CN110294744A - Gpr40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

Gpr40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110294744A
CN110294744A CN201810234530.0A CN201810234530A CN110294744A CN 110294744 A CN110294744 A CN 110294744A CN 201810234530 A CN201810234530 A CN 201810234530A CN 110294744 A CN110294744 A CN 110294744A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
formoxyl
preparation
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810234530.0A
Other languages
English (en)
Inventor
刘站柱
申竹芳
孙兆柱
潘璇
周甜
环奕
贯宝和
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Materia Medica of CAMS
Original Assignee
Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Materia Medica of CAMS filed Critical Institute of Materia Medica of CAMS
Priority to CN201810234530.0A priority Critical patent/CN110294744A/zh
Publication of CN110294744A publication Critical patent/CN110294744A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明公开了GPR40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途。具体公开了一类通式(Ⅰ)所示的GPR40受体激动剂及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备过程，含有通式(Ⅰ)化合物的药物组合物，以及这类化合物和药物组合物在抗糖尿病方向的应用。

Description

GPR40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，涉及一类具有降血糖活性的新型GPR40受体激动剂及其药学上可接受的盐，以及含有上述化合物及其药学上可接受盐的抗高血糖制剂。
背景技术：
糖尿病，是由多病因引起的一种血糖代谢紊乱的慢性进行性疾病，并常伴随一种或多种并发症如眼病、心脑血管病、肾病等。据国际糖尿病联盟(IDF)公布的数据显示，2015年全球糖尿病患者升至4.1亿，发病率为8.8％，预计到2040年将达6.4亿，并呈低龄化趋势，其中2型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病约占糖尿病总病例数的91％，严重威胁人类的健康。
目前，已有多种药物上市，磺酰脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，肽基肽酶-4-抑制剂类，α-葡萄糖苷酶抑制剂类，以及人工合成胰岛素。部分药物虽然降血糖效果较好，但是长期给药后不仅会使患者产生一定程度的耐药性，而且常伴随一些其他副作用，如低血糖，体重上升以及胃肠道反应等。因此，单纯凭借刺激胰岛素的分泌而进行治疗不能取得令人满意的疗效。因此，目前临床上急需一种有效控制血糖的同时具有较高安全性的降糖药用于Ⅱ型糖尿病的治疗或补充治疗。
GPR40受体可选择性促进血糖依赖性胰岛素分泌，降低血糖浓度，且其分布范围较小，集中在胰岛β细胞和肠内分泌细胞，减少了其他部位因具有GPR40而发生副反应的机会，并且GPR40可能具有恢复或保护胰岛功能的潜在作用是一种潜在的治疗2型糖尿病的靶点。最近几年GPR40受体激动剂发展十分迅速，许多医药公司如武田、安进、礼来等制药企业对其积极开发，目前已有多种药物进入临床研究阶段，具有十分广阔的开发前景和意义。
Fasiglifam(TAK-875)是由武田制药研发的一种有效、高选择性的GPR40受体激动剂，耐受性较好，对于鼻炎和上呼吸道感染的患者具有适中的副反应。2013年，因发现TAK-875具有肝毒性，III期临床终止。LY2881835是GPR40受体完全激动剂，长时间给药无脱敏现象，而且在血糖显著降低的同时没有低血糖和体重增加的迹象。在I期临床研究中，因部分参与者显示较为明显的临床不良反应，未进一步开发。AMG837是GPR40受体部分激动剂，在2007年进行I期临床研究，因安全性问题未继续开发，2012年Brown等开发了完全激动剂AM-1638，作为AMG837的候选药物。
GPR40受体激动剂具有良好的降糖活性，长期应用无脱敏现象以及无低血糖、体重增加副作用，但是部分GPR40受体激动剂物因脂溶性较强，导致药代动力学性质较差，具有肝毒性。目前，多个研究小组都在致力于能够开发有效降低血糖的同时，安全性更强的GPR40受体激动剂。
总结归纳文献报道的GPR40受体激动剂，我们可以总结得出该类化合物共同的结构特征：GPR40受体激动剂由酸性头部，连接链，含芳基或联苯基的疏水区三部分组成。酸性头部中芳环与羧基间隔3个键，即为苯丙酸类化合物。酸性头部中芳环与含芳基或联苯基的疏水区间隔2个原子。
发明内容：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一类具有通式(Ⅰ)的新型GPR40受体激动剂或其外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐；
本发明要解决的第二个技术问题是提供这类化合物或其外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐的制备方法；
本发明要解决的另一个技术问题是提供含有通式(Ⅰ)的化合物或其外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐的药物组合物；
本发明要解决的再一个技术问题是提供通式(Ⅰ)的化合物或其外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐在制备降糖药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明为具有通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐，结构特点是在保留分子内芳基丙酸结构的基础上，采用引入亲水性基团或成盐的方法，在疏水区末端芳环构建五元或六元含氮杂环，在结构中引入具有结构多样性的四氢喹啉、二氢异吲哚、四氢异喹啉结构片段，并且通过取代基的变化或成盐方式降低化合物的脂溶性，改善此类化合物的药效与毒副作用。
本发明所涉及的具有通式(Ⅰ)的化合物分子中X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；1、2位之间为单键；2、3位之间为单键，2位为CH2；Y为CH时，通式(Ⅰ)所示的化合物包含不对称碳原子，因此，这些化合物可以以对映体或者消旋体的形式存在。本发明包含单一对映体或消旋体。
其中，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
A环为五元或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C18的烷基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C18的烷氧基；
R8选自：H、C1-C18的烷基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C6-C8的芳基、C4-C10的杂芳基、C6-C10芳基取代的C1-C18烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C18烷基、C6-C10芳基取代的C0-C18烷基乙烯基；C1-C18的烷基酰基、C6-C8的芳甲酰基、C4-C8的杂芳基甲酰基；C1-C18的磺酰基、C6-C8的芳甲磺酰基、C4-C8的杂芳基磺酰基、C1-C18的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C18的烷基、C1-C18烷氧基、C1-C18烷基胺基、C1-C18烷氧C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基。
