TW202340204A - 具有Nrf2活化作用的含氮雜環化合物 - Google Patents

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原田武雄
小宮山享
奥山瑞季
大竹義仁
村田佳久
齋藤理恵
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Abstract

提供具有 Nrf2活化能之式(1)所示的化合物或其鹽或此等的溶劑合物。式中，X a1為CR a1或N，X a3為CR a3或N，R a1、R a2及R a3各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷氧基所組成的群組，X b1、X b2及X b3各自獨立地選擇自由CH 2、O、NH、S及C=O所組成的群組，Y為亦可具有取代基的C 6-C 10芳基或亦可具有取代基的5~10員雜芳基，Z為亦可具有取代基的C 6-C 10芳基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基或亦可具有取代基的C 1-C 6烷基。 式(1)：

Description

具有Nrf2活化作用的含氮雜環化合物
本發明是有關於具有Nrf2活化作用的含氮雜環化合物或其鹽或此等的溶劑合物及此等的用途。再者，是有關於含有此等作為有效成分之醫藥及醫藥組成物。
Nrf2是關於各種各樣生物防禦的基因群的調控因子，回應氧化壓力而活化的轉錄因子。在通常狀態，Nrf2與Keap1結合，受到泛素化(ubiquitination)經由蛋白酶路徑被分解，但是在壓力狀態下，從Keap1游離，而逃避分解，移動到細胞核內。之後，Nrf2與小Maf群因子形成雜二聚體，結合於抗氧化回應區域(ARE，antioxidant response elements)誘導下游分子的轉錄。
Nrf2的活化除了抗氧化作用之外，顯示了抗炎症作用、抗纖維化作用、抗細胞凋亡(apoptosis)作用等廣泛地藥理作用，認為對於多樣的疾病具有防護的作用。作為具體的疾病的例子，能夠列舉，神經退化性疾病如阿茲海默症、帕金森症、杭丁頓氏舞蹈症、Friedreich運動失調症、肌肉萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)；肺疾病如突發性肺纖維化、急性呼呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、肺動脈性肺高血壓症、氣喘；腎臓疾病如慢性腎臓病、急性腎病變；眼科疾病如眼色素層炎(uveitis)、青光眼、老年黃斑部病變；肝臓疾病如非酒精性脂肪肝炎；免疫･炎症性疾病如多發性硬化症、關節風濕、潰瘍性大腸炎等(非專利文獻3~7)。實際上，作為具有Nrf2活化誘導作用的化合物之甲基巴多索隆(bardoxolone methyl，CDDO-Me，專利文獻1)以多樣的慢性腎臟病為對象，以及RTA-408 (omaveloxolone，專利文獻2)以弗裏德賴希共濟失調症Friedreich's ataxia)等為對象，分別地進行臨床試驗。富馬酸二甲酯(Dimethyl fumarate)(專利文獻3)則被使用作為針對多發性硬化症的治療藥。然而，這些化合物為共價鍵結於Keap1的化合物。有報告指出，起因於甲基巴多索隆的共價鍵結部位的與非目標蛋白質之間的交互作用有心衰竭的風險之虞 (非專利文獻8)。
到目前、已有報導作為Nrf2活化劑有記載於專利文獻4的化合物等。然而，仍未到達臨床開發的階段，期望開發期待能夠減輕與非目標蛋白質之間的交互作用之非共價鍵結型的Nrf2活化劑 (非專利文獻1~3)。 [先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第1999/065478號 [專利文獻2]國際公開第2014/176415號 [專利文獻3]國際公開第2016/090154號 [專利文獻4]國際公開第2020/165776號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Med Chem Commun, 2017, 8, 286-294. [非專利文獻2]Medicinal Chemistry Research, 2020, 29, 846-867. [非專利文獻3]Nature Reviews Drug Discovery, 2019, 18, 295-317. [非專利文獻4]Oxydative Medicine and Cellular Longevity, 2019, Article ID 9372182, 1-20. [非專利文獻5]Neurodegenr Dis Manag, 2017, 7, 97-100. [非專利文獻6]Oxydative Medicine and Cellular Longevity, 2019, Article ID 7090534, 1-17. [非專利文獻7]Oxydative Medicine and Cellular Longevity, 2020, Article ID 9410952, 1-22. [非專利文獻8]Am J Nephrol, 2014, 39, 499-508
[發明所欲解決的問題]
本發明的目的在於提供具有Nrf2的活化能，降低起因於共價鍵性的與非目標蛋白質之間的交互作用之低分子化合物或其鹽或此等的溶劑合物。再者，能夠提供含有此等作為有效成分之各種疾病、例如神經退化性疾病、肺疾病、腎疾病的預防劑或治療劑。 [用於解決問題之技術方法]
本發明人們為了解決此問題進行努力研究，發現與週知的Nrf2活化劑在化學結構上大幅相異的、具有以式(I)所示的基本骨架的化合物或其藥理學上許可的鹽或此等的溶劑合物，具有優良的Nrf2活化作用，而完成本發明。
亦即，本發明的一個面向，提供下述發明。 〔1〕一種式(1)所示的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，式(1)： [化1] [式中， X a1為CR a1或N， X a3為CR a3或N， R a1、R a2及R a3各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷氧基所組成的群組， X b1、X b2及X b3各自獨立地選擇自由CH 2、O、NH、S及C=O所組成的群組， Y為C 6-C 10芳基或5~10員雜芳基，前述C 6-C 10芳基及5~10員雜芳基亦可被選擇自由R y1、R y2、R y3、R y4及R y5所組成的群組的1個以上的基取代， 前述R y1、R y2、R y3、R y4及R y5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷氧基、4~10員雜環基C 1-C 6烷氧基、羥基C 2-C 6烷氧基、4~10員雜環基氧基、C 1-C 6烷基胺基C 1-C 6烷氧基、5~10員雜芳基氧基、C 1-C 6烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基及C 1-C 6烷基(C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基)胺基所組成的群組， Z為C 6-C 10芳基、5~10員雜芳基或C 1-C 6烷基，前述C 6-C 10芳基、5~10員雜芳基及C 1-C 6烷基亦可被R z3取代、且亦可被選擇自由R z1、R z2、R z4及R z5所組成的群組的1個以上的基取代， R z3為選擇自下述的取代基群A的基： [化2] 式中， 波浪線表示與前述C 6-C 10芳基、5~10員雜芳基或C 1-C 6烷基的鍵結點， R 5為羥基、C 1-C 6烷氧基、單或二C 1-C 6烷基胺基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基， n為1或2， R z1、R z2、R z4及R z5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、C 1-C 6烷基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 6烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基及亦可具有取代基的4~8員環狀胺基所組成的群組。 〔2〕如〔1〕所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，X b1為CH 2，X b2為CH 2、O、NH或C=O，X b3為CH 2、O、NH、S或C=O。 〔3〕如〔1〕或〔2〕所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物， X b1及X b2為CH 2，X b3為O，或 X b1及X b3為CH 2，X b2為O，或 X b1及X b2為CH 2，X b3為S，或 X b1為CH 2，X b2為NH，X b3為C=O，或 X b1及X b2為CH 2，X b3為NH，或 X b1為CH 2，X b2為C=O，X b3為NH，或 X b1及X b3為CH 2，X b2為NH，或 X b1、X b2及X b3為CH 2。 〔4〕如〔1〕~〔3〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，X a1為CR a1，X a3為CR a3或N。 〔5〕如〔1〕~〔4〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，Z為苯基、吡啶基或C 2-C 5烷基，前述苯基、吡啶基及C 2-C 5烷基亦可被R z3取代，且可被選擇自由R z1、R z2、R z4及R z5所組成的群組的1個以上的基取代， R z3為選擇自下述的取代基群B的基： [化3] 式中， 波浪線表示與前述苯基、吡啶基或C 2-C 5烷基的鍵結點， R 5為羥基、C 1-C 6烷氧基、單C 1-C 6烷基胺基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基， R z1、R z2、R z4及R z5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、C 1-C 6烷基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 6烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基及亦可具有取代基的4~8員環狀胺基所組成的群組。 〔6〕如〔1〕~〔5〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，R z1、R z2及R z5各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組， R z4為亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 2烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基或亦可具有取代基的4~8員環狀胺基。 〔7〕如〔1〕~〔6〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，Y為苯基或6~10員雜芳基，前述苯基及6~10員雜芳基亦可被選擇自由R y1、R y2、R y3、R y4及R y5所組成的群組的1個以上的基取代， 前述R y1、R y2、R y3、R y4及R y5各自獨立地選擇自由、氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基及C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基所組成的群組。 〔8〕如〔1〕~〔7〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，Y為苯基或6~10員雜芳基，前述苯基及6~10員雜芳基可被R y3為氫以外的基取代，且亦可被選擇自由R y1、R y2、R y4及R y5所組成的群組的1個以上的基取代， 前述R y1、R y2、R y4及R y5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基所組成的群組， 前述R y3為5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基或C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基。 〔9〕如〔1〕~〔8〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，Z為下述的式(2)所示的基： [化4] [式中， 波浪線表示Z的鍵結點， R z3為選擇自下述的取代基群B的基： [化5] (式中， 波浪線表示鍵結點， R 5為羥基、C 1-C 6烷氧基、單C 1-C 6烷基胺基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基。)、 X z為CR z5或N， R z1、R z2及R z5各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組， R z4為亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 2烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基或亦可具有取代基的4~8員環狀胺基。]。 〔10〕如〔1〕~〔9〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，Y為下述的式(3)所示的基： [化6] [式中， 波浪線表示Y的鍵結點， X y1為CR y3或N， X y2為CR y4或N， X y3為CR y5或N， R y1及R y5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基及C 1-C 3烷基所組成的群組， R y2及R y4各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基所組成的群組， R y3為5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基或C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基， X y1為CR y3的情況時，R y2與R y3亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環(heteroaryl ring)， X y1為CR y3，且X y2為CR y4的情況時，R y3與R y4亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環， X y2為CR y4，且X y3為CR y5的情況時，R y4與R y5亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環。]。 〔11〕如〔1〕~〔10〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其為式(4)所示的基： [化7] [式中， X a3為CR a3或N， R a1、R a2 、及R a3各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷氧基所組成的群組， X b1及X b2為CH 2，X b3為O，或 X b1及X b3為CH 2，X b2為O，或 X b1及X b2為CH 2，X b3為S，或 X b1為CH 2，X b2為NH，X b3為C=O，或 X b1及X b2為CH 2，X b3為NH，或 X b1為CH 2，X b2為C=O，X b3為NH，或 X b1及X b3為CH 2，X b2為NH，或 X b1、X b2及X b3為CH 2， X y1為CR y3或N， X y2為CR y4或N， X y3為CR y5或N， R y1及R y5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基及C 1-C 3烷基所組成的群組， R y2及R y4各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基所組成的群組， R y3選擇自由5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基或C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基所組成的群組， X y1為CR y3的情況時，R y2與R y3亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環， X y1為CR y3，且X y2為CR y4的情況時，R y3與R y4亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環， X y2為CR y4，且X y3為CR y5的情況時，R y4與R y5亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環， R z3為下述的取代基群B： [化8] (式中， 波浪線表示與前述R z3及R z3鍵結的環的鍵結點， R 5為羥基、C 1-C 6烷氧基、單C 1-C 6烷基胺基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基。)， X z為CR z5或N， R z1、R z2及R z5各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組， R z4為亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 2烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基或亦可具有取代基的4~8員環狀胺基。]。 〔12〕如〔1〕~〔11〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，X b1及X b2為CH 2，X b3為O。 〔13〕如〔1〕~〔12〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，R 5為羥基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基。 〔14〕如〔1〕~〔13〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，X z為CR z5，R z1、R z2及R z5各自獨立地選擇自由氫、氟、氯、甲基及乙基所組成的群組。 〔15〕如〔1〕~〔14〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，R z4為亦可具有選擇自由氫、鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1個以上的取代基之4~6員環狀胺基、或環上具有選擇自由C 1-C 2伸烷基及含有1個氧原子的C 1-C 2伸烷基所組成的群組的交聯基之4~6員環狀胺基。 〔16〕如〔1〕~〔14〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，R z4為亦可具有選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組的取代基之C 1-C 3烷基(5~6員雜芳基C 1-C 2烷基)胺基、或亦可具有選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組的取代基之C 1-C 3烷基(4~6員雜環基)胺基。 〔17〕如〔1〕~〔16〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，R y1為氯，X y1為CR y3，X y2為CR y4，X y3為CR y5，R y3為環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基或亦可具有取代基的5~10員雜芳基，R y2、R y4及R y5為氫。 〔18〕如〔1〕~〔17〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，R a1為氫或氟，R a2為氫或甲氧基，R a3為氫或氟。 〔19〕如〔1〕~〔18〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，R z4為3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、嗎福林(morpholine)-4-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、(2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖呾(methylazetidine)-1-基、1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并(hexahydrofuro)[3,4-c]吡咯-5-基、4,4-二氟哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、甲基(1,2-㗁唑(oxazole)-3-基甲基)胺基、甲基(氧雜環丁烷(oxetane)-3-基)胺基、甲基-[(3R)-氧雜環戊烷(oxolane)-3-基]胺基或甲基-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基。 〔20〕如〔1〕~〔19〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，R y3為1-甲基吡唑-4-基、7,7-二甲基-5,9-二氧雜(dioxa)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、4-甲基哌-1-基、(2R)-2,4-二甲基哌-1-基、6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基、3-甲氧基吖呾-1-基、4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌-1-基或嗎福林-4-基。 〔21〕一種化合物或其鹽或此等的溶劑合物，選擇自下述的化合物：化合物17-1、化合物17-2、化合物17-3、化合物17-4、化合物17-5、化合物17-8、化合物17-9、化合物17-10、化合物17-15、化合物17-16、化合物17-23、化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-26、化合物1-27、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-32、化合物1-33、化合物1-34、化合物1-35、化合物1-36、化合物1-37、化合物1-38、化合物1-39、化合物1-40、化合物1-41、化合物1-42、化合物1-43、化合物1-44、化合物1-45、化合物1-46、化合物1-47、化合物1-48、化合物1-49、化合物1-50、化合物1-51、化合物1-52、化合物1-53、化合物1-54、化合物1-55、化合物1-56、化合物1-57、化合物1-58、化合物1-59、化合物1-60、化合物1-61、化合物1-62、化合物1-63、化合物1-64、化合物1-65、化合物1-66、化合物1-67、化合物1-68、化合物1-69、化合物1-70、化合物1-71、化合物1-72、化合物1-73、化合物1-74、化合物1-75、化合物1-76、化合物1-77、化合物1-78、化合物1-79、化合物1-80、化合物1-81、化合物1-82、化合物1-83、化合物1-84、化合物1-85、化合物1-86、化合物1-87、化合物1-88、化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物3-6、化合物3-7、化合物3-8、化合物3-9、化合物3-10、化合物3-11、化合物3-12、化合物3-13、化合物3-14、化合物3-15、化合物3-16、化合物3-17、化合物3-18、化合物3-19、化合物3-20、化合物3-21、化合物3-22、化合物3-23、化合物3-24、化合物3-25、化合物3-26、化合物3-27、化合物3-28、化合物4-1、化合物4-2、化合物4-3、化合物4-4、化合物4-5、化合物4-6、化合物4-7、化合物4-8、化合物4-9、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-12、化合物4-13、化合物4-14、化合物4-15、化合物4-16、化合物4-17、化合物4-18、化合物4-19、化合物4-20、化合物4-21、化合物4-22、化合物4-23、化合物4-24、化合物4-25、化合物4-26、化合物4-27、化合物4-28、化合物4-29、化合物4-30、化合物4-31、化合物4-32、化合物4-33、化合物4-34、化合物4-35、化合物4-36、化合物4-37、化合物4-38、化合物4-39、化合物4-40、化合物4-41、化合物4-42、化合物4-43、化合物4-44、化合物4-45、化合物4-46、化合物4-47、化合物4-48、化合物4-49、化合物4-50、化合物4-51、化合物4-52、化合物4-53、化合物4-54、化合物4-55、化合物4-56、化合物4-57、化合物4-58、化合物4-59、化合物4-60、化合物5-1、化合物5-2、化合物5-3、化合物5-4、化合物5-5、化合物5-6、化合物5-7、化合物5-8、化合物5-9、化合物5-10、化合物5-11、化合物5-12、化合物5-13、化合物5-14、化合物5-15、化合物5-16、化合物6-1、化合物6-2、化合物6-3、化合物6-4、化合物6-5、化合物6-6、化合物6-7、化合物6-8、化合物6-9、化合物6-10、化合物6-11、化合物6-12、化合物6-13、化合物7-1、化合物7-2、化合物7-3、化合物7-4、化合物7-5、化合物7-6、化合物7-7、化合物7-8、化合物7-9、化合物7-10、化合物7-11、化合物7-12、化合物7-13、化合物7-14、化合物7-15、化合物7-16、化合物7-17、化合物7-18、化合物8-1、化合物8-2、化合物8-3、化合物8-4、化合物8-5、化合物8-6、化合物8-7、化合物8-8、化合物8-9、化合物9-1、化合物9-2、化合物9-3、化合物9-4、化合物9-5、化合物9-6、化合物9-7、化合物9-8、化合物9-9、化合物9-10、化合物9-11、化合物9-12、化合物9-13、化合物9-14、化合物9-15、化合物9-16、化合物9-17、化合物9-18、化合物9-19、化合物9-20、化合物9-21、化合物9-22、化合物9-23、化合物9-24、化合物9-25、化合物10-1、化合物10-2、化合物10-3、化合物10-4、化合物10-5、化合物10-6、化合物10-7、化合物10-8、化合物10-9、化合物10-10、化合物10-11、化合物10-12、化合物10-13、化合物11-1、化合物11-2、化合物11-3、化合物11-4、化合物11-5、化合物11-6、化合物11-7、化合物11-8、化合物11-9、化合物11-10、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-3、化合物12-4、化合物13-1、化合物13-2、化合物13-3、化合物13-4、化合物13-5、化合物13-6、化合物13-7、化合物13-8、化合物13-9、化合物13-10、化合物13-11、化合物13-12、化合物13-13、化合物13-14、化合物13-15、化合物13-16、化合物13-17、化合物13-18、化合物13-19、化合物13-20、化合物13-21、化合物14-1、化合物14-2、化合物14-3、化合物14-4、化合物14-5、化合物14-6、化合物14-7、化合物14-8、化合物14-9、化合物15-1、化合物15-2、化合物15-3、化合物15-4、化合物16-1、化合物16-2、化合物16-3、化合物16-4、化合物16-5、化合物16-6、化合物16-7、化合物16-8、化合物16-9、化合物16-10、化合物16-11、化合物16-12、化合物16-13、化合物16-14、化合物16-15、化合物16-16、化合物16-17、化合物17-18、化合物17-21、化合物18-1、化合物18-2、化合物18-3、化合物18-4、化合物18-5、化合物18-6、化合物18-7、化合物18-8、化合物18-9、化合物18-10、化合物18-11、化合物18-12、化合物19-2、化合物19-3、化合物19-4、化合物19-5、化合物19-6、化合物19-7、化合物19-8、化合物19-9、化合物19-10、化合物19-11、化合物19-12、化合物19-13、化合物19-14、化合物19-15、化合物19-16、化合物19-17、化合物19-18、及化合物19-19。 〔22〕一種化合物或其鹽或此等的溶劑合物，選擇自下述的化合物： 化合物1-4、化合物1-18、化合物1-21、化合物1-33、化合物1-54、化合物1-83、化合物1-88、化合物2-2、化合物4-8、化合物4-37、化合物5-1、化合物5-2、化合物5-7、化合物5-9、化合物5-10、化合物5-16、化合物7-2、化合物13-16、化合物13-21、化合物14-1、化合物19-9、及化合物19-15。 〔23〕一種包含如〔1〕~〔22〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物之醫藥組成物。 〔24〕如〔23〕所記載的醫藥組成物，其用於神經退化性(neurodegeneration)疾病、肺疾病、或腎疾病的預防及/或治療。 〔25〕一種神經退化性疾病、肺疾病、或腎疾病的預防及/或治療方法，包含將有效量的〔1〕~〔22〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物投予至對象。 〔26〕一種如〔1〕~〔22〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物用於神經退化性疾病、肺疾病、或腎疾病的預防及/或治療之用途。 〔27〕一種如〔1〕~〔22〕的任一項所記載的化合物或其鹽或此等的溶劑合物用於製備神經退化性疾病、肺疾病、或腎疾病的預防及/或治療用的醫藥組成物之用途。 〔28〕4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔29〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔30〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔31〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔32〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔33〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔34〕 4-[3-[2-氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔35〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔36〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔37〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔38〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔39〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔40〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔41〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔42〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.1.56.14]十二-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔43〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔44〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔44〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔45〕 4-[3-[2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔46〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔47〕 4-[3-[4-氯-6-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基吡啶-3-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔48〕 4-[3-[5-氯-7-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的溶劑合物。 〔49〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔50〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔51〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔52〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔53〕4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸。 〔54〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔55〕 4-[3-[2-氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔56〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔57〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔58〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔59〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔60〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔61〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔62〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔63〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.1.56.14]十二-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔64〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔65〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔66〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔67〕 4-[3-[2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔68〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸。 〔69〕 4-[3-[4-氯-6-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基吡啶-3-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔70〕 4-[3-[5-氯-7-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 〔71〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔72〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔73〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔74〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔75〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸的水合物。 〔76〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔77〕 4-[3-[2-氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔78〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔79〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔80〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔81〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔82〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔83〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔84〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔85〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.1.56.14]十二-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔86〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔87〕 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔88〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔89〕 4-[3-[2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 〔90〕 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸的水合物。 〔91〕 4-[3-[4-氯-6-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基吡啶-3-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸或其鹽、或此等的水合物。 〔92〕 4-[3-[5-氯-7-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸的水合物。 [發明效果]
根據本發明之化合物或其藥理學上許可的鹽或此等的溶劑合物，提供具有Nrf2活化作用之各種疾病、例如神經退化性疾病、肺疾病、腎疾病的預防劑或治療劑。
以下顯示本說明書中記載的記號、用語等的定義，本發明的實施形態等，詳細地說明本發明。
作為本說明書中的「鹵素」，舉例F、Cl、Br或I。
本說明書中的「烷基」是指從脂肪族烴去除1個任意的氫原子所衍生的1價的基，骨架中不含有雜原子(指碳及氫原子以外的原子。)或不飽和的碳-碳鍵，具有含氫及碳原子的烴基(hydrocarbyl)或烴基結構的部分集合。烷基不僅可為直鏈狀之物，也包含分支鏈狀之物。作為烷基，能夠列舉較佳為碳數1~20(C 1-C 20、以下「C p-C q」是指碳數為p~q個的含意)的烷基，更佳為C 1-C 10烷基、進而較佳為C 1-C 6烷基。具體地能夠列舉例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基(2-甲基丙基)、正戊基、二級戊基(1-甲基丁基)、三級戊基(1,1-二甲基丙基)、新戊基(2,2-二甲基丙基)、異戊基(3-甲基丁基)、3-戊基(1-乙基丙基)、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2,2-四甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等。
本說明書中的「烯基」是指具有至少1個的雙鍵(2個相隣的sp 2碳原子)的1價的基。根據雙鍵及取代分(存在的情況時)的配置，雙鍵的幾何學的型態可為反側(entgegen，E)或同側(zusammen，Z)、順式(cis)或反式(trans)配置。烯基不僅可為直鏈狀之物，也包含分支鏈狀之物。作為烯基，能夠列舉較佳為C 2-C 10烯基、更佳為C 2-C 6烯基。具體地能夠列舉例如，乙烯、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包含順式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、己烯基等。
本說明書中的「炔基」是指具有至少1個的參鍵(2個相鄰的SP碳原子)之1價的基。炔基不僅是直鏈狀之物，也包含分支鏈狀之物。作為炔基、能夠列舉較佳為C 2-C 10炔基、更佳為C 2-C 6炔基。具體地能夠列舉例如，乙炔基、1-丙炔基、炔丙基(propargyl)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2'-氟苯基)-2-丙炔基、2-羥基-2-丙炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基-(5-苯基)-4-戊炔基等。
本說明書中的「環烷基」是指飽和或部分地飽和的環狀的1價的脂肪族烴基，包含單環、雙環、螺環。作為環烷基，能夠列舉較佳為C 3-C 8環烷基。具體地能夠列舉例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚基等。
本說明書中的「環烷基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被前述定義的「環烷基」取代的基。作為環烷基烷基，較佳為C 3-C 8環烷基C 1-C 6烷基，更較佳為C 3-C 6環烷基C 1-C 2烷基。作為環烷基烷基，具體地能夠列舉例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等。
本說明書中的「胺基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被下述定義的「胺基」取代的基。作為胺基烷基，較佳為胺基C 1-C 6烷基。作為胺基烷基，具體地能夠列舉例如，1-吡啶基甲基、2-(1-哌啶基)乙基、3-(1-哌啶基)丙基、4-胺基丁基等。
本說明書中的「受保護的胺基烷基」是指前述定義的「胺基烷基」中所包含的胺基被任意的保護基所保護的基。作為胺基的保護基，具體地能夠列舉例如，Fmoc、Boc、Cbz、Alloc、Teoc、三氟乙醯基、五氟丙醯基、酞醯基、甲苯磺醯基(tosyl)、2-硝苯磺醯基、4-硝苯磺醯基、2,4-二硝苯磺醯基等。
本說明書中的「羥基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被羥基取代的基。作為羥基烷基能夠列舉較佳為羥基C 1-C 6烷基。作為羥基烷基，具體地能夠列舉例如，羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、5-羥基戊基等。
本說明書中的「鹵烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被鹵素取代的基。作為鹵烷基，較佳為C 1-C 6鹵烷基、更佳為C 1-C 6氟烷基。作為鹵烷基，具體地能夠列舉例如，二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3-二氟丙基、4,4-二氟丁基、5,5-二氟戊基等。
本說明書中的「羧烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被羧基取代的基。作為羧烷基，能夠列舉較佳為C 1-C 6羧烷基。作為羧烷基，具體地能夠列舉例如，羧甲基等。
本說明書中的「芳基」是指1價的芳香族烴環、及芳香族烴環基。作為芳基，能夠列舉較佳為C 6-C 10芳基。具體地能夠列舉例如，苯基、萘基(例如，1-萘基、2-萘基)等。
本說明書中的「雜環基」是指除了碳原子之外，還含有1~5個的雜原子之非芳香族的環狀的1價的基。雜環基可在環中具有雙鍵及/或參鍵，環中的碳原子可被氧化形成羰基，可為單環亦可為縮合環。縮合環的情況時，亦可與苯環、吡啶環、嘧啶環等的芳香環形成縮合環。亦可與環戊烷環、環己烷環等的飽和脂環式環、四氫哌喃環、二㗁烷環、吡咯啶環等的飽和雜環形成縮合環。構成雜環基的環的原子數較佳為4~10(4~10員雜環基)、更佳為4~7(4~7員雜環基)。作為雜環基，具體地能夠列舉例如，吖呾基(azetidinyl)、側氧基吖呾基、環氧乙烷基(oxiranyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、吖呾基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、嗎福林基(morpholinyl)、硫代嗎福林基(thiomorpholinyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、側氧基吡咯啶基、哌啶基(piperidinyl)、哌𠯤基(piperazinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、㗁唑啶基(oxazolidinyl)、異㗁唑啶基(isoxazolidinyl)、四氫噻唑基(thiazolidinyl)、異四氫噻唑基(isothiazolidinyl)、1,2-噻嗪烷基(1,2-thiazinane)、噻二唑啶基(thiadiazolidinyl)、㗁唑啶酮基(oxazolidonyl)、苯并二㗁烷基(benzodioxanyl)、苯并㗁唑基(benzoxazolyl)、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、二㗁烷基(dioxanyl)、四氫吡咯并[1,2-c]咪唑、硫雜環丁基(thietanyl)、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanyl)、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanyl)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基(3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1]octanyl)、2,4,5-三甲基哌-1-基、磺內醯胺(sultam)、2-氧雜螺[3.3]庚基(2-oxaspiro [3.3]heptyl)、6,7-二氫-吡咯并[1,2-a]咪唑基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、二氧庚環基(dioxepanyl)、5,9-二氧雜螺[3.5]壬基等。
本說明書中的「雜芳基(heteroaryl)」是指除了碳原子之外，還含有1~5個的雜原子之芳香族性的環狀1價的基、及芳香族雜環基。環可為單環，亦可與其他的環成為縮合環，亦可部分地飽和。構成雜芳基的環的原子數較佳為5~10(5~10員雜芳基)，更佳為5~7(5~7員雜芳基)。作為雜芳基，具體地能夠列舉例如，呋喃基(furyl)、噻吩基(thienyl)、吡咯基(pyrrolyl)、咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、㗁唑基(oxazolyl)、異㗁唑基(isoxazolyl)、㗁二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、嗒𠯤基(pyridazinyl)、吡𠯤基(pyrazinyl)、三𠯤基(triazinyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并㗁唑基(benzoxazolyl)、苯并㗁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并咪唑基(benzoimidazolyl)、苯并三唑基、吲哚基(indolyl)、異吲哚基(isoindolyl)、吲唑基(indazolyl)、氮雜吲哚基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、㖕啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹㗁啉基(quinoxalinyl)、苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、吲哚𠯤基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、吡唑并(pyrazolo)吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并(triazolo)吡啶基、吡咯并吡𠯤基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)等。
本說明書中的「芳烷基(芳基烷基)」是指前述定義的「烷基」的至少一個的氫原子被前述定義的「芳基」取代的基。作為芳烷基較佳為C 7-C 14芳烷基、更佳為C 7-C 10芳烷基。作為芳烷基，具體地能夠列舉例如，芐基、苯乙基、3-苯基丙基等。
本說明書中的「雜芳基烷基」是指前述定義的「烷基」的至少一個的氫原子被前述定義的「雜芳基」取代的基。作為雜芳基烷基，較佳為5~10員雜芳基C 1-C 6烷基、更佳為5~10員雜芳基C 1-C 2烷基。作為雜芳基烷基，具體地能夠列舉例如，3-噻吩基甲基、4-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(6-喹啉基)乙基、2-(7-喹啉基)乙基、2-(6-吲哚基)乙基、2-(5-吲哚基)乙基、2-(5-苯并呋喃基)乙基等。
本說明書中的「雜環基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被前述定義的「雜環基」取代的基。作為雜環基烷基，較佳為4~7員雜環基C 1-C 6烷基、更佳為4~7員雜環基C 1-C 2烷基。作為雜環基烷基，具體地能夠列舉例如，2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、2-(吖呾-3-基)乙基、4-(氧雜環戊烷-2-基甲基)哌-1-基等。
本說明書中的「飽和雜環基」是指除了碳原子之外還含有1~5個的雜原子之非芳香族的環狀的1價的基。飽和雜環基可在環中具有雙鍵及或參鍵，環中的碳原子亦可被氧化形成羰基。飽和雜環基可為單環，亦可與其他的環，例如、苯環、吡啶環、嘧啶環等的芳香環、環戊烷環、環己烷環等的飽和脂環式環、四氫哌喃環、二㗁烷環、吡咯啶環等的飽和雜環形成縮合環。作為飽和雜環基，能夠列舉較佳為4~10員飽和雜環基。作為飽和雜環基，具體地能夠列舉例如，吖呾基、側氧基吖呾基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎福林基、硫代嗎福林基、吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶基、4-側氧基吡咯啶基、哌啶基、4-側氧基哌啶基、哌𠯤基、吡唑啶基、咪唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、噻二唑基、㗁唑啶酮基、二氧雜環戊烷基、二㗁烷基、硫雜環丁基、八氫吲哚基、吲哚啉基(indolinyl)、5,9-二氧雜螺[3.5]壬基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、嗎福林-4-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-基、1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基、4,4-二氟哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、1-甲基吡唑-4-基、7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、4-甲基哌-1-基、2,4-二甲基哌-1-基、6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基、3-甲氧基吖呾-1-基、4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2,4,5-三甲基哌-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌-1-基等。
本說明書中的「烷氧基」是指前述定義的「烷基」鍵結氧基。作為烷氧基，能夠列舉較佳為C 1-C 6烷氧基。作為烷氧基，具體地能夠列舉例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、i-丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊基氧基、3-甲基丁氧基等。
本說明書中的「鹵烷氧基」是指前述定義的「烷氧基」的1個或複數的氫被鹵素取代的基。作為鹵烷氧基，較佳為C 1-C 6鹵烷氧基、更佳為C 1-C 6氟烷氧基。作為鹵烷氧基，具體地能夠列舉例如，二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
本說明書中的「環烷氧基」是指前述定義的「環烷基」鍵結氧基。作為環烷氧基，能夠列舉較佳為C 3-C 8環烷氧基。作為環烷氧基，具體地能夠列舉例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊基氧基等。
本說明書中的「烷氧基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被前述定義的「烷氧基」取代的基。作為烷氧基烷基，較佳為C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、更佳為C 1-C 6烷氧基C 1-C 2烷基。作為烷氧基烷基，具體地能夠列舉例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙氧基甲基、2-丙氧基甲基、正丁氧基甲基、i-丁氧基甲基、二級丁氧基甲基、三級丁氧基甲基、戊基氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等。
本說明書中的「環烷氧基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被前述定義的「環烷氧基」取代的基。作為環烷氧基烷基，較佳為C 3-C 8環烷氧基C 1-C 6烷基、更佳為C 3-C 6環烷氧基C 1-C 2烷基。作為環烷氧基烷基，具體地能夠列舉例如，環丙氧基甲基、環丁氧基甲基等。
本說明書中的「芳基氧基」是指前述定義的「芳基」鍵結氧基。作為芳基氧基，能夠列舉較佳為C 6-C 10芳基氧基。作為芳基氧基，具體地能夠列舉例如，苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。
本說明書中的「雜環基氧基」是指前述定義的「雜環基」鍵結氧基。構成雜環基氧基的環的原子數較佳為4~10 (4~10員雜環基氧基)、更佳為4~7 (4~7員雜環基氧基)。作為雜環基氧基，具體地能夠列舉例如，吖呾基氧基、環氧乙烷基氧基、氧雜環丁烷基氧基、吖呾基氧基、二氫呋喃基氧基、四氫呋喃基氧基、二氫哌喃基氧基、四氫哌喃基氧基、四氫吡啶基氧基、四氫嘧啶基氧基、嗎福林基氧基、硫代嗎福林基氧基、吡咯啶基氧基、哌啶基氧基、哌𠯤基氧基、吡唑啶基氧基、咪唑啉基氧基、咪唑啶基氧基、㗁唑啶基氧基、異㗁唑啶基氧基、四氫噻唑基氧基、異四氫噻唑基氧基、1,2-噻嗪烷基氧基、噻二唑基氧基、㗁唑啶酮(oxazolidone)氧基、苯并二㗁烷基氧基、苯并㗁唑基氧基、二氧雜環戊烷基氧基、二㗁烷基氧基、四氫吡咯并[1,2-c]咪唑氧基、硫雜環丁基氧基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基氧基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基氧基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基氧基、磺內醯胺氧基、2-氧雜螺[3.3]庚基氧基等。
本說明書中的「雜芳基氧基」是指前述定義的「雜芳基」鍵結氧基。構成雜芳基氧基的環的原子數較佳為5~10(5~10員雜芳基氧基)，更佳為5~7(5~7員雜芳基氧基)。作為雜芳基氧基，具體地能夠列舉例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、㗁唑基氧基、異㗁唑基氧基、㗁二唑基氧基、噻二唑基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、嗒𠯤基氧基、吡𠯤基氧基、三𠯤基氧基、苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、苯并噻二唑基氧基、苯并噻唑基氧基、苯并㗁唑基氧基、苯并㗁二唑基氧基、苯并咪唑基氧基、吲哚基氧基、異吲哚基氧基、吲唑基氧基、喹啉基氧基、異喹啉基氧基、㖕啉基氧基、喹唑啉基氧基、喹㗁啉基氧基、苯并二氧雜環戊烯基氧基、吲哚𠯤基氧基、咪唑并吡啶基氧基等。
本說明書中的「芳烷基氧基」是指前述定義的「芳烷基」鍵結氧基。作為芳烷基氧基，較佳為C 7-C 14芳烷基氧基、更佳為C 7-C 10芳烷基氧基。作為芳烷基氧基，具體地能夠列舉例如，芐基氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙氧基等。
本說明書中的「雜芳基烷氧基」是指前述定義的「雜芳基烷基」鍵結氧基。作為雜芳基烷氧基，較佳為5~10員雜芳基C 1-C 6烷氧基、更佳為5~10員雜芳基C 1-C 2烷氧基。作為雜芳基烷氧基，具體地能夠列舉例如，3-噻吩基甲氧基、3-吡啶基甲氧基。
本說明書中的「芳烷基氧基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被前述定義的「芳烷基氧基」取代的基。作為芳烷基氧基烷基，較佳為C 7-C 14芳烷基氧基C 1-C 6烷基、更佳為C 7-C 14芳烷基氧基C 1-C 2烷基。作為芳烷基氧基烷基，具體地能夠列舉例如，芐基氧基甲基、1-(芐基氧基)乙基等。
本說明書中的「雜芳基烷氧基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被前述定義的「雜芳基烷氧基」取代的基。作為雜芳基烷氧基烷基，較佳為5~10員雜芳基C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、更佳為5~10員雜芳基C 1-C 2烷氧基C 1-C 2烷基。作為雜芳基烷氧基烷基，具體地能夠列舉例如，3-吡啶基甲氧基甲基等。
本說明書中的「雜環基烷氧基」是指「烷基」鍵結於前述定義的「雜環基」的氧基。構成雜環基的環的原子數較佳為4~10 (4~10員雜環基)、更佳為4~7 (4~7員雜環基)，烷基較佳為C 1-C 6烷基、更佳為C 1-C 4烷基。較佳的雜環基烷氧基為4~10員雜環基C 1-C 6烷氧基，更佳為4~7員雜環基C 1-C 2烷氧基。作為雜環基烷氧基，具體地能夠列舉氧雜環戊烷-2-基甲氧基、氧雜環戊烷-3-基甲氧基、氧雜環己烷-4-基甲氧基、1,4-二㗁烷-2-基甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、3-嗎福林-4-基丙氧基等。
本說明書中的「羥基烷氧基」是指「羥基」鍵結於前述定義的「烷氧基」的基。作為羥基烷氧基，較佳為羥基C 2-C 6烷氧基、更佳為羥基C 3-C 6烷氧基。作為羥基烷氧基，具體地能夠列舉3-羥基-3-甲基丁氧基、4-羥基丁氧基等。
本說明書中的「烷氧基烷氧基」是指「烷氧基」鍵結於前述定義的「烷氧基」的基。作為烷氧基烷氧基，較佳為C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷氧基、更佳為C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷氧基。作為烷氧基烷氧基，具體地能夠列舉2-甲氧基乙氧基等。
本說明書中的「烷基胺基烷氧基」是指「烷基胺基」鍵結於前述定義的「烷氧基」的基。作為烷基胺基烷氧基，較佳為雙(C 1-C 6烷基)胺基C 1-C 6烷氧基、更佳為雙(C 1-C 4烷基)胺基C 1-C 3烷氧基。作為烷基胺基烷氧基，具體地能夠列舉2-(二甲基胺基)乙氧基等。
本說明書中的「芳基氧基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被前述定義的「芳基氧基」取代的基。作為芳基氧基烷基，較佳為C 6-C 10芳基氧基C 1-C 6烷基、更佳為C 6-C 10芳基氧基C 1-C 2烷基。作為芳基氧基烷基，具體地能夠列舉例如，苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。
本說明書中的「胺基」，狭義地是指-NH 2、廣義地是指-NRR’，在此R及R’獨立地選擇自由氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，或者R及R’與此等所鍵結的氮原子一起形成環。作為胺基，較佳能夠列舉-NH 2、單C 1-C 6烷基胺基、二C 1-C 6烷基胺基、4~8員環狀胺基等。
本說明書中的「單烷基胺基」是指前述定義的「胺基」之中、R為氫，且R’為前述定義的「烷基」之基。作為單烷基胺基，較佳能夠列舉單C 1-C 6烷基胺基。作為單烷基胺基，具體地能夠列舉例如，甲胺基、乙胺基、正丙基胺基、i-丙基胺基、正丁基胺基、二級丁基胺基、三級丁基胺基等。
本說明書中的「二烷基胺基」是指前述定義的「胺基」之中、R及R’獨立地為前述定義的「烷基」之基。作為二烷基胺基，較佳能夠列舉二C 1-C 6烷基胺基。作為二烷基胺基，具體地能夠列舉例如，二甲基胺基、二乙基胺基等。
本說明書中的「環狀胺基」是指前述定義的「胺基」之中、R及R’與此等所鍵結的氮原子一起形成環之基。作為環狀胺基，較佳能夠列舉4~8員環狀胺基。作為環狀胺基，具體地能夠列舉例如，1-吖呾基(1-azetidyl)、1-吡咯啶基(1-pyrrolidyl)、1-哌啶基(1-piperidyl)、1-哌𠯤基(1-piperazyl)、4-嗎福林基(4-morpholinyl)、3-㗁唑啶基(3-oxazolidyl)、1,1-二氧化硫代嗎福林基-4-基(1,1-dioxidethiomorpholinyl-4-yl)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基等。
本說明書中的「胺基羰基」是指前述定義的「胺基」鍵結羰基。作為胺基羰基，較佳能夠列舉、-CONH 2、單C 1-C 6烷基胺基羰基、二C 1-C 6烷基胺基羰基、4~8員環狀胺基羰基。作為胺基羰基，具體地能夠列舉例如、-CONH 2、二甲基胺基羰基、1-吖呾基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌𠯤基羰基、4-嗎福林基羰基、3-㗁唑啶基羰基、1,1-二氧化硫代嗎福林基-4-基羰基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基羰基等。
本說明書中的「胺基羰基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被前述定義的「胺基羰基」取代的基。作為胺基羰基烷基，較佳為胺基羰基C 1-C 6烷基、更佳為胺基羰基C 1-C 4烷基。作為胺基羰基烷基，具體地能夠列舉例如，甲基胺基羰基甲基、二甲基胺基羰基甲基、三級丁基胺基羰基甲基、1-吖呾基羰基甲基、1-吡咯啶基羰基甲基、1-哌啶基羰基甲基、4-嗎福林基羰基甲基、2-(甲基胺基羰基)乙基、2-(二甲基胺基羰基)乙基、2-(1-吖呾基羰基)乙基、2-(1-吡咯啶基羰基)乙基、2-(4-嗎福林基羰基)乙基、3-(二甲基胺基羰基)丙基、4-(二甲基胺基羰基)丁基等。
本說明書中的「烷基磺醯基」是指前述定義的「烷基」鍵結磺醯基。作為烷基磺醯基，較佳能夠列舉C 1-C 6烷基磺醯基。作為烷基磺醯基，具體地能夠列舉例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基等。
本說明書中的「烷基磺醯基胺基」是指磺醯基鍵結於前述定義的「胺基」的基。較佳能夠列舉C 1-C 6烷基磺醯基-NH-、(C 1-C 6烷基磺醯基-) 2N-等。作為胺基烷基磺醯基，具體地能夠列舉例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、雙(甲基磺醯基)胺基、雙(乙基磺醯基)胺基等。
本說明書中的「烷基磺醯基烷基」是指前述定義的「烷基」的1個或複數的氫被前述定義的「烷基磺醯基」取代的基。作為烷基磺醯基烷基，較佳為C 1-C 6烷基磺醯基C 1-C 6烷基、更佳為C 1-C 6烷基磺醯基C 1-C 2烷基。作為烷基磺醯基烷基，具體地能夠列舉例如，甲基磺醯基甲基、2-(甲基磺醯基)乙基等。
本說明書中的「烷基硫基」是指前述定義的「烷基」鍵結硫基，較佳能夠列舉C 1-C 6烷基硫基。作為烷基硫基，具體地能夠列舉例如，甲基硫基、乙基硫基、1-丙基硫基、2-丙基硫基、正丁基硫基、i-丁基硫基、二級丁基硫基、三級丁基硫基等。
本說明書中的「醯基(acyl)(alkanoyl)」是指羰基鍵結於氫或前述「烷基」之基。作為醯基，較佳能夠列舉C 1-C 6醯基、更佳為C 2-C 4醯基。作為醯基，具體地舉例甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。
本說明書中的「鹵醯基(haloalkanoyl)」是指羰基鍵結於前述「鹵烷基」之基。作為鹵醯基，較佳能夠列舉C 2-C 6鹵醯基、更佳為C 2-C 4鹵醯基。作為鹵醯基，具體地舉例三氟乙醯基、三氯乙醯基、五氟丙醯基、2,3,3,3-四氟-2-(三氟甲基)丙醯基、3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙醯基等。
本說明書中的「伸烷基(alkylene)」是指從前述「烷基」進一步去除1個任意的氫原子所衍生的二價的基，較佳為C 1-C 8伸烷基、更佳為C 4-C 8伸烷基。作為伸烷基，具體地能夠列舉、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-CH(CH 3)CH 2-、-C(CH 3) 2-、-(CH 2) 4-、-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 2CH 3)-、-(CH 2) 5-、-CH(CH 3)CH(CH 2CH 3)-、-(CH 2) 6-、-(CH 2) 7-、-(CH 2) 8-等。
本說明書中的「伸芳基(arylene)」是指從前述「芳基」進一步去除1個任意的氫原子所衍生的二價的基。伸芳基可為單環，亦可為縮合環。構成伸芳基的環的原子數未特別限定，較佳為6~10 (C 6~C 10伸芳基)。作為伸芳基，具體地能夠列舉例如，1,2-伸苯基、1,3-伸苯基、1,4-伸苯基、1,2-伸萘基、1,3-伸萘基、1,4-伸萘基等。
本說明書中的「芳香族烴環」是指顯示芳香族性之由單環或縮合環所構成的烴環。作為芳香族烴環，較佳能夠列舉6~10員芳香族烴環。作為芳香族烴環，具體地能夠列舉例如，苯環、萘環等。
本說明書中的「芳香族雜環」是指包含1個以上的雜原子、顯示芳香族性的由單環或縮合環所構成的環狀化合物。作為芳香族雜環，較佳能夠列舉5~10員芳香族雜環。作為芳香族雜環，具體地能夠列舉例如，呋喃環、噻吩(thiophene)環、吡咯(pyrrole)環、咪唑(imidazole)環、吡唑環、噻唑(thiazole)環、異噻唑環、㗁唑(oxazole)環、異㗁唑環、㗁二唑(oxadiazole)環、噻二唑(thiadiazole)環、三唑環、四唑環、吡啶環、嘧啶環、嗒(pyridazine)環、吡(pyrazine)環、三𠯤(triazine)環、苯并呋喃環、苯并噻吩環、苯并噻二唑啉(benzothiadiazoline)環、苯并噻唑啉(benzothiazoline)環、苯并㗁唑啉(benzoxazoline )環、苯并㗁二唑啉(benz oxadiazoline )環、苯并咪唑環、苯并三唑環、吲哚(indole)環、異吲哚環、吲唑(indazole)環、氮雜吲哚環、喹啉(quinoline)環、異喹啉環、㖕啉(cinnoline)環、喹唑啉(quinazoline)環、喹㗁啉(quinoxaline)環、苯并二氧雜環戊烯(benzodioxole)環、吲哚𠯤(indolizine)環、咪唑并吡啶(imidazopyridine)環、吡唑并吡啶環、咪唑并吡啶環、三唑并吡啶環、吡咯并吡環、呋喃并吡啶(furopyridine)環等。
本說明書中的「脂環式環」是指非芳香族烴環。脂環式環亦可在環中具有不飽和鍵結，亦可為具有2個以上的環之多環性的環。再者，構成環的碳原子亦可被氧化形成羰基。作為脂環式環，較佳能夠列舉3~8員脂環式環。作為脂環式環，具體地能夠列舉例如，環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、環庚烷環、環辛烷環、雙環[2.2.1]庚烷環等。
本說明書中的「飽和雜環」是指除了碳原子之外還含有1~5個的雜原子，在環中不包含雙鍵及/或參鍵之非芳香族的雜環。飽和雜環可為單環，也可與其他的環，例如、苯環等的芳香環形成縮合環。作為飽和雜環，較佳能夠列舉4~10員飽和雜環。作為飽和雜環，具體地能夠列舉例如，吖呾(azetidine)環、側氧基吖呾環、氧雜環丁烷(oxetane)環、四氫呋喃環、四氫哌喃(tetrahydropyran)環、嗎福林(morpholine)環、硫代嗎福林(thiomorpholine)環、吡咯啶(pyrrolidine)環、2-側氧基吡咯啶環、4-側氧基吡咯啶(4-oxopyrrolidine)環、哌啶(piperidine)環、4-側氧基哌啶(4-oxopiperidine)環、哌(piperazine)環、吡唑啶(pyrazolidine )環、咪唑啶(imidazolidine)環、㗁唑啶(oxazolidine)環、異㗁唑啶環、四氫噻唑(thiazolidine)環、異四氫噻唑環、噻二唑啶(thiadiazolidine)環、㗁唑啶酮(oxazolidinone)環、二氧雜環戊烷(dioxolane)環、二㗁烷(dioxan)環、硫雜環丁烷(thietane)環、八氫吲哚(octahydroindole)環、吲哚啉(indoline)環、氮雜環庚烷(azepane)環、二氧庚環(dioxepane)、5,9-二氧雜螺[3.5]壬環等。
本說明書中的「雜環」是指構成環的原子中含有較佳為1~5個、更佳為1~3個的雜原子之非芳香族的雜環。雜環可在環中具有雙鍵及/或參鍵，環中的碳原子亦可被氧化形成羰基，可為單環、縮合環、螺環。構成雜環的環的原子數較佳為3~12(3~12員雜環)，更佳為4~10(4~10員雜環)。作為雜環，具體地能夠列舉例如，吖呾環、氧雜環丁烷環、四氫呋喃環、四氫哌喃環、嗎福林環、硫代嗎福林環、吡咯啶環、4-側氧基吡咯啶環、哌啶環、4-側氧基哌啶環、哌環、吡唑啶環、咪唑啶環、㗁唑啶環、異㗁唑啶環、四氫噻唑環、異四氫噻唑環、噻二唑啶環、㗁唑啶酮環、二氧雜環戊烷環、二㗁烷環、硫雜環丁烷環、八氫吲哚環、6,7-二氫-吡咯并[1,2-a]咪唑環、或氮雜環辛烷(azocane)環、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡環、氮雜環庚烷環、二氧庚環、5,9-二氧雜螺[3.5]壬環，或者此等的飽和雜環中的1個或複數的單鍵被置換為雙鍵或參鍵的環等。
本說明書中的「羧基的保護基」，能夠列舉烷基酯型的保護基、芐基酯型的保護基、經取代的烷基酯型的保護基等。
本說明書中的「胺基的保護基」，能夠列舉胺甲酸酯(carbamate)型的保護基、醯胺型的保護基、芳基磺醯胺(arylsulfonamide)型的保護基、烷基胺型的保護基、亞胺型的保護基等。
本說明書中的「羥基的保護基」，能夠列舉烷基醚型的保護基、芳烷基醚型的保護基、矽基醚型的保護基、碳酸酯型的保護基等。
作為本說明書中的「源自鹵素的取代基」，能夠列舉氟(-F)、氯(-Cl)、溴基(-Br)、碘基(-I)等。
作為說明書中的「源自氧原子的取代基」，舉例羥基(-OH)、氧基(-OR)、羰基(-C(=O)-R)、羧基(-CO 2H)、氧基羰基(-C(=O)-OR)、羰基氧基(-O-C(=O)-R)、硫基羰基(-C(=O)-SR)、羰基硫基(-S-C(=O)-R)、胺基羰基(-C(=O)-NHR)、羰基胺基(-NH-C(=O)-R)、氧基羰基胺基(-NH-C(=O)-OR)、磺醯基胺基(-NH-SO 2-R)、胺基磺醯基(-SO 2-NHR)、胺磺醯基胺基(sulfamoylamino) (-NH-SO 2-NHR)、硫基羧基(-C(=O)-SH)、羧基羰基(-C(=O)-CO 2H)。
作為本說明書中的「源自氮原子的取代基」，舉例疊氮(-N 3、也稱為「疊氮基」)、氰基(-CN)、1級胺基(-NH 2)、2級胺基(-NH-R)、3級胺基(-NR(R'))、甲脒基(amidino)(-C(=NH)-NH2)、取代甲脒基(-C(=NR)-NR'R'')、胍基(guanidino)(-NH-C(=NH)-NH2)、取代胍基(-NR-C(=NR''')-NR'R'')、胺基羰基胺基(-NR-CO-NR'R'')。
作為本說明書中的「源自硫原子的取代基」，舉例硫醇基(thiol)(-SH)、硫基(thio)(-S-R)、亞磺醯基(sulfinyl)(-S(=O)-R)、磺醯基(sulfonyl)(-S(=O) 2-R)、磺酸基(sulfo)(-SO 3H)、五氟氫硫基(-SF 5)。
本說明書中的「源自硼原子的取代基」，舉例氧硼基(boryl)(-BR(R'))、二氧基氧硼基(-B(OR)(OR'))、及三氟硼酸鹽(-BF 3-)等。具體地舉例此等的2個的取代基R及R'各自獨立地為從烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基等之中選擇的取代基之「源自硼原子的取代基」，或者此等的2個的取代基R及R'為、R及R'與其各自鍵結的原子一起形成環之「源自硼原子的取代基」，亦即環狀氧硼基。較佳的「源自硼原子的取代基」舉例環狀氧硼基。作為環狀氧硼基，更具體地能夠列舉，頻那醇(pinacolato)氧硼基、新戊二醇(neopentadiolate)氧硼基、鄰苯二酚(catecholato)氧硼基、9-硼雙環[3.3.1]壬-9-基等。
本說明書中的「源自鋅的基」舉例烷基鋅基(-Zn-(C 1-C 6烷基))、或鹵素化鋅基(-Zn-X)。較佳的「源自鋅的基」舉例、-ZnMe、-ZnEt、-ZnPr、-ZnCl、-ZnBr、-ZnI。具有此等「源自鋅的基」的化合物的製造，能夠參考March's Advanced Organic Chemistry： Reactions, Mechanisms, andStructure(第8版、John Wiley & Sons, Inc. 2019年)或R. C. Laroch著、Comprehensive Organic Transformations(第3版、JohnWiley & Sons, Inc. 2018年)而製造。
本說明書中的「亦可被取代」是指某一個基亦可被任意的取代基取代。進而，此等各自亦可被賦予取代基，此等取代基亦無限制，例如可從包含鹵素原子、氧原子、硫原子、氮原子、硼原子、矽原子、或磷原子的任意的取代基之中獨立地自由地選擇1個或2個以上。
本說明書中的「亦可被保護」是指某個基亦可被任意的保護基所保護。
本說明書中的「1個或複數的」是指1個或2個以上的數。「1個或複數的」使用於與某個基的取代基相關的文脈的情況時，此用語意味著從1個至該基所容許的取代基的最大數為止的數。
本說明書中顯示數值範圍的「~」是指包含其兩端的值，例如「A~B」意味著A以上，且B以下的數值範圍。
本說明書中的「約」的用語與數值組合使用的情況時，意味著該數值的+10%及-10%的值的範圍。
本說明書中的「及/或」的用語意義包含將「及」與「或」適當地進行組合的任何組合。具體地例如，「A、B、及/或C」包含下述7種的變化：(i)A、(ii)B、(iii)C、(iv)A及B、(v)A及C、(vi)B及C、(vii)A、B、及C。
本發明的一個實施形態為以通式(1)所示的化合物(以下、也稱為「化合物(1)」)或其鹽或此等的溶劑合物。
化合物(1)中，X a1為CR a1或N。作為X a1較佳為CR a1。
化合物(1)中，X a3為CR a3或N。作為X a3較佳為CR a3。
化合物(1)中，R a1為氫、鹵素或C 1-C 6烷氧基。作為R a1較佳為氫或氟。
化合物(1)中，R a2為氫、鹵素或C 1-C 6烷氧基。作為R a2較佳為氫或甲氧基。
