), 6,92-6,90 (d, 1H, J=4,70 Hz), 6,71 (s, 1H), 6,51-6,49 (d, 1H, J=7,85 Hz), 5-4,1 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 4,05-4,02 (d, 2H, J=12,65 Hz), 3,85-3,83 (m, 8H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,51-3,48 (d, 2H, J=11,85 Hz), 3,30 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,17-2,15 (d, 2H, J=11,10 Hz), 1,741,72 (m, 2H).
Ejemplo 487. (S)-1-(4-{4-[7-(4-Cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1il)propan-2-ol, compuesto con ácido trifluoroacético
[0770] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 484c reemplazando la [1-(4aminofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con (S)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1-il]propan-2ol, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [7-(4-cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il][2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (71 mg, 32%). LC/MS (E/I+) 549,19 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,5 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,91-7,89 (d, 1H, J=8,31 Hz), 7,83-7,81 (d, 1H, J=8,74 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,99-6,97 (d, 1H, 4,67 Hz), 6,92-6,91 (d, 1H, 4,68 Hz), 6,73-6,72 (d, 1H, J=2,42 Hz), 6,50-6,47 (m, 1H), 4,14-4,12 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,78-3,74 (m, 4H), 3,6-3,3 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,22-2,99 (m, 7H), 1,16-1,14 (d, 3H, J=6,16 H).
Ejemplo 488. {2-Metoxi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]fenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0771] Se preparó el compuesto del título calentando una mezcla de 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (93 mg, 0,324 mmol), 2-metoxi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]fenilamina (161 mg, 0,547 mmol) (preparada de un modo similar a como se describe en WO2008150799) y ácido metanosulfónico (63 uL, 0,97 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (1,90 ml) a 135°C en un matraz sellado durante 10 días. Se enfrió entonces la mezcla y se repartió entre CHCl3 y NaHCO3 acuoso saturado. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto dio, tras purificación por HPLC de fase invertida, {2-metoxi-4-[2-(4-metilpiperazin1-il)etil]fenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (42 mg, 27%). LC/MS (E/I+) 473,20 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,95 (s, 1H), 8,09-8,07 (d, 1H, J=8,18 Hz), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,22-7,20 (d, 1H, J=8,21 Hz), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,996,95 (m, 3H), 6,75-6,73 (d, 1H, J=8,24 Hz), 4,5-4,0 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,6-3,4 (hombro ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 3,263,22 (m ancho, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 489. {3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0772] a) Se preparó (3-metoxi-4-nitrofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo similar a la N-(2dimetilaminoetil)4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzamida del ejemplo 52 después de reemplazar con N-Me-piperazina la N,N-dimetil-1,2-etanodiamina, y con el ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico el ácido 4[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzoico.
[0773] b) Se preparó (4-amino-3-metoxifenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo análogo a la [(S)1-(4amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il](4-metilpiperazin-1-il)metanona del ejemplo 460c reemplazando la [(S)1-(3-metoxi4-nitrofenil)piperidin-3-il](4-metilpiperazin-1-il)metanona con (3-metoxi-4-nitrofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona.
[0774] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al ejemplo 487 reemplazando la 2-metoxi-4-[2-(4metilpiperazin-1-il)etil]fenilamina con (4-amino-3-metoxifenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, {3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}(4metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (7 mg, 4%). LC/MS (E/I+) 473,18 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)9,9 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,25-8,23 (d, 1H, J=8,28 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,25-7,22 (d, 1H, J=8,32 Hz), 7,13-7,09 (m, 2H), 7,01-6,94 (m, 3H), 4,25 (hombro ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75-3,3 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,09 (s ancho, 2H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 490. N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(4-metilpiperazine-1-carbonil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0775] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al ejemplo 489c reemplazando la 7-(2-metoxifenil)2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2-metanosulfenilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(2-{2-[2-metoxi-4-(4metilpiperazine-1-carbonil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (6 mg, 4%). LC/MS (E/I+) 550,15 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)9,95 (s ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,13-8,11 (d, 1H, J=8,25 Hz), 8,01-7,88 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 3H), 6,95-6,93 (m, 1H), 4,25 (hombro ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 3,91 (s, 3H), 3,5-3,2 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,09 (s, 3H), 3,052,95 (hombro ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,90 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 491. N-[2-(2-{2-Metoxi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0776] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al ejemplo 488 reemplazando la 7-(2-metoxifenil)2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2-metanosulfenilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-[2-(2-{2-metoxi-4-[2-(4metilpiperazin-1-il)etil]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (42 mg, 28%). LC/MS (E/I+) 550,19 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)8,97 (s, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,93-7,91 (d, 1H, J=8,15 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,72-6,70 (d, 1H, J=8,15 Hz), 4,75-3,90 (hombro ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 3,87 (s, 3H), 3,75-3,10 (hombro ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 3,08 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,85-2,83 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo 492. [2-Metoxi-4-(2-morfolin-4-iletil)fenil][7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0777] a) Se preparó 2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletil)fenilamina de un modo similar a la 2-metoxi-4-[2-(4metilpiperazin-1-il)etil]fenilamina del ejemplo 488 reemplazando la 1-metilpiperazina con morfolina. LC/MS (E/I+) 237,07 (M+H). b) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al ejemplo 488 reemplazando la 2-metoxi4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]fenilamina con 2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletil)fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletil)fenil][7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (21 mg, 17%). LC/MS (E/I+) 460,20 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)10,05 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,10-8,08 (d, 1H, J=8,19 Hz), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,23-7,21 (d, 1H, J=8,21 Hz), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 3H), 6,76-6,73 (m, 1H), 4,02-3,90 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,71-3,65 (m, 2H),
3,52-3,49 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,12 (m ancho, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H).
Ejemplo 493. N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(2-morfolin-4-iletil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0778] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al ejemplo 492 reemplazando la 7-(2-metoxifenil)2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2-metanosulfenilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(2-{2-[2-metoxi-4-(2-morfolin4-iletil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (18 mg, 14%). LC/MS (E/I+) 537,17 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)10,10 (s ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 3H), 6,74-6,72 (d, 1H, J= 8,25 Hz), 4,75-4,10 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 4,03-4,00 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,12 (m ancho, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 3H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 494. {4-Metoxi-3-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0779] a) Se preparó (4-metoxi-3-nitrofenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo similar a la N-(2dimetilaminoetil)-4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzamida del Ejemplo 52 después de substituir con N-Me-piperazina la N,N-dimetil-1,2-etanodiamina y de substituir con ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico el ácido 4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzoico. LC/MS (E/I+) 280,08 (M+H).
[0780] b) Se preparó (3-amino-4-metoxifenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo análogo a la [(S)-1-(4amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con (4-metoxi-3-nitrofenil)-(4-metilpiperazin-1il)metanona. LC/MS (E/I+) 250,08 (M+H).
[0781] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1231 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con (3-amino-4-metoxifenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, {4-metoxi-3-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (41 mg, 46%). LC/MS (E/I+) 473,18 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,0 (s ancho, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,15-6,98 (m, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,80 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,77 (s, 3H), 3,5-3,2 (hombro ancho, 3H), 3,15-3,11 (m ancho, 2H), 2,90 (hombro ancho, 2H), 2,81 (s, 3H).
Ejemplo 495. [2-Metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0782] a) 2-Metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamina. Se añadió lentamente (3-amino-4-metoxifenil)-(4metilpiperazin-1-il)metanona (499 mg, 2,0 mmol) a una mezcla a temperatura ambiente de LAH (455 mg, 12 mmol) en THF (12 ml). Se calentó la mezcla heterogénea resultante hasta 60°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta 0°C, se trató la mezcla cuidadosamente con 0,45 ml de agua en 2 ml de THF, seguido de 0,45 ml de NaOH al 15%, seguido de 1,35 ml de agua. Se calentó entonces la mezcla hasta la ta y se agitó durante dos días. Se filtraron las sales de Al, se enjuagaron con una pequeña cantidad de THF y se concentró después del filtrado a presión reducida, para obtener la 2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamina deseada como un aceite marrón (0,39g, 83%), que fue usado para la etapa siguiente sin mayor manipulación. LC/MS (E/I+) 236,08 (M+H).
[0783] b) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1231 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-( 4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (21 mg, 24%). LC/MS (E/I+) 459,16 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,97 (s, 1H), 8,07-8,06 (d, 1H, J=1,71 Hz), 7,79-7,77 (d, 1H, J=7,56 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,25-7,23 (d, 1H, J=8,30 Hz), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,04-7,02 (d, 1H, J=8,32 Hz), 6,98-6,94 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,75-3,2 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,0-2,8 (m ancho, la sal de TFA proporcionó una pobre resolución), 2,74 (s, 3H).
Ejemplo 496. N-(2-{2-[2-Metoxi-5-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0784] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1230 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-( 4-metilpiperazin-1-il)metanona con (3-amino-4-metoxifenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(2-{2-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazino-1carbonil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (39 mg, 38%). LC/MS (E/I+) 550,16 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,95 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,64-7,62 (d, 1H, J=7,75 Hz), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85-3,5 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,40 (s ancho, 2H), 3,15 (m ancho, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,96 (s ancho, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Ejemplo 497. N-(2-{2-[2-Metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0785] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1230 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-( 4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(2-{2-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (36 mg, 36%). LC/MS (E/I+) 536,16 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,00 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69-7,68 (m, 1H), 7,59-7,58 (m, 2H), 7,03-6,92 (m, 4H), 4,2-3,2 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,09 (s, 3H), 3,0-2,85 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 2,81 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
Ejemplo 498. N-{2-[2-(2-Metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0786] a) Se preparó (4-metoxi-3-nitrofenil)-morfolin-4-il-metanona de un modo análogo a la N-(2-dimetilaminoetil)-4[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzamida del Ejemplo 52 después de substituir con morfolina la N,N-dimetil-1,2-etanodiamina y de substituir con ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico el ácido 4-[2-(4-morfolin4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzoico (2,14 g, 80%).
[0787] b) Se preparó (3-amino-4-metoxifenil)-morfolin-4-il-metanona de un modo análogo a la [(S)-1-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3-metoxi-4nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con (4-metoxi-3-nitrofenil)-morfolin-4-il-metanona. LC/MS (E/I+) 237,05 (M+H).
[0788] c) Se preparó 2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenilamina de un modo análogo a la 2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1ilmetil)fenilamina del Ejemplo 495a reemplazando el (3-amino-4-metoxifenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con (3amino-4-metoxifenil)-morfolin-4-il-metanona (1,31g, 73%). LC/MS (E/I+) 223,05 (M+H).
[0789] d) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1230 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-{2-[2-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (43 mg, 44%). LC/MS (E/I+) 523,15 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,95 (s ancho, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,01-6,99 (m, 2H), 4,02 (s ancho, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s ancho, 2H), 3,75-3,25 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,12 (s, 3H), 3,09 (s ancho, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,67 (m ancho, 2H).
Ejemplo 499. (2-Metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0790] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1231 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-( 4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (42 mg, 41%). LC/MS (E/I+) 446,16 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,90 (s ancho, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,287,26 (d, 1H, J=8,27 Hz), 7,20-7,13 (m, 3H), 6,99 (s, 2H), 4,06 (s ancho, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88-3,85 (m ancho, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,7-3,3 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,12-3,09 (m ancho, 2H), 2,8-2,65 (m ancho, 2H).
Ejemplo 500. (4-{4-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-(1-metilpiperidin-4il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0791] a) Se preparó (1-metilpiperidin-4-il)-[4-(4-nitrofenil)piperidin-1-il]metanona de un modo análogo a la N-(2dimetilaminoetil)-4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzamida del Ejemplo 52 después de substituir con 4-(4-nitrofenil)piperidina la N,N-dimetil-1,2-etanodiamina y de substituir con ácido 1-metil-4piperidinocarboxílico el ácido 4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzoico (0,40 g, 88%).
[0792] b) Se preparó [4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]-(1-metilpiperidin-4-il)metanona de un modo análogo a la [(S)-1(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con (1 -metilpiperidin-4-il)-[4-(4-nitrofenil)piperidin-1il]metanona. LC/MS (E/I+) 302,15 (M+H).
[0793] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1231 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-( 4-metilpiperazin-1-il)metanona con [4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]-(1-metilpiperidin-4-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (4-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-1-il)-(1-metilpiperidin-4-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (54 mg, 41%). LC/MS (E/I+) 525,25 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,33 (s, 1H), 9,25 (s ancho, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,82-7,80 (d, 1H, J=7,57 Hz), 7,65-7,62 (d, 2H, J=8,54 Hz), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,24-7,21 (d, 1H, J=8,30 Hz), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,09-7,06 (d, 2H, J=8,52 Hz), 6,95-6,91 (m, 2H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,4-3,9 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,80 (s, 3H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,12-2,92 (m, 4H), 2,81-2,60 (m, 5H), 1,87-1,80 (m, 6H), 1,6-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 501. (4-{4-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-(4-metilpiperazin-1il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[0794] a) (4-Metilpiperazin-1-il)-[4-(4-nitrofenil)piperidin-1-il]metanona. Se recogió 4-(4-nitrofenil)piperidina (4 g, 9,69 mmol) en una mezcla de tolueno/metanol (5:2) y se enfrió hasta 0°C, momento en el que se añadió trietilamina (2,9 ml, 21,3 mmol) gota a gota, seguido de adición por porciones de cloruro de 4-metilpiperazino-1-carbonilo (2) (3,7ml, 16,3mmol), y se agitó la reacción a ta durante 2 h. Se concentró luego la mezcla de reacción, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Se secó el extracto orgánico, se concentró y se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (100-200 mallas), para obtener (4-metilpiperazin-1-il)-[4-(4-nitrofenil)piperidin-1-il]metanona (4,9 g, 77%) como un sólido blanco.
[0795] b) Se preparó [4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona de un modo análogo a la [(S)-1(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3metoxi-4-nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con (4-metilpiperazin-1-il)-[4-(4-nitrofenil)piperidin-1il]metanona.
[0796] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1231 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-( 4-metilpiperazin-1-il)metanona con [4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, (4-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-1-il)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (106 mg, 81%). LC/MS (E/I+) 526,23 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,78 (s ancho, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,65-7,62 (d, 2H, J=8,51 Hz), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,24-7,22 (d, 1H, J=8,31 Hz), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,08-7,06 (d, 2H, J=8,51 Hz), 6,95-6,91 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77-3,67 (m, 4H), 3,41-3,40 (m, 2H), 3,10-3,05 (m, 4H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,7-2,6 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 502. N-Metil-N-[2-(2-{4-[1-(1-metilpiperidino-4-carbonil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0797] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1230 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con [4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]-(1-metilpiperidin-4-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-metil-N-[2-(2-{4-[1-(1-metilpiperidino-4-carbonil)piperidin-4il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (47 mg, 31%). LC/MS (E/I+) 602,22 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,36 (s ancho, 2H), 8,97 (s, 1H), 8,01-7,99 (d, 1H, J=7,41 Hz), 7,67-7,65 (d, 1H, J=8,72 Hz), 7,59-7,54 (m, 4H), 7,08-7,06 (d, 2H, J=8,49 Hz), 7,006,94 (m, 2H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,9-3,6 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,12-2,99 (m, 5H), 2,96-2,88 (m, 5H), 2,81-2,71 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 1,871,75 (m, 6H, 1,52 (m, 2H).
Ejemplo 503. N-Metil-N-[2-(2-{4-[1-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0798] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1230 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-( 4-metilpiperazin-1-il)metanona con [4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-metil-N-[2-(2-{4-[1-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidin-4il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (55 mg, 36%). LC/MS (E/I+) 603,23(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,7 (s ancho, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,01-7,99 (d, 1H, J=7,32 Hz), 7,67-7,65 (d, 1H, J=7,64 Hz), 7,59-7,55 (m, 4H), 7,07-7,05 (d, 2H, J=8,48 Hz), 7,00-6,99 (d, 1H, J=4,70 Hz), 6,95-6,94 (d, 1H, J=4,68 Hz), 3,76-3,66 (m, 4H), 3,41-3,39 (m, 2H), 3,10-3,05 (m, 7H), 2,90-2,87 (m, 5H), 2,83 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 1,75-1,71 (m, 2H), 1,54-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 505. N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0799] a) 1-(3-Metoxi-4-nitrobencil)-2-metil-1H-imidazol [0800] A temperatura ambiente, se añadió 2-metil-1H-imidazol (0,718 g, 8,75 mmol) a una solución de 4-bromometil2-metoxi-1-nitrobenceno (0,861 g, 3,50 mmol) en cloroformo (10 ml). Después de dos días, se extrajo la mezcla con NaHCO3 acuoso saturado. Se lavó la fase acuosa con una segunda porción de CHCl3, se secaron después las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se usó el sólido residual (0,68 g; 78%) sin mayor manipulación. LC/MS (E/I+) 248,02 (M+H).
[0801] b) Se preparó 2-metoxi-4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)fenilamina de un modo análogo a la [(S)-1-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona del Ejemplo 460c reemplazando el [(S)-1-(3-metoxi-4nitrofenil)piperidin-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 1-(3-metoxi-4-nitrobencil)-2-metil-1H-imidazol.
[0802] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1230 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-( 4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-metoxi-4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(2-{2-[2-metoxi-4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)fenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (56 mg, 58%). LC/MS (E/I+) 518,07 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,98 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,687,64 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,86-6,84 (d, 1H, J=8,36 Hz), 5,28 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
Ejemplo 506. [2-Metoxi-4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0803] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1231 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-( 4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-metoxi-4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)fenilamina, para obtener tras purificación por HPLC de fase invertida [2-metoxi-4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (24 mg, 29%). LC/MS (E/I+) 441,06 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,97 (s, 1H), 8,13-8,12 (d, 1H, J=8,25 Hz), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68-7,67 (d, 1H, J=1,92 Hz), 7,58-7,57 (d, 1H, J=1,93 Hz), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,21-7,19 (d, 1H, J=8,28 Hz), 7,107,07 (m, 2H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,90-6,88 (d, 1H, J=8,28 Hz), 5,28 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
Ejemplo 507. N-(2-{2-[2-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0804] a) 5-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenilamina
[0805] Se combinaron 5-fluoro-2-nitrofenilamina (4,68 g, 30,0 mmol) y 1-metilpiperazina (13,30 ml, 119,9 mmol) a temperatura ambiente y se calentaron luego hasta 60°C. Después de 30 minutos, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se combinó luego con 300 ml de agua con agitación. Se filtró el sólido resultante y se lavó abundantemente con agua. Después de secar al aire, quedaron 7,08 g (100%) de la 5-(4-metilpiperazin-1-il)2-nitrofenilamina deseada como un sólido amarillo, que se usó para la etapa siguiente sin mayor manipulación. LC/MS (E/I+) 237,06 (M+H).
[0806] b) 1-(3-Cloro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina
[0807] Se añadió a ácido sulfúrico a temperatura ambiente (10 ml, 200 mmol) nitrito de sodio (1,14 g, 16,5 mmol) con agitación vigorosa a lo largo de dos minutos (la reacción se calentó significativamente y pareció alcanzar la disolución bastante rápidamente). Después de 30 minutos, la mezcla se había enfriado hasta la ta y se añadió por porciones 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenilamina (3,54 g, 15,0 mmol), manteniendo una temperatura inferior a 40°C enfriando en un baño de agua enfriada a ∼15°C. Tras completarse la adición, se agitó la mezcla roja a ta durante 1,5 h. Se añadió la solución roja obscura a lo largo de 10 minutos a una solución premezclada helada de monocloruro cuproso (3,27 g, 33,0 mmol) en 12 M de cloruro de hidrógeno en agua (30 ml, 400 mmol), centrándose en mantener una efervescencia controlada. Al completarse la adición, se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción. Después de 1,5 h, se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se trató luego con NaOH al 40%. Era muy viscosa, por lo que se trató la mezcla con 100 ml de agua. Se filtró el sólido resultante y se enjuagó con agua. Después de secar al aire, quedaron 6,42 g (167%) de 1-(3-cloro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina bruta, que se usó para la etapa siguiente sin mayor manipulación. LC/MS (E/I+) 256,04 (M+H).
[0808] c) 2-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina
[0809] Se combinó 1-(3-cloro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (2,016 g, 7,885 mmol) con tetrahidrofurano (30 ml). Se filtró la mezcla resultante. Se combinó el filtrado con ácido acético (40 ml, 700 mmol), se añadió luego a temperatura ambiente hierro (2.932 mg, 52,50 mmol) neto y se calentó la mezcla hasta 35°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado resultante a presión reducida. Se repartió el residuo concentrado entre CHCl3 (2x) y NaHCO3 acuoso saturado. Se secaron los orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para obtener 0,44 g (25%) de 2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina como un aceite teñido de amarillo, que cristalizó con reposo. Se usó este material sin mayor manipulación para la etapa siguiente. LC/MS (E/I+) 226,05 (M+H).
[0810] d) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1230 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, N-(2-{2-[2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (24 mg, 27%). LC/MS (E/I+) 526,14(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,75 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,60-7,58 (d, 2H, J=8,64 Hz), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,13-7,12 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 3H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,18 (m ancho, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,96 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 508. [2-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0811] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1231 reemplazando el (3-amino-2metoxifenil)-( 4-metilpiperazin-1-il)metanona con 2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético como un liofilizado de color tostado (22 mg, 23%). LC/MS (E/I+) 449,17 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,8 (s ancho, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H, J= 7,63 Hz), 7,74-7,72 (d, 1H, J=8,94 Hz), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 7,03-6,91 (m, 4H), 4,4-3,82 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,79 (s, 3H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,982,92 (m, 2H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 509. [7-(2-Fluoro-6-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0812] a) Se preparó 7-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-2-metanosulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina de un modo análogo al Ejemplo 47a reemplazando el ácido 2-metoxibencenoborónico con ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico.
[0813] b) Se preparó 7-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina de un modo análogo al Ejemplo 47b reemplazando el 7-(2-metoxifenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 7-(2-fluoro-6-metoxifenil)2-metanosulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina.
[0814] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 486 después de reemplazar la 7-(4cloro-2-metoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [7-(2-fluoro-6metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (77 mg, 52%). LC/MS (E/I+) 533,0 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,93 (s, 1H), 7,81-7,79 (d, 1H, J=8,78 Hz), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,07-7,05 (d, 1H, J=8,48 Hz), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,95-6,93 (d, 1H, J=4,60 Hz), 6,84-6,83 (d, 1H, J=4,59 Hz), 6,70 (s, 1H), 6,39-6,37 (d, 1H, 7,75 Hz), 4,8-4,1 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 4,05-4,02 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,81-3,68 (m, 7H), 3,51-3,46 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,13 (m ancho, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 2H).
Ejemplo 510. [7-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0815] a) Se preparó 7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-metanosulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina de un modo análogo al Ejemplo 47a, reemplazando el ácido 2-metoxibencenoborónico con ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)borónico.
[0816] b) Se preparó 7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina de un modo análogo al Ejemplo 47b, reemplazando el 7-(2-metoxifenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 7-(4-fluoro-2metoxifenil)-2-metanosulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina.
[0817] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 486 después de reemplazar la 7-(4cloro-2-metoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [7-(4-fluoro-2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (91 mg, 61%). LC/MS (E/I+) 533,07 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,90 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,13-7,10 (d, 1H), 6,95-6,90 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,50-6,48 (d, 1H, J=7,93 Hz), 4,8-4,0 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,86-3,77 (m, 8H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 511. 2-{2-[2-Metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo, compuesto con ácido trifluoroacético
[0818] a) 2-(2-Metanosulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo
[0819] A una suspensión agitada y desgasificada de acetato de paladio (0,128 g, 0,573 mmol) y trifenilfosfina (0,097g, 0,373 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), se le añadieron 7-bromo-2-(metiltio)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (700 mg, 2,87mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (1,18 g, 5,16 mmol)) y K3PO4 (0,973 g, 4,59 mmol) sucesivamente. Se calentó entonces la mezcla de reacción a 120°C durante 15 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lavó bien con acetato de etilo, se concentró y se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (100-200 mallas), para obtener 2-(2-metanosulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (0,41 g, 54%) como un sólido amarillo.
[0820] b) Se preparó 2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo de un modo análogo al Ejemplo 47b, reemplazando el 7-(2-metoxifenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 2-(2-metanosulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo.
[0821] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 486, después de reemplazar la 7-(4cloro-2-metoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)benzonitrilo, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, 2-{2-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-benzonitrilo, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (30 mg, 20%). LC/MS (E/I+) 510,05(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,03 (s, 1H), 8,10-8,08 (d, 1H, J=7,91 Hz), 8,03-8,01 (d, 1H, J=7,61 Hz), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76-7,74 (d, 1H, J=8,77 Hz), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,147,13 (d, 1H), 7,00-6,99 (d, 1H, J=4,73 Hz), 6,69 (s, 1H), 6,46-6,44 (d, 1H, J=8,73 Hz), 4,04-3,64 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,71-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 512. [2-Metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]-(7-quinolin-8-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0822] a) Se preparó 8-(2-metanosulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)quinolina de un modo análogo al Ejemplo 47a, reemplazando el ácido 2-metoxibencenoborónico con ácido 8-quinolinilborónico.
[0823] b) Se preparó 8-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)quinolina de un modo análogo al Ejemplo 47b, reemplazando el 7-(2-metoxifenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 8-(2-metanosulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)quinolina.
[0824] c) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 486, después de reemplazar la 7-(4cloro-2-metoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 8-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)quinolina, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, [2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil](7-quinolin-8-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (56 mg, 38%). LC/MS (E/I+) 536,0 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,99 (s, 1H), 8,93-8,92 (m, 1H), 8,58-8,56 (d, 1H, J=8,17 Hz), 8,30-8,28 (d, 1H, J=7,08 Hz), 8,14-8,12 (d, 1H, J=8,02 Hz), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42-7,40 (d, 1H, J=8,73 Hz), 7,26-7,25 (d, 1H, J=4,62 Hz), 7,03-7,02 (d, 1H, J=4,62 Hz), 6,69 (s, 1H), 6,14-6,12 (d, 1H, J=8,25 Hz), 5,75-4,5 (hombro ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 4,05-4,02 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76-3,66 (m, 4H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,12 (s ancho, 2H), 2,74-2,68 (m, 2H), 2,16-2,13 (d, 2H, J=11,33 Hz), 1,73-1,71 (m, 2H).
Ejemplo 513. 2-(4-{4-[7-(2-Cianofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0825] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 511, después de reemplazar la 2-metoxi4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina con 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]acetamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, 2-(4-{4-[7-(2-cianofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (12 mg, 9%). LC/MS (E/I+) 452,13 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,57 (s, 1H), 9,52 (s ancho, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,11-8,09 (d, 1H, J=7,92 Hz), 8,07-8,05 (d, 1H, J=7,73 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71-7,63 (m, 3H), 7,16-7,15 (d, 1H, J=4,16 Hz), 7,097,07 (d, 2H, J=8,40 Hz), 7,01-6,99 (d, 1H, J=10,45 Hz), 3,98 (s, 2H), 3,7-3,3 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 4H).
Ejemplo 514. 2-{4-[4-(7-Quinolin-8-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)fenil]piperidin-1-il}acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0826] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 512, después de reemplazar la 2-metoxi4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina con 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]acetamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, 2-{4-[4-(7-quinolin-8-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)fenil]piperidin-1il}acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (33 mg, 25%). LC/MS (E/I+) 478,12 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,52 (s ancho, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,93-8,92 (d, 1H, J=2,80 Hz), 8,56-8,54 (d, 1H, J=8,17 Hz), 8,26-8,24 (d, 1H, J=7,17 Hz), 8,16-8,14 (d, 1H, J=8,04 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,36-7,34 (d, 2H, J=8,36 Hz), 7,22-7,21 (d, 1H, J=4,60 Hz), 7,02-7,01 (d, 1H, J=4,60 Hz), 6,84-6,82 (d, 2H, J=8,40 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,54-3,51 (d, 1H, J=11,36 Hz), 3,12-3,10 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 1H), 1,951,80 (m, 4H).
Ejemplo 515. 2-[4-(4-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]-6-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0827] a) Se preparó N-[2-(6-metil-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida de un modo análogo al Ejemplo 47a, después de reemplazar el ácido 2-metoxibencenoborónico con N-[2-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida y de reemplazar la 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 7-bromo-6-metil-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener tras purificación por cromatografía de fase normal (EtOAc/hexano como eluyente) N-[2-(6-metil-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida como un sólido amarillo (0,12 g, 44%). LC/MS (E/I+) 349,04 (M+H).
[0828] b) Se preparó N-[2-(6-metil-2-metilsulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida de un modo análogo al Ejemplo 47b, reemplazando el 7-(2-metoxifenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(6-metil2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, para obtener N-[2-(6-metil-2metilsulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida como un material espumoso, que se usó sin mayor manipulación (0,13 g, 96%). LC/MS (E/I+) 365,02 (M+H).
[0829] c) Se preparó N-[2-(2-metanosulfinil-6-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida de un modo análogo al Ejemplo 1220, reemplazando el N-[2-(2-metilsulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida con N-[2-(6-metil-2-metilsulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, para obtener N-[2-(6-metil-2-metilsulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida como un residuo naranja, que se usó sin mayor manipulación (0,13 g, 96%). LC/MS (E/I+) 379,05 (M+H).
[0830] d) Se preparó N-[2-(2-hidroxi-6-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida de un modo análogo al Ejemplo 1221a, reemplazando el N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida con N-[2-(6-metil-2-metilsulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, para obtener N-[2-(2-hidroxi-6-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un residuo naranja, que se usó sin mayor manipulación (0,08g, 70%). LC/MS (E/I+) 333,05 (M+H).
[0831] e) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1254e, después de reemplazar la N-[2(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con N-[2-(2-hidroxi-6-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, 2-[4(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]-6-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1il]acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón claro (18 mg, 21%). LC/MS (E/I+) 515,21 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,55 (s ancho, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,76-7,59 (m, 5H), 7,54-7,29 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,53-6,51 (d, 1H, J=8,20 Hz), 4,3-3,6 (m ancho, la sal de TFA y agua proporcionaron una pobre resolución), 3,55-3,52 (d, 2H, J=11,24 Hz), 3,14-3,11 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,71-2,63 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 516. 2-[4-(4-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]-6-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1il]acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0832] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 515e, después de reemplazar la 2-[4-(4amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida con 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]acetamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]-6-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1-il]acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado de color tostado (14 mg, 28%). LC/MS (E/I+) 548,15 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,52 (s ancho, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71-7,60 (m, 3H), 7,55-7,41 (m, 4H), 6,96-6,94 (d, 2H, J=8,00 Hz), 6,76 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,66-2,64 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,95-1,89 (m, 4H).
Ejemplo 517. 2-(4-{4-[7-(2-Cianofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperidin-1-il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0833] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 511a, después de reemplazar la 7-bromo2-(metiltio)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina con 2-{4-[4-(7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)-3-metoxifenil]piperidin1-il}acetamida, para obtener, tras purificación por HPLC de fase invertida, 2-(4-{4-[7-(2-cianofenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperidin-1-il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado de color tostado (58 mg, 48%). LC/MS (E/I+) 482,17 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,51 (s ancho, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,10-8,08 (d, 1H, J=7,80 Hz), 8,06-8,04 (d, 1H, J=7,80 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,95-7,93 (d, 1H, J=8,09 Hz), 7,897,87 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,72-6,70 (d, 1H, J=8,20 Hz), 3,93 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,57-3,54 (d, 2H, J=11,64 Hz), 3,15-3,14 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 4H).
Ejemplo 522. (R)-1-{7-[7-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f]triazin-2-ilamino]-8-metoxi-1,2,4,5tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il}propan-2-ol
[0834] A una mezcla de 7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (0,100 g, 0,395 mmol, 1,05 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (0,28 ml, 4,22 equiv.) en DMF anhidra (1 ml) en un tubo sellado de 10 ml se le añadió N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (0,148 g, 1,105 equiv.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se le añadió (R)-1-(7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)propan-2-ol (0,094 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv.). Se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 2 h, se concentró a vacío y se purificó por TLC prep. (gel de sílice; eluyente: 6% metanol en cloruro de metileno), para obtener (R)-1-{7-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7il)pirrolo[2,1-f]triazin-2-ilamino]-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il}propan-2-ol como un sólido marrón obscuro (0,018 g, 10%). PF >200°C (descomposición). LCMS (E/I+) 486,16 (M+H). 1H RMN (CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,30 (d, 2H, J = 6,50 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H, J = 6,00 H, 6,00 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,00 Hz), 6,65 (s, 1H), 4,80 (t, 2H, J = 6,00 Hz), 3,90 (ancho, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (t, 2H, J = 6,00 Hz), 2,90 -2,10 (m solapante, 11H), 1,10 (d, 3H, J = 6,00 Hz).
Ejemplo 523. N-Ciclopropil-3-{2-[3-((R)-2-hidroxipropil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamida
[0835] Se preparó este compuesto como un sólido amarillo siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para la síntesis del Ejemplo 522, copulando N-ciclopropil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y (R)1-(7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)propan-2-ol. PF > 150°C (descomposición). LCMS (E/I+) 563,14 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 6,50 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,70 (t, 1H, J = 6,50 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 6,00 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 6,00 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,30 (ancho, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (ancho, 1H), 2,80 (ancho, 2H), 2,70 (ancho, 2H), 2,60 (ancho, 4H), 2,40 (ancho, 2H), 2,10 (ancho, 1H), 1,20 (ancho, 1H), 1,10 (d, 3H, J = 6,00 Hz), 0,50 (ancho, 2H), 0,40 (ancho, 2H).
Ejemplo 524. 2-{7-[7-(3-Ciclopropilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-8-metoxi-1,2,4,5tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il}acetamida
[0836] Se preparó este compuesto como un sólido amarillo siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para la síntesis del Ejemplo 522, copulando N-ciclopropil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y 2(7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)acetamida. PF > 150°C (descomposición). LCMS (E/I+) 562,14 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 6,50 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,70 (t, 1H, J = 6,50 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 6,00 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 6,00 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,30 (ancho, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (ancho, 1H), 2,80 (ancho, 2H), 2,70 (ancho, 2H), 2,60 (ancho, 4H), 2,40 (ancho, 2H), 2,10 (ancho, 1H), 1,20 (ancho, 1H), 0,50 (ancho, 2H), 0,40 (ancho, 2H).
Ejemplo 531. Éster bencílico del ácido 4-(1-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-4-il)piperazino-1-carboxílico
[0837] a) Éster bencílico del ácido 4-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)piperazino-1-carboxílico: A una solución de éster terc-butílico de ácido 4-oxopiperidino-1-carboxílico (5,0 g, 0,025 mol) y éster bencílico de ácido piperazino-1carboxílico (5,6 g, 0,025 mol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se le añadieron ácido 10-alcanforsulfónico (0,6 g, 0,002 mol) y sulfato de magnesio (9,0 g) . Se calentó la reacción a 50°C durante la noche. Se añadió a la reacción triacetoxiborohidruro de sodio (10,17 g, 0,048 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la reacción, se añadió una solución al 10% de carbonato de sodio, se separó, se lavó, se secó y se evaporó, para obtener éster bencílico del ácido 4-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)piperazino-1-carboxílico como un aceite (10,77 g) (contiene solvente). LCMS (m/e) 404 (M+1); 1H-RMN (DMSO-δ6, 400 MHz) δ 7,37-7,35 (m,5H), 5,06 (s,2H), 3,90 (s,3H), 3,62 (m,1H), 3,36 (amplio,3H), 2,70 (amplio,2H), 2,44 (m,4H), 1,73 (amplio,2H),1,25 (amplio,2H).
[0838] b) Éster bencílico del ácido 4-piperidin-4-ilpiperazino-1-carboxílico ditrifluoroacetato: A una solución enfriada de éster bencílico del ácido 4-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)piperazino-1-carboxílico (5,4 g, 0,013 mol) en DCM (20 ml) se le añadieron ácido trifluoroacético (20 ml, 0,2 mol) y cloruro de metileno (20 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente, para dejar éster bencílico del ácido 4-piperidin-4-ilpiperazino-1carboxílico ditrifluoroacetato como un aceite (12,9 g) (contiene DCM y TFA). LCMS (m/e) 304 (M+1).
[0839] c) Éster bencílico del ácido 4-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]piperazino-1-carboxílico: Se calentó una mezcla de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (2,18 g, 0,0127 mol), éster bencílico del ácido 4-piperidin-4-ilpiperazino1-carboxílico (3,85 g, 0,0127 mol) y carbonato de potasio (8,58 g, 0,0621 mol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) a 60°C durante la noche. Se añadieron a la mezcla 60 ml de solución salina acuosa saturada y se ajustó el pH a 10. Se extrajo con DCM, se lavó con solución salina acuosa saturada, se secó sobre carbonato de potasio y se evaporó a un aceite. Se purificó el producto por cromatografía ISCO, seguido de cromatografía en columna de alúmina básica con acetato de etilo, para obtener éster bencílico del ácido 4-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]piperazino-1carboxílico (3,75 g, 65%) como un aceite. LCMS (m/e) 454(M); 1H-RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ 7,87-7,86 (d,1H),7,37-7,34 (m,5H), 6,62-6,57 (d,1H), 5,06 (s,2H), 4,04 (m,2H), 3,90 (s,3H), 3,37 (amplio,3H), 2,94 (t,2H), 2,89 (s,1H), 2,73 (s,1H),1,99 (s,1H), 1,87-1,78 (amplio,2H), 1,50-1,48 (amplio,2H), 1,17 (t,1H).
[0840] d) Éster bencílico del ácido 4-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]piperazino-1-carboxílico:
[0841] Se agitó una mezcla de éster bencílico del ácido 4-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]piperazino-1carboxílico (0,20 g, 0,44 mmol), ácido acético (2 ml, 30 mmol), etanol (2 ml) y zinc (0,20 g, 3,0 mmol) temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró y evaporó la reacción. Se añadieron al residuo una solución saturada de bicarbonato de sodio y DCM, se separó, se secó y se evaporó, para obtener éster bencílico del ácido 4-[1-(4-amino3-metoxifenil)piperidin-4-il]piperazino-1-carboxílico como un sólido azul obscuro (0,155 g, 82%). LCMS (m/e) 424 (M); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,38-7,36 (m,5H), 6,48 (s,2H), 6,13 (s,1H), 5,07 (s,2H), 4,20 (amplio,2H), 3,73 (s,3H), 3,39 (m,6H), 1,80 (m,2H), 0,80 (m,2H).
[0842] e) Éster bencílico del ácido 4-(1-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-4-il)piperazino-1-carboxílico:
[0843] Se calentó una mezcla de éster bencílico del ácido 4-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]piperazino-1carboxílico (0,62 g, 0,0015 mol), 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,3 g, 0,0009 mol) y acetato de potasio (0,59 g, 0,0060 mol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) 110°C durante 40 h. Se evaporó el solvente y se cromatografió el residuo en placas prep. de gel de sílice 2x con acetato de etilo-IPA (20-1), para obtener éster bencílico del ácido 4-(1-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)piperazino1-carboxílico como un sólido de color tostado (0,51 g, 9%). PF: 75-76°C; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,80 (s,1H), 7,84-7,81 (d,1H,J=8,40 Hz), 7,48 (s,1H), 7,45-7,35 (m,7H), 7,20 (s,1H), 7,18 (s,1H), 7,12-7,02 (t,1H), 6,956,89 (c, 2H, J=4,68 Hz), 6,62 (d,1H), 6,38-6,35 (c,1H), 5,08 (s,2H), 3,83 (s,3H), 3,78 (s,3H), 3,70-3,65 (d,2H), 3,39 (amplio,8H), 2,70-2,51 (m,3H), 1,87-1,78 (m,2H), 1,60-1,52 (m,2H).
Ejemplo 532. 2-(2-{2-Metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,Ndimetilbencenosulfonamida
[0844] a) 1-[1-(3-Metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metilpiperazina:
[0845] Se agitó una mezcla de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (3,0 g, 0,018 mol), 1-metil-4-piperidin-4-ilpiperazina (3,52 g, 0,0192 mol) y trietilamina (1,76 g, 0,0174 mol) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche, para obtener una suspensión amarilla. Se diluyó ésta con agua (500 ml), se ajustó el pH a 14 y se saturó con sal. Se recogió un precipitado amarillo y se lavó con una solución salina saturada. Se secó ésta al aire y se extrajo después con DCM, se secó sobre carbonato de potasio anhidro y se evaporó, para obtener un sólido amarillo (5,34 g). LCMS (m/e) 335 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,88-7,86 (d,2H,J=9,37Hz), 6,59-6,56 (dd,1H,J=2,28Hz), 6,50-6,49 (d,1H,J=2,37Hz), 4,05-4,02 (d,2H,J=13,04Hz), 3,99 (s,3H), 3,31 (s,3H), 2,95 (t,2H), 2,29 (amplio,4H), 1,43 (m,4H).
[0846] b) 2-Metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenilamina:
[0847] Se hidrogenó una mezcla de 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metilpiperazina (5,30 g, 0,0158 mol) y paladio al 10% sobre carbón (0,53 g, 0,040 mol) en etanol (158 ml) y acetato de etilo (83 ml) durante 4 h. Se filtró la reacción y se evaporó el filtrado, para obtener un sólido púrpura (4,80 g, 89%). LCMS (m/e) 305 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 6,50 (s,1H), 6,48-6,47 (dd,1H,J=2,36Hz), 6,29-6,27 (dd,1H,J=2,32Hz), 4,19 (s,2H), 3,73 (s,3H), 3,43-3,40 (d,2H,J=12,0Hz), 3,31 (s,2H), 2,30 (amplio,4H), 2,02 (t,1H), 1,82-1,79 (d,2H,J=11,49Hz),1,50-1,48 (m,2H).
[0848] c) (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amina:
[0849] Se calentó una mezcla de 2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenilamina (1,25 g, 0,00411 mol) (para la preparación, véase: Ahmed et al., WO2008051547), 7-bromo-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,75 g, 0,0029 mol) y N,N-diisopropiletilamina (2,02 ml, 0,0116 mol) en 2-metoxietanol (10 ml) en el microondas a 170°C durante 90 minutos. La purificación por cromatografía Isco dio (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-{2metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amina como un sólido de color tostado (0,50 g, 35%). PF:171173°C; LCMS (m/e) 500 (M); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,83 (s,1H), 8,02-8,00 (d,1H,J=8,76 Hz), 7,74 (s,1H), 6,93-6,85 (c,2H,J=4,76 Hz), 6,67-6,66 (s,1H), 6,52-6,49 (d,1H,J=6,40 Hz), 3,85 (s,3H), 3,71-3,68 (d,2H,J=12,20 Hz), 2,67-2,62 (t,2H,J=11,80 Hz), 2,31-2,28 (amplio,4H), 1,83 (s,3H), 1,86-1,83 (d,2H), 1,55-1,50 (2,2H).
[0850] d) 2-(2-{2-Metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,Ndimetilbencenosulfonamida:
[0851] Se calentó una mezcla de (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1il)piperidin-1-il]fenil}amina (0,09 g, 0,0002 mol) y ácido N,N-dimetilsulfonamido-2-bencenoborónico (0,060 g, 0,00026 mol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,023 g, 0,000020 mol), carbonato de sodio 1 M en agua (0,7 ml, 0,0007 mol), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) bajo nitrógeno a 80°C durante la noche. La purificación por cromatografía en placa prep. dio 2-(2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,Ndimetilbencenosulfonamida (0,052 g, 48%) como un sólido de color tostado. PF ; 198-205°C; 1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ 8,91 (s,1H), 8,04-8,02 (d,1H,J=7,80 Hz), 7,81-7,79 (t,1H,J=7,44 Hz), 7,77-7,75 (t,1H,J=7,56 Hz), 7,65-7,63 (d,1H,J=7,48 Hz), 7,53-7,51 (d,1H,J=8,76 Hz), 7,46 (s,1H), 6,91-6,86 (c,1H,J=4,56 Hz), 6,58-6,57 (d,1H,J=2,40 Hz), 6,16-6,13 (d,1H,J=12,44 Hz), 3,80 (s,3H), 3,60-3,56 (d,2H,J=12,44 Hz), 2,35 (s,6H), 2,17 (s,3H), 1,83-1,80
(d,2H,J=11,88 Hz), 1,49-1,46 (c,2H,J=8,52 Hz), 1,23 (s,1H)..
Ejemplo 533. Trifluoroacetato de [7-(6-cloropiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin1-il)piperidin-1-il]fenil}amina
[0852] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (d), se calentaron (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-2metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amina (0,088 g, 0,00018 mol) y ácido 2-cloro-5-piridinoborónico (0,028 g, 0,00018 mol) a 80°C durante la noche. La purificación por cromatografía Gilson dio [7-(6-cloropiridin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amina (0,022 g, 23%) como un sólido de color tostado. PF: 186-188°C; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,18-9,17 (d,1H,J=2,40 Hz), 8,98 (s,1H), 8,64-8,61 (d,1H,J=5,88 Hz), 8,05 (s,1H), 7,61 (s,1H), 7,59 (s,1H), 7,34-7,32 (d,1H,J=4,80 Hz), 6,97-6,95 (d,1H,J=4,84 Hz), 6,77 (amplio,1H), 6,63 (amplio,1H), 3,83 (s,1H), 3,46 (amplio,2H), 2,78 (amplio,2H), 2,08-2,01 (amplio,3H), 1,66 (m,2H).
Ejemplo 534. N-terc-Butil-3-(2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il)bencenosulfonamida
[0853] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (d), se hicieron reaccionar (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il){2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amina (0,050 g, 0,00010 mol) y ácido 3-tbutilsulfamoilfenilborónico (0,028 g, 0,00011 mol). La purificación por cromatografía en placa prep. dio N-terc-butil-3(2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida como un sólido de color tostado (0,032 g, 51%). PF: 214-216°C; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,96 (s,1H), 8,54 (s,1H), 8,35-8,34 (d,1H), 7,80 (t,1H), 7,78-7,77 (d,1H,J=2,88 Hz), 7,66 (t,1H), 7,58 (s,1H), 7,20-7,19 (d,1H,J=4,80 Hz), 6,97-6,96 (d,1H,J=4,72 Hz), 6,66 (s,1H), 6,62-6,60 (d,1H), 3,83 (s,3H), 3,73-3,70 (d,2H), 2,70-2,63 (m,2H), 2,382,25 (m,4H), 2,14 (s,3H), 1,89-1,81 (d,2H), 1,60-1,45 (c,2H).
Ejemplo 535. Trifluoroacetato de {4-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-2-metoxifenil}-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[0854] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0,054 g, 0,00019 mol) y 4-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-2-metoxifenilamina (0,10 g, 0,00027 mol) en el microondas a 180°C durante 5 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de {4-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-2-metoxifenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina como un sólido de color tostado (0,015 g, 13%). Sólido de color tostado; PF: 104-106°C; 1H-RMN (DMSOd6,400 MHz) δ 8,90(s,1H),7,89-7,87(d,1H,J=8,64 Hz),7,85-7,83(d,1H,J=6,04 Hz),7,53(s,1H),7,46-7,42(t,1H,J=8,48 Hz),7,21-7,19(d,1H,J=8,24 Hz),7,11-7,08(t,1H,J=7,80 Hz), 6,96-6,90(c,2H,J=4,68 Hz),6,70(s,1H),6,46-6,41(d,1H),3,86(s,3H), 3,78(s,3H),2,75-2,65(m,1H),2,17-2,08(m,2H),1,85-1,70(m,2H).
Ejemplo 536. Trifluoroacetato de 1-[4-(1-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-4-il)piperazin-1-il]etanona
[0855] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0,0615 g, 0,000214 mol) y 1-{4-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]-piperazin-1-il}etanona (0,10 g, 0,00030 mol) en el microondas a 200°C durante 16 h. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de 1-[4-(1-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)piperazin-1-il]etanona como un sólido de color tostado (0,030 g, 25%). PF: 104-106°C; 1H-RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ 8,90(s,1H),7,897,87(s,1H,J=8,72 Hz),7,85-7,83(d,1H,J=604 Hz),7,53(s,1H),7,46-7,42(t,1H,J=8,56 Hz),7,21-7,19(d, 1H,J=8,32Hz),7,11-7,08(t,1H,J=7,48Hz),6,96-6,90(c,2H,J=4,64Hz),6,69(s,1H), 6,44-6,42(d,1H,J=9,08),4,544,46(amplio, 2H),4,09-4,03(amplio,1H),3,86(s,3H), 3,79(s,3H), 3,58-3,50(amplio,2H), 3,44-3,34(amplio,2H),3,19-3,08(amplio,1H),3,04-2,83(amplio,2H), 2,75-2,66(m,1H),2,15-2,06(amplio,2H), 1,82-1,68(amplio,2H).
Ejemplo 537. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-piperazin-1-ilpiperidin-1-il)fenil]amina
[0856] Se agitó una mezcla de éster bencílico del ácido 4-(1-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-4-il)piperazino-1-carboxílico (0,027 g, 0,042 mmol) y un 33% en peso de HBr en HOAc (4 ml, 40 mmol) a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó la reacción a vacío. Se añadió agua (5 ml) y se filtró la solución. Se alcalinizó el filtrado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó, se secó y se evaporó, para obtener un sólido de color tostado (0,009 g, 40%). PF; 65-67°C; 1H-RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ 8,88(s,1H), 7,847,81(d,2H,J=8,84 Hz), 7,48(s,1H), 7,43-7,41(t,1H,J=7,58 Hz), 7,21-7,19(d,1H,J=8,20 Hz),7,10-7,06(t,1H,J=7,24 Hz),6,95-6,89(c,2H,J=4,60 Hz),6,63 (s,1H),6,38-6,36(d,1H,J=8,60 Hz),3,83(s,3H),3,78(s,3H),3,693,62(amplio,2H),2,76(amplio,3H)2,67-2,57(m,3H),2,35-2,25 (amplio,2H), 1,90(s,1H),1,89-1,78(amplio,2H), 1,53(amplio,3H), 1,23(m,4H), 1,19-1,18(d,2H,J=5,36 Hz)1,13-1,08(c,4H,J=7,00 Hz),0,95-0,83(m,5H).
Ejemplo 538. [7-(2-Metoximetilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1il]fenil}amina
[0857] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (d), se hicieron reaccionar (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il){2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amina (0,062 g, 0,00012 mol) y ácido 2metoximetilfenilborónico (0,0226 g, 0,000132 mol). La purificación por cromatografía en placa prep. dio [7-(2metoximetilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amina (0,034 g, 51%) como un sólido de color tostado PF: 96-101ºC; 1H-RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ 8,92(s,1H),7,65-7,62(m,2H),7,55(m,2H), 7,47-7,45(t,2H,J=3,56 Hz),6,94-6,87(c,2H,J=4,56 Hz),6,61-6,60(d,1H,J=2,28 Hz), 6,42-6,38(d,1H),6,30-6,27(d,1H), 4,33(s,2H),3,81(s,3H), 3,64-3,61(d,2H)3,17(s,3H), 2,67-2,57(m,6H),2,33(amplio,5H),2,16(s,3H), 1,84-1,81(m,2H),1,50-1,48(m,2H),1,23-1,17(amplio,3H).
Ejemplo 539. Trifluoroacetato de [2-metoxi-5-metil-4-(morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4] triazin-2-il]amina
[0858] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0,10 g, 0,35 mmol) y 2-metoxi-5-metil-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina (0,20 g, 0,65 mmol) en el microondas a 200°C durante 18 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de [2metoxi-5-metil-4-(morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido de color tostado (0,021 g, 9%). PF: 71-74°C; LC/MS (m/e) 529 (M); 1H-RMN (DMSO-d6,400MHz) δ 7,847,83(d,1H,J=7,48Hz), 7,50(s,1H),7,47-7,43(1,tH,J=8,00Hz),7,22-7,20(d,1H,J=8,32Hz), 7,137,09(t,1H,J=7,45Hz),6,96-6,94(c,1H,J=8,12Hz), 6,71(s,1H),4,05-4,03(d,2H,J=11,37Hz),3,85(s,3H),3,78(s,3H),3,733,67(t,1H,J=12,09Hz),3,52-3,49(d,2H,J=12,16Hz), 3,30(amplio,1H),3,14-3,12 (d,4H,J=10,79Hz),2,66(t,1H), 2,17-2,14(d,2H,J=11,00Hz),2,09(s,3H),1,78-1,75(c,2H, J=11,40Hz).
Ejemplo 540. [7-(2-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenil]amina
[0859] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenilamina (0,095 g, 0,33 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,17 g, 0,51 mmol) en el microondas a 190°C durante 3 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio [7-(2metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina como un sólido de color tostado; PF: 111-112°C; LCMS (m/e) 563 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6,400MHz) δ 8,94(s,1H),8,16-8,14(d,1H, J=8,04Hz),7,887,85 (t,1H,J=7,25Hz),7,807,60(t,1H,J=7,48Hz),7,707,68(d,1H, J=7,5 8Hz),7,60(s,1H),7,437,41(d,1H,J=8,45Hz),6,94-6,92 (c,2H,J=5,45Hz),6,56 (s,1H),6,21-6,19(d,1H,J=8,80Hz),5,75(s,1H),3,76(s,3H),3,62-3,58(m,4H),3,01(s,3H), 2,88(s,3H), 2,61-2,55(t,1H),2,23(t,1H),1,86-1,83(d,2H,J=11,77Hz),1,48-1,45(c,2H,J=11,36).
Ejemplo 541. (S)-1-(4-{4-[7-(2-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1il)propan-2-ol
[0860] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron (S)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1il]propan-2-ol (0,087 g, 0,33 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,16 g, 0,48 mmol) en el microondas a 190°C durante 4 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio (S)-1-(4-{4-[7-(2metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1-il)propan-2-ol como un sólido de color tostado. PF: 98-100°C; LCMS (m/e) 537 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6,400MHz) δ 8,94(s,1H),8,16-8,15(d,1H,J= 6,84Hz), 7,88-7,85(t,1H,J=6,24Hz),7,80-7,76(t,1H,J=7,73Hz),7,70-7,68(d,1H,J=7,56Hz),7,60(s,1H),7,447,42(d,1H,J=8,77Hz), 6,95-6,91(c,2H,J=4,64 Hz), 6,56(s,1H),6,21-6,18(dd,1H,J=2,44Hz),4,30-4,29(d,1H),3,77(s,3H),3,29(s,1H), 3,05-3,03 (m,3H),2,87 (s,3H), 2,55-2,52(m,2H), 2,28-2,21(m,6H).
Ejemplo 542. Trifluoroacetato de [7-(2,6-dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4ilpiperidin-1-il)fenil]amina
[0861] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenilamina (0,17 g, 0,59 mmol) y 7-(2,6-dimetoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,095 g, 0,30 mmol) en el microondas a 190°C durante 14 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de [7-(2,6-dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina (0,094 g, 48%) como un sólido de color tostado. PF 232-234°C; LCMS (m/e) 545 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6,400MHz) δ 9,72(amplio,1H), 8,85(s,1H),7,81-7,79(d,1H,J=8,77Hz),7,48-7,44(t,1H,J=8,37Hz),7,38(s,1H),6,89-6,88(d,1H,J=4,60Hz),6,82-6,80(d,2H, J=8,45Hz),6,73-6,71(d,1H,J= 4,60Hz),6,68(s,1H),6,356,33(d,1H,J=8,84Hz),4,05-4,02(d,2H,J=12,36Hz),3,84 (s,3H), 3,68(s,6H),3,79-3,76(d,2H,J=12,44Hz),3,65(s,1H),3,50-3,47(d,2H,J= 11,89Hz),3,40-3,35(amplio,1H),3,13(amplio,2H),2,72-2,69(m,2H),2,15-2,12(d,2H,J=11,60Hz), 1,731,71(c,2H,J=8,92Hz).
Ejemplo 543. Trifluoroacetato de [(S)-1-(4-{4-[7-(2,6-dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperazin-1-il)propan-2-ol
[0862] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron (S)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1il]propan-2-ol (0,16 g, 0,60 mmol) y 7-(2,6-dimetoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,10 g, 0,32 mmol) en el microondas a 190°C durante 12 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de
(S)-1-(4-{4-[7-(2,6-dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1-il)propan-2-ol (0,077 g, 38%) como un sólido de color tostado. PF: 179-183°C; LCMS (m/e) 519 (M+1); 1H-RMN (DMSOd6,400MHz) δ 9,46(amplio,1H),8,85 (s,1H), 7,83-7,80(d,1H,J=8,77Hz),7,48-7,44(t,1H,J=9,36Hz),7,38(s,1H),6,89-6,88 (d,1H,J= 4,60Hz),6,82-6,80 (d,2H,J=8,44Hz),6,72-6,71(d,1H,J=4,56Hz),6,68-6,67(s,1H), 6,33-6,30(dd,1H,J=2,28Hz),4,18-4,10(amplio,1H),3,84(s,3H), 3,75-3,72(m,2H),3,68(s,6H), 3,57(m,2H),3,18(m,3H),3,11-2,96(m,3H),1,151,14(d,3H,J=6,16Hz).
Ejemplo 544. Trifluoroacetato de [7-(2-metanosulfinilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4ilpiperidin-1-il)fenil]amina
[0863] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenilamina (0,18 g, 0,62 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metanosulfinilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,10 g, 0,31 mmol) en el microondas a 190°C durante 14 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de [7-(2-metanosulfinilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina como un sólido de color tostado (0,10 g, 49%). PF:133-138°C; LCMS (m/e) 547 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6,400MHz) δ 9,64 (amplio,1H),8,97 (s,1H),8,09-8,07(d,1H,J=7,72Hz),7,79-7,75(t,1H,J=7,92Hz),7,73-7,70(c,2H,J=8,92Hz),6,966,90(c,2H,J=4,52Hz),6,65 (s,1H),6,33-6,31(d,1H,J= 8,84Hz),5,75(s,1H),4,04-4,01(d,1H,J=11,74Hz),3,84(s,3H),3,69-3,64(t,1H,J= 11,65Hz),3,50-3,47(d,1H,J=12,05 Hz),3,35(amplio,1H),3,13(amplio,1H),2,702,64(t,1H,J=11,69Hz),2,42(s,3H),2,14-2,11(d,2H,J=12,13Hz), 1,70-1,67(c,2H).
Ejemplo 545. Trifluoroacetato de (S)-1-(4-{4-[7-(2-metanosulfinilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperazin-1-il)propan-2-ol
[0864] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron (S)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1il]propan-2-ol (0,16 g, 0,60 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metanosulfinilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,10 g, 0,32 mmol) en el microondas a 190°C durante 4 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de (S)1-(4-{4-[7-(2-metanosulfinilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1-il)propan-2-ol como un sólido de color tostado (0,11 g, 48%). PF: 57°C; LCMS (m/e) 521 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6,400MHz) δ 9,45(amplio,1H), 8,98 (s,3H),8,08-8,06(d,1H,J=7,72Hz),7,79-7,75(t,1H,J=2,00Hz),7,73(s,1H),7,71(s,1H), 7,69(s,1H),7,62-7,60(d,1H, J=8,77Hz),7,55(t,1H),6,96-6,90(d,2H,J=4,60Hz),6,68-6,67(d,2H,J=2,32Hz),6,336,30(dd,2H,J=2,32Hz),6,16(c,1H),5,9 8-5,97(d,1H,J=3,72Hz),4,66(s,1H),3,81(s,1H),3,77-3,69(m,3H),3,5 8-3,55(d,2H,J= 12,13Hz),3,18(amplio,2H),3,10-2,98 (amplio,3H),2,42(s,3H),1,15-1,13(d,3H,J=6,16Hz).
Ejemplo 546. Trifluoroacetato de [7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina
[0865] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532(c), se calentaron 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenilamina (0,174 g, 0,597 mmol) y 7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,1 g, 0,3 mmol) en el microondas a 190°C durante 12 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de [7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4ilpiperidin-1-il)fenil]amina (0,096 g, 50%). PF: 225-226°C; LCMS (m/e) 543 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6,400MHz) δ 9,73(amplio,1H),8,91(s,1H), 7,91-7,89(d,1H,J=8,76Hz),7,57(s,1H),7,44-7,42(dd,1H,J=3,16Hz),6,97-6,94(m,3H),6,916,90(d,1H,J=2,64Hz),6,71(s, 1H),6,44-6,42(dd,1H,J=8,81Hz),4,28-4,24(c,4H,J=4,80Hz),4,054,02(d,2H,J=11,80Hz),3,88 (s,3H),3,81(s,1H)3,70-3,64(d,2H,J=12,29Hz),3,51-3,48(d,1H,J=12,13Hz),3,36(t,1H), 3,36(t,1H),3,14(m,2H),2,72-2,66(t,2H,J=12,24Hz),2,16-2,13(d,2H,J=11,44Hz),1,73-1,71(c,2H,J=8,72Hz).
Ejemplo 547. Trifluoroacetato de (S)-1-(4-{4-[7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]3-metoxifenil}piperazin-1-il)propan-2-ol
[0866] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron (S)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1il]propan-2-ol (0,159 g, 0,599 mmol) y 7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,10 g, 0,3 mmol) en el microondas a 190°C durante 14 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de (S)-1-(4-{4-[7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperazin-1-il)propan-2-ol (0,065 g, 30%). PF: 189-191°C; LCMS (m/e) 517 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6,400MHz) δ 9,48(amplio,1H),8,91(s,1H), 7,93-7,91(d,1H,J=8,72),7,59(s,1H),7,44-7,41(dd,1H,J=3,05Hz),6,97-6,93(m,3H), 6,92-6,90 (d,1H,J=4,64Hz),6,73-6,72(d,1H,J=2,24Hz),6,44-6,42(dd,1H,J=2,28Hz),5,52 (amplio,1H), 4,28-4,24(c,4H,J=4,84Hz), 4,13(amplio,1H),3,86(s,3H),3,80-3,72(t,2H),3,60-3,57(d,2H,J=11,16Hz),3,413,36(c,2H,J=7,00Hz),3,18(amplio,3H),3,13-3,01( m,3H), 1,15-1,14(d,2H,J=6,12Hz),1,11-1,07(t,1H,J=7,00Hz).
Ejemplo 548. [7-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[0867] Se calentó una mezcla de 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina (0,086 g, 0,45 mmol), 7-(2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5-il)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,08 g, 0,20 mmol) y acetato de potasio (0,12 g, 1,2 mmol) en sulfóxido de dimetilo (0,9 ml, 10 mmol) en un tubo sellado a 140°C durante 4 horas. La dilución de la mezcla con agua (20 ml) y la extracción con DCM dieron un sólido marrón. La purificación por cromatografía en placa prep. con DCM-metanol (10-1) dio [7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4
metilpiperazin-1-il)fenil]amina (0,057 g, 50%). PF:212-213°C; LCMS (m/e) 443 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ 9,16(s,1H),8,91(s,1H), 7,60-7,58(d,2H,J=9,00Hz),7,44-7,42(dd,1H,J=4,97Hz),7,02-6,96(c,2H,J=8,04Hz),6,936,92(d,1H,J=4,65Hz),6,88-6,87 (d,1H,J=4,64Hz),6,81-6,79(d,2H,J=9,01Hz),5,76(s,1H),4,304,25(d,4H,J=4,88Hz),3,32(s,3H),3,03(s,3H),2,45-2,43(t,1 H,J=4,76Hz),2,21(s,1H).
Ejemplo 549. Trifluoroacetato de [7-(2-metanosulfonilmetilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina
[0868] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenilamina (0,12 g, 0,41 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metanosulfonilmetilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,080 g, 0,20 mmol) en el microondas a 190°C durante 6 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de [7-(2-metanosulfonilmetilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina (0,052 g, 30%). PF: 93-95°C; LCMS (m/e) 577 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6,400MHz) δ 9,49(amplio,1H), 8,95(s,1H),7,66(s,1H),7,64(s,1H),7,627,61(t,2H,J=4,12Hz),7,57-7,53(c,2H,J=8,85Hz),7,01-6,96(c,2H,J=4,60Hz),6,67( s,1H),6,39-6,37(dd,1H),4,49(s,2H), 4,05-4,02(d,2H,J=8,93Hz),3,83(s,3H),3,80(s,1H),3,70-3,64(t,2H,J=12,40Hz),3,503,48(d,2H,J=11,41Hz),3,35(t,1H),3,14(m,1H),2,71-2,67(t,1H,J=10,64Hz),2,68(s,3H),2,15-2,12(d,2H,J=11,89Hz),1,71-1,69(c,2H, J=8,72Hz).
Ejemplo 550. Trifluoroacetato de (R)-3-(4-{2-fluoro-5-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-1-il)propano-1,2-diol
[0869] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532(c), se calentaron (R)-3-[4-(4-amino-2-fluoro-5metoxifenil)piperidin-1-il]propano-1,2-diol (0,055 g, 0,18 mmol) y éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,069 g, 0,18 mmol) en el microondas a 120°C durante 5 horas. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de (R)-3-(4-{2-fluoro-5-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propano-1,2-diol (0,012 g, 9%). LCMS (m/e) 522 (M+1); 1H-RMN (DMSOd6,400 MHz) δ 9,15(amplio,1H), 8,99(s,1H),8,07-8,04(d,1H,J=13,17Hz),7,75(s,1H),7,72(s,1H), 7,497,45(t,1H,J=7,44Hz),7,36-7,26(m,1H),7,21-7,19 (d,1H,J=8,28Hz),7,11-7,07(t,1H,J=7,12Hz),6,99(s,1H),6,816,79(d,1H,J=6,64Hz),3,89(s,1H),3,81-3,79(s,3H),3,59(amplio, 2H),3,46-3,44(m,1H),3,35-3,31(c,1H,J=6,32Hz),3,173,03(m,4H),2,17-2,14(d,1H,J=12,44Hz),2,06-2,02(d,1H,J=13,56 Hz),1,94-1,85(m,1H).
Ejemplo 551. Trifluoroacetato de N-[2-(2-{4-[1-((R)-2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il]-5-fluoro-2metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[0870] Siguiendo el procedimiento del ejemplo 532 (c), se calentaron éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,055 g, 0,12 mmol) y (R)-3-[4-(4-amino-2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-1-il]propano-1,2-diol (0,083 g, 0,28 mmol) en el microondas a 120°C durante 6 h. La purificación por cromatografía Gilson dio trifluoroacetato de N-[2-(2-{4-[1-((R)-2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il]-5-fluoro-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida (0,013 g, 14%). LCMS (m/e) 599 (M+1); 1H-RMN (DMSO-d6,400MHz) δ 9,14(amplio,1H),9,00 (s,1H), 8,00-7,98(d,1H,J=7,77Hz),7,95-7,92(d,1H),7,79(s,1H),7,68-7,67(d,1H,J=12,93Hz), 7,577,49(c,2H,J=7,05Hz),7,05-7,01(c,2H,J=4,68Hz), 6,81-6,79(d,1H,J=6,80Hz),3,90(m,3H), 3,87(s,3H),3,48-3,44(c,2H,J=4,92Hz),3,33-3,31(c,2H,J=4,36Hz),3,18(amplio,2H),3,08(s,3H),3,02(amplio,2H), 2,90(s,3H).
Ejemplo 561. N-terc-Butil-3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[0871] Se preparó el compuesto del título de la siguiente forma: Se calentaron N-terc-butil-3-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida (0,1 g, 0,3 mmol), 4-(4-morfolino)anilina (90 mg, 0,5 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,124 ml, 0,712 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,5 ml, 5 mmol) en el microondas a 250°C durante 30 minutos. Una LCMS mostró producto y amina sobrante. Se concentró la reacción y se volvió a disolver en 3 ml de DMSO y se puso en el Gilson. Se combinaron las fracciones más puras, se alcalinizaron con bicarbonato de sodio saturado y se extrajeron con DCM, se secaron, se filtraron y se concentraron, para obtener Nterc-butil-3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida como un sólido amarillo (30 mg, 20%). PF 225-226C. LCMS (E/I+) 507 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,40 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 1H), 8,52 (s ancho, 1H), 7,77 (d, 1H, J=7,40Hz), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,22-7,05 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 6,54 (d, 1H, J= 7,91 Hz), 4,45-4,40 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 2H).
Ejemplo 562. N-terc-Butil-3-(2-{4-[4-(3-oxopiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida
[0872] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 561, para obtener como un sólido amarillo (30 mg, 20%). PF 235-236ºC. LCMS (E/I+) 603 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,77 (s, 1H), 8,98 (s,1H), 8,54 (s,1H), 8,39-8,35 (d, 1H, J=7,80 Hz), 7,86-7,82 (d,1H, J=7,87Hz), 7,70-7,76 (m, 3H), 7,62-7,68 (m,2H), 7,16 (d,1H, J=4,81Hz), 6,94-6,98 (m, 2H), 3,63 (d, 2H, J= 12,73Hz), 3,11-3,15 (m, 1H), 3,05 (s,1H), 2,56-2,68 (m, 3H), 1,85 (d,1H, J=11,88 Hz), 1,48-1,58 (m, 1H), 1,11(s, 9H).
Ejemplo 563,3-{1-[7-(3-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]piperidin-4-iloxi}fenilamina
[0873] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 561, para obtener un sólido amarillo (34 mg, 10%). LCMS (E/I+) 578 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,20 (s,1H), 9,00 (s,1H), 8,38 (d,1H, J=7,96Hz), 7,87 (d,1H, J=7,97Hz), 7,75 (t,1H, J=8,04Hz), 7,39 (d,1H, J=4,99Hz), 7,23 (t,1H, J=8,10Hz), 6,97 (d,1H, J=4,97Hz), 6,75 (d,1H, J=8,13Hz), 6,68 (s,1H), 6,64 (d,1H, J=8,10Hz), 4,63-4,70 (m,1H), 4,10-4,20 (m,2H), 3,55-3,62 (m,2H), 3,24 (s,3H), 2,00-2,10 (m,2H), 1,65-1,76 (m,2H).
Ejemplo 564. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metilbenzoxazol-5-il)amina
[0874] Se preparó el compuesto del título de la siguiente forma: Se calentó una mezcla de éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (100 mg, 0,3 mmol), clorhidrato de 2metilbenzoxazol-5-ilamina (100 mg, 0,5 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2 ml, 10 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,3 ml, 3 mmol) a 80°C durante la noche.. Se concentró la reacción, se filtró y se puso en el Gilson. Se liofilizaron las fracciones puras, para obtener un sólido amarillo (30 mg, 20%). LCMS (E/I+) 372 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,5(s,1H), 9,0 (s,1H), 8,2 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,80Hz), 7,45-7,54 (m, 3H), 7,23 (d, 1H, J=8,26), 7,12 (t,1H, J = 7,51Hz), 6,92-6,96 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 565. N-terc-Butil-3-{2-[4-(4-morfolin-4-ilciclohexil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[0875] Se preparó el compuesto del título de la siguiente forma: Se agitaron N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida (70 mg, 0,2 mmol), N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (82,6 mg, 0,231 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,62 mmol) y N,N-dimetilformamida (2 ml, 20 mmol) a temperatura ambiente durante media hora. Se añadió 4-(4-morfolin-4-ilciclohexil)fenilamina (280 mg, 1,1 mmol) y se agitó a 80°C durante la noche. Se concentró la mezcla y se purificó usando el Gilson. Se combinaron las fracciones más puras, se alcalinizaron con bicarbonato de sodio saturado y se extrajeron con DCM, se secaron, se filtraron y se concentraron, para obtener un sólido amarillo (30 mg, 20%). PF 160-163ºC. LCMS (E/I+) 589 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,44 (s, 1H), 9,02 (s,1H), 8,57 (s,1H), 8,33-8,40 (m,1H), 7,86 (d,1H, J=8,03), 7,59-7,76 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 2H), 6,98(d, 1H, J=4,8Hz), 3,60-3,64(m, 2H), 3,55-3,59 (m,1H),2,55-2,64 (m,1H), 2,49-2,51 (m, 4H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,14-2,19 (m,1H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,44-1,54 (m, 4H), 1,11(s, 9H).
Ejemplo 566. N-terc-Butil-3-{2-[4-(4-pirrolidin-1-ilciclohexil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[0876] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565, para obtener un sólido amarillo (70 mg, 60%). PF 186-189ºC. LCMS (E/I+) 573 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,43 (s, 1H), 9,02 (s,1H), 8,54 (s,1H), 8,37 (d,1H, J =7,82 Hz), 7,85 (d,1H, J=7,74 Hz), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,17-7,22(m, 2H), 6,98 (d,1H, J= 4,8Hz), 2,44-2,48 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,05(m,1H), 1,2-1,9(m, 11H), 1,10(s, 9H).
Ejemplo 567. N-terc-Butil-3-{2-[4-(4-dimetilaminociclohexil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[0877] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565, para obtener un sólido amarillo (17 mg, 20%). PF 172-174ºC. LCMS (E/I+) 547 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,43-9,45(m,1H), 9,0 (s,1H), 8,55 (s,1H), 8,37(d,1H, J=7,91 Hz), 7,85 (d,1H, J = 7,73Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,85Hz), 7,65(d, 2H, J=8,40 Hz), 7,61(s,1H), 7,187,22 (m, 2H), 6,99 (d,1H, J= 4,7 Hz), 3,32 (s, 6H), 2,34-2,42 (m, 1H), 1,80-2,0 (m,4H), 1,20-1,55(m, 5H),1,10 (s, 9H).
Ejemplo 568. N-terc-Butil-3-{2-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamida
[0878] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565, para obtener un sólido amarillo (57 mg, 50%). PF 174-176ºC. LCMS (E/I+) 520 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,44 (s,1H), 9,02 (s,1H), 8,53 (s,1H), 8,38 (d,1H, J = 7,76), 7,85 (d, 1H, J=8,09Hz), 7,75 (t, 1H, J=8,00Hz), 7,61-7,67 (m, 3H), 7,17-7,21 (m, 3H), 6,98 (d,1H, J = 4,65Hz), 6,84 (d,1H, J=8,17Hz), 6,45(d, 1H, J=8,3Hz), 3,40-3,48 (m, 1H), 2,32-2,42 (m, 1H), 1,65-1,95(m, 4H), 1,201,50(m, 4H), 1,12(s, 9H).
Ejemplo 569.N-terc-Butil-3-{2-[3-(1-hidroxietil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamida
[0879] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565, para obtener un sólido amarillo (33 mg, 40%). PF 114-116ºC. LCMS (E/I+) 466 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,50 (s, 1H), 9,05 (s,1H), 8,35(d, 1H, J=7,74Hz), 8,40 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J=8,00Hz), 7,76 (t, 1H, J=8,02Hz), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,30(t, 1H, J=7,91Hz),7,20 (d, 1H, J=4,85), 7,05 (d, 1H, J=4,80Hz), 6,96 (d,1H, J=7,54Hz), 5,13 (d,1H, J=3,92Hz), 4,64-4,72 (m,1H), 1,29 (d, 3H, J=6,46Hz), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 570. 2-[4-(4-{7-[3-(Propano-2-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1-il]acetamida [0880] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565, para obtener un sólido amarillo (47 mg, 40%). PF 235-237ºC. LCMS (E/I+) 533 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,49 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J=8,02), 8,50 (s,1H), 7,80-7,90(m, 2H), 7,66 (d, 2H, J=8,14Hz), 7,29(d, 1H, J=4,69Hz), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (d,1H, J=4,88Hz), 3,48-3,58 (m, 1H), 2,86-2,94 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,10-2,20 (m,2H), 1,68-1,76 (m, 4H), 1,19 (d, 6H, J=6,60 Hz).
Ejemplo 571. N-terc-Butil-3-{2-[4-(4-metoxiiminociclohexil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[0881] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565, para obtener un sólido amarillo (31 mg, 30%). PF 172-173ºC. LCMS (E/I+) 547 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,50 (s,1H), 9,0 (s,1H), 8,54 (s,1H), 8,37 (d, 1H, J=7,88), 7,85 (d,1H, J=7,86), 7,75(t, 1H, J=7,90), 7,67(d,2H, J=8,27), 7,62 (s,1H), 7,22 (d,1H, J=8,53), 7,19 (d,1H, J=4,77), 6,99 (d,1H, J=4,72), 3,74 (s, 3H), 3,15-3,21 (m,1H), 2,68-2,78 (m,1H), 2,15-2,40(m,2H), 1,85-2,00 (m, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 572. N-terc-Butil-3-[2-(2-metilbenzotiazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[0882] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565, para obtener un sólido amarillo (34 mg, 30%). PF 196-198ºC. LCMS (E/I+) 493 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,83(s,1H), 9,10 (s,1H), 8,53 (d,1H, J=7,84), 8,49 (s,1H), 8,39 (s,1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,72-7,78 (m,2H), 7,63 (s,1H), 7,21 (d, 1H, J =4,70), 7,03 (d, 1H, J=4,77), 2,77 (s,3H), 1,11 (s,9H).
Ejemplo 573. 3-[2-(Benzotiazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butilbencenosulfonamida
[0883] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565, para obtener un sólido amarillo (38 mg, 40%). PF 214-216ºC. LCMS (E/I+) 492 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,92 (s,1H), 9,22 (s,1H), 9,10(s,1H) 8,63(s, 1H), 8,53 (d,1H, J= 7,95), 8,41 (s,1H), 8,40 (d,1H, J=8,65), 7,90 (d,1H, J=7,90), 7,75-7,83 (m,2H), 7,63 (s, 1H), 7,22 (d,1H, J= 4,79),7,04 (d,1H, J=4,68), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 574. N-terc-Butil-3-[2-(2-metilbenzotiazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[0884] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565c reemplazando el 4-(4-morfolin-4ilciclohexil)fenilamina con 5-amino-2-metilbenzotiazol, para obtener N-terc-butil-3-[2-(2-metilbenzotiazol-5ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida como un sólido amarillo (32 mg, 30%). PF 214-217°C. LCMS (E/I+) 493 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=7,57Hz), 8,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=8,63Hz), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,76 (t, 1H, J=7,67Hz), 7,69 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J=4,67Hz), 7,03 (d, 1H, J= 4,65Hz), 2,80 (s, 3H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 575. 3-[2-(Benzotiazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butilbencenosulfonamida
[0885] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565c reemplazando el 4-(4-morfolin-4ilciclohexil)fenilamina con benzotiazol-5-ilamina, para obtener 3-[2-(benzotiazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]-N-terc-butilbencenosulfonamida como un sólido amarillo (51 mg, 50%). PF 261-262°C. LCMS (E/I+) 479 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,84 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J=7,73Hz), 8,57 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=8,69Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,76 (t, 1H, J = 8,05Hz), 7,68 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J=4,78Hz), 7,04 (d, 1H, J= 4,68Hz), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 576. 4-(4-{7-[3-(Propano-2-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)ciclohexanona O-metiloxima
[0886] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565c reemplazando el 4-(4-morfolin-4ilciclohexil)fenilamina con 4-(4-aminofenil)ciclohexanona O-metiloxima, para obtener 4-(4-{7-[3-(propano-2sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)ciclohexanona O-metiloxima como un sólido amarillo (29 mg, 20%). PF 172-178°C. LCMS (E/I+) 518 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,49 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=7,43Hz), 8,50 (s, 1H), 7,83-7,90 (m, 2H), 7,65 (d, 2H, J=8,41Hz), 7,29 (d, 1H, J = 4,80Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,47Hz), 6,99 (d, 1H, J=4,73Hz), 3,73 (s, 3H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,16-3,21 (m, 1H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,33-2,39 (m, 1H), 2,21-2,30 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 1,18 (d, 6H, J= 6,8Hz).
Ejemplo 577. 2-(3-{4-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida
[0887] 577a) Se añadieron a un tubo sellado diclorhidrato de 4-azetidin-3-ilfenilamina (500 mg, 0,002 mol), yodoacetamida (418,2 mg, 0,002261 mol), carbonato de cesio (2,210 g, 0,006783 mol) y acetonitrilo (40 ml, 0,8 mol) y se agitó la reacción durante la noche a 70°C. Se filtró la reacción y se concentró el filtrado. Rendimiento bruto = 375 mg. 577b) Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565c reemplazando el 4-(4morfolin-4-ilciclohexil)fenilamina con 2-[3-(4-aminofenil)azetidin-1-il]acetamida, para obtener 2-(3-{4-[7-(3-tercbutilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (12 mg, 10%). PF 202-204°C. LCMS (E/I+) 534 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,51 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J=8,30Hz), 7,87 (d, 1H, J=7,78Hz), 7,68-7,77 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J=7,87Hz), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,69-3,75 (m, 2H), 3,55-3,64 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 2H) 3,03 (s, 2H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 578. 2-(3-{4-[7-(3-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida
[0888] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 565c reemplazando el 4-(4-morfolin-4ilciclohexil)fenilamina con 2-[3-(4-aminofenil)-azetidin-1-il]acetamida, para obtener 2-(3-{4-[7-(3metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (9 mg, 8%). PF 215-217°C. LCMS (E/I+) 477 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,53(s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,47 (d,1H, J=7,82Hz), 7,95 (d, 1H, J=7,76Hz), 7,83 (t, 1H, J=7,86Hz), 7,69 (d, 2H, J=8,19Hz), 7,33 (d, 1H, J=8,32Hz), 7,28 (d, 1H, J=4,82Hz), 7,12 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=4,69Hz), 3,71 (t, 2H, J=7,42Hz), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,17 (t, 2H, J=6,77Hz), 3,03 (s, 2H).
Ejemplo 579. 2-(4-{4-[7-(2-Metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[0889] 579a) A una solución de clorhidrato de 4-bromo-2,3-dihidro-1H-isoindol (0,5 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (20 ml, 300 mmol) se le añadió trietilamina (0,65 ml, 4,7 mmol) y luego cloruro de metanosulfonilo (0,182 ml, 2,35 mmol). La reacción fue de turbia a incolora y transparente. Una LCMS después de 2 h a temperatura ambiente mostró todo el producto. Se añadió HCl 1N a la reacción y se separó el DCM, se secó, se filtró y se concentró. Rendimiento = 0,507 g.
[0890] 579b) Se suspendió una mezcla de 4-bromo-2-metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol (0,5 g, 2 mmol), acetato de potasio (0,554 g, 5,65 mmol), 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-octametil[2,2’]bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (0,574 g, 2,26 mmol) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (44,4 mg, 0,0543 mmol), en N,Ndimetilformamida (12 ml, 160 mmol), se desgasificó mediante nitrógeno y se calentó a 80°C durante la noche. Se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, se recogió el residuo en DCM, se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó usando una columna de 40 g eluyendo con DCM a DCM/EtOAc 1:1. Rendimiento = 0,224 g.
[0891] 579c) Se calentaron 2-{4-[4-(7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)fenil]piperidin-1-il}acetamida (150 mg, 0,00035 mol), 2-metanosulfonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol (169,4 mg, 0,0005241 mol), carbonato de sodio 0,9 M en agua (0,23 ml, 0,00021 mol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,040 g, 0,000035 mol) y tetrahidrofurano (2 ml, 0,03 mol) a 80°C durante la noche. Se enfrió la reacción hasta la TA, se disolvió parcialmente en DCM y se filtró. Se puso el filtrado en una columna de 40 g eluyendo con DCM a MeOH 5%/DCM. Se disolvió en DMSO, se filtró y se puso en el Gilson. Se alcalinizaron con base libre las fracciones más puras y se elaboraron, para obtener 2-(4-{4-[7-(2-metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (3,7 mg, 1,9%). PF 244-247°C. LCMS (E/I+) 546 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,45 (s, 1H), 9,01(s, 1H), 7,97 (d, 1H, J=7,77Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,60Hz), 7,56 (t, 1H, J=7,68Hz), 7,44 (d, 1H, J=7,54Hz), 7,20 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J=8,51Hz), 7,06 (d, 1H, J=4,63Hz), 6,98 (d, 1H, J=4,80Hz), 4,74 (s, 4H), 2,91-2,92 (m, 4H), 2,86-2,89 (m, 3H), 2,38-2,42 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,651,74 (m, 4H).
Ejemplo 580. 2-(4-{4-[7-(3,6-Dimetoxipiridazin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[0892] 580a) En un tubo sellado, se añadieron ácido 3,6-dimetoxipiridazin-4-ilborónico (0,9 g, 0,005 mol), [A] 7bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,977 g, 0,00400 mol), 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (86,6 mg, 0,000245 mol) y acetato de paladio (55,5 mg, 0,000247 mol) a 1,4-dioxano desgasificado (10 ml, 0,1 mol). Después de 30 minutos, se añadió carbonato de sodio 0,9 M desgasificado en agua (14,7 ml, 0,0132 mol) y se calentó la reacción a 110°C durante 2 h bajo nitrógeno. Una LCMS mostró producto y ningún material de partida. Se concentró la reacción y se dividió entre DCM y agua. Se separó la capa de DCM, se secó, se filtró y se concentró. Al añadir éter, se formó un precipitado y se filtró, para obtener 1,1 g (90%).
[0893] 580b) Se combinaron tungstato de sodio dihidrato (120,8 mg, 0,3662 mmol) y 7-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1,1 g, 3,6 mmol) en metanol (50 ml, 1000 mmol) y se añadió peróxido de hidrógeno ac. al 50% (1:1, peróxido de hidrógeno:agua, 1,333 ml, 21,76 mmol) y se agitó la reacción a 60°C. El compuesto era muy insoluble, por lo que se añadió ácido acético (50 ml, 900 mmol) y se elevó la temperatura hasta 80ºC. El compuesto se disolvió y, después de agitar durante la noche, la reacción se había completado por LCMS. Se enfrió la reacción hasta la TA y se añadió tiosulfato de sodio saturado (10 ml) y se filtró la reacción y se lavó con agua y éter. Rendimiento = 1,2 g (99%)
[0894] 580c) Se calentó hidróxido de sodio 10 M en agua (20 ml, 200 mmol) a 100°C. Se añadió 7-(3,6dimetoxipiridazin-4-il)-2-metanosulfonilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1,2 g, 3,6 mmol) por porciones. Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 2 h. La LCMS mostró que no había material de partida y que había producto. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió ácido acético glacial para ajustar el pH a 4. Se filtró el sólido y se lavó con agua y luego con éter etílico. Se secó el sólido resultante a vacío. La RMN parece buena.
Rendimiento = 333 mg.
[0895] 580d) Se agitaron 7-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (70 mg, 0,2 mmol), Nfenilbis(trifluorometanosulfonimida) (95,1 mg, 0,266 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,126 ml, 0,726 mmol) y N,Ndimetilformamida (2 ml, 30 mmol) a temperatura ambiente durante media hora. Se añade 2-[4-(4aminofenil)piperidin-1-il]acetamida (90,3 mg, 0,387 mmol) y se agita a 60°C durante la noche. Una LCMS mostró producto. Se concentró la reacción, se añadió DMSO, se filtró y se puso en el Gilson para la purificación. Se recogieron las fracciones más puras, se alcalinizaron con base libre con bicarbonato de sodio saturado, se extrajeron con DCM, se filtraron y se concentraron, para obtener 2-(4-{4-[7-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (15 mg, 10%). PF 249-251°C. LCMS (E/I+) 489 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,56 (s, 1H), 9,1(s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8,30Hz), 7,40 (d, 2H, J=4,82Hz), 7,21 (s ancho, 1H), 7,18 (d, 1H, J=8,42Hz), 7,13 (s ancho, 1H), 6,97 (d, 1H, J=4,87Hz), 4,06 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,14-2,25 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 4H).
Ejemplo 581. 2-(3-{4-[7-(3,6-Dimetoxipiridazin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-azetidin-1-il)acetamida
[0896] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 580d reemplazando el 2-[4-(4aminofenil)piperidin-1-il]acetamida con 2-[3-(4-aminofenil)azetidin-1-il]acetamida, para obtener 2-(3-{4-[7-(3,6dimetoxipiridazin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (7 mg, 6%). PF 215-217°C. LCMS (E/I+) 461 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,62 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J=8,36Hz), 7,42 (d, 1H, J=4,85Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,39Hz), 7,13 (s ancho, 1H), 7,07 (s ancho, 1H), 6,98 (d, 1H, J=5,00Hz), 4,07 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,74 (t, 2H, J=7,10Hz), 3,59-3,64 (m, 1H), 3,19 (t, 2H, J=6,77Hz), 3,05 (s, 2H).
Ejemplo 582. 2-(3-{4-[7-(2-Metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida
[0897] 582a) Se calentaron 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (200 mg, 0,001 mol), 2-metanosulfonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol (400 mg, 0,001 mol), carbonato de sodio 0,9 M en agua (10 ml, 0,01 mol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (120 mg, 0,00010 mol) y 1,4-dioxano (7 ml, 0,08 mol) a 110°C durante 1 h. Se enfrió hasta la TA y se añadieron agua y EtOAc. Se separó la capa de EtOAc, se secó, se filtró y se concentró. Se precipitó el producto con éter y se filtró. Rendimiento = 150 mg.
[0898] 582b) Se agitaron 7-(2-metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (80 mg, 0,2 mmol), N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (95,1 mg, 0,266 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,126 ml, 0,726 mmol) y N,N-dimetilformamida (2 ml, 30 mmol) a temperatura ambiente durante media hora. Se añadió 2-[3-(4aminofenil)azetidin-1-il]acetamida (71 mg, 0,34 mmol) y se agitó a 60°C durante la noche. Se concentró la reacción, se añadió DMSO, se filtró y se puso en el Gilson para la purificación. Se recogieron las fracciones más puras, se alcalinizaron con bicarbonato de sodio saturado, se extrajeron con EtOAc, se secaron, se filtraron y se concentraron, para obtener un sólido amarillo (8 mg, 6%). PF 216-218°C. LCMS (E/I+) 518 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,48 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J=7,81Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,55Hz), 7,56 (t, 1H, J=7,80Hz), 7,44 (d, 1H, J=7,74Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,34Hz), 7,12 (s ancho, 1H), 7,05-7,08(m, 2H), 6,99 (d, 1H, J=4,69Hz), 4,74 (s, 4H), 3,69 (t, 2H, J=7,40Hz), 3,53-3,61 (m, 1H), 3,15 (t, 2H, J=6,86Hz), 3,02 (s, 2H), 2,92 (s, 3H).
Ejemplo 583. 2-(3-{4-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida
[0899] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 582b reemplazando el 7-(2metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol con 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ol, para obtener 2-(3-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1il)acetamida como un sólido amarillo (8 mg, 6%). PF 174-176°C. LCMS (E/I+) 429 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,35 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J=7,86Hz), 7,65 (d, 2H, J=8,37Hz), 7,48 (t, 1H, J=8,08Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,50Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,35Hz), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,06 (s ancho, 1H), 6,92 (c, 2H, J=4,43Hz), 3,80 (s, 3H), 3,69 (t, 2H, J=7,34Hz), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,14 (t, 2H, J=6,60Hz), 3,03 (s, 2H).
Ejemplo 584. 2-(3-{4-[7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida
[0900] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 582b reemplazando el 7-(2metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol con 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ol, para obtener 2-(3-{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1il)acetamida como un sólido amarillo (18 mg, 10%). PF 208-210°C. LCMS (E/I+) 430 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)9,46 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,91(s ancho, 1H), 8,51 (d, 1H, J= 8,78Hz), 7,67 (d, 2H, J=8,51Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,37Hz), 7,18 (d, 1H, J=4,63Hz), 7,13 (s ancho, 1H), 7,05 (s ancho, 1H), 7,03 (d, 1H, J=8,83Hz), 6,96 (d, 1H, J=4,68Hz), 3,94 (s, 3H), 3,71 (t, 2H, J=7,35Hz), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,18 (t, 2H, J=6,82Hz), 3,04 (s,2H).
Ejemplo 585. 2-(3-{4-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida
[0901] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 582b reemplazando el 7-(2metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol con 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ol, para obtener 2-(3-{4-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1il)acetamida como un sólido amarillo (3 mg, 2%). PF 255-257°C. LCMS (E/I+) 403 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,33 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J=8,57Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,39Hz), 7,14 (s ancho, 1H), 7,03-7,08(m, 2H), 6,90 (d, 1H, J=4,70Hz), 3,94 (s, 3H), 3,73 (t, 2H, J=7,49Hz), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,21 (t, 2H, J=6,82Hz), 3,04 (s, 2H).
Ejemplo 586. 2-[3-(4-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)azetidin-1il]acetamida
[0902] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 582b reemplazando el 7-(2metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol con N-[2-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, para obtener 2-[3-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)azetidin-1-il]acetamida como un sólido amarillo (19 mg, 20%). PF 155-158°C. LCMS (E/I+) 506 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,38 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=7,01Hz), 7,67 (d, 1H, J=7,41Hz), 7,54-7,62 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J=8,46Hz), 7,11 (s ancho, 1H), 7,06 (s ancho, 1H), 6,99 (d, 1H, J=4,66Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,51Hz), 3,68 (t, 2H, J=7,19Hz), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,13 (t, 2H, J=6,79Hz), 3,07 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 587. 2-(3-{4-[7-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida
[0903] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 582b reemplazando el 7-(2metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol con 7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ol, para obtener 2-(3-{4-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}azetidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (9 mg, 7%). PF 211-214°C. LCMS (E/I+) 441 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,41 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=7,65Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,62Hz), 7,31 (d, 1H, J=6,79Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,43Hz), 7,12 (m, 2H), 7,06 (s ancho, 1H), 7,02 (t, 1H, J=7,55Hz), 6,93 (d, 1H, J=4,56Hz), 4,62 (t, 2H, J=8,73Hz), 3,71 (t, 2H, J=6,84Hz), 3,54-3,64 (m,1H), 3,16 (t, 2H, J=6,57Hz), 3,03 (s, 2H).
Ejemplo 588. 2-(4-{4-[7-(3-Isopropoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[0904] 588a) Se calentaron 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (200 mg, 0,001 mol), ácido 3isopropoxifenilborónico (206 mg, 0,00114 mol), carbonato de sodio 0,9 M en agua (3,4 ml, 0,0031 mol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (120 mg, 0,00010 mol) y 1,4-dioxano (7 ml, 0,08 mol) a 110°C durante 1 h. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron agua y EtOAc. Se separó la capa de EtOAc, se secó, se filtró y se concentró. Se precipitó el producto con éter y se filtró. Rendimiento = 80 mg (40%).
[0905] 588b) Se agitaron 7-(3-isopropoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (100 mg, 0,4 mmol), Nfenilbis(trifluorometanosulfonimida) (146 mg, 0,408 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,194 ml, 1,11 mmol) y N,Ndimetilformamida (3 ml, 40 mmol) a temperatura ambiente durante media hora. Se añadió 2-[4-(4aminofenil)piperidin-1-il]acetamida (139 mg, 0,594 mmol) y se agitó a 60°C durante la noche. Se concentró la reacción, se añadió DMSO, se filtró y se puso en el Gilson para la purificación. Se alcalinizaron las fracciones más puras con bicarbonato de sodio saturado, se extrajeron con acetato de etilo, se secaron, se filtraron y se recogieron como un sólido amarillo (47 mg, 30%). PF 233-235°C. LCMS (E/I+) 485 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,43(s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J=8,04Hz), 7,66 (d, 1H, J=7,72Hz), 7,43 (t, 1H, J=7,80Hz), 7,14-7,22 (m, 5H), 6,98 (d, 1H, J=8,17Hz), 6,94 (d,1H, J=4,50Hz), 4,70-4,75 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 4H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 2H), 1,70-1,76 (m, 4H), 1,31 (d, 6H, J=5,79Hz).
Ejemplo 589. N-terc-Butil-3-(2-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida
[0906] 589a) Se hidrogenó una mezcla de 1-metil-4-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-ilmetil]piperazina (1,0 g, 3,3 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (50% húmedo) (5:45:50, paladio:negro de carbón:agua, 0,180 g, 0,0846 mmol) y etanol (20,0 ml, 342 mmol) usando un aparato Parr a 40 psi durante la noche. Se filtró la solución a través de Celite y se enjuagó la Celite con etanol. Se concentró la solución usando un alto vacío. Rendimiento = 0,85 g.
[0907] 589b) Se calentaron N-terc-butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida (0,1 g, 0,3 mmol), 4-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina (147 mg, 0,510 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,124 ml, 0,712 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,5 ml, 5 mmol) en el microondas a 225°C durante 30 minutos. Se concentró la reacción y se volvió a disolver en 3 ml de DMSO y se puso en el Gilson. Se combinaron las fracciones más puras, se alcalinizaron con bicarbonato de sodio saturado, se extrajeron con DCM, se secaron, se filtraron y se concentraron, para obtener un sólido amarillo (47 mg, 30%). PF 233-235°C. LCMS (E/I+) 485 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,26 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J=8,04Hz), 7,84 (d, 1H, J=7,90Hz), 7,73 (t, 1H, J=7,81Hz), 7,57-7,61 (m, 3H), 7,16 (d, 1H, J=4,52Hz), 6,93-6,97 (m, 3H), 3,58 (d, 2H, J=11,59Hz), 2,54-2,62 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 6H), 2,14 (m, 6H), 1,77 (d, 2H, J=12,50Hz), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,16-1,26 (m, 3H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 590. N-terc-Butil-3-[2-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[0908] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 589b reemplazando el 4-[4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina con 5-amino-1H-piridin-2-ona, para obtener N-terc-butil-3-[2-(6-oxo1,6-dihidropiridin-3-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida como un sólido amarillo (12 mg, 10%). PF 270-271°C. LCMS (E/I+) 439 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-11,20 (s ancho, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,38(d, 1H, J= 7,83Hz), 7,82 (d, 2H, J=7,84Hz), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J=4,81Hz), 6,98 (d, 1H, J=4,83Hz), 6,42 (d, 1H, J=9,70Hz), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 591. 5-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona
[0909] Se calentó una mezcla de 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,08 g, 0,3 mmol), 5amino-1H-piridin-2-ona (56,1 mg, 0,510 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,181 ml, 1,04 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,5 ml, 5 mmol) en el microondas a 200°C durante 30 minutos. Se concentró la reacción y se volvió a disolver en 2 ml de DMSO y se puso en el Gilson. Se combinaron las fracciones más puras, se alcalinizaron con bicarbonato de sodio saturado, se extrajeron con DCM, se secaron, se filtraron y se concentraron, para obtener 5-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona como un sólido amarillo (5 mg, 6%). PF 205-207°C. LCMS (E/I+) 334 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-11,4 (s ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=7,71Hz), 7,62 (d, 1H, J=9,62Hz), 7,43 (t, 1H, J=7,89Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,20Hz), 7,11 (t, 1H, J=7,53Hz), 6,90 (s, 2H), 6,32 (d, 1H, J=9,61Hz), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 592. 3-({7-[3-(terc-Butilsulfamoil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}amino)-N,N-dimetilbencenosulfonamida
[0910] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 589b reemplazando el 4-[4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina con 3-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida, para obtener 3-({7-[3(terc-butilsulfamoil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}amino)-N,N-dimetilbencenosulfonamida como un sólido amarillo (14,8 mg, 10%). LCMS (E/I+) 551 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,92 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J=7,76Hz), 8,23 (d, 1H, J=8,23Hz), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=7,79Hz), 7,77 (t, 1H, J=7,81Hz), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J= 7,70Hz), 7,25 (d,1H, J=4,75Hz), 7,06 (d, 1H, J=4,87Hz), 2,58(s, 6H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 593. 4-({7-[3-(terc-Butilsulfamoil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}amino)-N,N-dimetilbencenosulfonamida
[0911] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 589b reemplazando el 4-[4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenilamina con 4-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida, para obtener 4-({7-[3(terc-butilsulfamoil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}amino)-N,N-dimetilbencenosulfonamida como un sólido amarillo (8 mg, 5%). LCMS (E/I+) 529 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,15 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J=7,99Hz), 7,98 (d, 2H, J=8,76Hz), 7,89 (d, 1H, J=8,29Hz), 7,78 (d, 1H, J=7,98Hz), 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J=8,65Hz), 7,67 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, 4,82Hz), 7,07 (d, 1H, J=4,75Hz), 2,58 (s, 6H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 594. 3-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-N,N-dimetilbencenosulfonamida
[0912] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 591 reemplazando el 5-amino-1H-piridin2-ona con 3-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida, para obtener 3-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]-N,N-dimetilbencenosulfonamida como un sólido amarillo (3,5 mg, 2%). PF 185-189°C. LCMS (E/I+) 424 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J=8,51Hz), 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=7,59Hz), 7,46 (c, 2H, J=8,15Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,19Hz), 7,12 (t, 1H, J=7,63Hz), 6,96 (c, 2H, J=4,60Hz), 3,79 (s, 6H).
Ejemplo 595. 4-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-N,N-dimetilbencenosulfonamida
[0913] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 591 reemplazando el 5-amino-1H-piridin2-ona con 4-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida, para obtener 4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]-N,N-dimetilbencenosulfonamida como un sólido amarillo (3 mg, 2%). PF 175-177°C. LCMS (E/I+) 424 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,00 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,91 (d, 2H, J=8,79Hz), 7,75 (d, 1H, J=7,52Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,74), 7,50 (d, 1H, J=7,84Hz), 7,27 (d, 1H, J=8,35Hz), 7,15 (t, 1H, J=7,42Hz), 7,00 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,56 (s, 6H).
Ejemplo 596. N-Metil-N-{2-[2-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[0914] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 591 reemplazando el 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener N-metil-N-{2-[2-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida como un sólido amarillo (27 mg, 20%). LCMS (E/I+) 411 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,49 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=7,62Hz), 7,46-7,54 (m, 3H), 7,23 (d, 1H, J=8,30Hz), 7,13 (t, 1H, J=7,63Hz), 6,94 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 597. (3-Cloro-4-fluorofenil)-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0915] Se disolvieron 2-metanosulfinil-7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg, 0,0003 mol) y 3cloro-4-fluorofenilamina (86,8 mg, 0,000596 mol) en 1-metoxi-2-propanol (0,5 ml, 0,005 mol) y N,Ndiisopropiletilamina (0,156 ml, 0,000894 mol). Se calentó la reacción en el microondas durante 30 min. a 200°C. Se concentró la reacción y se disolvió en DMSO, se filtró y se puso en el Gilson. Se recogieron las fracciones puras y se pusieron en el liofilizador durante la noche y se recogieron como un sólido amarillo (4 mg, 3%). LCMS (E/I+) 417 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,81 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=7,93Hz), 8,47 (s, 1H), 7,94-8,00 (m, 2H), 7,86 (t, 1H, J=7,86Hz), 7,66-7,72 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J=9,24Hz), 7,33 (d, 1H, J=4,79Hz), 7,04 (d, 1H, J=4,81Hz), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo 598. 3-{1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]piperdin-4-iloxi}fenilamina, compuesto con ácido trifluoroacético
[0916] Se disolvió 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (100,0 mg, 0,3827 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (374,1 ul, 3,827 mmol) y se añadió a éster terc-butílico del ácido 4-(3-aminofenoxi)piperidino-1carboxílico (223,8 mg, 0,7654 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (200,0 ul, 1,148 mmol). Se sometió la substancia a microondas a 200ºC durante 15 min.. Se concentró la reacción, se disolvió en 1 ml de DMSO y se puso en el Gilson. Se liofilizó durante la noche, para obtener 3-{1-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]piperidin-4iloxi}fenilamina como un sólido amarillo (4 mg, 3%). LCMS (E/I+) 417 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,82(s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,24 (t, 1H, J=8,05Hz), 7,05 (d, 1H, J=4,71Hz), 6,87 (d, 1H, J=4,76Hz), 6,77 (d, 1H, J=8,04Hz), 6,69 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=8,04Hz), 4,62-4,68 (m, 1H), 4,08-4,16 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,50-3,6 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 599. [7-(3-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metilbenzoxazol-5-il)amina
[0917] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 597 reemplazando el 3-cloro-4fluorofenilamina con clorhidrato de 2-metilbenzoxazol-5-ilamina, para obtener [7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metilbenzoxazol-5-il)amina como un sólido amarillo (52 mg, 50%). PF=223-225°C. LCMS (E/I+) 420 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,67(s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=7,93Hz), 8,55 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J=7,91Hz), 7,82 (t, 1H, J=7,82Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,72Hz), 7,60 (d, 1H, J=8,73Hz), 7,30 (d, 1H, J=4,75Hz), 7,01 (d, 1H, J=4,86Hz), 2,59 (s, 3H).
Ejemplo 600. N-terc-Butil-3-[2-(2-metilbenzoxazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[0918] Se preparó una mezcla de N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida (75 mg, 0,22 mmol), N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (77 mg, 0,22 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,113 ml, 0,650 mmol) y N,N-dimetilformamida (2,0 ml, 26 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Se añadió clorhidrato de 2-metilbenzoxazol-5-ilamina (52 mg, 0,28 mmol) y se agitó a 80°C durante la noche. Se concentró la reacción, se disolvió en 2 ml de DMSO, se filtró y se puso en el Gilson. Se combinaron las fracciones más puras, se alcalinizaron con bicarbonato de sodio saturado, se extrajeron con DCM, se secaron, se filtraron y se concentraron, para obtener N-terc-butil-3-[2-(2-metilbenzoxazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida como un sólido amarillo (40 mg, 40%). PF=212-214°C LCMS (E/I+) 477 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,64(s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J=8,20Hz), 8,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=8,06Hz), 7,68-7,85 (m, 3H), 7,60 (d, 1H, J=8,86Hz), 7,23 (d, 1H, J=4,86Hz), 7,01 (d, 1H, J=4,86Hz), 2,60 (s, 3H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 601. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(piperidin-4-iloxi)fenil]amina
[0919] Se calentó una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(3-aminofenoxi)piperidino-1-carboxílico (94 mg, 0,32 mmol), éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (100 mg, 0,3 mmol), 1-metoxi-2-propanol (0,3 ml, 3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2 ml, 10 mmol) y se dejó agitar durante la noche a 80°C. Se añadió cloruro de hidrógeno concentrado (2 ml, 60 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Se concentró la reacción, se disolvió en 2 ml de DMSO, se filtró y se puso en el Gilson. Se congelaron las fracciones puras y se liofilizaron durante la noche, para obtener [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3(piperidin-4-iloxi)fenil]amina un sólido amarillo (7 mg, 6%). LCMS (E/I+) 416 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,41 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,50 (s ancho, 2H), 7,77 (d, 1H, J=7,36Hz), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,08-7,22 (m, 3H), 6,94 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,04-3,10 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H).
Ejemplo 611. [7-(3-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-2-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0920] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(3metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina (WO2008051546), para obtener como una sal de TFA (62,8 mg, 34% de rendimiento). LCMS (E/I+) 518 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s ancho, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,5 (t, 1H, J = 1,7 Hz) (7,96 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8Hz), 7,30 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 1H, 4,7 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 12Hz), 3,72 (t, 2H, J = 12 Hz), 3,56 (m, 1H), 3,28-3,31 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,67-2,82 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 1,47 (m, 2H).
Ejemplo 612. [7-(4-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-2-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0921] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-cloro-7-(4metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina, para obtener [7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-2-il)amina (WO2008051546) como una sal de TFA amarilla-marrón (23,9 mg, 16,9% de rendimiento). LCMS (E/I+) (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,99 (m, 2H), 3,72 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,18-3,5 (m, 6H), 2,67-2,88 (m, 4H), 2,32-2,39 (m, 2H), 1,52 (m, 2H).
Ejemplo 613. [7-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0922] Se preparó el compuesto del título calentando (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4ilfenil)amina, tributil-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)estannano (J.Org.Chem, 2007, 72, 1507-1509) y cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) en tolueno y DMF a 100°C durante 6 h. Se eliminaron los solventes de la reacción a vacío y se diluyó la mezcla con cloruro de metileno y se lavó con agua. Se aisló el producto del título por HPLC prep., para obtener como un liofilizado amarillo la sal de TFA (69,2 mg, 67% de rendimiento). LCMS (E/I+) 394 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,25 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,81 (c, 2H, J = 4,7 Hz), 3,77 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,89 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,77 (m, 2H).
Ejemplo 614. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten2-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0923] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina (WO2008051546), para obtener [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-2-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo de la sal de TFA (50,01 mg, 20,5% de rendimiento). LCMS (E/I+) 470 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s ancho, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (dd, 2H, J = 4,6, 9,7 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,73 (t, 2H, J = 12 Hz), 3,54 (t, 1H, J = 11 Hz), 3,21-3,32 (m, 4H), 2,54-2,82 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 1,43 (m, 2H).
Ejemplo 615. N-Metil-N-{2-[2-(7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0924] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 7-morfolin-4-il-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina (WO2008051546) y N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, para obtener N-metil-N-{2-[2-(7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-2-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo-marrón (29,7 mg, 25,2% de rendimiento). LCMS (E/I+) 547 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,79 (s ancho, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,96 (m, 2H), 3,71-3,99 (m, 5H), 3,53 (t, 1H, J = 11 Hz), 3,30 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,42 (m, 2H).
Ejemplo 616. N-Metil-N-{2-[2-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0925] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 1-metil-1,2,3,5tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-ilamina (WO2008051546), para obtener N-metil-N-{2-[2-(1-metil-1,2,3,5tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo-marrón de la sal de TFA (47,3 mg, 26,7%). LCMS (E/I+) 479 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,27 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 617. [7-(4-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin7-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0926] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 1-metil-1,2,3,5tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-ilamina (WO2008051546) y 2-metanosulfinil-7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina, para obtener [7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1-metil-1,2,3,5tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (14,3, 11,2% de rendimiento). LCMS (E/I+) 450 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,47 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,97 (m, 2H), 4,51 (S, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 618. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0927] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 1-metil-1,2,3,5tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-ilamina (WO2008051546) y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina, para obtener [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1-metil-1,2,3,5tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo-marrón (45,6 mg, 30,3% de rendimiento) LCMS (E/I+) 402 (M+H), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,21 (d, 1H, 8,3 Hz), 7,12 (t, 1H, 7,4 Hz), 6,92 (dd, 2H, J = 8,2, 4,2 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,37 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 619. N-{3-[2-(1-Metil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0928] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 1-metil-1,2,3,5tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-ilamina (WO2008051546) y N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, para obtener N-{3-[2-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo-marrón (25,9 mg, 15,3 % de rendimiento) LCMS (E/I+) 466 (M+H), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 δ 9,86 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s ancho, 2H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 620. [7-(4-Metanosulfonilciclohex-1-enil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0929] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 175 usando (7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina y 2-(4-metanosulfonilciclohex-1-enil)-4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (J.Org.Chem, 2007, 72, 1507-1509), para obtener [7-(4-metanosulfonilciclohex-1enil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado naranja-marrón (52,8 mg, 30,5% de rendimiento). LCMS (E/I+) 467 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s ancho, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,83 (s, 2H), 3,75 (d, 3H, J = 12,95 Hz), 3,53 (d, 2H, J = 12,95 Hz), 3,44 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,81-2,94 (m, 5H), 2,72 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,35 (d, 1H, J = 12 Hz), 1,75 (m, 1H).
Ejemplo 621. N-{2-[2-(4-Imidazol-1-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0930] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-metil-N-[2-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida y 4-imidazol-1-ilmetilfenilamina, para obtener N-{2[2-(4-imidazol-1-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado de color mostaza (126,1 mg, 70,9% de rendimiento). LCMS (E/I+) 406 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 7,30 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 4,3, 8,6 Hz), 5,32 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 622. N-[2-(2-Imidazol-1-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0931] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-metil-N-[2-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida y 4-imidazol-1-ilmetilfenilamina, para obtener N-[2(2-imidazol-1-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado de color mostaza (44,4 mg, 30,5% de rendimiento) como un subproducto del Ejemplo 621. LCMS (E/I+) 369 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (dd, 2H, J = 8,6, 4,6 Hz), 3,14 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 623. N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0932] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 7-amino-1,3,4,5-tetrahidro-1benzazepin-2-ona (WO2008051546), para obtener N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (43,2 mg, 28% de rendimiento). LCMS 477 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,95 (s, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,07 (m, 4H).
Ejemplo 624. N-{2-[2-(5,5-Dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0933] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida y 7-amino-5,5-dimetil-1,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-2-ona (WO2008051546), para obtener N-{2-[2-(5,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (53,7 mg, 22% de rendimiento). LCMS (E/I+) 505 (M+H). 1H RMN (400 MHz) DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,11 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,86 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,02 (s, 6H).
[0934] Ejemplo 625. N-{2-[2-(1-Metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético. Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida y 7amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-2-ona (WO2008051546), para obtener N-{2-[2-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado de color mostaza (59,6 mg, 34% de rendimiento). LCMS (E/I+) 491 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,96 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,99 (m, 2H).
Ejemplo 626. N-Metil-N-{2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0935] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 4-(4-morfolino)anilina, para obtener Nmetil-N-{2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo-marrón (83,2 mg, 58,1% de rendimiento). LCMS (E/I+) 479 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,57 (m, 4 H), 6,95 (m, 4H), 3,77 (s, 4H), 3,12 (s, 4H), 3,07 (s, 3 H), 2,90 (s, 3H).
Ejemplo 627. N-Metil-N-(2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0936] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener N-metil-N-(2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado naranja (105,2 mg, 58% de rendimiento). LCMS (E/I+) 492 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,56 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 13 Hz), 3,5(d, 2H, J = 12 Hz), 3,16 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,86 (m, 5 H).
Ejemplo 628. N-Metil-N-{2-[2-(4-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0937] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 6-amino-4-metil-3H-benzoxazol-2-ona, para obtener N-metil-N-{2-[2-(4-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado naranja (32,8 mg, 14% de rendimiento). LCMS (E/I+) 465 (M+H). 1H RMN (400 MHz, TFA-d) δ 8,90 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,93 (m, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 629. N-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0938] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida y 6-amino-3H-benzoxazol-2-ona, para obtener N{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado naranja (15,3 mg, 10% de rendimiento). LCMS (E/I+) 451 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J =7,4 Hz), 7,90-7,99 (m, 3H), 7,78 (m, 3H), 7,55 (s, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,56 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
Ejemplo 630. N-{2-[2-(1-Acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0939] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 1-(8-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1benzazepin-1-il)etanona (WO2008051546), para obtener N-{2-[2-(1-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón amarillento (109,8 mg, 62,8% de rendimiento). LCMS (E/I+) 505 (M+H), 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,52 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,85 d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,95 (s, 2H), 4,48 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,24 (m, 1H).
Ejemplo 631. 1-{8-[7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1il}etanona, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0940] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 1-(8-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-il)etanona (WO2008051546), para obtener 1-{8-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}etanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón amarillento (129,7 mg, 67% de rendimiento). LCMS (E/I+) 429 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,17 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,95 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 5H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 632. N-{2-[2-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0941] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 5-amino-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2ona, para obtener N-{2-[2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillento (162 mg, 74,6% de rendimiento). LCMS (E/I+) 477 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,1 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,03 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,02 (s, 6H).
Ejemplo 633. N-{3-[2-(1-Acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0942] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida y 1-(8-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1il)etanona (WO2008051546), para obtener N-{3-[2-(1-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillento (56,9 mg, 37,2% de rendimiento). LCMS (E/I+) 491 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,03 (s, 3H), 2,60 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,28 (m, 1H).
Ejemplo 634. N-(2-{2-[1-(4-Aminofenil)piperidin-4-iloxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0943] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 1-(4-aminofenil)piperidin-4-ol, para obtener N-(2-{2-[1-(4-aminofenil)piperidin-4-iloxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (113 mg, 47,8% de rendimiento). LCMS (E/I+) 493 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,53 (m, 6 Hz), 5,02 (s, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,87 (m, 2H).
Ejemplo 635. N-(2-{2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0944] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 1-(4-aminofenil)piperidin-4-ol, para obtener N-(2-{2-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (113 mg, 47,8% de rendimiento). LCMS (E/I+) 493 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (m, 2H), 7,44 (s ancho, 2H), 7,01 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,86 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 636. N-(3-{2-[4-(4-Morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0945] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida y 4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina [preparada de la misma forma que el Ejemplo 236a y 236b reemplazando el 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenilamina con 4-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]morfolina], para obtener N-(3-{2-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (160 mg, 60% de rendimiento). LCMS (E/I+) 548 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,72 (s ancho, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,02 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,82 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 12 Hz), 3,50 (d, 2H, J = 11 Hz), 3,36 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,71 (t, 2H, J = 12 Hz), 2,15 (d, 2H, J = 11 Hz), 1,73 (dd, 2H, J = 23, 10 Hz).
Ejemplo 637. [7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0946] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 1-metil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-ilamina, para obtener [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepin-7-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón verdoso (96,6 mg, 44,2% de rendimiento). LCMS (E/I+) 403 (M+H). 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,51 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,93 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 638. N-{3-[2-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0947] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida y 7-amino-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, para obtener N-{3-[2-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado (139 mg, 80% de rendimiento). LCMS (E/I+) 465 (M+H). Pureza por HPLC = 86% (10-100% acetonitrilo-agua con un 0,1% de TFA a lo largo de 6 min, t.r. = 2,83 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J =8 Hz), 7,03 (m, 1H), 6,96 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).
[0948] Ejemplo 639. 1-{8-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1il}etanona, compuesto con ácido trifluoroacético. Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 1-(8-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin1-il)etanona (WO2008051546), para obtener 1-{8-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}etanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón amarillento (101 mg, 46,1 % de rendimiento). LCMS (E/I+) 428 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,92 (dd, 2H, J = 8,9, 4,6 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 640. N-Metil-N-{2-[2-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0949] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 7-amino-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona, para obtener N-metil-N-{2-[2-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (59,7 mg, 35,6% de rendimiento). LCMS (E/I+) 479 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,86 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
Ejemplo 641. N-Metil-N-{2-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0950] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-6-ilamina, para obtener N-metil-N-{2-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón rojizo (63,1 mg, 18% de rendimiento). LCMS (E/I+) 465 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,12 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,33 (3H).
Ejemplo 642. (4-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0951] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-piridin-3ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, para obtener (4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-6-il)-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (44,8 mg, 23,4% de rendimiento). LCMS (E/I+) 359 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,78 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,64 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,64 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,2 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,72 (s, 3H).
Ejemplo 643. N-{3-[2-(4-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0952] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida y 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6ilamina, para obtener N-{3-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (47,5 mg, 27% de rendimiento). LCMS (E/I+) 451 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,03 (s, 1H), 7,00 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,18 (s, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
Ejemplo 644. [7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0953] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamina, para obtener [7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (34,9 mg, 15% de rendimiento). LCMS (E/I+) 389 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,07 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (m, 3 H), 6,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,19 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 2,73 (s, 3H).
Ejemplo 645. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)amina.
[0954] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamina, para obtener 645 [7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)amina como un liofilizado marrón. LCMS (E/I+) 388 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,04 (m, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,65 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo 646. 6-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0955] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(1-metil1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 6-amino-1,3-dihidroindol-2-ona, para obtener 6-[7-(1-metil-1H-pirazol-4il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón. LCMS (E/I+) 346 (M+H). 1H RMN δ 10,4 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,3 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,08 (d, 1H, 4,8 Hz), 6,90 (d, 1H, 4,7 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,44 (s, 2H).
Ejemplo 647. 7-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
[0956] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 7-amino-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, para obtener 7-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona como una espuma de color
amarillo claro. LCMS (E/I+) 402 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,41 (td, 1H, J = 2, 8,2 Hz), 7,05 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,86 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 648. N-terc-Butil-3-[2-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida.
[0957] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-terc-butil-3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y 7-amino-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, para obtener N-terc-butil-3-[2-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida como un sólido de color tostado claro (51,6 mg, 35,7% de rendimiento). P.f. = 242-246°C. LCMS (E/I+) 507 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,21 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,13 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
[0958] Ejemplo 649. 4-Metil-7-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-piridin-3-ilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina y 7-amino-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, para obtener 4-metil-7-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona como un liofilizado amarillo (29,4, 13,3% de rendimiento). LCMS (E/I+) 373 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,27 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 4,6, 7,5 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,79 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,2 (s, 3H).
Ejemplo 650. N-terc-Butil-3-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][[1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida.
[0959] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-terc-butil-3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonamida y 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamina, para obtener N-terc-butil-3-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida como una espuma de color tostado claro (45,5 mg, 33% de rendimiento). LCMS (E/I+) 493 (M+H). 1H RMN (CDCl3;400 MHz) δ 8,71 (s,1H), 8,59 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,88 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,3 (t, 2H, J= 4,4 Hz), 3,29 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,76 (s, 3H), 1,21 (s, 9H).
Ejemplo 651. N-(3-{2-[4-(4-Etilmorfolin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida.
[0960] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-[3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida y 4-(4-etilmorfolin-2-il)fenilamina, para obtener N(3-{2-[4-(4-etilmorfolin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida como una espuma amarilla (47,3, 31,4% de rendimiento). LCMS (E/I+) 493 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,36 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,57 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,85 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 3,03 (s, 3H), 2,98 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,83 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 2,47 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,23 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 2,08 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 652. N-terc-Butil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0961] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-terc-butil-3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y 6-amino-1,3-dihidroindol-2-ona, para obtener Nterc-butil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (20,1 mg, 15% de rendimiento). LCMS (E/I+) 477 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,3 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,07 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,41 (s, 2H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 653. N-terc-Butil-3-{2-[4-(4-etilmorfolin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0962] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-terc-butil-3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y 4-(4-etilmorfolin-2-il)fenilamina, para obtener Nterc-butil-3-{2-[4-(4-etilmorfolin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (50,1 mg, 26,1% de rendimiento). LCMS (E/I+) 535 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64 (m, 3H), 7,44 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 4,94 (d, 1H, J = 9Hz), 4,5 (s, 1H), 4,18 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 3,16 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,82 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,16 (s, 9H).
Ejemplo 654. N-terc-Butil-3-(2-{4-[1-((S)-2-hidroxipropil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0963] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-terc-butil-3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y (S)-1-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]propan-2-ol, para obtener N-terc-butil-3-(2-{4-[1-((S)-2-hidroxipropil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (23,5 mg, 14% de rendimiento). LCMS (E/I+) 563 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,93 (d, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,58 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,95 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,09 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 2,88 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 6H), 2,06 (t, 2H, J = 14 Hz), 1,29 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,19 (s, 9H).
Ejemplo 655. N-terc-Butil-3-[2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0964] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando N-terc-butil-3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y 6-amino-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona, para obtener N-terc-butil-3-[2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo-marrón (40,8 mg, 20% de rendimiento). LCMS (E/I+) 505 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (m, 2H), 8,68 (m, 2H), 7,98 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,66 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,89 (s, 1H), 1,36 (s, 6H), 1,25 (s, 9H).
Ejemplo 656. 6-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0965] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 6-amino-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona, para obtener 6-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón claro (39,3 mg, 30% de rendimiento). LCMS (E/I+) 400 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,98 (s ancho, 1H),8,58 (s, 1H),7,98 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,54 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,15-7,09 (m, 4 H),7,06 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,49 (pico ancho para agua y TFA),1,38 (s, 6H).
Ejemplo 657. (S)-1-(4-{4-[7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propan-2-ol, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0966] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (S)-1-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]propan-2-ol, para obtener (S)-1-(4{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propan-2-ol, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo-marrón (21,3 mg, 13,4% de rendimiento). LCMS (E/I+) 459 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,11 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,60 (m, 3H), 2,96-3,12 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,14 (d, 3H, J = 6 Hz).
Ejemplo 658. 6-[7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0967] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando 2-metanosulfinil-7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 6-amino-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona, para obtener 6-[7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo-marrón (18,6 mg, 12,5% de rendimiento). LCMS (E/I+) 401 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,54 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,2 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,25 (s, 6H).