优选的，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
A环为五元或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷氧基；
R8选自：H、C1-C10的烷基、C2-C8的烯基、C2-C10的炔基、C6-C8的芳基、C4-C10的杂芳基、C6-C10芳基取代的C1-C8烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C8烷基、C6-C10芳基取代的C0-C8烷基乙烯基；C1-C8的烷基酰基、C6-C8的芳甲酰基、C4-C8的杂芳基甲酰基；C1-C8的磺酰基、C6-C8的芳甲磺酰基、C4-C8的杂芳基磺酰基、C1-C8的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C8的烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、C1-C8烷氧C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基。
更优选的，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
A环为五元或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C4的烷氧基；
R8选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、C6-C8的芳基、C4-C10的杂芳基、C6-C10芳基取代的C1-C4烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基取代的C0-C4烷基乙烯基；C1-C4的烷基酰基、C6-C8的芳甲酰基、C4-C8的杂芳基甲酰基；C1-C4的磺酰基、C6-C8的芳甲磺酰基、C4-C8的杂芳基磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基。
最优选的，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
A环为五元或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R8选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
优选的发明化合物选自下列小组：
X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
A环为五元或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、-CF3、-CH3、-OCH3；
R8选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基、C1-C16烷基胺基、C1-C16烷氧C1-C16烷基、C2-C16烯基、C2-C16炔基。
这些芳香基或杂芳基的取代基优选地选自取代基独立的选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、卤素、NO2、CN、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；
这些芳香基或杂芳基的取代基更优选地选自取代基独立的选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、卤素、NO2、CN、C1-C4的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；
这些芳香基或杂芳基的取代基最优选地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、叔丁胺基、甲氧甲基。
优选的通式(Ⅰ)所示的化合物包括但不限定于IA所示的化合物
X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
A环为五元或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R9选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
优选的式IA所示的化合物包括但不限定于IA1所示的化合物
X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R91选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
优选的式IA所示的化合物包括但不限定于IA2所示的化合物
X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R92选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
优选的式IA所示的化合物包括但不限定于IA3所示的化合物
X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R93选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
优选的式IA所示的化合物包括但不限定于IA4所示的化合物
X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R94选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
优选的通式(Ⅰ)所示的化合物包括但不限定于IB所示的化合物
Y选自O、S、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
A环为五元环或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R10选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
优选的式IB所示的化合物包括但不限定于IB1所示的化合物
Y选自O、S、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R101选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
优选的式IB所示的化合物包括但不限定于IB2所示的化合物
Y选自O、S、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R102选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
优选的式IB所示的化合物包括但不限定于IB3所示的化合物
Y选自O、S、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R103选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
优选的式IB所示的化合物包括但不限定于IB4所示的化合物
Y选自O、S、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R104选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
以上优选化合物与酸形成药学上可接受的盐也构成了本发明的一部分。本发明中的化合物分子中碱性氮原子可以与酸形成盐，只要是与碱能够成盐，且是药学上可以接受的酸都可以，对此没有特别的限制。可列举盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等无机酸，草酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等有机酸。本发明中的化合物分子中羧基可与碱成盐，只要是与碱能够成盐，且是药学上可以接受的碱都可以，对此没有特别的限制。可列举碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化镁等无机碱。
本发明第二方面公开了具有通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐的的制备方法，该方法包括以下方案：
