CN115466264A - 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其应用 - Google Patents

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。本发明化合物对TTK很强的抑制活性，作为一类新颖的TTK抑制剂，用于肿瘤的治疗。

Description

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其应用。
背景技术
纺锤体装配检查点(Spindle Assembly Checkpoint，SAC)是细胞周期主要的检查点之一，SAC监控着染色体在赤道板的排列和向纺锤体两极的分离，确保动粒-微管的粘附和有丝分裂的完整，使所有的染色体都置于赤道板并在双极定向后才进入后期，保证在有丝分裂期间染色体精确分配给子代细胞。当纺锤体微管与染色体错误连接或者纺锤体组装出现错误时，纺锤体检验点被激活，抑制细胞周期进程。在各种癌症类型中均有SAC成员过表达或不表达的报道，在多数情况下，SAC成员的表达状态与高度增殖活性和肿瘤的不良预后相关。
苏氨酸/酪氨酸激酶(Threonine and Tyrosine Kinase，TTK)，又名Mps1(Monopolar Spindle 1)，是SAC功能激活和维持的关键激酶。除了睾丸和胎盘以外，TTK在正常组织中几乎检测不到。但在许多人类癌症中TTK mRNA水平升高，包括甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌、支气管癌和肺癌等。抑制TTK可引起SAC功能缺乏，导致有丝分裂过早退出，并导致严重的染色体错误分离，最终导致癌细胞死亡。
因此，TTK抑制剂具有治疗肿瘤的巨大潜力。
发明内容
本发明涉及一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物，经体外生物活性测试，显示出对TTK很强的抑制活性，有潜力作为一类新颖的TTK抑制剂，用于肿瘤的治疗。
本发明提出了一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000021
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L2、R′和m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，L2为键或O；
R1、R2、R4、R5各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基；
R3为-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-S(＝O)2Rb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
R6为H或
Figure BDA0003112964300000022
其中，L1为N或O；
A1和A2各自独立为H、C1-6烷基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-14个原子组成的杂芳基、(5-14个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或A1、A2和与它们相连的L1一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中，所述C1-6烷基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-14个原子组成的杂芳基、(5-14个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或A1、A2和与它们相连的L1一起，形成3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代，条件是A1和A2不同时为H；
各R′独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-6烷基|、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C3-8环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
m为0、1、2或3；
条件是当R6为H时，m不为0，且至少一个R′为C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，3-6个原子组成的杂环基或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中所述C1-6烷基和3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000031
其中，R1、R3、L2、R′和m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，X为以下子结构式：
Figure BDA0003112964300000032
环W为C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环、苯或5-6个原子组成的杂芳环；各Rw独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R6、R7各自独立地为H、C1-6烷基；s为0、1、2或3。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(III)所示化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000041
其中，R1、R3、L2、Y、RY和q具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，环Y为C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8个原子组成的杂环、苯或5-6个原子组成的杂芳环；各RY独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；q为0、1、2或3。
在另外一些实施方案中，所述R2、R4、R5各自独立地为H。
在另外一些实施方案中，所述R3为-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-9芳基、C6-9芳基-C1-4亚烷基、5-9个原子组成的杂芳基或(5-9个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，所述A1和A2各自独立为H、C1-6烷基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-8芳基、C6-8芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基、(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或A1、A2和与它们相连的L1一起，形成3-6个原子组成的杂环。
在另外一些实施方案中，各R′独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)ORb、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-8芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-8芳基或5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，所述Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为H、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、C1-3卤代烷基，3-6个原子组成的杂环基或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环。
在另外一些实施方案中，所述A1和A2各自独立为H、C1-6烷基、C3-6碳环基、3-6个原子组成的杂环基、C6-8芳基、5-8个原子组成的杂芳基。
在另外一些实施方案中，所述R3为-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、3-6个原子组成的杂环基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基，其中，所述3-6个原子组成的杂环基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，所述环W为C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基。
在另外一些实施方案中，所述Rw独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基或C1-6卤代烷基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6个原子组成的杂环基、苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、3,6-二氢-2H-吡喃或四氢-2H-吡喃。
在另外一些实施方案中，所述RY独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基或C1-6卤代烷基。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(IV)所示化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000051
其中，环V、环W、R1、L2、R’、Rw、RV、s、p、m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(V)所示化合物或式(V)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000061
其中，环V、R1、L2、R’、Rw、RV、s、p、m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(VI)所示化合物或式(VI)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000062
其中，环V、环Y、R1、L2、RV、RV、p、q具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及具有式(VII)所示结构或式(VII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000071
其中，环W、R1、Ra、Rb、L2、R’、Rw、s、m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(VIII)所示化合物或式(VIII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000072
其中，环W、R1、Rb、L2、R’、Rw、s、m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及具有式(VIIII)所示结构或式(VIIII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000081
其中，环W、R1、Rb、L2、R’、Rw、s、m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，环V为C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环、苯或5-6个原子组成的杂芳环；RV为F、Cl、Br、CN、-OH、＝O、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；p为0、1、2或3。
在另外一些实施方案中，本发明涉及具有以下其中之一的结构的化合物，或具有下示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
Figure BDA0003112964300000091
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含有效量的前面所述的化合物。
在另外一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含：药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
在另外一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂选自其它抗肿瘤药物。
在另外一些实施方案中，所述治疗剂为抗有丝分裂药物，烷化剂，抗代谢药物，拓扑异构酶抑制剂，雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，靶向蛋白激酶的小分子抑制剂，靶向蛋白激酶的抗体药物。
在另外一些实施方案中，所述抗有丝分裂药物为紫杉醇、长春新碱。
在另外一些实施方案中，所述烷化剂为顺铂、奥沙利铂、卡铂或环磷酰胺。
在另外一些实施方案中，所述抗代谢药物为吉西他滨、5-氟尿嘧啶或甲氨蝶呤。
在另外一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为表鬼臼毒素、依托泊苷、拓扑替康或喜树碱。
在另外一些实施方案中，所述雌激素受体调节剂为它莫西芬或氟维司群。
在另外一些实施方案中，所述雄激素受体调节剂为比卡鲁胺。
在另外一些实施方案中，所述靶向蛋白激酶的小分子抑制剂为达沙替尼、伯舒替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、伊马替尼、尼罗替尼、索拉菲尼、替吡法尼、舒尼替尼、阿昔替尼。
在另外一些实施方案中，所述靶向蛋白激酶的抗体药物为曲妥珠单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗。
在另外一些实施方案中，本发明涉及前面所述的化合物或前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者TTK过量表达或过度活跃相关性疾病。
在另外一些实施方案中，所述TTK过量表达相关性疾病为肿瘤。
在另外一些实施方案中，所述肿瘤为甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌、支气管癌或肺癌。