化合物(1)中，R a3為氫、鹵素或C 1-C 6烷氧基。作為R a3較佳為氫或氟。
化合物(1)中，X b1為CH 2、O、NH、S或C=O。作為X b1較佳為CH 2。
化合物(1)中，X b2為CH 2、O、NH、S或C=O。作為X b2較佳為CH 2、O、NH或C=O，更佳為CH 2。
化合物(1)中，X b3為CH 2、O、NH、S或C=O。作為X b3較佳為CH 2、O、NH、S或C=O，更佳為O。
作為X b1、X b2及X b3的組合，以X b1為CH 2，X b2為CH 2、O、NH或C=O，X b3為CH 2、O、NH、S或C=O為佳，X b1及X b2為CH 2，X b3為O，或X b1及X b3為CH 2，Xb 2為O，或X b1及X b2為CH 2，X b3為S，或Xb 1為CH 2，X b2為NH，X b3為C=O，或X b1及X b2為CH 2，X b3為NH，或X b1為CH 2，X b2為C=O，X b3為NH，或X b1及X b3為CH 2，X b2為NH，或X b1、X b2及X b3為CH 2更佳，X b1及X b2為CH 2，X b3為O最佳。
化合物(1)中，Z為C 6-C 10芳基、5~10員雜芳基或C 1-C 6烷基，該C 6-C 10芳基、5~10員雜芳基及C 1-C 6烷基亦可被R z3取代，且亦可被選擇自由R z1、R z2、R z4及R z5所組成的群組的1個以上的基取代。作為Z較佳為亦可被R z3取代，且亦可被選擇自由R z1、R z2、R z4及R z5所組成的群組的1個以上的基取代之苯基、吡啶基或C 2-C 5烷基。
化合物(1)中，Z較佳為式(2)所示的基： [化9] [式中，波浪線表示Z的鍵結點，X z為CR z5或N]。式(2)中，較佳為X z為CR z5。
化合物(1)中，R z1、R z2及R z5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、C 1-C 6烷基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 6烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基及亦可具有取代基的4~8員環狀胺基所組成的群組。作為R z1、R z2及R z5較佳為各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組，更佳為各自獨立地選擇自由氫、氟、氯、甲基及乙基所組成的群組。
化合物(1)中，R z4為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 6烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基或亦可具有取代基的4~8員環狀胺基。作為R z4較佳為亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 2烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基或亦可具有取代基的4~8員環狀胺基，更佳為亦可具有選擇自由氫、鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1以上的取代基的4~6員環狀胺基；環上具有選擇自由C 1-C 2伸烷基及包含1個氧原子的C 1-C 2伸烷基所組成的群組的交聯基的4~6員環狀胺基；亦可具有選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組的取代基的C 1-C 3烷基(5~6員雜芳基C 1-C 2烷基)胺基；亦可具有選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組的取代基的C 1-C 3烷基(4~6員雜環基)胺基，特佳為、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、嗎福林-4-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、(2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-基、1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基、4,4-二氟哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、甲基(1,2-㗁唑-3-基甲基)胺基、甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基、甲基-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基或甲基-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基。
化合物(1)中，R z3為羧基或其生物學的等效體。生物學的等效體為，舉例松岡等人(Farumashia, 2010, 46(3), 215-222)、Thornber等人(Chem. Soc. Rev., 1979, 8, 563-580)所記載的，雖然化學結構相異但是在生物學上顯示具有同樣的效果的官能基。羧基的等效體舉例具有酸性質子的官能基。R z3也可包含投予至對象後，能夠變換為羧基或其生物學的等效體的化合物，例如此等的前驅藥(prodrug)。
化合物(1)中，R z3為具體地選擇自以下的取代基群A的基： [化10] (式中，波浪線表示鍵結點，R 5為羥基、C 1-C 6烷氧基、單或二C 1-C 6烷基胺基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基，n為1或2。)。作為R z3較佳為選擇自以下的取代基群B的基： [化11] (式中，波浪線表示鍵結點，R 5為羥基、C 1-C 6烷氧基、單C 1-C 6烷基胺基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基。)。再者，作為R 5較佳為羥基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基。
化合物(1)中，Y為C 6-C 10芳基或5~10員雜芳基，該C 6-C 10芳基及5~10員雜芳基亦可被選擇自由R y1、R y2、R y3、R y4及R y5所組成的群組的1個以上的基取代。作為Y較佳為亦可被選擇自由R y1、R y2、R y3、R y4及R y5所組成的群組的1個以上的基取代之苯基或6~10員雜芳基，更佳為亦可被R y3取代，且亦可被選擇自由R y1、R y2、R y4及R y5所組成的群組的1個以上的基取代之苯基或6~10員雜芳基。
化合物(1)中，Y較佳為式(3)所示的基： [化12] [式中，波浪線表示Y的鍵結點，X y1為CR y3或N，X y2為CR y4或N，X y3為CR y5或N]。式(3)中，較佳為、X y1為CR y3，X y2為CR y4，X y3為CR y5。
化合物(1)中，R y1為氫、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷氧基、4~10員雜環基C 1-C 6烷氧基、羥基C 2-C 6烷氧基、4~10員雜環基氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基胺基C 1-C 6烷氧基、5~10員雜芳基氧基、C 1-C 6烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員芳香族雜環基或C 1-C 6烷基(C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基)胺基。作為R y1較佳為氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基-C 1-C 2烷氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員芳香族雜環基或C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基，更佳為氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3烷氧基，更佳為氫、鹵素、氰基或C 1-C 3烷基，特佳為氯。
化合物(1)中，R y2為氫、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷氧基、4~10員雜環基C 1-C 6烷氧基、羥基C 2-C 6烷氧基、4~10員雜環基氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基胺基C 1-C 6烷氧基、5~10員雜芳基氧基、C 1-C 6烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員芳香族雜環基或C 1-C 6烷基(C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基)胺基。作為R y2較佳為氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基-C 1-C 2烷氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員芳香族雜環基或C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基，更佳為氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3烷氧基，進而較佳為氫。
化合物(1)中，R y3為氫、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷氧基、4~10員雜環基C 1-C 6烷氧基、羥基C 2-C 6烷氧基、4~10員雜環基氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基胺基C 1-C 6烷氧基、5~10員雜芳基氧基、C 1-C 6烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基或C 1-C 6烷基(C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基)胺基。作為R y3較佳為氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基-C 1-C 2烷氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基或C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基，更佳為5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基或C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基，進而較佳為環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基或亦可具有取代基的5~10員雜芳基，特佳為1-甲基吡唑-4-基、7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、4-甲基哌-1-基、(2R)-2,4-二甲基哌-1-基、6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基、3-甲氧基吖呾-1-基、4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌-1-基或嗎福林-4-基。
化合物(1)中，R y4及R y5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷氧基、4~10員雜環基C 1-C 6烷氧基、羥基C 2-C 6烷氧基、4~10員雜環基氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基胺基C 1-C 6烷氧基、5~10員雜芳基氧基、C 1-C 6烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員芳香族雜環基及C 1-C 6烷基(C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基)胺基所組成的群組。作為R y4及R y5較佳為各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基-C 1-C 2烷氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員芳香族雜環基及C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基所組成的群組，更佳為各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基所組成的群組，進而較佳為各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基及C 1-C 3烷基所組成的群組，特佳為氫。
化合物(1)中，X y1為CR y3的情況時，R y2及R y3亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環，X y1為CR y3，且X y2為CR y4的情況時，R y3及R y4亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環，X y2為CR y4，且X y3為CR y5的情況時，R y4及R y5亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環。
本發明的其他實施形態是以通式(4)所示的化合物(以下、也稱為「化合物(4)」)或鹽或此等的溶劑合物。化合物(4)中，X a3、R a1、R a2 、X b1、X b2、X b3、R y1、R y2、X y1、X y2、X y3、R z1、R z2、R z3、R z4及X z與上述化合物(1)中的X a3、R a1、R a2 、X b1、X b2、X b3、R y1、R y2、X y1、X y2、X y3、R z1、R z2、R z3、R z4及X z同義。
本說明書所記載的化合物可為其鹽或此等的溶劑合物。化合物的鹽包含例如、鹽酸鹽；氫溴酸鹽；氫碘酸鹽；磷酸鹽；膦酸鹽；硫酸鹽；甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等的磺酸鹽；乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽等的羧酸鹽；或鈉鹽、鉀鹽等的鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等的鹼土金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等的銨鹽等。此等的鹽，例如能夠藉由使化合物、與酸或鹼接觸而製造。本說明書中的溶劑合物是指，化合物與溶劑共同形成一個的分子集團之物，只要是經由伴隨著醫藥的投予所許可攝取的溶劑所形成的溶劑合物，則無特殊限制。作為此種例子，不僅是水合物、醇合物(乙醇合物、甲醇合物、1-丙醇合物、2-丙醇合物等)、二甲基亞碸等的與單獨的溶劑的溶劑合物，能夠列舉針對化合物1分子與複數個的溶劑形成溶劑合物之物、或針對化合物1分子與複數種類的溶劑形成溶劑合物之物等。溶劑為水的話稱為水合物。作為本發明的化合物的溶劑合物，較佳為水合物，作為此種水合物，具體地能夠列舉一至十水合物、較佳為一至五水合物、更佳為一至三水合物。
根據本發明的化合物是作為游離型而獲得的情況時，該化合物能夠經由通常方法變換為該化合物亦可形成的鹽或此等的水合物或溶劑合物的狀態。能夠列舉例如式(1)所示的化合物或其鹽的水合物、乙醇合物等。具體地能夠列舉式(1)所示的化合物的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物、十水合物或一乙醇合物，或式(1)所示的化合物的鈉鹽的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物、十水合物或一乙醇合物，或式(1)所示的化合物的鹽酸鹽的水合物或乙醇合物等，但不限定於此。水合物或溶劑合物能夠以結晶形或非結晶形製造，結晶形的情況時，可為結晶多形。作為水合物或溶劑合物的製造方法，例如於式(1)所示的化合物加入乙醇等的溶劑及/或水，進行攪拌、冷卻、濃縮、及/或乾燥等，經由常法獲得水合物或溶劑合物。
再者，根據本發明的化合物是作為該化合物的鹽、水合物、或溶劑合物而獲得的情況時，該化合物能夠遵照常法變換為其游離型。
本說明書所記載的化合物，構成此種化合物的1個以上的原子，能夠包含非天然比例的同位素原子。藉由將化合物中的任意的原子以原子編號(質子數)相同但質量數(質子與中子的數之和)相異的別的同位素原子取代，藉由與天然中的同位素的存在比相異的存在比的同位素進行取代的化合物，亦即以同位素原子標記的化合物也包含於本發明。作為本說明書的化合物所包含的同位素元素的例子為氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分別包含 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 32P、 35S、 18F、 36Cl等。以同位素原子標記的化合物對於作為治療或預防劑、研究試劑(例如、分析試劑)、及診斷劑(例如、體內影像診斷劑)是有用的。含有的所有比例的放射性或非放射性的同位素元素的本說明書的化合物包含於本發明的範圍內。以同位素原子標記的化合物，能夠以與非標記的化合物的製造方法相同的方法，使用含有對應的同位素原子的試劑、溶劑等而製造。
本說明書所記載的化合物、其鹽、或此等的溶劑合物包含此等的所有的立體異構物(例如、鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer) (包含順式及反式幾何異構物。))、前述異構物的外消旋體、及其他的混合物。例如、本發明的化合物亦可具有1個以上的非對稱點 (asymmetric point)，本發明包含此種化合物的外消旋混合物、非鏡像異構物混合物、及鏡像異構物。
＜一般製法＞ 藉由下述的流程圖群組說明式(1)所示的化合物或其鹽或此等的溶劑合物的製造法的例子。本發明的化合物能夠經由各式各樣的方法進行合成，下述的製造法為例示，本發明不受限於明示的化學反應、及條件。以下的製造法的流程圖中，為了用以明瞭排除了一部分的取代基，但是此等並非意圖限制流程圖的揭示。本發明的代表化合物能夠使用適當的中間體、週知的化合物、及試劑而進行合成。下述一般的合成法中的式中的R 1、R 2等所示的可變基及n等所示的變數，與本說明書所定義的通式所示的化合物中的R 1、R 2等所示的可變基及n等所示的變數同義。再者，某一步驟的起始物質或目標物，在該步驟的反應條件下接受到不期望的化學變換的的情況時，能夠藉由進行例如官能基的保護、及脫保護而獲得該步驟的目標物。關於保護基的選擇，以及保護、及脫保護的方法的選擇，能夠參照例如T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(第5版，John Wiley & Sons 2014)。關於官能基的保護、及脫保護的一部分也記載於下述的流程圖中。
本發明的化合物能夠以例如以下所示的製造法而合成。
一般製法A [化13] 式中，PG 1表示胺基的保護基，L 1及L 2各自獨立地表示脫離基，X a1、X a3、R a2、X b1、X b2、X b3、Y及Z與上述〔1〕中的定義同義。
胺基的保護基(PG 1)能夠列舉甲醯基、C 1-C 6烷基羰基(乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)等)、胺甲醯基(carbamoyl)、C 1-C 6烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙基氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基等)、取代矽基(三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基等)、芳烷基氧基羰基(芐基氧基羰基、9-茀基(fluorenyl)甲基氧基羰基等)、烯丙基、芳烷基(芐基、異丙苯基(cumyl)等)等。
一般製法A中的脫離基(L 1及L 2)能夠列舉鹵素原子、三氟甲磺醯基、九氟丁烷磺醯基、乙醯氧基、三氟乙醯氧基、甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、源自硼原子的基(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷、9-BBN等)、源自鋅的基等。
步驟1 化合物(A-3)能夠藉由將具有脫離基L 1的化合物(A-1)、與具有脫離基L 2的化合物(A-2)在鈀觸媒、配位基、及鹼的存在下，進行偶合反應而製造。具有脫離基L 1的化合物、及具有L 2的化合物，舉例具有鹵素原子作為脫離基的化合物、具有源自磺酸的脫離基的化合物、具有源自硼原子的脫離基的化合物、具有源自鋅的基的化合物，此為發明所屬技術領域具有通常知識者周知的方法，例如能夠以Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition、(R.C. Larock著)、或March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition (M. B. Smith, J. March著)等所記載的方法製造，能夠使用於偶合反應。偶合反應能夠參照鈴木等人的方法(Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483)、或根岸等人的方法(J.Org. Chem. 1977, 42, 1821-1823)而進行。
偶合反應所使用的鈀觸媒能夠使用可從商業的供給業者購入之物。舉例鈀及配位基形成複合體的1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)錯合物、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)、(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉啶(imidazolidene))(3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)、或[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)、或Org. Lett. 2014, 16, 4638-4641、或J. Am.Chem. Soc., 2014, 136, 14027-14030等所記載的Buchwald等人的觸媒，例如、SPhos Pd G3、XPhos Pd G3、CPhos Pd G3、或XantPhos Pd G3等。再者，能夠組合鈀及配位基而使用。能夠適當地組合使用，鈀例如乙酸鈀、氯化烯丙基鈀(II)(二聚物)、或Pd 2(dba) 3之可從商業的供給業者購入之物，配位基例如dppf、SPhos、或Xantphos之可從商業的供給業者購入之物。
偶合反應所使用的鹼，舉例三級胺(三乙胺、4-甲基嗎福林、N,N-二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、碳酸鹽、或磷酸鹽等的無機鹼(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等)、或金屬烷氧化物(甲醇鈉(sodium methoxide )、叔丁醇鈉(sodium tert-butoxide )、叔戊醇鈉(sodium tert-pentoxide )、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀等)，較佳舉例碳酸銫等的無機鹼。
偶合反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮等)、或乙腈，較佳舉例2-甲基四氫呋喃、1-甲基吡咯啶-2-酮等。
進行偶合反應時的適當的反應溫度，舉例通常0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳為10℃~120℃的範圍。反應時間舉例通常為30分鐘~24小時的範圍、較佳為1小時~12小時的範圍。獲得的目標化合物(A-3)以一般的技術分離，依照需要，亦可經由結晶化或層析進行純化。
步驟2 化合物(A-4)能夠經由將化合物(A-3)的保護基進行脫保護而製造。保護基PG 1為三級丁氧基羰基等的C 1-C 6烷氧基羰基的情況時，較佳使用酸進行脫保護反應。脫保護反應所使用的酸，舉例無機酸(氯化氫、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等)、磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)、羧酸(甲酸、乙酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、葡萄糖酸、杏仁酸、苯甲酸、水楊酸、氟乙酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸等)，較佳舉例氯化氫、甲磺酸、三氟乙酸等。
脫保護反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、烴系溶劑(己烷、庚烷、苯、甲苯等)、及醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶ｰ2-酮等)、酯系溶劑(乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)，較佳舉例1,4-二㗁烷、乙酸乙酯。
進行脫保護反應時的適當的反應溫度，舉例通常為0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳為10℃~100℃的範圍。進行脫保護反應時的適當的反應時間，舉例通常為30分鐘~12小時的範圍、較佳為1小時~6小時的範圍。獲得的化合物(A-4)以一般的技術分離，依照需要，亦可經由結晶化或層析進行純化。再者，化合物(A-4)可作為與反應中使用的酸的鹽而獲得，此種鹽也能夠交付於下一步驟。
步驟3 化合物(A-6)能夠藉由將化合物(A-5)變換為酸氯化物(acid chloride)後，在化合物(A-4)及鹼的存在下、進行醯胺化反應而製造。將化合物(A-5)變換為酸氯化物的試劑，舉例亞硫醯氯(thionyl chloride)、草醯氯、Ghosez試劑等。醯胺化反應所使用的鹼，舉例三級胺(三乙胺、4-甲基嗎福林、N,N-二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、二胺(N,N,N’,N’-四甲基乙二胺等)、胍(胍、四甲基胍等)、吡啶(吡啶、2,6-二甲基砒啶(2,6-lutidine)、2,4,6-三甲基砒啶(2,4,6-collidine)、4-二甲基胺基吡啶等)，較佳舉例N,N-二異丙基乙胺、4-甲基嗎福林等的三級胺。
醯胺化反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、鹵素系溶劑(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮等)、酯系溶劑(乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、乙腈、及水，較佳舉例二氯甲烷、乙腈。
進行醯胺化反應時的適當的反應溫度，舉例0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳舉例為20℃~60℃的範圍。進行脫保護反應時的適當的反應時間，舉例10分鐘~24小時的範圍、較佳舉例30分鐘~12小時的範圍。
化合物(A-6)除了經由酸氯化物的方法之外，也能夠經由例如使化合物(A-4)與化合物(A-5)在鹼的存在下、使用縮合劑進行醯胺化反應而製造。醯胺化反應所使用的縮合劑，舉例苯并三唑-1-基氧基-參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、苯并三唑-1-基氧基-參(吡咯啶基(pyrrolidino))鏻六氟磷酸鹽(PyBOP(註冊商標))、PyAOP、BroP、PyCloP、PyBroP(註冊商標)、DEPBT等的BOP系縮合劑、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福林氯化物n-水合物(DMT-MM)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(uranium )四氟硼酸鹽(TBTU)、[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)次甲基]-二甲基胺鎓(aminium)六氟磷酸鹽(HATU)、乙基(羥基亞胺基)氰基乙酸酯(Oxyma)、T3P等，較佳舉例HATU等。
經由縮合劑之醯胺化反應所使用的鹼，舉例三級胺(三乙胺、4-甲基嗎福林、N,N-二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、吡啶(吡啶、2,6-二甲基砒啶、2,4,6-三甲基砒啶、4-二甲基胺基吡啶等)，較佳舉例N,N-二異丙基乙胺、4-甲基嗎福林等的三級胺。
經由縮合劑之醯胺化反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、鹵素系溶劑(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮等)、酯系溶劑(乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、及乙腈，較佳舉例二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺。
經由縮合劑進行醯胺化反應時的適當的反應溫度，舉例0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳為20℃~60℃的範圍。經由縮合劑進行醯胺化反應時的適當的反應時間，舉例1分鐘~24小時的範圍、較佳舉例為30分鐘~12小時的範圍。獲得的化合物(A-6)以一般的技術分離，依照需要，亦可經由結晶化或層析進行純化。
一般製法B [化14] 式中，L 3表示脫離基、R A表示C 1-C 6烷基、R B1表示頻那醇基、新戊二醇基、鄰苯二酚基、或雙環[3.3.1]壬-9-基、X a1、X a3、X b1、X b2、X b3、Y及Z與上述〔1〕中的定義同義。一般製法B中的脫離基L 3，舉例鹵素原子、乙醯氧基、三氟乙醯氧基、甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲磺醯基、九氟丁烷磺醯基等。
步驟1 化合物(B-2)能夠藉由在銥觸媒及配位基的存在下、使用化合物(B-1)與各種的二硼烷試劑進行硼化反應而製造。硼化反應能夠參照例如Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 2796-2821等而進行。硼化反應所使用的銥觸媒及配位基，舉例雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)、4,4’-二(三級丁基)-2,2’-聯吡啶等。
硼化反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、烴系溶劑(己烷、庚烷、苯、甲苯等)，較佳舉例四氫呋喃、或己烷。
進行硼化反應時的適當的反應溫度，舉例通常0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳舉例10℃~120℃的範圍。反應時間舉例通常為30分鐘~48小時的範圍、較佳舉例1小時~24小時的範圍。獲得的化合物(B-2)以一般的技術分離，依照需要，亦可經由結晶化或層析進行純化。
步驟2 化合物(B-3)能夠經由將化合物(B-2)使用例如過氧化氫之氧化劑，提供於氧化反應而製造。
氧化反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、醇系溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等)，較佳舉例甲醇。
進行氧化反應時的適當的反應溫度，舉例通常0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳舉例10℃~60℃的範圍。反應時間舉例通常30分鐘~24小時的範圍、較佳舉例1小時~12小時的範圍。獲得的化合物(B-3)以一般的技術分離，依照需要，亦可經由結晶化或層析進行純化。
步驟3 化合物(B-5)能夠藉由將化合物(B-3)及具有脫離基L 3的化合物(B-4)在鹼存在下，進行醚化反應而製造。醚化反應能夠參照威廉姆遜(Williamson)的方法(Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49)而進行。
醚化反應所使用的鹼，舉例三級胺(三乙胺、4-甲基嗎福林、N,N-二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、無機鹼(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)等，較佳舉例碳酸鉀等的無機鹼。
醚化反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮等)、酯系溶劑(乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、及乙腈，較佳舉例1-甲基吡咯啶-2-酮等的醯胺系溶劑。
進行醚化反應時的適當的反應溫度，舉例通常0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳為10℃~60℃的範圍。進行醚化反應時的適當的反應時間，舉例通常30分鐘~24小時的範圍、較佳為1小時~12小時的範圍。獲得的化合物(B-5)以一般的技術分離，依照需要，亦可經由結晶化或層析進行純化。
一般製法C [化15] 式中，PG 2表示羧基的保護基，Z 1表示亦可具有任意的取代基之選擇自由芳基、雜芳基及伸烷基所組成的群組的基，X a1、X a3、R a2、X b1、X b2、X b3及Y與上述〔1〕中的定義同義。羧基的保護基舉例C 1- 6烷基酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等)、芐基酯、芳基酯等。此種舉例的保護基以外，也能夠選擇保護基的選擇，以及保護、及脫保護的方法，例如參照T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(第5版，John Wiley & Sons 2014)。
步驟1 化合物(C-2)能夠經由將化合物(C-1)交付於脫保護反應而製造。保護基PG 2為甲酯等的烷基酯的情況時，較佳使用鹼進行脫保護。脫保護反應所使用的鹼，舉例無機鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、鉀三甲基矽醇鹽(Potassium Trimethylsilanolate)等)、或金屬烷氧化物(甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀等)，較佳舉例氫氧化鉀等的無機鹼。脫保護反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、醇系溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮等)、水，較佳舉例四氫呋喃、甲醇、或水等、或將此等以任意的比率混合的溶劑。
進行脫保護反應時的適當的反應溫度，舉例通常0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳為20℃~120℃的範圍。進行脫保護反應時的適當的反應時間，舉例通常30分鐘~24小時的範圍、較佳為1小時~6小時的範圍。獲得的化合物(C-2)以一般的技術分離，依照需要，亦可經由結晶化或層析進行純化。
一般製法D [化16] 式中，L 4表示脫離基，Y 1表示選擇自由亦可具有取代基的芳基、雜芳基及伸烷基所組成的群組的基，X a1、X a3、R a2、X b1、X b2、X b3及Z與上述〔1〕中的定義同義。一般製法D中的脫離基L 4舉例鹵素原子、三氟甲磺醯基、九氟丁烷磺醯基等。
步驟1 化合物(D-2)能夠藉由將具有脫離基L 4的化合物(D-1)與各種的親核劑，在鈀觸媒、配位基及鹼的存在下，進行偶合反應而製造。具有脫離基L 4的化合物(D-1)舉例具有將鹵素原子作為脫離基的化合物、具有源自磺酸的脫離基的化合物，將此等以發明所屬技術領域具有通常知識者周知的方法，例如、Comprehensive Organic Transformations,AGuide to Functional Group Preparations, 3rd Edition、(R.C. Larock著)、或March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition (M. B. Smith, J. March著)等所記載的方法製造，能夠使用於偶合反應。偶合反應所使用的親核劑，舉例胺化合物、醇化合物、具有源自硼原子的基的化合物，分別使其形成C-N鍵、C-O鍵、C-C鍵，能夠製造目標物。此等的偶合反應能夠參照Buchwald等人的方法(Org. Synth., 2002, 78, 23)、鈴木等人的方法(Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483)、及Buchwald等人的方法(J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12202-12206))而進行。
偶合反應所使用的鈀觸媒及配位基，能夠組合例如氯化烯丙基鈀(II)(二聚物)、乙酸鈀、或Pd 2(dba) 3的能夠從商業的供給業者購入的鈀觸媒，及例如rac-BINAP、dppf、SPhos、或Xantphos的能夠從商業的供給業者購入的配位基而使用，或者較佳使用SPhos Pd G3、rac-BINAP Pd G4等的鈀及配位基的複合體。偶合反應所使用的鹼，舉例三級胺(三乙胺、4-甲基嗎福林、N,N-二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、碳酸鹽、或磷酸鹽等的無機鹼(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等)、或金屬烷氧化物(甲醇鈉(sodium methoxide)、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀等)，較佳舉例碳酸銫等的無機鹼。
偶合反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮等)、乙腈，較佳舉例甲基四氫呋喃、1-甲基吡咯啶-2-酮。
進行偶合反應時的適當的反應溫度，舉例通常0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳為10℃~120℃的範圍。進行偶合反應時的適當的反應時間，舉例通常30分鐘~24小時的範圍、較佳為1小時~12小時的範圍。獲得的化合物(D-2)以一般的技術分離，依照需要，亦可經由結晶化或層析進行純化。
再者，化合物(D-1)的脫離基L 4為氟原子的情況時，藉由使化合物(D-1)與各種的親核劑在鹼的存在下進行SNAr反應，能夠製造化合物(D-2)。SNAr反應所使用的鹼，舉例三級胺(三乙胺、4-甲基嗎福林、N,N-二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、無機鹼(氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、金屬烷氧化物(甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀等)，較佳舉例DBU、氫化鈉、碳酸鉀、或叔丁醇鉀等。
SNAr反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、烴系溶劑(苯、甲苯等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮等)，較佳舉例甲苯等的烴系溶劑、或1-甲基吡咯啶-2-酮等的醯胺系溶劑。
進行SNAr反應時的適當的反應溫度，舉例通常0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳為20℃~120℃的範圍。進行SNAr反應時的適當的反應時間，舉例通常30分鐘~24小時的範圍、較佳為1小時~12小時的範圍。獲得的化合物(D-2)以一般的技術分離，依照需要，亦可經由結晶化或層析進行純化。
一般製法E [化17] 式中，L 5及L 6各自獨立地表示脫離基，X a1、X a3、R a2、X b1、X b2、X b3、Y及Z與上述〔1〕中的定義同義。一般製法E中的脫離基L 5及L 6舉例鹵素原子、三氟甲磺醯基、九氟丁烷磺醯基、乙醯氧基、三氟乙醯氧基、甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、源自硼原子的基(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷、9-BBN等)、源自鋅的基等。
步驟1 化合物(E-3)能夠藉由使具有脫離基L 5的化合物(E-1)、與具有脫離基L 6的化合物(E-2)在鈀觸媒、配位基、及鹼的存在下，進行偶合反應而製造。化合物(E-1)的脫離基L 5為鹵素原子的情況時，也能夠將L 5變換為其他脫離基、例如源自硼原子的基、或源自鋅的基之後進行偶合反應。具有此等脫離基的化合物能夠以發明所屬技術領域具有通常知識者周知的方法，例如Comprehensive Organic Transformations,AGuide to Functional Group Preparations, 3rd Edition、(R.C. Larock著)、或March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition (M. B. Smith, J. March著)等所記載的方法製造，使用於偶合反應。偶合反應可參照鈴木等人的方法(Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483)、或根岸等人的方法(J.Org. Chem. 1977, 42, 1821-1823)進行。
偶合反應所使用的鈀觸媒能夠使用可從商業的供給業者購入之物。舉例，鈀及配位基形成複合體的1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)錯合物、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)、(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉啶)(3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)、或[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)、或Org. Lett. 2014, 16, 4638-4641、或J. Am.Chem. Soc., 2014, 136, 14027-14030等所記載的Buchwald等人的觸媒，例如SPhos Pd G3、XPhos Pd G3、CPhos Pd G3、或XantPhos Pd G3等。再者，能夠組合使用鈀及配位基。能夠將鈀為例如乙酸鈀、氯化烯丙基鈀(II)(二聚物)、或Pd 2(dba) 3的可從商業的供給業者購入之物、與配位基為例如dppf、SPhos、或Xantphos可從商業的供給業者購入之物適當的組合使用。
偶合反應所使用的鹼，舉例三級胺(三乙胺、4-甲基嗎福林、N,N-二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、碳酸鹽、或磷酸鹽等的無機鹼(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等)、或金屬烷氧化物(甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀等)，較佳舉例碳酸銫等的無機鹼。
偶合反應所使用的溶劑，舉例醚系溶劑(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基吡咯啶-2-酮等)、或乙腈，較佳舉例2-甲基四氫呋喃、1-甲基吡咯啶-2-酮。
進行偶合反應時的適當的反應溫度，舉例通常0℃~溶劑的沸點附近的溫度範圍、較佳為10℃~120℃的範圍。反應時間、舉例通常30分鐘~24小時的範圍、較佳為1小時~12小時的範圍。獲得的目標化合物(E-3)以一般的技術分離，依照需要，亦可經由結晶化或層析進行純化。
＜醫藥組成物＞ 本發明提供含有本發明的式(1)所示的化合物之醫藥組成物。 本發明的醫藥組成物，除了本發明的式(1)所示的化合物、式(1)所示的化合物的鹽、或此等的溶劑合物之外，可導入醫藥上可接受的載體，以公知方法製劑化。關於製劑化，可使用通常使用的賦形劑、結合劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等、或視需要使用安定劑、乳化劑、促進吸收劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等，調配作為一般醫藥品製劑的原料所使用的成分，根據常規進行製劑化。 製劑化能夠經由周知的方法，將醫藥品所使用的有效成分因應使用方法、使用目的，加工為最適當的形狀或性狀，亦即、劑型。作為通常使用的劑型，舉例注射劑、懸濁劑、乳劑、點眼劑等的液體狀的醫藥製劑(液劑)、錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、膠囊劑、乾糖漿(dry syrup )、喉錠(troche)、栓劑般的固體狀的醫藥製劑(固形製劑)等，但不限定於此。
例如，製造液劑能夠以下述方法製劑化，將本發明的式(1)所示的化合物、或其鹽、或此等的溶劑合物，與藥理學上可接受的載體或溶劑，具體地滅菌水、生理食鹽水、植物油、乳化劑、懸濁劑、界面活性劑、安定劑、香味劑、賦形劑、載劑(vehicle)、防腐劑、結合劑等的醫藥製劑領域通常使用的藥學上可接受的添加劑適當地組合進行添加後，經由以一般認可的製藥實施所要求的單位用量形態混合而製劑化。再者，也能夠將調配為液劑用的固體狀的製劑，在投予前加入適當的溶劑，例如滅菌水、生理食鹽水，在要使用時使其溶解之後，提供於投予。
此種液劑也能夠例如、與水或此等之外的藥學上可接受的溶液以無菌性溶液、或懸浮液劑的注射劑的形態使用於非經口性。例如，與藥理學上可接受的載體或溶劑，具體地滅菌水、生理食鹽水、植物油、乳化劑、懸濁劑、界面活性劑、安定劑、香味劑、賦形劑、載劑(vehicle)、防腐劑、結合劑等適當地組合，經由以一般認可的製藥實施所要求的單位用量形態混合而製劑化。具體地能夠列舉輕質無水矽酸、乳糖、結晶纖維素、甘露醇、澱粉、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)、羧甲基纖維素鈉(carmellose sodium)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、中鏈脂肪酸三甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、糖粉、羧甲基纖維素、玉米澱粉、無機鹽類等作為載體。此等製劑中的有效成分量以能夠獲得被指示的範圍的適當容量的方式設定。 注射用的無菌組合物使用如注射用蒸餾水般的載劑，可根據通常的製劑實施而進行處方。
作為注射用的水溶液，列舉例如包含生理食鹽水、其他輔助藥的等張液，例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露醇、氯化鈉，也可併用適當的溶解輔助劑，例如醇類，具體例如乙醇、多元醇，例如丙二醇、聚乙二醇，非離子性界面活性劑，例如聚山梨糖醇80(註冊商標)、HCO-50。
作為油性液列舉芝麻油、大豆油，也可和作為溶解輔助劑之苯甲酸苄酯、苯甲醇合併使用。又，也可與緩衝劑、例如磷酸鹽緩衝液、乙酸鈉緩衝液，無痛化劑，例如鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)，安定劑例如苯甲醇、苯酚，抗氧化劑調配。經調配的注射液通常填充於適當的安瓶。
例如，製造固形製劑，於本發明的式(1)所示的化合物、或其鹽、或此等的溶劑合物，與賦形劑、進而依照需要的結合劑、崩散劑、潤澤劑、著色劑、矯味矯臭劑等的醫藥製劑領域通常使用的藥學上可接受的添加劑適當地組合添加後，經由常法作為錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、膠囊劑、乾糖漿、喉錠、栓劑等。
此種固形製劑中所使用的藥學上可接受的添加劑，列舉例如大豆油、牛油、合成甘油酯等的動植物油；流動的石蠟、角鯊烷、固形石蠟等的烴；肉荳蔻酸辛基十二烷酯、肉荳蔻酸異丙酯等的酯油；鯨蠟硬脂醇、二十二醇等的高級醇；矽氧樹脂(silicone resin)；矽酮油；聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等的界面活性劑；羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素等的水溶性高分子；乙醇、異丙醇等的低級醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨糖醇等的多價醇；乳糖、乳糖水合物、果糖、蔗糖等的糖；無水矽酸(anhydrous silicic acid)、矽酸鋁鎂、矽酸鋁等的無機粉體、純水等。
作為賦形劑，能夠列舉例如糖類(例如乳糖、乳糖水合物、果糖、蔗糖等)、糖醇(例如、甘露醇等)、澱粉(玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分預糊化(alpha)澱粉、預糊化澱粉等)、纖維素(例如、結晶纖維素)、無機鹽(例如、矽酸鈣、無水磷酸氫鈣、沈降碳酸鈣等)等。
作為結合劑，能夠列舉例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠(gum arabic)、黃芪膠(tragacanth)、明膠、蟲膠(shellac)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙二醇‧聚氧乙烯‧嵌段聚合物等。
作為崩散劑，能夠列舉例如交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、結晶纖維素、月桂基硫酸鈉、聚維酮(povidone)、或聚山梨糖醇等。
作為潤澤劑，能夠列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯及反丁烯二酸硬脂酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬化油等。
作為著色劑為可容許添加至醫藥品之物，作為矯味矯臭劑，可使用可可粉、薄荷腦、辛香料、薄荷油、龍腦、肉桂皮粉末等。
此等的錠劑･顆粒劑也可以適當地披覆糖衣、或其他適當之物。再者，製造糖漿、注射用製劑等的液劑時，可於關於本發明之化合物或其藥理學上許可的鹽中、加入pH調整劑、溶解劑、等張化劑等，及根據需要的助溶劑、安定化劑等，依照通常方法進行製劑化。
投予較佳為非經口投予，但投予方法不受限於非經口投予。作為非經口投予，具體地能夠列舉注射劑型、經鼻投予劑型、經肺投予劑型、經皮投予型等。作為注射劑型的例子，例如、能夠經由静脈注射、肌肉注射、腹腔内注射、皮下注射等進行全身或局部性地投予。
又，能夠根據患者的年齡、症狀選擇適當投予方法。作為含有以本發明的方法所製造之本發明的式(1)所示的化合物、或其鹽、或此等的溶劑合物的醫藥組成物的投予量，例如，能夠選擇每一次體重每1kg為從0.0001 mg至1000mg的範圍。或者，例如能夠選擇每位患者以0.001至100000 mg/body的範圍的投予量，但並非一定受限於此等的數值。投予量、投予方法根據患者的體重、年齡、症狀等而變動，但發明所屬技術領域具有通常知識者能夠適當地選擇。
在一態樣中，本發明的化合物能夠使用於用於Nrf2活化、或用於Keap1阻礙及Nrf2活化。
在一態樣中，本發明的醫藥組成物能夠使用於用於處置或預防、例如Nature Reviews DrugDiscovery, 2019, 18, p295-317所記載之對象中的疾病，更具體地、對象中之阿茲海默症、帕金森症、杭丁頓氏舞蹈症、Friedreich運動失調症、肌肉萎縮性側索硬化症等的神經退化性疾病；突發性肺纖維化、急性呼呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、肺動脈性肺高血壓症、氣喘等的肺疾病；慢性腎臓病、急性腎病變等的腎臓疾病；眼色素層炎(uveitis)、青光眼、老年黃斑部病變等的眼科疾病；非酒精性脂肪肝炎等的肝臓疾病；多發性硬化症、關節風濕、潰瘍性大腸炎等的免疫･炎症性疾病；頭頸部癌(咽頭癌、喉頭癌、舌癌等)、食道癌、胃癌、大腸癌(盲腸癌、結腸癌、直腸癌等)、肺癌(小細胞癌、非小細胞癌等)、甲狀腺癌、乳癌、膽囊癌、胰臟癌、肝臟癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌(子宮内膜癌、子宮頸癌等)、    睪丸癌、腎細胞癌、膀胱癌、腎盂･輸尿管癌、惡性黑色素瘤、皮膚癌等的固形癌、白血病(急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病等)、惡性淋巴瘤(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤等)、多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndrome)等的血液及淋巴的癌所例示的細胞增殖性疾病等。
本說明書中的「對象」包含哺乳動物，作為哺乳動物較佳為人類。 [實施例]
以下述的實施例及參考例進一步說明本發明的内容。全部的起始物質及試劑由商業的供應商購入，或使用週知的方法合成。室溫(rt)是指5~35℃。化合物的HPLC純化使用AutoPurification HPLC/MS System(Waters製)、Trilution(gilson製)進行。1H-NMR光譜使用Me4Si作為内部標準物質、或不使用而使用MR400 OneNMR probe (400 MHz, Agilent technology)、AVANCE III HD 400 SMART-BBFO probe (400 MHz, Bruker)、ECP400 (400 MHz, JEOL)、AVANCE III HD 400 SMART-BBFO probe (400 MHz, Bruker)、MR400 OneNMR probe (400 MHz, Agilent technology)、或AVANCE NEO 400 iProbe (400 MHz, Bruker)進行測定(s=單峰(singlet)、brs=寬單峰(broad singlet)、d=二重峰(doublet)、t=三重峰(triplet)、q=四重峰(quartet)、dd=雙二重峰(double doublet)、ddd=雙雙二重峰(double double doublet)、dt=雙三重峰(double triplet)、td=參二重峰(triple doublet)、m=多重峰(multiplet))。NMR數據以ppm(parts per million,δ)表示。質譜數據使用島津製作所公司製的附超高速液體層析(Nexera UC或Nexera)單重四極桿質譜儀(LCMS-2020)或者Waters公司製的附Acquity超高速液體層析(UPLC或UPLC I-Class)單重四極桿質譜儀(SQD或SQD2)而獲得。關於滯留時間有2個記載之事項，是顯示其轉動異構物的滯留時間。微波使用InitiatorTM(Biotage製)進行照射。
分析條件A 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.05%TFA、CH 3CN、B) 0.05% TFA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.5分鐘) → 100/0 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件B 裝置：Nexera UC/2020 使用管柱：XSelect CSH C18 2.1mmI.D. × 50mmL,2.5μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.75分鐘) → 100/0 (1.25分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件C 裝置：Nexera 2020 使用管柱：Meteoric Core C18 2.1mmI.D. × 50mmL,2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.05%TFA、CH 3CN、B) 0.05% TFA、 H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.5分鐘) → 100/0 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件D 裝置：Acquity SQD/SQD2 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、 H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.0分鐘) → 100/0 (0.4分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件E 裝置：Acquity SQD/SQD2 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 40/60 → 100/0 (1.0分鐘) → 100/0 (0.4分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件F 裝置：Acquity SQD/SQD2 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 5μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) MeOH、B)10 mM AA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.0分鐘) → 100/0 (0.4分鐘) 流速：0.9 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件G 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.5分鐘) → 100/0 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件H 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Meteoric Core C18 2.1mmI.D. × 50mmL,2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.5分鐘) → 100/0 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件I 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 50/50 → 100/0 (1.0分鐘) → 100/0 (1.0分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件J 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Meteoric Core C18 2.1mmI.D. × 50mmL,2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 50/50 → 100/0 (1.0分鐘) → 100/0 (1.0分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件K 裝置：Acquity SQD 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.05%TFA、CH 3CN、B) 0.05% TFA、 H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.0分鐘) → 100/0 (0.4分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件L 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.5分鐘) → 100/0 (0.7分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件M 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 5μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (4.5分鐘) → 100/0 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件N 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Speed Core C18 2.1mmI.D. × 50mmL,2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.5分鐘) → 100/0 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件O 裝置：Acquity SQD 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.05%FA、CH 3CN、B) 0.05% FA、 H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.0分鐘) → 100/0 (0.4分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件P 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.05%TFA、CH 3CN、B) 0.05% TFA、 H 2O、A/B = 50/50 → 100/0 (1.0分鐘) → 100/0 (1.0分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件Q 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Kinetex 1.7u C18 2.1mmI.D. × 50mmL,1.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.05%TFA、CH 3CN、B) 0.05% TFA、 H 2O、A/B = 5/95 → 0/100 (1.5分鐘) → 0/100 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件R 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Shim-pack XR-ODS 3.0mmD × 50mm.L、2.2μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.05%TFA、CH 3CN、B)0.05%TFA、H 2O、A/B = 5/95 → 95/5 (2.0分鐘) →95/5 (0.7分鐘) 流速：1.2 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件S 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Shim-pack XR-ODS 2.1mmD × 50mm.L、2.6μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.05%TFA、CH 3CN、B)0.05%TFA、H 2O、A/B = 5/95 → 95/5 (2.0分鐘) →95/5 (0.7分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件T 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Halo C18 2.1mmD × 30mm.L、2.0μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.05%TFA、CH 3CN、B)0.05%TFA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (0.7分鐘) →100/0 (0.25分鐘) 流速：0.8 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件U 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：InertCore C18 2.1mmD × 50mm.L、2.6μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.05%TFA、CH 3CN、B)0.05%TFA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (L分鐘) →100/0 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件V 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Shim-pack XR-ODS 3.0mmD × 50mm.L、2.2μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.05%TFA、CH 3CN、B)0.05%TFA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.1分鐘) →100/0 (0.6分鐘) 流速：1.2 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件W 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：XSelect HSS T3 3.0mmD × 50mm.L、2.5μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.1%FA、CH 3CN、B)0.1%TFA、H 2O、A/B = 5/95 → 95/5 (1.1分鐘) →95/5 (0.6分鐘) 流速：1.2 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件X 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Shim-pack XR-ODS 3.0mmD × 50mm.L、2.2μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.1%FA、CH 3CN、B)0.1%FA、H 2O、A/B = 5/95 → 95/5 (1.1分鐘) →95/5 (0.6分鐘) 流速：1.2 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件Y 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：CORTECS C18 2.1mmD × 50mm.L、2.7μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.1%FA、CH 3CN、B)0.1%FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.2分鐘) →100/0 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件Z 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Kinetex EVO C18 2.1mmD × 50mm.L、2.6μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)CH 3CN、B)6.5mM NH 4HCO 3、H 2O、A/B = 10/90 → 95/5 (1.1分鐘) →95/5 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件AA 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Shim-pack XR-ODS 3.0mmD × 50mm.L、2.2μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.05%TFA、CH 3CN、B)0.05%TFA、H 2O、A/B = 30/70 → 80/20 (3.8分鐘) →80/20 to 100/0 (0.3分鐘)→100/0 (0.5分鐘) 流速：1.2 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件AB 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Waters T3 4.6mmD × 100mm.L、3.0μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.1%FA、CH 3CN、B)0.1%FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.2分鐘) →100/0 (1.8分鐘) 流速：1.2 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件AC 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Kinetex XB-C18 3.0mmD × 30mm.L、1.7μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.1%FA、CH 3CN、B)0.1%FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.2分鐘) →100/0 (1.8分鐘) 流速：1.2 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件AD 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：halo-C18 3.0mmD × 30mm.L、2.0μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.1%FA、CH 3CN、B)0.1%FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.5分鐘) →100/0 (1.5分鐘) 流速：1.5 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件AE 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Halo 90A C18 3.0mmD × 30mm.L、2.0μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A)0.05%TFA、CH 3CN、B)0.05%TFA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.5分鐘) →100/0 (1.5分鐘) 流速：1.5 mL/min 檢驗波長(PDA total)：190-400nm 分析條件AF 裝置：Nexera/2020 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 5μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (4.5分鐘) → 100/0 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件AG 裝置：Acquity SQD/SQD2 使用管柱：Ascentis Express C18 2.1mmI.D. × 50mmL, 2.7μm 管柱溫度：35℃ 移動相及梯度：A) 0.1%FA、CH 3CN、B) 0.1% FA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (4.5分鐘) → 100/0 (0.5分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：210-400nm 分析條件AH 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Shim-pack XR-ODS 3mm × 5cm、2.2μm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A) 0.05%TFA、CH 3CN、B) 0.05%TFA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (2.2分鐘) →100/0 (1.0分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：220±4nm 分析條件AI 裝置：Shimadzu LCMS-2020 使用管柱：Shim-pack XR-ODS 2.2μm 3mm × 5cm 管柱溫度：40℃ 移動相及梯度：A) 0.05%TFA、CH 3CN、B) 0.05%TFA、H 2O、A/B = 5/95 → 100/0 (1.2分鐘) →100/0 (1.0分鐘) 流速：1 mL/min 檢驗波長(PDA total)：254±4nm
化合物1-7 4-[3-[2,6-二氯-4-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁(benzoxazine)-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物A9 N-[(3-溴-2-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯 [化18] 將3-溴-2-羥基苯甲醛(5.00 g、24.9 mmol)及胺甲酸三級丁酯(8.74 g、74.6 mmol)的乙腈(35.0 mL)溶液冷卻至0℃。於反應液加入三乙基矽烷(11.9 mL、74.6 mmol)及三氟乙酸(3.81 mL、49.7 mmol)。在35℃攪拌5小時之後，冷卻至室溫。在室溫攪拌15小時之後，於反應液加入水攪拌1小時之後，再次加入水，攪拌30分鐘。過濾反應液，所獲得的固體以乙腈/水(1/2)清洗。再以庚烷清洗，在減壓下乾燥獲得標題化合物(88%、6.60 g)。 LCMS：m/z 300[M-H] -HPLC滯留時間：1.16分(分析條件G)
第二步驟 化合物A10 8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 (tert-butyl 8-bromo-2,4-dihydro-1,3-benzoxazine-3-carboxylate) [化19] 於N-[(3-溴-2-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯(5.00 g、16.6 mol)的乙腈(30.0 mL)溶液中、加入36%甲醛水溶液(5.06 mL、66.2 mmol)及甲酸(5.08 mL、132 mmol)，在56℃攪拌7小時。將反應液冷卻至25℃，加入水，攪拌30分鐘。再加入水、攪拌30分鐘。過濾反應液，所獲得的固體以乙腈/水(1/2)清洗。藉由在減壓下使其乾燥，獲得標題化合物(81%、4.20 g)。 LCMS：m/z 214[M-Boc+H] +HPLC滯留時間：1.31分(分析條件G)
第三步驟 化合物A4 4-溴-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化20] 於4-溴-2,5-二氟苯甲酸(3.00 g、12.7 mmol)及3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(2.46 g、16.5 mmol)的四氫呋喃(6.00 mL)懸浮液，在室溫歷經12分鐘加入1M (雙三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(50.6 mL、50.6 mmol)。將反應液在室溫攪拌5.5小時之後，在室溫靜置15小時。於反應液加入2M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將水層再度以乙酸乙酯萃取，合併2個有機層、以20%氯化銨水溶液及15%氯化鈉水溶液清洗。藉由將經清洗的有機層濃縮獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 330[M+H] +HPLC滯留時間：0.61分(分析條件D)