方案一：
方案二：
其中中间体化合物A制备方法如下：
其中，各种中间体化合物B制备方法如下：
步骤1：采用化合物A与化合物B在偶氮二甲酸二酯，有机膦存在下在无水甲苯中，室温反应5h，得到中间体C。适宜的偶氮二甲酸二酯包括DEAD、ADDP、DIAD；有机膦包括三正丁基磷、三苯基磷；反应可选择的溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷等；
步骤2：中间体C在二氯甲烷中，经三氟乙酸脱去Boc-保护基，得到中间体D；
步骤3：中间体D与取代基R8为前面通式I所列举的卤代烷、酰氯、羧酸、磺酰氯等缩合，然后经水解、酸化反应得到具有通式I的目标产物，R8的定义和前述相同；
步骤4：中间体A在二氯甲烷中，经三氟乙酸脱去Boc保护基，得到中间体E；
步骤5：中间体E与取代基R8为前面通式I所列举的卤代烷、酰氯、羧酸、磺酰氯等缩合，得到对应的中间体F，R8的定义和前述相同；
步骤6：中间体F与化合物B在偶氮二甲酸二酯，有机膦存在下在无水甲苯中，室温反应5h，再经碱水解、酸化反应得到具有通式I的目标产物，适宜的偶氮二甲酸二酯包括DEAD、ADDP、DIAD；有机膦包括三正丁基磷、三苯基磷；反应可选择的溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷等，可选择的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，R8的定义和前述相同；
步骤7：溴代苯乙腈经硼烷还原，回流反应24h，得到化合物2；
步骤8：化合物2与氯甲酸乙酯以三乙胺为缚酸剂在二氯甲烷溶液中，反应4h，得到化合物3；
步骤9：化合物3与多聚甲醛在甲酸溶液中，80℃反应24h，得到化合物4；
步骤10：化合物4在甲醇氢氧化钾溶液中回流反应48h，水解完全后再与Boc酸酐在四氢呋喃溶液中，室温搅拌4h，得到化合物5；
步骤11：化合物5或8与间羟甲基苯硼酸经四三苯基膦钯的催化下，得到化合物A；
步骤12：5-溴异吲哚-1,3-二酮经硼烷还原，得到化合物7；
步骤13：化合物与Boc酸酐在四氢呋喃中，室温搅拌4h，得到化合物8；
步骤14：间苯二酚与氯乙酰乙酸乙酯在浓硫酸中，室温搅拌2h，得到化合物9；
步骤15：化合物9在氢氧化钠溶液中，回流反应2h，然后冰水浴，滴加乙酸酐，得到化合物10；
步骤16：化合物10，在甲醇中，经钯碳催化氢化还原，得到化合物11；
步骤17：化合物11与(R)-α-苯乙胺，在EDCI，DMAP，TEA存在下，得到化合物12；
步骤18：化合物12在氢氧化钾甲醇溶液中，回流反应48h，然后在甲醇中经浓硫酸催化，得到化合物B1；
步骤19：对苯二酚与溴乙酸乙酯在乙醇钠作用下，得到化合物B2；
步骤20：丙二酸亚异丙酯与丙酮在冰乙酸催化下，得到化合物13；
步骤21：对苄氧基碘苯与镁经格式反应制备成格氏试剂，在于化合物13经Michael加成反应，得到化合物14；
步骤22：化合物14在DMF中，经8盐酸水解脱羧后，再经钯碳催化氢化脱苄基，然后在甲醇中，经氯化亚砜催化，得到化合物B3；
步骤23：氧杂环丁酮与(乙酯基亚甲基)三苯基膦在二氯甲烷溶液中，搅拌1h，得到化合物15；
步骤24：化合物15与对羟基苯硼酸经(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体催化，得到化合物B4。
本发明第三方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明的化合物可以制成普通制剂，也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明的化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明的化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明的化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如有需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明第四方面还涉及本发明化合物及其药学上可接受的盐在制备降糖药物中的应用。
本发明所涉及的具有通式(Ⅰ)的新型GPR40受体激动剂能够有效激动GPR40受体，从而血糖依赖性刺激胰岛素分泌，降低血糖，因此该类化合物可用于治疗患有糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病或Ⅱ型糖尿病的病人。
本发明中的化合物可以和其他降糖药物联合使用，这也是本发明的一部分，这些降糖药物包括：格列齐特、格列喹酮、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、苯乙双胍、二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、瑞格列奈、拜糖平、阿卡波糖、伏格列波糖、胰岛素等。
本发明中的化合物可以与属于以下各类降糖药物中的化合物联合使用，这也是本发明的一部分，这些药物包括：磺酰脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，肽基肽酶-4-抑制剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂，胰岛素等。
本发明的化合物也可以和属于下列各类降糖药物的化合物联合使用，这也构成本发明的一部分，这些降糖药物包括：胰岛素增敏剂、胰岛素促释剂、葡萄糖代谢增强剂、葡萄糖吸收抑制剂等。
本发明的化合物单独或作为药用活性成分可用于治疗患有糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病或Ⅱ型糖尿病的病人。
本发明的化合物药物组合物的给药剂量依照所要治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明的化合物每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式：
下面列举实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。
一、化合物1-68的制备
可由共同前体四氢异喹啉D经多步反应制备，前体四氢异喹啉D是由中间体A和中间体B经Mitsunobu醚化反应后脱BOC-保护基制备得到的，制备方法如下：
1、中间体A的制备：
1.1、中间体2的制备：
中间体2-a的制备：2-溴苯乙腈(20.0g,0.1mol)溶于THF(100mL)中，冰水浴，滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(200mL,0.2mol)，滴毕，缓慢升温至80℃，搅拌24h，放置冷却后冰水浴，依次缓慢滴加甲醇(50mL)，3N盐酸(30mL)，升温至80℃，搅拌4h，浓缩后加入水(100mL)稀释，以乙醚(50mL×2)洗涤，水相以饱和碳酸钠水液调pH＝10，再以EA(50mL×2)萃取，干燥，浓缩，得17.4g(85.2％)淡黄色油状液体。HRMS calcd for C8H11NBr[M+H]+200.0069,found 200.0071.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),2.79(m,4H),1.18(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ139.82,132.89,131.57,128.55,128.15,124.29,42.39,40.30.
中间体2-b制备：中间体2-b的制备方法同中间体2-a的制备，以3-溴苯乙腈代替2-溴苯乙腈，得16.3g(80.1％)淡黄色油状液体。HRMS calcd for C8H11NBr[M+H]+200.0069,found 200.0073.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,1H),7.33(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.15(m,1H),2.72(t,J＝7.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),1.80(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ143.97,131.94,130.83,129.18,128.34,122.09,43.85,39.74.