[0968] Ejemplo 659. (2,2-Dioxo-2,3-dihidro-1H-2$1(6)benzo[c]tiofen-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético. Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 2,2-dioxo-2,3dihidro-1H-2$1(6)benzo[c]tiofen-5-ilamina, para obtener (2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2$1(6)benzo[c]tiofen-5-il)-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado naranja (40,4 mg, 20% de rendimiento). LCMS (E/I+) 407 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,2-7,27 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,95 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 660. 2-(4-{4-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0969] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1il]acetamida, para obtener 2-(4-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (73,8 mg, 75% de rendimiento). LCMS (E/I+) 457 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,54 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,95 (s,1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J =7,6 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 7,4, 8,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J =7,5 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,94 (dd, 2H, J = 4,6, 9,8 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,94 (m, 4H).
Ejemplo 661. N-{2-[2-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0970] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 113 usando éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 6-amino-3,3dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona, para obtener N-{2-[2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilmetil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida como un liofilizado amarillo (110 mg, 75% de rendimiento). LCMS (E/I+) 477 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10,23 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J =7,7 Hz), 7,63 (m, 2H), 7,54 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,99 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 662. [7-(3-Dimetilaminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0971] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 175 usando (7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina y ácido 3-(N,N-dimetilamino)fenilborónico, para obtener [7-(3dimetilaminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado rojo (93 mg, 72% de rendimiento). LCMS (E/I+) = 427 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s ancho, 1H), 9,47 (s. 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz) 7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,52 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 3,07 (c, 2H, J = 12 Hz), 2,95 (s, 6H), 2,82 (d, 3H, J = 4,4 Hz), 2,75 (t, 1H, J = 12 Hz), 2,0 (d, 2H, J = 13,6 Hz), 1,81 (c, 2H, J = 13,6 Hz).
Ejemplo 663. N-terc-Butil-3-[2-(2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2$1(6)benzo[c]tiofen-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0972] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 522 usando N-terc-butil-3-(2hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida, N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) y 2,2-dioxo-2,3dihidro-1H-2lambda*6*benzo[c]tiofen-5-ilamina, para obtener N-terc-butil-3-[2-(2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H2$1(6)benzo[c]tiofen-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (30,7 mg, 28,3% de rendimiento). LCMS (E/I+) 512 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,75 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,44 (d, 4H, J = 13 Hz), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 664. 2-(4-{4-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida.
[0973] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 175 usando 2-{4-[4-(7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino)fenil]piperidin-1-il}acetamida y éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico, para obtener éster terc-butílico del ácido 4-{2[4-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico como una sal de TFA. Se desprotegió el material antes mencionado usando TFA en cloruro de metileno a 0°C y se neutralizó, para obtener el producto como un sólido amarillo (93 mg, 70,7% de rendimiento). P.f. = 228-231°C. LCMS (E/I+) 432 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,41 (s, 2H), 8,96 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,19 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,89-2,94 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,73 (m, 4H).
Ejemplo 665. 5-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]nicotinamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0974] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 522 usando N-terc-butil-3-(2hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida, N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) y 5-aminonicotinamida, para obtener 5-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]nicotinamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (61,6, 41% de rendimiento). LCMS (E/I+) 465,99 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,53 (m, 3H), 9,19 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J =7,8 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 7,80 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,16 (s, 9H).
Ejemplo 666. 5-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}nicotinamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0975] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 522 usando éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 5aminonicotinamida, para obtener 5-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}nicotinamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (53,5 mg, 60% de rendimiento). LCMS (E/I+) 437,9 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 857 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,65 (m, 2H), 7,55 (p, 2H, J = 7,3 Hz), 7,03 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 667. 5-[7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]nicotinamida.
[0976] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 522 usando 7-(6-metoxipiridin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol, N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) y 5-aminonicotinamida, para obtener 5-[7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]nicotinamida como un sólido marrón claro (23,9 mg, 40% de rendimiento). P.f. = >250°C. LCMS (E/I+) 361 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,60 (m, 3H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,02 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 668 2-(4-{4-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)etanol, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0977] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 522 usando 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ol, N-fenilbis(trifluorometanosufhonimida) y 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]etanol, para obtener 2-(4{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)etanol, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado naranja claro (81,2 mg, 52% de rendimiento). LCMS (E/I+) 444 (M+H). 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H),9,35 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (d, 1H, 8,3 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (dd, 2H, J = 4,4, 10 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,37 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 3,19 (d, 2H, J = 4 Hz), 3,06 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 1,93 (m, 4H), 1,73 (p, 1H, J =14 Hz).
Ejemplo 669 N-[2-(2-{4-[1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0978] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 522 usando éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 2-[4-(4aminofenil)piperidin-1-il]etanol, para obtener N-[2-(2-{4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (103,8 mg, 85% de rendimiento). LCMS (E/I+) 521(M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,24 (s ancho, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,6 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 1,93 (m, 3H).
Ejemplo 670 N-terc-Butil-3-(2-{4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida
[0979] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 522 usando N-terc-butil-3-(2hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida, 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]etanol y Nfenilbis(trifluorometanosulfonimida), para obtener N-terc-butil-3-(2-{4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida como un liofilizado naranja (150,9 mg, 82% de rendimiento). LCMS (E/I+) 549 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,0 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,61 (d, 2H, J = 11 Hz), 3,38 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 671. 2-(4-{4-[7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)etanol
[0980] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 522 usando 7-(6-metoxipiridin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol, 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]etanol y N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida), para obtener 2-(4-{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)etanol, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (133,8 mg, 63% de rendimiento). LCMS (E/I+) 445 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,20 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 1,96 (m, 4 H).
Ejemplo 672. Éster terc-butílico del ácido {6-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2hidroxiindan-1-il}carbámico, compuesto como una sal de ácido trifluoroacético.
[0981] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 522 usando éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi6-metilaminoindan-1-il)carbámico y N-terc-butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida, para obtener éster terc-butílico del ácido {6-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2hidroxiindan-1-il}carbámico, sal de ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (210 mg, 56% de rendimiento). LCMS (E/I+) 477 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,07 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,2 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,14 (s, 9H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 673. Éster terc-butílico del ácido {2-hidroxi-6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]indan-1il}carbámico, compuesto como una sal de ácido trifluoroacético.
[0982] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 522 usando éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi6-metilaminoindan-1-il)carbámico y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener éster terc-butílico del ácido {2-hidroxi-6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]indan-1-il}carbámico, compuesto como una sal de ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (182 mg, 68% de rendimiento). LCMS (E/I+) 488 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,21 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,92 (dd, 2H, J = 9, 4,6 Hz), 4,65 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,12 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H, J = 7, 15 Hz), 2,55 (dd, 1H, J = 7, 15 Hz), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 674. Éster terc-butílico del ácido 5-{2-[4-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il}-3,4-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico, compuesto como una sal de ácido trifluoroacético.
[0983] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 522 usando 2-{4-[4-(7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino)fenil]piperidin-1-il}acetamida y éster terc-butílico del ácido 5-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico, para obtener éster terc-butílico del ácido 5-{2[4-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-3,4-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico, compuesto como sal de ácido trifluoroacético (189 mg, 59,7% de rendimiento). LCMS (E/I+) 532 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,10 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,61 (s, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,03-2,31 (m, 4H), 1,55 (s, 9H), 0,88 (m, 2H).
Ejemplo 675. Éster terc-butílico del ácido 5-{2-[4-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico, compuesto como una sal de ácido trifluoroacético.
[0984] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 522 usando 2-{4-[4-(7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino)fenil]piperidin-1-il}acetamida y éster terc-butílico del ácido 5-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico, para obtener éster terc-butílico del ácido 5-{2[4-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico, compuesto como una sal de ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (230 mg, 57% de rendimiento). LCMS (E/I+) 532 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,19 (d, 3H, J = 8,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,55 (m, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 676 [7-(2-Metoxipiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0985] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 175 usando 2-{4-[4-(7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino)fenil]piperidin-1-il}acetamida y éster terc-butílico del ácido 5-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico, para obtener éster terc-butílico del ácido 5-{2[4-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico, compuesto como una sal de ácido trifluoroacético, como un liofilizado amarillo (21,5 mg, 18% de rendimiento). LCMS (E/I+) 415 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,55 (s ancho, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,55 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 3,10 (dd, 2H, J = 10,7, 12 Hz), 2,83 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 2,76 (m, 2H), 2,04 (2H, J = 13,8 Hz), 1,86 (c, 2H, J = 12 Hz).
Ejemplo 677. 2-[4-(4-{7-[3-(Morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1-il]etanol, compuesto con ácido trifluoroacético
[0986] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 522 usando 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]etanol y 7-[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol, para obtener 2-[4-(4-{7-[3-(morfolino-4sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1-il]etanol, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (91,6 mg, 38,5% de rendimiento). LCMS (E/I+) 563 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,77 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 1,95 (m, 4H).
Ejemplo 678,2-[4-(4-{7-[3-(Pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1-il]etanol.
[0987] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 522 usando 7-[3-(pirrolidino-1sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]etanol, para obtener 2-[4-(4-{7-[3(pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1-il]etanol como un liofilizado marrón (49,2 mg, 25% de rendimiento). LCMS (E/I+) 547 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,22 (s ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,42 (d, 2H, J = 11,9 Hz), 3,37 (m, 1H), 3,18 (m, 6H), 3,09 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,65 (m, 4H).
Ejemplo 679. 2-(4-{4-[7-(4-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)etanol, compuesto con ácido trifluoroacético.
[0988] Se preparó el compuesto de un modo análogo al Ejemplo 522 usando 7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ol y 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]etanol, para obtener 2-(4-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1f][1, 2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)etanol, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado marrón (23,4 mg, 19,4% de rendimiento). LCMS (E/I+) 492 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,01 (d. 1H, J = 4,8 Hz), 3,77 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,99 (m, 4H).
Ejemplo 680. 3-[2-(3-Amino-2-hidroxiindan-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butilbencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[0989] Se preparó el compuesto del título mediante una desprotección catalizada con ácido usando éster tercbutílico del ácido {6-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-hidroxiindan-1-il}carbámico y ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, para obtener como un liofilizado marrón claro. LCMS (E/I+) 493 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,38 (s, 3H), 7,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 7,8Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62 (s ancho, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 5,56 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,25 (dd, 1H, J = 5,8, 16 Hz), 2,75 (d, 1H, J = 16, 20 Hz), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 681. 1-Amino-6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]indan-2-ol, compuesto con ácido trifluoroacético
[0990] Se preparó el compuesto del título mediante una desprotección catalizada con ácido usando éster tercbutílico del ácido {2-hidroxi-6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]indan-1-il}carbámico y ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, para obtener 1-amino-6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]indan-2-ol, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado de color tostado. LCMS (E/I+) 371 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,33 (m, 3H), 7,86 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,44 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8Hz), 7,13 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 5,55 (s ancho, 1H), 4,31 (d, 2H, J = 23 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H, J = 5,8, 15,4 Hz), 2,71 (dd, 1H, J = 4,5, 15,7 Hz).
Ejemplo 682. 2-(4-{4-[7-(2,6-Dimetoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida. compuesto con ácido trifluoroacético.
[0991] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 175 usando 2-{4-[4-(7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino)fenil]piperidin-1-il}acetamida y 2,6-dimetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)piridina, para obtener 2-(4-{4-[7-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un liofilizado naranja (59,8 mg, 57% de rendimiento). LCMS (E/I+) 488 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6; 400 MHz) δ 9,33 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J =8,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,11 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,87-2,91 (m, 4H), 2,43 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,71 (m, 4H).
Ejemplo 691. N-terc-Butil-3-[2-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[0992] Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperidino-1-carboxílico.
[0993] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida (120 mg, 0,3464 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,242 ml, 1,39 mmol) en 3,0 ml de DMF
anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (136 mg, 0,381 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidino-1-carboxílico (140 mg, 0,460 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante 2,5 días. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM:MeOH 100:1 como eluyente. Las fracciones recogidas dieron éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperidino-1-carboxílico impuro como un sólido marrón pegajoso.
[0994] A éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperidino-1-carboxílico (207,0 mg, 0,31 mmol) en 6,0 ml de DCM a temperatura ambiente, se le añadió cloruro de hidrógeno gaseoso. Cuando se hubo completado la desprotección, se añadió acetato de etilo y se filtró el precipitado y se lavó con acetato de etilo. Se recogió el sólido naranja en agua, se trató con NaHCO3 saturado hasta que el pH de la capa acuosa fue de 13 y se extrajo con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, para obtener N-terc-butil-3-[2-(2-metoxi-4-piperidin-4ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida como un sólido naranja quemado (65 mg, 39%). PF 201-202°C. LCMS (E/I+) 535,21 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,01 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 7,76 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,95-6,89 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,69-2,52 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,69-1,44 (m,
- 2H), 1,12 (s, 9H).
- Ejemplo 692. N-terc-Bil}bencenosulfonamida
- util-3 -{2-[2 -met oxi-4-(1 meti lpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7
- [0995]
- En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7
il)bencenosulfonamida (100 mg, 0,289 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,202 ml, 1,16 mmol) en 3,0 ml de DMF anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (113 mg, 0,318 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió 2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina (84 mg, 0,36 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH 500:12:8 como eluyente. Las fracciones recogidas dieron N-terc-butil-3-{2-[2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida como un sólido amarillo (19,66 mg, 11%). PF 189-198°C. LCMS (E/I+) 549,21 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,01 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,28-2,17 (s, 3H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 3H), 1,32-1,21 (m, 1H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 693. 2-(4-{4-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil)piperidin-1il)acetamida
[0996] En tubo sellado de 10 ml, se añadió a N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida (127,4 mg, 0,368 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,257 ml, 1,47 mmol) en 3,2 ml de DMF anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (113 mg, 0,318 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida (92 mg, 0,349 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM y luego DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH 500:15:10 como eluyente. Las fracciones recogidas dieron 2-(4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil)piperidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (23,0 mg, 11%). PF 250-252°C. LCMS (E/I+) 592,25 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,02 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 7,96 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (t, 1H, J = 7,86 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,21 (s ancho, 1H), 7,15 (s ancho,1H), 7,01 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,492,41 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 4H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 694. N-terc-Butil-3-(2-{4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida
[0997] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida (100. mg, 0,289 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,202 ml, 1,16 mmol) en 2,5 ml de DMF anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (108,3 mg, 0,303 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]etanol (76,3 mg, 0,274 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM y luego DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH 500:15:10 como eluyente, para obtener un producto bruto, que fue purificado en un Gilson, para obtener N-terc-butil-3-(2-{4-[1-(2hidroxietil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida (después de alcalinización libre) como un sólido amarillo (32,0 mg, 20%). PF 220-224,5°C. LCMS (E/I+) 579,26 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6 -9,01 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,44 Hz), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,70 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,41 (s ancho, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,48-2,39 (m, 3H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,79-1,63 (m,
4H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 695. N-terc-Butil-3-(2-{4-[1-((S)-2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida
[0998] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida (100,0 mg, 0,289 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,202 ml, 1,16 mmol) en 2,5 ml de DMF anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (108,3 mg, 0,303 mmol). Después de agitar a 65°C durante 1 hora, se añadió (S)-3-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]propano-1,2-diol (85,4 mg, 0,274 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante 3 horas. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM y luego DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH 500:15:10 como eluyente, para obtener un producto bruto, que fue purificado en un Gilson, para obtener (después de alcalinización libre) N-terc-butil-3-(2-{4-[1-((S)-2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida como un sólido amarillo (15,0 mg, 9%). PF 192-220°C. LCMS (E/I+) 609,27 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,01 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,70 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,60 (s ancho, 1H), 4,40 (s ancho, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (s ancho, 1H), 3,41-3,31 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H, J = 10,20 Hz), 2,99 (d, 1H, J = 11,09 Hz), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,80-1,61 (m, 4H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 696. Clorhidrato de N-ciclopropil-3-{2-[2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7ilbencenosulfonamida
[0999] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a N-ciclopropil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida (65,0 mg, 0,197 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,137 ml, 0,789 mmol) en 1,5 ml de DMF anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (73,8 mg, 0,207 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió 2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina (41,2 mg, 0,187 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM y luego DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH 500:15:10 como eluyente, para obtener un producto bruto, que fue purificado en un Gilson, para obtener (después de alcalinización libre y conversión luego en la sal de HCl) el compuesto del título como un sólido amarillo (10,0 mg, 9%). LCMS (E/I+) 533,08 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,72 (s ancho, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,74 (t, 1H, J = 7,86 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,52 (d, 2H, J = 11,53 Hz), 3,13-3,00 (m, 2H), 2,85-2,73 (m, 4H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,97-1,84 (m, 2H), 0,51-0,43 (m, 2H), 0,43-0,36 (m, 2H).
Ejemplo 697. 2-(4-4-[7-(3-Ciclopropilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperidin-1il)acetamida
[1000] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a N-ciclopropil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida (65,0 mg, 0,197 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,137 ml, 0,789 mmol) en 1,5 ml de DMF anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (73,8 mg, 0,207 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida (49,2 mg, 0,187 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM y luego DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH 500:15:10 como eluyente, para obtener un producto bruto, que fue purificado en un Gilson, para obtener (después de alcalinización libre) el compuesto del título como un sólido amarillo (6,5 mg, 6%). LCMS (E/I+) 576,12 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) 9,02 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,74 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,22 (s ancho, 1H), 7,15 (s ancho, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,00-2,82 (m, 4H), 2,24-2,08 (m, 3H), 1,86-1,70 (m, 4H), 0,50-0,43 (m, 2H), 0,43-0,35 (m, 2H).
Ejemplo 698. N-Ciclopropil-3-(2-{4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilaminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida
[1001] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a N-ciclopropil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida (65,0 mg, 0,197 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,137 ml, 0,789 mmol) en 1,5 ml de DMF anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (73,8 mg, 0,207 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]etanol (68,6 mg, 0,187 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM y luego DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH 500:15:10 como eluyente, para obtener un producto bruto, que fue purificado en un Gilson, para obtener (después de alcalinización libre) el compuesto del título como un sólido amarillo (8,0, 7%). LCMS (E/I+) 563,08 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) 9,02 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,75 (t, 1H, J = 7,80 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,95-6,89 (m, 2H), 4,42 (s ancho, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,18-2,00 (m, 3H), 1,80-1,63 (m, 4H), 0,50-0,43 (m, 2H), 0,43-0,36 (m, 2H).
Ejemplo 699. N-terc-Butil-3{2-[3-(2-hidroxietil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-ilbencenosulfonamida
[1002] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida (100. mg, 0,289 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,202 ml, 1,16 mmol) en 2,5 ml de DMF anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (108,3 mg, 0,303 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió 2-(7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)etanol (64,8 mg, 0,274 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM y luego DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH 500:15:10 como eluyente, para obtener un producto bruto, que fue purificado en un Gilson, para obtener (después de alcalinización libre) N-terc-butil-3-{2-[3-(2-hidroxietil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilbencenosulfonamida como un sólido amarillo (30,0, 20%). LCMS (E/I+) 565,14 (M+H),1H RMN (DMSO-d6) -9,01 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 8,31 (s, 1H), 7,86-7,75 (m, 2H), 7,65 (t, 1H, J = 7,86 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,86 (s, 1H), 4,37 (s ancho, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,57-3,49 (m, 2H), 2,87-2,78 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,69-2,58 (m, 4H), 2,56 (t, 2H, J = 6,14 Hz), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 700. N-terc-Butil-3-{2-[3-((R)-2-hidroxipropil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilbencenosulfonamida
[1003] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida (100,0 mg, 0,289 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,201 ml, 1,16 mmol) en 2,5 ml de DMF anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (108,3 mg, 0,303 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió (R)-1-(7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)propan-2-ol (72,3 mg, 0,289 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM y luego DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH
500:15:10 como eluyente, para obtener un producto bruto, que fue purificado en un Gilson, para obtener (después de alcalinización libre) el compuesto del título como un sólido amarillo (36,0, 21%). LCMS (E/I+) 579,16 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,01 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 8,31 (s, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,65 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 6,85 (s, 1H), 4,26 (s ancho, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s ancho, 1H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,42-2,28 (m, 2H), 1,11 (s, 9H), 1,08 (d, 3H, J = 6,08).
Ejemplo 701. N-terc-Butil-3{2-[3-((S)-2-hidroxipropil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilbencenosulfonamida
[1004] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 700 reemplazando el (R)-1-(7-amino-8metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)propan-2-ol con (S)-1-(7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin3-il)propan-2-ol, para obtener N-terc-butil-3{2-[3-((S)-2-hidroxipropil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilbencenosulfonamida como un sólido amarillo (29 mg, 17%). LCMS (E/I+) 579,11 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,01 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 8,31 (s, 1H), 7,86-7,76 (m, 2H), 7,65 (t, 1H, J = 7,86 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 4,76 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,85 (s, 1H), 4,26 (s ancho, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s ancho, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,69-2,56 (m, 4H), 2,42-2,28 (m, 2H), 1,11 (s, 9H), 1,08 (d, 1H, J = 6,08).
Ejemplo 702. Clorhidrato de 2-(4-{4-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperidin-1-il)etanol
[1005] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a 7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (85,0 mg, 0,211 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,147 ml, 0,846 mmol) en 1,5 ml de DMF anhidra Nfenilbis(trifluorometanosulfonimida (79,3 mg, 0,222 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]etanol (52,93 mg, 0,211 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM y luego DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH 500:15:10 como eluyente, para obtener un producto bruto, que fue purificado en un Gilson, para obtener (después de alcalinización libre y luego conversión en la sal de HCl) el compuesto del título como un sólido amarillo quemado (13,0, 12%). PF 215-225°C. LCMS (E/I+) 486,11 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,85 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 7,95 Hz), 7,79 (s ancho, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,08 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,99-6,92 (m, 3H), 6,79 (d, 1H, J= 8,28 Hz), 4,62 (t, 1H, J = 8,72 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,62 (d, 2H, J = 11,85 Hz), 3,30 (t, 1H, J = 8,66 Hz), 3,22-3,15 (m, 2H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 4H).
Ejemplo 703. Clorhidrato de 2-(4-{4-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperidin-1-il)acetamida
[1006] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 702 reemplazando el 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]etanol con 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida, para obtener clorhidrato de 2-(4-{4-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (19 mg, 13%). PF 160-173°C. LCMS (E/I+) 499,14 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,59 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,09 (t, 1H, J = 8,88 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,28 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,69 (m, 3H), 6,79 (d, 1H, J = 8,00 Hz), 4,62 (t, 2H, J = 8,76 Hz), 3,97-3,92 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,57 (d, 2H, J = 11,20), 3,30 (t, 2H, J = 8,70 Hz), 3,23-3,11 (m, 2H), 2,85-2,74 (m, 1H), 2,13-1,95 (m, 4H).
Ejemplo 704. Clorhidrato de 2-{7-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-8-metoxi-1,2,4,5tetrahidro-3-benzazepin-3-il}etanol
[1007] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 702 reemplazando el 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]etanol con 2-(7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)etanol, para obtener clorhidrato de 2-{7-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3benzazepin-3-il}etanol como un sólido amarillo (14 mg., 11%). PF 157-166°C. LCMS (E/I+) 472,18 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,89 (s ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 7,76 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,36 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 7,00-6,95 (m, 3H), 5,36 (s ancho, 1H), 4,62 (t, 2H, J = 8,76 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,84-3,77 (m, 2H), 3,75-3,63 (m, 2H), 3,33-3,21 (m, 7H), 3,15-3,04 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 2H), 2,82-2,72 (m, 1H).
Ejemplo 705. Clorhidrato de [7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(1-metilpiperidin4-il)fenil]amina
[1008] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 702 reemplazando el 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]etanol con 2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina, para obtener clorhidrato de [7-(2,3dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina como un sólido amarillo (6,0 mg, 6%). LCMS (E/I+) 456,21 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,74 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,10 (t, 2H, J = 8,52 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,36 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 8,72), 3,90 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 2H), 3,33-3,26 (m, 3H), 3,12-3,00 (m, 2H), 2,84-2,74 (m, 4H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,98-1,83 (m, 2H).
Ejemplo 706. 2-(4-{4-[7-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1009] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 702 reemplazando el 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]etanol con 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]acetamida, para obtener 2-(4-{4-[7-(2,3dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (16,0 mg, 8,45%). PF 242-244,5°C. LCMS (E/I+) 469,17 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,38 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,32 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,23 (s ancho, 1H), 7,17-7,10 (m, 4H), 7,02 (t, 1H, J = 7,56 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 4,62 (t, 2H, J = 8,76 Hz), 3,29 (s, 1H), 3,05-2,79 (m, 3H), 2,28-2,07 (m, 2H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,29-1,20 (s ancho, 1H).
Ejemplo 707. Diclorhidrato de 2-(4-{2-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il}piperazin-1-il)etanol
[1010] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 702 reemplazando el 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]etanol con 2-[4-amino-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)piperazin-1il]etanol, para obtener diclorhidrato de 2-(4-{2-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il}piperazin-1-il)etanol como un sólido amarillo (15,0 mg, 9,42%). PF 173-203°C. LCMS (E/I+) 555,21 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -11,59 (s ancho, 1H), 10,88 (s ancho,1H), 8,96 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,36 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,98-6,89 (m, 3H), 4,62 (t, 2H, J = 8,76 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,83-3,08 (m, 16H), 3,29 (t, 2H, J = 8,70 Hz), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,43-1,28 (m, 1H).
Ejemplo 708. Clorhidrato de 2-{7-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-8-metoxi-1,2,4,5tetrahidro-3-benzazepin-3-il}acetamida
[1011] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 702 reemplazando el 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]etanol con 2-amino-1-(7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)etanona, para obtener clorhidrato de 2-{7-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-8-metoxi-1,2,4,5tetrahidro-3-benzazepin-3-il}acetamida como un sólido amarillo (10,0 mg, 7,56%). PF 232-234°C. LCMS (E/I+) 485,19 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -8,95 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,33 (s ancho, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,36 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 4,52 Hz), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,61 (t, 2H, J = 8,74 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,28 (t, 2H, J = 8,70 Hz), 2,99 (s, 2H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 4H).
Ejemplo 709. Clorhidrato de [7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro1H-3-benzazepin-7-il)amina
[1012] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a 7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (214,0 mg, 0,761 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,371 ml, 2,13 mmol) en 3,0 ml de DMF anhidra Nfenilbis(trifluorometanosulfonimida) (211,1 mg, 0,591 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió éster terc-butílico del ácido 7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico (173 mg, 0,592 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM y luego DCM:MeOH 100:1, para obtener un producto bruto, que se disolvió en DCM y se trató con HCl gaseoso. Cuando se hubo completado la desprotección, se concentró la reacción a vacío y se purificó en un Gilson, para obtener (después de alcalinización libre y luego conversión en la sal de HCl) clorhidrato de [7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amina como un sólido amarillo quemado (21,0, 7,51%). PF 182-194°C. LCMS (E/I+) 428,17 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,08 (s ancho, 2H), 8,97 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,12 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,99-6,93 (m, 3H), 4,62 (t, 2H, J = 8,74 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,82-3,58 (m, 6H), 3,28 (t, 2H, J = 8,68 Hz), 3,24-3,15 (m, 4H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,99-2,93 (m, 2H).
Ejemplo 710. [7-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(8-piperazin-1-ilquinolin-3-il)amina
[1013] Éster terc-butílico del ácido 4-(3-aminoquinolin-8-il)piperazino-1-carboxílico. En un tuvo sellado de 10 ml se calentaron éster terc-butílico del ácido 4-(3-yodoquinolin-8-il)piperazino-1-carboxílico (520,0 mg, 1,184 mmol), 9,9dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (137 mg, 0,2367 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (108,4 mg, 0,1184 mmol), terc-butóxido de sodio (341,3 mg, 3,551 mmol), y benzofenona imina (218 L, 1,30 mmol) en 13 ml de tolueno a 100°C durante 5 horas. Se enfrió la reacción y se añadieron agua y cloruro de sodio. Se extrajo el producto con DCM, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH 100:1 dio la imina bruta, que se disolvió en THF 10 y se trató con 10 gotas de HCl acuoso 12,1M a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, se añadieron agua y NaHCO3 saturado a la reacción, cuyos contenidos fueron extraídos con DCM. Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH 50:1, para obtener éster terc-butílico del ácido 4-(3-aminoquinolin-8-il)piperazino-1-carboxílico como un sólido de color blanco hueso (182 mg, 44,5%). PF 168-173°C. LCMS (E/I+) 329,13 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -8,37 (d, 1H, J = 2,56 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,71 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 7,76 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 7,12 Hz), 5,58 (s, 2H), 3,59-3,51 (m, 4H), 3,25-3,19 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). [7-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(8-piperazin-1-il-quinolin-3-il)amina
[1014] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 709 reemplazando el éster terc-butílico del ácido 7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico con éster terc-butílico del ácido 4-(3aminoquinolin-8-il)piperazino-1-carboxílico, para obtener [7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il](8-piperazin-1-ilquinolin-3-il)amina como un sólido de color rojo-marrón (4,0 mg, 3%). LCMS (E/I+) 464,15 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -10,04 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,99 (d, 1H, J = 2,40 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 2,32 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 7,60 Hz), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 7,54 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,60 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 8,74 Hz), 3,37-3,32 (m, 4H), 3,28-3,19 (m, 4H), 3,00-2,90 (m, 4H).
Ejemplo 711. Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]pirazol-1il}piperidino-1-carboxílico
[1015] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (90,58 mg, 0,376 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,262 ml, 1,50 mmol) en 2,0 ml de DMF anhidra Nfenilbis(trifluorometano)sulfonamida (211,1 mg, 0,591 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió éster terc-butílico del ácido 4-(4-aminopirazol-1-il)piperidino-1-carboxílico (100 mg, 0,376 mmol) (sintetizado según un procedimiento de la literatura, Tet. Lett. 2008, 49, 2996). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM:MeOH 100:1 y luego DCM:Me-OH:NH3 7N/MeOH 500:15:10, para obtener el compuesto del título como una espuma naranja. PF 95-100°C. LCMS (E/I+) 490,19 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,32 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 7,78 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,44 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 4,60 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 4,60 Hz), 4,22-4,11 (m, 1H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,00-2,76 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 2H), 1,47 (9H).
Ejemplo 712. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{7-[2-metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}pirazol-1-il)piperidino-1-carboxílico
[1016] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 711 reemplazando el 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol con N-[2-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener éster terc-butílico del ácido 4-(4-{7-[2metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilaminopirazol-1-il)piperidino-1-carboxílico como un sólido amarillo-naranja. PF 233-234°C. LCMS (E/I+) 567,17 (M+H). 1H RMN (DMSOd6) -9,35 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,44Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,61-7,50 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 4,60 H), 6,88 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 4,19-4,09 (m, 1H), 4,09-3,95 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,00-1,92 (m,1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 713. Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]pirazol-1-il}piperidino-1-carboxílico
[1017] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 711 reemplazando el 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol con 7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol, para obtener éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]pirazol-1il}piperidino-1-carboxílico como un sólido rojo-naranja. PF 84-95°C. LCMS (E/I+) 502,17 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,36 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,5 8-7,52 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,16 Hz), 7,02-6,69 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 4,57 (t, 2H, J = 8,72 Hz), 4,28-4,18 (m, 1H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,28 (t, 2H, J = 8,76 Hz), 2,98-2,92 (m, 2H), 1,96 (d, 2H, J = 11,65 Hz), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 714. Clorhidrato de 7-[2-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-1,3-dihidroindol-2ona
[1018] Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)-3-metoxifenil]piperidino-1carboxílico
[1019] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (150,0 mg, 0,701 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,488 ml, 2,80 mmol) en 3,8 ml de DMF anhidra N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida (263 mg, 0,736 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidino-1-carboxílico (214,7 mg, 0,701 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante 4 horas. Se concentró la reacción a vacío. Se añadieron agua y solución salina acuosa saturada y se extrajeron los contenidos con DCM. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM:MeOH 100:1 como eluyente, para obtener el compuesto del título como un aceite rojo (52%). 1H RMN (DMSOd6) -8,89 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 7,83 (s, 1H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,52 Hz), 4,66-4,55 (s ancho, 1H), 4,16-3,99 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,87-2,75 (m, 2H), 1,78 (d, 2H, J = 12,93 Hz), 1,70 (d, 1H, J = 12,57 Hz), 1,42 (s, 9H).
[1020] Se calentaron éster terc-butílico del ácido 4-[4-(7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)-3metoxifenil]piperidino-1-carboxílico (150,0 mg, 0,179 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3dihidroindol-2-ona (46,42 mg, 0,179 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (41,40 mg, 0,0358 mmol) y bicarbonato de sodio (75,24 mg, 0,896 mmol) en 1,4-dioxano (4,5 ml) a 90°C durante 2 horas, tras de lo cual se añadió carbonato de sodio (50 mg, 0,472mmol). Se calentó la reacción a 100°C durante la noche. Después de añadir 1,0 ml de agua, tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (50,0, 0,0433 mmol) y 7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3dihidroindol-2-ona (40,0 mg, 0,154 mmol) y de calentar durante 7 horas más, la formación de producto era significativa por LC/MS. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente y se añadieron agua y solución salina acuosa saturada. Se extrajeron los contenidos con EtOAc y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH 100:1 y luego 50:1, para obtener un producto impuro, que se disolvió en DCM y se trató con HCl gaseoso a temperatura ambiente. Cuando se hubo completado la desprotección, se concentraron los contenidos a vacío, se disolvieron en DMSO y se purificaron en un sistema de RP-HPLC Gilson. Se convirtió el producto TFA en la sal de HCl, para obtener clorhidrato de 7-[2-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-1,3dihidroindol-2-ona como un sólido amarillo (4,0 mg, 4,1% a lo largo de 2 etapas). LCMS (E/I+) 455,16 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -10,10 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,85-8,75 (m, 1H), 8,57-8,43 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 7,60 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,60 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 4,60 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4,56 Hz), 6,83 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,36 (d, 2H, J = 11,37 Hz), 3,03-2,90 (m, 2H), 2,83-2,73 (m, 1H), 1,92 (d, 2H, J = 12,97 Hz), 1,87-1,74 (m, 2H).
Ejemplo 715. Diclorhidrato de [7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4-triazin-2-il]-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol4-il)amina
[1021] Se disolvió el compuesto del Ejemplo 713 en DCM y se trató con HCl gaseoso. Cuando se hubo completado la desprotección, se concentró la reacción a vacío, para obtener clorhidrato de 7-[2-(2-metoxi-4-piperidin-4ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-1,3-dihidroindol-2-ona como un sólido amarillo (73 mg, 42% a lo largo de 2 etapas). PF 160-170°C. LCMS (E/I+) 402,13 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,37 (s, 1H), 9,09-8,93 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,76-8,62 (m, 1H), 8,04 (1, d, J = 7,80 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,66-7,52 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 7,24 Hz), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 8,76 Hz), 4,40-4,31 (m, 1H), 3,38 (d, 2H, J = 12,13 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 8,74 Hz), 3,13-3,00 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 2H), 2,13-1,99 (m, 2H).
Ejemplo 716. Diclorhidrato de 4-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]pirazol-1-il}piperidina
[1022] Se disolvió el compuesto del Ejemplo 711 en DCM y se trató con HCl gaseoso. Cuando se hubo completado la desprotección, se concentró la reacción a vacío, para obtener clorhidrato de [7-(2,3-dihidrobenzofuran-7il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amina como un sólido naranja quemado (108 mg, 59% a lo largo de 2 etapas). PF 148°C. LCMS (E/I+) 390,12 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,33 (s, 1H), 9,10-8,98 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,80-8,66 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,52 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,17 (t, 1H), J = 7,40 Hz), 6,90-6,85 (m, 2H), 4,34-4,23 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,37 (d, 2H, J = 12,49 Hz), 3,13-3,00 (m, 2H), 2,11 (d, 1H, J = 13,09 Hz), 2,04-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 717. Diclorhidrato de N-metil-N-{2-[2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida
[1023] Se disolvió el compuesto del Ejemplo 712 en DCM y se trató con HCl gaseoso. Cuando se hubo completado la desprotección, se concentró la reacción a vacío, para obtener un sólido naranja quemado (118 mg, 53% a lo largo de 2 etapas). PF 150°C. LCMS (E/I+) 467,11 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,36 (s, 1H), 9,16-8,99 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,89-8,71 (m, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,65-7,57 (m, 3H), 7,49-7,44 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 4,31-4,21 (m, 1H), 3,36 (d, 2H, J = 12,17 Hz), 3,12-2,99 (m, 6H), 2,85 (2, 3H), 2,20-2,04 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 718. Clorhidrato de 4-{4-[7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperidin-3-ol
[1024] En un tubo sellado de 10 ml, se añadió a 7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (100,0 mg, 0,355 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,248 ml, 1,42 mmol) en 3,0 ml de DMF anhidra Nfenilbis(trifluorometanosulfonimida) (133 mg, 0,373 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-metoxifenil)-3-hidroxipiperidino-1-carboxílico (114,6 mg, 0,355 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM:MeOH 100:1 y después
50:1 y luego DCM:MeOH:NH3 7N/MeOH 500:15:10, para obtener un producto bruto, que se disolvió en DCM y se trató con HCl gaseoso. Cuando se hubo completado la desprotección, se concentró la reacción a vacío y se purificó en un Gilson, para obtener (después de alcalinización libre y luego conversión en la sal de HCl) clorhidrato de [7(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amina como un sólido marrón (13,0, 7%). PF 178-192°C. LCMS (E/I+) 458,15 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -9,00-8,89 (m, 2H), 8,39-8,26 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 8,68 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 7,64), 7,74 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,20 Hz), 7,177,13 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 5,45 (s ancho, 1H), 4,62 (t, 2H, J = 8,54 Hz), 4,20-3,76 (m, 5H), 3,35-3,24 (m, 3H), 3,22-3,10 (m, 2H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,38-2,24 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H).
Ejemplo 719. 1-[2-(2-Metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-4-fenilpirrolidin-2-ona
[1025] En un tubo sellado de 10 ml, se calentaron 7-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (150,0 0,299 mmol), yoduro de cobre (I) (39,8 mg, 0,209 mmol), carbonato de potasio (82,5 mg, 0,597 mmol), fosfato de potasio (127 mg, 0,597 mmol) y (1R,2R)-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,0094 ml, 0,060 mmol) en 1,5 ml de 1,4-dioxano a 100°C durante 4 horas. Se enfrió la reacción, se añadió agua y se extrajo con DCM. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM:Me-OH 100:1, para obtener el compuesto del título como una base libre, que se disolvió en DCM y se trató con HCl gaseoso. Cuando se hubo completado la desprotección, se concentró la reacción a vacío, se disolvió en DMSO y se purificó por un sistema de RP-HPLC Gilson, para obtener (después de alcalinización libre) 1-[2-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-4-fenilpirrolidin-2-ona como un sólido marrón (13,0 mg, 8,5%). PF 178-183°C. LCMS (E/I+) 483,13 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) -8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,37 (t, 2H, J = 7,20 Hz), 7,33-7,26 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 4,30 (t, 1H, J = 8,58 Hz), 3,97 (t, 1H, J = 8,88 Hz), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,13-3,04 (m, 2H), 2,98-286 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,702,60 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,60-1,47 (m, 2H).
Ejemplo 721. (3-Dimetilaminobencil)-[5-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[1026] Se añadieron a un matraz de fondo redondo acetato de paladio (0,18 g, 0,72 mmol) y trifenilfosfina (0,85 g, 3,3 mmol) y se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 2-cloro-5-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (1,0 g, 4,3 mmol) y ácido 2metoxifenilborónico (1,0 g, 5,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (7 ml, 14 mmol) y se calentó a 90°C durante 2 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se repartió el sólido entre agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 2-cloro-5-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo. En un matraz de fondo redondo, se suspendieron después la 2-cloro-5-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (50,0 mg, 0,19 mmol) y (3aminometilfenil)dimetilamina (32 mg, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml). Se calentó la mezcla a 100°C durante 16 h.
Después de enfriar, se eliminó el solvente a vacío y se purificó el semisólido resultante por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener (3-dimetilaminobencil)-[5-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amorfo ámbar (24 mg, 12%). LCMS (E/I+) 374 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J= 7,31Hz), 7,32 (dd, 2H, J1=J2= 8,58Hz), 7,17 (t, 1H, J= 8,47Hz), 7,12 (d, 1H, J= 7,32Hz), 7,02 (t, 1H, J= 7,26Hz), 6,90 (s ancho, 1H), 6,79 (s ancho, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,72 (s ancho, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,92 (s, 6H).
Ejemplo 722. [5-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[1027] Se añadieron a un matraz de fondo redondo 2-cloro-5-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,060 g, 0,23 mmol), 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina (0,045 g, 0,28 mmol), acetato de paladio (0,0114 g, 0,0508 mmol), 2,2’-bisdiciclohexilfosfanilbifenilo (0,0316 g, 0,0578 mmol) y carbonato de cesio (0,188 g, 0,578 mmol) en 1,4dioxano (2 ml, 20 mmol). Después de desgasificar, se calentó la mezcla a 100°C durante 16 h. Se filtró la mezcla, se eliminó el solvente a vacío y se purificó el semisólido resultante por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener [5-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amorfo marrón (32 mg, 28%). LCMS (E/I+) 386 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,00 (s ancho, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J= 1,92Hz), 7,66 (d, 1H, J= 7,56Hz), 7,65 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J= 7,44Hz), 7,35 (t, 1H, J= 7,44Hz), 7,20 (d, 1H, J= 8,23Hz), 7,15 (d, 1H, J= 8,02Hz), 7,05 (t, 1H, J= 7,11Hz), 6,91 (d, 1H, J= 2,23Hz), 4,53 (d, 1H, J=16,74Hz), 4,32 (dd, 1H, J1=8,08Hz, J2=15,40Hz), 3,83 (s, 3H), 6,68 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,96 (s ancho, 3H).
Ejemplo 723. (4-Etilpiperazin-1-il)-{4-[5-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[1028] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 722 reemplazando la 2-metil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-ilamina con (4-aminofenil)-(4-etilpiperazin-1-il)metanona, para obtener (4-etilpiperazin-1-il)-{4[5-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amorfo amarillo (50 mg, 55%). LCMS (E/I+) 457 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,80 (s, 1H), 9,60 (s ancho, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J= 2,32Hz), 7,88 (d, 2H, J= 8,85Hz), 7,49 (d, 1H, J= 5,30Hz), 7,47 (d, 2H, J= 8,42Hz), 7,36 (t, 1H, J=7,55Hz)), 7,16 (d, 1H, J= 8,82Hz), 7,06 (t, 1H, J= 7,64Hz), 6,94 (d, 1H, J= 2,35Hz), 4,25 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,23(t, 3H, J=7,31Hz).
Ejemplo 724. [5-(4-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[1029] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 722 reemplazando el ácido 2metoxifenilborónico con ácido 4-metoxifenilborónico y la 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina con 4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener [5-(4-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amorfo marrón (13 mg, 16%). LCMS (E/I+) 415 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,54 (s ancho, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J= 1,94Hz), 7,65 (m, 4H), 7,01 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J= 2,04Hz), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 725. [5-(3-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[1030] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 722 reemplazando el ácido 2metoxifenilborónico con ácido 3-metoxifenilborónico y la 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina con 4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener [5-(3-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amorfo marrón (16 mg, 19%). LCMS (E/I+) 415 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,74 (s ancho, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 1,92Hz), 7,68 (d, 2H, J= 8,88Hz), 7,38 (t, 1H, J=7,88Hz), 7,28 (d, 1H, J= 7,48Hz), 7,20 (s, 1H), 7,02 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J= 7,17Hz), 3,84 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 726. [5-(4-Fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[1031] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 722 reemplazando el ácido 2metoxifenilborónico con ácido 4-fluorofenilborónico y la 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina con 4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener [5-(4-fluorofenil)pirrolo[2,1-f]1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amorfo marrón (11 mg, 14%). LCMS (E/I+) 403 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,59 (s ancho, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 1,97Hz), 7,75 (m, 2H), 7,67 (d, 2H, J=8,97Hz), 7,29 (m, 2H), 6,99 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 727. (4-Etilpiperazin-1-il)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}metanona, compuesto con ácido trifluoroacético
[1032] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 722 reemplazando el ácido 2metoxifenilborónico con ácido 4-fluorofenilborónico y la 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina con (4aminofenil)-(4-etilpiperazin-1-il)metanona, para obtener (4-etilpiperazin-1-il)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}metanona, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amorfo naranja (34 mg, 45%). LCMS (E/I+) 445 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,87 (s, 1H), 9,73 (s ancho, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 7,46 (d, 2H, J= 8,49Hz), 7,30 (t, 2H, J= 8,77Hz), 7,08 (d, 1H, J= 2,02Hz), 4,25 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J=7,42Hz).
Ejemplo 728. [5-(4-Fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[1033] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 722 reemplazando el ácido 2metoxifenilborónico con ácido 4-fluorofenilborónico, para obtener [5-(4-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amorfo marrón (16 mg, 20%). LCMS (E/I+) 374 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,92 (s ancho, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J= 2,16Hz), 7,75 (dd, 2H, J1=5,65Hz, J2=8,25Hz), 7,67 (d, 1H, J= 6,59Hz), 7,64 (s, 1H), 7,29 (t, 2H, J= 8,64Hz), 7,21 (d, 1H, J= 8,46Hz), 7,05 (d, 1H, J= 2,20Hz), 4,52 (d, 1H, J=15,30Hz), 4,32 (dd, 1H, J1=8,10Hz, J2=15,20Hz), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,96 (s ancho, 3H).
Ejemplo 729. (3-Dimetilaminobencil)-[5-(4-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[1034] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 721 reemplazando el ácido 2metoxifenilborónico con ácido 4-fluorofenilborónico, para obtener (3-dimetilaminobencil)-[5-(4-fluorofenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amorfo rojo (13 mg, 16%). LCMS (E/I+) 362 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,01 (s, 1H), 7,69 (t, 2H, J=6,24Hz), 7,65 (s, 1H), 7,46 (s ancho, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (s ancho, 1H), 6,95 (dd, 2H, J1= 7,48Hz, J2= 13,1Hz), 6,89 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,99 (s, 6H).
Ejemplo 730. [5-(3-Fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[1035] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 722 reemplazando el ácido 2metoxifenilborónico con ácido 3-fluorofenilborónico y la 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina con 4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener [5-(3-fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amorfo de color tostado (16 mg, 20%). LCMS (E/I+) 403 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,64 (s ancho, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J=8,45Hz), 7,53 (m, 3H), 7,14 (t, 1H, J=7,55Hz), 7,09 (s, 1H), 6,99 (d, 2H, J=8,56Hz), 3,75 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 741. Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidino-1-carboxílico
[1036] 741a) 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-[1,2,5]azadisilolidina preparada como en J. Org. Chem., Vol. 65, Nº 26, 2000, pp. 9268-9271. Se disolvió 4-bromo-2-metoxifenilamina (1,08 g, 1 eq) en THF (10 ml) y se enfrió hasta -78°C. Se añadió gota a gota una solución de diisopropilamiduro de litio 1,8M en THF (6,24 ml, 2,1 equiv). Se agitó durante 10 minutos a -78°C. Se añadió entonces 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (2,30 g, 2,0 equiv) y se dejó que la solución se calentara hasta la temperatura ambiente con agitación durante la noche. Se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó una vez con agua. Se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró a un aceite marrón obscuro. Se destiló bajo un alto vacío. Apareció producto a 115°C. Se pasó a través de una corta almohadilla de gel de sílice que había sido pretratado con trietilamina 1%/EtOAc, eluyendo con trietilamina 1%/hexano. Se obtuvo 1-(4-bromo-2metoxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-[1,2,5]azadisilolidina como un aceite transparente que solidificó lentamente, 250 mg.1H RMN (CDCl3) 7,34 (s, 1H), 6,91 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 0,90 (s, 4H), 0,04 (s, 12H).
[1037] 741b) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-metoxifenil)-4-hidroxipiperidino-1-carboxílico
[1038] Se disolvió 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-[1,2,5]azadisilolidina (250 mg, 1,0 equiv) en THF anhidro (4 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una suspensión 1M de magnesio en THF (0,941 ml, 1,33 equiv) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se transfirió entonces mediante una cánula a una solución a temperatura ambiente de éster terc-butílico del ácido 4-oxopiperidino-1-carboxílico (145 mg, 1,0 equiv) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se apagó con agua. Se repartió entre EtOAc y agua. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó por TLC preparatoria, EtOAc 40%/hexano. Se obtuvo éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-metoxifenil)-4hidroxipiperidino-1-carboxílico como una espuma púrpura, 52 mg. LCMS (E/I+) 323 (M+H). 1H RMN (CDCl3) 6,95 (s, 1H), 6,83 (d, J= 5,82 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 5,73 Hz, 1H), 3,92-4,05 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,17-3,30 (m, 2H), 1,89-2,10 (m, 2H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,23 (s, 1H).
[1039] 741c) Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidino-1-carboxílico
[1040] Se disolvieron éter terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-metoxifenil)-4-hidroxipiperidino-1-carboxílico (50 mg, 1,0 equiv), éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (70 mg, 1,0 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (54 1, 2,0 equiv) en 1-metoxi-2-propanol y se calentó hasta 100°C durante la noche. Se concentró y se purificó por TLC preparatoria, EtOAc 60%/hexano que contenía un 1% de trietilamina. Se obtuvo éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-(4-{7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidino-1-carboxílico como un sólido marrón, 43 mg. Pf 111-112°C. LCMS (E/I+) 623 (M+H). 1H RMN (CDCl3) 8,71 (s, 1H), 8,12 (d, J= 4,74 Hz, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,46-7,58 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 2H), 6,79-6,89 (m, 2H), 3,96-4,11 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,85-2,01 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 742. N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1041] Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidino-1-carboxílico (41 mg) en diclorometano (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Se agitó la solución durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró después. La purificación por cromatografía de fase invertida Gilson (gradiente del 15% al 45% de acetonitrilo/agua) y la liofilización dieron N-(2-{2-[2-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido naranja, 16 mg. Pf 204-205°C. LCMS (E/I+) 505 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) 9,01 (s, 1H), 8,85 (s ancho, 1H), 7,98-8,05 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,24-7,48 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 6,91-6,96 (d, J= 4,56, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,65-3,82 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,55-2,64 (m, 2H), 2,32 (s, 1H).
Ejemplo 743. N-(2-{2-[4-(1-Etil-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1042] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 741, reemplazando el éster terc-butílico del ácido 4-oxopiperidino-1-carboxílico con 1-etilpiperidona, para obtener N-(2-{2-[4-(1-etil-4-hidroxipiperidin-4-il)-2metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido naranja, 46 mg. (38% de rendimiento, pf 107-108°C). LCMS (E/I+) 551 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) 9,52 (s ancho, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,94-8,02 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,62-7,69 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 6,86 (d, J= 4,64, 1H), 5,42 (s ancho, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,153,27 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,66 (s, 1H), 2,18-2,28 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,24 (t, J= 4,66 Hz, 3H).
Ejemplo 744. N-(2-{2-[4-(-Etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1043] Se preparó el compuesto del título a partir de N-(2-{2-[4-(1-etil-4-hidroxipiperidin-4-il)-2metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida de un modo análogo al Ejemplo 742. Se obtuvo N-(2-{2-[4-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amarillo, 4 mg (10% de rendimiento, pf 121-123°C). LCMS (E/I+) 533 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) 9,63 (s ancho, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,95-8,03 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 6,92 (d, J= 4,62 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,95-4,04 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,60-3,82 (m, 4H), 3,17-3,28 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,38 (t, J= 4,71, 3H).
Ejemplo 745. 2-(4-{4-[7-(2,4-Dimetoxifenil)pirrolo[2,1-][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperidin-1-il)acetamida
[1044] 745a) 7-(2,4-Dimetoxifenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina. Se suspendieron 7-bromo-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (500 mg, 1,0 equiv) y ácido 2,4-dimetoxiborónico (559 mg, 1,5 equiv) en dioxano (6 ml) y carbonato de sodio acuoso 2M (2,56 ml). Se desgasificó la mezcla con argón. Se añadió tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (118 mg, 0,05 equiv) y se calentó la mezcla a 80°C durante la noche. Se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó una vez con agua. Se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó por cromatografía instantánea, EtOAc 20%/hexano. Se obtuvo 7-(2,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo, 592 mg. LCMS (E/I+) 302 (M+H). 1H RMN (CDCl3) 8,80 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,64-6,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
[1045] 745b) 7-(2,4-Dimetoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina. Se disolvieron 7-(2,4-dimetoxifenil)-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (592 mg, 1,00 equiv) y ácido m-cloroperoxibenzoico (77%, 462 mg, 1,05 equiv) en cloruro de metileno y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se secó sobre sulfato de magnesio. Se trituró con éter, para obtener 7-(2,4dimetoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo, 605 mg. LCMS (E/I+) 318 (M+H).1H RMN (CDCl3) 9,02 (s, 1H), 7,22-7,34 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,67-6,77 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
[1046] 745c) 7-(2,4-Dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol. Se suspendió 7-(2,4-dimetoxifenil)-2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (605 mg) en NaOH 5M (20 ml) y se calentó hasta 80°C durante 3 horas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se acidificó con HCl concentrado. Se extrajo con diclorometano. Se secó sobre sulfato de magnesio. Se concentró, para obtener 7-(2,4-dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol como un sólido marrón (245 mg), que fue usado sin mayor purificación.
[1047] 745d) 2-(4-{4-[7-(2,4-Dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperidin-1-il)acetamida
[1048] Se disolvió 7-(2,4-dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (100 mg, 1,0 equiv) en DMF anhidra (6 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,614 ml, 9,56 equiv) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (138 mg, 1,05 equiv) y se agitó la solución durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió entonces 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida (146 mg, 1,50 equiv) y se calentó la mezcla hasta 80°C durante 2 horas. Se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó una vez con agua. Se secó, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase invertida Gilson (gradiente del 10% al 55% de acetonitrilo/agua) y la liofilización dieron 2-(4-{4-[7-(2,4-dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperidin-1-il)acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido marrón, 5,2 mg. Pf 119121°C. LCMS (E/I+) 517 (M+H). 1H RMN (CD3OD) 8,78 (s ancho, 1H), 8,22 (d, J= 4,83 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 4,87 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,64-6,78 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, 2H), 3,15-3,28 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 4H).
Ejemplo 746. 2-[4-(4-{7-[4,5-Difluoro-2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1049] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 745, reemplazando el 7-(2,4dimetoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol con N-[4,5-difluoro-2-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener 2-[4-(4-{7-[4,5-difluoro-2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético como un sólido naranja, 4,5 mg. Pf 114-116°C. LCMS (E/I+) 600 (M+H). 1H RMN (CD3OD) 8,84 (s, 1H), 8,18 (d, J= 4,53, 1H), 7,918,00 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,73 (d, J= 4,51, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,58-3,68 (m, 1H), 3,15-3,29 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,02-2,15 (m, 4H).
Ejemplo 751. (4-Bromofenil)-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-ilamina
[1050] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 262, se convirtieron 2metanosulfinil[1,2,4]triazino[1,6-a]indol y p-bromoanilina en (4-bromofenil)-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-ilamina como un sólido rojo (8 mg, 11%). PF: 237-243°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 9,04 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (s, 1H); LC/MS (ESI+): 341,5 (M+H).
Ejemplo 752. (4-Metoxifenil)-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-ilamina
[1051] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 262, se convirtieron 2metanosulfinil[1,2,4]triazino[1,6-a]indol y 4-metoxibencenamina en (4-metoxifenil)-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-ilamina como un sólido amarillo (6 mg, 10%). PF: 197-200°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,99 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,82 (s ancho, 1H), 3,84 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 291,6 (M+H).
Ejemplo 753. (S)-1-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)propan-2-ol
[1052] Se disolvieron 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (100,00 mg, 0,348 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (0,1818 ml, 1,044 mmol) y (S)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1-il]propan-2-ol (0,185 g, 0,696 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (0,224 ml) y se sometió la reacción al microondas a 300 vatios, a 180°C durante 40 minutos, momento en el cual la HPLC mostró el consumo del material de partida. Se evaporó entonces el solvente a presión reducida y se aisló el producto por HPLC de fase invertida preparatoria (Gilson, gradiente de TFA al 0,1% en agua/acetonitrilo), seguido de neutralización de la sal de TFA resultante, para obtener (S)-1-(4-{3-metoxi4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)propan-2-ol como un sólido amarillo (61 mg, 36%). PF: 79-88°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,31 (s ancho, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 489,22 (M+H).
Ejemplo 754. (R)-1-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)propan-2-ol [1053] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (R)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1-il]propan-2-ol en (R)-1-(4-{3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)propan-2-ol como un sólido amarillo (50 mg, 30%). PF: 76-85°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,31 (s ancho, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 489,22 (M+H).
Ejemplo 755. (S)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1il)propan-2-ol
[1054] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 7-(5-cloro-2-metoxifenil)2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (S)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1-il]propan-2-ol en (S)-1-(4-{4[7-(5-cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1-il)propan-2-ol como un sólido amarillo (69 mg, 42%). PF: 163-166°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 523,8 (M+H).
Ejemplo 756. (R)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1il)propan-2-ol
[1055] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 7-(5-cloro-2-metoxifenil)2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (R)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1-il]propan-2-ol en (R)-1-(4-{4[7-(5-cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1-il)propan-2-ol como un sólido amarillo (34 mg, 42%). PF: 163-166°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 523,8 (M+H).
Ejemplo 757. (R)-3-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1il)propano-1,2-diol
[1056] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 7-(5-cloro-2-metoxifenil)2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (R)-3-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1-il]propano-1,2-diol en (R)-3(4-{4-[7-(5-cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1-il)propano-1,2-diol como un sólido amarillo (21 mg, 25%). PF: 173-176°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (s ancho, 2H); LC/MS (ESI+): 539,17 (M+H).
Ejemplo 758. (R)-3-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)propano1,2-diol
[1057] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (R)-3-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1-il]propano-1,2-diol en (R)-3-(4-{3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)propano-1,2-diol como un sólido amarillo (28 mg, 32%). PF: 83-90°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,15 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,60 (s ancho, 1H), 2,48 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 505,17 (M+H).
Ejemplo 759. (S)-3-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1il)propano-1,2-diol
[1058] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 7-(5-cloro-2-metoxifenil)2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (S)-3-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1-il]propano-1,2-diol en (S)-3(4-{4-[7-(5-cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperazin-1-il)propano-1,2-diol como un sólido amarillo (27 mg, 32%). PF: 101-104°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (s ancho, 2H); LC/MS (ESI+): 539,15 (M+H).
Ejemplo 760. (S)-3-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)propano1,2-diol
[1059] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (R)-3-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazin-1-il]propano-1,2-diol en (S)-3-(4-{3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)propano-1,2-diol como una espuma amarilla (32 mg, 36%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,15 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,60 (s ancho, 1H), 2,48 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 505,16 (M+H).
Ejemplo 761. (S)-3-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propano-1,2diol
[1060] Se disolvieron éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (320,00 mg, 0,857 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,779 ml, 4,47 mmol) y (S)-3-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin1-il]propano-1,2-diol (600,65 mg, 2,142 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (2,3 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante 8 h. Se repartió la mezcla de reacción entre diclorometano y NaHCO3 acuoso saturado y se separó la capa orgánica y se secó sobre MgSO4, y se filtró después. Se evaporó el solvente a presión reducida y se aisló el producto por cromatografía en columna (ISCO, Silicagel, metanol/diclorometano 0-10%). El producto necesitaba ser además purificado por HPLC de fase invertida preparatoria (Gilson, gradiente de TFA al 0,1% en agua/acetonitrilo), seguido de neutralización de la sal de TFA resultante, para obtener (S)-3-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propano-1,2-diol como un sólido naranja claro (115 mg, 27%). PF: 6680°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,22 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,77 (s ancho, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,85 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 504,19 (M+H).
Ejemplo 762. [2-Metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1061] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina en [2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amarillo (22 mg, 18%). PF: 71-84°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0; 1,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,73 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,87 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 444,22 (M+H).
Ejemplo 763. [4-(3-Dimetilaminopirrolidin-1-il)-2-metoxifenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1062] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y [1-(4-amino-3-metoxifenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina en [4-(3dimetilaminopirrolidin-1-il)-2-metoxifenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amarillo (48 mg, 38%). PF: 70-78°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,99 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 459,17 (M+H).
Ejemplo 764. (3,4-Dihidro-2H-1,4-etanoquinolin-7-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1063] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 3,4-dihidro-2H-1,4-etanoquinolin-7-ilamina en (3,4-dihidro-2H-1,4etanoquinolin-7-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amarillo (19 mg, 17%). PF: 89-95°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,82 (s ancho, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,51 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 398,2 (M+H).
Ejemplo 765. [2-Metoxi-4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1064] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 3,4-dihidro-2H-1,4-etanoquinolin-7-ilamina en (3,4-dihidro-2H-1,4etanoquinolin-7-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido naranja (19 mg, 17%). PF: 6977°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,76 (s ancho, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 459,2 (M+H).
Ejemplo 766. (R)-1-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-[1,4]diazepan-1il)propan-2-ol
[1065] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (R)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)perhidro-1,4-diazepin-1-il]propan-2-ol en (R)1-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-[1,4]diazepan-1-il)propan-2-ol como un sólido naranja (16 mg, 11%). PF: 70-79°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 503,2 (M+H).
Ejemplo 767. (S)-3-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-[1,4]diazepan-1il)propano-1,2-diol
[1066] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (S)-3-[4-(4-amino-3-metoxifenil)perhidro-1,4-diazepin-1-il]propano-1,2-diol en (S)-3-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-[1,4]diazepan-1-il)propano-1,2-diol como un sólido naranja (9 mg, 6%). PF: 93-99°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (m, 5H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,98 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 519,2 (M+H).
Ejemplo 768. (±)-1-Metoxi-8-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-enzociclohepten-2-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1067] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (±)-1-metoxi-8-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina en (±)-1-metoxi-8-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-enzociclohepten-2-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-il]amina como un sólido amarillo (11 mg, 8%). PF: 90-97°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s ancho, 4H), 3,42 (m, 1H), 2,71 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,67 (s ancho, 1H), 1,35 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 500,2 (M+H).
Ejemplo 769. N-[2-(2-{4-[1-((S)-2,3-Dihidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1068] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y (S)-3-[4-(4amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]propano-1,2-diol en N-[2-(2-{4-[1-((S)-2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il]-2metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (20 mg, 26%). PF: 108-116°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,67 (s, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1,82 (m, 5H); LC/MS (ESI+): 581,2 (M+H).
Ejemplo 770. [2-Metoxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1069] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-metoxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina en [2-metoxi-5-(1-metilpiperidin-4il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amarillo (27 mg, 18%). PF: 64-69°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83-6,78 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,69 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 444,2 (M+H).
Ejemplo 771. N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1070] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-metoxi-4-(4-metilperhidro-1,4diazepin-1-il)fenilamina en N-(2-{2-[2-metoxi-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como un sólido naranja (33 mg, 25%). PF: 98-105°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (s ancho, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,04 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 536,2 (M+H).
Ejemplo 772. N-[2-(2-4-[4-((R)-2-Hidroxipropil)-[1,4]diazepan-1-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1071] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y (R)-1-[4-(4-amino-3metoxifenil)perhidro-1,4-diazepin-1-il]propan-2-ol en N-[2-(2-{4-[4-((R)-2-hidroxipropil)-[1,4]diazepan-1-il]-2metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido marrón claro (52 mg, 37%). PF: 93-99°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (m, 5H), 3,13 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 580,2 (M+H).
Ejemplo 773. N-[2-(2-{4-[4-((S)-2,3-Dihidroxipropil)-[1,4]diazepan-1-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1072] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y (S)-3-[4-(4-amino-3metoxifenil)perhidro-1,4-diazepin-1-il]propano-1,2-diol en N-[2-(2-{4-[4-((S)-2,3-dihidroxipropil)-[1,4]diazepan-1-il]-2metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido naranja (17 mg, 11%). PF: 93-99°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,50 (m, 5H), 3,13 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 5H), 2,62 (s, 3H), 1,96 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 696,2 (M+H).
Ejemplo 774. N-(2-{2-[2-Metoxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1073] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-metoxi-5-(1-metilpiperidin-4il)fenilamina en N-(2-{2-[2-metoxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido de color tostado claro (25 mg, 14%). PF: 93-99°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 4H), 6,93 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,58 (m, 4H); LC/MS (ESI+):521,2 (M+H).
Ejemplo 775. [2-Metoxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1074] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-metoxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina en [2-metoxi-3-(1-metilpiperidin-4il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amarillo (21 mg, 14%). PF: 74-89°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,05 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,81 (m, 4H); LC/MS (ESI+):444,2 (M+H).
Ejemplo 776. N-(2-{2-[2-Metoxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1075] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-metoxi-3-(1-metilpiperidin-4il)fenilamina en N-(2-{2-[2-metoxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido de color tostado claro (13 mg, 7%). PF: 92-101°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,05 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,80 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 521,2 (M+H).
Ejemplo 777. (±)-[4-(1,3-Dietilpiperidin-3-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1076] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 4-(1,3-dietilpiperidin-3-il)fenilamina en (±)-[4-(1,3-dietilpiperidin-3-il)fenil]-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amarillo (39 mg, 25%). PF: 69-78°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,83 (s ancho, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,80 (s ancho, 1H), 2,41 (m, 5H), 1,88 (s ancho, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,60 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,56 (t, J = 7,36 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 456,2 (M+H).
Ejemplo 778. (±)-N-(2-{2-[4-(1,3-Dietilpiperidin-3-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1077] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 4-(1,3-dietilpiperidin-3-il)fenilamina en (±)-N-(2-{2-[4-(1,3-dietilpiperidin-3-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como un sólido de color tostado (29 mg, 17%). PF: 93-101°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,43 (m, 5H), 1,88 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,58 (m, 4H), 1,13 (t, J = 6,92 Hz, 3H), 0,55 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 533,1 (M+H).
Ejemplo 779. (±)-[2-Metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpirrolidin-1-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1078] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpirrolidin-1-il)fenilamina en (±)-[2-metoxi-4-(3morfolin-4-ilpirrolidin-1-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amarillo (60 mg, 35%). PF: 80-87°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s ancho, 4H), 3,49 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,56 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,95 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 501,1 (M+H).
Ejemplo 780. [2-Metoxi-4-(4-[1,4]oxazepan-4-ilpiperidin-1-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1079] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-metoxi-4-(4-perhidro-1,4-oxazepin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina en [2-metoxi4-(4-[1,4]oxazepan-4-ilpiperidin-1-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido marrón/amarillo (75 mg, 41%). PF: 75-82°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,83 (s ancho, 4H), 2,66 (m, 3H), 1,89 (m, 4H), 1,73 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 529,2 (M+H).
Ejemplo 781. {2-Metoxi-4-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)piperidin-1-il]fenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina
[1080] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-metoxi-4-[4-(4-metilperhidro-1,4-diazepin-1-il)piperidin-1-il]fenilamina en {2metoxi-4-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)piperidin-1-il]fenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amarillo (38 mg, 20%). PF: 69-76°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,63 (m, 6H), 2,57 (m, 1H),2,38 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,70 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 542,3 (M+H).
Ejemplo 782. (±)-N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpirrolidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1081] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y (±)-2-metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpirrolidin1-il)fenilamina en (±)-N-(2-{2-[2-metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpirrolidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido naranja (46 mg, 23%). PF: 110-119°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s ancho, 3H), 7,17 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s ancho, 4H), 3,49 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 1,96 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 578,2 (M+H).
Ejemplo 783. N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(4-[1,4]oxazepan-4-ilpiperidin-1-il)henilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1082] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-metoxi-4-(4-perhidro-1,4-oxazepin-4ilpiperidin-1-il)fenilamina en N-(2-{2-[2-metoxi-4-(4-[1,4]oxazepan-4-ilpiperidin-1-il)henilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (29 mg, 14%). PF: 105-113°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (s ancho, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,75 (s ancho, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,85 (s ancho, 4H), 2,67 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,74 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 606,2 (M+H).
Ejemplo 784. N-[2-(2-{2-Metoxi-4-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)piperidin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1083] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-metoxi-4-[4-(4-metilperhidro-1,4diazepin-1-il)piperidin-1-il]fenilamina en N-[2-(2-{2-metoxi-4-[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)piperidin-1il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (45 mg, 21%). PF: 100-109°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,52 (s ancho, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,00 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,84 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,64 (m, 8H), 2,40 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,70 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 619,3 (M+H).
Ejemplo 785. N-[2-(2-{(S)-1-[4-(4-Amino-3-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetoxi}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1084] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y (S)-3-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol en N-[2-(2-{(S)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]2,2,2-trifluoroetoxi}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido de color tostado (46 mg, 27%). PF: 85-96°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s ancho, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 619,1 (M+H).
Ejemplo 786. 2-Metoxi-4-(1-{(S)-3,3,3-trifluoro-2-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-iloxi]propil}piperidin-4il)fenilamina
[1085] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (S)-3-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol en 2metoxi-4-(1-{(S)-3,3,3-trifluoro-2-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-iloxi]propil}piperidin-4-il)fenilamina como un sólido de color tostado (19 mg, 13%). PF: 73-82°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,12 (s ancho, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,76 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s ancho, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,10 (m, 3H), 1,50 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 542,2 (M+H).
Ejemplo 787. (R)-1-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propan-2-ol
[1086] a). Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y éster terc-butílico del ácido 4-(4amino-3-metoxifenil)piperidino-1-carboxílico (preparado como se describe en WO08150799) en éster terc-butílico del ácido 4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico como una espuma amarilla (650 mg, 92%).
[1087] b). Se trató el éster terc-butílico del ácido 4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico (650,00 mg, 1,227 mmol) con ácido trifluoroacético (0,473 ml, 6,136 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a temperatura ambiente hasta que se observó la completa reacción del material de partida por análisis de HPLC de la mezcla de reacción. Se detuvo la reacción con una cantidad mínima de carbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo extensamente en diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4 y se filtraron después. La evaporación del solvente a presión reducida dio [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina como una espuma amarilla (504 mg, 96%), que se usó sin mayor purificación en la etapa siguiente.
[1088] c). Se disolvió la [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina (70,00 mg, 0,163 mmol) en tetrahidrofurano (0,300 ml) y se puso la mezcla de reacción en un tubo sellado. Se añadió entonces óxido de (R)-(-)-propileno (14,2 mg, 0,244 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a continuación la reacción durante la noche a 50°C. Se evaporó el solvente a presión reducida y se aisló el producto por cromatografía en columna instantánea (Silicagel, gradiente del 0-10% de metanol/diclorometano), para obtener (R)-1-(4-{3-metoxi4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propan-2-ol como un sólido de color tostado (39 mg, 49%). PF: 67-74°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,30 (s ancho, 1H), 1,16 (d, J = 5,8 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 488,2 (M+H).
Ejemplo 788. N-[2-(2-{4-[1-((R)-2-Hidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[1089] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y (R)-1-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]propan-2-ol en N-[2-(2-{4-[1-((R)-2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido de color tostado (18 mg, 14%). PF: 91-103°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,53 (s ancho, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,26 (s ancho, 1H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 565,2 (M+H).
Ejemplo 789. {2-Metoxi-4-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1-il]fenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-il]amina
[1090] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-metoxi-4-[4-(1-metilpiperidin-4-il)perhidro-1,4-diazepin-1-il]fenilamina en 2metoxi-4-(1-{(S)-3,3,3-trifluoro-2-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f]1,2,4]triazin-2-iloxi]propil}piperidin-4-il)fenilamina como un sólido amarillo (61 mg, 46%). PF: 71-80°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (s ancho, 4H), 2,87 (m, 4H), 2,64 (s ancho, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,93 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,61 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 542,3 (M+H).
Ejemplo 790. N-[2-(2-{2-Metoxi-4-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1091] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-metoxi-4-[4-(1-metilpiperidin-4il)perhidro-1,4-diazepin-1-il]fenilamina en N-[2-(2-{2-metoxi-4-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (61 mg, 45%). PF: 90-97°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 6,81 (s ancho, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (s ancho, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,83 (s ancho, 2H), 2,64 (s ancho, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,48 (m,1H), 2,26 (s, 3H), 1,94 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,62 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 619,4 (M+H).
Ejemplo 791. {4-[1-(2-Fluoroetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1092] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 4-[1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamina en {4-[1-(2fluoroetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como una espuma sólida naranja (5 mg, 8%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,84 (s ancho, 4H); LC/MS (ESI+): 476,1 (M+H).
Ejemplo 792. N-[2-(2-{4-[1-(2-Fluoroetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[1093] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 4-[1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-2metoxifenilamina en N-[2-(2-{4-[1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (26 mg, 19%). PF: 90-97°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,44 (s ancho, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,55 (m,1H), 3,87 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,18 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 553,2 (M+H).
Ejemplo 793. N-[2-(2-{4-[1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il]-2-metoxihenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[1094] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1il]etanol en N-[2-(2-{4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-metoxihenilamino}pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (48 mg, 25%). PF: 99-111°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,86 d, J =4,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,4,1,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,19 (m, 3H), 1,78 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 551,2 (M+H).
Ejemplo 794. (R)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperidin-1il)propan-2-ol
[1095] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 7-(5-cloro-2-metoxifenil)2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y (R)-1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]propan-2-ol en (R)-1-(4-{4[7-(5-cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperidin-1-il)propan-2-ol como un sólido amarillo (4 mg, 3%). PF: 94-108°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,48 (s,
1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,41 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,26 (s ancho, 1H), 1,16 (d, J = 5,7 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 522,1 (M+H).
Ejemplo 795. N-{2-[2-(4-{4-[(2-Hidroxietil)metilamino]piperidin-1-il}-2-etoxifenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
[1096] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-{[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4il]metilamino}etanol en N-{2-[2-(4-{4-[(2-hidroxietil)metilamino]piperidin-1-il}-2-etoxifenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida, aislada como la sal del ácido trifluoroacético (35 mg, 26%). Liofilizado marrón claro; 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,29 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,98 (s ancho, 1H), 6,94 (s ancho, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,77 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 580,2 (M+H).
Ejemplo 796. 2-[(1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4il)metilamino]etanol
[1097] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-{[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]metilamino}etanol en 2-[(1-{3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)metilamino]etanol, aislado como la sal del ácido trifluoroacético (42 mg, 28%). Liofilizado marrón claro; 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,31 (s ancho, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (s ancho, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (m, 5H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 503,22 (M+H).
Ejemplo 797. 2-(1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-ilamino)etanol
[1098] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-ilamino]etanol en 2-(1-{3-metoxi-4-[7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-ilamino)etanol como una espuma amarilla (20 mg, 24%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s ancho, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,86 (s ancho, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,55 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 489,3 (M+H).
Ejemplo 798. N-[2-(2-{4-[4-(2-Hidroxietilamino)piperidin-1-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[1099] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4ilamino]etanol en N-[2-(2-{4-[4-(2-hidroxietilamino)piperidin-1-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (8 mg, 9%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,51 (s ancho, 3H), 7,29 (s ancho, 1H), 6,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (s ancho, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,86 (s ancho, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,01 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,81 (s ancho, 2H), 1,53 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 592,2 (M+H).
Ejemplo 799. (S)-1,1,1-Trifluoro-3-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1il)propan-2-ol
[1100] Se combinaron 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (50,00 mg, 0,174 mmol), ácido metanosulfónico (0,034 ml, 0,52 mmol) y (S)-3-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (109 mg, 0,342 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (1,02 ml) en un tubo tapado y se agitó la reacción a 135°C durante 48 h. Se aisló el producto por HPLC preparatoria de fase invertida (Gilson), seguida de neutralización de la sal del ácido trifluoroacético, para obtener (S)-1,1,1-trifluoro-3-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-1-il)propan-2-ol como un sólido marrón (17 mg, 18%). PF: 77-94°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (4,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,77 (m, 3H); LC/MS (ESI+): 542,3 (M+H).
Ejemplo 800. 2-[4-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-[1,4]diazepan-1il)piperidin-1-il]etanol
[1101] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-{4-[4-(4-amino-3-metoxifenil)perhidro-1,4-diazepin-1-il]piperidin-1-il}etanol en 2-[4-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-[1,4]diazepan-1-il)piperidin-1-il]etanol como un sólido marrón claro (21 mg, 15%). PF: 77-94°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,6 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,28 (s ancho, 1H), 6,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,47 (m, 5H), 3,11 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,84 (s ancho, 2H), 2,65 (s ancho, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,24 (s, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 572,24 (M+H).
Ejemplo 801. 2-[4-(1-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)[1,4]diazepan-1-il]etanol
[1102] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-{4-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il]perhidro-1,4-diazepin-1-il}etanol en 2-[4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1-il]etanol como un sólido marrón (18 mg, 13%). PF: 72-80°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s ancho, 1H), 6,81 (s ancho, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,78 (m, 14 H), 1,80 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 572,3 (M+H).
Ejemplo 802. N-{2-[2-(4-{4-[1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il]-[1,4]diazepan-1-il}-2-metoxifenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
[1103] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4ilamino]etanol en N-[2-(2-{4-[4-(2-hidroxietilamino)piperidin-1-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (8 mg, 9%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,51 (s ancho, 3H), 7,29 (s ancho, 1H), 6,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (s ancho, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,86 (s ancho, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,01 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,81 (s ancho, 2H), 1,53 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 592,2 (M+H).
Ejemplo 803. N-{2-[2-(4-{4-[4-(2-Hidroxietil)-[1,4]diazepan-1-il]piperidin-1-il}-2-metoxifenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
[1104] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-{4-[1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin4-il]perhidro-1,4-diazepin-1-il}etanol en N-{2-[2-(4-{4-[4-(2-hidroxietil)-[1,4]diazepan-1-il]piperidin-1-il}-2metoxifenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida como un sólido marrón (12 mg, 10%). PF: 91-104°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (s ancho, 3H), 7,29 (s, 1H), 6,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,78 (m, 8H), 2,69 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,80 (m, 8H); LC/MS (ESI+): 649,3 (M+H).
Ejemplo 804. N-[2-(2-{2-Metoxi-4-[1-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1105] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 4-{1-[(S)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)3,3,3-trifluoropropil]piperidin-4-il}-2-metoxifenilamina para obtener un producto intermediario, que se desprotegió a continuación calentándolo en metanol en presencia de HCl acuoso al 36% (~ 5-10% v/v). Se evaporó el solvente y se aisló el producto por HPLC de fase invertida (Gilson), para obtener el alcohol N-[2-(2-{2-metoxi-4-[1-((S)-3,3,3trifluoro-2-hidroxipropil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (12 mg, 14%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,63 (dd, J = 8,4, 1,1,6 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (s ancho, 1H), 1,81 (m, 5H); LC/MS (ESI+): 619,2 (M+H).
Ejemplo 805. [2-Metoxi-4-(1-metilpiperidin-3-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1106] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-3-il)fenilamina en [2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-3il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amorfo marrón (35 mg, 23%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,92 (m, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,40 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 443,54 (M+H).
Ejemplo 806. N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(1-metilpiperidin-3-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1107] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-3il)fenilamina en N-(2-{2-[2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-3-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido amorfo de color tostado (23 mg, 13%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,95 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,40 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 521,2 (M+H).
Ejemplo 807. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piridin-3-ilfenil)amina
[1108] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-metoxi-4-piridin-3-ilfenilamina en [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-il]-(2-metoxi-4-piridin-3-ilfenil)amina como un sólido amorfo marrón (4 mg, 3%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,5 (s ancho, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (m, 4H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 424,2 (M+H).
Ejemplo 808. N-{2-[2-(2-Metoxi-4-piridin-3-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
[1109] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-metoxi-4-piridin-3-ilfenilamina en N{2-[2-(2-metoxi-4-piridin-3-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amorfo marrón (11 mg, 6%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (s ancho, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,90 (d, J = 4,56 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 501,1 (M+H).
Ejemplo 809. N-{2-[2-(6-Metoxi-2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida
[1110] Se combinaron N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (90,00 mg, 0,247), ácido metanosulfónico (0,048 ml, 0,74 mmol) y 6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamina (88,03 mg, 0,494 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (1,45 ml) en un tubo tapado y se agitó la reacción a 135°C durante 24 h. Se aisló el producto por HPLC de fase invertida y neutralización a la amina libre, para obtener N-{2-[2-(6-metoxi-2-metil2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amorfo marrón (5 mg, 4%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,03 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3. 74 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 479,1 (M+H).
Ejemplo 810. 2-[4-(4-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin1-il]-N,N-dimetilacetamida
[1111] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1il]-N,N-dimetilacetamida en 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]-N,N-dimetilacetamida como un sólido amorfo marrón (18 mg, 11%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,88 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 592,2 (M+H).
Ejemplo 811. 2-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-N,Ndimetilacetamida
[1112] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]-N,N-dimetilacetamida en 2-(4-{3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida como un sólido amorfo marrón (3 mg, 2%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,06 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,24 (m, 3H), 2,03 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 515,23 (M+H).
Ejemplo 812. 2-[4-(4-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin1-il]acetamida
[1113] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1il]acetamida en 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida como un sólido amarillo (15 mg, 10%). PF: 103-112°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,12 (s ancho, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 5,53 (s ancho, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 564,17 (M+H).
Ejemplo 813. N-[2-(2-{4-[1-(2-Dimetilaminoacetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]N-metilmetanosulfonamida
[1114] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 753, se convirtieron N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1il]-2-dimetilaminoetanona en N-[2-(2-{4-[1-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido marrón claro (43 mg, 27%). PF: 99-110°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,68 (s ancho, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,88 (m, 3H), 1,60 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 592,19 (M+H).
Ejemplo 814. 2-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1115] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin1-il]acetamida en 2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (71 mg, 78%). PF: 88-95°C; 1H-RMN (CDCl;) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,72 (m, 2H), 5,42 (s ancho, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,77 (m, 2H),; LC/MS (ESI+): 487,3 (M+H).
Ejemplo 815. 2-Dimetilamino-1-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1il)etanona
[1116] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 1-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin1-il]-2-dimetilaminoetanona en 2-dimetilamino-1-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-1-il)etanona como un sólido amarillo (40 mg, 42%). PF: 78-87°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,69 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,89 (m, 2H), 1,62 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 515,2 (M+H).
Ejemplo 816. (6-Metoxi-2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1117] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-1Hisoindol-5-ilamina en (6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina como un sólido amarillo (13 mg, 17%). PF: 136-141°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,89 (s ancho, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s ancho, 2H), 2,61 (s,
- 3H); LC/MS (ESI+): 402,2 (M+H).
- Ejemplo 817. Éster terc-butílico del ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico
- ácido 4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2
- [1118]
- Se preparó éster terc-butílico del ácido 4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2
ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico como se describe en el Ejemplo 787a). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6; 1,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,70 (m, 2H), 4,24 (s ancho, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); LC/MS (ESI+): 530,0 (M+H).
Ejemplo 818. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}-3-metoxifenil)piperidino-1-carboxílico
[1119] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y el éster tercbutílico del ácido 4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidino-1-carboxílico en éster terc-butílico del ácido 4-(4-{7-[2
(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidino-1-carboxílico como una espuma amarilla (573 mg, 71%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 (s ancho, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); LC/MS (ESI+): 607,0 (M+H).
Ejemplo 819. N-{2-[2-(2-Metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida
[1120] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787b), se convirtió el éster terc-butílico del ácido 4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidino-1carboxílico en N-{2-[2-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (433 mg, 93%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,30 (s ancho, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 507,0 (M+H).
Ejemplo 820. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina
[1121] Se preparó [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina como se describe en el Ejemplo 787b). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,6; 1,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,03 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 430,0 (M+H).
Ejemplo 821. 2-Amino-1-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-2metilpropan-1-ona
[1122] Se combinaron [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina (80,00 mg, 0,186 mmol), ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico (0,045 g, 0,22 mmol), clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (0,043 g, 0,22 mmol) y N,N-dimetilformamida (1,54 ml, 20,0 mmol) en un matraz de fondo redondo y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso saturado y se recogió el precipitado resultante por filtración y se lavó dos veces con agua, se secó después a vacío y se usó en la etapa siguiente sin mayor purificación. Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787b), se convirtió este precipitado en 2-amino-1-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona como un sólido amarillo (58 mg, 61%). PF: 81-89°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6; 1,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,70 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,45 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 515,0 (M+H).
Ejemplo 822. N-[2-(2-{4-[1-(2-Amino-2-metilpropionil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1123] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 821, se convirtió se convirtió N-{2-[2-(2metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida en N-[2-(2-{4-[1-(2amino-2-metilpropionil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (42 mg, 60%). PF: 92-100°C; 1H-RMN (CDCl;) δ 8,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,69 (s ancho, 1H), 6,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,84 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 593,0 (M+H).
Ejemplo 823. 2-Amino-1-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1il)etanona
[1124] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 821, se convirtió se convirtió [7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina en 2-amino-1-(4-{3-metoxi-4-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)etanona como un sólido amarillo (40 mg, 50%). PF: 86-99°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6 ; 1,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,79 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s ancho, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,62 (m, 5H); LC/MS (ESI+): 487,0 (M+H).
Ejemplo 824. N-[2-(2-{4-[1-(2-Aminoacetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[1125] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 821, se convirtió se convirtió N-{2-[2-(2metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida en N-[2-(2-{4-[1-(2aminoacetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (38 mg, 49%). PF: 106-119°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,3; 1,4 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,51 (s ancho, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,62 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 564,0 (M+H).
Ejemplo 825. (±)-1-Fluoro-3-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1il)propan-2-ol
[1126] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787c), se convirtió [7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina en (±)-1-fluoro-3-(4-{3-metoxi-4-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propan-2-ol como un sólido amarillo (24 mg, 41%). PF: 73-79°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,6 Hz; 1,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,47 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,59 (s ancho, 1 OH, y pico de agua); LC/MS (ESI+): 519,14 (M+H).
Ejemplo 826. (±)-N-[2-(2-{4-[1-(3-Fluoro-2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1127] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787c), se convirtió N-{2-[2-(2-metoxi-4piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida en (±)-N-[2-(2-{4-[1-(3-fluoro-2hidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (42 mg, 62%). PF: 82-95°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,77 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 583,0 (M+H).
Ejemplo 827. [2-Metoxi-4-(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1128] A [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina (60,00 mg, 0,140 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,52 ml)/metanol (2,00 ml)/ácido acético (0,26 ml), se le añadió oxetan-3-ona (30,06 mg, 0,417 mmol) y se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C. Se añadió cianoborohidruro de sodio (43,64 mg, 0,695 mmol) y se calentó la reacción a 60°C durante la noche y luego a temperatura ambiente en aire durante 10 h para rearomatizar el núcleo de pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, que sufrió reducción parcial. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre diclorometano/carbonato de sodio 1N, se lavó con solución salina acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se aisló el producto por cromatografía instantánea (ISCO, SIlicagel, MeOH/DCM 0 -10%), para obtener [2-metoxi-4-(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)fenil]-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amarillo (40 mg, 59%). PF: 78-85°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6 ; 1,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,68 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,90 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 485,9 (M+H).
Ejemplo 828. N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 827, excepto por el hecho de que la rearomatización requería tratamiento con MnO4, se convirtió N-{2-[2-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida en N-(2-{2-[2-metoxi-4-(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (26 mg, 33%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,89 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 563,0 (M+H).
Ejemplo 829. (±)-(3S,4S)-4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1-metilpiperidino3,4-diol
[1129] a). Se trató una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidro-2H-piridino-1carboxílico (500,00 mg, 1,495 mmol) en acetona (13,50 ml)/agua (1,50 ml) con N-óxido de N-metilmorfolina (262,76 mg, 2,243 mmol) y tetraóxido de osmio (19,01 mg, 0,075 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción por adición de tiosulfato de sodio acuoso y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 y se filtraron después, y se evaporó el solvente a presión reducida. Se aisló el producto por cromatografía instantánea (Isco, Silicagel, metanol/DCM 0 -5%), para obtener éster terc-butílico del ácido (±)-(3S,4S)-3,4-dihidroxi-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidino-1-carboxílico (540 mg, 98%).
[1130] b). A una solución de éster terc-butílico del ácido (±)-(3S,4S)-3,4-dihidroxi-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidino1-carboxílico (540 mg) en etanol (30 ml), se le añadió paladio sobre carbón al 10% (78,00 mg). Se agitó la mezcla en un aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno (~máx. 25-30 PSI) durante 5 h. La filtración a través de Celite y la evaporación del solvente dieron éster terc-butílico del ácido (±)-(3S,4S)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-3,4dihidroxipiperidino-1-carboxílico con un rendimiento cuantitativo.
[1131] c). A una suspensión de tetrahidroaluminato de litio (500,54 mg, 13,188 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml) a 0°C, se le añadió una solución de éster terc-butílico del ácido (±)-(3S,4S)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-3,4dihidroxipiperidino-1-carboxílico (450,00 mg, 1,330 mmol) en tetrahidrofurano (14,8 ml) y se dejó primeramente que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y se calentó después a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se añadió luego lentamente Na2SO4x10H2O (3 g) (¡desprendimiento de gas!) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se filtró la suspensión y se lavaron los sólidos abundantemente con DCM. Se secaron los orgánicos combinados (MgSO4) y se evaporó el solvente a vacío, para obtener una mezcla de productos con (±)-(3S,4S)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-1-metilpiperidino-3,4-diol y (±)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-1metilpiperidin-3-ol como componentes principales (212 mg, ~63%).
[1132] d). Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y la mezcla inseparable de (±)-(3S,4S)4-(4-amino-3-metoxifenil)-1-metilpiperidino-3,4-diol y (±)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-1-metilpiperidin-3-ol en (±)(3S,4S)-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1-metilpiperidino-3,4-diol como una espuma amarilla (14 mg, 14%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,19 (dd ancho, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,80 (s ancho, H intercambiable); LC/MS (ESI+): 476,14 (M+H).
Ejemplo 830. (±)-4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1-metilpiperidin-3-ol
[1133] (±)-4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1-metilpiperidin-3-ol era el otro producto de la reacción descrita en el Ejemplo 829d): espuma amarilla (14 mg, 14%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6; 1,3 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,11 (m, 1H)7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 10,6; 4,0 Hz, 1H), 2,93 (d ancho, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (s ancho, H intercambiable); LC/MS (ESI+): 460,19 (M+H).
Ejemplo 831. Éster terc-butílico del ácido (±)-(3S,4S)-3,4-dihidroxi-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1f][,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico
[1134] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y el éster terc-butílico del ácido (±)(3S,4S)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-3,4-dihidroxipiperidino-1-carboxílico en éster terc-butílico del ácido (±)-(3S,4S)-3,4dihidroxi-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico como una espuma amarilla (91 mg, 76%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,47 (s ancho, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s ancho, 1H), 7,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4; 1,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,19 (s ancho, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,78 (s ancho, 1H), 2,03 (s ancho, 1H), 1,84 (s ancho, 2H), 1,51 (s, 9H); LC/MS (ESI+): 562,0 (M+H).
Ejemplo 832. (±)-(3S,4S)-4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-3,4-diol
[1135] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787b), se convirtió el éster terc-butílico del ácido (±)-(3S,4S)-3,4-dihidroxi-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-1carboxílico en (±)-(3S,4S)-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-3,4-diol como una espuma amarilla (45 mg, 60%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,0; 4,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,88 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 1,80 (s ancho, 2OH y pico de agua); LC/MS (ESI+): 462,0 (M+H).
Ejemplo 833. (±)-(3S,4S)-1-(2-Fluoroetil)-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidino-3,4-diol
[1136] Se calentó una mezcla de (±)-(3S,4S)-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidino-3,4-diol (42,00 mg, 0,0910 mmol), 1-fluoro-2-yodoetano (18,99 mg, 0,109 mmol) y bicarbonato de sodio (9,174 mg, 0,109 mmol) en acetonitrilo (1,000 ml, 19,15 mmol) a reflujo durante la noche. Después de evaporar los volátiles a presión reducida, se aisló el producto por HPLC preparatoria de fase invertida (Gilson). Se obtuvo la base libre por una operación de recogida/liberación sobre un cartucho de resina ácida (StrataX-C de Phenomenex), para obtener (±)-(3S,4S)-1-(2-fluoroetil)-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-3,4-diol como una espuma amarilla (19 mg, 41%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 10,0; 4,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,90 (s ancho, 1H), 1,87 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 508,0 (M+H).
Ejemplo 834. Éster terc-butílico del ácido (±)-(3R,4S)-3-hidroxi-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico
[1137] a). Se trató éster terc-butílico del ácido 4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico (200,00 mg, 0,598 mmol) en cloruro de metileno (2,50 ml, 39,0 mmol) con m-CPBA al 70 -75% en ácido m-cloroperbenzoico (206,44 mg, 0,837 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. Se detuvo la reacción por adición de una solución acuosa de tiosulfato de sodio y una solución saturada de NaHCO3. Se extrajo el producto en cloruro de metileno, se secaron los extractos (MgSO4), se evaporó el solvente a presión reducida y se aisló el producto por cromatografía instantánea (ISCO, Silicagel, EtOAc/hexanos), para obtener éster terc-butílico del ácido 6-(3-metoxi-4nitrofenil)-7-oxa-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3-carboxílico (190 mg, 91%).
[1138] b). A una solución de éster terc-butílico del ácido 6-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-oxa-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3carboxílico (190 mg, 0,542 mmol) en metanol (10,00 ml), se le añadió paladio sobre carbón al 10% (40,00 mg) y se agitó la mezcla en un aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno (35 PSI) durante 2 h. La filtración a través de Celite y la evaporación del solvente dieron éster terc-butílico del ácido (±)-(3R,4S)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-3hidroxipiperidino-1-carboxílico bruto (173 mg, 99%), que fue usado sin mayor purificación.
[1139] c). Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y el éster terc-butílico del ácido (±)(3R,4S)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-3-hidroxipiperidino-1-carboxílico en éster terc-butílico del ácido (±)-(3R,4S)-3hidroxi-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico como una espuma amarilla (163 mg, 74%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 (s ancho, 2H), 3,92 (s ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); LC/MS (ESI+): 546,0 (M+H).
Ejemplo 835. (±)-(3R,4S)-4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol
[1140] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787b), se convirtió el éster terc-butílico del ácido (±)-(3R,4S)-3-hidroxi-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-1carboxílico en (±)-(3R,4S)-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol como una espuma amarilla (80 mg, 58%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s ancho, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,88 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,62 (m* solapado por un s ancho, 1H,* 1NH, 1OH y pico de agua). Observado tras intercambio de D2O; LC/MS (ESI+): 446,0 (M+H).
Ejemplo 836. (±)-2-(3-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}pirrolidin-1-il)acetamida
[1141] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y (±)-2-[3-(4-amino-3metoxifenil)pirrolidin-1-il]acetamida en (±)-2-(3-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}pirrolidin-1-il)acetamida como una espuma marrón clara (54 mg, 53%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,6; 1,2 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,02 (s ancho, 1H), 6,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 5,54 (s ancho, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,93 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 473,0 (M+H).
Ejemplo 837. (±)-2-[3-(4-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)pirrolidin-1-il]acetamida
[1142] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y (±)-2-[3-(4-amino3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]acetamida en (±)-2-[3-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}-3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]acetamida como una espuma marrón clara (75 mg, 62%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s ancho, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,79 (s ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,27 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 1,91 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 550,0 (M+H).
Ejemplo 838. (±)-(3R,4S)-1-(2-Fluoroetil)-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-3-ol
[1143] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 833, se convirtió se convirtió (±)-(3R,4S)-4-{3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol en (±)-(3R,4S)-1-(2-fluoroetil)-4-{3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol como una espuma amarilla (24 mg, 57%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,92 (s ancho, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,43 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,85 (s ancho, 1 OH), 1,69 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 492,0 (M+H).
Ejemplo 839. (±)-2-((3R,4S)-3-Hidroxi-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1144] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 833, se convirtió se convirtió (±)-(3R,4S)-4-{3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol en (±)-2-((3R,4S)-3-hidroxi-4-3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida como una espuma amarilla (30 mg, 70%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (s ancho -solapante con la señal del solvente, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51 (s ancho, 1H), 3,94 (s ancho, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,48 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,77 (s ancho, OH y pico de agua), 1,71 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 503,0 (M+H).
Ejemplo 840. (±)-N-(2-{2-[4-((3S,4S)-3,4-Dihidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida
[1145] Siguiendo los procedimientos experimentales descritos en los Ejemplos 761 y 787b), se convirtieron el éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y el éster tercbutílico del ácido (±)-(3S,4S)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-3,4-dihidroxipiperidino-1-carboxílico en (±)-N-(2-{2-[4((3S,4S)-3,4-dihidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (200 mg, 50%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,87 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 10,0; 4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,64 (s ancho, 2 OH; 1 NH, y pico de agua); LC/MS (ESI+): 539,0 (M+H).
Ejemplo 841. (±)-N-(2-{2-[4-((3R,4S)-3-Hidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1146] Siguiendo los procedimientos experimentales descritos en los Ejemplos 761 y luego 787b), se convirtieron el éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y el éster terc-butílico del ácido (±)-(3R,4S)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-3-hidroxipiperidino-1-carboxílico en (±)-N-(2-{2-[4((3R,4S)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (250 mg, 50%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s ancho, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,89 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,01 (s ancho, NH, OH y pico de agua), 2,14 (m, 1H), 1,63 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 522,9 (M+H).
Ejemplo 842. (±)-2-[(3R,4S)-3-Hidroxi-4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1147] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 833, se convirtió se convirtió la (±)-N,2-[4((3R,4S)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida en (±)-2-[(3R,4S)-3-hidroxi-4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida como una espuma amarilla (44 mg, 66%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,24 (s ancho, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,60 (s ancho, 1H), 3,92 (s ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,04 (m, 4H), 2,67 (s ancho solapado*, 1H), 2,67 (s solapado*, 3H), 2,47 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,83 (s ancho, 1H), 1,68 (m, 1H); LC/MS (ESI+):580,0 (M+H).
Ejemplo 843. (±)-N-[2-(2-{4-[(3R,4S)-1-(2-Fluoroetil)-3-hidroxipiperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1148] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 833, se convirtió (±)-N,2-[4-((3R,4S)-3hidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida en (±)-N-[2-(2
{4-[(3R,4S)-1-(2-fluoroetil)-3-hidroxipiperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (43 mg, 66%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,87 (s ancho, 1H), 6,85 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,89 (s ancho solapado*, 1H), 3,89 (s solapado*, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,62 (s ancho, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,44 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,70 (s ancho, 1H); LC/MS (ESI+): 569,0 (M+H).
Ejemplo 844. (±)-2-[(3S,4S)-3,4-Dihidroxi-4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1149] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 833, se convirtió (±)-N-(2-{2-[4-((3S,4S)-3,4dihidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida en (±)-2[(3S,4S)-3,4-dihidroxi-4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida como una espuma amarilla (35 mg, 53%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,96 (s ancho, 1H), 5,47 (s ancho, 1H), 4,13 (dd, J = 10,2; 4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,64 (m, 3H), 2,54 (m, 1H), 1,98 (s ancho, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,60 (s ancho, 2 OH y pico de agua); LC/MS (ESI+): 596,0 (M+H).
Ejemplo 845. (±)-N-[2-(2-{4-[(3S,4S)-1-(2-Fluoroetil)-3,4-dihidroxipiperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1150] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 833, se convirtió (±)-N-(2-{2-[4-((3S,4S)-3,4dihidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida en (±)-N-[2(2-{4-[(3S,4S)-1-(2-fluoroetil)-3,4-dihidroxipiperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (45 mg, 67%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 10,0; 4,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,16 (s ancho, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,84 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 585,0 (M+H).
Ejemplo 846. (±)-N-[2-(2-{4-[(3S,4S)-3,4-Dihidroxi-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1151] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 833, se convirtió (±)-N-(2-{2-[4-((3S,4S)-3,4dihidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida en (±)-N-[2(2-{4-[(3S,4S)-3,4-dihidroxi-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (47 mg, 61%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 10,0; 4,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 2,69 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,30 (s ancho, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,82 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 597,0 (M+H).
Ejemplo 847. (±)-N-[2-(2-{4-[(3R,4S)-3-Hidroxi-1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1152] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787c), se convirtió (±)-N-(2-{2-[4-((3R,4S)-3hidroxipiperidin-4-il)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida en (±)-N-[2-(2{4-[(3R,4S)-3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (33 mg, 44%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s ancho, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,93 (s ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 2,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,20 (m, 4H), 1,69 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 567,0 (M+H).
Ejemplo 848. (±)-(3R,4S)-1-(2-Hidroxietil)-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-3-ol
[1153] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787c), se convirtió (±)-(3R,4S)-4-{3-metoxi-4[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol en (±)-(3R,4S)-1-(2-hidroxietil)-4-{3-metoxi-4[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol como un sólido amarillo (106 mg, 69%). PF: 88-96°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,93 (s ancho, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,41 (s ancho, 2H), 2,35 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,68 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 490,17 (M+H).
Ejemplo 849. (±)-2-((3S,4S)-3,4-Dihidroxi-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1154] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 833, se convirtió (±)-(3S,4S)-4-{3-metoxi-4-[7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-3,4-diol en (±)-2-((3S,4S)-3,4-dihidroxi-4-{3-metoxi4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida como un sólido amarillo (80 mg, 71%). PF: 126-133°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,96 (s ancho, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,66 (s ancho, 1H), 4,10 (dd, J = 10,2; 4,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,83 (s ancho, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,84 (s ancho, 1H); LC/MS (ESI+): 519,14 (M+H).
Ejemplo 850. (6-Metoxi-2-oxetan-3-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1155] Se disolvió 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (50,00 mg, 0,207) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) a 0°C y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 10,4 mg, 0,259 mmol) y se dejó que la reacción se agitara durante 30 minutos. Se añadió entonces N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (81,4 mg, 0,228 mmol) y se dejó que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de una conversión del 100% en el triflato, se añadió 6-metoxi-2-oxetan-3-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamina (57,1 mg, 0,259 mmol) y se dejó agitar a la reacción a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla de reacción entre diclorometano y Na2CO3 acuoso saturado. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano, se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se filtraron. Se evaporó el solvente a presión reducida y se aisló el producto por HPLC preparatoria de fase invertida (Gilson) como una espuma marrón (11 mg, 12%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (s ancho, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H) 6,74 (s ancho, 1H), 4,78 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 3,95 (s ancho, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s ancho, 2H), 3,83 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 444,0 (M+H).
Ejemplo 851. (4-Metoxi-2-oxetan-3-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1156] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 850, se convirtieron 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 4-metoxi-2-oxetan-3-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamina en (4-metoxi-2oxetan-3-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como una espuma marrón (11 mg, 12%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,77 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 444,1 (M+H).
Ejemplo 852. [6-Metoxi-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-il]amina
[1157] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 850, se convirtieron 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 6-metoxi-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamina en [6metoxi-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como una espuma amarilla (26 mg, 26%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 485,1 (M+H).
Ejemplo 853. [4-Metoxi-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-il]amina
[1158] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 850, se convirtieron 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 4-metoxi-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamina en [4metoxi-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como una espuma amarilla (30 mg, 30%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,68 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 485,1 (M+H).
Ejemplo 854. 2-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-pirazol-1-ilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1159] A una solución de tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (126,00 mg, 0,109 mmol) en 1,4-dioxano (1,02 ml), se le añadieron 2-{4-[4-(7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)-3-metoxifenil]piperidin-1-il}acetamida (100,00 mg, 0,218 mmol), 1-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-pirazol (0,082 g, 0,305 mmol), N,Ndimetilformamida (1,58 ml) y una solución 1,50 M de carbonato de sodio en agua (1,23 ml, 1,85 mmol). Se calentó la reacción durante la noche a 80°C bajo argón. Se eliminaron los solventes a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina acuosa saturada, se secó (MgSO4) y se filtró, y se evaporó el solvente a presión reducida. Se aisló el producto por cromatografía instantánea (Isco, silicagel, gradiente de EtOAc/hexanos), para obtener una espuma amarilla (41 mg, 36%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,13 (s ancho, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,68 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,21 (m, 2H), 5,67 (s ancho, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,80 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 523,1 (M+H).
Ejemplo 855. (±)-(3S,4S)-4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol
[1160] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en los Ejemplos 850 y luego 787b), pero usando N,Ndiisopropiletilamina en lugar de hidruro de sodio, se convirtieron 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y éster terc-butílico del ácido (±)-(3S,4S)-4-(4-amino-3-metoxifenil)-3-hidroxipiperidino-1-carboxílico en (±)-(3S,4S)-4-{3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol como una espuma amarilla (54 mg, 49%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 11,8; 4,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,64 (s ancho, OH, NH y pico de agua); LC/MS (ESI+): 446,1 (M+H).
Ejemplo 856. (±)-(3S,4S)-1-(2-Hidroxietil)-4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-3-ol
[1161] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787c), se convirtió (±)-(3S,4S)-4-{3-metoxi-4[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol en (±)-(3S,4S)-1-(2-hidroxietil)-4-{3-metoxi-4[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol como una espuma amarilla (36 mg, 61%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,25 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,85 (s ancho, 20H’s y pico de agua); LC/MS (ESI+): 490,0 (M+H).
Ejemplo 857. 2-(4-{3-Metoxi-4-[7-(3-metoxipiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1162] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 854, se convirtió 2-{4-[4-(7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino)-3-metoxifenil]piperidin-1-il}acetamida en 2-(4-{3-metoxi-4-[7-(3-metoxipiridin-4-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida como una espuma amarilla (30 mg, 57%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,19 (s ancho, 1H), 6,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,56 (s ancho, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 1,79 (m, 4H); LC/MS (ESI+):488,0 (M+H).
Ejemplo 858. (±)-[4-(1,3-Dimetilpiperidin-4-il)-2-metoxifenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1163] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 850, excepto por la utilización de N,Ndiisopropiletilamina en lugar de hidruro de sodio, se convirtieron 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y (±)4-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2-metoxifenilamina en (±)-[4-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2-metoxifenil]-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como una espuma amarilla (35 mg, 37%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,81 (s ancho, 1H), 1,65 (m, 1H), 0,82 (d, J = 7,8 Hz, 3H); LC/MS (ESI+):458,0 (M+H).
Ejemplo 859. (±)-[2-Metoxi-4-(3-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1164] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 858, se convirtieron 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y (±)-4-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2-metoxifenilamina en (±)-[2-metoxi-4-(3metoxi-1-metilpiperidin-4-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como una espuma amarilla (7,5 mg, 6%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,36 (s ancho, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,33 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,62 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 474,1 (M+H).
Ejemplo 860. (±)-2-(3-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1165] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 858, se convirtieron 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y (±)-2-[3-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida en (±)-2-(3-{3metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida como una espuma amarilla (65 mg, 54%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,70 (s ancho, 2H), 5,64 (s ancho, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,44 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 487,0 (M+H).
Ejemplo 861. (±)-2-[3-(4-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1166] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 858, se convirtieron el éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y (±)-2-[3-(4-amino3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida en (±)-2-[3-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida como una espuma amarilla (41 mg, 29%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (s ancho, 1H), 7,53 (s ancho, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,11 (s ancho, 1H), 7,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,87 (s ancho, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,57 (s ancho, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,44 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 564,0 (M+H).
Ejemplo 862. (±)-Azetidin-2-il-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1il)metanona
[1167] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 821, se convirtió [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina en (±)-azetidin-2-il-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)metanona como un sólido amarillo (38 mg, 51%). PF: 103-112°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89* (s, 3H. rotámero de amida), 3,84 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 513,0 (M+H).
Ejemplo 863. (±)-N-[2-(2-{4-[1-(Azetidino-2-carbonil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1168] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 821, se convirtió N-{2-[2-(2-metoxi-4piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida en (±)-N-[2-(2-{4-[1-(azetidino2-carbonil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (33 mg, 47%). PF: 111-116°C; 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J=3,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89* (s, 3H, rotámero de amida), 3,68 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,12* (s, 3H, rotámero de amida), 3,05 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,65*(s, 3H, rotámero de amida), 2,32 ( m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); LC/MS (ESI+):590,0 (M+H).
Ejemplo 864. 2-{5-Metoxi-6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3-dihidroisoindol-2-il}acetamida
[1169] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 2-(5-amino-6-metoxi-1,3dihidroisoindol-2-il)acetamida en 2-{5-metoxi-6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3dihidroisoindol-2-il}acetamida como una espuma amarilla (15 mg, 25%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,85 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,45 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 445,0 (M+H).
Ejemplo 865. 1-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-2-metilpropan2-ol
[1170] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787c), se convirtió [7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina en 1-(4-{3-metoxi-4-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol como una espuma amarilla (25 mg, 42%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J=4,64 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,02 (d, J=11,3 Hz, 2H), 2,44 (m, 3H), 2,36 (s, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,19 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 502,0 (M+H).
Ejemplo 866. N-[2-(2-{4-[1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1171] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787c), se convirtió N-{2-[2-(2-metoxi-4piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida en N-[2-(2-{4-[1-(2-hidroxi-2metilpropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo][2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (26 mg, 36%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,12 (s, 1H), 3,02 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 1,19 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 579,0 (M+H).
Ejemplo 867. 2-(4-{3-Metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-Nmetilacetamida
[1172] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin1-il]-N-metilacetamida en 2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-Nmetilacetamida como una espuma amarilla (11 mg, 13%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3. 85 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,87 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,73 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 501,0 (M+H).
Ejemplo 868. {4-[1-(1H-Imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina
[1173] Se trataron imidazol-2-carboxaldehído (0,011 g, 0,112 mmol) y [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il](2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amina (53 mg, 0,12 mmol) con triacetoxiborohidruro de sodio (0,033 g, 0,157 mmol) y ácido acético (0,064 ml, 0,112 mmol) en tetrahidrofurano (0,900 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró luego la mezcla de reacción y se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se secó sobre NaSO4, se filtró y se concentró. Se aisló el producto por HPLC de fase invertida (Gilson), para obtener {4-[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-metoxifenil}-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina como una espuma amarilla (5 mg, 9%). 1H-RMN (CDCl3) δ 9,63 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,97 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,85 (m, 5H); LC/MS (ESI+): 510,2 (M+H).
Ejemplo 869. 2-(5-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-6-metoxi-1,3dihidroisoindol-2-il)acetamida
[1174] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 2-(5-amino-6metoxi-1,3-dihidroisoindol-2-il)acetamida en 2-(5-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}-6-metoxi-1,3-dihidroisoindol-2-il)acetamida como una espuma marrón (15 mg, 13%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,54 (s ancho, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,89 (s, 5H), 3,47 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 522,0 (M+H).
Ejemplo 870. 2-[4-(4-{7-[2-(Metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin1-il]-N-metilacetamida
[1175] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]-N-metilacetamida en 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1-il]-N-metilacetamida como una espuma amarilla (157 mg, 76%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 1H),7,36 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,16 (s, 5H), 3,02 (s, 2H), 2,87 (d, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,48 (m, 3H), 1,85 (m, 4H); LC/MS (ESI+) 578,0 (M+H).
Ejemplo 871. (±)-N-[2-(2-{2-Metoxi-4-[1-(1-metilazetidin-2-ilmetil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1176] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y (±)-2-metoxi-4-[1(1-metilazetidin-2-ilmetil)piperidin-4-il]fenilamina en (±)-N-[2-(2-{2-metoxi-4-[1-(1-metilazetidin-2-ilmetil)piperidin-4il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como una espuma marrón (8 mg, 10%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,66 (s, 1H), 3,12 (m, 9H), 2,85 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,61 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 590 (M+H).
Ejemplo 872. N-[2-(2-{4-[1-((S)-2,3-Dihidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-etilmetanosulfonamida
[1177] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787c), se convirtió N-etil-N-{2-[2-(2-metoxi-4piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida en N-[2-(2-{4-[1-((S)-2,3dihidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-etilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (26 mg, 32%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,20 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 0,89 (m, 3H); LC/MS: 593,3 (M+H).
Ejemplo 873. N-Etil-N-[2-(2-{4-[1-((R)-2-hidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida
[1178] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 787c), se convirtió N-etil-N-{2-[2-(2-metoxi-4piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida en N-etil-N-[2-(2-{4-[1-((R)-2hidroxipropil)piperidin-4-il]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida como una espuma amarilla (4 mg, 5%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H) 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,88 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,95 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,89 (m, 6H), 2,34 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (m, 3H); LC/MS (ESI+) 579,25 (M+H).
Ejemplo 874. Éster terc-butílico del ácido 5-metoxi-6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3dihidroisoindol-2-carboxílico
[1179] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y el éster terc-butílico del ácido 5amino-6-metoxi-1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico en éster terc-butílico del ácido 5-metoxi-6-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico como una espuma marrón (112 mg, 36%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,59 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,88*(s, 3H, rotámero de amida), 3,83 (s, 3H), 3,82*(s, 3H, rotámero de amida), 1,56 (s, 9H), 1,53* (s, 9H, rotámero de amida); LC/MS (ESI+) 488,25 (M+H).
Ejemplo 875. Éster terc-butílico del ácido 5-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}6-metoxi-1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico
[1180] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y el éster tercbutílico del ácido 5-amino-6-metoxi-1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico en éster terc-butílico del ácido 5-{7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-6-metoxi-1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico como una espuma marrón (30 mg, 8%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 6,88 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,58 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,88* (s, 3H, rotámero de amida), 3,11 (s, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,67 (s, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,53* (s, 9H, rotámero de amida); LC/MS: 565,25 (M+H).
Ejemplo 876. N-{2-[2-(2-Isopropil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida
[1181] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 2-isopropil-6metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamina en N-{2-[2-(2-isopropil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida como una espuma marrón (40 mg, 36%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H). 8,02 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,02 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,2, 6H); LC/MS (ESI+): 507,0 (M+H).
Ejemplo 877. (2-Isopropil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1182] Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 761, se convirtieron el éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 2-isopropil-6-metoxi-2,3-dihidro-1Hisoindol-5-ilamina en (2-isopropil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina como una espuma marrón (20 mg, 12%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,21 (d, J= 6,3 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 430,04 (M+H).
Ejemplo 878. 2-Amino-1-{5-metoxi-6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3-dihidroisoindol-2il}etanona
[1183] Siguiendo los procedimientos experimentales descritos en los Ejemplos 761 y 787b), se convirtieron el éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y el éster terc-butílico del ácido [2(5-amino-6-metoxi-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-oxoetil]carbámico en 2-amino-1-{5-metoxi-6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3-dihidroisoindol-2-il}etanona como una espuma amarilla (13 mg, 21%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,88 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,68 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,90 * (s, 3H, rotámero de amida), 3,85 (s, 3H), 3,83 * (s, 3H, rotámero de amida), 3,49 (s, 2H), protones de NH2 intercambiados con H2O; LC/MS (ESI+): 445,0 (M+H).
Ejemplo 879. N-(2-{2-[2-(2-Aminoacetil)-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida
[1184] Siguiendo los procedimientos experimentales descritos en los Ejemplos 761 y 787b), se convirtieron el éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y el éster tercbutílico del ácido [2-(5-amino-6-metoxi-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-oxoetil]carbámico en N-(2-{2-[2-(2-aminoacetil)-6metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como una espuma amarilla (32 mg, 21%). 1H-RMN (CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,13 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,60 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,89* (s, 3H, rotámero de amida), 3,49 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,12* (s, 3H, rotámero de amida), 2,71 (s, 3H), 2,68* (s, 3H, rotámero de amida), protones de NH2 intercambiados con H2O; LC/MS (ESI+): 522,0 (M+H).
Ejemplo 881. N-{3-[2-(3-Acetilaminofenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-2,2-dimetilpropionamida
[1185] 881A. 3-(2-Metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina. Se disolvieron acetato de paladio (0,20 eq) y trifenilfosfina (0,25 eq) en dioxano y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió entonces 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (2,00 g, 1,0 eq) y se dejó agitar de nuevo la reacción a ta durante 10 minutos. Se añadió ácido 3-aminofenilborónico monohidrato (2,0 eq), seguido de carbonato de sodio 1,5 M en agua (1,0 eq). Se calentó luego la mezcla de reacción a 80°C y se dejó agitar durante 3 a 16 h. Se vertió la mezcla de reacción sobre cloruro de sodio saturado y se extrajeron los orgánicos con diclorometano. Se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó la mezcla bruta por cromatografía en columna instantánea Isco (hexano/acetato de etilo), para obtener el compuesto del título. LCMS 257,1 (M+H), pureza HPLC = 85%, tr = 1,929 min.
[1186] 881B. 2,2-Dimetil-N-[3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]propionamida. Se disolvió 3-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina (0,200 g, 0,780 mmol) en cloruro de metileno (10,0 ml, 156 mmol) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió trietilamina (0,130 ml, 0,936 mmol), seguido de cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (0,106 ml, 0,858 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la ta. La LCMS después de 30 min indicó masa del compuesto del título. Se lavó la mezcla de reacción con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. HPLC tr = 3,436, pureza = 90%, LCMS = 341,2 (M+H).
[1187] 881C. N-[3-(2-Metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-2,2-dimetilpropionamida. Se disolvió 2,2dimetil-N-[3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]propionamida (1,0 eq) en cloruro de metileno (10 ml, 200 mmol) y se añadió una solución de ácido m-cloroperbenzoico (1,1 eq) en cloruro de metileno (3 ml, 50 mmol). Se dejó que la reacción procediera a temperatura ambiente hasta que la HPLC mostró el consumo del material de partida (30 min). Se vertió la mezcla de reacción sobre bicarbonato de sodio saturado y se extrajeron los orgánicos con diclorometano. Se secaron entonces los extractos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó luego la mezcla de reacción bruta por cromatografía en columna instantánea Isco (eluyente hexanos/acetato de etilo).
[1188] 881D. N-{3-[2-(3-Acetilaminofenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-2,2-dimetilpropionamida. Se combinaron 3’-aminoacetanilida (2,0 eq) y N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-2,2dimetilpropionamida (1,0 eq) en una cantidad mínima de 1-metoxi-2-propanol. Se calentó la reacción hasta 180°C en condiciones de microondas durante 4 horas. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y se purificó por HPLC prep. Gilson, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (29 mg, 19%). HPLC tr = 2,959 min, 95% de pureza, LCMS = 443,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,82 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,40 (dd, J= 8,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,15-7,14 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 882. N-{3-[2-(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-2,2dimetilpropionamida.
[1189] 1-acetil-6-aminoindoline y N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-2,2-dimetilpropionamida were combined de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y purified by Gilson prep HPLC, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (35 mg, 38%). Pureza por HPLC = 98%, tr = 3,18 min, LCMS = 465,2 (M-3). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,47 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,20 (d, J= 4,7 Hz, 2H0, 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J= 8,5 Hz, 2H), 3,06 (dd, J= 8,5 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 883. N-terc-Butil-3-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il} -bencenosulfonamida
[1190] 3-(4-metilpiperazin-1-il)anilina y N-terc-butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4 ]triacina-7-il) bencenosulfonamida se combinarán de un modo análogo al Ejemplo 881D. La mezcla fue purificada por Gilson preparativo HPLC, para obtener el título compuesto como una sal de TFA (35 mg, 34%). Pureza por HPLC = 95 %, tr = 2.696 min, LCMS = 520,3 (M+1). 1H RMN (400 MHz (D3C)2, δ , ppm): 9,63 (s ancho, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,09 (s, 1H0, 8,48 (s, 1H0, 8,42 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 7,8 Hz 7,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H0, 7,46 (d, j= 8,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 7,8 Hz 7,8 Hz, 1H), 7,21 -7,16 (m, 2H), 7,01 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 6,65 (dd, J= 8,3 Hz, 1,6 Hz, 2H), 3,69 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,46 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 3,15 -3,11 (m, 2H), 2,92 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 2,86 (d, J= 3,7 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 884. N-(3-{7-[3-((S)-3-Hidroxi-pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)acetamida
[1191] 884A. 3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonilo cloruro de nitrito de sodio (56,5 mg, 0,819 mmol) en agua (0,5 ml) se añadió a una solución de 3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina (de Ejemplo 1A) (0,200 g, 0,780 mmol) en 12,00 M de Cloruro de hidrógeno en el agua (1,34 ml, 16,0 mmol) a 0°C, y la solución se llevó a 0° C durante 1,5 h. Dióxido de Azufre (5,00 g, 78,0 mmol) de gas fue introducido en una mezcla de cobre( II)Cloruro dihidrato (29,0 mg, 0,170 mmol) en 17,40 M de ácido acético in agua(2,23 ml, 38,8 mmol) a 0°C durante 10 min. La suspensión de sal de diazonio se añadió gota a gota a la mezcla de dióxido de azufre y se le permitió calentar a la rt y agitar 16 hrs. LCMS mostró el producto 3/1 (322,0 -masa de ácido sulfónico) a SM. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y el ppt resultante se filtró. SM permaneció en solución y el producto puro recuperado: LCMS rt de 66 minutos. El amarillo fijo se secó al vacío y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
[1192] 884B. (S)-1-[3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonil]pirrolidin-3-ol. 3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4 ]triacina-7-il) -bencenosulfonil cloruro (0.138 g, 0.406 mmol) fue disuelto en cloruro-sodio de metileno (3,45 ml, 53,8 mmol) y enfriado a 0 °C. N,N-diisopropiletilamina (148 ul, 0.853 mmol) se añadió seguid de
(S) -ácido pirrolidín-3-ol (37,1 uL, 0.447 mmol). La reacción fue permitida calentar a rt. Agitado un ta durante 30 min. Amarillo sólido ppt’d. LCMS mostró el nuevo máximo de 391,1 (M+1). La reacción de la mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua. La capa de CH2Cl2 se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. Recuperado el sólido amarillo correspondiente al compuesto del título. El producto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[1193] 884C. (S)-1-[3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonil]pirrolidin-3-ol. (S)-1-[3-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonil]pirrolidin-3-ol se oxidó de un modo análogo al Ejemplo 881C durante 30 mins, para obtener el compuesto del título. La mezcla cruda se llevó adelante a la siguiente etapa. HPLC tr = 1,939 min, LCMS = 407,0 (M+H).
[1194]884D.N-(3-{7-[3-((S)-3-Hidroxi-pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2 ilamino}fenil)acetamida. 3’aminoacetanilida y (S)-1-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonil]pirrolidin-3-ol (de Ejemplo 4C) se les hizo la reacción de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparado HPLC, para obtener el producto como una sal de TFA (18 mg, 21%). HPLC tr = 2,460 min, 93% de pureza, LCMS = 493,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,84 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,04 (s, 1H0, 8,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,71 (dd, J= 7,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J =8,1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,14 9d, J= 8,4 Hz, 1H0, 6,99 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,31-3,20 (m, 4H), 3,08 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H).