第四步驟 化合物A5 4-溴-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化21] 於4-溴-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(4.18 g、12.7 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(21.0 mL)溶液、加入碳酸鉀(2.10 g、15.2 mmol)及碘甲烷(1.58 mL、25.3 mmol)加入，在室溫攪拌30分鐘。於反應液加入20%氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以20%氯化銨水溶液清洗，進行濃縮。於所獲得的粗生成物加入甲醇，加熱至60℃後，冷卻至室溫，攪拌30分鐘。於反應液加入水，攪拌1小時之後，再加入水，攪拌30分鐘。將反應液過濾後，所獲得的固體以甲醇/水(1/1)清洗，藉由在減壓下乾燥獲得標題化合物(55%、2.38 g)。 LCMS：m/z 344[M+H] +HPLC滯留時間：1.18分(分析條件G)
第五步驟 化合物A6 8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化22] 將4-溴-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(1.21 g、3.50 mmol)的四氫呋喃(5.30 mL)溶液冷卻至-10℃。加入2M異丙基氯化鎂-四氫呋喃溶液(1.91 mL、3.82 mmol)，攪拌1小時。於反應液加入2M氯化鋅(II)-2-甲基四氫呋喃溶液(0.955 mL、1.91 mmol)。於反應液加入8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(1.00 g、3.18 mmol)及SPhos Pd G3(0.0250 g、0.0320 mmol)，升溫至45℃，攪拌90分鐘。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯及氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以N-乙醯半胱胺酸水溶液及氯化鈉水溶液清洗，進行濃縮，藉此獲得粗生成物。於所獲得的粗生成物加入乙醇，升溫至80℃使其溶解後冷卻至室溫。於所獲得的溶液加入庚烷，冷卻至0℃。將過濾所獲得的固體以乙醇/庚烷(1/2)清洗，在減壓下使其乾燥獲得標題化合物(73%、1.16 g)。 LCMS：m/z 499[M+H] +HPLC滯留時間：1.40分(分析條件G)
第六步驟 化合物A7 4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 [化23] 於8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(10.0 g、20.1 mmol)的乙腈(100 mL)中加入4M鹽酸乙酸乙酯溶液(25.1 mL、100 mmol)，在室溫攪拌2小時。過濾取得所獲得的固體獲得標題化合物(76%、7.16 g)的結晶。 LCMS：m/z 399[M+H] +HPLC滯留時間：0.75分(分析條件G)
第七步驟 化合物A2 4-溴-2,6-二氯苯甲醯氯 [化24] 於4-溴-2,6-二氯苯甲酸(45.5 g、169 mmol)的甲苯(241 mL)溶液、加入亞硫醯氯(24.5 mL、337 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.261 mL、3.37 mmol)，在70℃攪拌7小時。將反應液冷卻至室溫，進行濃縮、將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(99%、48.0 g)。 HPLC滯留時間：1.48分(分析條件G) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (s, 2H)
第八步驟 化合物A 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化25] 於4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽(9.22 g、19.6 mmol)的甲苯(92.0 mL)溶液、加入4-溴-2,6-二氯苯甲醯氯(7.33 g、25.4 mmol)及吡啶(11.1 mL、137 mmol)，在70℃攪拌12小時。於反應液加入乙酸乙酯及1M鹽酸進行萃取，有機層以50%飽和碳酸氫鈉水溶液及50%飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，將過濾液濃縮，獲得的殘渣以己烷研製(trituration)，獲得標題化合物(48%、6.06 g)。 LCMS：m/z 649[M+H] +HPLC滯留時間：1.42分(分析條件G)
第九步驟 化合物1-7 4-[3-[2,6-二氯-4-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.3]己-5-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化26] 將化合物A(30.0 mg、0.0460 mmol)、2,2-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷鹽酸鹽(14.4 mg、0.0920 mmol)、rac-BINAP Pd G4(2.32 mg、0.00231 mmol)及碳酸銫(45.1 mg、0.138 mmol)的1,4-二㗁烷(1,4-dioxane)(0.231 mL)懸浮液在110℃攪拌1.5小時。將反應液冷卻至室溫，加入甲醇(0.230 mL)及8M氫氧化鉀水溶液(0.0575 mL、0.460 mmol)，在室溫攪拌1小時之後，在50℃攪拌1小時。於反應液加入甲酸水溶液後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(83%、25.7 mg)。 LCMS：m/z 674[M+H] +HPLC滯留時間：1.61分、1.64分(分析條件B)
化合物1-33 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物CP5 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化27] 將化合物A(20.2 g、31.1 mmol)、(3R)-1,3-二甲基哌((3R)-1,3-dimethyl piperazine)(4.61 g、40.4 mmol)、rac-BINAP Pd G4(938 mg、0.932 mmol)及碳酸銫(30.4 g、93.0 mmol)的1,4-二㗁烷(202 mL)溶液在80℃攪拌7.5小時。追加(3R)-1,3-二甲基哌(2.48 g、21.7 mmol)，將反應液在100℃攪拌49小時。將反應液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯清洗。過濾液以15%氯化鈉水溶液清洗，經由濃縮有機層所獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得標題化合物(75%、15.9 g)。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.89分(分析條件G)
第二步驟 化合物1-33 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化28] 於4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(18.6 g、27.2 mmol)的1-甲基吡咯啶(pyrrolidine)-2-酮(186 mL)溶液加入8M氫氧化鉀水溶液(11.9 mL、95.0 mmol)，在60℃攪拌2小時。於反應液加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(85%、15.4 g)。 LCMS：m/z 669[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分、1.04分(分析條件B)
使用文獻已知或市售的表1-2所示的胺及化合物A，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，合成表1-1所示的化合物。但是，化合物1-1、1-5、1-34、1-41、1-42的合成中，使用甲苯溶液取代1,4-二㗁烷溶液，化合物1-6、1-16、1-17、1-43、1-45的合成中，使用1-甲基吡咯啶-2-酮溶液，1-19、1-20、化合物1-44的合成中，使用1-甲基吡咯啶-2-酮：水=10：1的溶液。再者，化合物1-32及1-46的合成中，使用Xantphos Pd G4取代rac-BINAP Pd G4。
[表1-1]
[表1-2]
化合物1-4 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物a1 (2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-羧酸芐酯 [化29] 將(2R,3R)-3-羥基-2-甲基吖呾(azetidine)-1-羧酸芐酯(267 mg、1.21 mmol)及碘甲烷(343 mg、2.41 mmol)的四氫呋喃(3.02 mL)溶液冷卻至0℃。加入60%氫化鈉(72.4 mg、1.81 mmol)，在室溫攪拌1.5小時。於反應液加入甲酸水溶液，將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(92%、261 mg)。 LCMS：m/z 236[M+H] +HPLC滯留時間：0.71分(分析條件D)
第二步驟 化合物1-4 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化30] 於(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-羧酸芐酯(260 mg、1.11 mmol)的甲醇(4.42 mL)溶液加入10%鈀/碳(353 mg、0.332 mmol)。氫環境下，在室溫攪拌2小時。將反應液以矽藻土過濾，於過濾液加入鹽酸甲醇溶液。濃縮反應液，獲得(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基吖呾鹽酸鹽的粗生成物。使用所獲得的粗生成物及化合物A，經由與化合物1-7的第九步驟相同的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 656[M+H] +HPLC滯留時間：1.57分、1.60分(分析條件B)
化合物1-9 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基-2,2-二甲基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物b1 1-二苯甲基-3-甲氧基-2,2-二甲基吖呾 [化31] 將1-二苯甲基(benzhydryl)-2,2-二甲基吖呾-3-醇(50.0 mg、0.187 mmol)及碘甲烷(53.1 mg、0.374 mmol)的四氫呋喃(0.468 mL)溶液冷卻至0℃。加入60%氫化鈉(11.2 mg、0.281 mmol)，在室溫攪拌2小時。於反應液加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(94%、49.7 mg)。 LCMS：m/z 282[M+H] +HPLC滯留時間：0.54分(分析條件D)
第二步驟 化合物1-9 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基-2,2-二甲基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化32] 於1-二苯甲基-3-甲氧基-2,2-二甲基吖呾(49.0 mg、0.174 mmol)的甲醇(0.871 mL) 加入20%氫氧化鈀/碳(122 mg、0.174 mmol)。氫環境下，在室溫攪拌2小時。將反應液以矽藻土過濾，於過濾液加入鹽酸甲醇溶液。濃縮反應液，獲得3-甲氧基-2,2-二甲基吖呾鹽酸鹽的粗生成物。使用所獲得的粗生成物及化合物A，經由與化合物1-7的第九步驟相同的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 670[M+H] +HPLC滯留時間：1.61分、1.65分(分析條件B)
化合物1-84 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,3S)-2-甲基-3-嗎福林-4-基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物c1 (2R,3S)-2-甲基-3-嗎福林(morpholine)-4-基吖呾-1-羧酸芐酯 [化33] 將(2R,3R)-3-羥基-2-甲基吖呾-1-羧酸芐酯(36.0 mg、0.163 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0425 mL、0.244 mmol)的二氯甲烷(1.63 mL)溶液冷卻至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(0.0401 mL、0.244 mmol)、在-78℃攪拌1小時。加入嗎福林(0.142 mL、1.63 mmol)，在室溫攪拌過夜(over night)。加入嗎福林(0.142 mL、1.63 mmol)，在室溫攪拌過夜後，在40℃攪拌4小時。於反應液加入甲醇進行濃縮，將殘渣以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(57%、27.0 mg)。 LCMS：m/z 291[M+H] +HPLC滯留時間：0.84分(分析條件F)
第二步驟 化合物1-84 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,3S)-2-甲基-3-嗎福林-4-基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化34] 於(2R,3S)-2-甲基-3-嗎福林-4-基吖呾-1-羧酸芐酯(25.0 mg、0.0860 mmol)的甲醇(0.344 mL)溶液加入10%鈀/碳(27.5 mg、0.0260 mmol)。氫環境下，在室溫攪拌1小時。將反應液以矽藻土過濾，於過濾液加入鹽酸甲醇溶液。濃縮反應液，獲得4-[(2R,3S)-2-甲基吖呾-3-基]嗎福林鹽酸鹽的粗生成物。使用所獲得的粗生成物及化合物A，經由與化合物1-7的第九步驟相同的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 711[M+H] +HPLC滯留時間：1.14分(分析條件B)
化合物1-85 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,3R)-2-甲基-3-嗎福林-4-基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物c2 (2R,3R)-2-甲基-3-嗎福林-4-基吖呾-1-羧酸芐酯 [化35] 將(2R)-2-甲基-3-側氧基吖呾-1-羧酸芐酯(60.0 mg、0.274 mmol)及嗎福林(0.0265 mL、0.301 mmol)的二氯甲烷(0.684 mL)溶液在室溫攪拌30分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(Sodium triacetoxyborohydride、69.6 mL、0.328 mmol)，在室溫攪拌1.5小時。於反應液加入二氯甲烷，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。濃縮有機層，將殘渣以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(45%、36.0 mg)。 LCMS：m/z 291[M+H] +HPLC滯留時間：0.87分(分析條件F)
第二步驟 化合物1-85 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,3R)-2-甲基-3-嗎福林-4-基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化36] 於(2R,3R)-2-甲基-3-嗎福林-4-基吖呾-1-羧酸芐酯(32.0 mg、0.110 mmol)的甲醇(0.411 mL)溶液加入10%鈀/碳(35.2 mg、0.0330 mmol)。氫環境下，在室溫攪拌1小時。將反應液以矽藻土過濾，於過濾液加入鹽酸甲醇溶液。濃縮反應液，獲得4-[(2R,3R)-2-甲基吖呾-3-基]嗎福林鹽酸鹽的粗生成物。使用所獲得的粗生成物及化合物A，經由與化合物1-7的第九步驟相同的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 711[M+H] +HPLC滯留時間：1.16分(分析條件B)
化合物1-22 4-[3-[2,6-二氯-4-[(7S)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化37] 將(7S)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯(54.6 mg、0.238 mmol)的四氫呋喃(2.38 mL)溶液冷卻至0℃。加入60%氫化鈉(23.8 mg、0.595 mmol)，在0℃攪拌5分鐘。加入碘甲烷(67.6 mg、0.476 mmol)，在室溫攪拌2.5小時。加入60%氫化鈉(23.8 mg、0.595 mmol)及碘甲烷(67.6 mg、0.476 mmol)，在室溫攪拌1.5小時。於反應液加入1-甲基吡咯啶-2-酮(0.238 mL)，在室溫攪拌1小時。加入乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水清洗，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，進行濃縮，獲得(7S)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯的粗生成物。於所獲得的粗生成物的二氯甲烷(1.50 mL)溶液加入三氟乙酸(0.501 mL、6.54 mmol)，在室溫攪拌1小時。濃縮反應液，獲得(7S)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽的粗生成物。使用所獲得的粗生成物及化合物A，經由與化合物1-7的第九步驟相同的操作，獲得標題化合物。但是，使用甲苯取代1,4-二㗁烷作為溶劑。 LCMS：m/z 698[M+H] +HPLC滯留時間：1.63分、1.64分(分析條件B)
化合物1-23 4-[3-[2,6-二氯-4-[(7R)-7-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化38] 使用(7R)-7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物1-22的製法同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 698[M+H] +HPLC滯留時間：1.62分、1.63分(分析條件B)
化合物1-31 4-[3-[2,6-二氯-4-[(8S)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物e1 (8S)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯 [化39] 化合物e2 (8R)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯 [化40] 於8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-烯-2-羧酸三級丁酯(33.8 mg、0.140 mmol)的甲醇(2.8 mL)溶液加入10%鈀/碳(6.76 mg、0.0640 mmol)。氫環境下，在室溫攪拌15小時。將反應液以矽藻土過濾，濃縮過濾液。將殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯的外消旋(racemic)混合物。將獲得的外消旋混合物以SFC(CHIRALPAKIG、超臨界二氧化碳/乙醇/甲基三級丁基醚)純化，獲得(8S)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯(31%、10.7 mg)及(8R)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯(25%、8.40 mg)。
化合物e1 (8S)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯 [化41] LCMS：m/z 244[M+H] +SFC滯留時間：4.72分(分析條件：CHIRALPAK IG 4.6mmI.D.x250mm、5μm、超臨界二氧化碳/[乙醇/甲基三級丁基醚=1/1]=90/10(10分鐘)、40℃、210 nm)
化合物e2 (8R)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯 [化42] LCMS：m/z 244[M+H] +SFC滯留時間：5.37分(分析條件：CHIRALPAK IG 4.6 mm I.D.x250 mm、5 μm、超臨界二氧化碳/[乙醇/甲基三級丁基醚=1/1]=90/10(10分鐘)、40℃、210 nm)
第二步驟 化合物1-31 4-[3-[2,6-二氯-4-[(8S)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化43] 於(8S)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯(10.7 mg、0.0440 mmol)的二氯甲烷(0.750 mL)溶液加入三氟乙酸(0.250 mL、3.26mmol)，在室溫攪拌2小時。濃縮反應液，使用所獲得的粗生成物及化合物A，經由與化合物1-7的第九步驟相同的操作，獲得標題化合物。但是，作為溶劑、使用甲苯取代1,4-二㗁烷。 LCMS：m/z 698[M+H] +HPLC滯留時間：1.67分、1.68分(分析條件B)
化合物1-30 4-[3-[2,6-二氯-4-[(8R)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化44] 使用化合物1-31、第一步驟所獲得的(8R)-8-甲氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物1-31的製法同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 698[M+H] +HPLC滯留時間：1.67分、1.68分(分析條件B)
化合物1-24 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1R,4r,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物f1 6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 (O-tert butyl 6-methoxy-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carbothioate) [化45] 於二硫化碳(0.0280 mL、0.458 mmol)的四氫呋喃(1.00 mL)溶液加入2M叔丁醇鈉(sodium tert-butoxide) 四氫呋喃溶液(0.489 mL、0.978 mmol)，在室溫攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.0267 mL、0.428 mL)，在室溫攪拌15分鐘。將反應液冷卻至0℃，加入6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(50.0 mg、0.306 mmol)及三乙胺(0.0639 mL、0.458 mmol)，在0℃攪拌1小時。於反應液加入1M氫氧化鉀水溶液，以二乙醚萃取，通過分相器(phase separator)。濃縮有機層後，將殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(85%、63.3 mg)。 LCMS：m/z 188[M-tBu+H] +HPLC滯留時間：0.93分(分析條件D)
第二步驟 化合物f2 (4s,6s)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化46] 化合物f3 (4r,6r)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化47] 將6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(63.3 mg、0.260 mmol)的四氫呋喃(1.30 mL)溶液冷卻至-78℃。加入四甲基乙二胺(0.118 mL、0.780 mmol)及1.05M 二級丁基鋰 環己烷 己烷溶液(0.495 mL、0.520 mmol)，在-78℃攪拌35分鐘。加入碘甲烷(0.0650 mL、1.04 mmol)，在-78℃攪拌10分鐘後，在室溫攪拌40分鐘。於反應液加入水，以二乙醚萃取，通過分相器。濃縮有機層後，將殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(61%、40.7 mg)的非鏡像(diastereo)混合物。 將非鏡像混合物(40.7 mg、0.158 mmol)以HPLC(CHIRALPAK IE、己烷/2-丙醇)純化，獲得(4s,6s)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(47%、19.0 mg)及(4r,6r)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(34%、14.0 mg)的外消旋混合物。
化合物f2 (4s,6s)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(O-tert-butyl (4s,6s)-6-methoxy-1-methyl-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carbothioate) [化48] LCMS：m/z 202[M-tBu+H] +SFC滯留時間：4.16分、5.18分(分析條件：CHIRALPAK IC 4.6mm I.D.x250 mm、5 μm、超臨界二氧化碳/[乙醇/甲基三級丁基醚=1/1]=90/10(10分鐘)、40℃、254 nm)
化合物f3 (4r,6r)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化49] LCMS：m/z 202[M-tBu+H] +SFC滯留時間：4.79分、5.88分(分析條件：CHIRALPAK IC 4.6mm I.D.x250 mm、5 μm、超臨界二氧化碳/[乙醇/甲基三級丁基醚=1/1]=90/10(10分鐘)、40℃、254 nm)
第三步驟 化合物f4 (1S,4s,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化50] 化合物f5 (1R,4s,6S)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化51] 化合物f6 (1S,4r,6S)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化52] 化合物f7 (1R,4r,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化53] 將(4s,6s)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(19.0 mg、0.0740 mmol)的外消旋混合物以HPLC(CHIRALPAKIC、己烷/2-丙醇)純化，獲得(1S,4s,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(41%、7.70 mg)及(1R,4s,6S)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(39%、7.40 mg)。
化合物f4 (1S,4s,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化54] LCMS：m/z 202[M-tBu+H]+ SFC滯留時間：4.09分(分析條件：CHIRALPAK IC 4.6mm I.D.x250 mm、5 μm、超臨界二氧化碳/[乙醇/甲基三級丁基醚=1/1]=90/10(10分鐘)、40℃、254 nm)
化合物f5 (1R,4s,6S)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化55] LCMS：m/z 202[M-tBu+H] +SFC滯留時間：5.09分(分析條件：CHIRALPAK IC 4.6mm I.D.x250 mm、5 μm、超臨界二氧化碳/[乙醇/甲基三級丁基醚=1/1]=90/10(10分鐘)、40℃、254 nm)
將(4r,6r)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(14.0 mg、0.0540 mmol)的外消旋混合物以HPLC(CHIRALPAKIC、己烷/2-丙醇)純化，獲得(1S,4r,6S)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(36%、5.10 mg)及(1R,4r,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(40%、5.60 mg)。
化合物f6 (1S,4r,6S)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化56] LCMS：m/z 202[M-tBu+H]+ SFC滯留時間：4.73分(分析條件：CHIRALPAK IC 4.6mm I.D.x250 mm、5 μm、超臨界二氧化碳/[乙醇/甲基三級丁基醚=1/1]=90/10(10分鐘)、40℃、254 nm)
化合物f7 (1R,4r,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯 [化57] LCMS：m/z 202[M-tBu+H] +SFC滯留時間：5.81分(分析條件：CHIRALPAK IC 4.6mm I.D.x250 mm、5 μm、超臨界二氧化碳/[乙醇/甲基三級丁基醚=1/1]=90/10(10分鐘)、40℃、254 nm)
第四步驟 化合物1-24 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1R,4r,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化58] 於(1R,4r,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯(5.60 mg、0.0220 mmol)的二氯甲烷(0.218 mL)溶液加入三氟乙酸(0.00335 mL、 0.0440 mmol)，在室溫攪拌過夜。加入三氟乙酸(0.0335 mL、 0.0440 mmol)、在室溫再攪拌1小時。濃縮反應液，使用所獲得的粗生成物及化合物A，經由與化合物1-7的第九步驟相同的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：1.75分、1.78分(分析條件B)
化合物1-25 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4r,6S)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化59] 使用(1S,4r,6S)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯，經由與化合物1-24的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：1.75分、1.78分(分析條件B)
化合物1-26 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1R,4s,6S)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化60] 使用(1R,4s,6S)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯，經由與化合物1-24的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：1.75分、1.78分(分析條件B)
化合物1-27 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4s,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化61] 使用(1S,4s,6R)-6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-硫代羧酸O-三級丁酯，經由與化合物1-24的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：1.74分、1.78分(分析條件B)
化合物1-86 4-[3-[2,6-二氯-4-[rel-(6R,7R)-6-甲氧基-7-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物g1 6-(二甲基亞肼基(hydrazinylidene))-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯 [化62] 將6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯(100 mg、0.473 mmol)、1,1-二甲基肼(1,1-dimethyl hydrazine)(0.0470 mL、0.615 mmol)及乙酸(0.0310 mL、0.544 mL)的四氫呋喃(2.00 mL)溶液在60℃攪拌2小時。餾除四氫呋喃後，加入1M氫氧化鈉水溶液。將反應液以乙酸乙酯萃取，通過分相器。濃縮有機層後，將殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯、其次乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得標題化合物(93%、111 mg)。 LCMS：m/z 254[M+H] +HPLC滯留時間：0.83分(分析條件F)
第二步驟 化合物g2 rac-(5R,6R)-6-羥基-5-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯 (rac-tert butyl (5R,6R)-6-hydroxy-5-methyl-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate) [化63] 化合物g3 rac-(5R,6S)-6-羥基-5-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯 [化64] 將6-(二甲基亞肼基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯(89.5mg、0.353 mmol)的四氫呋喃(3.60 mL)溶液冷卻至-78℃，加入1.5M 二異丙基醯胺鋰 四氫呋喃 乙苯 庚烷溶液(0.283 mL、0.424 mmol)。將反應液在0℃攪拌30分鐘後，冷卻至-78℃。加入碘甲烷(0.0660 mL、1.06 mmol)，在室溫攪拌40分鐘。將反應液濃縮後，加入飽和草酸水溶液(1.80 mL)及乙酸乙酯(1.80 mL)，在室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，通過分相器。濃縮有機層後，獲得5-甲基-6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯的粗生成物。將所獲得的粗生成物的二氯甲烷(3.00 mL)及甲醇(3.00 mL)溶液冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(26.5 mg、0.700 mmol)。將反應液在0℃攪拌35分鐘。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，通過分相器。濃縮有機層後，獲得6-羥基-5-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯(84%、67.0 mg)的非鏡像混合物。 非鏡像混合物(59.0 mg、0.260 mmol)以HPLC(CHIRALPAK IE、乙腈/水)純化，獲得rac-(5R,6R)-6-羥基-5-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯(53%、31.3 mg)及rac-(5R,6S)-6-羥基-5-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯(28%、16.5 mg)。
化合物g2 rac-(5R,6R)-6-羥基-5-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯 [化65] LCMS：m/z 228[M+H] + 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ： 4.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.64-3.56 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 11.5, 6.9 Hz), 2.13-2.06 (1H, m), 1.92 (1H, dd, J = 11.5, 8.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz).
化合物g3 rac-(5R,6S)-6-羥基-5-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯 [化66] LCMS：m/z 228[M+H] + 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ： 4.32-4.25 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.56-2.46 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J = 13.10, 6.92 Hz), 1.43 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.25 Hz).
第三步驟 化合物1-86 4-[3-[2,6-二氯-4-[rac-(6R,7R)-6-甲氧基-7-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化67] 使用rac-(5R,6R)-6-羥基-5-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯及化合物A，經由與化合物1-22的製法同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：1.74分、1.78分(分析條件B)
化合物1-87 4-[3-[2,6-二氯-4-[rac-(6R,7S)-6-甲氧基-7-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化68] 使用rac-(5R,6S)-6-羥基-5-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯及化合物A，經由與化合物1-22的製法同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：1.78分、1.81分(分析條件B)
化合物1-47 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物CP1 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化69] 將化合物A(35.5 mg、0.0550 mmol)、2-氮雜螺[3.3]庚-6-甲腈(carbonitrile)(13.3 mg、0.109 mmol)、rac-BINAP Pd G4(5.49 mg、0.00546 mmol)及碳酸銫(53.4 mg、0.164 mmol)的1,4-二㗁烷(0.550 mL)懸浮液在100℃攪拌30分鐘。於反應液加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(78%、29.6 mg)。 LCMS：m/z 691[M+H] +HPLC滯留時間：0.96分(分析條件D)
第二步驟 化合物1-47 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化70] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(29.6 mg、0.0430 mmol)、三甲基氫氧化錫(77.0 mg、0.428 mmol)的氯苯(0.940 mL)溶液在135℃攪拌14小時。於反應液加入甲酸水溶液，將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(98%、4.50 mg)。 LCMS：m/z 677[M+H] +HPLC滯留時間：1.62分(分析條件B)
化合物1-15 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-氰基-3-甲基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物CP2 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-氰基-3-甲基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化71] 使用3-甲基吖呾-3-甲腈鹽酸鹽及化合物A，經由與化合物1-47的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為溶劑、使用1-甲基吡咯啶-2-酮取代1,4-二㗁烷。 LCMS：m/z 665[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件D)
第二步驟 化合物1-15 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-氰基-3-甲基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化72] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(3-氰基-3-甲基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物1-47的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 651[M+H] +HPLC滯留時間：1.50分(分析條件B)
下述的合成中，使用表1-3所示的中間體。
[表1-3]
化合物B 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物B1 4-溴-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化73] 於4-溴-2,5-二氟苯甲酸(950 mg、4.01 mmol)加入嗎福林(6.98 g、80.0 mmol)，在100℃攪拌24小時。於反應液加入乙酸乙酯及鹽酸，萃取後，以飽和食鹽水清洗。濃縮有機層，獲得標題化合物(98%、1.20 g)。 LCMS：m/z 304[M+H] +HPLC滯留時間：0.77分(分析條件N)
第二步驟 化合物B2 4-溴-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化74] 於4-溴-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸(400 mg、1.32 mmol)的二氯甲烷(5.00 mL)-甲醇(1.00 mL)溶液加入2M三甲基矽基重氮甲烷-己烷溶液(1.32 mL、2.63mmol)，在室溫攪拌30分鐘。於反應液加入乙酸，將反應液濃縮後，將反應混合物以矽膠層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(81%、341 mg)。 LCMS：m/z 318[M+H] +HPLC滯留時間：1.10分(分析條件N)
第三步驟 化合物B3 8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化75] 將4-溴-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(2.95 g、9.28 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(Bis(pinacolato)diboron、2.78 g、11.0 mmol)、乙酸鉀(2.48 g、25.3 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.344 g、0.422 mmol)的1,4-二㗁烷(16.9 mL)溶液在90℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，加入8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(2.65 g、8.43 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.344 g、0.422 mmol)、碳酸鉀(3.50 g、25.3 mmol)、水(4.22 mL)，在90℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入水及乙酸乙酯，以矽藻土過濾。有機層以食鹽水清洗、進行乾燥、濃縮。獲得的殘渣以矽膠層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(91%、3.63 g)。 LCMS：m/z 473[M+H] +HPLC滯留時間：1.34分(分析條件G)
第四步驟 化合物B4 4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 [化76] 於8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(100 mg、0.212 mmol)的二氯甲烷(1.058 mL)溶液加入4M鹽酸1,4-二㗁烷溶液(0.794 mL、3.17 mmol)，在室溫攪拌2小時。濃縮反應液，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 373[M+H] +HPLC滯留時間：0.49分(分析條件D)
第五步驟 化合物B 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化77] 將4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽(141 mg、0.317 mmol)及4-溴-2,6-二氯苯甲醯氯(137 mg、0.476 mmol)的二氯甲烷(1.585 mL)溶液冷卻至0℃。加入N,N-二異丙基乙胺(0.166 mL、0.951 mmol)，在室溫攪拌3小時。於反應液加入乙醇胺，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(56%、110 mg)。 LCMS：m/z 623[M+H] +HPLC滯留時間：1.37分(分析條件G)
化合物C 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化78] 於4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(16.0 mg、 0.0260 mmol)加入四氫呋喃(0.0641 mL)及甲醇(0.0641 mL)，加入5M氫氧化鈉水溶液(0.0513 mL、0.256 mmol)，在60℃攪拌15分鐘。於反應液加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。濃縮有機層獲得標題化合物(91%、14.3 mg)。 LCMS：m/z 609[M+H] +HPLC滯留時間：1.15分、 1.16分(分析條件G)
化合物D 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物D2 4-溴-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化79] 於3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(615 mg、4.11 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(3.43 mL)溶液加入叔丁醇鉀(584 mg、5.21 mmol)，在室溫攪拌5小時。加入4-溴-2-氟苯甲酸(300 mg、 1.37 mmol)，在150℃攪拌21小時。於反應液加入甲醇，將反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(94%、400 mg)。 LCMS：m/z 312[M+H] +HPLC滯留時間：0.64分(分析條件F)
第二步驟 化合物D3 4-溴-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化80] 使用4-溴-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸，經由與化合物B的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 326[M+H] +HPLC滯留時間：0.82分(分析條件D)
第三步驟 化合物D4 8-[4-甲氧基羰基-3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化81] 使用4-溴-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物B的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 481[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分(分析條件D)
第四步驟 化合物D5 4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 [化82] 使用8-[4-甲氧基羰基-3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物B的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 381[M+H] +HPLC滯留時間：0.52分(分析條件D)
第五步驟 化合物D 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化83] 4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 631[M+H] +HPLC滯留時間：1.00分(分析條件D)
化合物E 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物E1 4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化84] 於4-溴-2-氟苯甲酸(672 mg、3.07 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(3.07 mL)溶液加入嗎福林(5.76 mL、66.1 mmol)，在150℃攪拌1小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(77%、672 mg)。 LCMS：m/z 286[M+H] +HPLC滯留時間：0.75分(分析條件G)
第二步驟 化合物E2 4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化85] 使用4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸，經由與化合物B的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 300[M+H] +HPLC滯留時間：1.10分(分析條件G)
第三步驟 化合物E3 8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化86] 使用4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物B的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 455[M+H] +HPLC滯留時間：1.31分(分析條件G)
第四步驟 化合物E4 4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 [化87] 使用8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物B的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 355[M+H] +HPLC滯留時間：0.67分(分析條件G)
第五步驟 化合物E 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化88] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 605[M+H] +HPLC滯留時間：1.35分(分析條件G)
化合物F 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化89] 使用4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物C的製法同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 591[M+H] +HPLC滯留時間：1.13分、1.15分(分析條件G)
化合物G 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并噻(Benzothiazine)-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物G2 3-(2-溴-6-氰基苯基)氫硫基丙酸2-乙基己酯 [化90] 於3-溴-2-氟苯甲腈(2.00 g、10.0 mmol)、3-氫硫基(sulfanyl)丙酸2-乙基己酯(2.49 mL、11.0 mmol)的四氫呋喃(40.0 mL)溶液加入碳酸鉀(4.15 g、30.0 mmol)，在80℃攪拌2小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(97%、3.87 g)。 LCMS：m/z 398[M+H] +HPLC滯留時間：1.60分(分析條件G)
第二步驟 化合物G4 3-[2-溴-6-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基胺基]甲基]苯基]氫硫基丙酸2-乙基己酯 [化91] 於3-(2-溴-6-氰基苯基)氫硫基丙酸2-乙基己酯(1.99 g、5.00 mmol)、氯化鈷(II)六水合物(2.38 g、10.0 mmol)的甲醇(25.0 mL)溶液一點一點地加入硼氫化鈉(567 mg、15.0 mmol)，在室溫攪拌2小時。加入二碳酸二-三級丁酯(2.32 mL、10.0 mmol)，在室溫再攪拌1小時。將反應液冷卻至0℃，加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液清洗，通過分相器後，濃縮有機層、獲得的殘渣加入甲醇及甲酸，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(95%、965 mg)。 LCMS：m/z 524[M+Na] +HPLC滯留時間：1.73分(分析條件G)
第三步驟 化合物G5 N-[(3-溴-2-氫硫基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯 (tert-butyl N-[(3-bromo-2-sulfanylphenyl)methyl]carbamate) [化92] 將3-[2-溴-6-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基胺基]甲基]苯基]氫硫基丙酸2-乙基己酯(950 mg、1.89 mmol)的四氫呋喃(12.6 mL)溶液冷卻至-78℃，以滴下加入1.7M叔戊醇鉀(potassium tert-pentoxide) 甲苯溶液(2.22 mL、3.78 mmol)，在-78℃攪拌30分鐘。加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，通過分相器，濃縮有機層獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 262[M-tBu+H] +HPLC滯留時間：1.27分(分析條件G)
第四步驟 化合物G6 8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并噻-3-羧酸三級丁酯 [化93] 將N-[(3-溴-2-氫硫基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯(602 mg、1.89 mmol)、多聚甲醛(paraformaldehyde) (568 mg、18.9 mmol)及對甲苯磺酸(3.60 mg、0.0190 mmol)的甲苯(0.200 mL)溶液在90℃攪拌1小時。將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，通過分相器，濃縮有機層。殘渣以矽膠層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(99%、620 mg)。 LCMS：m/z 274[M-tBu+H] +HPLC滯留時間：1.37分(分析條件G)
第五步驟 化合物G7 8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并噻-3-羧酸三級丁酯 [化94] 使用8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并噻-3-羧酸三級丁酯及4-溴-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物B的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 489[M+H] +HPLC滯留時間：1.34分(分析條件G)
第六步驟 化合物G8 4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并噻-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 [化95] 使用8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并噻-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物B的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 389[M+H] +HPLC滯留時間：0.69分(分析條件G)
第七步驟 化合物G 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并噻-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化96] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并噻-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。但是，使用三乙胺取代N,N-二異丙基乙胺。 LCMS：m/z 639[M+H] +HPLC滯留時間：1.37分、1.39分(分析條件G)
化合物H 4-[3-(4-溴-2-氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化97] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4-溴-2-氯苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 615[M+H] +HPLC滯留時間：0.97分(分析條件N)
化合物I 4-[3-(4-溴-2-氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化98] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4-溴-2-氯苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 589[M+H] +HPLC滯留時間：1.32分(分析條件N)
化合物J 4-[3-(4-溴-2-氯-5-甲基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物J2 4-溴-2-氯-5-甲基苯甲酸甲酯 [化99] 於4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(500 mg、2.18 mmol)的二氯甲烷(5.46 mL)溶液加入N-氯琥珀醯亞胺(350 mg、2.62 mmol)、乙酸鈀(II)(24.5 mg、0.109 mmol)、過氧二硫酸鈉(1.04 g、4.37 mmol)及三氟甲磺酸(0.579 mL、6.55 mmol)，在60℃攪拌7小時。以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(62%、430 mg)。 LCMS：m/z 263[M+H] +HPLC滯留時間：0.94分(分析條件D)
第二步驟 化合物J3 4-溴-2-氯-5-甲基苯甲酸 [化100] 於4-溴-2-氯-5-甲基苯甲酸甲酯(429 mg、1.63 mmol)的1,4-二㗁烷(3.50 mL)/水(1.75 mL)溶液加入氫氧化鋰(117 mg、4.88 mmol)，在室溫攪拌1小時。於反應液加入5M鹽酸(1.63 mL、8.13 mmol)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑，將過濾液濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 247[M-H] -HPLC滯留時間：0.72分(分析條件D)
第三步驟 化合物J4 4-溴-2-氯-5-甲基苯甲醯氯 [化101] 將4-溴-2-氯-5-甲基苯甲酸(250 mg、1.00 mmol)、草醯氯(0.175 mL、2.00 mmol)的二氯甲烷(5.01 mL)溶液冷卻至0℃。加入N,N-二甲基甲醯胺(0.000776 mL、0.0100 mmol)，在室溫攪拌2小時。濃縮反應液，獲得標題化合物的粗生成物。
第四步驟 化合物J 4-[3-(4-溴-2-氯-5-甲基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化102] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4-溴-2-氯-5-甲基苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 629[M+H] +HPLC滯留時間：1.02分(分析條件D)
化合物K 4-[3-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物K2 4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯 [化103] 使用4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯，經由與化合物J的第一步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 279[M+H] +HPLC滯留時間：1.20分(分析條件G)
第二步驟 化合物K3 4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲酸 [化104] 使用4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯，經由與化合物J第二步驟同樣的方法，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 263[M-H] -HPLC滯留時間：0.69分(分析條件D)
第三步驟 化合物K4 4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醯氯 [化105] 使用4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲酸，經由與化合物J的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物的粗生成物。
第四步驟 化合物K 4-[3-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化106] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 619[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件D)
化合物L 4-[2-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-4-側氧基-1,3-二氫呔(phthalazine)-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物L4 2-溴-6-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基胺基]胺基]甲基]苯甲酸甲酯 [化107] 將2-溴-6-(溴基甲基)苯甲酸甲酯(6.80 g、22.1 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)溶液冷卻至0℃，加入伸肼基(hydrazo)二羧酸二(三級丁酯)(20.5 g、88.0 mmol)、碳酸銫(14.4 g、44.2 mmol)，在室溫攪拌15小時。於反應液加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(55%、5.62 g)。 LCMS：m/z 481[M+Na] +HPLC滯留時間：1.34分(分析條件G)
第二步驟 化合物L5 5-溴-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯 [化108] 於2-溴-6-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基胺基]胺基]甲基]苯甲酸甲酯(5.61 g、12.2 mmol)的四氫呋喃(150 mL)溶液加入1M雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液(15.9 mL、15.9 mmol)，在60℃攪拌12小時。於反應液加入甲酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。濃縮獲得的有機層，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(64%、2.55 g)。 LCMS：m/z 349[M+Na] +HPLC滯留時間：0.97分(分析條件G)
第三步驟 化合物L6 5-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯 [化109] 使用5-溴-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯及4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物B的第三步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 468[M+H] +HPLC滯留時間：1.07分(分析條件G)
第四步驟 化合物L 4-[2-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化110] 於5-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯(50 mg、0.107 mmol)加入4M鹽酸1,4-二㗁烷溶液(0.535 mL、2.14 mmol)，在室溫攪拌2小時。濃縮反應液，加入二氯甲烷(1.00 mL)，冷卻至0℃。加入4-溴-2,6-二氯苯甲醯氯(40.1 mg、0.139 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0960 mL、0.535 mmol)，在室溫攪拌5小時。將反應液以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(73%、48.0 mg)。 LCMS：m/z 618[M+H] +HPLC滯留時間：1.19分(分析條件G)
化合物M 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-5-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物M2 N-[(2-氟-6-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯 [化111] 於2-溴-3-氟酚(500 mg、2.62 mmol)的1,4-二㗁烷(10.0 mL)-水(2.00 mL)溶液，加入cataCXium(註冊商標)A Pd G3(28.6 mg、0.0390 mmol)、碳酸鉀(1.09 mg、7.85 mmol)及鉀[[(三級丁氧基羰基)胺基]甲基]三氟硼酸鹽(1.24 g、5.24 mmol)，在微波下在130℃攪拌20分鐘。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(89%、563 mg)。 LCMS：m/z 186[M-tBu+H] +HPLC滯留時間：1.05分(分析條件G)
第二步驟 化合物M3 N-[(3-溴-6-氟-2-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯 [化112] 將N-[(2-氟-6-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯(560 mg、2.32 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.992 mL、6.96 mmol)的二氯甲烷(40.0 mL)溶液冷卻至0℃，滴入N-溴琥珀醯亞胺(413 mg、2.32 mmol)的二氯甲烷(40.0 mL)溶液。將反應液在0℃攪拌30分鐘。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(96%、715 mg)。 LCMS：m/z 264[M-tBu+H] +HPLC滯留時間：1.23分(分析條件G)
第三步驟 化合物M4 8-溴-5-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化113] 於N-[(3-溴-6-氟-2-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯(600 mg、1.87 mmol)的二氯乙烷(30.0 mL)溶液、加入對甲苯磺酸(35.6 mg、0.187 mmol)及90%多聚甲醛(625 mg、18.7 mmol)，在90℃攪拌過夜。濃縮反應液，以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(64%、399 mg)。 LCMS：m/z 332[M+H] +HPLC滯留時間：1.34分(分析條件G)
第四步驟 化合物Z6 (2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)硼酸 [化114] 將4-溴-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(96.0 mg、0.302 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) chloride，11.0 mg、0.0150 mmol)、乙酸鉀(44.4 mg、0.453 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(77.0 mg、0.302 mol)的1,4-二㗁烷(1.51 mL)溶液在100℃攪拌3小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(53%、44.8 mg)。 LCMS：m/z 284[M+H] +HPLC滯留時間：0.63分(分析條件G)
第五步驟 化合物M5 5-氟-8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化115] 於8-溴-5-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(200 mg、0.602 mmol)的1,4-二㗁烷(2.40 mL)-水(0.600 mL)溶液、加入(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)硼酸(205 mg、0.723 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(22.0 mg、0.0300 mmol)、碳酸鉀(250 mg、1.81 mmol)，在90℃攪拌3小時。於反應液加入2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)硼酸(205 mg、0.723 mmol)，在90℃攪拌過夜。於反應液加入2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)硼酸(205 mg、0.723 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(22.0 mg、0.0300 mmol)，在90℃攪拌3小時。於反應液加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(69%、205 mg)。 LCMS：m/z 491[M+H] +HPLC滯留時間：1.36分(分析條件G)
第六步驟 化合物M6 5-氟-4-(5-氟-3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 [化116] 使用5-氟-8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物B的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 362[M-CH2+H]+ HPLC滯留時間：0.69分(分析條件N) 1H-NMR (400 MHz,DMSO-D 6) δ： 7.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.41-7.39 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.16 (2H, s), 4.38 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.71 (4H, s), 2.96 (4H, s).