中间体2-c制备：中间体2-c的制备方法同中间体2-a的制备，以4-溴苯乙腈代替2-溴苯乙腈，得17.0g(83.5％)淡黄色油状液体。HRMS calcd for C8H11NBr[M+H]+200.0069,found 200.0071.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),2.72-2.68(m,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),1.39(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ140.47,131.53,131.47,119.34,43.94,39.66.
1.2、中间体3的制备：
中间体3-a的制备：2-溴苯乙胺(20.0g,0.1mol)，三乙胺(30.3g,0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，冰水浴，滴加氯甲酸乙酯(12.9g,0.1mol)的二氯甲烷溶液，滴毕移置室温搅拌3h，依次以3N盐酸(75mL×2)，饱和氯化钠(75mL)洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得无色油状物(22.3g,82.10％)。HRMS calcd for C11H15O2NBr[M+H]+272.0281,found 272.0274.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.26(m,2H),7.11(t,J＝7.0Hz,1H),4.89(s,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.47-3.46(m,2H),2.99(t,J＝6.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.64,138.24,132.92,130.98,128.21,127.56,124.59,60.72,40.60,36.33,14.65.
中间体3-b制备：中间体3-b的制备方法同中间体3-a的制备，以中间体2-b代替中间体2-a，得22.1g(81.5％)白色固体。HRMS calcd for C11H15O2NBr[M+H]+272.0281,found272.0274.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.39(d,J＝1.0Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.06-4.05(m,2H),3.00-2.97(m,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.17,154.46,141.28,131.45,130.84,130.30,128.17,63.59,44.49,28.08,14.33.
中间体3-c制备：中间体3-c的制备方法同中间体3-a的制备，以中间体2-c代替中间体2-a，得22.1g(81.5％)白色固体。HRMS calcd for C11H15O2NBr[M+H]+272.0281,found272.0274.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),4.68(s,1H),4.17-4.13(m,2H),3.45-3.44(m,2H),2.81(t,J＝7.0Hz,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.72,139.36,131.62,131.49,119.68,60.01,41.98,35.24,15.19.
1.3、中间体4的制备：
中间体4-a的制备：中间体3-a(10.0g,36.9mmol)，多聚甲醛(3.3g,36.9mmol)加入到甲酸(80mL)中，80℃搅拌15h，浓缩，以EA(100mL)稀释，依次以饱和碳酸钠(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得9.2g(88.5％)无色油状液体。HRMS calcdfor C12H15O2NBr[M+H]+284.0281,found 284.0282.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),4.52(s,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.21,134.19,130.72,128.35,126.41,124.96,120.00,61.45,45.79,15.12.
中间体4-b制备：中间体4-b的制备方法同中间体4-a的制备，以中间体3-b代替中间体3-a，得7.8g(75.2％)白色固体。
中间体4-c制备：中间体4-c的制备方法同中间体4-a的制备，以中间体3-c代替中间体3-a，得9.4g(90.1％)白色固体。HRMS calcd for C12H15O2NBr[M+H]+284.0281,found284.0284.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(s,1H),7.29(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.53(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.28,134.35,131.27,129.66,129.43,119.42,61.41,45.29,15.14.
1.4、中间体5的制备：
中间体5-a的制备：中间体4-a(10g,35.3mmol)溶于甲醇(100mL)，加入8M氢氧化钾水液(20mL)，回流至反应完全，浓缩，加入水(100mL)稀释，并以EA(75mL×2)萃取，干燥，浓缩后加入四氢呋喃(80mL)，DMAP(0.5g,4.0mmol)，分批加入Boc酸酐(9.0g,41.2mmol)，室温搅拌至反应完全，浓缩，柱层析，得8.3g(75.6％)无色油状物。HRMS calcd for C14H19O2NBr[M+H]+312.0593,found 312.0595.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),4.53(s,2H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.74(t,J＝6.0Hz,2H),1.44(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ205.18,154.12,134.29,130.31,127.69,125.79,124.90,79.17,29.44,27.88.
中间体5-b的制备：中间体5-b的制备方法同中间体5-a的制备，以中间体4-b代替中间体4-a，得8.0g(72.7％)无色油状物。HRMS calcd for C14H19O2NBr[M+H]+312.0593,found 312.0599.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.28(m,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.80(t,J＝5.6Hz,2H),1.48(s,9H).
中间体5-c的制备：中间体5-c的制备方法同中间体5-a的制备，以中间体4-c代替中间体4-a，得8.7g(79.3％)无色油状物。HRMS calcd for C14H19O2NBr[M+H]+312.0593,found 312.0597.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.25(m,1H),7.24(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),1.47(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ154.83,133.79,130.46,129.49,129.24,119.81,80.10,28.54.
1.5、中间体7的制备：
中间体7的制备：5-溴异吲哚-1,3-二酮(10g,44.2mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，冰水浴，滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(132mL,132.0mmol)，升温至80℃，搅拌24h，冰水浴，依次缓慢滴加甲醇(30mL)，3N盐酸(30mL)，回流4h，浓缩，加入水(100mL)稀释，再以乙醚(50mL×2)洗涤，水相以饱和碳酸钠水液调pH＝10，并以EA(50mL×2)萃取，干燥，浓缩，得5.7g(64.1％)黄色油状物。HRMS calcd for C8H9NBr[M+H]+197.9912,found 197.9918.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.34(m,2H),7.12(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.65-4.62(m,4H),1.58(s,1H).