在另外一些实施方案中，本发明涉及前面所述的化合物或前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制TTK。
除非另作说明，本发明包含所有本发明化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括其盐的形式，该盐不一定是药学上可接受的盐，但是可以用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明化合物的对映体的中间体。
本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明还包括其溶剂化的和未溶剂化的形式。
另一方面，本发明化合物可能会包含几个不对称中心或其通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发明还进一步包含外消旋混合物，部分外消旋混合物以及分离得到的对映体和非对映体。
本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，本发明可以进一步包含本发明化合物的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混合物，或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者已分离开的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体。
另一方面，本发明所述化合物包括使用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的化合物。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外指出，本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属技术领域技术人员的常规理解具有相同的含义，除非另外指出，在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入本发明。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册,75,thEd,1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and“March's Advanced Organic Chemistry”,by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此本发明所有的内容都融合了参考文献。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象也是指灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另外其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“受治疗者”和“患者”可交换地使用。术语“受治疗者”和“患者”指动物(例如，鸡、鹌鹑或火鸡等鸟类或哺乳动物)，特别是包括非灵长类动物在内的“哺乳动物”(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)，更特别的是人类。在一个实施方案中，受治疗者为非人类动物，例如家畜(例如，马、牛、猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在另一些实施方案中，“患者”是指人类。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，31P，32P，36S，18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。
本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
除非另外指出，本发明描述的结构还表示包括此结构的所有异构体(如，对映体、非对映体阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物均在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明所使用的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例，如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
可以根据组分的物理化学差异将所得的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备(如，Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，CN，N3，OH，NH2，NO2，氧代(＝O)，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-S(＝O)2Rb、-C(＝O)NRcRd，ORb，-NRcRd，RbO-C1-4亚烷基，RdRcN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-14个原子组成的杂芳基或(5-14个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中，所述Ra，Rb，Rc，Rd具有如本发明所述定义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链的一价碳氢化合物原子团。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-9个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等，其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等，其中所述亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置C-C为sp2双键不饱和状态，其中链烯基的基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“顺”“反”或"Z""E"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置C-C为sp三键不饱和状态，其中炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO,-OCH3)，乙氧基(EtO,-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO,n-丙氧基,-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO,i-丙氧基,-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO,n-丁氧基,-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO,i-丁氧基,-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO,s-丁氧基,-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-丁氧基,-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基,-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等，其中所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基等。
术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”在此处可交换使用，都是指饱和或含有一个或多个不饱和单元、包含3-14个环碳原子的非芳香族碳环体系。在一些实施方案中，碳原子的数量为3-12个；在另一些实施方案中，碳原子的数量为3-10个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为3-8个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为5-6个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为6-8个。此“碳环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连碳环环系，还包括其中碳环可与一个或多个非芳香族碳环或杂环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在碳环上。双环碳环基包括桥连双环碳环基、稠合双环碳环基和螺双环碳环基，“稠合”双环环系包含两个共用2个邻接环原子的环。桥连双环基团包括两个共用3或4个相邻环原子的环。螺环环系共用1个环原子。合适的碳环基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。桥连碳环基基团包括但不限于，二环[2.2.2]辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[3.3.1]壬基，二环[3.2.3]壬基，等等。
术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3-12个环碳原子的单环，双环或三环体系。其中一些实施例，环烷基是含3-10个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-6个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-6个环碳原子的环体系；且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系，还包括其中杂环可与一个或多个非芳香族碳环或杂环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在杂环上。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的单环或双环杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的单环或双环杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为6-8个原子组成的单环或双环杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为7个原子组成的杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为8个原子组成的杂环基。
杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂
Figure BDA0003112964300000181
基，二氮杂
Figure BDA0003112964300000182
基，硫氮杂
Figure BDA0003112964300000183
基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,3-苯并二噁茂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。桥连杂环基基团包括，但不限于，2-氧杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“桥”指连接分子的两个不同部分的键、原子或未分支的原子链。将通过桥连接的两个原子(通常但并不总是两个叔碳原子)表示为“桥头”。
术语“螺”指具有一个作为两个环之间唯一的共有原子的原子(通常为季碳原子)的环系。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环基，而1,2,3,4-四氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。
术语“杂原子”是指O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
术语“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN3)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN3)。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或者“芳环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。除非另外说明，杂芳基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的6个原子组成的杂芳基
另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如，2-吡唑基和3-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环基团，但绝不限于这些双环基团：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，噁噻基，
Figure BDA0003112964300000191
Figure BDA0003112964300000192
所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代，此环体系包括单环、双环或多环体系。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.MackPrinting Company,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
本发明所使用的术语“抑制TTK”包括减少TTK的表达量或活性(例如，减少至少10％)和完全抑制TTK的表达或活性(即，100％抑制TTK的表达或活性)。在一些实施方案中，TTK的表达或活性被抑制至少50％、至少65％、至少75％、至少85％、至少90％或至少95％。