第七步驟 化合物M 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-5-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化117] 使用5-氟-4-(5-氟-3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4-溴-2,6-二氯苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 641[M+H] +HPLC滯留時間：1.40分(分析條件N)
化合物N 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物N3 N-[(3-溴-4-氟-2-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯 [化118] 於3-溴-4-氟-2-羥基苯甲腈(970 mg、4.49 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液、加入1.2M硼烷(borane)･四氫呋喃複合物(9.36 mL、11.2 mmol)。將反應液在60℃攪拌15小時。於反應液加入甲醇，進行濃縮。加入四氫呋喃(10.0 mL)及2M鹽酸(5.61 mL、11.2 mmol)，在60℃加熱3小時。將反應液冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，加入二碳酸二(三級丁酯)(1.96 g、8.98 mmol)，在室溫攪拌2小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化銨水溶液清洗，進行濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(79%、1.13 g)。 LCMS：m/z 318[M-H] -HPLC滯留時間：1.18分(分析條件N)
第二步驟 化合物N4 8-溴-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化119] 於N-[(3-溴-4-氟-2-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯(600 mg、1.87 mmol)的甲苯(5.00 mL)溶液加入對甲苯磺酸一水合物(1.78 mg、0.00937 mmol)及多聚甲醛(281 mg、9.37 mmol)，在100℃攪拌3小時。將反應液再以90℃攪拌20小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(24%、152 mg)。 LCMS：m/z 332[M+H] +HPLC滯留時間：1.30分(分析條件G)
第三步驟 化合物N7 2-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯 (Methyl 2-morpholine-4-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl) benzoate) [化120] 將4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(1.60 g、5.33 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(2.71 g、10.7 mmol)、乙酸鈀(II)(0.0600 g、0.267 mmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(0.254 g、0.533 mmol)及乙酸鉀(1.31 g、13.3 mmol)的1,4-二㗁烷(10.0 mL)溶液在85℃攪拌2小時。於反應液加入乙酸乙酯/己烷=1/1溶液，過濾後進行濃縮。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(89%、2.05 g)。 LCMS：m/z 348[M+H] +HPLC滯留時間：1.21分(分析條件G)
第四步驟 化合物N5 7-氟-8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化121] 將2-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(borolane)-2-基)苯甲酸甲酯(85.0 mg、0.246 mmol)、8-溴-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(68.0 mg、0.205 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(15.0 mg、0.0200 mmol)及2M碳酸鈉水溶液(0.307 mL、0.614 mmol)的1,4-二㗁烷(1.00 mL)溶液在90℃攪拌1.5小時。將反應液與另外以上述同樣方法獲得的化合物混合，加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(71.0 mg)。 LCMS：m/z 473[M+H] +HPLC滯留時間：1.30分(分析條件G)
第五步驟 化合物N 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化122] 於7-氟-8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(344 mg、0.728 mmol)加入4M鹽酸1,4-二㗁烷溶液(3.64 mL、14.6 mmol)，在室溫攪拌1小時。濃縮反應液，於獲得的殘渣加入二氯甲烷(5.00 mL)、4-溴-2,6-二氯苯甲醯氯(273 mg、0.946 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.634 mL、3.64 mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(51%、 231 mg)。 LCMS：m/z 623[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分(分析條件O)
化合物O 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物O1 2,6-二氯-4-氟苯甲醯氯 [化123] 使用2,6-二氯-4-氟苯甲酸，經由與化合物J的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物的粗生成物。
第二步驟 化合物O 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化124] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及2,6-二氯-4-氟苯甲醯氯，與經由化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 589[M+H] +HPLC滯留時間：0.96分(分析條件D)
化合物P 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化125] 於4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(100 mg、0.170 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(1.70 mL)溶液加入2M氫氧化鋰水溶液(0.424 mL、0.848 mmol)，在室溫攪拌14小時。於反應液加入1-甲基吡咯啶-2-酮(1.70 mL)及2M氫氧化鋰水溶液(0.424 mL、0.848 mmol)，在室溫攪拌1.5小時。於反應混合物加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(63%、 61.9 mg)。 LCMS：m/z 575[M+H] +HPLC滯留時間：0.77分(分析條件D)
化合物Q 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯 第一步驟 化合物Q1 4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯 [化126] 於4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸(1.50 g、5.24 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(26.2 mL)溶液加入碳酸鉀(2.17 g、15.7 mmol)及碘乙烷(0.632 mL、7.86 mmol)，在25℃攪拌2小時半。將反應液以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥。以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(99%、 1.63 g)。 LCMS：m/z 314[M+H] +HPLC滯留時間：0.86分(分析條件O)
第二步驟 化合物Q4 8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化127] 將8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(3.40 g、10.8 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(5.50 g、21.6 mmol)、乙酸鉀(4.25 g、43.3 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.792 g、1.08 mmol)的1,4-二㗁烷(108 mL)溶液在110℃攪拌18小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(32%、1.26 g)。 LCMS：m/z 362[M+H] +HPLC滯留時間：1.36分(分析條件G)
第三步驟 化合物Q2 8-(4-乙氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化128] 於4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯(1.30 g、3.76 mmol)及8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(1.36 g、4.14 mmol)的1,4-二㗁烷(11.4 mL)/水(1.14 mL)溶液、加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.275 g、0.376 mmol)及碳酸鉀(1.56 g、11.3 mmol)，在90℃攪拌2小時。濃縮反應液，以乙酸乙酯萃取之後，將有機層以水清洗。濃縮後，將獲得的殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(81%、 1.43 g)。 LCMS：m/z 469[M+H] +HPLC滯留時間：1.38分(分析條件G)
第四步驟 化合物Q3 4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯鹽酸鹽 [化129] 使用8-(4-乙氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物B的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 369[M+H] +HPLC滯留時間：0.74分(分析條件G)
第五步驟 化合物Q 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯 [化130] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯鹽酸鹽及2,6-二氯-4-氟苯甲醯氯，與經由化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 559[M+H] +HPLC滯留時間：1.33分(分析條件G)
化合物R 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化131] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及2,6-二氯-4-氟苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 545[M+H] +HPLC滯留時間：1.26分(分析條件G)
化合物S 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化132] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及2,6-二氯-4-氟苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 563[M+H] +HPLC滯留時間：0.91分(分析條件D)
化合物T 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物T1 4-溴-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸 [化133] 使用4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸，經由與化合物B的第一步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 300[M+H] +HPLC滯留時間：0.89分(分析條件N)
第二步驟 化合物T2 4-溴-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化134] 使用4-溴-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸，經由與化合物B的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 314[M+H] +HPLC滯留時間：0.91分(分析條件D)
第三步驟 化合物T3 8-(4-甲氧基羰基-3-甲基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化135] 使用4-溴-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯及8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物Q的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 469[M+H] +HPLC滯留時間：1.06分(分析條件D)
第四步驟 化合物T4 4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 [化136] 使用8-(4-甲氧基羰基-3-甲基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物B的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 369[M+H] +HPLC滯留時間：0.79分(分析條件N)
第五步驟 化合物T 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化137] 於2,6-二氯-4-氟苯甲酸(24.9 mg、0.119 mmol)及草醯氯(0.0109 mL、0.125 mmol)的二氯甲烷(0.566 mL)溶液加入觸媒量的N,N-二甲基甲醯胺，在室溫攪拌45分鐘。於反應液加入4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽(50.0 mg、0.113 mmol)。冷卻至0℃，加入N,N-二異丙基乙胺(0.0990 mL、0.566 mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(71%、44.7 mg)。 LCMS：m/z 559[M+H] +HPLC滯留時間：1.02分(分析條件D)
化合物U 4-[3-(2-氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物U2 2-氯-4-氟苯甲醯氯 [化138] 使用2-氯-4-氟苯甲酸，經由與化合物J的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物的粗生成物。
第二步驟 化合物U 4-[3-(2-氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化139] 使用2-氯-4-氟苯甲醯氯及4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 529[M+H] +HPLC滯留時間：1.23分(分析條件G)
化合物V 4-[3-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物V2 2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯 [化140] 使用4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯，經由與化合物J的第一步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 219[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件G)
第二步驟 化合物V3 2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲酸 [化141] 將2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(240 mg、1.10 mmol)及氫氧化鋰(79.0 mg、3.29 mmol)的1,4-二㗁烷(2.61 mL)-水(1.31 mL)溶液在室溫攪拌2小時。加入鹽酸後，以乙酸乙酯萃取。獲得的有機層以水及以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥。通過分相器後，濃縮有機層獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 205[M+H] +HPLC滯留時間：0.59分(分析條件D)
第三步驟 化合物V4 2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲醯氯 [化142] 使用2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲酸，經由與化合物J的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物的粗生成物。
第四步驟 化合物V5 4-[3-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化143] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 558[M+H] +HPLC滯留時間：0.88分(分析條件D)
第五步驟 化合物V 4-[3-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化144] 使用4-[3-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物P的製法同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 545[M+H] +HPLC滯留時間：0.72分(分析條件D)
化合物W 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物X7 2-(胺基甲基)-6-溴基酚鹽酸鹽 [化145] 於N-[(3-溴-2-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯(500 mg、1.66 mmol)的1,4-二㗁烷(4.14 mL)溶液加入4M1,4-二㗁烷溶液(4.14 mL、16.6 mmol)，在室溫攪拌16小時。將反應液濃縮獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 202[M+H] +HPLC滯留時間：0.28分(分析條件D)
第二步驟 化合物W1 N-[(3-溴-2-羥基苯基)甲基]-2,6-二氯-4-氟苯甲醯胺 [化146] 於2,6-二氯-4-氟苯甲酸(5.17 g、24.7 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(60.0 mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(9.59 g、74.2 mmol)及HATU(9.41 g、24.7 mmol)，在室溫攪拌1小時。對於反應液、滴入2-(胺基甲基)-6-溴基酚鹽酸鹽(5.90 g、24.7 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.39 g、49.5 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(70.0 mL)溶液，在室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，經由濃縮獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 392[M+H] +HPLC滯留時間：0.80分(分析條件Z)
第三步驟 化合物W2 (8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-(2,6-二氯-4-氟苯基)甲酮 ((8-bromo-2,4-dihydro-1,3-benzoxazine-3-yl)-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl) methanone) [化147] 於N-[(3-溴-2-羥基苯基)甲基]-2,6-二氯-4-氟苯甲醯胺(13.3 g、33.8 mmol)的甲苯(33.0 mL)/1,4-二㗁烷(33.0 mL)溶液加入對甲苯磺酸(6.43 g、33.8 mmol)及多聚甲醛(19.6 g、677 mmol)，在90℃攪拌5小時。於反應液加入乙酸乙酯及飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鈉乾燥。與另外以上述同樣的方法獲得的化合物混合，加入乙醇，經由研製獲得標題化合物(8.52 g)。 LCMS：m/z 404[M+H] +HPLC滯留時間：1.46分(分析條件S)
第四步驟 化合物W9 5-氟-2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯 [化148] 於4-溴-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(16.1 g、64.7 mmol)的1,4-二㗁烷(220 mL)溶液、加入雙聯頻那醇硼酸酯(32.8 g、129 mmol)、乙酸鉀(19.0 g、194 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(2.64 g、3.23 mmol)，在100℃攪拌16小時。所獲得的粗生成物應用於後續反應。 LCMS：m/z 297[M+H] +HPLC滯留時間：0.96分(分析條件D)
第五步驟 化合物W3 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯 [化149] 於5-氟-2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(15.4 g、51.8 mmol)及(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-(2,6-二氯-4-氟苯基)甲酮(21.0 g、51.8 mmol)的1,4-二㗁烷(210 mL)/水(21.0 mL)溶液、加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.90 g、2.59 mmol)及碳酸鉀(14.3 g、104 mmol)，在100℃攪拌16小時。將反應混合物以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(99%、25.4 g)。 LCMS：m/z 494[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分(分析條件D)
第六步驟 化合物W4 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(三氟甲基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯 [化150] 於4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(45.4 mg、0.0920 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.919 mL)溶液、加入N,N-二異丙基乙胺(0.0320 mL、0.184 mmol)及N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(49.2 mg、0.138 mmol)，在室溫攪拌2小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(92%、 53.2 mg)。 LCMS：m/z 626[M+H] +HPLC滯留時間：1.04分(分析條件D)
第七步驟 化合物W5 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯 [化151] 於4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(三氟甲基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯(17.9 g、28.6 mmol)的1,4-二㗁烷(178 mL)溶液、加入雙聯頻那醇硼酸酯(14.5 g、57.1 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.05 g、1.43 mmol)及乙酸鉀(8.41 g、85.7 mmol)，在100℃攪拌16小時。 LCMS：m/z 604[M+H] +HPLC滯留時間：0.89分(分析條件T)
第八步驟 化合物W6 2-溴-4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟苯甲酸甲酯 [化152] 將4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(200 mg、0.331 mmol)、溴化銅(II)(222 mg、0.993 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.00 mL)-水(1.00 mL)溶液在80℃攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，進行濃縮。獲得的殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.5% 三氟乙酸)純化，獲得標題化合物(63%、 4.39 g)。 LCMS：m/z 556[M+H] +HPLC滯留時間：3.58分(分析條件AA)
第九步驟 化合物W 4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸甲酯 [化153] 將2-溴-4-[3-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟苯甲酸甲酯(400 mg、0.718 mmol)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(122 mg、1.08 mmol)、Xantphos Pd G4(69.1 mg、0.0720 mmol)及碳酸銫(702 mg、2.15 mmol)的甲苯(4.79 mL)溶液在100℃攪拌過夜。於反應液加入1-甲基吡咯啶-2-酮及甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.5% 三氟乙酸)純化，獲得標題化合物(26%、 110 mg)。 LCMS：m/z 589[M+H] +HPLC滯留時間：0.96分(分析條件D)
化合物X 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(三氟甲基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物X2 2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酸甲酯 [化154] 於4-溴-2,6-二氯苯甲酸甲酯(523 mg、1.842 mmol)及(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑(460 mg、2.21 mmol)的1,4-二㗁烷(8.37 mL)-水(0.837 mL)溶液、加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(135 mg、0.184 mmol)及碳酸鉀(764 mg、5.53 mmol)，在100℃攪拌1小時。將反應混合液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.5% 甲酸)純化，獲得定量的標題化合物(581 mg)。 LCMS：m/z 285[M+H] +HPLC滯留時間：0.74分(分析條件D)
第二步驟 化合物X3 2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酸 [化155] 2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(582 mg、2.04 mmol)的二甲基亞碸(3.06 mL)-水(1.02 mL)溶液加入5M氫氧化鈉水溶液(2.04 mL、10.2 mmol)，在60℃攪拌3小時。於反應液加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.5% 甲酸)純化，獲得標題化合物(86%、 477 mg)。 LCMS：m/z 271[M+H] +HPLC滯留時間：0.56分(分析條件K)
第三步驟 化合物X4 N-[(3-溴-2-羥基苯基)甲基]-2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯胺 [化156] 於2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酸(477 mg、1.76 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(8.20 mL)溶液、加入HATU(656 mg、1.73 mmol)、2-(胺基甲基)-6-溴基酚鹽酸鹽(392 mg、1.64 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.15mL、6.57 mmol)，在室溫攪拌5小時。將反應液過濾後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.5% 甲酸)純化，獲得標題化合物(90%、 198 mg)。 LCMS：m/z 454[M+H] +HPLC滯留時間：0.74分(分析條件D)
第四步驟 化合物X5 (8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮 [化157] 使用N-[(3-溴-2-羥基苯基)甲基]-2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯胺，經由與化合物W的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 466[M+H] +HPLC滯留時間：0.85分(分析條件D)
第五步驟 化合物X6 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯 [化158] 使用(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮及4-溴-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯，經由與化合物B的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 556[M+H] +HPLC滯留時間：0.93分(分析條件D)
第六步驟 化合物X 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(三氟甲基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯 [化159] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(66.6 mg、0.120 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.20 mL)溶液、加入N,N-二異丙基乙胺(0.0417 mL、0.239 mmol)及N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(64.1 mg、0.180 mmol)，在室溫攪拌過夜。將反應混合液注入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(97%、 79.7 mg)。 LCMS：m/z 688[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分(分析條件D)
化合物Y 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(三氟甲基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物Y1 (8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯基]甲酮 [化160] 於(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-(2,6-二氯-4-氟苯基)甲酮(500 mg、1.23 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(2.15 mL)溶液加入(3R)-1,3-二甲基哌(705 mg、6.17 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.00215 mL、12.3 mmol)，在微波下在200℃攪拌1.5小時後，在220℃攪拌1.5小時。於反應液加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.5% 甲酸)純化，獲得標題化合物(66%、 406 mg)。 LCMS：m/z 498[M+H] +HPLC滯留時間：0.56分(分析條件D)
第二步驟 化合物Y2 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯 [化161] 使用(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯基]甲酮及4-溴-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯，經由與化合物B的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 588[M+H] +HPLC滯留時間：0.71分(分析條件T)
第三步驟 化合物Y 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(三氟甲基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯 [化162] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯，經由與化合物W的第六步驟同樣的操作，獲得標題化合物。但是，使用三乙胺取代N,N-二異丙基乙胺。 LCMS：m/z 720[M+H] +HPLC滯留時間：0.68分(分析條件D)
化合物Z 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 第一步驟 化合物Z2 N-[(3-溴-4-氟-2-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯 [化163] 將3-溴-4-氟-2-羥基苯甲腈(176 mg、0.813 mmol)的四氫呋喃(1.63 mL)溶液冷卻至0℃，加入1M硼烷-四氫呋喃 複合物(1.63 mL、1.63 mmol)，在60℃攪拌2.5小時。將反應液冷卻至0℃，加入5M鹽酸(0.358 mL、1.79 mmol)，在60℃攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃，加入6M氫氧化鈉水溶液(0.298 mL、1.79 mmol)及二碳酸二(三級丁酯)(0.266 mL、0.976 mmol)，在室溫攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和氯化氫鈉水溶液清洗，無水硫酸鈉乾燥，進行濃縮。將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(60%、156 mg)。 LCMS：m/z 264[M-tBu+H] +HPLC滯留時間：0.86分(分析條件O)
第二步驟 化合物Z3 8-溴-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化164] 使用N-[(3-溴-4-氟-2-羥基苯基)甲基]胺甲酸三級丁酯，經由與化合物W第三步驟同樣的方法，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 332[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件O)
第三步驟 化合物Z4 7-氟-8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化165] 於8-溴-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(400 mg、1.20 mmol)及(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)硼酸(639 mg、1.81 mmol)的1,4-二㗁烷(5.02 mL)-水(1.00 mL)溶液、加入磷酸鉀(1.28 g、6.02 mmol)及XPhos Pd G3(51.0 mg、0.0600 mmol)，在50℃攪拌4.5小時。以乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和氯化氫鈉水溶液清洗，無水硫酸鈉乾燥，進行濃縮。將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(92%、544 mg)。 LCMS：m/z 491[M+H] +HPLC滯留時間：0.96分(分析條件O)
第四步驟 化合物Z5 5-氟-4-(7-氟-3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯鹽酸鹽 [化166] 使用7-氟-8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物B的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 391[M+H] +HPLC滯留時間：0.49分(分析條件O)
第五步驟 化合物Z 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化167] 使用5-氟-4-(7-氟-3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯鹽酸鹽及4-溴-2,6-二氯苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。但是，使用二異丙基胺取代N,N-二異丙基乙胺。 LCMS：m/z 641[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分(分析條件O)
化合物1-61 4-[3-[2,6-二氯-4-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化168] 使用化合物D及5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸鹽，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 650[M+H] +HPLC滯留時間：1.65分、1.68分(分析條件B)
化合物1-71 4-[3-[2-氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)-5-甲基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物CP8 4-[3-(4-溴-2-氯-5-甲基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化169] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4-溴-2-氯-5-甲基苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 629[M+H] +HPLC滯留時間：1.02分(分析條件D)
第二步驟 化合物1-71 4-[3-[2-氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)-5-甲基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化170] 使用4-[3-(4-溴-2-氯-5-甲基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯及3-甲氧基吖呾鹽酸鹽，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 622[M+H] +HPLC滯留時間：1.48分(分析條件B)
化合物1-74 4-[3-[2-氯-5-甲氧基-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物CP9 4-[3-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化171] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 645[M+H] +HPLC滯留時間：0.97分(分析條件D)
第二步驟 化合物1-74 4-[3-[2-氯-5-甲氧基-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化172] 使用4-[3-(4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯及3-甲氧基吖呾鹽酸鹽，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 638[M+H] +HPLC滯留時間：1.47分(分析條件B)
化合物1-55 4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化173] 將化合物B(12.0 mg、0.0190 mmol)及1-(氧雜環丁烷-3-基)哌(5.47 mg、0.0380 mmol)、[2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘]二氯鈀(II)(1.54 mg、0.00192 mmol)、碳酸銫(18.8 mg、0.0580 mmol)的甲苯(0.192 mL)溶液在100℃加熱1小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮溶劑。加入甲醇(0.0950 mL)、四氫呋喃(0.095 mL)及5M氫氧化鈉水溶液(0.0380 mL、0.190 mmol)，在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(64%、 8.20 mg)。 LCMS：m/z 671[M+H] +HPLC滯留時間：0.75分、0.80分(分析條件A)
化合物1-54 4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化174] 將化合物B(1.72 g、2.76 mmol)及1-(2-甲氧基乙基)哌(0.818 ml、5.51 mmol)、[2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘]二氯鈀(II)(65.0 mg、0.0810 mmol)、碳酸銫(2.69 g、8.27 mmol)的甲苯(15.0 mL)溶液在95℃加熱2小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮溶劑。加入二甲基亞碸(5.00 mL)、1,4-二㗁烷(5.00 mL)及5M氫氧化鈉水溶液(2.76 mL、13.8 mmol)，在90℃攪拌1小時。將反應液濃縮、去除1,4-二㗁烷，加入甲酸，將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(67%、 1.24 g)。 LCMS：m/z 673[M+H] +HPLC滯留時間：0.77分、0.82分(分析條件A)
化合物1-88 4-[3-[2-氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物CP6 4-[3-[2-氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化175] 將化合物H(3.46 g、5.62 mmol)及6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(1.84 g、11.2 mmol)、rac-BINAP Pd G4(170 mg、0.169 mmol)、碳酸銫(9.15 g、28.1 mmol)的1,4-二㗁烷(34.6 mL)溶液在100℃加熱2小時。將反應液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯清洗。將過濾液以15%氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥、過濾。濃縮過濾液，將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(86%、 3.20 g)。 LCMS：m/z 662[M+H] +HPLC滯留時間：3.1分(分析條件AF)
第二步驟 化合物1-88 4-[3-[2-氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化176] 於4-[3-[2-氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(3.17 g、4.79 mmol)的四氫呋喃(7.61 mL)溶液加入乙醇(7.61 mL)及8M氫氧化鉀水溶液(2.99 mL、23.9 mmol)，在60℃加熱35分鐘。將反應液冷卻至0℃，加入0.5M鹽酸。過濾產生的固體，以乙醇/水清洗，獲得標題化合物(97%、 3.01 g)。 LCMS：m/z 648[M+H] +HPLC滯留時間：1.64分(分析條件B)
化合物1-83 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物CP7 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化177] 於化合物D(24.0 g、38.0 mmol)的1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(imidazolidinone) (120 mL)溶液加入8M氫氧化鉀水溶液(23.7 mL、190 mmol)，在60℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加入2M鹽酸及水，在室溫攪拌30分鐘。過濾產生的固體，以水清洗，獲得標題化合物(90%、21.0 g)。 LCMS：m/z 617[M+H] +HPLC滯留時間：1.17、1.21分(分析條件G)
第二步驟 化合物1-83 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化178] 於4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(21.0 g、34.0 mmol)、6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(8.34 g、50.9 mmol)、氯化烯丙基鈀(II)(二聚物)(621 mg、1.70 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9- dimethylxanthene) (983 mg、1.70 mmol)及二亞苄基丙酮(dibenzylideneacetone) (398 mg、1.70 mmol)的四氫呋喃(679 mL)溶液、加入叔丁醇鈉(13.1 g、136 mmol)，在30℃攪拌3小時。於反應液加入0.5M硫酸氫鉀水溶液、乙酸乙酯、N-乙醯半胱胺酸及水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮。於殘渣加入乙腈，在50℃攪拌15分鐘。冷卻至室溫，加入水，在25℃攪拌30分鐘。過濾所獲得的固體，以乙腈/水(1/2)清洗，獲得標題化合物(70%、 15.8 g)。 LCMS：m/z 664[M+H] +HPLC滯留時間：1.67、1.70分(分析條件B)
使用對應的中間體及表1-5所示的市售的胺試劑，經由與化合物1-55的製法同樣的操作獲得表1-4所示的化合物。但是，化合物1-59的合成中，使用1,4-二㗁烷溶液取代甲苯溶液。
[表1-4]
[表1-5]
化合物1-73 4-[3-[2-氯-5-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化179] 將化合物K(60.0 mg、0.0970 mmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸酯(oxalate) (27.5 mg、0.145 mmol)、碳酸銫(158 mg、0.484 mmol)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(12.1 mg、0.0190 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(10.0 mg、0.00968 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.960 mL)溶液在100℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，加入8M氫氧化鉀水溶液(0.121 mL、 0.970 mmol)，在60℃攪拌30分鐘。於反應液加入甲酸水溶液，將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(55%、33.2 mg)。 LCMS：m/z 624[M+H] +HPLC滯留時間：1.34分(分析條件B)
使用對應的中間體及表1-7所示的胺試劑，經由與化合物1-73的製法同樣的操作獲得表1-6所示的化合物。但是，化合物1-57、化合物1-67、化合物1-76中，使用乙酸鈀(II)取代參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物。再者，化合物1-57、1-60、1-65、1-66、1-67、1-76、1-79、1-80、1-81、1-82、1-35中，使用甲苯溶劑取代1-甲基吡咯啶-2-酮溶劑。
[表1-6]
[表1-7]
化合物1-64 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化180] 將化合物F(10.0 mg、0.0170 mmol)及1-甲基哌(0.00376 mL、0.0340 mmol)、[2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘]二氯鈀(II)(1.35 mg、0.00169 mmol)、碳酸銫(16.5 mg、0.0510 mmol)的甲苯(0.150 mL)溶液在100℃加熱45分鐘。將反應液冷卻至室溫，追加1-甲基哌(0.00376 mL、0.0340 mmol)、[2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘]二氯鈀(II)(1.35 mg、0.00169 mmol)、1-甲基吡咯啶-2-酮(0.100 mL)，在100℃加熱45分鐘。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(35%、 3.60 mg)。 LCMS：m/z 611[M+H] +HPLC滯留時間：0.74分、0.80分(分析條件A)
化合物1-51 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化181] 將化合物B(50.0 mg、0.080 mmol)、1,3-㗁唑啶-2-酮(1,3-oxazolidin-2-one) (14.0 mg、0.160 mmol)、叔丁醇鈉(15.4 mg、0.160 mmol)、XantPhos Pd G4(7.71 mg、0.00801 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(1.00 mL)溶液在100℃攪拌15小時。於反應液加入甲酸水溶液，將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(96%、4.80 mg)。 LCMS：m/z 616[M+H] +HPLC滯留時間：1.32分、1.35分(分析條件B)
化合物1-52 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物CP3 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化182] 將化合物B(60.0 mg、0.0960 mmol)、吡咯啶-2-酮(16.4 mg、0.192 mmol)、碳酸鉀(39.8 mg、0.288 mmol)、碘化銅(I)(9.15 mg、0.0480 mmol)、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(13.7 mg、0.0960 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.960 mL)溶液在100℃攪拌4.5小時。將反應液冷卻至室溫，進一步加入吡咯啶-2-酮(8.18 mg、0.0960 mmol)、碳酸鉀(39.8 mg、0.288 mmol)、碘化銅(I)(3.66 mg、0.0190 mmol)、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(4.10 mg、0.0290 mmol)，在100℃攪拌4.5小時。於反應液加入甲酸水溶液，將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(44%、26.5 mg)。 LCMS：m/z 628[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分(分析條件D)
第二步驟 化合物1-52 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化183] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(26.3 mg、0.0420 mmmol)、三甲基氫氧化錫(trimethylstannanol) (30.3 mg、0.167 mmmol)的氯苯(0.140 mL)溶液在微波下以200℃攪拌0.75小時。於反應液加入甲酸水溶液，將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(97%、24.9 mg)。 LCMS：m/z 614[M+H] +HPLC滯留時間：1.35分、1.36分(分析條件B)
化合物1-50 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-側氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化184] 將化合物C(40.0 mg、0.0660 mmol)、吖呾-2-酮(14.0 mg、0.197 mmol)、碳酸銫(64.1 mg、0.197 mmol)、XantPhos Pd G4(6.31 mg、0.00655 mmol)的1,4-二㗁烷(0.800 mL)溶液在100℃攪拌2小時。於反應液加入甲酸水溶液，將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(52%、20.3 mg)。 LCMS：m/z 600[M+H] +HPLC滯留時間：1.34分、1.36分(分析條件D)
化合物2-6 4-[3-[2-氯-5-甲氧基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化185] 將化合物K(52.0 mg、0.0840 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(22.7 mg、0.109 mmol)、碳酸鉀(34.8 mg、0.252 mmol)、及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(6.14 mg、0.00839 mmol)的1,4-二㗁烷(0.400 mL)及水(0.0400 mL)的溶液在100℃攪拌2小時。將反應混合物過濾、濃縮後，於獲得的殘渣加入5M氫氧化鈉水溶液(0.0503 mL、0.252 mmol)及1,4-二㗁烷(0.500 mL)，在60℃攪拌1小時。於反應混合物加入甲酸水溶液及二甲基亞碸後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(69%、35.0 mg)。 LCMS：m/z 607[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分(分析條件A)
使用文獻已知或市售的各種硼酸或硼酸酯、或表2-2所示的硼酸或硼酸酯，經由與化合物2-6的製法同樣的操作，合成表2-1所示的化合物。但是，化合物2-4的合成中，使用肆(三苯基膦)鈀取代[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)，化合物2-5的合成中，使用甲苯取代1,4-二㗁烷/水。
[表2-1]
[表2-2]
化合物3-2 4-[3-[2,6-二氯-4-(5-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物BRO4 [3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸 [化186] 將化合物A(1.00 g、1.54 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(0.781 g、3.08 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.126 g、0.154 mmol)、及乙酸鉀(0.453 g、4.61 mmol)的1,4-二㗁烷(5.13 mL)溶液在100℃攪拌2小時。於反應液加入乙酸乙酯，以矽藻土過濾。過濾液加入水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水清洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、進行濃縮。於殘渣的乙醇(14.0 mL)溶液中，加入過碘酸(0.526 g、2.06 mmol)的水(1.40 mL)溶液。將反應液在室溫攪拌1.5小時。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水清洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、進行濃縮。將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(89%、0.845 g)。 LCMS：m/z 615[M+H] +HPLC滯留時間：0.82分、0.85分(分析條件D)
第二步驟 化合物3-2a 4-[3-[2,6-二氯-4-(5-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化187] 將[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸(48.1 mg、0.0780 mmol)、3-溴-5-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并(pyrazolo)[1,5-a]吡(13.0 mg、0.0600 mmol)、APhos Pd G3(3.82 mg、0.00602 mmol)及碳酸鉀(33.3 mg、0.241 mmol)的1,4-二㗁烷(0.540 mL)、水(0.00540 mL)溶液在60℃攪拌1小時。於反應液加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(92%、38.9 mg)。 LCMS：m/z 706[M+H] +HPLC滯留時間：0.70分(分析條件D)
第三步驟 化合物3-2 4-[3-[2,6-二氯-4-(5-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化188] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(5-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(38.9 mg、0.0550 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.550 mL)溶液加入8M氫氧化鉀水溶液(0.0688 mL、0.551 mmol)。將反應液在60℃攪拌1小時。於反應液加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(64%、24.3 mg)。 LCMS：m/z 692[M+H] +HPLC滯留時間：1.14分、1.18分(分析條件B)
化合物3-6 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物h6 7-溴-2-甲基吡唑并[4,3-c]吡啶 [化189] 於7-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(80.0 mg、0.404 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2.02 mL)溶液加入1M雙(三甲基矽基)醯胺鈉 四氫呋喃溶液(0.606 mL、0.606 mmol)及碘甲烷(0.0760 mL、1.21 mmol)，在室溫攪拌15分鐘。於反應液加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(甲醇/水、0.01M 乙酸銨)純化，獲得標題化合物(12%、10.4 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ： 9.05 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 0.34 Hz), 4.32 (3H, d, J = 0.34 Hz).
第二步驟 化合物3-6a 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化190] 使用[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸及7-溴-2-甲基吡唑并[4,3-c]吡啶，經由與化合物3-2的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 702[M+H] +HPLC滯留時間：0.69分、0.72分(分析條件D)
第三步驟 化合物3-6 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化191] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物3-2的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 688[M+H] +HPLC滯留時間：1.15分、1.19分(分析條件B)
化合物3-10 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物h10 7-溴-2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶(7-bromo-2-methyltriazolo[4,5-c]pyridine) [化192] 於7-溴-3H-三唑并[4,5-c]吡啶(199 mg、1.00 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)溶液加入1M雙(三甲基矽基)醯胺鈉 四氫呋喃溶液(1.50 mL、1.50 mmol)及碘甲烷(0.188 mL、3.00 mmol)，在室溫攪拌30分鐘。於反應液加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(33%、69.2 mg)。 LCMS：m/z 213[M+H] +HPLC滯留時間：0.50分(分析條件D)
第二步驟 化合物3-10a 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化193] 使用[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸及7-溴-2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶，經由與化合物3-2的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 703[M+H] +HPLC滯留時間：0.91分、0.94分(分析條件D)
第三步驟 化合物3-10 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化194] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物3-2的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 689[M+H] +HPLC滯留時間：1.43分、1.45分(分析條件B)
化合物3-17 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物3-17a 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化195] 化合物3-19a 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲基三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化196] 於7-溴-3H-三唑并[4,5-b]吡啶(100 mg、0.502 mmol)的四氫呋喃(2.51 mL)溶液加入1M雙(三甲基矽基)醯胺鈉 四氫呋喃溶液(0.754 mL、0.754 mmol)及碘甲烷(0.0940 mL、1.51 mmol)，在室溫攪拌18小時。加入1M雙(三甲基矽基)醯胺鈉 四氫呋喃溶液(0.754 mL、0.754 mmol)，在室溫攪拌1小時。加入1M雙(三甲基矽基)醯胺鈉 四氫呋喃溶液(0.754 mL、0.754 mmol)及碘甲烷(0.094 mL、1.51 mmol)，在室溫攪拌1小時。於反應液加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(甲醇/水、0.01M 乙酸銨)純化，獲得7-溴-2-甲基三唑并[4,5-b]吡啶及7-溴-3-甲基三唑并[4,5-b]吡啶的混合物(25%、27.0 mg)。使用獲得的混合物及[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸，經由與化合物3-2的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物3-17a及標題化合物3-19a。但是，純化使用逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)、其次SFC(ACQUITY UPC2 Torus 1-AA、超臨界二氧化碳/甲醇)。 化合物3-17a LCMS：m/z 703[M+H] +SFC滯留時間：3.18分(分析條件：ACQUITY UPC2 Torus 1-AA 4.6 mm I.D.x50 mm、5 μm、超臨界二氧化碳/甲醇=70/30(10分鐘)、40℃、270 nm) 化合物3-19a LCMS：m/z 703[M+H] +SFC滯留時間：2.44分(分析條件：ACQUITY UPC2 Torus 1-AA 4.6 mm I.D.x50 mm、5 μm、超臨界二氧化碳/甲醇=70/30(10分鐘)、40℃、270 nm)
第二步驟 化合物3-17 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化197] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物3-2的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 689[M+H] +HPLC滯留時間：1.52分、1.56分(分析條件B)
化合物3-19 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲基三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化198] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲基三唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物3-2的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 689[M+H] +HPLC滯留時間：1.57分、1.58分(分析條件B)
化合物3-26 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲氧基-2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物h26 7-溴-4-甲氧基-2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶 [化199] 化合物h27 7-溴-4-甲氧基-3-甲基三唑并[4,5-c]吡啶 [化200] 於7-溴-4-甲氧基-3H-三唑并[4,5-c]吡啶(40.0 mg、0.175 mmol)的四氫呋喃(0.900 mL)溶液加入2.4M雙(三甲基矽基)醯胺鋰 四氫呋喃溶液(0.109 mL、0.262 mmol)及碘甲烷(0.0660 mL、1.05 mmol)，在室溫攪拌68小時。於反應液加入甲酸水溶液，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑，將過濾液濃縮後，將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物h26(5.0%、2.10 mg)及標題化合物h27(42%、17.8 mg)。 化合物h26 LCMS：m/z 243[M+H] +HPLC滯留時間：0.66分(分析條件D) 化合物h27 LCMS：m/z 243[M+H] +HPLC滯留時間：0.61分(分析條件D)
第二步驟 化合物3-26a 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲氧基-2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化201] 使用[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸及7-溴-4-甲氧基-2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶，經由與化合物3-2的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 733[M+H] +HPLC滯留時間：1.07分、1.10分(分析條件K)
第三步驟 化合物3-26 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲氧基-2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化202] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲氧基-2-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物3-2的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 719[M+H] +HPLC滯留時間：1.70分、1.71分(分析條件B)
化合物3-27 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲氧基-3-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物3-27a 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲氧基-3-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化203] 使用[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸、及化合物3-26、第一步驟所獲得的7-溴-4-甲氧基-3-甲基三唑并[4,5-c]吡啶，經由與化合物3-2的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 733[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件K)
第二步驟 化合物3-27 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲氧基-3-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化204] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲氧基-3-甲基三唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物3-2的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 719[M+H] +HPLC滯留時間：1.69分(分析條件B)
第一步驟 使用[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸、及表3-1所記載的溴化芳基，經由與化合物3-2的第二步驟同樣的操作合成表3-1所示的化合物。但是，化合物編號3-14a、3-15a、3-18a的合成中，使用肆(三苯基膦)鈀(0)取代APhos Pd G3，使用碳酸鈉取代碳酸鉀。
[表3-1]
第二步驟 使用第一步驟獲得的表3-1所記載的酯，經由與化合物3-2的第二步驟同樣的操作合成表3-2所示的化合物。
[表3-2]
化合物3-1 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物BRO1 [3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸 [化205] 於化合物B(300 mg、0.481 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(244 mg、0.961 mmol)及乙酸鉀(141 mg、1.44 mmol)的1,4-二㗁烷(2.40 mL)溶液加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(35.2 mg、0.0480 mmol)。將反應液在100℃攪拌1小時。將反應液濃縮後，將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(100%、284 mg)。 LCMS：m/z 589[M+H] +HPLC滯留時間：0.76分、0.79分(分析條件D)
第二步驟 化合物3-1a 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化206] 將[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸(30.0 mg、0.0510 mmol)、2-(4-溴基吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇(16.7 mg、0.0760 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(3.73 mg、0.00509 mmol)及碳酸鉀(21.1 mg、0.153 mmol)的1,4-二㗁烷(0.191 mL)、水(0.0636 mL)溶液在100℃攪拌1小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(66%、22.9 mg)。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.85分、0.86分(分析條件D)
第三步驟 化合物3-1 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化207] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物3-2的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 669[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分、1.04分(分析條件A)
化合物3-28 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物BRO2 [3,5-二氯-4-[8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸 [化208] 於化合物E(175 mg、0.289 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(147 mg、0.579 mmol)及乙酸鉀(85.0 mg、0.868 mmol)的1,4-二㗁烷(3.00 mL)溶液加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(21.2 mg、0.0290 mmol)。將反應液在90℃攪拌1小時。於反應液加入甲酸水溶液，將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(77%、127 mg)。 LCMS：m/z 571[M+H] +HPLC滯留時間：1.11分(分析條件G)
第二步驟 化合物3-28a 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化209] 使用[3,5-二氯-4-[8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸及4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，經由與化合物3-1、第二步驟相同的方法，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 651[M+H] +HPLC滯留時間：1.22分、1.24分(分析條件G)
第三步驟 化合物3-28 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化210] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物3-2的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 637[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分、1.04分(分析條件A)
化合物4-2 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-乙氧基-3-甲基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化211] 於3-乙氧基-3-甲基吖呾鹽酸鹽(27.0 mg、0.178 mmol)、碳酸鉀(23.0 mg、0.166 mmol)加入1-甲基吡咯啶-2-酮(0.600 mL)，在室溫攪拌10分鐘。於反應液中加入化合物О(35.0 mg、0.0590 mmol)，在100℃攪拌14小時。將反應液冷卻後，加入8M氫氧化鉀水溶液(0.0742 mL、0.594 mmol)，在60℃攪拌1小時。將反應液以甲酸水溶液中和後，經由將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(82%、32.7 mg)。 LCMS：m/z 670[M+H] +HPLC滯留時間：1.62分、1.66分(分析條件B)
使用文獻已知或市售的表4-2所示的胺，經由與化合物4-2的製法同樣的操作，合成表4-1所示的化合物。但是，化合物4-18、化合物4-7、化合物4-17的合成中，使用叔丁醇鉀取代碳酸鉀，化合物4-20、化合物4-22、化合物4-23、化合物4-24、化合物4-25、化合物4-27、化合物4-28、化合物4-29的合成中，使用三乙胺。
[表4-1]
[表4-2]
化合物4-12 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-環丙基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化212] 將1-甲基吡咯啶-2-酮(0.106 mL)中、化合物О(25.0 mg、0.0420 mmol)及1-環丙基哌(16.1 mg、0.127 mmol)在130℃攪拌6小時。將反應液冷卻後，加入8M氫氧化鉀水溶液(0.0265 mL、0.212 mmol)，在60℃攪拌30分鐘。將反應液以甲酸水溶液中和後，經由將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(73%、21.1 mg)。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：1.03、1.06分(分析條件B)
使用文獻已知或市售的表4-4所示的胺，經由與化合物4-12的製法同樣的操作，合成表4-3所示的化合物。
[表4-3]
[表4-4]
化合物4-13 4-[3-[4-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡并(pyrazino)[2,1-c][1,4]㗁-8-基]-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化213] 於1-甲基吡咯啶-2-酮(0.0870 mL)中(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡并[2,1-c][1,4]㗁二鹽酸鹽(37.4 mg、0.174 mmol)、加入叔丁醇鉀(42 mg、0.375 mmol)，在室溫攪拌5分鐘。反應液中加入化合物P(20.0 mg、0.0350 mmol)，在130℃攪拌4小時。將反應液冷卻，以甲醇稀釋後，以甲酸水溶液中和。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(40%、9.70 mg)。 LCMS：m/z 697[M+H] +HPLC滯留時間：1.03分、1.06分(分析條件B)
化合物4-14 4-[3-[4-[(9aR)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡并[2,1-c][1,4]㗁-8-基]-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化214] 使用化合物P及(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡并[2,1-c][1,4]㗁二鹽酸鹽，經由與化合物4-13的製法同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 697[M+H] +HPLC滯留時間：1.03分、1.06分(分析條件B)
化合物4-15 4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化215] 將1-甲基吡咯啶-2-酮(0.174 mL)中、N,N-二異丙基乙胺(35.9 mg、0.278 mmol)、化合物P(20.0 mg、0.0350 mmol)及2-甲基-1-哌-1-基丙烷-2-醇二鹽酸鹽(24.1 mg、0.104 mmol)在130℃、攪拌2小時。將反應液冷卻後，以甲酸水溶液中和。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(34%、8.30 mg)。 LCMS：m/z 713[M+H] +HPLC滯留時間：1.00.分、1.04分(分析條件B)
化合物4-19 4-[3-(2,6-二氯-4-嗎福林-4-基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化216] 將1-甲基吡咯啶-2-酮(0.0870 mL)中、化合物P(20.0 mg、0.0340 mmol)及嗎福林(15.2 mg、0.174 mmol)在130℃、攪拌4小時。將反應液冷卻後，以甲醇稀釋後，以甲酸水溶液中和。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(65%、14.5 mg)。 LCMS：m/z 642[M+H] +HPLC滯留時間：1.45分(分析條件B)
使用文獻已知或市售的表4-6所示的胺，經由與化合物4-19的製法同樣的操作，合成表4-5所示的化合物。
[表4-5]
[表4-6]
化合物4-42 4-[3-[2,6-二氯-4-[[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基]甲氧基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化217] 於[(2R)-1,4-二㗁烷-2-基]甲醇(0.0273 ml、0.254 mmol)、叔丁醇鉀(27.4 mg、0.244 mmol)加入1-甲基吡咯啶-2-酮(0.254 mL)，在室溫攪拌10分鐘。反應液中加入化合物O(30.0 mg、0.0510 mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應液以甲酸水溶液中和後，將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(69%、23.8 mg)。 LCMS：m/z 673[M+H] +HPLC滯留時間：1.43分(分析條件B)
使用文獻已知或市售的表4-8所示的醇，經由與化合物4-42的製法同樣的操作，合成表4-7所示的化合物，化合物4-43、4-44、4-45的合成中，使用叔丁醇鈉取代叔丁醇鉀，化合物4-46的合成中，使用氫化鈉。再者，化合物4-43使用乙酯中間體，化合物4-44、4-45、4-46、4-47使用甲酯中間體，酯的水解反應也同時進行。再者，關於化合物4-48、4-49、4-50、4-51、4-52、4-53，芳香族親核取代反應後加入8M氫氧化鉀水溶液，在60℃攪拌30分鐘進行水解反應。
[表4-7]
[表4-8]
化合物4-40 4-[3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化218] 化合物4-41 4-[3-[2,6-二氯-4-(氧雜環己烷(oxane)-4-基甲氧基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化219] 使用化合物O及氧雜環己烷-4-基甲醇，經由與化合物42的製法同樣的操作，獲得4-[3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、及4-[3-[2,6-二氯-4-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。 化合物4-40 LCMS：m/z 587[M+H] +HPLC滯留時間：1.47、1.49分(分析條件B) 化合物4-41 LCMS：m/z 671[M+H] +HPLC滯留時間：1.54、1.55分(分析條件B)
化合物5-7 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 合成法A 第一步驟 化合物AZ1 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-羥基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化220] 將化合物A(2.00 g、3.08 mmol)、吖呾-3-醇鹽酸鹽(674 mg、6.15 mmol)、rac-BINAP Pd G4(217 mg、0.215 mmol)及碳酸銫(4.01 g、12.3 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(28.0 mL)及水(2.80 mL)懸浮液在100℃攪拌4小時。於反應混合物加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(83%、1.64 g)。 LCMS：m/z 642[M+H] +HPLC滯留時間：0.85分(分析條件D)
第二步驟 化合物AZ2 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-側氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化221] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(3-羥基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(1.64 g、2.55 mmol)及戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane) (1.08 g、2.55 mmol)的二氯甲烷(25.5 mL)在室溫攪拌1小時。加入戴斯-馬丁氧化劑(0.866 g、2.04 mmol)，在室溫再攪拌2小時。於反應液加入二氯甲烷及硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗，通過分相器後，濃縮有機層，獲得的殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(81%、1.33 g)。 LCMS：m/z 640[M+H] +HPLC滯留時間：0.91分(分析條件D)
第三步驟 化合物5-7 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化222] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(3-側氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(25.0 mg、0.0390 mmol)及2-甲基-1,3-丙二醇(0.00693 ml、0.0780 mmol)的乙腈(0.195 ml)溶液、加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(0.00377 ml、0.0200 mmol)，在室溫攪拌1小時之後，在70℃攪拌4小時。於反應液加入四氫呋喃(0.0980 ml)及甲醇(0.0980 ml)，加入8M氫氧化鉀水溶液(0.0980 ml、0.780 mmol)在60℃攪拌30分鐘。於反應液加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(75%、20.3 mg)。 LCMS：m/z 698[M+H] +HPLC滯留時間：1.60、1.63分(分析條件B)