1.6、中间体8的制备：
中间体8的制备：将中间体7(5.0g,25.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，依次加入DMAP(0.5g,4.0mmol)，Boc酸酐(10.0g,44.2mmol)，室温搅拌4h，浓缩后柱层析，得6.2g(82.1％)油状物。HRMS calcd for C13H16O2NBr[M+H]+299.0437,found 299.0441.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.36(m,2H),7.10(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.63-4.60(m,4H),1.50(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.39,130.56,124.19,121.17,120.00,80.01,28.59.
1.7、中间体Aa-d的制备：
中间体A-a的制备：化合物5-a(5.0g,16.0mmol)，3-羟甲基苯硼酸(2.9g,19.0mmol)，四三苯基膦钯(0.4g,0.3mmol)，2M碳酸铯溶液(12mL)依次加入到乙二醇二甲醚(60mL)中，Ar2保护，90℃搅拌10h，分出有机层，干燥，浓缩，柱层析，得4.7g(85.4％)黄色油状物。HRMS calcd for C21H26O3N[M+H]+340.1907,found 340.1900.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),7.29-7.28(m,1H),7.23-7.20(m,2H),7.13-7.10(m,2H),4.73(s,2H),4.61(s,2H),3.51(t,J＝5.8Hz,2H),2.72(t,J＝5.8Hz,2H),1.88(s,1H),1.48(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.92,141.61,141.23,140.98,134.35,132.74,128.51,128.43,127.87,127.81,126.09,125.70,79.85,65.26,28.54,27.78.
中间体A-b的制备：中间体A-b的制备方法同中间体A-a的制备，以中间体5-b代替中间体5-a，得4.8g(87.2％)黄色油状物。HRMS calcd for C21H26O3N[M+H]+340.1907,found340.1895.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(t,J＝6.0Hz,2H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.53(s,2H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.85(t,J＝6.0Hz,2H),1.44(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.56,143.74,140.22,138.90,135.62,129.17,127.37,127.28,125.96,125.38,125.09,124.94,79.50,63.44,28.91,28.64.
中间体A-c的制备：中间体A-c的制备方法同中间体A-a的制备，以中间体5-c代替中间体5-a，得4.8g(87.2％)黄色油状物。得4.5g(81.8％)黄色油状物。HRMS calcd forC21H26O3N[M+H]+340.1907,found 340.1898.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.34-7.33(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.76(s,2H),4.63(s,2H),3.68(t,J＝4.4Hz,2H),2.87(t,J＝4.4Hz,2H),1.74(s,1H),1.50(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.02,141.54,141.20,29.12,126.39,125.92,125.68,125.29,65.44,28.60.
中间体A-d的制备：中间体A-d的制备方法同中间体A-a的制备，以中间体8代替中间体5-a，得4.3g(78.1％)黄色油状物。HRMS calcd for C20H24O3N[M+H]+326.1751,found326.1763.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.59(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.42-7.39(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.23(t,J＝6.0Hz,2H),4.65-4.60(m,4H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),1.47(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.13,143.78,138.52,137.98,136.84,136.32,129.22,126.45,126.06,125.55,125.26,123.81,121.58,120.00,79.39,63.40,28.72.
2、中间体B的制备：
2.1、中间体9的制备：
中间体9的制备：氯乙酰乙酸乙酯(14.0g,85.0mmol)加入到浓硫酸(30mL)中，冰浴下分批加入间苯二酚(8.8g,80.0mmol)，加毕，移至室温，搅拌3h。将反应液倒入冰水中，水相以EA(100mL×2)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(100ml)洗涤，干燥，浓缩，得18.5g白色固体。加入PE搅拌1h，抽滤，干燥，得13.5g(80.4％)白色固体。HRMS calcd for C10H8O3Cl[M+H]+211.0156,found211.0149.1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.42(s,1H),4.95(s,2H)..13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.99,160.68,155.83,151.50,127.07,113.60,111.58,109.87,103.04,41.90.
2.2、中间体10的制备：
中间体10的制备：中间体9(5.0g,23.8mmol)溶于2M氢氧化钾水溶液(70mL)，回流反应2h，冰水浴，滴加乙酸酐(6.3g,61.7mmol)，滴毕，室温反应1h，以3N盐酸调pH＝2，有白色沉淀生成，抽滤，干燥，加入乙醚(100mL)搅拌1h，抽滤，干燥，得4.9g(89.1％)白色粉末。HRMS calcd for C12H11O5[M+H]+235.0601,found 235.0606.1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),7.88(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.66(d,J＝0.8Hz,2H),2.25(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.37,169.99,154.83,148.36,144.76,126.07,120.78,117.62,114.56,105.91,29.40,21.37.
2.3、中间体11的制备：
中间体11的制备：于250mL厚壁耐压瓶中依次加入中间体10(5.0g,21.4mmol)，无水甲醇(100mL)，10％钯碳(1.0g)，氢气置换3次，30psi反应8h，抽滤，减压浓缩，得5.0g(99.0％)白色固体。HRMS calcd for C12H13O5[M+H]+237.0757,found 237.0752.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.73-6.26(m,3H),4.74(t,J＝9.0Hz,1H),4.25(t,J＝8.0Hz,1H),3.75(m,1H),2.77(dd,J＝17.0,5.5Hz,1H),2.56(dd,J＝17.0,9.0Hz,1H),2.23(s,3H).