术语本发明化合物的“有效量”指引起预期生物反应的量。在本发明中，预期生物反应是抑制TTK，防止TTK过量表达相关症状的复发、演变、发作或进展，或增强或提高使用的另一种抗肿瘤疗法的预防或治疗作用。向受治疗者施用的化合物的确切量将取决于施用模式和严重程度和受治疗者的特征，例如健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当剂量。当与其它抗肿瘤剂联合施用时，例如与抗有丝分裂药物联合施用时，第二种试剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。已知经核准试剂的适合剂量并且技术人员可根据受治疗者的病状、治疗病状的类型和使用的本发明所述化合物的量进行调节。在未明确指出量的情况下，应采取有效量。例如，可按约0.01-100mg/体重/天的剂量范围向受治疗者施用本发明所述化合物做治疗性或预防性治疗。
本发明所使用的术语“治疗”指治疗性和预防性治疗。例如，治疗性治疗包括由于施用一种或多种疗法(例如，一种或多种治疗剂(例如本发明的化合物和组合物))减轻或改善TTK过量表达介导或过度活跃的病状的进展、严重程度和/或持续时间，或改善TTK过量表达介导或过度活跃介导的病状的一种或多种症状(特别地，一种或多种可辨症状)。在特定实施方案中，治疗性治疗包括改善TTK过量表达或过度活跃介导的病状的至少一个可测量物理参数。在其它实施方案中，治疗性治疗包括通过(例如)稳定可辨症状在物理上或通过(例如)稳定物理参数在生理上或二者抑制TTK过量表达介导或过度活跃介导的病状的进展。在其它实施方案中，治疗性治疗包括减轻或稳定TTK过量表达或过度活跃介导的疾病，如甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌、支气管癌或肺癌。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明的化合物的描述
本发明提出了一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物，该类化合物显示出对TTK很强的抑制活性，有潜力作为一类新颖的TTK抑制剂，用于肿瘤的治疗。
本发明提出了一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000211
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L2、R′和m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，L2为键或O；
R1、R2、R4、R5各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基；
R3为-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-S(＝O)2Rb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
R6为H或
Figure BDA0003112964300000221
其中，L1为N或O；
A1和A2各自独立为H、C1-6烷基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-14个原子组成的杂芳基、(5-14个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或A1、A2和与它们相连的L1一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中，所述C1-6烷基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-14个原子组成的杂芳基、(5-14个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或A1、A2和与它们相连的L1一起，形成3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代，条件是A1和A2不同时为H；
各R′独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-6烷基|、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C3-8环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
m为0、1、2或3；
条件是当R6为H时，m不为0，且至少一个R′为C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，3-6个原子组成的杂环基或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中所述C1-6烷基和3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000231
其中，R1、R3、L2、R′、X和m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，X为以下子结构式：
Figure BDA0003112964300000232
环W为C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环、苯或5-6个原子组成的杂芳环；各Rw独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R6、R7各自独立地为H、C1-6烷基；s为0、1、2或3。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(III)所示化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000233
其中，R1、R3、L2、环Y、RY和q具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，环Y为C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8个原子组成的杂环、苯或5-6个原子组成的杂芳环；各RY独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；q为0、1、2或3。
在另外一些实施方案中，L1为N；
在另外一些实施方案中，L1为O；
在另外一些实施方案中，L2为键；
在另外一些实施方案中，L2为O；
在另外一些实施方案中，所述R2、R4、R5各自独立地为H。
在另外一些实施方案中，所述R3为-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-9芳基、C6-9芳基-C1-4亚烷基、5-9个原子组成的杂芳基或(5-9个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，R6为H，此时m不为0，且至少一个R′为C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，R6为
Figure BDA0003112964300000241
在另外一些实施方案中，所述A1和A2各自独立为H、C1-6烷基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-8芳基、C6-8芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基、(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或A1、A2和与它们相连的L1一起，形成3-6个原子组成的杂环。
在另外一些实施方案中，所述A1和A2各自独立为H、C1-6烷基，条件是A1和A2不同时为H。
在另外一些实施方案中，所述A1和A2各自独立为H、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-8芳基、C6-8芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基、(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，条件是A1和A2不同时为H。
在另外一些实施方案中，A1、A2和与它们相连的L1一起，形成3-6个原子组成的杂环。
在另外一些实施方案中，各R′独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)ORb、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-8芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-8芳基或5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，各R′独立地为H。
在另外一些实施方案中，各R′独立地为F、Cl、Br。
在另外一些实施方案中，各R′独立地为CN。
在另外一些实施方案中，R6为
Figure BDA0003112964300000251
m为0，1，2或3。
在另外一些实施方案中，所述Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为H、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、C1-3卤代烷基，3-6个原子组成的杂环基或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环。
在另外一些实施方案中，所述A1和A2各自独立为H、C1-6烷基、C3-6碳环基、3-6个原子组成的杂环基、C6-8芳基、5-8个原子组成的杂芳基。
在另外一些实施方案中，所述R3为-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、3-6个原子组成的杂环基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基，其中，所述3-6个原子组成的杂环基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，所述R3为-C(＝O)NRcRd。
在另外一些实施方案中，所述R3为ORb。
在另外一些实施方案中，所述R3为-NRcRd。
在另外一些实施方案中，所述R3为-S(＝O)2Rb。
在另外一些实施方案中，所述R3为3-6个原子组成的杂环基。
在另外一些实施方案中，所述R3为苯基。
在另外一些实施方案中，所述R3为萘基。
在另外一些实施方案中，所述R3为吡咯基。
在另外一些实施方案中，所述R3为吡啶基。
在另外一些实施方案中，所述R3为吡唑基。
在另外一些实施方案中，所述R3为咪唑基。
在另外一些实施方案中，所述R3为三唑基。
在另外一些实施方案中，所述R3为四唑基。
在另外一些实施方案中，所述R3为噁唑基。
在另外一些实施方案中，所述R3为噁二唑基。
在另外一些实施方案中，所述R3为1,3,5-三嗪基。
在另外一些实施方案中，所述R3为噻唑基。
在另外一些实施方案中，所述R3为噻吩基。
在另外一些实施方案中，所述R3为吡嗪基。
在另外一些实施方案中，所述R3为哒嗪基。
在另外一些实施方案中，所述R3为嘧啶基。
在另外一些实施方案中，所述R3为吲哚基。
在另外一些实施方案中，所述R3为嘌呤基。
在另外一些实施方案中，所述R3为喹啉基。
在另外一些实施方案中，所述R3为异喹啉基。
在另外一些实施方案中，所述R3为吩噁噻基。
在另外一些实施方案中，所述环W为C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基。
在另外一些实施方案中，所述环W为C3-6环烷基。
在另外一些实施方案中，所述环W为3-6个原子组成的杂环基。
在另外一些实施方案中，所述环W为苯基。
在另外一些实施方案中，所述环W为C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基。
在另外一些实施方案中，所述环W为3-6个原子组成的杂环基。
在另外一些实施方案中，所述环W为C3-6环烷基。
在另外一些实施方案中，所述环W为苯基。
在另外一些实施方案中，所述环W为吡咯基。
在另外一些实施方案中，所述环W为吡啶基。
在另外一些实施方案中，所述环W为吡唑基。
在另外一些实施方案中，所述环W为咪唑基。
在另外一些实施方案中，所述环W为三唑基。
在另外一些实施方案中，所述环W为四唑基。
在另外一些实施方案中，所述环W为噁唑基。
在另外一些实施方案中，所述环W为噁唑基。
在另外一些实施方案中，所述环W为噁二唑基。
在另外一些实施方案中，所述环W为1,3,5-三嗪基。
在另外一些实施方案中，所述环W为噻唑基。
在另外一些实施方案中，所述环W为噻吩基。
在另外一些实施方案中，所述环W为吡嗪基。
在另外一些实施方案中，所述环W为噻吩基。
在另外一些实施方案中，所述环W为吡嗪基。
在另外一些实施方案中，所述环W为哒嗪基。
在另外一些实施方案中，所述环W为嘧啶基。
在另外一些实施方案中，所述Rw独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基或C1-6卤代烷基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6个原子组成的杂环基、苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、3,6-二氢-2H-吡喃或四氢-2H-吡喃。
在另外一些实施方案中，所述环Y为C3-6环烷基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为C3-6环烯基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为3-6个原子组成的杂环基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为苯基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为吡咯基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为吡啶基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为吡唑基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为咪唑基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为三唑基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为四唑基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为噁唑基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为噁二唑基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为1,3,5-三嗪基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为噻唑基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为噻吩基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为吡嗪基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为哒嗪基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为嘧啶基。