化合物5-7 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 合成法B 第一步驟 化合物ACP2 7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-羧酸芐酯 (benzyl 7-methyl-5,9-dioxa-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate) [化223] 於3-側氧基吖呾-1-羧酸芐酯(15.0 g、73.1 mmol)的乙腈(300 mL)溶液加入2-甲基-1,3-丙二醇(13.0 mL、146 mmol)及三氟甲磺酸三甲基矽酯(6.60 mL、36.5 mmol)在70℃攪拌4.5小時。將反應液冷卻至室溫，進行濃縮。將獲得的殘渣以乙酸乙酯溶解，以5%碳酸氫鈉水溶液及15%氯化鈉水溶液清洗後，將有機層以硫酸鎂乾燥，進行濃縮。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(84%、17.0 g)。 LCMS：m/z 278[M+H] +HPLC滯留時間：1.06分(分析條件G)
第二步驟 化合物ACP3 7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷 [化224] 於7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-羧酸芐酯(13.5 g、48.7 mmol)的1,4-二㗁烷(135 mL)溶液加入20%氫氧化鈀(palladium hydroxide)-活性碳(含水)(1.20 g、1.70 mmol)，在氫環境下，攪拌16小時。將反應液以矽藻土過濾，以1,4-二㗁烷清洗，獲得標題化合物的1,4-二㗁烷溶液的粗生成物。
第三步驟 化合物AC7 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化225] 將化合物A(15.6 g、24.0 mmol)、3.05 wt% 7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-1,4-二㗁烷溶液(146 g、31.2 mmol)、碳酸銫(23.5 g、72.0 mmol)及rac-BINAP Pd G4(724 mg、0.720 mmol)的1,4-二㗁烷溶液(109 mL)在60℃攪拌16小時。將反應液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯清洗。於過濾液加入5%N-乙醯半胱胺酸水溶液，在室溫攪拌30分鐘，進行萃取。將有機層以15%氯化鈉水溶液，以硫酸鈉乾燥，進行濃縮。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(20.3 g)的乙酸乙酯的混合物。 LCMS：m/z 712[M+H] +HPLC滯留時間：3.22分(分析條件AF)
第四步驟 化合物5-7 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化226] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(17.1 g、24.0 mmol)的四氫呋喃(42.7 mL)及甲醇(42.7 mL)溶液、加入8M氫氧化鉀水溶液(9.00 mL、72.0 mmol)，在50℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入8M氫氧化鉀水溶液(0.900 mL、7.20 mmol)，在50℃攪拌一小時半。將反應液冷卻至室溫，加入1M鹽酸，在室溫攪拌1小時。過濾產生的固體，以乙醇/水清洗後，以乙醇及己烷/乙酸乙酯清洗，再以乙醇清洗，獲得標題化合物(90%、15.0 g)。 LCMS：m/z 698[M+H] +HPLC滯留時間：1.60、1.63分(分析條件B)
化合物5-9 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物ACP4 7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-羧酸芐酯 [化227] 於3-側氧基吖呾-1-羧酸芐酯(15.0 g、73.1 mmol)的乙腈(300 mL)溶液加入2,2-二甲基-1,3-丙二醇(14.5 ml、146 mmol)及三氟甲磺酸三甲基矽酯(6.60 ml、36.5 mmol)，在70℃攪拌7小時。將反應液冷卻至室溫，進行濃縮。將獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯，以5%碳酸氫鈉水溶液及15%氯化鈉水溶液清洗後，將有機層以硫酸鎂乾燥，進行濃縮。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(84%、17.9 g)。 LCMS：m/z 292[M+H] +HPLC滯留時間：1.15分(分析條件G)
第二步驟 化合物ACP5 7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷 [化228] 於7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-羧酸芐酯(3.63 g、12.5 mmol)的1,4-二㗁烷(36.3 mL)溶液加入20%氫氧化鈀-活性碳(含水)(306 mg、0.436 mmol)，在氫環境下，攪拌14小時。將反應液以矽藻土過濾，以1,4-二㗁烷清洗，濃縮獲得標題化合物的1,4-二㗁烷溶液的粗生成物。
第三步驟 化合物AC9 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化229] 將化合物A(4.40 g、6.77 mmol)、6.58 wt% 7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-1,4-二㗁烷溶液(21.0 g、8.80 mmol)、碳酸銫(6.61 g、20.3 mmol)及rac-BINAP Pd G4(204 mg、0.203 mmol)的1,4-二㗁烷溶液(30.8 mL)在60℃攪拌4.5小時。將反應液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯清洗。將過濾液以15%氯化鈉水溶液清洗後，進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，進行濃縮。獲得的殘渣加入乙酸乙酯及己烷，經由研製獲得定量的標題化合物(4.96 g)。 LCMS：m/z 726[M+H] +HPLC滯留時間：1.48分(分析條件G)
第四步驟 化合物5-9 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化230] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(12.8 g、17.6 mmol)的四氫呋喃(32.0 mL)及甲醇(32.0 mL)溶液、加入8M氫氧化鉀水溶液(6.61 mL、52.8 mmol)，在50℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入1M鹽酸，加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以3%N-乙醯半胱胺酸水溶液及15%氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，進行濃縮。於殘渣加入乙醇，在60度加熱後，加入水，冷卻至室溫。再加入水，過濾取得所獲得的固體，以乙醇/水(1/6)清洗，獲得標題化合物(88%、11.0 g)。 LCMS：m/z 712[M+H] +HPLC滯留時間：1.68、1.72分(分析條件B)
化合物5-16 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物ACP6 3,3-二甲氧基吖呾-1-羧酸芐酯 [化231] 於3-側氧基吖呾-1-羧酸芐酯(15.0 g、73.1 mmol)加入甲醇(89 ml、2.19 mol)及三氟甲磺酸三甲基矽酯(6.60 ml、36.5 mmol)，在70℃攪拌12小時。將反應液冷卻至室溫，進行濃縮。將獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯，以5%碳酸氫鈉水溶液及15%氯化鈉水溶液清洗後，將有機層以硫酸鎂乾燥，進行濃縮。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(90%、16.5 g)。 LCMS：m/z 252[M+H] +HPLC滯留時間：1.00分(分析條件G)
第二步驟 化合物ACP7 3,3-二甲氧基吖呾 [化232] 於3,3-二甲氧基吖呾-1-羧酸芐酯(14.5 g、57.7 mmol)的1,4-二㗁烷(145 mL)溶液加入20%氫氧化鈀-活性碳(含水)(1.42 g、2.02 mmol)，在氫環境下，攪拌7小時。將反應液以矽藻土過濾，以1,4-二㗁烷清洗，獲得標題化合物的1,4-二㗁烷溶液的粗生成物。
第三步驟 化合物AC16 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化233] 將化合物D(15.6 g、24.7 mmol)、3.15 wt% 3,3-二甲氧基吖呾-1,4-二㗁烷溶液(119 g、32.1 mmol)、碳酸銫(24.1 g、74.0 mmol)及rac-BINAP Pd G4(745 mg、0.740 mmol)的1,4-二㗁烷溶液(46.8 mL)在60℃攪拌16.5小時。將反應液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯清洗。過濾液加入2-甲基四氫呋喃及5%N-乙醯半胱胺酸水溶液，在室溫攪拌30分鐘。過濾後，有機層以15%氯化鈉水溶液清洗，硫酸鈉乾燥，進行濃縮。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(95%、15.6 g)。 LCMS：m/z 668[M+H] +HPLC滯留時間：1.37分(分析條件G)
第四步驟 化合物5-16 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化234] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(15.6 g、23.3 mmol)的四氫呋喃(39.0 mL)及甲醇(39.0 mL)溶液、加入8M氫氧化鉀水溶液(8.75 mL、70.0 mmol)，在50℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入1M鹽酸。過濾取得所獲得的固體，以乙醇/水(1/4)清洗，獲得標題化合物(90%、13.7 g)。 LCMS：m/z 654[M+H] +HPLC滯留時間：1.63、1.65分(分析條件B)
使用文獻已知或市售的表5-2所示的二醇(diol)，經由與化合物5-7合成法A的第三步驟同樣的操作，合成表5-1所示的化合物。
[表5-1]
[表5-2]
化合物5-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AC1 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化235] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(3-側氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(1.65 g、2.58 mmol)、對甲苯磺酸一水合物(147 mg、0.774 mmol)及甲醇(5.22 ml、129 mmol)的原甲酸三甲酯(Trimethyl orthoformate) (7.00 ml)溶液在100℃加熱5小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(67%、1.18 g)。 LCMS：m/z 686[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分(分析條件D)
第二步驟 化合物5-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化236] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(1.18 g、1.72 mmol)的四氫呋喃(5.60 ml)及甲醇(2.80 ml)溶液、加入8M氫氧化鈉水溶液(2.15 ml、17.2 mmol)，在60℃攪拌1小時。於反應液加入甲酸水溶液後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，與另外以上述同樣方法所獲得的化合物混合，加入乙酸乙酯及水，萃取有機層，過濾。經由濃縮獲得標題化合物(1.36 g)。 LCMS：m/z 672[M+H] +HPLC滯留時間：1.55、1.58分(分析條件B)
化合物5-4 4-[3-[2,6-二氯-4-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AC4 4-[3-[2,6-二氯-4-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化237] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(3-側氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(35.0 mg、0.0550 mmol)、乙二醇(0.00606 ml、0.109 mmol)及對甲苯磺酸一水合物(1.04 mg、0.00546 mmol)的甲苯(0.273 ml)溶液在110℃攪拌4小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(5%、1.9 mg)。 LCMS：m/z 684[M+H] +HPLC滯留時間：0.97分(分析條件D)
第二步驟 化合物5-4 4-[3-[2,6-二氯-4-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化238] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(1.90 mg、0.00278 mmol)的四氫呋喃(0.00925 ml)及甲醇(0.0185 ml)溶液、加入8M氫氧化鈉水溶液(0.00867 ml、0.00690 mmol)，在60℃加熱1小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(32%、0.60 mg)。 LCMS：m/z 670[M+H] +HPLC滯留時間：1.50、1.51分(分析條件B)
化合物5-14 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-[(3S)-3-甲基嗎福林-4-基]吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化239] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(3-側氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(19.2 mg、0.0300 mmol)、S-3-甲基嗎福林(0.00606 ml、0.0600 mmol)及乙酸(0.00172 ml、0.0300 mmol)的二氯甲烷溶液(0.300 ml)加入三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(12.7 mg、0.0600 mmol)，在室溫攪拌5小時。濃縮反應液，加入甲醇(0.150 ml)及四氫呋喃(0.150 ml)，加入5M的氫氧化鈉水溶液(0.120 mL、0.600 mmol)，在60℃攪拌1小時。與另外以上述同樣方法所獲得的化合物混合，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(10.4 mg)。 LCMS：m/z 711[M+H] +HPLC滯留時間：1.09分(分析條件B)
使用文獻已知或市售的表5-4所示的胺及4-[3-[2,6-二氯-4-(3-側氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物5-14的製法同樣的操作，合成表5-3所示的化合物。
[表5-3]
[表5-4]
化合物5-10 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.1.56.14]十二-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AZ3 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化240] 使用化合物A及2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇，經由與化合物5-7合成法A的第一步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 682[M+H] +HPLC滯留時間：0.88、0.89分(分析條件D)
第二步驟 化合物AZ4 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化241] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物5-7合成法A的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 680[M+H] +HPLC滯留時間：0.92分(分析條件D)
第三步驟 化合物5-10 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.1.56.14]十二-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化242] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯及1,3-丙二醇，與經由化合物5-7合成法A的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 724[M+H] +HPLC滯留時間：1.56、1.57分(分析條件B)
化合物5-11 4-[3-[2,6-二氯-4-(6,6-二甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AC14 4-[3-[2,6-二氯-4-(6,6-二甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化243] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物5-1的第一步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 726[M+H] +HPLC滯留時間：1.03分(分析條件D)
第二步驟 化合物5-11 4-[3-[2,6-二氯-4-(6,6-二甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化244] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(6,6-二甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物5-1的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 712[M+H] +HPLC滯留時間：1.61、1.64分(分析條件B)
化合物5-12 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-3,3-二甲氧基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AZ5 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-3-羥基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化245] 使用化合物A及(2R,3R)-2-甲基吖呾-3-醇鹽酸鹽，經由與化合物5-7合成法A的第一步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 656[M+H] +HPLC滯留時間：0.87分(分析條件D)
第二步驟 化合物AZ6 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2-甲基-3-側氧基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化246] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-3-羥基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物5-7合成法A的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 654[M+H] +HPLC滯留時間：0.94分(分析條件D)
第三步驟 化合物AC15 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-3,3-二甲氧基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化247] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2-甲基-3-側氧基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物5-1的第一步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 700[M+H] +HPLC滯留時間：1.03分(分析條件D)
第四步驟 化合物5-12 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-3,3-二甲氧基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化248] 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-3,3-二甲氧基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物5-1的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 686[M+H] +HPLC滯留時間：1.61、1.64分(分析條件B)
化合物6-1 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-甲氧基-3-(甲氧基甲基)吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AL1 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-羥基-3-(羥基甲基)吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化249] 將化合物A(30.0 mg、0.460 mmol)、3-(羥基甲基)吖呾-3-醇草酸鹽(27.3 mg、0.0920 mmol)、rac-BINAP Pd G4(2.32 mg、0.00231 mmol)及碳酸銫(75.0 mg、0.231 mmol)的1,4-二㗁烷(0.231 mL)懸浮液在110℃攪拌1小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(31%、9.60 mg)。 LCMS：m/z 672[M+H] +HPLC滯留時間：0.78分、0.80分(分析條件D)
第二步驟 化合物6-1 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-甲氧基-3-(甲氧基甲基)吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化250] 於4-[3-[2,6-二氯-4-[3-羥基-3-(羥基甲基)吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(9.60 mg、0.0140 mmol)、碘甲烷(0.00268 mL、0.0430 mmol)的四氫呋喃溶液在0℃加入氫化鈉(2.28 mg、0.0570 mmol)，在室溫攪拌5小時。之後，將8M氫氧化鉀水溶液(0.0178 mL、0.143 mmol)及甲醇(0.143 mL)在室溫加入，將反應液在60℃攪拌1小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(58.2%、5.70 mg)。 LCMS：m/z 686[M+H] +HPLC滯留時間：1.51分(分析條件B)
化合物AL2 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-羥基-3-(三氟甲基)吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化251] 使用化合物A及3-(三氟甲基)吖呾-3-醇鹽酸鹽，經由與化合物6-1的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 710[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件D)
化合物AL3 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-氟-3-(羥基甲基)吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化252] 使用化合物A及(3-氟吖呾-3-基)甲醇鹽酸鹽，經由與化合物6-1的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 674[M+H] +HPLC滯留時間：0.87、0.88分(分析條件D)
化合物AL4 4-[3-[2,6-二氯-4-[rac-(1R,3r,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化253] 於化合物A(25.0 mg、0.0420 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.210 mL)溶液加入rac-(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇(10.8 mg、0.0850 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0222 mL、0.127 mmol)，在微波下在130℃攪拌5小時。於反應液加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(49%、 14.5 mg)。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：0.92分(分析條件D)
化合物AL5 4-[3-[2,6-二氯-4-[rac-(1R,5S,6S)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化254] 於rac-(1R,5S,6S)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-羧酸三級丁酯(26.2 mg、0.123 mmol)的二氯甲烷(0.262 mL)溶液加入三氟乙酸(0.262 ml、3.41 mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，獲得rac-(1R,5S,6S)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-醇2,2,2-三氟乙酸鹽的粗生成物。將所獲得的粗生成物及化合物A(40.0 mg、0.062 mmol)、rac-BINAP Pd G4(6.19 mg、0.00615 mmol)、碳酸銫(100 mg、0.308 mmol)的1,4-二㗁烷(0.300 mL)溶液在100℃攪拌一小時之後，在120℃攪拌2小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，回收含有標題化合物的餾份(fraction)，進行濃縮。於獲得的醇體及酮體的混合物加入二氯甲烷(0.300 mL)、甲醇(0.300 mL)及硼氫化鈉(4.65 mg、0.123 mmol)，在室溫攪拌45分鐘。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層通過分相器後，濃縮有機層，將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(34%、 14.1 mg)。 LCMS：m/z 682[M+H] +HPLC滯留時間：1.02分(分析條件D)
化合物AL6 4-[3-[2,6-二氯-4-(rac-7-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化255] 使用rac-7-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯及化合物A，經由與化合物AL5的製法同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 682[M+H] +HPLC滯留時間：1.02分(分析條件D)
使用表6-2所示的烷基化劑及中間體，經由與化合物6-1的第二步驟同樣的操作，合成表6-1所示的化合物。但是，化合物6-2、6-4、6-5、6-6、6-7、6-8的合成中，使用N,N-二甲基甲醯胺溶液取代四氫呋喃溶液，化合物6-9、6-10、6-11、6-12、6-13的合成中，使用1-甲基吡咯啶-2-酮溶液取代四氫呋喃溶液。再者，化合物6-7的合成中，在80℃實施烷基化反應。
[表6-1]
[表6-2]
化合物7-2 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物BCA1 6-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯 [化256] 將化合物A(300 mg、0.461 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽(224 mg、0.461 mmol)、rac-BINAP Pd G4(46.4 mg、0.0460 mmol)及碳酸銫(752 mg、2.31 mmol)的1,4-二㗁烷(2.31 mL)懸浮液在100℃攪拌2小時。將反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(68%、240 mg)。 LCMS：m/z 767[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件D)
第二步驟 化合物AM1 4-[3-[2,6-二氯-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化257] 於6-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯(230 mg、0.300 mmol)的二氯甲烷(0.999 mL)溶液、加入三氟乙酸(0.459 ml、5.99 mmol)，在室溫攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 667[M+H] +HPLC滯留時間：0.64分、0.66分(分析條件D)
第三步驟 化合物7-2 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化258] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(20.0 mg、0.0260 mmol)的乙腈(0.128 mL)溶液、在0℃加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate) (0.00678 ml、0.0510 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.0134 ml、0.0770 mmol)，在室溫攪拌3小時。之後，在室溫加入5M氫氧化鈉水溶液(0.0512 ml、0.256 mmol)及1-甲基吡咯啶-2-酮(0.256 mL)，將反應液在60℃攪拌1小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(43%、7.90 mg)。 LCMS：m/z 717[M+H] +HPLC滯留時間：1.16分、1.18分(分析條件B)
化合物7-7 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2-氰基-2-甲基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AM77 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2-氰基-2-甲基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化259] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(46.0 mg、0.0690 mmol)的乙腈(2.00 mL)溶液、加入(2-氰基-2-甲基丙基)三氟甲磺酸酯(47.8 mg、0.207 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.0840 mL、0.482 mmol)，在室溫攪拌15小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(58%、29.8 mg)。 LCMS：m/z 748[M+H] +HPLC滯留時間：0.72分(分析條件D)
第二步驟 化合物7-7 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2-氰基-2-甲基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化260] 於4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2-氰基-2-甲基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(29.8 mg、0.0400 mmol)的1,4-二㗁烷(0.400 mL)溶液加入羥基(三甲基)錫烷(stannane) (72.0 mg、0.398 mmol)，在110℃攪拌24小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(39%、11.4 mg)。 LCMS：m/z 734[M+H] +HPLC滯留時間：1.23分、1.25分(分析條件B)
化合物BCA2 6-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-1,6-二氮雜螺[3.3]庚-1-羧酸三級丁酯 [化261] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用1,6-二氮雜螺[3.3]庚-1-羧酸三級丁酯草酸鹽取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 767[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件D)
化合物BCA3 (3S)-4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3-甲基哌-1-羧酸三級丁酯 [化262] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用(3S)-3-甲基哌-1-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 769[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件D)
化合物BCA4 (3R)-4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3-甲基哌-1-羧酸三級丁酯 [化263] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用(3R)-3-甲基哌-1-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 769[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件D)
化合物BCA5 6-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-羧酸三級丁酯 [化264] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 767[M+H] +HPLC滯留時間：1.03分(分析條件D)
化合物BCA6 3-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羧酸三級丁酯 [化265] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 781[M+H] +HPLC滯留時間：1.10分(分析條件D)
化合物BCA7 8-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-羧酸三級丁酯 [化266] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 781[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件D)
化合物BCA8 3-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-羧酸三級丁酯 [化267] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 767[M+H] +HPLC滯留時間：1.06分(分析條件D)
化合物BCA9 (1R,4R)-5-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-羧酸三級丁酯 [化268] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 781[M+H] +HPLC滯留時間：1.11分(分析條件D)
化合物BCA10 (1S,4S)-5-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-羧酸三級丁酯 [化269] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 781[M+H] +HPLC滯留時間：1.11分(分析條件D)
化合物AM2 4-[3-[2,6-二氯-4-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化270] 於6-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-1,6-二氮雜螺[3.3]庚-1-羧酸三級丁酯(111 mg、0.145 mmol)的二氯甲烷(0.289 mL)溶液、加入三氟乙酸(0.221 mL、2.89 mmol)，在室溫攪拌2小時。於反應液加入乙酸乙酯後，加入氫氧化鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 667[M+H] +HPLC滯留時間：0.66分、0.67分(分析條件D)
化合物AM3 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2S)-2-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化271] 使用(3S)-4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3-甲基哌-1-羧酸三級丁酯，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 669[M+H] +HPLC滯留時間：0.62分、0.64分(分析條件D)
化合物AM4 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化272] 使用(3R)-4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3-甲基哌-1-羧酸三級丁酯，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 669[M+H] +HPLC滯留時間：0.63分、0.65分(分析條件D)
化合物AM5 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化273] 使用6-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 667[M+H] +HPLC滯留時間：0.66分(分析條件D)
化合物AM6 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化274] 使用3-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羧酸三級丁酯，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：0.64分、0.65分(分析條件D)
化合物AM7 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化275] 使用8-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：0.64分(分析條件D)
化合物AM8 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,5-二甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化276] 使用3-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-羧酸三級丁酯，經由與化合物AM2的製法同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 667[M+H] +HPLC滯留時間：0.64分、0.65分(分析條件D)
化合物AM9 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化277] 使用(1R,4R)-5-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：0.66分、0.67分(分析條件D)
化合物AM10 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化278] 使用(1S,4S)-5-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：0.66分、0.67分(分析條件D)
使用表7-2所示的烷基化劑及中間體，經由與化合物7-2的第三步驟同樣的操作，合成表7-1所示的化合物。但是，化合物7-6、7-10、7-11、7-12、7-14、7-16、7-17的合成中，使用N,N-二甲基甲醯胺溶液取代乙腈溶液，化合物7-8、7-9的合成中，使用1-甲基吡咯啶-2-酮溶液取代乙腈溶液。再者，7-3添加四甲基碘化銨0.1當量。化合物7-6、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-14、7-16及7-17添加碘化鉀0.2當量。
[表7-1]
[表7-2]
化合物7-18 4-[3-[2,6-二氯-4-[8-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化279] 將1,3-二甲氧基丙烷-2-醇(25.0 mg、0.208 mmol)、三乙胺(0.0440 mL、0.312 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.763 mg、0.00624 mmol)的二氯甲烷(3.00 mL)溶液冷卻至0℃，加入三氟甲磺酸酐(0.0420 mL、0.250 mmol)，在0℃攪拌3小時。於反應液加入1M鹽酸、以二氯甲烷萃取。使用濃縮有機層所獲得的粗生成物、及4-[3-[2,6-二氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽及1,3-二甲氧基丙烷-2-基三氟甲磺酸酯，經由與化合物7-2的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 769[M+H] +HPLC滯留時間：1.21分、1.24分(分析條件B)
化合物8-1 4-[3-[2,6-二氯-4-[7-(2-甲氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物BCA11 2-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-羧酸三級丁酯 [化280] 將化合物O(60.0 mg、0.102 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-羧酸三級丁酯(64.8 mg、0.305 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.509 mL)懸浮液在130℃攪拌1小時。將反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(87%、69.0 mg)。 LCMS：m/z 781[M+H] +HPLC滯留時間：1.07分(分析條件D)
第二步驟 化合物AM11 4-[3-[2,6-二氯-4-(2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化281] 使用2-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-羧酸三級丁酯，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：0.62分(分析條件D)
第三步驟 化合物8-1 4-[3-[2,6-二氯-4-[7-(2-甲氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化282] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(23.4 mg、0.0290 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.0142 ml、0.147 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.0256 ml、0.147 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.147 mL)溶液、加入四甲基碘化銨(0.591 mg、0.00294 mmol)，在室溫攪拌過夜。之後，在室溫加入5M氫氧化鈉水溶液(0.0588 ml、0.294 mmol)及甲醇(0.100 mL)，將反應液在60℃攪拌3小時。將反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(42%、8.90 mg)。 LCMS：m/z 725[M+H] +HPLC滯留時間：1.03分、1.07分(分析條件B)
化合物8-4 4-[3-[2,6-二氯-4-[meso-4-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AM13 4-[3-[2,6-二氯-4-[meso-3,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化283] 將化合物O(70.0 mg、0.119 mmol)、(2S,6R)-2,6-二甲基哌(67.8 mg、0.594 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.509 mL)懸浮液在110℃攪拌3小時。之後，在室溫加入8M氫氧化鉀水溶液(0.148 ml、1.19 mmol)，將反應液在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(95%、75.3 mg)。 LCMS：m/z 669[M+H] +HPLC滯留時間：0.52分、0.55分(分析條件D)
第二步驟 化合物8-4 4-[3-[2,6-二氯-4-[meso-4-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化284] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[meso-3,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸，經由與化合物8-1的第三步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 727[M+H] +HPLC滯留時間：1.04分、1.08分(分析條件B)
化合物8-8 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)吖呾-3-基]氧基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物BCA15 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]吖呾-3-基]氧基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化285] 於化合物O(150 mg、0.254 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.509 mL)溶液加入3-羥基吖呾-1-羧酸三級丁酯(220 mg、1.27 mmol)、叔丁醇鉀(137 mg、1.22 mmol)，在室溫攪拌2.5小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(85%、188 mg)。 LCMS：m/z 728[M+H] +HPLC滯留時間：0.88分(分析條件D)
第二步驟 化合物AM15 4-[3-[4-(吖呾-3-基氧基)-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸2,2,2-三氟乙酸鹽 [化286] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]吖呾-3-基]氧基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 628[M+H] +HPLC滯留時間：0.50分、0.51分(分析條件D)
第三步驟 化合物8-8 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)吖呾-3-基]氧基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化287] 使用4-[3-[4-(吖呾-3-基氧基)-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸2,2,2-三氟乙酸鹽，經由與化合物7-2的第三步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，使用2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯取代2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯。 LCMS：m/z 710[M+H] +HPLC滯留時間：1.55分(分析條件B)
化合物BCA12 7-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯 [化288] 經由與化合物8-1的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-羧酸三級丁酯。 LCMS：m/z 781[M+H] +HPLC滯留時間：1.06分(分析條件D)
化合物BCA17 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3R)-1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-3-基]氧基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化289] 經由與化合物8-8的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，使用化合物S取代化合物О，使用(3R)-3-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯取代3-羥基吖呾-1-羧酸三級丁酯。 LCMS：m/z 730[M+H] +HPLC滯留時間：0.91分(分析條件D)
化合物AM12 4-[3-[2,6-二氯-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化290] 使用BCA12，經由與化合物8-1的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：0.64分(分析條件D)
化合物AM14 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3S)-3-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化291] 經由與化合物8-4的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用(2S)-2-甲基哌取代(2S,6R)-2,6-二甲基哌。 LCMS：m/z 655[M+H] +HPLC滯留時間：0.51分、0.54分、(分析條件D)
化合物AM17 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3R)-哌啶-3-基]氧基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸2,2,2-三氟乙酸鹽 [化292] 使用BCA17，經由與化合物8-8的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 630[M+H] +HPLC滯留時間：0.50分、0.52分、(分析條件D)
化合物AM30 4-[3-(2,6-二氯-4-哌-1-基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化293] 經由與化合物8-4的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用哌取代(2S,6R)-2,6-二甲基哌。 LCMS：m/z 641[M+H] +HPLC滯留時間：0.49分、0.51分、(分析條件D)
化合物AM16 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3S)-吡咯啶-3-基]氧基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酸鹽 [化294] 經由與化合物8-8的第一步驟、及第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，使用化合物S取代化合物O，使用(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯取代3-羥基吖呾-1-羧酸三級丁酯。 LCMS：m/z 616[M+H] +HPLC滯留時間：0.48分、0.51分、(分析條件D)
化合物AMOH4 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化295] 經由與化合物8-4的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用2,2-二甲基哌取代(2S,6R)-2,6-二甲基哌。 LCMS：m/z 669[M+H] +HPLC滯留時間：0.53分、0.56分(分析條件D)
使用表8-2所示的烷基化劑及中間體，經由與化合物8-1的第三步驟同樣的操作，合成表8-1所示的化合物。但是，化合物8-3、8-5的合成中，使用1-甲基吡咯啶-2-酮溶液取代N,N-二甲基甲醯胺溶液，化合物8-2的合成中，使用乙腈溶液取代N,N-二甲基甲醯胺溶液。
[表8-1]
[表8-2]
化合物9-4 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AM27 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化296] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(25.0 mg、0.0320 mmol)、(1-乙氧基環丙基)氧基-三甲基矽烷(27.9 mg、0.160 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(33.9 mg、0.160 mmol)及乙酸(0.0183 mL、0.320 mmol)的二氯乙烷(0.320 mL)懸浮液在80℃攪拌1小時。將反應混合物以逆相矽膠層析(甲醇/水、0.01M 乙酸銨)純化，獲得標題化合物(56%、12.7 mg)。 LCMS：m/z 707[M+H] +HPLC滯留時間：0.72分(分析條件D)
第二步驟 化合物9-4 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化297] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(2-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(19.6 mg、0.0280 mmol)、5M氫氧化鈉水溶液(0.0554 mL、0.277 mmol)的乙腈(0.276 mL)溶液在60℃攪拌1小時。將反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(15%、2.90 mg)。 LCMS：m/z 693[M+H] +HPLC滯留時間：1.13、1.17分(分析條件B)
化合物9-12 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2S)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化298] 將4-[3-[2,6-二氯-4-[(2S)-2-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(13.0 mg、0.0170 mmol)、多聚甲醛(5.10 mg、0.170 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(18.0 mg、0.0850 mmol)的二氯甲烷(0.170 mL)懸浮液在室溫攪拌6小時。將反應溶液以甲醇稀釋後過濾，濃縮過濾液。於濃縮殘渣加入8M氫氧化鉀水溶液(0.0213 ml、0.170 mmol)、1,4-二㗁烷(0.128 mL)及甲醇(0.0425 mL)，將溶液在60℃攪拌1小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(72%、8.20 mg)。 LCMS：m/z 669[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分、1.04分(分析條件B)
化合物9-25 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化299] 於4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(2.85 mg、0.00364 mmol)的1,4-二㗁烷(0.0273ml)、甲醇(0.00900ml)混合溶液、在室溫加入8M氫氧化鉀水溶液(0.00455 ml、0.0364 mmol)，將反應液在室溫攪拌1小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(55%、1.30 mg)。 LCMS：m/z 655[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分、1.04分(分析條件B)
化合物BCA18 2-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-羧酸三級丁酯 [化300] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，進行合成。但是，作為胺，使用5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 797[M+H] +HPLC滯留時間：1.04分(分析條件D)
化合物BCA19 5-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-羧酸三級丁酯 [化301] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，進行合成。但是，作為胺，使用2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 767[M+H] +HPLC滯留時間：1.05分(分析條件D)
化合物BCA20 (2R,5S)-4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二甲基哌-1-羧酸三級丁酯 [化302] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，進行合成。但是，作為胺，使用(2R,5S)-2,5-二甲基哌-1-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 783[M+H] +HPLC滯留時間：1.11分(分析條件D)
化合物BCA21 (2R,5R)-4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二甲基哌-1-羧酸三級丁酯 [化303] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，進行合成。但是，作為胺，使用(2R,5R)-2,5-二甲基哌-1-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 783[M+H] +HPLC滯留時間：1.09分(分析條件D)
化合物BCA22 (2S,5R)-4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二甲基哌-1-羧酸三級丁酯 [化304] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，進行合成。但是，作為胺，使用(2S,5R)-2,5-二甲基哌-1-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 783[M+H] +HPLC滯留時間：1.11分(分析條件D)
化合物BCA23 (2S,5S)-4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二甲基哌-1-羧酸三級丁酯 [化305] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，進行合成。但是，作為胺，使用(2S,5S)-2,5-二甲基哌-1-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 783[M+H] +HPLC滯留時間：1.09分(分析條件D)
化合物BCA24 4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3,3-二甲基哌-1-羧酸三級丁酯 [化306] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，進行合成。但是，作為胺，使用3,3-二甲基哌-1-羧酸三級丁酯取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 783[M+H] +HPLC滯留時間：1.12分(分析條件D)
化合物AM18 4-[3-[2,6-二氯-4-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化307] 於2-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-羧酸三級丁酯(67.5 mg、0.300 mmol)的二氯甲烷溶液加入三氟乙酸(1.00 ml、13.0 mmol)，在室溫攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯萃取後，將有機層減壓濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 697[M+H] +HPLC滯留時間：0.67分(分析條件D)
化合物AM19 4-[3-[2,6-二氯-4-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化308] 於5-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-羧酸三級丁酯(37.3 mg、0.0490 mmol)的二氯甲烷溶液加入三氟乙酸(0.50 ml、6.5 mmol)，在室溫攪拌4小時。以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(66%、21.4 mg)。 LCMS：m/z 667[M+H] +HPLC滯留時間：0.66分(分析條件D)
化合物AM20 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化309] 使用BCA20，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.63分、0.65分(分析條件D)
化合物AM21 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,5R)-2,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化310] 使用BCA21，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.63分、0.65分(分析條件D)
化合物AM22 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,5S)-2,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化311] 使用BCA22，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.63分、0.65分(分析條件D)
化合物AM23 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2S,5S)-2,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化312] 使用BCA23，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.63分、0.65分(分析條件D)
化合物AM24 4-[3-[2,6-二氯-4-(2,2-二甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化313] 使用BCA24，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.62分、0.64分(分析條件D)
化合物AM25 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-(三氟甲基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化314] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，進行合成。但是，作為胺，使用2-(三氟甲基)哌取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 723[M+H] +HPLC滯留時間：0.88分(分析條件D)
化合物AM26 4-[3-[2,6-二氯-4-(2,3-二甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化315] 經由與化合物7-2的第一步驟同樣的操作，進行合成。但是，作為胺，使用2,3-二甲基哌取代2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.63分、0.65分(分析條件D)
使用表9-2所示的試劑及中間體，進行表9-1所示的化合物的合成。化合物9-20經由與化合物9-4的第一步驟及第二步驟同樣的操作而合成。關於除此以外的化合物，經由與化合物9-12的製法的條件同樣的操作而合成。但是，9-5、9-7、9-8、9-10的合成中，使用甲醇溶液取代二氯甲烷溶液。
[表9-1]
[表9-2]
化合物10-11 4-[3-[2,6-二氯-4-[2-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物BCA28 6-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯 [化316] 將化合物B(50.0 mg、0.0890 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯草酸鹽(108 mg、0.222 mmol)、三乙胺(0.0617 ml、0.444 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.222 mL)懸浮液在130℃攪拌3小時。將反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(96%、63.0 mg)。 LCMS：m/z 741[M+H] +HPLC滯留時間：1.02分(分析條件D)
第二步驟 化合物AM28 4-[3-[2,6-二氯-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化317] 使用6-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 641[M+H] +HPLC滯留時間：0.59分、0.61分(分析條件D)
第三步驟 化合物10-11 4-[3-[2,6-二氯-4-[2-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化318] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽，經由與化合物9-12的製法同樣的操作進行合成。但是，使用氧雜環丁烷-3-酮取代多聚甲醛。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分、1.03分(分析條件B)
化合物10-3 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3R)-3,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AMOH1 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3R)-3-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化319] 將化合物O(20.0 mg、0.0340 mmol)、(2R)-2-甲基哌(0.0554 mL、0.277 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.0850 mL)溶液在120℃攪拌4小時。之後，於反應混合物加入8M氫氧化鉀水溶液(0.0424 mL、0.339 mmol)，在60℃攪拌30分鐘，將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(79%、17.5 mg)。 LCMS：m/z 655[M+H] +HPLC滯留時間：0.51分、0.59分(分析條件D)
第二步驟 化合物10-3 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3R)-3,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化320] 將4-[3-[2,6-二氯-4-[(3R)-3-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(8.00 mg、0.0120 mmol)、多聚甲醛(3.66 mg、0.122 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(12.9 mg、0.0610 mmol)的二氯甲烷(0.0610 mL)懸浮液在室溫攪拌6小時。將反應混合物以甲醇稀釋後，進行濃縮，將獲得的殘渣以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(88%、7.20 mg)。 LCMS：m/z 669[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分、1.04分(分析條件B)
化合物BCA29 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]氧基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化321] 使用化合物R，經由與化合物8-8的第一步驟同樣的操作進行合成。但是，作為胺，使用4-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯取代3-羥基吖呾-1-羧酸三級丁酯。 LCMS：m/z 712[M+H] +HPLC滯留時間：1.29分(分析條件G)
化合物AM29 4-[3-(2,6-二氯-4-哌啶-4-基氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸鹽酸鹽 [化322] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]氧基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸，經由與化合物7-2的第二步驟同樣的操作進行合成。但是，使用4N鹽酸二㗁烷溶液取代三氟乙酸。 LCMS：m/z 612[M+H] +HPLC滯留時間：0.72分(分析條件G)
化合物AMOH2 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化323] 經由與化合物10-3的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用(2S,6R)-2,6-二甲基哌取代(2R)-2-甲基哌。 LCMS：m/z 669[M+H] +HPLC滯留時間：0.52分、0.55分(分析條件D)
化合物AMOH3 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3S)-3-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化324] 經由與化合物10-3的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用(2S)-2-甲基哌取代(2R)-2-甲基哌。 LCMS：m/z 655[M+H] +HPLC滯留時間：0.51分、0.54分(分析條件D)
化合物AMOH5 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化325] 經由與化合物10-3的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷氫溴酸鹽取代(2R)-2-甲基哌。 LCMS：m/z 653[M+H] +HPLC滯留時間：0.50分、0.52分(分析條件D)
化合物AMOH6 4-[3-[2,6-二氯-4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化326] 經由與化合物10-3的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。但是，作為胺，使用1,4-二氮雜環庚烷(1,4-diazepane)取代(2R)-2-甲基哌。 LCMS：m/z 629[M+H] +HPLC滯留時間：0.49分、0.52分(分析條件D)
化合物10-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化327] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽，經由與化合物9-12的製法同樣的操作進行合成。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分、1.05分(分析條件B)
化合物10-2 4-[3-[2,6-二氯-4-[7-(氧雜環丁烷-3-基)-2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化328] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(2,7-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽，經由與化合物9-12的製法同樣的操作進行合成。但是，使用氧雜環丁烷-3-酮取代多聚甲醛。 LCMS：m/z 723[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分、1.05分(分析條件B)
化合物10-12 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化329] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽，經由與化合物9-12的製法同樣的操作進行合成。 LCMS：m/z 641[M+H] +HPLC滯留時間：0.78分、0.82分(分析條件A)
化合物10-4 4-[3-[2,6-二氯-4-[meso-4-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化330] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸，經由與化合物10-3的第二步驟同樣的操作進行合成。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：1.00分、1.05分(分析條件B)
化合物10-5 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3S)-3,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化331] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[(3S)-3-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸，經由與化合物10-3的第二步驟同樣的操作進行合成。 LCMS：m/z 669[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分、1.04分(分析條件B)
化合物10-6 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3,4-三甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化332] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸，經由與化合物10-3的第二步驟同樣的操作進行合成。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分、1.05分(分析條件B)
化合物10-10 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化333] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸，經由與化合物10-3的第二步驟同樣的操作進行合成。 LCMS：m/z 667[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分、1.02分(分析條件B)
化合物10-7 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4S)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化334] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸，經由與化合物10-3的第二步驟同樣的操作進行合成。但是，使用氧雜環丁烷-3-酮取代多聚甲醛。 LCMS：m/z 709[M+H] +HPLC滯留時間：1.00分、1.03分(分析條件B)
化合物10-8 4-[3-[2,6-二氯-4-[(3R)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化335] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[(3R)-3-甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸，經由與化合物10-3的第二步驟同樣的操作進行合成。但是，使用氧雜環丁烷-3-酮取代多聚甲醛。 LCMS：m/z 711[M+H] +HPLC滯留時間：1.05分、1.07分(分析條件B)
化合物10-9 4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化336] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸，經由與化合物10-3的第二步驟同樣的操作進行合成。但是，使用氧雜環丁烷-3-酮取代多聚甲醛。 LCMS：m/z 685[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分、1.02分(分析條件B)
化合物10-13 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-丙烷-2-基哌啶-4-基)氧基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化337] 使用4-[3-(2,6-二氯-4-哌啶-4-基氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸鹽酸鹽，經由與化合物10-3的第二步驟同樣的操作進行合成。但是，使用丙酮取代多聚甲醛。 LCMS：m/z 654[M+H] +HPLC滯留時間：0.80分、0.84分(分析條件A)
化合物11-4 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-[3-(二氟甲氧基)吖呾-1-基]吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化338] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(3-羥基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(46.5 mg、0.0620 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0199 mL、0.0930 mmol)的二氯甲烷(0.623 mL)溶液冷卻至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(0.0163 mL、0.0930 mmol)，在-78℃攪拌30分鐘。加入3-(二氟甲氧基)吖呾鹽酸鹽(19.9 mg、0.125 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0434 mL、0.249 mmol)，在室溫攪拌過夜。於反應液加入甲醇，進行濃縮。於殘渣加入四氫呋喃(0.311 mL)、甲醇(0.311 mL)及5M氫氧化鈉水溶液(0.124 mL、0.622 mmol)，在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(27%、12.3 mg)。 LCMS：m/z 733[M+H] +HPLC滯留時間：1.10分、1.11分(分析條件B)
化合物11-5 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-(3-甲氧基吖呾-1-基)-3-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AZA7 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-羥基-3-甲基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化339] 使用化合物A及3-甲基吖呾-3-醇鹽酸鹽，經由與化合物1-47的第一步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 656[M+H] +HPLC滯留時間：0.89分(分析條件D)
第二步驟 化合物11-5 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-(3-甲氧基吖呾-1-基)-3-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化340] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(3-羥基-3-甲基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物11-4的製法同樣的操作，獲得標題化合物。但是，使用3-甲氧基吖呾取代3-(二氟甲氧基)吖呾鹽酸鹽。 LCMS：m/z 711[M+H] +HPLC滯留時間：1.05分、1.09分(分析條件B)
使用對應的中間體及表11-2所示的各種胺，經由與化合物11-4的製法同樣的操作，合成表11-1所示的化合物。
[表11-1]
[表11-2]
化合物11-10 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-環丙基氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AZA8 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-環丙基氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化341] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(36.5 mg、0.0530 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0121 mL、0.0700 mmol)的二氯甲烷(0.530 mL)溶液冷卻至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(0.0137 mL、0.0640 mmol)，在-78℃攪拌1.5小時。於反應液加入環丙醇(0.0102 mL、0.160 mmol)及1M叔丁醇鉀溶液(0.160 mL、0.160 mmol)，在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(38%、22.7 mg)。 LCMS：m/z 722[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件D)
第二步驟 化合物11-10 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-環丙基氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化342] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(6-環丙基氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(22.7 mg、0.0310 mmol)的甲醇(0.157 mL)及1,4-二㗁烷(0.472 mL)的溶液、加入8M氫氧化鉀水溶液(0.0393 mL、0.314 mmol)，在60℃攪拌1小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(78%、17.4 mg)。 LCMS：m/z 708[M+H] +HPLC滯留時間：1.79分、1.82分(分析條件B)
化合物12-2 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸 第一步驟 化合物LN2 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸甲酯 [化343] 於化合物X(40.0 mg、0.0620 mmol)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(17.4 mg、0.116 mmol)、碳酸銫(95.0 mg、0.291 mmol)的甲苯(0.581 mL)溶液加入Xantphos Pd G4(5.59 mg、0.00581 mmol)，在100℃攪拌2小時。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(38%、14.2 mg)。 LCMS：m/z 651[M+H] +HPLC滯留時間：0.93分(分析條件D)
第二步驟 化合物12-2 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸 [化344] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸甲酯(14.2 mg、0.0220 mmol)的四氫呋喃(0.109 mL)-甲醇(0.109 mL)溶液加入5M氫氧化鈉水溶液(0.0436 mL、0.218 mmol)，在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(30%、4.2 mg)。 LCMS：m/z 637[M+H] +HPLC滯留時間：1.38分、1.41分(分析條件B)
使用化合物X及表12-2所示的各種胺，經由與化合物12-2的第一步驟同樣的操作，合成表12-1所示的中間體。
[表12-1]
[表12-2]
胺的合成 化合物z1 (2S,3S)-3-羥基-2-甲基吖呾-1-羧酸芐酯 [化345] 將(2S)-2-甲基-3-側氧基吖呾-1-羧酸芐酯(100 mg、0.456 mmol)的四氫呋喃(2.28 mL)溶液冷卻至-78℃。滴入1M三(二級丁基)硼氫化鋰(Lithium tri-sec-butylborohydride)四氫呋喃溶液(0.547 mL、0.547 mmol)，在-78℃攪拌1小時。於反應混合物加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(87%、88.0 mg)。 LCMS：m/z 222[M+H] +HPLC滯留時間：0.55分(分析條件D)
化合物z2 (2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-羧酸芐酯 [化346] 使用(2S,3S)-3-羥基-2-甲基吖呾-1-羧酸芐酯，經由與化合物a1同樣的方法，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 236[M+H] +HPLC滯留時間：0.71分(分析條件D)
化合物z3 (2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖呾鹽酸鹽 [化347] 於(2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-羧酸芐酯(0.0568 g、0.241 mmol)的甲醇溶液加入10%鈀/碳(0.077 mg、0.0720 mmol)，氫環境下，在室溫攪拌2小時。將反應液以矽藻土過濾，於過濾液加入鹽酸甲醇溶液。將反應液濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 102[M+H]+ 1H-NMR (400 MHz,CDCl 3) δ： 4.71-4.64 (1H, m), 4.28 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.17 (1H, m), 3.98-3.90 (1H, m), 3.31 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz).