2.4、中间体12的制备：
中间体12的制备：中间体11(1.0g,4.2mmol)，(R)-α-苯乙胺(0.7g,5.3mmol)，EDCI(1.7g,8.6mmol)，DMAP(0.1g,0.8mmol)，TEA(1.5g,14.8mmol)溶于DCM(40mL)中，室温反应48h，依次以3N盐酸(40mL×2)，饱和食盐水(40mL)洗涤，干燥，减压浓缩，柱层析，得0.5g(35.1％)白色固体。HRMS calcd for C20H22O4N[M+H]+340.1543,found 340.1537.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.28(m,4H),7.24-7.20(m,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.58-6.56(m,2H),4.96(p,J＝7.0Hz,1H),4.64(t,J＝9.0Hz,1H),4.23-4.20(m,1H),3.79-3.73(m,1H),2.61(dd,J＝14.5,6.5Hz,1H),2.41(dd,J＝14.5,8.5Hz,1H),2.23(s,3H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ169.95,169.85,160.80,151.41,145.30,128.94,128.47,127.30,126.61,125.25,114.14,104.37,77.83,48.49,40.97,38.45,23.18,21.52.
2.5、中间体B1的制备：
中间体B1的制备：于150mL厚壁耐压瓶中依次加入中间体12(5.0g,14.7mmol)，甲醇(50mL)，8M氢氧化钾(30mL)溶液，120℃搅拌至无原料剩余，静置冷却，加入水(100mL)稀释，并以EA(50mL×2)洗涤，水相以3N盐酸调节pH＝1-2，再以EA(50mL×2)萃取，浓缩后加入无水甲醇(100mL)，浓硫酸(8mL)，回流至无原料剩余，浓缩后倒入100mL冰水中，以EA(50mL×2)萃取，浓缩，柱层析，得1.7g(56.0％)棕色固体。[α]20℃＝0.54,HRMS calcd forC11H13O4[M+H]+209.0808,found 209.0812.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),4.89(t,J＝9.0Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),3.77(s,3H),2.83(dd,J＝16.5,5.5Hz,1H),2.56(dd,J＝16.5,9.0Hz,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ172.74,161.31,158.82,125.15,120.23,107.90,97.75,77.40,52.11,39.45,37.76.
2.6、中间体B2的制备：
中间体B2的制备：对苯二酚(11g,0.1mol)溶于无水乙醇(90mL)中，冰水浴，分批加入乙醇钠(8.1g,0.1mol)，搅拌0.5h，滴加溴乙酸乙酯(16.7g,0.1mol)，滴毕移至室温，搅拌8h后，浓缩，加入100mL水稀释后以3N盐酸调pH＝4，以EA(50mL×2)萃取，浓缩，柱层析，得11.0g(56.5％)白色固体。HRMS calcd for C10H13O4[M+H]+197.0808,found 197.0800.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),4.65(s,1H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H).
2.7、中间体13的制备：
中间体13的制备：丙二酸亚异丙酯(50g,035mol)溶于丙酮(300mL)，加入冰乙酸(6.0g,0.1mol)，吗啉(8.7g,0.1mol)，室温搅拌18h，蒸去丙酮，以EA(300mL)稀释，再依次以饱和碳酸钠(300mL)、饱和氯化钠(300mL)洗涤，浓缩，得白色固体。加入乙醚(250mL)搅拌1h，抽滤，干燥，得白色固体48.3g(75.6％)。HRMS calcd for C9H13O4[M+H]+185.0808,found185.012.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.56(s,6H),1.76(s,6H),13C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.33,161.13,116.00,103.52,27.16,26.79.
2.8、中间体14的制备：
中间体14的制备：重蒸四氢呋喃、干燥反应仪器并放置冷却。镁屑(0.5g,20.0mmol)加入到四氢呋喃中，Ar2保护，以1.2-二溴乙烷引发反应后滴加对苄氧基碘苯(3.8g,12.0mmol)的四氢呋喃溶液，滴毕回流反应2h后，冰水浴，滴加中间体13(1.9g,10mmol)的四氢呋喃溶液，滴毕移至室温搅拌2h，以饱和氯化铵水液淬灭反应，浓缩，以EA(50mL×2)萃取，干燥、浓缩，柱层析，得2.5g(65.9％)白色固体。HRMS calcd for C22H24O5Na[M+Na]+391.1516,found 391.1504.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.38-7.35(m,1H),7.32-7.30(m,2H),6.98(t,J＝8.5Hz,2H),5.11(s,2H),3.55(s,1H),1.71(s,6H),1.65(s,3H),1.25(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.43,157.64,136.93,136.49,128.58,127.97,127.53,127.42,114.62,105.26,69.92,57.81,42.41,29.54,28.15,27.24.
2.9、中间体B3的制备：
中间体B3的制备：中间体14(4.8g,13.0mmol)溶于DMF(50mL)中，加入8N盐酸(15mL)，120℃搅拌48h，加入水(250mL)稀释，以EA(50mL×2)萃取，浓缩，依次加入甲醇(50mL)，钯碳(1.0g)，H2(30psi)，室温反应5h，过滤除去钯碳，浓缩后加入1M氢氧化钠水液(75mL)，以EA(50mL×2)洗涤，水相以3N盐酸调pH＝3，再以EA(50mL×2)萃取，浓缩后溶于甲醇(50mL)中，冰水浴，滴加氯化亚砜(5mL)，滴毕移至室温，搅拌2h，浓缩，以EA(50mL)稀释，饱和氯化钠水液洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得3.0g(78.9％)白色固体。HRMS calcd forC12H17O3[M+H]+209.1172,found 209.1179.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,2H),3.40(s,3H),2.52(s,2H),1.28(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.91,155.70,138.88,126.79,115.18,51.31,47.93,36.61,29.42.