Ejemplo 885. 1-(6-{7-[3-((S)-3-Hidroxi-pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-2,3-dihidro-indol1-il)etanona
[1195] 1-acetil-6-aminoacetanilida y (S)-1-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonil]pirrolidin3-ol se les hizo la reacción de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparado HPLC, para obtener el producto como una sal de TFA (16 mg, 17%). Pureza por HPLC = 94%, tr = 2,636 min, LCMS = 519,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,41 (s, 1H0, 9,01 (s, 1H), 8,58 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,26 (s, 1H0, 7,76 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,3 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 4H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,12-3,02 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 886. 3-[2-(3-Acetilaminofenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butil-benzamida
[1196] 886A. N-terc-Butil-3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-benzamida. 7-bromo-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 3-(t-Butilaminocarbonil)fenilborónico ácidose hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881A durante 16 hrs. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida Isco (Hexano/Acetato de Etilo), para obtener el compuesto del título (1,28 g, 55%). LCMS = 341,1 (M+H), HPLC tr = 3,420 min, pureza = 92%
[1197] 886B. N-terc-Butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-benzamida. 2,2-dimetil-N-[3-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-propionamida se oxidó de un modo análogo al Ejemplo 881C durante 30 mins, para obtener el compuesto del título después de unirse de la cromatografía de sílice. LCMS=379 (M + Na).
[1198] 884C. 3-[2-(3-Acetilaminofenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butil-benzamida 3’-aminoacetanilida y N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-2,2-dimetil-propionamida se hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparado HPLC, para obtener el producto como una sal de TFA (38 mg, 31%). HPLC tr = 3,010 min, 96% de pureza, LCMS = 443,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,82 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,33 (d, j= 8,2 Hz, 1H0, 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, j= 4,6 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,98 (d, J= 4,7 Hz, 1H0, 2,03 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 887. 3-[2-(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butil-benzamida
[1199] 1-acetil-6-aminoindolina y N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-2,2-dimetil-propionamida se hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparado HPLC, para obtener el producto como una sal de TFA (38 mg, 29%). HPLC tr = 3,194 min, 96% de pureza, LCMS = 469,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,41 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,53 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H0, 7,83 (s, 1H0, 7,76 (d, J= 7,2 Hz, 1H0, 7,68 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 7,9 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J= 8,4 Hz, 8,4 Hz, 2H), 3,06 (dd, J= 8,4 Hz. 8,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H, 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 888. N-{5-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-cloro-fenil}-acetamida
[1200] 8A. N-(2-Cloro-5-nitrofenil)acetamida. 2-Cloro-5-nitrofenilamina (2,00 g, 11,6 mmol) se disolvió en 1,2dicloroetano (20 ml, 300 mmol) a temperatura ambiente. N,N-diisopropiletilamina (2,22 ml, 12,7 mmol) se añadió seguido de Cloruro de acetil (1,81 ml, 25,5 mmol). La reacción de la mezcla se calentó a 45°C durante16 hrs. Se formó precipitación. Los orgánicos se disolvieron en diclorometano y se lavaron con bicarbonato sódico saturado. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y se redujeron al vacío. Para LCMS, el producto no ionizó; el tiempo de elución fue 0,82 minutos. 2,49 g, rendimiento cuantitativo.
[1201] 888B. N-(5-amino-2-cloro-fenil)acetamida.
[1202] Una suspensión de N-(2-Cloro-5-nitrofenil)acetamida (5,00E2 mg, 2,33 mmol), Estaño(II) cloruro (1,33 g, 7,01 mmol), y Etanol (8,32 ml, 142 mmol) se calentó a 75°C durante 16 hrs. La reacción de la mezcla fue tratada con una solución acuosa de carbonato de potasio, filtrada, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y lavado con 1 N de hidróxido de sodio y agua. El producto en bruto se recogió en DMSO y se purificó usando Gilson RP-HPLC. Para LCMS, el producto no ionizó; el tiempo de elución fue 0,57 minutos. HPLC tiempo de retención 0,778 minutos.
[1203] 8C. N-{5-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-cloro-fenil}-acetamida . N-(5amino-2-cloro-fenil)acetamida y N-terc-butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4 ]triacina-7-il) bencenosulfonamida se hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por el preparado de Gilson HPLC, para obtener el producto del título como una sal de TFA (29 mg, 22%). LCMS = 514,9 (M+H), HPLC tr = 3,33 min, pureza = 99%. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,73 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,06 (s, 1H0, 8,45 (s, 1H), 8,40 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H0, 7,85 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 7,2 Hz, 7,2 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 4,5 Hz, 1H0, 7,03 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H0, 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 889. N-terc-Butil-3-[2-(3-metanosulfonilaminofenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[1204] N-(3-aminofenil)-metanosulfonamida y N-terc-Butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida se hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y purificada por el preparado de Gilson HPLC, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (50 mg, 30%) LCMS = 514,9 (M+H), HPLC tr = 3,26 min, pureza de 95%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm) 9,65 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,46 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (s ancho, 1H0, 7,32 (dd, J= 8,1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 890. 3-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-2-ilamino]éster etílico del ácido benzoico
[1205] 3-éster etílico del ácido aminobenzoico y N-terc-Butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida se hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881D. Purificado por cromatografía de gel de sílice de ISCO con un gradiente de 0-50% EtOAc en hexanos, para obtener 77 mg, 17% de rendimiento. LCMS = 493,9 (M+H), HPLC tr = 3.881 min, pureza = 90%. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm) 9,77 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 7,8 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 4,7
Hz, 1H), 4,28 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 891. N-terc-Butil-3-{2-[3-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamida
[1206] (3-aminofenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona y N-terc-Butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida se hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y ourificada por el preparado HPLC de Gilson, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (24 mg, 19%) LCMS = 548,0 (M+H), HPLC tr = 2,525 min, 99% de pureza, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,81 (s ancho, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,43 (d, J=7,88 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (dd, J= 7,2 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 892. N-terc-Butil-3-{2-[3-(morfolina-4-carbonil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il} -bencenosulfonamida
[1207] (3-aminofenil)-morfolina-4-il-metanona y N-terc-Butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida se hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y purificada por el preparado HPLC de Gilson, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (20 mg, 20%) LCMS = 534,6 (M+H), HPLC tr = 3,111 min, 99% de pureza, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,74 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,48 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (dd, J= 7,9 Hz, 7,9 Hz,1H), 7,22 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 3,62-3,30 (m ancho, 8H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 893. N-(3-{7-[3-(2-metanosulfoniletilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)acetamida
[1208] 893A. (2-metanosulfoniletil)-[3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]amina. 3-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina (2,30E2 mg, 0,897 mmol), metanosulfonil-eteno (95,2 mg, 0,897 mmol), y 17,40 M de ácido acético in agua(5,16 uL, 0,0897 mmol) se colocaron en un vial de microondas y la reacción se calentó en el microondas a 200°C durante 20 minutos. LCMS 362,9 (1,02 min rt). Sólido negro diluido con CH2Cl2 y purificado purified con coromatografía de gel de sílice por ISCO 0-100% EtOAc en hexanos para recuperar 128 mg, 39% del producto del título.
[1209] 893B. [3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-(2metanosulfoniletil)-amina. (2-metanosulfoniletil)[3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]amina fue oxidado de un modo análogo al Ejemplo 881C durante 30 mins la reacción se inactivó con saturada acuosa NaHCO3 y dividida en CH2Cl2. La capa orgánica se secó, se filtró, y se concentró, para obtener el compuesto del título. (128 mg, rendimiento 99%)
[1210] 893C. 3’-aminoacetanilida y [3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-(2-metanosulfoniletil)amina se combinaron de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por el preparado de Gilson HPLC, para obtener el producto del título como una sal de TFA (0,37 mg, 0,5%: producto perdido debido a un error de Gilson). LCMS = 464,9 (M+H), HPLC tr = 2,435 min, pureza = 99%. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8,61 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 894.{7-[3-(2-metanosulfoniletilamina)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1211] 3-(4-metilpiperazin-1-il)anilina y [3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-(2metanosulfoniletil)amina se combinaron de un modo análogo al Ejemplo 881D durante 6 horas. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por el preparado de Gilson HPLC, para obtener el producto del título como una sal de TFA (2,5 mg, 3,3%: producto perdido debido a un error de Gilson). LCMS = 506,0 (M+H), HPLC tr = 2,226, pureza de 99%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8,63 (s, 1H), 7,82 (m ancho, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 3H), 7,04 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,55 d, J=8,0 Hz, 1H), 3,66 (dd, J= 5,3 Hz, 6,8 Hz, 2H), 3,52-3,41 (m, 4H), 3,24 (dd, J = 5,4 Hz, 6,3 Hz, 2H), 3,193,13 (m, 2H), 2,88 (m, 5H), 2,82 (m, 3H).
Ejemplo 895,3-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]ácido benzoico
[1212] 3-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]éster etil ácido benzoico (77,0 mg, 0,156 mmol) se recogió en 2 M de Hidróxido de Sodio en agua(2,00 ml, 5,00 mmol) y 2 ml THF, calentado durante 72 h a 60°C. Concentrado bajo THF, se neutralizó la capa acuosa, y se extrajo con CH2Cl2. Secado, filtrado, y concentrado. Se tomó residuo en DMSO y se purificó por Gilson RP-HPLC. LCMS = 465,9 (M+H), HPLC tr = 3,199, pureza = 98%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 12,95 (s ancho, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 8,3 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 7,6 Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 1,1 (s, 9H).
Ejemplo 896,3-[2-(3-aminofenilamina)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butil-bencenosulfonamida
[1213] (3-aminofenil)-urea y N-terc-Butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonamidase hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881D (200°C durante 1 hr). Se recogió entonces la mezcla en DMSO y purificada por el preparado HPLC de Gilson, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (30 mg, 30%) LCMS = 436,9 (M+H), HPLC tr = 2,546, pureza de 98%. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,85 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,39 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,78 (dd, J= 7,7 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,26 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 897. N-{3-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-2-dimetilaminoacetamida
[1214] [3-(2-dimetilamino-acetilamino)fenil]-ésterterc-butil ácido carbámico y N-terc-Butil-3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonamidase hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881D (200°C durante 1 hr). Se recogió entonces la mezcla en DMSO y purificada por el preparado HPLC de Gilson, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (10 mg, 8%) LCMS = 521,9 (M+H), HPLC tr = 2,645 min, 94% de pureza, 1H RMN (400 MHz, (CDCl3), δ, ppm): 9,30 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,90 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,04 (s, 6H), 1,27 (s, 9H).
Ejemplo 898. N-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]benceno-1,3-diamina
[1215] m-Phenilenediamina y 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina se hicieron reaccionar de un modo análogo al Ejemplo 881D a 200°C durante 1 hr, recogidos en DMSO, purificados por el preparado HPLC de Gilson, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (34 mg, 50% de rendimiento). LCMS = 332,9 (M+H), HPLC tr = 2,067 min, pureza de 98%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,78 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,50 (dd, J= 8,86 Hz, 2,45 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (dd, J= 8,4 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).
Ejemplo 899. 2-dimetilamino-N-{3-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f]1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-acetamida
[1216] N-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]benceno-1,3-diamina (50,0 mg, 0,150 mmol; N,NDimetilglycina (18,6 mg, 0,180 mmol) N-(3-dimetilaminopropil)-N’-clorhidrato de etilcarbodiimida (34,6 mg, 0,180 mmol; y N,N-dimetilformamida (0,999 ml, 12,9 mmol) se combinaron en un vial y agitados a ta durante 1 hora. LCMS mostró la conversión parcial para el producto. Se agitó un adicional de 2 horas. Se añadieron 5 eq adicionales de ácido, DIEA, HOBT, y EDCI y se agitó durante 18 h. La reacción se completó. Se diluyó la mezcla de reacción con saturado NaHCO3 y se filtró el resultante ppt. Ppt fue purificado por ISCO con cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc en hexanos). La concentración baja para recuperar el compuesto del título como un sólido amarillo (11 mg, 13%). LCMS = 418,0 (M+H), HPLC tr = pureza de 93%, tr = 2,218 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9,03 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,52 (dd, J=2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,42 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,95 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,85 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,37 (s, 6H).
Ejemplo 900. (R)-2-metoxi-N-{3-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-2-ilamino]fenil}-propionamida
[1217] N-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]benceno-1,3-diamina (50,0 mg, 0,150 mmol;(R)-(+)-2ácido metoxipropiónico (18,8 mg, 0,180 mmol) N-(3-dimetilaminopropil)-N’-clorhidrato de etilcarbodiimida (34,6 mg, 0,180 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,999 ml, 12,9 mmol) se combinaron en un vial y agitados a ta durante 1 hora. LCMS mostró la conversión completa para el producto. Se diluyó la mezcla de reacción con saturado NaHCO3 y se filtró el resultante ppt.. Se tomó ppt en CH2Cl2 y se purificó con cromatografía de gel de sílice por ISCO (0-100%) EtOAc en hexanos, para obtener el compuesto del título (12 mg, 15%) LCMS = 419,0 (M+H), HPLC tr = 2,935 min, pureza = 99%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8,74 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 (dd, J= 2,6 Hz, 8,9 H, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,32-7,29.
Ejemplo 901. 1-Etilo-3-{3-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil} –urea.
[1218] A una solución de N-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]benceno-1,3-diamina (0,075 g, 0,22 mmol) en cloruro de metileno (1,3 ml, 21 mmol) y Trietilamina (62,9 uL, 0,451 mmol) se añadió Etano, isocianato(21,4 uL, 0,271 mmol) a 0° C. Se agitó la reacción a 0°C durante 1 h. Aproximadamente un 5 % de converión. Se agitó una conversión de ta o/n –aproximadamente 50 %. Se calentó a 50° C durante 3 horas y se añadió 3,0 de eq isocianato adicional. La reacción se completó. Se filtró el compuesto del título en forma de ppt de color beige (34 mg, 35 %). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,37 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 89,1 (j, J= 2,3 Hz, 1h), 8,55 (dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1h), 7,65 (s, 1H), 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,09 t, J= 5,4 Hz, 1H) 3,92 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,04 (t, J= 8,14 Hz, 3H). Pureza por HPLC = 90 %, tr = 2,029 min, LCMS = 403,9 (M+H).
Ejemplo 902. N,N-dimetilo-3-{2-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida.
[1219] (7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]amina (84,3 mg, 0,000218 mol y N,Ndimetilaminosulfonilo-3-ácido borónico (1,00E2 mg, 0,000436 mol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A durante 8 horas. La mezcla en crudo se purificó por cromatografía de columa flash Isco (DCM/MeOH), para obtener el compuesto del título (30 mg, 28 % de rendimiento) LCMS = 491,0 (M+H), pureza HPLC = 90 %, tr = 2,534. 1H RMN (400 MHz, (CDCl3, δ, ppm): 8,74 (s, 1H)m 8,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,73 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 8,1 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,54-2,50 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 4H).
Ejemplo 903. [4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]-{7-[3-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il} –amina.
[1220] (7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]amina (84,3 mg, 0,000218 mol y pirrolidineaminosulfonil-3-ácido borónico (110 mg, 0,000436 mol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 881A 8 horas. El producto se aisló por medio de Gilson RP-HPLC. LCMS = 517,0 (M+H), HPLC tr = 2,128, pureza = 89 %. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,53 (s, 1H), 9,28 (s ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,70 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,69 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 3,19-3,15 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,81 (d, J= 3,5 Hz, 3H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,00 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 1,83-1,77 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 4H).
Ejemplo 904. N-Benzil-3-{2-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida.
[1221] (7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]amina (84,3 mg, 0,000218 mol y bencilaminosulfonil-3-ácido borónico (120 mg, 0,000436 mol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 881A durante 8 horas. El producto se aisló por medio de Gilson RP-HPLC. LCMS = 552,9 (M+H), HPLC tr = 2,224 min, pureza = 99 %. NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,53 (s, 1H), 9,28 (s ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,32 (d, J= 7,9 Hz, 1H0, 8,23 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 3H), 7,23=7,18 (m, 8H), 7,00 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 3,50 (d, J= 10,3 Hz, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,81 (d, J= 4,3 Hz, 2H), 2,732,66 (m, 1H), 1,97 (d, J= 13 Hz, 2H), 1,78 (d, J= 13 Hz, 2H).
Ejemplo 905. [4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]-{7-[3-(piperidina-1-sulfonilo)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il} –amina.
[1222] (7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]amina (84,3 mg, 0,000218 mol) y sulfonamida de benceno de ácido borónico de piperidil 3 (111 mg, 0,000414 mol), se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A durante 8 horas. El product se aisló por medio de Gilson RP-HPLC (45 mg, 41 %). LCMS = 531,0 (M+H), HPLC tr = 2,337 min, pureza = 98 %, NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,53 (s, 1H), 9,28 (s ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 3,52 (d, J= 10,7 Hz, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 4H), 2,81 (d, 3,5Hz, 3H), 2,78-2,65 (m, 1H), 1,98 (d, J= 13 Hz, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 4H), 1,35-1,23 (m, 2H).
Ejemplo 906. N-Ciclopropil-3-{2-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida.
[1223] (7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]amina (84,3 mg, 0,000218 mol) y sulfonamida de benceno de ácido borónico de ciclopropil 3 (99 mg, 0,000414 mol), se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 881A durante 8 horas. El producto se aisló por medio de Gilson RP-HPLC (15 mg, 14 %). LCMS = 502,9 (M+H), HPLC tr = 1,910 min, pureza = 95 %, NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,53 (s, 1H), 9,28 (s ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,79=7,75, (m, 1H), 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,20 (m, 3H), 7,00 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,51 (d, J= 11,8 Hz, 2H), 3,093,05 (m, 2H), 2,81 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 2,00 (d, J=14 Hz, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), 0,47-0,43 (m, 2H), 0,40-0,38 (m, 2H).
Ejemplo 907. N-Ethil-3-{2-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida.
[1224] (7-bromopirrol [2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]amina (84,3 mg, 0,000218 mol) y N-etil3-ácido borónico-bencenosulfonamida (107 mg, 0. 466 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A durante 8 horas. El producto se aisló por medio de Gilson RP-HPLC (21 mg, 24 %). LCMS = 491,0 (M+H), HPLC tr = 2,532 min, 97 % de pureza. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,55 (s, 1H), 9,30 (s ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,64 (dd, J=5,4 Hz, 5,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 7,00 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 3,52 (d, J=12,1 Hz, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,81 (d, J=5,3Hz, 3H), 2,80-2,65 (m, 3H), 1,99 (d, J= 14,5 Hz, 2H), 1,86-1,74 (m, 2H), 0,97 (t, J= 7,2 Hz, 3 H).
Ejemplo 908. [3-metoxi-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina.
[1225] 908A. 4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dehidro-2H-piridina-1-ácido carboxílico terc-butil éster. 1-Cloro-2-metoxi-4nitro-benceno (1,11681 g, 5,95377 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,6-dehidro-2Hpiridina-1ácido carboxílico terc-butil éster (1,84 g, 5,95 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (379,43 mg, 0,32835 mmol), carbonato de sodio 1,50 M en agua (9,9230 ml, 14,884 mmol;), y 1,4-dioxano (17,87 ml, 229,0 mmol) se combinaron en un tubo sellado y la mezcla se calentó a 80° C durante 16h. HPLC indicó una conversión completa. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se aisló el producto por cromatografía instantánea (Silicagel, EtOAc/Hexanes 0 -50 %). HPLC tr = 4,030 min, LCMS = 335,0 (M+H) produjo el compuesto del título en forma sólida de color amarillo claro (1,72 g, 86 %).
[1226] 908B. 4-(4-amino-2-metoxifenilo)piperidina-1-ácido carboxílico terc-butil éster. 4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,6dehidro-2H-piridina-1-ácido carboxílico terc-butil éster se suspendió en metanol y se añadió un 10 % de paladio en carbono (50 % mojado) (0,1 eq). Se agitó la mezcla en un equipo Parr bajo una atmósfera de hidrógeno (50 PSI) durante 3 horas durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se retiró el disolvente en vacío, para obtener el compuesto del título (764 mg, 97 %). LCMS = 251,0 (M-tert butilo).
[1227] 908C. 3-metoxi-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamina. A una suspensión de tetrahidroaluminato de litio (946 mg, 24,9 mmol) en tetrahidrofurano (27,8 ml, 342 mmol) a 0° C se añadió una solución de 4-(4-amino-2metoxifenil)piperidina-1-ácido carboxílico terc-butil éster (764 mg, 2,49 mmol) en tetrahidrofurano (27,8 ml, 342 mmol), y a continuación se permitió en primer lugar que la reacción se templase a temperatura ambiente y a continuación a 70° C durante 3 horas. LCMS indicó un 85 % del producto deseado. Se continuó el calentamiento durante 2 h. Se enfrió, a continuación se añadió lentamente Na2SO4x10H2O (1g) (evolución gaseosa!), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h. La suspensió se filtró, y los sólidos se lavaron de forma extensiva con DCM. Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), y el disolvente se evaporó en vacío, para obtener el compuesto del título (500 mg, 91 %). LCMS = 221,0 (M+H).
[1228] 908D. [3-metoxi-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina. ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (0,100 g, 0,268 mmol) y 3-metoxi-4-(1metilpiperidina-4-il)fenilamina (0,0738 g, 0,335 mmol)(1,25 eq) se combinaron DMF y DIEA (2,0 eq) y se agitaron a temperatura ambiente durante 72h. De forma alternativa, se formó el triflate in situ a partir de las 2-hidroxi pirroltriazina y N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) respectivas (1,1 eq). La mezcla de reacción se concentró, se llevó a EtOAc, y se lavó con solución salina acuosa saturada. La capa de EtOAc se secó, filtró en MgSO4, y se concentró. El residuo resultante se purificó con Gilson RP-HPLC y se liofilizó. HPLC tr = 2,625 min, pureza = 99 %, LCMS = 444,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,37 (s, 1H), 9,28 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,70 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,07 (dd, J= 7,3 Hz, 7,3 Hz, 1H), 6,93-6,88 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,46 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,11 -2,86 (m, 3H), 2,78 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 1,90-1,72 (m, 4H).
Ejemplo 909. [7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-][1,2,4]triazina-2-il]-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-ilfenil)amina.
[1229] Éster 7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,138 g, 0,369 mmol y 4-[1,2,3]Tiadiazol-4-ilfenilamina (0,0817 g, 0,461 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D a 50 ° durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido resultante se lavó con acetona, para obtener el compuesto del título en forma sólida de color amarillo claro (36 mg, 24 %). HPLC tr = 3,347, pureza = 99 %. LCMS = 401,9 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,81 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,54 (dd, J= 8,7 Hz, 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
[1230] Ejemplo 910. [3-metoxi-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]amina. Éster 7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazia-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,138 g, 0,369 mmol) y 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina (0,102 g, 0,461 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró, se pasó a EtOAc, y se lavó con solución salina acuosa saturada. La capa de EtOAc se secó, se filtró en MgSO4, y se concentró. El residuo resultante se purificó con Gilson RP-HPLC y se liofilizó. HPLC tr = 2,455 min, pureza = 98 %, LCMS = 445,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,47 (s, 1H), 9,29 (s ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 7,47 (s, 1H0, 7,23 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,96 A(d, J= 4,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,49 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 3,11-3,05 (m, 3H), 2,80 (d, J= 4,0 Hz, 3H), 1,95-1,76 (m, 4H).
Ejemplo 911. 2-(4-{2-metoxi-4-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil} -piperidina-1il)acetamida.
[1231] 911A. 4-(2-metoxi-4-nitrofenilo)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina. 4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidro-2Hpiridina-1ácido carboxílico terc-butil éster (0,860 g, 2,57 mmol) se trataron con ácido trifluoroacético (0,7746 ml, 10,05 mmol) en cloruro de metileno (5 ml, 80 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. HPLC tr = 1,719 min. Se añadió una cantidad mínima de carbonato de sodio saturado, y se realizó una extracción extensiva (DCM), para obtener el compuesto del título, tras secado (MgSO4) y evaporación de disolvente. El producto se recogió sin purificación.
[1232] 911B. 2-[4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acetamida. En una matraz de fondo redondo 1-Neck se añadieron 4-(2-metoxi-4-nitrofenilo)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (0,599 g, 0,00256 mol), yodoacetamida (0,473 g, 0,00256 mol), y carbonato de cesio (1,25 g, 0,00384 mol), en acetonitrilo (24 ml, 0,47 mol), y se agitó la reacción 16 h hasta obtener reflujo. The mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua para disolver los inorgánicos. La mezcla de reacción se concentró hasta que se formó un precipitado amarillo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, a continuación se secó en vacío alto. LCMS = 291,9 (M+H)
[1233] 911C. 2-[4-(4-amino-2-metoxifenil)piperidina-1-il]acetamida. 2-[4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dehidro-2Hpiridina-1-il]acetamida se redujo de modo análogo al Ejemplo 908B durante 16 h. Se obtuvo compuesto del título y se usó sin más procesos de purificación. LCMS = 264,0 (M+H)
[1234] 911D. 2-(4-{2-metoxi-4-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}piperidina-1il)acetamida. Éster 7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,138 g, 0,369 mmol; y 2-[4-(4-amino-2-metoxifenil)piperidina-1-il]acetamida (0,121 g, 0,461 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró, se pasó a EtOAc, y se lavó con solución salina acuosa saturada. La capa de EtOAc se secó, se filtró sobre MgSO4, y se concentró. El residuo resultante se purificó con Gilson RP-HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (59 mg, 33 %). LCMS = 488,0 (M+H), HPLC tr = 2,329, pureza = 99 %. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,53 (s ancho, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,40 (dd, J= 8,7 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,24 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 8,3 Hz, 1H0, 6,97 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 3,23-3,05 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,85-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 912. 2-(4-{2-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}piperidina-1-il)acetamida.
[1235] Ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (0,100 g, 0,268 mmol) y 2[4-(4-amino-2-metoxifenil)piperidina-1-il]acetamida (0,0882 g, 0,335 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se pasó a EtOAc, y se lavó con solución salina acuosa saturada. La capa EtOAc se secó, se filtró sobre MgSO4, y se concentró. El residuo resultante se purificó con Gilson RP-HPLC y se liofilizó. Se recogió el producto en EtOAc y se lavó con NaHCO3 para baseliberarlo, para obtener el compuesto del título (44 mg, 32 %). LCMS = 487,0 (M+H), HPLC tr = 2,500, pureza = 98 %. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,29 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,70 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 7,3,7,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,3 Hz, 1H0, 6,91 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 2,89-2,82 (m, 3H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 4H).
Ejemplo 913. N-(2-{2-[3-metoxi-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il} -fenil)-Nmetilmetanosulfonamida.
[1236] Éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,121 g, 0,268 mmol) y 3-metoxi-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamina (0,0738 g, 0,335 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D rt durante 72h. La mezcla de reacción se concentró, se pasó a EtOAc, y se lavó con solución salina acuosa saturada. La capa de EtOAc se secó, se filtró sobre MgSO4, y se concentró. El residuo resultante se purificó con Gilson RP-HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (84 mg, 62 %). LCMS = 521,0 (M+H), HPLC = 2,319 min, pureza = 99 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,42 (s, 1H), 9,28 (s ancho, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,76 (dd, J= 7,1 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,04 (dd, J= 8,4 Hz, 1,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,92-6,88 (m, 2H), 3,45 (d, J= 11,0 z, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,07-2,88 (m, 2H), 2,80-2,78 (m, 6H), 1,83-1,70 (m, 4H).
Ejemplo 914. 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-2metoxifenil)piperidina-1-il]acetamida.
[1237] Éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,121 g, 0,268 mmol) y 2-[4-(4-amino-2-metoxifenil)piperidina-1-il]acetamida (0,0882 g, 0,335 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D durante 72 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se pasó a EtOAc, y se lavó con solución salina acuosa saturada. La capa de EtOAc se secó, se filtró en MgSO4, y se concentró. El residuo resultante se purificó con Gilson RP-HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (86 mg, 62 %). LCMS = 564,0 (M+H), HPLC = 2,210 min, pureza = 97 %. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,49 (s ancho, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (dd, J= 7,3Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (dd, J= 7,6 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 3,88 (d, J= 3,4 Hz, 2H), 3,51 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,17-3,12 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,811,77 (m, 2H).
Ejemplo 915. [7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-il)amina.
[1238] 915A. 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-ilamina. 6-amino-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-ácido carboxílico terc-butil éster se reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 908c y se llevó al siguiente paso sin llevar a cabo más procesos de purificación.
[1239] 915B. [7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-il)amina
[1240] 915B. Ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (0,0939 g, 0,251 mmol) y 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-ilamina (0,051 g, 0,31 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D. El residuo resultante se purificó con Gilson RP-HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (81 mg, 84 %). HPLC tr = 2,396 min, pureza = 98 %, LCMS = 386,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,91 (s ancho, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,80 (dd, J= 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 7,3 Hz, 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 4,40 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,91 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 2,90-2,83 (m, 1H).
Ejemplo 916. 2-{6-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-il} acetamida.
[1241] 916A 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-ilamina. 6-amino-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-ácido carboxílico tertbutil éster (0,345 g, 1,39 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (0,418 ml, 5,42 mmol) en cloruro de metileno (3,00 ml). Se produjo conversión parcial tras 3h, se añadió 1 ml adicional de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se produjo conversión completa a un pico más polar en LCMS. La mezcla de la reacción se concentró en una película de color naranja que se usó en la siguiente reacción sin más purificación.
[1242] 916B. 2-(6-amino-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-il)acetamida. 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-ilamina (0,206 g, 0,00139) se reaccionó de forma análoga a 911B. Se añadió DMF (3 ml) para solubilizar el reactivo. Se calentó la reacción a 80 ° C varias horas y se agitó a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. LCMS mostró un pico muy polar con masa de 206,0 (M+H). HPLC tr = 0,404 min. Después de filtración y concentración, el residuo resultante se pasó a DMF y se usó en el siguiente paso sin más purificación.
[1243] 916C. 7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (0,0609 g, 0,251 mmol) y 2-(6-amino-3,4-dehidro1H-isoquinolina-2-il)acetamida (0,064 g, 0,31) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16h. La mezcla de reacción se concentró y purificó con Gilson RP-HPLC. HPLC tr = 2,083 min, pureza = 91 %. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10,23 (s ancho, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,44 (dd, J= 8,9 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,40 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 1H).
Ejemplo 917. 2-{6-[7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-il} –acetamida.
[1244] Ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (0,0939 g, 0,251 mmol) y 2(6-amino-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-il)acetamida (0,064 g, 0,31 mmol) se reaccionaron reacted de un modo análogo al Ejemplo 908D a temperatura ambiente durante 16 h. El residuo resultante se purificó con RP-HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (29 mg, 26 %). HPLC tr = 2,283 min, pureza = 98 %, LCMS = 429,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10,20 (s ancho, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,23 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 7,7 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 7,00 (d, J= 9,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,83 (m, 1H).
Ejemplo 918. 2-(6-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3,4-dehidro-1Hisoquinolina-2-il)acetamida.
[1245] Éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,113 g, 0,251 mmol) y 2-(6-amino-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-il)acetamida (0,064 g, 0,31 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a temperatura ambiente durante 16h. El residuo resultante se purificó con Gilson RP-HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (17 mg, 11 %). HPLC tr = 1,989 min, pureza = 98 %, LCMS = 506,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10,28 (s ancho, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,38 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,99-6,96 (m, 2H), 4,46-4,42 (m, 1H), 4,27-4,25 (m, 1H), 4,00 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,02-3,00 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,82-2,80 (m, 1H).
Ejemplo 919. [7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-il)amina.
[1246] 919A. (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amina. 6-amino-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-ácido carboxílico terc-butil éster (0,345 g, 1,39 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908C, para obtener el compuesto del título que se pasó al siguiente paso sin llevar a cabo más procesos de purificación (154 mg, 68 %).
[1247] 919B. [7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-il)-amina. Éster 7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,0738 g, 0,197 mmol) y 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-ilamina (0,040 g, 0,25 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D at 50° C durante 16 h. Se purificó la mezcla de reacción con Gilson RP-HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (15 mg, 16 %) LCMS = 387,0 (M+H), HPLC tr = 2,239 min, pureza = 97 %. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,86 (s ancho, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,42 (dd, J= 8,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 4,28-4,24 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,45-3,33 (m, 2H), 3,25-3,08 (m, 3H), 2,95 (d, J= 4,3 Hz, 3H).
Ejemplo 920. 2-{6-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-il}acetamida.
[1248] N-terc-Butil-3-(2-hidroxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (0,0822 g, 0,237 mmol) y 2-(6amino-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-il)acetamida (0,0609 g, 0,297 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D at 50° C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se pasó a DMSO, y se purificó con Gilson RP-HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título en forma una sal de TFA (26 mg, 20 %). LCMS = 534,0, HPLC tr = 2,518, pureza = 96 %. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10,22 (s ancho, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,46 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, j= 8,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 4,47-4,45 (m, 1H), 4,33-4,31 (m, 1H), 4,04-s, 2H), 3,67-3,65 (m, 1H), 3,42-3,41 (m, 1H), 3,15-3,13 (m, 1H), 2,98-2,96 (m,1H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 921. N-terc-Butil-3-[2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-ilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]bencenosulfonamida.
[1249] N-terc-Butil-3-(2-hidroxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (0,109 g, 0,316 mmol) y 2-metil1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-ilamina (0,064 g, 0,39 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se pasó a EtoAc, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró.El sólido resultante se purificó con cromatografía de gel de sílice ISCO (0-10 % MeOH in CH2Cl2), para obtener el compuesto del título (81 mg, 52 %). Pureza por HPLC = 96 %, tr = 2,654, LCMS= 491,0 (M+H) 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,48 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,50 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,84 (d, J+ 7,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J= 7,9 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (s, 1H0, 7,48 (dd, J= 8,3 Hz, 1,67 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 3,67-3,61 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,48-,2,42 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 922. 6-Fluoro-7-[7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-dehidro-1H-quinolina-2-ona.
[1250] Ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (0,080 g, 0,21 mmol) y 7amino-6-fluoro-3,4-dehidro-1H-quinolina-2-ona (0,045 g, 0,25 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. El producto se trituró y se lavó con acetona. LC/MS: 403,9 (M + H) HPLC: 2,966 min, 99 % pureza. PF: 300-305° C 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8,57 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,6 Hz, 1H) 7,62-7,53 (m, 2h), 7,44 (s, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,19-7,01(m, 6H), 7,17-7,10 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 8,89 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,66, (t, 2H).
Ejemplo 923. 2-(4-{4-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metoxifenil}piperidina-1il)acetamida.
[1251] ácido trifluorometanosulfónico 7-(3-metanosulfonilfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (0,070 g, 0,17 mmol) y 2-[4-(4-amino-2-metoxifenil)piperidina-1-il]acetamida (0,0547 g, 0,208 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. El residuo resultante se purificó con Gilson RP-HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título en forma de una sal de TFA (39 mg, 44 %). LCMS = 535,0 (M+H), HPLC = 2,304 min, pureza = 97 %. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm):9,56 (s ancho, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 7,8 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,20 (d. J= 1,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,90 (d, J= 3,4 Hz, 2 H, 3,65 (s, 3H), 3,54 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H), 1,99-1,84 (m, 4H).
Ejemplo 924. 2-(4-{4-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metoxifenil}piperidina-1il)acetamida.
[1252] N-terc-Butil-3-(2-hidroxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (0,0747 g, 0,216 mmol) y 2-[4-(4amino-2-metoxifenil)piperidina-1-il]acetamida (0,0710 g, 0,270 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y purificó con Gilson RP-HPLC seguido de liofilización, para obtener el compuesto del título en forma de una sal de TFA (78 mg, 61 %). HPLC tr = 2,728 min, pureza = 99 %. LCMS = 592,1 (M+H), 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,57 (s ancho, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J= 4,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 3,07-3,03 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,09 (s, 9H).
Ejemplo 925. 2-{5-[7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-dehidro-isoindol-2-il}-acetamida.
[1253] 925A. 2-(5-amino-1,3-dehidro-isoindol-2-il)acetamida. 2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamina dehidrocloruro (0,500 g, 0,00241 mol) se reaccionó de modo análogo al Ejemplo 911B. Se añadió DMF (3 ml) para solubilizar el reactivo. Se calentó la reacción a 80° C durante 6 h y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El residuo resultante se pasó a DMF y se usó en el siguiente paso sin purificación. LCMS 192 (M+H).
[1254] 925B.Trifluoro-ácido metanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (0,111 g, 0,298 mmol) y 2-(5-amino-1,3-dehidro-isoindol-2-il)acetamida (0,077 g, 0,40 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h in metoxipropanol. El sólido de color amarillo claro se filtró y se lavó con agua. Se vio que era producto puro (35 mg, 28 %). LCMS = 414,9 (M+H), HPLC tr = 2,256 min, pureza = 99 %. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,40 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,78 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,47 (dd, J= 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,13-7,05 (m, 3H), 6,94 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 4H0, 3,78 (s, 3H), 3,27 (s, 2H).
Ejemplo 926. 2-{5-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-dehidro-isoindol-2-il}-acetamida.
[1255] Éster 7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,112 g, 0,298 mmol) y 2-(5-amino-1,3-dehidro-isoindol-2-il)acetamida (0,077 g, 0,40 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h en metoxipropanol. El sólido de color amarillo precipitado se filtró y se lavó con agua (47 mg, 38 %). Se vio que era el producto buscado puro. LCMS = 415,9 (M+H), HPLC tr = 2,039 min, pureza = 96 %. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,51 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (dd, J= 8,7 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,37 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,99-6,95 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,94 (s, 5H), 3,29 (s, 2H).
Ejemplo 927. 2-{5-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-dehidro-isoindol-2-il}acetamida.
[1256] N-terc-Butil-3-(2-hidroxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (0,112 g, 0,322 mmol y 2-(5-amino1,3-dehidro-isoindol-2-il)acetamida (0,077 g, 0,40 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La reacción se secó en vacío y se purificó con Gilson RP HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título en forma de sal de TFA (64 mg, 38 %). LCMS = 519,9 (M+H), HPLC tr = 2,466 min, pureza = 98 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10,86 (s ancho, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (d, j= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 4,79-4,77 (m, 2H), 4,56-4,49 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 928. 2-[4-(4-{7-[3-(Pirrolidina-1-sulfonilo)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}fenil)piperidina-1il]acetamida.
[1257] 928A,2-{4-[4-(7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)fenil]-piperidina-1-il}-acetamida. 7-bromopirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ol (0,550 g, 2,57 mmol) y 2-[4-(4-aminofenil)piperidina-1-il]acetamida (0,750 g, 3,21 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó con cromatografía ISCO usando diclorometano/metanol (0-15 %). (670 mg, 58 %) LC/MS: 430,9 (M + H); HPLC: tiempo de retención 2,307 min 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,60 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,25-7,08 (m, 2H), 6,94 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J=4,6 Hz, 1H), 3,03-2,77 (m, 4H), 2,25-1,99 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 4H) (37 %, 43 mg)
[1258] 928B. 2-{4-[4-(7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)fenil]-piperidina-1-il}-acetamida (88,9 mg, 0,207 mmol) y 3-(Pirrolidina-l-sulfonilo)-ácido borónico (106 mg, 0,000414 mol), se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 881A a 80° C durante 4 h. El producto se aisló con Gilson RP-HPLC, para obtener el compuesto del título en forma de sal de TFA (43 mg, 37 %). LCMS = 560. 0 (M+H), HPLC tr = 2,062, 97 % pureza. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,60 (s ancho, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,42 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83-7,77 (m, 2H), 7,73-7,69 (m, 3H), 7,29 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 3,91 (d, J= 2,9 Hz, 2H), 3,55 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 3,13-3,09 (m, 4H), 2,76-2,72 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 4H), 1,66-1,64 (m, 6H).
Ejemplo 929. 2-(4-{4-[7-(3-Etilsulfamoilfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}piperidina-1-il)acetamida.
[1259] 2-{4-[4-(7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)fenil]-piperidina-1-il}-acetamida (88,9 mg, 0,207 mmol), y N-etil-3-ácido borónico-bencenosulfonamida (94,9 mg, 0,414 mmol), se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A a 80° C durante 4 horas. El producto se aisló con Gilson RP-HPLC (54 mg, 50 %). LCMS = 534,0 (M+H), HPLC tr = 2,386, 99 % pureza, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,62 (s ancho, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,34 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,64 (dd, J= 5,5 Hz, 5,5 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 3H), 7,00 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J= 3,5 Hz, 2H), 3,55 (d, J= 9,4 Hz, 2H), 3,183,14 (m, 2H), 2,80 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 4H), 0,97 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 930. 2-(4-{4-[7-(3-Ciclopropilsulfamoilfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}piperidina-1-il)acetamida.
[1260] 2-{4-[4-(7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)fenil]-piperidina-1-il}-acetamida (88,9 mg, 0,207 mmol), y 3-(ciclopropil-1-sulfonil)-ácido borónico (99,8 mg, 0,414 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A a 80° C durante 4 horas. El producto se aisló con Gilson RP-HPLC (38 mg, 34 %). LCMS = 546,0 (M+H), HPLC tr = 2,437, pureza = 99 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,62 (s ancho, 1H), 9,55 (s, 1H0, 9,04 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,83 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 3H)7,237,20 (m, 3H), 7,01 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 3,91 (d, J= 4,1 Hz, 2H), 3,52-3,51 (m, 2H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 4H), 0,47-0,44 (m, 2H), 0,40-0,38 (m, 2H).
Ejemplo 931. N-terc-Butil-3-[2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-ilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]bencenosulfonamida.
[1261] 931A. 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-ilamina. 7-amino-3,4-dehidro-1H-isoquinolina-2-ácido carboxílico terc-éster butilo (0,500 g, 2,01 mmol) se reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 908C. El producto se usó sin llevar a cabo más procesos de purificación. (327 mg, 75 %). LC/MS: 163 (M +H) HNMR: 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 6,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,27 (t, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,28 (s, 3H)
[1262] 931B. N-terc-Butilo-3-[2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]bencenosulfonamida.
[1263] N-terc-Butil-3-(2-hidroxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (0,109 g, 0,316 mmol) y 2-metilo1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-ilamina (0,064 g, 0,39 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se pasó a DMSO, se purificó con Gilson RP HPLC y se liofilizó, para obtener el compuesto del título en forma de sal de TFA (38 mg, 25 %). LCMS = 491 (M+H), HPLC tr = 2,649 min, 95 % de pureza. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,90 (s ancho, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 7,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,66-7,58 (m, 3H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,02 (m, 4,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J= 14,9 Hz, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,95 (d, J= 4,3 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 932. 3-(4-{2-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-pirazol-1-il)propionitrilo.
[1264] 932A. 3-[4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]-propionitrilo. A una suspensión de 4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,882 g, 9,699 mmol) y carbonato de potasio (2,0 g, 14 mmol) en Acetona (20 ml, 300 mmol) se añadió 3-bromo-propionitrilo (0,96 ml, 12 mmol). La mezcla se agitó a 60° C durante la noche. Se filtró el carbonato de potasio y la concentración de la acetona produjo un aceite de color naranja. El análisis de HNMR mostró el producto buscado (2,30 g, 96 %). El producto se usó sin llevar a cabo más procesos de purificación.
[1265] 932B. (7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]amina (1,00E2 mg, 0,259 mmol), y 3-[4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]-propionitrilo (128 mg, 0,518 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A a 80° C durante 8 h. Se purificó la mezcla de reacción por medio de cromatografía de gel de sílice ISCO usando una columna de amina tapada 50-100 % de EtOAc en hexanos (32 mg, 29 %). LCMS = 427,0 (M+H), HPLC tr = 1,889 min, 96 % de pureza. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,32 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,65 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 4,47 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,16 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,87 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (t, J= 10,8 Hz, 2H), 1,76-1,62 (m, 4H).
Ejemplo 933. 2-[4-(4-{7-[1-(2-Ciano-etil)-1H-pirazol-4-il]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilaminofenil)piperidina-1il]acetamida.
[1266] 2-{4-[4-(7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)fenil]-piperidina-1-il}-acetamida (111 mg, 0,259 mmol) y 3[4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-il)pirazol-1-il]-propionitrilo (128 mg, 0,518 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A. El producto crudo resultante se purificó por medio de cromatografía ISCO (gel de sílice tapado con amina) con un gradiente de 50-100 % de EtOAc en hexanos-30 % MeOH en EtOAc (41 mg, 34 %). LCMS = 470,0 (M+H), HPLC tr = 1,825 min, 95 % de pureza. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,32 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,22 (s ancho, 1H), 7,14 (s ancho, 1H), 7,07 (d, J=4,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J=4,3 Hz, 1H), 4,48 (t,J = 6,4 Hz, 2H), 3,16 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,92 (d, J= 10,5 Hz, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,47-2,44 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 2H), 1,76-1,74 (m, 4H).
Ejemplo 934. 2-(4-{4-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilfenil}piperidina-1il)acetamida.
[1267] 934A. 4-(2-metil-4-nitrofenil)-3,6-dehidro-2H-piridina-1-ácido carboxílico terc-butil éster. 1-Cloro-2-metil-4nitro-benceno (1,21 g, 7,05 mmol) se reaccinó de modo análogo al Ejemplo 908A a 65° C durante 16 h. Se purificó el producto por cromatografía ISCO usando acetato de etilo/hexano (0-100 %). LCMS = 418,2 y 304,0. HNMR consistente. (1,00 g, 45 %).
[1268] 934B. 4-(2-metil-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina. 4-(2-metil-4-nitrofenilo)-3,6-dehidro-2H-piridina-1-ácido carboxílico terc-butilo éster (0,500 g, 0,00157 mol) se reaccionó de modo análogo al Ejemplo 911A a temperatura ambiente durante 16 h. Se realizó conversión completa a un nuevo pico (LCMS = 219,1). La reacción se concentró a un sólido de color blanco roto y se usó en el siguiente paso sin llevar a cabo más procesos de purificación.
[1269] 934C. 2-[4-(2-metilo-4-nitrofenil)-3,6-dehidro-2H-piridina-1-il]acetamida. 4-(2-metilo-4-nitrofenil)-1,2,3,6tetrahidro-piridina (0,343 g, 0,00157 mol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 911B hasta obtener reflujo durante 16 h. El producto se precipitó. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, y se concentró parcialmente. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado resultante se lavó con agua. LCMS = 276,0 (M+H), HPLC tr = 1,774 min. Sólido de color blanco (386 mg, 89 %). El producto se retiró sin llevar a cabo más procesos de purificación.
[1270] 934D. 2-[4-(4-amino-2-metilfenil)piperidina-1-il]acetamida se redujo de modo análogo al Ejemplo 908B durante 6 h. Se obtuvo el compuesto del título y se usó sin llevar a cabo más procesos de purificación. (303 mg, 87 %) 6 horas. LCMS = 248,0 (M+H).
[1271] 934E. 2-(4-{4-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilfenil}piperidina-1il)acetamida. Éster 7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,112 g, 0,298 mmol) y 2-[4-(4-amino-2-metilfenil)piperidin-1-il]acetamida (0,10 g, 0,40 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h en metoxipropanol. Se filtró el precipitado amarillo y se lavó con metoxi propanol. Se obtuvo el producto puro (26 mg, 18 %). LCMS = 472,0 (M+H), HPLC tr = 2,351 min, pureza = 93 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,36 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,46 (dd, J= 8,7 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,33 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 6,99 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,92 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 2,88 (s, 2H), 2,63-2,61 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19-2,17 (m, 2H), 1,78-1,62 (m, 4H).
Ejemplo 935. 2-(4-4-[7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilfenil}piperidina-1-il)acetamida.
[1272] 7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (0,0573 g, 0,237 mmol) y 2-[4-(4-amino-2-metilfenil)piperidina-1il]acetamida (0,0734 g, 0,297 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La mezcla concentrada de reacción se pasó a DMSO, y se purificó por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto buscado se liofilizaron para obtener el título del compuesto en forma de sal de TFA (75 mg, 67 %). LCMS =471,0 (M+H), HPLC tr = 2,468 min, pureza = 99 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,52 (s ancho, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (s, 1H0, 7,47-7,43 (m, 2H), 7,21 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 7,7 Hz, 7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 4. 6 Hz, 1H), 3,91 (d, J= 4,3 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (d, J= 10,9 Hz, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,91-2,89 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 936. N-terc-Butil-3-[2-(2-metil-2,3-dehidro-1H-isoindol-5-ilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]bencenosulfonamida.
[1273] 936A. 2-metilo-2,3-dehidro-1H-isoindol-5-ilamina. 5-amino-1,3-dehidro-isoindole-2-ácido carboxílico terc-butil éster (0,500 g, 2,13 mmol) se reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 908C, para obtener el compuesto del título (246 mg, 78 %) que se retiró sin llevar a cabo más procesos de purificación.
[1274] 936B. N-terc-Butil-3-[2-(2-metil-2,3-dehidro-1H-isoindol-5-ilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]bencenosulfonamida. N-terc-Butil-3-(2-hidroxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (0,0822 g, 0,237 mmol) y 2-metil-2,3-dehidro-1H-isoindol-5-ilamina (0,0440 g, 0,297 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La mezcla concentrada de reacción, se pasó a DMSO, y se purificó con Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto buscado se liofilizaron, para obtener el compuesto del título en forma de sal de TFA (18 mg, 16 %). LCMS =477,0 (M+H), HPLC tr = 2,643 min, pureza = 95 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm) 10,55 (s ancho, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,53 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 7,87 (d, j= 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78-7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,23 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 4,81-4,94 (m, 2H), 4,47-4,42 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,03 (m, 2H).
Ejemplo 937. [7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metilo-2,3-dehidro-1H-isoindol-5-il)amina.
[1275] Éster 7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,112 g, 0,298 mmol) y 2-metilo-2,3-dehidro-1H-isoindol-5-ilamina (0,060 g, 0,40 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La mezcla concentrada de reacción, se pasó a DMSO, y se purificó de con Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto buscado se liofilizaron, para obtener el compuesto del título en forma de sal de TFA (11 mg, 10 %). LCMS = 373,0 (M+H), HPLC tr = 2,175 min, pureza = 96 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,80 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,96 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J= 8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
Ejemplo 938. 2-(4-{4-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilfenilo}piperidina-1il)acetamida.
[1276] N-terc-Butilo-3-(2-hidroxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (0,0822 g, 0,237 mmol) y 2-[4-(4amino-2-metilfenil)piperidina-1-il]acetamida (0,0734 g, 0,297 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La mezcla concentrada de reacción, se pasó a DMSO, y se purificó con Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto buscado se liofilizaron para obtener el compuesto del título en forma de sal de TFA (90 mg, 66 %). LCMS = 576,1 (M+H), HPLC rt =2,724, pureza = 93 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,60 (s ancho, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,48 (d, J= 8,11 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,60 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,60 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,19 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,56-3,54 (m, 2H), 3,21-3,18 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,00-1,98 (m, 2H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 939. 2-(4-{2-Acetilamino-4-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil} -piperidina-1il)acetamida.
[1277] 939A. N-(2-Cloro-5-nitrofenil)acetamida. 2-Cloro-5-nitrofenilamina (1,410 g, 8,171 mmol) se disolvió en 1,2dicloroetano (20 ml) a temperatura ambiente. N,N-diisopropiletilamina (1,56 ml, 8,99 mmol) se añadió, seguido de cloruro de acetilo (1,28 ml, 18,0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 45° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y redujo en vacío (1,62, 92 %).
[1278] 939B. 4-(2-Acetilamino-4-nitrofenilo)-3,6-dehidro-2H-piridina-1-ácido carboxílico terc-butil éster. N-(2-Cloro-5nitrofenilo)acetamida (1,617 g, 7,535 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,6-dehidro-2H piridina1-ácido carboxílico terc-butil éster (2,33 g, 7,55) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 881A a 65° C durante 16 h. Se purificó el producto por cromatografía ISCO usando acetato de etilo/hexano (0-100 %). LCMS = 262,0 (MBOC). (70 %, 1,90g).
[1279] 938C. N-[5-nitro-2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridina-4-il)fenil]acetamida. 4-(2-Acetilamino-4-nitrofenilo)-3,6-dehidro2H-piridina-1-ácido carboxílico terc-butilo éster (1,90 g, 0,00526 mol) se reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 911A. LCMS = 262,0 (M+H), tr = 0,54 min. (905 mg, 66 %).
[1280] 939D. 2-[4-(2-Acetilamino-4-nitrofenilo)-3,6-dehidro-2H-piridina-1-il]acetamida. N-[5-nitro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)fenilo]acetamida (0,500 g, 0,00191 mol) se reaccionó de modo análogo al Ejemplo 911B a temperatura ambiente durante 16 h. Se purificó el producto por cromatografía de gel de sílice ICSO 0-20 % MeOH en CH2Cl2 (446 mg, 73 %). LCMS = 318,9 (M+H).
[1281] 939E. 2-[4-(2-Acetilamino-4-aminofenil)piperidina-1-il]acetamida. 2-[4-(2-Acetilamino-4-nitrofenil)-3,6-dehidro2H-piridina-1-il]acetamida (0,446 g, 1,40 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908B durante 6 horas. LCMS = 291,0 (M+H) espuma blanca (74 mg, 18 %).
[1282] 939F. 2-(4-{2-Acetilamino-4-[7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}piperidina-1il)acetamida. Éster 7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (70,7 mg, 0,189 mmol) y 2-[4-(2-Acetilamino-4-aminofenil)piperidina-1-il]acetamida (0,074 g, 0,25 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se pasó a DMSO, y se purificó con Gilson RP-HPLC, para obtener el compuesto del título en forma de sal de TFA (38 mg, 39 %). LCMS = 515,1 (M+H), HPLC tr = 1,948 min, pureza = 97 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,56 (s, 1H), 9,50 (s ancho, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,82 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,55 (dd, J= 8,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,53 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 3,54 (d, J= 11,1 Hz, 2H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,861,83 (m, 2H).
Ejemplo 940. N-terc-Butil-3-{2-[3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida.
[1283] 940A. 1-metilo-4-(2-metilo-4-nitrofenilo)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina. 4-(2-metilo-4-nitrofenilo)-3,6-dehidro-2Hpiridina-1-ácido carboxílico terc-butil éster (0,500 g, 1,57 mmol) se reaccionó de modo análogo al Ejemplo 908C y se pasó al siguiente paso sin llevar a cabo más procesos de purificación (330 mg, 90 %). HPLC tr = 1,703 min.
[1284] 940B. 3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamina. 1-metilo-4-(2-metilo-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (0,326 g, 1,40 mmol) se reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 911C. (225 mg, 75 %). LCMS = 205,2 (M+H).
[1285] 940C. N-terc-Butilo-3-{2-[3-metilo-4-(-metilpiperidina-4-il)fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida. N-terc-Butil-3-(2-hidroxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (0,102 g, 0,294 mmol) y 3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamina (0,0750 g, 0,367 mmol) se reaccionaron de modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La mezcla concentrada de reacción se pasó a DMSO, y se purificó con Gilson RPHPLC. Las fracciones que contenían el producto buscado se liofilizaron, para obtener el compuesto del título en forma de sal de TFA (64 mg, 41 %). LCMS = 533,1 (M+H), HPLC rt =2,822, pureza = 95 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,45 (s, 1H), 9,32 (s ancho, 1H0, 9,03 (s, 1H), 8,46 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 7,1 Hz, 7,1 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 3H), 7,19 9d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J= 11,4 Hz, 2H0, 3,15=3,09 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,82 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,921,88 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 941. [7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]amina.
[1286] Éster 7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,102 g, 0,272 mmol) y 3-metil-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenilamina (0,075 g, 0,37 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo a 50° C durante 16 h. Se concentró la reacción, se pasó a DMSO y se purificó con Gilson RP-HPLC para producir el compuesto del título en forma de sal de TFA (5 mg, 4 %). Hubo un problema con el prep HPLC y la mayor parte de la muestra se perdió. El mal rendimiento no se debió a la reacción. LCMS = 429,1 (M+H), HPLC tr = 2,490 min, pureza = 91 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,43 (s, 1H), 9,30 (s ancho, 1H), 9,03 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,45 (dd, j= 8,7 Hz, 2,3 Hz, 1H0, 7,83 (s, 1H), 7,38 (dd, J= 8,4 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,52 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,14-3,09 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,82 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 942. [7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-il)fenil]amina.
[1287] 7-(2-metoxifenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (0,0709 g, 0,294 mmol) y 3-metil-4-(1-metilpiperidina-4il)fenilamina (0,0750 g, 0,367 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La mezcla concentrada de reacción se pasó a DMSO, y se purificó por Gilson RP-HPLC, para obtener el compuesto del título en forma de sal de TFA (55 mg, 44 %). Las fracciones que contenían el producto buscado se liofilizaron. LCMS =428,1 (M+H), HPLC tr = 2,621 min, pureza = 99 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,30 (s, 1H), 9,29 (s ancho, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,84 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,21 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,81 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 4H).
Ejemplo 943. N-terc-Butil-3-{2-[4-(8-metilo-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida.
[1288] 943A. ácido trifluorometanosulfónico 8-metilo-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il éster. 8-metilo-8-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ona (1,40 g, 10,0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (12,5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a -20°C. 1,00 M de hexametildisilazano de sodio en tetrahidrofurano(10,7 ml, 10,7 mmol) se añadió a la matraz a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a -20° C durante 1 hora. Nfenilbis(trifluorometanosulfonimid) (3,82 g, 10,7 mmol) se añadió a la mezcla de reacción en porciones a lo largo de 5 min y la mezcla se agitó a -20° C a -10° C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió 1,00 M de hidróxido de sodio en agua (9,29 ml, 9,29 mmol) y se permitió que la mezcla se templase a temperatura ambiente con agitado. El disolvente se disolvió parcialmente por evaporación rotatoria a 30° C. Se añadió a la mezcla restante de la reacción acetato de etilo (13,9 ml, 143 mmol) y Heptano (6,97 ml, 47,6 mmol). La mezcla se atigó a temperatura ambiente durante 5 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se desechó. Se lavó la capa orgánica con 1 N NaOH. Las capas acuosas se desecharon. La capa orgánica se concentró y el aceite resultante se pasó al siguiente paso sin llevar a cabo más procesos de purificación. (2,73 g, 99 % de rendimiento)
[1289] 943B. 8-metil-3-(4-nitrofenil)-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-2-ene. Ácido trifluorometanosulfónico 8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il éster (2,70 g, 9,96 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (18,9 ml) y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. En una matraz separada, 4-nitrofenil de ácido borónico (1,50 g, 8,98 mmol), 1,1’Bis(difenilfosfino) ferroceno (0,0494 g, 0,0891 mmol), acetato de paladio (0,0207 g, 0,0920 mmol), y fluoriro de potasio (1,57 g, 27,0 mmol) se añadieron, seguido de la solución de ácido trifluorometanosulfónico 8-bencil-8azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il éster en THF. La mezcla resultante se purgó con N2 durante 5 minutos y se calentó hasta obtener reflujo (67° C) en nitrógeno y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo (22,5 ml, 2,30E2 mmol) y 1,00 M de hidróxido de sodio en agua (22,5 ml, 22,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se desechó. Se lavó la capa orgánica con solución salina acuosa saturada, a continuación agua, y se secó sobre MgSO4, se filtró, y se retiró el disolvente. Se purificó por cromatografía de gel de sílice ISCO (0-15 % MeOH en DCM). NMR indica el producto buscado (500 mg, 23 %). LCMS = 245,1 (M+H), tr = 0,66 min. HPLC tr = 1,809 min, 99 % de pureza.
[1290] 943C. 4-(8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)fenilamina. 8-metilo-3-(4-nitrofenilo)-8-aza-biciclo [3,2,1]oct-2-ene (0,342 g, 1,40 mmol) se reaccionó de modo análogo al Ejemplo 911C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró en forma de aceite claro que cristalizó en vacío. HNMR consistente con el producto buscado. (283 mg, 93 %).
[1291] 943D. N-terc-Butilo-3-{2-[4-(8-metilo-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida. N-terc-Butilo-3-(2-hidroxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (0,102 g, 0,294 mmol) y 4-(8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)fenilamina (0,0794 g, 0,367 mmol) se reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50° C durante 16 h. La mezcla concentrada de la reacción se pasó a DMSO y se purificó con Gilson RPHPLC. Las fracciones que contenían el producto buscado se liofilizaron, para obtener el compuesto del título en forma de sal de TFA (17 mg, 11 %). El bajo rendimiento se debe a una pérdida de producto tras la carga a través de un filtro de jeringa. LCMS = 545,0 (M+H), HPLC rt =2,864, pureza = 99 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,57 (s, 1H), 9,25 (s ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, j= 4,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,11-3,13 (m, 1H), 2,65 (d, j= 5,0 Hz, 3H), 2,43-2,32 (m, 4H), 2,01-1,99 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 2H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 944. [7-(6-metoxipiridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)fenil]amina.
[1292] éster 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,102 g, 0,272 mmol) y 4-(8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)fenilamina (0,079 g, 0,37 mmol) reaccionaron un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. La mezcla de reacción fue concentrada, se diluyó con DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (70 mg, 58%). LCMS = 441,1 (M+H), HPLC tr = 2.423 min, pureza = 99%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,50 (s, 1H), 9,24 (s ancho, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,92 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,54 (dd, J= 8,7 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86-3,88 (m, 2H), 3,15-3,13 (m, 1H), 2,65 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 2,42-2,37 (m, 4H), 2,03-1,99 (m, 2H).
Ejemplo 945. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)fenil]amina
[1293] 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (0,0709 g, 0,294 mmol) y 4-(8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3il)fenilamina (0,0794 g, 0,367 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA. Las fracciones que contenían el producto deseado fuero liofilizadas (82 mg, 64%). LCMS =440,1 (M+H), HPLC tr = 2.604min, pureza = 99%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,40 (s, 1H), 9,23 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, j= 8,4 hz, 2H), 7,47 (dd, J= 7,9 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 7,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,93 (d, j= 4,6 Hz, 1H), 3,86-3,84 (m, 2H, 3,80 (s, 3H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,64 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 2,49-2,45 (m, 2H), 2,40-2,35 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H). (82 mg, 64%).
Ejemplo 946. [7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina
[1294] 7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (0,0702 g, 0,243 mmol) y 3-metil-4-(1-metilpiperidin-4il)fenilamina (0,0620 g, 0,303 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D at 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (55 mg, 48%). LCMS = 476,1 (M+H), HPLC rt =2,396, pureza =99%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,46 (s, 1H), 9,41 (s ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,3 Hz, 8,3 Hz, 1H0, 7,64 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 4,6 hz, 1H), 3,52 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,82 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, 4H).
Ejemplo 947. [7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina
[1295] 7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (0,0702 g, 0,243 mmol) y 3-metil-4-(1-metilpiperidin-4il)fenilamina (0,0620 g, 0,303 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (38 mg, 33%). Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas. LCMS = 476,0 (M+H), HPLC rt =2,434, pureza =98%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,52 (s,1H), 9,39 (s ancho, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,47 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,43 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 3,52 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,99=2,95 (m, 1H), 2,82 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 4H).
Ejemplo 948. 2-(4-{4-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-metilfenil}piperidin-1-il)acetamida
[1296] 7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (0,0533 g, 0,184 mmol) y 2-[4-(4-amino-2-metilfenil)piperidin-1-il]acetamida (0,0570 g, 0,230 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (84 mg, 88%). LCMS = 519,0 (M+H), HPLC rt =2,290, pureza =99%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,60 (s ancho, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H0, 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 8,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,56 (d, J= 11,5 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H).
Ejemplo 949. 2-(4-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-metilfenil}piperidin-1-il)acetamida
[1297] 7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (0,0533 g, 0,184 mmol) y 2-[4-(4-amino-2-metilfenil)piperidin-1-il]acetamida (0,0570 g, 0,230 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (85 mg, 89%). LCMS = 519,1 (M+H), HPLC rt =2,349, pureza =91%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,54 (s ancho, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,47 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,42 (d, J= 7,9 Hz, 1H),7,34 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, = 4,7 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,55 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,25-3,19 (m, 2H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,901,84 (m, 2H).
Ejemplo 950. [7-(1-metanosulfonil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1298] A una solución de [3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina (1,00E2 mg, 0,267 mmol) y N,N-disopropiletilamina (48,8 uL, 0,280 mmol) en N,N-dimetilformamida (12,1 ml, 156 mmol) se añadió cloruro de metanosulfonilo (21,7 uL, 0,280 mmol). Se agitó la reacción durante la noche. LCMS 453,0 (M+H), HPLC tr = 2.180 min, 97% pureza. La mezcla de reacción fue concentrada para eliminar DMF, diluido con CH2Cl2, y lavado con sal acuosa NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El producto fue aislado como un sólido amarillo (29 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,30 (s, 1H), 9,03 (s, 1H0, 8,97 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,39 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 4,6 Hz, 1H0, 7,22 (dd, J= 8,3 Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,05 (m ancho, 1H), 6,95 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J= 8,4 Hz, 1,4 Hz, 1H0, 3,62 (s, 3H), 3,12-3,10 (m, 4H), 2,45-2,43 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 951. 2-(4-{4-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-trifluorometilfenil} -3, 6-dihidro-2H piridin-1-il) acetamida
[1299] 951A. 4-(4-nitro-2-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridine-1-ácido carboxílico terc-butilo éster 1-Cloro-4nitro-2-trifluorometil-benceno (2,00 g, 8,87 mmol) reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 908A Se purificó el producto por cromatografía ISCO usando acetato de etilo/hexano (0-50%) (2,03 g, 62%). LCMS no se ionizó, tr = 1,44 min.
[1300] 951B. 4-(4-nitro-2-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridine. 4-(4-nitro-2-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2Hpiridine-1-carboxílico ácido terc-butilo éster (1,00 g, 0,00268 mol) reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 911A. Se concentró la mezcla de reacción, diluida con CH2Cl2, y lavada con sal acuosa NaHCO3. La orgánica se secó y se concentró en un sólido blanco (708 mg, 97%). LCMS 314, 315, tr = 0,71 min. HNMR consistente.
[1301] 951C. 2-[4-(4-nitro-2-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acetamida (850 mg, 99%) 4-(4-nitro-2trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (0,708 g, 0,00260 mol reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 911B durante 90 min. at 50°C. LCMS = 330 (M+H), rt -0,68 min. Se obtuvo espuma amarilla. (850 mg, 99%).
[1302] 951D. 2-[4-(4-amino-2-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acetamida. (180 mg, 43%) 2-[4-(4-nitro-2trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acetamida (0,462 g, 1,40 mmol) reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 911C durante 48 h. LCMS mostró masa reducida de doble unión, 300,0, 301,1 (M+H). Se filtró mezcla de reacción a través de Celite y fue concentrada.
[1303] 951E. 2-(4-{4-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-trifluorometilfenil}-3,6-dihidro-2H piridin-1-il) acetamida. 7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (46,1 mg, 0,159 mmol) y 2-[4-(4-amino2-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acetamida (0,0596 g, 0,199 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (65 mg, 72%). LCMS = 570,9 (M+H), HPLC rt =2,435, pureza =95%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10,14 (s ancho, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (d J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,95 (d, J= 7,9 Hz, 1H) 7,80-7,73 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,07 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,822,70 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H).
Ejemplo 952. 2-(4-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-trifluorometilfenil}-3,6-dihidro-2H-piridin1-il)acetamida
[1304] 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (38,4 mg, 0,159 mmol) y 2-[4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-3,6dihidro-2H-piridin-1-il]acetamida (0,0596 g, 0,199 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (29 mg, 35%). LCMS = 523,0 (M+H), HPLC rt =2,728, pureza =95%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10,06 (s ancho, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,46 (dd, J= 7,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J= 7,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 6,99-6,96 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,39-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 953. 2-(4-{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-trifluorometilfenil}-3,6-dihidro-2Hpiridin-1-il)acetamida
[1305] éster 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (55,2 mg, 0,148 mmol) y 2-[4-(4-amino-2-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acetamida (59,6 mg, 0,199 mmol) fueron removidos a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada, diluida con DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (27 mg, 35%). LCMS = 524,0 (M+H), HPLC tr = 2.527 min, pureza = 97%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10,10 (s ancho, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,88 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J= 8,65 Hz, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H0, 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,29 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,013,99 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H).
Ejemplo 954. [4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-[7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1306] (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina (46,8 mg, 0,000121 mol y 1-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (50,4 mg, 0,000242 mol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A a 80°C durante 4 horas. El producto fue aislado por medio de Gilson RP-HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (10 mg, 21%). LCMS = 388,1 (M+H), HPLC rt =1.917 min,99 % pureza, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,43 (s, 1H), 9,30 (s ancho, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,85 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,52 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,83 (d, J=4,6 Hz, 3H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,03 (d, J= 14,1 Hz, 2H), 1,901,79 (m, 2H).
Ejemplo 955. 2-(4-{4-[7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolo[2,1-f]1,2,4]triazinilaminofenil}piperidin-1-il)acetamida
[1307] 2-{4-[4-(7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)fenil]-piperidin-1-il}-acetamida (101 mg, 0,235 mmol) y 1metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (97,9 mg, 0,470 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A a 80°C durante 4 horas. El producto fue aislado por medio de Gilson RP-HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (32 mg, 32%). LCMS = 431,1 (M+H), HPLC tr = 2.287 min, 99% pureza, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,54 (s ancho, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H0, 7,80 (d, J=8,4 Hz,2H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,55 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,79-2,54 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 4H).
Ejemplo 956. 2-(4-{4-[7-(3-metanosulfonilaminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1308] N-[3-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida (80,0 mg, 0,263 mmol) y 2-[4-(4aminofenil)piperidin-1-il]acetamida (0,0766 g, 0,328 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (84 mg, 61%). LCMS =520,0 (M+H), HPLC rt =2.221 min, pureza =93 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,86 (s, 1H), 9,55 (s ancho, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72-7,72 (m, 2H), 7,51 (dd, J= 7,9 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,56 (d, J= 11,9 Hz, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,77-2,71 (m, 1H), 1,99-1,97 (m, 4H).
Ejemplo 957. N-[3-(2-{4-[1-((S)-2-Hidroxipropil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida
[1309] N-[3-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida (0,0800 g, 0,263 mmol) y (S)-1-[4-(4aminofenil)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,0770 g, 0,328 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a
50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (42 mg, 31%). LCMS = 521,0 (M+H), HPLC rt =2.323 min, pureza =95%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,85 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,05 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,50 (dd, J= 7,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,28 (d, j= 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,08-1,95 (m, 5H), 1,14 (d, J=5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 958. N-[3-(2-{4-[1-(2-Hidroxi-etil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida
[1310] N-[3-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida (0,0800 g, 0,263 mmol) y 2-[4-(4aminofenil)piperidin-1-il]etanol (0,0869 g, 0,394 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (72 mg, 54%). LCMS = 507,0 (M+H), HPLC tr = 2.241 min, pureza = 96%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,85 (s, 1h), 9,50 (s, 1h), 9,19 (s ancho, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,92 (d, j= 7,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,50 (dd, J= 7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,07 (d, j=4,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,20-3,18 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,77-2,76 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 4H).
Ejemplo 959. 2-[4-(4-{7-[3-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1il]acetamida
[1311] N-[3-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (83,7 mg, 0,263 mmol) y 2-[4-(4aminofenil)piperidin-1-il]acetamida (0,0766 g, 0,328 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (46 mg, 33%). LCMS =534(M+H), HPLC rt =2.332 min, pureza = 96%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,55 (s ancho, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,57 (dd, J=8,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 3H), 6,98 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,56 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,77-2,73 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 4H).
Ejemplo 960. N-[3-(2-{4-[1-((S)-2-Hidroxipropil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[1312] N-[3-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (0,0837 g, 0,263 mmol) y (S)-1[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,0770 g, 0,328 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RPHPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (8 mg, 6%). LCMS = 535,0 (M+H), HPLC rt =2.448 min, pureza =99%, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,50 (s, 1H), 9,06 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,57 (dd, J=7,8 Hz. 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 3H), 6,98 (j, J= 4,4 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,11-3,07 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 4H), 1,14 (d, J= 5,7 Hz, 3H).
Ejemplo 961. N-[3-(2-{4-[1-(2-Hidroxi-etil)piperidin-4-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[1313] N-[3-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (0,0837 g, 0,263 mmol) y 2-[4(4-aminofenil)piperidin-1-il]etanol (0,0869 g, 0,394 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16h. Se concentró la mezcla de reacción, subió en DMSO, y fue purificada por Gilson RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron liofilizadas, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (28 mg, 20%). LCMS = 521,0 (M+H), HPLC rt =2.364 min, pureza =96 %, 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9,51 (s, 1H), 9,19 (s ancho, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,57 (dd, J= 8,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 3H), 6,98 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,86-4,84 (m, 2H), 5,25-5,23 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,22-3,18 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 4H). (28 mg, 20%).
Ejemplo 962. N-{2-Cloro-5-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-acetamida
[1314] N-(5-amino-2-cloro-fenil)acetamida, y 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparación HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (96 mg, 65%). LCMS = 382 (M + H); HPLC tr = 2,33 min, 99% pureza. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm) 8,71 (s ancho, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (s ancho, 1H). 7,38 (s, 2H), 7,08 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 963. N-{3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-isobutiramida;
[1315] N-(3-aminofenil)-isobutiramida y 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparación HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (24 mg, 23%). LCMS: 376 (M + H); HPLC tr = 2.408 min, 97% pureza. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm) 9,92 (s ancho, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,58-2,51 (m, 1H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 964. [7-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(3-pirazol-1-ilfenil)amina
[1316] 3-Pyrazol-1-ilfenilamina y 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparación HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (12 mg, 9%). LCMS: 357 (M + H); HPLC tr = 3.214 min, 99% pureza. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm) 10,28 (s ancho, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,46 (s ancho, 1H), 8,43 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,98 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 1,24 Hz, 1H), 7,52-7,42 (m, 2 H), 7,36 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,227,19 (m, 2H), 6,49 (m, J= 2,1, 2,1 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 965. N-metil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]benzamida
[1317] 3-amino-N-metil-benzamida y 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881D. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparación HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (10 mg, 8%). LCMS: 347,9 (M + H); HPLC: tiempo de retención 2.038 minutos, pureza = 99%. 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 10,15 (s ancho, 1H), 6,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 6,27 (s ancho, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,04 (d, J=4,84 Hz, 3H).
Ejemplo 966. 1-{6-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona
[1318] 1-acetil-6-aminoindolina y 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881D durante 8 h. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparación HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (34 mg, 23%). LCMS: 373,9 (M + H); HPLC: tiempo de retención 2.137 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,28-7,26 (m, 1 H), 7,19 (d, J=7,69 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=4,70 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=4,70, 1 H), 4,15 (dd, J= 8,58, 8,58 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3H0, 3,12 (dd, J=8,64, 8,11 Hz, 2H),2,20 (s, 3H).
Ejemplo 967. 1-{3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-pirrolidin-2-ona
[1319] 1-(3-aminofenil)pirrolidin-2-ona y 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881D durante 6 h. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparación HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (17 mg, 11%). LCMS:373,9 (M + H); HPLC: 2.198 min, 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,39 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,39 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J=8,20, 8,00 Hz, 1 H), 7,29-7,25 (m, 1 H), 7,06 (d, J=4,60 Hz, 1H), 6,91 (d, J=4,60 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (dd, J=7,13, 7,03 Hz, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H).
Ejemplo 968. 1-{3,3-dimetil-6-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2,3-dihidro-indol-1-il}etanona
[1320] 1-(6-amino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona y 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881D durante 4 h. Se recogió entonces la mezcla en DMSO y fue purificada por Gilson preparación HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (36 mg, 23%). LCMS: 402 (M + H); HPLC: tiempo de retención 2.527 minutos, 97% pureza. 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,24 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,78 Hz, 1H), 7,06 (d, J=5,27 Hz, 1H), 6,89 (d, J=4,68 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,33 (s, 6H).
Ejemplo 969. [3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1321] 3-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (0,110 g, 0,574 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0,100 g, 0,383 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881D a 170°C durante 4 horas. El producto fue purificado en Gilson HPLC, liofilizado y en base libre con NaHCO3, para obtener un título compuesto como un sólido amarillo (44 mg, 27%) LC/MS: 389 (M + H) HPLC: tiempo de retención 1.781 minutos, pureza = 90%. 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,65 (s ancho, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,32 (d, J=6,69 Hz, 2H), 7,26 (dd, J=8,61, 8,13 Hz, 1H), 7,04 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (d, J=13,0 Hz, 2H), 3,52 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,18-3,16 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,88 (d, J=4,0 Hz, 3H).
Ejemplo 970. [3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(1H-pirazol-4il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1322] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazole-1-ácido carboxílico terc-butilo éster (0,911 g) y (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina (0,800 g, 0,00206 mol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A. La mezcla de reacción fue purificada por ISCO gel de sílice columna cromatografía (DCM/MeOH), para obtener un título compuesto (250 mg, 31%) (LC/MS: 375 (M +H); HPLC: 0,777 min, 97% pureza) PF: 195°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 13,17 ( br s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 -7,14 (m, 2H), 7,07 (d, J=4,9, 1H), 6,90 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,59 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J=4,5, 4,8 Hz, 4H), 2,45 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 971. {7-[1-(3-metil-butil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il} -[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1323] (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina (0,080 g, 0,00021 mol) y 1-(3-metilbutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,140 g, 0,000530 mol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881A. La mezcla de reacción fue purificada por Gilson RP-HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (40 mg, 40%). LC/MS: 445 (M + H); HPLC 2,461 min, 97 % pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,63 br s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=7,9, 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,76 -6,75 (m, 1H), 6,63 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,81 (d, J=13,1 Hz, 4H), 3,54 (d, J=11,8 Hz, 4H), 3,23 -3,15 (m, 2H), 2,98 (dd, J=11,1, 12,5 Hz, 2H), 2,88 (d, J=3,9 Hz, 3H).
Ejemplo 972. {7-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1324] [3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina (0,080 g, 0,00021 mol) y Etano, 1-bromo-2-metoxi (0,0201 ml, 0,000214 mol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 932A. El producto fue purificado usando la cromografía de Gilson y liofilizado, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (10 mg, 11%). LC/MS: 433 (M + H) HPLC: 1.657 min, 99% pureza) 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,72 (s ancho, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,38 (d, J= 8,3Hz, 1 H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,06 (d, J=4,5Hz, 1H), 6,91 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=1,3, 8 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,79-3,73 (m, 4H), 3,52 (d, J=12,4 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,21-3,17 (m, 2H), 2,97 (dd, J=12,2, 11,7 Hz, 2H), 2,87 (d, J=3,1 Hz, 3H).
Ejemplo 973. (4-Cloro-3-morfolin-4-ilmetilfenil)-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1325] 973A. 4-(2-Cloro-5-nitrobencil)-morfolina. 2-Cloro-5-nitro-benzaldehído (1,00 g, 5,39 mmol) y Morfolina (0,470 g, 5,39 mmol) fueron disueltos en CH2Cl2 (18,3 ml). Se añadió sodio triacetoxiborohídrido (1,60 g, 7,54 mmol) y la mezcla de reacción fue removida durante 48 a rt. Se añadió 2 M de hidróxido de sodio en agua (45,7 ml, 114 mmol) y la mezcla fue removida durante 10 min. La mezcla de reacción fue entonces diluida con NaOH y extraída con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados fueron extraídos con 2 N HCl. La capa acuosa fue entonces basificada a pH >12 por tratamiento con NaOH sólido. Esta capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Se combinaron los orgánicos, se lavaron con solución salina acuosa saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. (878 mg, 61%). LC/MS: 256,9 (M + H) HPLC: 0.535 minutos, pureza = 96%. 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 8,32 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,15 -8,12 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,61 (dd, J=4,6, 4,3 Hz, 4H), 2,47 (dd, J=4,2, 4,2 Hz, 4H)
[1326] 973B. 4-Cloro-3-morfolin-4-ilmetilfenilamine. 4-(2-Cloro-5-nitrobencil)-morfolina (0,878 g, 3,42 mmol), Tin(II) cloruro (1,95 g, 10,3 mmol), y Etanol (12,2 ml, 209 mmol) se calentaron a 75°C durante 16h. La reacción fue tratada con aq K2CO3. La mezcla se filtró al vacío y los sólidos se lavaron con acetato de etilo y diclorometano. La solución acuosa fue extraída con CH2Cl2. Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación. LC/MS: 227 (M + H); HPLC: 0.487 minutos 675 mg (73%) 84% pureza.
[1327] 973C. (4-Cloro-3-morfolin-4-ilmetilfenil)-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina. 4-Cloro-3morfolin-4-ilmetilfenilamina (0,060 g, 0,00022 mol) y 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,060 g, 0,00021 mol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881D a 200°C durante 1 h. El producto fue purificado en Gilson HPLC y liofilizado, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (37 mg, 38%). LC/MS:451 (M + H HPLC: 2,93 min pureza = 96%) HNMR: 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,87 (s ancho, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,36 (dd, J=2,3, 8,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,7, 1H), 7,03 (d, J=4,7 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (s,3H), 3,91 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,26 (s, 4H).
Ejemplo 974. 3-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]benzonitrilo
[1328] 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (75,0 mg, 0,310 mmol) y 3-amino-benzonitrilo (45,72 mg, 0,3870 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a ta durante 72h. El disolvente fue reducido bajo presión, el residuo resultante subido en DMSO y fue purificado por la cromatografía de Gilson y liofilizado, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (6 mg, 6% de rendimiento). LC/MS 342,9 (M +H); 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,87 (d, J=1,72 Hz, 1H), 8,49 (d.J=8,65 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,19, 7,41 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,41 Hz, 1H), 7,20 (d, J=4,42 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).
Ejemplo 975. 2-{3-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenilamino}-acetamida
[1329] N-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]benceno-1,3-diamina (0,055 g, 0,00016 mol), Iodoacetamida (0,306 g, 0,00165 mol), y carbonato de cesio (0,809 g, 0,00248 mol) fueron disueltos en DMF (5 ml, 0,4 mol), y la reacción se calentó a 85°C durante 96h. La mezcla de reacción fue concentrada y extraída con acetato de etilo y agua. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto fue purificado con la cromatografía de Gilson y liofilizado, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (5 mg, 8%). LC/MS: 390 (M + H); HPLC: 2.302 minutos, 98% pureza) 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,29 (s ancho, 1H), 9,01 (d, J=1,87 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,51 (dd, J=2,4, 6,29 Hz, 1H), 7,31 (s ancho, 1H), 7,05 7,00 (m, 4H), 6,95 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J=6,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,60 (s, 2H).
Ejemplo 976. 3-(4-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-pirazol-1-il)propan-1-ol
[1330] [3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina (0,100 g, 0,000267 mol) y 3-bromo-1-propanol (0,0483 ml, 0,000534 mol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 932A. El producto fue purificado con la cromatografía de Gilson y liofilizado, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (17 mg, 15%). LC/MS: 433 (M +H); tiempo de retención 0,69 minutos HPLC: tiempo de retención 1.648 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,73 (s ancho, 1H), 9,27 (d, J=12,9 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,25 (d, J=14,3 Hz, 1H0, 7,38-7,25 (m, 3H), 7,05 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=8,8, 9,6 Hz, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,18 (dd, J=10,1, 10,6 Hz, 4h)< 2,97 (dd, J=12,2, 11,8 Hz, 4H), 2,02-1,96 (m, 2H).
Ejemplo 977. 3-(4-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-pirazol-1-il)propionitrilo
[1331] [3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina (0,100 g, 0,000267 mol) y 3-bromo-propionitrilo (0,0443 ml, 0,000534 mol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 932A. El producto fue purificado con la cromatografía de Gilson y liofilizado, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (86 mg, 74%). LC/MS: 428 (M + H); HPLC: 1.828 minutos, 98% pureza. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 δ, ppm): 8,66 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) 7,31 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,90 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,74-6,72 (m, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,24 (dd, J=4,7, 5,4 Hz, 4H), 2,57 (dd, J=4,9, 4,9 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 978. 2-(4-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-pirazol-1-il)acetamida
[1332] [3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina y Iodoacetamida (0,0988 g, 0,534 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 932A. El producto fue purificado con la cromatografía de Gilson y liofilizado, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (34 mg, 29%). LC/MS: 432 (M + H) HPLC: 1.641 min, 97% pureza. 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,31 (s, 1H), 8,89 (s, 1H0, 8,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H-7,77 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,09 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,77 (dd, J=11,3, 14,3 Hz, 4H), 3,51 (dd, J=17,8, 10,4 Hz, 4H), 3,35 (s, 3H).
Ejemplo 979. 7-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
[1333] 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (75,0 mg, 0,310 mmol) y 7-amino-3,4-dihidro-1Hquinolin2-ona (62,77 mg, 0,3870 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a ta durante 16 h. El disolvente fue reducido bajo presión, el residuo resultante subido en DMSO, fue purificado por Gilson RP-HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (5 mg, 4%) LC/MS 387 (M +H) HPLC 2.701 min, 95% pureza) 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9,20 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,58 (t, 2H).
Ejemplo 980. [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)amina
[1334] 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (75,0 mg, 0,310 mmol) y 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamina (62,79 mg, 0,3870 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a ta durante 16 h. El disolvente fue reducido bajo presión, el residuo resultante subido en DMSO, fue purificado por Gilson RP-HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (20 mg, 17%). LC/MS: 387 (M + H); HPLC 2,58 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9,91 (s ancho, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,26 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,11 (d, J=5,0, 1H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,03 (s,3H), 2,82 (t, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H).
Ejemplo 981. 7-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
[1335] ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il éster (0,080 g, 0,21 mmol) y 7amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,043 g, 0,27 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16 h. Al finalizar, el producto fue triturado y lavado con acetona. LC/MS:386 (M + H); HPLC: 2.920 minutos, 99% pureza, PF: 310-313°C. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8,56 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 8,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23-7,16 (m, 3H), 7,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,64 (t, 2H).
Ejemplo 982. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)amina
[1336] ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il éster (0,080 g, 0,21 mmol) y 1metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina (0,043 g, 0,27 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se subió en DMSO, fue purificada por Gilson RP-HPLC y liofilizada, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (25 mg, 29%). LC/MS: 386 (M +H); HPLC: 2.793 minutos, 95% pureza. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9,74 (s ancho, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,75 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,07-7,00 (m, 3H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,99-193 (m, 2H).
Ejemplo 983. 6-Fluoro-7-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
[1337] éster 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,080 g, 0,21 mmol) y 7-amino-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50 ° C durante 32 h. Al finalizar, el producto fue triturado y lavado con acetona. LC/MS: 404,9 (M + H); HPLC: 2.770 minutos, 99% pureza. PF: 295°C 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8,91 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,34 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,06 (t, 2H), 2,71 (t, 2H).
Ejemplo 984. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)amina
[1338] 984A. 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilamina. 7-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-ácido carboxílico terc-butilo éster (0,500 g, 2,01 mmol) reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 908C. El producto fue utilizado sin más purificación. LC/MS: 163 (M +H), 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 6,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,27 (t, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,28 (s, 3H)
[1339] 984B. éster 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,085 g, 0,23 mmol) y 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilamina (0,062 g, 0,28 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D a 50°C durante 16 h. La mezcla de reacción fue concentrada, subida en DMSO, fue purificada por Gilson RP-HPLC y liofilizada. LC/MS: 387,0 (M +H); HPLC: 2.214 minutos, pureza = 99%) 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,95 (s ancho, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,43 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J=4,4 Hz, 1H), 4,48 (d, 15,2 Hz, 1H) 4,40-4,34 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,45-3,31 (m, 1H), 3,17-3,06 (m, 2H), 3,22 (s, 3H).
Ejemplo 985. [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)amina
[1340] ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il éster (0,085 g, 0,23 mmol) y 2metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilamina (0,062 g, 0,28 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D rt durante 16h. La mezcla de reacción fue concentrada, fue purificada por Gilson RP-HPLC y liofilizada, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (45 mg, 51%) LC/MS: 386,0 (M +H); HPLC: 2,416 min, 99% pureza. 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,82 (s ancho, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,97 (s, 1H) 7,79 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,25 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,3, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 4,23-4,18 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,36-3,24 (m, 1H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,95 (d, J= 4,4Hz, 3H).
Ejemplo 986. 2-{7-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamina]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}acetamida
[1341] 986A. 2-(7-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)acetamida. 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilamina (0,300 g, 0,00202 mol) reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 911B a 80 ° C durante 48 h, después de lo cual la mezcla de reacción fue filtrada para eliminar el carbonato de cesio y el filtrado resultante fue concentrado bajo alto vacío. El producto se utilizó sin más purificación. LC/MS: 206 (M +H) HPLC: tiempo de retención 0,429 min.
[1342] 986B. éster 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,075 g, 0,20 mmol) y 2-(7-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)acetamida (0,0617 g, 0,300 mmol) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D durante 2 días a 50°C en cuyo momento 3 eq 2-(7-amino-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2il)acetamida se añadieron y la mezcla de reacción fue calentada otros 5 días. La mezcla de reacción fue concentrada, purificada por Gilson RP-HPLC y liofilizada, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (3 mg, 3 %). LC/MS: 430,0 (M + H); HPLC: 2.091 min, 90% pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 10,33 (s ancho, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,05 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,60-4,47 (m, 1H),
4,47-4,45 (m, 1H), 4,08,400 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,19=3,02 (m, 2H), 3,02-2,90 (m, 2H).
Ejemplo 987. 2-{7-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-acetamida
[1343] ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il éster (0,075 g, 0,20 mmol) y 2-(7amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)acetamida (0,0884 g, 0,301 mmol)) reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 908D durante 48h a 50°C en cuyo momento 3 eq 2-(7-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)acetamida fueron añadidos y la mezcla de reacción fue calentada otros 5 días. La mezcla de reacción fue concentrada, purificada por Gilson RP-HPLC y liofilizada, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (2 mg, 2 %). LC/MS:429 (M + H); HPLC: 2.277 minutos, 98 % pureza). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 10,68 (s ancho, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (s ancho, 1H), 7,78 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), &,53 (dd, J=7,3, 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 3H), 5,84 (s ancho, 1H), 4,26-4,13 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,57-3,46 (m, 2H), 3,20-3,04 (m, 2H).
Ejemplo 988. N-(3-{7-[3-(2-metoxi-etilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)acetamida
[1344] 988A. (2-metoxi-etil)-[3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]amina. 3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina (0,500 g, 0,00195 mol), Etano, 1-bromo-2-metoxi (0,271 g, 0,00195 mol) y carbonato de potasio (0,577 g, 0,00418 mol) fueron disueltos en N,N-dimetilformamida (13 ml, 0,17 mol) y la mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 16h. El disolvente fue reducido en vacío. El residuo se lavó con cloruro de amonio saturado, y los orgánicos fueron extraídos con éter dietilo. Se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y redujeron. El producto fue purificado utilizando Gilson HPLC, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (274 mg, 43%) LC/MS: 314,9 (M+H); HPLC: 2.468 min, 96%. 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 8,97 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J=4,9, 1H), 6,68 (d, J=6,9, 1H), 3,52 (dd, J=5,3, 6,0 Hz, 2H), 3,29-3,26 (m, 5H), 2,59 (s, 3H)
[1345] 988B. [3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-(2-metoxietil)amina (2-metoxietil)-[3-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]amina (0,275 g, 0,000875 mol) reaccionó de un modo análogo al Ejemplo 881C. La muestra fue purificada utilizando la cromatografía de Gilson y fue liofilizada, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (125 mg, 43 %). LCMS: 330,9 (M + H); HPLC: rt 1.683 min, 96% pureza.
[1346] 988C. N-(3-{7-[3-(2-metoxi-etilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)acetamida. 3’aminoacetanilida (0,033 g, 0,00022 mol) y [3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-(2-metoxietil)amina (0,068 g, 0,00021 mol), reaccionaron de un modo análogo al Ejemplo 881D a 200°C durante 1 h. El producto fue purificado por Gilson HPLC y liofilizado, para obtener un título compuesto como una sal de TFA (8 mg, 8%). LCMS: 417 (M + H) HPLC 2.282 min, 91% pureza) 1H RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 9,79 (s ancho, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,3, 1H), 7,33 (s ancho, 1H), 7,23 -7,18 (m, 3H), 7,07 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,50 (dd, J=5,5, 5,5 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (dd, J=5,5, 5,7 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 991. (R)-1-{7-Metoxi-8-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,2,4,5tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il}propan-2-ol.
[1347] Siguiendo un procedimiento análogo a 251c, se convirtieron (R)-1-(7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3benzazepin-3-il)propan-2-ol (0,139 g, 0,557 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (64 mg, 0,22 mol) en el compuesto del título (22,66 mgs) como una sal de TFA. H-NMR (CDCl3) δ 9,30 (s ancho, 1H, TFA), 8,96 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,147,09 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,292,93 (serie compleja de m, 8H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H); LC/MS (ESI+):474,6 (M+H).
Ejemplo 992. (3-Metoxi-6-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1348] Siguiendo un procedimiento análogo a 251c, se convirtieron 3-metoxi-6-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-2-ilamina (0,164 g, 0,59 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (85 mg, 0,30 mol) en el compuesto del título (19,6 mgs). H-NMR (DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,03 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,79-3,74 (m, 4H), 2,91-2,50 (serie compleja de m, 7H), 2,40 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H); LC/MS (ESI+):500,17 (M+H).
Ejemplo 993. N-{2-[2-(3-Metoxi-6-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
[1349] Siguiendo un procedimiento análogo a 251c, se convirtieron 3-metoxi-6-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-2-ilamina (0,095 g, 0,34 mmol) y N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N
metilmetanosulfonamida (63 mg, 0,17 mol) en el compuesto del título (25,89 mg) como una sal de TFA. H-NMR (CDCl3) δ 9,59 (s ancho, 1H-TFA), 8,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68-7,49 (m, 4H), 6,98-6,95 (m, 3H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,44-3,14 (serie compleja de m, 7H), 3,90-3,04 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,39-2,19 (m, 3H)2,09-1,87 (m, 2H),; LC/MS (ESI+):577,2 (M+H).
Ejemplo 994. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1350] Siguiendo un procedimiento análogo a 33a, se convirtió 1-piridin-2-ilpiperazina (0,33g) en 2-metoxi-4-(4piridin-2-ilpiperazin-1-il)fenilamina, la cual, siguiendo un procedimiento análogo a 251c, se convirtió en el compuesto del título (47,87 mg) como una sal de TFA. H-NMR (DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94-7,83 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,97-6,87 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81-3,76 (m, 8H); LC/MS (ESI+): 508,14 (M+H).
Ejemplo 995. N-(2-{2-[4-(4-Etilmorfolin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida
[1351] Siguiendo un procedimiento análogo a 251c, se convirtieron 4-(4-etilmorfolin-2-il)fenilamina (0,16 g, 78 mmol) y N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (94 mg, 26 mmol) en el compuesto del título (35 mg, 22%) aislado como una sal de TFA. H-NMR (DMSO-d6) δ 9,89 (s ancho, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,69-7,66 (m, 3H), 7,59-7,58 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,59-3,32 (m, 2H), 3,12-2,98 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H); LC/MS (ESI+):507,1 (M+H).
Ejemplo 996. N-(2-{2-[(7-Metoxi-1’-metil-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,4’-piperidin]-6-il)amino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida
[1352] Siguiendo un procedimiento análogo a 251c, se convirtieron 7-metoxi-1’-metil-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,4’piperidin]-6-amina (0,15 g, 57 mmol) y N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida (69 mg, 19 mmol) en el compuesto del título (23 mg, 18%) aislado como una sal de TFA. H-NMR (DMSO-d6) δ 9,49 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,69-7,66 (m, 3H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,87-2,81 (m, 7H), 2,55-2,51 (m, 2H), 2,00-1,91(m, 2H), 1,84-1,76 (m, 32H); LC/MS (ESI+): 563,17 (M+H).
Ejemplo 997. 7-Metoxi-N-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-1’-metil-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,4’piperidin]-6-amina
[1353] Siguiendo un procedimiento análogo a 251c, se convirtieron 7-metoxi-1’-metil-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,4’piperidin]-6-amina (0,15 g, 57 mmol) y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (55 mg, 19 mmol) en el compuesto del título (15 mg, 13%) aislado como una sal de TFA. H-NMR (DMSO-d6) δ 9,47 (s ancho, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,97-9,92 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,39-3,32 (m, 2H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,59-2,55 (m, 2H), 1,95-1,77 (m, 65H); LC/MS (ESI+): 486,18 (M+H).
Ejemplo 998. [2-Metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1354] Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 45, se convirtió el éster terc-butílico del ácido 4-(3-metoxi-4nitrofenoxi)piperidino-1-carboxílico (2,9 g) en 4-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)piperidina como la sal de ácido trifluoroacético (3,0 gramos), que se convirtió, usando un procedimiento análogo a 232a, con formaldehído en 4-(3-metoxi-4nitrofenoxi)-1-metilpiperidina (76%), que se convirtió en 2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenilamina (100%) usando un procedimiento análogo a 251b, que se convirtió, usando una 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (100 mg, 0,36 mmol), en el compuesto del título (27 mg, 16%). H-NMR (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,25 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,85-96,82 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,42 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,27 (s ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,33-2,26 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 460 (M+H).
Ejemplo 999. N-(2-{2-[2-Metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1355] Siguiendo un procedimiento análogo a 251c, se convirtieron 2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenilamina (0,17 g, 0,72 mmol) y N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (130 mg, 0,36 mmol) en el compuesto del título (14 mg, 7%). (CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,02 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,33 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,25 (s ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31-2,26 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,871,81 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 537 (M+H).
Ejemplo 1001. N-terc-Butil-3-{2-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamida [1356] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 251c usando 3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina y N-terc-butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida como una sal triflato. 1H-RMN (DMSO) δ 9,9 (s ancho, 1H), 9,6 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,3-3,3 (m, 12H), 1,1 (s, 9H); LC/MS (ESI+): 551 (M+H).
Ejemplo 1002. N-(2-{2-[3-(2-Morfolin-4-iletoxi)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida
[1357] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 251c usando 3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina y N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida. 1H-RMN (DMSO) δ 9,9 (s ancho, 1H), 9,6 (s, 1H), 9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 7,7 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (s ancho, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7 (s, 2H), 6,6 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,1-3 (m, 12H), 2,7 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 509 (M+H).
Ejemplo 1003. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]amina
[1358] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 251c usando 3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1, 2,4]triazina. 1H-RMN (DMSO) δ 9,9 (s ancho, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,4 (s ancho, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,9 (s, 2H), 6,6 (d, J = 7,8 Hz,1H), 4,4-3,3 (m, 12H), 3,8 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 446 (M+H).
Ejemplo 1004. [7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]amina
[1359] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 251c usando 3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina y 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina. 1H-RMN (DMSO) δ 10 (s ancho, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,5 (s ancho, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,06 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,3 (m, 2H), 4-3,1 (m, 10H), 3,9 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 420 (M+H).
Ejemplo 1005. N-terc-Butil-3-{2-[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[1360] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 251c usando 3-(1-metilpirrolidin-2ilmetoxi)fenilamina y N-terc-butil-3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida. 1H-RMN (DMSO) δ, 9,8 (s ancho, 1H), 9,4 (9,6, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,4 (m, 2H), 7,9 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,2 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 1H),1,8 (m, 1H), 1,1 (s, 9H); LC/MS (ESI+): 535 (M+H).
Ejemplo 1006. 7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]amina
[1361] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 251c usando 3-(1-metilpirrolidin-2ilmetoxi)fenilamina y 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina. 1H-RMN (DMSO) δ 9,6 (s ancho, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,8 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,9 (s, 2H), 6,5 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,8 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 430 (M+H).
Ejemplo 1007. [7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]amina
[1362] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 251c usando 3-(1-metilpirrolidin-2ilmetoxi)fenilamina y 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina. 1H-RMN (DMSO) δ 9,7 (s ancho, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,8 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 401 (M+H).
Ejemplo 1008. Éster terc-butílico del ácido 3-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}pirrolidino-1carboxílico
[1363] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1220c usando éster terc-butílico del ácido 3-(4aminofenil)pirrolidino-1-carboxílico y éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, 1H-RMN (DMSO) δ 9,4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,8 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,2 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,9 (dd, J1 = J2 = 4,6Hz, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,2 (t, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,4 (s, 9H).
Ejemplo 1009. N-terc-Butil-3-{2-[4-cloro-3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[1364] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1255c usando 4-cloro-3-(1-metilpirrolidin-2ilmetoxi)fenilamina y N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida. 1H-RMN (DMSO) δ 9,8 (s ancho, 1H), 9,7 (s, 1H), 9 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,6 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 569 (M+H).
Ejemplo 1010. N-(2-{2-[4-Cloro-3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1365] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1220c usando 4-cloro-3-(1-metilpirrolidin-2ilmetoxi)fenilamina y éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico. 1H-RMN (DMSO) δ 9,7 (s ancho, 1H), 9,6 (s, 1H), 9 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, J = 8,7 Hz,1H), 7,0 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,1 (s, 3H), 3 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,7 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 541 (M+H).
Ejemplo 1011. [4-Cloro-3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1366] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1220c usando 4-cloro-3-(1-metilpirrolidin-2ilmetoxi)fenilamina y éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido ácido trifluorometanosulfónico. 1H-RMN (DMSO) δ9,7 (s ancho, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz,1H), 7,5 (m, 2H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz,1H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz 1H), 7,2 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,1 (t, 1H), 7 (s, 2H), 3,97 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,65 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 464 (M+H).
Ejemplo 1012. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-pirrolidin-3-ilfenil)amina
[1367] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1223 usando éster terc-butílico del ácido 3-(4aminofenil)pirrolidino-1-carboxílico. 1H-RMN (DMSO) δ 9,4 (s, 1H), 9,2 (s ancho, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,8 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,7-3,0 (m, 7H), 2,3 (m, 1H), 1,9 (m, 1H). LC/MS (ESI+): 385 (M+H).
Ejemplo 1013. [4-Cloro-3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina
[1368] Preparación siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1220c usando 4-cloro-3-(1-metilpirrolidin-2ilmetoxi)fenilamina y éster 7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico. 1H-RMN (DMSO) δ 9,8 (s ancho, 1H), 9,7 (s, 1H), 9 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,5 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,6 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 512(M+H).
Ejemplo 1014. N-terc-Butil-3-{2-[[4-(3-hidroxipiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[1369] Se preparó este ejemplo siguiendo un procedimiento descrito para el Ejemplo 1223 usando éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-3-hidroxipiperidino-1-carboxílico. 1H-RMN (DMSO) δ9,5 (s, 1H), 9 (s, 1H), 8,7 (s ancho, 1H), 8,6 (s ancho, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (s, 9H); LC/MS (ESI+):512(M+H).
Ejemplo 1015. [4-Cloro-3-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-{7-[3-(propano-2-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il}amina
[1370] Se preparó este ejemplo usando éster terc-butílico del ácido (S)-2-(5-amino-2-clorofenoximetil)pirrolidino-1carboxílico (J. Med. Chem. 2007, 50, 4353) y 7-[3-(propano-2-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol como se describe en el Ejemplo 1255c, seguido de desprotección como se describe en el Ejemplo 1223. 1H-RMN (DMSO) δ 9,7 (s, 1H), 9,35 (s ancho, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,9 (s ancho, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,5 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,1 (d, J = 6,5 Hz, 6H). LC/MS (ESI+): 526(M+H).
Ejemplo 1016. [4-Cloro-3-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-{7-[3-(propano-2-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il}amina
[1371] Se preparó este ejemplo usando éster terc-butílico del ácido (R)-2-(5-amino-2-clorofenoximetil)pirrolidino-1carboxílico (J. Med. Chem. 2007, 50, 4353) y 7-[3-(propano-2-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol como se describe en el Ejemplo 1255c, seguido de desprotección como se describe en el Ejemplo 1223. 1H-RMN (DMSO) δ 9,7 (s, 1H), 9,5 (s ancho, 1H), 9 (s, 1H), 8,9 (s ancho, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,5 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (d, J = 4,8 Hz,1H), 7 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,0(m, 1H), 3,0 (s ancho, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,7(m, 1H), 1,1 (d, J = 6,5 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 526(M+H).
Ejemplo 1017. Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}3-hidroxipiperidino-1-carboxílico
[1372] 1017a. Se hidrogenó éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-4-(4-nitrofenil)piperidino-1-carboxílico preparado como se describe en la literatura (J. Heterocyclic chem. 24, 1317, 1987) como se describe en el Ejemplo 251b, para obtener éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-4-(4-aminofenil)piperidino-1-carboxílico. 1H-RMN (CDCl3) δ7,0 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,4 (s ancho, 1H), 4,2 (s ancho, 1H), 3,7-3,5 ( m, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,5 (s, 9H).
[1373] 1017b. Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 1255c usando éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-4-(4aminofenil)piperidino-1-carboxílico y N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida, se obtuvo éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-3hidroxipiperidino-1-carboxílico como un sólido amarillo amarronado. 1H-RMN (CDCl3) δ 9,8 (s ancho, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,2 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,0(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,3 (m, 4H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (s ancho, 1H), 3,8 (m, 1H), 2,8-2,5 (m, 3H), 1,9-1,6 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,2 (s, 9H); LC/MS (ESI+): 565(M+H).
Ejemplo 1018. 4-{4-[7-(3-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-3-ol
[1374] Se preparó este ejemplo siguiendo un procedimiento descrito para el Ejemplo 1223 usando éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-4-{4-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f]][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico. 1H-RMN (DMSO) δ 9,5 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,45 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,7 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,0 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,85(m, 2H). LC/MS (ESI+): 464 (M+H).
Ejemplo 1019. Éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-4-{4-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f]][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico
[1375] Se preparó este ejemplo siguiendo el procedimiento descrito para 1017 usando éster terc-butílico del ácido 3hidroxi-4-(4-aminofenil)piperidino-1-carboxílico. 1H-RMN (DMSO) δ 9,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,6 (s ancho, 1H), 8,5 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,4 (s, 9H); LC/MS (ESI+): 586 (M+Na).
Ejemplo 1020. [4-Cloro-3-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1376] Se preparó este ejemplo por desprotección con TFA de éster terc-butílico del ácido (S)-2-{2-cloro-5-[7-(3metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenoximetil}pirrolidino-1-carboxílico como se describe en el Ejemplo 1223. 1H-RMN (DMSO) δ 9,7 (s, 1H), 9,5 (s ancho, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,7 (s ancho, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, J = 8,7 Hz,1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (d, J = 4,7 Hz,1H), 7,0 (d, J = 4,7 Hz,1H), 4,1 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,7(m, 1H); LC/MS (ESI+): 498(M+H).
Ejemplo 1021. [4-Cloro-3-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina
[1377] Se preparó este ejemplo por desprotección con TFA de éster terc-butílico del ácido (R)-2-{2-cloro-5-[7-(3metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenoximetil}-pirrolidino-1-carboxílico como se describe en el Ejemplo 1223. 1H-RMN (DMSO) δ 9,7 (s, 1H), 9,5 (s ancho, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,7 (s ancho, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, J = 8,7 Hz,1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (d, J = 4,7 Hz,1H), 7,0 (d, J = 4,7 Hz,1H), 4,1 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,7(m, 1H); LC/MS (ESI+): 498(M+H).
Ejemplo 1022. Éster terc-butílico del ácido (S)-2-{2-cloro-5-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenoximetil}pirrolidino-1-carboxílico
[1378] Se preparó este ejemplo usando éster terc-butílico del ácido (S)-2-(5-amino-2-clorofenoximetil)pirrolidino-1carboxílico (J. Med. Chem. 2007, 50, 4353) y 7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol como se describe en el Ejemplo 1255c. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,7 (s ancho, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,4 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,5-7,0 (m, 5H), 4,1-3,9 (m, 3H), 3,5-3,2 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,2 (m, 3H), 1,9 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 598(M+H).
Ejemplo 1023. Éster terc-butílico del ácido (R)-2-{2-cloro-5-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenoximetil}pirrolidino-1-carboxílico
[1379] Se preparó este ejemplo usando éster terc-butílico del ácido (R)-2-(5-amino-2-clorofenoximetil)pirrolidino-1carboxílico (J. Med. Chem. 2007, 50, 4353) y 7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f]1,2,4]triazin-2-ol como se describe en el Ejemplo 1255c. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,7 (s ancho, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,4 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,5-7,0 (m, 5H), 4,1-3,9 (m, 3H), 3,5-3,2 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,2 (m, 3H), 1,9 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 598(M+H).
Ejemplo 1024. 2-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f]][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1380] Se preparó este ejemplo usando 7-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 2-[4-(4aminofenil)piperidin-1-il]acetamida siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 251c. 1H-RMN (DMSO) δ 9,55 (s ancho, 1H), 9,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,1 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,96 (s ancho,1H), 7,7 (m, 3H), 7,5 (dd, J1 = 8,9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,9 (s ancho, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 1,9 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 491(M+H).
Ejemplo 1025. (1’,2’,3’,4’,5’,6’-Hexahidro[2,4’]bipiridinil-5-il)-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina
[1381] Se preparó este ejemplo usando éster terc-butílico del ácido 5-amino-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil1’-carboxílico (WO2006/047277) y 7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol como se describe en el Ejemplo 1255c, seguido de desprotección como se describe en el Ejemplo 1223. 1H-RMN (DMSO) δ 9,9 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,6 (s ancho, 1H), 8,4 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,2 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,0 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,85 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 449(M+H).
Ejemplo 1026. (1’,2’,3’,4’,5’,6’-Hexahidro[2,4’]bipiridinil-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1382] Se preparó este ejemplo usando éster terc-butílico del ácido 5-amino-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil1’-carboxílico (WO2006/047277) y 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol como se describe en el Ejemplo 1255c, seguido de desprotección como se describe en el Ejemplo 1223. 1H-RMN (DMSO) δ 9,7 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,1 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,0 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,0 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,85 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 401(M+H).
Ejemplo 1031. {7-[4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina
[1383] 1031a) Se agitó una suspensión de ácido (4-bromometilfenil)borónico (2,00 g, 9,31 mmol), 1,1-dióxido de tiomorfolina (1,50 g, 11,1 mmol) y carbonato de potasio (2,60 g, 18,8 mmol) en acetona (25 ml) a 40°C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se evaporaron los volátiles. Se suspendió el residuo en cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml). Se decantó la fase acuosa del sólido céreo, se enjuagó con agua (50 ml) y se decantó de nuevo. Se disolvió el sólido céreo en metanol (50 ml), se filtró para eliminar las sales insolubles y se evaporó, para obtener 1,1-dióxido de 4-[(4-boronofenil)metil]tiomorfolina como una espuma de color tostado (2,48 g). El material recuperado era bruto por 1H-RMN, pero se usó sin mayor purificación.
[1384] 1031b) Se disolvieron acetato de paladio (25,5 mg, 0,114 mmol) y trifenilfosfina (65,6 mg, 0,250 mmol) en 1,4-dioxano (2,00 ml) y se purgó la mezcla con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron (7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina (110 mg, 0,284 mmol), 1,1-dióxido de 4-[(4boronofenil)metil]tiomorfolina (306 mg, 1,14 mmol), N,N-dimetilformamida (2,00 ml) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (0,379 ml, 0,568 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 90°C durante la noche y se repartió después entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (50 ml) y solución salina acuosa saturada (25 ml) y se secó luego sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de MeOH 0-10%/DCM como solvente de elución dio el compuesto del título como una espuma amarilla-marrón (151 mg, 100%). LCMS (m/e) 532 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,69 (s, 1H), 8,13 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,02-6,90 (m, 3H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,70-6,62 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,23-3,15 (m, 4H), 3,13-3,00 (m, 8H), 2,66-2,57 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 1032. {7-[4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-(4-morfolin-4ilfenil)amina
[1385] Se preparó {7-[4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-(4-morfolin-4ilfenil)amina a partir de (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina y 1,1-dióxido de 4-[(4boronofenil)metil]tiomorfolina de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (36 mg, 24%). P.f. = 251-255°C; LCMS (m/e) 519 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,69 (s, 1H), 8,13 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,92 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,73-6,64 (m, 1H), 3,93-3,85 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,17-3,00 (m, 12H).
Ejemplo 1033. (4-Morfolin-4-ilfenil)-(7-quinolin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina
[1386] Se preparó (4-morfolin-4-ilfenil)-(7-quinolin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina a partir de (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina y ácido 3-quinolinoborónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (21 mg, 17%). P.f. = descomposición a 268°C; LCMS (m/e) 423 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,96 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,95-3,87 (m, 4H), 3,22-3,14 (m, 4H).
Ejemplo 1034. [7-(2-Cloropiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[1387] Se preparó [7-(2-cloropiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina a partir de (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina y ácido 2-cloro-3-piridinoborónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como una espuma amarilla (48 mg, 40%). LCMS (m/e) 407 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,74 (s, 1H), 8,50-8,44 (m, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,88-6,80 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,91-3,82 (m, 4H), 3,13-3,06 (m, 4H).
Ejemplo 1035. [7-(2-Dimetilaminometilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[1388] Se preparó [7-(2-dimetilaminometilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina a partir de (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina y ácido 2-cloro-3-piridinoborónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como una espuma amarilla (20 mg, 16%). LCMS (m/e) 429 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,69 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 3H), 6,92-6,86 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,77 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,63 (s, 1H), 3,89-3,82 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,11-3,03 (m, 4H), 2,09 (s, 6H).
Ejemplo 1036. [7-(2-Cloropiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1389] Se preparó [7-(2-cloropiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina a partir de (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina y ácido 2-(N,Ndimetilaminometil)fenilborónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (115 mg, 96%). P.f. = 166-168°C; LCMS (m/e) 420 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,74 (s, 1H), 8,50-8,43 (m, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,45-7,34 (m, 3H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,89-6,81 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 3,19-3,11 (m, 4H), 2,63-2,55 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 1037. [4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil]-(7-quinolin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina
[1390] Se preparó [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-(7-quinolin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina a partir de (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina y ácido 3-quinolinoborónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (49 mg, 40%). P.f. = 235-241°C; LCMS (m/e) 436 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,38 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,80-7,69 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 3H), 7,25-7,17 (m, 1H), 6,98 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,29-3,19 (m, 4H), 2,69-2,57 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 1038. [7-(4-Metilpiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[1391] Se preparó [7-(4-metilpiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina a partir de (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina y ácido 4-metilpiridino-3-borónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (55 mg, 48%). P.f. = 191-193°C; LCMS (m/e) 387 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,76-8,69 (m, 2H), 8,59-8,52 (m, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 7,40 Hz), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,89-3,81 (m, 4H), 3,12-3,04 (m, 4H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 1039. [4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(4-metilpiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1392] Se preparó [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(4-metilpiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina a partir de (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina y ácido 4-metilpiridino-3-borónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como una espuma amarilla (28 mg, 25%). LCMS (m/e) 400 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,75-8,69 (m, 2H), 8,58-8,52 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,88-6,79 (m, 3H), 6,79-6,74 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,17-3,10 (m, 4H), 2,61-2,54 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 1040. [7-(2-Fluoropiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[1393] Se preparó [7-(2-fluoropiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina a partir de (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina y ácido 2-fluoro-3-piridinoborónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (93 mg, 81%). P.f. = 215-221°C; LCMS (m/e) 391 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,94-8,85 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,24-8,17 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,90 (m, 2H, J = 7,6 Hz), 6,85 (m, 1H, J = 4,2 Hz), 6,70 (s, 1H), 3,92-3,85 (m, 4H), 3,17-3,10 (m, 4H).
Ejemplo 1041. [7-(2-Fluoropiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1394] Se preparó [7-(2-fluoropiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina a partir de (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina y ácido 2-fluoro-3-piridinoborónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (78 mg, 68%). P.f. = 201-203°C; LCMS (m/e) 404 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,95-8,87 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,23-8,17 (m, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,92 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,68 (s, 1H), 3,23-3,15 (m, 4H), 2,64-2,56 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 1042. [7-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1395] 1042a) Se calentó una mezcla de (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina (250 mg, 0,646 mmol), 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-octametil[2,2’]bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (311 mg, 1,23 mmol), acetato de potasio (184 mg, 1,87 mmol) y bis(triciclohexilfosfino)paladio (0) (40,9 mg, 0,0613 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) en un tubo sellado a 110°C durante 6 horas. Se filtró la reacción a través de Celite y se lavó la Celite con DCM (20 ml). Se concentró entonces la solución a presión reducida, para obtener [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina (210 mg, 75%). Se llevó el producto a la siguiente reacción sin mayor purificación.
[1396] 1042b) Se pusieron acetato de paladio (13,0 mg, 0,0580 mmol) y trifenilfosfina (19,0 mg, 0,0725 mmol) en tetrahidrofurano (2,00 ml). Se dejó agitar a la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió entonces 4-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (102 mg, 0,580) y se volvió a dejar agitar a la reacción durante 10 minutos. Se añadió [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina (105 mg, 0,242 mmol), seguida de carbonato de sodio 1,50 M en agua (0,645 ml, 0,967 mmol) y etanol (2,00 ml). Se calentó luego la mezcla de reacción a 80°C durante la noche. Se repartió la reacción entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). Se lavó la capa orgánica dos veces con agua (50 ml) y se secó después sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó por HPLC prep. usando un gradiente de AcN 10-45%/agua que contenían ambos un 0,1% de TFA como solvente de elución. Se realizó luego una alcalinización libre del producto, para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (22 mg, 23%). P.f. = 242-244°C; LCMS (m/e) 403 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,61 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,55 (s ancho, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,24-3,16 (m, 4H), 2,65-2,57 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 1043. [7-(-Metil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1397] Se preparó [7-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina a partir de 4-bromo-1-metil-1H-imidazol y [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina de un modo análogo al Ejemplo 1042b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (16 mg, 17%). P.f. = 200-202°C; LCMS (m/e) 389 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,63 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,57 (s ancho, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,24-3,18 (m, 4H), 2,66-2,57 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 1044. [7-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[1398] 1044a) Se preparó (4-morfolin-4-ilfenil)-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-il]amina a partir de 4-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol y (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4ilfenil)amina de un modo análogo al Ejemplo 1042a (237 mg, 70%).
[1399] 1044b) Se preparó [7-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina a partir de 4-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol y (4-morfolin-4-ilfenil)-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina de un modo análogo al Ejemplo 1042b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (11 mg, 10%). P.f. = descomposición a 250°C; LCMS (m/e) 390 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,56 (s ancho, 1H), 3,93-3,87 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,18-3,12 (m, 4H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 1045. [7-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[1400] Se preparó [7-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina a partir de 4bromo-1-metil-1H-imidazol y (4-morfolin-4-ilfenil)-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina de un modo análogo al Ejemplo 1042b. Se aisló el producto como una espuma amarilla (7 mg, 7%). LCMS (m/e) 376 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,64 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,52 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,59 (s ancho, 1H),
3,93-3,87 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,18-3,13 (m, 4H).
Ejemplo 1046. [7-(6-Fluoro-5-metilpiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1401] Se preparó [7-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina a partir de (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina y ácido 2-fluoro-3-metilpiridino-5borónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (66 mg, 56%). P.f. = 210°C; LCMS (m/e) 418 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,71 (s, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 3H), 6,82 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,66 (s ancho, 1H), 3,22-3,16 (m, 4H), 2,63-2,57 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 1047. [7-(6-Fluoro-5-metilpiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[1402] Se preparó [7-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina a partir de (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina y ácido 2-fluoro-3-metilpiridino-5-borónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como un sólido amarillo (79 mg, 66%). P.f. = 227-230°C; LCMS (m/e) 405 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,71 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56-8,49 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,996,90 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,68 (s ancho, 1H), 3,92-3,85 (m, 4H), 3,17-3,10 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 1048. N-metil-N-(3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencil)metanosulfonamida
[1403] Se disolvió (3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanol (63,0 mg, 0,152 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,00 ml) y trietilamina (27,5 ml, 0,198 mmol). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (14,1 ml, 0,182 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 40 minutos. El análisis de LCMS mostró una conversión completa en el mesilato. Se añadió a un matraz limpio de fondo redondo N-metilmetanosulfonamida (332 mg, 3,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,00 ml). Se añadió hidruro de sodio (29,2 mg, 1,22 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió luego la solución de mesilato y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se repartió la reacción entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml). Se lavó la capa orgánica dos veces con agua (15 ml) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Purificación por HPLC prep. usando un gradiente de AcN 10-55%/agua que contenían ambos un 0,1% de TFA como solvente de elución. Se sometió entonces el producto a alcalinización libre, para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (42 mg, 55%). P.f. = 229-230°C; LCMS (m/e) 506 (M+H); 1H-RMN (CDCl3 400 MHz) δ 8,69 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,38 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,68 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,22-3,15 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,63-2,56 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 1049. [4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina
[1404] Se pusieron 2-metanosulfinil-7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg, 0,298 mmol), 4-(1,1dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamina (158 mg, 0,656 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (114 ml, 0,656 mmol) en 1-metoxi-2-propanol (728 ml). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 170°C, durante 8 horas. Purificación por HPLC prep. usando un gradiente de AcN 10-70%/agua que contenían ambos un 0,1% de TFA como solvente de elución. Se sometió entonces el producto a alcalinización libre, para obtener el compuesto del título como una espuma naranja (18 mg, 12%). LCMS (m/e) 512 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,76 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 4H), 3,032,94 (m, 4H).
Ejemplo 1050. [4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina
[1405] Se preparó [4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina a partir de 2-metanosulfinil-7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1049. Se aisló el producto como una espuma naranja (19 mg, 11%). LCMS (m/e) 435 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,30 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 8,49-8,42 (m, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,0 y 4,8 MHz), 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,62 (s, 2H), 3,10-3,03 (m, 4H), 3,02-2,96 (m, 4H).
Ejemplo 1051. [4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina
[1406] Se preparó [4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina a partir de 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina y 4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin4-ilmetil)fenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1049. Producto aislado como una espuma amarilla (10 mg, 6%). LCMS (m/e) 465 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,77 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,72 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H, J = 8,7 y 2,4 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,92-6,84 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,62 (s, 2H),3,10-3,03 (m, 4H), 3,03-2,96 (m, 4H).
Ejemplo 1052. N-(3-{2-[4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida
[1407] 1052a) Se disolvió 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (100 mg, 0,467 mmol) en N,N-dimetilformamida (9,00 ml) a 0°C y se añadió N,N-diisopropiletilamina (244 ml, 1,40 mmol) y se dejó agitar a la reacción durante 30 minutos. Se añadió N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (184 mg, 0,514 mmol) y se dejó que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de una conversión del 100% en el triflato, se añadió 4-(1,1-dioxo1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamina (140 mg, 0,584 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se recogió la mezcla de reacción en EtOAc (30 ml) y se lavó tres veces con agua (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc 0-100%/hex como solvente de elución, para obtener (7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]amina como una espuma amarilla (134 mg, 66%). LCMS (m/e) 301 (M-N(CH2)4SO2); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,10-3,03 (m, 4H), 3,03-2,97 (m, 4H).
[1408] 1052b) Se preparó N-(3-{2-[4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida a partir de (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4ilmetil)fenil]amina y ácido 3-metilsulfonilaminofenilborónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como una espuma amarilla (91 mg, 63%). LCMS (m/e) 527 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,68 (s ancho, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,11-3,04 (m, 4H), 3,04-2,97 (m, 4H), 3,02 (s, 3H).
Ejemplo 1053. N-[3-(7-{3-[(Metanosulfonilmetilamino)metil]fenil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino)fenil]acetamida
[1409] Se preparó N-[3-(7-{3-[(metanosulfonilmetilamino)metil]fenil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino)fenil]acetamida a partir de N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil]-Nmetilmetanosulfonamida y 3’-aminoacetanilida de un modo análogo al Ejemplo 1049. Se aisló el producto como una espuma amarilla (25 mg, 22%). LCMS (m/e) 465 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,71 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,38 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Ejemplo 1054. N-{3-[2-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencil}-Nmetilmetanosulfonamida
[1410] Se preparó N-{3-[2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencil}-Nmetilmetanosulfonamida a partir de N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil]-Nmetilmetanosulfonamida y 6-amino-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1049. Se aisló el producto como una espuma amarilla (23 mg, 19%). LCMS (m/e) 491 (M+H), 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,41 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,40 (s, 6H).