在另外一些实施方案中，所述环Y为3,6-二氢-2H-吡喃或四氢-2H-吡喃。
在另外一些实施方案中，所述RY独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基或C1-6卤代烷基。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(IV)所示化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000281
其中，环V、环W、R1、L2、R’、Rw、RV、s、p、m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(V)所示化合物或式(V)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000282
其中，环V、R1、L2、R’、Rw、RV、s、p、m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(VI)所示化合物或式(VI)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000291
其中，环V、环Y、R1、L2、RV、RV、p、q具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及具有式(VII)所示结构或式(VII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000292
其中，环W、R1、Ra、Rb、L2、R’、Rw、s、m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及式(VIII)所示化合物或式(VIII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000301
其中，环W、R1、Rb、L2、R’、Rw、s、m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及具有式(VIIII)所示结构或式(VIIII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003112964300000302
其中，环W、R1、Rb、L2、R’、Rw、s、m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，环V为C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环、苯或5-6个原子组成的杂芳环；RV为F、Cl、Br、CN、-OH、＝O、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；p为0、1、2或3。
在另外一些实施方案中，环V为C3-8环烷基
在另外一些实施方案中，所述环V为苯基。
在另外一些实施方案中，所述环V为萘基。
在另外一些实施方案中，所述环V为吡咯基。
在另外一些实施方案中，所述环V为吡啶基。
在另外一些实施方案中，所述环V为吡唑基。
在另外一些实施方案中，所述环V为咪唑基。
在另外一些实施方案中，所述环V为三唑基。
在另外一些实施方案中，所述环V为四唑基。
在另外一些实施方案中，所述环V为噁唑基。
在另外一些实施方案中，所述环V为噁二唑基。
在另外一些实施方案中，所述环V为1,3,5-三嗪基。
在另外一些实施方案中，所述环V为噻唑基。
在另外一些实施方案中，所述环V为噻吩基。
在另外一些实施方案中，所述环V为吡嗪基。
在另外一些实施方案中，所述环V为哒嗪基。
在另外一些实施方案中，所述环V为嘧啶基。
在另外一些实施方案中，所述环V为吲哚基。
在另外一些实施方案中，所述环V为嘌呤基。
在另外一些实施方案中，所述环V为喹啉基。
在另外一些实施方案中，所述环V为异喹啉基。
在另外一些实施方案中，所述环V为吩噁噻基。
一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含一种或多种治疗剂。
在一些实施方案中，所述治疗剂为抗有丝分裂药物，烷化剂，抗代谢药物，拓扑异构酶抑制剂，雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，靶向蛋白激酶的小分子抑制剂，靶向蛋白激酶的抗体药物。
在一些实施方案中，所述抗有丝分裂药物为紫杉醇、长春新碱。
在一些实施方案中，所述烷化剂为顺铂、奥沙利铂、卡铂或环磷酰胺。
在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为表鬼臼毒素、依托泊苷、拓扑替康或喜树碱。
在一些实施方案中，所述雌激素受体调节剂为它莫西芬或氟维司群。
在一些实施方案中，所述雄激素受体调节剂为比卡鲁胺。
在一些实施方案中，所述靶向蛋白激酶的小分子抑制剂为达沙替尼、伯舒替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、伊马替尼、尼罗替尼、索拉菲尼、替吡法尼、舒尼替尼、阿昔替尼。
在一些实施方案中，所述靶向蛋白激酶的抗体药物为曲妥珠单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗。
在另外一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
在另外一些实施方案中，本发明涉及前面所述的化合物或前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者TTK过量表达或过度活跃相关性疾病。
在另外一些实施方案中，所述TTK过量表达相关性疾病为肿瘤。
在另外一些实施方案中，所述肿瘤为甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌、支气管癌或肺癌。
在另外一些实施方案中，本发明涉及前面所述的化合物或前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制TTK。
在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括这样的化合物的其他盐，该其他盐不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明的化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
而且，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明意在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F，31P，32P，36S，37Cl或125I。
另一方面，本发明所述化合物包括用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F标记的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素标记的式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，这一上下文中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、或DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明的化合物的组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，其包括有效量的本发明所述的化合物或其立体异构体。根据本发明的具体实施例，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。在一些实施方案，所述药物组合物包含有效量的至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物。
药学上可接受的载体可能含有不会过度抑制化合物的生物活性的惰性成分。药学上可接受的载体应生物相容，例如无毒、非炎性、非免疫原性或一旦施用给患者无其它不良反应或副作用。可采用标准制药技术。
像本发明所描述的，本发明所述的药物组合物或药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂，像本发明所应用的，包括适合于特有的目标剂型的，任何溶剂、稀释剂、液体赋形剂、分散剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等。Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York公开了配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体及其公知制备方法。除了与本发明的化合物不相容的常规载体媒介，例如会产生不良生物效应或与药学上可接受的组合物中的任何其他组分发生有害的相互作用，其他任何常规的载体媒介及它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如吐温80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、凝胶、滑石、赋形剂(例如可可油和栓剂蜡)、油(例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、褐藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它无毒相容性滑润剂(例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁)以及根据配制人的判断着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，可根据受治疾病的严重程度经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如同通过粉剂、药膏或滴剂)、口腔作为口或喷鼻剂等向人或其它动物施用以上所述化合物和药学上可接受的组合物。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可能含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
可根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油悬浮剂。无菌可注射制剂也可能是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮剂或乳剂，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如十八烯酸，用于制备注射剂。
例如，可通过细菌保留过滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式，使用之前可溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的杀菌剂为可注射制剂灭菌。
为延长本发明所述化合物或组合物的作用，常常希望减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现延迟吸收经肠胃外施用的化合物。通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羟基乙酸中形成化合物的微胶囊矩阵制成可注射的储存形式。根据化合物与聚合物之比和采用的特殊聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微型乳剂中制备可注射的储存制剂。
经直肠或阴道施用的组合物特别是可通过混合本发明所述化合物和适合的非刺激性赋形剂或载体，例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡制备的栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。可用包衣和壳，例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。
活性化合物也可呈具有一种或多种上述赋形剂的微密封形式。可用包衣和壳，例如肠溶衣、控释包衣和制药领域中众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这种固体剂型中，活性化合物可能混有至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。一般地，这种剂型也可能包含除惰性稀释剂外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明所述化合物的局部或经皮施用剂型包括药膏、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂。眼科制剂、耳滴剂和眼药水也被考虑到本发明的范围之内。另外，本发明考虑到具有提供控制化合物向身体递送的附加优点的皮肤贴片的用途。可通过将化合物溶解或分散于恰当介质中制成这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物通过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。
也可经口、肠胃外，通过吸入喷剂经局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入药盒施用本发明所述的组合物。如本发明使用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。特别地，经口、腹膜内或静脉内施用组合物。
本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水或油悬浮液。这些悬浮液可跟进本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂制备。无菌可注射制剂也可能是于无毒的可经肠胃外接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)中常用的类似分散剂。其它常用表面活性剂，例如Tweens、Spans和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。