2.10、中间体15的制备：
中间体15的制备：氧杂环丁酮(2.0g,27.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中，Ar2保护，冰水浴，滴加(乙酯基亚甲基)三苯基膦(10.6g,30.4mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，移至室温搅拌2h，浓缩，加入石油醚(100mL)，搅拌1h，抽滤，滤液浓缩后柱层析，得3.6g(92.3％)无色油状液体。HRMS calcd for C7H11O3[M+H]+143.0702 found 143.0704.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.60–5.58(m,1H),5.47-5.45(m,2H),5.27-5.25(m,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H).
2.11、中间体B4的制备：
中间体B4的制备：(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(0.1g,0.2mmol)，1.5M氢氧化钾溶液(10mL)依次加入到二氧六环(7mL)中，室温搅拌15min，再加入二氧六环(50mL)，冰水浴，分批加入对羟基苯硼酸(2.0g,14.5mmol)，然后滴加中间体15(1.0g,7.0mmol)的二氧六环溶液。室温搅拌10h，浓缩，以1N盐酸调pH＝3，以EA(50mL×2)萃取，浓缩，柱层析，得1.3g(76.5％)淡黄色固体。HRMS calcd for C13H17O4[M+H]+237.1121found 237.1175.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),5.97(s,1H),4.98(d,J＝6.0Hz,2H),4.85(d,J＝6.0Hz,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.09(s,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.02,156.31,150.26,134.70,127.47,116.16,115.48,81.61,60.19,44.83,14.47.
3、中间体C的制备：
3.1、中间体C1的制备：
3.1、中间体C1的制备：中间体A-a(1.1g,3.2mmol)，中间体B1(0.7g,3.3mmol)，三丁基膦(1.1g,5.4mmol)依次加入到重蒸甲苯(100mL)中，Ar2保护，加入ADDP(1.3g,5.1mmol)，室温反应3h，加入PE(100mL)，抽滤，浓缩滤液，柱层析，得1.5g(87.7％)黄色油状物。HRMS calcd for C31H34O6N[M+H]+516.2380,found 516.2386.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.44-7.43(m,2H),7.39(s,1H),7.27-7.24(m,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.19-7.09(m,1H),7.08(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.68(t,J＝8.8Hz,1H),4.57(s,2H),4.21(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),3.78-3.70(m.1H),3.63(s,3H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),2.74(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(d,J＝16.4,8.8Hz,1H),1.44(s,9H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ171.91,161.32,159.84,154.22,141.47,141.14,137.63,132.65,128.47,128.42,128.24,127.64,126.14,126.08,125.67,124.53,121.87,107.03,96.96,78.82,77.24,69.56,54.08,50.92,38.85,37.64,27.73,27.46.
3.2、中间体C2的制备：
3.2、中间体C2的制备：中间体C2的制备方法同中间体C1的制备，以中间体A-b代替中间体A-a，得1.6g(94.1％)黄色油状物。HRMS calcd for C31H34O6N[M+H]+516.2380,found516.2384.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.22-7.15(m,2H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),5.10(s,2H),4.55(t,J＝8.8Hz,1H),4.60(s,2H),4.23(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.81-3.76(m.1H),3.72(s,3H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.80(t,J＝6.0Hz,2H),2.74(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.59(d,J＝16.4,9.2Hz,1H),1.49(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.22,161.28,160.56,154.32,145.78,130.32,137.45,129.43,126.56,126.52,126.35,125.87,124.42,122.65,107.16,97.02,79.65,77.45,70.08,52.09,39.56,37.56,28.04,27.85.
3.3、中间体C3的制备：
3.3、中间体C3的制备：中间体C3的制备方法同中间体C1的制备，以中间体A-c代替中间体A-a，得1.5g(87.7％)黄色油状物。HRMS calcd for C31H34O6N[M+H]+516.2380,found516.2384.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.51-7.49(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.75(t,J＝9.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.26(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.83-3.76(m.1H),3.70(s,3H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.74(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.55(d,J＝16.4,9.2Hz,1H),1.49(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.44,161.22,160.04,155.02,141.28,139.12,137.59,129.13,126.75,126.42,126.19,125.34,124.43,121.62,107.26,97.42,79.97,77.67,70.38,51.89,39.56,37.84,28.81,28.59.
3.4、中间体C4的制备：
3.4、中间体C4的制备：中间体C4的制备方法同中间体C1的制备，以中间体A-d代替中间体A-a，得1.5g(85.2％)黄色油状物。HRMS calcd for C31H34O6N[M+H]+516.2380,found516.2388.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.48-7.46(m,2H),7.44-7.43(m,3H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),5.07(s,2H),4.77-4.71(m,5H),4.27(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.84-3.77(m,1H),3.71(s,3H),2.75(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.56(d,J＝16.4,9.2Hz,1H),1.53(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.41,161.23,160.02,154.64,137.66,129.17,126.88,126.54,126.33,124.43,121.65,107.25,97.42,79.83,77.68,70.35,51.89,39.55,37.84,28.64.