Ejemplo 1055. 2-(4-{4-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1411] Se preparó 2-(4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1il)acetamida a partir de N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y 2-[4-(4aminofenil)piperidin-1-il]acetamida de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Producto aislado como una espuma roja (68 mg, 70%). LCMS (m/e) 562 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,85 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (s ancho, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,65 (s ancho, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,08-2,95 (m, 4H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,372,25 (m, 2H), 1,94-1,73 (m, 4H).
Ejemplo 1056. {7-[6-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1412] 1056a) Se disolvió 5-bromo-2-metilpiridina (3,00 g, 17,4 mmol) en tetracloruro de carbono (40,0 ml) y se añadió N-bromosuccinimida (3,41 g, 19,2 mmol). Se añadió peróxido de benzoílo (0,23 g, 0,95 mmol) y se calentó la mezcla a 80°C durante la noche. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente y se filtró para eliminar la succinimida. Se concentró el filtrado a presión reducida. Purificación por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc 10%/hex como solvente de elución, para obtener 5-bromo-2-bromometilpiridina como un aceite de lilas lacrimógeno (1,34 g, 31%). LCMS (m/e) 251 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 2,2 y 8,3 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,50 (s, 2H).
[1413] 1056b) Se agitó una suspensión de 5-bromo-2-bromometilpiridina (1,34 g, 5,34 mmol), 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,860 g, 6,36 mmol) y carbonato de potasio (1,49 g, 10,8 mmol) en acetona (15,0 ml) a 40°C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se evaporaron los volátiles. Se repartió el residuo entre EtOAc (100 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Purificación por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc 0-100%/hex como solvente de elución, para obtener 1,1-dióxido de 4-(5-bromopiridin-2-ilmetil)tiomorfolina como un sólido blanco (1,37 g, 84%). P.f. = 129-131°C; LCMS (m/e) 305 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,64 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,82 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,3 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,78 (s, 2H), 3,13-3,02 (m, 8H).
[1414] 1056c) Se preparó {7-[6-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil]amina a partir de 1,1-dióxido de 4-(5-bromopiridin-2-ilmetil)tiomorfolina y [4-(4-metilpiperazin1-il)fenil]-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina de un modo análogo al Ejemplo 1042b. Se aisló el producto como una espuma amarilla (16 mg, 12%). LCMS (m/e) 533 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,16 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,73 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,2 Hz), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,02 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,72 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,24-3,18 (m, 4H), 3,163,09 (m, 8H), 2,72-2,64 (m, 4H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 1057. N-terc-Butil-3-{2-[4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[1415] 1057a) Se preparó (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]amina a partir de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma amarilla (134 mg, 66%). LCMS (m/e) 301 (MN(CH2)4SO2); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,10-3,03 (m, 4H), 3,03-2,97 (m, 4H).
[1416] 1057b) Se preparó N-terc-butil-3-{2-[4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamida a partir de (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(1,1-dioxo-1$1(6)tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]amina y ácido 3-t-butilsulfamoilfenilborónico de un modo análogo al Ejemplo 1031b. Se aisló el producto como una espuma amarilla (90 mg, 71%). LCMS (m/e) 569 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,79 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,63-7,53 (m, 3H), 7,33 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,92 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,14-3,04 (m, 4H), 3,04-2,96 (m, 4H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 1058. Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico
[1417] 1058a) Se calentó hidróxido de sodio 10 M en agua (2,74 ml, 52,4 mmol) a 100°C. Se añadió por porciones N-terc-butil-3-(2-metanosulfonil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida (780 mg, 1,91 mmol) a lo largo de 10 minutos. Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 60 minutos y se enfrió después hasta la temperatura ambiente. Se añadió ácido acético glacial para ajustar el pH a 4 y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró el sólido y se lavó secuencialmente con agua (75 ml) y Et2O (50 ml), para obtener N-terc-butil-3(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida como un sólido rojo-naranja (460 mg, 70%). LCMS (m/e) 347 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9,00 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,71-7,64 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,91 (s, 1H), 1,13 (s, 9H).
[1418] 1058b) Se preparó éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico a partir de N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)bencenosulfonamida y éster terc-butílico del ácido 4-(4-aminofenil)piperidino-1-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma naranja (82 mg, 47%). LCMS (m/e) 627 (M+Na); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,79 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,88-6,80 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,37-4,18 (m, 2H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,17 (s, 9H).
Ejemplo 1059. N-terc-Butil-3-[2-(4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[1419] Se trató éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(3-terc-butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidino-1-carboxílico (50,0 mg, 0,0827 mmol) con ácido trifluoroacético (191 uL, 2,48 mmol) en cloruro de metileno (3,00 ml). Se diluyó la reacción con DCM (25 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (25 ml). Se extrajo la capa acuosa con DCM (25 ml) tres veces y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para obtener el compuesto del título como una espuma naranja (40 mg, 96%). LCMS (m/e) 505 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,79 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,92 (s ancho, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,77-4,57 (m, 1H), 3,01-3,20 (m, 2H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,72-2,59 (m, 1H),
1,94-1,82 (m, 2H), 1,79-1,63 (m, 2H), 1,17 (s, 9H).
Ejemplo 1060. N-terc-Butil-3-[2-(1-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida
[1420] Se preparó N-terc-butil-3-[2-(1-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida a partir de N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonamida y 1metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como un sólido amarillo (69 mg, 57%). P.f. = 187-191°C; LCMS (m/e) 555 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9,50 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,51-8,42 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76-7,65 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,78-2,71 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1061. (1-Metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina
[1421] Se disolvió éster 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (95,0 mg, 0,254 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,00 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (133 uL, 0,761 mmol), seguida de 1-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamina (80,4 mg, 0,355 mmol) y se agitó la reacción durante la noche. Se recogió la reacción en EtOAc (25 ml) y se lavó tres veces con agua (25 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Purificación por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc 0-70%/hex como solvente de elución, para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (54 mg, 47%). P.f. = 202-203°C; LCMS (m/e) 451 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9,46 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H, J = 2,2 y 8,7 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,02-6,93 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,74-3,68 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,79-2,72 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 1062. N-{2-[2-(1-Metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida
[1422] Se preparó N-{2-[2-(1-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida a partir de éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 1-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamina de un modo análogo al Ejemplo 1061. Se aisló el producto como una espuma amarilla (61 mg, 55%). LCMS (m/e) 527 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 7,94-7,87 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,3 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,79 (s ancho, 1H), 3,82-3,73 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,01-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 1063. 2-[4-(4-{7-[3-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1il]acetamida
[1423] 1063a) Se disolvió [3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanol (830 mg, 3,06 mmol) en cloruro de metileno (25,0 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se añadieron trietilamina (938 uL, 6,73 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (785 mg, 6,42 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (507 mg, 3,36 mmol) y se agitó la mezcla durante 30 minutos y se dejó luego que se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se lavó la reacción dos veces con ácido cítrico al 10% (100 ml) y se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Purificación por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc 0-20%/hex como solvente de elución, para obtener 7-[3-(tercbutildimetilsilaniloximetil)fenil]-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un aceite amarillo (1,12 g, 95%). LCMS (m/e) 386 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,82 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
[1424] 1063b) Se disolvió 7-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1,12 g, 2,90 mmol) en metanol (20 ml) y se añadieron tungstato de sodio dihidrato (77,3 mg, 0,234 mmol), ácido acético (1,37 ml, 24,2 mmol) y peróxido de hidrógeno al 50% (610 uL, 10,7 mmol). Se agitó entonces la mezcla de reacción y se calentó a 65°C durante 4 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron 25 ml de Na2S2O3 al 10% y se agitó la reacción durante 5 minutos. Se diluyó la reacción con NaHCO3 saturado y se recogió el producto por filtración, para obtener 7-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]-2-metanosulfonilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo (818 mg, 67%). P.f. = 61-65°C; LCMS (m/e)= 418 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9,40 (s, 1H), 8,21-8,06 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,48-7,37 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
[1425] 1063c) Se disolvió 7-[3-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)fenil]-2-metanosulfonilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (800 mg, 1,92 mmol) en 1,4-dioxano (5,00 ml) y se añadió hidróxido de sodio 5,00 M en agua (5,00 ml, 25,0 mmol). Se calentó la reacción a 80°C durante 2 horas y se acidificó después a pH 6 con HCl conc. Se extrajo entonces el producto con DCM (100 ml) y se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión
reducida. Purificación por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc 0-100%/hex como solvente de elución, para obtener 7-[3-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol como un sólido amarillo (252 mg, 37%). P.f. = 194-195°C; LCMS (m/e) 356 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,48 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,84 (s, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
[1426] 1063d) Se preparó 2-[4-(4-{7-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}fenil)piperidin-1-il]acetamida a partir de 7-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]acetamida de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como un sólido naranja (104 mg, 54%). P.f. = 170-173°C; LCMS (m/e) 571 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,19-7,08 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,87-6,80 (m, 2H), 5,45 (s ancho, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,58-2,43 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
Ejemplo 1064. (3H-Benzoimidazol-5-il)-{7-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}amina
[1427] Se preparó (3H-benzoimidazol-5-il)-{7-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il}amina a partir de 7-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 3H-benzimidazol-5-ilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como un sólido naranja (129 mg, 81%). P.f. = 70-75°C; LCMS (m/e) 471 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 11,20-10,10 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67-8,39 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,86-7,62 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,09-6,92 (m, 3H), 6,86 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,97 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Ejemplo 1065. 2-(4-{4-[7-(3-Hidroximetilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1428] Se disolvió 2-[4-(4-{7-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin1-il]acetamida (100 mg, 0,175 mmol) en tetrahidrofurano (10,0 ml, 123 mmol) y se añadió fluoruro de tetra-nbutilamonio 1,00 M en tetrahidrofurano (0,193 ml, 0,193 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró después a presión reducida. Se recogió el residuo en DMSO (2 ml) y se purificó por HPLC prep. usando un gradiente de AcN 0-55%/agua que contenían ambos un 0,1% de TFA como solvente de elución. Se recogió entonces el producto en MeOH (30 ml) y MP-carbonato (1,2 g) y se agitó durante 2 horas. Se filtró luego la reacción y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto del título como una espuma amarilla (31 mg, 39%). LCMS (m/e) 457 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9,42 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,28-7,08 (m, 5H), 6,95 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 5,31 (s ancho, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 4H).
Ejemplo 1066. N-terc-Butil-3-[2-(2-hidroximetil-3H-benzoimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida
[1429] 1066a) Se sometieron a reflujo 1,2-diamino-4-nitrobenceno (5,00 g, 0,0326 mol), ácido glicólico (3,72 g, 0,0490 mol), cloruro de hidrógeno 4,00 M en agua (13,1 ml, 0,0522 mol), agua (13,1 ml, 0,725 mol) y carbón activado (100 mg) durante la noche. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente, se filtró y se neutralizó con amoníaco acuoso. Se filtró el producto y se secó en un desecador de vacío durante la noche, para obtener (6-nitro1H-benzoimidazol-2-il)metanol como un sólido marrón (6,29 g, 100%). P.f. = 157-162°C; LCMS (m/e) 194 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10,24 (s ancho, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 1,9 y 8,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,93 (s ancho, 1H), 4,77 (s, 2H).
[1430] 1066b) Se disolvió (6-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)metanol (1,00 g, 5,18 mmol) en metanol (50,0 ml) y cloruro de hidrógeno 3,00 M en metanol (8,63 ml, 25,9 mmol). Se añadió paladio al 10% sobre carbón (50% húmedo) (55,1 mg, 0,0259 mmol) y se hidrogenó la reacción a 40 psi. durante 3 horas. Se filtró luego la reacción a través de Celite para eliminar el catalizador y se concentró después a presión reducida, para obtener diclorhidrato de (6-amino-1Hbenzoimidazol-2-il)metanol como una espuma marrón (1,13 g, 92%). Se usó el producto sin mayor purificación.
[1431] 1066c) Se preparó N-terc-butil-3-[2-(2-hidroximetil-3H-benzoimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida a partir de N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y diclorhidrato de (6-amino-1H-benzoimidazol-2-il)metanol de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma amarilla (37 mg, 26%). LCMS (m/e) 492 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 10,71 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,65-7,54 (m, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,73 (s ancho, 1H), 5,92 (s ancho, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,62 (s, 1H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 1067. {6-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-2-il}metanol
[1432] Se preparó {6-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-2-il}metanol a partir de 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y diclorhidrato de (6-amino-1H-benzoimidazol-2-il)metanol de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como un sólido amarillo (55 mg, 46%). P.f. = 239-243°C; LCMS (m/e) 387 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 12,05 (s ancho, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,15-7,42 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,40-7,22 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,19-7,07 (m, 1H), 6,99-6,85 (m, 2H), 5,60 (s ancho, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 1068. (6-{7-[3-(Morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-1H-benzoimidazol-2-il)metanol
[1433] Se preparó (6-{7-[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-1H-benzoimidazol-2il)metanol a partir de 7-[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y diclorhidrato de (6-amino-1Hbenzoimidazol-2-il)metanol de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como un sólido amarillo (31 mg, 21%). P.f. = 232-237°C; LCMS (m/e) 506 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 12,05 (s ancho, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,86-7,74 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,62-3,55 (m, 4H), 2,93-2,86 (m, 4H).
Ejemplo 1069. {6-[7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-2-il}metanol
[1434] Se preparó {6-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-2-il}metanol a partir de éster 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y diclorhidrato de (6-amino-1H-benzoimidazol-2-il)metanol de un modo análogo al Ejemplo 1061. Se aisló el producto como un sólido amarillo (35 mg, 34%). P.f. = 182-187°C; LCMS (m/e) 388 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 12,16 (s ancho, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,7 Hz), 7,87 (s ancho, 1H), 7,50-7,35 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 5,63 (s ancho, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 1070. (6-{7-[3-(Pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-1H-benzoimidazol-2-il)metanol
[1435] Se preparó (6-{7-[3-(pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-1H-benzoimidazol-2il)metanol a partir de 7-[3-(pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y diclorhidrato de (6-amino-1Hbenzoimidazol-2-il)metanol de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma amarilla (57 mg, 40%). LCMS (m/e) 490 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 12,23-12,01 (m, 1H), 9,47-9,35 (m, 1H), 9,05-8,99 (m, 1H), 8,77-8,61 (m, 1H), 8,35-8,26 (m, 1H), 7,91-7,70 (m, 3H), 7,62-7,37 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 1H), 5,67-5,58 (m, 1H), 4,70-4,62 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 4H), 1,69-1,60 (m, 4H).
Ejemplo 1071. N-{2-[2-(2-Hidroximetil-3H-benzoimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida
[1436] Se preparó N-{2-[2-(2-hidroximetil-3H-benzoimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida a partir de éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y diclorhidrato de (6-amino-1H-benzoimidazol-2-il)metanol de un modo análogo al Ejemplo 1061. Se aisló el producto como un sólido amarillo (32 mg, 31%). P.f. = 250-256°C; LCMS (m/e) 464 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 12,5-12,01 (m, 1H), 9,28-9,21 (m, 1H), 8,98-8,92 (m, 1H), 8,12-8,00 (m, 1H), 7,947,89 (m, 0,5H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,60-7,31 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, 0,5H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 1H), 5,65-5,54 (m, 1H), 4,67-4,60 (m, 2H), 3,09-3,03 (m, 3H), 2,92-2,86 (m, 3H).
Ejemplo 1072. 3-{4-[7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona
[1437] 1072a) Se disolvió éster metílico del ácido (4-nitrofenil)acético (500 mg, 2,56 mmol) en tetracloruro de carbono (6,00 ml) y se añadió N-bromosuccinimida (502 mg, 2,82 mmol), seguida de 2,2’-azobisisobutironitrilo (12,6 mg, 0,0768 mmol). Se calentó la reacción a 74°C durante la noche. Se enfrió entonces la reacción hasta la temperatura ambiente y se vertió en heptano (25 ml). Se filtró la suspensión resultante y se lavó la torta del filtro con heptano (15 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc 0-25%/hex como solvente de elución, para obtener éster metílico del ácido bromo-(4-nitrofenil)acético como un aceite transparente-incoloro (547 mg, 78%). LCMS (m/e) 274 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,23 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,40 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
[1438] 1072b) Se disolvió el éster metílico del ácido bromo-(4-nitrofenil)acético (547 mg, 2,00 mmol) en etanol (5,50 ml) y se añadió N,N’-dimetiletano-1,2-diamina (1,07 ml, 9,98 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró después a presión reducida. Purificación por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de MeOH 0-10%/DCM como solvente de elución, para obtener 1,4-dimetil-3-(4nitrofenil)piperazin-2-ona como un sólido naranja (450 mg, 90%). P.f. = 99-102°C; LCMS (m/e) 250 (M+H); 1H-RMN (CDCl3 400 MHz) δ 8,19 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,83 (s, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,18 (s, 3H).
[1439] 1072c) Se disolvió 1,4-dimetil-3-(4-nitrofenil)piperazin-2-ona (445 mg, 1,78 mmol) en etanol (11 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbón (50% húmedo) (19,0 mg, 0,00893 mmol). Se hidrogenó la reacción a 50 psi. durante la noche y se filtró después a través de Celite para eliminar el catalizador. Se concentró entonces la reacción a presión reducida, para obtener 3-(4-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona como una espuma amarilla (391 mg, 100%). LCMS (m/e) 220 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,12 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,763,66 (m, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,19 (s, 3H).
[1440] 1072d) Se preparó 3-{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2ona a partir de éster 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 3-(4aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1061. Se aisló el producto como una espuma naranja (79 mg, 61%). LCMS (m/e) 444 (M+H); 1H-RMN (CDCl3 400 MHz) δ 8,73-8,67 (m, 2H), 4,67 (dd, 1H, J = 2,2 y 8,7 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,95-6,81 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,79-3,67 (m, 2H), 3,263,18 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 1073. N-(2-{2-[4-(1,4-Dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1441] Se preparó N-(2-{2-[4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida a partir de éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 3-(4-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1061. Se aisló el producto como una espuma naranja (80 mg, 53%). LCMS (m/e) 520 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,71 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,58-7,46 (m, 3H), 7,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,82 (s ancho, 1H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,16 (s, 3H).
Ejemplo 1074. N-terc-Butil-3-{2-[4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[1442] Se preparó N-terc-butil-3-{2-[4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida a partir de N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y 3-(4aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma naranja (90 mg, 56%). LCMS (m/e) 548 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,97 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64-7,54 (m, 3H), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,91-6,83 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,27-3,17 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,14 (s, 9H).
Ejemplo 1075. 1,4-Dimetil-3-(4-{7-[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperazin-2ona
[1443] Se preparó 1,4-dimetil-3-(4-{7-[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperazin2-ona a partir de 7-[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 3-(4-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2ona de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma naranja (91 mg, 55%). LCMS (m/e) 562 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,30 (s, 1H), 7,78-7,65 (m, 2H), 7,58 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,90 (s ancho, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,80-3,68 (m, 6H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,12-3,00 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 1076. 3-{4-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona
[1444] Se preparó 3-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona a partir de 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 3-(4-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como un sólido amarillo (55 mg, 42%). P.f. = 249-251°C; LCMS (m/e) 443 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17-7,09 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,79 (s ancho, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 1077. N-terc-Butil-3-{2-[3-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[1445] 1077a) Se preparó éster metílico del ácido bromo-(3-nitrofenil)acético a partir de éster metílico del ácido (3nitrofenil)acético de un modo análogo al Ejemplo 1072a. Se aisló el producto como un aceite transparente-incoloro (1,08 g, 77%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,42 (s, 1H), 8,26-8,19 (m, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,63-7,54 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
[1446] 1077b) Se preparó 1,4-dimetil-3-(3-nitrofenil)piperazin-2-ona a partir de éster metílico del ácido bromo-(3nitrofenil)acético y N,N’-dimetiletano-1,2-diamina de un modo análogo al Ejemplo 1072b. Se aisló el producto como un aceite naranja claro (959 mg, 98%). LCMS (m/e) 250 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,32 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,54-7,46 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,83-3,73 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,083,01 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,19 (s, 3H).
[1447] 1077c) Se preparó 3-(3-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona a partir de 1,4-dimetil-3-(3-nitrofenil)piperazin2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1072c. Se aisló el producto como una espuma amarilla (843 mg, 100%). LCMS (m/e) 220 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,15-7,08 (m, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,656,58 (m, 1H), 3,83-3,65 (m, 2H), 3,31-3,19 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,76-2,65 (m, 1H), 2,24 (s, 3H).
[1448] 1077d) Se preparó N-terc-butil-3-{2-[3-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida a partir de N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y 3-(3aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1061. Se aisló el producto como una espuma amarilla (74 mg, 44%). LCMS (m/e) 548 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,74 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,71 (s, 1H), 3,77-3,64 (m, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,262,97 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
Ejemplo 1078. 1,4-Dimetil-3-(3-{7-[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperazin-2ona
[1449] Se preparó 1,4-dimetil-3-(3-{7-[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperazin2-ona a partir de 7-[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 3-(3-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2ona de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma amarilla (84 mg, 49%). LCMS (m/e) 562 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,75-7,64 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,90 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,78-3,65 (m, 6H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 4H), 3,03-2,96 (m, 4H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 1079. 1,4-Dimetil-3-(3-{7-[3-(pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperazin-2ona
[1450] Se preparó 1,4-dimetil-3-(3-{7-[3-(pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperazin2-ona a partir de 7-[3-(pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 3-(3-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma naranja (82 mg, 49%). LCMS (m/e) 546 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,31 (s, 1H), 7,87-7,77 (m, 2H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,34-3,25 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,70-2,96 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 4H).
Ejemplo 1080. 3-{3-[7-(3-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona
[1451] Se preparó 3-{3-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona a partir de 7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 3-(3-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma naranja (69 mg, 46%). LCMS (m/e) 491 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,52 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H)3,76-3,66 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 1081. 3-{3-[7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona
[1452] Se preparó 3-{3-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona a partir de 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 3-(3-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma marrón (56 mg, 42%). LCMS (m/e) 444 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,80-8,74 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H, J = 2,2 y 8,7 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96-6,89 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 4,78 Hz), 4,01 (s, 3H), 3,75-3,63 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,07-2,96 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 1082. 3-{3-[7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona
[1453] Se preparó 3-{3-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona a partir de 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 3-(3-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma marrón (61 mg, 45%). LCMS (m/e) 443 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,69 (s, 1H), 7,97-7,89 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 1083. N-(2-{2-[3-(1,4-Dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1454] Se preparó N-(2-{2-[3-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida a partir de N-[2-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 3(3-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma marrón (72 mg, 46%). LCMS (m/e) 520 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,72 (s, 1H), 7,89-7,82 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Ejemplo 1084. 3-{3-[7-(4-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona
[1455] Se preparó 3-{3-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-1,4-dimetilpiperazin-2-ona a partir de 7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 3-(3-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma amarilla (75 mg, 50%). LCMS (m/e) 491 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,76 (s, 1H), 8,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,2 Hz) 7,37-7,29 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 1085. N-terc-Butil-3-[2-(4-piridin-3-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[1456] Se preparó N-terc-butil-3-[2-(4-piridin-3-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida a partir de N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida y 4-piridin-3-ilfenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como un sólido amarillo claro (14 mg, 9%). P.f. = 250-253°C; LCMS (m/e) 499 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,65-7,57 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 1,18 (s, 9H).
Ejemplo 1086. (4-Piridin-3-ilfenil)-{7-[3-(pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}amina
[1457] Se preparó (4-piridin-3-ilfenil)-{7-[3-(pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}amina a partir de 7[3-(pirrolidino-1-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 4-piridin-3-ilfenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como un sólido amarillo (88 mg, 58%). P.f. = 194-200°C; LCMS (m/e) 497 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,87 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 8,53 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,71-7,61 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H, J = 4,9 y 7,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,36-3,22 (m, 4H), 1,83-1,72 (m, 4H).
Ejemplo 1087. [7-(3-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-piridin-3-ilfenil)amina
[1458] Se preparó [7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-piridin-3-ilfenil)amina a partir de 7-(3metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 4-piridin-3-ilfenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como un sólido amarillo (66 mg, 49%). P.f. = 216-218°C; LCMS (m/e) 442 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,87 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 4,9 y 7,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,08 (s, 3H).
Ejemplo 1088. [7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-piridin-3-ilfenil)amina
[1459] Se preparó [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-piridin-3-ilfenil)amina a partir de 7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 4-piridin-3-ilfenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma amarilla (31 mg, 26%). LCMS (m/e) 395 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,87 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,61-8,54 (m, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,40-7,31 (m, 1H), 7,02-6,84 (m, 4H), 4,03 (s, 3H).
Ejemplo 1089. [7-(4-Metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-piridin-3-ilfenil)amina
[1460] Se preparó [7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-piridin-3-ilfenil)amina a partir de 7-(4metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 4-piridin-3-ilfenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma amarilla (37 mg, 28%). LCMS (m/e) 442 (M+H); 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9,82 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58-8,46 (m, 3H), 8,17-8,05 (m, 3H), 7,90 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,54-7,44 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 1090. {7-[3-(Morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-(4-piridin-3-ilfenil)amina
[1461] Se preparó {7-[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il}-(4-piridin-3-ilfenil)amina a partir de 7[3-(morfolino-4-sulfonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 4-piridin-3-ilfenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma amarilla (16 mg, 10%). LCMS (m/e) 513 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61-8,52 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,80-7,60 (m, 6H), 7,40-7,31 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 3,75-3,66 (m, 4H), 3,09-3,00 (m, 4H).
Ejemplo 1091. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-piridin-3-ilfenil)amina
[1462] Se preparó [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-piridin-3-ilfenil)amina a partir de 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol y 4-piridin-3-ilfenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma amarilla (35 mg, 29%). LCMS (m/e) 394 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,84 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,59-8,51 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 6,96-6,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 1092. N-Metil-N-{2-[2-(4-piridin-3-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[1463] Se preparó N-metil-N-{2-[2-(4-piridin-3-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida a partir de N-[2-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida y 4-piridin-3-ilfenilamina de un modo análogo al Ejemplo 1052a. Se aisló el producto como una espuma amarilla (71 mg, 50%). LCMS (m/e) 471 (M+H); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,82 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,00-7,91 (m, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,45 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,95-6,85 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
Ejemplo 1101. [7-(2-Metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]amina
[1464] Se añadieron a un vial de microondas 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (128 mg, 0,445 mmol), 4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina (198 mg, 0,891 mmol), 1-metoxi-2-propanol (1,50 ml, 15,3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,171 ml, 0,980 mmol). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 180°C, durante 3 horas. Se monitorizó la reacción por HPLC. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto deseado por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyentes (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron un sólido amarillo (56 mg, 28%). LCMS (E/I+) 446,8(M+H). PF 133-135°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,20 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,60 (d, 2H, 8,84Hz), 7,45 (t, 1H, J=7,88Hz), 6,92(d, 1H, J=5,45Hz), 6,80 (d, 1H, J= 5,45Hz), 6,79 (d, 2H, J=9,09Hz), 4,02 (t, 2H, J=5,45Hz), 3,82 (s,3H), 3,58 (t, 4H, J=4,24Hz), 2,65 (t, 2H, J=6,06Hz), 2,46 (m, 4H).
Ejemplo 1102. (1-{4-[7-(6-Metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)metanol
[1465] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 81 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]metanol, para obtener un sólido amarillo (31 mg, 17%). LCMS (E/I+) 431,8 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,78 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H, JJ= 8,83, 8,55Hz), 7,82 (s ancho, 1H), 7,51 (s ancho, 1H), 7,20 (d, 1H, J=4,90Hz), 7,04 (d, 1H, J=9,25Hz), 7,00 (d, 1H, J=4,90Hz), 3,95 (s, 3H0, 3,20-3,61, (m ancho, 7H), 1,86-1,97 (m ancho, 2H), 1,48-1,80 (m, 3H).
Ejemplo 1103. [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]amina
[1466] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 81 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina, para obtener un sólido amarillo(12 mg, 6,9%). LCMS (E/I+) 447,7 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,00 (s ancho, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J=2,53), 8,51 (dd, 1H, JJ=2,10, 8,84 Hz), 7,67 (d,1H, J= 2,53), 7,16 (d, 1H, J=4,63), 6,96-7,03 (m, 3H), 6,95 (d, 1H, J=5,05), 4,34 (t, 2H, J=4,63), 3,90-4,05 (m, 5H), 3,65-3,78 (m, 2H), 3,15-3,40 (m, 6H). LCMD 447,7 (M+H).
Ejemplo 1104. 2-(4-{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)etanol
[1467] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 81 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]etanol, para obtener un sólido amarillo (48 mg, 31%). LCMS (E/I+) 446,8(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,21 (s,1H), 8,92 (s, 1H), 8,89 (d,1H, J=2,62Hz), 8,53 (dd, 1H, JJ= 2,62, 8,92Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,92Hz), 7,14 (d, 1H, J=4,72 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,40 Hz), 6,85-6,95 (m, 3H), 4,42 (t, 1H, J=5,25 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,53 (c, 2H, J= 11,54, 5,70 Hz), 3,07 (t, 4H, J=4,73 Hz), 2,56 (t, 4H, J=4,72 Hz), 2,43 (t, 2H, J=6,30 Hz). LCMS 446,8 (M+H).
Ejemplo 1105. [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[1468] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 81 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 4-(4-morfolino)anilina, para obtener un sólido amarillo (55 mg, 33%). LCMS (E/I+) 403,7(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,34 (s,1H), 8,53 (s, 1H), 8,89 (d, 1H, J=2,57Hz), 8,53 (dd, 1H, JJ=2,60, 8,44Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,44 Hz), 7,16 (d, 1H, J=5,19 Hz), 6,98-7,09 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J=4,54 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,79 (t, 4H, J=4,49Hz), 3,06-3,22 (m, 4H). LCMS 403,7 (M+H).
Ejemplo 1106. 7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)amina
[1469] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 81 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 6-morfolin-4-ilpiridin-3-ilamina, para obtener un sólido amarillo (41 mg, 31%). PF 197-200°C. LCMS (E/I+) 404,8(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,25 (s,1H), 8,94 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J=2,83Hz), 8,47 (dd, 1H, JJ=2,83, 8,49Hz), 8,42 (d, 1H, J=2,83Hz), 7,93 (dd, 1H, JJ= 2,83, 8,49Hz), 7,15 (d, 1H, J=4,95Hz), 6,96 (d, 1H, J=8,49Hz), 6,94 (d, 1H, J=4,95), 6,85 (d, 1H, J=9,20Hz), 3,72 (t, 4H, J=5,66Hz), 3,37 (t, 4H, J=4,95). LCMS 404,8 (M+H).
Ejemplo 1107. 7-(2-metoxifenil)-5,6-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1470] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 112 reemplazando la 4-(4morfolino)anilina con 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (41 mg, 31%). LCMS (E/I+) 443,90(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),), 7,60 (dt, 1H, JJ=1,70, 7,81Hz), 7,52 (d, 2H, J= 9,17 Hz), 7,43 (dd (1H, JJ=1,70, 7,81Hz), 7,18 (d, 1H, J=7,47Hz), 7,13 (d, 1H, J=8,83Hz), 6,77 (d, 2H, J=9,17Hz), 3,603,75 (m, 2H), 3,40-3,58 (m, 2H), 3,18-,34 (m, 2H), 2,97-3,13 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 1108. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]amina
[1471] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1101 reemplazando la 4-(2-morfolin-4iletoxi)fenilamina con 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamina, para obtener un sólido amarillo (41 mg, 31%). LCMS (E/I+) 416,8(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,82 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J=2,66Hz), 8,02 (dd, 1H, JJ=2,66, 9,17Hz), 7,77 (dd, 1H, J=1,48, 7,69Hz), 7,45 (dt, 1H, JJ= 1,70, 7,77Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,27Hz), 7,10 (t, 1H, J=7,20Hz), 6,82-6,95 (m, 3H), 4,27 (d, 2H, J=9,89 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J=9,89Hz), 2,94-3,16 (m, 4H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 1109. [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]amina
[1472] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1106 reemplazando la 6-morfolin-4ilpiridin-3-ilamina con 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamina, para obtener un sólido amarillo (85 mg, 31%). LCMS (E/I+) 417,8(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,88 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J=2,63Hz), 8,43-8,53 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H, JJ=2,95, 8,86Hz), 7,17 (d, 1H, J=4,27Hz), 6,92-7,03 (m, 2H), 4,33 (d, 2H, J=9,84 Hz), 3,93 (s, 3H),3,46-3,58 (m, 2H), 3,00-3,17(m, 4H), 2,86 (s, 3H).
Ejemplo 1110. [7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]amina
[1473] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 60 reemplazando la 6-morfolin-4-ilpiridin3-ilamina con 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamina, para obtener un sólido amarillo (85 mg, 31%). LCMS (E/I+) 464,8(M+H). PF 229-232°C. 1H RMN (CDCl3-d)8,74 (s, 1H), 8,33 (d, 2H, J= 8,19Hz), 8,26 (d, 1H, J=2,73Hz), 8,00 (d, 2H, J=8,19Hz), 7,92 (dd, 1H, JJ=2,73, 8,73Hz), 7,08 (d,1H, J= 4,91), 6,85 (d, 1H, J=4,91 Hz), 6,72 (d, 1H, J=9,28Hz), 6,67 (s ancho, 1H), 3,56 9t, 4H, J=4,91Hz), 3,10 (s, 3H), 2,57 (t, 4H, J=5,46Hz), 2,37 (s, 3H). LCMS 464,80 (M+H).
Ejemplo 1111. 2-{3-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]pirazol-1-il}-1-morfolin-4-iletanona
[1474] a. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca 3-nitro-1H-pirazol (2,00 g, 17,7 mmol), éster bromo1,1-dimetiletílico del ácido acético (6,90 g, 35,4 mmol), carbonato de potasio (4,89 g, 35,4 mmol) y acetonitrilo (50 ml, 1000 mmol). Se la reacción a 55°C durante la noche. Se repartió la reacción con agua (200 ml). Se filtró el sólido y se lavó con agua. Se secó el sólido a vacío a lo largo del fin de semana, para obtener un sólido blanco (3,80 g, 94%).
[1475] b. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca éster terc-butílico del ácido (3-nitropirazol-1il)acético (3,80 g, 16,7 mmol), ácido trifluoroacético (10,0 ml, 1,30E2 mmol) y cloruro de metileno (40 ml, 600 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío. Se coevaporó el TFA residual con el DCM, para obtener un sólido blanco (2,3 g, 80%).
[1476] c. Se combinaron ácido (3-nitropirazol-1-il)acético (1,00 g, 5,84 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1,05g, 7,0 mmole), morfolina (610 mg, 7,0 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (1300 mg, 7,0 mmol) y N,N-dimetilformamida (48,5 ml, 626 mmol) en un vial y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró una conversión completa en producto. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con agua y posteriormente con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido de color blanco hueso (1,10g, 78%)
[1477] d. Se añadieron a un matraz de fondo redondo 1-morfolin-4-il-2-(3-nitropirazol-1-il)etanona (1,10 g, 0,00458 mol), Pd 10%/C (10:90, paladio:negro de carbón, 0,49 g, 0,00046 mol) y etanol (30 ml, 0,5 mol). Se evacuó la mezcla bajo vacío centralizado y se cargó con un balón de hidrógeno (3X). Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno mediante un balón. Se filtró el sólido y se lavó con metanol. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido.
[1478] e. Se añadieron a un vial de microondas 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,150 g, 0,000522 mol), 2-(3-aminopirazol-1-il)-1-morfolin-4-iletanona (0,241 g, 0,00115 mol), 1-metoxi-2-propanol (1,26 ml, 0,0128 mol) y N,N-diisopropiletilamina (0,200 ml, 0,00115 mol). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 170°C, durante 50 minutos. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyentes (de 0 a 7% de metanol). La fracción recogida dio un sólido amarillo (62 mg, 27%). LCMS (E/I+) 434,8 (M+H). PF 179-182°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,54 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, JJ= 1,60, 7,70Hz), 7,40-7,49 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J= 8,23Hz), 7,08 (t, 1H, J=7,64Hz), 6,92 (d, 1H, J=4,70Hz), 6,88(, d,1H, J=4,70Hz), 6,43 (d, 1H, J=1,76Hz), 3,78 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 4H), 3,39-3,52 (m, 4H), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo 1112. 2-{3-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]pirazol-1-il}-1-morfolin-4-iletanona
[1479] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1111a reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (31 mg, 60%). LCMS (E/I+) 435,8(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,64 (s, 1H), 9,02 (d, 1H, J= 2,54), 8,94 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H, JJ= 2,72, 8,88), 7,58 (d, 1H, J=2,36), 7,18 (d, 1H, J=4,71), 6,96 (d, 1 H, J=8,88Hz), 6,93 (d, 1H, J=4,89 Hz), 6,46 (d, 1H, J=2,17 Hz), 5,04 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,40-3,65 (m, 8H).
Ejemplo 1113. 2-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]imidazol-1-il}-1-morfolin-4-iletanona
[1480] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1111 reemplazando el 3-nitro-1H-pirazol con 4-nitro-1H-imidazol, para obtener un sólido amarillo (3,1 mg, 6%). PF 259-261°C. LCMS (E/I+) 434,8(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-(CDCl3)-8,74 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H, JJ=1,55, 7,55 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,38 (dt, 1H, JJ=1,75, 7,75 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 1,55 Hz), 7,11 (d, 1H, J=1,55v), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J=4,65 Hz), 6,83 (d, 1H, J=4,65 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,54-3,73 (m, 6H), 3,32-3,43 (m, 2H).
Ejemplo 1114. 2-{3-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]pirazol-1-il}-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona
[1481] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1111 reemplazando la morfolina con Nmetilpiperazina, para obtener un sólido amarillo (15 mg, 25%). LCMS (E/I+) 447,8 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,76 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=1,52, 7,62), 7,49 (s, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J=2,22 Hz), 7,09 (t, 1H, J=7,62 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,32v), 7,01 (d, 1H, J=4,88v), 4,86 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,64 (t, 2H, J=4,88 Hz), 3,53 (t, 2H, J=4,88 Hz), 2,32-2,43 (m, 4H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 1115. 2-{3-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]pirazol-1-il}-1-(4-metilpiperazin-1il)etanona
[1482] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1112 reemplazando la morfolina con Nmetilpiperazina, para obtener un sólido amarillo (15 mg., 25%). PF 206-207°C. LCMS (E/I+) 448,8 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,78 (d, 1H, J= 2,48), 8,73 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, JJ=2,48, 8,87), 7,48 (s ancho, 1H), 7,43 (d, 1H, J=2,13 Hz), 6,91(d, 1H, J=4,97 Hz), 6,87 (d, 1H, J=8,52 Hz), 6,83 (d, 1H, J=4,97 Hz), 6,74 (d, 1H, J=2,48v), 4,90 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,66 (t, 2H, J=5,32 Hz), 3,55 (t, 2H, J=5,32v), 2,34-2,43 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 1116. (4-morfolin-4-ilfenil)-[7-(piridin-4-ilsulfanil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1483] Se añadieron a un tubo sellado (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina (0,174 g, 0,465 mmol), terc-butóxido de sodio (134 mg, 1,40 mmol), yoduro de cobre(I) (8,8 mg, 0,046 mmol), 1,2-etanodiol (52,1 uL, 0,934 mmol), N,N-dimetilformamida (6,5 ml, 84 mmol) y piridino-4-tiol (0,207 g, 1,86 mmol). Se calentó la reacción a 135°C durante 2 días. Se eliminó el solvente a vacío. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido amarillo. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN como eluyente (de 5 a 35% de ACN). Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener un sólido amarillo. (33 mg, 14%). LCMS (E/I+) 405,7(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,25 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,56 (s ancho, 1H), 7,40 (d, 2H, J=6,68 Hz), 7,33 (d, 2H, J=8,91 Hz), 7,19 (d, 1H, J=4,45 Hz), 7,04 (d,1H, J=4,45 Hz), 6,70 (d, 2H, J=9,65 Hz), 3,74 (t, 4H, J=5,08 Hz), 302 (t, 4H, J=5,08 Hz).
Ejemplo 1117. [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(piridin-4-ilsulfanil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1484] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1116 reemplazando la (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina con (7-bromopirrolo[2,1-f]1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil]amina, para obtener un sólido amarillo (45 mg, 15%). LCMS (E/I+) 418,7(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,83 (s, 1H), 8,51 (d, 2H, J=6,58Hz), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,20 d, 2H, J=8,98Hz), 7,09 (d, 1H, J=4,84Hz), 6,85-6,95 (m, 2H), 6,74 d, 2H, J= 8,64Hz), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,45-3,58 (m ancho, 2H), 3,24-3,41 (m ancho, 2H), 3,04-3,19 (m, 2H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 1118. [7-(6-aminopiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1485] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 7 reemplazando el ácido fenilborónico con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, para obtener un sólido amarillo (55 mg, 38%). LCMS (E/I+) 401,7(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,37 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,79 (d, 1H, J= 9,06 Hz), 8,49 (d, 1H, J=9,06 Hz), 8,67 (d, 2H, J= 9,06 Hz), 7,16 (d, 1H, J=4,80 Hz), 7,02 (d, 2H, J=9,06 Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,53 Hz), 3,72-3,80 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,10-3,25 (m ancho, 2H), 2,83-2,97 (m, 5H).
Ejemplo 1119. [7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina
[1486] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 59 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (25 mg, 22%). LCMS (E/I+) 462,8(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,60 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,49 (d, 2H, J=8,53Hz), 8,05 (d, 2H, J=8,53Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,53Hz), 7,36 (d, 1H, J=4,94Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,53Hz), 7,01 (d, 1H, J=4,94Hz), 3,46-3,58 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,70-2,85 (m, 4H), 1,97-2,09 (m, 2H), 1,74-1,93 (m, 2H).
Ejemplo 1120. [7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina
[1487] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1119 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 2-metanosulfinil-7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (35 mg, 17%). LCMS (E/I+) 462,8(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,55 (s, 1H), 9,43 (s ancho, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,68 (s ancho, 1H), 8,43 (d, 1H, J=8,36Hz), 7,95 (d, 1H, J=7,84 Hz), 7,81 (t, 1H, J=8,10 Hz), 7,70 (d, 2H, J= 8,62 Hz), 7,29 (d, 1H, J=4,97 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,62 Hz), 7,00 (d, 1H, J=4,97 Hz), 3,40-3,60 (m ancho, 2H), 3,2-(s, 3H), 3,03-3,14 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 4H), 1,94-2,04 (m, 2H), 1,73-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 1121. [7-(5-Cloro-2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina
[1488] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1119 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 7-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (45 mg, 21%). LCMS (E/I+) 448,7(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,48 (s, 1H), 8,99 (s, 1H0, 8,10 (d, 1H, J= 2,68 Hz), 7,69 (d, 2H, J=8,71), 7,48 (dd, 1H, JJ=3,35 Hz, 9,38 Hz), 7,26 (d, 1H, J=9,38 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,71 Hz), 7,07 (d, 1H, J=4,71 Hz), 6,93 (d, 1H, J=4,69 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,38-3,60 (m, 2H), 3,00-3,14 (m, 2H, 2,66-2,85 (m, 4H), 1,92-2,03 (m, 2H), 1,71-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 1122. N-(3-{2-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida
[1489] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 7 reemplazando el ácido fenilborónico con ácido 3-metilsulfonilaminofenilborónico, para obtener un sólido amarillo (45 mg, 33%). LCMS (E/I+) 479,8(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,80 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J= 2,63 Hz), 7,99 (dd, 1H, JJ=3,06, 9,19 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=7,88 Hz), 7,47 (t, 1H, J=7,88 Hz), 7,26 (d, 1H, J=8,32 Hz), 7,05 (d, 1H, J=4,81 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 4,81 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 9,23 Hz), 3,35-3,42 (m ancho, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,37-2,46 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1123. [7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]amina
[1490] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 7 reemplazando el ácido fenilborónico con ácido 3-(metanosulfonil)fenilborónico, para obtener un sólido amarillo (48 mg, 36%). LCMS (E/I+) 464,8(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,93 (s, 1H), 9,01 (s,1H), 8,58 (s ancho, 1H), 8,46 (d, 1H, J=2,46 Hz), 8,41 (d, 1H, J=8,01 Hz), 7,897,96 (m, 2H), 7,78 (t, 1H, J=8,01 Hz), 7,24 (d, 1H, J=4,93 Hz), 6,97 (d, 1H, J=4,93 Hz), 6,87 (d, 1H, J=9,23 Hz), 3,353,42 (m ancho, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,37-2,46 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1124. [7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[6-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-il]amina
[1491] 1124a. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca 6-aminopiridino-2-carbaldehído (2,85 g, 23,3 mmol), 1-metilpiperazina (5,00 ml, 45,1 mmol), 1,2-dicloroetano (100 ml, 1000 mmol) y ácido acético (2,50 ml, 44,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió por porciones triacetoxiborohidruro de sodio (14,8 g, 70,0 mmol) a lo largo de 20 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la reacción con NaHCO3 sat. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se purificó, para obtener un sólido amarillo. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 20% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 6-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-ilamina como un sólido amarillo (1,20, 25%)
[1492] 1124b. Se añadieron a un vial de microondas 6-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-ilamina (0,149 g, 0,722 mmol), 2-metanosulfinil-7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,110 g, 0,328 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (0,126 ml, 0,722 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,5 ml, 5 mmol). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 180°C, durante 4 horas. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener [7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[6-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-il]amina como un sólido amarillo (20 mg, 10%). LCMS (E/I+) 478,8(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,16 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J=7,82), 8,78 (s, 1H), 8,46 (dd, 1H, JJ=1,89, 5,36 Hz), 7,83-7,95 (m, 2H), 7,78 (t, 1H, J=7,57Hz), 7,58 (d, 1H, J=5,05Hz), 7,19 (dd, 1H, JJ=5,05, 6,94Hz), 7,15 (d, 1H, J=5,05Hz), 3,80 (s, 2H), 3,40-3,51 (m, 2H), 2,93-3,11 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,342,60 (m, 5H).
Ejemplo 1125. (S)-3-(4-{4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propano-1,2-diol
[1493] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1101 reemplazando la 4-(2-morfolin-4iletoxi)fenilamina con (S)-3-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]propano-1,2-diol, para obtener un sólido amarillo (48 mg, 36%). LCMS (E/I+) 474,9(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,39 (s, 1H), 9,12 (s ancho, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, JJ=1,60, 7,64), 7,65 (d, 2H, J=8,74Hz), 7,46 (dt, 1H, JJ=1,64, 8,74Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,74Hz), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J=8,74Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,91 Hz), 6,92 (d, 1H, J=4,91 Hz), 3,89-3,99 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,29-3,50 (m, 3H), 2,95-3,26 (m, 6H), 2,67-2,79 (m, 1H), 1,77-2,09 (m, 4H).
Ejemplo 1126. [7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1494] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 23 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (8 mg, 5%). LCMS (E/I+) 519,9(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,45 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J=8,49), 7,86 (d, 1H, J=8,49 Hz), 7,74 (t, 1H, J=8,49Hz), 7,67 (d, 2H, J=707Hz), 7,60 (s, 1H), 7,21 (d, 2H, J=8,45 Hz), 7,19 (d, 1H, J=4,83Hz), 6,98 (d, 1H, J=4,83Hz), 3,29 (s ancho, 2H), 2,81-2,89 (m, 2H), 2,65-2,99 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,63-1,67 (m, 2H), 1,17 (s, 9H).
Ejemplo 1127. N-terc-Butil-3-{2-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[1495] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 23 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamina, para obtener un sólido amarillo (115 mg, 66%). LCMS (E/I+) 521,9(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,34 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=2,86), 8,35 (d, 1H, J=8,59), 7,98 (dd, 1H, JJ=2,86, 9,54 Hz), 7,24 (d, 1H, J=4,77 Hz), 6,98 (d, 1H, J=4,77 Hz), 6,92 (d, 1H, J=9,54 Hz), 3,42 (t, 4H, J=4,77 Hz), 2,42 (t, 4H, J=4,77 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).
Ejemplo 1128. Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidino-1carboxílico
[1496] Se añadieron a un vial de 30 ml acetato de paladio (35 mg, 0,16 mmol) y trifenilfosfina (100 mg, 0,4 mmol) y se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (5,9 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina (0,250 g, 0. 668 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico (0,413 g, 1,34 mmol), N,N-dimetilformamida (5,9 ml) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (2,47 ml, 3,70 mmol) y se calentó a 85°C durante 8 horas. Se repartió la reacción con DCM. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente orgánico a vacío. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-morfolin-4ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidino-1-carboxílico como un sólido amarillo (180, 56%). LCMS (E/I+) 477,8(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J=8,75 Hz), 7,10 (s ancho, 1H), 6,91 (d, 2H, J=8,75 Hz), 6,82 (d, 1H, J=4,66 Hz), 6,79 (d, 1H, J=4,66 Hz), 4,12 (s ancho, 2H), 3,74 (t, 4H, J=4,66 Hz), 3,58 (t, 2H, J=5,25 Hz), 3,06 (t, 4H, J=5,25 Hz), 2,58 (s ancho, 2H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 1129. [7-(1-metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4ilfenil)amina
[1497] 1129a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes éster terc-butílico del ácido [2-(4-morfolin-4ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidino-1-carboxílico (0,150 g, 0,315 mmol), cloruro de metileno (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 g, 9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto deseado por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron (4-morfolin-4-ilfenil)-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido amarillo.
[1498] 1129b. Se añadieron a un vial de 8 adarmes (4-morfolin-4-ilfenil)-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il]amina (0,080 g, 0,21 mmol), acetonitrilo (15 ml, 290 mmol) y carbonato de potasio (0,0587 g, 0,425 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0256 g, 0,223 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron [7-(1metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina como un sólido amarillo (35 mg, 36%). LCMS (E/I+) 455,10(M+H). PF 238-240°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,18 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J=8,88 Hz), 7,19 (s ancho, 1H), 6,94 (d, 2H, J=8,88 Hz), 6,83 (d, 1H, J=4,72 Hz), 6,81 (d, 1H, J=4,72 Hz), 4,00 (s ancho, 2H), 3,75 (t, 4H, J=5,26 Hz), 3,42 (t, 2H, J=5,96 Hz), 3,05 (t, 4H, J=5,2 6 Hz), 2,97 (s, 3H), 2,72 (s ancho, 2H).
Ejemplo 1130. (S)-3-(4-{4-[7-(3-Clorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propano-1,2-diol
[1499] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1125 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 7-(3-clorofenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (12 mg., 6%). LCMS (E/I+) 478,10(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,56 (s, 1H), 9,17 (s ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J=7,38 Hz), 7,73 (d, 2H, J=7,38 Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,38 Hz), 7,45 (d, 1H, J=7,387 Hz), 7,28 (d, 1H, J=5,90 Hz), 7,22 (d, 2H, J=7,38 Hz), 6,97 (d, 1H, J=5,90 Hz), 3,95 (s ancho, 1H), 3,25-3,70 (m ancho, 5H), 2,94-3,24 (m, 4H), 2,68-2,84 (m, 1H), 1,71-2,11 (m, 4H).
Ejemplo 1131. [7-(3-Clorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina
[1500] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 49 reemplazando la 4-piperidin-1ilfenilamina con 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (25 mg, 11%). LCMS (E/I+) 418,1(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,60 (s, 1H), 9,39 (s ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,53 (t, 1H, J=1,99), 8,01 (td, 1H, JJ=1,34, 8,31 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,59 Hz), 7,54 (t, 1H, J=8,02 Hz), 7,42 -7,47 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 4,58 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,78 Hz), 6,97 (d, 1H, J=4,96 Hz), 3,47-3,57 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 2H), 2,68-2,84 (m, 4H), 1,74-2,06 (m, 4H).
Ejemplo 1132. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina
[1501] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1101 reemplazando la 4-(2-morfolin-4iletoxi)fenilamina con 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (38 mg, 17%). LCMS (E/I+) 414,2(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,39 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, JJ=1,95, 7,89 Hz), 7,66 (d, 2H, J=8,59 Hz), 7,46 (dt, 1H, JJ=1,95, 8,59 Hz), 7,21 (d, 1H, J=8,59 Hz), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J=8,59 Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,69 Hz), 6,92 (d, 1H, J=4,69 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,50 (d, 2H, J=11,75), 3,04 (c, 2H, J=11,75), 2,62-285 (m, 4H), 1,98 (d, 2H, J=13,22), 1,70-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 1133. (1-{4-[7-(3-Clorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-4-il)metanol
[1502] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 49 reemplazando la 4-piperidin-1ilfenilamina con 1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]metanol, para obtener un sólido amarillo (38 mg, 16%). LCMS (E/I+) 434,1(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,78 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,45 (t, 1H, J=1,95 Hz), 8,04 (d, 1H, J=7,80 Hz), 7,84 (s ancho, 2H), 7,57 (t, 2H, J=7,80 Hz), 7,47 (d, 2H, J=7,80 Hz), 7,31 (d, 1H, J=4,46 Hz), 7,00 (d, 1H, J= 4,46 Hz), 3,60 (d, 2H, J=11,15 Hz), 3,35 (d, 2H, J=5,57 Hz), 1,49-2,06 (m, 2,05).
Ejemplo 1134. 2-(4-{4-[7-(3-Clorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)etanol
[1503] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 49 reemplazando la 4-piperidin-1ilfenilamina con 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]etanol, para obtener un sólido amarillo (31 mg, 13%). LCMS (E/I+) 449,1(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,53 (s ancho, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,49 (t, 1H, J=1,49 Hz), 8,07 (d, 1H, J=8,44 Hz), 7,67 (d, 2H, J=8,94 Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,94 Hz), 7,40-746 (m, 1H), 7,27 (d,1H, J=4,96 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,94 Hz), 6,94 (d, 1H, J=4,96 Hz), 3,68-3,81 (m, 4H), 3,57-3,64 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 4H), 2,96-3,09 (m, 2H), 2,52-2,57 (m, 1H).
Ejemplo 1135. Éster terc-butílico del ácido 4-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-3,6dihidro-2H-piridino-1-carboxílico
[1504] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1128 reemplazando la (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina con (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil]amina, para obtener un sólido amarillo (522 mg, 63%). 1H RMN (DMSO-d6)-9,13 (s, 1H), 8,87 (s,1H), 7,54 (d, 2H, J=8,74 Hz), 7,09 (s ancho, 1H), 6,91 (d, 2H, J=8,94 Hz), 6,81 (d, 1H, J=4,69 Hz), 6,78 (d, 1H, J=4,09 Hz), 4,12 (s ancho, 2H), 3,58 (t, 2H, J=5,87 Hz), 3,08 (s ancho, 4H), 2,53-2,63 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 1136. [4-(4-dietilaminopiperidin-1-il)fenil]-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1505] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 59 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]dietilamina, para obtener un sólido amarillo (42 mg, 32%). LCMS (E/I+) 471,2(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,30 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,50 (d, 2H, J=8,69 Hz), 8,02 (d, 2H, J=8,69 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,69 Hz), 7,32 (d, 1H, J=4,74 Hz), 6,91-7,00 (m, 3H), 3,67 (d, 2H, J=11,06 Hz), 3,28 (s, 3H), 2,30-2,70 (m, 9H), 1,77 (d, 2H, J=11,06 Hz), 1,47-1,62 (m, 2H), 0,97 (t, 6H, J=6,32 Hz).
[1506] Ejemplo 1137. [4-(4-dietilaminopiperidin-1-il)fenil]-[7-(3-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 85 reemplazando la 4-piperidin-1-ilfenilamina con [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]dietilamina, para obtener un sólido amarillo (46 mg, 35%). LCMS (E/I+) 519,2(M+H). PF 193-195°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,28 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J=8,19 Hz), 7,94 (d, 1H, J=8,19 Hz), 7,81 (t, 1H, J=7,71 Hz), 7,57 (d, 2H, J=9,15 Hz), 7,25 (d, H, J=4,82 Hz), 6,89-6,98 (m, 3H), 3,63 (d, 2H, J=11,02 Hz), 3,28 (s, 3H), 2,38-2,70 (m, 9H), 1,68-1,83 (m, 2H), 1,43-1,62 (m, 2H), 0,97 (t, 6H, J=7,06 Hz).
[1507] Ejemplo 1138. [4-(4-dietilaminopiperidin-1-il)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1101 reemplazando la 4-(2-morfolin-4iletoxi)fenilamina con [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]dietilamina, para obtener un sólido amarillo (28 mg, 23%). LCMS (E/I+) 471,2(M+H). PF 135-137°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,11 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J=7,60Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,34 Hz), 7,45 (t, 1H, J=7,89 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,34 Hz), 7,11 (t, 1H, J=7,30 Hz), 6,90 (d, 1H, J=4,77 Hz), 6,88 (d, 1H, J=4,77 Hz), 6,80 (d, 2H, J=8,19 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,59 (d, 2H, J=12,08 Hz), 2,40-2,70 (m, 7H), 1,75 (d, 2H, J=12,00 Hz), 1,35 (c, 2H, J=12,16 Hz), 0,98 (t, 6H, J=6,87Hz).
Ejemplo 1139. [7-(1-metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina
[1508] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1129 reemplazando la (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina con (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil]amina, para obtener un sólido amarillo (42 mg, 45%). LCMS (E/I+) 468,2(M+H). PF 246249°C. 1H RMN (DMSOd6)-9,16 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J=8,09 Hz), 7,19 (s ancho, 1H), 6,93 (d, 2H, J=8,16 Hz), 6,82 (s, 2H), 3,99 (s ancho, 2H), 3,42 (t, 2H, J=5,44 Hz), 3,07 (s ancho, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,68-2,76 (m ancho, 2H), 2,38-2,49 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 1140. (7-Bencilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1509] 1140a. Se compró bromuro de bencilzinc en solución 0,5 M en THF a Aldrich. Se añadieron a un vial de 30 ml [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,20 g, 0,28 mmol), 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0,68 g, 2,8 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,053 g, 0,28 mmol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron tetrahidrofurano (10 ml) y bromuro de bencilzinc (2,63 g, 11,1 mmol). Se calentó la reacción a 78°C durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna ISCO usando una columna de amina con hexano y EtOAc como eluyente (de 0 a 10% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron un semisólido. Se disolvió el sólido en cloruro de metileno (10 ml). Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,144 g, 0,836 mmol) y se agitó a TA durante 1 hora. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto deseado por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc (de 20 a 100% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron 7bencil-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo (127 mg, 16%).
[1510] 1140b. Se añadieron a un vial de microondas 7-bencil-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,120 g, 0,442 mmol), 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina (0,186 g, 0,973 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,169 ml, 0,973 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,50 ml, 5,1 mmol). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 180°C, durante 2 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener un sólido amarillo (74 mg, 42%).LCMS (E/I+) 399,3(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,74 (s ancho, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,83 (s,1H), 7,64 (d, 2H, J=8,09 Hz), 7,27-7,34 (m, 4H), 7,20 (s ancho, 1H), 6,96 (d, 2H, J=8,09 Hz), 6,78 (d, 1H, J=4,85 Hz), 6,60 (d, 1H, J=4,85 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,74 (d, 2H, J=12,94 Hz), 3,52 (d, 2H, J=12,14 Hz), 3,09-3,24 (m, 2H), 2,77-2,97 (m, 5H).
Ejemplo 1141. (2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenoxi)acetonitrilo
[1511] 1141a. Se añadieron a un matraz de 50 ml (2-bromofenoxi)acetonitrilo (1,00 g, 4,72 mmol), 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’octametil[2,2’]bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (1,80 g, 7,07 mmol), bis(triciclohexilfosfino)paladio (0) (160 mg, 0,24 mmol) y acetato de potasio (0,694 g, 7,07 mmol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durrante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y se calentó a 100°C durante la noche. Se filtró el sólido a través de Celite. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetonitrilo como un aceite. Se usó el producto tal cual sin mayor purificación.
[1512] 1141b. Se añadieron a un vial de 30 ml acetato de paladio (10 mg, 0,04 mmol) y trifenilfosfina (33 mg, 0,12 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina (110,0 mg, 0,2840 mmol), [2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)fenoxi]acetonitrilo (0,1472 g, 0,5681 mmol), N,N-dimetilformamida (2,00 ml) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (2,0 ml, 3,0 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 55°C durante 45 minutos. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 15% de metanol). Las fracciones recogidas dieron (2-{2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenoxi)acetonitrilo como un sólido amarillo (65 mg, 52%). LCMS (E/I+) 440,2(M+H). PF 95-101°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,16 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,88-7,98 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J=9,43), 7,26 (t, 1H, J=8,64 Hz), 6,94 (d, 1H, J=5,50), 6,90 (d, 1H, J=4,70 Hz), 6,81 (d, 2H, J=9,43 Hz), 5,19 (s, 2H), 3,03 (bs 3H), 2,45 (s ancho, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1142. 3-(3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)propionitrilo
[1513] 1142a. Se añadieron a un matraz de 50 ml 3-(3-bromofenil)propionitrilo (2,00 g, 9,52 mmol), 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’octametil[2,2’]bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (3,63 g, 14,3 mmol), bis(triciclohexilfosfino)paladio (0) (320 mg, 0,48 mmol) y acetato de potasio (1,40 g, 14,3 mmol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (30 ml) y se calentó a 100°C durante la noche. Se filtró el sólido a través de Celite. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener 3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]propionitrilo como un aceite. Se usó el producto tal cual sin mayor purificación.
[1514] 1142b. Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1141 reemplazando el 2-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetonitrilo con 3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)fenil]propionitrilo, para obtener un sólido amarillo (68 mg, 55%). LCMS (E/I+) 438,2(M+H). PF 167-169°C. 1H RMN (DMSOd6)-9,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=8,30), 7,62 (d, 2H, J=8,30 Hz), 7,49 (t, 1H, J=7,55), 7,32 (d, 1H= 7,55 Hz), 7,163 (d, 1H, J=4,53 Hz), 6,86-6,95 (m, 3H), 3,09 (s ancho, 4H), 2,99 (t, 2H, J=6,79 Hz), 2,87 (t, 2H, J=6,79 Hz), 2,46 (s ancho, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1143. Éster terc-butílico del ácido 3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}benzoico
[1515] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 7 reemplazando el ácido fenilborónico con ácido 3-(terc-butoxicarbonil)fenilborónico, para obtener un sólido amarillo (145 mg, 64%). LCMS (E/I+) 485,2(M+H). PF 105-108°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,29 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=7,99 Hz), 7,93 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,59-7,70 (m, 3H), 7,16(d, 1H, J=4,30 Hz), 6,94 (d, 1H, J=4,30 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,61 Hz), 3,03 (s ancho, 4H), 2,44 (s ancho, 4H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 1144. {2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenoxi}acetonitrilo
[1516] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1141 reemplazando la (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-[(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina amina con (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina, para obtener un sólido amarillo (72 mg, 57%). LCMS (E/I+) 427,2(M+H). PF 184186°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,19 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 7,96 Hz), 7,56 (d, 2H, J=8,96 Hz), 7,51 (d, 1H, J=7,96 Hz Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,96 Hz), 7,27 (t, 1H, J=7,96 Hz), 6,94 (d, 1H, J=4,98 Hz), 6,91 (d., 1H, J=4,98 Hz), 6,83 (d, 2H, J=7,96 Hz), 5,20 (s, 2H), 3,73 (s ancho, 4H), 3,01 (s ancho, 4H).
Ejemplo 1145. 3-{3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}propionitrilo
[1517] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1142 reemplazando la (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-[(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina con (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4morfolin-4-ilfenil)amina, para obtener un sólido amarillo (68 mg, 54%). LCMS (E/I+) 425,2(M+H). PF 176-180°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,24 (s, 1H, 8,94 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J=8,26 Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,26 Hz), 7,49 (t, 1H, J=7,71 Hz), 7,32 (d, 1H, J=7,71 Hz), 7,17 (d, 1H, J=4,96 Hz), 6,88-6,99 (m, 3H), 3,75 (s ancho, 4H), 3,06 (s ancho, 4H), 2,99 (t, 2H, J=6,88 Hz), 2,88 (t, 2H, J=6,88 Hz).
Ejemplo 1146. Éster etílico del ácido 2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzoico
[1518] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 7 reemplazando el ácido fenilborónico con ácido 2-(etoxicarbonil)fenilborónico, para obtener un sólido amarillo (280 mg, 82%). LCMS (E/I+) 457,2(M+H). PF 171-173°C,1H (DMSO-d6)-9,08 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=7,29 Hz), 7,73 (t, 1H, J=7,29 Hz), 7,61 (t, 2H, J=7,29 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,44 Hz), 6,90 (d, 1H, J=4,96 Hz), 6,83 (d, 1H, J=4,96 Hz), 6,73 (d, 2H, J=8,44 Hz), 3,85 (c, 2H, J=6,91 Hz), 3,00 (s ancho, 4H), 2,43 (s ancho, 4H), 2,21 (s, 3H), 0,77 (t, 3H, J=6,91 Hz).
Ejemplo 1147. 3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-N-prop-2-inilbenzamida
[1519] 1147a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes éster etílico del ácido 2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-benzoico (0,250 g, 0,548 mmol), hidróxido de litio (0,0262 g, 1,10 mmol), metanol (15 mg) y agua (3,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío. Se acidificó el sólido con HCl 1N. Se repartió la reacción con DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener ácido 2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}benzoico como un sólido (180 mg, 76%). Se usó el sólido tal cual sin mayor purificación.
[1520] 1147b. En un vial de 8 adarmes, se disolvió prop-2-inilamina (0,0643 g, 0,00117 mol) en N,Ndimetilformamida (1,75 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,0429 g, 0,000280 mol) y clorhidrato de N(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (53,7 mg, 0,280 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió ácido 3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzoico (100 mg, 0. 233 mmol), seguido de 4metilmorfolina (0,0308 ml, 0. 280 mmol). Se agitó la reacción a ta durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con NaHCO3 y se filtró el precipitado resultante y se lavó con NaHCO3 y agua. Se secó el sólido a vacío, para obtener 3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-N-prop-2-inilbenzamida como un sólido amarillo (37 mg, 34%). LCMS (E/I+) 466,19(M+H). PF 185-187°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,25 (s, 1H), 9,03 (t, 1H, J=4,84 Hz), 8,96 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J=8,02 Hz), 7,84 (d, 1H, J=8,02 Hz), 7,65 (d, 1H, J=8,02 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,32 Hz), 7,20 (d, 1H, J=4,75 Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,75 Hz), 6,89 (d, 2H, J=8,00 Hz), 4,11 (s, 2H), 3,14 (s, 1H), 3,06 (s ancho, 4H), 2,46 (s ancho, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1148. 3-{3-[2-(7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}propionitrilo
[1521] 1148a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes acetato de paladio (0,057 g, 0. 26 mmol) y trifenilfosfina (0,19 g, 0,00072 mol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (19,4 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0,623 g, 2,55 mmol), 3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]propionitrilo (1,31 g, 5,10 mmol), N,N-dimetilformamida (39 ml) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (15,3 ml, 0,0230 mol). Se calentó la reacción a 90°C durante 3 horas. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto por cromatografía en columna con DCM y metanol como eluyente (de 1 a 8% de MeOH). Las fracciones recogidas dieron un sólido. Se trituró el sólido con Et2O y se filtró, para obtener 3-[3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]propionitrilo como un sólido amarillo (560 mg, 64%).
[1522] 1148b Se añadieron a un matraz de fondo redondo 3-[3-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]propionitrilo y cloruro de metileno (50 ml). Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,366 g, 0,00212 mol) por porciones a lo largo de 20 minutos. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se repartió la reacción entre DCM (200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml). Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido amarillo. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 3-[3-(2-.metanosulfinilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]propionitrilo como un sólido amarillo (540 mg, 98%).
[1523] 1148c. Se añadieron a un vial de microondas 3-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]propionitrilo (0,0964 g, 0. 310 mmol), 7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina (0,168 g,
0. 683 mmol), 1-metoxi-2-propanol (0,747 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 170°C, durante 50 minutos. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 3-{3-[2-(7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}propionitrilo como un sólido amarillo (35 mg, 23%). LCMS (E/I+) 493,20(M+H). PF 184-186°C. 1H RMN (DMSO-d6)-9,34 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=8,44 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J=7,23 Hz), 7,35 (d, 1H, J=7,23 Hz), 7,18 (d, 1H, J=4,51 Hz), 7,05 (d, 1H, J=7,89), 6,95 (d, 1H, J=4,51 Hz), 3,54 (s ancho, 4H), 2,98 (t, 2H, J=7,32 Hz), 2,87 (t, 2H, J=7,04 Hz), 2,53-2,81 (m, 5H), 2,43.-2,48 (m, 4H), 1,89-2,07 (m, 2H), 1,22-1,43 (m, 2H).
Ejemplo 1149. 3-(3-{2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)propionitrilo, compuesto con ácido trifluoroacético
[1524] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1148 reemplazando la morfolin-4-il6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina con 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (32 mg, 19%). LCMS (E/I+) 437,12(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,49 (s, 1H), 9,42 (s ancho, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=7,80 Hz), 7,74 (d, 2H, J=7,80 Hz), 7,51 (t, 1H, J=7,39 Hz), 7,35 (d, 1H, J=7,39 Hz), 7,127,23 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J=4,51 Hz), 3,52 (d, 2H, J=11,49 Hz), 2,70-3,13 (m, 10H), 2,03 (d, 2H, J=14,52 Hz), 1,82 (c, 2H, J=13,92 Hz).
Ejemplo 1150. 3-(3-{2-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)propionitrilo
[1525] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1148 reemplazando la morfolin-4-il6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina con 4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (44 mg, 23%). LCMS (E/I+) 508,19(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,78 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=8,11 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,11 Hz), 7,50 (t, 1H, J=8,11 Hz), 7,33 (d, 1H, J=7,10 Hz), 7,18 (d, 1H, J=4,06 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,11 Hz), 6,94 (d, 1H, J=4,06 Hz), 4,02 (d, 2H, J=11,16 Hz), 3,82 9d, 2H, J=12,17 Hz), 3,67 (t, 2H, J=12,17 Hz), 3,51 (d, 2H, J=12,17 Hz), 3,36 (t, 1H, J=11,16 Hz), 3,12(s ancho, 2H), 2,99 (t, 2H, J=7,10 Hz), 2,88 (t, 2H, J=7,10 Hz), 2,72 (t, 2H, J=12,17 Hz), 2,17 (d, 2H, J=11,16 Hz), 1,76 (c, 2H, J=11,16 Hz).
Ejemplo 1151. 3-[3-(2-{4-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]propionitrilo
[1526] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1148 reemplazando la morfolin-4-il6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina con 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]etanol, para obtener un sólido amarillo (58 mg, 32%). LCMS (E/I+) 468,18(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,62 (s ancho, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=7,63 Hz), 7,69 (d, 2H, J=8,33 Hz), 7,50 (t, 1H, J=7,63 Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,63 Hz), 7,18 (d, 1H, J=4,16 Hz), 7,00 (d, 2H, J=3,83 Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,86 Hz), 3,68-3,84 (m, 4H), 3,60 (d, 2H, J=11,22 Hz), 3,14-3,35 (m, 4H), 2,93-3,12 (m, 4H), 2,89 (t, 2H, J=7,17 Hz).
Ejemplo 1152. 3-(3-{2-[3-(2-metoxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)propionitrilo
[1527] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1148 reemplazando la morfolin-4-il6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina con 3-(2-metoxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilamina, para obtener un sólido amarillo (8 mg, 4%). LCMS (E/I+) 467,25(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,69 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=7,75 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,40-7,52 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H),7,03-7,07 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J=3,87 Hz), 6,84 (d, 1H, J=3,87 Hz), 3,58 (t, 2H, J=4,84 Hz), 3,36 (s, 3H), 3,05 (t, 2H, J=7,26 Hz), 2,88-3,00 (m, 4H), 2,722,88 (m, 6H), 2,66 (t, 2H, J=7,26 Hz).
Ejemplo 1153. 3-(3-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)propionitrilo
[1528] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1148 reemplazando la morfolin-4-il6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina con 3-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, para obtener un sólido amarillo (72 mg, 42%). LCMS (E/I+) 438,23(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,70 (s ancho, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,038,11 (m, 2H), 7,48 (t, 1H, J=7,09 Hz), 7,42 (d, 1H, J=7,09 Hz), 7,35 (d, 1H, J=7,09 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J=7,87 Hz), 7,19 (d, 1H, J=4,72 Hz), 6,89 (d, 1H, J=4,72 Hz), 6,66 (d, 1H, J=7,87 Hz), 3,68( d, 2H, J=7,28 Hz), 3,46 (d, 2H, J=7,28 Hz), 3,04-3,21 (m, 2H), 2,79-3,00(m, 9H). 3-(3-{2-[3-(2-Metoxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)propionitrilo.
Ejemplo 1154. 2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenol
[1529] 1154a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes acetato de paladio (0,050 g, 0,022 mol) y trifenilfosfina (0,16 g, 0,063 mmol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (17,1 ml,) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0,550 g, 2,25 mmol), éster 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenílico del ácido acético (1,18 g, 4,51 mmol), N,N-dimetilformamida (34 ml) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (13,5 ml, 0,0203 mol). Se calentó la reacción a 90°C durante 18 horas. Se repartió la reacción con agua y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró el sólido y se lavó con agua. Se secó el sólido amarillo resultante a vacío, para obtener 2(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenol (0,53g, 92%).
[1530] 1153b. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenol (0,530 g, 2,06 mmol) y cloruro de metileno (15 ml, 230 mmol). Se añadió m-CPBA al 70-75% (70:30, ácido mcloroperbenzoico:ácido 3-clorobenzoico, 0,533 g, 2,16 mmol) a lo largo de 10 minutos. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se repartió la reacción entre DCM y NaHCO3 sat. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener 2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenol como un sólido amarillo (0,485g, 86%).
[1531] 1154c. Se añadieron a un vial de microondas 2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenol (0,165 g, 0,604 mmol), 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina (0,254 g, 1,33 mmol), 1-metoxi-2-propanol (1,20 ml) y N,Ndiisopropiletilamina (0,231 ml, 1,33 mmol). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 180°C, durante 2 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenol como un sólido amarillo (125 mg, 51%). LCMS (E/I+) 401,10(M+H).1H RMN (DMSO-d6)-9,73 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J=7,74 Hz), 7,61 (d, 2H, J=8,23 Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,26 Hz), 6,93-7,08 (m, 3H), 6,88 (d, 1H, J=4,35 Hz), 6,81 (d, 2H, J= 8,23 Hz), 3,03 (s ancho, 4H), 2,44 (s
ancho, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 1155. (2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il}fenoxi)acetonitrilo
[1532] 1155a. Se preparó cloramina según J. Org. Chem., Vol 69 (4), 1368-1371. Se añadieron a un matraz Erlenmeyer de 4 l éster metílico del ácido 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxílico (30,0 g, 0,147 mol) y tetrahidrofurano (800 ml, 9 mol) y se agitó a TA durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió terc-butóxido de potasio 1,00 M en tetrahidrofurano (379 ml, 0,379 mol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió cloramina 0,15 M en éter (1570 ml) a la mezcla de reacción a 10°C a lo largo de 20 minutos con burbujeo de nitrógeno en la mezcla de reacción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La HPLC sugirió un 72% de conversión (quedaba un 18% de MP). Se añadió Na2S2O3 saturado (500 ml) a 10°C a lo largo de 30 minutos. Se agitó la mezcla durante una hora. Se separó el orgánico, se lavó con agua y luego a continuación con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se concentró el solvente a aproximadamente 500 ml. Se añadió isotiocianato de benzoílo (17,26 g, 0,1058 mol) en tetrahidrofurano (80 ml) gota a gota al orgánico residual. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío. Se repartió el sólido con Et2O (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se filtró el sólido y se lavó con hexano/Et2O (9 a 1), para obtener éster metílico del ácido 1-(3-benzoiltioureido)-4-bromo-1H-pirrol-2carboxílico como un sólido de color blanco hueso (31,20, 55%).
[1533] 1155b. Se añadieron a un vaso de precipitados de 500 ml éster metílico del ácido 1-(3-benzoiltioureido)-4bromo-1H-pirrol-2-carboxílico (31,20 g, 0,08162 mol) e hidróxido de sodio 2,00 M en agua (164 ml, 0,327 mol). Se calentó la mezcla a 85°C durante 75 minutos. Se enfrió la reacción hasta la TA. Se disolvió el sólido con etanol (100 ml). Se añadió ácido acético (18,8 ml, 0,332 mol) a 0°C y se agitó durante 30 minutos. Se filtró el sólido y se lavó con EtOH frío (50 ml), para obtener un sólido blanco. Se agitó el sólido blanco en Et2O (300 ml) durante 20 minutos. Se filtró el sólido y se lavó con Et2O (200 ml), para obtener 6-bromo-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ona como un sólido blanco. Se secó el sólido blanco a vacío durante la noche (11,6, 57%).
[1534] 1155c. Se añadieron a un matraz de fondo redondo 6-bromo-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-ona (11,20 g, 0,04551 mol), tetrahidrofurano (200 ml) y yoduro de metilo (6,517 ml, 0,1047 mol), respectivamente. Se agitó la reacción a 45°C durante una hora. Se filtró el sólido. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido. Se repartió el sólido combinado entre agua (500 ml) y NaHCO3 saturado(500 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se filtró el sólido y se lavó con agua, para obtener 6-bromo-2-metilsulfanil-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-ona como un sólido blanco(5,80, 49%).
[1535] 1155d. Se añadieron a un matraz de fondo redondo 6-bromo-2-metilsulfanil-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ona (5,80 g, 0,0223 mol) y cloruro de fosforilo (25 ml, 0,27 mol) y se calentó a 120°C durante 2 horas. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido. Se añadió agua helada y se agitó durante 5 minutos. Se añadió NH4OH (25 ml) en agua helada y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró el sólido y se lavó con una cantidad generosa de agua. Se secó el sólido resultante a vacío a lo largo del fin de semana. La HPLC sugirió >90%. Se usó la 6-bromo-4-cloro-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina tal cual sin mayor purificación (6,00g, 95%).
[1536] 1155e. En un matraz de fondo redondo, se suspendió 6-bromo-4-cloro-2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (6,00g, 21,5mmoles) en alcohol isopropílico (69 ml) a 55°C. Se añadió borohidruro de sodio (1,71 g, 0,0452 mol) y se calentó a 60°C durante 3 horas. Se dejó que la reacción se enfriara hasta la TA. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío hasta obtener un aceite viscoso. Se añadió cloruro de metileno (100 ml, 2 mol) al aceite viscoso. Se añadió entonces diclorodicianoquinona (5,38 g, 0,0237 mol) por porciones a lo largo de 15 minutos. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se filtró el sólido a través de Celite y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAca como eluyente (de 0 a 8% de EtOAC). Las fracciones recogidas dieron 6-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo claro (1,46, 27%).
[1537] 1155f. Se añadieron a un matraz de fondo redondo 6-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,510 g, 0,00209 mol) y cloruro de metileno (6 ml). Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,396 g, 0,00230 mol) por porciones a lo largo de 20 minutos. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se repartió la reacción entre DCM (200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml). Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener 6-bromo-2etanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo. Se lavó el sólido con hexano (0,53g, 97%).
[1538] 1155g. Se añadieron a un vial de microondas 6-bromo-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,343 g, 0,00132 mol), 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina (0,510 g, 0,00267 mol), 1-metoxi-2-propanol (3,00 ml, 0,0307 mol) y N,N-diisopropiletilamina (0,478 ml, 0,00274 mol). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 170°C, durante 50 minutos. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron un sólido amarillo
[1539] 1155h. Se añadieron a un vial de 8 adarmes acetato de paladio (0,0059 g, 0,000026 mol) y trifenilfosfina (0,019 g, 0,000074 mol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4
dioxano (2,00 ml, 0,0256 mol) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron (6bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina (0,102 g, 0,000264 mol), [2-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetonitrilo (0,137 g, 0,000527 mol), N,N-dimetilformamida (4,0 ml, 0,052 mol) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (1,58 ml, 0,00237 mol). Se calentó la reacción a 90°C durante 3 horas. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Las fracciones recogidas dieron un sólido. Se trituró el sólido con Et2O y se filtró, para obtener (2-{2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il}fenoxi)acetonitrilo como un sólido amarillo (5 mg, 3%). LCMS (E/I+) 440,18(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,57 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=7,81 Hz), 7,69 (d, 2H, J=8,19 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,80 Hz), 7,26 (d, 1H, J=7,80 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,14 (t, 1H, J=7,02 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,19 Hz), 5,32 (s, 2H), 3,75 (d, 2H, J=12,58 Hz), 3,485-3,59 (m, 2H), 3,09-3,24 (m, 2H), 2,80-2,97 (m, 5H).
Ejemplo 1156. [6-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1540] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1155 reemplazando el [2-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetonitrilo con ácido 2-metoxifenilborónico, para obtener un sólido amarillo (35 mg, 25%). LCMS (E/I+) 415,19(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,15 (s, 1H0, 8,88 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=7,30), 7,63 (d, 2H, J=8,51 Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,70 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J=8,51 Hz), 7,00 (t, 1H, J=6,49 Hz), 6,92 (d, 2H, J=8,51 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,46 (s ancho, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1157. [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-(6-piridin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina
[1541] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1155 reemplazando el [2-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetonitrilo con ácido 3-piridinilborónico, para obtener un sólido amarillo (31 mg, 23%). LCMS (E/I+) 386,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,24 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=4,55 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J=7,58 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,34 Hz), 7,41 (t, 1H, J=6,06 Hz), 6,92 (d, 2H, J=8,34 Hz), 3,07 (s, 4H), 2,46 (s ancho, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1158. [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-(6-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina
[1542] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1155 reemplazando el [2-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetonitrilo con ácido 4-piridinilborónico, para obtener un sólido amarillo (28 mg, 21%). LCMS (E/I+) 386,14(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,72 (s ancho, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,60-8,80 (m, 3H), 8,24 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 3,70-3,80 (m ancho, 2H), 3,45-3,55 (m ancho, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 5H).
Ejemplo 1159. 3-(3-{2-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)propionitrilo
[1543] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1142 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin1-il)fenilamina con 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina LCMS (E/I+) 538,22(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)9,58 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), LCMS (E/I+) (M+H). 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=8,04 Hz), 7,81 (d, 1H, J=9,22 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,44 (t, 1H, J=8,40 Hz), 7,79 (d, 1H, J=7,42 Hz), 7,19 9d, 1H0, J=4,95 Hz), 6,94 (d, 1H, J=4,95 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J=8,66 Hz), 4,03 (d, 2H, J=11,75 Hz), 3,90 (d, 2H, J=11,75 Hz), 3,51 (d, 2H, J=12,98 Hz), 3,333,43 (m,1H), 3,05-3,22 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J=7,42 Hz), 2,84 (t, 2H, J=6,80 Hz), 2,60-2,78 (m, 2H), 2,16 (d, 2H, J=11,26 Hz), 1,71 (c, 2H, J=12,36 Hz).
Ejemplo 1160. 3-(3-{6-metil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)propionitrilo
[1544] 1160a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 6-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,542 g, 0,00222 mol), trimetilboroxina (2,52 g, 0,0201 mol) y carbonato de potasio (1,95 g, 0,0141 mol) y se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió entonces N,N-dimetilformamida (10,0 ml) y se calentó a 130°C durante 4 horas. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 0 a 35% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron 6-metil-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo.
[1545] 1160b. Se añadieron a un vial de 30 ml 6-metil-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,308 g, 0,00172 mol), tetrahidrofurano (10 ml, 0,2 mol) y metanol (7 ml, 0,2 mol). Se añadió N-bromosuccinimida (0,306 g, 0,00172 mol) a lo largo de 10 minutos a -20°C. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 1 a 8% de
EtOAc ). Las fracciones recogidas dieron 7-bromo-6-metil-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo (300 mg, 70%) y 5-bromo-6-metil-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido de color blanco hueso (89 mg, 20%).
[1546] 1160c. Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1142 reemplazando la 7-bromo-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 7-bromo-6-metil-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (42 mg, 35%). LCMS (E/I+) 452,21(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,58 (s ancho, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (d, 1h, J=7,84 Hz), 7,62 (d, 2H, J=7,84 Hz), 7,55 (t, 1H, J=7,84 Hz), 7,38 (d, 1H, J=7,84 Hz), 6,80-6,95 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 3,72 (d, 2H, J=13,38 Hz), 3,52 (d, 2H, J=9,49 Hz), 3,16 (c, 2H, J=9,93 Hz), 3,01 (t, 2H, J=7,31 Hz), 2,80-2,93 (m, 7H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 1161. 3-(3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il}fenil)propionitrilo
[1547] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1155 reemplazando el [2-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetonitrilo con 3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)fenil]propionitrilo, para obtener un sólido amarillo (56 mg, 77%). LCMS (E/I+) 438,26(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)9,61 (s ancho, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60-7,72 (m, 3H), 7,36 (t, 1H, J=7,65 Hz), 7,18 (s ancho, 2H), 7,00 9d, 2H, J=7,97 Hz), 3,76 (d, 2H, J=12,75 Hz), 3,53 (d, 2H, J=11,48 Hz), 3,18 (c, 2H, J=11,48 Hz), 2,78-2,99 (m, 9H).
Ejemplo 1162. (7-{ 3-[(2-metanosulfoniletilamino)metil]fenil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina
[1548] 1162a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes acetato de paladio (0,046 g, 0,00020 mol) y trifenilfosfina (0,15 g, 0,00057 mol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (15,5 ml, 0,199 mol) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 7-bromo-2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,50 g, 0,0020 mol), ácido 3-formilfenilborónico (0,614 g, 0,00410 mol), N,Ndimetilformamida (31 ml, 0,40 mol) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (12,3 ml, 0,0184 mol). Se calentó la reacción a 90°C durante 3 horas. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto por cromatografía en columna con DCM y NH3 en metanol como eluyente (de 0 a 10% NH3 en MeOH). Las fracciones recogidas dieron un sólido. Se trituró el sólido con Et2O y se filtró, para obtener un sólido amarillo. Se trató el sólido con m-CPBA al 70-75% (70:30, ácido mcloroperbenzoico:ácido 3-clorobenzoico, 0,555 g, 0,00225 mol) y cloruro de metileno (400 ml, 6 mol) a temperatura ambiente. Se repartió la reacción entre NaHCO3 sat. y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener 3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzaldehído como un sólido amarillo (280 mg, 48%).
[1549] 1162b. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzaldehído (0,270 g, 0,946 mmol), clorhidrato de 2-metanosulfoniletilamina (0,332 g, 2,08 mmol), cloruro de metileno (120 ml, 1900 mmol) y ácido acético (100 uL, 2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,441 g, 2,08 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil]-(2metanosulfoniletil)amina como un sólido amarillo(0,18g, 48%).
[1550] 1162c. Se añadieron a un vial de microondas [3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil]-(2metanosulfoniletil)amina (0,100 g, 0,000255 mol), 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina (0,214 g, 0,00112 mol), 1metoxi-2-propanol (0,613 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,133 ml, 0,000764 mol). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 170°C, durante 50 minutos. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 15% de metanol). Las fracciones recogidas dieron (7-{3-[(2-metanosulfoniletilamino)metil]fenil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina como un sólido amarillo (41 mg, 31%). LCMS (E/I+) 520,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,76 (ns, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,20 (s ancho, 2H), 8,99 (s, 1H), 8,42 (d, 2H, J=7,45 Hz), 8,16 (s, 1H), 7,61-7,72 (m,3H), 7,51 (d, 1H, J=7,45 Hz), 7,15 (d, 1H, J=4,47 Hz), 6,91-7,04 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 3,76 (d, 2H, J=12,66 Hz), 3,34-3,63 (m, 6H0, 3,08-3,24 (m, 5H), 2,82-3,00 (m, 5H).
Ejemplo 1163. N(2)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-N(7)-(3-nitrobencil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2,7-diamina
[1551] Se añadieron a un vial de 8 adarmes (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina (66,6 mg, 0,000172 mol), 3-nitrobencilamina (31,42 mg, 0,0002065 mol) acetato de paladio (4,00 mg, 0,0000178 mol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (30,0 mg, 0,0518 mmol) y carbonato de cesio (240,0 mg, 0,7366 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (2,00 ml). Se selló el recipiente de reacción y se calentó a 120°C durante 2 horas. Se repartió la mezcla de reacción con DCM. Se filtró el sólido a través de Celite y se lavó con DCM. Se evaporó el filtrado, para obtener un semisólido. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN (de 0 a 20% de ACN). Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N(2)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-N(7)(3-nitrobencil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2,7-diamina como un sólido (32 mg, 32%). Se trituró el sólido con Et2O, para obtener un sólido amarillo. LCMS (E/I+) 459,14(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,75 (s ancho, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,36 9s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J=8,20 Hz), 7,86 (d, 1H, J=7,60 Hz), 7,59-7,73 (m, 3H), 7,49 (s ancho, 1H), 7,09 (s ancho, 1H), 6,98 (d, 2H, J=8,20 Hz), 6,55 (s ancho, 1H),4,76 (s, 2H), 3,75 (d, 2H, J=12,89 Hz), 3,54 (d, 2H, J=11,72 Hz), 3,16 (c, 2H, J=18,79 Hz), 2,79-2,99 (m, 5H).
Ejemplo 1164. N(2)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-N(7)-piridin-3-ilmetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2,7-diamina
[1552] Se añadieron a un vial de 8 adarmes (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina (66,6 mg, 0,000172 mol), 3-(aminometil)piridina (22,33 mg, 0,2065 mmol), acetato de paladio (4,00 mg, 0,0178 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (30,0 mg, 0,0518 mmol) y carbonato de cesio (240,0 mg, 0,7366 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (2,00 ml). Se selló el recipiente de reacción y se calentó a 120°C durante 2 horas. Se repartió la mezcla de reacción con DCM. Se filtró el sólido a través de Celite y se lavó con DCM. Se evaporó el filtrado, para obtener un semisólido. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN (de 0 a 20% de ACN). Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N(2)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-N(7)piridin-3-ilmetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2,7-diamina como un sólido. Se trituró el sólido con Et2O, para obtener un sólido amarillo (78 mg, 85%). LCMS (E/I+) 415,17(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,80 (s ancho,1H), 9,34 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J=7,04 Hz), 7,65 (d, 2H, J=8,04 Hz), 7,54 (t, 1H, J= 5,53 Hz), 7,49 (s ancho, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (d, 2H, J=8,04 Hz), 6,33 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,75 (d, 2H, J=12,56 Hz), 3,54 (d, 2H, J=11,06 Hz), 3,18 (s ancho, 2H), 2,6-3,00 (m, 5H).
Ejemplo 1165. N(2)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-N(7)-piridin-4-ilmetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2,7-diamina
[1553] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1164 reemplazando la 3(aminometil)piridina con 4-(aminometil)piridina, para obtener un sólido amarillo (32 mg, 20%). LCMS (E/I+) 415,19(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,74 (s ancho, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,66 (d, 2H, J=4,96 Hz), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J=8,27 Hz), 7,62 (d, 2H, J=4,14 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,98 (d, 2H, J=8,27 Hz), 6,37 (s ancho, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,74 (d, 2H, J=2,35 Hz), 3,54 (d, 2H, J=11,23 Hz), 3,12 (s ancho, 2H), 2,80-2,99 (m, 5H).
Ejemplo 1166. Éster terc-butílico del ácido 4-(3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)piperazino-1-carboxílico
[1554] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 7 reemplazando el ácido fenilborónico con éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piperazino-1-carboxílico, para obtener un sólido amarillo (280 mg, 54%). LCMS (E/I+) 569,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,20 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,74, (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J=7,90), 7,54 (d, 1H, J=7,36 Hz), 7,38 (t, 1H, J=7,90 Hz), 7,09 (d, 1H, J=4,74 Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,90 Hz), 6,90 (d, 1H, J=4,74 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,42 Hz), 3,43 (s ancho, 4H), 3,13 (s ancho, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,44 (s ancho, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 1167. N(2)-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-N(7)-piridin-4-ilmetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2,7-diamina
[1555] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1165 reemplazando la (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina con (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[3(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina, para obtener un sólido amarillo (65 mg, 60%). LCMS (E/I+) 415,20(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,80 (s ancho, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,70 (d, 2H, J=5,31 Hz), 8,44 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J=4,42 Hz), 7,47 (d, 1H, J=7,96 Hz), 7,14-7,38 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J=4,42 Hz), 6,67 (d, 1H, J=7,96 Hz), 6,38 (s ancho, 1H), 4,77 (s ancho, 2H), 3,83 (s ancho, 2H), 3,47 (s ancho, 2H), 3,14 (s ancho, 2H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 1168. N-(2)-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-N(7)-piridin-3-ilmetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2,7-diamina
[1556] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1164 reemplazando la (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina con (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[3(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina, para obtener un sólido amarillo (65 mg, 60%). LCMS (E/I+) 415,19(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,90 (s ancho, 1H), 1,41 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J=4,97 Hz), 8,4 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J=7,45 Hz), 7,61 (t, 1H, J=5,79 Hz), 7,48 (s ancho, 1H), 7,37 (d, 1H, J=7,45 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,45 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J=4,97 Hz), 6,70 (d, 1H, J=8,28 Hz), 6,66 (d, 1H, J=4,57 Hz), 4,71 (s, 2H), 3,86 (s ancho, 2H), 3,47 (s ancho, 2H), 3,14 (s ancho, 2H), 2,98 (s ancho, 4H), 2,86 (s, 3H).
Ejemplo 1169. [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(3-piperazin-1-ilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1557] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1129 reemplazando el éster terc-butílico del ácido [2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidino-1-carboxílico con éster terc-butílico del ácido 4-(3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)piperazino-1-carboxílico, para obtener un sólido amarillo (180 mg, 76%). LCMS (E/I+) 469,21(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-975 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,61 (s ancho, 1H), 7,89 (c, 1H, J=7,30 Hz), 7,68 (d, 2H, J=7,76 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, 1H, J=7,76 Hz), 7,18 (d, 1H, J=4,57 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,22 Hz), 6,89-6,99 (m, 3H), 3,77 (d, 2H, J=13,72 Hz), 3,54 (d, 2H, J=11,76 Hz), 3,41 (s ancho, 4H), 3,24 (s ancho, 4H), 3,10-3,21 (m, 2H), 2,82-2,98 (m, 5H).
Ejemplo 1170. [2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina
[1558] Se añadieron a un vial de 8 adarmes 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina (40,0 mg, 0,137 mmol), 2-metanosulfinil-7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (80,9 mg, 0,313 mmol), fluoruro de cesio (41,7 mg, 0,274 mmol), alcohol terc-butílico (0,80 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,0478 ml, 0,274 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 130°C durante la noche. La HPLC sugirió que había poco MP, si es que había algo. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener [2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]-(7-piridin-3ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina como un sólido amarillo (22 mg, 33%). LCMS (E/I+) 486,18(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,35 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J= 8,50 Hz), 8,55 (s, 1H),7,97 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,50 Hz), 7,50 (t, 1H, J=5,95 Hz), 7,31 (d, 1H, J=4,25 Hz), 6,97 (d, 1H, J=4,25 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J=9,35 Hz), 4,05 (d, 2H, J=11,87 Hz), 3,91 (d, 2H, J=11,87 Hz), 3,83 (s. 3H), 3,67 (t, 2H, J=11,87 Hz), 3,52 (d, 2H, J= 11,87 Hz), 3,13 (d, 2H, J=11,87 Hz), 2,73 (t, 2H, J=11,87 Hz), 2,16 (d, 2H, J= 11,87 Hz), 1,71 (c, 2H, J= 11,87 Hz).
Ejemplo 1171. N-[2-(2-{4-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[1559] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1170 reemplazando la 2-metanosulfinil-7piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (25 mg, 35%). LCMS (E/I+) 516,17 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,66 (s ancho, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=9,50 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J=9,00 Hz), 7,16 (s, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 6,73 (s ancho, 1H), 6,58 (d, 1H, J=8,18 Hz), 4,04 (d, 2H, J=13,09 Hz), 3,86-3,96 (m, 5H), 3,84 (s, 3H), 3,67 (t, 2H, J=12,27 Hz), 3,50 (d, 2H, J=12,27 Hz), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,05-3,21 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J=12,27 Hz), 2,16 (d, 2H, J=12,27) Hz, 1,73 (c, 2H, J=12,27 Hz).
Ejemplo 1172. N-[2-(2-{2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]etoxi}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[1560] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1170 reemplazando la 2-metanosulfinil-7piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener un sólido amarillo (95 mg, 37%). LCMS (E/I+) 522,12(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,10 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J=7,54 Hz), 7,69 (d, 1H, J=7,54 Hz), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,18 (d, 2H, J=7,54 Hz), 7,21 (s ancho, 2H), 7,05 (d, 2H, J=7,54 Hz), 4,60 (s ancho, 2H), 2,79-3,90 (m, 12H).
Ejemplo 1173. Éster terc-butílico del ácido (2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenoxi)acético
[1561] Se añadieron a un tubo de 8 adarmes 2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenol (0,420 g, 1,05 mmol), éster bromo-1,1-dimetiletílico del ácido acético (0,245 g, 1,26 mmol), carbonato de potasio (0,290 g, 2,10 mmol) y acetonitrilo (10 ml). Se calentó la mezcla a 60°C durante la noche. Se filtró el sólido a través de Celite y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron éster terc-butílico del ácido (2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenoxi)acético como un sólido amarillo (280 mg, 51%). LCMS (E/I+) 515,12(M+H). PF 193-195°C. 1H RMN (DMSOd6)-9,13 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J=7,82 Hz), 7,58 (d, 2H, J=8,35 Hz), 7,40 (t, 1H, J=7,82 Hz), 7,16 (t, 1H, J=7,30 Hz), 7,05 -7,13 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J=4,83), 6,82 (d, 2H, J=8,35 Hz), 4,70 (s, 2H), 3,03 (s ancho, 4H), 2,44 (s ancho, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 1174. 2,2,2-Trifluoro-N-{8-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il}acetamida
[1562] Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-(8-amino-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)-2,2,2trifluoroacetamida (39,4 mg, 0,137 mmol), 2-metanosulfinil-7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (105 mg, 0,313 mmol), fluoruro de cesio (41,7 mg, 0,274 mmol), alcohol terc-butílico (0,80 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,0478 ml, 0,274 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 130°C durante la noche. La HPLC sugirió que no había material de partida. Se evaporó el solvente. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener 2,2,2-trifluoro-N-{8-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il}acetamida como un sólido amarillo (25 mg, 32%). LCMS (E/I+) 559,07(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,96 (s, 1H0, 9,74 (s, 1H), 9,65 (s ancho, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,46 (d, 2H, J=7,72Hz), 8,04 (d, 2H, J=7,72Hz), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=8,49Hz), 7,35 (s ancho, 1H), 7,28 (d, 1H, J=7,72Hz), 7,03 (d, 1H, J=4,62Hz), 4,29 (s ancho, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 2H), 2,24-2,35 (m, 2H).
Ejemplo 1175. N-[2-(2-{4-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida
[1563] Se añadieron a un vial de 8 adarmes 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]etanol (0,134 g, 0,604 mmol), N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (0,100 g, 0,274 mmol), fluoruro de cesio (0,104 g, 0,686 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,1051 ml, 0,6036 mmol) y alcohol terc-butílico (1,50 ml). Se calentó la reacción a 120°C durante la noche. La LCMS sugirió la presencia de producto deseado. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N-[2-(2-{4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1il]fenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (48 mg, 34%). LCMS (E/I+) 522,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,15 (s ancho, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=7,91 Hz), 7,66 (d, 1H, J=7,34 Hz), 7,47-7,62 (m, 4H), 6,98 (d, 1H, J=4,52 Hz), 6,93 (d, 1H, J=4,52), 6,87 (d, 1H, J=8,47 Hz), 3,77 (s ancho, 2H), 3,70 (d, 2H, J=12,98 Hz), 3,58 (d, 2H, J=12,86 Hz), 3,13-3,30 (m, 2H), 3,08 (s, 1H), 2,97 (t, 2H, J=12,42 Hz), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 1176. N-metil-N-{2-[2-(5-morfolin-4-ilpiridin-2-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[1564] 1176a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 5-bromo-2-nitropiridina (2,00 g, 9,85 mmol), morfolina (1,12 g, 12,8 mmol), trietilamina (1,37 ml, 9,85 mmol) y sulfóxido de dimetilo (10 ml, 100 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante la noche. Se enfrió la reacción hasta la TA y se vertió sobre hielo. Se filtró el sólido y se lavó con agua. Se lavó el sólido con etanol. Se secó el sólido resultante a vacío, para obtener 4-(6-nitropiridin-3il)morfolina como un sólido blanco (1,60g, 81%).
[1565] 1176b. En un matraz de fondo redondo, se añadieron 4-(6-nitropiridin-3-il)morfolina (1,67 g, 0,00798 mol), Pd(OH)2 20%/C, 50% húmedo (10:40:50, hidróxido de paladio:negro de carbón:agua, 0,350 g, 0,000249 mol), y etanol (50 ml, 0,9 mol) a una botella Parr. Se evacuó la mezcla bajo vacío centralizado y se cargó con hidrógeno a 35 pSi. Se agitó la reacción a temperatura ambiente a 35 pSi. Se filtró el sólido. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido de color blanco hueso. Se trituró el sólido con Et2O, se filtró y se lavó con Et2O, para obtener 5morfolin-4-ilpiridin-2-ilamina como un sólido de color blanco hueso (1,01, 70%).
[1566] 1176c. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 5-morfolin-4-ilpiridin-2-ilamina (0,108 g, 0,604 mmol), N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (0,100 g, 0,274 mmol), fluoruro de cesio (0,104 g, 0,686 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,1051 ml, 0,6036 mmol) y alcohol terc-butílico (1,50 ml). Se calentó la reacción a 120°C durante la noche. La LCMS sugirió la presencia de producto deseado. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener un sólido amarillo (40 mg, 33%). LCMS (E/I+) 480,14(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,49 (s ancho, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H), 7,84 (s ancho, 1H), 7,70-7,80(m, 1H), 7,66-7,73 (m, 1H), 7,50-7,64 (m, 3H), 7,13 (s ancho, 1H), 7,11 (s ancho, 1H), 3,75 (s ancho, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,11 (s ancho, 4H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 1177. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amina
[1567] 1177a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 5-bromo-2-nitropiridina (2,00 g, 9,85 mmol), 1-metilpiperazina (1,28 g, 12,8 mmol), trietilamina (1,37 ml, 9,85 mmol) y sulfóxido de dimetilo (10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante la noche. Se enfrió el contenido de la reacción hasta la TA y se vertió sobre hielo. Se filtró el sólido y se lavó con agua. Se lavó el sólido con Et2O. Se secó el sólido resultante a vacío.
[1568] 1177b. En un matraz de fondo redondo, se añadieron 1-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina (1,02 g, 4,59 mmol), Pd 10%/C (0,201 g, 0,000143 mol) y etanol (30 ml, 0,5 mol) a una botella Parr. Se evacuó la mezcla bajo vacío centralizado y se cargó con hidrógeno a 35 pSi. Se agitó la reacción a temperatura ambiente a 35 Psi durante una hora. Se filtró el sólido. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido de color blanco hueso. Se trituró el sólido con Et2O, se filtró y se lavó con Et2O, para obtener un sólido de color blanco hueso.
[1569] 1177c. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamina (0,154 g, 0,804 mmol), 2metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,105 g, 0,365 mmol), fluoruro de cesio (0,139 g, 0,914 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,1400 ml, 0,8039 mmol) y alcohol terc-butílico (2,00 ml, 20,9 mmol). Se calentó la reacción a 120°C durante la noche. La LCMS sugierió la presencia de producto deseado. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[5-(4-metilpiperazin1-il)piridin-2-il]amina como un sólido amarillo (30 mg, 22%). LCMS (E/I+) 416,18(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,80 (s, 1H), 9,72 (s ancho, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J=9,58 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,49), 7,53 (d, 1H, J=9,38 Hz), 7,47 (d, 1H, J=7,59 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,04 Hz), 7,14 (t, 1H, J=7,15 Hz), 7,01 (s, 2H), 3,80 (s ancho, 5H), 3,55 (d, 2H, J=11,72 Hz), 3,19 (c, 2H, J=10,34 Hz), 2,96 (t, 2H, J=11,72 Hz), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 1178. N-metil-N-(2-{2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida
[1570] Se añadieron a un vial de 8 adarmes 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina (0,115 g, 0,604 mmol), N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (0,100 g, 0,274 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (0,1051 ml, 0,6036 mmol) y. Se calentó la reacción a 120°C durante la noche. La LCMS sugierió la presencia de producto deseado. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N-metil-N-(2-{2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida como un sólido amarillo (38 mg, 36%). LCMS (E/I+) 491,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)9,39 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=7,59 Hz), 7,74 (d, 1H, J=7,59 Hz), 7,50-7,62 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J=7,59 Hz), 6,98 (s ancho, 1H), 6,93 (s ancho, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,85 (d, 2H, J=11,43 Hz), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,92 (t, 2H, J=11,43 Hz), 1,52-1,72 (m, 4H).
Ejemplo 1179. [4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[1571] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1178 reemplazando la N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-piridin-3ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (38 mg, 20%). LCMS (E/I+) 385,17(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,57 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,31 (s ancho, 1h), 9,05 (s, 1H), 8,53-8,70 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J=7,64 Hz), 7,62 (t, 1H, J=5,94 Hz), 7,33 (d, 1H, J=4,24 Hz), 7,19 (d, 2H, J=7,64 Hz), 7,01 (d, 1H, J=4,24 Hz), 3,30 (d, 2H, J=11,08 Hz), 3,07 (c, 2H, J=11,03 Hz), 3,70-3,95 (m, 4H), 2,04 (d, 2H, J= 13,58 Hz), 1,82 (c, 2H, J=13,58 Hz).
Ejemplo 1180. [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amina
[1572] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1178 reemplazando la N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (55 mg, 26%). LCMS (E/I+) 415,17(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,49 (s, 1H), 9,30 (s ancho, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J=8,47 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,47 Hz), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J=8,42 Hz), 6,97 (d, 1H, J=4,21 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,53 (d, 2H, J=12,86 Hz), 3,80 (c, 2H, J=11,79 Hz), 2,64-2,85 (m, 4H), 2,04 (d, 2H, J=13,76 Hz), 1,82 (c, 2H, J=13,04 Hz).
Ejemplo 1181. 2-(4-{4-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperazin-1-il)etanol
[1573] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1175 reemplazando la N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1Hpirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (45 mg, 36%). LCMS (E/I+) 419,21(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,53 (s ancho, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J=8,03 Hz), 6,95-7,10 (m, 3H), 6,88 (d, 1H, J=4,25 Hz), 5,40 (s ancho, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,63-3,73 (m, 4H), 3,61 (d, 2H, J=12,37 Hz), 3,15-3,32 (m, 4H), 3,04 (t, 2H, J=12,32 Hz).
Ejemplo 1182. Ácido (2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenoxi)acético
[1574] Se añadieron a un vial de 8 adarmes éster terc-butílico del ácido (2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenoxi)acético (0,180 g, 0,350 mmol), cloruro de metileno (5,0 ml, 78 mmol) y ácido trifluoroacético (1,00 ml, 13,0 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener ácido (2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenoxi)acético como un sólido amarillo (32 mg, 20%). LCMS (E/I+) 459,14(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-13,28 (s ancho, 1H), 9,58 9bs, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=7,44 Hz), 7,65 (d, 2H, J=8,12 Hz), 7,40 (t, 1H, J=8,12 Hz), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,10 9d, 1H, J=8,79 Hz), 6,85-6,93 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 3,74 (d, 2H, J=12,85 Hz), 3,53 (d, 2H, J=11,50 Hz), 3,18 (c, 2H, J=10,15 Hz), 2,80-2,93 (m, 5H).
Ejemplo 1183. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-3-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético
[1575] 1183a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 3-nitro-1H-pirazol (0,50 g, 4,4 mmol), clorhidrato de 4-(2cloroetil)morfolina (1,23 g, 6,63 mmol), carbonato de potasio (1,83 g, 13,3 mmol) y acetonitrilo (30 ml, 600 mmol). Se calentó la mezcla de reacción. Se vertió la reacción sobre hielo. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 1 a 3% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 4-[2-(3-nitropirazol-1il)etil]morfolina como un sólido amarillo (0,75g, 75%).
[1576] 1183b. Se añadieron a un matraz de fondo redondo 4-[2-(3-nitropirazol-1-il)etil]morfolina (0,495 g, 2,19 mmol), Pd 10%/C(10:90, paladio:negro de carbón, 0,23 g, 0,22 mmol) y etanol (10 ml, 0,2 mol). Se evacuó la mezcla bajo vacío centralizado y se cargó con un balón de hidrógeno (3X). Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno mediante un balón. Se filtró el sólido. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido blanco (0,40g, 93%).
[1577] 1183c. Se añadieron a un vial de microondas1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-3-ilamina (0,100 g, 0,510 mmol), 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,072 g, 0,25 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0877 ml, 0,503 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,250 ml, 2,56 mmol). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 180°C, durante 120 minutos. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-3-il]amina, compuesto con ácido trifluoroacético, como un sólido amarillo (38 mg, 28%). LCMS (E/I+) 420,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)9,73 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J=8,14 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,45 (t, 1H, J=8,14 Hz), 7,20 (d, 1H, J=6,46 Hz), 7,02 (t, 1H, J=7,46 Hz), 6,92 (s ancho, 2H), 6,48 (s, 1h), 4,40 (s ancho, 2H), 3,85-4,10 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (s ancho, 2H), 3,00-3,30 (m, 4H).
Ejemplo 1184. [1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-3-il]-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina
[1578] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1183 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 2-metanosulfinil-7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (58 mg, 46%). LCMS (E/I+) 391,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,88 (s, 1h), 9,60 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,57-8,67 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,34 (s ancho, 1H), 7,00 (s ancho, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,49 (t, 2H, J=6,29 Hz), 3,85 (s ancho, 4H), 3,64 (t, 2H, J=6,29 Hz), 3,30 (s ancho, 4H).
Ejemplo 1185. N-(3-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-3-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida
[1579] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1183 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, para obtener un sólido amarillo (52 mg, 31%). LCMS (E/I+) 483,14(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,80 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J=7,56 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J=8,14 Hz), 7,28 (d, 1H, J=8,14 Hz), 7,06 (d, 1H, J=4,65 Hz), 6,96 (d, 1H, J=4,65 Hz) Hz, 6,66 (s, 1H), 4,45 (t, 2H, J=6,84 Hz), 3,104,10 (m, 10H), 3,03 (s, 3H).
Ejemplo 1186. N-metil-N-(2-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-3-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida
[1580] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1183 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener un sólido amarillo (58 mg, 46%). LCMS (E/I+) 497,17(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,73 (s,1H), 8,96 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=6,83 Hz), 7,66 (d, 1H, J=6,83 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 6,95 (s ancho, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,40 (s ancho, 2H), 3,10-4,10 (m, 10H), 3,09 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 1187. [7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]amina
[1581] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 18 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (61 mg, 42%). LCMS (E/I+) 459,20(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,65 (s ancho, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J=8,39 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,39 Hz), 7,03 (d, 1H, J=4,39 Hz), 6,88 (d, 1H, J=4,39 Hz), 4,04 (d, 2H, J= 12,00 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,85 (d, 2H, J= 12,00 Hz), 3,67 (t, 2H, J=12,00 Hz), 3,52 (d, 2H, j=12,00 Hz), 3,20-3,32 (m, 1H), 3,13 (s ancho, 2H), 2,74 (t, 2H, J=12,00 Hz), 2,17 (d, 2H, J=12,00 Hz), 1,76 (c, 2H, J=10,80 Hz).
Ejemplo 1188. (4-metilpiperazin-1-il)-(1-{4-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin4-il)metanona
[1582] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 18 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, para obtener un sólido amarillo (82 mg, 53%). LCMS (E/I+) 500,25(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,00(s ancho, 1H), 9,25 (s ancho, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,66 (s ancho, 2H), 7,25 (d, 2H, J=8,72 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,72 Hz), 7,03 (s ancho, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,50 (s ancho, 1H), 4,23 (s ancho, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,78-3,80 (m, 9H), 2,83 (s, 3H), 1,82 (s ancho, 4H).
Ejemplo 1189. [4-(4-Etilmorfolin-2-il)fenil]-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1583] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 18 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 4-(4-etilmorfolin-2-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (82 mg, 53%). LCMS (E/I+) 404,20(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,77 (s ancho, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J=8,21 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,21 Hz), 7,06 (d, 1H, J=4,54 Hz), 6,93 (d, 1H, J=4,54 Hz), 4,71 (d,1H, J=10,83 Hz), 4,22 (d, 1H, J=13,32), 3,95 (s, 3H), 3,87 (t, 1H, J=12,38 Hz), 3,66 (d, 1H, J=11,61 Hz), 3,02-3,26 (m, 4H), 1,26 (t, 3H, J=6,96 Hz).
Ejemplo 1190. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-4-il]amina
[1584] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1183 reemplazando el 3-nitro-1H-pirazol con 4-nitro-1H-pirazol, para obtener un sólido amarillo (91 mg, 63%). LCMS (E/I+) 420,20(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,87 (s ancho, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J=7,83 ), 7,73 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J=7,83 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,58 Hz), 7,15 (t, 1H, J=7,09 Hz), 6,90 (s ancho, 2H), 4,40 (t, 2H, J=5,67 Hz), 3,70-4,10 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J=5,67 Hz), 3,00-3,45 (m, 4H).
Ejemplo 1191. [1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-4-il]-(7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina
[1585] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1190 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 2-metanosulfinil-7-piridin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (55 mg, 43%). LCMS (E/I+) 391,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,55 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J=4,29 Hz), 8,55 (d, 1H, J=7,86 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J=3,57 Hz), 6,99 (d, 1H, J=3,57 Hz), 4,51 (t, 2H, J=6,04 Hz),3,82 (s ancho, 4H), 3,65 (t, 2H, J=6,04 Hz), 3,28 (s ancho, 4H).
Ejemplo 1192. [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-4-il]amina
[1586] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1190 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (65 mg, 48%). LCMS (E/I+) 421,19(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,48 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,44 (d, 1H, J=8,87 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J=4,09 Hz), 7,06 (d, 1H, J=8,87 Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,09 Hz), 4,51 (s ancho, 2H), 3,45-4,20 (m, 9H), 3,00-3,42 (m, 4H).
Ejemplo 1193. N-metil-N-(2-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-4-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida
[1587] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1190 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] con N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener un sólido amarillo (82 mg, 53%). LCMS (E/I+) 497,16(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,42 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J=7,51 Hz), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,53-7,63 (m, 3H), 6,88-6,98 (m, 2H), 4,40 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,49-4,10 (m, 6H), 3,08-3,42 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 1194. N-(3-{2-[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida
[1588] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1177 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida, para obtener un sólido amarillo (63 mg, 42%). LCMS (E/I+) 479,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,84 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,76 (s ancho, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89-8,01 (m, 3H), 7,61 (d, 1H, J=9,28 Hz), 7,53 (t, 1H, J=7,73 Hz), 7,29 (d, 1H, J=8,25 Hz), 7,16 (s ancho, 1H), 7,04 (s ancho, 1H), 3,84 (d, 2H, J=13,04 Hz), 3,56 (d, 2H, J=12,32 Hz), 3,19 (c, 2H, J=10,51 Hz), 2,90-3,10 (m, 5H), 2,88 (s, 2H).
Ejemplo 1195. N-(3-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-4-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida
[1589] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1190 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] con N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, para obtener un sólido amarillo (72 mg, 48%). LCMS (E/I+) 483,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,92 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J=7,86 Hz), 7,84 (d, 1H, J=12,02 Hz), 7,67 (d, 1H, J=7,86 Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,86 Hz), 7,31 (d, 1H, J=7,86 Hz), 7,03 (d, 1H, J=4,62 Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,62 Hz) 4,51 (t, 2H, J=5,43 Hz), 3,10-4,10 (m, 10H), 3,05 (s, 3H).
Ejemplo 1196. 5-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}furan-2-carbaldehído
[1590] Se añadieron a un vial de 8 adarmes acetato de paladio (0,00988 g, 0,0440 mmol), trifenilfosfina (0,0338 g, 0,129 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina (0,320 g, 0,826 mmol), ácido 2-formilfuran-5borónico (0,2312 g, 1,652 mmol), N,N-dimetilformamida (2 ml) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (6 ml, 10 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 90°C durante la noche. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido amarillo. Se repartió el sólido resultante entre agua y DCM. Se
separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 5 a 25% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 5-{2-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}furan-2-carbaldehído como un sólido amarillo (110 mg, 33%). LCMS (E/I+) 403,19(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-963 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J=3,07 Hz), 7,62 (d, 2H, J=9,05 Hz), 7,45 (d, 1H, J=3,77 Hz), 7,21 (d, 1H, J=4,90 Hz), 7,01 (d, 2H, J=9,05 Hz), 6,97 (d, 1H, J=4,90 Hz), 3,11 (t, 4H, J=4,91 Hz), 2,47 (t, 4H, J=4,91 Hz), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 1197. N-metil-N-(2-{2-[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)metanosulfonamida
[1591] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1177 reemplazando la 2-metanosulfinil-7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina con N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida, para obtener un sólido amarillo (22 mg, 33%). LCMS (E/I+) 493,16(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,72 (s ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J=3,20 Hz), 7,98 (dd, 1H, JJ=1, 87, 7,48 Hz), 7,81 (d, 1H, J=9,08 Hz), 7,68 (dd, 1H, JJ=1,60, 7,48 Hz), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H, JJ=2,94, 9,08 Hz), 7,05 (d, 1H, J=5,81 Hz), 7,02 (d, 1H, J=4,81 Hz), 3,81 (d, 2H, J=14,08 Hz), 3,54 (d, 2H, J=13,05 Hz), 3,05-3,25 (m, 5H), 2,95 (t, 2H, J=14,06 Hz), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 1198. (7-{5-[(2-metanosulfoniletilamino)metil]piridin-3-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina
[1592] 1198a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes acetato de paladio (0,00772 g, 0,0344 mmol), trifenilfosfina (0,0264 g, 0,100 mmol) y 1,4-dioxano (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron (7bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina (0,250 g, 0,646 mmol), 5-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridino-3-carbaldehído (0,3009 g, 1,291 mmol), N,N-dimetilformamida (1 ml) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (5 ml, 8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 90°C durante la noche. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido amarillo. Se repartió el sólido resultante entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 5 a 25% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 5-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piridino-3carbaldehído como un sólido amarillo (65 mg, 24%).
[1593] 1198b. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 5-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il}piridino-3-carbaldehído (100,2 mg, 0,2424 mmol), clorhidrato de 2-metanosulfoniletilamina (0,2322 g, 1,454 mmol), 1,2-dicloroetano (15,0 ml) y ácido acético (100,0 uL, 1,759 mmol) y se calentó a 45°C durante la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,1541 g, 0,7273 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 5 a 25% de metanol). Las fracciones recogidas dieron (7-{5-[(2-metanosulfoniletilamino)metil]piridin-3il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina como un sólido amarillo (8 mg, 6%). LCMS (E/I+) 521,19(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,27 (s, 1H), 9,19 (d, 1H, J=2,25 Hz), 8,97 (s, 1H), 8,57 (t, 1H, J=1,90 Hz), 8,52 (d, 1H, J=1,61 Hz), 7,56 (d, 2H, J=8,79 Hz), 7,27 (d, 1H, J=5,28 Hz), 6,95 (d, 1H, J=5,28 Hz), 6,92 (d, 1H, J=8,79 Hz), 3,84 (d, 2H, J=5,80 Hz), 3,25 (t, 2H, J=6,63 Hz), 3,08( t, 4H, J=4,97 Hz), 3,00 (s, 3H), 2,94 (c, 2H, J=6,63 Hz), 2,46 (t, 4H, J=4,97 Hz), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 1199. (7-{2-[(2-metanosulfoniletilamino)metil]fenil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina
[1594] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1198 reemplazando el 5-{2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piridino-3-carbaldehído con 2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzaldehído, para obtener un sólido amarillo (28 mg, 22%). LCMS (E/I+) 520,17(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,16 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=7,74 Hz), 7,59 (dd, 1H, JJ=1,37, 7,78 Hz), 7,39-7,52 (m, 4H), 6,93 (d, 1H, J=4,58 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 4,58 Hz), 6,74 (d, 2H, J=8,24 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,07 (t, 2H, J=6,51 Hz), 3,00 (t, 4H, J=4,91 Hz), 2,77 (t, 2H, J=5,99 Hz), 2,43 (t, 4H, J=5,14 Hz), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 1200. (7-{5-[(2-metanosulfoniletilamino)metil]furan-2-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina
[1595] Se añadieron a un vial de 8 adarmes 5-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}furan-2-carbaldehído (97,57 mg, 0,2424 mmol), clorhidrato de 2-metanosulfoniletilamina (0,2322 g, 1,454 mmol), 1,2-dicloroetano (15,0 ml) y ácido acético (100,0 uL, 1,759 mmol) y se calentó a 45°C durante la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,1541 g, 0,7273 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 5 a 25% de metanol). Las fracciones recogidas dieron (7-{5-[(2-metanosulfoniletilamino)metil]furan-2-il}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina como un sólido amarillo (45 mg, 36%). LCMS (E/I+) 510,08(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,23 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J=8,69 Hz), 7,19 (d, 1H, J=3,02 Hz), 7,00 (d, 1H, J=4,57 Hz), 6,97 (d, 2H, J=9,42 Hz), 6,90 (d, 1H, J=5,03) Hz, 6,53 (d, 1H, J=3,66 Hz), 3,81 (s, 2H Hz) 3,25 (t, 2H, J=6,40 Hz), 3,10 (t, 4 H, J=5,03 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,97 (t, 2H, J=6,40 Hz), 2,49 (t, 4H, J=5,03), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 1201. [7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-2-il)amina
[1596] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1187 reemplazando la 4-(4-morfolin-4ilpiperidin-1-il)fenilamina con 7-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina, para obtener un sólido amarillo (72 mg, 63%). LCMS (E/I+) 444,20(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,55 (s ancho, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=1,89 Hz), 7,43 (dd, 1H, JJ=2,26, 8,30 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,30 Hz), 7,05 (d, 1H, J=4,90 Hz), 6,91 (d, 1H, J=4,52 Hz), 4,00 (d, 2H, J=12,56 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,74 (t, 2H, J=12,10 Hz), 3,59 (t, 2H, J=11,63 Hz), 3,33 (d, 2H, J=12,10 Hz), 3,20 (s ancho, 2H), 2,65-2,90 (m, 4H), 2,29-2,42 (m, 2H), 1,41-165 (m, 2H).
Ejemplo 1202. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)amina
[1597] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1101 reemplazando la 4-(2-morfolin-4iletoxi)fenilamina con 5-morfolin-4-ilpiridin-2-ilamina, para obtener un sólido amarillo (12 mg, 8%). LCMS (E/I+) 403,21(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,03 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=2,21 Hz), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,48 (dt, 1H, JJ=1,84, 8,83 Hz), 7,25 (d, 1H, J=8,46 Hz), 7,14 (d, 1H, J=8,09 Hz), 7,05 (s ancho, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (t, 4H, J=4,86 Hz), 3,10 (t, 4H, J=4,86 Hz).