可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液，口服本发明所述药物组合物。在为供口服片剂的情况下，常用载体包括但不限于乳糖和淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服需要水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。若需要，还可加入某些甜味剂、增味剂或着色剂。
或者，可以供直肠使用的栓剂形式施用本发明所述的药物组合物。可通过混合试剂和非刺激性赋形剂制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化以释放药物。这种物质包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
尤其是当治疗目标包括局部滴施易于接近的区域或器官，包括眼部、皮肤或低位肠道疾病时，还可局部施用本发明所述的药物组合物。易于为这些区域或器官的每一个制备适合的局部制剂。
以直肠栓剂制剂(见上文)或适合的灌肠剂制剂可实现对低位肠道的局部滴施。也可使用局部皮肤贴片。
对于局部滴施而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的适合药膏。适于局部滴施本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
为了眼科使用，可用或不用防腐剂例如苯扎氯铵，将药物组合物配制为在等渗pH调节无菌盐水中的微粉化悬浮液，或特别是等渗pH调节无菌盐水中的溶液。或者，为了眼科使用，可将药物组合物配制为药膏，例如凡士林。
也可通过鼻用气化喷雾剂或吸入施用药物组合物。根据制药领域中众所周知的技术制备这种组合物并且采用苯甲醇和其它适合的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。
可将用于本发明的方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指适合作为受治疗者的单位剂量的物理分立单位，每单位含有经计算产生预期疗效的预定量的活性物质，任选地与适合的药物载体结合。单位剂型可作单次日剂量或多次日剂量(例如，每日约1-4次或更多次)的其中一次。当使用多次日剂量时，对于每次剂量的单位剂型可相同或不同。
本发明化合物及组合物的用途
本发明提供的上述化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻患者TTK过量表达或过度活跃相关性疾病的药品，优选地，所述TTK过量表达或过度活跃相关性疾病为肿瘤，例如，所述肿瘤为甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌、支气管癌或肺癌。
本发明还提供上述化合物或其药物组合物在制备用于抑制TTK药物中的用途。
本发明提供一种用于治疗、预防或延缓由TTK过量表达或过度活跃引起的疾病的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的上述化合物或其药物组合物。其中所述TTK过量表达或过度活跃引起的疾病为肿瘤，例如甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌、支气管癌或肺癌。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。
综上所述，本发明提供了一种新型化合物，所述化合物可作为TTK抑制剂。本发明的化合物适合制成多种剂型的药物，可以广泛用于治疗肿瘤，例如甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌、支气管癌或肺癌。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
一般合成过程
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。本发明所使用的溶剂可经市售获得。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,ArcoChemical Company and Alfa Chemical Company，J&K Scientific Ltd.，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。
以下实施例中检测采用的LCMS型号为Agilent Technologies 6110，核磁型号：Avance III 400MHz。
本发明采用下述缩略词：DIPEA代表N-二异丙基乙基胺；HOAT代表1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；DMF代表N,N-二甲基乙酰胺；EDCI代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DCE代表1,2-二氯乙烷；BINAP代表1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸。
化合物根据本领域常规命名规则或者使用ChemDraw软件命名。
以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各R1、R2、R3、R4、R5、R6、L2、R′、m、X、环Y、环V、环W、RY、Rw、RV、q、s、p具有如本发明所述的定义，
合成方案1
化合物II-a与亲核试剂X-H在碱的存在下，通过亲核取代反应制备得到化合物II-b，化合物II-b与相应的苯胺类化合物通过金属催化的偶联反应制备得到式II化合物。
Figure BDA0003112964300000401
合成方案2
化合物III-a通过m-CPBA氧化得到化合物III-b，III-b与相应的甲酰胺类化合物在碱的存在下发生亲核取代反应，进一步经碱水解得到化合物III-c，化合物III-c与相应的硼酸或硼酯化合物在金属存在下发生偶联反应得到式III化合物。
Figure BDA0003112964300000402
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
制备实施例
在以下制备实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，详细描述了本发明化合物的制备过程。
中间体A
Figure BDA0003112964300000403
第一步
将化合物1-A(5.3g,28.7mmol)溶于EtOH(50mL)中，将EtONa(4.7g,68.8mmol)加入反应体系。反应混合物加热回流2h。反应体系加水稀释后，加入2N HCl至有大量固体析出。抽滤，滤饼用水(3*40mL)洗涤，烘干后得到黄色固体化合物1-B。LCMS(M+H)+＝212.1。
第二步
将化合物1-B(5.9g,28mmol)，DIPEA(18g,140mmol)，甲胺盐酸盐(5.7g,84mmol)和HOAT(4.5g,34mmol)，溶于DMF(60mL)，室温下将EDCI(6.4g,34mmol)，加入反应体系中，氮气保护下50℃反应18h。将1N NaOH(80mL)溶液加入反应体系，二氯甲烷(3*60mL)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(PE:EA＝5:1)制备得黄色固体化合物1-C。LCMS(M+H)+＝225.0。
第三步
将化合物1-C(0.7g,3.1mmol)溶于DCE(20mL)中，将SOCl2(2.1g,15.6mmol)室温下加入反应体系。反应混合物加热至85℃微波反应2h。反应混合物减压蒸干后溶于DMF(15mL)，然后将甲酰肼(281mg,4.7mmol)加入反应体系。反应混合物加热至110℃反应1h。反应液降至室温。反应体系加入饱和食盐水有大量固体析出，抽滤，滤饼少量水洗涤，烘干后得到黄色固体化合物1-D。LCMS(M+H)+＝249.0。
第四步
将化合物1-D(300mg,1.2mmol)溶于EtOH(15mL)/MeOH(5mL)，将10％Pd/C(130mg)加入反应体系。反应混合物在氢气条件下加热至70℃反应12h。抽滤，洗涤滤饼，滤液旋干即得到中间体A。LCMS(M+H)+＝219.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53–8.35(m,1H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.04(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.72(t,J＝9.4Hz,1H),5.16(s,2H),4.14–3.95(m,2H),3.76–3.63(m,3H),1.47–1.23(m,3H)。
中间体B
Figure BDA0003112964300000411
第一步
将化合物2-A(200mg,0.9mmol)溶解于甲酸(10mL)中，加入甲酸钠固体(1.2g,18mmol)，将反应液升温至70℃，搅拌反应1h。减压浓缩除去大部分甲酸，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9-10，二氯甲烷(3*40mL)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(PE:EA＝2:1)制备得黄色固体化合物中间体B。LCMS:(M+H)+＝247.0。
中间体C
Figure BDA0003112964300000412
第一步
将化合物3-A(200mg,0.8mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰浴下分批加入间氯过氧苯甲酸(987mg,5.7mmol)，反应液加热至50℃，搅拌2h。冰水浴条件下再次分批加入间氯过氧苯甲酸(100mg,0.57mmol)，继续反应2h。浓缩除去溶剂，乙酸乙酯(30mL)稀释后，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝3:7)纯化得到黄色固体化合物3-B。LCMS(M+H)+＝276.0。
第二步
将中间体B(50mg,0.2mmol)溶解在THF(5mL))里，在冰水浴条件下，分批加入NaH(20mg,0.8mmol)，反应液升温至50℃，搅拌1h，冷却至室温，分批加入化合物3-B(56mg,0.2mmol)，继续50℃反应12h。冷却到室温，加入2N氢氧化钠水溶液(0.5mL)和甲醇(0.5mL)，室温反应1h。反应液浓缩后粗品经高效液相柱分离得中间体C。LCMS:(M+H)+＝414.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.58(d,J＝11.3Hz,2H),8.04(s,1H),7.45–7.31(m,2H),7.01(dd,J＝20.9,4.6Hz,2H),4.25(q,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,3H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例1
Figure BDA0003112964300000421
第一步
将化合物4-A(200mg,1mmol)，DIPEA(332mg,2.6mmol)和2,2-甲基丙烷-1-胺(112mg,1.3mmol)溶于乙腈(5mL)，反应液加热至60℃反应12h。反应液直接浓缩至黄色油状物，粗品经柱层析(PE:EA＝1:1)得黄色油状物化合物1-1。LCMS:(M+H)+＝239.0。
第二步
将化合物1-1(98mg,0.4mmol)，中间体A(60mg,0.275mmol)，BINAP(34mg,0.055mmol)，Cs2CO3(224mg,0.688mmol)和醋酸钯(6.0mg,0.028mmol)溶于二氧六环(10mL)反应混合液升温至100℃，氮气保护下反应12h。反应液浓缩后粗品经高效液相柱分离得化合物1。LCMS:(M+H)+＝421.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59–8.48(m,2H),8.08(t,J＝6.2Hz,1H),7.55–7.47(m,1H),7.37–7.27(m,2H),7.19(s,1H),6.97(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),6.48(dd,J＝4.3,2.5Hz,1H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),3.76(s,3H),3.47–3.26(m,4H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H),0.97(s,9H)。
实施例2
Figure BDA0003112964300000431
第一步
将化合物4-A(250mg,1.3mmol)溶于乙腈(5mL)中，将环己胺(160mg，1.6mmol)和DIPEA加入反应体系，将混合物加热至60℃，反应16h，浓缩除去溶剂，粗品经柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得黄色固体化合物2-1。LCMS(M+H)+＝251.0。
第二步
将化合物2-1(172mg,0.7mmol)，中间体A(100mg,0.5mmol)，BINAP(57mg,0.09mmol)，Cs2CO3(374mg,1.1mmol)和醋酸钯(10mg,0.05mmol)溶于二氧六环(10mL)，反应混合液升温至100℃，氮气保护下反应12h。反应液浓缩，粗品经高效液相柱分离得化合物2。LCMS:(M+H)+＝433.0。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61–8.48(m,2H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.37–7.27(m,2H),7.21(s,1H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H),6.46(dd,J＝4.3,2.5Hz,1H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),4.08(m,1H),3.77(m,3H),1.99(m,2H),1.79(m,2H),1.67(d,J＝14.4Hz,1H),1.45(t,J＝6.9Hz,3H),1.38(m,4H),1.20(m,1H).