使用表12-1所示的中間體，經由與化合物12-2的第二步驟同樣的操作，合成表12-3所示的化合物。
[表12-3]
化合物13-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物CL2 2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯 [化348] 將2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酸(2.00 g、7.38 mmol)的二氯甲烷(36.9 mL)溶液冷卻至0℃，加入草醯氯(oxalyl chloride) (0.129 mL、1.48 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.0170 mL、0.221 mmol)。在室溫攪拌2.5小時，將反應混合物濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 340[M+H] +HPLC滯留時間：0.80分(分析條件O)
第二步驟 化合物ME19 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化349] 將8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(14.0 mg、0.0280 mmol)的二氯甲烷(0.281 mL)溶液冷卻至0℃，加入三氟甲磺酸(0.00274 mL、0.0310 mmol)。將反應液在室溫攪拌1小時之後，再加入三氟甲磺酸(0.00274 mL、0.0310 mmol)。將反應液在室溫攪拌1小時後，將溶液冷卻至0℃，加入2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯(8.94 mg、0.0310 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0245 mL、0.140 mmol)。將反應液在室溫攪拌2小時後，將反應混合物濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 651[M+H] +HPLC滯留時間：1.25分(分析條件G)
第三步驟 化合物13-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化350] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯的粗生成物及5M氫氧化鈉水溶液(0.0560 mL、0.280 mmol)的四氫呋喃(0.0700 mL)及甲醇(0.070 mL)溶液在60℃攪拌1小時。將反應混合物以甲酸水溶液及二甲基亞碸稀釋後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(63%、11.2 mg)。 LCMS：m/z 637[M+H] +HPLC滯留時間：1.02分、1.03分(分析條件A)
化合物13-2 4-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-呔-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物INT1 5-碘-1,4-二氫呔-2,3-二羧酸二(三級丁酯) (di-tert-butyl 5-iodine-1,4-dihydrophthalazine-2,3-dicarboxylate) [化351] 於伸肼基二羧酸二(三級丁酯)(di-tert-butyl hydrazodicarboxylate)(236 mg、1.01 mmol)的四氫呋喃(4.98 mL)溶液、加入叔丁醇鉀(223 mg、1.99 mmol)。在室溫攪拌1小時後，將溶液冷卻至0℃，加入1,2-雙(溴基甲基)-3-碘苯(388 mg、0.995 mmol)的四氫呋喃(2.00 mL)溶液。將反應液在室溫攪拌1小時後，加入飽和氯化銨水溶液及甲醇，將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水)純化，獲得標題化合物(49%、222 mg)。 LCMS：m/z 305[M-Boc-tBu+H] +HPLC滯留時間：1.56分(分析條件Q)
第二步驟 化合物INT2 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,4-二氫呔-2,3-二羧酸二(三級丁酯) (di-tert-butyl 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-1,4-dihydrophthalazine-2,3-dicarboxylate) [化352] 將5-碘-1,4-二氫呔-2,3-二羧酸二(三級丁酯) (222 mg、0.482 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(223 mg、1.99 mmol)、乙酸鉀(142 mg、1.45 mmol)、及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(19.8 mg、0.0240 mmol)的1,4-二㗁烷(2.41 mL)溶液在80℃攪拌3小時。將反應液再於120℃攪拌12小時後，將反應混合物過濾、進行濃縮。將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水)純化，獲得標題化合物(66%、147 mg)。 LCMS：m/z 305[M-Boc-tBu+H] +HPLC滯留時間：1.64分(分析條件Q)
第三步驟 化合物LP12b 5-(4-乙氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-1,4-二氫呔-2,3-二羧酸二(三級丁酯) [化353] 將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,4-二氫呔-2,3-二羧酸二(三級丁酯) (29.0 mg、0.0630 mmol)、4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯(21.7 mg、0.0690 mmol)、碳酸鈉(20.0 mg、0.189 mmol)、及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(4.61 mg、0.00630 mmol)的1,4-二㗁烷(0.300 mL)溶液在90℃攪拌2小時。於反應混合物加入甲酸水溶液後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(64%、23.0 mg)。 LCMS：m/z 568[M+H] +HPLC滯留時間：1.51分(分析條件A)
第四步驟 化合物ME12 4-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-呔-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯 [化354] 於5-(4-乙氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-1,4-二氫呔-2,3-二羧酸二(三級丁酯) (19.0 mg、0.0330 mmol)加入4M鹽酸1,4-二㗁烷溶液(0.167 mL、0.669 mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮後，將殘渣以二氯甲烷(5.00 mL)稀釋，將溶液冷卻至0℃，加入2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯(12.6 mg、0.0440 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0300 mL、0.167 mmol)。在室溫攪拌2小時，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 620[M+H] +HPLC滯留時間：1.19分、1.22分(分析條件A)
第五步驟 化合物13-2 4-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-呔-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化355] 將4-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-呔-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯的粗生成物及5M氫氧化鈉水溶液(0.0330 mL、0.165 mmol)的甲醇(5.00 mL)溶液在室溫攪拌1小時。於反應液加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(31%、6.00 mg)。 LCMS：m/z 592[M+H] +HPLC滯留時間：0.93分(分析條件N)
化合物13-3 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-3-氟-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物DP12 3-氟-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸 [化356] 於嗎福林(74.6 mg、0.856 mmol)的1,4-二㗁烷(1.30 mL)溶液、加入次氯酸三級丁酯(0.0970 mL、0.856 mmol)。將反應混合物邊滴入3-氟-2-甲基苯甲酸(100 mg、0.649 mmol)、(五甲基環戊二烯基)二氯化銠(III)(二聚物)(12.0 mg、0.0190 mmol)、及乙酸銀(162 mg、0.973 mmol)的甲醇(1.30 mL)溶液，在60℃攪拌12小時。於反應混合物加入0.1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水清洗，通過分相器後，濃縮有機層獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 240[M+H] +HPLC滯留時間：0.69分(分析條件G)
第二步驟 化合物DP13 3-氟-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化357] 於3-氟-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸的粗生成物的二氯甲烷(5.19 mL)及甲醇(1.30 mL)的溶液、加入2M三甲基矽基重氮甲烷(trimethylsilyldiazomethane)己烷溶液(0.422 mL、0.844 mmol)。在室溫攪拌1小時後，將溶液冷卻至0℃，加入伸肼基二羧酸二(三級丁酯)(236 mg、1.01 mmol)的四氫呋喃(2.00 mL)溶液。將反應液在室溫攪拌1小時後，於反應混合物加入乙酸，進行濃縮。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(37%、60.0 mg)。 LCMS：m/z 254[M+H] +HPLC滯留時間：1.04分(分析條件G)
第三步驟 化合物DP14 3-氟-2-甲基-6-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯 [化358] 將3-氟-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(25.0 mg、0.0990 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(37.6 mg、0.148 mmol)、4,4’-二(三級丁基)-2,2’-聯吡啶(1.59 mg、0.00592 mmol)、及(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I) (二聚物)(1.96 mg、0.00296 mmol)的己烷(0.395 mL)溶液在60℃攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 380[M+H] +HPLC滯留時間：1.27分(分析條件G)
第四步驟 化合物DP17b 8-(2-氟-4-甲氧基羰基-3-甲基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化359] 將3-氟-2-甲基-6-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的粗生成物、及8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(25.9 mg、0.0830 mmol)、碳酸鉀(34.2 mg、0.248 mmol)、及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(6.74 mg、0.00825 mmol)的1,4-二㗁烷(0.250 mL)及水(0.0250 mL)的溶液在90℃攪拌1小時。於反應混合物加入甲酸水溶液及甲醇後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(100%、40.0 mg)。 LCMS：m/z 487[M+H] +HPLC滯留時間：1.38分(分析條件G)
第五步驟 化合物13-3 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-3-氟-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸 [化360] 使用8-(2-氟-4-甲氧基羰基-3-甲基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯的粗生成物，經由與化合物13-2的第四步驟及第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 625[M+H] +HPLC滯留時間：1.06分、1.08分(分析條件A)
化合物13-4 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-3,5-二氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物DP7 3,5-二氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯 [化361] 將2,3,5-三氟苯甲酸乙酯(1.40 g、6.86 mmol)及嗎福林(1.49 g、17.1 mmol)的甲苯(20.0 mL)溶液在110℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮後，以矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(30%、558 mg)。 LCMS：m/z 272[M+H] +HPLC滯留時間：1.13分(分析條件G)
第二步驟 化合物DP8 3,5-二氟-2-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸乙酯 [化362] 使用3,5-二氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸乙酯，經由與化合物13-3的第三步驟同樣的操作，合成標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 398[M+H] +HPLC滯留時間：1.32分(分析條件G)
第三步驟 化合物DP9 4-溴-3,5-二氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化363] 將3,5-二氟-2-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸乙酯(806 mg、2.03 mmol)及溴化銅(II)(679 mg、3.04 mmol)的甲醇(2.00 mL)及水(2.00 mL)的溶液在60℃攪拌2小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(22%、142 mg)。 LCMS：m/z 322[M+H] +HPLC滯留時間：0.89分(分析條件G)
第四步驟 化合物DP10 4-溴-3,5-二氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化364] 使用4-溴-3,5-二氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸，經由與化合物13-3的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 336[M+H] +HPLC滯留時間：1.18分(分析條件G)
第五步驟 化合物LP16b 8-(2,6-二氟-4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化365] 將4-溴-3,5-二氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(135 mg、0.402 mmol)、及8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(508 mg、1.41 mmol)、磷酸三鉀(171 mg、0.803 mmol)、乙酸鈀(II)(9.02 mg、0.040 mmol)、及2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(33.0 mg、0.080 mmol)的甲苯(4.00 mL)的溶液在90℃攪拌5小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(53%、104 mg)。 LCMS：m/z 491[M+H] +HPLC滯留時間：1.36分(分析條件G)
第六步驟 化合物13-4 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-3,5-二氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化366] 使用8-(2,6-二氟-4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物13-2的第四步驟及第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 629[M+H] +HPLC滯留時間：1.07分(分析條件A)
化合物13-5 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-3-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物INT3 4-溴-3-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化367] 將4-溴-2,3-二氟苯甲酸(50.0 mg、0.211 mmol)及嗎福林(368 mL、4.22 mmol)的混合物在100℃攪拌2小時。於反應混合物加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，通過分相器後，濃縮有機層，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 304[M+H] +HPLC滯留時間：0.84分(分析條件G)
第二步驟 化合物LP13b 3-氟-4-[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化368] 使用8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯及4-溴-3-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸，經由與化合物13-3的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 459[M+H] +HPLC滯留時間：1.15分(分析條件G)
第三步驟 化合物13-5 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-3-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化369] 使用3-氟-4-[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸，經由與化合物13-2的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 611[M+H] +HPLC滯留時間：1.05分(分析條件A)
化合物13-6 4-[3-(4-氯-1-甲基吲唑-5-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物RP9 2-氯-4-氟-3-甲醯基苯甲酸三級丁酯 (tert-butyl 2-chloro-4-fluoro-3-formylbenzoate) [化370] 於2-氯-4-氟苯甲酸三級丁酯(50.0 mg、0.217 mmol)的四氫呋喃(0.602 mL)溶液、在‐78℃加入1.13M二異丙基醯胺鋰(0.192 mL、0.217 mmol)。將反應混合物在‐78℃攪拌30分鐘後，加入嗎福林-4-甲醛(morpholine-4-carbaldehyde) (0.0651 mL、0.650 mmol)。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，獲得的殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(95%、53.4 mg)。 HPLC滯留時間：1.18分(分析條件G) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ： 10.49 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 7.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 1.59 (9H, s).
第二步驟 化合物RP10 4-氯-1H-吲唑-5-羧酸三級丁酯 [化371] 將2-氯-4-氟-3-甲醯基苯甲酸三級丁酯(20.2 mg、0.0780 mmol)與肼一水合物(Hydrazine Monohydrate)(0.090 mL、1.85 mmol)的二甲氧基乙烷(0.156 mL)溶液在90℃攪拌1小時。於反應混合物加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(65%、12.9 mg)。 LCMS：m/z 253[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件G)
第三步驟 化合物RP11 4-氯-1-甲基吲唑-5-羧酸三級丁酯 [化372] 將4-氯-1H-吲唑-5-羧酸三級丁酯(260 mg、1.03 mmol)、碘甲烷(0.160 mL、2.57 mmol)及碳酸銫(1.17 g、3.60 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2.57 mL)溶液在室溫攪拌1小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(56%、154 mg)。 LCMS：m/z 267[M+H] +HPLC滯留時間：1.11分(分析條件G)
第四步驟 化合物CMA15 4-氯-1-甲基吲唑-5-羧酸 [化373] 於4-氯-1-甲基吲唑-5-羧酸三級丁酯(137 mg、0.513 mmol)加入TFA(0.786 mL、10.3 mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 211[M+H] +HPLC滯留時間：0.71分(分析條件G)
第五步驟 化合物ME17 4-[3-(4-氯-1-甲基吲唑-5-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化374] 將4-氯-1-甲基吲唑-5-羧酸的粗生成物、草醯氯(0.0539 mL、0.615 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.00397 mL、0.00513 mmol)的二氯甲烷(1.03 mL)溶液在室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮，獲得4-氯-1-甲基吲唑-5-羰醯氯(4-chloro-1-methylindazole-5-carbonyl chloride)的粗生成物。將4-氯-1-甲基吲唑-5-羰醯氯的粗生成物及4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽(18.1 mg、0.0790 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.0300 mL、0.167 mmol)的二氯甲烷(0.330 mL)溶液在室溫攪拌1小時。於反應混合物加入嗎福林(0.0115 mL、0.132 mmol)後，進行濃縮，獲得的殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(54%、19.3 mg)。 LCMS：m/z 547[M+H] +HPLC滯留時間：1.14分(分析條件G)
第六步驟 化合物13-6 4-[3-(4-氯-1-甲基吲唑-5-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化375] 使用4-[3-(4-氯-1-甲基吲唑-5-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物13-2的第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 533[M+H] +HPLC滯留時間：0.92分(分析條件A)
使用文獻已知或市售的各種羧酸或羧醯氯(carboxylic acid chloride)、或者表13-2所示的羧酸或羧醯氯及4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽，經由與化合物13-6的第五步驟及第六步驟同樣的操作，合成表13-1所示的化合物。但是，化合物13-10的合成中，將4-二甲基胺基吡啶以觸媒量加入，進行反應。
[表13-1]
[表13-2]
化合物13-10、13-13的合成中使用的羧酸或羧醯氯如下述合成。
化合物CMA4 4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸 第一步驟 化合物RP2 4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸甲酯 [化376] 將4,6-二氯吡啶-3-羧酸甲酯(315 mg、1.53 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(349 mg、1.68 mmol)、碳酸銫(1.49 g、4.58 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (112 mg、0.513 mmol)的1,4-二㗁烷(7.00 mL)及水(0.778 mL)的溶液在70℃攪拌1小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(100%、384 mg)的異構物的混合物。 LCMS：m/z 252[M+H] +HPLC滯留時間：0.82分(分析條件G)
第二步驟 化合物CMA4 4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸 [化377] 將4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸甲酯(384 mg、1.53 mmol)及5M氫氧化鈉水溶液(3.05 mL、15.3 mmol)的甲醇(7.00 mL)及四氫呋喃(7.00 mL)的溶液在室溫攪拌1小時。於反應混合物加入甲酸後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(35%、127 mg)。 LCMS：m/z 238[M+H] +HPLC滯留時間：0.58分(分析條件G)
化合物CMA7 5-氯-1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸 第一步驟 化合物RP6 5-氯-1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯 (methyl 5-chloro-1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carboxylate) [化378] 將5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(700 mg、3.56 mmol)及氫化鈉(350 mg、14.6 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(11.0 mL)溶液在0℃攪拌20分鐘。於反應混合物在0℃加入碘甲烷(0.500 mL、7.12 mmol)。將反應液在室溫攪拌1小時之後，於反應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，進行濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(78%、620 mg)。 LCMS：m/z 225[M+H] +HPLC滯留時間：0.77分(分析條件U)
第二步驟 化合物CMA7 5-氯-1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸 [化379] 於5-氯-1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(620 mg、2.76 mmol)的甲醇(30.0 mL)及四氫呋喃(30.0 mL)的溶液加入氫氧化鋰一水合物(2.32 g、55.0 mmol)的水(12.0 mL)的溶液。將反應液在室溫攪拌4小時後，將反應混合物進行濃縮。將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水)純化，獲得標題化合物(23%、145 mg)。 LCMS：m/z 211[M+H] +HPLC滯留時間：1.03分(分析條件V)
化合物13-8 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物LP14b 7-氟-8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化380] 將8-溴-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(61.0 mg、0.184 mmol)、(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)硼酸(62.4 mg、0.220 mmol)、磷酸三鉀(117 mg、0.551 mmol)、及XPhos Pd G3(16.7 mg、0.0180 mmol)的1,4-二㗁烷(1.00 mL)及水(0.250 mL)的溶液在室溫攪拌1.5小時。於反應混合物加入甲酸水溶液後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(73%、77.0 mg)。 LCMS：m/z 491[M+H] +HPLC滯留時間：1.31分(分析條件G)
第二步驟 化合物13-8 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化381] 使用7-氟-8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物13-2的第四步驟及第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 629[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分、1.04分(分析條件A)
化合物13-9 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-7-氟-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化382] 使用7-氟-8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物13-2的第四步驟及第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 611[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分、1.01分(分析條件A)
化合物13-11 4-[3-(6-氯-1-甲基吲哚-5-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物ME5 4-[3-(6-氯-1-甲基吲哚-5-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化383] 將6-氯-1-甲基吲哚-5-羧酸(100 mg、0.480 mmol)、HATU(140 mg、0.370 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.200 mL、1.11 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)溶液在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物在0℃滴下加入於4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽(137 mg、0.370 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.130 mL、0.740 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)溶液。將反應混合物在室溫攪拌2小時後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(14%、30.0 mg)。 LCMS：m/z 564[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件U)
第二步驟 化合物13-11 4-[3-(6-氯-1-甲基吲哚-5-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化384] 於4-[3-(6-氯-1-甲基吲哚-5-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(30.0 mg、0.0530 mmol)的甲醇(3.00 mL)及四氫呋喃(3.00 mL)的溶液加入氫氧化鋰一水合物(50.0 mg、1.19 mmol)的水(1.20 mL)的溶液。將反應液在室溫攪拌4小時後，將反應混合物進行濃縮。將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水)純化，獲得標題化合物(32%、9.40 mg)。 LCMS：m/z 550[M+H] +HPLC滯留時間：1.52分(分析條件B)
化合物13-12 4-[3-(5-氯-1-甲基吲哚-5-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物ME6 4-[3-(5-氯-1-甲基吲哚-6-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化385] 使用(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸酯二鹽酸鹽，經由與化合物13-11的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 564[M+H] +HPLC滯留時間：1.38分(分析條件V)
第二步驟 化合物13-12 4-[3-(5-氯-1-甲基吲哚-6-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化386] 使用4-[3-(5-氯-1-甲基吲哚-6-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物13-11的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 550[M+H] +HPLC滯留時間：1.42分(分析條件B)
化合物13-16 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 合成法A 第一步驟 化合物CMA1 2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲酸 [化387] 於4-溴-2,6-二氯苯甲酸(1.28 g、4.74 mmol)、6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(1.55 g、9.48 mmol)、Xantphos(137 mg、0.237 mmol)、氯化烯丙基鈀(II) (二聚物)(Allylpalladium(II) Chloride Dimer)(87.0 mg、0.237 mmol)、及trans,trans-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮(56.0 mg、0.237 mmol)的1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(23.7 mL)溶液、邊滴下邊加入1M雙(三甲基矽基)醯胺鈉四氫呋喃溶液(19.0 mL、19.0 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌17小時後，加入甲酸水溶液及二甲基亞碸，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(84%、1.26 g)。 LCMS：m/z 316[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分(分析條件G)
第二步驟 化合物ASO 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化388] 於2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲酸(698 mg、2.21 mmol)的乙酸乙酯(14.0 mL)溶液加入Ghosez試劑(0.350 mL、2.65 mmol)。在室溫攪拌30分鐘。於反應混合物加入4-甲基嗎福林(1.54 mL、14.1 mmol)及4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽(944 mg、2.01 mmol)。將反應混合物在50℃攪拌過夜後，將溶液冷卻至室溫，加入0.5M硫酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，濃縮獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：3.22分(分析條件AF)
第三步驟 化合物13-16 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化389] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(196 mg、0.281 mmol)及8M氫氧化鉀水溶液(0.352 mL、2.81 mmol)的四氫呋喃(0.471 mL)及乙醇(1.57 mL)的溶液在60℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入甲酸水溶液及二甲基亞碸，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(95%、183 mg)。 LCMS：m/z 682[M+H] +HPLC滯留時間：1.58分、1.61分(分析條件B)
化合物13-16 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 合成法B 第一步驟 化合物ASO 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化390] 將化合物A(12.0 g、18.5 mmol)、6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(4.53 g、27.7 mmol)、rac-BINAP(1.15 g、1.85 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(846 mg、0.923 mmol)及碳酸銫(30.1 g、92.0 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(84.0 mL)及水(8.39 mL)溶液在100℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯及水，進行萃取。有機層以N-乙醯半胱胺酸水溶液及氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥之後進行濃縮，將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(12.6 g)的乙酸乙酯的混合物。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：3.22分(分析條件AF)
第二步驟 化合物13-16 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化391] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(12.3 g、17.6 mmol)的四氫呋喃(22.0 mL)/乙醇(22.0 mL)溶液、加入8M氫氧化鉀水溶液(11.0 mL、88.0 mmol)，在60℃攪拌2小時半。將反應液冷卻至室溫，加入0.5M鹽酸及水、攪拌。過濾取得所獲得的固體，以水清洗後，減壓下使其乾燥。所獲得的固體加入乙醇/水(1/9)溶液，在-80℃的冷凍庫使溶液冷凍後，進行冷凍乾燥，獲得標題化合物(91%、10.9 g)。 LCMS：m/z 682[M+H] +HPLC滯留時間：1.58分、1.61分(分析條件B)
化合物13-18 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并噻-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化392] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并噻(Benzothiazine)-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽，經由與化合物13-2的第四步驟及第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 627[M+H] +HPLC滯留時間：0.99、1.01分(分析條件A)
化合物13-20 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸 [化393] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-甲基-6-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽，經由與化合物13-2的第四步驟及第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 607[M+H] +HPLC滯留時間：1.05分、1.08分(分析條件A)
化合物13-21 4-[3-[2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物PIP1 (2R,5R)-1,2,5-三甲基哌 [化394] 於(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌二鹽酸鹽 (10.3 g、51.0 mmol)的四氫呋喃(49.6 mL)溶液加入50%氫氧化鉀水溶液(11.4 g、102 mmol)，在室溫攪拌後，過濾，以四氫呋喃清洗。將過濾液濃縮，獲得標題化合物的四氫呋喃溶液。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ： 5.75 (1H, s), 2.78-2.68 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J = 12.0, 4.6 Hz), 2.39-2.36 (1H, m), 2.19 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz), 2.13-2.09 (4H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz).
第二步驟 化合物MCL2 2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲酸 [化395] 於(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌(1.63 g、12.7 mmol)的四氫呋喃(18.4 mL)溶液加入叔丁醇鈉(2.78 g、28.9 mmol)。於反應液加入4-溴-2-氯苯甲酸(2.00 g、8.49 mmol)及rac-BINAP(0.264 g、0.425 mmol)的4-甲基四氫哌喃(4-methyl tetrahydropyran) (6.00 mL)溶液。在另外的容器、於氯化烯丙基鈀(II)(二聚物)(0.0780 g、0.212 mmol)及rac-BINAP(0.264 g、0.425 mmol)加入4-甲基四氫哌喃(4.00 mL)，攪拌30分鐘。於反應液加入在另外的容器調配的上述的溶液，在90℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，加入N-乙醯半胱胺酸水溶液，在45℃攪拌3小時。於反應液加入6M鹽酸及4-甲基四氫哌喃，進行反萃取。於水層加入乙酸乙酯、加入8M氫氧化鈉水溶液進行反萃取。於獲得的水層加入硫酸銨後，以四氫呋喃萃取。濃縮有機層，加入三氟乙醇，加熱至75℃。反應混合物加入乙腈，在75℃攪拌。將反應混合物冷卻至25℃，過濾取得所獲得的固體，以乙腈清洗後，在減壓下乾燥獲得標題化合物(60%、1.22 g)。 LCMS：m/z 283[M+H] +HPLC滯留時間：0.33分(分析條件F)
第三步驟 化合物MCL4 4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯甲磺酸鹽 [化396] 於8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(7.04 g、14.1 mmol)的乙腈(28.1 mL)溶液加入甲磺酸(4.58 mL、70.6 mmol)，在室溫攪拌2小時，獲得標題化合物的乙腈溶液。 LCMS：m/z 399[M+H] +HPLC滯留時間：0.52分(分析條件D)
第四步驟 化合物MCL3 2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯氯 [化397] 於2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲酸(4.99 g、16.9 mmol)、及乙腈(42.2 mL)的混合物加入Ghosez試劑(3.97 mL、28.8 mmol)，在室溫攪拌1小時。於反應混合物加入甲磺酸(1.19 mL、18.3 mmol)。獲得標題化合物的乙腈溶劑。
第五步驟 化合物MCL5 4-[3-[2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化398] 於第四步驟所獲得的2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯氯的乙腈溶液、加入第三步驟所獲得的4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯甲磺酸鹽的乙腈溶液。於反應液加入N,N-二異丙基乙胺(16.0 mL、92.0 mmol)，在25℃攪拌1小時。於反應液加入乙酸乙酯及水後，加入水、15%氯化鈉水溶液、8M氫氧化鈉水溶液、1M鹽酸，將萃取所獲得的有機層濃縮。獲得的殘渣加入1M鹽酸及乙酸乙酯，進行反萃取，獲得的水層加入8M氫氧化鈉水溶液及2M鹽酸，以4-甲基四氫哌喃萃取。有機層以15%氯化鈉水溶液清洗、濃縮，在減壓下乾燥獲得標題化合物(69%、8.99 g)。 LCMS：m/z 663[M+H] +HPLC滯留時間：0.86分(分析條件G)
第六步驟 化合物13-21 4-[3-[2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化399] 於4-[3-[2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(5.74 g、8.66 mmol)加入四氫呋喃(29.3 mL)、4-甲基四氫哌喃(1.38 mL)及甲醇(8.61 mL)、加入50%氫氧化鉀水溶液(1.93 mL、26.0 mmol)，在25℃攪拌3小時。於反應液加入水及環戊基甲醚，進行反萃取。獲得的水層加入6M鹽酸，以乙酸乙酯清洗。水層加入2-丁酮及8M氫氧化鈉，加入氯化鈉。將反應混合物以2-丁酮萃取，濃縮獲得的有機層，過濾，以2-丁酮清洗。濃縮獲得的過濾液及洗液，加入丙酮。於所獲得的溶液加入水，在25℃攪拌。過濾取得所獲得的固體，以水清洗。使固體乾燥，獲得標題化合物(83%、4.67 g)。 LCMS：m/z 649[M+H] +HPLC滯留時間：1.13分(分析條件B)
化合物14-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物BA1 2-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸 [化400] 將4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸(337 mg、1.18 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(359 mg、1.41 mmol)、乙酸鉀(323 mg、3.30 mmol)、及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(43.0 mg、0.0590 mmol)的1,4-二㗁烷(4.00 mL)溶液在90℃攪拌2小時，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 334[M+H] +HPLC滯留時間：0.89分(分析條件G)
第二步驟 化合物14-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化401] 將2-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸(4.09 g、12.3 mmol)的粗生成物及(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮(5.74 g、12.3 mmol)、碳酸鉀(5.10 g、36.9 mmol)、及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(225 mg、0.307 mmol)的1,4-二㗁烷(40.0 mL)及水(12.5 mL)的溶液在90℃攪拌2.5小時。於反應混合物加入三氟乙酸水溶液後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 三氟乙酸)純化，獲得標題化合物(54%、3.95 g)。 LCMS：m/z 593[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分、1.02分(分析條件A)
化合物14-2 2-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟苯甲酸 第一步驟 化合物EE1 4-溴-2,5-二氟苯甲酸乙酯 [化402] 將4-溴-2,5-二氟苯甲酸(300 mg、1.27 mmol)、碘乙烷(0.153 mL、1.90 mmol)及碳酸銫(619 mg、1.90 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)溶液在室溫攪拌過夜。反應混合物加入水，以二乙醚萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，進行濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(94%、317 mg)。 LCMS：m/z 265[M+H] +HPLC滯留時間：1.23分(分析條件G)
第二步驟 化合物EE2 2-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-溴-5-氟苯甲酸乙酯 [化403] 將4-溴-2,5-二氟苯甲酸乙酯(30.0 mg、0.113 mmol)及3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽(38.9 mg、0.260 mmol)的甲苯(0.300 mL)溶液在110℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮，將殘渣以矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(35%、14.0 mg)。 LCMS：m/z 358[M+H] +HPLC滯留時間：1.21分(分析條件G)
第三步驟 化合物EE3 2-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟苯甲酸乙酯 [化404] 使用(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮及2-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-溴-5-氟苯甲酸乙酯，經由與化合物13-3的第三步驟及第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 665[M+H] +HPLC滯留時間：1.24分、1.26分(分析條件G)
第四步驟 化合物14-2 2-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟苯甲酸 [化405] 使用2-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟苯甲酸乙酯，經由與化合物13-2的第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 637[M+H] +HPLC滯留時間：0.94分、0.96分(分析條件G)
化合物14-3 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲酸 第一步驟 化合物DP1 4-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲酸 [化406] 將4-溴-2-氟苯甲酸(100 mg、0.457 mmol)、4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(108 mg、0.685 mmol)及三乙胺(139 mg、1.37 mmol)的二甲基亞碸(1.50 mL)溶液在150℃攪拌過夜。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(39%、56.8 mg)。 LCMS：m/z 320[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分(分析條件G)
第二步驟 化合物BA2 [3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]硼酸 [化407] 使用(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮，經由與化合物13-2的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 432[M+H]+ HPLC滯留時間：0.89分、0.91分(分析條件G)
第三步驟 化合物14-3 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲酸 [化408] 使用[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]硼酸，經由與化合物13-3的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 627[M+H] +HPLC滯留時間：1.12分、1.14分(分析條件A)
化合物14-4 4-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物UP4 8-溴-3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫呔-1-酮 [化409] 使用5-溴-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物13-1的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 479[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件G)
第二步驟 化合物ME18 4-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化410] 使用8-溴-3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫呔-1-酮，經由與化合物13-3的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 620[M+H] +HPLC滯留時間：1.04分(分析條件G)
第三步驟 化合物14-4 4-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化411] 使用4-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物13-2的第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 606[M+H] +HPLC滯留時間：0.82分、0.89分(分析條件A)
化合物14-5 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1H-喹唑啉(quinazoline)-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物UP5 N-[(2-胺基-3-溴基苯基)甲基]-2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯胺 [化412] 於2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯(453 mg、1.09 mmol)的二氯甲烷(5.00 mL)溶液、在0℃加入2-(胺基甲基)-6-溴基苯胺(200 mg、1.00 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.534 mL、2.98 mmol)。在室溫攪拌1小時之後，於反應混合物加入氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層通過分相器後，濃縮有機層。將殘渣以矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(77%、346 mg)。 LCMS：m/z 453[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件G)
第二步驟 化合物UP6 (8-溴-2,4-二氫-1H-喹唑啉-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮 [化413] 將N-[(2-胺基-3-溴基苯基)甲基]-2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯胺(59.0 mg、0.130 mmol)多聚甲醛(39.0 mg、1.30 mmol)的甲苯(0.300 mL)溶液在90℃攪拌1小時。反應混合物加入對甲苯磺酸一水合物(24.7 mg、0.130 mmol)加入，在90℃攪拌1小時。將反應混合物以矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(46%、28.0 mg)。 LCMS：m/z 465[M+H] +HPLC滯留時間：1.13分(分析條件G)
第三步驟 化合物14-5 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1H-喹唑啉-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化414] 使用(8-溴-2,4-二氫-1H-喹唑啉-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮及2-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸，經由與化合物13-3的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 592[M+H] +HPLC滯留時間：0.96分(分析條件A)
化合物14-6 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物UP7 8-溴-3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-1,4-二氫喹唑啉-2-酮 [化415] 於N-[(2-胺基-3-溴基苯基)甲基]-2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯胺(200 mg、0.440 mmol)的1,2-二氯乙烷(4.40 mL)溶液、在0℃加入三光氣(triphosgene) (65.3 mg、0.220 mmol)及三乙胺(0.184 mL、1.32 mmol)。在室溫攪拌2小時後，在0℃追加三光氣(26.1 mg、0.0880 mmol)及三乙胺(0.246 mL、1.76 mmol)。在室溫攪拌2小時後，在0℃追加三光氣(39.2 mg、0.132 mmol)及三乙胺(0.123 mL、0.881 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液清洗，通過分相器後，濃縮有機層。將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(66%、140.0 mg)。 LCMS：m/z 453[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分(分析條件G)
第二步驟 化合物14-6 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化416] 使用8-溴-3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-1,4-二氫喹唑啉-2-酮及2-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸，經由與化合物13-3的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 606[M+H] +HPLC滯留時間：1.03分(分析條件A)
化合物14-7 4-[4,4-二氘-3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2H-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物UD1 8-溴-4,4-二氘-2H-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 (tert-butyl 8-bromo-4,4-dideuterio-2H-1,3-benzoxazine-3-carboxylate) [化417] 將8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(2.00 g、6.37 mmol)、二甲基亞碸-d6(20.0 mL、283 mmol)及1M叔丁醇鉀四氫呋喃溶液(1.27 mL、1.27 mmol)的混合物在80℃攪拌1小時。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，進行濃縮。將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(79%、1.60 g)。 LCMS：m/z 316[M+H] +HPLC滯留時間：0.94分(分析條件D)
第二步驟 化合物UD2 (8-溴-4,4-二氘-2H-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮 [化418] 使用8-溴-4,4-二氘-2H-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物13-2的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 468[M+H] +HPLC滯留時間：1.17分(分析條件G)
第三步驟 化合物14-7 4-[4,4-二氘-3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2H-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化419] 將4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸(30.5 mg、0.107 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(27.1 mg、0.107 mmol)、乙酸鉀(15.7 mg、0.160 mmol)、及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (3.90 mg、0.00533 mmol)的1,4-二㗁烷(0.300 mL)溶液在80℃攪拌3小時。於反應混合物加入(8-溴-4,4-二氘-2H-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮(25.0 mg、0.053 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (3.90 mg、0.00533 mmol)、及2M碳酸鈉水溶液(0.133 mL、0.266 mmol)，在80℃攪拌3小時。於反應混合物加入甲酸水溶液過濾後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(60%、19.0 mg)。 LCMS：m/z 595[M+H] +HPLC滯留時間：0.97分、1.00分(分析條件A)
化合物14-8 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物UP8 8-溴-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化420] 將1-溴-2,3-雙(溴基甲基)苯(700 mg、2.04 mmol)、N-羥基胺甲酸三級丁酯(326 mg、2.45 mmol)及氫氧化鉀(286 mg、5.10 mmol)的乙醇(4.08 mL)溶液在70℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入二碳酸二(三級丁酯)(446 mg、 2.04 mmol)加入，在室溫攪拌2小時。於反應混合物加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗，通過分相器後，濃縮有機層。將殘渣以矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(21%、137 mg)。 LCMS：m/z 258[M-tBu+H] +HPLC滯留時間：1.33分(分析條件G)
第二步驟 化合物UP10 (8-溴-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮 [化421] 使用8-溴-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物13-2的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 466[M+H] +HPLC滯留時間：0.89分(分析條件O)
第三步驟 化合物14-8 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化422] 使用(8-溴-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮及4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸，經由與化合物13-3的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 593[M+H] +HPLC滯留時間：1.00分(分析條件A)
化合物14-9 4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物UP11 (8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯基]甲酮 [化423] 將(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-(2,6-二氯-4-氟苯基)甲酮(200 mg、0.494 mmol)及1-(2-甲氧基乙基)哌(367 mL、2.47 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.988 mL)溶液在130℃攪拌2小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(100%、277 mg)。 LCMS：m/z 528[M+H] +HPLC滯留時間：0.58分(分析條件D)
第二步驟 化合物14-9 4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化424] 使用(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯基]甲酮及4-溴-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸，經由與化合物14-7的第三步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 699[M+H] +HPLC滯留時間：1.00分、1.04分(分析條件B)
化合物15-1 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物PT1 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化425] 使用[3,5-二氯-4-[8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]硼酸及4-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑，經由與化合物13-3的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 677[M+H] +HPLC滯留時間：1.31分(分析條件G)
第二步驟 化合物PN1 4-[3-[2,6-二氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化426] 將4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(34.1 mg、0.0500 mmol)及4M鹽酸乙酸乙酯溶液(0.315 mL、1.26 mmol)的乙醇(0.336 mL)溶液，在室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮後，將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(64%、19.2 mg)。 LCMS：m/z 593[M+H] +HPLC滯留時間：1.10分、1.13分(分析條件G)
第三步驟 化合物15-1 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化427] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(14.5 mg、0.0240 mmol)、伸異丁氧(isobutylene oxide) (0.00328 mL、0.0370 mmol)及碳酸銫(15.9 mg、0.0490 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.200 mL)溶液，在60℃攪拌4小時。追加伸異丁氧(0.00328 mL、0.0370 mmol)，在60℃攪拌2小時。再次追加伸異丁氧(0.00328 mL、0.0370 mmol)，在60℃攪拌3小時。於反應混合物加入5M氫氧化鈉水溶液(0.0460 mL、0.230 mmol)，在50℃攪拌30分鐘。於反應混合物加入甲酸後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(81%、12.1 mg)。 LCMS：m/z 651[M+H] +HPLC滯留時間：0.96分、0.99分(分析條件A)
化合物15-2 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-[(2S)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化428] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯及(S)-環氧丙烷((S)-propylene Oxide)，經由與化合物15-1的第三步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 637[M+H] +HPLC滯留時間：0.92分、0.96分(分析條件A)
化合物15-4 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化429] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯及(R)-環氧丙基甲醚，經由與化合物15-1的第三步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 667[M+H] +HPLC滯留時間：0.91分、0.96分(分析條件A)
化合物15-3 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物PT2 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化430] 使用化合物B及1-(氧雜環己烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑，經由與化合物13-3的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 695[M+H] +HPLC滯留時間：0.94分(分析條件D)
第二步驟 化合物PN2 4-[3-[2,6-二氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化431] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物15-1的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 611[M+H] +HPLC滯留時間：0.78分、0.81分(分析條件G)
第三步驟 化合物15-3 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]吡唑-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化432] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯及(R)-環氧丙基甲醚，經由與化合物15-1的第三步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 685[M+H] +HPLC滯留時間：0.94分、0.98分(分析條件A)
化合物16-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AME1 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化433] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(59.2 mg、0.0870 mmol)的四氫呋喃(1.70 mL)溶液冷卻至‐78℃，緩慢地加入3M甲基氯化鎂四氫呋喃溶液(0.0350 mL、0.104 mmol)。將反應混合物在‐78℃攪拌1小時之後，緩慢地追加加入3M甲基氯化鎂四氫呋喃溶液(0.0350 mL、0.104 mmol)。將反應混合物在‐78℃攪拌1小時之後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，進行濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(NH2矽膠、乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，獲得標題化合物(87%、52.9 mg)。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：0.91分(分析條件D)
第二步驟 化合物16-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化434] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(6-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(52.9 mg、0.0760 mmol)及8M氫氧化鉀水溶液(0.0950 mL、0.759 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.760 mL)溶液在60℃攪拌1小時。於反應混合物加入甲酸水溶液後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(82%、42.6 mg)。 LCMS：m/z 682[M+H] +HPLC滯留時間：1.45分(分析條件B)
化合物16-2 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AME2 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化435] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(6-羥基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(20.0 mg、0.0290 mmol)及氫化鈉(4.22 mg、0.0880 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.293 mL)溶液在0℃攪拌10分鐘。於反應混合物在0℃加入碘甲烷(0.0110 mL、0.176 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌6小時後，加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(67%、14.0 mg)。 LCMS：m/z 710[M+H] +HPLC滯留時間：1.05分(分析條件D)
第二步驟 化合物16-2 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化436] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物16-1的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：1.74分、1.78分(分析條件B)
化合物16-3 5-[4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-3H-1,3,4-㗁二唑(oxadiazole)-2-酮 第一步驟 化合物BI1 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并醯肼(benzohydrazide) [化437] 將4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(40.0 mg、0.0590 mmol)及肼一水合物(Hydrazine Monohydrate)(0.600 mL、12.4 mmol)的2-丙醇(0.300 mL)溶液在微波下在140℃攪拌30分鐘。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，進行濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.51分、0.56分(分析條件K)
第二步驟 化合物16-3 5-[4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-3H-1,3,4-㗁二唑-2-酮 [化438] 於4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并醯肼(54.4 mg、0.0800 mmol)及三乙胺(0.0222 mL、0.159 mmol)的二氯甲烷(0.796 mL)溶液加入三光氣(23.6 mg、0.0800 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時之後，加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(40%、22.4 mg)。 LCMS：m/z 709[M+H] +HPLC滯留時間：1.10分、1.17分(分析條件B)
化合物16-4 [2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯基]-[8-[2-氟-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基]甲酮 第一步驟 化合物DP2 4-溴-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲腈 [化439] 將4-溴-2,5-二氟苯甲腈(250 mg、1.15 mmol)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(260 mg、2.29 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.401 mL、2.29 mmol)的二甲基亞碸(3.80 mL)溶液在80℃攪拌38小時。於反應混合物加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(42%、151 mg)。 LCMS：m/z 311[M+H] +HPLC滯留時間：0.83分(分析條件D)
第二步驟 化合物DP3 5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈 [化440] 使用4-溴-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲腈，經由與化合物14-1的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 359[M+H] +HPLC滯留時間：0.92分(分析條件D)
第三步驟 化合物DP4 [4-氰基-2-氟-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]硼酸 [化441] 將5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈的粗生成物、過碘酸鈉(428 mg、2.00 mmol)及乙酸銨(193 mg、2.50 mmol)的丙酮(2.50 mL)及水(2.50 mL)的溶液在室溫攪拌3.5小時。於反應混合物加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(79%、110 mg)。 LCMS：m/z 277[M+H] +HPLC滯留時間：0.51分(分析條件D)
第四步驟 化合物BI2 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲腈 [化442] 使用(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯基]甲酮，經由與化合物13-2的第三步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 650[M+H] +HPLC滯留時間：0.64分(分析條件D)
第五步驟 化合物16-4 [2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯基]-[8-[2-氟-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基]甲酮 [化443] 將4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲腈(40.0 mg、0.061 mmol)及疊氮三丁基錫(0.0840 mL、0.307 mmol)的氯苯(0.308 mL)溶液、在130℃攪拌14小時。於反應混合物加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(71%、30.1 mg)。 LCMS：m/z 693[M+H] +HPLC滯留時間：1.06分、1.11分(分析條件B)
化合物16-5 [2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-[8-[3-嗎福林-4-基-4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基]甲酮 第一步驟 化合物BI4 8-(4-氰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化444] 使用8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯及4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲腈，經由與化合物13-2的第三步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 422[M+H] +HPLC滯留時間：1.36分(分析條件G)
第二步驟 化合物BI6 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲腈 [化445] 使用8-(4-氰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物13-2的第四步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 574[M+H] +HPLC滯留時間：1.24分(分析條件G)
第三步驟 化合物16-5 [2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-[8-[3-嗎福林-4-基-4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基]甲酮 [化446] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲腈，經由與化合物16-4的第五步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 617[M+H] +HPLC滯留時間：1.04分、1.06分(分析條件A)
化合物16-6 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-N-甲基磺醯基-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲醯胺 [化447] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(35.0 mg、0.0540 mmol)及羰基二咪唑(26.5 mg、0.163 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.272 mL)溶液在室溫攪拌2小時後，於反應混合物加入甲磺醯胺(31.1 mg、0.327 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(0.0246 mL、0.163 mmol)，在60℃攪拌1小時。於反應混合物加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(71%、32.1 mg)。 LCMS：m/z 719[M+H] +HPLC滯留時間：1.61分、1.63分(分析條件B)
化合物16-7 4-[3-[2,6-二氯-4-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AF1 4-[3-[2,6-二氯-4-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化448] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(40.0 mg、0.0590 mmol)的二氯甲烷(1.70 mL)溶液、在0℃加入Deoxo-Fluor (0.0433 mL、0.235 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜後，進行濃縮，加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(69%、28.5 mg)。 LCMS：m/z 702[M+H] +HPLC滯留時間：1.04分(分析條件D)
第二步驟 化合物16-7 4-[3-[2,6-二氯-4-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化449] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(28.5 mg、0.0410 mmol)及8M氫氧化鉀水溶液(0.0254 mL、0.203 mmol)的1,4-二㗁烷(0.304 mL)及甲醇(0.101 mL)的溶液在60℃攪拌1小時。於反應混合物加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(61%、17.0 mg)。 LCMS：m/z 688[M+H] +HPLC滯留時間：1.73分、1.75分(分析條件B)
化合物16-8 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物AF2 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化450] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(50.0 mg、0.0730 mmol)的二氯甲烷(1.47 mL)溶液，在0℃加入Deoxo-Fluor(0.0270 mL、0.147 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜後，進行濃縮，加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(25%、12.3 mg)。 LCMS：m/z 684[M+H] +HPLC滯留時間：1.04分(分析條件G)
第二步驟 化合物16-8 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化451] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物16-7的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 670[M+H] +HPLC滯留時間：1.72分、1.74分(分析條件B)
化合物16-9 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基四唑-5-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物CN1 4-[3-(2,6-二氯-4-氰基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化452] 將化合物A(50.0 mg、0.0770 mmol)、氰化鋅(27.1 mg、0.231 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(12.6 mg、0.0150 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.769 mL)溶液在100℃攪拌過夜。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，進行濃縮。將殘渣以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(72%、33.0 mg)。 LCMS：m/z 596[M+H] +HPLC滯留時間：0.92分、0.94分(分析條件D)
第二步驟 化合物CN2 4-[3-[2,6-二氯-4-(2H-四唑-5-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化453] 將4-[3-(2,6-二氯-4-氰基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(33.0 mg、0.0550 mmol)、疊氮化鈉(5.40 mg、0.0830 mmol)及碘化銅(I)(1.05 mg、0.00553 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.769 mL)溶液、在100℃攪拌2小時。於反應混合物加入甲酸水溶液及甲醇，過濾，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(23%、8.00 mg)。 LCMS：m/z 639[M+H] +HPLC滯留時間：0.83分、0.86分(分析條件D)
第三步驟 化合物16-9 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲基四唑-5-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化454] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(2H-四唑-5-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(8.00 mg、0.0130 mmol)、碘甲烷(0.00117 mL、0.0190 mmol)及碳酸銫(6.11 mg、0.0190 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.125 mL)溶液在室溫攪拌2小時。於反應混合物加入8M氫氧化鈉水溶液(0.00782 mL、0.0630 mmol)及甲醇，在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(60%、4.80 mg)。 LCMS：m/z 639[M+H] +HPLC滯留時間：1.47分、1.48分(分析條件B)
化合物16-10 4-[3-(2,6-二氯-4-丙烷-2-基氫硫基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物SE1 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-(2-乙基己氧基)-3-側氧基丙基]氫硫基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化455] 將化合物E(30.0 mg、0.0490 mmol)、3-巰基丙酸2-乙基己酯(0.0230 mL、0.0990 mmol)、XantPhos Pd G3(4.69 mg、0.00495 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0250 mL、0.148 mmol)的甲苯(1.00 mL)溶液在90℃攪拌過夜。將反應混合物以矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(94%、34.7 mg)。 LCMS：m/z 743[M+H] +HPLC滯留時間：1.66分(分析條件G)
第二步驟 化合物16-10 4-[3-(2,6-二氯-4-丙烷-2-基氫硫基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化456] 將4-[3-[2,6-二氯-4-[3-(2-乙基己氧基)-3-側氧基丙基]氫硫基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(10.0 mg、0.0130 mmol)及2-溴基丙烷(0.00379 mL、0.040 mmol)的四氫呋喃(0.500 mL)溶液冷卻至‐78℃後，加入1.7M 2-甲基丁-2-醇化鉀(potassium 2-methylbutan-2-olate)四氫呋喃溶液(0.0400 mL、0.0670 mmol)，在‐78℃攪拌30分鐘。於反應混合物追加2-溴基丙烷(0.00379 mL、0.040 mmol)、在室溫攪拌過夜。於反應混合物加入四氫呋喃(0.500 mL)、甲醇(0.500 mL)及5M氫氧化鉀水溶液(0.106 mL、0.532 mmol)，在室溫攪拌2小時。於反應混合物加入甲酸水溶液後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(46%、3.60 mg)。 LCMS：m/z 587[M+H] +HPLC滯留時間：1.23分、1.26分(分析條件A)
化合物16-11 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物NA1 4-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯 [化457] 於鋅(289 mg、4.42 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(0.589 mL)懸濁溶液、在室溫緩慢地加入氯三甲基矽烷(Trimethylsilyl chloride)(0.0492 mL、0.389 mmol)及1,2-二溴乙烷(0.0336 mL、0.389 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌15分鐘後，加入4-碘哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.10 g、3.54 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(1.77 mL)溶液，在室溫攪拌1小時，獲得碘-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]鋅的粗生成物的N,N-二甲基乙醯胺溶液。於化合物B(192 mg、0.308 mmol)、碘化銅(I)(29.3 mg、0.154 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(25.1 mg、0.0310 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(3.08 mL)溶液加入碘-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]鋅的N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.615 mL)、在90℃攪拌1小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(72%、203 mg)。 LCMS：m/z 728[M+H] +HPLC滯留時間：1.45分(分析條件G)
第二步驟 化合物16-11 4-[3-[2,6-二氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化458] 於4-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(30.0 mg、0.041 mmol)加入4M鹽酸1,4-二㗁烷溶液(0.103 mL、0.412 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時之後，將濃縮獲得的殘渣以N,N-二甲基甲醯胺(0.412 mL)稀釋，加入2-溴乙基甲醚(0.103 mL、0.412 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(31.9 mg、0.247 mmol)。將反應混合物在100℃攪拌1小時之後，加入1,4-二㗁烷(0.205 mL)、二甲基亞碸(0.205 mL)、氫氧化鈉水溶液。於反應混合物加入甲酸水溶液後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(22%、6.00 mg)。 LCMS：m/z 672[M+H] +HPLC滯留時間：0.79分、0.83分(分析條件A)
化合物16-12 4-[3-[2,6-二氯-4-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物OX1 4-[3-[2,6-二氯-4-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化459] 將化合物B(200 mg、0.320 mmol)、3-溴基氧雜環丁烷(0.0489 mL、0.641 mmol)、碘化鎳(nickel iodide) (20.2 mg、0.0640 mmol)、4,4’-二(三級丁基)-2,2’-聯吡啶(17.2 mg、0.0640 mmol)、4-乙基吡啶(0.0364 mL、0.320 mmol)、氯化鎂(30.5 mg、0.320 mmol)及錳(35.2 mg、0.641 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(2.00 mL)溶液在65℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入甲酸水溶液及二甲基亞碸，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(8%、15.0 mg)。 LCMS：m/z 601[M+H] +HPLC滯留時間：0.86分(分析條件D)
第二步驟 化合物16-12 4-[3-[2,6-二氯-4-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化460] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯，經由與化合物16-1的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 587[M+H] +HPLC滯留時間：1.34分、1.36分(分析條件B)
化合物16-13 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[甲基-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基]苯甲酸 第一步驟 化合物LN5 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基]苯甲酸甲酯 [化461] 將化合物Y(200 mg、0.320 mmol)、(R)-四氫呋喃-3-胺(0.00970 mL、0.111 mmol)、碳酸鉀(30.7 mg、0.222 mmol)及Xantphos Pd G4(17.2 mg、0.0640 mmol)的1,4-二㗁烷(0.555 mL)溶液在110℃攪拌3小時。以逆相管柱層析(乙腈/水、0.05% 三氟乙酸)純化，獲得標題化合物(91%、39.0 mg)。 LCMS：m/z 657[M+H] +HPLC滯留時間：0.67分(分析條件D)
第二步驟 化合物LN6 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[甲基-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基]苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化462] 將4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基]苯甲酸甲酯(12.0 mg、0.0180 mmol)的1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(0.0910 mL)及四氫呋喃(0.0910 mL)的溶液冷卻至0℃後，加入20%二異丙基醯胺鋰四氫呋喃/乙苯/庚烷溶液(0.0183 mL、0.027 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌20分鐘後，加入1M雙(三甲基矽基)醯胺鉀甲苯溶液(0.0274 mL、0.0270 mmol)及碘甲烷(0.00227 mL、0.036 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌20分鐘後，進一步在室溫攪拌1小時。將反應混合物以逆相管柱層析(乙腈/水、0.05% 三氟乙酸)純化，獲得標題化合物(66%、9.40 mg)。 LCMS：m/z 671[M+H] +HPLC滯留時間：0.66分(分析條件D)
化合物16-13 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[甲基-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基]苯甲酸 [化463] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[甲基-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基]苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽，經由與化合物16-1的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 657[M+H] +HPLC滯留時間：0.94分、1.00分(分析條件B)
化合物16-14 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[甲基-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]苯甲酸 第一步驟 化合物LN7 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]苯甲酸甲酯 [化464] 使用化合物Y及3-甲基氧雜環丁烷-3-胺，經由與化合物16-13的第一步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 625[M+H] +HPLC滯留時間：0.93分(分析條件B)
第二步驟 化合物LN8 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[甲基-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]苯甲酸甲酯 [化465] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]苯甲酸甲酯(31.4 mg、0.050 mmol)的1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(0.0910 mL)溶液加入氫化鈉(21.9 mg、0.502 mmol)，在室溫攪拌15分鐘後，加入碘甲烷(0.0469 mL、0.753 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘。於反應混合物追加氫化鈉(21.9 mg、0.502 mmol)及碘甲烷(0.0469 mL、0.753 mmol)後，在60℃攪拌1小時，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 639[M+H] +HPLC滯留時間：0.90分、0.93分(分析條件D)
第三步驟 化合物16-14 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[甲基-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]苯甲酸 [化466] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-[甲基-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]苯甲酸甲酯的粗生成物，經由與化合物16-13的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 625[M+H] +HPLC滯留時間：1.38分、1.40分(分析條件B)
化合物16-15 4-[3-[2,6-二氯-4-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物INT5 4-[3-[2,6-二氯-4-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化467] 於4-[3-[2,6-二氯-4-[3-羥基-3-(羥基甲基)吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(23.0 mg、0.0340 mmol)的1,2-二氯乙烷(0.271 mL、3.420 mmol)溶液、加入氫氧化鈉水溶液(0.342 mL、1.710 mmol)及溴化四丁銨(3.31 mg、0.0103 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時、在60℃攪拌24小時、在70℃攪拌24小時。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗，通過分相器，濃縮有機層，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 698[M+H] +HPLC滯留時間：0.93分(分析條件D)
第二步驟 化合物16-15 4-[3-[2,6-二氯-4-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化468] 使用4-[3-[2,6-二氯-4-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯的粗生成物，經由與化合物16-13的第二步驟同樣的操作，合成標題化合物。 LCMS：m/z 684[M+H] +HPLC滯留時間：1.49分(分析條件B)
化合物16-16 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-氰基-3-氟吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物INT4 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化469] 將化合物A(80.0 mg、0.123 mmol)及8M氫氧化鉀水溶液(0.0770 mL、0.615 mmol)的1,4-二㗁烷(0.308 mL)及甲醇(0.923 mL)的溶液在室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮後，以乙腈及水稀釋，加入1M鹽酸，過濾獲得標題化合物(67%、52.2 mg)。 LCMS：m/z 635[M+H] +HPLC滯留時間：0.85分、0.87分(分析條件D)
第二步驟 化合物AMD1 4-[3-[4-(3-胺甲醯基-3-氟吖呾-1-基)-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化470] 於3-氰基-3-氟吖呾-1-羧酸三級丁酯(32.0 mg、0.160 mmol)的二氯甲烷(0.800 mL)溶液加入三氟乙酸(0.247 mL、3.20 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時之後，進行濃縮。於獲得的殘渣的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.629 mL)溶液加入4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(40.0 mg、0.0630 mmol)、rac-BINAP Pd G4(6.33 mg、0.00629 mmol)及碳酸銫(102 mg、0.314 mmol)。將反應混合物在100℃攪拌1小時之後，加入甲酸水溶液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(59%、24.8 mg)。 LCMS：m/z 673[M+H] +HPLC滯留時間：0.67分、0.69分(分析條件D)
第三步驟 化合物16-16 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-氰基-3-氟吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化471] 將4-[3-[4-(3-胺甲醯基-3-氟吖呾-1-基)-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(20.0 mg、0.0300 mmol)及伯吉斯試劑(Burgess reagent)(35.4 mg、0.148 mmol)的二氯甲烷(0.297 mL)溶液在室溫攪拌5小時。將反應混合物濃縮後，加入甲酸水溶液及1,4-二㗁烷，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(28%、5.40 mg)。 LCMS：m/z 655[M+H] +HPLC滯留時間：1.51分(分析條件B)
化合物16-17 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物FM1 4-[3-[4-[6-[3-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-2,2-二氟丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化472] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(42.5 mg、0.064 mmol)、[3-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-2,2-二氟丙基]三氟甲磺酸酯(61.4 mg、0.127 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0780 mL、0.446 mmol)的乙腈(1.27 mL)溶液在室溫攪拌4小時。於反應混合物加入甲酸水溶液後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(60%、38.4 mg)。 LCMS：m/z 999[M+H] +HPLC滯留時間：1.12分(分析條件D)
第二步驟 化合物FM2 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化473] 將4-[3-[4-[6-[3-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-2,2-二氟丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(38.4 mg、0.038 mmol)及1M氟化四丁銨(tetrabutylammonium fluoride)四氫呋喃溶液(0.058 mL、0.058 mmol)的四氫呋喃(1.20 mL)溶液在室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮，加入甲酸水溶液後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(77%、22.5 mg)。 LCMS：m/z 761[M+H] +HPLC滯留時間：0.70分(分析條件D)
第三步驟 化合物16-17 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化474] 於4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(22.5 mg、0.0300 mmol)及氫化鈉(1.93 mg、0.0440 mmol)的四氫呋喃(0.298 mL)溶液、加入碘甲烷(0.00368 mg、0.0590 mmol)，在室溫攪拌16小時。於反應混合物加入5M氫氧化鈉水溶液(0.0591 mL、 0.295 mmol)，在60℃攪拌1小時。於反應混合物加入甲酸水溶液後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(60%、13.5 mg)。 LCMS：m/z 761[M+H] +HPLC滯留時間：1.24分、1.26分(分析條件B)
化合物17-1 (2S,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]-2-甲基戊酸 第一步驟 化合物Rh1 [2,6-雙[(4S)-4-丙烷-2-基-4,5-二氫-1,3-㗁唑-2-基]苯基]-二氯銠水合物 [化475] 於(4S)-4-丙烷-2-基-2-[3-[(4S)-4-丙烷-2-基-4,5-二氫-1,3-㗁唑-2-基]苯基]-4,5-二氫-1,3-㗁唑(6.67 g、22.2 mmol)的甲醇(42.3 ml)及水(2.12 ml)溶液加入氯化銠(III)水合物(5.55 g、24.2 mmol)，在60℃攪拌4.5小時。除去溶劑，將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(50%、5.46 g)。 HPLC滯留時間：1.03分(分析條件G) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 12.7, 5.1 Hz), 4.73-4.67 (4H, m), 4.27-4.22 (2H, m), 2.40-2.37 (2H, m), 0.94 (6H, d, J = 7.1 Hz), 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz).