Ejemplo 1203. 4-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,l-f][1,2,4]triazin-7-il}benzaldehído
[1598] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1196 reemplazando el ácido 2-formilfuran5-borónico con ácido 3-formilfenilborónico, para obtener un sólido amarillo (185 mg, 62%). LCMS (E/I+) 413,21(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-10,06 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,49 (d, 2H, J=7,97 Hz), 8,04 (d, 2H, J=7,97 Hz), 7,62 (d, 2H, J=9,42 Hz), 7,34 (d, 1H, J=5,07 Hz), 6,92-7,01 (m, 3H), 3,10 (t, 4H, J=5,16 Hz), 2,47 (t, 2H, J=5,16 Hz), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 1204. N-(2-{2-[4-(4-dietilaminopiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1599] Se añadieron a un vial de microondas N-[3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida (0,0995 g, 0,284 mmol), [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]dietilamina (0,155 g, 0,625 mmol), 1-metoxi-2-propanol (0,683 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,109 ml, 0,625 mmol). Se sometió la reacción a microondas a 300 vatios, 170°C, durante 50 minutos. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N-(2-{2-[4-(4-dietilaminopiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como un sólido marrón (82 mg, 43%). LCMS (E/I+) 548,21(M+H).1H RMN (DMSO-d6)-9,24 (s ancho, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H, JJ=1,85, 7,62 Hz), 7,65 (dd, 1H, JJ=1,38, 7,85 Hz), 7,52-7,61 (m, 4H), 6,98 (d, 1H, J=4,52 Hz), 6,93 (d, 1H, J=4,52 Hz), 6,89 (d, 2H, J=8,54 Hz), 3,72 (d, 2H, J= 12,49 Hz) 3,43 (s ancho, 1H), 3,25 (s ancho, 1H), 3,01-3,19 (m, 5H), 2,89 (s, 3H), 2,76 (t, 2H, J=12,80 Hz), 2,07 (d, 2H, J=11,27 Hz), 1,67-1,85 (m, 2H), 1,24 (t, 6H, J=7,31 Hz).
Ejemplo 1205. (3-{2-[4-(4-dietilaminopiperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)amida del ácido 2metilpropano-2-sulfónico
[1600] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1204 reemplazando la N-[3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida con [3-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il)fenil]amida del ácido 2-metilpropano-2-sulfónico, para obtener un sólido amarillo (70 mg, 35%). LCMS (E/I+) 576,27(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,35 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=8,00 Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,00 Hz), 7,72 (t, 1H, J= 8,00 Hz), 7,61 (d, 2H, J=8,58 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,18 (d, 1h, J=5,15 Hz), 7,04 (d, 2H, J=9,18 Hz), 6,97 (d, 1H, J=5,15 Hz), 3,76 (d, 2H, J=12,65 Hz), 3,45 (s ancho, 1H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,01-3,28 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J=12,65 Hz), 2,08 (d, 2H, J=11,39 Hz), 1,71-1,87 (m, 2H), 1,24 (t, 6H, J=7,4 5 Hz), 1,14 (s, 9H).
Ejemplo 1206. [4-(4-dietilaminopiperidin-1-il)fenil]-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1601] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1204 reemplazando la N-[3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(6-metoxipiridin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (70 mg, 42%). LCMS (E/I+) 472,24(M+H). 1H RMN
(DMSO-d6)-9,29 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J=2,47 Hz), 8,54 (dd, 1H, JJ=2,47, 8,42 Hz), 7,61 (d, 2H, J=9,07v), 7,16 (d, 1H, J=4,95 Hz), 6,95-7,05 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J=4,95 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,78 (d, 2H, J=11,76 Hz), 3,48 (s ancho, 1H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,04-3,19 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J=11,76 Hz), 2,08 (d, 2H, J=11,76 Hz), 1,77 (c, 2H, J=11,76 Hz), 1,24 (t, 6H, J=7,18Hz).
Ejemplo 1207. [4-(4-dietilaminopiperidin-1-il)fenil]-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1602] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1204 reemplazando la N-[3-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida con 2-metanosulfinil-7-(1-metil-1H-pirazol-4il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (60 mg, 37%). LCMS (E/I+) 445,22(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,15 (s, 1H), 8,98 (s ancho, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J=8,94 Hz), 7,06 (d, 2H, J=8,94 Hz), 7,02 (d, 1H, J=4,47 Hz), 6,88 (d, 1H, J=4,47 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,81 (d, 2H, J=12,48 Hz), 3,45 (s ancho, 1H), 3,19-3,35 (m, 2H), 3,05-3,18 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J=12,03 Hz), 2,09 (d, 2H, J=12,03 Hz), 1,79 (d, 2H, J=12,03 Hz), 1,24 (t, 6H, J=7,13 Hz).
Ejemplo 1208. (7-{4-[(2-metanosulfoniletilamino)metil]fenil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amina
[1603] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1198 reemplazando el 5-{2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piridino-3-carbaldehído con 4-{2-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzaldehído, para obtener un sólido amarillo (102 mg, 83%). LCMS (E/I+) 520,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,26 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,20 (d, 2H, J=7,76 Hz), 7,66 (d, 2H, J=8,92 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,14 Hz), 7,17 (d, 1H, J=4,65 Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,90 Hz), 6,93 (d, 1H, J=4,71 Hz), 3,88 (s ancho, 2H), 2,60-3,40 (m, 11H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 1209. (7-{3-[(2-metanosulfoniletilamino)metil]fenil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[1604] 1209a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes acetato de paladio (0,021 g, 0,000094 mol) y trifenilfosfina (0,069 g, 0,00026 mol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (7,10 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il)-(4-morfolin-4-ilfenil)amina (0,35 g, 0,00094 mol), ácido 3-formilfenilborónico (0,280 g, 0,00187 mol), N,Ndimetilformamida (14 ml) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (5,61 ml, 8,42 mmol). Se calentó la reacción a 90°C durante 3 horas. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto por cromatografía en columna con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de MeOH). Las fracciones recogidas dieron un sólido. Se trituró el sólido con Et2O y se filtró, para obtener 3-[2-(4morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzaldehído como un amarillo (0,20g, 50%).
[1605] 1209b. Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1198 reemplazando el 5-{2-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piridino-3-carbaldehído con 3-[2-(4-morfolin-4ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzaldehído, para obtener un sólido amarillo (48 mg, 38%). LCMS (E/I+) 507,13(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,26 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (s ancho, 1H), 7,66 (d, 1H, J=9,08 Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,46 Hz), 7,42 (d, 1H, J=7,46 Hz), 7,15 (d, 1H, J=4,86 Hz), 6,87-6,95 (m, 3H), 3,97 (s ancho, 2H), 3,75 (t, 4H, J=4,92 Hz), 3,26-3,40 (m, 5H), 3,00-3,13 (m, 6H).
Ejemplo 1210. [7-(4-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1606] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 7 reemplazando el ácido fenilborónico con ácido 4-metoxi-3-piridinoborónico, para obtener un sólido amarillo (44 mg, 33%). LCMS (E/I+) 416,18(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J=5,76 Hz), 752 (d, 2H, J=8,86 Hz), 7,29 (d, 1H, J=5,76 Hz), 6,93 (d, 1H, J=4,87 Hz), 6,91 (d, 1H, J=4,87 Hz), 6,80 (d, 2H, J=8,86 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,02 (t, 4H, J=4,86 Hz), 2,44 (t, 4H, J= 4,86 Hz), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 1211. [7-(4-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(4-morfolin-4-ilfenil)amina
[1607] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 7 reemplazando el ácido 3clorofenilborónico con ácido 4-metoxi-3-piridinoborónico, para obtener un sólido amarillo (57 mg, 52%). LCMS (E/I+) 403,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,26 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J=6,00 Hz), 7,55 (d, 2H, J=9,01 Hz), 7,29 (d, 1H, J=6,00 Hz), 6,98 (d, 1H, J=4,50v), 6,93 (d, 1H, J=4,50 Hz), 6,67 (d, 2H, J=9,01 Hz), 4,10 (s, 3H), 3,72 (t, 4H, J=4,77 Hz), 3,00 (t, 4H, J=4,77 Hz).
Ejemplo 1212. N-metil-N-[2-(2-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-ilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]metanosulfonamida
[1608] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1183 reemplazando con N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida, para obtener un sólido amarillo (78 mg, 50%). LCMS (E/I+) 510,18(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,34 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 6,89-6,95 (m, 2H), 4,08 (t, 2H, J=6,37 Hz), 3,35 (s ancho, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,60-2,98 (m, 14H).
Ejemplo 1213. {1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2il]amina
[1609] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1201 reemplazando la 7-morfolin-4-il6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina con 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-ilamina, para obtener un sólido amarillo (85 mg, 65%). LCMS (E/I+) 407,19(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,16 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J=4,70 Hz), 6,87 (d, 1H, J=4,70), 4,27 (t, 2H, J=5,57 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,30-3,43 (m, 2H), 2,40-3,20 (m, 11H).
Ejemplo 1214. [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]amina
[1610] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 81 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (10 mg, 10%). LCMS (E/I+) 430,15(M+H). 9,62 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J=2,18 Hz), 8,51 (dd, 1H, JJ=2,55, 8,73), 7,76 (d, 2H, J= 8,37 Hz), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J=4,73 Hz), 7,02 (d, 1H, J=8,73 Hz), 6,99 (d, 1H, J=4,73 Hz), 3,95 (s, 3H), 2,40-3,77 (m, 13H).
Ejemplo 1215. [3-Fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1611] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1201 reemplazando la 7-morfolin-4-il6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina con 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (100 mg, 50%). LCMS (E/I+) 407,18(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,82 (s ancho, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, JJ=2,25, 5,02 Hz), 7,40 (dd, 1H, JJ= 2,00, 8,51 Hz), 7,16 (t, 1H, J=9,01 Hz), 7,07 (d, 1H, J=4,76 Hz), 6,92 (d, 1H, J=4,76 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,54 (d, 2H, J=12,12 Hz), 3,47 (d, 2H, J=12,12 Hz), 3,11-3,31 (m, 4H), 3,01 (t, 2H, J=12,12 Hz), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 1216. N-terc-Butil-3-{2-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}bencenosulfonamida
[1612] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 81 reemplazando la 4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamina con 3-Fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (95 mg, 41%). LCMS (E/I+) 434,18(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,66 (s ancho, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,86 (d, 1H, J=2,38 Hz), 8,51 (dd, 1H, JJ=2,38, 8,71 Hz), 7,77 (dd, 1H, JJ=2,38, 5,31 Hz), 7,39 (dd, 1H, JJ=2,38, 8,62 Hz), 7,18 (d, 1H, J=4,68 Hz), 7,07 (t, 1H, J=9,17 Hz), 6,95-7,03 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,33-3,40 (m, 4H), 2,90-3,30 (m, 4H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 1217. (3-{2-[4-(4-dietilamino-piperidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-amida del ácido 2metil-propano-2-sulfónico
[1613] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1205 reemplazando la 1-(4aminofenil)piperidin-4-il]-dietil-amina con 3-Fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina, para obtener un sólido amarillo (95 mg, 41%). LCMS (E/I+) 538,19(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,65 (s, 1H), 9,57 (s ancho, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J=8,16 Hz), 7,87 (d, 1H, J=8,16 Hz), 7,72 (t, 1H, J=8,16 Hz) 7,50-7,65 (m, 3H), 7,21 (d, 1H, J=4,39 Hz), 7,13 (t, 1H, J=8,74 Hz), 7,02 (d, 1H, J= 4,39 Hz), 3,13-3,90 (m, 6H), 2,83-3,05 (m, 5H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1218. N-(3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-piridin-4-il)metanosulfonamida
[1614] 1218a. Se añadieron a un matraz de fondo redondo 3-bromo-piridin-4-ilamina (0,800 g, 4,62 mmol), 1,2dicloroetano (20 ml, 200 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2,99 g, 23,1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,32 g, 11,6 mmol). Se agitó la reacción a 50°C durante 2 horas. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado, agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido blanco. Se trató el sólido con 1,00 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (13,9 ml, 13,9 mmol). Se calentó la reacción a reflujo durante 2 horas. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 5% de metanol). Las fracciones recogidas dieron un sólido amarillo (0,20g, 28%).
[1615] 1218b. Se añadieron a un vial de 30 ml acetato de paladio (0,0063 g, 0,028 mmol) y trifenilfosfina (0,021 g, 0,079 mmol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (2,13 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[7-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina (0,210 g, 0,483 mmol), N-(3-bromo-piridin-4-il)metanosulfonamida (0,0706 g, 0,281 mmol), N,N-dimetilformamida (4,3 ml) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (1,69 ml, 0,00253 mol). Se calentó la reacción a 90°C durante 18 horas. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto por cromatografía en columna con DCM y NH3 en metanol como eluyente (de 0 a 10% de NH3 en MeOH). Las fracciones recogidas dieron un sólido. Se trituró el sólido con Et2O y se filtró, para obtener un sólido amarillo. LCMS (E/I+) 479,12(M+H). 1H RMN (DMSOd6)9,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= **), 7,56 (d, 2H, J=6,88 Hz), 7,48 (d, 1H, J=8,99 Hz), 7,43 (d, 1H, J=6,88 Hz), 7,26 (d, 1H, J=4,76 Hz), 6,82-6,92 (m, 3H), 3,05 (t, 4H, J=4,97 Hz), 2,81 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 1219. N-{3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-piridin-4-il}metanosulfonamida
[1616] Se añadieron a un vial de 30 ml acetato de paladio (0,0063 g, 0,028 mmol) y trifenilfosfina (0,021 g, 0,079 mmol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (2,13 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron (4-morfolin-4-ilfenil)-[7-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina (0,280 g, 0,665 mmol), N-(3-bromo-piridin-4-il)metanosulfonamida (0,116 g, 0,462 mmol), N,N-dimetilformamida (4,3 ml, 0,055 mol) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (1,69 ml, 0,00253 mol). Se calentó la reacción a 90°C durante 18 horas. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto por cromatografía en columna con DCM y NH3 en metanol como eluyente (de 0 a 10% de NH3 en MeOH). Las fracciones recogidas dieron un sólido. Se trituró el sólido con Et2O y se filtró, para obtener N-{3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-piridin-4-il}metanosulfonamida como un sólido amarillo. LCMS (E/I+) 466,10(M+H). PF 178-180°C.1H RMN (DMSO-d6)-9,21 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J=5,63 Hz), 7,97 (t, 1H, J=5,98Hz), 7,58 (d, 2H, J=8,79 Hz), 7,43 (d, 1H, J=7,04 Hz), 7,28 (d, 1H, J=4,57Hz), 6,84-6,95 (m, 3H), 3,74 (t, 4H, J=4,79 Hz), 3,02 (t, 4H, J=4,79 Hz), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo 1220. (2-metoxi-4-morfolin-4-ilmetilfenil)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1617] 1220a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 19,10 M de hidróxido de sodio en agua (10,0 ml, 191 mmol) y agua (10,0 ml). Se calentó la mezcla a 100°C. Se añadió 2-metanosulfinil-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (2,00 g, 6,96 mmol) por porciones a lo largo de 10 minutos. Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 60 minutos. La HPLC sugirió que no había MP. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió ácido acético glacial para ajustar el pH a 4. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró el sólido, se lavó con agua y a continuación con Et2O. Se secó el sólido resultante a vacío durante la noche, para obtener 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol como un sólido amarillo (1,50g, 85%). LCMS 242,15 (M+H).
[1618] 1220b. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (1,50 g, 6,22 mmol), cloruro de metileno (90,0 ml, 1,40E3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,33 ml, 24,9 mmol). Se agitó la reacción durante 10 minutos. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2,51 ml, 14,9 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 20 a 100% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico como un aceite rojo (0,875g, 38%).
[1619] 1220c. Se añadieron a un vial de 8 adarmes éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (72,9 mg, 0,195 mmol), 2-metoxi-4-morfolin-4-ilmetilfenilamina (0,174 g, 0,782 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (0,136 ml, 0,782 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,250 ml, 2,56 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 60 minutos. La HPLC sugirió poco MP de triflato, de haberlo. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener (2-metoxi-4-morfolin-4-ilmetilfenil)-[7(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina como un sólido marrón (11 mg, 10%). LCMS (E/I+) 445,19(M+H).1H RMN (DMSO-d6)-9,81 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J=8,32 Hz), 7,73-7,82 (m, 2H), 7,48 (dt, 1H, JJ=1,19, 8,92 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,11 Hz), 7,17 (, s, 1H), 7,11 (t, 1H, J=7,40 Hz), 6,85-7,05 (m, 3H), 4,28 (s ancho, 2H), 3,90-4,02 (m, 5H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J=11,67 Hz), 3,26 (d, 2H, J=13,80 Hz), 3,08 (s ancho, 2H).
Ejemplo 1221. N-{2-[2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida
[1620] 1221a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 19,10 M de Hidróxido de sodio en agua (7,88 ml, 1,50E2 mmol) y agua (7,88 ml, 438 mmol). Se calentó la mezcla a 100°C. Se añadió N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida (2,00 g, 5,49 mmol) por porciones a lo largo de 10 minutos. Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 60 minutos. La HPLC sugirió que no había MP. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió ácido acético glacial para ajustar el pH a 4. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró el sólido, se lavó con agua y luego con Et2O. Se secó el sólido resultante a vacío durante la noche, para obtener N-[2-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
como un sólido amarillo (1,60g, 92%).
[1621] 1221b. En un vial de 8 adarmes, se suspendió N-[2-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida (0,350 g, 1,10 mmol) en cloruro de metileno (15,9 ml, 248 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,766 ml, 4,40 mmol). Se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,444 ml, 2,64 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla homogénea a temperatura ambiente durante una hora. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 20 a 100% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico como un sólido amarillo (220 mg, 44%).
[1622] 1221c. Se añadieron a un vial de 8 adarmes éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (88,0 mg, 0,195 mmol), 2-metoxi-4-morfolin-4ilmetilfenilamina (0,174 g, 0,782 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,136 ml, 0,782 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,880 ml, 9,00 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 4 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se concentraron las fracciones recogidas a vacío, para obtener un sólido cristalino. Se trituró el sólido con Et2O, para obtener N-{2-[2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (46 mg, 37%). LCMS (E/I+) 523,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,61 (s,1H), 8,13 (d,1H, J=8,58 Hz), 7,95-8,00 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J=1,72 Hz), 7,04 (d, 1H, J=4,66 Hz), 7,01 (d, 1H, J=4,66 Hz), 6,96 (d, 1H, J=8,58 Hz), 4,29 (d, 2H, J=3,50 Hz), 3,864,04 (m, 5H), 3,61 (t, 2H, J=11,67 Hz), 3,20 (d, 2H, J= 12,84 Hz), 3,00-3,15 (m, 5H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 1222. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}-3-metoxibencil)piperazino-1-carboxílico
[1623] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1221 reemplazando la 2-metoxi-4morfolin-4-ilmetilfenilamina con éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-metoxi-bencil)piperazino-1-carboxílico, para obtener un sólido amarillo (480 mg, 87%). LCMS (E/I+) 622,02(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,96 (s, 1H), 7,92-7,99(m, 1H), 7,90 (d, 1H, J=8,17 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J=4,54 Hz), 6,97 (d, 1H, J=4,54 Hz), 6,94 (s ancho, 1H), 6,73 (d, 1H, J=8,77 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,20-3,35 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,73-2,85 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 1223. N-{2-[2-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida
[1624] Se añadieron a un vial de 8 adarmes éster terc-butílico del ácido 4-(4-{7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxi-bencil)piperazino-1-carboxílico (0,450 g, 0,724 mmol), cloruro de metileno (15 ml, 230 mmol) y ácido trifluoroacético (3 ml, 40 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener N-{2-[2-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida como un sólido naranja (0,37g, 98%). LCMS (E/I+) 522,12(M+H).1H RMN (DMSO-d6)-8,95 (s, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 7,87 (d, 1H, J=7,99 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,507,57 (m, 2H), 7,07 (d, 1H, J=4,59 Hz), 6,96 (d, 1H, J=4,59 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J=7,94 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,73 (t, 4H, J=4,02 Hz), 2,29 (s ancho, 4H).
Ejemplo 1224. N-[2-(2-{4-[4-((S)-2-Hidroxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1625] Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-{2-[2-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida (70 mg, 0,1 mmol), metanol (5 ml) y óxido de 1(S)-(-)-propileno (0,00818 g, 0,141 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N-[2-(2-{4-[4-((S)-2-Hidroxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (10 mg, 11%). LCMS (E/I+) 580,13(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,99 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J=7,67 Hz), 7,96-8,01 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,03 (d, 1H, J=4,69 Hz), 7,00 (d, 1H, J=4,69 Hz), 6,87 (bd, 1H, J=7,39 Hz), 4,00 (s ancho, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,50-3,70 (m ancho, 17H), 1,05 (s ancho, 3H).
Ejemplo 1225. N-[2-(2-{4-[4-((R)-2-Hidroxi-3-metoxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1626] Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-{2-[2-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida (70,0 mg, 0,134 mmol), (R)-2-metoximetiloxirano (0,0154 g, 0,174 mmol) y metanol (5,00 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. Se eliminó el
solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se concentraron las fracciones seleccionadas. Se repartió el residuo entre DCM y NaHCO3 sat. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener N-[2-(2-{4-[4-((R)-2-Hidroxi-3metoxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (32 mg, 39%). LCMS (E/I+) 610,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,95 (s, 1H), 7,92-7,98 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,26 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,50-7,78 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J=4,66 Hz), 6,96 (d, 1H, J=4,66 Hz), 6,92 bs, 1H), 6,72 (d, 1H, J=8,26), 4,47 (s ancho, 1H), 3,82 (s, 3H)3,71 (s ancho, 1H), 3,39 (s ancho, 2H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,17-3,23 (m, 1H) 3,04 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,20-2,42 (m, 9H).
Ejemplo 1226. (S)-1-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]bencil}piperazin-1-il)propan2-ol
[1627] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1224 reemplazando el éster 7-[2(metanosulfonilmetil-amino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico con éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, para obtener un sólido amarillo (17 mg, 20%). LCMS (E/I+) 503,04(M+H).1H RMN (DMSOd6)-8,94 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=8,27), 7,80 (dd,1H, JJ=1,59, 7,65), 7,63 (s, 1H), 7,46 (dt, 1H, J=1,59, 8,60 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,26 Hz), 7,09 (t, 1H, J=8,60 Hz), 6,97 (d, 1H, J=4,78 Hz), 6,90-6,95 (m, 2H), 4,21 (d, 1H, J= 12,72 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,52-3,75 (m, 1H), 3,39 (s ancho, 2H), 3,29 (s ancho, 2H), 2,10-2,45 (m, 8H), 1,01 (d, 3H, J=6,31).
Ejemplo 1227. (R)-1-metoxi-3-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]bencil}piperazin-1il)propan-2-ol
[1628] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1225 reemplazando el éster 7-[2(metanosulfonilmetil-amino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico con éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, para obtener un sólido amarillo (20 mg, 24%). LCMS (E/I+) 533,03(M+H).1H RMN (DMSOd6)-8,94 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=8,12 Hz), 7,80 (dd, 1H, JJ=1,75, 7,67 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,46 (dt, 1H, JJ=1,70,8,79 Hz), 7,22 ( d, 1H, J=8,34 Hz), 7,09 (t, 1H, J=7,63 Hz), 6,97 (d, 1H, J=4,62 Hz), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J=8,34 Hz), 4,47 (d, 1H, J=4,61 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,66-3,75 (m, 1H), 3,39 (s ancho, 2H), 3,16,330 (m,7H), 2,20-2,45 (m, 8H).
Ejemplo 1228. N-[2-(2-{4-[4-((R)-2,3-dihidroxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1629] Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-{2-[2-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida (80 mg, 0,2 mmol), (R)-Oxiranometanol (0,0350 g, 0,472 mmol) y metanol (5,87 ml, 145 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se concentraron las fracciones seleccionadas. Se repartió el residuo entre DCM y NaHCO3 sat. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener N-[2-(2-{4-[4-((R)-2,3dihidroxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilfenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (20 mg, 21%). LCMS (E/I+) 596,11(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,97 (s, 1H), 7,90-7,98 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,21 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J=4,67 Hz), 6,96 (d, 1H, J=4,67 Hz), 6,92 (s ancho, 1H), 6,72 (d, 1H, J=8,01 Hz), 4,51 (t, 1H, J=5,55), 4,34 (d, 1H, J=4,34 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,18-3,70 (m ancho, 21H).
Ejemplo 1229. [7-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
[1630] Se añadieron a un vial de 30 ml acetato de paladio (0,0059 g, 0,026 mmol) y trifenilfosfina (0,019 g, 0,074 mmol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (2,00 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron (7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil]amina (100,0 mg, 0,2582 mmol), 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (114,7 mg, 0,5164 mmol), N,N-dimetilformamida (4,0 ml) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (1,58 ml, 2,37 mmol). Se calentó la reacción at 90°C durante 3 horas. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto por cromatografía en columna con DCM y NH3 en metanol como eluyente (de 5 a 20% de NH3 en MeOH). Las fracciones recogidas dieron un sólido. Se trituró el sólido con Et2O y se filtró, para obtener un sólido marrón. LCMS (E/I+) 403,18(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,10 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J=9,04 Hz), 6,84-6,90 (m, 3H), 6,81 (d, 1H, J=4,59 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,06 (t, 4H, J=5,05 Hz), 2,45 (d, 4H, J=5,05 Hz), 2,41 (d, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1230. N-(2-{2-[2-metoxi-3-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida [1631] 1230a. Se combinaron ácido 2-metoxi-3-nitrobenzoico (1,20 g, 6,09 mmol), 1-metilpiperazina (1,01 ml, 9,13 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (1750 mg, 9,13 mmol, 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1,45g, 9,13mmole) y N,N-dimetilformamida (40,4 ml) en un vial y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró una conversión completa en producto. Se diluyó la mezcla de reacción con NaHCO3 saturado y se filtró el precipitado resultante. Se filtró el sólido y se lavó con agua. Se secó el sólido a vacío durante la noche, para obtener (2-metoxi-3-nitrofenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona como un sólido blanco (0,70g, 44%)
[1632] 1230b. Se añadieron a una botella Parr (2-metoxi-3-nitrofenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona (0,50 g, 1,8 mmol), etanol (20 ml, 300 mmol) y Pd 10%/C(10:90, paladio:negro de carbón, 0,20 g, 0,19 mmol). Se evacuó la mezcla de reacción y se cargó con hidrogeno a 35 psi. Se agitó la mezcla durante 3 horas. Se filtró el sólido a través de Celite y se lavó con metanol. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener (3-amino-2-metoxifenil)-(4metilpiperazin-1-il)metanona como un semisólido (0,28g, 63%)
[1633] 1230c. Se añadieron a un vial de 8 adarmes (3-amino-2-metoxifenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona (107 mg, 0,430 mmol), éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (88,0 mg, 0,195 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0749 ml, 0,430 mmol) y 1-metoxi-2propanol (0,70 ml, 7,2 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 6 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N-(2-{2-[2-metoxi-3-(4metilpiperazino-1-carbonil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (42 mg, 32%). LCMS (E/I+) 550,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,79 (s ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,13 (s ancho, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,45-7,65 (m, 3H), 7,09 (t, 1H, J=7,80 Hz), 7,05 (d, 1H, J=4,63 Hz), 7,00 (d, 1H, J=4,63 Hz), 6,92 (s ancho, 1H), 2,70-4,50 (m, 20H).
Ejemplo 1231. {2-metoxi-3-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)metanona
[1634] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1230 reemplazando el éster 7-[2(metanosulfonilmetil-amino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico con éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, para obtener un sólido amarillo (38 mg, 33%). LCMS (E/I+) 473,18(M+H).1H RMN (DMSOd6)-9,83 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 -8,15 (m, 1H), 7,77 (d, 1H, J=7,17 Hz), 7,41 (t, 1H, J=8,13 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,60 Hz), 7,12 (d, 1H, J=7,65 Hz), 7,08 (d, 1H, J=7,65 Hz), 6,95-7,03 (m, 2H), 6,90 (s ancho, 1H), 2,65-4,50 (m, 17H).
Ejemplo 1232. N-[2-(2-{3-[4-(2-Hidroxi-etil)piperazino-1-carbonil]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
[1635] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1230 reemplazando la n-metilpiperazina con 2-Piperazin-1-il-etanol, para obtener un sólido amarillo (65 mg, 43%). LCMS (E/I+) 580,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,78 (s ancho, 1H), 9,00 (s ancho, 1H), 8,13 (s ancho, 1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,95 (d, 1H, J=6,95 Hz), 7,49-7,68 (m, 3H), 7,07 (t, 1H, J=7,87 Hz), 7,02 (d, 1H, J=4,51 Hz), 7,00 (d, 1H, J=4,51 Hz), 6,93 (s ancho, 1H), 2,704,70 (m, 22H).
Ejemplo 1233. [4-(2-Hidroxi-etil)piperazin-1-il]-{2-metoxi-3-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}metanona
[1636] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1232 reemplazando el éster 7-[2(metanosulfonilmetil-amino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico con éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, para obtener un sólido amarillo (38 mg, 31%). LCMS (E/I+) 503,17(M+H).1H RMN (DMSOd6)-9,72 (s ancho, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,21 (s ancho, 1h), 7,96-8,10 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J=7,31 Hz), 7,46 (t, 1H, J=7,64 Hz), 7,22 (d, 1H, J=7,31 Hz), 7,11 (d, 1H, J=7,64 Hz), 7,08(d, 1H, J=7,31 Hz), 6,85-7,03 (m, 3H), 2,50-4,70 (m, 19).
Ejemplo 1234. N-(2-{2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-ilmetil)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1637] 1234a. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 4-bromometil-2-metoxi-1-nitro-benceno (2,44 g, 9,93 mmol), Piperidin-4-ol (2,01 g, 19,9 mmol), carbonato de potasio (5,49 g, 39,7 mmol) y N,N-dimetilformamida (25 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante la noche. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 0 a 100% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron 1-(3-metoxi-4-nitrobencil)piperidin-4ol como un sólido amarillo.
[1638] 1234b. Se añadieron a una botella Parr 1-(3-metoxi-4-nitrobencil)piperidin-4-ol (0,74 g, 2,8 mmol), etanol (20 ml) y Pd 10%/C(10:90, paladio:negro de carbón, 0,30 g, 0,28 mmol). Se evacuó la mezcla de reacción y se cargó con hidrógeno a 35 psi. Se agitó la mezcla durante 3 horas. Se filtró el sólido a través de Celite y se lavó con
metanol. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener 1-(4-amino-3-metoxi-bencil)piperidin-4-ol como un semisólido.
[1639] 1234c. Se añadieron a un vial de 8 adarmes [1-(4-amino-3-metoxi-bencil)piperidin-4-ol (0,102 g, 0,430 mmol), éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (88,0 mg, 0,195 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0749 ml, 0,430 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,70 ml, 7,2 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 6 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N-(2-{2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-ilmetil)-2metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (92 mg, 72%). LCMS (E/I+) 537,11(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,16 (s ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,07-8,12 (m, 1H), 7,95-8,01 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=9,96 Hz), 7,03 (d, 1H, J=4,60 Hz), 7,01 (d, 1H, J=4,60 Hz), 6,90-7,00 (m, 1H), 4,24 (dd, 2H, J=4,64, 16,65 Hz), 2,80-4,00 (m, 15H), 1,40-2,00 (m, 4H).
Ejemplo 1235. 1-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]bencil}piperidin-4-ol
[1640] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1234 reemplazando el éster 7-[2(metanosulfonilmetil-amino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico con éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, para obtener un sólido amarillo (60 mg, 42%). LCMS (E/I+) 460,07(M+H).1H RMN (DMSOd6)-9,29 (s ancho, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J=8,40), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,48 (t, 1H, J=7,35 Hz), 7,08-7,24 (m, 3H), 6,90-7,00 (m, 3H), 4,25 (d, 1H, J=6,96 Hz), 4,21 (d, 1H, J=4,68 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,50-3,50 (m, 6H), 1,48-2,00 (m, 4H).
Ejemplo 1236. N-(2-{2-[4-((3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-ilmetil)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida
[1641] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1234 reemplazando el Piperidin-4-ol con (3S,4S)-Pirrolidino-3,4-diol, para obtener un sólido amarillo (36 mg, 28%). LCMS (E/I+) 539,07(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,91 (s, 1H), 7,93 -7,98 (m, 2H), 7,85-7,91 (d, 1H, J=8,01 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J=4,72 Hz), 6,92-6,97 (m, 2H), 4,82 (s ancho, 2H), 3,80-3,90 (m, 5H), 3,35-3,61 (m ancho, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,76 (s ancho, 2H).
Ejemplo 1237. (3R,4R)-1-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]bencil}-pirrolidino-3,4-diol
[1642] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1236 reemplazando el éster 7-[2(metanosulfonilmetil-amino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico con éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, para obtener un sólido amarillo (22 mg, 21%). LCMS (E/I+) 462,07(M+H).1H RMN (DMSOd6)-8,95 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J=7,49 Hz), 7,80 (dd, 1H, JJ=0,88, 7,49 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,47 (dt, 1H, JJ=1,38, 8,38 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,38 Hz), 7,10 (t, 1H, J=7,38 Hz), 6,91-7,06 (m, 3H), 6,78 (s ancho, 1H), 4,87 (s ancho, 2H), 3,83-3,95 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 2,50-3,70 (m, 6H).
Ejemplo 1238. 7-(2-metoxifenil)-2-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetil-fenoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
[1643] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1223 reemplazando el éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico con éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, para obtener un sólido amarillo (180 mg, 83%). LCMS (E/I+) 359,16(M-84). 1H RMN (DMSO-d6)-8,94 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J=8,16 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,96 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,46 (t, 1H, J=8,16 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,29 Hz), 7,09 (t, 1H, J=7,64 Hz), 6,93-6,98 (m, 3H), 6,75 (d, 1h, J=8,16 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,88 (s ancho, 4H), 2,40 (s ancho, 4H).
Ejemplo 1239. Éster terc-butílico del ácido {2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}-3-metoxi-bencil)piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-carbámico
Ejemplo 1239. Éster terc-butílico del ácido {2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}-3-metoxi-bencil)piperazin-1-il]-2-oxo-etil}carbámico
[1644] En un vial de 8 adarmes, se disolvió N-α-(terc-Butoxicarbonil)glicina (35,1 mg, 0,200 mmol) en N,Ndimetilformamida (5,00 ml) y se añadieron 1-Hidroxibenzotriazol hidrato (0,0306 g, 0,200 mmol), clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (38,4 mg, 0,200 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió N-{2-[2(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida (87 mg, 0,17 mmol), seguida de 4-metilmorfolina (0,0220 ml, 0,200 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con NaHCO3 y se filtró el precipitado resultante y se lavó con NaHCO3 y agua. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 25% de metanol). Las fracciones recogidas dieron un sólido amarillo (35 mg, 30%). LCMS (E/I+) 679,05(M+H). 1H RMN (DSMOd6)-8,96 (s, 1H), 7,94-7,99 (m, 1H), 7,91 (d, 1H, J=8,27), 7,72 (s, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J=4,65 Hz), 6,92-6,98 (m, 2H), 6,67-6,76 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (d, 2H, J=5,89 Hz), 3,34-3,50 (m, 6H), 3,03 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,33 (s ancho, 4H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 1240. N-(2-{2-[4-(4-Acetilpiperazin-1-ilmetil)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1645] Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-{2-[2-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida (64,0 mg, 0,123 mmol), cloruro de metileno (2,00 ml), N,Ndiisopropiletilamina (0,0352 g, 0,272 mmol) y cloruro de acetilo (0,0102 g, 0,130 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N-(2-{2-[4-(4-Acetilpiperazin-1-ilmetil)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (63 mg, 91%). LCMS (E/I+) 564,11(M84). 1H RMN (DMSOd6)-8,96 (s, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J=8,13 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,51-757 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J=4,64 Hz), 6,93-6,98 (m, 2H), 6,74 (d, 1H, J=8,13 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,38-3,43 (m, 6H), 3,04 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,34 (t, 2H, J=4,82 Hz), 2,29 (t, 2H, J=4,82 Hz), 1,97 (s, 3H).
Ejemplo 1241. N-[2-(2-{4-[4-(2-amino-acetil)piperazin-1-ilmetil]-2-metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]N-metilmetanosulfonamida
[1646] Se añadieron a un vial de 8 adarmes éster terc-butílico del ácido {2-[4-(4-{7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxi-bencil)piperazin-1-il]-2-oxo-etil}carbámico (78 mg, 0,11 mmol), cloruro de metileno (2,00 ml) y ácido trifluoroacético (1,00 ml, 13,0 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener un sólido amarillo Se repartió el sólido entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Las fracciones recogidas dieron N-[2-(2-{4-[4-(2-amino-acetil)piperazin-1-ilmetil]-2metoxifenilamino}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo. LCMS (E/I+) 579,09(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,96 (s, 1H), 7,93-7,99 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J=8,05 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,63 -7,73 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J=4,66 Hz), 6,93-6,98 (m, 2H), 6,74 (d, 1H, J=7,94 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,353,46 (m, 8H), 3,05 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,32 (s ancho, 4H).
Ejemplo 1242. Éster terc-butílico del ácido [2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]bencil}piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-carbámico
[1647] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1239 reemplazando la N-{2-[2-(2-metoxi4-piperazin-1-ilmetilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida con [7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-metoxi-4-piperazin-1-ilmetilfenil)-amina, para obtener un sólido amarillo (35 mg, 31%). LCMS (E/I+) 602,10(M+H). 1H RMN (DSMO-d6)-8,94 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J=8,18), 7,80 (d, 1H, J=7,44 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,46 (t, 1H, J=7,85 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,35 Hz), 7,09 (t, 1H, J=7,44 Hz), 6,90-6,98 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J=8,43 Hz), 6,70 (t, 1H, J=5,70 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (d, 2H, J=5,88 Hz), 3,35-3,55 (m, 6H), 2,272,40 (m, 4H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 1243. 1-Fluoro-3-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]bencil}piperazin-1il)propan-2-ol
[1648] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1226 reemplazando el óxido de (S)-(-)propileno con 2-fluorometiloxirano, para obtener un sólido amarillo (180 mg, 83%). LCMS (E/I+) 543,07(M+Na). 1H RMN (DMSO-d6)-8,99 (s, 1H), 8,76 (s ancho, 1H), 8,17 (d, 1H, J=8,09 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,44 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,47 (t, 1H, J=8,09 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,41 Hz), 6,90-7,18 (m, 4H), 6,92 (s ancho, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (2, 3H), 2,003,60 (m, 15H).
Ejemplo 1244. 2-amino-1-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]bencil}piperazin-1il)etanona
[1649] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1241 reemplazando el éster terc-butílico del ácido {2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxi-bencil)piperazin1-il]-2-oxoetil}-carbámico con éster terc-butílico del ácido 1242[2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino]bencil}piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-carbámico, para obtener un sólido amarillo (31 mg, 53%). LCMS (E/I+) 502,07(M+Na). 1H RMN (DMSO-d6)-8,94 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J=8,11), 7,80 (d, 1H, J=7,52 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,46 (t, 1H, J=7,70 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,40 Hz), 7,09 (t, 1H, J=7,52 Hz), 6,90-6,98 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J=8,40 Hz), 4,27 (s ancho, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,36-3,55 (m, 8H), 2,27-2,39 (m, 4H).
Ejemplo 1245. N-{2-[2-({4-[trans-1-cyano-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]-2-metoxifenil}amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida [1650] 1245a. Se añadieron a un recipiente sellado 4-Fluoro-2-metoxi-1-nitro-benceno (15,00 g, 87,65 mmol), 1,00 M de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (193 ml, 193 mmol) y cianoacetato de t-butilo (24,7 g, 175 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante 4 horas. Se enfrió la reacción to temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (10,96 ml, 192,8 mmol). Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc. Las fracciones recogidas dieron un naranja las fracciones recogidas dieron éster terc-butílico del ácido ciano-(3-metoxi-4-nitrofenil)acético como un sólido naranja (12,8g, 49%).
[1651] 1245b. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca éster terc-butílico del ácido ciano-(3-metoxi-4nitrofenil)acético (12,80 g, 43,79 mmol), cloruro de metileno (50 g, 600 mmol) y ácido trifluoroacético (20 ml, 200 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío. Se coevaporó el TFA residual con DCM tres veces, para obtener un aceite marrón. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente. Las fracciones recogidas dieron un sólido marrón claro. Se trituró el sólido con Et2O, para obtener (3-metoxi-4-nitrofenil)-acetonitrilo como un sólido amarillo claro (5,20g, 61%).
[1652] 1245c. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca (3-metoxi-4-nitrofenil)-acetonitrilo (5,60 g, 29,1 mmol), acetonitrilo (200 ml, 4000 mmol) y Tritón-B al 40% en metanol (40:60, hidróxido de benciltrimetilamonio:metanol, 3,05 g, 7,28 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió acrilato de metilo (12,5 g, 146 mmol) y se calentó a reflujo durante la noche. Se añadió HCl 6N para ajustar el pH a 2. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc. La fracción recogida dio éster dimetílico del ácido 4-ciano-4(3-metoxi-4-nitrofenil)-heptanodioico como un sólido de color blanco hueso (4,20g, 39%).
[1653] 1245d. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca éster dimetílico del ácido 4-ciano-4-(3-metoxi4-nitrofenil)-heptanodioico (4,20 g, 11,5 mmol), 1,2-dimetoxietano (80 ml, 800 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (6:4, hidruro de sodio:aceite mineral, 1,38 g, 34,6 mmol) y se calentó a reflujo durante la noche. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua para apagar el exceso de NaH. Se añadió HCl 2N para ajustar el pH a 2. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc. Las fracciones recogidas dieron éster metílico del ácido 5-ciano-5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2-oxo-ciclohexanocarboxílico como un sólido de color blanco hueso (2,00, 59%).
[1654] 1245e. Se añadieron a un vial de 8 adarmes éster metílico del ácido 5-ciano-5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2-oxociclohexanocarboxílico (2,00 g, 6,02 mmol), cloruro de sodio (1,00 g, 17,1 mmol), agua (1,00 ml, 55,5 mmol) y sulfóxido de dimetilo (5,00 g, 64,0 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 165°C durante 6 horas. La HPLC sugirió que no había MP. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo como un sólido blanco (0,80g, 48%).
[1655] 1245f. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (0,450 g, 1,64 mmol), morfolina (0,429 g, 4,92 mmol) y tetrahidrofurano (8,00 ml, 98,6 mmol) y se agitó a 50°C durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,695 g, 3,28 mmol) y se continuó calentando a 50°C durante la noche. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente. Las fracciones recogidas dieron trans-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-(morfolin-4il)ciclohexanocarbonitrilo (0,38g, 67%) y 4-Hidroxi-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-ciclohexanocarbonitrilo (0,05g, 10%).
[1656] 1245g. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca trans-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-(morfolin-4il)ciclohexanocarbonitrilo (0,300 g, 0,868 mmol), Pd 10%/C(10:90, paladio:negro de carbón, 0,20 g, 0,19 mmol) y etanol (20 ml, 300 mmol). Se evacuó la reacción y se cargó con hidrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el sólido a través de Celite y se lavó con EtOH. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un semisólido. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente, para obtener trans-1-(4-amino-3-metoxifenil)-4-(morfolin-4-il)ciclohexanocarbonitrilo como un semisólido (0,22, 80%) y 4-Hidroxi-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-ciclohexanocarbonitrilo (50 mg, 10%).
[1657] 1245h. Se añadieron a un vial de 8 adarmes trans-1-(4-amino-3-metoxifenil)-4-(morfolin-4il)ciclohexanocarbonitrilo (0,136 g, 0,430 mmol), éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (88,0 mg, 0,195 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0749 ml, 0,430 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,70 ml, 7,2 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 6 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener un sólido amarillo. Se repartió el sólido entre NaHCO3 y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener N-{2-[2-({4[trans-1-ciano-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]-2-metoxifenil}amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (25 mg, 20%). LCMS (E/I+) 616,23(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,98 (s, 1H), 7,92-8,04 (m, 2H), 7,79 (s,1H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,52-7,61 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=4,64 Hz), 6,98 (d, 1H, J=4,64 Hz), 6,96 (d, 1H, J=8,46), 3,89 (s, 3H), 3,59 (s ancho, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,30-2,55 (m, 5H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,78-2,05 (m, 4H), 1,50-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 1246. trans-1-[3-metoxi-4-[[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amino]fenil]-4morfolinociclohexanocarbonitrilo
[1658] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1245 reemplazando el éster 7-[2(metanosulfonilmetil-amino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico con éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, para obtener un sólido amarillo (32 mg, 30%). LCMS (E/I+) 539,23(M+H).1H RMN (DMSOd6)-9,68 (ns, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J=8,47 Hz), 7,81 (d, 1H, J=7,41 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,48 (dt 1H, JJ=1,32, 8,17 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,49 Hz), 7,07-7,16 (m, 2H), 6,94 -7,02 (m, 3H), 4,06 (d, 2H, J=12,37 Hz), 3,29 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (t, 2H, J=11,52 Hz), 3,36 (d, 2H, J=11,95 Hz), 3,10-3,40 (m, 3H), 2,33 (s ancho, 4H), 1,98 (t, 2H, J=11,52 Hz), 1,81 (c, 2H, J=11,89 Hz).
Ejemplo 1247. N-{2-metoxi-4-[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]fenil}-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina
[1659] 1247a. En un matraz de fondo redondo de 1 boca, se condensó amoníaco (15,0 ml, 526 mmol) mediante un condensador de hielo seco. Se lavó sodio (0,419 g, 18,2 mmol) sólido con hexano, se secó con una toalla de papel y se añadió por porciones a la solución de amoniaco a -78°C.Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió trans1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-(morfolin-4-il)ciclohexanocarbonitrilo (0,420 g, 1,22 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) mediante una jeringa a lo largo de 5 minutos. Se agitó la reacción a -78°C durante dos horas. Se añadió NH4Cl (2,00g) suspendido en NH4OH (5 ml) a la mezcla de reacción por porciones. Se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% metanol). Las fracciones recogidas dieron 2-metoxi4-[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]anilina (0,18g, 51%) y 2-metoxi-4-[cis-4-(morfolin-4-il)ciclohexil] anilina (45 mg, 13%).
[1660] 1247b. Se añadieron a un vial de 8 adarmes 2-metoxi-4-[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]anilina (0,125 g, 0,430 mmol), éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (98 mg, 0,26 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0749 ml, 0,430 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,70 ml, 7,2 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 6 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N-{2-metoxi-4-[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]fenil}-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-amina como un sólido amarillo (65 mg, 48%). LCMS (E/I+) 514,23(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,71 (s ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J=8,03 Hz), 7,81 (d, 1H, J=7,74 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,46 (t, 1H, J=7,74 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,32 Hz), 7,10 (t, 1H, J=7,74 Hz), 6,98 (d, 1H, J=4,64 Hz), 6,94 (d, 1H, J=4,64 Hz), 6,89 9s, 1H), 6,69 (d, 1H, J=8,33 Hz), 4,02 (d, 2H, J=12,02 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (t, 2H, J=11,78 Hz), 3,46 (d, 2H, J=12,02v), 3,28 (s ancho, 1H), 3,15 (c, 2H, J=11,54 Hz), 1,97-2,10 (m, 4H), 1,47-1,64 (m, 4H).
Ejemplo 1248. N-{2-[2-({2-metoxi-4-[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]fenil} amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida
[1661] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1247 reemplazando el éster 7-[2(metanosulfonilmetil-amino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico con éster 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, para obtener un sólido amarillo (35 mg, 30%). LCMS (E/I+) 591,21(M+H).1H RMN (DMSOd6)-9,72 (s ancho, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,94-8,00 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,19 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,627,68 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J=4,78 Hz), 6,97 (d, 1H, J=4,78 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J=8,28 Hz), 4,04 (d, 2H, J=11,01 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,70 (d, 2H, J=12,01 Hz), 3,46 (d, 1H, J=12,67 Hz), 3,27 (s ancho, 1H), 3,15 (c, 2H, J=11,78 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,18 (s ancho, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,47-1,63 (m, 4H).
Ejemplo 1249. N-{2-[2-({2-metoxi-4-[cis-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]fenil} amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il] fenil} -Nmetilmetanosulfonamida
[1662] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1248 reemplazando la 2-metoxi-4-[trans-4(morfolin-4-il)ciclohexil] anilina con 2-metoxi-4-[cis-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]anilina, para obtener un sólido amarillo
(35 mg, 30%). LCMS (E/I+) 591,23(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,19 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H), 7,92 (d, 1H, J=8,30 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H),7,50-7,58 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J=4,76 Hz), 6,94-6,98 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J=8,37 Hz), 3,98 (d, 2H, J=11,81 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J=12,27 Hz), 3,52 (d, 2H, J=12,04 Hz), 3,32 (s ancho, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,80-305 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,06-2,19 (m, 2H), 1,67-2,00 (m, 6H).
Ejemplo 1250. N-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[1663] Se añadieron a un vial de 8 adarmes éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ílico del ácido trifluorometanosulfónico (89 mg, 0,20 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0757 ml, 0,435 mmol), 2metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamina (100 mg, 0,4 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,71 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 6 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener N-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida como un sólido amarillo. LCMS (E/I+) 401,20(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,90 (s ancho, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J=7,02 Hz), 7,65 (d, 1H, J=7,48 Hz), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J=4,70 Hz), 6,92 (d, 1H, J=4,70 Hz), 4,45 (d, 2H, J=12,95 Hz), 3,49 (d, 2H, J=11,09 Hz), 3,03-3,25 (m, 7H), 2,89 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Ejemplo 1251. N-(2-{2-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1664] Se añadieron a un vial de 8 adarmes, éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ílico del ácido trifluorometanosulfónico (89 mg, 0,20 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0757 ml, 0,435 mmol), 2metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamina y 1-metoxi-2-propanol (0,71 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 6 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en CAN. La fracción recogida dio N-(2-{2-[2metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (32 mg, 30%). LCMS (E/I+) 536,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,99 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=8,09 Hz), 7,95-8,01 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,51-7,59 (m,2H), 7,06 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=4,66 Hz), 7,00 (d, 1H, J=4,66 Hz), 6,86 (d, 1H, J=8,22 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,20-3,80 (m, 10H), 3,08 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
Ejemplo 1252. [2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1665] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1251 reemplazando el éster 7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico con éster 7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, para obtener un sólido amarillo (15 mg, 16%). LCMS (E/I+) 459,07(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,97 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J=8,16 Hz), 7,82 (d, 1H, J=7,60 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,42 (t, 1H, J=7,82 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,42 Hz), 7,10 (t, 2H, J=7,36 Hz), 7,03 (s ancho, 1H), 6,99 (d, 1H, J=4,61 Hz), 6,97 (d, 1H, J=4,79 Hz), 6,84 (s ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,66-3,48 (m, 13H).
Ejemplo 1253. N-(2-{2-[4-(1-Ciano-4-hidroxi-ciclohexil)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida
[1666] 1253a. Se añadieron a un matraz de fondo redondo Pd 10%/C(10:90, paladio:negro de carbón, 0,10 g, 0,000094 mol) y etanol (6 ml, 0,1 mol). Se evacuó la mezcla bajo vacío centralizado y se cargó con un balón de hidrógeno (3X). Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno mediante un balón. Se filtró el sólido. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener 1-(4-amino-3-metoxifenil)-4-hidroxiciclohexanocarbonitrilo como un semisólido (40 mg, 90%).
[1667] 1253b. Se añadieron a un vial de 8 adarmes, éster 7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (31,7 mg, 0,0704 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0270 ml, 0,155 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (0,25 ml, 2,6 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 6 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener un sólido amarillo. Se repartió el sólido entre NaHCO3 y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener N-(2-{2-[4-(1-ciano-4-hidroxiciclohexil)-2-metoxifenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (10 mg, 26%). LCMS (E/I+) 547,23(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,98 (s, 1H), 7,93-8,00 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=4,77 Hz), 6,99 (d, 1H, J=4,77 Hz), 6,95 (d, 1H, J=8,14), 3,88 (s, 3H), 3,48-3,60 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,10 (d, 2H, J=13,15 Hz), 1,86-2,00 (m 4H), 1,57 (c, 2H, J=12,79 Hz).
Ejemplo 1254. 2,2,2-Trifluoro-N-[1-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)-ciclobutil]acetamida
[1668] 1254a. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca ácido 1-(3-metoxifenil)ciclobutanocarboxílico (5,00 g, 24,2 mmol), N,N-diisopropiletilamina (7,52 g, 58,2 mmol), alcohol terc-butílico (100 ml, 1000 mmol) y azida difenilfosfónica (8,01 g, 29,1 mmol). Se calentó la reacción a 110°C durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un semisólido. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un aceite. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc. Las fracciones recogidas dieron éster terc-butílico del ácido [1-(3-metoxifenil)ciclobutil]carbámico como un aceite transparente (4,20g, 65%).
[1669] 1254b. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca éster terc-butílico del ácido [1-(3metoxifenil)ciclobutil]carbámico (4,20 g, 15,1 mmol), cloruro de metileno (25 ml, 390 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml, 60 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la reacción entre NaHCO3 saturado y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener 1-(3-metoxifenil)ciclobutilamina como un aceite (2,60, 96%).
[1670] 1254c. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca nitrato de potasio (1,71 g, 16,9 mmol) y acetonitrilo (40 ml, 800 mmol) y se enfrió con un baño de hielo. Se añadió anhídrido trifluoroacético (8,89 g, 42,3 mmol) por porciones a lo largo de 5 minutos. Se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió 1-(3-metoxifenil)ciclobutilamina (2,50 g, 14,1 mmol) en ACN (10 ml) mediante una jeringa. Se agitó la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió Na2CO3 saturado por porciones para ajustar el pH a 8. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron 2,2,2-trifluoro-N-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)ciclobutil]acetamida como un sólido blanco (1,20g, 26%).
[1671] 1254d. Se añadieron a un matraz de fondo redondo 2,2,2-Trifluoro-N-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)ciclobutil]acetamida (0,480 g, 0,00151 mol), Pd 10%/C(10:90, paladio:negro de carbón, 1,6 g, 0,0015 mol) y etanol (100 ml, 2 mol). Se evacuó la mezcla bajo vacío centralizado y se cargó con un balón de hidrógeno (3X). Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno mediante un balón. Se filtró el sólido. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 10% de metanol). Las fracciones recogidas dieron un semisólido (0,35g, 80%).
[1672] 1254e. Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-[2-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida (176 mg, 0,552 mmol), N,N-dimetilformamida (2,00 ml, 25,8 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,211 ml, 1,21 mmol) y N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (0,236 g, 0,662 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces N-[1-(4-amino-3-metoxifenil)-ciclobutil]-2,2,2-trifluoroacetamida (0,350 g, 1,21 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 4 horas. Se eliminó el solvente a vacío durante la noche. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener un sólido amarillo. Se repartió el sólido entre NaHCO3 y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener 2,2,2Trifluoro-N-[1-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)ciclobutil]acetamida como un sólido amarillo (180 mg, 55%). LCMS (E/I+) 589,23(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,98 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,93-8,00 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J=8,35 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=4,74 Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,74 Hz), 6,87 (d, 1H, J=8,51 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,54 (t, 4H, J=7,44 Hz), 1,70-2,00 (m, 2H).
Ejemplo 1255. 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1673] 1255a. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca N-metil-N-[2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida (0,710 g, 2,04 mmol), tetrahidrofurano (20,0 ml, 246 mmol) y metanol (10 ml, 200 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió N-bromosuccinimida recristalizada (0,381 g, 2,14 mmol) por porciones a lo largo de 10 minutos. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 5% de metanol). Las fracciones recogidas dieron N-[2-(5bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (0,72g, 82%).
[1674] 1255b. Se añadieron a un matraz de fondo redondo y cloruro de metileno (50 ml). Se añadió ácido mcloroperbenzoico (0,217 g, 0,00126 mol) por porciones a lo largo de 20 minutos. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se repartió la reacción entre DCM (200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml). Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido amarillo. Se añadió a un vial de 8 adarmes 19,10 M de hidróxido de sodio en agua (2,00 ml, 0,0382 mol) y se calentó a 110°C. Se añadió el intermediario por porciones a la mezcla de reacción y se calentó a 120°C durante 3 horas. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió ácido acético para ajustar el pH a 4. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 25% de metanol). Las fracciones recogidas dieron N-[2-(2-Hidroxi-5metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (175 mg, 50%).
[1675] 1255c. Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-[2-(2-Hidroxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida (87 mg, 0,26 mmol), N,N-dimetilformamida (0,948 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,100 ml, 0,576 mmol) y N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (0,112 g, 0,314 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida (0,152 g, 0,576 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 4 horas. Se eliminó el solvente a vacío durante la noche. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener un sólido amarillo. Se repartió el sólido entre naHCO3 y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener 2-[4-(4-{7-[2(metanosulfonilmetilamino)fenil]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida como un sólido amarillo.LCMS (E/I+) 578,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,95 (s, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,18 Hz), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J=8,51 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 7H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,08-2,28 (m, 2H), 1,64-1,81 (m, 4H).
Ejemplo 1256. 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)piridin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1676] 1256a. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-ilamina (3,20 g, 18,2 mmol), 1,2-dicloroetano (50 ml, 600 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (11,7 g, 90,9 mmol). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,21 g, 45,4 mmol) en DCE (10 ml) gota a gota. Se calentó la reacción a 50°C durante 2 horas. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido de color blanco hueso. Se trituró el sólido con Et2O, para obtener N-(metilsulfonil)-N-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-3il)metanosulfonamida como un sólido blanco (4,80 (79%).
[1677] 1256b. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca N-(metilsulfonil)-N-(5-bromo-1-metil-1Hpirazol-3-il) metanosulfonamida (4,60 g, 13,8 mmol) y 1,00 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (50 ml, 50 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un aceite transparente. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente. Las fracciones recogidas dieron N-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-3-il)-metanosulfonamida como un sólido blanco (1,38, 39%).
[1678] 1256c. Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-metanosulfonamida (1,38 g, 5,43 mmol), acetonitrilo (20 ml, 400 mmol), carbonato de potasio (1,50 g, 10,9 mmol) y sulfato de dimetilo (1,03 ml, 10,9 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante la noche. Se filtró el sólido y se lavó DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener a solid. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente. Las fracciones recogidas dieron N-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-Nmetilmetanosulfonamida como un sólido blanco (1,20 (82%).
[1679] 1256d. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca N-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-Nmetilmetanosulfonamida (1,28 g, 4,77 mmol), 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-octametil-[2,2’]bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (2,42 g, 9,55 mmol), acetato de potasio (1,87 g, 19,1 mmol) y bis(triciclohexilfosfino)paladio (0) (0,223 g, 0,334 mmol). Se purgó la mezcla con argón. Se añadió 1,4-dioxano (40 ml, 500 mmol). Se calentó la reacción a 110°C durante 5 horas. Se enfrió la reacción hasta la TA. Se filtró el sólido a través de Celite y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener N-metil-N-[1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-3-il]metanosulfonamida como un sólido marrón (1,80g, 120%).
[1680] 1256e. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (0,580 g, 2,38 mmol), N-metil-N-[1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-3il]metanosulfonamida (1,50 g, 4,75 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,274 g, 0,238 mmol), N,Ndimetilformamida (10 ml, 100 mmol), 1,4-dioxano (20 ml, 200 mmol) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (9,50 ml, 14,2 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 95°C durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y metanol como eluyente (de 0 a 5% de metanol). Las fracciones recogidas dieron N-metil-N-[1-metil-4-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1H-pirazol-3il]metanosulfonamida como un sólido amarillo (0,32g, 38%) [1681] 1256f. Se añadieron a un vial de 8 adarmes cloruro de metileno (10 ml, 200 mmol), N-metil-N-[1-metil-4-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1H-pirazol-3-il]metanosulfonamida (0,250 g, 0,709 mmol) y m-CPBA 70 75% (70:30, ácido m-cloroperbenzoico:ácido 3-clorobenzoico, 0,175 g, 0,709 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron NaHCO3 sat. y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido amarillo.
[1682] 1256g. En un vial de 8 adarmes, se trató el sólido amarillo con 19,10 M de hidróxido de sodio en agua (2,0 ml, 38 mmol) a 110°C durante 2 horas. Se añadió ácido acético para ajustar el pH a 4. Se filtró el precipitado y se lavó con agua fría y posteriormente con Et2O, para obtener un sólido amarillo intenso (95 mg, 70%de pureza). Se usó el sólido tal cual sin mayor purificación.
[1683] 1256h. En un vial de 8 adarmes, se trató el sólido amarillo intenso con N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (0,114 g, 0,319 mmol), N,N-dimetilformamida (0,7 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,3 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida (0,132 g, 0,501 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 4 horas. Se eliminó el solvente a vacío durante la noche. Se purificó el semisólido por HPLC Gilson. Se neutralizaron las fracciones recogidas mediante una resina de ácido sulfónico soportada en polímero, y posteriormente se liberaron con NH3 2N en metanol. Se eliminó el solvente, para obtener 2-[4-(4-{7-[3-(metanosulfonilmetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida como un sólido amarillo (42 mg, 15%). LCMS (E/I+) 568,10(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,90 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=8,25 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J=7,85 Hz), 6,92 (d, 1H, J=4,69 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,87-2,98 (m, 4H), 2,13-2,23 (m, 2H), 1,74-1,85 (m, 4H).
Ejemplo 1257. 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)piridin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1684] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1251 reemplazando la 4-bromo-1-metil1H-pirazol-3-ilamina con 3-bromo-piridin-2-ilamina, para obtener un sólido amarillo (48 mg, 48%). LCMS (E/I+) 565,14(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,99 (s, 1H), 8,52-8,59 (m, 2H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,20 (s ancho, 1H), 7,13 (s ancho, 1H), 7,12 (d, 1H, J=4,79 Hz), 6,99 (d, 1H, J=4,79 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J=8,28 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,82-2,95 (m, 4H), 2,35-2,52 (m, 1H), 2,08-2,20 (m, 2H), 1,65-1,83 (m, 4H).
Ejemplo 1258. 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)piridin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1il]acetamida
[1685] Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-[3-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piridin-2-il]-Nmetilmetanosulfonamida (56 mg, 0,18 mmol), N,N-dimetilformamida (0,50 ml, 6,4 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0672 ml, 0,386 mmol) y N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (2,77 g, 7,75 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]acetamida (90,0 mg, 0,386 mmol). Se calentó la reacción a 110°C durante 3 horas. Se eliminó el solvente a vacío durante la noche Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se combinaron las fracciones recogidas y se neutralizaron mediante una columna de ácido sulfónico unido a polímero con NH3 2N en metanol. Se concentró el filtrado, para obtener 2-[4-(4-{7-[2(metanosulfonilmetilamino)piridin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1-il]acetamida como un sólido amarillo (50 mg, 50%). LCMS (E/I+) 535,16(M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,42 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,56-8,61 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07-7,14 (m, 2H), 6,98 (d, 2H, J=4,63 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 4H), 2,32-2,44 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 2H), 1,64-176 (m, 4H).
Ejemplo 1259. 2-[4-(4-{5-Hidroxi-7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1686] 1259a. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca 5-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazina (6,00 g, 24,6 mmol), 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-octametil-[2,2’]bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (12,5 g, 49,2 mmol), acetato de potasio (9,65 g, 98,3 mmol) y bis(triciclohexilfosfino)paladio (0) (1,15 g, 1,72 mmol). Se purgó la mezcla con argón. Se añadió 1,4-dioxano (200 ml, 2000 mmol). Se calentó la reacción a 110°C durante 5 horas. Se enfrió la reacción hasta la TA. Se filtró el sólido a través de Celite y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 2 a 8% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron un semisólido. Se trituró el semisólido con hexano frío, se filtró y se lavó con más hexano frío, para obtener 2-metilsulfanil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina como un sólido de color blanco hueso (5,80, 81%).
[1687] 1259b. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca 2-metilsulfanil-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1,80 g, 6,18 mmol), tetrahidrofurano (100 ml, 1000 mmol) y peróxido de hidrógeno ac. al 50% (1:1, peróxido de hidrógeno:agua, 6,00 ml, 97,9 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió hidróxido de sodio 19,10 M en agua (6,00 ml, 115 mmol) a 0°C. Se observó un desprendimiento vigoroso de gas durante 15 minutos. Se detuvo la reacción con tiosulfato de sodio saturado (100 ml). Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 0 a 100% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron 2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ol como un sólido amarillo (1,00g, 89%).
[1688] 1259c. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca 2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ol (0,810 g, 4,47 mmol) y N,N-dimetilformamida (35,00 ml, 452,0 mmol). Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (6:4, hidruro de sodio:aceite mineral, 0,214 g, 5,36 mmol) por porciones a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió cloruro de [β-(trimetilsilil)etoxi]metilo (0,745 g, 4,47 mmol) en DMF (5 ml) gota a gota a lo largo de 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se repartió la reacción entre agua y Et2O. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 0 a 40% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron 2-metilsulfanil-5-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina como un sólido amarillo (1,05, 75%).
[1689] 1259d. Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 boca 2-metilsulfanil-5-(2trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1,05 g, 3,37 mmol), tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió N-bromosuccinimida (0,630 g, 3,54 mmol) en THF (20 ml) a la mezcla de reacción . Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS sugirió que no había MP. Se eliminó el solvente a vacío. Se repartió la reacción entre agua y Et2O. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 5 a 20% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron 7-bromo-2-metilsulfanil-5-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina como un aceite (1,10g, 83%).
[1690] 1259e. Se añadieron a un vial de 30 ml acetato de paladio (0,043 g, 0,19 mmol) y trifenilfosfina (0,14 g, 0,54 mmol). Se purgó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (14,6 ml) u se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 7-bromo-2-metilsulfanil-5-(2trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,750 g, 1,92 mmol), N-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)fenil]methanesulfonamida (1,14 g, 3,84 mmol), N,N-dimetilformamida (29 ml, 380 mmol) y carbonato de sodio 1,50 M en agua (11,5 ml, 17,3 mmol). Se calentó la reacción a 90°C durante 3 horas. Se repartió la reacción entre agua y EtOAc. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío. Se aisló el producto por cromatografía en columna con DCM y Metanol como eluyente (de 0 a 5% de MeOH). Las fracciones recogidas dieron un sólido. Se trituró el sólido con Et2O y se filtró, para obtener N-{2-[2-metilsulfanil-5-(2trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida como un sólido amarillo (0,72g, 78%).
[1691] 1259f. Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-{2-[2-metilsulfanil-5-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida (0,780 g, 1,62 mmol) y cloruro de metileno (25 ml, 390 mmol). Se añadió m-CPBA al 70-75% (70:30, ácido m-cloroperbenzoico:ácido 3-clorobenzoico, 0,440 g, 1,78 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se repartió la reacción entre NaHCO3 y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un sólido amarillo. Se trató el sólido amarillo disuelto en acetonitrilo (15 ml, 290 mmol). Se añadieron carbonato de potasio (0,673 g, 4,87 mmol) y sulfato de dimetilo (0,409 g, 3,24 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con hexano y EtOAc como eluyente (de 0 a 100% de EtOAc). Las fracciones recogidas dieron N-{2-[2-metanosulfinil-5-(2trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida como un sólido amarillo (0,48g, 72%).
[1692] 1259g. En un vial de 8 adarmes, se añadió N-{2-[2-metanosulfinil-5-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida (480 mg, 0,94 mmol) a una solución calentada de 19,10 M de hidróxido de sodio en agua (5,0 ml, 96 mmol) a 110°C. Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 2 horas. Se añadieron 5 ml de ácido acético para ajustar el pH a 5. Se repartió la reacción entre agua y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y NH3 in metanol como eluyente (de 2 a 15% de metanol). Las fracciones recogidas dieron N-{2-[2-Hidroxi-5-(2trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida como un sólido rojo (195 mg, 45%).
[1693] 1259h. Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-{2-[2-Hidroxi-5-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida (9,0E1 mg, 0,19 mmol), N,N-dimetilformamida (0,70 ml, 9,0 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,101 ml, 0,581 mmol) y N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (83,0 mg, 0,232
mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida (102 mg, 0,387 mmol). Se calentó la reacción a 120°C durante 3 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna ISCO con DCM y NH3 en metanol como eluyente (de 2 a 15% de NH3 en metanol). Las fracciones recogidas dieron 2-(4-{4-[7-[2(metanosulfonil-metilamino)fenil]-5-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3metoxifenil}piperidin-1-il)acetamida como un aceite rojo (89 mg, 65%)
[1694] Se añadieron a un vial de un adarme 2-(4-{4-[7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]-5-(2trimetilsilaniletoximetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-3-metoxifenil}piperidin-1-il)acetamida (89 mg, 0,12 mmol), cloruro de metileno (1,50 ml) y ácido trifluoroacético (0,50 ml, 6,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener un sólido amarillo. Se neutralizó la sal de TFA mediante una resina de ácido sulfónico unido a polímero y se lavó con NH3 2M en metanol. Se eliminó el solvente, para obtener un sólido amarillo. Se trituró el sólido con Et2O, para obtener 2-[4-(4-{5-hidroxi-7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida como un sólido amarillo (28 mg, 32%).LCMS (E/I+) 580,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,94 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,94-8,02 (m 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,25 Hz), 7,59-7,67 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (s ancho, 1H), 7,13 (s ancho, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J=8,31 Hz), 6,35 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,77-2,99 (m, 7H), 2,32-2,45 (m, 1H), 2,06-2,23 (m, 2H), 1,60-1,87 (m, 4H).
Ejemplo 1260,2-(4-{4-[5-Hidroxi-7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1695] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1259 reemplazando la N-[2-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida con ácido 2-metoxifenilborónico, para obtener un sólido amarillo. LCMS (E/I+) 473,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,16 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J=7,75 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J=8,18 Hz), 7,43 (t, 1H, J=8,18v), 7,20 (d, 1H, J=8,39 Hz), 7,16 (t, 1H, J=7,75 Hz), 7,05 (d, 2H, J=8,39), 3,91 (s ancho, 2H), 3,80 9s, 3H), 3,54 (d, 2H, J=11,97 Hz), 3,00-3,20 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 1,84-2,03 (m, 4H).
Ejemplo 1261. 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin1-il]acetamida
[1696] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1255 reemplazando la 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida con 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]acetamida, para obtener un sólido amarillo (28 mg, 20%). LCMS (E/I+) 548,15(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,51 (s ancho, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,508,10 (m, 5H), 7,05 (d, 2H, J=8,51 Hz), 6,80 (s, 1H), 3,44-3,87 (m, 4H), 3,00-3,21 (m, 5H), 2,90 (s, 3H), 2,61-2,79 (m, 1H), 1,82-2,06 (m, 4H).
Ejemplo 1262. 2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1il)acetamida
[1697] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1255 reemplazando la N-metil-N-[2-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida con 7-(2-metoxifenil)-2-metilsulfanil-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina, para obtener un sólido amarillo (89 mg, 53%). LCMS (E/I+) 501,18,16(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)9,50 (s ancho, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=8,36 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J=7,33 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (t, 1H, J=7,99 Hz), 7,21 (d, 1H, J=8,34), 7,09 (t, 1H, J=7,30 Hz), 6,88 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J=8,34 Hz), 3,92 (s ancho, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,36 (d, 2H, J=12,12 Hz), 3,06-3,21 (m, 2H), 2,69-2,82 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,86-2,11 (m, 4H).
Ejemplo 1263. N-{2-[2-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida
[1698] Se añadieron a un vial de 8 adarmes N-[2-(2-Hidroxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida (210 mg, 0,63 mmol), N,N-dimetilformamida (2,33 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,247 ml, 1,42 mmol),and N-fenilbis(trifluorometanosulfonimide) (0,276 g, 0,773 mmol) se añadieron. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. 4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidine-1-carboxílico acid terc-butil ester (0,434 g, 1,42 mmol) después se añadió. Se calentó la mezcla de reacción a 120°C durante 4 horas. Se eliminó el solvente a vacío durante la noche. La resultante sólida se trató con cloruro de metileno (3,50 ml, 54,6 mmol) y ácido trifluoroacético (1,17 ml, 15,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía de HPLC de fase invertida con un 0,1% de TFA en agua y un 0,1% de TFA en ACN. Se liofilizaron las fracciones recogidas, para obtener un sólido amarillo. Se repartió el sólido entre naHCO3 y DCM. Se separó el orgánico, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó sobre Na2SO4. Se filtró el sólido y se lavó con DCM. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener N-{2-[2-(2-metoxi-4piperidin-4-ilfenilamino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida un sólido amarillo (0,135g, 41%). LCMS (E/I+) 521,13(M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-8,96 (s, 1H), 8,47-8,62 (m, 1H), 8,15-8,33 (m, 1H),
7,88-8,00 (m, 2H), 7,46 -7,68 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J=8,11 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,39 (d, 2H, J=12,75), 3,07 (s, 3H), 2,90-3,04 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,72-2,84 (m, 1H), 1,95 (d, 2H, J=13,48 Hz), 1,68-1,84 (m, 2H).
Ejemplo 1271. 2-[4-(3-metoxi-4-{7-[2-(2-metoxi-etoxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1il]acetamida
[1699] Una mezcla de 2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenol (430 mg, 1,6 mmol) y cesium carbonate (100 mg, 3,1 mmol) in acetonitrilo (15 ml, 290 mmol) se agitó a 70°C durante la noche. Después de 18h la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se eluyó con EtOAc:MeOH 90:10. Después la evaporación del disovente, el producto, 2-metanosulfinil-7-[2-(2-metoxi-etoxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, se purificó por flash cromatografía (ISCO, EtOAc: MeOH 98:2) que fue obtenido como un jarabe (139 mg, 27%). LCMS (E/I+) 332 (M+H).
[1700] 7-[2-(2-metoxi-etoxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (95 mg, 0,33 mmol) en se disolvió N,NDimetilformamida (4 ml). N,N-diisopropiletilamina (174 uL, 0,999 mmol) fue añadido seguido de Nfenilbis(trifluorometanosulfonimide) (131 mg, 0,366 mmol) at TA. Después de 1h, LC-MS mostró la formación de triflato. 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida (110 mg, 0,42 mmol) fue añadido y la mezcla se calentó a 80°C. Después de 3 días, el producto se purificó por cromatografía líquida em fase inversa (Gilson). El producto, 2[4-(3-metoxi-4-{7-[2-(2-metoxi-etoxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}fenil)piperidin-1-il]acetamida TFA sal se aisló como un sólido (26 mg, 15%). LCMS (E/I+) 531 (M+H). NMR1H (DMSO-d6)-9,53 (s ancho, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 7,98 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 7,11 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 4,64 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 4,14 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,18 (s & m, 5H), 2,76 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 4H).
Ejemplo 1272. [2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]-(7-pirazol-1-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-amine.
[1701] A un matraz RB bajo argón se introdujeron 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (300 mg, 1 mmol), 1H-Pyrazole (88,5 mg, 1,30 mmol), Cesium carbonate (801 mg, 2,46 mmol), Cobre(I) iodide (50 mg, 0,3 mmol) y DMF (5 ml). The mezcla was degassed for few minutos y heated at 110°C durante la noche en atmósfera de argón. Se eliminó el disolvente y la mezcla fue tomada en EtOAc y se pasó a través de una almohadilla de celite. La evaporación del disolvente dio el product bruto se purificó por flash cromatografía (ISCO, hexano:EtOAc 3:1). 2metilsulfanil-7-pirazol-1-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina se aisló como un jarabe amarillo (23, 8%). LCMS (E/I+) 232 (M+H).
[1702] 2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenilamina (47,1 mg, 0,162 mmol), 2-metanosulfinil-7-pirazol-1ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (20 mg, 0,08 mmol), N,N-diisopropiletilamina (30 uL, 0,2 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (200 uL,) se combinaron en un vial de microondas. Se sometió la reacción a microondas a 200°C durante 2,5 horas, se recoge en DMSO, purificado por Gilson RP-HPLC. El producto, [2-metoxi-4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)fenil]-(7pirazol-1-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amina fue aislado como un sólido de color tostado (8 mg, 21%). LCMS (E/I+) 475 (M+H). NMR1H (DMSO-d6)-9,75 (s ancho, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 2,09 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,72 Hz), 6,94 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 4,04-3,13 (series de m, s a lo largo del pico de agua, 14H), 2,71 (m, 2H), 2,15 (d, 2H, J = 11,30 Hz), 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 1273. 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)-4-metoxifenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1703] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1280 reemplazando el 2-nitro-4-metilphenyborónico acid con 2-nitro-4-metoxi fenilborónico acid, para obtener 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)-4metoxifenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida as a solid (29 mg, 20 %). LCMS (E/I+) 594 (M+H), NMR1H (DMSO-d6)-9,52 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 11,43 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,53 Hz), 6,94 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 3,9 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,75-3,3 (m along con the agua peak, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 4H).
Ejemplo 1274. 2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-3,6-dihidro-2Hpiridin-1il)acetamida
[1704] Una mezcla de 2-[4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acetamida (240 mg, 0,82 mmol), iron (138 mg, 2,47 mmol), cloruro amónico (22,0 mg, 0,412 mmol) en etanol (7 ml, 100 mmol) y agua (3 ml, 200 mmol) se calentó a 80°C. Después de 3h, MS mostró producto sin SM. La mezcla se enfrió, disolvente evaporado y se diluyó con aq. Na2CO3 solución y EtOAc. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de celite, extraído de EtOAc, combinado orgánico se lavó con solución salina acuosa saturada. Después del secado, el disovente se evaporó, para obtener el producto, 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acetamida, como una espuma (195 mg, 91%). El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: 262 (M+H).
[1705] En una 8-dram vial fue añadido ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il ester (210,0 mg, 0,5625 mmol), 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acetamida (180 mg, 0,69 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,2940 ml, 1,688 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (2 ml, 20 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante la noche. Después de 18h, el producto, 2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)acetamida, fue aislada después la purificación con fase inversa prep-hplc (gilson) como un sólido marrón (46 mg, 17%). LCMS (E/I+) 582 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-10,04 (s ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 8,43 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,44 Hz), 7,72 (s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,13 (m, 2H0, 7,0-6,93 (m, 3H), 6,17 (s, 1H0, 4,01-3,2 (serie de s, m a lo largo del pico agua, 12H), 2,78 (m, 2H).
Ejemplo 1275. 2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propionamida
[1706] Una mezcla de 4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina hidrochloride (364 mg, 1,34 mmol) (generado por 4N HCl tratamiento del precursor BOC, 450 mg, durante 1h), 2-bromo-propionamida (204 mg, 1,34 mmol), y cesium carbonate (1095 mg, 3,362 mmol) en acetonitrilo (10 ml, 200 mmol) se agitó durante la noche a reflujo. La mezcla se enfrió hasta la TA y se filtró a través de una almohadilla de celite. Después de la evaporación del disolvente y flash cromatografía (ISCO, EtOAC: MeOH 98:3), el producto, 2-[4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidro2H-piridin-1-il]-propionamida se aisló como una goma (101 mg, 25%). MS: 306 (M+H). EP 2 376 491 B1 382 5 10 15
20 25 3035 40 45 50 55
[1707] A una solución de above compuesto en metanol (10 ml, 200 mmol) fue añadido 10% Palladium on Carbon (50% Wet, 34 mg, 0,016 mmol). Se agitó la mezcla en a Parr apparatus bajo una atmósfera de hidrógeno (50 PSI) durante la noche. Filtración a través de Celite y evaporación del disolvente previsto crudo 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]-propionamida, que fue usado sin purificación adicional.
[1708] En una 8-dram vial ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il ester (100 mg, 0,3 mmol), 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]-propionamida (79 mg, 0,28 mmol), N,N-diisopropiletilamina (150 uL, 0,86 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (2 ml, 20 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. Después de 18h, el producto se aisló por fase inversa preparativa-hplc (gilson). El producto, 2-(4{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)propionamide. TFA sal fue obtenido como un sólido marrón (41 mg, 29%). LCMS (E/I+) 501 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,42 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 7,48 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,46 (t, 1H, J = 7,92 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 7,52 Hz), 6,96 (dd, 2H, J = 4,64 & 11,8 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 4,03-3,41 (s & m con pico de agua, 9H), 3,18-3,05 (dos m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,49 (d, J = 6,88 Hz, 3H).
Ejemplo 1276. 2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-1-piperazin-1iletanona.
[1709] En una 1-Cuello matraz de fondo redondo fue añadido 4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridine; hidrochloride (364 mg, 1,34 mmol) (generado por 4N HCl tratamiento de 450 mg de BOC precursor durante 1h), 4-(2bromoacetil)piperazine-1-carboxílico acid terc-butil ester (413,0 mg, 1,345 mmol) y cesium carbonate (1095 mg, 3,362 mmol) in acetonitrilo (10 ml, 200 mmol). Se agitó la reacción durante la noche at reflux. The mezcla de reacción was cooled hasta la TA, diluted con agua y was extracted (twice) from EtOAc. Combined organic was washed con solución salina acuosa saturada y was se secó sobre MgSO4. Después de solvent evaporation y flash chromatography (ISCO, EtOAC: MeOH 98:2), the product, 4-{2-[4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1il]acetil}piperazine-1-carboxílico acid terc-butil ester, was isolated as a gum/solid (301 mg, 49%). 1H RMN (DMSOd6)-7,86 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,44 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,52 (s ancho, 2H), 3,44 (s ancho, 2H), 3,32 m con the agua peak, 8H), 3,30 (m, 2H).
[1710] Para una solución de 4-{2-[4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acetil}piperazine-1-carboxílico acid terc-butil ester (250 mg, 0,54 mmol) in metanol (20 ml) fue añadido 10% Palladium on Carbon (50% Mojado, 58 mg, 0,027 mmol). Se agitó la mezcla in a Parr apparatus bajo una atmósfera de hidrógeno (50 PSI) durante la noche. Filtration a través de Celite y evaporación de disolvente previsto crudo 4-{2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1il]acetil}piperazine-1-carboxílico acid terc-butil ester, que fue usado sin purificación adicional.
[1711] En una 8-dram vial ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il ester (170 mg, 0,46 mmol), 4-{2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetil}piperazine-1-carboxílico acid terc-butil ester (223 mg, 0,516 mmol), N,N-diisopropiletilamina (250 uL, 1,4 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (2 ml, 20 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante la noche. Después de 18h, la mezcla se enfrió hasta la TA y el producto se purificó por flash cromatografía (ISCO, 40g columna, EtOAC-MeOH 95:5). El producto se obtuvo como un jarabe (156 mg, 52%). MS: 656 (M+H). El producto se sometió a la etapa de desprotección BOC. 4-[2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-acetil]piperazino-1-carboxílico acid terc-butil ester (150 mg, 0,23 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6 mmol) en cloruro de metileno (10 ml, 200 mmol). La mezcla se agitó a TA. Después de 3 días, se eliminó el disovente y el producto, 2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)-1-piperazin-1-iletanona, se purificó por cromatografía líquida de fase inversa (Gilson) como un sólido marrón (61 mg, 48%, ~ 85% puro). LCMS (E/I+) 556 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6)-9,6 (s ancho, 1H), 9,02 (s ancho, 2H), 8,95 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,27 Hz), 7,82 (d,
1H, J = 6,44 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,37 Hz), 7,10 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 4,35 (m, 2H), 4,2-3,0 (serie de m y s a lo largo con agua pico, 18H), 2,84 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 4H).
Ejemplo 1277. (4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acético acid tercbutil ester
[1712] En una 1-Cuello matraz de fondo redondo fue añadido 4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridine; hidrochloride (809 mg, 2,99 mmol) (generado por 4N HCl en dioxano tratamiento de 1g de BOC precursor durante 1h), carbonato de cesio (2141 mg, 6,570 mmol), N,N-diisopropiletilamina (624 uL, 3,584 mmol) en acetonitrilo (20 ml). Se añadió ácido acético, bromo-1,1,1-dimetiletil ester (438,0 uL, 2,986 mmol) y se agitó la reacción durante la noche a TA. Después de 18h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El disolvente se evaporó y el producto, [4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acético acid terc-butil ester, se purificó por flask cromatografía (ISCO, hexano:EtOAc 3:2) como un sólido cristalino (903 mg, 87%). LCMS (E/I+) 349 (M+H).
[1713] Para una solución de [4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]acético acid terc-butil ester (145 mg, 0,416 mmol) in metanol (15 ml, 370 mmol) was added 10% Palladium on Carbon (50% Wet, 44,3 mg, 0,0208 mmol). Se agitó la mezcla in a Parr apparatus bajo una atmósfera de hidrógeno (50 PSI) durante 3h. Filtración a través de Celite y evaporación del disolvente suministrado crudo [4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acético acid terc-butil ester, que fue usado sin purificación adicional.
[1714] En un 8-dram vial ácido trifluorometanosulfónico 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il ester (100 mg, 0,3 mmol), [4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acético acid terc-butil ester (133 mg, 0,415 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (150 uL, 0,86 mmol) y 1-metoxi-2-propanol (2 ml, 20 mmol) se añadieron. Se calentó la mezcla de reacción a 80°C. Después de 3days, se eliminó el disolvente y el producto, (4-{3-metoxi-4-[7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acético acid terc-butil ester, se purificó por flash cromatografía (ISCO, 40 g columna, hexano; EtOAc 1:1) como una goma (79 mg, 54%). LCMS (E/I+) 544 (M+H). 1H RMN (MeOHd4) -8,7 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,56 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,09 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 4,67 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,63 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 1278. (4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acético acid
[1715] Una solución de] (4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acético acid terc-butil ester (73 mg, 0,13 mmol) en 2 ml de 4N HC1 en dioxano se agitó a TA. Después 18h, el disovente se evaporó y la mezcla se trituró con éter. Se obtuvo un sólido qui se filtró , lavado con éter (dos veces) y seco. El producto, (4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)ácido acético se aisló como un sólido higroscópico de de color amarillo pálido (54 mg, 82%). LCMS (E/I+) 488 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) 10,1 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H0, 8,05 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,49 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 7,96 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 7,08 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 4,16 (s ancho, 2H), 4,05-3,1 (serie de m y s a lo largo con pico de agua, 10), 2,8 (m, 1H), 2,03 (m, 4H).
Ejemplo 1279. N-(2-Hidroxi-1-hidroximetiletil)-2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1716] Una mezcla de (4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acético acid (40 mg, 0,08 mmol), 4-nitro-fenol (20 mg, 0,2 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida hidrochloride (31 mg, 0,16 mmol), 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmol) in cloruro de metileno (0,005 ml, 0,08 mmol) y N,Ndimetilformamida (0,006 ml, 0,08 mmol) se agitó a TA y the reacción fue seguido de MS y HPLC. Después de 2h, se evaporó disolvente y a la mezcla fue agregado Metanol (2 ml, 50 mmol) y Dietanolamina (11 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a TA durante la noche. Después de 18h, se eliminó el disolvente y el producto se purificó por flash cromatografía (ISCO, 40g columna, DCM: MeOH 95:5). 24 mg de sólido fue obtenido qui era más purificado por RP-LC (Gilson). N-(2-Hidroxi-1-hidroximetiletil)-2-(4-{3-metoxi-4-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida fue aislado como un sólido amarillo. LCMS (E/I+) 561 (M+H). 1H RMN (DMSOd6)-9,95 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 8,06 (d, J = 8,35 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 6,85 Hz), 7,64 9s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, 8,26 Hz), 7,1 (t, 1H, J = 7,55 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 3,92-3,75 (overlapping s & m, 10H), 3,7-3,1 ( m a lo largo con agua peak, 8H), 2,77 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 4H).
Ejemplo 1280. 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)-4-metilfenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida.
[1717] 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (600 mg, 2 mmol), 2-nitro-4-metilfenilborónico acid (500 mg, 3 mmol) carbonato de sodio 1,50 M en Agua (5 ml, 8 mmol) y dioxano (10 ml) se añadieron a un matraz RB. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrogen durante 10 minutos. tetrakis(trifenilphosphine)palladium(0) (100 mg, 0,1 mmol) fue anãdido y the mezcla de reacción se desgasificó de nuevo. Se calentó la mezcla de reacción a 95°C durante la noche en atmósfera de argón. MS mostró formación sobre productos. La mezcla se enfrió hasta la TA,
concentrado, se filtró a través de una almohadilla de celite, y particionado con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, lavadas con solución salina acuosa saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después la evaporación del disolvente, el producto, 7-(4-metil-2-nitrofenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, fue obtenido como un sólido se purificó adicionalmente tomando en por éter seguido de filtración y lavado con éter (628 mg, 80%). LCMS (E/I+) 301 (M+H).
[1718] 1280a) Una mezcla de 7-(4-metil-2-nitrofenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (620 mg, 2,1 mmol), iron (346 mg, 6,19 mmol), cloruro amónico (55,2 mg, 1,03 mmol) en etanol (12,0 ml, 206 mmol) y agua (8 ml, 400 mmol) se calentó a 100°C. La mezcla se enfrió, el disolvente se haya evaporado y se diluyó con agua y EtOAc. Se filtró a través de una almohadilla de celite, se extrajo en EtOAc, se lavó combinado orgánico con solución salina acuosa saturada. Después de secado, el disolvente se evaporó, para obtener 5-metil-2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina como un sólido (491 mg, 88%). LCMS (E/I+) 271. El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
[1719] 1280b) Para una mezcla de 5-metil-2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina (480 mg, 1,8 mmol) en piridina seca (4 ml, 50 mmol) se añadió a 0ºC cloruro de metanosulfonil (160 uL, 2,1 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h y fue arrojado a 3N HCl. La mezcla se extrajo en EtOAc. Combinado orgánica se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó. Después de la evaporación del disolvente, el producto, N-[5-metil-2-(2metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida, fue obtenido como un sólido amarillo (591 mg, 96%). El sólido se utilizó directamente para el siguiente paso.
[1720] 1280ca) En un matraz RB, N-[5-metil-2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida (580 mg, 1,7 mmol) y N,N-dimetilformamida (13 ml,) se añadieron. Solución resultante se enfrió a 0°C, m-CPBA (70:30, m-Cloroperbenzoic acid:3-Clorobenzoic acid, 431 mg, 1,75 mmol) se añadió una porción lo largo de 10 minutos. Después de 2h, se eliminó el disolvente. Se repartió el residuo entre DCM y NaHCO3 sat. solución. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina acuosa saturada, y se secó sobre Sulfato de magnesio. N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metilfenil]metanosulfonamida fue obtenido como un sólido amarillo (539 mg, 89%) qui fue tomada con el siguiente paso sin más purificaciones. LCMS (E/I+) 365 (M+H).
[1721] 1280d) N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metilfenil]metanosulfonamida (530 mg, 1,4 mmol) se disolvió en 20 ml de seco y cálitos DMF. La solución se enfrió (baño de hielo). carbonato de potasio (0,80 g, 5,8 mmol) in N,N-dimetilformamida (20 ml, 200 mmol) fue añadido seguido de metil iodide (270 uL, 4,4 mmol). Después de 18h, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla y el disolvente se evaporó. Se purificó el producto por flash chroamtography (ISCO, EtOAc to EtOAc: MeOH 90:10). El producto, N-[2(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metilfenil]-N-metilmetanosulfonamida, fue ello obtuvo como un sólido (320 mg, 58%). LCMS (E/I+) 379 (M+H).
[1722] 1280e) Una mezcla de N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metilfenil]-Nmetilmetanosulfonamida (315 mg, 0,832 mmol) en 5M NaOH (10 ml, 10 mmol) was stirred at 80°C. Después de 3h, HPLC y MS mostró foración de productos sin SM. La mezcla se enfrió hasta la TA y pH de solución se ajustó a 4 mediante la adición de HCl. La mezcla fue repetidamente extraída de EtOAc. En combinación orgánica lavada se con solución salina acuosa saturada y was se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disovente, N-[2-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metilfenil]-N-metilmetanosulfonamida se aisló como un sólido (153 mg, 55%). LCMS (E/I+) 333 (M+H).
[1723] 1280f) N-[2-(2-Hidroxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metilfenil]-N-metilmetanosulfonamida (143 mg, 0,430 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml). N,N-diisopropiletilamina (250 uL, 1,4 mmol) fue añadido seguido de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimide) (170 mg, 0,48 mmol) at TA. Después de 1h, LC-MS mostró la formación de triflato (no SM). 2-[4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida (150 mg, 0,57 mmol) fue añadido y la mezcla se
calentó a 80°C. Después de 3 días, el disolvente se evaporó y la mezcla fue tomada en el agua-EtOAc. La mezcla
se extrajo 3 veces a partir de EtOAc. Combinada orgánica se lavó con agua seguido de solución salina acuosa saturada. Después de secado sobre sulfato de magnesio, disolvente se evaporó. Se purificó el producto por RP-LC (Gilson). 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)-4-metilfenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida. Sal de TFA se aisló como un sólido (70 mg, 28%). LCMS (E/I+) 578 (M+H). 1H (DMSO-d6)-9,56 (amplio, s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6. 98 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,94 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,2 (s & m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,35 (s, 3H0, 2,1-2,01 (m, 4H).
Ejemplo 1281. N-{2-[2-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-5-metilfenil}-Nmetilmetanosulfonamide.
[1724] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1280 reemplazando la 2-[4-(4-amino-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida con 4-(4-amino-3-metoxifenil)piperidine-1-carboxílico acid terc-butil ester y via hidrolisis la resultante 4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)-4-metilfenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidine-1-carboxílico acid terc-butil ester con 1:1 dichlrometano: TFA, para obtener N-{2-[2-(2-metoxi4-piperidin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-5-metilfenil}-N-metilmetanosulfonamida como un sólido (16 mg, 43%). LCMS (E/I+) 521 (M+H). 1H (DMSO-d6)-8,97 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J=8,15 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 4,74Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,74 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,17 Hz), 3,00 (s & m, 5H), 2,85 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Ejemplo 1282,2-[4-(4-{7-[5-Fluoro-2-(metanosulfonilmetilamino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1725] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1280 reemplazando el 2-nitro-4-metilphenyborónico acid con 2-amino-5-fluoro fenilborónico acid, para obtener 2-[4-(4-{7-[5-Fluoro-2-(metanosulfonilmetil-amino)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida as a solid (61 mg, 35%). LCMS (E/I+) 582(M+H), NMR1H (DMSO-d6)-9,6 (s ancho, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,98-7,90 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,727,68 (s & m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 4,68 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,72 Hz), 6,90 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 3,92 (s ancho, 2H0, 3,87 (s, 3H0, 3,27-3,06 (s & m, 8H), 2,93 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 4H).
Ejemplo 1283. 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)-5-metoxifenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida
[1726] Se preparó el compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1280 reemplazando el 2-nitro-4-metilphenyborónico acid con 5-metoxi-2-amino borónico acid, para obtener 2-[4-(4-{7-[2-(metanosulfonilmetilamino)-5metoxifenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino}-3-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamida as a solid (36 mg, 26%). LCMS (E/I+) 593(M+H), 1H (DMSO-d6)-9,55 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 6,64 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,56 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,80 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,97 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 6. 89 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 3,93 (s ancho, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,8-3,35 (m & de agua pico, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,03 (m, 4H).
Ejemplo 1291. (4-morfolin-4-ilfenil)-[7-(1H-pirrol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1727] 1291a) 2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrole-1-carboxílico acid terc-butil ester: Una mezcla de 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (2,082 g, 8,529 mmol), 1-t-butoxicarbonilpirrole-2-borónico acid (2,302 g, 10,91 mmol) y tetrakis(trifenilphosphine)palladium(0) (617 mg, 0,534 mmol) en 1,2-dimetoxiethane (100 ml) fue evacuado y enrojecida con nitrógeno antes de la adición de un carbonato de Solución de sodium (2,687 g, 25,35 mmol) en agua (30 ml). Esta Mezcla fue evacuado y con enrojecida nitrógeno como mucho antes de calentar a
reflujo durante 15 h. La mezcla de Reacción se redujo en ~75% antes de la extracción de residuos en DCM. La capa orgánica se separó y se secó pasando a través de un tapón de Na2SO4. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo resultante se purificó con una unidad de cromatografía de ISCO equipado con una columna de gel de sílice y se eluyó con gradiente de EtOAc/hexano. Fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporó para dar 2,222 g (79%) de 2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrole-1-carboxílico acid terc-butil ester. 1H RMN (DMSO-d6): 9,01 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 3,2, 1,8, 1H), 7,03 (d, J = 4,6, 1H), 7,00 (d, J= 4,6, 1H), 6,49 (dd, J = 4,4, 2,0, 1H), 6,39 (t, J= 3,1, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
[1728] 1291b) 2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrole-1-carboxílico acid terc-butil ester: Para una mezcla de arriba 2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrole-1-carboxílico acid terc-butil ester (157 mg, 0,475 mmol), bicarbonato de sodio (52 mg, 0,62 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) fue añadido MCPBA (123 mg, 70-75%). La mezcla se agitó a TA durante 2 h, se vertió en un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con 10% solución acuosa de Na2S2O3 y saturada, acuosa NaHCO3. La capa orgánica se separó y se secó pasando a través de un tapón de Na2SO4. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo resultante se purificó con una cromatografía ISCO unidad equipada con una columna de 12 g gel de sílice y eluida con un gradiente de EtOAc/hexano. Fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporó para dar 137 mg (83%) de residuos que mostró un solo pico por LC/MS (m/e = 347); este material se usó como tal en las transformaciones posteriores.
[1729] 1291c) (4-morfolin-4-ilfenil)-[7-(1H-pirrol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina: Una mezcla de anterior 2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrole-1-carboxílico acid terc-butil ester (68 mg, 0,20 mmol), 4-(4morfolino)anilina (70,0 mg, 0,393 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (76,9 uL, 0,442 mmol) in 1-metoxi-2-propanol (150 uL) se calentó en un reactor de microondas a 170 C durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó en DMSO antes de la purificación en un Gilson RP pHPLC (MeCN/H20 que contiene 0,1% TFA). Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron, para obtener 14,5 mg (20%) de polvo marrón. LC/MS: 361 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,23 min; 1H RMN (DMSO, ): 11,38(s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,7, 2H), 7,11 (d, J = 4,9, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,7, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,89 (d, J = 4,9, 1H), 6,26 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,14 (m, 4H).
Ejemplo 1292. N-{3-[7-(1H-Pyrrol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-acetamida
[1730] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1291c, 2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrole-1-carboxílico acid terc-butil ester (80 mg, 0,2 mmol) se acopló con 3’-aminoacetanilide (77,0 mg, 0,513 mmol). Rendimiento de TFA sal: 6 mg (7%); LC/MS: 333 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,32 min; 1H RMN (DMSO, δ): 11,35 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,5, 1H), 7,25 (t, J = 8,2, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (d, J = 4,7, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,92 (d, J = 4,7, 1H), 6,22 (m, 1H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 1293. 3-{2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrol-1-il}-propionitrilo
[1731] 1293a) 2-metilsulfanil-7-(1H-pirrol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina bis-trifluoroacetate sal: Para una solution de la pirrole de Ejemplo 1291a (2,222 g, 6,725 mmol) en cloruro de metileno (140 ml) se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 15 h. Disolvente de reacción se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se evaporó repetidamente a partir de EtOAc, para obtener 2-metilsulfanil-7-(1H-pirrol-2-il) -pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina as its bis-trifluoroacetate salt. 1H RMN (DMSO-d6): 11,50 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,32 (d, J = 4,8, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,05 (d, J = 4,81, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 2,64 (s, 3H).
[1732] 1293b) 3-[2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrol-1-il]-propionitrilo: El anterior bis-TFA sal (92 mg) se recogió en DCM y se lavó con diluido, acuoso, NaOH. La capa orgánica se secó pasando a través de un tapón de Na2SO4 y disolvente se evaporó para dar 2-metilsulfanil-7-(1H-pirrol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (46 mg, 0,20 mmol) que se recogió en acetonitrilo (1,0 ml) y tratada con 2-propenenitrilo (19 uL, 0,29 mmol) y Triton B (5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se recogió la reacción en EtOAc y lavada con agua y solución salina acuosa saturada. La capa orgánica se secó pasando a través de un tapón de Na2SO. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo resultante se trituró con éter (2 x 2 ml) para dar 44 mg (78%) de producto. HPLC RT: 2,93 min; LC/MS: 284 (M+H); 1H RMN (DMSO-d6): 8,99 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 3,8, 1,7, 1H), 6,27 (dd, J = 3,8, 2,9, 1H), 4,30 (t, J = 6,6, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,6 ), -SMe singlete presumiblemente bajo DMSO pico.
[1733] 1293c) 3-{2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrol-1-il}-propionitrilo: Siguiendo los
procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1291 b, 3-[2-(2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il)pirrol-1-il]-propionitrilo (395 mg, 1,39 mmol) se oxidó, para obtener el compuesto titulado (187 mg, 45%) HPLC RT: 2,92 min; LC/MS: 347 (M+H); 1H RMN (DMSO-d6): 9,28 (s, 1H), 7,33 (d, J = 4,6, 1H), 7,31 (d, J = 4,6, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 3,6, 1,6, 1H), 6,29 (t, J = 3,2, 1H), 4,21 (t, J = 6,8, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,94 (s, 3H).
[1734] 1293d) 3-{2-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrol-1-il}-propionitrilo: Una mezcla de 3-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrol-1-il]-propionitrilo (98 mg, 0,33 mmol), 4-(4-morfolino) anilina (78 mg, 0,44 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) in 1-metoxi-2-propanol (1,0 ml) se calentó en un frasco sellado a 120°C durante 84 h. La mezcla evaporada de reacción se purificó como se describe en el Ejemplo 1291d. Rendimiento de TFA sal: 78 mg (50%) de polvo marrón. LC/MS: 361 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,37 min; mp: 85-89°C; 1H RMN: (DMSO, ) 9,39 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,8, 2H), 6,94 (d, J =4,7, 1H), 6,89 (d, J = 4,7, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,30 (t, J = 3,6, 1H), 4,25 (t, J = 6,9, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 2,82 (t, J = 6,9, 2H). Ejemplos 1294. N-(3-{7-[1-(2-Cyano-etil)-1H-pirrol-2-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino} -fenil)acetamida.
[1735] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 3-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrol-1-il]-propionitrilo (93 mg, 0,31 mmol) se acopló con 3’aminoacetanilide (62 mg, 0,41 mmol) a 120°C durante 135 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 29 mg (19%) de polvo de oro. LC/MS: 386 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,65 min; mp: 131-139°C; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,75 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,4,1H), 7,12 (m, 3H), 6,95 (d, J =4,4, 1H), 6,90 (d, J = 4,4, 1H), 6,58 (dd, J = 7,9, 3,6, 1H) 6,26 (dd, J = 3,6, 3,4, 1H), 4,24 (t, J = 6,3, 2H), 2,83 (t, J = 6,3, 2H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 1295. 3-(2-{2-[3-(2-metoxi-1-metiletoxi)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-7-il}-pirrol-1-il)propionitrilo.
[1736] También aislado de la reacción descrito en Ejemplo 1294 was the titled compound. Rendimiento de TFA sal: 32 mg, (23%) de polvo marrón. LC/MS: 326 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,84 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,03 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J = 4,8, 1H), 7,04 (d, J =4,8, 1H), 6,59 (dd, J = 3,4, 1,5, 1H) 6,26 (dd, J = 3,6, 3,4, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,3, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,85 (t, J = 6,3, 2H), 1,29 (d, J = 6,1, 3H).
Ejemplo 1296,3-(2-{2-[3-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-pirrol-1-il)propionitrilo.
[1737] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 3-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrol-1-il]-propionitrilo (93 mg, 0,31 mmol) se acopló con 1-(3aminofenil)pirrolidin-2-ona (77 mg, 0,44 mmol) a 120°C durante 96 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 23 mg (15%) de polvo marrón. LC/MS: 412 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,16 min; mp: 60-67°C; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,55 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2, 1H), 7,28 (d, J = 8,2, 1H), 7,20 (t, J = 8,1,1H), 7,14 (m, 1H), 6,95 (d, J =4,5, 1H), 6,88 (d, J = 4,4, 1H), 6,49 (dd, J = 3,6, 1,5 1H), 6,27 (t, J = 3,6, 1H), 4,19 (t, J = 6,3, 2H), 3,49 (t, J = 7,0, 2H), 2,77 (t, J = 6,3, 2H), 2,47 (t, J = 7,0, 2H), 2,02 (p, J = 7,0, 2H).
Ejemplo 1297. N-terc-Butil-3-[2-(2-trifluorometil-3H-benzimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamide.
[1738] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, N-terc-butil-3-(2metanosulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonamida (103 mg, 0,262 mmol) se acopló con 2trifluorometil-3Hbenzimidazol-5-ilamina (91 mg, 0,45 mmol) a 105°C durante 132 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 15 mg (26%) de polvo marrón; LC/MS: 529 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,16 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,68 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0, 1H), 7,83 (dd, J = 9,1, 1,8, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,25 (d, J = 4,7, 1H), 7,03 (d, J = 4,7, 1H), 1,12 (s, 9H) -benzimidazole NH presumiblemente se sometió con intercambio rápido con agua residual.
Ejemplo 1298. N-terc-Butil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilamino)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamide.
[1739] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, a N-terc-butil-3-(2metanosulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonamida (103 mg, 0,262 mmol) se acopló con 5-amino-1,3dihidro-benzimidazol-2-ona (67 mg, 0,45 mmol) a 105°C durante 72 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 82 mg (52%) de polvo marrón; LC/MS: 478 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,83 min; 1H RMN: (DMSO, 8) 10,46 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,0, 1H), 7,84 (d, J = 8,3, 1H), 7,73 (appt, J = 8,0, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (d, J = 5,0, 1H), 6,98 (d, J = 3,6, 1H),6,93 (d, J = 8,3, 1H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1299. -[2-(3H-Benzimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butil-bencenosulfonamide.
[1740] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, N-terc-butil-3-(2metanosulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonamida (103 mg, 0,262 mmol) se acopló con 3Hbenzimidazol-5-ilamina (60 mg, 0,45 mmol) a 105°C durante 120 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 24 mg (16%) de polvo marrón; LC/MS: 462 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,65 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,91 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,0, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,77 (t, J = 7,7, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,28 (d, J = 4,9, 1H), 7,06 (d, J = 4,9, 1H), 1,10 (s, 9H) benzimidazole NH presumiblemente se sometió con intercambio rápido con agua residual.
Ejemplo 1300. N-terc-Butil-3-[2-(3-metil-3H-benzimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[1741] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, N-terc-butil-3-(2metanosulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencenosulfonamida (103 mg, 0,262 mmol) se acopló con 3-metil-3Hbenzimidazol-5-ilamina (66 mg, 0,45 mmol) a 105°C durante 120 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 78 mg (50%) de polvo marrón; LC/MS: 476 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,64 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,04 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,0, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,24 (d, J = 4,9, 1H), 7,07 (d, J = 4,9, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
Ejemplo 1301. [7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(3-metil-3H-benzimidazol-5-il)-amine.
[1742] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 2-metanosulfinil-7-(4metanosulfonil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75 mg, 0,22 mmol) se acopló con 3-metil-3H-benzimidazol-5-ilamina (57 mg, 0,38 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 12 mg (10%) de polvo marrón. LC/MS: 419 (M+H); HPLC: 95% puro, RT = 2,21 min; mp:lyophilyte; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,11 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,6, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,6, 2H), 7,81 (d, J = 9,0, 1H), 7,70 (d, J = 9,0, 1H), 7,34 (d, J = 4,9, 1H), 7,08 (d, J = 4,9, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo 1302. [7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-trifluorometil-3H-benzimidazol-5-il)-amine.
[1743] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 2-metanosulfinil-7-(4metanosulfonil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75 mg, 0,22 mmol) se acopló con 2-trifluorometil-3H-benzimidazol-5ilamina (78 mg, 0,38 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 34 mg (26%) de polvo marrón; LC/MS: 473 (M+H); HPLC: 95% puro, RT = 2,99 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,73 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,4, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (s ancho, 1H), 8,04 (d, J = 8,4, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,38 (d, J = 4,9, 1H), 7,03 (d, J = 4,9, 1H), 3,28 (s, 3H).
Ejemplo 1303. 5-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona.
[1744] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 2-metanosulfinil-7-(4metanosulfonil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75 mg, 0,22 mmol) se acopló con 5-amino-1,3-dihidro-benzimidazol2-ona (57 mg, 0,38 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 79 mg (67%) de polvo marrón. LC/MS: 421 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,32 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,65 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,6, 2H), 8,04 (d, J = 8,6, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,98
(d, J = 4,8, 1H), 6,91 (d, J = 8,6, 1H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 1304. (3H-Benzimidazol-5-il)-[7-(4-metanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-2-il]amina.
[1745] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 2-metanosulfinil-7-(4metanosulfonil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75 mg, 0,22 mmol) se acopló con 3H-benzimidazol-5-ilamina (51 mg, 0,38 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 46 mg (40%) de polvo marrón; LC/MS: 405 (M+H); HPLC: 90% puro, RT = 2,14 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,96 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,6, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,6, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,42 (d, J = 4,8, 1H), 7,07 (d, J = 4,8, 1H), 3,28 (s, 3H) -benzimidazole NH presumiblemente se sometió con intercambio rápido con agua residual.
Ejemplo 1305. 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-trifluorometil-3H-benzimidazol-5-il)amina
[1746] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75,4 mg, 0,262 mmol) se acopló con 2-trifluorometil-3H-benzimidazol-5ilamina (91 mg, 0,45 mmol) a 105°C durante 86h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 43 mg (30%) de polvo marrón; LC/MS: 425 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,28 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,51 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,03 (s ancho, 1H), 7,86 (d, J = 7,6, 1H), 7,74 (d, J = 8,7, 1H), 7,55 (d, J = 8,7, 1H), 7,47 (dd, J = 7,6, 1,5, 1H), 7,23 (d, J = 8,3, 1H), 7,14 (t, J = 7,6, 1H), 6,98 (d, J = 4,7, 1H), 6,94 (d, J = 4,7, 1H), 3,82 (s, 3H) benzimidazole NH presumiblemente se sometió con intercambio rápido con agua residual. .
Ejemplo 1306. (3H-Benzimidazol-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1747] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 2-metanosulfinil-7-(2metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75,4 mg, 0,262 mmol) was coupled to 3H-benzimidazol-5-ilamina (60,0 mg, 0,45 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 62 mg (50%) de polvo marrón. LC/MS: 357 (M+H); HPLC: 95% puro, RT = 2,38 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,77 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,2, 1H), 7,85 (d, J = 7,5, 1H), 7,65 (d, J = 9,2, 1H), 7,47 (t, J = 8,2, 1H), 7,25 (d, J = 8,2, 1H), 7,17 (t, J = 7,5, 1H), 7,01 (d, J = 4,8, 1H), 6,98 (d, J = 4,8, 1H), 3,81 (s, 3H) -benzimidazole NH presumiblemente se sometió con intercambio rápido con agua residual. .
Ejemplo 1307. [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(3-metil-3H-benzimidazol-5-il)-amine.
[1748] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 2-metanosulfinil-7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (60 mg, 0,2 mmol) se acopló con 3-metil-3H-benzimidazol-5-ilamina (53 mg, 0,36 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 33 mg (34%) de polvo marrón. LC/MS: 372 (M+H); HPLC: 95% puro, RT = 2,29 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,04 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,22 (d, J = 2,0, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,9, 2,4, 1H), 7,79 (d, J = 9,0, 1H), 7,64 (dd, J = 9,0, 1,4, 1H), 7,24 (d, J = 4,9, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,9, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,95 (s, 3H).
Ejemplo 1308. [7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-trifluorometil-3H-benzimidazol-5-il)-amine.
[1749] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 2-metanosulfinil-7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (60 mg, 0,2 mmol) se acopló con 2-trifluorometil-3H-benzimidazol-5ilamina (72 mg, 0,36 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 32 mg (30%) de polvo de color canela; LC/MS: 426 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,06 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,64 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,0, 1H), 8,56 (dd, J = 8,8, 2,5, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,22 (d, J = 4,9, 1H), 7,01 (d, J = 8,8, 1H), 6,99 (d, J = 4,9, 1H), 3,94 (s, 3H) -benzimidazole NH presumiblemente se sometió con intercambio rápido con agua residual.
Ejemplo 1309,5-[7-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]-1, 3-dihidro-benzimidazol-2-ona.
[1750] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 2-metanosulfinil-7-(6metoxipiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (60 mg, 0,2 mmol) se acopló con 5-amino-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (54 mg, 0,36 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 43 mg (44%) de polvo de color canela. LC/MS: 374 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 2,20 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,49 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 8,4, 2,5, 1H), 7,25 (d, J = 8,4, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 4,8, 1H), 6,95 (d, J = 8,8, 1H), 6,87 (d, J = 4,8, 1H), 6,79 (d, J = 8,4, 1H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 1310. N-{2-[2-(3-metil-3H-benzoimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida
[1751] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, N-[2-(2metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]metanosulfonamida (56 mg, 0,16 mmol) se acopló con 3-metil-3Hbenzimidazol-5-ilamina (40 mg, 0,28 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 19 mg (22%) de polvo marrón; LC/MS: 434 (M+H); HPLC: 95% puro, RT = 2,19 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,01 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,77 (d, J = 9,0, 1H), 7,71 (d, J = 9,0, 1H), 7,55 (t, J = 7,8, 1H), 7,29 (d, J = 7,9, 1H), 7,09 (d, J = 4,8, 1H), 7,03 (d, J = 4,8, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). Ejemplos 1311. (3H-Benzimidazol-5-il)-[7-(3-ethanesulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-2il]amina.
[1752] 1311a) 7-(3-etanosulfonilfenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina: Siguiendo el procedimiento de 1291a, 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,8916 g, 3,653 mmol) se acopló de 3-etilsulfonilfenilborónico acid (1,00 g, 4,67 mmol), para obtener producto que se purificó con una cromatografía ISCO unidad equipada con una
columna de 80 g gel de sílice y eluida con un gradiente de DCM/MeOH. El sólido (1,7 g) así obtenido se trituró con éter (5 x 2 ml), para obtener producto deseado (1,38 g, 113%), que estaba contaminada con ~10% Ph3P=O como determinada por 1H RMN spectroscopi. LC/MS: 334 (M+H); HPLC: 95% puro, RT = 3,18 min; 1H RMN: (CDCl3, δ) 8,98 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,9, 1H), 7,88 (d, J = 7,9, 1H), 7,68 (t, J = 7,9, 1H), 7,22 (d, 4,9, 1H), 6,93 (d, J = 4,9, 1H), 3,17 (c, J = 7,5, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,5, 3H) -impurezas a δ 7,56, 7,30 y 7,25 asignado a Ph3P=O.
[1753] 1311b) 7-(3-etanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol: Para una mezcla de Na2WO4·2H2O (62 mg, 0,19 mmol) y 7-(3-etanosulfonilfenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1,25 g, 3,76 mmol) en metanol (40,0 ml) fue añadido 50% H2O2 (0,65 ml, 11 mmol) y se agitó la reacción a 60°C durante 5h. La mezcla fue tratado con HOAc (700 uL), 50% H2O2 (0,65 ml, 11 mmol) y Na2WO4·2H2O (65 mg, 0,2 mmol) y calentado a 60°C hasta que se completó reacción tal como se analizó por LC/MS. En este momento, la mezcla fue tratado con 10% solución acuosa de Na2S2O3 (5 ml) y los sólidos resultantes se recogieron en un embudo Buchner, se lavaron con agua (5 x 5 ml) y se secó al vacío, para obtener 7-(3-ethanesulfonilfenil)-2-metanosulfonilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1,33 g; Rendimiento = 97%, HPLC RT = 2,51). Para la sulfona anterior en 1,4-dioxano (4 ml) y DMSO (2,5 ml) se añadió una solución acuosa de 5N NaOH (11,1 ml, 55,4 mmol). Se calentó la mezcla a 80°C O/N, se enfrió en un baño de hielo y tratada con 3M HCl hasta pH 4. Los sólidos resultantes se recogieron en un embudo Buchner, lavada con agua (5 x 5 ml) y se secó al vacío, para obtener el compuesto del título (0,675 g; Rendimiento = 88%). LC/MS: 304 (M+H); HPLC: RT = 1,81 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 11,88 (s ancho, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,7, 1H), 7,87 (d, J = 7,7, 1H), 7,80 (t, 1H, J = 7,7), 7,45 (d, J = 4,9, 1H), 7,06 (d, J = 4,9, 1H), 3,39 (c, J = 7,2, 2H), 1,15 (t, J = 7,2, 3H). 1311c) (3H-Benzimidazol-5-il)-[7-(3-ethanesulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina: Una solución de el fenol anterior y fenilbis(trifluorometanosulfonimide) (292 mg, 0,817 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,2 mmol) y movido durante 1,50 h. Esta mezcla de reacción fue dividida en tercios y se trató una porción con 3H-benzimidazol-5-ilamina (44 mg, 0,33 mmol), el otro con 3-metil3H-benzimidazol-5-ilamina (46 mg, 0,31 mmol), y el último con 2-trifluorometil-3H-benzimidazol-5-ilamina (62,2 mg, 0,309 mmol). Todas las reacciones se agitaron a 65°C durante la noche momento en el que se procesaron y purificada como se describe en el Ejemplo 1291c. Rendimiento de TFA sal: 69 mg (52%); LC/MS: 419 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,27 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 14,50 (s ancho, 1 H), 9,93 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,8, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 9,1, 1,3, 1H), 7,91 (d, J = 7,8, 1H), 7,85 (t, J = 7,8, 1H), 7,82 (d, J = 9,1, 1H), 7,36 (d, J = 4,7, 1H), 7,06 (d, J = 4,7, 1H), 3,33 (c, J = 7,2, 2H), 1,11 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 1312. [7-(3-etanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(3-metil-3H-benzimidazol-5-il)-amine.
[1754] Aislado de Ejemplo 1311c. Rendimiento de TFA sal: 38 mg (28%); LC/MS: 433 (M+H); HPLC: 95% puro, RT = 2,28 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,03 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,8, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8, 1H), 7,87 (d, J = 7,8, 1H), 7,86 (t, J = 7,8, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,34 (d, J = 4,9, 1H), 7,07 (d, J = 4,9, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,31 (c, J = 7,3, 2H), 1,08 (t, J = 7,3, 3H).
Ejemplo 1313. [7-(3-etanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-trifluorometil-3H-benzimidazol-5-il)amina
[1755] Aislado de Ejemplo 1311c, Rendimiento de TFA sal: 63 mg (42%); LC/MS: 487 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,20 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,72 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,61 (d, J = 7,7, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,7, 1H), 7,83 (t, J = 7,8, 1H), 7,78 (dd, J = 9,0, 1,0, 1H), 7,71 (d, J = 9,0, 1H), 7,33 (d, J = 4,8, 1H), 7,03 (d, J = 4,8, 1H), 3,35 (c, J = 7,4, 2H), 1,11 (t, J = 7,4, 3H) -benzimidazole NH presumiblemente se sometió a intercambio rápido con residual agua.
Ejemplo 1314. 7-(3-Ciclopropilmetanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1H-indazol-5-il)amina
[1756] 1314a) 7-(3-Ciclopropilmetanosulfonilfenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1, 2,4]triazina: A mezcla de 1-bromo-3ciclopropilmetanosulfonil-benceno (2,05 g, 7,45 mmol), KOAc (2,285 g, 23,28 mmol), 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-octametil[2,2’]bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (2,365 g, 9,313 mmol), y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropalladium( II),complex con diclorometano (1:1) (0,195 g, 0,238 mmol) was slurried in N,N-dimetilformamida (51 ml), desgasificó por vacío repetida/N2 intercambio y calentado a 80°C durante 15 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se purificó con una cromatografía ISCO unidad equipada con una columna de 40 g gel de sílice y eluida con un gradiente de EtOAc/hexano, para obtener 2-(3-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolane (2,08 g, 87%). Esta boronato (2,042 g, 6,337 mmol) se acopló a 7-bromo-2-metilsulfanilpirrolo[2,1
f][1,2,4]triazina (1,209 g, 4,954 mmol) y purificado en la forma descrita en Ejemplo 1311a, para obtener el producto deseado (1,479 g, 83%). LC/MS: 360 (M+H); HPLC: 95% puro, RT = 3,46 min; 1H RMN: (CDCl3, δ)) 9,02 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0, 1H), 7,91 (d, J = 8,0, 1H), 7,67 (t, J = 8,0, 1H), 7,22 (d, 4,8, 1H), 6,93 (d, J = 4,8, 1H), 3,07 (d, J = 7,2, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,05 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,16 (m, 2H) -impurezas a δ 7,56, 7,30 y 7,25 asignado a Ph3P=O.
[1757] 1314b) 7-(3-Ciclopropilmetanosulfonilfenil)-2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1, 2,4]triazina: Oxidación del sulfuro por encima (1,45g, 4,134 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1291b seguido de purificación con una cromatografía ISCO unidad equipada con una columna de 80 g gel de sílice y eluida con un gradiente de DCM/MeOH dio el sulfóxido correspondiente (1,334 g, 86%). LC/MS: 376 (M+H); HPLC: 95% puro, RT = 2,44 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,39 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,0, 1H), 7,94 (d, J = 8,0), 7,86 (m, 2H), 7,38 (d, 4,9, 1H), 3,38 (d, J = 7,2, 2H), 3,01 (s, 3H), 0,94 (m, 1H), 0,46 (m, 2H), 0,14 (m, 2H).
[1758] 1314c) 7-(3-Ciclopropilmetanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1H-indazol-5-il)-amine: Siguiendo los procedimientos de purificación Y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, el sulfóxido anterior (75 mg, 0,20 mmol) se acopló con 1H-Indazol-5-ilamina (45,2 mg, 0,340 mmol) a 105°C durante 90 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 30 mg (27%) de polvo marrón; LC/MS: 445 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,96 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,45 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,9, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,84 (d, J = 7,9, 1H), 7,75 (t, J = 7,9, 1H), 7,50 (d, J = 9,0, 1H), 7,41(d, J = 9,0, 1H), 7,15 (d, J = 4,8, 1H), 6,89 (d, J = 4,8, 1H), 3,21 (d, J = 7,1, 2H), 1,98 (s, 1H), 0,77 (m, 1H), 0,33 (m, 2H), -0,01 (m, 2H).
Ejemplo 3115. N-terc-Butil-3-[2-(1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamide.
[1759] Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1311c, N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida (225 mg, 0,650 mmol) se acopló de forma paralela con 1H-indazol-5-ilamina (36 mg, 0,27 mmol), [1-metil-1H-indazol-6-ilamina (43 mg, 0,29 mmol), y 1-metil-1H-indazol-5-ilamina (41 mg, 0,28 mmol). Después de evaporation de solvent, residuos se purificaron con cromatografía ISCO unidad equipada con una columna de 12 g gel de sílice y eluida con un gradiente de DCM/MeOH, para obtener productos titulados. Rendimiento: 38 mg (13%); LC/MS: 462 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,11 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 12,92 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,2, 1H), 7,77 (t, J = 8,2, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,7, 1H), 7,18 (d, J = 4,7, 1H), 6,99 (d, J = 4,7, 1H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 1316. N-terc-Butil-3-[2-(1-metil-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamida
[1760] Aislado de Ejemplo 1315. Rendimiento: 47 mg (15%); LC/MS: 476 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,38 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,57 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,7, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,7, 1H), 7,78 (t, J = 7,7, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,19 (d, J = 4,8, 1H), 7,00 (d, J = 4,8, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 1317. N-terc-Butil-3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamide.