实施例3
Figure BDA0003112964300000432
第一步
将化合物4-A(500mg,2.7mmol)溶于NMP(5mL)中，将DIPEA(690mg,5.3mmol)和环戊胺(455mg,5.3mmol)加入反应体系。反应液升温至120℃，搅拌1h。反应体系恢复室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(3*40mL)萃取，用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(PE:EA＝1:1)纯化后得到黄色固体化合物3-1。LCMS(M+H)+＝237.1。
第二步
将化合物3-1(100mg,0.4mmol)，中间体A(139mg,0.6mmol)，BINAP(53mg,0.09mmol)和Cs2CO3(346mg,1mmol)，溶于二氧六环(10mL)，室温下将醋酸钯(10mg,0.04mmol)，加入反应体系中，氮气保护下110℃反应18h。浓缩除去溶剂，粗品经高效液相色谱柱制备得化合物3。LCMS(M+H)+＝419.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(t,J＝4.1Hz,2H),8.02(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.31(dd,J＝12.5,4.1Hz,2H),7.20(s,1H),6.90(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H),6.46(dd,J＝4.1,2.6Hz,1H),4.53(dd,J＝13.8,7.0Hz,1H),4.25(q,J＝6.9Hz,2H),3.78(d,J＝11.1Hz,3H),2.03(d,J＝2.6Hz,2H),1.76(s,2H),1.63(d,J＝19.8Hz,4H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例4
Figure BDA0003112964300000441
第一步
将化合物4-A(500mg,2.7mmol)溶于NMP(5mL)中，将DIPEA(690mg,5.3mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(540mg,5.3mmol)加入反应体系。反应液升温至120℃，搅拌1h。反应体系恢复室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(3*40mL)萃取，用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(PE:EA＝1:1)纯化后得到黄色固体化合物4-1。LCMS(M+H)+＝253.0。
第二步
将化合物4-1(100mg,0.4mmol)，中间体A(130mg,0.6mmol)，BINAP(50mg,0.08mmol)和Cs2CO3(324mg,1mmol)，溶于二氧六环(10mL)，室温下，将醋酸钯(9mg,0.04mmol)加入反应体系中，氮气保护下110℃反应18h。浓缩除去溶剂，粗品经高效液相色谱柱制备得化合物4。LCMS(M+H)+＝435.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59–8.44(m,2H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.39–7.29(m,2H),7.24(s,1H),6.89(d,J＝4.2Hz,1H),6.54–6.41(m,1H),4.41–4.29(m,1H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),3.94(d,J＝8.1Hz,2H),3.80–3.73(m,3H),3.46(t,J＝11.6Hz,2H),1.92(d,J＝10.9Hz,2H),1.63(qd,J＝12.3,4.5Hz,2H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例5
Figure BDA0003112964300000451
第一步
将化合物4-A(300mg,1.6mmol)溶于NMP(5mL)中，将DIPEA(414mg,3.2mmol)和4-甲氧基环己烷-1-胺(414mg,3.2mmol)加入反应体系。反应液加热至120℃，搅拌1h。反应体系恢复室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(3*40mL)萃取，用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(PE:EA＝1:1)纯化后得到黄色固体化合物5-1。LCMS(M+H)+＝281.0。
第二步
将化合物5-1(120mg,0.4mmol)，中间体A(139mg,0.6mmol)，BINAP(53mg,0.09mmol)和Cs2CO3(346mg,1mmol)，溶于二氧六环(10mL)，室温下将醋酸钯(10mg,0.04mmol)，加入反应体系中，氮气保护下110℃反应18h。浓缩除去溶剂，粗品经高效液相色谱柱制备得化合物5。LCMS(M+H)+＝463.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58–8.46(m,2H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.35–7.26(m,2H),7.23(s,1H),6.88(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),6.46(dd,J＝4.3,2.5Hz,1H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),4.17–4.00(m,1H),3.78(d,J＝10.3Hz,3H),3.25(d,J＝11.5Hz,3H),3.22–3.07(m,1H),2.05(dd,J＝29.4,10.0Hz,4H),1.51–1.37(m,5H),1.28(dd,J＝23.0,10.2Hz,2H).
实施例6
Figure BDA0003112964300000452
第一步
将化合物4-A(100mg,0.8mmol)溶于NMP(5mL)中，将DIPEA(200mg,1.5mmol)和化合物6-1(160mg,0.85mmol)加入反应体系。反应液加热至120℃，搅拌1h。反应体系恢复室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(PE:EA＝1:1)纯化后得到黄色固体化合物6-2。LCMS(M+H)+＝281.1。
第二步
将化合物6-2(70mg,0.25mmol)，中间体A(55mg,0.25mmol)，BINAP(31mg,0.05mmol)和Cs2CO3(204mg,0.6mmol)，溶于二氧六环(10mL)，室温下将醋酸钯(6mg,0.03mmol)，加入反应体系中，氮气保护下110℃反应18h。浓缩除去溶剂，粗品经高效液相色谱柱制备得化合物6。LCMS(M+H)+＝463.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59–8.48(m,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.39–7.25(m,2H),7.20(s,1H),6.92(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),6.45(dd,J＝4.3,2.5Hz,1H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),4.14(s,1H),4.10–4.00(m,1H),3.75(d,J＝11.9Hz,3H),1.87–1.58(m,6H),1.43(q,J＝6.9Hz,5H),1.15(s,3H).
实施例7
Figure BDA0003112964300000461
第一步
将化合物4-A(20mg,0.16mmol)溶于NMP(3mL)中，将DIPEA(40mg,0.3mmol)和化合物7-1(32mg,0.17mmol)加入反应体系。反应液加热至120℃，搅拌1h。反应体系恢复室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(PE:EA＝1:1)纯化后得到黄色固体化合物7-2。LCMS(M+H)+＝281.1。
第二步
将化合物7-2(28mg,0.1mmol)，中间体A(33mg,0.15mmol)，BINAP(13mg,0.02mmol)和Cs2CO3(82mg,0.25mmol)，溶于二氧六环(10mL)，室温下将醋酸钯(3mg,0.01mmol)，加入反应体系中，氮气保护下110℃反应18h。浓缩除去溶剂，粗品经高效液相色谱柱制备得化合物7。LCMS(M+H)+＝463.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(d,J＝9.5Hz,2H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.37–7.27(m,2H),7.21(s,1H),6.88(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),6.47(dd,J＝4.3,2.5Hz,1H),4.38(s,1H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),4.11(s,1H),3.77(s,3H),3.32(s,2H),1.90(s,2H),1.65(d,J＝4.4Hz,2H),1.55(dd,J＝19.1,11.2Hz,4H),1.45(t,J＝6.9Hz,3H),1.19(d,J＝7.6Hz,3H).
实施例8
Figure BDA0003112964300000471
第一步
将化合物4-A(300mg,1.6mmol)溶于NMP(5mL)中，将DIPEA(414mg,3.2mmol)和哌啶(389mg,3.2mmol)加入反应体系。反应液加热至120C，搅拌1h。反应体系恢复室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(PE:EA＝2:1)纯化后得到黄色固体化合物8-1。LCMS(M+H)+＝237.0。
第二步
将化合物8-1(100mg,0.4mmol)，中间体A(139mg,0.6mmol)，BINAP(53mg,0.09mmol)和Cs2CO3(346mg,1mmol)，溶于二氧六环(10mL)，室温下将醋酸钯(10mg,0.04mmol)，加入反应体系中，氮气保护下110℃反应18h。浓缩除去溶剂，粗品经高效液相色谱柱制备得化合物8。LCMS(M+H)+＝419.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58–8.44(m,2H),7.62(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),7.37–7.27(m,2H),7.20(s,1H),6.87(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),6.56(dd,J＝4.6,2.6Hz,1H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),3.95(d,J＝5.1Hz,4H),3.77(s,3H),1.78–1.59(m,6H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例9
Figure BDA0003112964300000472
第一步
将化合物2-1(50mg,0.2mmol)溶解于乙腈(5mL)中，分批加入NCS(45.5mg，0.3mmol)，反应液加热至70℃搅拌12h，减压浓缩，粗品经高效液相色谱柱制备得白色固体化合物9-1。LCMS(M+H)+＝285.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.7Hz,1H),6.72(d,J＝4.6Hz,1H),4.04(s,1H),2.08(s,1H),1.92(s,2H),1.76(s,2H),1.64(d,J＝12.2Hz,1H),1.35(t,J＝9.8Hz,3H),1.16(d,J＝12.3Hz,1H).