第二步驟 化合物Rh2 二乙醯氧基-[2,6-雙[(4S)-4-丙烷-2-基-4,5-二氫-1,3-㗁唑-2-基]苯基]銠水合物 [化476] 於[2,6-雙[(4S)-4-丙烷-2-基-4,5-二氫-1,3-㗁唑-2-基]苯基]-二氯銠水合物(5.46 g、11.1 mmol)的二氯甲烷(111 ml)溶液加入乙酸銀(I)(7.42 g、44.5 mmol)，在室溫攪拌2天。過濾反應液，進行濃縮，將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(81%、4.83 g)。 LCMS：m/z 521[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分(分析條件G)
第三步驟 化合物ALN1 5-[(E)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-烯-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯 [化477] 於5-溴-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯(1.00 g、3.06 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(125 mg、0.153 mmol)的混合物加入0.6M (Z)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)戊-2-烯酸乙酯的1,4-二㗁烷溶液(7.64 ml、3.58 mmol)及2M碳酸鈉水溶液(4.58 ml、9.17 mmol)，在95℃加熱3.5小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和氯化鈉水溶液清洗、過濾。獲得的殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(79%、907 mg)。 LCMS：m/z 375[M+H] +HPLC滯留時間：1.19分(分析條件G)
第四步驟 化合物ALN2 5-[(3R)-1-乙氧基-1-側氧基戊烷-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯 [化478] 於5-[(E)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-烯-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯(305 mg、0.815 mmol)的甲苯(0.815 ml)溶液加入二乙醯氧基-[2,6-雙[(4S)-4-丙烷-2-基-4,5-二氫-1,3-㗁唑-2-基]苯基]銠水合物(88 mg、0.163 mmol)加入，加入二乙氧基-甲基矽烷(0.660 ml、4.08 mmol)，在室溫攪拌9小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和氯化鈉水溶液清洗、過濾。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(79%、242 mg)。 LCMS：m/z 377[M+H] +HPLC滯留時間：1.17分(分析條件G)
第五步驟 化合物ALN3 5-[(2S,3R)-1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基戊烷-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯 [化479] 化合物ALN6 5-[(2R,3R)-1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基戊烷-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯 [化480] 將5-[(3R)-1-乙氧基-1-側氧基戊烷-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯(616 mg、1.64 mmol)的四氫呋喃(8.18 ml)溶液冷卻至-78℃，加入1M雙(三甲基矽基)醯胺鈉(3.60 ml、3.60 mmol)、攪拌1小時。加入碘甲烷(0.112 ml、1.80 mmol)，再攪拌2小時。將反應液萃取，有機層以水及飽和氯化鈉水溶液清洗、過濾。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得5-[(2S,3R)-1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基戊烷-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯(35%、222 mg)及5-[(2R,3R)-1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基戊烷-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯(25%、160 mg)。 化合物ALN3 LCMS：m/z 391[M+H] +HPLC滯留時間：1.22分(分析條件G) 化合物ALN6 LCMS：m/z 391[M+H] +HPLC滯留時間：1.24分(分析條件G)
第六步驟 化合物ALN4 (2S,3R)-2-甲基-3-(4-側氧基-2,3-二氫-1H-呔-5-基)戊酸乙酯鹽酸鹽 (ethyl (2S,3R)-2-methyl-3-(4-oxo-2,3-dihydro-1H-phthalazine-5-yl)pentanoate hydrochloride) [化481] 於5-[(2S,3R)-1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基戊烷-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯(160 mg、0.411 mmol)加入4M鹽酸-1,4-二㗁烷(2.05 ml、8.22 mmol)溶液，在室溫攪拌1.5小時。濃縮反應液，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 291[M+H] +HPLC滯留時間：0.93分(分析條件G)
第七步驟 化合物ALN5 (2S,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]-2-甲基戊酸乙酯 [化482] 將(2S,3R)-2-甲基-3-(4-側氧基-2,3-二氫-1H-呔-5-基)戊酸乙酯鹽酸鹽(134 mg、0.410 mmol)的二氯甲烷(2.05 ml)溶液冷卻至0℃。加入N,N-二異丙基乙胺(0.354 ml、2.05 mmol)、加入2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯(154 mg、0.533 mmol)，在室溫攪拌1.5小時。加入2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯(23.7 mg、0.083 mmol)，在室溫攪拌過夜。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(85%、190 mg)。 LCMS：m/z 543[M+H] +HPLC滯留時間：1.15、1.18分(分析條件G)
第八步驟 化合物17-1 (2S,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]-2-甲基戊酸 [化483] 於(2S,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]-2-甲基戊酸乙酯(190 mg、0.349 mmol)加入四氫呋喃(1.75 ml)及甲醇(1.75 ml)，加入5M氫氧化鈉水溶液(0.698 ml、6.98 mmol)在室溫攪拌過夜之後，再加入5M氫氧化鈉水溶液(0.698 ml、6.98 mmol)、在60℃攪拌3.5小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(69%、125 mg)。 LCMS：m/z 515[M+H] +HPLC滯留時間：0.95、0.98分(分析條件A)
化合物17-5 (2R,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]-2-甲基戊酸 [化484] 使用化合物17-1、第五步驟所獲得的5-[(2R,3R)-1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基戊烷-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-1的第六步驟至第八步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 515[M+H] +HPLC滯留時間：0.97、1.01分(分析條件A)
化合物17-4 (3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]戊酸 [化485] 使用化合物17-1、第四步驟所獲得的5-[(3R)-1-乙氧基-1-側氧基戊烷-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-1的第六步驟至第八步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 501[M+H] +HPLC滯留時間：0.92、0.94分(分析條件A)
化合物17-9 3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-5-基]戊酸 [化486] 於5-[(E)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-烯-3-基]-4-側氧基-1,3-二氫呔-2-羧酸三級丁酯(125 mg、0.334 mmol)的乙酸乙酯(5.00 ml)溶液加入Pearlman觸媒(Pearlman’s catalyst) (141 mg、0.100 mmol)，在氫環境下，在室溫攪拌24小時。過濾反應液，使用濃縮過濾液所獲得的殘渣，經由與化合物17-1的第六步驟至第八步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 501[M+H] +HPLC滯留時間：0.91、0.94分(分析條件A)
化合物17-2 (2S,3R)-3-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-8-基]-2-甲基戊酸 第一步驟 化合物ALN14 8-[(E)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-烯-3-基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化487] 使用8-溴-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-1的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 306[M-tBu+H] +HPLC滯留時間：1.50分(分析條件G)
第二步驟 化合物ALN15 8-(1-乙氧基-1-側氧基戊烷-3-基)-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化488] 於8-[(E)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-烯-3-基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(147 mg、0.407 mmol)的乙酸乙酯(2.03 ml)溶液加入Pearlman觸媒(29.4 mg、0.209 mmol)，在氫環境下，在室溫攪拌3小時。過濾反應液，將濃縮所獲得的殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(94%、139 mg)。 LCMS：m/z 386[M+Na] +HPLC滯留時間：1.46分(分析條件G)
第三步驟 化合物ALN16 3-[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-8-基]戊酸 [化489] 於8-(1-乙氧基-1-側氧基戊烷-3-基)-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(137 mg、0.377 mmol)的四氫呋喃(0.942 ml)及甲醇(0.942 ml)溶液加入5M氫氧化鈉水溶液(0.226 ml、1.13 mmol)，在室溫攪拌1小時。於反應液加入鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和氫氧化鈉水溶液清洗，通過分相器後，濃縮有機層獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 358[M+Na] +HPLC滯留時間：1.20分(分析條件G)
第四步驟 化合物ALN17 8-[1-側氧基-1-[(4S)-2-側氧基-4-丙烷-2-基-1,3-㗁唑啶-3-基]戊烷-3-基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化490] 將3-[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-8-基]戊酸(126 mg、0.377 mmol)及三乙胺(0.157 ml、1.13 mmol)的四氫呋喃(0.157 ml)溶液冷卻至0℃，加入叔戊醯氯(Pivaloyl Chloride) (0.0511 ml、0.415 mmol)，在0℃攪拌1小時。在0℃加入(S)-4-異丙基-2-㗁唑啶酮(oxazolidinone)(53.6 mg、0.415 mmol)及氯化鋰(20.7 mg、0.490mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水)純化，獲得標題化合物(75%、126 mg)。 LCMS：m/z 469[M+Na] +HPLC滯留時間：1.46、1.49分(分析條件G)
第五步驟 化合物17-2 (2S,3R)-3-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-8-基]-2-甲基戊酸 [化491] 使用8-[1-側氧基-1-[(4S)-2-側氧基-4-丙烷-2-基-1,3-㗁唑啶-3-基]戊烷-3-基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-1的第五步驟至第八步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 502[M+Na] +HPLC滯留時間：1.09分(分析條件A)
化合物17-3 (2S,3R)-3-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-甲基戊酸 第一步驟 化合物ALN21 8-[(E)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-烯-3-基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化492] 使用8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-1的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 262[M+H-Boc] +HPLC滯留時間：1.45分(分析條件N)
第二步驟 化合物ALN22 8-[(3R)-1-乙氧基-1-側氧基戊烷-3-基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化493] 使用8-[(E)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-烯-3-基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-1的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 264[M+H-Boc] +HPLC滯留時間：1.42分(分析條件N)
第三步驟 化合物17-3 (2S,3R)-3-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-甲基戊酸 [化494] 使用8-[(E)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-烯-3-基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-2的第三步驟至第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 524[M+Na] +HPLC滯留時間：1.09、1.10分(分析條件A)
化合物17-8 (2S,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-甲基戊酸 第一步驟 化合物ALN28 5-[(3R)-1-乙氧基-1-側氧基戊烷-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯 [化495] 使用5-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-3的第一步驟至第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 262[M+H-Boc] +HPLC滯留時間：0.80分(分析條件N)
第二步驟 化合物ALN29 (3R)-3-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]戊酸 [化496] 使用5-[(3R)-1-乙氧基-1-側氧基戊烷-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-2的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 234[M+H-Boc] +HPLC滯留時間：0.47分(分析條件N)
第三步驟 化合物ALN30 5-[(3R)-1-[(4S)-4-芐基-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基]-1-側氧基戊烷-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯 [化497] 使用(3R)-3-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]戊酸，經由與化合物17-2的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。但是，使用(S)-4-芐基-2-㗁唑啶酮取代(S)-4-異丙基-2-㗁唑啶酮。 LCMS：m/z 393[M+H-Boc] +HPLC滯留時間：1.46分(分析條件N)
第四步驟 化合物17-8 (2S,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-甲基戊酸 [化498] 使用5-[(3R)-1-[(4S)-4-芐基-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基]-1-側氧基戊烷-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-1的第五步驟至第八步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 500[M+H] +HPLC滯留時間：1.16分(分析條件C)
化合物17-10 (2S,3R)-3-[2-[2,6-二溴-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-甲基戊酸 第一步驟 化合物ALN53 2,6-二溴-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酸 [化499] 於2,4,6-三溴基苯甲酸(200 mg、0.557 mmol)及(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑(348 mg、1.67 mmol)的NMP(1.39 ml)及水(1.39 ml)溶液、加入乙酸鈀(1.88 mg、0.00836 mmol)、(氧基二-2,1-伸苯基)雙(二苯基膦)((Oxydi-2,1-phenylene)bis(diphenylphosphine))(9.01 mg、0.0170 mmol)及氫氧化鋰一水合物(51.5 mg、1.23 mmol)，在65℃攪拌5小時。於反應液加入乙酸鈀(1.88 mg、0.00836 mmol)、(氧基二-2,1-伸苯基)雙(二苯基膦)(9.01 mg、0.0170 mmol)及氫氧化鋰一水合物(51.5 mg、1.23 mmol)，在65℃再攪拌1小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水)純化，獲得標題化合物(100%、218 mg)。 LCMS：m/z 359[M+H] +HPLC滯留時間：0.74分(分析條件G)
第二步驟 化合物17-10 (2S,3R)-3-[2-[2,6-二溴-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-甲基戊酸 [化500] 使用(3R)-3-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]戊酸，進行與化合物17-2的第四步驟同樣的操作後，經由與化合物17-1的第五步驟至第八步驟同樣的操作，獲得標題化合物。但是，使用2,6-二溴-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯取代2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯。 LCMS：m/z 588[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件A)
化合物17-15 3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-3-(1,4-二甲基苯并三唑-5-基)丙酸 第一步驟 化合物ALN44 (E)-3-(1,4-二甲基苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯 [化501] 於5-溴-1,4-二甲基苯并三唑(32.0 mg、0.142 mmol)、參(2-甲基苯基)膦(8.62 mg、0.0280 mmol)及乙酸鈀(II)(3.18 mg、0.0140 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.472 ml)溶液、加入N,N-二異丙基乙胺(0.0742 ml、0.425 mmol)及丙烯酸乙酯(0.0307 ml、0.283 mmol)，在100℃攪拌24小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水)純化，獲得標題化合物(96%、33.5 mg)。 LCMS：m/z 246[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件G)
第二步驟 化合物ALN40 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯 [化502] 將5-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯(650 mg、2.08 mmol)、乙酸鉀(613 mg、6.25 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(86.0 mg、0.104 mmol)及雙聯頻那醇硼酸酯 (793 mg、3.12 mmol)的1,4-二㗁烷(10.0 ml)溶液在80℃攪拌3小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水)純化，獲得標題化合物(71%、533 mg)。 LCMS：m/z 304[M-tBu+H] +HPLC滯留時間：1.55分(分析條件Q)
第三步驟 化合物ALN41 5-[1-(1,4-二甲基苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯 [化503] 於(E)-3-(1,4-二甲基苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(20.0 mg、0.0820 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯(88.0 mg、0.245 mmol)及環辛二烯銠二聚物(12.4 mg、0.122 mmol)的1,4-二㗁烷(0.204 ml)及水(0.0678 ml)溶液、加入三乙胺(0.0171 ml)，在80℃攪拌9小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水)純化，獲得獲得標題化合物。 LCMS：m/z 479[M+H] +HPLC滯留時間：1.21分(分析條件Q)
第四步驟 化合物17-15 3-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-3-(1,4-二甲基苯并三唑-5-基)丙酸 [化504] 使用5-[1-(1,4-二甲基苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-1的第六步驟至第八步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 603[M+H] +HPLC滯留時間：0.93分(分析條件A)
化合物17-16 3-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-8-基]-3-(1,4-二甲基苯并三唑-5-基)丙酸 [化505] 使用8-溴-1,4-二氫-2,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-15的第一步驟至第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 605[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件A)
化合物17-18 4-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物ALN49 5-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯 [化506] 將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯(134 mg、0.373 mmol)、4-溴-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(112 mg、0.372 mmol)1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(13.6 mg、0.0190 mmol)及碳酸銫(182 mg、0.558 mmol)的1,4-二㗁烷(1.59 ml)及水(0.266 ml)溶液在80℃攪拌2小時半。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(88%、149 mg)。 LCMS：m/z 453[M+H] +HPLC滯留時間：1.47分(分析條件H)
第二步驟 化合物17-18 4-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化507] 使用5-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯，經由與化合物17的第六步驟至第八步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 591[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分(分析條件C)
化合物17-21 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并噻-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物NCS1 8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并噻-3-羧酸三級丁酯 [化508] 使用8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并噻-3-羧酸三級丁酯及2-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯，經由與化合物17-18的第一步驟同樣的操作，獲得標題化合物。但是，使用碳酸鉀取代碳酸銫。 LCMS：m/z 471[M+H] +HPLC滯留時間：1.38分(分析條件G)
第二步驟 化合物17-21 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并噻-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化509] 使用8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并噻-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物17-1的第六步驟至第八步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 609[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分、1.01分(分析條件A)
化合物17-23 (2S,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-甲基丁酸 第一步驟 化合物ALNP51 (E)-3-(3,4-二氫異喹啉-5-基)丁-2-烯酸乙酯 [化510] 將5-溴-3,4-二氫異喹啉(500 mg、2.38 mmol)、(E)-丁-2-烯酸乙酯(678 mg、5.94 mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(175 mg、0.250 mmol)及碳酸鉀(1.15 g、8.32 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.00 ml)溶液在120℃攪拌16小時。將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，濃縮所獲得的殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(35%、200 mg)。 LCMS：m/z 244[M+H] +HPLC滯留時間：1.22分(分析條件AI)
第二步驟 化合物ALNP52 3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丁酸乙酯 (ethyl 3-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-yl)butanoate) [化511] 將(E)-3-(3,4-二氫異喹啉-5-基)丁-2-烯酸乙酯(100 mg、0.410 mmol)及10%鈀碳(20.0 mg)的乙醇(10.0 ml)溶液在氫環境下，攪拌10天。過濾，將過濾液濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 248[M+H] +HPLC滯留時間：1.35分(分析條件AH)
第三步驟 化合物ALNP53 3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丁酸乙酯鹽酸鹽 [化512] 於3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丁酸乙酯(500 mg、2.02 mmol)的乙酸乙酯(20.0 ml)溶液、在室溫使鹽酸氣體起泡(bubbling) 30分鐘。過濾取得所獲得的固體，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 248[M+H] +HPLC滯留時間：1.34分(分析條件AH)
第四步驟 化合物ALNP53-1 (3R)-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丁酸乙酯 [化513] 將3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丁酸乙酯鹽酸鹽(300 mg)以SFC(Chiralpak IBZ×25 cm、0.005mm chiral-PCIB、己烷(0.2% 異丙醇)/乙醇(0.2% 異丙醇))分離兩立體異構物，獲得標題化合物(47.9 mg)及異構物(121.2 mg)。 LCMS：248[M+H] +HPLC滯留時間：1.36分(分析條件AH) SFC滯留時間：3.19分(異構物滯留時間：4.90分)(分析條件：CHIRALPAK IB-3、0.46×15cm、3μm、己烷(0.2%2-丙醇)：乙醇=70：30、9.0分鐘)、25℃、220nm)
第五步驟 化合物ALN54 5-[(2R)-4-乙氧基-4-側氧基丁烷-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯 [化514] 將(3R)-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丁酸乙酯(29.0 mg、0.117 mmol)、二碳酸二(三級丁酯)(30.7 mg、0.141 mmol)及三乙胺(0.0245 ml、0.176 mmol)的二氯甲烷(0.391 ml)在室溫攪拌3小時。將反應液注入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，通過分相器後，濃縮有機層，將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(74%、30.2 mg)。 LCMS：m/z 248[M+H-tBu] +HPLC滯留時間：1.40分(分析條件Q)
第六步驟 化合物ALN58 (4S)-3-[(2S,3R)-2-甲基-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丁醯基(butanoyl)]-4-丙烷-2-基-1,3-㗁唑啶-2-酮鹽酸鹽 [化515] 使用5-[(2R)-4-乙氧基-4-側氧基丁烷-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯，進行與化合物17-2的第三步驟至第四步驟同樣的操作後，進行與化合物17-1的第五步驟至第六步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 345[M+H] +HPLC滯留時間：0.73分(分析條件H)
第七步驟 化合物ALN59 (4S)-3-[(2S,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-甲基丁醯基]-4-丙烷-2-基-1,3-㗁唑啶-2-酮 [化516] 於2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(119 mg、0.448 mmol)的二氯甲烷(2.00 ml)溶液加入草醯氯(0.0710 ml、0.814 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.00315 ml、0.0410 mmol)，在室溫攪拌1小時。濃縮反應液，以甲苯共沸，獲得2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯氯的粗生成物。將(4S)-3-[(2S,3R)-2-甲基-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丁醯基]-4-丙烷-2-基-1,3-㗁唑啶-2-酮鹽酸鹽(155 mg、0.407 mmol)的二氯甲烷(2.00 ml)溶液冷卻至0℃，加入2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯氯及三乙胺(0.170 ml、1.22 mmol)，在室溫攪拌30分鐘。將反應液注入於1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，通過分相器後，濃縮有機層，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 591[M+H] +HPLC滯留時間：1.39分(分析條件H)
第八步驟 化合物17-23 (2S,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-甲基丁酸 [化517] 將(4S)-3-[(2S,3R)-3-[2-[2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-甲基丁醯基]-4-丙烷-2-基-1,3-㗁唑啶-2-酮(241 mg、0.407 mmol)的四氫呋喃(2.17 ml)及水(0.543 ml)溶液冷卻至0℃，加入34.5%過氧化氫水(0.281 ml、2.85 mmol)及氫氧化鋰一水合物(51.2 mg、1.22 mmol)，在室溫攪拌3小時。於反應液加入甲醇及甲酸，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(96%、187 mg)。 LCMS：m/z 480[M+H] +HPLC滯留時間：1.07、1.09分(分析條件C)
化合物18-4 4-[3-(2-氯-5-乙基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物RPM1 2-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸 [化518] 將2-氯-4-氟-5-碘苯甲酸(3.06 g、10.2 mmol)及甲醇鈉(2.20 g、40.7 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(67.9 ml)溶液在50℃攪拌8小時。於反應液加入甲酸水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以水及氯化鈉水溶液清洗。濃縮溶劑，過濾取得加入己烷所獲得的固體，獲得標題化合物(60%、1.90 g)。 LCMS：m/z 313[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件G)
第二步驟 化合物RPM2 2-氯-5-乙烯基-4-甲氧基苯甲酸 [化519] 將2-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸(500 mg、1.50 mmol)、乙烯三氟硼酸鉀(302 mg、2.26 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(123 mg、0.150 mmol)及三乙胺(0.629 ml、4.51 mmol)的乙醇(5.01 ml)溶液在80℃攪拌1小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(83%、267 mg)。 LCMS：m/z 213[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件G)
第三步驟 化合物RPM11 2-氯-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸 [化520] 於2-氯-5-乙烯基-4-甲氧基苯甲酸(100 mg、0.447 mmol)的乙酸乙酯(7.15 ml)及甲醇(1.79 ml)溶液加入10%鈀碳(14.3 mg、0.0130 mmol)，在氫環境下在室溫攪拌1小時。將反應液過濾之後所獲得的殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(100%、101 mg)。 LCMS：m/z 215[M+H] +HPLC滯留時間：0.99分(分析條件G)
第四步驟 化合物RPM13 4-[3-(2-氯-5-乙基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化521] 於2-氯-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸(79.6 mg、0.371 mmol)的二氯甲烷(0.927 ml)溶液加入N,N-二甲基甲醯胺(0.00172 ml)及草醯氯(0.0390 ml、0.445 mmol)，在室溫攪拌1小時。濃縮反應液，於獲得的殘渣加入4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(151 mg、0.369 mmol)及二氯甲烷(3.69 ml)，攪拌15分鐘後，加入N,N-二異丙基乙胺(0.258 ml、1.48 mmol)，在室溫攪拌2小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(88%、185 mg)。 LCMS：m/z 569[M+H] +HPLC滯留時間：1.37分(分析條件G)
第五步驟 化合物18-4 4-[3-(2-氯-5-乙基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化522] 於4-[3-(2-氯-5-乙基-4-甲氧基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(185 mg、0.325 mmol)的甲醇(1.63 ml)及四氫呋喃(1.63 ml)溶液加入2M氫氧化鈉水溶液(0.813 ml、1.63 mmol)，在室溫攪拌1.5小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(95%、171 mg)。 LCMS：m/z 555[M+H] +HPLC滯留時間：1.52分(分析條件B)
化合物RPM5 2-氯-5-環丙基-4-甲氧基苯甲酸 [化523] 將2-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸(300 mg、0.902 mmol)、環丙基硼酸(233 mg、2.71 mmol)、碳酸銫(1.18 g、3.61 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(73.7 mg、0.0900 mmol)的1,4-二㗁烷(4.51 ml)溶液在90℃攪拌2小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(55%、114 mg)。 LCMS：m/z 227[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分(分析條件G)
使用表18-2所示的羧酸及4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯鹽酸鹽，經由與化合物18-4的第四步驟至第五步驟同樣的操作，合成表18-1所示的化合物。
[表18-1]
[表18-2]
化合物18-5 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-硫代嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物LAC2 4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽 [化524] 使用8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯及4-溴-2-氟苯甲酸甲酯，經由與化合物1-7的第五步驟及第六步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 288[M+H] +HPLC滯留時間：0.74分(分析條件G)
第二步驟 化合物LAC3 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-氟苯甲酸甲酯 [化525] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽及2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 540[M+H] +HPLC滯留時間：1.27分(分析條件G)
第三步驟 化合物18-5 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-硫代嗎福林-4-基苯甲酸 [化526] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-氟苯甲酸甲酯(20.0 mg、0.037 mmol)及硫代嗎福林(thiomorpholine) (11.5 mg、0.111 mmol)的二甲基亞碸(0.200 ml)溶液在150℃攪拌3小時。於反應液加入2M氫氧化鈉水溶液(0.0370 ml、0.074 mmol)，在室溫攪拌3小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(82%、18.6 mg)。 LCMS：m/z 609[M+H] +HPLC滯留時間：1.07、1.08分(分析條件A)
化合物18-6 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-吡咯啶-1-基苯甲酸 第一步驟 化合物LAC5 8-(2,5-二氟-4-甲氧基羰基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化527] 將8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(50.0 mg、0.138 mmol)、4-溴-2,5-二氟苯甲酸甲酯(34.7 mg、0.138 mmol)、碳酸鉀(57.4 mg、0.415 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(5.06 mg、0.00692 mmol)的1,4-二㗁烷(0.419 ml)及水(0.0419 ml)溶液在100℃攪拌2小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(70%、39.5 mg)。 LCMS：m/z 306[M-tBu+H] +HPLC滯留時間：0.98分(分析條件D)
第二步驟 化合物LAC7 4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2,5-二氟苯甲酸甲酯 [化528] 使用8-(2,5-二氟-4-甲氧基羰基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯，經由與化合物B的第四步驟及第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 556[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分(分析條件D)
第三步驟 化合物LAC8 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2,5-二氟苯甲酸甲酯 [化529] 將4-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2,5-二氟苯甲酸甲酯(300 mg、0.538 mmol)、1-甲基哌(0.119 ml、1.08 mmol)、碳酸銫(526 mg、1.62 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(II)(49.3 mg、0.0540 mmol)及2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(67.1 mg、0.108 mmol)的甲苯(5.38 ml)溶液在100℃攪拌2.5小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(84%、262 mg)。 LCMS：m/z 576[M+H] +HPLC滯留時間：0.60分(分析條件D)
第四步驟 化合物18-6 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-吡咯啶-1-基苯甲酸 [化530] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2,5-二氟苯甲酸甲酯(30.0 mg、0.052 mmol)及吡咯啶(0.0430 ml、0.520 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.347 ml)溶液在130℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入2M氫氧化鉀水溶液(0.260 ml、0.520 mmol)，在60℃攪拌1小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(26%、8.2 mg)。 LCMS：m/z 613[M+H] +HPLC滯留時間：0.90、0.96分(分析條件B)
化合物18-7 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-6-甲氧基-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物MO1 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化531] 將化合物A(300 mg、0.461 mmol)、3-甲氧基吖呾鹽酸鹽(114 mg、0.923 mmol)、rac-BINAP Pd G4(46.4 mg、0.0460 mmol)及碳酸銫(601 mg、1.84 mmol)的1,4-二㗁烷(4.62 mL)懸浮液在100℃攪拌1小時。於反應混合物加入50%甲酸水溶液後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(79%、240 mg)。 LCMS：m/z 657[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件D)
第二步驟 化合物MO2 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化532] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(240 mg、0.366 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(371 mg、1.46 mmol)、4,4’-二(三級丁基)-2,2’-聯吡啶(39.2 mg、0.146 mmol)及雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)(48.5 mg、0.073 mmol)的四氫呋喃(3.60 mL)溶液在室溫攪拌15小時。於反應混合物加入甲醇濃縮後，將殘渣以管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得與異構物的混合物之標題化合物(98%、281 mg、純度89%)。 LCMS：m/z 782[M+H] +HPLC滯留時間：1.09分(分析條件D)
第三步驟 化合物MO3 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-6-羥基-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化533] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(256 mg、0.327 mmol)及35%過氧化氫水(0.0318 mL、0.327 mmol)的甲醇(1.63 mL)溶液在室溫攪拌3小時。進一步將35%過氧化氫水(0.0318 mL、0.327 mmol)的甲醇(1.63 mL)溶液在室溫攪拌3小時。進一步將35%過氧化氫水(0.0318 mL、0.327 mmol)的甲醇(1.63 mL)溶液在室溫攪拌1.5小時。進一步將35%過氧化氫水(0.0318 mL、0.327 mmol)的甲醇(1.63 mL)溶液在室溫攪拌13.5小時。於反應混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯稀釋，以水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後，將濃縮所獲得的殘渣以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(85%、186 mg)。 LCMS：m/z 672[M+H] +HPLC滯留時間：0.81分(分析條件D)
第四步驟 化合物MO4 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-6-甲氧基-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化534] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-6-羥基-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(40.0 mg、0.059 mmol)、碘甲烷(0.0186 mL、0.297 mmol)及碳酸鉀(12.3 mg、0.0890 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.600 mL)懸浮液在室溫攪拌1.5小時。於反應混合物加入50%甲酸水溶液後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(67%、27.5 mg)。 LCMS：m/z 686[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件D)
第五步驟 化合物18-7 4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-6-甲氧基-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化535] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-6-甲氧基-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(33.2 mg、0.0480 mmol)及氫氧化鉀(27.1 mg、0.484 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.480 mL)溶液在60℃攪拌1小時。於反應混合物加入50%甲酸水溶液後，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(80%、26.1 mg)。 LCMS：m/z 672[M+H] +HPLC滯留時間：1.51、1.52分(分析條件B)
化合物18-8 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1H-喹唑啉-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物COR1 4-溴-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化536] 於4-溴-2,5-二氟苯甲酸(950 mg、4.01 mmol)加入嗎福林(6.98 ml、80.0 mmol)，在100℃攪拌24小時。於反應液加入乙酸乙酯及鹽酸，萃取後，有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，通過分相器後，於濃縮有機層所獲得的殘渣加入乙酸乙酯及己烷，研製獲得標題化合物(98%、1.20 g)。 LCMS：m/z 304[M+H] +HPLC滯留時間：0.77分(分析條件N)
第二步驟 化合物18-8 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1H-喹唑啉-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化537] 將4-溴-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸(36.5 mg、0.120 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(4.40 mg、0.00601 mmol)及乙酸鉀(17.7 mg、0.180 mmol)的1,4-二㗁烷(0.300 ml)溶液在90℃攪拌2小時。於反應液加入(8-溴-2,4-二氫-1H-喹唑啉-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮(28.0 mg、0.0600 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(4.40 mg、0.00601 mmol)及2M碳酸鈉水溶液(0.0900 ml、0.180 mmol)、在90℃攪拌2小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(57%、21.0 mg)。 LCMS：m/z 610[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分(分析條件A)
化合物18-9 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化538] 使用4-溴-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸及8-溴-3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-1,4-二氫喹唑啉-2-酮，經由與化合物18-8的第二步驟同樣的操作，獲得標題化合物(52%、13.4 mg)。 LCMS：m/z 624[M+H] +HPLC滯留時間：1.03分(分析條件A)
化合物18-10 6-[3-[2,6-二氯-4-(4-嗎福林-4-基哌啶-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸 第一步驟 化合物CC1 6-氯-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸甲酯 [化539] 於6-氯-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸(1.46 g、6.07 mmol)及碳酸鉀(2.52 g、18.2 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)溶液加入碘甲烷(1.29 g、9.10 mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，將有機層以水清洗。將濃縮有機層所獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(100%、1.54 g)。 LCMS：m/z 255[M+H] +HPLC滯留時間：0.98分(分析條件O)
第二步驟 化合物CC2 8-(5-甲氧基羰基-6-哌啶-1-基吡啶-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯 [化540] 於8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(649 mg、2.07 mmol)、乙酸鉀(608 mg、6.20 mmol)及雙聯頻那醇硼酸酯(682 mg、2.69 mmol)的1,4-二㗁烷(12.0 mL)溶液、加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(151 mg、0.207 mmol)，在90℃攪拌16小時。於反應液加入碳酸鉀(856 mg、6.20 mmol)、水(4.00 mL)及6-氯-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸甲酯(526 mg、2.07 mmol)，在90℃攪拌1小時。去除1,4-二㗁烷，以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液清洗。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(71%、695 mg)。 LCMS：m/z 454[M+H] +HPLC滯留時間：1.14分(分析條件O)
第三步驟 化合物CC3 6-[3-(胺基甲基)-2-羥基苯基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸甲酯 [化541] 將8-(5-甲氧基羰基-6-哌啶-1-基吡啶-2-基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羧酸三級丁酯(710 mg、1.57 mmol)的乙酸乙酯(5.00 mL)溶液冷卻至0℃，加入4M鹽酸1,4-二㗁烷溶液(10.0 mL、40.0 mmol)，在0℃攪拌1小時。於反應液加入乙酸乙酯，過濾，以己烷清洗。與另外以上述同樣的方法所獲得的化合物混合，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化後，以矽膠柱層析(NH2矽膠、二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(362 mg)。 LCMS：m/z 342[M+H] +HPLC滯留時間：0.50分(分析條件O)
第四步驟 化合物CC4 6-[3-[[(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)胺基]甲基]-2-羥基苯基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸甲酯 [化542] 於6-[3-(胺基甲基)-2-羥基苯基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸甲酯(460 mg、1.35 mmol)及4-溴-2,6-二氯苯甲醯氯(389 mg、1.35 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.742 mL、4.04 mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，以水清洗後進行濃縮。獲得的殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(92%、620 mg)。 LCMS：m/z 592[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件O)
第五步驟 化合物CC5 6-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸甲酯 [化543] 於6-[3-[[(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)胺基]甲基]-2-羥基苯基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸甲酯(620 mg、1.05 mmol)及對甲苯磺酸一水合物(209 mg、1.10 mmol)的甲苯(25.0 mL)溶液加入多聚甲醛(314 mg、10.5 mmol)，在90℃攪拌3小時。進一步在90℃攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，將獲得的殘渣以NH矽膠柱層析純化後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(17%、110 mg)。 LCMS：m/z 604[M+H] +HPLC滯留時間：1.16分(分析條件O)
第六步驟 化合物CC6 6-[3-[2,6-二氯-4-(4-嗎福林-4-基哌啶-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸甲酯 [化544] 將6-[3-(4-溴-2,6-二氯苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸甲酯(27.0 mg、0.045 mmol)、4-(哌啶-4基)嗎福林 (9.11 mg、0.054 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.08 mg、0.00446 mmol)碳酸銫(43.6 mg、0.134 mmol)及2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(4.17 mg、0.00669 mmol)的甲苯溶液在90℃攪拌2小時。於反應液加入乙酸乙酯，以矽藻土過濾。濃縮過濾液，將獲得的殘渣以NH矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(77%、24.0 mg)。 LCMS：m/z 694[M+H] +HPLC滯留時間：0.66、0.68分(分析條件O)
第7步驟 化合物18-10 6-[3-[2,6-二氯-4-(4-嗎福林-4-基哌啶-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸 [化545] 於6-[3-[2,6-二氯-4-(4-嗎福林-4-基哌啶-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸甲酯(23.0 mg、0.0330 mmol)的四氫呋喃(1.00 mL)溶液加入氫氧化鈉(13.2 mg、0.331 mmol)及水(0.500 mL)，在65℃攪拌16小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，藉此獲得標題化合物(89%、20.0 mg)。 LCMS：m/z 680[M+H] +HPLC滯留時間：0.81分(分析條件A)
化合物18-11 6-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸 第一步驟 化合物COR4 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽 [化546] 於5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三級丁酯(1.00 g、2.78 mmol)加入4M鹽酸1,4-二㗁烷溶液(17.4 ml、69.6 mmol)，在室溫攪拌30分鐘。進行濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 260[M+H] +HPLC滯留時間：0.70分(分析條件H)
第二步驟 化合物COR2 [2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]甲酮 [化547] 使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽及2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 512[M+H] +HPLC滯留時間：1.37分、1.39分(分析條件H)
第三步驟 化合物COR3 2-氯-6-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]吡啶-3-羧酸 [化548] 將[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]甲酮(50.0 mg、0.0890 mmol)、2,6-二氯吡啶-3-羧酸(20.5 mg、0.107 mmol)、碳酸鈉(18.8 mg、0.178 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)的N,N-二甲基甲醯胺(0.200 ml)及水(0.0500 ml)溶液、在100℃攪拌4小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(100%、49.1 mg)。 LCMS：m/z 541[M+H] +HPLC滯留時間：1.03分(分析條件H)
第四步驟 化合物18-11 6-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]-2-哌啶-1-基吡啶-3-羧酸 [化549] 將2-氯-6-[2-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基]吡啶-3-羧酸(24.0 mg、0.0440 mmol)及哌啶(18.9 mg、0.221 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.200 ml)溶液在120℃攪拌過夜。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(26.4%、6.90 mg)。 LCMS：m/z 590[M+H] +HPLC滯留時間：1.00分(分析條件C)
化合物18-12 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫吡啶并[4,3-e][1,3]㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物RPD1 N-[(2-溴-3-羥基吡啶-4-基)甲基]胺甲酸三級丁酯 [化550] 將2-溴-3-羥基吡啶-4-甲醛(2-bromo-3-hydroxypyridine-4-carbaldehyde)(208 mg、1.03 mmol)、胺甲酸三級丁酯(t-butyl carbamate) (362 mg、3.09 mmol)、氧化錸(VII) (rhenium(VII) oxide) (15.0 mg、0.0310 mmol)及三乙基矽烷(0.493 ml、3.09 mmol)的二氯甲烷(10.3 ml)溶液在室溫攪拌過夜。進一步加入三乙基矽烷(0.493 ml、3.09 mmol)，在室溫攪拌3天。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(25%、79.0 mg)。 LCMS：m/z 303[M+H] +HPLC滯留時間：0.90分(分析條件G)
第二步驟 化合物PRD2 8-溴-2,4-二氫吡啶并[4,3-e][1,3]㗁-3-羧酸三級丁酯 (t-butyl 8-bromo-2,4-dihydropyrido[4,3-e][1,3]oxazine-3-carboxylate) [化551] 使用N-[(2-溴-3-羥基吡啶-4-基)甲基]胺甲酸三級丁酯，經由與化合物G的第四步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 315[M+H] +HPLC滯留時間：1.06分(分析條件G)
第三步驟 化合物PRD3 8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫吡啶并[4,3-e][1,3]㗁-3-羧酸三級丁酯 [化552] 將8-溴-2,4-二氫吡啶并[4,3-e][1,3]㗁-3-羧酸三級丁酯(30.0 mg、0.0950 mmol)及2-嗎福林-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(31.5 mg、0.0910 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(7.40 mg、0.00907 mmol)及碳酸鉀(37.6 mg、0.272 mmol)的1,4-二㗁烷(0.363 ml)及水(0.091 ml)溶液在100℃攪拌30分鐘。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(75%、30.8 mg)。 LCMS：m/z 456[M+H] +HPLC滯留時間：1.06分(分析條件G)
第四步驟 化合物PRD4 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫吡啶并[4,3-e][1,3]㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化553] 於8-(4-甲氧基羰基-3-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫吡啶并[4,3-e][1,3]㗁-3-羧酸三級丁酯(30.8 mg、0.068 mmol)的二氯甲烷(0.338 ml)溶液加入三氟甲磺酸(0.0150 ml、0.169 mmol)，在室溫攪拌1小時。再加入三氟甲磺酸(0.0150 ml、0.169 mmol)，在室溫攪拌10分鐘。加入2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯氯(21.5 mg、0.0740 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.118 ml、0.676 mmol)，在室溫攪拌4小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(16%、6.6 mg)。 LCMS：m/z 608[M+H] +HPLC滯留時間：1.00分(分析條件G)
第五步驟 化合物18-12 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫吡啶并[4,3-e][1,3]㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化554] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫吡啶并[4,3-e][1,3]㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯的四氫呋喃(0.0540 ml)及甲醇(0.0540 ml)溶液加入5M氫氧化鈉水溶液(0.0217 ml、0.108 mmol)，在室溫攪拌2小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(79%、5.1 mg)。 LCMS：m/z 594[M+H] +HPLC滯留時間：0.85分(分析條件A)
化合物19-5 4-[3-[2-氯-6-氰基-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化555] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(200 mg、0.281 mmol)、氰化鋅(19.8 mg、0.168 mmol)及XPhos Pd G4(24.2 mg、0.0280 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(2.80 mL)溶液在120℃攪拌20分鐘。將反應混合物以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(20%、40.0 mg)。 LCMS：m/z 703[M+H] +HPLC滯留時間：1.71分(分析條件B)
化合物19-12 4-[3-[5-氯-7-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基苯并三唑-4-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物BUa2 5-乙醯胺-4-溴-2-氯苯甲酸甲酯 [化556] 將5-胺基-4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(1.10 g、4.16 mmol)及乙酸酐(0.785 mL、8.32 mmol)的甲苯(11.0 mL)溶液在80℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，獲得的沈殿物以己烷清洗，獲得標題化合物(93%、1.19 g)。 LCMS：m/z 306[M+H] +HPLC滯留時間：0.65分(分析條件D)
第二步驟 化合物BUa3 3-乙醯胺-4-溴-6-氯-2-硝苯甲酸甲酯 [化557] 將發煙硝酸(1.45)(5.00 mL、90.0 mmol)及硫酸(5.00 mL、94.0 mmol)的混合物冷卻至0℃，加入5-乙醯胺-4-溴-2-氯苯甲甲酸酯(1.10 g、3.60 mmol)，在0℃攪拌65分鐘。加入發煙硝酸(1.45)(5.00 mL、90.0 mmol)及硫酸(5.00 mL、94.0 mmol)，在0℃攪拌20分鐘。將反應液加入冰水，以二氯甲烷萃取，獲得標題化合物(103%、1.30 g)。 LCMS：m/z 351[M+H] +HPLC滯留時間：0.64分(分析條件D)
第三步驟 化合物BUa4 3-乙醯胺-2-胺基-4-溴-6-氯苯甲酸甲酯 [化558] 於3-乙醯胺-4-溴-6-氯-2-硝苯甲酸甲酯(1.22 g、3.47 mmol)的四氫呋喃(15.0 mL)溶液加入二硫亞磺酸鈉(sodium dithionite) (6.04 g、34.7 mmol)的水(45.0 mL)溶液，在50℃攪拌1小時。加入二硫亞磺酸鈉(3.02 g、17.35 mmol)，在50℃攪拌4小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，濃縮，獲得標題化合物(78%、874 mg)。 LCMS：m/z 321[M+H] +HPLC滯留時間：0.59分(分析條件D)
第四步驟 化合物BUa5 7-溴-5-氯-3H-苯并三唑-4-羧酸甲酯 [化559] 於3-乙醯胺-2-胺基-4-溴-6-氯苯甲酸甲酯(643 mg、2.00 mmol)的乙酸(10.0 mL)溶液加入亞硝酸鈉(690 mg、10.0 mmol)，在室溫攪拌45分鐘。於反應液加入水，經由過濾，獲得標題化合物(68%、397 mg)。 LCMS：m/z 290[M+H] +HPLC滯留時間：0.68分(分析條件D)
第五步驟 化合物BUa6 7-溴-5-氯-3-甲基苯并三唑-4-羧酸 [化560] 化合物BUa7 7-溴-5-氯-2-甲基苯并三唑-4-羧酸 [化561] 化合物BUa8 7-溴-5-氯-1-甲基苯并三唑-4-羧酸 [化562] 將7-溴-5-氯-3H-苯并三唑-4-羧酸甲酯(385 mg、1.33 mmol)、55%氫化鈉(69.4 mg、1.59 mmol)及碘甲烷(0.249 mL、3.98 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(5.00 mL)溶液在室溫攪拌1小時。加入5M氫氧化鈉水溶液(2.50 mL、12.5 mmol)，在室溫攪拌90分鐘。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得7-溴-5-氯-3-甲基苯并三唑-4-羧酸(33%、129 mg)、7-溴-5-氯-2-甲基苯并三唑-4-羧酸(34%、132 mg)及7-溴-5-氯-1-甲基苯并三唑-4-羧酸(18%、67.7 mg)。 化合物BUa6 LCMS：m/z 290[M+H] +HPLC滯留時間：0.41分(分析條件D) 化合物BUa7 LCMS：m/z 290[M+H] +HPLC滯留時間：0.54分(分析條件D) 化合物BUa8 LCMS：m/z 290[M+H] +HPLC滯留時間：0.49分(分析條件D)