[1761] Aislado de Ejemplo 1315. Rendimiento: 64 mg (21%); LC/MS: 476 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,44 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,83 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,7, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,7, 1H), 7,77 (t, J = 7,7, 1H), 7,65 (d, J = 8,7, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,7, 1H), 7,19 (d, J = 4,8, 1H), 7,04 (d, J = 4,8, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).
Ejemplo 1318. [7-(3-Ciclopropilmetanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(2-trifluorometil-3H-benzimidazol-5il)-amine.
[1762] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 7-(3ciclopropilmetanosulfonil-fenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75 mg, 0,20 mmol) se acopló con 2trifluorometil-3Hbenzimidazol-5-ilamina (68,3 mg, 0,340 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 25 mg (22%) de polvo marrón; LC/MS: 513 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,43 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,60 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,9, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,81 (d, J = 7,9, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8, 1H), 7,21 (d, J = 4,8, 1H), 6,91 (d, J = 4,8, 1H), 3,20 (d, J = 7,2, 2H), 0,77 (m, 1H), 0,32 (m, 2H), -0,01 (m, 2H).
Ejemplo 1319. (3H-Benzimidazol-5-il)-[7-(3-ciclopropilmetanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina
[1763] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 7-(3ciclopropilmetanosulfonil-fenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75 mg, 0,20 mmol) se acopló con 3Hbenzimidazol-5-ilamina (45,2 mg, 0,340 mmol) a 105°C durante 86 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 39 mg (43%) de polvo marrón; LC/MS: 445 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,46 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,85 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,7, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 9,2, 1,5, 1H), 7,83 (d, J = 7,7, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,27 (d, J = 4,8, 1H), 6,97 (d, J = 4,8, 1H), 3,21 (d, J = 7,1, 2H), 0,77 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
Ejemplo 1320. [7-(3-Ciclopropilmetanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(3-metil-3H-benzimidazol-5-il)-amine.
[1764] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 7-(3ciclopropilmetanosulfonil-fenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75 mg, 0,20 mmol) se acopló con 3-metil-3Hbenzimidazol-5-ilamina (50,0 mg, 0,340 mmol) a 105°C durante 90 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 25 mg (22%) de polvo marrón; LC/MS: 459 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,49 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,01 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,8, 1H), 7,85 (t, J = 7,8, 1H), 7,79 (d, J = 9,0, 1H), 7,74 (d, J = 9,0, 1H), 7,32 (d, J = 4,7, 1H), 7,06 (d, J = 4,7, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,29 (d, J = 7,0, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,07 (m, 2H).
Ejemplo 1321. [7-(3-Ciclopropilmetanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1-metil-1H-indazol-6-il)-amine.
[1765] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 7-(3ciclopropilmetanosulfonil-fenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75 mg, 0,20 mmol) se acopló con 1-metil-1Hindazol-6-ilamina (50,0 mg, 0,340 mmol) a 105°C durante 168 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 11 mg (10%) de polvo marrón; LC/MS: 459 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,29 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,7, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,9, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,9, 1H), 7,56 (d, J = 8,7, 1H), 7,23 (d, J = 8,7, 1H), 7,20 (d, J = 4,9, 1H), 6,95 (d, J = 4,9, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,22 (d, J = 7,3, 2H), 0,78 (m, 1H), 0,33 (m, 2H), -0,01 (m, 2H).
Ejemplo 1322. [7-(3-Ciclopropilmetanosulfonilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-(1-metil-1H-indazol-5-il)amina
[1766] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintéticos descritos en Ejemplo 1293d, 7-(3ciclopropilmetanosulfonil-fenil)-2-metilsulfanilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (75 mg, 0,20 mmol se acopló con 1-metil-1Hindazol-5-ilamina (50,0 mg, 0,340 mmol) y a 105°C durante 90 h, para obtener el compuesto del título. Rendimiento de TFA sal: 43 mg (38%) de polvo marrón; LC/MS: 459 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,23 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,47 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,7, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (t, J = 7,8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,16 (d, J = 4,7, 1H), 6,89 (d, J = 4,7, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,21 (d, J = 7,4, 2H), 0,77 (m, 1H), 0,32 (m, 2H), -0,01 (m, 2H).
Ejemplo 1323. N-terc-Butil-3-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamide.
[1767] 1323a) 1-(2-morfolin-4-iletil)-5-nitro-1H-indazole y 2-(2-morfolin-4-iletil)-5-nitro-2H-indazole: A mezcla de 5nitroindazole (6,00 g, 36,8 mmol) y carbonato de potasio (15,0 g, 108 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se agitó durante 1 h antes de añadir 4-(2-cloroetil)-morfolina hidrochloride (10,6 g, 56,8 mmol). The reacción se calentó a 60°C durante 24 h. The mezcla de reacción se hizo pasar a través de una almohadilla de gel sílice (~75 ml), y la almohadilla se enjuagó con EtOAc/Et3N (4:1, 250 ml). El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo oleoso se purificó con una cromatografía ISCO unidad equipada con una columna de 80 g gel de sílice y eluida con 4% Et3N in EtOAc, para obtener two fractions. Cristalino 1-(2-morfolin-4-iletil)-5-nitro-1H-indazole (3,750 g, 36,9%) had LC/MS: 277 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 1,95 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 8,82 (d, J = 1,8, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 9,2, 1,8, 1H), 7,92 (d, J = 9,2, 1H), 4,61 (t, J = 6,2, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,77 (t, J = 6,2, 2H), 2,41 (m, 4H); y oily 2-(2-morfolin-4-iletil)-5-nitro-2H-indazole 1,853 g, 18,2%) had LC/MS: 277 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 1,95 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 8,90 (d, J = 1,6, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 9,5, 1,6, 1H), 7,78 (d, J = 9,5, 1H), 4,64 (t, J = 6,1, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,87 (t, J = 6,1, 2H), 2,44 (m, 4H).
[1768] 1323b) 1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-5-ilamine: A mezcla de 1-(2-morfolin-4-iletil)-5-nitro-1H-indazole (2,00 g, 7,24 mmol), iron (4,042 g, 72,39 mmol), y ammonium chloride (0,1936 g, 3,619 mmol) en etanol (26 ml) y agua (8,7 ml) se calentó a reflujo durante 4 h, enfriado hasta la TA O/N, y se separó el disolvente por evaporación rotatoria. El residuo resultante se trató con EtOAc/Et3N (4:1, 65 ml), se calentó a reflujo durante 15 minutos y el ligeramente enfriada mezcla se pasó rápidamente a través de un enchufe de gel de sílice (~30 ml) which was rinsed con EtOAc/Et3N (4:1, 200 ml) seguido de 5% NH3 in MeOH:DCM solución (1:10, 50 ml). Evaporation de disolvente seguido por trituración con éter dio un sólido cristalino (1,65 g, 93%). LC/MS: 247 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 0,2 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 7,69 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,7, 1H), 6,79 (dd, J = 8,7, 1,8, 1H), 6,72 (d, J = 1,8, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,38 (t, J = 6,6, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,6, 2H), 2,40 (m, 4H).
[1769] 1323c) 1-(2-morfolin-4-iletil)-6-nitro-1H-indazole y 2-(2-morfolin-4-iletil)-6-nitro-2H-indazole se prepararon de manera análoga Ejemplo 1323a. Cristalino 1-(2-morfolin-4-iletil)-6-nitro-1H-indazole (43% de rendimiento) tenido LC/MS: 277 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 1,95 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 8,80 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,9, 1H), 7,94 (dd, J = 8,9, 1,8, 1H), 4,70 (t, J = 6,0, 2H), 3,46 (m, 4H), 2,76 (t, J = 6,0, 2H), 2,43 (m, 4H); y oily 2-(2morfolin-4-iletil)-6-nitro-2H-indazole (21%) had LC/MS: 277 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 1,95 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 8,67 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,98 (d, J = 9,2, 1,6, 1H), 7,81 (dd, J = 9,2, 1,8 1H), 4,66 (t, J = 6,4, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6,4, 2H), 2,44 (m, 4H).
[1770] 1323d) 1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-6-ilamina se preparó de 87% de rendimiento similar a Ejemplo 1323b y had LC/MS: 247 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 0,2 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 7,70 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9,0, 1H),
6,44 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,27 (t, J = 7,0, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,67 (t, J = 7,0, 2H), 2,41 (m, 4H).
[1771] 1323e) 1-(2-morfolin-4-iletil)-6-nitro-1H-benzimidazole y 1-(2-morfolin-4-iletil)-5-nitro-1H-benzimidazole: se prepararon de manera análoga a Ejemplo 1323a por alkilation de 6-nitro-1H-benzimidazole, Regioisómeros se separaron por instrumento supercrítico cromatografía de líquidos equipado con a ChiralPak AD-H columna y se eluyó con 40%MeOH (0,1% Et2NH)/60% CO2. Cristalino 1-(2-morfolin-4-iletil)-6-nitro-1H-benzimidazole (36% de rendimiento) had LC/MS: 277 (M+H); 1H RMN: (DMSO, δ) 8,54 (s, 2H), 8,19 (dd, J = 8,9, 2,0, 1H), 7,89 (d, J = 8,9, 1H), 4,46 (t, J = 6,0, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,0, 2H), 2,42 (m, 4H). Cristalino 1-(2-morfolin-4-iletil)-5-nitro-1Hbenzimidazole (32% de rendimiento) tenido LC/MS: 277 (M+H); 1H RMN: (DMSO, δ) 8,73 (d, J = 1,8, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,9, 1,8, 1H), 7,83 (d, J = 8,9, 1H), 4,51 (t, J = 5,7, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,69 (t, J = 5,7, 2H), 2,44 (m, 4H).
[1772] 1323f) 3-(2-morfolin-4-iletil)-3H-benzimidazol-5-ilamina se preparó de manera similar a Ejemplo 1323b (98% de rendimiento) y had LC/MS: 247 (M+H); 1H RMN: (DMSO, δ) 7,84 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4, 1H), 6,61 (d, J = 1,6, 1H), 6,51 (dd, J = 8,4, 1,6 1H), 4,93 (s, 2H), 4,16 (t, J = 6,6, 2H), 3,55 (m, 4H), 2,63 (t, J = 6,6, 2H), 2,42 (m, 4H).
[1773] 1323g) 1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-benzimidazol-5-ilamina se preparó de manera similar a Ejemplo 1323b (77% de rendimiento) y had LC/MS: 247 (M+H); 1H RMN: (DMSO, δ) 8,09 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,5, 1H), 6,77 (d, J = 1,5, 1H), 6,63 (dd, J = 8,5, 1,6 1H), 5,42 (s ancho, 2H), 4,25 (t, J = 6,2, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,65 (t, J = 6,2, 2H), 2,42 (m, 4H).
[1774] 1323h) Seguiendo el procedimiento del Ejemplo 1315, N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida (511 mg, 1,48 mmol) se acopló de forma paralela a [1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-5-ilamina (47 mg, 0,19 mmol), 1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-6-ilamina (47 mg, 0,19 mmol), 1-(2-morfolin-4-iletil)-1Hbenzimidazol-5-ilamina (47 mg, 0,19 mmol), 3-(2-morfolin-4-iletil)-3H-benzimidazol-5-ilamina (47 mg, 0,19 mmol), 1Hindazol-6-ilamina (26 mg, 0,20 mmol), 2-etil-3H-benzimidazol-5-ilamina (31 mg, 0,19 mmol), 2-isopropil-3Hbenzimidazol-5-ilamina, bis-hidrochloride (48 mg, 0. 19 mmol) plus iPr2NEt (70 uL, 0,40 mmol), 2-terc-butil-3Hbenzimidazol-5-ilamina (36 mg, 0. 19 mmol), 2,3-dimetil-3H-benzimidazol-5-ilamina, bis-hidrochloride (45 mg, 0. 19 mmol) más iPr2NEt (70 uL, 0,40 mmol) y 1-metil-1H-benzoimidazol-5-ilamina, dihidrochloride (42 mg, 0. 19 mmol) más iPr2NEt (70 uL, 0,40 mmol). Salvo indicación en contrario, los productos fueron purificados con una cromatografía ISCO unidad equipada con a 12 g gel de sílice columna y con eluyó de un gradiente de DCM/MeOH.
EP 2 376 491 B1 393 5 10 1520 25 3035 40 45 50 55
[1775] 1323i) N-terc-Butil-3-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamide: Rendimiento de HCl sal: 44 mg (49%); LC/MS: 575 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,72 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,35 (s ancho, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,5, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,8, 1H), 7,78 (t, J = 7,9, 1H), 7,73 (d, J = 9,0, 1H), 7,68 (d, J = 9,0, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,20 (d, J = 4,8, 1H), 7,01 (d, J = 4,8, 1H), 4,84 (t, J = 6,6, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 1324. N-terc-Butil-3-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)1H-indazol-6-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamide.
[1776] Aislado de Ejemplo 1323h Rendimiento de HCl sal 51 mg (56%); LC/MS: 575 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,77 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,17 (s ancho, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,7, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9,0, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,9, 1H), 7,25 (d, J = 4,9, 1H), 7,06 (d, J = 4,9, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 1325. N-terc-Butil-3-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-benzimidazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamide.
[1777] Aislado de Ejemplo 1323h. Rendimiento de HCl sal: 43 mg (48%); LC/MS: 575 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,32 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 11,38 (s ancho, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,47 (s ancho, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,86 (d, J = 7,8, 1H), 7,80 (t, J = 7,8, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,28 (d, J = 4,8, 1H), 7,06 (d, J = 4,8, 1H), 4,93 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1326. N-terc-Butil-3-{2-[3-(2-morfolin-4-iletil)-3H-benzimidazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamide.
[1778] Aislado de Ejemplo 1323h. Rendimiento de HCl sal 87 mg (96%); LC/MS: 575 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,30 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 11,50 (s ancho, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,56 (s ancho, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,8, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,0, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,74 (t, J = 7,9, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 (d, J = 4,7, 1H), 7,07 (d, J = 4,7, 1H), 4,75 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,08 (s, 9H).
Ejemplo 1327. N-terc-Butil-3-[2-(1H-indazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamide.
[1779] Aislado de Ejemplo 1323h. Rendimiento: 7 mg (11%); LC/MS: 462 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,32 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 12,63 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,4, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,7, 1H), 7,82 (t, J = 7,7, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,7, 1H), 7,24 (d, J = 4,7, 1H), 7,03 (d, J = 4,7, 1H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 1328. N-terc-Butil-3-[2-(2-etil-3H-benzimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1, 2,4]triazin-7-il]bencenosulfonamide.
[1780] Aislado de Ejemplo 1323h. Rendimiento: 57 mg (79%); LC/MS: 490 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,78 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 12,07 (s ancho, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,8, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,8, 1H), 7,53 (d, J = 8,4, 1H), 7,44 (d, J = 8,4, 1H), 7,23 (d, J = 4,7, 1H), 6,99 (d, J = 4,7, 1H), 2,83 (c, J = 7,7, 2H), 1,34 (t, J = 7,7, 3H), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 1329. N-terc-Butil-3-[2-(2-isopropil-3H-benzimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamide.
[1781] Aislado de Ejemplo 1323h. Rendimiento: 43 mg (57%); LC/MS: 504 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,90 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 12,05 (s ancho, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,9, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,9, 1H), 7,54 (d, J = 8,8, 1H), 7,46 (d, J = 8,8, 1H), 7,22 (d, J = 4,7, 1H), 6,99 (d, J = 4,7, 1H), 3,15 (p, J = 6,9, 1H), 1,37 (d, J = 6,9, 6H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 1330. N-terc-Butil-3-[2-(2-terc-butil-3H-benzimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida
[1782] Aislado de Ejemplo 1323h. Rendimiento: 58 mg (76%); LC/MS: 518 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 3,02 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 11,90 (s ancho, 1H), 9,45 (s ancho, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,9, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,70 (t, J = 7,9, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,22 (d, J = 4,7, 1H), 6,99 (d, J = 4,7, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 1331. N-terc-Butil-3-[2-(2,3-dimetil-3H-benzimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamida
[1783] Se purificó por RP pHPLC de Ejemplo 1323h. Rendimiento de TFA sal 40 mg (45% de rendimiento); LC/MS: 490 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,72 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 14,50 (s ancho, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,9, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,0, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,77 (t, J = 7,9, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,28 (d, J = 4,8, 1H), 7,06 (d, J = 4,7, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1332. N-terc-Butil-3-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencenosulfonamide.
[1784] Aislado de Ejemplo 1323h. Rendimiento: 7 mg (9%); LC/MS: 476 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,69 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,56 (s ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,9, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,72 (t, J = 8,0, 1H), 7,63 (d, J = 8,8, 1H), 7,56 (d, J = 8,8, 1H), 7,26 (d, J = 4,7, 1H), 7,00 (d, J = 4,7, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).
Ejemplo 1333. N-metil-N-(2-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida
[1785] 1333a) Siguiendo lo procedimiento del Ejemplo 1315, N-[2-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida (475 mg, 1,49 mmol) se acopló de forma paralela a [1-(2-morfolin-4-iletil)-1Hindazol-5ilamina (51 mg, 0,21 mmol); 1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-6-ilamina (51 mg, 0,21 mmol); 1-(2-morfolin-4-iletil)-1Hbenzimidazol-5-ilamina (51 mg, 0,21 mmol); 3-(2-morfolin-4-iletil)-3H-benzimidazol-5-ilamina (51 mg, 0,21 mmol); 1Hindazol-6-ilamina (28 mg, 0,21 mmol); 1H-indazol-5-ilamina (28 mg, 0,21 mmol); 1-metil-1H-indazol-5-ilamina (31 mg, 0,21 mmol); 1-metil-1H-indazol-6-ilamina (31 mg, 0,21 mmol); 2-terc-butil-3Hbenzimidazol-5-ilamina (39 mg, 0,21 mmol). Productos se purificaron con una cromatografía ISCO unidad equipada con a 12 g gel de sílice columna y con eluyó de un gradiente de DCM/MeOH oro por RP pHPLC como se describe en el Ejemplo 1291c.
[1786] 1333b) N-metil-N-(2-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamide. Purificación: ISCO; Rendimiento de HCl salt 63 mg (65%); LC/MS: 547 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,21 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,65 (s ancho, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,3, 1H), 7,58 (d, J = 9,2, 1H), 7,01 (d, J = 4,7, 1H), 6,96 (d, J = 4,7, 1H), 4,84 (t, J = 7,2, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
Ejemplo 1334. N-metil-N-(2-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-6-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida
[1787] Aislado de Ejemplo 1333a. Purificación: ISCO; Rendimiento de HCl sal: 53 mg (55%); LC/MS: 547 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,33 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 10,12 (s ancho, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,2, 1H), 7,71 (d, J = 7,7, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,7, 1H), 7,01 (d, J = 4,7, 1H), 6,97 (d, J = 4,7, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 1335. N-metil-N-(2-{2-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-benzimidazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamide.
[1788] Aislado de Ejemplo 1333a. Purificación: RP pHPLC; Rendimiento de TFA sal: 63 mg (58%); LC/MS: 547 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 1,89 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,70 (s, 1H), 9,22 (s ancho, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,6, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,67 (d, J = 7,7, 1H), 7,63 (d, J = 7,7, 1H), 7,55 (t, J = 7,6, 1H), 7,03 (d, J = 4,9, 1H), 7,00 (d, J = 4,9, 1H), 4,75 (t, J = 6,6, 2H), 4,00 -3,1 (series de m, 10H), 3,12 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 1336. N-metil-N-(2-{2-[3-(2-morfolin-4-iletil)-3H-benzimidazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamida
[1789] Aislado de Ejemplo 1333a. Purificación: RP pHPLC; Rendimiento de TFA sal: 69 mg (63%); LC/MS: 547 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 1,91 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,88 (s, 1H), 9,13 (s ancho, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,4, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,02 (d, J = 4,7, 1H), 6,97 (d, J = 4,7, 1H), 4,6 -3,3 (series de m, 10H), 3,14 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 1337.N-{2-[2-(1H-Indazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
[1790] Aislado de Ejemplo 1333a. Purificación: ISCO; Rendimiento: 26 mg (10%); LC/MS: 434 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,58 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 12,67 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,1, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,3, 1H), 7,66 (d, J = 8,0, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,0, 1H), 7,02 (d, J = 4,8, 1H), 6,97 (d, J = 4,8, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
Ejemplo 1338.N-{2-[2-(1H-Indazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamide.
[1791] Aislado de Ejemplo 1333a. Purificación: RP pHPLC; Rendimiento de TFA sal: 42 mg (63%); LC/MS: 434 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,48 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,44 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,5, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,8, 1H), 7,41 (d, J = 8,8, 1H), 7,00 (d, J = 4,7, 1H), 6,95 (d, J = 4,7, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
Ejemplo 1339. N-metil-N-{2-[2-(1-metil-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamide.
[1792] Aislado de Ejemplo 1333a. Purificación: ISCO; Rendimiento: 27 mg (36%); LC/MS: 434 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,58 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,46 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,8, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,00 (d, J= 4,7, 1H), 6,95 (d, J = 4,5, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
Ejemplo 1340. N-metil-N-{2-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamide.
[1793] Aislado de Ejemplo 1333a. Purificación: RP pHPLC; Rendimiento de TFA sal: 43 mg (47%); LC/MS: 448 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,91 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,73 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,8, 1H), 7,15 (d, J = 8,8, 1H), 6,99 (d, J = 4,7, 1H), 6,93 (d, J = 4,7, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo 1341. N-{2-[2-(2-terc-Butil-3H-benzimidazol-5-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamide.
[1794] Aislado de Ejemplo 1333a. Purificación: RP pHPLC; Rendimiento de TFA sal: 67 mg (67%); LC/MS: 490(M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,37 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 14,27 (s ancho, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,6, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0, 1H), 7,66 (d, J = 7,8, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,6, 1H), 7,03 (d, J = 4,8, 1H), 7,01 (d, J = 4,8, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 1342. N-metil-N-(2-{2-[2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-6-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamide.
[1795] 1342a) 2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-6-ilamine: A mezcla de 2-(2-morfolin-4-iletil)-6-nitro-2H-indazole (985 mg, 3,56 mmol, Ejemplo 1323c) y 0,5% sulfided 5% platinum on carbon (212 mg), in metanol (5 ml) fue sacudido Parr aparato operado bajo hidrógeno (20 psi) durante 2,5 h. The mezcla de reacción was filtered a través de Celite y evaporada el the filtrado para producir un producto oleoso. LC/MS: 247 (M+H); 1H RMN: (DMSO, δ) 8,04 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8, 1H), 6,50 (dd, J = 8,8, 1,5, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,35 (t, J = 6,6, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,6, 2H), 2,41 (m, 4H).
[1796] 1342b) 2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-5-ilamina se preparó como arriba de 2-(2-morfolin-4-iletil)-5-nitro-2Hindazole (Ejemplo 1323a). LC/MS: 247 (M+H); 1H RMN: (DMSO, δ) 7,91 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 1,5, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,40 (t, J = 6,6, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6,6, 2H), 2,41 (m, 4H). 1342c) Siguiendo lo procedimiento del Ejemplo 1315, N-[2-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida (105 mg, 0,330 mmol) se acopló de forma paralela a 2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-6ilamina (57 mg, 0,23 mmol) y 2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-5-ilamina (57 mg, 0,23 mmol). Productos fueron purificados por RP pHPLC como se describe en el Ejemplo 1291c. Rendimiento de TFA salt: 51 mg (46%); LC/MS: 547 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,20 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,53 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,6, 1H), 8,13 (d, J = 7,9, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,9, 1H), 7,04 (d, J = 4,8, 1H), 6,98 (d, J = 4,8, 1H), 4,81 (t, J = 5,9, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
Ejemplo 1343. N-metil-N-(2-{2-[2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)metanosulfonamide.
[1797] Aislado de Ejemplo 1342c. Rendimiento de TFA salt: 62 mg, (56%); LC/MS: 547 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,18 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,48 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,10 (d, J = 7,5, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,7, 1H), 7,53 (d, J = 9,1, 1H), 7,41 (d, J = 9,1, 1H), 7,02 (d, J = 4,7, 1H), 6,96 (d, J = 4,7, 1H), 4,84 (t, J = 5,9, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,77 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
Ejemplo 1344. N-terc-Butil-3-{2-[2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-6-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamide.
[1798] Siguiendo lo procedimiento del Ejemplo 1315, N-terc-butil-3-(2-hidroxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencenosulfonamida (114 mg, 0,330 mmol) se acopló de forma paralela a 2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-6-ilamina (57 mg, 0,23 mmol) y 2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-5-ilamina (57 mg, 0,23 mmol). Productos fueron purificados por RP pHPLC como se describe en el Ejemplo 1291c. Rendimiento de TFA salt: 71 mg (62%); LC/MS: 575 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,73 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,68 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,73 (d, J = 7,9, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,8, 1H), 7,77 (t, J = 7,7, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,0, 1H), 7,36 (d, J = 9,0, 1H), 7,25 (d, J = 4,8, 1H), 7,04 (d, J = 4,8, 1H), 4,85 (t, J = 5,7, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 1345. N-terc-Butil-3-{2-[2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}bencenosulfonamide.
[1799] Aislado de Ejemplo 1344. Rendimiento de TFA salt: 62%; LC/MS: 575 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,68 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,60 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,7, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,8, 1H), 7,79 (t, J = 7,8, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,2, 1H), 7,51 (d, J = 9,2, 1H), 7,20 (d, J = 4,8, 1H), 7,01 (d, J = 4,8, 1H), 4,85 (t, J = 5,7, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1346. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-5-il]amina.
[1800] Siguiendo lo procedimiento del Ejemplo 1315, 7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol (365 mg, 1,51 mmol) se acopló de forma paralela a 1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-5-ilamina (74 mg, 0,30 mmol), 1-(2-morfolin-4iletil)-1H-indazol-6-ilamina (74 mg, 0,30 mmol), 1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-benzimidazol-5-ilamina (74 mg, 0,30 mmol), 3-(2-morfolin-4-iletil)-3H-benzimidazol-5-ilamina (74 mg, 0,30 mmol), 2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-6-ilamina (74 mg, 0,30 mmol), 2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-5-ilamina (74 g, 30 mmol) y 2-tertbutil-3H-benzimidazol-5-ilamina (57 mg, 0,30 mmol). Productos fueron purificados por RP pHPLC como se describe en el Ejemplo 1291c. Rendimiento de TFA salt: 103 mg (82%); LC/MS: 470 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 2,51 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,86 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,5, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,7, 1H), 7,32 (d, J = 8,3, 1H), 7,18 (t, J = 7,5, 1H), 6,95 (d, J = 4,8, 1H), 6,93 (d, J = 4,8, 1H), 4,79 (t, J = 6,3, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (m, 6H), 3,16 (m, 2H).
Ejemplo 1347. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indazol-6-il]amina.
[1801] Aislado de Ejemplo 1346. Rendimiento de TFA salt: 90 mg (71%); LC/MS: 470 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 2,58 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,77 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,2, 1H), 7,64 (d, J = 8,6, 1H), 7,54 (t, J = 7,7, 1H), 7,35 (d, J = 8,6, 1H), 7,27 (d, J = 8,6, 1H), 7,18 (t, J = 7,4, 1H), 6,98 (s, 2H), 4,39 (t, J = 6,0, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,4-2,9 (series de m, 6H).
Ejemplo 1348. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-benzimidazol-5-il]amina.
[1802] Aislado de Ejemplo 1346. Rendimiento de TFA salt: 95 mg (75%); LC/MS: 470 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 2,14 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,71 (s, 1H), 9,16 (s ancho, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9, 1H), 7,84 (d, J = 7,8, 1H), 7,80 (d, J = 8,6, 1H), 7,48 (t, J = 7,7, 1H), 7,25 (d, J = 8,6, 1H), 7,17 (t, J = 7,4, 1H), 6,99 (d, J = 4,8, 1H), 6,97 (d, J = 4,8, 1H), 4,77 (t, J = 6,0, 2H), 3,90 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,23 (m, 2H).
Ejemplo 1349. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[3-(2-morfolin-4-iletil)-3H-benzimidazol-5-il]amina.
[1803] Aislado de Ejemplo 1346. Rendimiento de TFA salt: 92 mg (73%); LC/MS: 470 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 2,13 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,85 (s, 1H), 9,12 (s ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,5, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,8, 1H), 7,26 (d, J = 8,4, 1H), 7,17 (t, J = 7,5, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,90 -3,40 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,13 (m, 2H) 2,85 (m, 2H).
Ejemplo 1350. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-6-il]amina.
[1804] Aislado de Ejemplo 1346. Rendimiento de TFA salt: 78 mg (73%); LC/MS: 470 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 2,48 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,49 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,4, 1H), 7,57 (d, J = 9,0, 1H), 7,44 (t, J = 7,8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,4, 1H), 6,98 (d, J = 4,8, 1H), 6,95 (d, J = 4,8, 1H), 4,82 (t, J = 5,9, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,35 (m, 4H).
Ejemplo 1351. [7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-[2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-indazol-5-il]amina.
[1805] Aislado de Ejemplo 1346. Rendimiento de TFA salt: 90 mg (71%); LC/MS: 470 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 2,44 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,46 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,5, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,41 (d, J = 9,2, 1H), 7,30 (d, J = 8,2, 1H), 7,20 (t, J = 7,5, 1H), 6,97 (d, J = 4,8, 1H), 6,94 (d, J = 4,8, 1H), 4,85 (t, J = 6,3, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,30 (m, 4H).
Ejemplo 1352. (2-terc-Butil-3H-benzimidazol-5-il)-[7-(2-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]amina.
[1806] Isolated from Ejemplo 1346. Rendimiento de TFA salt: 84 mg (71%); LC/MS: 413 (M+H); HPLC: 97% pure, RT = 2,68 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 14,4 (s ancho, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,02 (s ancho, 1H), 8,06 (d, J = 9,0, 1H), 7,88 (d, J = 7,5, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,0, 1H), 7,45 (t, J = 7,8, 1H), 7,21 (d, J = 8,3, 1H), 7,13 (t, J = 7,5, 1H), 7,02 (d, J = 4,8, 1H), 6,98 (d, J = 4,8, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 1353,2-(4-{4-[7-(2-Fluoro-6-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}piperidin-1-il)acetamida
[1807] Siguiendo los procedimientos de purificación y sintético del Ejemplo 1291c, 7-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-2metanosulfinil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (79 mg, 0,26 mmol) se acopló a to 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1il]acetamida (91 mg, 0,39 mmol) en un frasco sellado a 125°C durante 96 h seguido de 6 h en un reactor de microondas a 170°C. Rendimiento de TFA salt: 25 mg (16%); LC/MS: 475 (M+H); HPLC: 97% puro, RT = 2,54 min; 1H RMN: (DMSO, δ) 9,49 (s ancho, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,97 (s ancho, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,10-6,97 (series de m, 3H), 6,95 (d, J = 4,8, 1H), 6,85 (d, J = 4,8, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 1,92 (m, 4H).
Ejemplo 1361. N-metil-N-{2-[2-(piridin-3-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1808] 3-aminopiridina (0,072 g, 0,00076 mol), N-[2-(2-metanosulfinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-Nmetilmetanosulfonamida (0,112 g, 0,000307 mol), 1-metoxi-2-propanol (1,0 ml, 0,010 mol) y N,Ndiisopropiletilamina (0,120 ml, 0,000689 mol) se combinaron en un vial de microondas. Se sometió la reacción a microondas at 300 vatios, 170°C durante 17 horas, con preparatório después se purificó HPLC y liofilizado para producir un sólido amarillo, N-metil-N-{2-[2-(piridin-3-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (32 mg, 21%). LCMS: m/z = 395,13 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,41 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,08 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 1362. N-metil-N-{2-[2-(thiazol-2-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1809] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 6 horas para producir un sólido marrón, N-metil-N-{2-[2-(thiazol-2-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (14,4 mg, 8,4 %). LCMS: m/z = 401,08 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 1363. N-{3-[7-(3-metanosulfonilaminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1810] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 6 horas para producir un sólido marrón, N-{3-[7-(3-metanosulfonilaminofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}-acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético (56 mg, 30%). LCMS: m/z = 437,15 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (m, 2H), 9,47 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (s, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 1364. N-metil-N-{2-[2-(piridin-4-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1811] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 2 horas para producir un sólido marrón, N-metil-N-{2-[2-(piridin-4-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (12,6 mg, 7%). LCMS: m/z = 395,14 (M+H+); 1H RMN (400 MHz,CDC13) δ 8,85 (s, 1H), 8,31 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,92 (s ancho, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,56 (m, 3H), 7,17 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 3,21 (s, 3H), 2,82 (m, 3H).
Ejemplo 1365. N-{3-[2-(1-Acetil-5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1812] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 3,5 horas para producir un sólido marrón, N-{3-[2-(1-Acetil-5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-8-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (96 mg, 42%). LCMS: m/z = 519,19 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,56 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 3,03 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Ejemplo 1366. N-{2-[2-(1-Acetil-5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-ilamino)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin7-il]fenil} -N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1813] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido marrón, N-{2-[2-(1-Acetil-5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin8-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (38 mg, 21%). LCMS: m/z = 533,20 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,42(m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Ejemplo 1367. N-{3-[2-(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1814] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido amarillo, N-{3-[2-(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-metanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (56 mg, 31%). LCMS: m/z = 463,15 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,03 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 1368. N-{3-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ilamino]fenil}-acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1815] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido marrón, N-{3-[7-(3-terc-Butilsulfamoilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2ilamino]fenil}-acetamida, compuesto con ácido trifluoroacético (49 mg, 29%). LCMS: m/z = 479,14 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1369. 3-[2-(1-Acetil-5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]N-terc-butil-bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1816] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido amarillo, 3-[2-(1-Acetil-5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butil-bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (78 mg, 38%) LCMS: m/z = 561,23 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,70 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,56 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,64 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,12 (m, 12H).
Ejemplo 1370. N-(2-{2-[4-metoxi-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1817] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido amarillo, N-(2-{2-[4-metoxi-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilamino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (87 mg, 47%). LCMS: m/z = 507,15 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,04 (m, 2H).
Ejemplo 1371. N-{2-[2-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1818] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido amarillo, N-{2-[2-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil} -N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (79 mg, 41%). LCMS: m/z = 493,13 (M+H+); 99% puro por HPLC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 2,99 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
Ejemplo 1372. 3-[2-(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butilbencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1819] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido amarillo, 3-[2-(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butilbencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (39 mg, 26%). sólido amarillo; LCMS: m/z = 505,17 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,04 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 1373. 3-[2-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-tercbutilbencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1820] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido naranja, 3-[2-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N-terc-butil-bencenosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (59 mg, 40%). LCMS: m/z = 521,16 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (s ancho, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,16 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,06 (s ancho, 3H), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 1374. N-{2-[2-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-Nmetilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético
[1821] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido marrón, N-{2-[2-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil} -N-metilmetanosulfonamida, compuesto con ácido trifluoroacético (51 mg, 34%). LCMS: m/z = 493,13 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s ancho, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,86 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,10 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,67 (m, 3H).
[1822] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido amarillo, N-(3-{7-[2-(Metanesulfonil-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (23 mg, 19 %). LCMS: m/z = 451,14 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,98 (s, 3H).
Ejemplo 1376. N-tert-Butilo-3-[2-(2,2-dimetilo-3-oxo-3,4-deshidro-2H-1, 4-benzoxazina-6-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1823] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para proporcionar un sólido de color naranja, N-tert-Butilo-3-[2-(2,2-dimetilo-3-oxo-3,4-deshidro2H-1,4-benzoxazina-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético (74 mg, 60 %). LCMS: m/z = 521,16(M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (br s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,90 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 1377. N-tert-Butilo-3-{2-[4-metoxi-3-(2-oxo-pirrolidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1824] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para obtener un sólido de color naranja, N-tert-Butilo-3-{2-[4-metoxilo-3-(2-oxo-pirrolidina-1-il)fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (70 mg, 54 %). LCMS: m/z = 535,17 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,36 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 1378. N-{3-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1825] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para obtener un sólido amarillo, N-{3-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil}-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (10 mg, 6 %). LCMS: m/z = 348,16 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 1379. 1-Etilo-5,5-dimetilo-8-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepina-2-ona; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1826] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para obtener un sólido amarillo, 1-Etilo-5,5-dimetilo-8-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepina-2-ona; compuesto con ácido trifluoro-acético (30 mg, 24 %). LCMS: m/z = 430,24 (M+H+); 98 % puro por HPLC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,835 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,82 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,22 (m, 6H), 1,06 (m, 3H).
Ejemplo 1380. N-{2-tert-Butilo-5-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1827] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para obtener un sólido naranja, N-{2-tert-Butilo-5-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (32 mg, 16 %). LCMS: m/z = 404,23 (M+H+); 96 % puro por HPLC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,0 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,96 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Ejemplo 1381. 1-{5,5-Dimetilo-8-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepina-1-il}-etanona; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1828] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para obtener un sólido amarillo, 1-{5,5-Dimetilo-8-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepina-1-il}-etanona; compuesto con ácido trifluoro-acético (23 mg, 18 %). LCMS: m/z = 430,25 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,59 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,01 (m, 1 H), 1,66 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Ejemplo 1382. N-{3-[7-(2-Metanesulfonilamino-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético
[1829] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido de color amarillo, N-{3-[7-(2-Metanesulfonilamino-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (23 mg, 18 %). LCMS: m/z = 437,14 (M+H+); 96 % puro por HPLC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 1383. N-tert-Butilo-3-{2-[3-(2-oxo-pirrolidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1830] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 6 horas para proporcionar un sólido de color amarillo, N-tert-Butilo-3-{2-[3-(2-oxo-pirrolidina-1-il)fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (25 mg, 20 %). LCMS: m/z = 505,17 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,66 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1384. 3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-N-metilo-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1831] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 6 horas para producir un sólido amarillo, 3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-N-metilo-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (41 mg, 35 %). LCMS: m/z = 479,13 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,44 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,78 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1385. N-{3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-isobutiramida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1832] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 8 horas para obtener un sólido de color amarillo, N-{3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-isobutiramida; compuesto con ácido trifluoro-acético (35 mg, 26 %). LCMS: m/z = 507,16 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,73 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,47 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,00 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,61 (m, 1H), 1,10 (m, 15H).
Ejemplo 1386. N-tert-Butilo-3-[2-(3-pirazol-1-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1833] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 8 horas para producir un sólido de color amarillo, N-tert-Butilo-3-[2-(3-pirazol-1-il-fenilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (27 mg, 22 %). LCMS: m/z = 488,14 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,74 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,43 (m, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,16 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,53 (m, 1H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1387. N-{2-tert-Butilo-5-[7-(3-tert-butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1834] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido de color amarillo, N-{2-tert-Butilo-5-[7-(3-tert-butilosulfamoil-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (8 mg, 5 %). LCMS: m/z = 535,21 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,46 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,21 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,34 (br s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 1388. 3-[2-(1-Acetil-3,3-dimetilo-2,3-deshidro-1H-indol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-tertbutilobencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1835] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 6 horas para producir un sólido de color marrón, 3-[2-(1-Acetilo-3,3-dimetilo-2,3-deshidro-1H-indol-6ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-tert-butilo-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (61 mg, 44 %). LCMS: m/z = 533,21 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,45 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,87 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1389. N-{3-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1836] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para producir un sólido de color marrón, N-{3-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (53 mg, 27 %). LCMS: m/z = 384,14 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,89 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Ejemplo 1390. 3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1837] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 4 horas para obtener un sólido de color marrón, 3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-ilamino]-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (17 mg, 12 %). LCMS: m/z = 465,09 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,17 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 1391. N-tert-Butilo-3-[2-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1838] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 10 horas para producir un sólido de color marrón, N-tert-Butilo-3-[2-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (8 mg, 6 %). LCMS: m/z = 489,15 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,15 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,01 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,25 (s, 9H).
Ejemplo 1392. [3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(3-morfolina-4-il-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; compuesto con 2 ácidos trifluoro-acéticos.
[1839] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 170 °C durante 5 horas para obtener un sólido de color marrón, [3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilo]-[7-(3-morfolina-4-ilfenilo)-pirrol[2,1 f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; compuesto con 2 ácidos trifluoro-acéticos (33 mg, 23 %). LCMS: m/z = 470,21 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,69 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 6,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,82 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,18 (m, 6H), 2,96 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 1393. N-tert-Butilo-3-[2-(3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1840] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para producir un sólido de color amarillo, N-tert-Butilo-3-[2-(3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (49 mg, 38 %). LCMS: m/z = 507,18 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (br s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,42 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,62 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 1394. N-tert-Butilo-3-[2-(4-fluoro-3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1841] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para producir un sólido de color marrón, N-tert-Butilo-3-[2-(4-fluoro-3-morfolina-4-il-fenilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (8 mg, 6 %). LCMS: m/z = 525,16 (M+H+); HPLC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,62 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 1395. N-tert-Butilo-3-[2-(3-fluoro-4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1842] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1,5 horas para producir un sólido de color marrón, N-tert-Butilo-3-[2-(3-fluoro-4-morfolina-4-il-fenilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (35 mg, 28 %). LCMS: m/z = 525,16 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,01 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,68 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).
Ejemplo 1396. N-tert-Butilo-3-[2-(3-metoxilo-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1843] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para producir un sólido de color amarillo, N-tert-Butilo-3-[2-(3-metoxilo-fenilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (37 mg, 32 %). LCMS: m/z = 452,16 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,22 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,09 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,34 (m, 1H), 0,90 (s, 9H).
Ejemplo 1397. (2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-ácido acético 2-metoxilo-1-metilo-etilo éster; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1844] Se disolvió 1397a) Acetato de Paladio (0,365 g, 0,00162 mol) y Trifenilfosfina (0,442 g, 0,00168 mol) en Tetrahidrofurano (20 mL, 0,3 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 7Bromo-2-metilosulfanil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (1,943 g, 0,007959 mol) y la reacción se agitó otros 10 minutos. Se añadió ácido borónico 2-hidroxifenil (3,09 g, 0,022 mol) seguido de una solución de carbonato de sodio saturado (7,6 mL) y Etanol (20 mL, 0,4 mol;). La mezcla de la reacción se calentó a 80 °C durante 2 días. Se vertió solución salina sobre la mezcla de la reacción y se extrajeron los elementos orgánicos 3 veces en acetato de etilo. Se secaron capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron, concentraron y purificaron por medio de cromatografía de gel de sílice de fase normal con acetato de etilo / heptano para producir un sólido de color amarillo, 2-(2-Metilosulfanil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenol (1,92 g, 94 %). LCMS: m/z = 258,02 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,12 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,93 (m, 1H), 2,47 (s, 3H).
[1845] Se combinó 1397b) 2-(2-Metilosulfanil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenol (1,915 g, 7,442 mmol) y Cloruro de metileno (50 mL, 800 mmol) en un matraz. Pasados 10 minutos, se añadió m-CPBA 70 – 75 % (70:30, ácido m-Cloroperbenzoico :3-ácido Clorobenzoico, 1,835 g, 7,444 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró y purificó por medio de cromatografía de gel de sílice de fase con acetato de etilo para obtener un sólido de color marrón, 2-(2-Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenol (1.2 g, 60 %). LCMS: m/z = 274,01 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (br s, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,96 (m, 1H), 2,93 (s, 3H).
[1846] Se combinó 1397c) 2-(2-Metanesulfinil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenol (1,214 g, 4,442 mmol), Ácido acético, bromo-, 1,1-dimetiloetilo éster (0,780 mL, 5,32 mmol), Carbonato de potasio (1,239 g, 8,965 mmol), y Acetonitrilo (40 mL, 800 mmol) en una matraz de fondo redondo y se calentó a 60 °C durante 3 horas. El sólido se filtró por medio de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y purificó por medio de cromatografía de gel de sílice de fase normal con metanol / diclorometano para obtener un sólido de color marrón (1,25 g, 72 %). LCMS: m/z = 388,06 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,15 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[1847] 1397d) 3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamina y [2-(2-Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)fenoxi]-ácido acético éster tert-butilo se reaccionaron con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para obtener un sólido de color marrón, (2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilopiperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-ácido acético 2-metoxilo-1-metilo-etilo éster; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (55 mg, 14 %). LCMS: m/z = 549,19 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,74 (br s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (m, 4H), 6,97 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,20 (m, 5H), 2,96 (m, 3H), 2,87 (m, 4H), 1,10 (d, 3H).
Ejemplo 1398. N-{5-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilo-fenil}-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1848] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para obtener un sólido de color marrón, N-{5-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilo-fenilo}-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (33 mg, 28 %). LCMS: m/z = 493,16 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,40 (m, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 1399. 4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1849] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 2 horas para obtener un sólido de color marrón, 4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-ilamino]-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (7 mg, 6 %). LCMS: m/z = 465,18 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,82 (m, 7H), 7,62 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,16 (br s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 1400. N-tert-Butilo-3-[2-(4-cloro-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1850] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para obtener un sólido de color marrón, N-tert-Butilo-3-[2-(4-cloro-fenilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (18 mg, 16 %). LCMS: m/z = 456,15 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,77 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1401. (2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-ácido acético; compuesto con 2 ácido trifluoroacéticos.
[1851] (2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-ácido acético 2metoxilo-1-metilo-etilo éster; compuesto con 2 ácido trifluoroacéticos (0,040 g, 0,052 mmol), Monohidrato de hidróxido de litio (0,059 g, 1,4 mmol), Agua (8.0 mL, 440 mmol) y Tetrahidrofurano (8,0 mL, 99 mmol) se combinaron y se calentó a 70 °C durante 17 horas. La reacción se concentró y purificó en HPLC preparatorio y se liofilizó para producir un sólido de color marrón, (2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenoxi)-ácido acético; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (9 mg, 24 %). LCMS: m/z = 477,14 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (br s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,83 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 4,75 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 1402. N-tert-Butilo-3-[2-(4-oxazol-5-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1852] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para obtener un sólido de color marrón, N-tert-Butilo-3-[2-(4-oxazol-5-il-fenilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (5 mg, 4 %). LCMS: m/z = 489,13 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,82 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (m, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 1403. N,N-Dimetilo-2-(2-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)acetamida; compuesto con 2 ácidos trifluoro-acéticos.
[1853] Se combinó 1403a) [2-(2-Metanesulfinil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenoxi]-ácido acético tert-butilo éster (0,298 g, 0,769 mmol), cloruro de metileno (11 mL, 170 mmol), y ácido Trifluoroacético (2,20 mL, 28,5 mmol) y se agitaron durante 18 horas. El producto se extrajo en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice de fase normal con metanol/diclorometano para obtener un sólido de color marrón, [2-(2-Metanesulfinil-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenoxi]-ácido acético (197 mg, 77 %). LCMS: m/z = 332,06 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,30 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,14 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,92 (s, 3H).
[1854] Se combinó 1403b) [2-(2-Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenoxi]-ácido acético (197 mg, 0,000594 mol), 2,0 M de Dimetiloamina en Tetrahidrofurano (0,400 mL, 0,000800 mol) N-(3-Dimetiloaminopropil)-N’clorhidrato de etilocarbodimida (0,147 g, 0,000767 mol)1-Hidroxibenzotriazol (0,109 g, 0,000807 mol), 4-Metilomorfolina (0,0850 mL, 0,000773 mol) y N,N-Dimetiloformamida (4,9 mL, 0,063 mol) y se agitó durante 2,5 horas. La reacción se concentró y purificó por medio de cromatografía de gel de sílice de fase normal con diclorometano /metanol/ hidróxido de amonio para producir un sólido de color marrón, 2-[2-(2-Metanesulfinilopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenoxi]-N,N-dimetilo-acetamida (162 mg, 76 %). LCMS: m/z = 359,13 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,13 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
[1855] 1403c) El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para obtener un sólido de color marrón, N,N-Dimetilo-2-(2-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-l}-fenoxi)-acetamida; compuesto con 2 ácidos trifluoro-acéticos (45 mg, 37 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,13 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Ejemplo 1404. 2-(2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-N,Ndimetilo-acetamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1856] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para obtener un sólido de color amarillo, 2-(2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-N,N-dimetilo-acetamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (63 mg, 40 %). LCMS: m/z = 504,19 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (br s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,82 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,50 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 3,40 (d, 2H, J = 12,7 Hz), 3,21 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo 1405. [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenil)-amina; compuesto con 2 ácidos trifluoro-acéticos.
[1857] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para obtener un sólido de color amarillo, [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazina-2-il](4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenil)-amina; compuesto con 2 ácidos trifluoro-acéticos (14 mg, 9 %). LCMS: m/z = 401,0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,82 (br s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,01 (m, 2H), 4,30 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
Ejemplo 1406. {4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1858] Se combinó 7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (0,0611 g, 0,252 mmol), NFenilbis(trifluorometo-anesulfonimida) (0,106 g, 0,297 mmol), N,N-Diisopropiletiloamina (0,135 mL, 0,775 mmol) y N,N-Dimetiloformamida (2,5 mL, 32 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió (4Amino-fenil)-morfolina-4-ilmetanona (0,068 g, 0,33 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La reacción se concentró y purificó en HPLC preparatorio y se liofilizó para producir un líquido de color marrón, {4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-morfolina-4-il-metanona; compuesto con ácido trifluoro-acético (4,2 mg, 3 %). LCMS: m/z = 431,20 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,85 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 3,45 (m, 4H).
Ejemplo 1407. 2-(4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-piperazina-1il)-acetamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1859] Se combinó 1407a) 1-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina (0,438 g, 1,94 mmol), Yodoacetamida (0,401 g, 2,17 mmol), Carbonato de Cesio (0,956 g, 2,93 mmol) y Acetonitrilo (20 mL, 400 mmol) y se agitó a 60 °C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla y el producto se extrajo en acetato de etilo tres veces. Los extractos se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido de color amarillo, 2-[4-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-il]-acetamida (558 mg, 100 %). LCMS: m/z = 283,06 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, 2H), 7,26 (br s, 1H), 7,17 (m, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,50 (s, 6H).
[1860] Se combinó 1407b) 2-[4-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-il]-acetamida (0,558 g, 0,00198 mol) con Metanol (60 mL, 1 mol) y N,N-Dimetiloformamida (10 mL, 0,1 mol). La solución se pasó por un CatCart de 10 % Pd/C (55 x 4 mm) en un hidrogenador de H-cube a 10 bar, 30 °C durante 3,5 horas. La reacción se concentró para proporcionar un sólido de color amarillo, 2-[4-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-il]-acetamida (485 mg, 97 %). LCMS: m/z = 253,06 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 (d, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,31 (m, 2H), 4,97 (br s, 2H), 2,87 (m, 6H), 2,52 (m, 4H).
[1861] Se combinó 1407c) N-tert-Butilo-3-(2-hidroxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (0,092 g, 0,26 mmol), NFenilbis(trifluorometanesulfonimida) (0,112 g, 0,314 mmol), N,N-Disopropiletiloamina (0,139 mL, 0,797 mmol) y 1-Metoxilo-2-propanol (4,0 mL, 41 mmol) en una sonda y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió 2-[4-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-il]-acetamida (0,087 g, 0,34 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días para obtener un sólido de color naranja, 2-(4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoilfenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-piperazina-1-il)-acetamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (35 mg, 16 %). LCMS: m/z = 581,25 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,07 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,95 (s, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 1408. 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonil-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-piperidina1-il]-acetamida.
[1862] Una mezcla de Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-2-il éster (91 mg, 0,20 mmol), 2-[4-(4-Amino-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (192 mg, 0,40 mmol), N, NDiisopropiletiloamina (0,200 mL, 0,574 mmol), y 1-Metoxilo-2-propanol (2,0 mL, 20 mmol) se agitó a 50 °C durante 24 horas. La reacción se filtró para producir un sólido de color amarillo, 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonil-metilo-amino)fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (83 mg, 77 %). Sólido de color amarillo; LCMS: m/z = 534,19 (M+H+); 97 % puro por HPLC; mp: 170 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57 (m, 4H), 7,22 (br s, 1H), 7,14 (br s, 1H), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,96 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,89 (m, 7H), 2,39 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,69 (m, 4H).
Ejemplo 1409. 2-(2-{2-[4-(1-Metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-acetamida; compuesto con 2 ácidos trifluoro-acéticos.
[1863] 1409a) 2-(2-Metanesulfinil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenol (0,68 g, 2,5 mmol), 2-Bromoacetamida (0,414 g, 3,00 mmol), Carbonato de potasio (0,7049 g, 5,100 mmol), y Acetonitrilo (20 mL, 500 mmol) se combinaron en una matraz de fondo circular y se calentaron a 60 °C durante 19 horas. El sólido se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y purificó por medio de cromatografía de gel de sílice de fase normal con
diclorometano /metanol para producir un sólido de color amarillo, 2-[2-(2-Metanesulfinil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)fenoxi]-acetamida (719 mg, 87 %). LCMS: m/z = 331,16 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (brs, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,16 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,52 (s, 2H), 2,92 (s, 3H).
[1864] 1409b) El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al procedimiento general 1 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para producir un sólido de color amarillo, 2-(2-{2-[4-(1-Metilo-piperidina-4-il)fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-acetamida; compuesto con 2 ácidos trifluoro-acéticos (55 mg, 28 %). LCMS: m/z = 457,22 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (m, 2H), 8,90 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,07 (m, 5H), 6,89 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 4,43 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,74 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 1410. N-tert-Butilo-3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1865] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 y se calentó a 50 °C durante 24 horas para obtener un sólido de color naranja, N-tert-Butilo-3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il} -bencenosulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (46 mg, 21 %). LCMS: m/z = 548,25 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,86 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,25 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 1411. N-tert-Butilo-3-{2-[3-cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1866] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 y se calentó a 50 °C durante 17 horas para obtener un sólido de color naranja, N-tert-Butilo-3-{2-[3-cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (30 mg, 15 %). LCMS: m/z = 554,28 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,53 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1412. N-tert-Butilo-3-(2-{3-fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propilo)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1867] 1412a) 1-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina (0,500 g, 0,00222 mol) se disolvió en Metanol (11,0 mL, 0,272 mol) y la mezcla de la reacción se colocó en un tubo sellado. A continuación se añadió (S)-(-)-Óxido de propileno (0,235 mL, 0,00335 mol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 19 horas. La reacción se concentró para obtener un sólido de color amarillo, (S)-1-[4-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (583 mg, 93 %). LCMS: m/z = 284,10 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, 2H, J = 11,3 Hz), 7,16 (m, 1H), 4,36 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 3,80 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 1,06 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
[1868] 1412b) (S)-1-[4-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (0,583 g, 0,00206 mol) se combinó con Metanol (42 mL, 1,0 mol) en una matraz. La solución se pasó por un CatCart de 10 % de Pd/C (30 x 4 mm) en un hidrogenador de H-cube a 10 bar, 30 °C durante 3 horas. La reacción se concentró y trituró con éter para producir un sólido de color marrón, (S)-1-[4-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (425 mg, 82 %). LCMS: m/z = 254,09 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,75 (m, 1H), 6,30 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,29 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 3,77 (m, 1H), 2,81 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 1,04 (d, 3H, J = 6,1 Hz).
[1869] 1412c) El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 y se calentó a 50 °C durante 17 horas para producir un sólido de color amarillo, N-tert-Butilo-3-(2-{3-fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (35 mg, 17 %). LCMS: m/z = 582,27 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,12 (m, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1413. 2-(4-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida.
[1870] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 24 horas. El sólido se filtró y se secó para producir un sólido de color amarillo, 2-(4-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida (42 mg, 35 %). LCMS: m/z = 458,23 (M+H+); mp: 217 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,90 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 8,51 (m, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (m, 5H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,94 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,72 (m, 4H).
Ejemplo 1414. 2-(4-{2-Fluoro-4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)acetamida.
[1871] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 17 horas. El sólido se filtró y se secó para producir un sólido de color amarillo, 2-(4-{2-Fluoro-4-[7-(6-metoxilo-piridina-3il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-acetamida (62 mg, 49 %). LCMS: m/z = 477,21 (M+H+); mp: 217 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 15,4 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,17 (br s, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,94 (m, 4H), 2,87 (s, 2H), 2,54 (m, 4H).
Ejemplo 1415. 2-(4-{2-Fluoro-4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)acetamida.
[1872] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 17 horas. El sólido se filtró y secó para producir un sólido de color amarillo, 2-(4-{2-Fluoro-4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-acetamida (62 mg, 49 %). LCMS: m/z = 477,21 (M+H+); mp: 217 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 15,4 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,17 (br s, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,94 (m, 4H), 2,87 (s, 2H), 2,54 (m, 4H).
Ejemplo 1416. 2-(4-{2-Fluoro-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)acetamida.
[1873] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 6 días. El sólido se filtró y se secó para producir un sólido de color amarillo, 2-(4-{2-Fluoro-4-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-acetamida (29 mg, 21 %). LCMS: m/z = 475,98 (M+H+); mp: 186 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,87 (m, 6H), 2,52 (s, 4H).
Ejemplo 1417. (S)-1-(4-{2-Fluoro-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1874] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 5 días para producir un sólido de color amarillo, (S)-1-(4-{2-Fluoro-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-propano-2-ol; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (57 mg, 29 %). LCMS: m/z = 477,06 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (m, 2H), 8,96 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,11 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), 4,12 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (m, 10H), 1,14 (d, 3H, J = 6,1 Hz).
Ejemplo 1418. [3-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1875] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 5 días para obtener un sólido de color naranja, [3-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (33 mg, 18 %). LCMS: m/z = 449,02 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,89 (br s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,12 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,27 (m, 5H), 2,95 (m, 4H).
Ejemplo 1419. [3-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1876] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 5 días para proporcionar un sólido de color naranja, [3-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (21 mg, 13 %). LCMS: m/z = 450,00 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (br s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,87 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,90 (s, 3H).
Ejemplo 1420.{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilo-piperazina-1-il)metanona; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1877] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 5 días para proporcionar un sólido de color amarillo, {4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}-(4-metilo-piperazina-1-il)-metanona; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (53 mg, 36 %). LCMS: m/z = 444,00 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (br s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,50 (m, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,02 (m, 2H), 3,95 (m, 5H),
3,29 (m, 6H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 1421. N-(2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-N-metilometanesulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1878] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 23 horas para producir un sólido de color amarillo, N-(2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il} -fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (39 mg, 29 %). LCMS: m/z = 510,02 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 1422. 2-[4-(2-Fluoro-4-{7-[2-(metanesulfonil-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)piperazina-1-il]-acetamida.
[1879] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 2 días. El sólido se filtró y se secó para producir un sólido de color amarillo, 2-[4-(2-Fluoro-4-{7-[2-(metanesulfonilmetilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-piperazina-1-il]-acetamida (16 mg, 16 %). LCMS: m/z = 553,05 (M+H+); mp: 148 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,89 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (m, 9H), 2,47 (m, 4H).
Ejemplo 1423. N-[2-(2-{3-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)fenil]-N-metilo-metanesulfonamida.
[1880] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 2 días. El sólido se filtró y secó para producir un sólido de color amarillo, N-[2-(2-{3-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida (21 mg, 20 %). LCMS: m/z = 554,08 (M+H+); mp: 165 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 2H), 8,97 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,89 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,91 (m, 7H), 2,55 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,06 (d, 3H, J = 6,1 Hz).
Ejemplo 1424. N-(2-{2-[3-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilometanesulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacético.
[1881] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 19 horas para producir un sólido de color amarillo, N-(2-{2-[3-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (52 mg, 33 %).
Ejemplo 1425. N-Metilo-N-(2-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1882] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 19 horas para producir un sólido de color amarillo, N-Metilo-N-(2-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (36 mg, 24 %). LCMS: m/z = 520,01 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (br s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,58 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,01 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,10 (m, 5H), 2,90 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 1426. (S)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-propano-2-ol; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1883] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1408 y se calentó a 50 °C durante 2 días para producir un sólido de color amarillo, (S)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}-piperidina-1-il)-propano-2-ol; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (35 mg, 18 %). LCMS: m/z = 458,17 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,39 (s, 1H), 9,11 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,94 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,03 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 1,92 (m, 4H), 1,14 (m, 3H).
Ejemplo 1427. 2-(4-{4-[7-(2-Hidroxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1884] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1361 y se puso en microondas a 200 °C durante 1 hora para producir un sólido de color amarillo, 2-(4-{4-[7-(2-Hidroxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (31 mg, 11 %) LCMS: m/z = 443,14 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (m, 1H), 9,53 (m, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,06 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,73 (M, 1H), 1,94 (m, 4H).
Ejemplo 1428. N-Metilo-N-{2-[2-(4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metano sulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1885] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al ejemplo general 1408 y se calentó a 50 °C durante 24 horas para producir un sólido de color naranja, N-Metilo-N-{2-[2-(4-pirrolidina-1-il metilo-fenilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metano de sulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (2,8 mg, 2 %). LCMS: m/z = 477,10 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (m, 2H), 9,01 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,00 (m, 2H), 4,24 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 3,33 (m, 2H), 3,09 (m, 5H), 2,88 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Ejemplo 1429. N-tert-Butilo-3-[2-(4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenilamino)-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1886] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 para producir un sólido de color naranja, N-tert-Butilo-3-[2-(4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenilamino)-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (43 mg, 23 %). LCMS: m/z = 505,17 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,80 (br s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,21 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3,31 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 1430. [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenil)-amina; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1887] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 para producir un sólido de color naranja, [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenil)-amina; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (48 mg, 20 %). LCMS: m/z = 400,09 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (br s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,13 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,24 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3. (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
Ejemplo 1431. (S)-1-(4-{4-[7-(3-Metanesulfonil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)propano-2-ol; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1888] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 para producir un sólido de color naranja, (S)-1-(4-{4-[7-(3-Metanesulfonil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-propano-2-ol; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (68 mg, 27 %). LCMS: m/z = 506,14 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,54 (s, 1H), 9,13 (br s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,13 (m, 1H), 3,29 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,15 (m, 3H).
Ejemplo 1432. (S)-1-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)propano-2-ol; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos.
[1889] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 para producir un sólido de color naranja, (S)-1-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-propano-2-ol; compuesto con 2 ácidos trifluoroacéticos (41 mg, 16 %). LCMS: m/z = 506,15 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,61 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,12 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,14 (m, 3H).
Ejemplo 1433. 2-(4-{4-[7-(4-Dimetiloaminometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; compuesto con 3 ácidos trifluoroacéticos.
[1890] Se combinó acetato de paladio (8,5 mg, 0,000038 mol), Trifenilfosfina (27,4 mg, 0,000105 mol) y 1,4-Dioxano (2,8 mL, 0,036 mol) en una matraz y se agitó durante 10 minutos. 2-{4-[4-(7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino)-fenil]-piperidina-1-il}-acetamida (157 mg, 0,000366 mol), Dimetilo-[4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2dioxaborolano-2-il)-benzilo]-amina; clorhidrato (224 mg, 0,000753 mol), y se añadió 1,50 M de Carbonato de sodio en agua (2,2 mL, 0,0033 mol) y Tetrahidrofuran (3,0 mL, 0,037 mol). La reacción se calentó a 80 °C durante 3 días, a continuación se purificó por medio de HPLC preparatorio y se liofilizó para producir un sólido de color naranja, 2-(4{4-[7-(4-Dimetiloaminometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida; compuesto con 3 ácidos trifluoroacéticos (4 mg, 1 %). LCMS: m/z = 484,18 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br s, 1H), 9,55 (m, 2H), 9,02 (s, 1H), 8,33 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,28 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,75 (m, 7H), 1,99 (m, 4H), 1,30 (s, 2H).
Ejemplo 1434. 2-(4-{4-[7-(3-Metanesulfonil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida.
[1891] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 y el producto, un sólido, se filtró para producir 2-(4-{4-[7-(3-Metanesulfonil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida (102 mg, 56 %). LCMS: m/z = 505,12 (M+H+); mp: 254 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,82 (m, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,21 (m, 3H), 7,12 (br s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,30 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,71 (m, 4H).
Ejemplo 1435. 2-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida.
[1892] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 y el producto, un sólido, se filtró para producir 2-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida (77 mg, 43 %). LCMS: m/z = 505,11 (M+H+); mp: 310 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,24 (m, 3H), 7,13 (br s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,30 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,75 (m, 4H).
Ejemplo 1436. N-[2-(2-{4-[1-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-Nmetilo-metanesulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoro-acéticos.
[1893] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 para producir un sólido de color naranja, N-[2-(2-{4-[1-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-Nmetilometanesulfonamida; compuesto con 2 ácidos trifluoro-acéticos (23 mg, 10 %). LCMS: m/z = 535,14 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,10 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,60 (m, 5H), 7,05 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,97 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,93 (m, 5H), 1,14 (m, 3H).
Ejemplo 1437. [3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(4-metanesulfonilfenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina.
[1894] El compuesto se preparó con un procedimiento análogo al del ejemplo 1406 para producir un sólido de color amarilla, [3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(4-metanesulfonil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina (25 mg, 16 %). LCMS: m/z = 481,11 (M+H+); mp: 227 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,45 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,98 (s, 4H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 1441. {2-Metoxilo-4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina.
[1895] 1441a) 4-(1-tert-Butoxicarbonilo-piperidina-3-il)-piperazina-1-ácido carboxílico bencilo: A una solución de 3oxo-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (3,00 g, 15,0 mmol) y piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster (3,32 g, 15,0 mmol) en diclorometano (150 mL) se añadió ácido acético (86 uL, 1,5 mmol). La mezcla se agitó durante una hora y se añadió triacetoxiborohídrido de sodio (9,6 g, 45 mmol). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se trató con agua, la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y solución salina, se secó en sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Se realizó una cromatografía flash sobre el producto en crudo sobre gel de sílice para producir 3,5 g del producto purificado en forma de aceite viscoso pálido. MS = 404 (M+1).
[1896] 1441b) 4-Piperidina-3-il-piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster; compuesto con ácido trifluoro-acético: Una solución de 4-(1-tert-butoxicarbonilo-piperidina-3-il)-piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster (24,5 g, 60,7 mmol) en diclorometano (250 mL) se enfrió en un baño de agua helada y se le añadió ácido trifluoroacético (250 mL). La mezcla se agitó a 0-5 °C y se permitió que se templase lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró a forma de aceite viscoso. Se añadió gota a gota acetato de etilo (150mL) junto con el agitado, lo que produjo un precipitado, recogido por medio de filtración de vacío con aplicación de vacío. El sólido se lavó con acetato de etilo y se secó a un peso constante para producir 18,7 g del producto en forma de sólido de color blanco, utilizado sin llevar a cabo más procesos de purificación. MS = 418 (M+1).
[1897] 1441 c) 4-[1-(3-Metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster: a una mezcla de 4-piperidina-3-il-piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster, compuesto con ácido trifluoro-acético (10,0 g, 24,0 mmol) y carbonato de potasio (8,3 g, 6,0 mmol) en DMF (100 mL) se le añadió 4-fluoro-2-metoxilo-1-nitrobenzeno (4,1 g, 24 mmol) con agitado. La mezcla se calentó a 60 °C durante 18 horas. Se retiró el disolvente en el rotovap y el residuo se dividió entre diclorometano y agua, la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio en solución saturada y solución salina, se secó en sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se concentró. La cromatografía flash sobre gel de sílice produjo 9,2 g del compuesto. MS = 455 (M+1).
[1898] 1441d) 1-[1-(3-Metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-piperazina hidrobromida: Una solución de 4-[1-(3metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster (300 mg, 0,66 mmol) en 4 M HBr en Ácido acético (6 mL, 20 mmol) se calentó a 40-45 °C durante 45 min con agitado, a continuación se permitió que se enfriase a temperatura ambiente al mismo tiempo que se agitó durante la noche. La solución homogénea de color naranja se añadió en forma de goteo a una matraz agitada enérgicamente de acetato de etilo (50mL) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío para producir 294 mg del compuesto en forma sólida de color naranja, usada sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 322 (M-HBr+1).
[1899] 1441e) 1-[1-(3-Metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-4-metilo-piperazina: A una solución de 1-[1-(3-metoxilo-4nitro-fenil)-piperidina-3-il]-piperazina, hidrobromida (500 mg, 1,25 mmol) en acetonitrilo (20 mL) y metanol (20 mL) se añadió 10M de formaldehído acuoso (4,0 mL) con agitado. Tras 10 minutos, se añadió cianoborohídrido de sodio (86 mg, 1,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina, se secó en sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se concentró para dar 315 mg del compuesto, usado sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 335.
[1900] 1441f) 2-Metoxilo-4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenilamina: A una solución de 1-[1-(3-metoxilo4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-4-metilo-piperazina (310 mg, 0,93 mmol) en acetato de etilo (15 mL) y etanol (15 mL) en una botella Paar se añadió un 10 % de Paladio sobre Carbono (75 mg). La mezcla se colocó en un agitador Paar bajo 50psi H2 y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se filtró y se concentró para producir 242 mg del compuesto en forma de aceite, usado sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 305.
[1901] 1441 g) {2-Metoxilo-4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina: A una solución de 2-metoxilo-4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenilamina (240 mg, 0,79 mmol) y 2-metanesulfinilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (151 mg, 0,53 mmol) en 2metoxiloetanol (1,50 mL) se añadió N,N-diisopropiletiloamina (183 uL). La mezcla se colocó en irradiación de microondas a 300 watts, a 200 °C durante ocho horas. La mezcla se diluyó con MeOH (10mL), filtrado a través de un filtro de 45micron, y se concentró. El preparado RF-HPLC proporcionó los diastereómeros separados. El primer pico dio 10 mg del compuesto en forma de polvo amorfo de color ámbar por liofilización. MS = 528 (M+1); NMR (DMSOd6, ppm): 9,48 (br, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,98 (d, J=8Hz, 1H), 7,83 (d, J=8Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (t, J=8Hz, 1H), 7,21 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (t, J=8Hz, 1H), 6,96 (q, J=5Hz, 15Hz, 2H), 6,88 (br, 1H), 6,63 (br, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s+m, 4H), 3,73 (m, 2H), 3,51 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,21 (m, 2H).
Ejemplo 1442. {2-Metoxilo-4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-2-il]-amina.
[1902] 1442a) {2-Metoxilo-4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina: El segundo pico de elución de los anteriores dio 17 mg del otro diastómero tras su liofilización. MS = 528 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,48 (br, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,98 (d, J=8Hz, 1H), 7,83 (d, J=8Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (t, J=8Hz, 1H), 7,21 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (t, J=8Hz, 1H), 6,96 (q, J=5Hz, 15Hz, 2H), 6,88 (br, 1H), 6,63 (br, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s+m, 4H), 3,73 (m, 2H), 3,51 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,21 (m, 2H).
Ejemplo 1443. 2-[4-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3-il)piperazina-1-il]-etanol.
[1903] 1443a) 2-{4-[1-(3-Metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-piperazina-1-il}-etanol: En un tubo de presión se borboteó suavemente óxido de etileno en una mezcla de 1-[1-(3-Metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-piperazina; hidrobromida (620 mg, 1,5 mmol) y N,N-diisopropiletiloamina (0,350 mL, 2,01 mmol) en metanol (25mL) agitándolo varios minutos hasta su saturación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió óxido de etileno adicional a la saturación y la mezcla se agitó un día más. La mezcla se concentró, se añadió diclorometano (100mL) y la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía flash dio 230 mg del producto purificado en forma semi-sólida de color amarillo. MS = 365 (M+1).
[1904] 1443b) 2-{4-[1-(4-Amino-3-metoxilo-fenil)-piperidina-3-il]-piperazina-1-il}-etanol: Una solución de 2-{4-[1-(3Metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-piperazina-1-il}-etanol (230 mg, 0,63 mmol) en acetato de etilo (25 mL) y etanol (25 mL) en una botella Paar se trató con un 10 % de Paladio en Carbono (50 mg). La mezcla se colocó en un agitador Paar en atmósfera de Hidrógeno (40psi) a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se filtró y concentró para producir 210 mg del compuesto, usado sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 335 (M+1).
[1905] 1443c) 2-[4-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3-il)piperazina-1-il]-etanol, compuesto con ácido trifluoroacético: Una mezcla de 2-{4-[1-(4-Amino-3-metoxilo-fenil)piperidina-3-il]-piperazina-1-il}-etanol (200 mg, 0,5980 mmol) y 2-metanesulfinilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (90 mg, 0,313 mmol) en 2-metoxiloetanol (2,0 mL, 25 mmol) se trató con N,N-diisopropiletiloamina (1,20 uL, 0,689 mmol) en un tubo microondas y se calentó en un aparato de microondas a 300 vatios a 200 °C
durante ocho horas. La mezcla se filtró y purificó por el preparado RF-HPLC para producir 52 mg del compuesto por medio de liofilización. MS = 558 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,93 (s, 1H), 7,95 (d, J=8Hz, 1H), 7,83 (d,J=8Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (t, J=8Hz, 1H), 7,20 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (t, J=8Hz, 1H), 6,94 (q, J=5Hz, 10Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),3,74 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 1444. [2-Metoxilo-4-(3-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; compuesto con ácido trifluoroacético.
[1906] 1444a) 3-Morfolina-4-il-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster: A una solución de 3-oxo-piperidina-1ácido carboxílico tert-butilo éster (5,00 g, 25,1 mmol) y morfolina (4,38 mL, 50,2 mmol) en cloruro de metileno (150 mL, 2300 mmol) se añadió ácido acético (0,143 mL, 2,51 mmol). La mezcla se agitó durante una hora cuando se añadió triacetoxiborohídrido de sodio (16,0 g, 75,3 mmol). Se siguió con el agitado durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se trató con agua, la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir 6,3g del producto crudo, que se utilizó sin llevar a cabo más procesos de purificación.
[1907] 1444b) 4-Piperidina-3-il-morfolina; compuesto con ácido bis-trifluoroacético: A una solución de 3-morfolina-4ilpiperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (6,50 g, 24,0 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se añadió ácido trifluoroacético (100 mL). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y durante dicho período la evolución del gas (CO2) había cesado. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó en diclorometano y se concentró repetidamente (5 x 200mL) para retirar el exceso de TFA, y a continuación varias veces con éter (3 x 200mL) para provocar su cristalización. El semi-sólido pastoso se colocó en la línea de vacío durante toda la noche para producir 7,8g del compuesto en forma sólida de color amarillo claro, que se usó sin llevar a cabo más procesos de purificación. NMR sugirió una sal bis-TFA. NMR (DMSO, ppm): 9,41 (br, 1H), 9,01 (br, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,63 (m, 4H).
[1908] 1444c) 4-[1-(3-Metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-morfolina: A una mezcla de 4-piperidina-3-il-morfolina; compuesto con ácido bis-trifluoroacético (3,0 g, 7,5 mmol) y carbonato de potasio (3,6 g, 26 mmol) en N,Ndimetiloformamida (100 mL) se añadió 4-fluoro-2-metoxilo-1-nitro-benceno (1,3 g, 7,5 mmol) con agitado. La mezcla se calentó a 60 °C durante 18 horas. El disolvente se retiró en el rotovap y el residuo se dividió entre diclorometano y agua, la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía flash proporcionó 2,4 g del producto purificado en forma de aceite viscoso de color amarillo. MS = 322 (M+1).
[1909] 1444d) 2-Metoxilo-4-(3-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina: Este compuesto se ha preparado de acuerdo con el Ejemplo 1442b. Una mezcla de 4-[1-(3-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-morfolina (500 mg, 2 mmol) y catalizador Pd-C 10 % (100 mg) en acetato de etilo (25 mL) y etanol (25 mL) se agitó bajo Hidrógeno 50psi durante 3,5h en un aparato Paar durante 3 horas para producir 400 mg del compuesto en forma sólida de color verde-violeta claro seguido de filtración y concentración, almacenado bajo N2 a -10 °C. MS = 292 (M+1). 1444e) [2-Metoxilo-4-(3morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1443c. A partir de 2-metoxilo-4-(3-morfolina4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (228 mg, 0,783 mmol) y 2-metanesulfinilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (150 mg, 0,52 mmol) en 2-etoxietanol (2,0 mL, 25 mmol) N,N-Diisopropiletiloamina (182 uL, 1,04 mmol) se obtuvo 87 mg del compuesto en forma de una sal de color ámbar, de TFA higroscópico seguido de RP-HPLC. LCMS = 515 (M+1-TFA); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,90 (br, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (m, 7H), 2,89 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H).
Ejemplo 1445. {4-[3-(2,6-Dimetilo-morfolina-4-il)-piperidina-1-il]-2-metoxilo-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina.
[1910] 1445a) 3-(2,6-Dimetilo-morfolina-4-il)-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster: Este compuesto se ha preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1444a. A partir de 3-oxo-piperidina-1-ácido carboxílico tertbutilo éster (5,00 g, 25,1 mmol) y 2,6-dimetilo-morfolina (5,78 g, 50,2 mmol) se obtuvo 7,4 g del producto crudo en forma de aceite amarillo claro viscoso, usado sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 321 (M+23).
[1911] 1445b) 2,6-Dimetilo-4-piperidina-3-il-morfolina; compuesto con ácido bis-trifluoroacético: Este compuesto se ha preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1444b. A partir de 3-(2,6-dimetilo-morfolina-4-il)piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (7,17 g, 24,0 mmol) se obtuvo 8,05 g del compuesto en forma sólida de color amarillo claro. NMR (DMSO, ppm): 9,30 (br, 1H), 8,80 (br, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,14 (m, 6H).
[1912] 1445c) 4-[1-(3-Metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-2,6-dimetilo-morfolina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1444c. A partir de 2,6-dimetilo-4-piperidina-3-il-morfolina; compuesto con ácido bis-trifluoro-acético (3,0 g, 7,0 mmol) y 4-fluoro-2-metoxilo-1-nitro-benceno (1,2 g, 7,0 mmol) se obtuvo 1,2 g
del compuesto en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. MS = 350 (M+1).
[1913] 1445d) 4-[3-(2,6-Dimetilo-morfolina-4-il)-piperidina-1-il]-2-metoxilo-fenilamina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1444d. A partir de 4-[1-(3-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-3-il]-2,6dimetilomorfolina (500,0 mg, 1,431 mmol) se obtuvo 450 mg del compuesto del título, utilizado sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 320 (M+1).
[1914] 1445e) {4-[3-(2,6-Dimetilo-morfolina-4-il)-piperidina-1-il]-2-metoxilo-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol [2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 4-[3-(2,6-dimetilo-morfolina-4-il)-piperidina-1-il]-2-metoxilo-fenilamina (250 mg, 0,783 mmol) y 2-metanesulfinil-7(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (150 mg, 0,52 mmol) se obtuvo 87 mg del compuesto del título seguido del preparado de purificación por RF-HPLC y base libre (aq. NaHCO3/DCM) de la sal higroscópica aislada TFA. MS = 543 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,90 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,32 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1,06 (m, 6H).
Ejemplo 1446. N-(3-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida.
[1915] 1446a) 4-[1-(3-Metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-4-il]-morfolina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1444c. A partir de 4-piperidina-4-il-morfolina (1,80 g, 10,6 mmol) y 4-fluoro-2-metoxilo-1-nitro-benceno (1,90 g, 11,1 mmol) se obtuvo 3,12g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash. MS = 322 (M+1).
[1916] 1446b) 2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1443b. A partir de 4-[1-(3-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina-4-il]-morfolina (1,30 g, 4,04 mmol) en acetato de etilo (50 mL, 500 mmol) y etanol (50 mL, 800 mmol) en una botella Paar se obtuvo 1,30 g del compuesto del título en forma sólida de color verde claro, utilizado sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 292.
[1917] 1446c) N-(3-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1443c. A partir de N-[3-(2-Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida (150 mg, 0,43 mmol) y 2-metoxilo-4(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (187 mg, 0,642 mmol) se obtuvo 60 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo mostaza seguido del preparador RF-HPLC y de base libre (DCM/NaHCO3). mp 190-196 °C (dec); MS = 578 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,81 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (m, 6H), 3,44 (m, 1H), 3,01 (s, 4H), 2,67 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 1447. [7-(2-Etoxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]amino, compuesto con ácido trifluoroacético.
[1918] 1447a) 7-(2-Etoxi-fenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: En un vial de 30 mL, se añadió Acetato de Paladio (52 mg, 0,23 mmol) y trifenilfosfina (151 mg, 0,58 mmol) y se purgaron en atmósfera de Nitrógeno durante 10 minutos. 1,4-dioxane (10 mL) se añadió y agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A ello se añadió 7bromo-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (300 mg, 1,15 mmol), 2-etoxi-ácido bencenoborónico (383 mg, 2,31 mmol), N,N-dimetiloformamida (15 mL) y 1,50 M de carbonato de sodio en agua (6,5 mL, 9,8 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se concentró en el rotovap y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó (MgSO4), se filtró y concentró para producir 700 mg de aceite viscoso oscuro. El producto crudo se pasó por cromatografía flash para producir 260 mg del producto purificado. MS = 302 (M+1).
[1919] 1447b) [7-(2-Etoxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]amina, compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de 1443c. A partir e 7-(2-etoxi-fenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (130 mg, 0,43 mmol) y 2-metoxilo-4-(4morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (187 mg, 0,642 mmol) se obtuvo 131 mg del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo mostaza seguido del preparado de RF-HPLC y de liofilización. MS = 529 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,50 (br, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8Hz, 1H), 7,08 (t, J=7Hz, 1H), 7,02 (d, J=7Hz, 1H), 6,92 (d, J = 5Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,45 (d, J = 8Hz, 1H), 4,06 (m, 4H), 3,85 (s+m, 6H), 3,68 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,14 (m, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,23 (t, J=7Hz, 3H).
Ejemplo1448. [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(3-piperazina-1-il-piperidina-1-il)-fenil]amina.
[1920] 1448a) [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(3-piperazina-1-il-piperidina-1-il)-fenil]amina: Una solución de 4-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3il)-piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster (60,0 mg, 0,093 mmol) en 4M HBr en ácido acético (0,91 mL, 3,70 mmol) se calentó a 40-45 °C durante 45 min, a continuación se permitió que se enfriase a temperatura ambiente mientras se agitaba 2 horas más. La solución homogénea de color naranja se añadió gota a gota a una matraz agitada con fuerza de EtOAc (50mL) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc y se secó en vacío para producir una masa pegajosa higroscópica de color naranja. Se trató con 1N NaOH (5mL) y se extrajo con DCM (2 x 25mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución salina y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a un peso constante para producir 21 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 514 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,89 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7Hz, 1H), 6,95 (q, J=5Hz, 14Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,35 (d, J=7Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,60 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 2H), 1,10 (m, 1H).
Ejemplo 1449. N-(3-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)N-metilo-metanesulfonamida.
[1921] 1449a) N-[3-(2-Metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenilo]-metano-sulfonamida: Una solución de Pd(OAc)2 (92 mg, 0,41 mmol) y trifenilfosfina (269 mg, 1,02 mmol) en 1,4-dioxano se purgó con nitrógeno al mismo tiempo que se agitó y se añadió 7-bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (500 mg, 2,0 mmol) y 3metilosulfonilaminofenilo ácido borónico (881 mg, 4,10 mmol) seguido de DMF (15 mL) y 1,5M de carbonato de sodio en agua (12 mL, 17mmol). Tras purgarla exhaustivamente con nitrógeno, la reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas con agitado. El disolvente se retiró en el rotovap y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó (MgSO4), se filtró y concentró para producir el producto crudo en forma de aceite viscoso de color marrón. Se pasó por cromatografía flash en gel de sílice para producir 560 mg del producto purificado en forma sólida de color amarillo. MS = 335 (M+1).
[1922] 1449b) N-[3-(2-Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida: Una solución de N-[3(2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida (550 mg, 1,65 mmol) en diclorometano (50 mL) se trató con 70 % m-ácido cloroperbenzoico (446,0 mg, 1,8 mmol) a temperatura ambiente agitándolo durante dos horas. La mezcla se agitó con 10 % de Na2S2O3 (25mL) durante 5 minutos. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y solución salina, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir 560 mg del producto en forma sólida de color amarillo, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 349 (M-1).
[1923] 1449c) N-[3-(2-Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida: A una mezcla de N-[3-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida (200 mg, 0,57 mmol) y carbonato de potasio (197 mg, 1,43 mmol) en DMF (5.0 mL) se añadió yoduro de metilo (53 uL, 0,86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Tras 24 horas, se añadió 70uL MeI adicional y la mezcla se agitó 24 horas más. La mezcla se filtró y concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 acuosa saturada y solución salina, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía flash sobre gel de sílice dio 163 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo. MS = 365.
[1924] 1449d) N-(3-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)N-metilo-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-[3-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida (160 mg, 0,43 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (187 mg, 0,64 mmol) se obtuvieron 62 mg del compuesto del título en forma de sólido amorfo de color amarillo claro seguido del preparado de RF-HPLC y base libre de la sal TFA higroscópica. MS = 592 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,93 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J=6Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (t, J=7Hz, 1H), 7,41 (d J=8Hz, 1H), 7,20 (d, J=6Hz, 1H), 6,94 (d, J=6Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,58 (d, J=8Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,52 (m, 2H).
Ejemplo 1450. N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida.
[1925] 1450a) N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de 1443c. A partir de N-[2-(2metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida (150 mg, 0,43 mmol) y 2-metoxilo-4-(4morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (187 mg, 0,64) se obtuvo 106 mg del compuesto del título con preparado de RFHPLC y base libre de la sal de TFA higroscópica. mp 201-204 °C (dec); MS = 578 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (d, J=8Hz, 1H), 7,57 (d, J=8Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,37 (q, J=3Hz, 8Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,58 (t, J=5Hz, 4H), 3,31 (s, 3H), 2,63 (m, 5H), 2,26 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 1451. [7-(2-Isopropoxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina.
[1926] 1451a) 7-(2-Isopropoxi-fenil)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1446a. A partir de 7-bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (500 mg, 2,0 mmol) y 2-ácido isopropoxibencenoborónico (737 mg, 4,1 mmol) se obtuvieron 500 mg del compuesto del título tras pasarlo por cromatografía flash en gel de sílice. MS = 300 (M+1).
[1927] 1451b) 7-(2-Isopropoxi-fenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1449b. A partir de 7-(2-Isopropoxi-fenil)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (475 mg, 1,59 mmol) y 70 % m-CPBA (450 mg, 1,8 mmol) se obtuvo 358 mg del compuesto del título seguido de cromatografía flash en gel de sílice. MS = 316 (M+1).
[1928] 1451c) [7-(2-Isopropoxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 7-(2isopropoxifenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (140 mg, 0,43 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-ilpiperidina-1-il)-fenilamina (187 mg, 0,64 mmol) se obtuvo 92 mg del compuesto del título sobre preparado RF-HPLC y de base libre, mp 149-151 °C; MS = 543 (M+1); (DMSO-d6, ppm): 8,87 (s, 1H), 7,98 (q, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7,85 (d, J=8Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,17 (d, J=8Hz, 1H), 7,06 (t, J=8Hz, 1H), 6,96 (q, J=5Hz, 50Hz, 2H), 6,64 (d, J=3Hz, 1H), 6,38 (q, J=2Hz, 9Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,22 (d, J=6Hz, 6H).
Ejemplo 1452. (1-Metoxilo-7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina.
[1929] 1452a) 4-(4-Bromo-1-metoxilo-2-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-7-il)-morfolina: Este compuesto se ha preparado de acuerdo con el procedimiento de 1444a. A partir de 4-bromo-1-metoxilo-2-nitro5,6,8,9-tetrahidro-benzociclohepteno-7-ona (750 mg, 2,39 mmol) y morfolina (2,1 mL, 24 mmol se obtuvo 685 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 386 (M+1).
[1930] 1452b) 1-Metoxilo-7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-ilamina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1443b. A partir de 4-(4-bromo-1-metoxilo-2-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepteno-7-il)-morfolina (500 mg, 1 mmol) se obtuvo 380 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 277 (M+1).
[1931] 1452c) (1-Metoxilo-7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 2-metanesulfinilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg, 0,35 mmol) y 1-metoxilo-7morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-ilamina (144 mg, 0,52 mmol) se obtuvieron 7 mg del compuesto del título seguido del preparado RF-HPLC y base libre. MS = 500 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,72 (s, 1H), 8,16 (d, J=8Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (q, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (d, J=8Hz, 1H), 6,86 (d, J=5Hz, 1H), 6,83 (d, J=8Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,60 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 1453. N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)N-metilo-metanesulfonamida.
[1932] 1453a) N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)N-metilo-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de 1443c. A partir de N[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida (90 mg, 0,20 mmol) y 2metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (108 mg, 0,37 mmol) se obtuvo 44 mg del compuesto del título con preparado de RF-HPLC y base libre de la sal TFA aislada. mp 220-225 °C (dec); MS = 592 (M+1); NMR (DMSOd6, ppm): 8,90 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 6,96 (d, J=4Hz, 1H), 6,91 (d, J=4Hz, 1H), 6,62 (d, J=4Hz, 1H), 6,36 (q, J=2Hz, 8Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,58 (t, J=5Hz, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 1454. 1-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)etanono.
[1933] 1454a) 1-[2-(2-Metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-etanono: Este compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1447a. A partir de 7-bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (500 mg, 2,05 mmol) y 2-ácido acetilbencenoborónico (630 mg, 3,8 mmol) se obtuvo 780 mg del compuesto del título seguido de cromatografía flash en gel de sílice. MS = 284 (M+1).
[1934] 1454b) 1-[2-(2-Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-etanono: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449b. A partir de 1-[2-(2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)fenil]-etanono (375 mg, 1,32 mmol) y 70 % m-CPBA (326 mg, 1,32 mmol) se obtuvieron 254 mg del compuesto del título seguidos de cromatografía flash en gel de sílice. MS = 300 (M+1).
[1935] 1454c) 1-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)etanono: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 1-[2-(2metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-etanono (89 mg, 0,30 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-morfolina-4ilpiperidina-1-il)-fenilamina (130 mg, 0,45 mmol) se obtuvieron 45 mg del compuesto del título con preparado de RF-HPLC y base libre de la sal TFA. mp 170-173 °C; MS = 527 (M+1); (DMSO-d6, ppm): 8,89 (s, 1H), 7,84 (d, J=8Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,46 (d, J=8Hz, 1H), 6,90 (d, J=5Hz, 1H), 6,82 (d, J=5Hz, 1H), 6,58 (d, J=2Hz, 1H), 6,33 (q, J=3Hz, 8Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (d, J=12Hz, 2H), 3,59 (t, J=5Hz, 4H), 3,32 (m, 5H), 2,62 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 1455. [2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-trifluorometoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina.
[1936] 1455a) 2-Metilosulfanilo-7-(2-trifluorometoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1447a. A partir de 7-bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (300 mg, 1,23 mmol) y 2-(trifluorometoxilo)ácido bencenoborónico (506,1 mg, 2,458 mmol) se obtuvieron 307 mg del compuesto del título que posteriormente se trabajó y se pasó por cromatografía flash en gel de sílice. MS = 326 (M+1).
[1937] 1455b) 2-Metanesulfinilo-7-(2-trifluorometoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449b. A partir de 2-metilosulfanilo-7-(2-trifluorometoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (305 mg, 0,94 mmol) y 70 % m-CPBA (243 mg, 0,98 mmol) se obtuvieron 259 mg del producto purificado en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. mp 88-93°C; MS = 342 (M+1).
[1938] 1455c) [2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-trifluorometoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-2-il]-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (160 mg, 0,55 mmol) y 2-metanesulfinilo-7-(2trifluorometoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (125 mg, 0,36 mmol) se obtuvo 57 mg del compuesto del título con preparador RFHPLC y base libre de la sal TFA. mp 185-191 °C (dec.); MS = 568 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,96 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,71 (d, J=8Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 6,94 (q, J=2Hz, 5Hz, 2H), 6,64 (d, J=3Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 2,61 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,86 (d, J=12Hz, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 1456. N-Metilo-N-(2-{2-[4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida, sal de ácido trifluoroacético.
[1939] 1456a) N-Metilo-N-(2-{2-[4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida, sal de ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-etanesulfonamida (90 mg, 0,2 mmol) y 4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (97 mg, 0,37 mmol) se obtuvieron 25 mg del compuesto del título con preparado RF-HPLC. MS = 562 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,73 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,02 (d, J=9Hz, 1H), 7,66 (d, J=9Hz, 1H), 7,56 (m, 4H), 6,98 (d, J=5Hz, 1H), 6,93 (d, J=5Hz, 1H), 6,88 (d, J=8Hz, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,09 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 1457. N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida.
[1940] 1457a) N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida (90 mg, 0,20 mmol) y 2metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamina (82 mg, 0,37 mmol) se obtuvieron 28 mg del compuesto del título con preparado RF-HPLC. MS = 522 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,65 (br, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,98 (d, J=8Hz, 1H), 7,75 (d, J=9Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,96 (q, J=5, 19Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,43 (d, J=9Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,53 (d, J=12Hz, 2H), 3,17 (q, J=12Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,88 (m, 6H).
Ejemplo 1458. N-[2-(2-{4-[4-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida.
[1941] 1458a) N-[2-(2-{4-[4-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilometanesulfonamida (90 mg, 0,20 mmol) y (S)-1-[4-(4-amino-3-metoxilo-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (98 mg, 0,37 mmol) se obtuvieron 44 mg del compuesto del título con preparado RF-HPLC y base libre de la sal de trifluoroacetato. MS = 566 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,90 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 6,94 (dd, J=5Hz, 22Hz, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,35 (d, J=9Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,56 (m, 4H), 2,26 (m, 2H),
1,07 (d, J=6Hz, 3H).
Ejemplo 1459. N-[2-(2-{4-[4-((R)-2-Hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1942] 1459a) N-[2-(2-{4-[4-((R)-2-Hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]Nmetilo-metanesulfonamida (90 mg, 0,20 mmol) y (R)-1-[4-(4-amino-3-metoxilo-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (98 mg, 0,37 mmol) produjo 28 mg de un polvo de color naranja tostado con el preparado RF-HPLC. MS = 566 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,48 (br, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,75 (d, J=8Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,94 (dd, J=5Hz, 22Hz, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,43 (d, J=9Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,83 (m, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,15 (d, J=6Hz, 3H).
Ejemplo 1460. N-Etilo-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenil)-metanesulfonamida.
[1943] 1460a) N-Etilo-N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida (150 mg, 0,43 mmol), carbonato de potasio (237 mg, 1,7 mmol) e yodoetano (103 uL, 1,28 mmol) en DMF (5mL) se obtuvieron 112 mg del producto purificado en forma de sólido de color amarillo seguido de cromatografía flash sobre gel de sílice. mp 186-190 °C; MS = 379 (M+1).
[1944] 1460b) N-Etilo-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-etilo-N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida (100 mg, 0,26 mmol) y 2metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (163 mg, 0,56 mmol) se obtuvieron 66 mg del compuesto del título, seguido del preparado de RF-HPLC y base libre de la sal de trifluoroacetato. mp 227-231 °C (dec); MS = 606 (M=1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J=7Hz, 1H), 7,72 (d, J=7Hz, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,10 (d, J=5Hz, 1H), 6,92 (d, J=5Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,34 (d, J=8Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (d, J=12Hz, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,36 (q, J=8Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,62 (t, J= 12Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,87 (d, J=12Hz, 2H), 1,50 (q, J=12Hz, 2H), 1,09 (m, 1H), 0,70 (t, J=7Hz, 3H).
Ejemplo 1461. N-Ciclopropilmetilo-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida.
[1945] 1461 a) N-Ciclopropilmetilo-N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449c. A partir de N-[2-(2metanesulfinilopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida (150 mg, 0,43 mmol) y bromuro de ciclopropilmetilo (125L, 1,28 mmol) se obtuvieron 140 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo, seguido de cromatografía flash. MS = 405 (M+1).
[1946] 1461b) N-Ciclopropilmetilo-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol [2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-ciclo-propilmetilo-N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]metanesulfonamida (74 mg, 0,18 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (107 mg, 0,37 mmol) se obtuvieron 40 mg del compuesto del título con el preparado RF-HPLC y mp 202-207 °C de base libre; MS = 632 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,90 (s, 1H), 8,00 (d, J=8Hz, 1H), 7,76 (d, J=8Hz, 1H), 7,66 (d, J=8Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,18 (d, J=5Hz, 1H), 6,92 (d, J=5Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,32 (d, J=9Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (d, J=12Hz, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,61 (t, J=12Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,87 (d, J=12Hz, 2H), 1,50 (q, J=12Hz, 2H), 1,10 (t, J=7Hz, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,09 (m, 3H), -0,20 (m, 2H).
Ejemplo 1462. N-(2-Metoxilo-etilo)-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida.
[1947] 1462a) N-[2-(2-Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-(2-metoxiloetilo)-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449c. A partir de N-[2-(2metanesulfinilopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida (150 mg, 0,43 mmol) y 1-bromo-2-metoxiloetano (120 L, 1,28 mmol) se obtuvo 110 mg del compuesto del título en forma sólida amarilla, seguido de cromatografía flash sobre gel de sílice. MS = 409 (M+1).
[1948] 1462b) N-(2-Metoxilo-etilo)-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-(2-metoxilo-etilo)metanesulfonamida (75 mg, 0,18 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (107 mg, 0,37 mmol) se obtuvieron 50 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo con preparado RF-HPLC y mp 97-101 °C de base libre; MS = 636 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,91 (s, 1H), 8,02 (d, J=9Hz, 1H), 7,71 (d, J=9Hz, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,18 (d, J=5Hz, 1H), 6,92 (d, J=5Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,34 (d, J=9Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (m, 3H), 3,58 (m, 5H), 3,31 (s, 3H), 3,11 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,62 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,87 (d, J=12Hz, 2H), 1,50 (q, J=12Hz, 2H).
Ejemplo 1463. N-(2-Fluoro-etilo)-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida.
[1949] 1463a) N-(2-Fluoro-etilo)-N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida (200 mg, 0,57 mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (106 L, 1,43 mmol) se obtuvieron 156 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. MS = 397 (M+1).
[1950] 1463b) N-(2-Fluoro-etilo)-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de
1443c.
A partir de N-(2-fluoro-etilo)-N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida (75 mg,
0,19 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (110 mg, 0,38 mmol) se obtuvieron 50mg del
compuesto del título en forma de sólido de color amarillo con preparado de RF-HPLC y base libre. MS = 624 (M+1);
NMR (DMSO-d6, ppm): 8,92 (s, 1H), 8,02 (d, J=7Hz, 1H), 7,70 (d, J=7Hz, 1H), 7,63 (d, J=7Hz, 1H), 7,56 (m, 3H),
7,14 (d, J=5Hz, 1H), 6,92 (d, J=5Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,35 (d, J=7Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,82 (s, 3H),
3,66 (d, J=11Hz, 3H), 3,58 (m, 5H), 3,09 (s, 3H), 2,62 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 1,87 (d, J=12Hz, 2H), 1,50 (q, J=12Hz,
2H).
Ejemplo 1464. [2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-trifluorometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina.
[1951] 1464a) 2-Metilosulfanilo-7-(2-trifluorometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1447a. A partir de 7-bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (300 mg, 1,23 mmol) y 2-(trifluorometilo) ácido bencenoborónico (467 mg, 2.46 mmol) se obtuvieron 285 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. mp 109-113 °C; MS = 310 (M+1),
[1952] 1464b) 2-Metanesulfinilo-7-(2-trifluorometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449b. A partir de 2-metilosulfanilo-7-(2-trifluorometilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (270 mg, 0,87 mmol) y 70 % de m-CPBA (230 mg, 0,93 mmol) se obtuvo 128 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. mp 164-167 °C; MS = 326 (M+1).
[1953] 1464c) [2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-trifluorometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 2metanesulfinilo-7-(2-trifluorometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (60 mg, 0,18 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-ilpiperidina-1-il)-fenilamina (107 mg, 0,37 mmol) se obtuvieron 45 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo con el preparado RF-HPLC y mp 191-195 °C de base libre; MS = 553 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,95 (s, 1H), 7,93 (d, J=8Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (d, J=8Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 6,94 (d, J=5Hz, 1H), 6,80 (d, 5Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,22 (d, J=8Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (m, 6H), 3,31 (s, 4H), 2,58 (t, J=11Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,85 (d, J=12Hz, 2H), 1,48 (q, J=12Hz, 2H).
Ejemplo 1465. [7-(2,3-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina.
[1954] 1465a) 7-(2,3-Dimetoxilo-fenil)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1447a. A partir de 7-bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (300 mg, 1,23 mmol) y 2,3-dimetoxiloácido bencenoborónico (447 mg, 2,46 mmol) se obtuvieron 310 mg del producto purificado, seguido de cromatografía flash en gel de sílice. mp 74-79 °C; MS = 302.
[1955] 1465b) 7-(2,3-Dimetoxilo-fenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449b. A partir de 7-(2,3-dimetoxilo-fenil)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (290 mg, 0,96 mmol) y 70 % m-CPBA (254 mg, 1,03 mmol) se obtuvieron 220 mg del producto purificado en forma sólida de color amarillo, seguido de cromatografía flash sobre gel de sílice. MS = 318 (M+1).
[1956] 1465c) [7-(2,3-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 7-(2,3dimetoxilofenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (58 mg, 0,18 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-ilpiperidina-1-il)-fenilamina (107 mg, 0,37 mmol) se obtuvieron 33 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo con preparado RF-HPLC y mp 143-148 °C de base libre; MS = 545 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,90 (s, 1H), 7,80 (d, J=8Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,20 (d, J=7Hz, 1H), 7,13 (J=7Hz, 1H), 6,99 (d, J=6Hz, 1H), 6,92 (d, J=6Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,37 (d, J=7Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (d, J=12Hz, 2H), 3,59 (s+m, 7H), 3,31 (s, 2H), 2,63 (t, J=12Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,87 (d, J=12Hz, 2H), 1,51 (q, J=12Hz, 2H), 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 1466. [7-(2-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]amina; compuesto con ácido trifluoroacético.
[1957] 1465a) 7-(2-Cloro-fenil)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1447a. A partir de 7-bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (250 mg, 1,0 mmol) y 2-ácido borónico clorofenilo (320 mg, 2,05 mmol) se obtuvieron 201 mg del producto purificado en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. mp 96-100 °C; MS = 276 (M+1). 1466b) 7-(2Cloro-fenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449b. A partir de 7-(2-cloro-fenil)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (220 mg, 0,80 mmol) y 70 % m-CPBA 70 – 75 % (206 mg, 0,84 mmol) se obtuvieron 186 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo mostaza y se trabajó, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación.
[1958] 1466c) [7-(2-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]amina; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 7-(2-cloro-fenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (75 mg, 0,26 mmol) y 2metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (150 mg, 0,51 mmol) se obtuvieron 66 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo con el preparado RF-HPLC y liofilización. MS = 519 (M-TFA+1); NMR (DMSOd6, ppm): 9,72 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,78 (d, J=8Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,38 (d, J=8Hz, 1H), 4,04 (d, J=12Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (d, J=12Hz, 2H), 3,68 (t, J=12Hz, 2H), 3,50 (d, J=12Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,70 (t, J=12Hz, 2H), 2,14 (d, J=12Hz, 2H), 1,71 (q, J=12Hz, 2H).
Ejemplo 1467. 2-Metoxilo-4-(4-metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; compuesto con ácido trifluoro-acético.
[1959] 1467a) 4-Metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster: A una matraz equipada con una boca Dean-Stark se añadió 4-oxo-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (5,0 g, 25 mmol), morfolina (2,4 g, 28 mmol), y 1H-1,2,3-triazole (2,1 g, 30 mmol) en tolueno (30 mL). La mezcla se agitó bajo nitrógeno mientras se calentaba a reflujo durante 6-8 horas mientras se recogía el agua resultante. Se permitió que la mezcla se enfriase a temperatura ambiente durante la noche, produciendo una masa sólida de color ámbar. Se disolvió con THF anhídrido (25mL) y se añadió a 3,0 M de cloruro de metilomagnesio en tetrahidrofurano (33,4 mL, 100 mmol) durante 30-40 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 25 °C. La mezcla se 1 hora más y se apagó por medio de la adición de 20 % NH4Cl, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con solución salina, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir 7,0 g del compuesto del título, que se solidifica lentamente en cera de color ámbar y que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 285 (M+1).
[1960] 1467b) 4-(4-Metilo-piperidina-4-il)-morfolina; compuesto con bis-trifluoro-acético: A una matraz que contenga 4-metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (7,1 g, 25 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadieron 10 M de ácido trifluoroacético en diclorometano (100 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas cuando la mezcla se concentró y se trituró y concentró repetidamente con cloruro de metileno, a continuación éter, y el sólido que se produjo se secó durante la noche en vacío para obtener 14,3g de un sólido de color tostado. La muestra se suspendió en EtOAc (~75 mL) durante aproximadamente una hora, se filtró, se lavó con un poco de EtOAc y Et2O y se secó con aire para producir 3,1 g del producto en forma sólida de color blanco. Los licores madre se concentraron y el residuo se suspendió en una mezcla de EtOAc (10 mL)/Et2O (100 mL) durante varias horas, se filtró y el sólido se lavó con EtOAc/Et2O (1/1) para producir 5,6 g más del producto en forma sólida de color tostado. mp 199-208 °C; MS = 185 (M-2TFA+1).
[1961] 1467c) 4-[1-(3-Metoxilo-4-nitro-fenil)-4-metilo-piperidina-4-il]-morfolina: A una mezcla de 4-(4-metilopiperidina-4-il)-morfolina; compuesto con ácido bis-trifluoroacético (4,0 g, 9,7 mmol) y carbonato de potasio (4,7 g, 34 mmol) en DMF (75 mL) se añadió 4-fluoro-2-metoxilo-1-nitro-benceno (1,7 g, 10,2 mmol) con agitado. La mezcla se calentó a 60 °C durante 18 horas, y a continuación se filtró y concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina, se secó (MgSO4). La cromatografía flash sobre gel de sílice produjo 3,27g del producto purificado en forma sólida de color amarillo, mp 163-166 °C; MS = 336 (M+1).
[1962] 1467d) 2-Metoxilo-4-(4-metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de 1443b. A partir de 4-[1-(3-metoxilo-4-nitro-fenil)-4-metilo-piperidina-4-il]-morfolina (3,0 g, 8,9 mmol) produjo 2,67g del compuesto del título, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 306 (M+1).
[1963] 1467e) 2-Metoxilo-4-(4-metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 2-metanesulfinilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (74 mg, 0,26 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (157 mg, 0,51 mmol) se obtuvieron 83 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo con preparador RF-HPLC y liofilización. MS = 529 (M-TFA+1); NMR (DMSOd6, ppm): 9,49 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,90 (d, J=8Hz, 1H), 7,85 (d, J=8Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (t, J=8Hz, 1H), 7,21 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (t, J=8Hz, 1H), 6,94 (q, J=4Hz, 20Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,46 (d, J=8Hz, 1H), 4,03 (d, J=12Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (d, J=12Hz, 4H), 3,44 (d, J=12Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,88 (t, J=12Hz, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,41 (s, 3H).
Ejemplo 1468. N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético.
[1964] 1468a) N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]Nmetilo-metanesulfonamida (94 mg, 0,26 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (157 mg, 0,51 mmol) se obtuvieron 60 mg del compuesto del título en forma sólida de color ámbar con preparado de RF-HPLC y liofilización. MS = 606 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,35 (br, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,71 (d, J=8Hz, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,95 (q, J=4Hz, 20Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,43 (d, J=8Hz, 1H), 4,04 (d, J=12Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,43 (d, J=12Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,88 (s+m, 5H), 1,88 (m, 4H), 1,40 (s, 3H).
Ejemplo 1469. N-(2-{2-[4-(4,4-Difluoro-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético.
[1965] 1469a) 4-Fluoro-2-metoxilo-1-nitro-benceno: A una solución de 5-fluoro-2-nitro-fenol (25,0 g, 0,16 mol) en DMF (250 mL) se añadió carbonato de potasio (47 g, 0,34 mol) seguido de sulfato de dimetilo (12 mL, 0,13 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se trató con potasio de carbonato adicional (20g) y sulfato de dimetilo (12mL) y se agitó a temperatura ambiente cinco horas más hasta completar HPLC. La mezcla se concentró en el rotovap, se añadió agua (250mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido se recogió por medio de filtración de vació, se lavó con agua a pH neutro y se secó a un peso constante para producir 22 g del compuesto del título en forma sólida de color blanco roto. MS = 172 (M+1).
[1966] 1469b) 4,4-Difluoro-1-(3-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1467c. A partir de 4,4-difluoropiperidina; clorhidrato (3,00 g, 19,0 mmol) y 4-fluoro-2metoxilo-1-nitrobenceno (3,3 g, 19,0 mmol) se obtuvieron 4,50 g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo. MS = 273 (M+1).
[1967] 1469c) 4-(4,4-Difluoro-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenilamina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443b. A partir de 4,4-difluoro-1-(3-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperidina (2,50 g, 9,18 mmol) se obtuvieron 2,2 g del compuesto del título, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 243 (M+1).
[1968] 1469d) N-(2-{2-[4-(4,4-Difluoro-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoro-acético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilometanesulfonamida (100 mg, 0,27 mmol) y 4-(4,4-difluoro-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenilamina (133 mg, 0,55 mmol) se obtuvieron 46 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo con el preparado RF-HPLC y liofilización. MS = 543 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,92 (s, 1H), 7,96 (d, J=8Hz, 1H), 7,71 (d, J=7Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,96 (q, J=5Hz, 20Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,45 (d, J=8Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,08 (m, 4H).
Ejemplo 1470. [4-(4,4-Difluoro-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(2-metoxilofenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; compuesto con ácido trifluoroacético.
[1969] 1470a) [4-(4,4-Difluoro-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 2-metanesulfinilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (119 mg, 0,41 mmol) y 4(4,4-difluoro-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenilamina (200 mg, 0,8 mmol) se obtuvieron 105 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo con preparado RF-HPLC y liofilización. MS = 466 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,91 (s, 1H), 7,89 (d, J=8Hz, 1H), 7,83 (d, J=8Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (t, J=8Hz, 1H), 7,20 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (t, J=8Hz, 1H), 6,95 (q, J=5Hz, 20Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz, 1H), 6,49 (d, J=8Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 2,10 (m, 4H).
Ejemplo 1471. N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[4-(tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético.
[1970] 1471a) 4-(Tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1444a. A partir de tetrahidro-4H-pirano-4-ona (3,7 g, 37 mmol) y piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster (6,6 g, 30 mmol) se obtuvieron 8,3 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 305 (M+1).
[1971] 1471b) 1-(Tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443b. A partir de 4-(tetrahodro-pirano-4-il)-piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster (4,0 g, 13 mmol) se obtuvieron 2,2 g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo claro tras la filtración y concentración de la mezcla de la reacción, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 171 (M+1).
[1972] 1471c) 1-(3-Metoxilo-4-nitro-fenil)-4-(tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1467c. A partir de 1-(tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina (2,10 g, 12,3 mmol) y 4fluoro-2-metoxilo-1-nitro-benceno (2,22 g, 13 mmol) se obtuvieron 2,92 g del producto purificado en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. MS = 322 (M+1).
[1973] 1471d) 2-Metoxilo-4-[4-(tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina-1-il]-fenilamina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443b. A partir de 1-(3-metoxilo-4-nitro-fenil)-4-(tetrahidro-pirano-4-il)piperazina (2,5 g, 7,8 mmol) se obtuvieron 2,30 g del compuesto del título en forma sólida de color violeta-gris claro tras la filtración y concentración de la mezcla de la reacción.
[1974] 1471e) N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[4-(tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]Nmetilo-metanesulfonamida (100 mg, 0,27 mmol) y 2-metoxilo-4-[4-(tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina-1-il]-fenilamina (160 mg, 0,55 mmol) se obtuvieron 78 mg del compuesto del título tras el preparado RF-HPLC y la liofilización. MS = 592 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,98 (d, J=8Hz, 1H), 7,75 (d, J=8Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, J=8Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 6,96 (q, J=5Hz, 20Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 6,45 (d, J=8Hz, 1H), 4,01 (d, J=10Hz, 2H), 3,84 (s+m, 5H), 3,63 (d, J=10Hz, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,33 (t, J=12Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,95 (t, J=12Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,05 (d, J=12Hz, 2H), 1,68 (q, J=12Hz, 2H).
Ejemplo 1472. [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{2-metoxilo-4-[4-(tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina-1il]-fenil}-amina; compuesto con ácido trifluoroacético.
[1975] 1472a) [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{2-metoxilo-4-[4-(tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina-1il]-fenil}-amina; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 2-metanesulfinilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (79 mg, 0,27 mmol) y 2metoxilo-4-[4-(tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina-1-il]-fenilamina (160 mg, 0,55 mmol) se obtuvo 75 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo tras la RF-HPLC y la liofilización. MS = 515 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,52 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,92 (d, J=8Hz, 1H), 7,85 (d, J=8Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (t, J=8Hz, 1H), 7,20 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (t, J=8Hz, 1H), 6,94 (q, J=5Hz, 20Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,45 (d, J=8Hz, 1H), 4,01 (d, J=12Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (d, J=12Hz, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,34 (t, J=12Hz, 2H), 3,19 (q, J=12Hz, 2H), 2,94 (t, J=12Hz, 2H), 2,05 (d, J=12Hz, 2H), 1,68 (q, J=12Hz, 2H).
Ejemplo 1473. [7-(2-Fluoro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]amina; compuesto con ácido trifluoroacético.
[1976] 1473a) 7-(2-Fluoro-fenil)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1447a. A partir de 7-bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (250 mg, 1,0 mmol) y 2-ácido fluorofenilborónico (286 mg, 2,1 mmol) se obtuvieron 250 mg del producto purificado en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. mp 76-82 °C; MS = 260 (M+1).
[1977] 1473b) 7-(2-Fluoro-fenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449b. A partir de 7-(2-fluoro-fenil)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (240 mg, 0,92 mmol) en diclorometano (25 mL, 390 mmol) y 70 % m-CPBA (240 mg, 0,97 mmol) se obtuvieron 150 mg del producto purificado en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. MS = 276 (M+1).
[1978] 1473c) [7-(2-Fluoro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]amina; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 7-(2-fluoro-fenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (71 mg, 0,26 mmol) y 2metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamina (150 mg, 0,51 mmol) se obtuvieron 97mg del compuesto del título tras el preparador RF-HPLC y la liofilización. MS = 503 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,84 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,14 (t, J=8Hz, 1H), 7,83 (d, J=8Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,51 (d, J=8Hz, 1H), 4,04 (d, J=12Hz, 2H), 3,86 (s+m, 5H), 3,69 (t, J=12Hz, 2H), 3,50 (d, J=12Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,73 (t, J=12Hz, 2H), 2,16 (d, J=12Hz, 2H), 1,74 (q, J=12Hz, 2H).
Ejemplo 1474. N-(2-{2-[4-(4,4-Difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-il)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida.
[1979] 1474a) 4,4-Difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-ácido carboxílico bencilo éster: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1444a. A partir de 4-oxo-piperidina-1-ácido carboxílico bencilo éster (5,0 g, 21 mmol) y 4,4-difluoro-clorhidrato de piperidina (4,4 g, 28 mmol) se obtuvieron 3,32 g del producto purificado seguido de cromatografía flash en gel de sílice. mp 72-74 °C; MS = 339 (M+1).
[1980] 1474b) 4,4-Difluoro-[1,4’]bipiperidina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443b. A partir de 4,4-difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-ácido carboxílico bencilo éster (3,20 g, 9,46 mmol) se obtuvo 1,84 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro seguido de la filtración de la mezcla de la reacción y la concentración, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 205 (M+1).
[1981] 1474c) 4,4-Difluoro-1’-(3-metoxilo-4-nitro-fenil)-[1,4’]bipiperidina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1467c. A partir de 4,4-difluoro-[1,4’]bipiperidina (1,79 g, 8,77 mmol) y 4-fluoro-2metoxilo-1-nitro-benceno (1,43 g, 8,36 mmol) se obtuvo 3,0 g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo seguida de cromatografía flash en gel de sílice. MS = 356 (M+1).
[1982] 1474d) 4-(4,4-Difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-il)-2-metoxilo-fenilamina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443b. A partir de 4,4-difluoro-1’-(3-metoxilo-4-nitro-fenil)-[1,4’]bipiperidinilo (1,50 g, 4,22 mmol) se obtuvieron 1,12g del compuesto del título en forma de polvo de color violeta claro tras la filtración y concentración de la mezcla de la reacción, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 326 (M+1).
[1983] 1474e) N-(2-{2-[4-(4,4-Difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-il)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 4-(4,4-difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-il)-2-metoxilo-fenilamina (180 mg, 0,55 mmol) y N-[2-(2metanesulfinilopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida (100 mg, 0,27 mmol) se obtuvieron 75 mg del compuesto del título seguido del preparado de RF-HPLC y de liofilización. MS = 626 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,77 (br, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,99 (d, J=8Hz, 1H), 7,72 (d, J=12Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,95 (q, J=5Hz, 20Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,44 (d, J=8Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,50 (t, J=12Hz, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,71 (t, J=12Hz, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,13 (d, J=12Hz, 2H), 1,76 (q, J=12Hz, 2H).
Ejemplo 1475. [4-(4,4-Difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina; compuesto con ácido trifluoroacético.
[1984] 1475a) [4-(4,4-Difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1442c. A partir de 4-(4,4-difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-il)-2-metoxilo-fenilamina (226 mg, 0,70 mmol) y 2metanesulfinilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg, 0,35) se obtuvieron 28 mg del compuesto del título tras el preparado de RF-HPLC y liofilización. MS = 549 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,66(br, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (t, J=8Hz, 1H), 7,20 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (t, J=8Hz, 1H), 6,94 (q, J=5Hz, 20Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,43 (d, J=8Hz, 1H), 3,86 (s+m, 4H), 3,80 (s+m, 5H), 3,66 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,70 (t, J=12Hz, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,13 (d, J=12Hz, 2H), 1,77 (q, J=12Hz, 2H).
Ejemplo 1476. [7-(2,5-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina.
[1985] 1476a) 7-(2,5-Dimetoxilo-fenil)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1447a. A partir de 7-bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (400 mg, 2,0 mmol), y 2,5-ácido dimetoxilofenilborónico (600 mg, 3,3 mmol) se obtuvieron 490 mg del producto purificado en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. mp 155-161 °C; MS = 302 (M+1).
[1986] 1476b) 7-(2,5-Dimetoxilo-fenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1449b. A partir de 7-(2,5-dimetoxilo-fenil)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (500 mg, 2,0 mmol) y 70 % m-CPBA (429 mg, 1,74 mmol) se obtuvieron 420 mg del producto purificado en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. mp 104-108 °C; MS = 318 (M+1).
[1987] 1476c) [7-(2,5-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 7-(2,5dimetoxilofenilo)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg, 0,32 mmol) y 2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-ilpiperidina-1-il)-fenilamina (184 mg, 0,63 mmol) se obtuvieron 54 mg del compuesto del título tras el preparado de RF-HPLC y mp 196-200 °C de base libre; MS = 545 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,89 (s, 1H), 7,86 (s, J=8Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,12 (d, J=8Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,35 (d, J=8Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (d, J=12Hz, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,39 (q, J=7Hz, 2H), 2,62 (t, J=12Hz, 2H), 2,26 (t, J=12Hz, 1H), 1,87 (d, J=12Hz, 2H), 1,51 (q, J=12Hz, 2H), 1,09 (t, J=12Hz, 2H).
Ejemplo 1477. (S)-1-(4-{4-[7-(2,5-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}-piperazina-1il)-propano-2-ol.
[1988] 1477a) (S)-1-(4-{4-[7-(2,5-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}-piperazina-1il)-propano-2-ol: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de 7-(2,5dimetoxilo-fenil)-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg, 0,32 mmol) y (S)-1-[4-(4-amino-3-metoxilofenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (167 mg, 0,63 mmol) se obtuvieron 60 mg del compuesto del título tras el preparado de RFHPLC y mp 121-125 °C de base libre; MS = 519 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,90 (s, 1H), 7,87 (d, J=8Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,14 (d, J=8Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,34 (d, J=8Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,84 (s+m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,09 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 1,07 (d, J=7Hz, 3H).
Ejemplo 1478. N-[2-(2-{3-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida.
[1989] 1478a) 1,2-Difluoro-3-metoxilo-4-nitro-benceno: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1469a, utilizando yodometano en lugar de sulfato de dimetilo. A partir de 2,3-difluoro-6-nitro-fenol (5,0 g, 29 mmol), carbonato de potasio (5,52 g, 40 mmol) y yodometano (2,2 mL, 36 mmol) en DMF (40 mL) se obtuvieron 3,2 g del compuesto del título en forma líquida de color amarillo claro después de trabajarlo por el procedimiento estándar en diclorometano, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 190 (M+1).
[1990] 1478b) 4-(2-Fluoro-3-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1467c. A partir de 1,2-difluoro-3-metoxilo-4-nitro-benceno (3,0 g, 16 mmol) y tert-butilo 1-piperazinacarboxilato (3,3 g, 17,4 mmol) se obtuvieron 5,18 g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo seguida de cromatografía flash en gel de sílice. mp 149-152 °C; MS = 356 (M+1).
[1991] 1478c) 1-(2-Fluoro-3-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina; ácido trifluoro-acético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1467b. A partir de 4-(2-fluoro-3-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (5,3 g, 15 mmol) se obtuvieron 5,4g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo, mp 145-150 °C; MS = 256 (M-Boc+1).
[1992] 1478d) (S)-1-[4-(2-Fluoro-3-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol: Una solución de 1-(2-fluoro-3metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina; compuesto con ácido trifluoro-acético (2,0 g, 0,54 mmol) en metanol (50 mL) se trató con N,N-diisopropiletiloamina (2,8 mL, 1,62 mmol) y (S)-2-metilo-oxirano (1,14 mL, 1,62 mmol). La matraz se taponó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 h. La mezcla se concentró por medio de cromatografía flash sobre gel de sílice y produjo 1,40 g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo, mp 86-88 °C; MS = 315 (M+1).
[1993] 1478e) (S)-1-[4-(4-Amino-2-fluoro-3-metoxilo-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443b. A partir de (S)-1-[4-(2-fluoro-3-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina1-il]-propano-2-ol (1,2 g, 3,8 mmol) se obtuvo 1,10g del compuesto del título en forma sólida de color crema, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación, mp 95-100°C; MS = 284 (M+1).
[1994] 1478f) N-[2-(2-{3-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443c. A partir de N-[2-(2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilometanesulfonamida (115 mg, 0,32 mmol) y (S)-1-[4-(4-amino-2-fluoro-3-metoxilo-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (180 mg, 0,63 mmol) produjo 15 mg del compuesto del título tras un preparado de RF-HPLC y liofilización. MS = 584 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,48 (br, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,99 (q, J=5Hz, 15Hz, 2H), 6,70 (t, J=8Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,83 (m, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,14 (d, J=6Hz, 3H).
Ejemplo 1479. N-[2-(2-{5-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida.