第二步
将化合物9-1(15mg,0.05mmol)，BINAP(12mg,0.05mmol)，中间体A(12mg,0.05mmol)和碳酸铯(43mg,0.13mmol)溶解在二氧六环(5mL)里，在氮气保护下加入醋酸钯(1mg，0.005mmol)，反应体系加热至100℃，在氮气保护下反应12h。减压浓缩除去溶剂，粗品经高效液相色谱柱制备得化合物9。LCMS(M+H)+＝467.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(dd,J＝12.6,7.6Hz,3H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),6.56(d,J＝4.6Hz,1H),4.26(q,J＝6.8Hz,2H),4.09(m,1H),3.77(m,3H),1.99(m,2H),1.79(m,2H),1.67(d,J＝12.7Hz,1H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H),1.37(m,3H),1.23(m,2H).
实施例10
Figure BDA0003112964300000481
第一步
将化合物2-1(50mg,0.2mmol)溶解于乙腈(5mL)中，分批加入NCS(45.5mg,0.3mmol)，反应液加热至70℃，搅拌12h，减压浓缩得到粗品，粗品经高效液相色谱柱制备得白色固体化合物10-1。LCMS(M+H)+＝285.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝2.9Hz,1H),4.17–3.98(m,1H),1.90(dd,J＝12.3,3.3Hz,2H),1.72(dd,J＝9.2,3.9Hz,2H),1.64–1.55(m,1H),1.54–1.45(m,2H),1.36(td,J＝12.0,3.3Hz,2H),1.20(td,J＝11.9,3.4Hz,1H).
第二步
将化合物10-1(15mg，0.05mmol)，BINAP(6mg，0.01mmol)，中间体A(12mg，0.05mmol)，碳酸铯(43mg，0.13mmol)溶解在二氧六环(5mL)里，加入醋酸钯(1mg，0.005mmol)，反应液加热至100℃，在氮气保护下反应12h。减压浓缩除去溶剂，粗品经高效液相色谱柱制备得化合物10。LCMS(M+H)+＝467.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(d,J＝15.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.40–7.24(m,3H),6.66–6.54(m,2H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),4.13(s,1H),3.76(m,3H),1.97(m,2H),1.73(m,2H),1.60(m,1H),1.50(d,J＝12.2Hz,2H),1.43(t,J＝6.9Hz,3H),1.41–1.35(m,1H),1.23(m,2H).
实施例11
Figure BDA0003112964300000491
第一步
将化合物2(40mg,0.09mmol)溶于乙腈(3mL)中，将NBS(16.5mg,0.09mmol)溶解在乙腈(2mL)中，冰水浴下缓慢滴加入反应体系。反应液在常温下反应1h。浓缩除去溶剂，粗品经高效液相色谱柱纯化后得到化合物11。LCMS(M+H)+＝511.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(m,3H),7.03(d,J＝4.6Hz,1H),6.62(d,J＝4.6Hz,1H),4.26(q,J＝6.9Hz,2H),4.09(s,1H),3.79(d,J＝10.6Hz,3H),1.99(m,2H),1.79(m,2H),1.67(d,J＝11.6Hz,1H),1.45(t,J＝6.9Hz,3H),1.38(d,J＝5.1Hz,4H),1.19(m,1H).
实施例12
Figure BDA0003112964300000492
第一步
将中间体C(15mg,0.04mmol)溶解在二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入化合物12-1(14mg,0.07mmol)，碳酸钾(10mg,0.07mmol)和Pd(dppf)Cl2(3mg,0.004mmol)。反应液升温至100℃，氮气保护下反应2h。浓缩得粗品，粗产物经高效液相柱分离得化合物12。LCMS:(M+H)+＝402.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.67(s,1H),8.36–8.29(m,1H),7.99(s,1H),7.38(dd,J＝10.3,1.9Hz,2H),6.99(s,1H),6.93(d,J＝4.7Hz,1H),6.85(d,J＝4.7Hz,1H),4.22(q,J＝6.9Hz,2H),3.80(s,3H),2.83(s,2H),2.65(d,J＝16.7Hz,2H),2.03–1.88(m,2H),1.42(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例13
Figure BDA0003112964300000501
第一步
将化合物12(15mg,0.04mmol)溶解在乙酸乙酯(3mL)里，加入10％钯碳(10mg)，在氢气条件下，常温搅拌5h。乙酸乙酯稀释后抽滤，滤渣用乙酸乙酯洗3次，合并滤液，浓缩后粗品经高效液相柱分离得化合物13。LCMS:(M+H)+＝404.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),8.61–8.40(m,2H),7.77(m,1H),7.44–7.30(m,2H),6.86(d,J＝4.6Hz,1H),6.72(d,J＝4.6Hz,1H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),3.78(s,3H),3.57(d,J＝7.5Hz,1H),2.17(d,J＝8.0Hz,2H),1.86–1.64(m,6H),1.45(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例14
Figure BDA0003112964300000502
第一步
将中间体C(28mg，0.07mmol)和化合物14-1(28mg，0.14mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，将碳酸钾(19mg,0.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg，0.014mmol)加入反应体系，将反应液升温至90℃，氮气保护下反应18h。反应液减压浓缩，粗品经高效液相色谱柱制备得到化合物14。LCMS(M+H)+＝416.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),8.57(s,1H),8.35(m,1H),7.87(m,1H),7.37(d,J＝10.7Hz,2H),7.12(m,1H),6.89(d,J＝17.5Hz,2H),4.24(m,2H),3.78(s,3H),2.01(m,1H),1.73(d,J＝39.1Hz,5H),1.43(m,3H),1.24(m,2H).
实施例15
Figure BDA0003112964300000503
第一步
将化合物14(23mg,0.05mmol)溶于MeOH(1mL)和乙酸乙酯(1mL)混合液中，反应体系在氢气环境下室温反应2h。反应液减压浓缩，粗品经高效液相柱制备得化合物15。LCMS:(M+H)+＝418.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),8.50(m,2H),7.78(s,1H),7.36(m,2H),6.86(d,J＝4.6Hz,1H),6.67(d,J＝4.6Hz,1H),4.25(q,J＝6.9Hz,2H),3.78(s,3H),3.15(m,1H),2.09(m,2H),1.86(m,2H),1.52(m,2H),1.44(d,J＝6.9Hz,3H),1.30(m,2H),1.23(m,2H).
实施例16
Figure BDA0003112964300000511
第一步
将中间体C(80mg,0.19mmol)，化合物16-1(80mg,0.38mmol),Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)和K2CO3(52mg,0.38mmol)溶于二氧六环(6mL)和H2O(1mL)，反应体系升温至110℃，氮气保护下反应8h，反应液减压浓缩，粗品经高效液相柱制备得化合物16。LCMS:(M+H)+＝418.0.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(s,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.38(m,2H),7.19(m,1H),6.92(dd,J＝10.1,4.8Hz,2H),4.37(d,J＝2.6Hz,2H),4.22(q,J＝6.9Hz,2H),3.88(t,J＝5.4Hz,2H),3.78(s,3H),2.59(m,2H),1.42(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例17
Figure BDA0003112964300000512
第一步
将化合物16(20mg,0.05mmol)溶于MeOH(1mL)和乙酸乙酯(1mL)，反应体系在氢气环境下，室温反应2h。反应液减压浓缩，粗品经高效液相柱制备得化合物17。LCMS:(M+H)+＝420.0.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),8.55(s,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.37(m,2H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),6.71(d,J＝4.6Hz,1H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),4.00(dd,J＝11.1,3.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.60(dd,J＝11.7,9.9Hz,2H),3.45(m,1H),2.01(d,J＝14.9Hz,2H),1.78(dd,J＝12.5,3.9Hz,2H),1.45(m,3H).