第六步驟 化合物BUa9 4-[3-(7-溴-5-氯-3-甲基苯并三唑-4-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化563] 於7-溴-5-氯-3-甲基苯并三唑-4-羧酸(123 mg、0.424 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.000657 mL、0.00848 mmol)的二氯甲烷(4.00 mL)溶液加入草醯氯(0.0740 mL、0.848 mmol)，在室溫攪拌90分鐘。濃縮反應液，加入二氯甲烷(4.00 mL)、化合物A7(260 mg、0.551 mmol)及N-甲基嗎福林(0.326 mL、2.97 mmol)，在室溫攪拌過夜。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(82%、232 mg)。 LCMS：m/z 670[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分(分析條件D)
第七步驟 化合物19-12 4-[3-[5-氯-7-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基苯并三唑-4-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化564] 使用4-[3-(7-溴-5-氯-3-甲基苯并三唑-4-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(53.7 mg、0.080 mmol)、及7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷(13.8 mg、0.0880 mmol)，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 733[M+H] +HPLC滯留時間：1.73分、1.76分(分析條件B)
使用化合物19-12、第5步驟所獲得的7-溴-5-氯-2-甲基苯并三唑-4-羧酸及7-溴-5-氯-1-甲基苯并三唑-4-羧酸，經由與化合物9-12的第六步驟及第七步驟同樣的操作，合成表19-1所示的化合物。
[表19-1]
化合物19-15 4-[3-[5-氯-7-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第1步驟 化合物BUb1 7-溴-5-氯-2-甲基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 [化565] 於3-乙醯胺-2-胺基-4-溴-6-氯苯甲酸甲酯(227 mg、0.705 mmol)加入乙酸(4.53 mL、79 mmol)，在80℃攪拌1小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(87%、187 mg)。 LCMS：m/z 303[M+H] +HPLC滯留時間：0.60分(分析條件D)
第2步驟 化合物BUb2 7-溴-5-氯-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羧酸 [化566] 化合物BUb4 7-溴-5-氯-1,2-二甲基苯并咪唑-4-羧酸 [化567] 於7-溴-5-氯-2-甲基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(187 mg、0.614 mmol)及55%氫化鈉(32.2 mg、0.737 mmol)的N-甲基吡咯啶-2-酮(2.40 mL)溶液加入碘甲烷(0.0580 mL、0.922 mmol)，在室溫攪拌2小時。於反應液加入5M氫氧化鈉水溶液(0.614 mL、3.07 mmol)，在室溫攪拌2小時。於反應液加入5M氫氧化鈉水溶液(0.614 mL、3.07 mmol)，在室溫攪拌過夜後，在60℃攪拌2小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得7-溴-5-氯-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羧酸(38%、71.1 mg)及7-溴-5-氯-1,2-二甲基苯并咪唑-4-羧酸(39%、72.3 mg)。 化合物BUb2 LCMS：m/z 301[M-H] -HPLC滯留時間：0.30分(分析條件D) 化合物BUb4 LCMS：m/z 301[M-H] -HPLC滯留時間：0.42分(分析條件D)
第3步驟 化合物BUb3 4-[3-(7-溴-5-氯-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化568] 使用化合物A7(71.1 mg、0.234 mmol)、及7-溴-5-氯-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羧酸(144 mg、0.305 mmol)，經由與化合物19-12的第六步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.89分(分析條件D)
第4步驟 化合物19-15 4-[3-[5-氯-7-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化569] 使用4-[3-(7-溴-5-氯-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(34.2 mg、0.050 mmol)、及6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(12.3 mg、0.0750 mmol)，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 716[M+H] +HPLC滯留時間：1.46、1.48分(分析條件B)
化合物19-16 4-[3-[5-氯-7-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,2-二甲基苯并咪唑-4-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第1步驟 化合物BUb5 4-[3-(7-溴-5-氯-1,2-二甲基苯并咪唑-4-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化570] 使用化合物A7(71.1 mg、0.234 mmol)、及7-溴-5-氯-1,2-二甲基苯并咪唑-4-羧酸(144 mg、0.305 mmol)，經由與化合物19-12的第六步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 683[M+H] +HPLC滯留時間：0.91分(分析條件D)
第2步驟 化合物19-16 4-[3-[5-氯-7-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,2-二甲基苯并咪唑-4-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化571] 使用4-[3-(7-溴-5-氯-1,2-二甲基苯并咪唑-4-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(41.0 mg、0.060 mmol)、及6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(14.7 mg、0.0900 mmol)，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 716[M+H] +HPLC滯留時間：1.36分(分析條件B)
化合物19-17 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第1步驟 化合物BUc1 2-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸三級丁酯 [化572] 使用化合物A(130 mg、0.200 mmol)、及2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸三級丁酯(67.9 mg、0.300 mmol)，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。但是，作為溶劑，使用二氯乙烷溶液取代1,4-二㗁烷。 LCMS：m/z 795[M+H] +HPLC滯留時間：1.13分(分析條件D)
第2步驟 BUc2 4-[3-[2,6-二氯-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化573] 於2-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸三級丁酯(148 mg、0.186 mmol)的二氯甲烷溶液(1.86 ml)加入三氟乙酸(0.287 ml、3.72 mmol)，在室溫攪拌2小時。濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。濃縮有機層獲得標題化合物(100%、130 mg)。 LCMS：m/z 695[M+H] +HPLC滯留時間：0.66分(分析條件D)
第3步驟 化合物19-17 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化574] 於4-[3-[2,6-二氯-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(41.7 mg、0.060 mmol)及甲醛水溶液(0.00676 ml、0.090 mmol)的二氯甲烷溶液(0.600 ml)加入三乙醯氧基硼氫化鈉(25.4 mg、0.120 mmol)，在室溫攪拌35分鐘。加入8M氫氧化鉀水溶液(0.15 ml、1.20mmol)及甲醇(15.0ml)，在70℃攪拌1小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(83%、34.8 mg)。 LCMS：m/z 695[M+H] +HPLC滯留時間：1.15分、1.19分(分析條件B)
化合物BUd1 (3R)-4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-[(1S,5R)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3-乙基哌-1-羧酸三級丁酯 [化575] 使用化合物A(39.0 mg、0.060 mmol)、及(3R)-3-乙基哌-1-羧酸三級丁酯(25.7 mg、0.120 mmol)，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。但是，作為溶劑，使用二氯乙烷取代1,4-二㗁烷。 LCMS：m/z 783[M+H] +HPLC滯留時間：1.12分(分析條件D)
化合物BUe1 (3S)-4-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-[(1S,5R)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-3-(甲氧基甲基)哌-1-羧酸三級丁酯 [化576] 使用化合物A(39.0 mg、0.060 mmol)、及(3S)-3-(甲氧基甲基)哌-1-羧酸三級丁酯(27.6 mg、0.120 mmol)，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 799[M+H] +HPLC滯留時間：1.07分(分析條件D)
使用表19-3所示的試劑及中間體，經由與化合物19-17的第2步驟及第3步驟同樣的操作，合成表19-2所示的化合物。
[表19-2]
[表19-3]
化合物19-2 4-[3-[4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,6-二甲基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物BUP02 4-[3-(4-溴-2,6-二甲基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化577] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4-溴-2,6-二甲基苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 609[M+H] +HPLC滯留時間：1.92分(分析條件AC)
第二步驟 化合物19-2 4-[3-[4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,6-二甲基苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化578] 使用4-[3-(4-溴-2,6-二甲基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯及7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 672[M+H] +HPLC滯留時間：1.69、1.74分(分析條件B)
化合物19-3 4-[3-[2-氯-6-氟-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物BUP06 4-[3-(4-溴-2-氯-6-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化579] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4-溴-2-氯-6-氟苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 633[M+H] +HPLC滯留時間：1.64分(分析條件AD)
第二步驟 化合物19-3 4-[3-[2-氯-6-氟-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化580] 使用4-[3-(4-溴-2-氯-6-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯及(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌鹽酸鹽，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 667[M+H] +HPLC滯留時間：1.16分(分析條件B)
化合物19-4 4-[3-[2-氯-6-甲基-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物BUP09 4-[3-(4-溴-2-氯-6-甲基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化581] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4-溴-2-氯-6-甲基苯甲醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 629[M+H] +HPLC滯留時間：2.17分(分析條件AB)
第二步驟 化合物19-4 4-[3-[2-氯-6-甲基-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化582] 使用4-[3-(4-溴-2-氯-6-甲基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯及(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌鹽酸鹽，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 663[M+H] +HPLC滯留時間：1.11、1.16分(分析條件B)
化合物19-6 4-[3-[3-氯-5-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]吡啶-2-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物BUP12 4-[3-(5-溴-3-氯吡啶-2-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化583] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及5-溴-3-氯吡啶-2-羰醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 616[M+H] +HPLC滯留時間：1.47分(分析條件AE)
第二步驟 化合物19-6 4-[3-[3-氯-5-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]吡啶-2-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化584] 使用4-[3-(5-溴-3-氯吡啶-2-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯及(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌鹽酸鹽，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 650[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分(分析條件B)
化合物19-7 4-[3-[2-氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]-6-氟苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化585] 使用4-[3-(4-溴-2-氯-6-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯及(3R)-1,3-二甲基哌，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 653[M+H] +HPLC滯留時間：1.14分(分析條件B)
化合物19-8 4-[3-[2-氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化586] 使用化合物H及(3R)-1,3-二甲基哌，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 635[M+H]+ HPLC滯留時間：1.11分(分析條件B)
化合物19-9 4-[3-[4-氯-6-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基吡啶-3-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物BUP16 4,6-二氯-2-甲基吡啶-3-羰醯氯 (4,6-dichloro-2-methylpyridine-3-carbonyl chloride) [化587] 使用4,6-二氯-2-甲基吡啶-3-羧酸，經由與化合物J的第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物的粗生成物。
第二步驟 化合物BUP17 4-[3-(4,6-二氯-2-甲基吡啶-3-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化588] 使用4-(3,4-二氫-2H-1,3-苯并㗁-8-基)-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽及4,6-二氯-2-甲基吡啶-3-羰醯氯，經由與化合物B的第五步驟同樣的操作，獲得標題化合物。但是，使用4-甲基嗎福林取代N,N-二異丙基乙胺。 LCMS：m/z 586[M+H] +HPLC滯留時間：1.30分(分析條件G)
第三步驟 化合物BUP18 4-[3-[4-氯-6-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基吡啶-3-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化589] 將4-[3-(4,6-二氯-2-甲基吡啶-3-羰基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(5.00g、7.93 mmol)、7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷(1.31 g、8.33 mmol)、XantPhos Pd G3(0.376 g、0.396 mmol)及碳酸銫(10.3 g、31.7 mmol)的1,4-二㗁烷(52.9 mL)懸浮液、在60℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入XantPhos Pd G3(0.376 g、0.396 mmol)，在60℃攪拌8小時。於反應液加入水，使用乙酸乙酯萃取，有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，進行過濾。將獲得的殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(36%、 2.01 g)。 LCMS：m/z 707[M+H] +HPLC滯留時間：1.39分(分析條件G)
第四步驟 化合物19-9 4-[3-[4-氯-6-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基吡啶-3-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化590] 於4-[3-[4-氯-6-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基吡啶-3-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(5.97 g, 8.44 mmol)的四氫呋喃(16.9 mL)及甲醇(16.9 mL)溶液加入8M氫氧化鉀水溶液(3.17 mL、25.3 mmol)，在50℃攪拌1.5小時。於反應液加入甲酸水溶液後，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(91%、5.33g)。 LCMS：m/z 693[M+H] +HPLC滯留時間：1.62分、1.65分(分析條件B)
化合物19-10 4-[3-[2-氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-氟苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化591] 使用4-[3-(4-溴-2-氯-6-氟苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯及7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 696[M+H] +HPLC滯留時間：1.74分(分析條件B)
化合物19-11 4-[3-[2-氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化592] 使用化合物H及7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷，經由與化合物1-7的第九步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 678[M+H] +HPLC滯留時間：1.72分(分析條件B)
化合物20-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)苯甲酸N,N-二乙基乙烷胺鹽 第一步驟 化合物tui5 4-溴-5-氟-2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)苯甲酸 [化593] 將3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷(50.0 mg、0.504 mmol)的四氫呋喃(403 mL)溶液冷卻至-30℃。加入1.63M 正丁基鋰己烷溶液(0.309 mL)，攪拌30分鐘。加入冷卻至-30℃的4-溴-2,5-二氟苯甲酸(47.8 mg、0.202 mmol)的四氫呋喃(0.403 mL)溶液，在0℃攪拌30分鐘。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 三乙胺)純化，獲得標題化合物(33%、20.7 mg)。 LCMS：m/z 316[M+H] +HPLC滯留時間：0.81分(分析條件G)
第二步驟 化合物20-1 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)苯甲酸N,N-二乙基乙烷胺鹽 [化594] 使用(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮及4-溴-5-氟-2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)苯甲酸，經由與化合物B、第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。但是，純化使用逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 三乙胺)。 LCMS：m/z 623[M+H] +HPLC滯留時間：0.95分、0.97分(分析條件A)
化合物20-2 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物tui1 (1R,4R)-5-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-羧酸三級丁酯 [化595] 將化合物A(50.0 mg、0.077 mmol)、(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-羧酸三級丁酯(21.2 mg、0.100 mmol)、碳酸銫(75.0 mg、0.231 mmol)及rac-BINAP Pd G4(7.74 mg、0.0769 mmol)的1,4-二㗁烷(0.384 mL)溶液在110℃攪拌2小時。以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(80%、48.1 mg)。 LCMS：m/z 781[M+H] +HPLC滯留時間：1.11分(分析條件D)
第二步驟 化合物tui2 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽 [化596] 於(1R,4R)-5-[3,5-二氯-4-[8-[2-氟-4-甲氧基羰基-5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-羧酸三級丁酯(48.1 mg、0.0620 mmol)的二氯甲烷(0.308 mL)溶液加入三氟乙酸(0.236 mL、3.08 mmol)，在室溫攪拌1小時。濃縮反應液，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：0.66分、0.67分(分析條件D)
第三步驟 化合物tui3 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯 [化597] 將4-[3-[2,6-二氯-4-[(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(24.5 mg、0.0310 mmol)、37%甲醛水溶液(0.0125 mL、0.154 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(32.6 mg、0.154 mmol)的二氯甲烷(0.154 mL)懸浮液在室溫攪拌2小時。反應溶液以甲醇稀釋後，進行濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。 LCMS：m/z 695[M+H] +HPLC滯留時間：1.10分(分析條件D)
第四步驟 化合物20-2 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化598] 於4-[3-[2,6-二氯-4-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(21.4 mg、0.0310 mmol)的四氫呋喃(0.308 mL)及甲醇(0.308 mL)溶液加入5M氫氧化鈉水溶液(0.185 mL、0.924 mmol)，將反應液在60℃攪拌30分鐘。於反應液加入甲酸水溶液，以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(60%、12.6 mg)。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：1.11分、1.15分(分析條件B)
使用表22-2所示的胺及醛或酮及化合物A，經由與化合物20-2的第一步驟至第四步驟同樣的操作，合成表22-1所示的化合物。
[表22-1]
[表22-2]
化合物20-7 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4S)-5-(2-甲氧基乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物tui4 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化599] 將化合物O(80.0 mg、0.136 mmol)、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(dihydrobromide)(176 mg、0.679 mmol)及叔丁醇鉀(149 mg、1.33 mmol)的1-甲基吡咯啶-2-酮(0.339 mL)溶液在140℃攪拌10小時。於反應溶液加入8M氫氧化鉀水溶液(0.170 mL、1.36 mmol)後，在60℃攪拌1小時。於反應液加入甲酸水溶液及甲醇，過濾後，將過濾液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(87%、77.4 mg)。 LCMS：m/z 653[M+H] +HPLC滯留時間：0.51分(分析條件D)
第二步驟 化合物20-7 4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4S)-5-(2-甲氧基乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化600] 於4-[3-[2,6-二氯-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(25.0 mg、0.0380 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.0334 mL、0.191 mmol)及碘化鉀(1.64 mg、0.00765 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.191 mL)溶液、加入2-溴乙基甲醚(0.0180 mL、0.191 mmol)，在室溫攪拌2小時之後，在50℃攪拌6小時。於反應溶液加入甲醇(0.100 mL)及5M氫氧化鉀水溶液(0.0383 mL、0.191 mmol)後，在60℃攪拌30分鐘。於反應液加入甲酸水溶液及甲醇後，以逆相管柱層析(甲醇/水、10mM 乙酸銨)及HPLC(甲醇/水、10mM 乙酸銨)純化，獲得標題化合物(64%、17.5 mg)。 LCMS：m/z 711[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分、1.04分(分析條件B)
化合物20-8 4-[3-(2,6-二氯-4-哌-1-基苯甲醯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化601] 將中間體O(30.0 mg、0.0510 mmol)及哌啶(13.2 mg、0.153 mmol)的N-甲基-2-吡咯啶酮(0.127 mL)溶液在130℃攪拌17小時。加入8M氫氧化鉀(0.0318 mL、0.254 mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(73%、23.9 mg)。 LCMS：m/z 641[M+H] +HPLC滯留時間：0.97分、1.02分(分析條件B)
化合物20-9 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 第一步驟 化合物tui6 4-[3-[2,6-二氯-4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化602] 將中間體O(35.0 mg、0.0590 mmol)、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(33.0 mg、0.178 mmol)及叔丁醇鉀(36.6 mg、0.327 mmol)的N-甲基-2-吡咯啶酮(N-methyl-2-pyrrolidone) (0.148 mL)溶液在130℃攪拌7小時。加入8M氫氧化鉀水溶液(0.0371 mL、0.297 mmol)，在60℃攪拌1小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(37%、14.5 mg)。 LCMS：m/z 667[M+H] +HPLC滯留時間：0.49分、0.53分(分析條件D)
第二步驟 化合物20-9 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化603] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(12.3 mg、0.0180 mmol)、甲醛(5.53 mg、0.184 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(19.5 mg、0.0920 mmol)的二氯甲烷(0.0920 mL)溶液在室溫攪拌13小時。將反應溶液以甲醇稀釋後，將濃縮的反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(34%、4.30 mg)。 LCMS：m/z 681[M+H] +HPLC滯留時間：1.01分、1.05分(分析條件B)
化合物20-10 rac-2-(3-氰基嗎福林-4-基)-4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟苯甲酸 第一步驟 化合物tui7 rac-4-溴-2-(3-氰基嗎福林-4-基)-5-氟苯甲酸甲酯 [化604] 於4-溴-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(200 mg、0.629 mmol)、氯化鐵(II)(7.97 mg、0.0630 mmol)及三甲基氰矽烷(trimethylsilyl cyanide)(0.157 mL、1.26 mmol)的甲醇(1.26 mL)溶液加入5.5M 過氧化叔丁醇(tert-butyl hydroperoxide) (0.286 mL、1.57 mmol)，在室溫攪拌過夜。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(50%、109 mg)。 LCMS：m/z 343[M+H] +HPLC滯留時間：0.77分(分析條件D)
第二步驟 化合物tui8 rac-2-(3-氰基嗎福林-4-基)-4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟苯甲酸甲酯 [化605] 使用rac-4-溴-2-(3-氰基嗎福林-4-基)-5-氟苯甲酸甲酯及(8-溴-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-基)-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯基]甲酮，經由與化合物B、第三步驟同樣的操作，獲得標題化合物。 LCMS：m/z 712[M+H] +HPLC滯留時間：0.63分(分析條件D)
第三步驟 化合物20-10 rac-2-(3-氰基嗎福林-4-基)-4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟苯甲酸 [化606] 將rac-2-(3-氰基嗎福林-4-基)-4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟苯甲酸甲酯(5.80 mg、0.00814 mmol)及5M氫氧化鋰水溶液(0.0163 mL、0.0810 mmol)的四氫呋喃(0.0407 mL)及甲醇(0.0407 mL)溶液在60℃攪拌1小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(33%、1.90 mg)。 LCMS：m/z 698[M+H] +HPLC滯留時間：1.08分、1.11分(分析條件B)
化合物20-11 rac-4-[3-[2,6-二氯-4-[2-氰基-4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物tui9 rac-1-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]哌-2-羧酸 [化607] 於化合物B(50.0 mg、0.0800 mmol)、rac-哌-2-羧酸二鹽酸鹽(32.5 mg、0.160 mmol)及碳酸銫(130 mg、0.400 mmol)的二甲基亞碸(0.400 mL)溶液加入碘化銅(3.05 mg、0.0160 mmol)，在100℃攪拌3小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(37%、20.0 mg)。 LCMS：m/z 673[M+H] +HPLC滯留時間：0.59分、0.61分(分析條件D)
第二步驟 化合物tui10 rac-1-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌-2-羧酸 [化608] 於rac-1-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]哌-2-羧酸(6.70 mg、0.00995 mmol)、2-溴乙基甲醚(0.00288 mL、0.0300 mmol)及N,N-二異丙基乙基醚(0.00520 mL、0.0300 mmol)的N.N-二甲基甲醯胺(0.0497 mL)溶液加入四甲基碘化銨(0.200 mg、0.000995 mmol)，在室溫攪拌過夜。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(76%、5.50 mg)。 LCMS：m/z 731[M+H] +HPLC滯留時間：0.61分、0.63分(分析條件D)
第三步驟 化合物tui11 rac-4-[3-[4-[2-胺甲醯基-4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化609] 於rac-1-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-4-(2-甲氧基乙基)哌-2-羧酸(2.70 mg、0.00369 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.00193 mL、0.0110 mmol)及HATU(2.11 mg、0.00554 mmol)的N-甲基吡咯啶酮(0.0369 mL)溶液加入7M氨-甲醇溶液(0.00158 mL、0.0110 mmol)，在室溫攪拌2小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(37%、1.00 mg)。 LCMS：m/z 730[M+H] +HPLC滯留時間：0.60分、0.61分(分析條件D)
第四步驟 化合物20-11 rac-4-[3-[2,6-二氯-4-[2-氰基-4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化610] 將rac-4-[3-[4-[2-胺甲醯基-4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(1.00 mg、0.00137 mmol)及伯吉斯試劑(1.63 mg、0.00684 mmol)的乙腈(0.0137 mL)溶液在室溫攪拌過夜。於反應液加入5M氫氧化鋰水溶液(0.00137 mL、0.00684 mmol)及甲醇(0.0130 mL)，在室溫攪拌過夜。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(63%、0.600 mg)。 LCMS：m/z 698[M+H] +HPLC滯留時間：1.29分(分析條件B)
化合物20-12 rac-4-[3-[2,6-二氯-4-[3-氰基-4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 第一步驟 化合物tui12 rac-4-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌-2-羧酸 [化611] 將化合物S(50.0 mg、0.0890 mmol)、rac-1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌-2-羧酸(61.3 mg、0.266 mmol)及碳酸鉀(36.8 mg、0.266 mmol)的N-甲基吡咯啶酮(0.296 mL)溶液在130℃攪拌5小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(64%、44.2 mg)。 LCMS：m/z 773[M+H] +HPLC滯留時間：0.94分(分析條件D)
第二步驟 化合物tui13 rac-4-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]哌-2-羧酸 [化612] 於rac-4-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌-2-羧酸(22.0 mg、0.0280 mmol)的二氯甲烷(0.142 mL)溶液加入4M鹽酸-二㗁烷溶液(0.0355 mL、0.142 mmol)，在室溫攪拌1小時。濃縮反應液，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(75%、14.3 mg)。 LCMS：m/z 673[M+H] +HPLC滯留時間：0.61分、0.64分(分析條件D)
第三步驟 化合物tui14 rac-4-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌-2-羧酸 [化613] 於rac-4-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]哌-2-羧酸(11.0 mg、0.0160 mmol)、2-溴乙基甲醚(0.00178 mL、0.0190 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0108 mL、0.0620 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.0770 mL)溶液加入四甲基碘化銨(0.311 mg、0.00155 mmol)，在室溫攪拌過夜。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(19%、2.30 mg)。 LCMS：m/z 731[M+H] +HPLC滯留時間：0.65分、0.68分(分析條件D)
第四步驟 化合物tui15 rac-4-[3-[4-[3-胺甲醯基-4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化614] 於rac-4-[3,5-二氯-4-[8-(2-氟-4-甲氧基羰基-5-嗎福林-4-基苯基)-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-3-羰基]苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌-2-羧酸(2.30 mg、0.00314 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.00164 mL、0.00943 mmol)及HATU(1.79 mg、0.00472 mmol)的N-甲基吡咯啶酮(0.0314 mL)溶液加入0.5M氨-1,4-二㗁烷溶液(0.0189 mL、0.00943 mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應液以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(44%、1.00 mg)。 LCMS：m/z 730[M+H] +HPLC滯留時間：0.64分、0.65分(分析條件D)
第五步驟 化合物tui16 rac-4-[3-[2,6-二氯-4-[3-氰基-4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯 [化615] 將rac-4-[3-[4-[3-胺甲醯基-4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]-2,6-二氯苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(1.00 mg、0.00137 mmol)及伯吉斯試劑(1.63 mg、0.00684 mmol)的乙腈(0.0274 mL)溶液在室溫攪拌1小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(62%、0.600 mg)。 LCMS：m/z 712[M+H] +HPLC滯留時間：0.91分(分析條件D)
第六步驟 化合物20-12 rac-4-[3-[2,6-二氯-4-[3-氰基-4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸 [化616] 於rac-4-[3-[2,6-二氯-4-[3-氰基-4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸甲酯(1.00 mg、0.00140 mmol)的四氫呋喃(0.0140 mL)及甲醇(0.0140 mL)溶液加入5M氫氧化鋰水溶液(0.00281 mL、0.0140 mmol)，在室溫攪拌過夜。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(61%、0.600 mg)。 LCMS：m/z 698[M+H] +HPLC滯留時間：1.42分、1.44分(分析條件B)
化合物20-13 4-[3-[2,6-二氯-4-[3-(4-甲基吡唑-1-基)吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸 [化617] 將4-[3-[2,6-二氯-4-(3-羥基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸甲酯(25.0 mg、0.0390 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.00881 mL、0.0510 mmol)的二氯甲烷(0.389 mL)溶液冷卻至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(0.00997 mL、0.0470 mmol)，在室溫攪拌1小時。加入4-甲基吡唑(0.0161 mL、0.195 mmol)，在室溫攪拌過夜。加入甲醇濃縮反應液，加入甲醇(0.0970 mL)、四氫呋喃(0.0970 mL)及5M氫氧化鈉水溶液(0.0389 mL、0.195 mmol)，在60℃攪拌2小時。將反應液以HPLC(乙腈/水、0.1% 甲酸)純化，獲得標題化合物(35%、9.50 mg)。 LCMS：m/z 692[M+H] +HPLC滯留時間：1.54分、1.55分(分析條件B)
試驗例1：在HepG2細胞中的經由ARE依賴性報導活性分析(reporter assay)之體外(in vitro)Nrf2轉錄活性測定 將pGL4.37載體(pARE-Luc、Promega)轉染(transfection)至源自人類肝癌的細胞株HepG2，在含5%CO 2加濕環境下，在37℃培育一晚。將細胞以胰蛋白酶處理而剝落，播種於添加受試化合物的384孔盤，在37℃培育4小時。之後，添加Bright-Glo Reagent(Promega)，以Envision讀盤儀(Envision plate reader)測量螢光酵素(luciferase)活性。 將實施例1-54或實施例17-23的化合物以3.75μM的濃度作用時的螢光酵素活性作為100%，將各孔的螢光酵素活性變換為反應率(%)。製作各實施例化合物的用量反應曲線，計算50%效果濃度(EC 50)。將結果顯示於表20。由此等結果顯示，本發明的化合物群在體外具有Nrf2活化作用。
[表20-1]
化合物編號 EC50 (nM) 化合物編號 EC50 (nM) 化合物編號 EC50 (nM)
1-1 2.8 1-32 1.5 1-61 2.6
1-2 8.6 1-33 1.9 1-62 3.2
1-3 5.8 1-34 39 1-63 2.1
1-4 1.6 1-35 5.8 1-64 3.0
1-5 3.1 1-36 1.8 1-65 3.7
1-6 9.6 1-37 2.1 1-66 2.7
1-7 2.0 1-38 1.8 1-67 4.4
1-8 2.2 1-39 18 1-68 8.1
1-9 4.6 1-40 3.0 1-69 5.4
1-10 3.1 1-41 2.0 1-70 4.7
1-11 2.1 1-42 2.6 1-71 6.1
1-12 16 1-43 1.8 1-72 5.8
1-13 2.4 1-44 6.5 1-73 5.1
1-14 4.4 1-45 3.7 1-74 2.7
1-15 2.7 1-46 1.9 1-75 8.0
1-16 11 1-47 12 1-76 5.3
1-17 19 1-48 2.3 1-77 5.6
1-18 4.3 1-49 1.9 1-78 15
1-19 6.3 1-50 4.6 1-79 3.6
1-20 3.2 1-51 10 1-80 1.9
1-21 2.9 1-52 14 1-81 5.1
1-22 2.1 1-53 5.0 1-82 3.5
1-23 1.9 1-54 1.5 1-83 2.4
1-24 1.4 1-55 1.5 1-84 2.4
1-25 1.5 1-56 1.3 1-85 0.90
1-26 1.4 1-57 1.4 1-86 1.1
1-27 2.9 1-58 4.2 1-87 1.0
1-30 2.6 1-59 1.2 1-88 2.1
1-31 1.9 1-60 4.2 2-1 6.2
[表20-2]
化合物編號 EC50 (nM) 化合物編號 EC50 (nM) 化合物編號 EC50 (nM)
2-2 6.5 3-25 7.7 4-26 8.2
2-3 1.4 3-26 9.8 4-27 1.1
2-4 5.7 3-27 8.8 4-28 1.6
2-5 2.4 3-28 2.1 4-29 2.1
2-6 6.0 4-1 3.1 4-30 1.1
3-1 1.3 4-2 1.2 4-31 1.2
3-2 6.8 4-3 1.7 4-32 6.9
3-3 9.4 4-4 3.2 4-33 5.1
3-4 6.2 4-5 1.3 4-34 3.8
3-5 6.9 4-6 8.0 4-35 20
3-6 9.0 4-7 3.3 4-36 8.7
3-7 9.6 4-8 5.8 4-37 6.3
3-8 17 4-9 2.2 4-38 5.1
3-9 10 4-10 4.2 4-39 6.9
3-10 4.7 4-11 25 4-40 8.9
3-11 5.7 4-12 2.1 4-41 4.7
3-12 8.7 4-13 5.8 4-42 4.4
3-13 9.7 4-14 9.0 4-43 7.4
3-14 8.8 4-15 3.1 4-44 16
3-15 8.4 4-16 2.9 4-45 10
3-16 11 4-17 4.0 4-46 14
3-17 12 4-18 3.6 4-47 3.3
3-18 20 4-19 2.9 4-48 2.6
3-19 8.0 4-20 3.0 4-49 1.2
3-20 9.0 4-21 7.4 4-50 2.8
3-21 6.4 4-22 1.8 4-51 2.6
3-22 21 4-23 1.5 4-52 1.1
3-23 21 4-24 2.7 4-53 2.9
3-24 31 4-25 1.9 4-54 1.2
[表20-3]
化合物編號 EC50 (nM) 化合物編號 EC50 (nM) 化合物編號 EC50 (nM)
4-55 2.0 6-8 2.4 8-6 2.7
4-56 1.9 6-9 2.2 8-7 2.1
4-57 4.8 6-10 3.7 8-8 4.8
4-58 5.2 6-11 1.5 8-9 9.5
4-59 12 6-12 3.9 9-1 3.5
4-60 7.5 6-13 3.8 9-2 7.4
5-1 1.6 7-1 4.8 9-3 19
5-2 1.3 7-2 4.6 9-4 7.5
5-3 9.5 7-3 18 9-5 4.6
5-4 2.4 7-4 4.3 9-6 5.7
5-5 1.0 7-5 3.7 9-7 14
5-6 2.3 7-6 5.4 9-8 3.5
5-7 1.7 7-7 3.4 9-9 1.5
5-8 2.0 7-8 3.2 9-10 8.8
5-9 1.7 7-9 8.4 9-11 19
5-10 3.2 7-10 27 9-12 3.1
5-11 3.4 7-11 3.2 9-13 6.7
5-12 2.1 7-12 2.3 9-14 11
5-13 2.7 7-13 5.7 9-15 14
5-14 2.9 7-14 24 9-16 4.8
5-15 3.1 7-15 2.5 9-17 7.5
5-16 3.5 7-16 7.4 9-18 6.4
6-1 2.1 7-17 9.0 9-19 5.9
6-2 2.8 7-18 1.7 9-20 4.6
6-3 5.7 8-1 1.6 9-21 6.0
6-4 2.0 8-2 4.0 9-22 0.90
6-5 10 8-3 2.6 9-23 3.1
6-6 12 8-4 3.6 9-24 2.5
6-7 5.7 8-5 2.4 9-25 8.8
[表20-4]
化合物編號 EC50 (nM) 化合物編號 EC50 (nM) 化合物編號 EC50 (nM)
10-1 6.5 13-3 5.3 15-2 21
10-2 5.2 13-4 24 15-3 1.5
10-3 1.5 13-5 16 15-4 6.8
10-4 4.8 13-6 7.5 16-1 13
10-5 4.3 13-7 6.7 16-2 1.5
10-6 9.1 13-8 5.4 16-3 17
10-7 23 13-9 5.2 16-4 110
10-8 1.5 13-10 17 16-5 200
10-9 1.2 13-11 7.5 16-6 170
10-10 25 13-12 17 16-7 1.4
10-11 2.4 13-13 7.1 16-8 3.9
10-12 1.2 13-14 13 16-9 12
10-13 4.2 13-15 10 16-10 9.3
11-1 3.6 13-16 0.95 16-11 7.5
11-2 4.2 13-17 5.9 16-12 9.8
11-3 9.5 13-18 21 16-13 4.4
11-4 2.0 13-19 1.6 16-14 6.8
11-5 2.0 13-20 7.2 16-15 3.0
11-6 2.4 13-21 2.3 16-16 13
11-7 5.2 14-1 3.2 16-17 2.7
11-8 3.1 14-2 6.5 17-1 2.2
11-9 2.7 14-3 12 17-2 7.7
11-10 3.8 14-4 3.8 17-3 9.7
12-1 11 14-5 3.1 17-4 10
12-2 2.6 14-6 20 17-5 17
12-3 6.0 14-7 2.5 17-8 20
12-4 15 14-8 70 17-9 21
13-1 7.1 14-9 3.7 17-10 21
13-2 18 15-1 4.9 17-15 58
[表20-5]
實施例編號 EC50 (nM) 實施例編號 EC50 (nM)
17-16 74 19-15 2.3
17-18 97 19-16 17
17-21 22 19-17 6.1
17-23 110 19-18 1.3
18-1 4.1 19-19 2.6
18-2 5.8 20-1 850
18-3 14 20-2 24
18-4 3.7 20-3 40
18-5 12 20-4 150
18-6 10 20-5 75
18-7 17 20-6 48
18-8 2.8 20-7 14
18-9 23 20-8 18
18-10 36 20-9 14
18-11 310 20-10 25
18-12 24 20-13 5.5 
19-2 1.6 　 　
19-3 1.2 　
19-4 1.9 　 　
19-5 2.7 　
19-6 6.3 　 　
19-7 2.3 　
19-8 3.9 　 　
19-9 1.4 　
19-10 2.5 　 　
19-11 4.3 　
19-12 2.5 　 　
19-13 2.1 　
19-14 4.1 　 　
試驗例2：體內(in vivo)Nrf2轉錄活性測定 將受試化合物(溶劑：10 vol% 二甲基亞碸/50 mM Glycine/32 mM 氫氧化鈉/生理食鹽水)投予至C57BL/6J小鼠(7-8週齡)，7-8小時後，在異氟醚(isoflurane)麻醉下，經由驅血(exsanguination)而進行安樂死處置，採取各種臟器。由採取的臟器純化mRNA，經由qPCR法、分別測定作為內部對照的Mapk1的mRNA表現量、作為Nrf2下游分子的代表的Nqo1(NAD(P)H quinone dehydrogenase 1)的mRNA表現量。經由比較CT法定量Nqo1 mRNA表現量，計算相對於非投予群的表現量比。確認到經由受試化合物投予，在各種臟器中Nqo1 mRNA表現量上升，即使在體內，受試化合物具有Nrf2活化作用。結果顯示於表21。
[表21]
　 　 　 相對於非投予群的Nqo1 mRNA表現量比
化合物編號 投予路徑 投予量(mg/kg) 腎臟 肺臟 肝臟
1-4 腹腔內 10 4.4 13 6.5
1-4 經口 30 5.0 20 8.1
1-18 腹腔內 10 2.5 8.7 6.0
1-21 腹腔內 10 3.7 10 4.7
1-33 腹腔內 10 3.7 13 5.5
1-33 經口 30 5.1 18 5.2
1-54 腹腔內 10 4.6 18 6.7
1-54 經口 30 4.9 20 7.4
1-83 腹腔內 15 4.7 21 6.5
1-88 腹腔內 15 3.0 6.1 4.3
1-88 經口 15 3.4 8.9 5.4
2-2 腹腔內 10 5.3 17 5.8
4-8 腹腔內 10 3.4 6.2 6.7
4-37 腹腔內 10 4.0 5.4 8.0
5-1 腹腔內 10 4.4 19 6.8
5-1 經口 30 5.1 17 3.9
5-2 腹腔內 10 4.3 20 6.9
5-2 經口 30 4.0 20 6.9
5-7 腹腔內 10 4.0 18 5.4
5-9 腹腔內 15 3.7 15 6.7
5-9 經口 30 5.2 19 6.0
5-10 腹腔內 15 5.1 17 5.4
5-16 經口 15 3.6 14 4.8
7-2 腹腔內 15 4.3 11 6.2
13-16 腹腔內 15 4.8 20 6.6
13-16 經口 30 4.5 22 6.0
13-21 經口 30 2.9 3.6 4.9
14-1 經口 30 5.7 17 4.2
[産業上的可利用性]
經由本發明提供具有Nrf2活化作用的低分子化合物。再者，經由本發明提供用於各種疾病、例如神經退化性疾病、肺疾病、腎疾病的預防及/或治療的醫藥。
無
無。

Claims (26)

  1. 一種如式(1)所示的化合物或其鹽或此等的溶劑合物： [化1] 式中， X a1為CR a1或N， X a3為CR a3或N， R a1、R a2及R a3各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷氧基所組成的群組， X b1、X b2及X b3各自獨立地選擇自由CH 2、O、NH、S及C=O所組成的群組， Y為C 6-C 10芳基或5~10員雜芳基，前述C 6-C 10芳基及5~10員雜芳基亦可被選擇自由R y1、R y2、R y3、R y4及R y5所組成的群組的1個以上的基取代， 前述R y1、R y2、R y3、R y4及R y5各自獨立地選擇自由：氫、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷氧基、4~10員雜環基C 1-C 6烷氧基、羥基C 2-C 6烷氧基、4~10員雜環基氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基胺基C 1-C 6烷氧基、5~10員雜芳基氧基、C 1-C 6烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基及C 1-C 6烷基(C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基)胺基所組成的群組， Z為C 6-C 10芳基、5~10員雜芳基或C 1-C 6烷基，前述C 6-C 10芳基、5~10員雜芳基及C 1-C 6烷基亦可被R z3取代，且亦可被選擇自由R z1、R z2、R z4及R z5所組成的群組的1個以上的基取代， R z3為選擇自下述的取代基群A的基： [化2] 式中， 波浪線表示與前述C 6-C 10芳基、5~10員雜芳基或C 1-C 6烷基的鍵結點， R 5為羥基、C 1-C 6烷氧基、單或二C 1-C 6烷基胺基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基， n為1或2， R z1、R z2、R z4及R z5各自獨立地選擇自由：氫、鹵素、C 1-C 6烷基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 6烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基及亦可具有取代基的4~8員環狀胺基所組成的群組。
  2. 如請求項1所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中X b1為CH 2，X b2為CH 2、O、NH或C=O，X b3為CH 2、O、NH、S或C=O。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中X b1及X b2為CH 2，X b3為O，或 X b1及X b3為CH 2，X b2為O，或 X b1及X b2為CH 2，X b3為S，或 X b1為CH 2，X b2為NH，X b3為C=O，或 X b1及X b2為CH 2，X b3為NH，或 X b1為CH 2，X b2為C=O，X b3為NH，或 X b1及X b3為CH 2，X b2為NH，或 X b1、X b2及X b3為CH 2。
  4. 如請求項1~3中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中X a1為CR a1，X a3為CR a3或N。
  5. 如請求項1~4中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中Z為苯基、吡啶基或C 2-C 5烷基，前述苯基、吡啶基及C 2-C 5烷基亦可被R z3取代，且亦可被選擇自由R z1、R z2、R z4及R z5所組成的群組的1個以上的基取代， R z3為選擇自下述的取代基群B的基： [化3] 式中， 波浪線表示與前述苯基、吡啶基或C 2-C 5烷基的鍵結點， R 5為羥基、C 1-C 6烷氧基、單C 1-C 6烷基胺基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基， R z1、R z2、R z4及R z5各自獨立地選擇自由：氫、鹵素、C 1-C 6烷基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 6烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基及亦可具有取代基的4~8員環狀胺基所組成的群組。
  6. 如請求項1~5中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中R z1、R z2及R z5各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組， R z4為亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 2烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基或亦可具有取代基的4~8員環狀胺基。
  7. 如請求項1~6中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，Y為苯基或6~10員雜芳基，前述苯基及6~10員雜芳基亦可被選擇自由R y1、R y2、R y3、R y4及R y5所組成的群組的1個以上的基取代， 前述R y1、R y2、R y3、R y4及R y5各自獨立地選擇自由：氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基及C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基所組成的群組。
  8. 如請求項1~7中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中Y為苯基或6~10員雜芳基，前述苯基及6~10員雜芳基亦可被R y3為氫以外的基取代，且亦可被選擇自由R y1、R y2、R y4及R y5所組成的群組的1個以上的基取代， 前述R y1、R y2、R y4及R y5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基所組成的群組， 前述R y3為5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基或C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基。
  9. 如請求項1~8中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中Z為下述的式(2)所示的基： [化4] 式中， 波浪線表示Z的鍵結點， R z3為選擇自下述的取代基群B的基： [化5] 式中， 波浪線表示鍵結點， R 5為羥基、C 1-C 6烷氧基、單C 1-C 6烷基胺基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基， X z為CR z5或N， R z1、R z2及R z5各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組， R z4為亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 2烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基或亦可具有取代基的4~8員環狀胺基。
  10. 如請求項1~9中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中Y為下述的式(3)所示的基： [化6] 式中， 波浪線表示Y的鍵結點， X y1為CR y3或N， X y2為CR y4或N， X y3為CR y5或N， R y1及R y5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基及C 1-C 3烷基所組成的群組， R y2及R y4各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基所組成的群組， R y3為5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環基、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基或C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基， X y1為CR y3的情況時，R y2與R y3亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環， X y1為CR y3，且X y2為CR y4的情況時，R y3與R y4亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環， X y2為CR y4，且X y3為CR y5的情況時，R y4與R y5亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環。
  11. 如請求項1~10中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中式(4)所示之基： [化7] 式中， X a3為CR a3或N， R a1、R a2 、及R a3各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷氧基所組成的群組， X b1及X b2為CH 2，X b3為O，或 X b1及X b3為CH 2，X b2為O，或 X b1及X b2為CH 2，X b3為S，或 X b1為CH 2，X b2為NH，X b3為C=O，或 X b1及X b2為CH 2，X b3為NH，或 X b1為CH 2，X b2為C=O，X b3為NH，或 X b1及X b3為CH 2，X b2為NH，或 X b1、X b2及X b3為CH 2， X y1為CR y3或N， X y2為CR y4或N， X y3為CR y5或N， R y1及R y5各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基及C 1-C 3烷基所組成的群組， R y2及R y4各自獨立地選擇自由氫、鹵素、氰基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 3烷氧基所組成的群組， R y3為選擇自由5~6員雜環基C 1-C 4烷氧基、羥基C 3-C 6烷氧基、5~6員雜環基氧基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 4烷基胺基C 1-C 3烷氧基、5~6員雜芳基氧基、C 1-C 4烷基硫基、環上的碳原子具有鍵結手且亦可具有取代基的5~6員飽和雜環、環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基、亦可具有取代基的5~10員雜芳基或C 1-C 3烷基(C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷基)胺基所組成的群組， X y1為CR y3的情況時，R y2與R y3亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環， X y1為CR y3，且X y2為CR y4的情況時，R y3與R y4亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環， X y2為CR y4，且X y3為CR y5的情況時，R y4與R y5亦可與鍵結的碳原子一起形成5或6員雜芳環， R z3為下述的取代基群B： [化8] 式中， 波浪線表示與前述R z3及R z3鍵結的環的鍵結點， R 5為羥基、C 1-C 6烷氧基、單C 1-C 6烷基胺基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基， X z為CR z5或N， R z1、R z2及R z5各自獨立地選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組， R z4為亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(5~10員雜芳基C 1-C 2烷基)胺基、亦可具有取代基的C 1-C 6烷基(4~10員雜環基)胺基或亦可具有取代基的4~8員環狀胺基。
  12. 如請求項1~11中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中X b1及X b2為CH 2，X b3為O。
  13. 如請求項1~12中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中R 5為羥基或C 1-C 6烷基磺醯基胺基。
  14. 如請求項1~13中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中X z為CR z5，R z1、R z2及R z5各自獨立地選擇自由氫、氟、氯、甲基及乙基所組成的群組。
  15. 如請求項1~14中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中R z4為亦可具有選擇自由氫、鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1個以上的取代基之4~6員環狀胺基、或環上具有選擇自由C 1-C 2伸烷基及含1個氧原子的C 1-C 2伸烷基所組成的群組的交聯基之4~6員環狀胺基。
  16. 如請求項1~14中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中R z4為亦可具有選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組的取代基之C 1-C 3烷基(5~6員雜芳基C 1-C 2烷基)胺基、或亦可具有選擇自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基所組成的群組的取代基之C 1-C 3烷基(4~6員雜環基)胺基。
  17. 如請求項1~16中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中 R y1為氯，X y1為CR y3，X y2為CR y4，X y3為CR y5，R y3為環上的氮原子具有鍵結手且亦可具有取代基的4~10員飽和雜環基或亦可具有取代基的5~10員雜芳基，R y2、R y4及R y5為氫。
  18. 如請求項1~17中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中R a1為氫或氟，R a2為氫或甲氧基，R a3為氫或氟。
  19. 如請求項1~18中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中R z4為3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、嗎福林-4-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、(2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-基、1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基、4,4-二氟哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、甲基(1,2-㗁唑-3-基甲基)胺基、甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基、甲基-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]胺基或甲基-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基。
  20. 如請求項1~19中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其中R y3為1-甲基吡唑-4-基、7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、4-甲基哌-1-基、(2R)-2,4-二甲基哌-1-基、6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基、3-甲氧基吖呾-1-基、4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌-1-基或嗎福林-4-基。
  21. 一種化合物或其鹽或此等的溶劑合物，其選擇自下述的化合物： 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基吖呾-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-[(2R)-2,4-二甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-嗎福林-4-基苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2-氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(7-甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(7,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.1.56.14]十二-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(3,3-二甲氧基吖呾-1-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-[6-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2-氯-4-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基哌-1-基]苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、 4-[3-[2,6-二氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲醯基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-2-嗎福林-4-基苯甲酸、 4-[3-[4-氯-6-(7,7-二甲基-5,9-二氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基吡啶-3-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸、及 4-[3-[5-氯-7-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2,3-二甲基苯并咪唑-4-羰基]-2,4-二氫-1,3-苯并㗁-8-基]-5-氟-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸。
  22. 一種包含如請求項1~21中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物的醫藥組成物。
  23. 如請求項22所述的醫藥組成物，其用於神經退化性疾病、肺疾病、或腎疾病的預防及/或治療。
  24. 一種神經退化性疾病、肺疾病、或腎疾病的預防及/或治療方法，包含將有效量的請求項1~21中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物投予至對象。
  25. 一種請求項1~21中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物用於神經退化性疾病、肺疾病、或腎疾病的預防及/或治療之用途。
  26. 一種請求項1~21中任一項所述的化合物或其鹽或此等的溶劑合物用於製備神經退化性疾病、肺疾病、或腎疾病的預防及/或治療用的醫藥組成物之用途。
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