[1995] 1479a) 4-(2-Fluoro-5-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster: A una solución de tertbutilo 1-piperazinacarboxilato (6,0 g, 32,0 mmol) y 1-bromo-2-fluoro-5-metoxilo-4-nitro-benceno (4,0 g, 16,0 mmol) en 1,4-dioxano (150 mL) se añadió carbonato de cesio (10,4 g, 32,0 mmol). La mezcla se purgó con argón durante cinco minutos y se añadió bis(dibencelideneacetona)paladio(0) (0,46 g, 0,80 mmol) y 9,9-dimetilo-4,5bis(difenilfosfino) xantene (0,93 g, 1,6 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se concentró. La cromatografía flash sobre gel de sílice
produjo 3,83 g del producto purificado en forma de aceite viscoso de color ámbar. MS = 256 (M-Boc+1).
[1996] 1479b) 1-(2-Fluoro-5-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina, ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1467b. A partir de 4-(2-fluoro-5-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (3,8 g, 10,7 mmol) se obtuvieron 3,31 g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo mostaza seguido de la evaporación de los disolventes y secado a peso constante, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. mp 185-190 °C (dec); MS = 256 (M-TFA+1).
[1997] 1479c) (S)-1-[4-(2-Fluoro-5-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1478d. A partir de 1-(2-fluoro-5-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina, ácido trifluoroacético (2,00 g, 5,42 mmol) se obtuvieron 0,90 g del compuesto del título seguido de cromatografía flash en gel de sílice. MS = 314 (M+1).
[1998] 1479d) (S)-1-[4-(4-Amino-2-fluoro-5-metoxilo-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443b. A partir de (S)-1-[4-(2-fluoro-5-metoxilo-4-nitro-fenil)-piperazina1-il]-propano-2-ol (0,75 g, 2,4 mmol) se obtuvieron 670 mg del compuesto del título en forma sólida de color ámbar oscuro, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 284 (M+1).
[1999] 1479e) N-[2-(2-{5-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida: Una mezcla de ácido trifluorometanesulfónico 7-[2(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (150 mg, 0,33 mmol) y (S)-1-[4-(4-amino-2fluoro-5-metoxilo-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (189 mg, 0,67 mmol) en 1-metoxilo-2-propanol (2,0 mL) se trató con N,N-diisopropiletiloamina (145 uL, 0,83 mmol) y se calentó a 95 °C con agitado en Argón durante ocho horas. La mezcla se diluyó con metanol (10 mL) con agitado, se filtró y se concentró. El preparado de RF-HPLC produjo 94 mg del compuesto del título tras la liofilización y mp 116-120 °C de base libre; MS = 584 (M+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 8,96 (s, 1H), 7,98 (d, J=8Hz, 1H), 7,84 (d, J=15Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,00 (q, J=5Hz, 17Hz, 2H), 6,68 (d, J=8Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,99 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,57 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 1,07 (d, J=6Hz, 3H).
- Ejemplo
- 1480. (S)-1-(4-{2-Fluoro-5-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2, 4]triazina-2-ilamino]-fenil}
- piperazina-1-il)-pro
- pano-2-ol.
- [2000]
- 1480a) (S)-1-(4-{2-Fluoro-5-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2, 4]triazina-2-ilamino]-fenil}
piperazina-1-il)-propano-2-ol: Este compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1443c. A partir de 2metanesulfinilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (100 mg, 0,35 mmol) y (S)-1-[4-(4-Amino-2-fluoro-5metoxilo-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (197 mg, 0,70 mmol) se obtuvieron 10 mg del compuesto del título tras el preparado de RFHPLC y su liofilización. MS = 507 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,47 (br, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,06 (d, J=14Hz, 1H), 7,75 (d, J=8Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,20 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,15 (d, J=6Hz, 3H).
Ejemplo 1481. (S)-1-(4-{2,5-Difluoro-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; compuesto con ácido trifluoroacético.
[2001] 1481a) 4-(2,5-Difluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster: A una solución de 1,2,4trifluoro-5-nitro-benceno (3,0 g, 17 mmol) en DMF (75 mL) se añadió carbonato de potasio (2,5g, 18 mmol). La mezcla se enfrío en un baño de agua helada y se añadió tert-butilo 1-piperazinacarboxilato (3,3 g, 18 mmol) porción a porción durante 30 min. La mezcla se agitó 15 min más a 0 °C, a continuación a temperatura ambiente durante una hora más. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se agitó con 50 mL Et2O/hexanos (1:1), se filtró, se lavó con un poco de Et2O/hexanos y se secó en vacío a peso constante para producir 3,7 g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación, mp 120-122 °C; LMS = 366 (M+Na).
[2002] 1481b) 1-(2,5-Difluoro-4-nitro-fenil)-piperazina; ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1467b. A partir de 4-(2,5-difluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tertbutilo éster (3,50 g, 10,2 mmol) se obtuvieron 3,6 g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. Mp 197-201 °C (dec); MS = 244 (M-TFA+1).
[2003] 1481c) (S)-1-[4-(2,5-Difluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1478d. A partir de 1-(2,5-difluoro-4-nitro-fenil)-piperazina; compuesto con ácido trifluoroacético (1,0 g, 2,8 mmol) y (S)-2-metilo-oxirano (0,59 mL, 8,4 mmol) en metanol (30mL) durante 40 horas se obtuvieron 750 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo seguida de cromatografía flash sobre gel de sílice. MS = 302 (M+1).
[2004] 1481d) (S)-1-[4-(4-Amino-2,5-difluoro-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443b. A partir de (S)-1-[4-(2,5-difluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-il]propano-2-ol (0,50 g, 1,6 mmol) se obtuvieron 430 mg del compuesto del título tras la filtración de catalizador y concentración a peso constante, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. MS = 272 (M+1).
[2005] 1481e) (S)-1-(4-{2,5-Difluoro-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; compuesto con ácido trifluoroacético: Una mezcla de 7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilmetanesulfonato (124 mg, 0,33 mmol) y (S)-1-[4-(4-amino-2,5-difluoro-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (181 mg, 0,67 mmol) en 1-metoxilo-2-propanol (2,0 mL) se trató con N,N-diisopropiletiloamina (145 uL, 0,83 mmol) y se calentó a 95 °C con agitado bajo Argón durante ocho horas. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (10mL) con agitado, se filtró y se concentró. El preparado de RF-HPLC produjo 40 mg del compuesto del título en forma sólida amorfa de color amarillo tras la liofilización. MS = 495 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,54 (br, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,76 (d, J=8Hz, 1H), 7,43 (t, J=8Hz, 1H), 7,17 (d, J=8Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,97 (q, J=5Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,15 (d, J=6Hz, 3H).
Ejemplo 1482. N-[2-(2-{2,5-Difluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético.
[2006] 1482a) N-[2-(2-{2,5-Difluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-l-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1481e. A partir de 7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il-trifluorometanesulfonato (150 mg, 0,33 mmol) y (S)-1-[4-(4-amino-2,5-difluoro-fenil)-piperazina-1il]-propano-2-ol (181 mg, 0,67 mmol) se obtuvieron 71 mg del compuesto del título tras el preparador RF-HPLC y liofilización. MS = 572 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,54 (br, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,96 (d, J=8Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,64 (d, J=8Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,00 (q, J=5Hz, 15Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,58 (d, J=12Hz, 2H), 3,44 (t, J=12Hz, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,09 (s+m, 6H), 2,89 (s, 3H), 1,15 (d, J=6Hz, 3H).
Ejemplo 1483. N-[2-(2-{5-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metilosulfanilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético.
[2007] 1483a) 4-(2-Fluoro-5-metilosulfanilo-4-nitro-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster: 4-(2,5difluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (1,5 g, 4,4 mmol) en etanol (25 mL) se enfrío en un baño con agua helada al que se añadió mercaptida de metilo de sodio (337 mg, 4,80 mmol). La mezcla se agitó al mismo tiempo que es permitió que se templase lentamente a temperatura ambiente durante cinco horas, en cuyo momento LCMS mostró la reacción completa. La mezcla se concentró en el rotovap y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó en sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se concentró para producir 1,6 g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. mp 149-153 °C; LCMS = 272 (M-Boc+1).
[2008] 1483b) 1-(2-Fluoro-5-metilosulfanilo-4-nitro-fenil)-piperazina; ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1447b. A partir de 4-(2-fluoro-5-metilosulfanilo-4-nitro-fenil)piperazina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (1,50 g, 4,04 mmol) se obtuvieron 1,50 g del compuesto del título en forma sólida de color amarillo, que se utilizó sin llevar a cabo ningún otro proceso de purificación. mp 218-220 °C; LCMS = 272 (M-TFA+1).
[2009] 1483c) (S)-1-[4-(2-Fluoro-5-metilosulfanilo-4-nitro-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1478d. A partir de 1-(2-fluoro-5-metilosulfanilo-4-nitro-fenil)piperazina; ácido trifluoroacético (500 mg, 1,3 mmol) y (S)-2-metilo-oxirano (0,27 mL, 3,9 mmol) en metanol (10 mL) y N,Ndiisopropiletiloamina (0,68 mL, 3,9 mmol) durante 22 horas se obtuvieron 281 mg del compuesto del título en forma sólida de color amarillo seguido de cromatografía flash en gel de sílice. mp 120-124 °C; LCMS = 330 (M+1).
[2010] 1483d) (S)-1-[4-(4-Amino-2-fluoro-5-metilosulfanilo-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1443b. A partir de (S)-1-[4-(2-fluoro-5-metilosulfanilo-4-nitrofenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (250 mg, 0,76 mmol) se obtuvieron 158 mg del compuesto del título en forma de aceite de color ámbar seguido de cromatografía flash sobre gel de sílice. MS = 300 (M+1).
[2011] 1483e) N-[2-(2-{5-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metilosulfanilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1481e. A partir de 7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il-trifluorometano sulfonato (150 mg, 0,33 mmol) y (S)-1-[4-(4-amino-2-fluoro-5metilosulfanilo-fenil)-piperazina-1-il]-propano-2-ol (199 mg, 0,67 mmol) se obtuvieron 51 mg del compuesto del título tras el preparado RF-HPLC y liofilización. MS = 600 (M-TFA+1). NMR (DMSO-d6, ppm): 9,35 (br, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, J=8Hz, 1H), 7,85 (d, J=15Hz, 1H), 7,65 (d, J=8Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,13 (d, J=8Hz, 1H), 7,01 (q, J=5Hz, 15Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,09 (s+m, 5H), 2,88 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,15 (d, J=6Hz, 3H). Ejemplos 1484 y 1485. (R,S)-N-[2-(2-{5-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2metanesulfinilo-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético.
[2012] 1484a) (R,S)-N-[2-(2-{5-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metanesulfinilo-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético: Una solución de N-[2-(2-{5-fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metilosulfanilo-fenilamino}-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético (30 mg, 0,042 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con bicarbonato de sodio (9 mg, 0,10 mmol) y se enfrío en un baño de agua helada. La mezcla se trató con 77 % m-CPBA (10 mg, 0,046 mmol) y se agitó al mismo tiempo que se permitía que se templase lentamente a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (25 mL), se lavó con 10 % de bisulfito de sodio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso saturado, solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de un preparado de RF-HPLC para obtener los dos diastereómeros (8 mg y 6 mg) tras la liofilización de fracciones relevantes. Cada diasterómero proporcionó espectros MS y NMR esencialmente idénticos. MS = 616 (M-TFA+1); NMR (DMSO-d6, ppm): 9,60 (s, 1H), 9,49 (br, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,92 (d, J=8Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, J=8Hz, 1H), 7,53 (t, J=8Hz, 1H), 7,47 (t, J=8Hz, 1H), 7,27 (d, J=8Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 5,53 (br, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,22 (m, 5H), 3,09 (s+m, 5H), 2,87 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,15 (d, J=6Hz, 3H).
Ejemplo 1491. 7-metoxilo-6-{[7-(2-metoxilofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amino}-1’-metilospiro[cromeno-2,4’piperidina]-4(3H)-ono.
[2013] 1491a) Pirrolidona (1,15 mL, 13,8 mmol) se añadió a 1-(2-Hidroxi-4-metoxilo-5-nitro-fenil)-etanono (2,57 g, 12,2 mmol) (Banks, C. K.; Hamilton, C. S. J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 1370) y 1-Metilo-piperidina-4-ono (1,60 mL, 13,0 mmol) en Metanol (50,0 mL) y la reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarlo durante toda la noche, se obtuvo el ~50 % de la conversión. La mezcla se calentó a 50 °C durante 30 h. Después de trabajarlo con los procedimientos básicos, el material crudo se purificó en ISCO (0-12 % MeOH:DCM) para producir 7-metoxilo-1’-metilo-6-nitrospiro[cromeno-2,4’-piperidina]-4(3H)-ono (2.42 g; Producción = 64,9 %).
[2014] 1491b) 7-metoxilo-1’-metilo-6-nitrospiro[cromeno-2,4’-piperidina]-4(3H)-ono (0,474 g, 1,55 mmol) y 10 % Paladio en Carbono (50 % en mojado) (0,201 g, 0,0944 mmol) se agitó en Metanol (15,0 mL) bajo una atmósfera de Hidrógeno (35 psi) durante 5 h. Seguido de filtración a través de Celite y evaporación, el compuesto del título se aisló en forma de sólido de color amarillo.
[2015] 1491c) Un lodo de 2-Metanesulfinilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (78.0 mg, 0.271 mmol), 6Amino-7-metoxilo-1’-metilo-spiro[cromeno-2,4’-piperidina]-4(3H)-ono (151 mg, 0,546 mmol)) y N,N-Diisopropiletiloamina (0,150 mL, 0,861 mmol) en 1-Metoxilo-2-propanol (0,300 mL, 3,07 mmol) se irradió en un microondas CEM (200 °C, 60 min). La purificación por preparador HPLC produjo 7-metoxilo-6-{[7-(2metoxilofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amino}-1’-metilospiro[cromeno-2,4’-piperidina]-4(3H)-ono sal de ácido trifluoroacético (13 mg; Producto = 7,8 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,41 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,07 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,79 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,87 (m, 2H). LCMS (UPLC): m/z = 550 (M+H).
Ejemplo 1492. N-Metilo-N-{2-[2-(5-metilo-2-oxo-2,3-deshidro-benzoxazol-6-ilamino)-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-metanesulfonamida.
[2016] 1492a) 5-Metilo-3H-benzoxazol-2-ono (1,10 g, 7,38 mmol) añadió al agitado ácido Nítrico (6,00 mL, 143 mmol). Tras agitarlo durante 1 h, la mezcla se calentó a 50 °C durante 4 h, se enfrió y a continuación se vertió en 100 mL de hielo y se permitió que se derritiese durante la noche. Los sólidos de color amarillo se recogieron por filtración y se lavó con agua. El producto nitro en crudo se hidrogenó (25 psi) con 10 % de Paladio en Carbono (50 % en mojado) (0,240 g, 0,113 mmol) en Metanol (30,0 mL) durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se aclaró con MeOH (50 mL). Tras concentración en vacío, 6-Amino-5-metilo-3H-benzoxazol-2-ono (0,765 g; Producto = 63,2 %) se aisló en forma de sólido de color blanco.
[2017] 1492b) Análogo al ejemplo 1491c, la reacción de 6-Amino-5-metilo-3H-benzoxazol-2-ono (131 mg, 0,798 mmol) y N-[2-(2-Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida (142 mg, 0,390 mmol) produjo N-Metilo-N-{2-[2-(5-metilo-2-oxo-2,3-deshidro-benzoxazol-6-ilamino)-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-metanesulfonamida como sal TFA. 1H-NMR (DMSO-d6): 11,49 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); LCMS (UPLC): 1,03 min, m/z = 465 (M+H).
Ejemplo 1493. N-Metilo-N-{2-[2-(7-metilo-2-oxo-2,3-deshidro-benzoxazol-6-ilamino)-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-metanesulfonamida.
[2018] 1493a) 7-Metilo-3H-benzoxazol-2-one (5.45 g) se añadió por medio de agitado a Ácido Nítrico (ACS, 70 %, 29 mL) (Exotérmico!! Fuga de gases de color rojo). Tras agitarlo durante 45 min, la mezcla se vertió sobre 300 mL de hielo y se permitió que se fundiese. Los sólidos se recogieron y se lavaron con agua (120 mL). El ppt aislado, 5,65 g, era de regiómeros de nitración 8.2:1 por medio de 1HNMR. El producto crudo se recristalizó parcialmente suspendiendo los sólidos en agua (50 mL), calentándolo a 60 °C y a continuación añadiendo MeOH en porciones de 10 mL hasta 100 mL. Los sólidos nunca se disolvieron del todo, pero la mezcla de solvente 2:1 se calentó durante 15 min y a continuación se permitió que se enfriase y madurase durante la noche. Los sólidos se recogieron y lavaron con agua (100 mL). El polvo amarillo se combinó con escamas naranja (total 5,25 g, producto del 66 %). Los NMR separados mostraron que el polvo era ~9:1 y las escamas naranja ~7:1. En las reacciones siguientes se usó una muestra del polvo amarillo.
[2019] 1493b) 7-Metilo-6-nitro-3H-benzoxazol-2-ono (0,895 g, 4,61 mmol) se hidrogenó en Metanol (30,0 mL) con 10 % de Paladio en Carbono (50 % en mojado) (0,135 g, 0,0634 mmol) bajo una atmósfera de Hidrógeno (30 psi) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y se concentró en vacío para producir 6-Amino7-metilo-3H-benzoxazol-2-ono (0,74g, 98 %).
[2020] 1493c) Análogo al del ejemplo 1491c, 6-Amino-7-metilo-3H-benzoxazol-2-ono (131 mg, 0,798) y N-[2-(2Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida (142 mg, 0,390 mmol) se reaccionaron para producir N-Metilo-N-{2-[2-(7-metilo-2-oxo-2,3-deshidro-benzoxazol-6-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida como sal TFA (14 mg, 6 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 11,47 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, 8,8 Hz), 6,91 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 2,99(s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); LCMS (UPLC): 1,01 min, m/z = 465 (M+H).
Ejemplo de Referencia 1494. 7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carbonitrilo.
[2021] 1494a) Deshidrato de wolframato de sodio (62 mg, 0,19 mmol) y 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-metilosulfanilopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (1,02 g, 3,76 mmol) se combinaron en Metanol (40,0 mL) y se añadió 50 % Peróxido de Hidrógeno (0,65 mL, 11 mmol) y la reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 5 h. La mezcla se trató con 5 mL 10 % Na2S2O3, generando un preparado, a continuación se permitió que se enfriase a temperatura ambiente antes de almacenarse en nevera durante 30 min. Los sólidos resultantes se recogieron en un Buchner, lavándolos con agua (25 mL). El secado posterior en vacío produjo 2-Metanesulfonilo-7-(2-metoxilofenilo)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (1,00 g; Producto = 87,7 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,38 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,13 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
[2022] 1494b) 2-Metanesulfonilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (804 mg, 2,65 mmol) y Cianuro de Potasio (311 mg, 4,77 mmol) en N-Metilopirrolidinaona (8,0 mL, 84 mmol) se agitó bajo una atmósfera de Nitrógeno a 80 °C durante 7 h, alcanzando una conversión del ~90 %. Se trabajó por partición entre 50 % de solución salina (40 mL):EtOAc (60 mL); esto produjo una emulsión, de forma que se añadió DCM (20 mL). La emulsión no se deshizo correctamente, por lo que se mantuvo con la aq. La aq. y la emulsión se ext. con EtOAc (3X40 mL), la emulsión se aisló por sí misma y se solubilizó con DCM:MeOH. Combinando todas las capas de org., la mezcla se lavó con NaHCO3 saturado (50 mL) y solución salina (2X50 mL), se secó en sulfato de sodio (dos iteraciones) a continuación se concentró en vacío. Se purificó en gel de sílice (ISCO 40g, 0-40 % EtOAc:Hex) para producir 7-(2Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carbonitrilo (0,480 g, 72 %). 1H-NMR (CDCl3): 8,95 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,1-7,2 (m, 3H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 1495. 7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-amida de ácido carboxílico.
[2023] 7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carbonitrilo (30,0 mg, 0,120 mmol) se suspendió en Etanol (3,0 mL, 51 mmol). Separadamente, Clorotrimetilosilano (6,00 mL, 47,3 mmol) se añadió a Etanol (9,00 mL, 154 mmol) en un vial, que se selló y se mantuvo durante 20 min. La mezcla de HCl/EtOH/EtOTMS se añadió a continuación a la suspensión de nitrilo. La monitorización por 1H-NMR (0,1 mL partes alícuotas secadas en vacío) produjo la conversión durante la noche. La concentración en vacío produjo 7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ácido carboxílico de clorhidrato de amida (25 mg, 68 %). 1HNMR (DMSO-d6): 9,26 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 3,09 (s, 3H); LCMS (Bruker): 3,0 min, 269 (M+H).
Ejemplo 1496. N-{2-[2-({1’-[(2S)-2-hidroxipropil]-7-metoxilo-3,4-deshidrospiro[cromeno-2,4’-piperidina]-6il]amino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-N-metilometanesulfonamida.
[2024] 1496a) Análogo al del ejemplo 1491a, 1-(2-Hidroxi-4-metoxilo-5-nitro-fenil)-etanono (2,30 g, 10,9 mmol) y 4Oxo-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (2,28 g, 11,4 mmol) reaccionaron y se purificaron en gel de sílice para producir tert-Butilo 7-metoxilo-6-nitro-4-oxo-3,4-deshidro-1’H-espiro[cromeno-2,4’-piperidina]-1’-carboxilato (3,31 g; Producto = 77,4) en forma de espuma de color tostado. 1H-NMR (CDCl3): 8,51 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 12,8 Hz), 2,74 (s, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,67 (t, 2H, J = 11,0 Hz), 1,47 (s, 9H); LCMS (Bruker, Fragile): 415 (M+Na).
[2025] 1496b) tert-Butilo 7-metoxilo-6-nitro-4-oxo-3,4-deshidro-1’H-spiro[cromeno-2,4’-piperidina]-1’-carboxilato (0,450 g, 1,15 mmol) se suspendió en Metanol (12 mL) y se añadió Borohidruro de sodio (0,067 g, 1,8 mmol). Se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de Nitrógeno durante 2,5 h, a continuación se concentró en vacío. El residuo se suspendió en 12,00 M de Cloruro de Hidrógeno en agua (4,5 mL) y se calentó a 70 °C bajo una atmósfera de Nitrógeno durante 3 h, a continuación se concentró en vacío, se azeotropó con tolueno y DCM. 1H-NMR del residuo se mostró bastante limpio. Este material se suspendió en Metanol (7,00 mL):N,N-Diisopropiletiloamina (1,00 mL, 5,74 mmol), se transfirió a un vial sellable, tratado con (S)-(-)-Óxido de Propileno (0,200 mL, 2,85 mmol) y se calentó a 60 °C durante 24 h. Se enfrió y se diluyó con agua: se saturó NaHCO3 (1:2, 30 mL) y se extrajo con DCM (2X20 mL). Se lavó con solución salina (20 mL) y se secó, se concentró en vació sobre 2,0 g sílice. Se purificó en ISCO (40 g, 0-10 % MeOH:EtOAc) para producir (2S)-1-(7-metoxilo-6-nitro-1’H-espiro[cromeno-2,4’-piperidina]-1’il)propano-2-ol (0,214 g, 55 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 7,82 (s, 1H), 6,75 (s,1H), 6,51 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,26 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,05 (d, 3H, J = 5,7 Hz); LCMS (Bruker): 335 (M+H).
[2026] 1496c) (2S)-1-(7-metoxilo-6-nitro-1’H-espiro[cromeno-2,4’-piperidina]-1’-il)propano-2-ol (0,210 g, 0,628 mmol) se hidrogenó bajo una atmósfera de Hidrógeno (40 psi) sobre 10 % Paladio en Carbono (50 % en mojado) (0,080 g, 0,038 mmol) en Etanol (15,0 mL) durante 5 h. La filtración por medio de Celite, aclarándolo con MeOH, seguido de concentración, produjo (2S)-1-(6-Amino-7-metoxilo-3,4-deshidro-1’H-aspiro[cromeno-2,4’-piperidina]-1’-il)propano-2ol. 1496d) Análogo al del ejemplo 1491c, N-[2-(2-Metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilometanesulfonamida (131 mg, 0,359 mmol) y (2S)-1-(6-Amino-7-metoxilo-3,4-deshidro-1’H-espiro[cromeno-2,4’piperidina]-1’-il)propano-2-ol (191 mg, 0,623 mmol) reaccionaron para producir N-{2-[2-({1’-[(2S)-2-hidroxipropil]-7metoxilo-3,4-deshidrospiro[cromeno-2,4’-piperidina]-6-il}amino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-Nmetilometanesulfonamida como sal TFA (48 mg, 18 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,32 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,50 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,54 (m, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,14 (m, 3H). LCMS (UPLC): m/z = 607 (M+H).
Ejemplo 1497. (4-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol.
[2027] (7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina (0,125 g, 0,323 mmol), (4Hidroximetilofenil)ácido borónico (98,1 mg, 0,646 mmol), Trifenilfosfina (24 mg, 0,090 mmol) y Acetato de Paladio (7,2 mg, 0,032 mmol) se situaron en un vial y se purgaron con vac/N2. Se añadieron N,N-Dimetiloformamida (10,0 mL, 129 mmol), 1,4-Dioxano (3,0 mL, 38 mmol) y 2,00 M de Carbonato de Sodio en Agua (1,50 mL, 3,00 mmol) y la mezcla se volvió a purgar (vac/N2) antes de calentarse a 90 °C durante 4h. HPLC mostró un consumo completo de
s.m. y LCMS mostró m/z = 415. Se enfrió y dividió entre agua:DCM (1:1, 60 mL). Sept., ext. aq. con 30 mL DCM. Se lavó comb. org. con solución salina (30 mL) y se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El residuo cromatográfico en ISCO (carga DCM, 0-15 % MeOH:DCM, 2X12g sílice) para producir (4-{2-[4-(4-Metilo-piperazina1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol (109 mg; Producto = 81,5). LCMS (UPLC): 0,73 min, m/z = 415 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,20 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,92 (m, 3H), 5,25 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,58 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,09 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 1498. (3-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol.
[2028] Análogo al ejemplo 1497, (7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina (0,125 g, 0,323 mmol) y (3-Hidroximetilofenil)-ácido borónico (98,1 mg, 0,646 mmol) reaccionaron para producir (3{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol (109 mg; Producto = 81.5 %). LCMS (UPLC): 0,74 min, m/z = 415 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,92 (m, 3H), 5,25 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,60 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,08 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 1499. [7-(4-Metoxilometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina.
[2029] (7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina (85 mg, 0,22 mmol), 4-Metoxilometilofenil ácido borónico (72,8 mg, 0,439 mmol), Trifenilfosfina (16 mg, 0,062 mmol) y Acetato de Paladio (4,9 mg, 0,022 mmol) se colocaron en un vial y se purgaron con vac/N2. Se añadieron N,N-Dimetiloformamida (4,0 mL, 52 mmol), 1,4-Dioxane (2,0 mL, 26 mmol) y 2,00 M de Carbonato de sodio en Agua (1,02 mL, 2,04 mmol) y la mezcla se volvió a purgar (vac/N2) antes de calentarse a 90 °C durante 3h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (10 mL) y ext. w/ 3M HCl (3X10 mL). El aq. extr. Se lavó con EtOAc (10 mL), a continuación se basificó con NaOH (15 % w/w), produciendo un lodo. El lodo se extrajo con DCM (3X10 mL) y el extr. org. se lavó con solución salina (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío para producir [7-(4-Metoxilometilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina (89 mg, 94 %). LCMS (UPLC): 0,87 min, m/z = 429 (M+H); 1H-NMR (CDCl3): 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,64 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 1500. [7-(2-Metoxilometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina.
[2030] Análogo al ejemplo 1499, (7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina (85 mg, 0,22 mmol) y 2-(Metoxilometilo)fenil-ácido borónico (72,8 mg, 0,439 mmol) reaccionaron para producir 7-[2(metoxilometilo)fenil]-N-[4-(4-metilopiperazina-1-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-amina (72 mg, 76 %). LCMS (UPLC): 0,88 min, m/z = 429 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,18 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 4H), 6,93 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,01 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 1501. 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-(5-metilo-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina.
[2031] 7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carbonitrilo (30,5 mg, 0,122 mmol), Carbonato de potasio (24,0 mg, 0,174 mmol) y Ácido acético, hidrazida (30,0 mg, 0,405 mmol) se colocaron en un vial CEM, se añadió 1-Butanol (2,0 mL, 22 mmol) y la mezcla se irradió en un microondas CEM (150 °C, 3 h). Se transfirió a rbf, se concentró en vacío. Se purificó en preparado de HPLC (7,5-40 % MeCN:Agua, 0,1 % TFA) para producir un liofilato de color amarillo de 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-(5-metilo-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]sal triazina TFA (22 mg; Producto = 43 %). LCMS (UPLC): 0,84 min, m/z = 307 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,28 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,13 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 1502. 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina.
[2032] Se añadió Azidotrimetilosilano (0,250 mL, 1,88 mmol) a 7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2carbonitrilo (48,0 mg, 0,192 mmol) en Tolueno (4,0 mL, 38 mmol) y Dibutilooxostanano (50,0 mg, 0,201 mmol) y se calentó a 90 °C durante 4 h. Se enfrió y se concentró en vacío, a continuación se purificó por medio de preparado HPLC. El liofilato se disolvió en MeOH, se cargó en una resina de ácido sulfónico Phenomenex, que se lavó con MeOH y a continuación el producto se eluyó como la base libre con 2M NH3 en MeOH. El concentrado y reconcentrado a partir de DCM produjo 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina en forma de película de color amarillo. LCMS (UPLC): 294 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9.25 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 1503. [7-(3-Metoxilometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina.
[2033] (7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina (58 mg, 0,15 mmol), 3(Metoxilometilo)fenil ácido borónico (51 mg, 0,31 mmol), Carbonato de Cesio (122 mg, 0,374 mmol) y Bis(tritertbutilofosfina) paladio (51 mg, 0,10 mmol) se pusieron en un vial N,N-Dimetiloformamide (3,0 mL, 39 mmol) se desgasificaron por medio de enfriado/bombeo/descongelado y se añadieron a la mezcla, que se volvió a desgasificar en vació con enfriado en hielo seco. Le mezcla se calentó en un bloque de 85 °C. LCMS a 3 h muestra la conversión al objetivo. La mezcla se transfirió a un RBF (con EtOAc) y se concentró en vació. El residuo se recogió en 3N HCl (15 mL), se lavó con EtOAc (3X10 mL), se neutralizó con NaHCO3 saturado y a continuación se extrajo con DCM (3X25 mL). El extracto orgánico se lavó con solución salina, se secó y se concentró en vacío. El residuo se purificó por preparado de HPLC (15-40 % MeCN:H20, 0,1 % TFA) para producir [7-(3-Metoxilometilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina como sal TFA (34 mg; Producto = 42) en forma de liofilato de color naranja. LCMS (UPLC): 0,95 min, 429 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,63 (br s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,52 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 5H).
Ejemplo 1504. (2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol.
[2034] (7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina (88 mg, 0,23 mmol), 3HBenzo[c][1,2]oxaborol-1-ol (74 mg, 0,56 mmol), Carbonato de Cesio (192 mg, 0,589 mmol) y Bis(tri-tertbutilofosfina) paladio (18 mg, 0,035 mmol) se colocaron en un vial. N,N-Dimetiloformamida (4,0 mL, 52 mmol) se añadió a la mezcla, que se "desgasificó" en vacío con enfriado en hielo seco. La mezcla a continuación se calentó en un bloque de 85 °C bajo una atmósfera de Nitrógeno durante 2 h, a continuación se concentró en vacío. El residuo se purificó en ISCO (24 g de cartucho de carga con DCM:MeOH, a continuación se secó; columna de 12 g, 0-15 % MeOH:DCM) para producir (2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol (71 mg; Producto = 75 %) en forma de espuma de color naranja. LCMS (UPLC): 0,75 min, 415 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,18 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,48 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,11 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,45 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,01 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1505. 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-[5-(4-metilo-piperazina-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina.
[2035] 1505a) 7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-carbonitrilo (151 mg, 0,603 mmol) y 9,5 M de Hidróxido de sodio en Agua (0,20 mL, 1,9 mmol) se combinaron en Etanol (6,0 mL) en un vial, que a continuación se calentó por reflujo durante 90 min. La mezcla se retiró del calor y se trató con 3,00 M de Cloruro de Hidrógeno en Agua (1,00 mL, 3,0 mmol), generando un precipitado, que se diluyó con agua (2 mL), se agitó con fuerza (suspensión espesa) y a continuación se recogió por filtración, lavándolo con agua (2X8 mL) y secándolo en el Buchner y a continuación en vacío para producir 7-(2-Metoxilofenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ácido carboxílico (145 mg, 89 %). LCMS (UPLC): 0,76 min, m/z = 270 (M+H); 1HNMR (DMSO-d6): 13,55 (br s, 1H), 9,27 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,12 (m, 1H), 3,81 (s, 3H).
[2036] 1505b) 7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ácido carboxílico (64 mg, 0,24 mmol) y 4-(4-Metilopiperazina-1-il)-benceno-1,2-diamina (56 mg, 0,27 mmol) en N,N-Dimetiloformamide (2,0 mL, 26 mmol) y N,NDiisopropiletiloamina (0,25 mL, 1,4 mmol) se trató con Bromotris(pirrolidino)fofonio Hexafluorofosfato (152 mg, 0,326 mmol) y se agitó en un vial a temperatura ambiente durante 30 min. LCMS (UPLC) muestra m/z = 458 y no
s.m. Quench con 0,1 mL de agua y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en Ácido acético (6,0 mL) con calentamiento y se calentó durante 4h. Se concentró en vacío y se purificó en prep-HPLC para producir 7-(2Metoxilo-fenil)-2-[5-(4-metilo-piperazina-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina como sal TFA (25 mg; Producto = 19 %) como sal TFA. LCMS (UPLC): 0,79 min, m/z = 440 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,65 (br s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,11 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 1506. 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-N-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-Amina.
[2037] 1506a) Acetato de Paladio (0,37 g, 0,0016 mol) y Trifenilfosfina (0,54 g, 0,0020 mol) se disolvieron en Tetrahidrofurano (25 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron 7-Bromo-2metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (1.95 g, 0.00799 mol) y 3-Clorhidrato de aminofenilácido borónico (2,84 g, 0,0164 mol) seguidos de 2,00 M de Carbonato de sodio en Agua (20,0 mL, 0,0400 mol) y Etanol (25 mL). La mezcla de la reacción se calentó a continuación a 75 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (40 mL), se enfrió y acidificó con 12M HCl, a continuación se lavó dos veces con EtOAc (50 mL). El lavado org. se extrajo con 3M HCl (3X30 mL) y el extr. aqu. combinado se lavó con EtOAc (2X50 mL). El aq. a continuación se basificó con 5N NaOH a pH 9, a continuación se extrajo con DCM (4X30 mL). El extr. De DCM se lavó con solución salina (50 mL) y se secó en sulfato de sodio antes de conc. en vacío. El residuo se aplicó a un cartucho precargado de 25 g de ISCO y se purificó en el ISCO (40 g, 5-40 % EtOAc:Hex). El producto limpio se aisló de fracciones concretas para producir 3-(2-Metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenilamina (0,80 g, 39 %).
[2038] 1506b) 3-(2-Metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenilamina (0,795 g, 3,10 mmol) se disolvió en N,N-Dimetiloformamida (12,0 mL) y N,N-Diisopropiletiloamina (1,50 mL, 8,61 mmol). Se añadió Carbonato de Potasio (1,28 g, 9,30 mmol), seguido de cloruro de 3-Cloropropano-1-sulfonilo (0,450 mL, 3,70 mmol) y se agitó durante toda la noche. Tras 24 h, se añadió una segunda parte alícuota de N,N-Diisopropiletiloamina (2,00 mL, 11,5 mmol) y 3Cloropropano-1-cloruro de sulfonilo (0,50 mL, 4,1 mmol) y también se agitó. Cuando la conversión alcanzó ca. 90 %, la mezcla se trató con agua (40 mL) y EtOAc (40 mL). Las capas se separaron, el extr. Aq. con EtOAc (3X20 mL) y el org. com. se diluyó con hexano (20 mL) y se lavó con agua (30 ml) y solución salina (30 mL). Tras secarla en sulfato de sodio, la mezcla se filtró y conc. en vacío y se aplicó a un cartucho de carga de 25g de ISCO. La purificación en ISCO (columna de 40g, 10-70 % EtOAc:Hex) produjo 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-2 (metilosulfanilo)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,52 g; Producto = 46 %) en forma sólida de color amarillo. 1H-NMR (CDCl3): 8,74 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,62 (s, 3H), 2,58 (m, 2H).
[2039] 1506c) Se añadió m-ácido cloroperbenzoico (0,380 g, 1,54 mmol) a una solución de 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2tiazolidina-2-il)fenil]-2-(metilosulfanilo)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,515 g, 1,43 mmol) en Cloruro de metileno (30,0 mL, 468 mmol). La reacción se templó a 30 min por medio de la adición de NaHCO3 saturado (50 mL). La mezcla se agitó con fuerza, se sept. y se ext. con DCM (3X15 mL). La org. comb. se lavó con 1:1 de solución salina:satd. NaHCO3 (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Tras la conc. en vacío, el residuo se purificó en el ISCO (carga sobre 3,4 g sílice, columna de 40 g, 20-100 % EtOAc:Hex, a continuación a 10 % de MeOH:EtOAc, a continuación a 10 % MeOH:DCM) para producir 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-2-(metilosulfinilo)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,485 g, 90 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 3,87 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,57 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,99 (s, 3H), 2,44 (m, 2H).
[2040] 1506d) Análogo al del ejemplo 1491c, 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-2-(metilosulfinilo)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (90,0 mg, 0,239 mmol) y 3-Pirazol-1-il-fenilamina (76,1 mg, 0,478 mmol) reaccionaron para producir 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-N-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-amina como sal TFA (7 mg, 5 %). LCMS (UPLC): 1,13 min, m/z = 472 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,71 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,24 (s,1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,52 (s, 1H), 3,73 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,35 (m, 2H).
Ejemplo 1507. 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-N-[7-(morfolina-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno2-il]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-amina.
[2041] Análogo al ejemplo 1491c, 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-2-(metilosulfinilo)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (90,0 mg, 0,239 mmol) y 7-Morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-ilamina (118 mg, 0,478 mmol) reaccionaron para producir 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-N-[7-(morfolina-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anuleno-2-il]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-amina como sal TFA (37 mg, 23 %). LCMS (UPLC): 0,89 min, m/z = 559 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,47 (m, 2H), 9,00 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,00 (m, 2H), 3,81 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,71 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,48 (m, 2H).
Ejemplo 1508. N-[3-({7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}amino)fenil]acetamida.
[2042] Análogo al ejemplo 1491c, 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-2-(metilosulfinilo)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (90,0 mg, 0,239 mmol) y 3’-aminoacetanilido (71,8 mg, 0,478 mmol) se reaccionaron para producir N-[3-({7-[3-(1,1Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}amino)fenil]acetamida como sal TFA (25 mg, 18 %). LCMS (UPLC): 0,96 min, m/z = 463 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,85 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,36 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 1509. 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-N-[3-(4-metilopiperazina-1-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2amina.
[2043] Análogo al ejemplo 1491c, 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-2-(metilosulfinilo)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (90,0 mg, 0,239 mmol) y 3-(4-Metilopiperazina-1-il)anilina (91,4 mg, 0,478 mmol) se reaccionaron para producir 7-[3(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-N-[3-(4-metilopiperazina-1-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-amina (25 mg, 18 %). LCMS (UPLC): 0,84 min, m/z = 504 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,29 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,11 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,99 (m, 4H), 2,37 (m, 6H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 1510.6-({7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}amino)-3,3-dimetilo-1,3deshidro-2H-indol-2-ono.
[2044] 1510a) 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-2-(metilosulfanilo)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,480 g, 1,33 mmol) se suspendió en Metanol (25 mL, 620 mmol), se añadió Dehidrato de wolframato de Sodio (22,0 mg, 0,0666 mmol) seguido de 50 % de Peróxido de Hidrógeno (0,250 mL, 4,40 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Se produjo una conversión escasa debido a la baja solubilidad del sulfido. Se añadió ácido acético (5 mL, 90 mmol) y continuó el calentamiento. Tras 6 h, se añadió un 50 % de Peróxido de Hidrógeno (0,400 mL, 7,04 mmol) y Ácido acético (5 mL, 90 mmol), y se continuó el agitado a 50 °C durante una segunda noche. La mezcla se trató gota a gota con un 10 % de Na2S2O3 (40 mL) y a continuación se dejó que enfriase. Se recogió el producto, lavándolo con agua (50 mL) para producir la mezcla de sulfona:sulfóxido (9:1). La mezcla de sulfona:sulfóxido se solubilizó parcialmente en 1,4-Dioxane (1,00 mL) y Sulfóxido de Dimetilo (0,600 mL), a continuación se trató con 5,0 M de Hidróxido de sodio en Agua (3,00 mL, 15,0 mmol) y se calentó a 80 °C hasta que se obtuvo una solución homogénea. La mezcla se enfrió, se trató con 3M HCl hasta que quedó el ppt y se dejó durante 30 min. Los sólidos se recogieron en un embudo Buchner, lavándolos con agua. 7-[3-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ol (0,185 g; Producto = 51 %) se aislaron en forma sólida de color marrón.
[2045] 1510b) 7-[3-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (47 mg, 0,14 mmol) y NFenilbis(trifluorometanesulfonimida) (55,9 mg, 0,156 mmol) se trataron con N,N-Diisopropiletiloamina (0,100 mL, 0,575 mmol) y N,N-Dimetiloformamida (3,00 mL, 38,7 mmol) durante 30 min, a continuación se añadió 6-Amino-3,3dimetilo-1,3-deshidroindol-2-ona (31,3 mg, 0,178 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C durante la noche. La concentración de la reacción produjo un residuo, que se pasó por cromatografía (gel de sílice, 20-100 % EtOAc:Hex) para producir 6-({7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}amino)-3,3-dimetilo-1,3deshidro-2H-indol-2-ona (39 mg; Producto = 56 %) en forma de espuma de color amarillo. LCMS (UPLC): 1,05 min, m/z = 489 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 10,28 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,16 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,80 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,39 (m, 2H), 1,24 (s, 6H).
Ejemplo 1511. N-(1H-Benzimidazol-6-il)-7-[3-(1,1-dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-amina.
[2046] Análogo al ejemplo 1510b, 7-[3-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (47 mg, 0,14 mmol) y 3H-Benzimidazol-5-ilamina (23,7 mg, 0,178 mmol) se reaccionaron para producir N-(1H-Benzimidazol-6-il)7-[3-(1,1-dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-amina como sal TFA (33 mg, 41 %). LCMS (UPLC): 0,80 min, m/z = 446 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 14,55 (br s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,50 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,34 (m, 2H).
Ejemplo 1512.2-{4-[4-({7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}amino)fenil]piperidina-1il} acetamida.
[2047] Análogo al ejemplo 1510b, 7-[3-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (81 mg, 0,24 mmol) y 2-[4-(4-Amino-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (62,9 mg, 0,270 mmol) se reaccionaron para producir 2-{4-[4({7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}amino)fenil]piperidina-1-il}acetamida como sal TFA (78 mg, 48 %). LCMS (UPLC): 546 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,55 (br s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,74 (m, 4H), 7,54 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,15 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,92 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 3,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,54 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 1,97 (m, 4H).
Ejemplo 1513. [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-3H-benzimidazol-5-il)amina.
[2048] 1513a) 2-Clorometilo-5-nitro-1H-benzimidazola (335 mg, 1,58 mmol) se trató con Morfolina (0,350 mL, 4,01 mmol) en Etanol (6,0 mL) en un vial sellado a 65 °C durante 4 h. Se dividió entre solución salina: NaHCO3 satd. y DCM (10 mL:10mL y 20 mL) y extr. aq. Con DCM. Se lavaron los extractos de DCM con solución salina y se secaron (sulfato de sodio), se conc. en vacío para formar una espuma. 1H-NMR muestra la presencia de morfolina, proporción <6:1 de 2-Morfolina-4-ilmetilo-5-nitro-1H-benzimidazol: morfolina, que se usó en crudo.
[2049] 1513b) 2-Morfolina-4-ilmetilo-5-nitro-1H-benzimidazol (0,395 g, 1,51 mmol) en 3,00 M de Cloruro de Hidrógeno en Metanol (3,00 mL, 9,00 mmol) y Metanol (12,0 mL) se agitó sobre 5 % de Platino en Carbono, Sulfuro (0,5 %) (0,200 g, 0,0513 mmol) en una atmósfera de Hidrógeno (30 psi) durante 2,5 h. La mezcla se filtró por medio de Celite, se lavó con MeOH. Se volvió a añadir 3,00 M de Cloruro de Hidrógeno en Metanol (3 mL) y se mezcló antes de la conc. en vacío. 1H-NMR muestra la conversión limpia de la anilina, sin la morfolina presente en <20 mol %. El material de base libre (1:1 DCM:MeOH, 20 mL y se trató con MP-Carbonato(3,16 mmol/g carga; 2,94 g, 9,29 mmol) durante 1,5h. Se filtró y se lavó con DCM. Se concentró en vacío en forma de espuma, se secó durante el fin de semana en vacío. La reformación de la sal HCl produjo una espuma de color marrón.
[2050] 1513c) Análogo al ejemplo 1510b, 2-Morfolina-4-ilmetilo-3H-benzoimidazol-5-ilamina triclorhidrato (41 mg, 0,12 mmol) se reaccionó con Trifluoro-ácido metanesulfónico [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-3H-benzimidazol-5-il)-amina como sal TFA (39 mg, 67 %). LCMS (UPLC): 0,80 min, m/z = 457 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,70 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.01 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (br s, 4H), 3.00 (br s, 4H).
Ejemplo 1514. N-tert-Butilo-3-[2-(2-morfolina-4-ilmetilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-Bencenosulfonamida.
[2051] Análogo al ejemplo 1510b, N-tert-Butilo-3-(2-hidroxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (57 mg, 0,16 mmol) y 2-Morfolina-4-ilmetilo-3H-benzoimidazol-5-ilamina triclorhidrato (67,8 mg, 0,198 mmol) se reaccionaron para producir N-tert-Butilo-3-[2-(2-morfolina-4-ilmetilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida como sal TFA (68 mg, 61 %). LCMS (UPLC): 0,91 min, m/z = 561 (M+H); 1H-NMR (DMSOd6): 9,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,32 (br s, 2H), 3,78 (br s, 4H), 2,98 (br s, 4H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 1515. N-tert-Butilo-3-(2-{4-[1,1-difluoro-2-(4-metilo-piperazina-1-il)-2-oxoetilo]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida.
[2052] 1515a) Difluoro-(4-nitro-fenil)-ácido acético (106 mg, 0,488 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo (1,00 mL, 13,7 mmol) y se calentó a 79 °C en un vial durante 5 h. La concentración y el tolueno azeotrópico produjeron un residuo, que se secó en vacío. Se añadió al residuo 1-Metilopiperazina (0,100 mL, 0,902 mmol), N,N-Diisopropiletiloamina (0,250 mL, 1,44 mmol) y 1,2-Dicloroetano (1,00 mL, 12,7 mmol). La mezcla se diluyó con EtOAc (10 mL) y agua:solución salina:NaHCO3 (1:3:2, 6 mL), las capas se separaron y el aq. se extrajo con DCM (2X3 mL). El combinado orgánico se secó, filtró y concentró en vacío para producir un aceite de cristalización muy lenta. La amida en crudo (124 mg) se agitó en una atmósfera de Hidrógeno (15 psi) sobre 10 % de Paladio en Carbono (50 % en mojado) (24 mg, 0,011 mmol) en Metanol (10,0 mL) durante la noche. La filtración y la conc. produjeron 2-(4-Amino-fenil)-2,2-difluoro-1-(4-metilo-piperazina-1-il)-etanono (0,113 g; Producto = 86,0 %) en forma de película.
[2053] 1515b) Análogo al ejemplo 1510b, se reaccionó N-tert-Butilo-3-(2-hidroxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)bencenosulfonamida (57 mg, 0,16 mmol) en N,N-Dimetiloformamida (3,00 mL, 38,7 mmol) y 2-(4-Amino-fenil)-2,2difluoro-1-(4-metilo-piperazina-1-il)-etanono (55 mg, 0,20 mmol) para producir N-tert-Butilo-3-(2-{4-[1,1-difluoro-2-(4metilo-piperazina-1-il)-2-oxo-etilo]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida como sal TFA (21 mg, 18 %). LCMS (UPLC): 0,97 min, m/z = 598 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 10,00 (s, 1H), 9,92 (br s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,51 (br s, 1H), 3,1-3,5 (m, 6H), 2,79 (m, 4H), 111 (s, 9H).
Ejemplo 1516. 2,2-Difluoro-2-{4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-1-(4-metilopiperazina-1-il)-etanono.
[2054] Análogo al ejemplo 1510b, Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il éster (62 mg, 0,16 mmol) y 2-(4-Amino-fenil)-2,2-difluoro-1-(4-metilo-piperazina-1-il)-etanono (55 mg, 0,20 mmol) se reaccionaron para producir 2,2-Difluoro-2-{4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-ilamino]-fenil}-1-(4-metilo-piperazina-1-il)-etanono como sal TFA (35 mg, 35 %). LCMS (UPLC): 0,89 min, m/z = 494 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,95 (s, 1H), 9,81(br s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,49 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,49 (br s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,1-3,5 (m, 6H), 2,79 (m, 4H).
Ejemplo 1517. N-Metilo-N-{2-[2-(2-morfolina-4-ilmetilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-metanesulfonamida.
[2055] Análogo al ejemplo 1510b, 2-Morfolina-4-ilmetilo-3H-benzoimidazol-5-triclorhidrato de ilamina (65 mg, 0,19 mmol) y Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (71 mg, 0,16 mmol) se reaccionaron para producir N-Metilo-N-{2-[2-(2-morfolina-4-ilmetilo-3H-benzimidazol-5ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida como sal TFA (71 mg, 69 %). LCMS (UPLC): 0,76 min, m/z = 533 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,57 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,32 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (m, 4H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 1518. [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-3H-benzimidazol-5-il)-amina.
[2056] Análogo al ejemplo 1510b, 2-Morfolina-4-ilmetilo-3H-benzoimidazol-5-ilamina triclorhidrato (65 mg, 0,19 mmol) y Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-(2-metoxilofenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (61 mg, 0,16 mmol) se reaccionaron para producir [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-3Hbenzimidazol-5-il)-amina como sal TFA (69 mg, 74 %). LCMS (UPLC): 0,89 min, m/z = 456 (M+H); 1H-NMR (DMSOd6): 9,57 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (m, 4H), 3,03 (m, 4H).
Ejemplo 1519. [3-(1,4-Dimetilo-piperazina-2-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-Amina.
[2057] [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-piperazina-2-il-fenil)-amina sal TFA (25 mg, 0,048 mmol) se suspendió en Tetrahidrofurano (2,0 mL, 25 mmol), se añadió un 37 % de formaldehído aq. (0,030 mL, 0,40 mmol) seguido de triacetoxiborohídrido de sodio (25 mg, 0,12 mmol). Pasados 20 min, la mezcla se templó con 0,10 mL de NaHCO3 saturado y se concentró en vacío (vac alto). El residuo se puso en DMSO/MeOH/agua y se purificó en RP-HPLC para producir [3-(1,4-Dimetilo-piperazina-2-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina (12 mg, 46 %) como sal TFA. LCMS (UPLC): 0,90 min, m/z = 430 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,62 (s, 1H, 9,02 (s, 1H), 8,47 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,6 Hz), 7,71 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,01 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,8-3,5 (m, 7H), 2,75 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 1520. N-tert-Butilo-3-(2-{2-[4-(2-hidroxi-etilo)-piperazina-1-ilmetilo]-3H-benzimidazol-5-ilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida.
[2058] 1520a) 2-[4-(5-Nitro-1H-benzimidazol-2-ilmetilo)-piperazina-1-il]-etanol (1,085 g, 2,587 mmol) [Goker, H.; Kus, C.; Abbasoglu, U. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1995, 328, 425] se disolvió en Metanol (20,0 mL) y 5 % Platino en Carbono, se sulfuró (0,5 %) (162 mg, 0,0415 mmol) y se añadió 3,00 M de Cloruro de hidrógeno en Metanol (8,0 mL, 24 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de Hidrógeno (25 psi) durante 2 h. La mezcla se filtró por Celite con MeOH y 3.00 M más de Cloruro de hidrógeno en Metanol (3 mL, 9 mmol) se añadieron al filtrado antes de la conc. en vacío para producir 2-[4-(5-Amino-1H-benzimidazol-2-ilmetilo)-piperazina-1-il]-tetraclorhidrato de etanol en forma de espuma (0,90 g, 83 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 10,41 (br s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,20 (s, 2H), 3,78 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,53 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 2,85 (m, 2H).
[2059] 1520b) Análogo al ejemplo 1510b, N-tert-Butilo-3-(2-hidroxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)bencenosulfonamida (49 mg, 0,14 mmol) y 2-[4-(5-Amino-1H-benzimidazol-2-ilmetilo)-piperazina-1-il]-tetraclhoridrato de etanol (75 mg, 0,18 mmol) se reaccionaron para producir N-tert-Butilo-3-(2-{2-[4-(2-hidroxi-etilo)-piperazina-1ilmetilo]-3H-benzimidazol-5-ilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida como sal TFA (62 mg, 63 %). LCMS (UPLC): 0,81 min, m/z = 604 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,83 (s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (m, 3H), 7,27 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,38 (br s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 1521. N-[2-(2-{2-[4-(2-Hidroxi-etilo)-piperazina-1-ilmetilo]-3H-benzimidazol-5-ilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida.
[2060] Análogo al ejemplo 1510b, 2-[4-(5-Amino-1H-benzimidazol-2-ilmetilo)-piperazina-1-il]-tetraclorhidrato de etanol (73,2 mg, 0,174 mmol) y Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il éster (71 mg, 0.16 mmol) se reaccionaron para producir la sal TFA de N-[2-(2-{2-[4-(2
Hidroxietilo)-piperazina-1-ilmetilo]-3H-benzimidazol-5-ilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilometanesulfonamida (65 mg, 60 %). LCMS (UPLC): 0.66 min, m/z = 576 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9.66 (s, 1H),
9.49 (brs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.62 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.37 (br s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.11 (m, 7H), 2.88 (s, 3H),
- 2.67 (m, 2H).
- Ejemplo 1522. piperazina-1-il)-etanol
- 2-(4-{6-[7-(2-Metoxilo-fen il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2-ilmetilo}
- [2061] Análogo al tetraclorhidrato (73.2
- del mg, ejemplo 1510b, 0.174 mmol) y 2-[4-(5-Amino-1H-benzimidazol-2-ilmetilo)-piperazina-1-il]-etanol Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1
f][1,2,4]triazina-2-il éster (59,0 mg, 0,158 mmol) se reaccionaron para producir la sal TFA de 2-(4-{6-[7-(2-Metoxilofenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2-ilmetilo}-piperazina-1-il)-etanol (43 mg, 44 %). LCMS (UPLC): 0,76 min, m/z = 499 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,66 (s, 1H), 9,47 (br s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 5,38 (br s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,67 (m, 2H).
Ejemplo 1523. 2-(4-{6-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2-ilmetilo}piperazina-1-il)-etanol .
[2062] Análogo al del ejemplo 1510b, 2-[4-(5-Amino-1H-benzimidazol-2-ilmetilo)-piperazina-1-il]-tetraclorhidrato de etanol (73,2 mg, 0,174 mmol) y Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il éster (59,2 mg, 0,158 mmol) se reaccionaron para producir la sal TFA de 2-(4-{6-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2-ilmetilo}-piperazina-1-il)-etanol (57 mg, 59 %). LCMS (UPLC): 0,70 min, m/z = 500 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,79 (s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,94 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,57 (dd, 1H, J = 2,0, 8,7 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,02 (m, 2H), 5,40 (br s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,69 (m, 2H).
Ejemplo 1524. N-tert-Butilo-3-{2-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-3H-benzimidazol-5-ilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida.
[2063] 1524a) Análogo al ejemplo 1520a, 2-(4-Metilo-piperazina-1-ilmetilo)-5-nitro-1H-benzimidazol (1,28 g, 3,29 mmol) (Goker, H.; Kus, C.; Abbasoglu, U. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1995, 328, 425.) se hidrogenó para producir 2-[(4-metilopiperazina-1-il)metilo]-1H-benzimidazol-5-tetraclorhidrato de amina (1,21 g, 94,1 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 11,1 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,76 (s, 3H).
[2064] 1524b) Análogo al ejemplo 1510b, N-tert-Butilo-3-(2-hidroxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)bencenosulfonamida (49 mg, 0,14 mmol) y 2-[(4-metilopiperazina-1-il)metilo]-1H-benzimidazol-5-amina tetraclorhidrato (71 mg, 0,18 mmol) se reaccionaron para producir la sal TFA de N-tert-Butilo-3-{2-[2-(4-metilopiperazina-1-ilmetilo)-3H-benzimidazol-5-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida (61 mg, 62 %). LCMS (UPLC): 0,83 min, m/z = 574 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,81 (s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,73 (m, 3H), 7,27 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,08 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 1525. N-Metilo-N-(2-{2-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-3H-benzimidazol-5-ilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida.
[2065] Análogo al ejemplo 1510b, se reaccionó 2-[(4-metilopiperazina-1-il)metilo]-1H-benzimidazol-5-tetraclorhidrato de amina (68,0 mg, 0,174 mmol) con Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (71 mg, 0,16 mmol) para producir la sal TFA de N-Metilo-N-(2-{2-[2-(4metilopiperazina-1-ilmetilo)-3H-benzimidazol-5-ilamino]-pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida (86 mg, 75 %). LCMS (UPLC): 0,67 min, m/z = 546 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,65 (br s, 2H), 9,03 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,62 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2.57 (m, 2H).
Ejemplo 1526. [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-3H-benzimidazol5-il]-amina.
[2066] Análogo al ejemplo 1510b, 2-[(4-metilopiperazina-1-il)metilo]-1H-benzimidazol-5-tetraclorhidrato de amina (68,0 mg, 0,174 mmol) se reaccionó con Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il éster (59,0 mg, 0,158 mmol) para producir la sal TFA de [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-3H-benzimidazol-5-il]-amina (67 mg, 66 %). LCMS (UPLC): 0,74 min, m/z = 469 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,72 (br s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 4,10 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,57 (m, 2H).
Ejemplo 1527. [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-3Hbenzimidazol-5-il]-amina.
[2067] Análogo al ejemplo 1510b, se reaccionó 2-[(4-metilopiperazina-1-il)metilo]-1H-benzimidazol-5-tetraclorhidrato de amina (68,0 mg, 0,174 mmol) con Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il éster (59,2 mg, 0,158 mmol) para producir la sal TFA de [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-3H-benzimidazol-5-il]-amina (59 mg, 58 %). LCMS (UPLC): 0,70 min, m/z = 470 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,79 (s, 1H), 9,68 (br s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,94 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,57 (dd, 1H, J = 2,0, 8,7 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,02 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,59 (m, 2H).
Ejemplo 1528. N-tert-Butilo-3-[2-(4-piperazina-2-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida.
[2068] 1528a) Se añadió una solución de Etiloenediamina (0,3730 mL, 5,580 mmol) en Etanol (5 mL) gota a gota durante 5 minutos a una solución en agitado de 2,2-Deshidroxi-1-(4-nitro-fenil)-etanono (1,00 g, 5,07 mmol) y se dejó que la reacción se agitase durante 4 horas. Se añadió borohidruro de sodio (0,966 g, 25,5 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL, 600 mmol) y la solución se extrajo con DCM (4x, 10mL), y los orgánicos combinados se lavaron con solución salina (2x, 10mL), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron en vacío. El producto crudo se colocó en MeOH mínimo y se volvió a cristalizar añadiéndolo gota a gota a Ácido oxálico agitado (0,502 g, 5,58 mmol) en 50mL de éter. 2-(4-Nitro-fenil)-sal de ácido oxálico de piperazina se precipitó en forma sólida de color marrón claro (0,96 g, 64 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 8,25 (d, 2H, J=8,68Hz), 7,69 (d, 2H, J=8.68Hz), 4,07 (d, 2H, 10,66Hz), 3,33 (dd, 2H, J=11,92Hz), 3,23 (d, 2H, J=10,66Hz), 3,13 (d, 2H, J=10,66 Hz).
[2069] 1528b) 2-(4-Nitro-fenil)-sal de ácido oxálico de piperazina (0,500 g, 1,68 mmol) se puso en un vial, seguido de MPCarbonato (3,16 mmol/g de carga; 1,60 g, 5,05 mmol) y 4-Dimetiloaminopiridina (14 mg, 0,11 mmol). Se añadió cloruro de metileno (15 mL), seguido de Di-tert-Butilodicarbonato (1,00 mL, 4,35 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se filtró, lavándola con DCM. El filtrado se concentró en vacío y se purificó (ISCO, 40 g, 0-40 % EtOAc:Hex) para producir 2-(4-Nitro-fenil)-piperazina-1,4-diácido carboxílico di-tertbutilo éster (0,44 g, 64 %). 1H-NMR (CDCl3): 8,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,32 (br s, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,7-4 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,42 (s, 9H). (la mayor parte de los picos muestran una naturaleza rotamérica).
[2070] 1528c) 2-(4-Nitro-fenil)-piperazina-1,4-diácido carboxílico di-tert-butilo éster (0,440 g, 1,08 mmol) se disolvió en Metanol (40 mL) y se transfirió a una botella Parr que contenía un 5 % de Platino en Carbono, Sulfido (0,5 %) (65 mg, 0,017 mmol). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de Hidrógeno (10 psi) durante 2 h, a continuación se filtró y se concentró en vacío para producir 2-(4-Amino-fenil)-piperazina-1,4-diácido carboxílico di-tert-butilo éster (0,37 g, 91 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 6,88 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,00 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,35 (s, 9H). 1528d) Análogo al ejemplo 1510b, 2-(4-Amino-fenil)piperazina-1,4-diácido carboxílico di-tertbutilo éster (0,180 g, 0,477 mmol) y N-tert-Butilo-3-(2-hidroxi-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (149 mg, 0,429 mmol) se reaccionaron para producir 2-{4-[7-(3-tertButilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1,4-diácido carboxílico di-tert-butilo éster, que se trató con un 10 % de TFA en diclorometano durante la noche. La concentración y purificación por HPLC produjo N-tert-Butilo-3-[2-(4-piperazina-2-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida como sal TFA (162 mg, 61 %). LCMS (UPLC): 0,8 min, m/z = 506 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,81 (s, 1H), 9,44 (br s, 3H), 9,09 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,87 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,46 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,27 (m, 3H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1529. [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piperazina-2-il-fenil)-amina.
[2071] Análogo al ejemplo 1528d, 2-(4-Amino-fenil)-piperazina-1,4-diácido carboxílico di-tert-butilo éster (0,180 g, 0,477 mmol) y Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (161 mg, 0,429 mmol) se reaccionaron para producir [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piperazina-2il-fenil)-amina como sal TFA (123 mg, 55 %). LCMS (UPLC): 0,7 min, m/z = 402 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,78 (s, 1H), 9,40 (br s, 3H), 9,03 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,01 (m, 2H), 4,450 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,25 (m, 1H).
Ejemplo 1530. [4-(1,4-Dimetilo-piperazina-2-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina.
[2072] Análogo al ejemplo 1519, [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piperazina-2-il-fenil)amina se alquilató para producir [4-(1,4-Dimetilo-piperazina-2-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina como sal TFA (18 mg, 42 %). LCMS (UPLC): 0,83 min, m/z = 430 (M+H); 1H-NMR
(DMSOd6): 9,68 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,1-3,5 (m, 7H), 2,76 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 1531. 2-(4-{4-[7-(3-Metoxilo-piridina-2-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida.
[2073] 1531a) 3-Metoxilo-2-tributilostananilo-piridina (1,31 g, 3,29 mmol) se disolvió en N,N-Dimetiloformamida (15 mL), 7-Bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,504 g, 2,06 mmol) y se añadió Tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (161 mg, 0,139 mmol), y la mezcla se desgasificó en vacío, a continuación bajo una atmósfera de Nitrógeno, se calentó en un bloque a 80 °C durante 8h, a continuación 110 ºC durante la noche. Se añadió bis(tritert-butilofosfino)paladio (45 mg, 0,088 mmol) y se continuó con el calentado a 110 ºC durante 8 h. La mezcla se enfrío, se concentró en vacío y se aplicó a un cartucho de 25 g Isco (MeOH:DCM), se secó y se purificó (columna de 80 g, 0-70 % EtOAc:Hex) para producir 7-(3-Metoxilo-piridina-2-il)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,192 g; Producto = 34,1 %). LCMS (UPLC):0,78 min, m/z = 273 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,04 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 4,4, 8,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
[2074] 1531b) Deshidrato de Wolframato de Sodio (23,0 mg, 0,0698 mmol) y 50 % de Peróxido de Hidrógeno (50:50, Peróxido de Hidrógeno:Agua, 0,150 mL, 2,64 mmol) se añadieron a 7-(3-Metoxilo-piridina-2-il)-2-metilosulfanilopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,190 g, 0,698 mmol) en Metanol (10,0 mL) y Ácido acético (0,400 mL, 7,04 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C. La formación del sulfóxido fue evidente, seguida de la formación de la sulfona. Tras la noche, había presente una mezcla 1:1 de sulfóxido:sulfona. Se añadió un 50 % más de Peróxido de Hidrógeno (50:50, Peróxido de hidrógeno:Agua, 0,150 mL, 2,64 mmol). La continuación del proceso de calentamiento produjo una mezcla de <2:1. Se trabajó en agua (10 % Na2S2O3, NaHCO3, agua) y se extrajo con DCM. La mezcla en crudo de sulfona:sulfóxido se hidrolizó disolviéndola en Tetrahidrofurano (6,0 mL) y añadiendo 5,0 M de Hidróxido de sodio en Agua (0,500 mL, 2,50 mmol), a continuación calentándolo a 50 °C durante 6h. Se trabajó por acidificación con Ácido acético a pH 5-6. Se dividió entre DCM y agua, se extrajo con DCM utilizando MeOH para solubilizar el producto que se forma durante la extracción. Se secó y concentró en vacío para producir 7-(3-Metoxilo-piridina-2-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (145 mg, 85 %).
[2075] 1531c) Análogo al ejemplo 1510b, 7-(3-Metoxilo-piridina-2-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (72 mg, 0,299 mmol) y 2-[4-(4-Amino-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (74,0 mg, ,.317 mmol) se reaccionaron para producir 2-(4-{4[7-(3-Metoxilo-piridina-2-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida como sal TFA (37 mg, 11 %). LCMS (UPLC): 0,63 min, m/z = 458; 1H-NMR (DMSO-d6): 9,53 (br s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,54 (dd, 1H, J = 8,2, 4,8 Hz), 7,07 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,94 (m, 4H).
Ejemplo 1532. 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(3-metoxilo-piridina-2-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida.
[2076] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(3-Metoxilo-piridina-2-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (72 mg, 0,299 mmol) y 2[4-(4-Amino-3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (82,0 mg, 0,311 mmol) se reaccionaron para producir 2-(4-{3Metoxilo-4-[7-(3-metoxilo-piridina-2-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida como sal TFA (26 mg, 7 %). LCMS (UPLC): 0,67 min, m/z = 488; 1H-NMR (DMSO-d6): 9,48 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,54 (dd, 1H, J = 8,4, 4,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 6,88 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,93 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,99 (m, 4H).
Ejemplo 1533. 2-(4-{4-[7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperidina-1-il)-acetamida.
[2077] 1533a) 7-Bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,531 g, 2,18 mmol), 2,2Difluorobenzo[1,3]dioxole-4-ácido borónico (0,624 g, 3,09 mmol), Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (125 mg, 0,108 mmol), 2,00 M de Carbonato de sodio en Agua (2,70 mL), y 1,4-Dioxano (6,6 mL) se combinaron en un vial, se desgasificaron (congelación-bombeo-descongelación) y se calentó bajo una atmósfera de Nitrógeno a 80 °C durante la noche. La conversión fue de <75 %. Un nuevo calentamiento durante una segunda noche produjo poco producto más en relación con el bromuro. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y a continuación se extrajo con EtOAc (3X30 mL). El org. se lavó con solución salina, se secó, se filtró por medio de 7 mL de gel de sílice, lavándolo con EtOAc y a continuación conc. en vacío en 7 g de gel de sílice. La purificación en un ISCO (80 g, 0-10 % EtOAc:Hex) produjo en primer lugar una impureza y a continuación el producto 7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-metilosulfanilopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,440 g; Producto = 63,0 %). LCMS (UPLC): 1,46 min, 322 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,12 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,55 (s, 3H).
[2078] 1533b) 7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,435 g, 1,35 mmol) y Deshidrato de Wolframato de sodio (59 mg, 0,18 mmol) se suspendieron en Metanol (15,0 mL), a continuación se añadió un 50 % de Peróxido de Hidrógeno (0,350 mL, 6,16 mmol). La mezcla se calentó a 55 °C durante la noche. Se añadió una solución de tiosulfato de sodio, se agitó durante 10 min, y a continuación se enfrío a temperatura ambiente. El producto se recogió por filtración, lavando los sólidos amarillos con 1:1 MeOH:H2O (10 mL). Después de secarlo en el embudo Buchner, 7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-metanesulfonilopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,410 g; Producto = 85,7 %). LCMS (UPLC): 1,15 min, m/z = 354 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,51 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,45 (m, 1H), 3,45 (s, 3H).
[2079] 1533c) 7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-metanesulfonilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,410 g) se suspendió en Tetrahidrofurano (2,00 mL), se añadió 5,0 M de Hidróxido de sodio en Agua (1,00 mL, 5,00 mmol) y la mezcla se calentó en un vial, en un bloque a 60 °C durante 3 h. La mezcla entonces se trató con una solución de Ácido acético (0,500 mL, 8,79 mmol) en Agua (5,50 mL), generando un producto de color naranja. La mezcla se enfrió, se recogieron los sólidos, lavándolos con 10 mL de agua. Se secó en el Buchner para producir 7-(2,2Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (0,310 g; Producto = 78,6 %). LCMS (UPLC): 0,97 min, m/z = 292 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 11,97 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, 8,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
[2080] 1533d) Análogo al ejemplo 1510b, 7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (40,2 mg, 0,138 mmol) y 2-[4-(4-Amino-3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (40,0 mg, 0,152 mmol) se reaccionaron para producir 2-(4-{4-[7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperidina-1-il)-acetamida como sal TFA (43 mg, 48 %). LCMS (UPLC): 1,08 min, m/z = 537; 1H-NMR (DMSO-d6): 9,57 (br s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,95 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,05 (m, 4H).
Ejemplo 1534. [7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina.
[2081] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (40,2 mg, 0,138 mmol) y 3-(4-Metilopiperazina-1-il)anilina (29,0 mg, 0,152 mmol) se reaccionaron para producir [7-(2,2-Difluorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina como sal TFA (44 mg, 55 %). LCMS (UPLC): 1,05 min, m/z = 465; 1H-NMR (DMSO-d6): 9,89 (br s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,67 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 1535. [7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzociclohepteno-2-il)-amina.
[2082] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (40,2 mg, 0,138 mmol) y 7-Morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-ilamina (37,4 mg, 0,152 mmol) se reaccionaron para producir [7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzociclohepteno-2-il)-amina como sal TFA (43 mg, 49 %). LCMS (UPLC): 1,09 min, m/z = 520; 1H-NMR (DMSO-d6): 9,74 (br s, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,99 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 1,46 (m, 2H).
Ejemplo 1536. [7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-1Hbenzoimidazol-5-il)-amina.
[2083] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (40,2 mg, 0,138 mmol) y 2-Morfolina-4-ilmetilo-1H-benzimidazol-5-ilamina (35,3 mg, 0,152 mmol) se reaccionaron para producir [7(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-1H-benzoimidazol-5-il)-amina como sal TFA (41 mg, 48 %). LCMS (UPLC): 1,03 min, m/z = 506; 1H-NMR (DMSO-d6): 9,79 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,38 (s, 2H), 3,79 (br s, 4H), 3,04 (br s, 4H).
Ejemplo 1537. [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-1H-benzimidazol-5il)-amina.
[2084] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (65,0 mg, 0,225 mmol) y 2-Morfolina-4-ilmetilo-1H-benzimidazol-5-ilamina (57,4 mg, 0,247 mmol) se reaccionaron para producir [7-(3Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-1H-benzimidazol-5-il)-amina como sal TFA (67 mg, 48 %). LCMS (UPLC): 0,78 min, m/z = 504 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,76 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,31 (s, 2H), 3,77 (br s, 4 H), 3,26 (s, 3H), 2,96 (br s, 4H).
Ejemplo 1538. [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)1Hbenzimidazol-5-il]-amina.
[2085] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (65,0 mg, 0,225 mmol) y 2-[(4-metilopiperazina-1-il)metilo]-1H-benzimidazol-5-amina tetraclorhidrato (96,7 mg, 0,247 mmol) se reaccionaron para producir [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)1Hbenzimidazol-5-il]-amina como sal TFA (83 mg, 58 %). LCMS (UPLC): 0,69 min, m/z = 517 (M+H); 1H-NMR (DMSOd6): 9,84 (s, 1H), 9,63 (br s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz)), 7,82 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,08 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,58 (m, 2H).
Ejemplo 1539. 2-(4-{5-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2-ilmetilo}piperazina-1-il)-etanol.
[2086] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (65,0 mg, 0,225 mmol) y 2-[4-(5-Amino-1H-benzimidazol-2-ilmetilo)-piperazina-1-il]-etanol tetraclorhidrato (104 mg, 0,247 mmol) se reaccionaron para 2-(4-{5-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2ilmetilo}-piperazina-1-il)-etanol como sal TFA (86 mg, 58 %). LCMS (UPLC): 0,67 min, m/z = 547 (M+H); 1H-NMR (DMSOd6): 9,85 (s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,82 (m, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,10 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,51 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,02-3,18 (m, 4H), 2,68 (m, 2H).
Ejemplo 1540.2-(4-{4-[7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida.
[2087] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (45,0 mg, 0,154 mmol) y 2-[4-(4-Amino-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (39,0 mg, 0,167 mmol) se reaccionaron para producir 2-(4-{4[7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida como sal TFA (62 mg, 65 %). LCMS (UPLC): 1,05 min, m/z = 507 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,60 (s, 1H), 9,54 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,99 (m, 4H).
Ejemplo 1541. [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-1H-benzimidazol-5il)-amina.
[2088] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (65,0 mg, 0,225 mmol) y 2-Morfolina-4-ilmetilo-1H-benzimidazol-5-ilamina (57,4 mg, 0,247 mmol) se reaccionaron para producir [7-(4Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-1H-benzimidazol-5-il)-amina como sal TFA (59 mg, 42 %). LCMS (UPLC): 0,79 min, m/z = 504 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,75 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,41 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,05 (m, 4H).
Ejemplo 1542. [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)1Hbenzimidazol-5-il]-amina.
[2089] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (65,0 mg, 0,225 mmol) y 2-[(4-metilopiperazina-1-il)metilo]-1H-benzimidazol-5-amina tetraclorhidrato (96,7 mg, 0,247 mmol) se reaccionaron para producir [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)lHbenzimidazol-5-il]-amina como sal TFA (81 mg, 57 %). LCMS (UPLC): 0,69 min, m/z = 517 (M+H); 1H-NMR (DMSOd6): 9,83 (s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,71(m, 2H), 7,42 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,08 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,09 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,59 (m, 2H).
Ejemplo 1543. 2-(4-{5-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2-ilmetilo}piperazina-1-il)-etanol.
[2090] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (65,0 mg, 0,225 mmol) y 2-[4-(5-Amino-1H-benzimidazol-2-ilmetilo)-piperazina-1-il]-etanol tetraclorhidrato (104 mg, 0,247 mmol) se reaccionaron para producir 2-(4-{5-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol2-ilmetilo}-piperazina-1-il)-etanol como sal TFA (99 mg, 67 %). LCMS (UPLC): 0,67 min, m/z = 547 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,83 (s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,71(m, 2H), 7,42 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,52 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 4H), 2,69 (m, 2H).
Ejemplo 1544. 2-(4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-4-ciano-piperidina-1il)-acetamida.
[2091] 1544a) 4-Fenil-piperidina-4-carbonitrilo; clorhidrato (2,80 g, 12,6 mmol) se disolvió en Cloruro de metileno (50,0 mL) y N,N-Diisopropiletiloamina (6,00 mL, 34,4 mmol). A continuación se trató la reacción con Anhídrido trifluoroacético (2,20 mL, 15,6 mmol) y se dejó en agitado durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con 10 % de ácido cítrico (aq, 50 mL) y 4:1 solución salina:3N HCl (50 mL). Tras secarlo sobre sulfato de sodio, el orgánico se filtró por medio de 4 ml de gel de sílice, eluyendo con 50 de mL de EtOAc. Tras conc. en vacío, el aceite se secó en vacío alto, generando lentamente 4-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-acetilo)-piperidina-4-carbonitrilo en forma de semisólido. 1H-NMR (DMSO-d6): 7,58 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,50 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,14 (m, 2H).
[2092] 1544b) 4-Fenil-1-(2,2,2-trifluoro-acetilo)-piperidina-4-carbonitrilo se disolvió en Acetonitrilo (12,0 mL), se añadió Anhídrido trifluoroacético (4,00 mL, 28,3 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. A continuación se añadió Nitrato de potasio (1,58 g, 15,6 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 2h, a continuación se añadió agua (100 mL) a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (2X50 mL), los orgánicos se lavaron con 1:1 solución salina:satd. NaHCO3 (2X50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se filtró a través de 8 mL de gel de sílice, lavándolo con 100 mL de EtOAc. El filtrado se conc. en vacío. 1H-NMR indicó una mezcla de productos de nitración y material de inicio. Se volvió a colocar en situación de nitración (12 mL MeCN, 4 mL TFAA, 1,59 g KNO3, temperatura ambiente, durante la noche). Se trabajó como la vez anterior, conc. en vacío para producir un aceite, 1H-NMR que mostró una proporción de <2,6:1 ratio de productos de nitración. El aceite en crudo se secó en vacío y a continuación se disolvió en DCM, se cargó en un cartucho de 25g de ISCO y se purificó (columna de 120 g, 0 %, a continuación 5-30 % EtOAc:Hex) para producir una separación parcial de los productos nitro, y el mayor se eluye en primer lugar. Las porciones limpias se conc. en vacío para producir 4-(4-Nitro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro acetilo)piperidina-4-carbonitrilo (1,29 g; Producto = 31,4 %) en forma sólida de color blanco. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,52 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,27 (m, 4H).
[2093] 1544c) 4-(4-Nitro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-acetilo)-piperidina-4-carbonitrilo (1,28 g, 3,91 mmol) se suspendió en Metanol (50,0 mL) y se trató con 2,00 M de Carbonato de sodio en Agua (20,0 mL, 40,0 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla heterogénea para producir una solución, a continuación la mezcla se dividió entre DCM y solución salina (50 mL cada una). Se extrajo el aq. con DCM (3X50 mL), a continuación se lavó el org. con solución salina (50 mL), se secó y el conc. en vacío produjo 4-(4-Nitro-fenil)piperidina-4-carbonitrilo (0,800 g; Producto = 88,4) en forma sólida de color blanco. 1H-NMR (DMSOd6): 8,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,07 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,36 (br s, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
[2094] 1544d) 4-(4-Nitro-fenil)-piperidina-4-carbonitrilo (0,795 g, 3,44 mmol) y MP-Carbonato de resina (3,16 mmol/g de carga; 2,18 g, 6,88 mmol) se combinaron en Acetonitrilo (24,0 mL) y a continuación se añadió Yodoacetamida (0,720 g, 3,70 mmol) y se agitó durante la noche. Tras 24h, la conversión no se había completado, de forma que se añadió más MP-Carbonato de resina (1,21 g, 3,82 mmol), Yodoacetamida (0,405 g, 2,08 mmol) y Acetonitrilo (30,0 mL, 574 mmol). Tras 8h, la reacción se había completado. Se solubilizó el producto precipitado con DCM:MeOH, se filtró la resina y se lavó con DCM:MeOH. Se concentró en 10 g de gel de sílice. ISCO (40g, 0-20 % MeOH:EtOAc) para producir 2-[4-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (1,09 g; Producto = 100) en forma sólida de color blanco. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,31 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,35 (br s, 1H), 7,18 (br s, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,13 (m, 2H).
[2095] 1544e) 2-[4-Ciano-4-(4-nitro-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (0,644 g, 2,23 mmol) se agitó en 5 % de Platino en Carbono, se sulfuró (0,5 %) (94 mg, 0,024 mmol) en Metanol (10,0 mL) bajo una atmósfera de Hidrógeno (40 psi) durante 5h. El precipitado se disolvió en DCM y a continuación se filtró para retirar el catalizador, y se lavó con DCM. Se concentró en vacío para producir 2-[4-(4-Amino-fenil)-4-ciano-piperidina-1-il]-acetamida (0,570 g; Producto = 98,8) en forma sólida de color blanco roto. 1HNMR (DMSO-d6): 7,29 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,17 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 2,92 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,00 (m, 4H).
[2096] 1544f) Análogo al ejemplo 1510b, N-tert-Butilo-3-(2-hidroxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (81,1 mg, 0,234 mmol) y 2-[4-(4-Aminofenil)-4-ciano-piperidina-1-il]-acetamida (66,6 mg, 0,258 mmol) se reaccionaron para producir 2-(4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-4-cianopiperidina-1-il)-acetamida como sal TFA (71 mg, 43 %). LCMS (UPLC): 0,97 min, m/z = 587 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,87 (br s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,09 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1545.2-(4-Ciano-4-{4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida.
[2097] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (56,7 mg, 0,234 mmol) y 2-[4-(4-Amino-fenil)-4-ciano-piperidina-1-il]-acetamida (66,6 mg, 0,258 mmol) se reaccionaron para producir 2-(4Ciano-4-{4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida como sal TFA (59 mg, 42 %). LCMS (UPLC): 0,89 min, m/z = 483 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,81 (br s, 1H), 9,72 (s, 1H),
9,01 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,09 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,39 (m, 4H).
Ejemplo 1546. 2-(4-Ciano-4-{4-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida.
[2098] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (67,8 mg, 0,234 mmol) y 2-[4-(4-Amino-fenil)-4-ciano-piperidina-1-il]-acetamida (66,6 mg, 0,258 mmol) se reaccionaron para producir 2-(4Ciano-4-{4-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida como sal TFA (73 mg, 48 %). LCMS (UPLC): 0,82 min, m/z = 530 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,88 (br s, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,98 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,09 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,39 (m, 4H).
Ejemplo 1547. 2-(4-Ciano-4-{4-[7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida.
[2099] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (67,8 mg, 0,234 mmol) y 2-[4-(4-Amino-fenil)-4-ciano-piperidina-1-il]-acetamida (66,6 mg, 0,258 mmol) se reaccionaron para producir 2-(4Ciano-4-{4-[7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida como sal TFA (73 mg, 48 %). LCMS (UPLC): 0,82 min, m/z = 530 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,85 (br s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,48 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,10 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,41 (m, 4H).
Ejemplo 1548.2-(4-Ciano-4-{4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida.
[2100] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (56,5 mg, 0,234 mmol) y 2-[4-(4Amino-fenil)-4-ciano-piperidina-1-il]-acetamida (66,6 mg, 0,258 mmol) se reaccionaron para producir 2-(4-Ciano-4-{4[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida como sal TFA (72 mg, 52 %). LCMS (UPLC): 0,93 min, m/z = 482 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,82 (br s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,14 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,38 (m, 4H).
Ejemplo 1549. 2-[4-Ciano-4-(4-{7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)piperidina-1-il]-acetamida.
[2101] Análogo al ejemplo 1510b, N-[2-(2-Hidroxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida (74,6 mg, 0,234 mmol) y 2-[4-(4-Amino-fenil)-4-ciano-piperidina-1-il]-acetamida (66,6 mg, 0,258 mmol) se reaccionaron para producir 2-[4-Ciano-4-(4-{7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino}-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida como sal TFA (74 mg, 47 %). LCMS (UPLC): 0,82 min, m/z = 559 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,81 (br s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,58 (m, 2H), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,09 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,38 (m, 4H).
Ejemplo 1550. N-tert-Butilo-3-{2-[3-(4-hidroxi-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida.
[2102] Análogo al ejemplo 1528d, N-tert-Butilo-3-(2-hidroxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida (95 mg, 0,27 mmol) y 4-(3-Amino-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (89 mg, 0,30 mmol) se reaccionaron para producir N-tert-Butilo-3-{2-[3-(4-hidroxi-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida como sal TFA (95 mg, 54 %). LCMS (UPLC): 0,95 min, m/z = 521 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,46 (m, 3H), 8,26 (br s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,02 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,22 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,79 (m 2H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 1551. 4-{3-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil} -piperidina-4-ol.
[2103] Análogo al ejemplo 1528d, 7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (67 mg, 0,28 mmol) y 4-(3Amino-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (89 mg, 0,30 mmol) se reaccionaron para producir 4-{3-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-ol como sal TFA (77 mg, 53 %). LCMS (UPLC): 0,84 min, m/z = 417 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,50 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,49 (dd, 1H, J = 1,6, 8,7 Hz), 8,45 (br s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,99 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,81 (m 2H).
Ejemplo 1552. 4-{3-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-ol.
[2104] Análogo al ejemplo 1528d, 7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (79 mg, 0,27 mmol) y 4(3-Amino-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (89 mg, 0,30 mmol) se reaccionaron para producir 4-{3-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-ol como sal TFA (107 mg, 68 %). LCMS (UPLC): 0,79 min, m/z = 464 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,57 (s, 1H), 9,06 (s, 1H),8,54 (m, 2H), 8,47 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,02 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,78 (m 2H).
Ejemplo 1553. 2-[4-(4-{5-Cloro-7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)piperidina-1-il]-acetamida.
[2105] 1553a) 5-Bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (244 mg, 1,00 mmol) y Hexahidrato de cloruro de níquel (356 mg, 1,50 mmol) se combinaron en un vial de reacción CEM y se cargaron con N,N-Dimetiloformamida (2,00 mL), a continuación se calentón en un microondas CEM a 170 °C durante dos ciclos de 10 min. La reacción se dividió entre EtOAc:Hex (9:1, 20 mL) y agua (10 mL), se separó y el aq. se extrajo con 9:1 EtOAc:Hex (2X 20 mL). Los orgánicos comb. se lavaron con agua (2X10 mL), se secaron en sulfato de sodio y se conc. en vacío. El residuo se aplicó a un cartucho de 5g de ISCO y se purificó en un ISCO (12g col, 0-10 % EtOAc:Hex) para producir 5-Cloro2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,150 g; Producto = 75,2 %) en forma sólida de color amarillo. m.p. 107108 °C; LCMS (Bruker, fragile): 3,5 min, m/z = 200 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,01 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 2,53 (s, 3H).
[2106] 1553b) 5-Cloro-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (54 mg, 0,27 mmol) se disolvió en 1,2-Dicloroetano (2,0 mL y a continuación se añadió N-Yodosuccinimida (75 mg, 0,33 mmol) en una porción y la reacción se agitó en un vial a 60 °C durante la noche. La mezcla heterogénea se pulverizó sobre gel de sílice (0,75 g) y se purificó en ISCO (12g, 0-5 % EtOAc:Hex) para producir 5-Cloro-7-iodo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (49 mg; Producto = 56 %) en forma sólida de color amarillo. m.p. 216-220 °C; LCMS (Bruker, Fragile): 4,0 min, m/z = 326; 1H-NMR (CDCl3): 8,55 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 2,63 (s, 3H).
[2107] 1553c) 5-Cloro-7-iodo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,252 g, 0,774 mmol), N-[2-(4,4,5,5Tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanesulfonamida (0,333 g, 1,12 mmol) y Tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (72 mg, 0,062 mmol) se colocaron en un vial, seguido de N,N-Dimetiloformamida (8,0 mL) y 2,00 M de Carbonato de sodio en Agua (2,00 mL, 4,00 mmol). La muestra se evacuó parcialmente, se colocó en nitrógeno y a continuación se calentó en un bloque de 80 °C durante 20h. A continuación se añadió Sulfato de dimetilo (0,100 mL, 1,06 mmol) a la mezcla y se siguió con el calentamiento durante 7h. Entonces, la mezcla se añadió al agua (50 mL) con agitado, de porción en porción. Se recogió el producto resultante, se lavó con agua y se secó en el Buchner para producir N-[2-(5-Cloro-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida.
[2108] 1553d) N-[2-(5-Cloro-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida se disolvió en Cloruro de metileno (10 mL, 200 mmol) y se añadió m-ácido cloroperbenzoico (235 mg, 1,05 mmol). Tras 90 min, se añadió más m-ácido cloroperbenzoico (135 mg, 0,602 mmol). La formación del sulfóxido fue simultánea a la formación de la sulfona. Tras 1h, la mezcla se dividió entre NaHCO3 (20 mL) saturado y EtOAc (50 mL); el aq. se extrajo con EtOAc (2X20 mL) y el orgánico combinado se lavó con solución salina:satd. NaHCO3 (40 mL). Tras el secado, la mezcla se concentró en vacío. El N-[2-(5-Cloro-2-metanesulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-Nmetilo-metanesulfonamida en crudo se disolvió en 1,4-Dioxane (4,00 mL) y a continuación se trató con 5,0 M de Hidróxido de sodio en Agua (1,00 mL, 5,00 mmol) y se calentó a 60 °C durante 2h. La mezcla se enfrió, se trató con Ácido acético (0,400 mL, 7,04 mmol) y agua (2 mL), a continuación se dividió entre agua y DCM (30 mL cada uno), se sept. y se extr. con DCM (3X20 mL), se secó y se concentró en vacío. El residuo se aplicó a un cartucho de 5 g de ISCO, a continuación se purificó (24g SiO2, 10-100 % EtOAc:Hex) para producir N-[2-(5-Cloro-2-hidroxi-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida (0,129 g; Producto = 47,2 % en 4 pasos) en forma de espuma naranja. LCMS (UPLC): 0,76 min, m/z = 353 (M+H); 1HNMR (DMSO-d6): 11,87 (br s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
[2109] 1553e) Análogo al ejemplo 1510b, N-[2-(5-Cloro-2-hidroxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilometanesulfonamida (64 mg, 0,18 mmol) y 2-[4-(4-Amino-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (48 mg, 0,20 mmol) se reaccionaron para producir 2-[4-(4-{5-Cloro-7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino}-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida como sal TFA (75 mg; Producto = 61 %) en forma de liofilato de color amarillo. LCMS (UPLC): 0,91 min, m/z = 568 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,58 (s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,06 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,01 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,93 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 1,93 (m, 4H).
Ejemplo 1554. 2-[4-(4-{5-Cloro-7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida.
[2110] Análogo al ejemplo 1510b, N-[2-(5-Cloro-2-hidroxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-Nmetilometanesulfonamida (64 mg, 0,18 mmol) y 2-[4-(4-Amino-3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (52,5 mg,
0,200 mmol) se reaccionaron para producir 2-[4-(4-{5-Cloro-7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida como sal TFA (74 mg; Producto = 57 %) en forma de liofilato de color amarillo. LCMS (UPLC): 0,97 min, m/z = 598 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,48 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 1,99 (m, 4H).
Ejemplo 1555.2-(4-{4-[5-Cloro-7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida.
[2111] 1555a) 2-Metoxilopiridina-5-ácido borónico (116 mg, 0,758 mmol), Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (46 mg, 0,040 mmol) y 5-Cloro-7-yodo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,152 g, 0,467 mmol) se colocaron en un vial, seguido de 1,4-Dioxane (3,00 mL) y 2,00 M de Carbonato de sodio en Agua (1,00 mL, 2,00 mmol). La muestra se congeló, se colocó en vacío, se selló, se templó, se volvió a congelar, se evacuó, a continuación se puso en nitrógeno y se calentó en un bloque de 60 °C. Cuando se completó, la muestra se dividió entre EtOAc y agua (30 mL cada uno), el aq. se extrajo (EtOAc 3X20 mL) y los orgánicos combinados se lavaron con solución salina. La purificación (ISCO, 12 g, 0-30 % EtOAc:Hex) produjo 5-Cloro-7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (0,116 g, 81 %).
[2112] 1555b) 5-Cloro-7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (114 mg, 0,372 mmol) se disolvió en Metanol (12,0 mL): Tetrahidrofurano (8,0 mL), Ácido acético (0,200 mL, 3,52 mmol) se añadió seguido de Deshidrato de wolframato de sodio (7,0 mg, 0,021 mmol) y 50 % de Peróxido de hidrógeno (0,100 mL, 1,76 mmol) y la mezcla se calentó a 60-80 °C durante la noche en un vial. LCMS muestra la conversión a una mezcla de sulfóxido y sulfona. La mezcla se enfrió, se añadió porción a porción a agua agitada (60 mL) y se mantuvo. Los sólidos se recogieron y se lavaron con agua. El 5-Cloro-2-metanesulfonilo-7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina en crudo se suspendió en 1,4-Dioxane (3,00 mL): 5,0 M de Hidróxido de sodio en Agua (0,50 mL, 2,5 mmol) y se calentó a 60 °C durante 2 h, a continuación se enfrió y se trató con Ácido acético (0,200 mL, 3,52 mmol) y agua (1 mL). Los sólidos se dejaron durante 1 h, a continuación se recogieron. El producto también estaba en la capa de aq., que se extrajo con DCM (3X20 mL), se combinó con los sólidos y se concentró en vacío en 3 g de gel de sílice. La purificación (ISCO, 0-80 % EtOAc:Hex) produjo 5-Cloro-7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (31 mg; Producto = 30 %) en forma sólida de color amarillo.
[2113] 155c) Análogo al ejemplo 1510b, 5-Cloro-7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (30,0 mg, 0,108 mmol) y 2-[4-(4-Amino-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (27,8 mg, 0,119 mmol) se reaccionaron para producir 2(4-{4-[5-Cloro-7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida como sal TFA (48 mg; Producto = 73 %) en forma de liofilato de color amarillo.
Ejemplo 1556. 5-({7-[2-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}amino)-3,3-dimetilo-1,3deshidro-2H-indol-2-ona.
[2114] 1556a) 7-Bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (1,00 g, 4,10 mmol), 2-éster pinocl borónico aminofenilácido (1,84 g, 8,40 mmol), y Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,710 g, 0,614 mmol) se diluyeron en Etanol (15 mL) y Tetrahidrofurano (15 mL) y a continuación se añadió 2,00 M de Carbonato de sodio en Agua (5,0 mL,10 mmol). La mezcla de la reacción a continuación se calentó a 75 °C y se dejó que se agitase durante la noche. Tras enfriarlo a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se acidificó con <2mL de HCl concentrado y a continuación se extrajo con EtOAc (2x, 30 mL). Los orgánicos se volvieron a extraer con 3M HCl (2x, 20 mL) y las capas acuosas se combinaron y lavaron con EtOAc (2x, 20mL). El HCl combinado a continuación se basificó mientras se agitaba con 5N NaOH seguido de extracción con DCM (3x, 30mL) y solución salina, secándolo con sulfato de sodio, y conc. en vacío. El producto se purificó con cromatografía de columna ISCO (50/50 EtOAc/Hex, columna de 40 g) para producir 2-(2-Metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenilamina en forma sólida de color blanco (0,78 g, 74 %). LCMS: 257 (M+H). 1H-NMR (CDCl3): 8,74 (s, 1H), 7,44 (d,1H, J= 7,72Hz), 6,98 (d, 1H, J=4,82Hz), 6,94 (d, 1H, J= 4,82Hz), 6,88 (d, 1H, J= 7,78Hz), 6,84 (d, 1H, J= 7,78Hz), 4,12(m, 2H), 2,50 (s, 3H).
[2115] 1556b) Análogo al ejemplo 1506b, 2-(2-Metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenilamina (0,777 g, 3,03 mmol) se reaccionó con 3-Cloropropano-1-cloruro de sulfonilo para producir 7-[2-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2il)fenil]-2-(metilosulfanilo)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina en forma sólida de color amarillo (83 mg, 8 %). 1H-NMR (DMSOd6): 8,79 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H, J= 5,04Hz), 7,72 (dd, 1H, J= 5,04Hz), 7,46 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J= 4,72Hz), 6,91 (d, 1H, J= 4,72Hz), 3,38 (t, 2H, J= 6,81), 3,19 (t, 2H, J= 7,49), 2,48 (s, 3H), 2,27 (quin, 2H, J= 7,49).
[2116] 1556c) Análogo al ejemplo 1506c, 7-[2-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-2-(metilosulfanilo)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (83 mg, 0,230 mmol) se oxidó para producir 7-[2-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-2(metilosulfinilo) pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (68 mg, 79 %) en forma de aceite de color amarillo. 1H-NMR (CDCl3): 9,05 (s, 1H), 7,65 (dt, 2H, J= 6,55Hz), 7,54 (dt, 1H, J= 6,55Hz), 7,47 (dt, 1H, J= 6,55Hz), 7,41 (d, 1H, J= 5,09Hz), 7,15 (d, 1H, J= 5,09 Hz), 3,86 (m, 2H), 3,07 (d, 2H, J= 7,04Hz), 2,99 (s, 3H), 2,29 (m, 2H).
[2117] 1556d) Análogo al ejemplo 1491c, 7-[2-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-2-(metilosulfinilo)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (68 mg, 0,18 mmol) y 5-Amino-3,3-dimetilo-1,3-deshidro-indol-2-ona (0,0637 g, 0,361 mmol) se reaccionaron para producir 5-({7-[2-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}amino)-3,3dimetilo-1,3-deshidro-2H-indol-2-one en forma sólida de color amarillo (21 mg, 24 %). LCMS: 489 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 10,12 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H, J= 8,53Hz), 6,98 (d, 1H, J= 4,93Hz), 6,91 (d, 1H, J= 4,93Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,53Hz), 3,29 (s, 2H), 3,24 (t, 2H, J= 7,69Hz), 2,14 (quin, 2H, J= 7,69Hz), 1,05 (s, 6H).
Ejemplo 1557.(3-{2-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol.
[2118] Análogo al ejemplo 1504, (7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina (0,0731 g, 0,189 mmol) y (3-Hidroximetilofenil)ácido borónico (0,0513 g, 0,338 mmol) se reaccionaron para producir (3-{2-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol en forma de polvo de color amarillo (15 mg, 20 %). LCMS: 415 (M+H); 1H-NMR (CDCl3): 8,70 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J=6,96Hz), 7,49 (m, 2H), 7,20 (t, 1H, J= 8,19Hz), 6,93 (d, 1H, J= 4,50Hz), 6,88 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J= 4,50Hz), 6,87 (d, 1H, J= 8,19Hz), 4,77 (s, 2H), 2,98 (t, 4H, J= 4,96Hz), 2,44 (t, 4H, J= 4,96Hz), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 1558. [7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina.
[2119] 1558a) 7-Bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,370 g, 1,52 mmol), 3-(tertButoximetilo)fenilácido borónico (0,564 g, 2,71 mmol), Bis(tri-tert-butilofosfina)paladio (47 mg, 0,092 mmol), 2,00 M de Carbonato de sodio en Agua (3,0 mL, 6,0 mmol), y N,N-Dimetiloformamida (12,0 mL, 155 mmol) se combinaron en un vial de reacción, desgasificado parcialmente y rellenado con Nitrógeno, y la mezcla se calentó a 60 °C durante la noche bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (25mL) y DCM (25mL). El acuoso se extrajo con DCM (2x, 10mL) y los orgánicos combinados se diluyeron con 1:1 EtOAc:hexano (50mL), seguido de lavados con agua (2x, 25mL) y solución salina (25mL). Los orgánicos se secaron en sulfato de sodio y se conc. en vacío para producir 7-(3-tert-Butoximetilofenilo)-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina que a continuación se oxidó, de forma análoga al ejemplo 1504a, para producir 7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-2metanesulfonilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (398 mg, 73 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,37(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J= 7,77Hz), 7,81 (d, 1H, J= 4,97Hz), 7,53 (t, 1H, J= 7,77Hz), 7,44 (d, 1H, J=4,97Hz), 7,41 (d, 1H, J= 7,77Hz), 4,50 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
[2120] 1558b) 5M NaOH (4 mL, 20 mmol) se añadió a 7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-2-metanesulfonilo-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (0,398 g, 1,11 mmol) y la reacción se agitó y se calentó a 80°C durante 2 horas. Se dejó que la reacción se enfriase a temperatura ambiente y a continuación se añadió HCl (<2mL) gota a gota a la mezcla de la reacción para precipitar el producto (pH 1), que se filtró inmediatamente y se lavó con agua y se secó en vacío para producir 7-(3-tert-Butoximetilofenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (340 mg, 100 %) en forma sólida de color marrón. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,64 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 7,59Hz), 8,14 (s, 1H), 7,31 (t, 1H, J= 7,59Hz), 7,18 (d, 1H, J= 7,59Hz), 6,88 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 1,25 (s, 9H).
[2121] 1558c) Análogo al ejemplo 1510b, 7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (109 mg, 0,37 mmol) y 3-(4-Metilopiperazina-1-il)anilina (0,0878 g, 0,459 mmol) se reaccionaron para producir [7-(3-tertButoximetilofenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina (78 mg, 45 %). LCMS: 471 (M+H); 1HNMR (DMSO-d6): 9,26 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=7,83Hz), 7,46 (t, 1H, J=7,83Hz), 7,35 (d, 1H, J=7,83Hz), 7,27 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J=4,38Hz), 6,57 (d, 1H, J=8,50Hz), 4,48 (s,2H), 3,01 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 1559. N-{3-[7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida.
[2122] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (109 mg, 0,37 mmol) y 3’aminoacetanilida (0,0689 g, 0,459 mmol) se reaccionaron para producir N-{3-[7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida en forma de espuma de color naranja (62 mg, 39 %). LCMS: 430 (M+H); 1H-NMR(DMSO-d6): 9,84 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,12 (s,1H), 8,06 (d, 1H, J=7,71Hz), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J=7,71Hz), 7,44 (t, 1H, J=7,71Hz), 7,35 (d, 1H, J=7,71Hz), 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, 4,65Hz), 6,96 (d, 1H, J=4,65Hz), 4,46 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 1560. [7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4-il-fenil)-amina.
[2123] Análogo al ejemplo 1510b, 7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (109 mg, 0,37 mmol) y 3Morfolina-4-il-fenilamina (0,0818 g, 0,459 mmol) se reaccionaron para producir [7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4-il-fenil)-amina en forma de espuma de color naranja (95 mg, 56 %). LCMS: 458 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J=7,74Hz), 7,46 (t, 1H, J=7,74), 7,36 (d, 1H, 7,74Hz), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J=9,68Hz), 7,15 (d, 1H, J=8,07Hz), 7,12 (d, 1H, J=4,84Hz), 6,95 (d, 1H, J=4,84Hz), 4,48 (s, 2H), 3,65 (t, 4H, J=4,58Hz), 2,95 (t, 4H, J=4,58Hz), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 1561. {3-[2-(3-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanol.
[2124] Ácido trifluoroacético (1,00 mL, 13,0 mmol), Triisopropil-silano (0,100 mL, 0,488 mmol), y Agua (0,1 mL, 6 mmol) se combinaron y se añadieron a 7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4ilfenil)-amina (0,069 g, 0,15 mmol) en un vial. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El acuoso saturado NaHCO3 (5mL) se añadió a la mezcla de la reacción seguido de dilución con agua (5mL) y DCM (5mL). La capa acuosa se extrajo a continuación con DCM (2x, 5mL), y los orgánicos combinados se diluyeron con 1:1 EtOAc/Hexano (10mL). Se formaron sólidos en la capa orgánica y se filtraron y se lavaron con éter. Los orgánicos se volvieron a lavar con agua (1x, 10mL) y solución salina (1x, 10mL), se secaron en sulfato de sodio y se concentraron en vacío y se purificaron por medio de preparado HPLC para producir {3-[2-(3-Morfolina-4-ilfenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanol (24 mg, 30 %). LCMS: 402 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=7,70Hz), 7,46 (t, 1H, J=7,50Hz), 7,34 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J=4,68Hz), 6,57 (d, 1H, J=8,32Hz), 4,59 (s, 2H), 3,67 (t, 8H, J=4,43Hz), 2,97 (t, 4H, J=4,43Hz).
Ejemplo 1562. (3H-Benzimidazol-5-il)-(7-piridina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina.
[2125] 1562a) 2-Trimetilostananilo-piridina (0,557 g, 2,30 mmol) en N,N-Dimetiloformamida (7,6 mL, 98 mmol) se añadió 7-Bromo-2-metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,250 g, 1,02 mmol) y Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (67 mg, 0,058 mmol) en un vial, y la mezcla se calentó en un bloque a 80 °C. La mezcla de la reacción a continuación se diluyó con EtOAc (30mL) y se lavó con agua (1x, 10mL), 2,5M KF (2x, 10mL), y solución salina (1x, 10mL), seguido de un secado con sulfato de sodio, filtrado y conc. en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna ISCO (0-25, 25-100 % EtOAc/Hex) para producir 2-Metilosulfanilo-7-piridina-2-il-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina (0,173 g, 70 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,09 (s, 1H), 8,71 (m, 2H), 7,98 (dt, 1H, J=7,80Hz), 7,63 (d, 1H, J=4,74Hz), 7,38 (dt, 1H, J=6,40), 7,12 (d, 1H, 4,98Hz), 2,65 (s, 3H).
[2126] 1562b) 2-Metilosulfanilo-7-piridina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,173 g, 0,714 mmol) se disolvió en Metanol (5,00 mL) y se añadió Deshidrato de wolframato de sodio (19,0 mg, 0,0576 mmol), Ácido acético (0,338 mL, 5,94 mmol) y 50 % Peróxido de hidrógeno (0,150 mL, 2,64 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a continuación y se calentó a 65°C durante la noche. Se añadió un 50 % más de Peróxido de hidrógeno (0,1mL) y se siguió agitando la reacción. Una vez la reacción se hubo completado, se añadió 5 mL de 10 % de Na2S2O3 y 2mL de 50 % sat. NaHCO3 y se dejó que la reacción se enfriase a temperatura ambiente seguida de refrigeración. El precipitado a continuación se filtró y se colocó en vac alto para producir 2-Metanesulfonilo-7-piridina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina.
[2127] 1562c) 5M NaOH (2 mL, 10 mmol) se añadió a 2-Metanesulfonilo-7-piridina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina y la reacción se agitó y se calentó a 80°C durante la noche. Se dejó que la reacción se enfriase a temperatura ambiente y a continuación se añadió HCl gota a gota a la mezcla de la reacción para precipitar el producto (pH 1), que se filtró inmediatamente y se lavó con agua y se dejó en vacío durante la noche para producir 7-Piridina-2-il-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ol (100 mg, 66 % en dos pasos). 1H-NMR (DMSO-d6): 11,89 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,83 (d, 1H, J=7,91Hz), 8,69 (d, 1H, J=4,74Hz), 7,96 (t, 1H, J=7,69Hz), 7,53 (d, 1H, J=4,86Hz), 7,35 (t, 1H, J=4,86Hz), 7,04(d, 1H, J=4,86Hz).
[2128] 1562d) Análogo al ejemplo 1510b, 7-Piridina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (50,0 mg, 0,236 mmol) y 3HBenzimidazol-5-ilamina (39,2 mg, 0,294 mmol) se reaccionaron para producir (3H-Benzimidazol-5-il)-(7-piridina-2-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina como sal TFA (50 mg, 48 %). LCMS: 328 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,95 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (t, 1H, J=7,81Hz), 7,83 (m, 2H), 7,49 (d, 1H, J=4,77Hz), 7,39 (dt, 1H, J=5,37Hz), 7,04 (d, 1H, J=4,70Hz).
Ejemplo 1563. 3,3-Dimetilo-6-(7-piridina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-1,3-deshidro-indol-2-ona.
[2129] Análogo al ejemplo 1510b, 7-Piridina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (50,0 mg, 0,236 mmol) y 6-Amino-3,3dimetilo-1,3-deshidro-indol-2-ona (51,9 mg, 0,294 mmol) se reaccionaron para producir 3,3-Dimetilo-6-(7-piridina-2ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-1,3-deshidro-indol-2-one como sal TFA (32 mg, 28 %). LCMS: 371 (M+H); 1HNMR (DMSO-d6): 10,34 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,73 (m, 2H), 7,97 (t, 1H, J=7,92Hz), 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=7,92Hz), 7,20 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J=4,84Hz), 1,25 (s, 6H).
Ejemplo 1564. 2-{4-[4-(7-Pirazina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-piperidina-1-il} –acetamida.
[2130] 1564a) Análogo al ejemplo 1562a, 2-Tributilostananilo-pirazina (0,650 mL, 2,06 mmol) y 7-Bromo-2metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,224 g, 0,916 mmol) se reaccionaron para producir 2-Metilosulfanilo-7pirazina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,100 g, 44 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,87 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 9,15 (s, 1H), 8,80 (m, 6H), 8,62 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=4,96Hz), 7,17 (d, 1H, J=4,96Hz), 2,66 (s, 4H).
[2131] 1564b) Análogo al ejemplo 1562b, 2-Metilosulfanilo-7-pirazina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,100 g, 0,411 mmol) se oxidó para producir 2-Metanesulfonilo-7-pirazina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina, que se usó en la siguiente reacción sin purificación.
[2132] 1564c) Análogo al ejemplo 1562c, 2-Metanesulfonilo-7-pirazina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina se oxidó para producir 7-Pirazina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (32 mg, 36 % en dos pasos).
[2133] 1564d) Análogo al ejemplo 1510b, 7-Pirazina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (0,0300 g, 0,141 mmol) y 2-[4(4-Amino-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (41,0 mg, 0,176 mmol) se reaccionaron para 2-{4-[4-(7-Pirazina-2ilpirrol[2,l-f][l,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-piperidina-1-il}-acetamida como sal TFA (16 mg, 21 %). LCMS: 429 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,89 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J=8,24Hz), 7,47 (d, 1H, J=4,80Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,58Hz), 7,02 (d, 1H, J=5,15Hz), 3,92 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 1,98 (m, 4H).
Ejemplo 1565. 4-{3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-ol.
[2134] 1565a) 4-Oxo-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (1,00 g, 5,02 mmol) en Tetrahidrofurano (5 mL) se enfrió a -20°C y 1,00 M de 3-[Bis(trimetilosilil)-amino]cloruro de fenilmagnesio en Tetrahidrofurano (5,52 mL, 5,52 mmol) se añadió gota a gota por medio de una jeringa. Se dejó que la reacción se agitase a -20 °C durante 20 minutos y a continuación se dejó que se templase a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta que se completó. La mezcla de la reacción entonces se enfrió en un baño de hielo y se añadió 3M HCl para apagar el exceso de reactivo Grignard y magnesio (pH de cómo mínimo 3). A continuación se añadió bicarbonato de sodio para ponerlo a pH 8 y el producto se extrajo con EtOAc (2x, 25mL), los orgánicos combinados se extrajeron con solución salina (25mL), se secaron en sulfato de sodio, y se conc. en vacío. El producto crudo se recristalizó con hexano y se enfrió en la nevera durante la noche, formando cristales. El disolvente se decantó el producto se secó en el vac. alto. 1H-NMR (DMSO-d6): 6,93 (t, 1H, J= 7,94Hz), 6,69 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J= 7,94Hz), 6,39 (d, 1H, J= 7,94Hz), 4,93 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,41 (s, 3H).
[2135] 1565b) Análogo al ejemplo 1528d, 4-(3-Amino-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster (80,0 mg, 0,274 mmol) y Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (81,7 mg, 0,219 mmol) se reaccionaron para producir 4-{3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-4-ol como sal TFA (30 mg, 25 %). LCMS: 416 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,41 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=8,42Hz), 7,77 (d, 1H, J=7,58Hz), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H, J=8,00Hz), 7,19 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J=7,58Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,00Hz), 6,93 (m, 2H), 5,31 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (s, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 1566. [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-piperazina-2-il-fenil)-amina.
[2136] 1566a) A una solución de Dióxido de selenio (9,4 g, 85 mmol) en 1,4-Dioxano (50,0 mL) y Agua (1,70 mL, 94,4 mmol), se añadió 3-Nitroacetofenono (12,0 g, 72,9 mmol). La mezcla de la reacción se refluyó durante 4 horas con agitado, a continuación se recogió con EtOAc (100mL) y se lavó con agua (2x 50mL), solución salina (1x 50mL), se secó en sulfato de sodio, se filtró y se conc. en vacío. Se purificó por medio de cromatografía de columna ISCO (20-70 % EtOAc/Hex) para producir (3-Nitro-fenil)-oxo-acetaldehído (9,98 g, 76 %).
[2137] 1566b) Análogo al ejemplo 1528a, (3-Nitro-fenil)-oxo-acetaldehído (7,47 g, 41,7 mmol) se convirtió a 2-(3Nitro-fenil)-sal ácida oxálica de piperazina (7,57 g, 61 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J=7,98Hz), 7,85 (d, 1H, J=7,98Hz), 7,68 (t, 1H, J=7,87), 4,06 (d, 2H, J=11,26Hz), 3,32 (d, 1H, J=12,38Hz), 3,18 (d, 1H, J=10,34Hz), 3,11 (d, 1H, J=10,34Hz), 2,93 (t, 2H, J=10,27Hz), 2,78 (t, 1H, J=11,59Hz), 1,03 (d, 2H, J=6,28Hz).
[2138] 1566c) Análogo al ejemplo 1528b, 2-(3-Nitro-fenil)-sal de ácido oxálico de piperazina (0,500 g, 1,68 mmol) se reaccionó con Di-tert-Butilodicarbonato (1,00 mL, 4,35 mmol) para producir 2-(3-Nitro-fenil)-piperazina-1,4-diácido carboxílico di-tert-butilo éster (276 mg, 40 %). 1H-NMR (CDCl3): 8,22 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J=8,56Hz), 7,64 (s, 1H), 7,52 (t, 1H, J=8,56Hz), 5,35 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,97 (d, 2H, J=10,13Hz), 3,36 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,44 (s, 9H).
[2139] 1566d) Análogo al ejemplo 1528c, una reducción de 2-(3-Nitro-fenil)-piperazina-1,4-diácido carboxílico ditertbutilo éster (108 mg, 0,265 mmol) produjo 2-(3-Amino-fenil)-piperazina-1,4-diácido carboxílico di-tert-butilo éster (79 mg, 79 %).
[2140] 1566e) Análogo al ejemplo 1528d, 2-(3-Amino-fenil)-piperazina-1,4-diácido carboxílico di-tert-butilo éster (204 mg, 0,540 mmol) y Trifluoro-ácido metanesulfónico 7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il éster (162 mg, 0,432 mmol) se reaccionaron para producir [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3piperazina-2-il-fenil)-amina (75 mg, 33 %) como sal TFA. LCMS: 402 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,74 (s, 1H), 9,5 (br s, 3H), 9,03 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,03 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 3H).
Ejemplo 1567. N-tert-Butilo-3-{2-[4-(1,4-dimetilo-piperazina-2-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida.
[2141] Análogo al ejemplo 1519, N-tert-Butilo-3-[2-(4-piperazina-2-il-fenilamino)-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida (41 mg, 0,066 mmol) se metiló para producir N-tert-Butilo-3-{2-[4-(1,4-dimetilo-piperazina-2-il)fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida como sal TFA (26 mg, 61 %). LCMS: 533 (M+H); 1HNMR (DMSO-d6): 9,70 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,74 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,2-3,5 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,16 (br s, 3H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 1568. 2-{4-[4-(7-Pirimidina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-piperidina-1-il}-acetamida.
[2142] 1568a) Análogo al ejemplo 1562a, 2-Tributilostananil-pirimidina (0,761 g, 2,06 mmol) y 7-Bromo-2metilosulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (0,224 g, 0,916 mmol) se reaccionaron para producir 2-Metilosulfanilo-7pirimidina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (46 mg, 20 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,14 (s, 1H), 8,95 (d, 2H, J=4,94Hz), 7,58 (m, 1H), 7,44 (t, 1H, J=4,83Hz), 7,10 (d, 1H, J=4,83Hz), 2,59 (s, 3H).
[2143] 1568b) Análogo al ejemplo 1562b, 2-Metilosulfanilo-7-pirimidina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (45,6 mg, 0,187 mmol) se oxidó para producir 2-Metanesulfonilo-7-pirimidina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina.
[2144] 1568c) Análogo al ejemplo 1562c, 2-Metanesulfonilo-7-pirimidina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina se hidrolizó para producir 7-Pirimidina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (23 mg, 58 % en dos pasos).
[2145] 1568d) Análogo al ejemplo 1510b, 7-Pirimidina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (23,0 mg, 0,108 mmol) y 2[4-(4-Amino-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida (31,5 mg, 0,135 mmol) se reaccionaron para producir 2-{4-[4-(7Pirimidina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-piperidina-1-il}-acetamida como sal TFA (2 mg, 3 %). LCMS: 429 (M+H); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,63 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,03 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,00 (m, 4H).
Ejemplo 1571. [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piperidina-4-il-fenil)-amina.
[2146] 1571a) 7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol: En una matraz de fondo redondo, se añadió 7-Bromo-2-cloropirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (5,00 g, 0,0215 mol), 50 % de Hidróxido de sodio(1:1 Hidróxido de sodio: Agua, 50mL, 1,0 mol) y Agua (100 mL, 6 mol). La reacción se agitó y se calentó a 120°C durante una hora. Se dejó que la mezcla se enfriase a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se acidificó a pH2 añadiendo con cuidado Ácido hidroclórico concentrado y el sólido de color marrón oscuro resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y a continuación con hexano para producir 7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol en forma sólida de color marrón oscuro (4,60 g, 90 %). LCMS (E/I+) 215 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-12,1 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,02 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 4,88 Hz), 2,98 (s, 3H).
[2147] 1571b) 2-(7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il)-N,N-dimetilo-acetamida: En una matraz de fondo redondo, se añadió 7-Nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]sal de ácido nítrico de acepina (3,80 g, 0,0149 mol), Carbonato de potasio (6,22 g, 0,0450 mol), 2-Cloro-N,N-dimetilo-acetamida (2,30 mL, 0,00224 mol), Yoduro de sodio (2,2 8 g, 0,0152 mol) y DMF (60 mL, 0,8 mol). La mezcla se calentó a 60 °C durante la noche. La reacción se dividió con EtOAc y se lavó con Agua (2X). El orgánico se separó, se lavó con Solución salina, y se secó sobre Sulfato de sodio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se retiró en vacío. El producto se aisló por medio de cromatografía de columna ISCO con DCM y Metanol como eluyente (de 0 a 10 % de Metanol). Las fracciones recogidas produjeron 2-(7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il)-N,N-dimetilo-acetamida en forma sólida de color naranja (2,31 g, 56 %). MP 102-104°C. LCMS (E/I+) 278(M+H). NMR 1H (CDCl3)-7,95 (m, 2H), 7,24(d, 1H, J= 7,76 Hz), 3,34 st, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,03 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,76 (m, 4H).
[2148] 1571c) En una botella Parr, se añadió N,N-Dimetilo-2-(7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il)acetamida (2,20 g, 0,0079 mol), 10 % Paladio en Carbono (50 % en mojado)(5:45:50, Paladio:carbono negro:Agua, 0,84 g, 0,0004 mol) y Metanol (50 mL, 1 mol). La mezcla se evacuó y se cargó con hidrógeno a 40 psi. La reacción se agitó en la Parr a 40 psi durante una hora. La mezcla se filtró por medio de Celite y el Celite se lavó con EtOAc. El orgánico se evaporó en vacío para producir N,N-Dimetilo-2-(7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il)acetamida en forma de goma/espuma de color marrón (1,96 g, 112 %). LCMS (E/I+) 248 (M+H). NMR 1H (DSMOd6)-9.90(br. s, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 7,06 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,66 (br. m, 4H), 3,12 (br. m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
[2149] 1571d) A una matraz de fondo redondo, se añadió 7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (0,593g, 0,00277 mol), DIEA (1,50mL, 0,0086 mol) y DMF (25mL, 0,32 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se añadió N-Fenilbis(trifluorometanesulfonimida) (1,14g, 0,00320 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h y a continuación se añadió 4-(4-Amino-fenil)-piperidina-1-ácido carboxílico tert butilo éster (0,995g, 0,00361 mol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 4 h. El disolvente se retiró en vacío. El producto se aisló por medio de cromatografía de columna ISCO con 2:1 Hexano/DCM y Metanol como eluyente (Metanol entre 0 y 10 %). Las fracciones recogidas produjeron 4-[4-(7-Bromopirrol[2,1-f][1,2,4]-triazina-2ilamino)-fenil]-piperidina-1-ácido carboxílico tert butilo éster en forma sólida de color pálido (<2:1 P: SM por NMR). LCMS (E/I+) 472 (M+H). ii) A una matraz de fondo redondo, se añadió Acetato de Paladio (0,083g, 0,000368 mol) y Trifenilfosfina (0,144 g, 0,000551 mol) y THF (6 mL, 0,070 mol) y se purgó bajo una atmósfera de Nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió una solución de 4-[4-(7-Bromo-pirrol[2,1f][1,2,4]-triazina-2ilamino)-fenil]-piperidina-1-ácido carboxílico tert butilo éster (70 % puro, 1,24g, 0,00184 mol) en
THF (4 mL, 0,050 mol) y la reacción se agitó 10 minutos más. Se añadió 4-(Metilosulfonilfenilo)ácido borónico (0,735 g, 0,00368 mol), Etanol (10 mL, 0,20 mol) y 0,90 M de Carbonato de sodio en Agua (6,12 mL, 0,00551 mol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. La reacción se dividió con Carbonato de sodio acuoso y EtOAc. El orgánico se separó, se lavó con Solución salina, y se secó en Sulfato de sodio. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El disolvente se retiró en vacío. El producto se aisló por medio de cromatografía de columna ISCO con DCM y MeOH como eluyente (de 0 a 10 %). Las fracciones recogidas produjeron 4-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazina-2ilamino)-fenil}-piperidina-1-ácido carboxílico tert butilo éster en forma sólida de color amarillo (0,762g, 75 % puro por NMR). LCMS (E/I+) 570 (M+Na).
[2150] 1571e) A una matraz de fondo redondo se añadió 4-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazina2ilamino)-fenil}-piperidina-1-ácido carboxílico tert butilo éster (7-% puro, 0,762 g, 0,00135 mol) y 3,0 M de Ácido trifluoroacético en DCM (10 mL, 0,030 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h y a continuación se retiró el disolvente por evaporación giratoria. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa HPLC con 0,1 % de TFA en Agua y 0,1 % de TFA en ACN. Las fracciones recogidas se liofilizaron para producir [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piperidina-4-il-fenil)-amina; compuesto con ácido trifluoro-acético en forma sólida esponjosa de color amarillo (0,06 g, 10 %). LCMS (E/I+) 448,1(M+H). NMR 1H (CDCl3/DSMO-d6)-9,97 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,41 (d, 2H, J = 8,52 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 8,51 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 3,54 (d, 2H, J = 12,06 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,02 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,05 (m, 4H).