实施例18
Figure BDA0003112964300000521
第一步
将中间体C(20mg,0.05mmol)和化合物18-1(20mg，0.10mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液中，将碳酸钾(14mg,0.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg，0.005mmol))加入反应体系。反应体系升温至90℃，氮气保护下反应18h。反应液减压浓缩，粗品经高效液相色谱柱纯化得到化合物18。LCMS(M+H)+＝416.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.40(m,2H),7.12(d,J＝4.7Hz,1H),6.98(d,J＝4.7Hz,1H),4.23(q,J＝6.9Hz,2H),3.96(s,3H),3.79(s,3H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H).s
活性试验实施例
在以下实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，检测了本发明化合物的TTK抑制活性以及药代动力学性质。
实施例A：TTK抑制活性
本实验的目的是检测化合物对TTK的体外抑制活性。
实验步骤和方法：
TTK激酶反应体系为10μL，其中包括0.5nM TTK、浓度梯度的测试化合物、10mMMgCl2、2mM DTT、7uM ATP、0.2uM Fluorescein-PolyGT(Fluorescein-Poly Glu:Tyr(4:1))、0.01％Triton X-100、0.01％BSA和pH 7.5的50mM HEPES。将酶与测试化合物加入384孔板中，然后加入底物与ATP，放到28℃恒温培养中，反应开始，30分钟后加入10μL相应的抗体和EDTA混合液来终止反应，28℃恒温培养放置60分钟。Envision仪器读取数据，以抑制剂的Log浓度为X轴，抑制率为Y轴绘制曲线，根据公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)得出IC50。
表1显示了本发明部分化合物对TTK抑制活性的实验数据。
表1：
化合物编号 TTK IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 27.0
化合物2 1.9
化合物3 8.9
化合物4 4.0
化合物5 1.7
化合物6 3.0
化合物7 1.1
化合物10 5.5
化合物12 8.7
化合物13 7.1
化合物14 2.4
化合物15 4.2
化合物16 2.0
化合物17 6.3
化合物18 2.1
实验结果表明，本发明化合物具有很好的TTK抑制活性。
实施例B：小鼠静脉注射或口服定量本发明化合物后的药代动力学评价
本实验的目的是检测化合物在小鼠体内的药代动力学性质
实验步骤和方法：
受试化合物溶于10％DMSO/45％PEG400/45％水中，涡旋并超声，制备得到相应浓度的澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取18至20克的Balb/c雌性小鼠，静脉注射给予受试化合物溶液，剂量为1mg/kg。受试化合物溶于10％NMP/10％聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯/80％水中，涡旋并超声，制备得到相应浓度的澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取18至20克的Balb/c雌性小鼠，口服给予受试化合物溶液，剂量为10mg/kg。收集一定时间点的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件计算药代动力学参数。
实验结果表明，本发明化合物在待测动物体内的暴露量大，吸收良好，其药代动力学性质具有显著优势。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (25)

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure FDA0003112964290000011
其中，
L2为键或O；
R1、R2、R4、R5各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基；
R3为-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-S(＝O)2Rb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
R6为H或
Figure FDA0003112964290000012
其中，L1为N或O；
A1和A2各自独立为H、C1-6烷基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-14个原子组成的杂芳基、(5-14个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或A1、A2和与它们相连的L1一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中，所述C1-6烷基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-14个原子组成的杂芳基、(5-14个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或A1、A2和与它们相连的L1一起，形成3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代，条件是A1和A2不同时为H；
各R′独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-6烷基|、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C3-8环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
m为0、1、2或3；
条件是当R6为H时，m不为0，且至少一个R′为C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，3-6个原子组成的杂环基或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中所述C1-6烷基和3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所示结构：
Figure FDA0003112964290000021
其中，X为以下子结构式：
Figure FDA0003112964290000022
环W为C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环、苯或5-6个原子组成的杂芳环；
各Rw独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6、R7各自独立地为H、C1-6烷基；
s为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)所示结构：
Figure FDA0003112964290000031
其中，环Y为C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8个原子组成的杂环、苯或5-6个原子组成的杂芳环；
各RY独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
q为0、1、2或3。
4.根据权利要求1所述的化合物，所述R2、R4、R5各自独立地为H。
5.根据权利要求1～3任一所述的化合物，所述R3为-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-9芳基、C6-9芳基-C1-4亚烷基、5-9个原子组成的杂芳基或(5-9个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述A1和A2各自独立为H、C1-6烷基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-8芳基、C6-8芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基、(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或A1、A2和与它们相连的L1一起，形成3-6个原子组成的杂环。
7.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，各R′独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)ORb、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-8芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-8芳基或5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物，所述Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为H、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、C1-3卤代烷基，3-6个原子组成的杂环基或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环。
9.根据权利要求1所述的化合物，所述A1和A2各自独立为H、C1-6烷基、C3-6碳环基、3-6个原子组成的杂环基、C6-8芳基、5-8个原子组成的杂芳基。
10.根据权利要求1～3或5所述的化合物，所述R3为-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、3-6个原子组成的杂环基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基，其中，所述3-6个原子组成的杂环基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
11.根据权利要求2所述的化合物，所述环W为C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基。
12.根据权利要求2或11所述的化合物，所述Rw独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基或C1-6卤代烷基。
13.根据权利要求3所述的化合物，所述环Y为C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6个原子组成的杂环基、苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、3,6-二氢-2H-吡喃或四氢-2H-吡喃。
14.根据权利要求3或13所述的化合物，所述RY独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、-S(＝O)2Rb、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基或C1-6卤代烷基。
15.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其具有式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(VIIII)所示结构：
Figure FDA0003112964290000051
Figure FDA0003112964290000061
其中，环V为C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环、苯或5-6个原子组成的杂芳环；
RV为F、Cl、Br、CN、-OH、＝O、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
p为0、1、2或3。
16.一种化合物，其具有以下其中之一的结构：
Figure FDA0003112964290000071
或它们的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
17.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1-16任一项所述的化合物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，进一步包含：药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
19.根据权利要求17或18所述的药物组合物，进一步包含一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂选自其它抗肿瘤药物。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述治疗剂为抗有丝分裂药物，烷化剂，抗代谢药物，拓扑异构酶抑制剂，雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，靶向蛋白激酶的小分子抑制剂，靶向蛋白激酶的抗体药物。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述抗有丝分裂药物为紫杉醇、长春新碱；
任选地，所述烷化剂为顺铂、奥沙利铂、卡铂或环磷酰胺；
任选地，所述抗代谢药物为吉西他滨、5-氟尿嘧啶或甲氨蝶呤；
任选地，所述拓扑异构酶抑制剂为表鬼臼毒素、依托泊苷、拓扑替康或喜树碱；
任选地，所述雌激素受体调节剂为它莫西芬或氟维司群；
任选地，所述雄激素受体调节剂为比卡鲁胺；
任选地，所述靶向蛋白激酶的小分子抑制剂为达沙替尼、伯舒替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、伊马替尼、尼罗替尼、索拉菲尼、替吡法尼、舒尼替尼、阿昔替尼；
任选地，所述靶向蛋白激酶的抗体药物为曲妥珠单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗。
22.权利要求1-16任一项所述的化合物或权利要求17-21任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者TTK过量表达或过度活跃相关性疾病。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述TTK过量表达相关性疾病为肿瘤。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述肿瘤为甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌、支气管癌或肺癌。
25.权利要求1-16任一项所述的化合物或权利要求17-21任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制TTK。
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