Ejemplo 1572. 2-{7-[7-(2-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino]-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-il)-N,N-dimetilo-acetamida.
[2151] A una matraz de fondo redondo, se añadió Acetato de Paladio (0,009g, 0,00002 mol) y Trifenilfosfina (0,016g, 0,00003 mol) y THF (2mL, 0,02 mol) y se purgó bajo una atmósfera de Nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió una solución de 2-[7-(7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il]-N,N-dimetiloacetamida (0,089g, 0,0002 mol) en THF (1mL, 0,010 mol) y la reacción se agitó 10 minutos más. Se añadió 2Metoxilo-3-pridinaácido borónico (0,046 g, 0,0003 mol), Etanol (2,5 mL, 0,043 mol) y 0,90 M de Carbonato de sodio en Agua (0,67 mL, 0,0006 mol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se filtró por medio de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró por evaporación giratoria y el producto crudo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa HPLC con 0,1 % TFA en Agua y 0,1 % TFA in ACN. Las fracciones recogidas se liofilizaron para producir 2-{7-[7-(2-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino]-1,2,4,5tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il)-N,N-dimetilo-acetamida; compuesto con TFA en forma sólida de color naranja amarillento (0,025g, 26 %). LCMS (E/I+) 472 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,85 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (m, 1H(, 4,30 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,26 (m, 2H). 3,08 (m, 3H), 2,95 (s, 6H), 2,81 (m, 1H).
Ejemplo 1573. 2-{7-[7-(2-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino]-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-il)-N,N-dimetilo-acetamida.
[2152] El compuesto del título se preparó de forma semejante al Ejemplo 1572 sustituyendo 2-Metoxilo-3-piridinácido borónico con 2-Metoxilo-4-piridinácido borónico para producir 2-{7-[7-(2-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amino]-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il)-N,N-dimetilo-acetamida en forma sólida esponjosa de color amarillo (0,034g, 34 %). LCMS (E/I+) 472 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)-9,85 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 6,13 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,22 (m, 6H), 2,95 (s, 6H).
Ejemplo 1574. 2-[7-(7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il]N,Ndimetilo-acetamida.
[2153] A una matraz de fondo redondo, se añadió 7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ol (1,070 g, 0,005 mol), DIEA (2,61 mL, 0,015 mol) y DMF (40mL, 0,50 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se añadió NFenilbis(trifluorometanesulfonimida) (1,965 g, 0,0055 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h y a continuación se añadió 2-(7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il)-N,N-dimetilo-acetamida (1,36 g, 0,0055 mol) y se agitó la mezcla a 60 °C durante 4h. Se retiró el disolvente en vacío. El producto se aisló por medio de cromatografía de columna ISCO con 2:1 Hexano/DCM y Metanol como eluyente (Metanol de 0 a 20 %). Las fracciones recogidas produjeron 2-[7-(7-Bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino)-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-il]-N,N-dimetilo-acetamida en forma sólida/espuma de color naranja (2,217 g, 77 %). LCMS (E/I+) 443(M+H). NMR 1H (CDCl3)-8,56 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 7,05 Hz), 7,11 (s, 1H), 7,08(d, 1H, J = 8,30 Hz), 6,74 (dd, 2H, JJ = 3,84, 12,82 Hz), 3,30 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,95 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 2,73 (m, 4H).
Ejemplo 1575. 2-{7-[7-(5-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino]-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-il)-N,N-dimetilo-acetamida.
[2154] El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 1572 sustituyendo 2-Metoxilo-3-piridinácido borónico con 3-Metoxilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-piridina para producir 2-{7-[7-(5-Metoxilo
piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino]-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il)-N,N-dimetilo-acetamida en forma sólida esponjosa de color naranja amarillento (0,060 g, 63 %). LCMS (E/I+) 472 (M+H). NMR 1H (DSMO-d6)9,85 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 7,66 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 4,48 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,95 (s, 6H).
Claims (4)
- Reivindicaciones1. Un compuesto de la fórmula (I)o una forma salina del mismo aceptable farmacológicamente, dondeQ1 es -L1-A1-G1-X1-Z1; Q2 es -X2-Z2; Q3 es -Z3; Q4 es -Z4; L1 es -C0-3alquiloNR4C0-3alquilo-, NR4NR4-,-NR4C(=O)-, NR4C(=O)O-,-NR4C(=O)NR4-, NR4C(=O)NR4C(=O)-, NR4C(=S)-, NR4C(=S)NR4-, -NR4S(=O)2-, -C0-3alquiloOC0-3alquilo-,-S(=O)n, o está ausente; A1 es C1-6alquileno que se puede sustituir con 1-12 Ra, C2-6alquenileno que se puede sustituir por 1-10 Ra, C26alquinileno que se puede sustituir por 1-8 Ra, C6-11arileno que se puede sustituir por 1-10 Ra, C7-16arilalquiloeno que se puede sustituir por 1-18 Ra, C3-11 cicloalquileno que se puede sustituir por 1-20 Ra, C417cicloalquiloalquileno que se puede sustituir por 1-31 Ra, heterocicloalquileno de 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-27 Ra, heterocicloalquiloalquileno de 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-39 Ra, heteroarileno de 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-14 Ra, o heteroarilalquileno de 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-26 Ra, donde cada Ra se elige independientemente entre C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R19, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R19, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R19, C6-11 arilo que se puede sustituir por 1-11 R19, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R19, C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R19, heterocicloalquiloalquilo de 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R19, heteroariloalquilo de 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=O)R10 , -C(=O)OR10,-C(=O)NR12R13 , C(=O)C(=O)R10 , -C(=NR15)R10 , -C(=NR15)NR12R13 , -C(=NOH)NR12R13 , -C(=NOR16)R10 , -C(=NNR12R13)R10,C(=NNR14C(=O)R11)R10 , -C(=NNR14C(=O)OR11)R10 , -C(=S)NR12R13,-NC, -NO2, -NR12R13 , -NR14NR12R13 , -N=NR14 , =NR10 , =NOR10,-NR14OR16 , NR14C(=O)R10 , -NR14C(=O)C(=O)R10 , -NR14C(=O)OR11,-NR14C(=O)C(=O)OR11 , NR14C(=O)NR12R13 , NR14C(=O)NR14C(=O)R10 , NR14C(=O)NR14C(=O)OR10 , -NR14C(=NR15)NR12R13,NR14C(=O)C(=O)NR12R13 , NR14C(=S)R10 , NR14C(=S)OR10,-NR14C(=S)NR12R13 , -NR14S(=O)2R11 , NR14S(=O)2NR12R13 , -NR14P(=O)R18R18 , -NR14P(=O)(NR12R13)(NR12R13),-NR14P(=O)(OR10)(OR10), NR14P(=O)(SR10)(SR10), -OR10 , =O, -OCN,-OC(=O)R10 , -OC(=O)NR12R13 , -OC(=O)OR10 , -OC(=NR15)NR12R13,OS(=O)R10 , -OS(=O)2R10 , -OS(=O)2OR10 , -OS(=O)2NR12R13,-OP(=O)R18R18 , -OP(=O)(NR12R13)(NR12R13), -R10OP(=O)(OR10)(OR10),-OP(=O)(SR10)(SR10), -SCN, =S, -S(=O)n, -S(=O)2OR10 , -SO3R17,-S(=O)2NR12R13 , S(=O)NR12R13 , -SP(=O)R18R18,-SP(=O)(NR12R13)(NR12R13), -SP(=O)(OR10)(OR10), -SP(=O)(SR10)(SR10), P(=O)R18R18, -P(=O)(NR12R13)(R12R13), -P(=O)(OR10)(OR10), y -P(=O)(SR10)(SR10); G1 es C1-6alquileno que se puede sustituir por 1-12 R29, C2-6alquenileno que se puede sustituir por 1-10 R29, C26alquinileno que se puede sustituir por 1-8 R29 , C6-11 arileno que se puede sustituir por 1-10 R29 , C716ariloalquileno que se puede sustituir por 1-18 R29, C3-11cicloalquileno que se puede sustituir por 1-20 R29, C417cicloalquiloalquileno que se puede sustituir por 1-31 R29, heterocicloalquileno de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-27 R29, heterocicloalquiloalquileno de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 139 R29, heteroarileno de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-14 R29, heteroariloalquileno de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-26 R29, -C0-3alquiloC(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=O)NR24C0-3alquilo-C0-3alquiloC(=O)C(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NR25)C0-3alquilo-, -C03alquiloC(=NR25)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NOH)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NOR26)C0-3alquilo-, -C03alquiloC(=NNR22R23)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NNR24C(=O)R21)C0-3alquilo-,-C0-3alquiloC(=NNR24C(=O)OR21)C03alquilo-, -C0-3alquiloC(=S)NR24 C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24NR24C0-3alquilo-, -C03alquiloN=NC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C (=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(=O)C(=O)C0-3alquilo-, -C03alquiloNR24C(=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(=O) C(=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(=O)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(=O)NR24C(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(=O)NR24C(=O)OC0-3alquilo-, -C03alquiloNR24C(=NR25)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(=O)C (=O)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(=S)C03alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(=S)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24C(=S) NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR24S(=O)2C03alquilo-, -C0-3alquiloNR24S(=O)2NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(=O)C0-3alquilo-, -C03alquiloOC(=O)NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC (=NR25)NR24C0-3alquilo-, -C03alquiloOS(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOS(=O)2C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOS(=O)2O C0-3alquilo-, -C03alquiloOS(=O)2NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(=O)nC0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(=O)2OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloSO3C03alquilo-, -C0-3alquiloS(=O)2NR24C0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(=O)NR24C0-3alquilo-, o ausente; X1 es C1-6alquileno que se puede sustituir por 1-12 R39, C2-6alquenileno que se puede sustituir por 1-10 R39, C2-6alquinileno que se puede sustituir por 1-8 R39, C6-11arileno que se puede sustituir por 1-10 R39, C7-16ariloalquileno que se puede sustituir por 1-18 R39, C3-11cicloalquileno que se puede sustituir por 1-20 R39, C4-17cicloalquiloalquileno que se puede sustituir por 1-31 R39, heterocicloalquileno de 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-27 R39 , heterocicloalquiloalquileno de 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-39 R39, heteroarileno de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-14 R39, heteroariloalquileno de entre 6-21 miembros que se puedeR39sustituir por 1-26 , -C0-3alquiloC(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=O)NR34C03alquilo-, -C0-3alquiloC (=O)C(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NR35)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NR35)NR34C03alquilo-, -C0-3alquiloC(=NOH) NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NOR36)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NNR32R33)C03alquilo-, -C0-3alquiloC(=NNR34C (=O)R31)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NNR34C(=O)OR31)C0-3alquilo-, -C03alquiloC(=S)NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloN=NC03alquilo-, -C0-3alquiloNR34C (=O)C0-3alquilo-,-C0-3alquiloNR34C(=O)C(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C(=O)OC03alquilo-,-C0-3alquiloNR34C(=O)C(=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C(=O)NR34C0-3alquilo-,-C0-3alquiloNR34C(=O)NR34C(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C(=O)NR34C(=O)OC0-3alquilo-, -C03alquiloNR34C(=NR35)NR34C0-3alquilo-,-C0-3alquiloNR34C(=O)C (=O)NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR34C(=S)C03alquilo--C0-3aquiloNR34C(=S)OC0-3alquilo-, C0-3alquiloNR34C (=S)NR34C0-3alquilo-,-C0-3alquiloNR34S(=O)2C03alquilo-,-C0-3alquiloNR34S(=O)2NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(=O)C0-3alquilo-, -C03alquiloOC(=O)NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(=O) OC0-3alquilo-,-C0-3alquiloOC(=NR35)NR34C0-3alquilo-,-C03alquiloOS(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOS(=O)2C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOS(=O)2OC0-3alquilo-, -C03alquiloOS(=O)2NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(=O)nC0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(=O)2OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloSO3C03alquilo-, -C0-3alquiloS(=O)2NR34C0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(=O)NR34C0-3alquilo-, o ausente; Z1 es H, C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R49, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R49, C26alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R49, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R49, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R49, C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R49, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R49, heterocicloalquilo de 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R49 , heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R49, heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R49, heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros que se puedeR49sustituir por 1-27 , halógeno, -CN, -C(=O)R100 , -C(=O)OR100 , -C(=O)NR102R103,-C(=O)C(=O)R100 ,C(=NR105)R100 , -C(=NR105)NR102R103,-C(=NOH)NR102R103 , -C(=NOR106)R100 , -C(=NNR102R103)R100,-NR104NR102R103C(=NNR104C(=O)R101)R100 , -C(=NNR104C(=O)OR101)R100 , -C(=S)NR102R103 , -NC, -NO2, -NR102R103 , N=NR104 , =NR100 , =NOR100,-NR104OR106 , -NR104C(=O)R100 , -NR104C(=O)C(=O)R100 , NR104C(=O)OR101 , NR104C(=O)C(=O)OR101 , -NR104C(=O)NR102R103,-NR104C(=O)NR104C(=O)R100 , NR104C(=O)NR104C(=O)OR100,NR104C(=NR105)NR102R103 , -NR104C(=O)C(=O)NR102R103 , -NR104C(=S)R100 , -NR104C(=S)OR100 , -NR104C(=S)NR102R103 , -NR104S(=O)2R101,-NR104S(=O)2NR102R103 , -NR104P(=O)R108R108,-NR104P(=O)(NR102R103)(NR102R103), NR104P(=O)(OR100)(OR100),-NR104P(=O)(SR100)(SR100), -OR100 , =O, -OCN, -OC(=O)R100 , -OC(=O)NR102R103,OC(=O)OR100 , -OC(=NR105)NR102R103 , -OS(=O)R100,-OS(=O)2R100 , -OS(=O)2OR100 , -OS(=O)2NR102R103 , OP(=O)R108R108,-OP(=O)(NR102R103)(NR102R103), -OP(=O)(OR100)(OR100), -OP(=O)(SR100)(SR100), -SCN, =S, -R100S(=O)n, -S(=O)2OR100 , -SO3R107,-S(=O)2NR102R103 , -S(=O)NR102R103 , -SP(=O)R108R108,SP(=O)(NR102R103)(NR102R103), -SP(=O)(OR100)(OR100), -SP(=O)(SR100)(SR100), -P(=O)R108R108 , P(=O)(NR102R103)(NR102R103),-P(=O)(OR100)(OR100), o -P(=O)(SR100)(SR100); X2 está presente o ausente, y si está presente se elige a partir de C1-6alquileno que se puede sustituir por 1-12 R79, C2-6alquenileno que se puede sustituir por 1-10 R79, C2-6alquinileno que se puede sustituir por 1-8 R79, C6-11 arileno que se puede sustituir por 1-10 R79 , C7-16ariloalquileno que se puede sustituir por 1-18 R79 , C311cicloalquileno que se puede sustituir por 1-20 R79, C4-17cicloalquiloalquileno que se puede sustituir por 1-31 R79, heterocicloalquileno de 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-27 R79, heterocicloalquiloalquileno de 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-39 R79, heteroariloeno de 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-14 R79, heteroariloalquileno de 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-26 R79-C0-3alquiloC(=O)C03alquilo-, -C0-3alquiloC(=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=O)NR74C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=O)C(=O)C0-3alquilo-,-C03alquiloC(=NR75)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NR75)NR74C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NOH)NR74C0-3alquilo-, -C03alquiloC(=NOR76)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=NNR72R73)C0-3alquilo-,-C0-3alquiloC(=NNR74C(=O)R71)C0-3alquilo-, C0-3alquiloC(=NNR74C(=O)OR71)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloC(=S)NR74C0-3alquilo-, C0-3alquiloNR74C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74NR74C0-3alquilo-, -C0-3alquiloN=NC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74C(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74C(=O)C(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74C(=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74C(=O)C(=O)OC03alquilo-, -C0-3alquiloNR74C(=O)NR74C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74C(=O)NR74C(=O)C0-3alquilo-, -C03alquiloNR74C(=O)NR74C(=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74C(=NR75)NR74C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74C(=O)C(=O)NR74C0-3alquilo-,-C0-3alquiloNR74C(=S)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74C(=S)OC0-3alquilo-, C0-3alquiloNR74C(=S)NR74C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74S(=O)2C0-3alquilo-, -C0-3alquiloNR74S(=O)2NR74C0-3alquilo-, C0-3alquiloOC0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(=O)C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(=O)NR74C0-3alquilo-, -C03alquiloOC(=O)OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloOC(=NR75)NR74C0-3alquilo-,-C0-3alquiloOS(=O)C0-3alquilo-, -C03alquiloOS(=O)2C0-3alquilo-, -C0-3alquiloOS(=O)2OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloOS(=O)2NR74C0-3alquilo-, -C03alquiloS(=O)nC0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(=O)2OC0-3alquilo-, -C0-3alquiloSO3C0-3alquilo-, -C0-3alquiloS(=O)2NR74C03alquilo-, y -C0-3alquiloS(=O)NR74C0-3alquilo-; Z2, Z3, y Z4 se eligen independientemente a partir de H, C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R89, C26alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R89, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R89, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R89, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R89, C3-11 cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R89, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R89, heterocicloalquilo de entre 315 miembros que se puede sustituir por 1-28 R89, heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R89 , heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R89 , heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R89, halógeno, -CN, -C(=O)R80 , C(=O)OR80 , -C(=O)NR82R83 , -C(=O)C(=O)R80 , -C(=NR85)R80,-C(=NR85)NR82R83 , -C(=NOH)NR82R83 ,C(=NOR86)R80, -C(=NNR82R83)R80, -C(=NNR84C(=O)R81)R80, -C(=NNR84C(=O)OR81)R80, -C(=S)NR82R83, -NC, NO2, NR82R83, -NR84NR82R83 , -N=NR84 , =NR80 , =NOR80 , -NR84OR86 , NR84C(=O)R80 , -NR84C(=O)C(=O)R80 , NR84C(=O)OR81 , -NR84C(=O)C(=O)OR81 , NR84C(=O)NR82R83 , NR84C(=O)NR84C(=O)R80,NR84C(=O)NR84C(=O)OR80 , -NR84C(=NR85)NR82R83,-NR84C(=O)C(=O)NR82R83 , NR84C(=S)R80 , NR84C(=S)OR80,NR84C(=S)NR82R83 , -NR84S(=O)2R81 , -NR84S(=O)2NR82R83 , -NR84P(=O)R88R88 , NR84P(=O)(NR82R83)(NR82R83),NR84P(=O)(OR80)(OR80), -NR84P(=O)(SR80)(SR80), -OR80, =O, -OCN,-OC(=O)R80, -OC(=O)NR82R83, -OC(=O)OR80 , -OC(=NR85)NR82R83,-OS(=O)R80 , -OS(=O)2R80 , -OS(=O)2OR80 , -OS(=O)2NR82R83,-OP(=O)R88R88 , -R80OP(=O)(NR82R83)(NR82R83), -OP(=O)(OR80)(OR80),-OP(=O)(SR80)(SR80), -SCN, =S, -S(=O)n, -S(=O)2OR80 , -SO3R87,-S(=O)2NR82R83,-S(=O)NR82R83 , -SP(=O)R88R88,-SP(=O)(NR82R83)(NR82R83), -SP(=O)(OR80)(OR80), SP(=O)(SR80)(SR80),-P(=O)R88R88, -P(=O)(NR82R83)(NR82R83), -P(=O)(OR80)(OR80), y -P(=O)(SR80)(SR80);de forma alternativa,cuando X2 esté ausente, Z2 y Z3 puedan formar conjuntamente un grupo de fórmula -A21-A22-A23-, o Z3 y Z4A21 A22 A23puedan formar conjuntamente un grupo de fórmula -A21-A22-A23-; donde , , y se eligen independientemente a partir de -CZ21Z22-,-CZ23Z24CZ25Z26-, -C(=O)-, -NZ27-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-; donde:
- (a)
- cuando dos elementos cualquiera entre Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 que estén situados en átomos adyacentes, podrían formar conjuntamente una unión entre los átomos, y
- (b)
- cualquiera de Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 podrían elegirse independientemente a partir de H, C16alquilo que podría sustituirse por 1-13 R99 , C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R99 , C26alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R99 , C6-11 arilo que se puede sustituir por 1-11 R99 , C716ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R99, C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R99, C417cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R99, heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R99, heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R99, heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R99, heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R99, halógeno, -CN, -C(=O)R90,-C(=O)OR90, C(=O)NR92R93 , -C(=O)C(=O)R90 , -C(=NR95)R90,-C(=NR95)NR92R93 , -C(=NOH)NR92R93 , -C(=NOR96)R90,C(=NNR92R93)R90, -C(=NNR94C(=O)R91)R90,-C(=NNR94C(=O)OR91)R90, -C(=S)NR92R93, -NC,-NO2, -NR92R93 , NR94NR92R93, -N=NR94, =NR90, =NOR91, -NR94OR96,-NR94C(=O)R90,NR94C(=O)C(=O)R90, -NR94C(=O)OR91,NR94C(=O)C(=O)OR91 , -NR94C(=O)NR92R93,-NR94C(=O)NR94C(=O)R90 , NR94C(=O)NR94C(=O)OR90 , NR94C(=NR95)NR92R93 , -NR94C(=O)C(=O)NR92R93,-NR94C(=S)R90 , NR94C(=S)OR90 , -NR94C(=S)NR92R93,NR94S(=O)2R91 , NR94S(=O)2NR92R93,-NR94P(=O)R98R98,-NR94P(=O)(NR92R93)(NR92R93), NR94P(=O)(OR90)(OR90),-NR94P(=O)(SR90)(SR90), -OR90 , =O, -OCN, -OC(=O)R90,-OC(=O)NR92R93,OC(=O)OR90 , -OC(=NR95)NR92R93,-OS(=O)R90 , -OS(=O)2R90 , -OS(=O)2OR90 , -OS(=O)2NR92R93,OP(=O)R98R98 , -OP(=O)(NR92R93)(NR92R93),-OP(=O)(OR90)(OR90), -OP(=O)(SR90)(SR90), -SCN, =S,-
R90S(=O)n, -S(=O)2OR90 , -SO3R97 , -S(=O)2NR92R93,-S(=O)NR92R93 , -SP(=O)R98R98 , SP(=O)(NR92R93)(NR92R93),-SP(=O)(OR90)(OR90), -SP(=O)(SR90)(SR90), -P(=O)R98R98,P(=O)(NR92R93)(NR92R93), -P(=O)(OR90)(OR90) y -P(=O)(SR90)(SR90); y(c) dos elementos cualquiera entre Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 podrían formar conjuntamente un grupo de fórmula -A31-A32-A33-, donde A31, A32, y A33 se eligen independientemente a partir de -CZ31Z32-, -CZ33Z34CZ35Z36-, -C(=O)-, -NZ37-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -O-donde:- (i)
- cuando dos elementos cualquiera entre Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36 y Z37 estén situados en átomos adyacentes, podrían formar conjuntamente una unión entre los átomos y
- (ii)
- cualquiera entre Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26 y Z27 podrían elegirse independientemente a partir de H, C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R139, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R139, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R139, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R139, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R139, C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R139, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R139, heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R139, heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R139, heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R139, heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R139 , halógeno, -CN, -C(=O)R130 , -C(=O)OR130 , -C(=O)NR132R133 , -C(=O)C(=O)R130,C(=NR135)R130,-C(=NR135)NR132R133 , -C(=NOH)NR132R133,-C(=NOR136)R130 , -C(=NNR132R133)R130,
- -
- NR132R133
C(=NNR134C(=O)R131)R130 , -C(=NNR134C(=O)OR131)R130,-C(=S)NR132R133 , -NC, -NO2, , NR134NR132R133,-N=NR134 , =NR130 =NOR130 , -NR134OR136 , NR134C(=O)R130 , NR134C(=O)C(=O)R130 , NR134C(=O)OR131,-NR134C(=O)C(=O)OR131 , NR134C(=O)NR132R133 , -NR134C(=O)NR134C(=O)R130 , NR134C(=O)NR134C(=O)OR130 , -NR134C(=NR135)NR132R133 , NR134C(=O)C(=O)NR132R133,-NR134C(=S)R130, -NR134C(=S)OR130, -NR134C(=S)NR132R133, -NR134S(=O)2R131, NR134S(=O)2NR132R133,NR134P(=O)R138R138 , -NR134P(=O)(NR132R133) (NR132R133),-NR134P(=O)(OR130)(OR130), NR134P(=O)(SR130)(SR130),-OR130 , =O, -OCN, -OC(=O)R130 , -OC(=O)NR132R133,-OC(=O)OR130 , OC(=NR135)NR132R133 , -OS(=O)R130,-OS(=O)2R130 , -OS(=O)2OR130 , -OS(=O)2NR132R133,OP(=O)R138R138 , -OP(=O)(NR132R133)(NR132R133),-OP(=O)(OR130)(OR130), -OP(=O)(SR130)(SR130), -SCN, =S,-S(=O)nR130, -S(=O)2OR130, -SO3R137, -S(=O)2NR132R133,-S(=O)NR132R133, -SP(=O)R138R138,SP(=O)(NR132R133)(NR132R133), -SP(=O)(OR130)(OR130),-SP(=O)(SR130)(SR130), -P(=O)R138R138,P(=O)(NR132R133)(NR132R133), -P(=O)(OR130)(OR130), y -P(=O)(SR130)(SR130);R19, R29, R39, R49, R79, R89, R99, y R139 en cada caso se eligen independientemente de entre C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R179, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R179, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R179, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R179, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R179, C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R179, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R179, heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R179 , heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R179 , heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R179, heteroariloalquilo de entre 6-R17921 miembros que se puede sustituir por 1-27 , halógeno, -CN, -C(=O)R170 , -C(=O)OR170 , C(=O)NR172R173 , -C(=O)C(=O)R170 , -C(=NR175)R170 , -C(=NR175)NR172R173 , -C(=NOH)NR172R173 , C(=NOR176)R170 , -C(=NNR172R173)R170,-C(=NNR174C(=O)R171)R170 , -C(=NNR174C(=O)OR171)R170 ,- -
- NR172R173 -NR174NR172R173
C(=S)NR172R173 , -NC, -NO2, , , -N=NR174 , =NR170 , =NOR170,-NR174OR176,-NR174C(=O)R170 , -NR174C(=O)C(=O)R170 , -NR174C(=O)OR171 , -NR174C(=O)C(=O)OR171 , NR174C(=O)NR172R173 , -NR174C(=O)NR174C(=O)R170 , -NR174C(=O)NR174C(=O)OR170,NR174C(=NR175)NR172R173 , -NR174C(=O)C(=O)NR172R173 , NR174C(=S)R170 , -NR174C(=S)OR170 , NR174C(=S)NR172R173 , -NR174S(=O)2R171 , -NR174S(=O)2NR172R173 , -NR174P(=O)R178R178,NR174P(=O)(NR172R173)(NR172R173), NR174P(=O)(OR170)(OR170),-NR174P(=O)(SR170)(SR170), -OR170, =O, -OCN, -OC(=O)R170,-OC(=O)NR172R173 , -OC(=O)OR170,-OC(=NR175)NR172R173 , -OS(=O)R170,-OS(=O)2R170 , OS(=O)2OR170 , -OS(=O)2NR17aR173 , -OP(=O)R178R178,-OP(=O)(NR172R173)(NR172R173), -R170 -SO3R177OP(=O)(OR170)(OR170),-OP(=O)(SR170)(SR170), -SCN, =S,-S(=O)n, -S(=O)2OR170 , ,S(=O)2NR172R173, -S(=O)NR172R173, -SP(=O)R178R178,-SP(=O)(NR172R173)(NR172R173), -SP(=O)(OR170)(OR170),SP(=O)(SR170)(SR170), -P(=O)R178R178,-P(=O)(NR172R173)(NR172R173),-P(=O)(OR170)(OR170), y P(=O)(SR170)(SR170); R4, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R21, R24, R25, R26, R31, R34, R35, R36, R71, R74, R75, R76, R80 , R81, R84, R85,R86, R87, R90, R91, R94, R95, R96, R97, R100, R101, R104, R105, R106, R107, R130, R131, R134, R135, R136, R137 , R170, R171, R174, R175, R176 y R177 en cada caso se eligen independientemente de entre H, C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R189, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R189, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R189, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R189, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R189, C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R189, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R189, heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R189 , heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R189 , heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R189, y heteroariloalquilo de entre 621 miembros que se puede sustituir por 1-27 R189; R18, R88, R98, R108, R138, y R178 en cada caso se elige independientemente de entre C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R189, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R189, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R189, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R189, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R189, C3-11cicloalquilo que seR189 R189puede sustituir por 1-21 , C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 ,R189heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 , heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R189, heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R189, y heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R189; R12, R13, R22, R23, R32, R33, R72, R73, R82, R83, R92, R93, R102, R103, R132 ,R133, R172y R173 en cada caso se elige independientemente de entre H, C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R199, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R199, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R199, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R199, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R199, C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R199, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R199 , heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R199 , heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R199, heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R199, y heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R199; o cualquiera entre R12 y R13, R22 y R23, R32 y R33, R72 y R73, R82 y R83, R92 y R93, R102 y R103, R132 y R133, o R172 y R173 podrían formar, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R209 o un heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R209; R179, R189, R199 y R209 en cada caso se elige independientemente de entre C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R219, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R219, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R219, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R219, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R219, C3-11cicloalquilo queR219 R219se puede sustituir por 1-21 , C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 ,R219heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 , heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R219, heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R219, heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R219 , halógeno, -CN, -C(=O)R210 , -C(=O)OR210 , -C(=O)NR212R213 , C(=O)C(=O)R210 , -C(=NR215)R210 , -C(=NR215)NR212R213,-C(=NOH)NR212R213 , -C(=NOR216)R210 , C(=NNR212R213)R210,-C(=NNR214C(=O)R211)R210 , -C(=NNR214C(=O)OR211)R210 , -C(=S)NR212R213,-NC,-NO2, NR212R213, NR214NR212R213, N=NR214, =NR210, =NOR210,-NR214OR216,-NR214C(=O)R210, -NR214C(=O)C(=O)R210 , -NR214C(=O)OR211 , -NR214C(=O)C(=O)OR211 , -NR214C(=O)NR212R213,-NR214C(=O)NR214C(=O)R210 , NR214C(=O)NR214C(=O)OR210,-NR214C(=NR215)NR212R213 , -NR214C(=O)C(=O)NR212R213 , -NR214C(=S)R210 , NR214C(=S)OR210 , -NR214C(=S)NR212R213 , -NR214S(=O)2R211 , -NR214S(=O)2NR212R213 , -NR214P(=O)R218R218 , NR214P(=O)(NR212R213)(NR212R213), -NR214P(=O)(OR210)(OR210),-NR214P(=O)(SR210)(SR210), -OR210 , =O, -OCN, -OC(=O)R210,-OC(=O)NR212R213, -OC(=O)OR210, -OC(=NR215)NR212R213, -OS(=O)R210,-OS(=O)2R210, OS(=O)2OR210 , -OS(=O)2NR212R213 , -OP(=O)R218R218,-OP(=O)(NR212R213)(NR212R213),R210OP(=O)(OR210)(OR210),-OP(=O)(SR210)(SR210), -SCN, =S, -S(=O)n, -S(=O)2OR210 , -SO3R217,S(=O)2NR212R213 , -S(=O)NR212R213 , -SP(=O)R218R218 , -SP(=O)(NR212R213)(NR212R213), SP(=O)(OR210)(OR210),-SP(=O)(SR210)(SR210), -P(=O)R218R218 , -P(=O)(NR212R213)(NR212R213),P(=O)(OR210)(OR210), y -P(=O)(SR210)(SR210); R210, R211, R214, R215, R216 y R217 en cada caso se eligen independientemente de entre H, C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R229, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R229, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R229, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R229, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R229, C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R229, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32 R229, heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R229 , heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R229 , heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R229, y heteroariloalquilo de entre 621 miembros que se puede sustituir por 1-27 R229;R212y R213 en cada caso se eligen independientemente de entre H, C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R239, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R239, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R239, C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R239, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R239 , C3-11cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R239, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-R239 R23932 , heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 , heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R239, heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R239, y heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R239;y R213o cualquiera entre R212 podrían formar, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 R249 o un heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R249;R218en cada caso se eligen independientemente de entre C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 R229, C2-6alquenilo que se puede sustituir por 1-11 R229, C2-6alquinilo que se puede sustituir por 1-9 R229 , C6-11arilo que se puede sustituir por 1-11 R229, C7-16ariloalquilo que se puede sustituir por 1-19 R229, C311cicloalquilo que se puede sustituir por 1-21 R229, C4-17cicloalquiloalquilo que se puede sustituir por 1-32R229 R229, heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros que se puede sustituir por 1-28 , heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros que se puede sustituir por 1-40 R229, heteroarilo de entre 5-15 miembros que se puede sustituir por 1-15 R229, y heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros que se puede sustituir por 1-27 R229; R219, R229, R239 y R249 en cada caso se eligen independientemente de entre C1-6alquilo que se puede sustituir por 1-13 halógeno, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C6-11arilo, C716ariloalquilo, C3-11cicloalquilo, C4-17cicloalquiloalquilo, heterocicloalquilo de entre 3-15 miembros, heterocicloalquiloalquilo de entre 4-21 miembros, heteroarilo de entre 5-15 miembros, heteroariloalquilo de entre 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R250,-C(=O)OR250 , -C(=O)NR250R250 , C(=O)C(=O)R250 , -C(=NR250)R250 , -C(=NR250)NR250R250 , -C(=NOH)NR250R250 , -C(=NOR250)R250,C(=NNR250R250)R250, -C(=NNR250C(=O)R250)R250,-C(=NNR250C(=O)OR250)R250, -C(=S)NR250R250, -NC, -NO2, -NR250R250,-NR250NR250R250 , -N=NR250 , =NR250 , =NOR250 , -NR250OR250,-NR250C(=O)R250 , NR250C(=O)C(=O)R250,-NR250C(=O)OR250,-NR250C(=O)C(=O)OR250 , -NR250C(=O)NR250R250,NR250C(=O)NR250C(=O)R250,-NR250C(=O)NR250C(=O)OR250,-NR250C(=NR250)NR250R250 , NR250C(=O)C(=O)NR250R250 , -NR250C(=S)R250 , -NR250C(=S)OR250 , -NR250C(=S)NR250R250 , -NR250S(=O)2R250,NR250S(=O)2NR250R250,-NR250P(=O)R251R251,-NR250P(=O)(NR250R250)(NR250R250), -NR250P(=O)(OR250)(OR250),NR250P(=O)(SR250)(SR250), -OR250 , =O, -OCN, -OC(=O)R250,-OC(=O)NR250R250 , -OC(=O)OR250 , OC(=NR250)NR250R250 , -OS(=O)R250,-OS(=O)2R250 , -OS(=O)2OR250 , -OS(=O)2NR250R250 , -OP(=O)R251R251 , -R250OP(=O)(NR250R250)(NR250R250),-OP(=O)(OR250)(OR250),-OP(=O)(SR250)(SR250), -SCN, =S, -S(=O)n, S(=O)2OR250, -SO3R250,-S(=O)2NR250R250, -S(=O)NR250R250, -SP(=O)R251R251,-SP(=O)(NR250R250)(NR250R250), SP(=O)(OR250)(OR250),-SP(=O)(SR250)(SR250), -P(=O)R251R251 , -P(=O)(NR250R250)(NR250R250),P(=O)(OR250)(OR250), y -P(=O)(SR250)(SR250);R250 en cada caso se eligen independientemente de entre H, C1-6alquilo y C1-6-haloalquilo;R251en cada caso se eligen independientemente de entre C1-6alquilo y C1-6-haloalquilo; y n en cada caso se eligenindependientemente de entre 0, 1, y 2;con la salvedad de que el compuesto no sea:(a)dondeBz es benzoilo, y D es -C(=O)H o H,(b)donde Et es etilo, o(c)dondeD1 es metoxilo, fenil, o 4-metilofenil, D2 es -CH2C(=O)OMe o -C(=O)OMe, y Me es metilo. -
- 2.
- Un compuesto farmacéutico que comprende un compuesto de la forma definida en la reivindicación 1 y por lo menos un portador, diluyente o excipiente aceptable farmacológicamente.
-
- 3.
- Un compuesto de la forma definida en la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar un trastorno proliferativo en un sujeto.
-
- 4.
- El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se elige a partir de:
[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; (4-Morfolina-4-il-fenil)-(7-fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; (4-Morfolina-4-il-fenil)-(7-piridina-4-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(2,3-Deshidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)amina; 3-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-ácido benzoico metilo éster; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-(7-fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(2,3-Deshidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1il)-fenil]-amina; [3-(2-Metoxilo-etilo)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7-il]-(7-fenil-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; (4-Morfolina-4-il-fenil)-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; (7-Fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-piridina-3-ilmetilo-amina; (7-Fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-(3,4,5-trimetoxilo-fenil)amina; Morfolina-4-il-{4-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil} -metanona; {3-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-pirrolidina-1-il-metanona; [7-(2-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; (4-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-morfolina-4-ilmetanona; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-1)-fenil]-amina; (3-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-pirrolidina-1-ilmetanona; [7-(2-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N(2)-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-N(7)-fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2,7-diamina; [7-(2-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; (2-Morfolina-4-il-etilo)-(7-fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; (3-Morfolina-4-il-propil)-(7-fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [3-(2-Metoxilo-etilo)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7-il]-[7-(2-metoxilofenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 2-{2-[3-(2-Metoxilo-etilo)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7-ilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-N,N-dimetilo-bencenosulfonamida; [3-(2-Metoxilo-etilo)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7-il]-{7-[2-(pirrolidinae-1-sulfonilo)fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-amina; [2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; [2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-N,Ndimetilo-bencenosulfonamida; 2-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-benzamida; 5-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-pridina-2-carbonitrilo; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; 3-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-benzonitrilo; [5-(2-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-(5-fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [5-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; 4-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-ácido benzoico tert-butilo éster; 4-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-ácido benzoico; (6-Morfolina-4-il-piridina-3-il)-(7-fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(6-morfolina-4-il-piridina-3-il)-amina; [8-Metoxilo-3-(2-metoxilo-etilo)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7-il]-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piperidina-1-il-fenil)-amina; (4-Morfolina-4-il-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il-amina; 2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carbonitrilo; N-(2-Dimetiloamino-etilo)-4-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]benzamida; 2-Pirrolidina-1-il-etiloamina para producir 4-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-N-(2-pirrolidina-1-il-etilo)-benzamida; 4-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-(3-pirrolidina-1-il-propil)benzamida; N-Metilo-4-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-benzamida; N-(2-Morfolina-4-il-etilo)-4-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il]benzamida; 4-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-(3-morfolina-4-il-propil)benzamida; [7-(4-Cloro-3-trifluorometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(6-morfolina-4-il-piridina-3-il)-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piperidina-1-il-fenil)-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1il)-fenil]-amina; (4-Morfolina-4-il-fenil)-{7-[4-(pirrolidinae-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-metoxilo-4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-metilo-4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-metilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(2-Cloro-5-trifluorometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; N,N-Dimetilosulfonamide-4-ácido bencenoborónico para producir N,N-Dimetilo-4-[2-(4morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; [2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil-metanona; [2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 4,N,N-Trimetilo-3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; 3-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-4,N,Ntrimetilobencenosulfonamida; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1il)-fenil]-amina; 5-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-pridina-2carbonitrilo; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-(7-fenilsulfanilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(6-morfolina-4-il-piridina-3-il)-amina; (2-Cloro-4-morfolina-4-il-fenil)-(5-cloro-7-fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; N,N-Dimetilo-4-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; (5,7-Dibromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piperidina-1-il-fenil)-amina; N,N-Dimetilo-4-[2-(4-piperidina-1-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; (1-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)metanol; compuesto con ácido trifluoro-acético; 2-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)etanol; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(2-metoxilo-etilo)-2,3,4,5-tetrahidro1Hbenzo[d]azepina-7-il]-amina; [3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; [5-Bromo-7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; 8-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-5,5-dimetilo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepina-2-ona; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[2-(4-etilo-piperazina-1-il)-etoxi]-fenil}-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[2-(4-metilo-piperazina-1-il)-etoxi]-fenil}amina; 2-[4-(4-Amino-fenil)-piperazina-1-il]-etanol para producir 2-(4-{4-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-etanol; (1-{4-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)metanol; (4-Morfolina-4-il-fenil)-(7-fenilsulfinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenilsulfanilo)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [5-Bromo-7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; (5-Bromo-7-fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [5-Bromo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-Bromo-5-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-5-vinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-5-vinilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-5-metilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [5-Etilo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-5-metilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-5-metilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; [7-(2-Etoxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [5,6-Dibromo-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; (7-Bencenosulfonilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-5,6-dimetilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; 7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-2-(2-metoxilo-1-metilo-etoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina; 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-5carbonitrilo; 2-{4-[4-(7-Piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-piperazina-1-il}-etanol; {1-[4-(7-Piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-piperidina-4-il}-metanol; N-(2-Metanesulfonilo-etilo)-4-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7-il]benzamida; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(2-pirrolidina-1-il-etoxi)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; {4-[2-(4-Metilo-piperazina-1-il)-etoxi]-fenil}-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; {4-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-propoxi]-fenil}-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(2-pirrolidina-1-il-etoxi)-fenil]-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina; (7-Ciclohexilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; (1H-Pirazol-3-il)-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [4-(2-Morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; (7-Piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(2-pirrolidina-1-il-etoxi)-fenil]-amina; (7-Ciclohexilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3,4,5-trimetoxilo-fenil)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3,4,5-trimetoxilo-fenil)-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3,4,5-trimetoxilo-fenil)-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-metoxilo-fenil)-amina; (3-Metoxilo-fenil)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-metoxilo-fenil)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4-il-fenil)-amina; 1,3-Benzodioxol-5-il-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 1,3-Benzodioxol-5-il-[7-(3-cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3,4-dimetoxilo-fenil)-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3,4-dimetoxilo-fenil)-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-metoxilo-fenil)-amina; (4-Metoxilo-fenil)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-metoxilo-fenil)-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3,5-dimetoxilo-fenil)-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3,5-dimetoxilofenil)-amina; (3,5-Dimetoxilo-fenil)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-N’,N’-dimetilo-benceno-1,3-diamina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1][1,2,4]triazina-2-il]-(3,4,5-trimetoxilo-fenil)-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4-il-fenil)-amina; 3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-benzamida; 3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-benzamida; 3-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-benzamida; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-pirrolidina-1-il-fenil)-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-pirrolidina-1-il-fenil)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-pirrolidina-1-il-fenil)-amina; (1H-Indol-5-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1H-indol-5-il)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-quinolina-6-il-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-quinolina-6-il-amina; (3-Morfolina-4-il-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il-amina; [7-(3-Fluoro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1H-indol-5-il)-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-quinolina-6-il-amina; 2-(4-{3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-etanol; 2-(4-{3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-etanol; 2-(4-{3-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)etanol; 2-(4-{3-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)etanol; N-{4-[2-(3-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-{3-[2-(3-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3,4,5-trimetoxilofenil)-amina; (3-Fluoro-4-morfolina-4-il-fenil)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-fluoro-4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-fluoro-4-morfolina-4-il-fenil)-amina; (3-Fluoro-4-morfolina-4-il-fenil)-[7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 7-(3-Cloro-fenil)-2-(2-metoxilo-etoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina; 7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-2-(2-metoxilo-etoxi)-pirrol[2,1-f][l,2,4]triazina; (3-Morfolina-4-il-fenil)-{7-[4-(propano-2-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-amina; [7-(3-Fluoro-4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4-il-fenil)-amina; N-Metilo-4-[2-(3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-benzamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina; 7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-2-(2-metoxilo-etoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina; [7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4-il-fenil)-amina; (4-Morfolina-4-il-fenil)-{7-[4-(propano-2-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-amina; N-{4-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-{3-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; (S)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; (S)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1il)-propano-2-ol; (S)-1-(4-{4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-propano2-ol; (S)-1-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; (R)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; (R)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1il)-propano-2-ol; (R)-1-(4-{4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-propano2-ol; (R)-1-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; (S)-1-(4-{3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; (S)-1-(4-{3-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1il)-propano-2-ol; (S)-1-(4-{3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-propano2-ol; (R)-1-(4-{3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; (R)-1-(4-{3-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1il)-propano-2-ol; (R)-1-(4-{3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-propano2-ol; (S)-1-(4-{3-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; (R)-1-(4-{3-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)propano-2-ol; 1-(4-{3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-2-metilopropano-2-ol; 1-(4-{3-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-2metilo-propano-2-ol; 1-(4-{3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-2-metilopropano-2-ol; 1-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-2-metilopropano-2-ol; 1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-2metilo-propano-2-ol; 1-(4-{4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-2-metilopropano-2-ol; {2-Metoxilo-4-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-piperazina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 1-[4-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3il)-piperazina-1-il]-etanono; {4-[3-(4-Metanesulfonilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-2-metoxilo-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 4-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3-il)piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster; {2-Metoxilo-4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 2-Metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; 4-(2-{2-Metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-Nmetilo-benzamida; {2-Metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [4-(4-Etilo-morfolina-2-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-etilo-morfolina-2-il)-fenil]-amina; (4-Morfolina-4-il-fenil)-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; {2-Metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-ilamina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; {4-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; 5,5-Dimetilo-8-([1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-ilamino)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepina-2-ona; (2-Metoxilo-4-morfolina-4-il-fenil)-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; [2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; (7-Metoxilo-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il)-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; (2-Metoxilo-4-morfolina-4-il-fenil)-(7-metoxilo-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il)-amina; Fenil-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; (3-Cloro-fenil)-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; (3-Metoxilo-fenil)-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; N,N-Dimetilo-3-([1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-ilamino)-bencenosulfonamida; N-{2-Isopropil-5-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; N-{5-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-isopropil-fenil}acetamida; N-{5-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-isopropil-fenil}-acetamida; N-[2-Isopropil-5-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-acetamida; N-{2-tert-Butilo-5-[7-(5-cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}acetamida; N-{2-tert-Butilo-5-[7-(5-cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}acetamida; N-{2-tert-Butilo-5-[7-(3-cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; N-[2-tert-Butilo-5-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-acetamida; (3-Morfolina-4-il-fenil)-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]fenil}-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)piperidina-1-il]-fenil}-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]fenil}-amina; {4-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)amina; {4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-morfolina-4-il-metanona; {4-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-morfolina-4-ilmetanona; {4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-morfolina-4-il-metanona; Morfolina-4-il-[4-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-metanona; {4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilo-piperazina-1-il)metanona; {4-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilo-piperazina-1il)-metanona; {4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilo-piperazina-1-il)metanona; (4-Metilo-piperazina-1-il)-[4-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-metanona; 1-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-1H-imidazo[4,5-c]pridina; 1-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-1H-imidazo[4,5-c]pridina; 1-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-1H-imidazo[4,5-c]pridina; 1-(7-Piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]pridina; N-{2-tert-Butilo-5-[7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}acetamida; {3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-morfolina-4-il-metanona; {3-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-morfolina-4-ilmetanona; {3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-morfolina-4-il-metanona; 1-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-1H-imidazo[4,5-c]pridina; 5-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-piridina-2-ol; 5-[2-(3-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-piridina-2-ol; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][11,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-amina; [4-(4-Morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; {3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilo-piperazina-1-il)metanona; {3-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilo-piperazina-1il)-metanona; {3-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilo-piperazina-1-il)metanona; (4-Metilo-piperazina-1-il)-[3-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-metanona; {3-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilo-piperazina-1il)-metanona; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(3-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(3-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(3-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(3-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina; [4-(3-Morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]fenil}-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)piperidina-1-il]-fenil}-amina; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]fenil}-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)piperidina-1-il]-fenil}-amina; {4-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-fenil]-amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)fenil]-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)fenil]-amina; N-Ciclopropil-3-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-Metilo-3-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; (4-Morfolina-4-il-fenil)-{7-[3-(pirrolidinae-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-amina; 5-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1-metilo-1,3-deshidro-indol-2-ona; 5-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1-metilo-1,3-deshidro-indol-2ona; N-{3-[2-(1-Metilo-2-oxo-2,3-deshidro-1H-indol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; (4-Morfolina-4-il-fenil)-(7-fenilaminometilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-(7-fenilaminometilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; {7-[(2-Metoxilo-fenilamino)-metilo]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; {7-[(2-Metoxilo-fenilamino)-metilo]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; N-Metilo-3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-{7-[3-(pirrolidinae-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il}-amina; N-(2-Hidroxi-etilo)-3-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-(2-Hidroxi-etilo)-3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; (2-Fluoro-4-morfolina-4-il-fenil)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-{3-[2-(2-Fluoro-4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; (2-Fluoro-4-morfolina-4-il-fenil)-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; 5-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1-metilo-1,3-deshidro-indol-2ona; 1-Metilo-5-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-1,3-deshidro-indol-2-ona; N-Metilo-N-{2-[2-(1-metilo-2-oxo-2,3-deshidro-1H-indol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-metanesulfonamida; 7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol(2,1-f)(1,2,4)triazina-2-il-6-amino-1’-metilo-spiro(2H-1-benzopirano-2,4’piperidina-4(3H)-ona; 7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol(2,1-f)(1,2,4)triazina-2-il-6-amino-1’-metilo-spiro(2H-1-benzopirano-2,4’piperidina-4(3H)-ona; N-(3-(2-(6-amino-1’-metilo-spiro(2H-1-benzopirano-2,4’-piperdina)-pirrol(2,1-f)(1,2,4)trazin-7il)fenil)-metanesulfonamida; N-(3-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida; N-[3-(2-{4-[4-(2-Hidroxi-etilo)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]metanesulfonamida; N-{3-[2-(5,5-Dimetilo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina-8-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-{3-[2-(7-Morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; [2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil-metanol; 5-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1-metilo-1,3-deshidro-indol-2ona; N-Metilo-N-{3-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-ilamino]-piridina-2-il}metanesulfonamida; N-{2-[2-(2-Fluoro-4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilometanesulfonamida; N-Metilo-N-{3-[2-(1-metilo-2-oxo-2,3-deshidro-1H-indol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7ilamino]-piridina-2-il}-metanesulfonamida; N-{2-[2-(4-Fluoro-3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilometanesulfonamida; (4-Fluoro-3-morfolina-4-il-fenil)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-{3-[2-(4-Fluoro-3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; (4-Fluoro-3-morfolina-4-il-fenil)-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; (4-Fluoro-3-morfolina-4-il-fenil)-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-{2-[2-(4-Metoxilo-3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilometanesulfonamida; (4-Metoxilo-3-morfolina-4-il-fenil)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-{3-[2-(4-Metoxilo-3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; (4-Metoxilo-3-morfolina-4-il-fenil)-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; (4-Metoxilo-3-morfolina-4-il-fenil)-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; N-[2-(2-{4-[4-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)fenil]-Nmetilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[4-((R)-2-Hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)fenil]-Nmetilo-metanesulfonamida; 1-{2-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-etanono; 2,2-Dimetilo-N-{2-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}propionamida; 1-(2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-etanono; 2,2-Dimetilo-N-(2-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)propionamide; [7-(2-Metanesulfinilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-(2-Metanesulfinilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(2-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina;N,N-Dietilo-2-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}benzamida; N,N-Dietilo-2-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-benzamida; 2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-benzamida; N-Metilo-N-{2-[2-(3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; 2-Metilo-propano-2-ácido sulfónico (2-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-amida; 2-Metilo-propano-2-ácido sulfónico {2-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il]-fenil}-amida; Ácido ciclopropanosulfónico (3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-amida; Ácido ciclopropanosulfónico {3-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-amida; Ácido etanesulfónico (3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenil)-amida; Ácido etanesulfónico {3-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}amida; Propano-1-ácido sulfónico (3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-amida; Propano-1-ácido sulfónico {3-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}amida; N-Metilo-N-(3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida; N-Metilo-N-{3-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; [7-(4-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(3-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(3-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(2,5-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(2,5-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; N-tert-Butilo-3-(2-{4-[4-((R)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-(2-{4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; N-{2-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-(2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[4-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)fenil]-metanesulfonamida; N-{2-[2-(3-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; 5-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-deshidro-indol-2-ona; (3,4-Dimetoxilo-bencilo)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (1-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3-il)-(4-metilopiperazina-1-il)-metanona; (1-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)-(4-metilopiperazina-1-il)-metanona; (1-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)-(4metilopiperazina-1-il)-metanona; (1-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3-il)-(4metilopiperazina-1-il)-metanona; N-Metilo-N-[2-(2-{4-[3-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida; N-Metilo-N-[2-(2-{4-[4-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida; 1-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-3-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-urea; N-Metilo-N-[2-(2-{4-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)piperidina-1-il]-fenil}-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)piperidina-1-il]-fenil}-amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-acetamida; N-(2-{2-[4-(4-Morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)acetamida;N-Metilo-N-[2-(2-{4-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)piperidina-1-il]-fenil}-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{4-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)piperidina-1-il]-fenil}-amina; (1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)-(4metilo-piperazina-1-il)-metanona; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-piperidinl-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[(S)-3-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-piperidina-1-il]-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; ((S)-1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3il)-(4-metilo-piperazina-1-il)-metanona; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[(R)-3-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-piperidina-1-il]-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; ((R)-1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3il)-(4-metilo-piperazina-1-il)-metanona; ((R)-1-{3-Metoxilo-4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-3-il)-(4-metilo-piperazina-1-il)-metanona; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[(R)-3-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; {2-Metoxilo-4-[(R)-3-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; {2-Metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[(S)-3-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; {2-Metoxilo-4-[(S)-3-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3-metoxilofenil)-N-metilo-2-(4-metilo-piperazina-1-il)-acetamida; N-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-N-metilo-2morfolina-4-il-acetamida; N-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3-metoxilofenil)-N-metilo-2-morfolina-4-il-acetamida; N-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-N-metilo-2-(4metilopiperazina-1-il)-acetamida; N-(2-{2-[4-(4-Dimetiloamino-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; [4-(4-Dimetiloamino-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [4-(4-Dimetiloamino-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-[2-(2-{4-[4-((R)-3-Hidroxi-pirrolidina-1-il)-piperidina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (R)-1-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina4-il)-pirrolidina-3-ol; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-pirrolidina-1-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-pirrolidina-1-il-piperidina-1-il)fenil]-amina; [4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (S)-1-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina4-il)-pirrolidina-3-ol; (1-{4-[7-(4-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)-(4metilopiperazina-1-il)-metanona; (1-{4-[7-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)-(4metilopiperazina-1-il)-metanona; [7-(4-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-ilpiperidina-1-il)-fenil]-amina; (S)-1-(4-{4-[7-(4-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperazina-1-il)-propano-2-ol; {2-Metoxilo-4-[2-(4-metilo-piperazina-1-il)-etilo]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; {3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilopiperazina-1-il)-metanona; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[2-(4-metilo-piperazina-1-il)-etilo]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; [2-Metoxilo-4-(2-morfolina-4-il-etilo)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(2-morfolina-4-il-etilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilometanesulfonamida; {4-Metoxilo-3-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilopiperazina-1-il)-metanona; [2-Metoxilo-5-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-5-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-(2-{2-[2-Metoxilo-5-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-{2-[2-(2-Metoxilo-5-morfolina-4-ilmetilo-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-Nmetilometanesulfonamida; (2-Metoxilo-5-morfolina-4-ilmetilo-fenil)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil} -piperidina-1-il)-(1-metilopiperidina-4-il)-metanona; (4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-(4-metilopiperazina-1-il)-metanona; N-Metilo-N-[2-(2-{4-[1-(1-metilo-piperidina-4-carbonilo)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida; N-Metilo-N-[2-(2-{4-[1-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(2-metilo-imidazol-1-ilmetilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida; [2-Metoxilo-4-(2-metilo-imidazol-1-ilmetilo)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]-amina; N-(2-{2-[2-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilometanesulfonamida; [2-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; [7-(2-Fluoro-6-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-ilpiperidina-1-il)-fenil]-amina; [7-(4-Fluoro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-ilpiperidina-1-il)-fenil]-amina; 2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}benzonitrilo; [2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-(7-quinolina-8-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il)-amina; 2-(4-{4-[7-(2-Ciano-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida; 2-{4-[4-(7-Quinolina-8-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-piperidina-1-il}-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-6-metilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-6-metilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-(4-{4-[7-(2-Ciano-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperidina-1-il)acetamida; (R)-1-{7-[7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f]triazina-2-ilamino]-8-metoxilo1,2,4,5tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il}-propano-2-ol; N-Ciclopropil-3-{2-[3-((R)-2-hidroxi-propil)-8-metoxilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; 2-{7-[7-(3-Ciclopropilsulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-8-metoxilo-1,2,4,5tetrahidrobenzo[d]azepina-3-il}-acetamida; 4-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}-piperidina-4-il)piperazina-1-ácido carboxílico bencilo éster; 2-(2-{2-Metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-N,N-dimetilo-bencenosulfonamida; [7-(6-Cloro-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{2-metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)piperidina-1-il]-fenil}-trifluoroacetato de amina; N-tert-Butilo-3-(2-{2-metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; {4-[4-(4-Metanesulfonilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-2-metoxilo-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina trifluoroacetato; 1-[4-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4il)-piperazina-1-il]-etanono trifluoroacetato; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-piperazina-1-il-piperidina-1il)-fenil]-amina; [7-(2-Metoxilometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{2-metoxilo-4-[4-(4-metilo-piperazina-1il)-piperidina-1-il]-fenil} -amina; [2-Metoxilo-5-metilo-4-(morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-7(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-trifluoroacetato de amina; [7-(2-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-ilpiperidina-1-il)-fenil]-amina; (S)-1-(4-{4-[7-(2-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperazina-1-il)-propano-2-ol; [7-(2,6-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina1-il)-fenil]-trifluoroacetato de amina; [(S)-1-(4-{4-[7-(2,6-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperazina-1-il)-propano-2-ol trifluoroacetato; [7-(2-Metanesulfinilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-ilpiperidina-1-il)-fenil]-trifluoroacetato de amina; (S)-1-(4-{4-[7-(2-Metanesulfinilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperazina-1-il)-propano-2-ol trifluoroacetato; [7-(2,3-Deshidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina4-il-piperidina-1-il)-fenil]-amina trifluoroacetato; (S)-1-(4-{4-[7-(2,3-Deshidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3metoxilo-fenil}-piperazina-1-il)-propano-2-ol trifluoroacetato; [7-(2,3-Deshidro-1,4-benzodioxina-5-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1il)-fenil]-amina; [7-(2-Metanesulfonilmetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-ilpiperidina-1-il)-fenil]-amina trifluoroacetato; (R)-3-(4-{2-Fluoro-5-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-1-il)-propano-1,2-diol trifluoroacetato; N-[2-(2-{4-[1-((R)-2,3-Dihidroxi-propil)-piperidina-4-il]-5-fluoro-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida trifluoroacetato; N-tert-Butilo-3-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-(2-{4-[4-(3-oxo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; 3-{1-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-piperdin-4-iloxi}-fenilamina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metilo-benzoxazol-5-il)-amina; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(4-morfolina-4-il-ciclohexil)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(4-pirrolidina-1-il-ciclohexil)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(4-dimetiloamino-ciclohexil)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(4-hidroxi-ciclohexil)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[3-(1-hidroxi-etilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; 2-[4-(4-{7-[3-(Propano-2-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-piperidina-1il]-acetamida; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(4-metoxiloimino-ciclohexil)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il} bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-metilo-benzotiazol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; 3-[2-(Benzotiazol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-tert-butilo-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-metilo-benzotiazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; 3-[2-(Benzotiazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-tert-butilo-bencenosulfonamida; 4-(4-{7-[3-(Propano-2-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,l-f][l,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-ciclohexanona Ometilooxime; 2-(3-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil} -azetidin-1-il)acetamida; 2-(3-{4-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-azetidin-1-il)acetamida; 2-(4-{4-[7-(2-Metanesulfonilo-2,3-deshidro-1H-isoindol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}-piperidina-1-il)-acetamida; 2-(4-{4-[7-(3,6-Dimetoxilo-piridazina-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1il)-acetamida; 2-(3-{4-[7-(3,6-Dimetoxilo-piridazina-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-azetidin-1-il)acetamida; 2-(3-{4-[7-(2-Metanesulfonilo-2,3-deshidro-1H-isoindol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}-azetidina-1-il)-acetamida; 2-(3-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil} -azetidina-1-il)-acetamida; 2-(3-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-azetidin-1-il)acetamida; 2-(3-{4-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-azetidina-1-il)acetamida; 2-[3-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)azetidina-1-il]-acetamida; 2-(3-{4-[7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-azetidin-1il)-acetamida; 2-(4-{4-[7-(3-Isopropoxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; N-tert-Butilo-3-(2-{4-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(6-oxo-1,6-deshidro-piridina-3-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]- bencenosulfonamida;
- 5-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-piridina-2-ona;
- 3-({7-[3-(tert-butilosulfamoil)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}
- amino)-N,N
- dimetilobencenosulfonamida;
- 4-({7-[3-(tert-butilosulfamoil)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}
- amino)-N,N
- dimetilobencenosulfonamida;
3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-N,N-dimetilo-bencenosulfonamida; 4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-N,N-dimetilo-bencenosulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(6-oxo-1,6-deshidro-piridina-3-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 3-{1-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-piperdin-4-iloxi}-fenilamina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metilo-benzoxazol-5-il)-amina; N-tert-Butilo-3-[2-(2-metilo-benzoxazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,l-f] [[1,2,4]triazina-2-il]-[3-(piperidina-4-iloxi)-fenil]-amina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepteno-2-il)-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepteno-2-il)-amina; [7-(3,6-Deshidro-2H-tiopirano-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepteno-2-il)amina; N-Metilo-N-{2-[2-(7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1-metilo-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepina-7-il)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1-metilo-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepina-7-il)-amina; N-{3-[2-(1-Metilo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]oxazepina-7-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il]-fenil}-metanesulfonamida; [7-(4-Metanesulfonilo-ciclohex-1-enil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina;N-{2-[2-(4-Imidazol-1-ilmetilofenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-Nmetilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-Imidazol-1-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-7-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-{2-[2-(5,5-Dimetilo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-7-ilamino)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; N-{2-[2-(1-Metilo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-7-ilamino)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(4-morfolina-4-il-fenilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil} metanesulfonamida; N-Metilo-N-(2-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)fenilamino]pirrol[2,1-f]1[1,2,4 ]triazina-7il}fenil)metanesulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(4-metilo-2-oxo-2,3-deshidrobenzooxazol-6-ilamino)-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina7-il]fenil}metanesulfonamida; N-{2-[2-(2-Oxo-2,3-deshidro-benzooxazol-6-ilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil} metanesulfonamida; N-{2-[2-(1-Acetilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-ilamino)-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7il]fenil}-Nmetilometanesulfonamida; 1-{8-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepina-1-il}etanono; N-{2-[2-(3,3-Dimetilo-2-oxo-2,3-deshidro-1H-indol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]fenil}N-metilometanesulfonamida; N-{3-[2-(1-Acetilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]-fenil}metanesulfonamida; N-(2-{2-[1-(4-Amino-fenil)-piperidina-4-iloxi]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-N-metilometanesulfonamida; N-(2-{2-[4-(4-Hidroxi-piperidina-1-il)-fenilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-Nmetilometanesulfonamida; N-(3-{2-[4-(4-Morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1-metilo-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepina-7-il)-amina; N-{3-[2-(4-Metilo-3-oxo-3,4-deshidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il]-fenil}metanesulfonamida; 1-{8-[7-(2-Metoxilofenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepina1-il} etanono; N-Metilo-N-{2-[2-(4-metilo-3-oxo-3,4-deshidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(4-metilo-3,4-deshidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; (4-Metilo-3,4-deshidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)amina; N-{3-[2-(4-Metilo-3,4-deshidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-etanesulfonamida; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-metilo-3,4-deshidro-2Hbenzo[1,4]oxazina-6-il)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-metilo-3,4-deshidro-2H-benzo[l,4]oxazina6-il)-amina; 6-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-deshidro-indol-2-ona; 7-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-4-metilo-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona; N-tert-Butilo-3-[2-(4-metilo-3-oxo-3,4-deshidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; 4-Metilo-7-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; N-tert-Butilo-3-[2-(4-metilo-3,4-deshidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; N-(3-{2-[4-(4-Etilo-morfolina-2-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}fenil)metanesulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-oxo-2,3-deshidro-1H-indol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(4-etilo-morfolina-2-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-(2-{4-[1-((S)-2-hidroxi-propil)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il)-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(3,3-dimetilo-2-oxo-2,3-deshidro-1H-indol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il]-bencenosulfonamida; 6-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,3-dimetilo-1,3-deshidro-indol-2ona; (S)-1-(4-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)propano-2-ol; 6-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,3-dimetilo-1,3-deshidro-indol2-ona; (2,2-Dioxo-2,3-deshidro-1H-2lambda*6*-benzo[c]tiofeno-5-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 2-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida; N-{2-[2-(3,3-Dimetilo-2-oxo-2,3-deshidro-1H-indol-6-ilmetilo)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}N-metilo-metanesulfonamida; [7-(3-Dimetiloamino-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]-amina; N-tert-Butilo-3-[2-(2,2-dioxo-2,3-deshidro-1H-2lambda*6*-benzo[c]tiofeno-5-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; 2-(4-{4-[7-(1,2,3,6-Tetrahidro-piridina-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina1-il)-acetamida; 5-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-nicotinamida; 5-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-nicotinamida; 5-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-nicotinamida; 2-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-etanol; N-[2-(2-{4-[1-(2-Hidroxi-etilo)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-Nmetilometanesulfonamida; 2-(4-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)etanol; N-tert-Butilo-3-(2-{4-[1-(2-hidroxi-etilo)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)bencenosulfonamida; {6-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-hidroxi-indan-1-il}-ácido carbámico tert-butilo éster; {2-Hidroxi-6-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-indan-l-il}-ácido carbámico tert-butilo éster; 5-{2-[4-(1-Carbamoilmetilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-7-il}-3,4deshidro-2H-pridina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; [7-(2-Metoxilo-piridina-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]amina; 2-[4-(4-{7-[3-(Morfolina-4-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-piperidina-1il]-etanol; 2-[4-(4-{7-[3-(Pirrolidina-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-piperidina-1il]etanol; 2-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)etanol; 3-[2-(3-Amino-2-hidroxi-indan-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-tert-butilobencenosulfonamida; 1-Amino-6-[7-(2-metoxilo-fenil)-pinolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-indan-2-ol 2-(4-{4-[7-(2,6-Dimetoxilo piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-metoxilo-4-piperidina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[2-metoxilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7il}-bencenosulfonamida; 2-(4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoilfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3metoxilofenil)piperidina-1-il)-acetamida; N-tert-Butilo-3-(2-{4-[1-(2-hidroxi-etilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-(2-{4-[1-((S)-2,3-dihidroxi-propil)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; N-Ciclopropil-3-{2-[2-metoxilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)fenilamino]pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7ilbencenosulfonamida; 2-(4-{4-[7-(3-Ciclopropilsulfamoilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperidina-1-il)-acetamida; N-Ciclopropil-3-(2-{4-[1-(2-hidroxi-etilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilofenilaminopirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3 {2-[3-(2-hidroxietilo)-8-metoxilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina-7ilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-ilbencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[3-((R)-2-hidroxipropil)-8-metoxilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina-7ilamino]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-ilbencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3 {2-[3-((S)-2-hidroxipropil)-8-metoxilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina-7ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-ilbencenosulfonamida; 2-(4-{4-[7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperidina-1-il)-etanol; 2-(4-{4-[7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperidina-1-il)-acetamida; 2-{7-[7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-8-metoxilo-1,2,4,5tetrahidro-3-benzazepina-3-il}-etanol; [7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(1-metilopiperidina-4-il)-fenil]-amina; 2-(4-{4-[7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina1-il)-acetamida; 2-(4-{2-[7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-6-il}-piperazina-1-il)-etanol; 2-{7-[7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-8-metoxilo-1,2,4,5tetrahidro-3-benzazepina-3-il}-acetamida; [7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(8-metoxilo-2,3,4,5-tetrahidro1H-3-benzazepina-7-il)-amina; [7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(8-piperazina-1-il-quinolina-3il)-amina; 4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-pirazol-1-il}-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; 4-(4-{7-[2-Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-pirazol-1-il)piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; 4-{4-[7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-pirazol-1-il}piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; 7-[2-(2-Metoxilo-4-piperidina-4-ilfenilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-1,3-deshidro-indol-2ona; [7-(2,3-Deshidrobenzofurano-7-il)pirrol[2,1-f][1,2,4-triazina-2-il]-(1-piperidina-4-il-1H-pirazol-4il)amina; 4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-pirazol-1-il}-piperidina; N-Metilo-N-{2-[2-(1-piperidina-4-il-1H-pirazol-4-ilamino)-pirrol[2,1-f][1, 2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; 4-{4-[7-(2,3-Deshidro-benzofurano-7-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperidina-3-ol; 1-[2-(2-Metoxilo-4-piperidina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-4-fenil-pirrolidina-2ona; (3-Dimetiloamino-bencilo)-[5-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [5-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metilo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-il)amina; (4-Etilo-piperazina-1-il)-{4-[5-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}metanona; [5-(4-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [5-(3-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [5-(4-Fioro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-l-il)-fenil]-amina; (4-Etilo-piperazina-1-il)-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazm-2-ilamino]-fenil}-metanona; [5-(4-Fluoro-fenil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metilo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-il)amina; (3-Dimetiloamino-bencilo)-[5-(4-fluoro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [5-(3-Fluoro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; 4-Hidroxi-4-(4-{7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilo-fenil)-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-(2-{2-[4-(1-Etilo-4-hidroxi-piperidina-4-il)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-(2-{2-[4-(l-Etilo-l,2,3,6-tetrahidro-piridina-4-il)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; 2-(4-{4-[7-(2,4-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil} -piperidina1-il)-acetamida; 2-[4-(4-{7-[4,5-Difluoro-2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino}-3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; (4-Bromo-fenil)-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; (4-Metoxilo-fenil)-[1,2,4]triazino[1,6-a]indol-2-il-amina; (S)-1-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina1-il)-propano-2-ol; (R)-1-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina1-il)-propano-2-ol; (S)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperazina-1-il)-propano-2-ol; (R)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperazina-1-il)-propano-2-ol; (R)-3-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperazina-1-il)-propano-1,2-diol; (R)-3-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina1-il)-propano-1,2-diol; (S)-3-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina1-il)-propano-1,2-diol; (S)-3-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina1-il)-propano-1,2-diol; [2-Metoxilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; [4-(3-Dimetiloamino-pirrolidina-1-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (3,4-Deshidro-2H-1,4-etano-quinolina-7-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]tiiazina-2-il]amina; [2-Metoxilo-4-(4-metilo-[1,4] diazepan-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2- il]-amina;
- (R)-1-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]
- triazina-2-ilamino]-fenil}
- [1,4]diazepan-1-il)-propano-2-ol;
- (S)-3-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]
- triazina-2-ilamino]-fenil}
- [1,4]diazepan-1-il)-propano-1,2-diol;
(6)-1-Metoxilo-8-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-enzociclohepteno-2-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-[2-(2-{4-[1-((S)-2,3-Deshidroxi-propil)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; [2-Metoxilo-5-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-[1,4]diazepan-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][l,2,4]triazina-7-il}fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[4-((R)-2-Hidroxi-propil)-[1,4]diazepan-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[4-((S)-2,3-Dihidroxi-propil)-[1,4]diazepan-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-(2-{2-[2-Metoxilo-5-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)N-metilo-metanesulfonamida; [2-Metoxilo-3-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-3-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazina-7-il} -fenil)N-metilo-metanesulfonamida; (6)-[4-(1,3-Dietilo-piperidina-3-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil) pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (6)-N-(2-{2-[4-(1,3-Dietilo-piperidina-3-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilometanesulfonamida; (6)-[2-Metoxilo-4-(3-morfolina-4-il-pirrolidina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilofenil)-pirrol-[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [2-Metoxilo-4-(4-[1,4]oxazepan-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; {2-Metoxilo-4-[4-(4-metilo-[1,4]diazepan-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (6)-N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(3-morfolina-4-il-pirrolidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-[1,4]oxazepan-4-il-piperidina-1-il)-henilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[4-(4-metilo-[1,4]diazepan-1-il)-piperidina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{(S)-1-[4-(4-Amino-3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-ilmetilo]-2,2,2-trifluoro-etoxi}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; 2-Metoxilo-4-(1-{(S)-3,3,3-trifluoro-2-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-iloxi]propil}-piperidina-4-il)-fenilamina; (R)-1-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina1-il)-propano-2-ol; N-[2-(2-{4-[1-((R)-2-Hidroxi-propil)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; {2-Metoxilo-4-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-[1,4] diazepan-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; {4-[1-(2-Fluoro-etilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenil }-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-[2-(2-{4-[1-(2-Fluoro-etilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[1-(2-Hidroxi-etilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-henilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (R)-1-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperidina-1-il)-propano-2-ol; N-{2-[2-(4-{4-[(2-Hidroxi-etilo)-metilo-amino]-piperidina-1-il}-2-etoxi-fenilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilo-metanesulfonamida; 2-[(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)metilo-amino]-etanol; 2-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4ilamino)-etanol; N-[2-(2-{4-[4-(2-Hidroxi-etiloamino)-piperidina-1-il]-2-metoxilo-fenilaminol-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (S)-1,1,1-Trifluoro-3-(4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}-piperidina-1-il)-propano-2-ol; 2-[4-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-[1,4] diazepan-1-il)-piperidina-1-il]-etanol; 2-[4-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4il)-[1,4]diazepan-1-il]-etanol; N-{2-[2-(4-{4-[1-(2-Hidroxi-etilo)-piperidina-4-il]-[1,4] diazepan-1-il}-2-metoxilo-fenilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilo-metanesulfonamida; N-{2-[2-(4-{4-[4-(2-Hidroxi-etilo)-[1,4]diazepan-1-il]-piperidina-1-il}-2-metoxilo-fenilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[1-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; [2-Metoxilo-4-(1-metilo-piperidina-3-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(1-metilo-piperidina-3-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metoxilo-4-piridina-3-il-fenil)-amina; N-{2-[2-(2-Metoxilo-4-piridina-3-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilometanesulfonamida; N-{2-[2-(6-Metoxilo-2-metilo-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-Nmetilo-metanesulfonamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilo-fenil)-piperidina-l-il]-N,N-dimetilo-acetamida; 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1il),Ndimetilo-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; N-[2-(2-{4-[1-(2-Dimetiloamino-acetilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil} -piperidina-1-il)acetamida; 2-Dimetiloamino-1-(4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}-piperidina-1-il)-etanono; (6-Metoxilo-2-metilo-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina; 4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; 4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3-metoxilofenil)-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; N-{2-[2-(2-Metoxilo-4-piperidina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-7-il]-fenil}-N-metilometanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metoxilo-4-piperidina-4-il-fenil)-amina; 2-Amino-1-(4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-1-il)-2-metilo-propano-1-ona; N-[2-(2-{4-[1-(2-Amino-2-metilo-propionil)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; 2-Amino-1-(4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-1-il)-etanono; N-[2-(2-{4-[1-(2-Amino-acetilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (6)-1-Fluoro-3-(4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-1-il)-propano-2-ol; (6)-N-[2-(2-{4-[1-(3-Fluoro-2-hidroxi-propil)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; [2-Metoxilo-4-(1-oxetan-3-il-piperidina-4-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]-amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(1-oxetan-3-il-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida; (6)-(3S,4S)-4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil} -1metilopiperidina-3,4-diol; (6)-4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-1-metilopiperidina-3-ol; (6)-(3S,4S)-3,4-Dihidroxi-4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil}-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; (6)-(3S,4S)-4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-3,4-diol; (6)-(3S,4S)-1-(2-Fluoro-etilo)-4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil} -piperidina-3,4-diol; (6)-(3R,4S)-3-Hidroxi-4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; (6)-(3R,4S)-4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-3-ol; (6)-2-(3-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-pirrolidina1-il)-acetamida; (6)-2-[3-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilofenil)-pirrolidina-1-il]-acetamida; (6)-(3R,4S)-1-(2-Fluoro-etilo)-4-3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil}-piperidina-3-ol; (6)-2-((3R,4S)-3-Hidroxi-4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida; (6)-N-(2-{2-[4-((3S,4S)-3,4-Dihidroxi-piperidina-4-il)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; (6)-N-(2-{2-[4-((3R,4S)-3-Hidroxi-pipendin-4-il)-2-metoxilo-fenilammo]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; (6)-2-[(3R,4S)-3-Hidroxi-4-(4-{7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; (6)-N-[2-(2-{4-[(3R,4S)-1-(2-Fluoro-etilo)-3-hidroxi-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (6)-2-[(3S,4S)-3,4-Dihidroxi-4-(4-{7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; (6)-N-[2-(2-{4-[(3S,4S)-1-(2-Fluoro-etilo)-3,4-dihidroxi-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (6)-N-[2-(2-{4-[(3S,4S)-3,4-Dihidroxi-1-(2-metoxilo-etilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (6)-N-[2-(2-{4-[(3R,4S)-3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (6)-(3R,4S)-1-(2-Hidroxi-etilo)-4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil}-piperidina-3-ol; (6)-2-((3S,4S)-3,4-Dihidroxi-4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil}-pipendin-1-il)-acetamida; (6-Metoxilo-2-oxetan-3-il-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (4-Metoxilo-2-oxetan-3-il-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [6-Metoxilo-2-(1-metilo-piperidina-4-il)-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-il]-[7-(2-metoxilofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [4-Metoxilo-2-(1-metilo-piperidina-4-il)-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-il]-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-pirazol-1-il-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1il)-acetamida; (6)-(3S,4S)-4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-3-ol; (6)-(3S,4S)-1-(2-Hidroxi-etilo)-4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil}-piperidina-3-ol; 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(3-metoxilo-piridina-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}pipendin-1-il)-acetamida; (6)-[4-(1,3-Dimetilo-piperidina-4-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (6)-[2-Metoxilo-4-(3-metoxilo-1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (6)-2-(3-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina1-il)-acetamida; (6)-2-[3-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilofenil)-piperidina-1-il]-acetamida; (6)-Azetidina-2-il-(4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-1-il)-metanona; (6)-N-[2-(2-{4-[1-(Azetidine-2-carbonilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; 2-{5-Metoxilo-6-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-deshidro-isoindol-2il}-acetamida; 1-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)2-metilo-propano-2-ol; N-[2-(2-{4-[1-(2-Hidroxi-2-metilo-propil)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4)triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)N-metilo-acetamida; {4-[1-(1H-Imidazol-2-ilmetilo)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenil}-[7-(2-metoxilofenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 2-(5-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-6-metoxilo1,3-deshidro-isoindol-2-il)-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-N-metilo-acetamida; (6)-N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[1-(1-metilo-azetidin-2-ilmetilo)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[1-((S)-2,3-Dihidroxi-propil)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-etilo-metanesulfonamida; N-Etilo-N-[2-(2-{4-[1-((R)-2-hidroxi-propil)-piperidina-4-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida; 5-Metoxilo-6-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-deshidro-isoindole-2ácido carboxílico tert-butilo éster; 5-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-6-metoxilo-1,3deshidroisoindole-2-ácido carboxílico tert-butilo éster; N-{2-[2-(2-Isopropil-6-metoxilo-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]-fenil}-Nmetilo-metanesulfonamida; (2-Isopropil-6-metoxilo-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 2-Amino-1-{5-metoxilo-6-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-deshidroisoindol-2-il} -etanono; N-(2-{2-[2-(2-Amino-acetilo)-6-metoxilo-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-ilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}--fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-{3-[2-(3-Acetilamino-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-2,2-dimetilopropionamida; N-{3-[2-(1-Acetilo-2,3-deshidro-1H-indol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-2,2dimetilo-propionamida; N-tert-Butilo-3-{2-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-(3-{7-[3-((S)-3-Hidroxi-pirrolidina-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)acetamida; 1-(6-{7-[3-((S)-3-Hidroxi-pirrolidina-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-2,3deshidro-indol-1-il)-etanono; 3-[2-(3-Acetilamino-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-tert-butilo-benzamida; 3-[2-(1-Acetilo-2,3-deshidro-1H-indol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]tnazina-7-il]-N-tert-butilobenzamida; N-{5-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-cloro-fenil}-acetamida; N-tert-Butilo-3-[2-(3-metanesulfonilamino-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; 3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4] triazina-2-ilamino]-ácido benzoico etilo éster; N-tert-Butilo-3-{2-[3-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[3-(morfolina-4-carbonilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-(3-{7-[3-(2-Metanesulfonilo-etiloamino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)acetamida; {7-[3-(2-Metanesulfonilo-etiloamino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-[3-(4-metilo-piperazina1-il)-fenil]-amina; 3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-ácido benzoico 3-[2-(3Amino-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-tert-butilo-bencenosulfonamida; N-{3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-2-dimetiloaminoacetamida; N-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-benceno-1,3-diamina 2Dimetiloamino-N-{3-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}acetamida; (R)-2-Metoxilo-N-{3-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}propionamida; 1-Etilo-3-{3-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-urea; N,N-Dimetilo-3-{2-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; [4-(1-Metilo-piperidina-4-il)-fenil]-{7-[3-(pirrolidina-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il}-amina; N-Bencilo-3-{2-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; [4-(1-Metilo-piperidina-4-il)-fenil]-{7-[3-(piperidina-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il}-amina; N-Ciclopropil-3-{2-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-Etilo-3-{2-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; [3-Metoxilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenil)-amina; [3-Metoxilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 2-(4-{2-Metoxilo-4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil} piperidina-1-il)-acetamida; 2-(4-{2-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; N-(2-{2-[3-Metoxilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-2metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metilo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-il)amina; 2-{6-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-deshidro-1Hisoquinolina-2-il}-acetamida; 2-{6-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-deshidro-1H-isoquinolina-2-il} acetamida; 2-(6-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3,4deshidro-1H-isoquinolina-2-il)-acetamida; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metilo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-il)-amina; 2-{6-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-deshidro-1Hisoquinolina-2-il}-acetamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-metilo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]-bencenosulfonamida; 6-Fluoro-7-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-deshidro-1 H-quinolina2-ona; 2-(4-{4-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metoxilo-fenil}piperidina-1-il)-acetamida; 2-(4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metoxilo-fenil}piperidina-1-il)-acetamida; 2-{5-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-deshidro-isoindol-2-il}acetamida; 2-{5-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-deshidro-isoindol-2-il}acetamida; 2-{5-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-deshidro-isoindol-2il}-acetamida; 2-[4-(4-{7-[3-(Pirrolidinae-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-piperidina1-il]-acetamida; 2-(4-{4-[7-(3-Etilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; 2-(4-{4-[7-(3-Ciclopropilsulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-metilo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]-bencenosulfonamida; 3-(4-{2-[4-(1-Metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-pirazol-1-il)propionitrilo; 2-[4-(4-{7-[1-(2-Ciano-etilo)-1H-pirazol-4-il]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-piperidina1-il]-acetamida; 2-(4-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilo-fenil}-piperidina1-il)-acetamida; 2-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilo-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-metilo-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metilo-2,3-deshidro-1H-isoindol-5-il)amina; 2-(4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilo-fenil} piperidina-1-il)-acetamida; 2-(4-{2-Acetilamino-4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-1-il)-acetamida; N-tert-Butilo-3-{2-[3-metilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-metilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)fenil]-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-metilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]amina; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-bencenosulfonamida; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)fenil]-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(8-metilo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil]amina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-metilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)fenil]-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-metilo-4-(1-metilo-piperidina-4-il)fenil]-amina; 2-(4-{4-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilo-fenil}-piperidina1-il)-acetamida; 2-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilo-fenil}-piperidina1-il)-acetamida; [7-(1-Metanesulfonilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; 2-(4-{4-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-trifluorometilo-fenil}-3,6-deshidro-2H piridina-1-il) acetamida; 2-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-trifluorometilo-fenil}-3,6deshidro-2Hpiridina-1-il)-acetamida; 2-(4-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-trifluorometilo-fenil}3,6-deshidro-2H-piridina-1-il)-acetamida; [4-(1-Metilo-piperidina-4-il)-fenil]-[7-(1-metilo-1H-pirazol-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; 2-(4-{4-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazinilaminofenil}-piperidina-1-il)acetamida; 2-(4-{4-[7-(3-Metanesulfonilamino-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1il)-acetamida; N-[3-(2-{4-[1-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)fenil]-metanesulfonamida; N-[3-(2-{4-[1-(2-Hidroxi-etilo)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]metanesulfonamida; 2-[4-(4-{7-[3-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)piperidina-1-il]-acetamida; N-[3-(2-{4-[1-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)fenil]-Nmetilo-metanesulfonamida; N-[3-(2-{4-[1-(2-Hidroxi-etilo)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-Nmetilometanesulfonamida; N-{2-Cloro-5-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; N-{3-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-isobutiramida; [7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-pirazol-1-il-fenil)-amina; N-Metilo-3-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-benzamida; 1-{6-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2,3-deshidro-indol-1-il}etanono; 1-{3-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-\pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-pirrolidina-2-ona; 1-{3,3-Dimetilo-6-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2,3-deshidroindol-1-il}-etanono; [3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; [3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(1H-pirazol-4il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; {7-[1-(3-Metilo-butilo)-1H-pirazol-4-il]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; {7-[1-(2-Metoxilo-etilo)-1H-pirazol-4-il]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; (4-Cloro-3-morfolina-4-ilmetilo-fenil)-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; 3-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-benzonitrilo; 2-{3-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenilamino}-acetamida; 3-(4-{2-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-pirazol-1-il)propano-1-ol; 3-(4-{2-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-pirazol-1-il)propionitrilo; 2-(4-{2-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-pirazol-1-il)acetamida; 7-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-deshidro-1H-quinolina-2ona; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1-metilo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7il)-amina; 7-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-deshidro-1H-quinolina-2-ona; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1-metilo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-il)amina; 6-Fluoro-7-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-deshidro-1Hquinolina-2-ona; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metilo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-il)amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-metilo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-il)-amina; 2-{7-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-deshidro-1Hisoquinolina-2-il}-acetamida; 2-{7-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3,4-deshidro-1H-isoquinolina-2-il}acetamida; N-(3-{7-[3-(2-Metoxilo-etiloamino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-acetamida; (R)-1-{7-Metoxilo-8-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-il}-propano-2-ol; (3-Metoxilo-6-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-{2-[2-(3-Metoxilo-6-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-ilamino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilo-metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-piridina-2-il-piperazina-1-il)fenil]-amina; N-(2-{2-[4-(4-Etilo-morfolina-2-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-7-il}-fenil)-N-metilometanesulfonamida; N-(2-{2-[(7-metoxilo-1’-metilo-3,4-deshidrospiro[cromeno-2,4’-piperidina]-6-il)amino]pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilometanesulfonamida; 7-metoxilo-N-[7-(2-metoxilofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-1’-metilo-3,4deshidrospiro[cromeno-2,4’-piperidin]-6-amina; [2-Metoxilo-4-(1-metilo-piperidina-4-iloxi)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]-amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(1-metilo-piperidina-4-iloxi)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[3-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-(2-{2-[3-(2-Morfolina-4-il-etoxi)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-amina; [7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-amina; N-tert-Butilo-3-{2-[3-(1-metilo-pirrolidina-2-ilmetoxilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(1-metilo-pirrolidina-2-ilmetoxilo)-fenil]amina; [7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(1-metilo-pirrolidina-2-ilmetoxilo)fenil]-amina; 3-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-pirrolidinae-1-ácido carboxílico tertbutilo éster; N-tert-Butilo-3-{2-[4-cloro-3-(1-metilo-pirrolidina-2-ilmetoxilo)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida; N-(2-{2-[4-Cloro-3-(1-metilo-pirrolidina-2-ilmetoxilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; [4-Cloro-3-(1-metilo-pirrolidina-2-ilmetoxilo)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-pirrolidina-3-il-fenil)-amina; [4-Cloro-3-(1-metilo-pirrolidina-2-ilmetoxilo)-fenil]-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(3-hidroxi-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; [4-Cloro-3-((S)-1-pirrolidina-2-ilmetoxilo)-fenil]-{7-[3-(propano-2-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il}-amina; [4-Cloro-3-((R)-1-pirrolidina-2-ilmetoxilo)-fenil]-{7-[3-(propano-2-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-2-il]-amina; 4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-3-hidroxipiperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; 4-{4-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3-ol; 3-Hidroxi-4-{4-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1ácido carboxílico tert-butilo éster; [4-Cloro-3-((S)-1-pirrolidina-2-ilmetoxilo)-fenil]-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [4-Cloro-3-((R)-1-pirrolidina-2-ilmetoxilo)-fenil]-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (S)-2-{2-Cloro-5-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenoximetilo}pirrolidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; (R)-2-{2-Cloro-5-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenoximetilo}pirrolidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; 2-(4-{4-[7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; (1’,2’,3’,4’,5’,6’-Hexahidro-[2,4’]bipiridinail-5-il)-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (1’,2’,3’,4’,5’,6’-Hexahidro-[2,4’]bipiridinail-5-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]-amina; {7-[4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolina-4-ilmetilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-[4-(4-metilopiperazina-1-il)-fenil]-amina; {7-[4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolina-4-ilmetilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1, 2,4]triazina-2-il}-(4-morfolina4-ilfenil)-amina; (4-Morfolina-4-il-fenil)-(7-quinolina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(2-Cloro-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(2-Dimetiloaminometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(2-Cloro-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-(7-quinolina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(4-Metilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(4-metilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(2-Fluoro-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(2-Fluoro-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(1,2-Dimetilo-1H-imidazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; [7-(1-Metilo-1H-imidazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-(1,2-Dimetilo-1H-imidazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(1-Metilo-1H-imidazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; [7-(6-Fluoro-5-metilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; [7-(6-Fluoro-5-metilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; N-Metilo-N-(3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-bencilo)metanesulfonamida; [4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolina-4-ilmetilo)-fenil]-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolina-4-ilmetilo)-fenil]-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)amina; [4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolina-4-ilmetilo)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-(3-{2-[4-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolina-4-ilmetilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; N-[3-(7-{3-[(Metanesulfonilo-metilo-amino)-metilo]-fenil}-pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)fenil]-acetamida; N-{3-[2-(3,3-Dimetilo-2-oxo-2,3-deshidro-1H-indol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencilo}-N-metilo-metanesulfonamida; 2-(4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; {7-[6-(1,1-Dioxo-1$1(6)-tiomorfolina-4-ilmetilo)-piridina-3-il]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-[4-(4metilopiperazina-1-il)-fenil]-amina; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(1,1-dioxo-1$1(6)-tiomorfolina-4-ilmetilo)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida; 4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; N-tert-Butilo-3-[2-(4-piperidina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(1-metanesulfonilo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; (1-Metanesulfonilo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-il)-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-{2-[2-(1-Metanesulfonilo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-Nmetilo-metanesulfonamida; 2-[4-(4-{7-[3-(tert-Butilo-dimetilo-silaniloximetilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)piperidina-1-il]-acetamida; (3H-Benzoimidazol-5-il)-{7-[3-(tert-butilo-dimetilo-silaniloximetilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il}-amina; 2-(4-{4-[7-(3-Hidroximetilo-fenil)-prrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-hidroximetilo-3H-benzoimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; {6-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-2-il}-metanol; (6-{7-[3-(Morfolina-4-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-1H-benzoimidazol-2il)-metanol; {6-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-2-il}metanol; (6-{7-[3-(Pirrolidina-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-1H-benzoimidazol-2il)-metanol; N-{2-[2-(2-Hidroximetilo-3H-benzoimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-Nmetilometanesulfonamida; 3-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-1,4-dimetilopiperazina-2-ona; N-(2-{2-[4-(1,4-Dimetilo-3-oxo-piperazina-2-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilo-metanesulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(1,4-dimetilo-3-oxo-piperazina-2-il)-fenilamino]-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7il}-bencenosulfonamida; 1,4-Dimetilo-3-(4-{7-[3-(morfolinae-4-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)piperazina-2-ona; 3-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-1,4-dimetilo-piperazina-2ona; N-tert-Butilo-3-{2-[3-(1,4-dimetilo-3-oxo-piperazina-2-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-bencenosulfonamida; 1,4-Dimetilo-3-(3-{7-[3-(morfolinae-4-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)piperazina-2-ona; 1,4-Dimetilo-3-(3-{7-[3-(pirrolidinae-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)piperazina-2-ona; 3-{3-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-1,4-dimetilopiperazina-2-ona; 3-{3-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-1,4-dimetilopiperazina-2-ona; 3-{3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-1,4-dimetilo-piperazina-2ona; N-(2-{2-[3-1,4-Dimetilo-3-oxo-piperazina-2-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilometanesulfonamida; 3-{3-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-1,4-dimetilopiperazina-2-ona; N-tert-Butilo-3-[2-(4-piridina-3-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; (4-Piridina-3-il-fenil)-{7-[3-(pirrolidina-1-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-amina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piridina-3-il-fenil)-amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piridina-3-il-fenil)-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piridina-3-il-fenil)-amina; {7-[3-(Morfolinae-4-sulfonilo)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}-(4-piridina-3-il-fenil)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piridina-3-il-fenil)-amina N-Metilo-N-{2-[2(4-piridina-3-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-amina; (1-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)metanol[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]amina; 2-(4-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)etanol; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; 7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(6-morfolina-4-il-piridina-3-il)-amina; 7-(2-Metoxilo-fenil)-5,6-dimetilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[6-(4-metilo-piperazina-1-il)-piridina-3-il]amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[6-(4-metilo-piperazina-1-il)-piridina-3il]-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[6-(4-metilo-piperazina-1-il)-piridina-3il]-amina; 2-{3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-pirazol-1-il}-1-morfolina-4-iletanono; 2-{3-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-pirazol-1-il}-1-morfolina-4-iletanono; 2-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-imidazol-1-il}-1-morfolina-4-iletanono; 2-{3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-pirazol-1-il}-1-(4-metilo-piperazina1-il)-etanono; 2-{3-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-pirazol-1-il}-1-(4-metilopiperazina-1-il)-etanono; (4-Morfolina-4-il-fenil)-[7-(piridina-4-ilsulfanil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(piridina-4-ilsulfanil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(6-Amino-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]amina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]amina; [7-(5-Cloro-2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]amina; N-(3-{2-[6-(4-Metilo-piperazina-1-il)-piridina-3-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[6-(4-metilo-piperazina-1-il)-piridina-3il]-amina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[6-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)piridina-2-il]-amina; (S)-3-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)propano-1,2-diol; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1il)-fenil]-amina; N-tert-Butilo-3-{2-[6-(4-metilo-piperazina-1-il)-piridina-3-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; 4-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-piperidina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; [7-(1-Metanesulfonilo-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina4-il-fenil)-amina; (S)-3-(4-{4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-propano1,2-diol; [7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]-amina; (1-{4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-il)-metanol; 2-(4-{4-[7-(3-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)-etanol; 4-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-3,6-deshidro-2Hpridina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; [4-(4-Dietiloamino-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]-amina; [4-(4-Dietiloamino-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]-amina; [4-(4-Dietiloamino-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(1-Metanesulfonilo-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilopiperazina-1-il)-fenil]-amina; (7-Bencilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina (2-{2-[4-(4Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][11,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-acetonitrilo; 3-(3-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-propionitrilo; 3-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-ácido benzoico tertbutilo éster; {2-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenoxi}-acetonitrilo; 3-{3-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-propionitrilo; 2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-ácido benzoico etilo éster; 3-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-N-prop-2-inilobenzamida; 3-{3-[2-(7-Morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-propionitrilo; 3-(3-{2-[4-(1-Metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-propionitrilo; 3-(3-{2-[4-(4-Morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)propionitrilo; 3-[3-(2-{4-[4-(2-Hidroxi-etilo)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]propionitrilo; 3-(3-{2-[3-(2-Metoxilo-etilo)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-7-ilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-propionitrilo; 3-(3-{2-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-propionitrilo; 2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenol; (2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-il}-fenoxi)-acetonitrilo; [6-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-(6-piridina-4-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-(6-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; 3-(3-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-propionitrilo; 3-(3-{6-Metilo-2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)propionitrilo; 3-(3-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-il}-fenil)-propionitrilo; 7-{3-[(2-Metanesulfonilo-etiloamino)-metilo]-fenil}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilopiperazina-1-il)-fenil]-amina; N(2)-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-N(7)-(3-nitro-bencilo)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2,7diamina; N(2)-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-N(7)-piridina-3-ilmetilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2,7diamina; N(2)-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-N(7)-piridina-4-ilmetilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2,7diamina; 4-(3-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-piperazina-1ácido carboxílico tert-butilo éster; N(2)-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-N(7)-piridina-4-ilmetilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2,7diamina; N-(2)-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-N(7)-piridina-3-ilmetilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2,7diamina; [4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(3-piperazina-1-il-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)amina; N-[2-(2-{4-[4-(2-Hidroxi-etilo)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-Nmetilometanesulfonamida; N-[2-(2-{2-[4-(4-Amino-fenil)-piperazina-1-il]-etoxi}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilometanesulfonamida; (2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-ácido acético tert-butilo éster; 2,2,2-Trifluoro-N-{8-[7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-oxo2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-3-il}-acetamida; N-[2-(2-{4-[4-(2-Hidroxi-etilo)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-Nmetilo-metanesulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(5-morfolina-4-il-piridina-2-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[5-(4-metilo-piperazina-1-il)-piridina-2-il]amina; N-Metilo-N-(2-{2-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida; [4-(1-Metilo-piperidina-4-il)-fenil]-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(1-metilo-piperidina-4-il)-fenil]amina; 2-(4-{4-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)etanol; (2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-ácido acético; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-pirazol-3-il]amina; [1-(2-Morfolina-4-il-etilo)-1H-pirazol-3-il]-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; N-(3-{2-[1-(2-Morfolina-4-il-etilo)-1H-pirazol-3-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida; N-Metilo-N-(2-{2-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-pirazol-3-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; [7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina; (4-Metilo-piperazina-1-il)-(1-{4-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]fenil}-piperidina-4-il)-metanona[4-(4-Etilo-morfolina-2-il)-fenil]-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-pirazol-4-il]amina; [1-(2-Morfolina-4-il-etilo)-1H-pirazol-4-il]-(7-piridina-3-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][,2,4]triazina-2-il]-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-pirazol-4-il]amina; N-Metilo-N-(2-{2-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-pirazol-4-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; N-(3-{2-[5-(4-Metilo-piperazina-1-il)-piridina-2-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}1-fenil)metanesulfonamida; N-(3-{2-[1-(2-Morfolina-4-il-etilo)-1H-pirazol-4-ilamino]-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)metanesulfonamida; 5-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-furan-2-carbaldehído; N-Metilo-N-(2-{2-[5-(4-metilo-piperazina-1-il)-piridina-2-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; (7-{5-[(2-Metanesulfonilo-etiloamino)-metilo]-piridina-3-il}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; (7-{2-[(2-Metanesulfonilo-etiloamino)-metilo]-fenil}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilopiperazina-1-il)-fenil]-amina; (7-{5-[(2-Metanesulfonilo-etiloamino)-metilo]-furan-2-il}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; [7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepteno-2-il)-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(5-morfolina-4-il-piridina-2-il)-amina; 4-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-benzaldehído; N-(2-{2-[4-(4-Dietiloamino-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilometanesulfonamida; 2-Metilo-propano-2-ácido sulfónico (3-{2-[4-(4-dietiloamino-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-amide; [4-(4-Dietiloamino-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; [4-(4-Dietiloamino-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]-amina; (7-{4-[(2-Metanesulfonilo-etiloamino)-metilo]-fenil}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-[4-(4-metilopiperazina-1-il)-fenil]-amina; (7-{3-[(2-Metanesulfonilo-etiloamino)-metilo]-fenil}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-(4-morfolina-4il-fenil)-amina; [7-(4-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; [7-(4-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-morfolina-4-il-fenil)-amina; N-Metilo-N-[2-(2-{1-[2-(4-metilo-piperazina-1-il)-etilo]-1H-pirazol-4-ilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-metanesulfonamida; {1-[2-(4-Metilo-piperazina-1-il)-etilo]-1H-pirazol-4-il}-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-fenil]amina; [3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina; N-tert-Butilo-3-{2-[3-fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; 2-Metilo-propano-2-ácido sulfónico (3-{2-[4-(4-dietiloamino-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-amida; N-(3-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-piridina-4-il)metanesulfonamida; N-{3-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-piridina-4-il}metanesulfonamida; (2-Metoxilo-4-morfolina-4-ilmetilo-fenil)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-{2-[2-(2-Metoxilo-4-morfolina-4-ilmetilo-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-Nmetilometanesulfonamida; 4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3-metoxilobencilo)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butilo éster; N-{2-[2-(2-Metoxilo-4-piperazina-1-ilmetilo-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-Nmetilometanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[4-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperazina-1-ilmetilo]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[4-((R)-2-Hidroxi-3-metoxilo-propil)-piperazina-1-ilmetilo]-2-metoxilo-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; S)-1-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-bencilo}piperazina-1-il)-propano-2-ol; R)-1-Metoxilo-3-(4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]bencilo}-piperazina-1-il)-propano-2-ol; N-[2-(2-{4-[4-((R)-2,3-Deshidroxi-propil)-piperazina-1-ilmetilo]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; [7-(1,3-Dimetilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-3-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; {2-Metoxilo-3-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-(4-metilopiperazina-1-il)-metanona; N-[2-(2-{3-[4-(2-Hidroxi-etilo)-piperazina-1-carbonilo]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; [4-(2-Hidroxi-etilo)-piperazina-1-il]-{2-metoxilo-3-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino]-fenil}-metanona; N-(2-{2-[4-(4-Hidroxi-piperidina-1-ilmetilo)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; 1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-bencilo}-piperidina-4-ol; N-(2-{2-[4-((3R,4R)-3,4-Dihidroxi-pirrolidina-1-ilmetilo)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; (3R,4R)-1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-bencilo}pirrolidina-3,4-diol; 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-(2-metoxilo-4-piperazina-1-ilmetilo-fenoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina; {2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilo-bencilo)-piperazina-1-il]-2-oxo-etilo}-ácido carbámico tert-butilo éster; N-(2-{2-[4-(4-Acetilo-piperazina-1-ilmetilo)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-acetilo)-piperazina-1-ilmetilo]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; [2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-bencilo}-piperazina1-il)-2-oxoetilo]-ácido carbámico tert-butilo éster; 1-Fluoro-3-(4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-bencilo}piperazina-1-il)-propano-2-ol; 2-Amino-1-(4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-bencilo}piperazina-1-il)-etanono; N-{2-[2-({4-[trans-1-ciano-4-(morfolina-4-il)ciclohexil]-2-metoxilofenil}amino)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-N-metilometanesulfonamida; trans-1-[3-metoxilo-4-[[7-(2-metoxilofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amino]fenil]-4-morfolinaciclohexanecarbonitrilo; N-{2-metoxilo-4-[trans-4-(morfolina-4-il)ciclohexil]fenil}-7-(2-metoxilofenil)pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-amina; N-{2-[2-({2-metoxilo-4-[trans-4-(morfolina-4-il)ciclohexil]fenil}amino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]fenil}-N-metilometanesulfonamida; N-{2-[2-({2-metoxilo-4-[cis-4-(morfolina-4-il)ciclohexil]fenil}amino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]fenil}-N-metilometanesulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(4-metilo-piperazina-1-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; [2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina; 1253 N-(2-{2-[4-(1-Ciano-4-hidroxi-ciclohexil)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; 2,2,2-Trifluoro-N-[1-(4-{7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino}-3-metoxilo-fenil)-ciclobutilo]-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-5-metilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-piridina-3-il]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilofenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-piridina-3-il]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilofenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-piridina-3-il]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-[4-(4-{5-Hidroxi-7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-(4-{4-[5-Hidroxi-7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-5-metilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-5-metilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-1-il)-acetamida; N-{2-[2-(2-Metoxilo-4-piperidina-4-il-fenilamino)-5-metilo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-Nmetilometanesulfonamida; 2-[4-(3-Metoxilo-4-{7-[2-(2-metoxilo-etoxi)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)piperidina-1-il]-acetamida; [2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-(7-pirazol-1-il-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-2-il)amina; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-4-metoxilo-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino}-3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-3,6-deshidro2H-piridina-1-il)-acetamida; 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)propionamida; 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)1-piperazina-1-il-etanono; (4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)ácido acético tert-butilo éster; (4-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)ácido acético; N-(2-Hidroxi-1-hidroximetilo-etilo)-2-(4-{3-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-4-metilo-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; N-{2-[2-(2-Metoxilo-4-piperidina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-5-metilo-fenil}-Nmetilometanesulfonamida; 2-[4-(4-{7-[5-Fluoro-2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-5-metoxilo-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2ilamino}-3-metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; (4-Morfolina-4-il-fenil)-[7-(1H-pirrol-2-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (4-Morfolina-4-il-fenil)-(7-fenil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; 3-{2-[2-(4-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-pirrol-1-il}-propionitrilo; N-(3-{7-[1-(2-Ciano-etilo)-1H-pirrol-2-il]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)-acetamida; 3-(2-{2-[3-(2-Metoxilo-1-metilo-etoxi)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-pirrol-1-il)propionitrilo; 3-(2-{2-[3-(2-Oxo-pirrolidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-pirrol-1-il)propionitrilo; N-tert-Butilo-3-[2-(2-trifluorometilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-oxo-2,3-deshidro-1H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; 3-[2-(3H-Benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-tert-butilobencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(3-metilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1, 2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-metilo-3H-benzimidazol-5-il)-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-trifluorometilo-3H-benzimidazol-5il)-amina; 5-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-deshidro-benzimidazol-2ona; (3H-Benzimidazol-5-il)-[7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-trifluorometilo-3H-benzimidazol-5-il)-amina; (3H-Benzimidazol-5-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-metilo-3H-benzimidazol-5-il)-amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-trifluorometilo-3H-benzimidazol-5-il)amina; 5-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3-deshidro-benzimidazol-2ona; N-{2-[2-(3-Metilo-3H-benzoimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; (3H-Benzimidazol-5-il)-[7-(3-etanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(3-Etanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-metilo-3H-benzimidazol-5-il)-amina; [7-(3-Etanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-trifluorometilo-3H-benzimidazol-5-il)amina; 7-(3-Ciclopropilmetanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1H-indazol-5-il)-amina; N-tert-Butilo-3-[2-(1H-indazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(1-metilo-1H-indazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(1-metilo-1H-indazol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; [7-(3-Ciclopropilmetanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-trifluorometilo-3Hbenzimidazol-5-il)-amina; (3H-Benzimidazol-5-il)-[7-(3-ciclopropilmetanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; [7-(3-Ciclopropilmetanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-metilo-3H-benzimidazol5-il)-amina; [7-(3-Ciclopropilmetanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1-metilo-1 H-indazol-6-il)amina; [7-(3-Ciclopropilmetanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(1-metilo-1 H-indazol-5-il)amina; N-tert-Butilo-3-{2-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-indazol-6-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-benzimidazol-5-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il}-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[3-(2-morfolina-4-il-etilo)-3H-benzimidazol-5-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il}-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(1H-indazol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-etilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-isopropil-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2-tert-butilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2,3-dimetilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(1-metilo-1H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-Metilo-N-(2-{2-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; N-Metilo-N-(2-{2-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-indazol-6-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; N-Metilo-N-(2-{2-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-benzimidazol-5-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il}-fenil)-metanesulfonamida; N-Metilo-N-(2-{2-[3-(2-morfolina-4-il-etilo)-3H-benzimidazol-5-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il}-fenil)-metanesulfonamida; N-{2-[2-(1H-Indazol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilometanesulfonamida; N-{2-[2-(1H-Indazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilometanesulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(1-metilo-1H-indazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(1-metilo-1H-indazol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; N-{2-[2-(2-tert-Butilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilometanesulfonamida; N-Metilo-N-(2-{2-[2-(2-morfolina-4-il-etilo)-2H-indazol-6-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; N-Metilo-N-(2-{2-[2-(2-morfolina-4-il-etilo)-2H-indazol-5-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[2-(2-morfolina-4-il-etilo)-2H-indazol-6-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[2-(2-morfolina-4-il-etilo)-2H-indazol-5-ilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-indazol-5-il]amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-indazol-6-il]amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[1-(2-morfolina-4-il-etilo)-1H-benzimidazol-5il]-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(2-morfolina-4-il-etilo)-3H-benzimidazol-5il]-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(2-morfolina-4-il-etilo)-2H-indazol-6-il]amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(2-morfolina-4-il-etilo)-2H-indazol-5-il]amina; (2-tert-Butilo-3H-benzimidazol-5-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 2-(4-{4-[7-(2-Fluoro-6-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; N-Metilo-N-{2-[2-(piridina-3-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(tiazol-2-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-{3-[7-(3-Metanesulfonilamino-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; N-Metilo-N-{2-[2-(piridina-4-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-{3-[2-(1-Acetilo-5,5-dimetilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-{2-[2-(1-Acetilo-5,5-dimetilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilo-metanesulfonamida; N-{3-[2-(1-Acetilo-2,3-deshidro-1H-indol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}metanesulfonamida; N-{3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; 3-[2-(1-Acetilo-5,5-dimetilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-N-tert-butilo-bencenosulfonamida; N-(2-{2-[4-Metoxilo-3-(2-oxo-pirrolidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilometanesulfonamida; N-{2-[2-(2,2-Dimetilo-3-oxo-3,4-deshidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-N-metilo-metanesulfonamida; 3-[2-(1-Acetilo-2,3-deshidro-1H-indol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-N-tert-butilobencenosulfonamida; 3-[2-(4-Acetilo-3,4-deshidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-Ntert-butilo-bencenosulfonamida; N-{2-[2-(4-Acetilo-3,4-deshidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-N-metilo-metanesulfonamida; N-(3-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)acetamida; N-tert-Butilo-3-[2-(2,2-dimetilo-3-oxo-3,4-deshidro-2H-1,4-benzoxazina-6-ilamino)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[4-metoxilo-3-(2-oxo-pirrolidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-{3-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; 1-Etilo-5,5-dimetilo-8-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepina-2-ona; N-{2-tert-Butilo-5-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}acetamida; 1-{5,5-Dimetilo-8-[7-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepina-1-il}-etanono; N-{3-[7-(2-Metanesulfonilamino-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; N-tert-Butilo-3-{2-[3-(2-oxo-pirrolidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; 3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-N-metilo-benzamida; N-{3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-isobutiramida; N-tert-Butilo-3-[2-(3-pirazol-1-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; N-{2-tert-Butilo-5-[7-(3-tert-butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}acetamida; 3-[2-(1-Acetilo-3,3-dimetilo-2,3-deshidro-1H-indol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-Ntert-butilo-bencenosulfonamida; N-{3-[7-(1-Metilo-1H-pirazol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-metanesulfonamida; 3-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-benzamida; N-tert-Butilo-3-[2-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; [3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(3-morfolina-4-il-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-tert-Butilo-3-[2-(3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(4-fluoro-3-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(3-fluoro-4-morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-[2-(3-metoxilo-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; (2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)ácido acético 2-metoxilo-1-metilo-etilo éster; N-{5-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-metilo-fenil}acetamida; 4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-benzamida; N-tert-Butilo-3-[2-(4-cloro-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; (2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)ácido acético; N-tert-Butilo-3-[2-(4-oxazol-5-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-bencenosulfonamida; N,N-Dimetilo-2-(2-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenoxi)-acetamida; 2-(2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-N, N-dimetilo-acetamida; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenil)-amina; {4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-morfolina-4-il-metanona; 2-(4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][[1,2,4]triazina-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}piperazina-1-il)-acetamida; 2-[4-(4-{7-[2-(Metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-fenil)piperidina-1-il]-acetamida; 2-(2-{2-[4-(1-Metilo-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenoxi)-acetamida; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-{2-[3-cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-(2-{3-fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; 2-(4-{4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]tnazin-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; 2-(4-{2-Fluoro-4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperazina-1-il)-acetamida; 2-(4-{2-Fluoro-4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperazina-1-il)-acetamida; 2-(4-{2-Fluoro-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1-il)acetamida; (S)-1-(4-{2-Fluoro-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1il)-propano-2-ol; [3-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; [3-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]-amina; {4-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino] -fenil}-(4-metilo-piperazina-1il)-metanona; N-(2-{2-[3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilometanesulfonamida; 2-[4-(2-Fluoro-4-{7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}fenil)-piperazina-1-il]-acetamida; N-[2-(2-{3-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-(2-{2-[3-Cloro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-Nmetilometanesulfonamida; N-Metilo-N-(2-{2-[4-(4-metilo-piperazina-1-carbonilo)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; (S)-1-(4-{4-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)propano-2-ol; 2-(4-{4-[7-(2-Hidroxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)-acetamida; N-Metilo-N-{2-[2-(4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenilammo)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}sulfonamida de metano; N-tert-Butilo-3-[2-(4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-pirrolidina-1-ilmetilo-fenil)-amina; (S)-1-(4-{4-[7-{3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)propano-2-ol; (S)-1-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)propano-2-ol; 2-(4-{4-[7-(4-Dimetiloaminometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1il)-acetamida; 2-(4-{4-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; 2-(4-{4-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; N-[2-(2-{4-[1-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperidina-4-il]-fenilamino}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)fenil]-Nmetilo-metanesulfonamida; [3-Fluoro-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-[7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina2-il]-amina; (R)-{2-Metoxilo-4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilofenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; (S)-{2-Metoxilo-4-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-piperidina-1-il]-fenil}-[7-(2-metoxilofenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; 2-[4-(1-{3-Metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-3il)-piperazina-1-il]-etanol; [2-Metoxilo-4-(3-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; {4-[3-(2,6-Dimetilo-morfolina-4-il)-piperidina-1-il]-2-metoxilo-fenil}-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-(3-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; [7-(2-Etoxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(3-piperazina-1-il-piperidina-1il)-fenil]-amina; N-(3-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; [7-(2-Isopropoxi-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1il)-fenil]-amina; (1-Metoxilo-7-morfolina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-2-il)-[7-(2-metoxilo-fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; 1-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-etanono; [2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-trifluorometoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-Metilo-N-(2-{2-[4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-metanesulfonamida; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[4-((S)-2-Hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{4-[4-((R)-2-Hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-Etilo-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida; N-Ciclopropilmetilo-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida; N-(2-Metoxilo-etilo)-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida; N-(2-Fluoro-etilo)-N-(2-{2-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida; [2-Metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-trifluorometilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(2,3-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina1-il)-fenil]-amina; [7-(2-Cloro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina; 2-Metoxilo-4-(4-metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; N-(2-{2-[2-Metoxilo-4-(4-metilo-4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; N-(2-{2-[4-(4,4-Difluoro-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; [4-(4,4-Difluoro-piperidina-1-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-2il]-amina; N-[2-(2-{2-Metoxilo-4-[4-(tetrahidro-pirano-4-il)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-{2-metoxilo-4-[4-(tetrahidropirano-4-il)piperazina-1-il]-fenil}-amina; [7-(2-Fluoro-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina-1-il)fenil]-amina; N-(2-{2-[4-(4,4-Difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-il)-2-metoxilo-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il}-fenil)-N-metilo-metanesulfonamida; [4-(4,4-Difluoro-[1,4’]bipiperidinilo-1’-il)-2-metoxilo-fenil]-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-il]-amina; [7-(2,5-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-metoxilo-4-(4-morfolina-4-il-piperidina1-il)-fenil]-amina; (S)-1-(4-{4-[7-(2,5-Dimetoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilo-fenil}piperazina-1-il)-propano-2-ol; N-[2-(2-{3-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{5-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metoxilo-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (S)-1-(4-{2-Fluoro-5-metoxilo-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperazina-1-il)-propano-2-ol; (S)-1-(4-{2,5-Difluoro-4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperazina-1-il)-propano-2-ol; N-[2-(2-{2,5-Difluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; N-[2-(2-{5-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metilosulfanilo-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (R)-N-[2-(2-{5-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metanesulfinilo-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; (S)-N-[2-(2-{5-Fluoro-4-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazina-1-il]-2-metanesulfinilo-fenilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; 7-metoxilo-6-{[7-(2-metoxilofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amino}-1’-metilospiro[cromeno2,4’-piperidin]-4(3H)-ona; N-Metilo-N-{2-[2-(5-metilo-2-oxo-2,3-deshidro-benzoxazol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-Metilo-N-{2-[2-(7-metilo-2-oxo-2,3-deshidro-benzoxazol-6-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina7-il]-fenil}-metanesulfonamida; N-{2-[2-({1’-[(2S)-2-hidroxipropil]-7-metoxilo-3,4-deshidrospiro[cromeno-2,4’-piperidin]-6il}amino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]fenil}-N-metilometanesulfonamida; (4-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol; (3-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol; [7-(4-Metoxilometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; 7-[2-(metoxilometilo)fenil]-N-[4-(4-metilopiperazina-1-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-amina; 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-(5-metilo-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-pirrol[2,1-f]1,2,4]triazina; 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-pirrol[2,1-f]1,2,4]triazina; [7-(3-Metoxilometilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[4-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]-amina; (2-{2-[4-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol; 7-(2-Metoxilo-fenil)-2-[5-(4-metilo-piperazina-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina; 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-N-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2amina; 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]-N-[7-(morfolina-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anuleno-2-il]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-amina; N-[3-({7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il}amino)fenil]acetamida; 7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil)-N-[3-(4-metilopiperazina-1-il)fenil]pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-2-amina; 6-({7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}amino)-3,3-dimetilo1,3-deshidro-2H-indol-2-ona; N-(1H-Benzimidazol-6-il)-7-[3-(1,1-dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2amina; 2-{4-[4-({7-[3-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2il}amino)fenil]piperidina-1-il}acetamida; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-3Hbenzimidazol-5-il)-amina; N-tert-Butilo-3-[2-(2-morfolina-4-ilmetilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2, 1-f][1,2,4]triazina-7il]-bencenosulfonamida; N-tert-Butilo-3-(2-{4-[1,1-difluoro-2-(4-metilo-piperazina-1-il)-2-oxo-etilo]-fenilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; 2,2-Difluoro-2-{4<-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-1-(4metilo-piperazina-1-il)-etanono; N-Metilo-N-{2-[2-(2-morfolina-4-ilmetilo-3H-benzimidazol-5-ilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7il]-fenil}-metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-3H-benzimidazol-5-il)amina; [3-{1,4-Dimetilo-piperazina-2-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; N-tert-Butilo-3-(2-{2-[4-(2-hidroxi-etilo)-piperazina-1-ilmetilo]-3H-benzimidazol-5-ilamino}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-bencenosulfonamida; N-[2-(2-{2-[4-(2-Hidroxi-etilo)-piperazina-1-ilmetilo]-3H-benzimidazol-5-ilamino}-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il)-fenil]-N-metilo-metanesulfonamida; 2-(4-{6-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2-ilmetilo}piperazina-1-il)-etanol; 2-(4-{6-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2ilmetilo}-piperazina-1-il)-etanol; N-tert-Butilo-3-{2-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-3H-benzimidazol-5-ilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-bencenosulfonamida; N-Metilo-N-(2-{2-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-3H-benzimidazol-5-ilamino]-pirrol[2,1f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanesulfonamida; [7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-3Hbenzimidazol-5-il]-amina; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-3Hbenzimidazol-5-il]-amina; N-tert-Butilo-3-[2-(4-piperazina-2-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]bencenosulfonamida; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piperazina-2-il-fenil)-amina; [4-(1,4-Dimetilo-piperazina-2-il)-fenil]-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]amina; 2-(4-{4-[7-(3-Metoxilo-piridina-2-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; 2-(4-{3-Metoxilo-4-[7-(3-metoxilo-piridina-2-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-1-il)-acetamida; 2-(4-{4-[7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-3-metoxilofenil}-piperidina-1-il)-acetamida; [7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)fenil]-amina; [7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(7-morfolina-4-il-6,7,8,9tetrahidro-5Hbenzociclohepteno-2-il)-amina; [7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-1Hbenzoimidazol-5-il)-amina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-1 Hbenzimidazol-5-il)-amina; [7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-1Hbenzimidazol-5-il]-amina; 2-(4-{5-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2ilmetilo}-piperazina-1-il)-etanol; 2-(4-{4-[7-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}piperidina-1-il)-acetamida; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(2-morfolina-4-ilmetilo-1Hbenzimidazol-5-il)-amina; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[2-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-1Hbenzimidazol-5-il]-amina; 2-(4-{5-[7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-1H-benzimidazol-2ilmetilo}-piperazina-1-il)-etanol; 2-(4-{4-[7-(3-tert-Butilosulfamoil-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-4-cianopiperidina-1-il)-acetamida; 2-(4-Ciano-4-{4-[7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina1-il)-acetamida; 2-(4-Ciano-4-{4-[7-(3-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina1-il)-acetamida; 2-(4-Ciano-4-{4-[7-(4-metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina1-il)-acetamida; 2-(4-Ciano-4-{4-[7-(2-metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-1-il)acetamida; 2-[4-Ciano-4-(4-{7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; N-tert-Butilo-3-{2-[3-(4-hidroxi-piperidina-4-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; 4-{3-[7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-ol; 4-{3-[7-(3-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-ol; 2-[4-(4-{5-Cloro-7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-[4-(4-{5-Cloro-7-[2-(metanesulfonilo-metilo-amino)-fenil]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino}-3metoxilo-fenil)-piperidina-1-il]-acetamida; 2-(4-{4-[5-Cloro-7-(6-metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina1-il)-acetamida; 5-({7-[2-(1,1-Dióxido-1,2-tiazolidina-2-il)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il}amino)-3,3-dimetilo1,3-deshidro-2H-indol-2-ona; (3-{2-[3-(4-Metilo-piperazina-1-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}-fenil)-metanol; [7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-[3-(4-metilo-piperazina-1-il)-fenil]amina; N-{3-[7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-acetamida; [7-(3-tert-Butoximetilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-morfolina-4-il-fenil)-amina; {3-[2-(3-Morfolina-4-il-fenilamino)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il]-fenil}-metanol; (3H-Benzimidazol-5-il)-(7-piridina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il)-amina; 3,3-Dimetilo-6-(7-piridina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-1,3-deshidro-indol-2-ona; 2-{4-[4-(7-Pirazina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-piperidina-1-il}-acetamida; 4-{3-[7-(2-Metoxilo-fenil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino]-fenil}-piperidina-4-ol; [7-(6-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-(3-piperazina-2-il-fenil)-amina; N-tert-Butilo-3-{2-[4-(1,4-dimetilo-piperazina-2-il)-fenilamino]-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il}bencenosulfonamida; 2-{4-[4-(7-Pirimidina-2-il-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-ilamino)-fenil]-piperidina-1-il}-acetamida; [7-(4-Metanesulfonilo-fenil)-pirrol[2,-f][1,2,4]triazina-2-il]-(4-piperidina-4-il-fenil)-amina; 2-{7-[7-(2-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino]-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-il)-N, N-dimetilo-acetamida; 2-{7-[7-(2-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino]-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-il)-N, N-dimetilo-acetamida; 2-[7-(7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-il]-N, N-dimetiloacetamida; Y 2-{7-[7-(5-Metoxilo-piridina-3-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-2-il]-amino]-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-il)-N,N-dimetilo-acetamida; y formas de sales de los mismos.
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