3.5、中间体C5的制备：
3.5、中间体C5的制备：中间体C5的制备方法同中间体C1的制备，以中间体B2代替中间体B1，得1.3g(78.2％)黄色油状物。HRMS calcd for C31H36O6N[M+H]+518.2537,found518.2539.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.40(m,2H),7.35(s,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.16-7.13(m,2H),6.92(d,J＝9.2Hz,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),5.05(s,2H),4.63(s,2H),4.57(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(t,J＝5.6Hz,2H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),1.49(s,9H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.21,154.89,153.68,152.84,152.33,141.22,137.19,132.80,128.83,128.46,128.32,127.89,126.19,126.11,125.73,115.90,115.88,79.79,70.53,66.34,66.27,61.34,28.54,27.75,14.21.
3.6、中间体C6的制备：
3.6、中间体C6的制备：中间体C6的制备方法同中间体C1的制备，以中间体A-b代替中间体A-a，以中间体B2代替中间体B1，得1.3g(78.2％)黄色油状物。HRMS calcd forC31H35O6NNa[M+Na]+540.2356,found 540.2341.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.48-7.46(m,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),5.10(s,2H),4.68(s,2H),4.35(s,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),1.43(s,9H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.44,154.57,153.36,152.35,140.56,138.52,135.68,129.54,127.41,127.38,127.11,126.47,126.34,125.00,120.00,116.21,116.03,79.51,70.14,65.77,61.05,28.64,14.57.
3.7、中间体C7的制备：
3.7、中间体C7的制备：中间体C7的制备方法同中间体C1的制备，以中间体A-c代替中间体A-a，以中间体B2代替中间体B1，得1.4g(81.5％)黄色油状物。HRMS calcd forC31H36O6N[M+H]+518.2537,found 518.2542.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.33(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),5.05(s,2H),4.64(s,2H),4.57(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),1.50(s,9H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.23,154.97,153.75,152.32,141.22,139.07,137.73,134.12,129.07,126.67,126.39,126.16,125.29,116.12,116.10,115.92,115.87,79.92,70.67,66.35,61.35,28.75,28.54,14.21.
3.8、中间体C8的制备：
3.8、中间体C8的制备：中间体C8的制备方法同中间体C1的制备，以中间体A-d代替中间体A-a，以中间体B2代替中间体B1，得1.4g(82.1％)黄色油状物。HRMS calcd forC30H34O6N[M+H]+540.2380,found 540.2384.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.48-7.46(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.31(m,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),5.06(s,2H),4.71(m,4H),4.56(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),1.53(s,9H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.29,154.68,153.84,152.46,141.42,140.58,137.91,129.20,126.89,126.70,126.59,126.38,123.24,123.02,121.67,121.41,116.04,115.98,79.87,70.74,66.45,61.42,51.94,28.69,14.30.
3.9、中间体C9的制备：
3.9、中间体C9的制备：中间体C9的制备方法同中间体C1的制备，以中间体B3代替中间体B1，得1.5g(85.2％)无色油状物。HRMS calcd for C33H40O5N[M+H]+530.2901,found530.2909.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.41(m,2H),7.36(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.27-7.26(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.15-7.12(m,2H),6.93-6.91(m,2H),5.07(s,2H),4.62(m,2H),3.51(m,5H),2.73-2.72(m,2H),2.58(m,2H),1.48(s,9H),1.42(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.11,156.88,154.90,141.22,140.74,137.23,132.82,128.84,128.48,128.35,127.92,126.58,126.24,126.12,125.75,114.41,79.79,69.91,51.19,48.38,36.65,29.03,28.56,27.77.
3.10、中间体C10的制备：
3.10、中间体C10的制备：中间体C10的制备方法同中间体C1的制备，以中间体A-b代替中间体A-a，以中间体B3代替中间体B1，得1.5g(85.2％)黄色油状物。HRMS calcd forC33H40O5N[M+H]+530.2901,found 530.2892.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.52(dt,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.36(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),4.61(s,2H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),3.52(s,3H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,2H),1.50(s,9H),1.43(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.13,156.92,154.96,141.25,140.71,139.19,137.75,129.07,127.47,126.83,126.69,126.59,126.45,126.25,125.17,114.41,79.88,70.04,51.20,48.39,36.65,29.22,29.02,28.55.
3.11、中间体C11的制备：
3.11、中间体C11的制备：中间体C11的制备方法同中间体C1的制备，以中间体A-c代替中间体A-a，以中间体B3代替中间体B1，得1.4g(80.4％)黄色油状物。HRMS calcd forC33H40O5N[M+H]+530.2901,found 530.2895.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.52(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.38(m,2H),7.33(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.08(s,2H),4.63(s,2H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),3.51(s,3H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,2H),1.49(s,9H),1.42(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.35,152.15,150.17,136.45,135.94,134.32,132.98,129.35,124.30,121.89,121.81,121.66,121.44,120.51,120.28,109.63,75.12,65.26,46.42,43.62,31.87,24.24,23.77.
3.12、中间体C12的制备：
3.12、中间体C12的制备：中间体C12的制备方法同中间体C1的制备，以中间体A-d代替中间体A-a，以中间体B3代替中间体B1，得1.4g(79.6％)黄色油状物。HRMS calcd forC32H38O5N[M+H]+516.2744,found 516.2752.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.51-7.46(m,3H),7.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(s,2H),4.74(d,J＝9.6Hz,2H),4.70(d,J＝7.2Hz,2H),3.52(s,3H),2.58(s,2H),1.53(s,9H),1.43(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.34,152.13,149.83,136.58,135.97,135.74,133.06,131.86,124.35,122.03,121.82,121.79,121.58,118.38,116.82,109.64,75.02,65.23,46.42,43.61,31.88,24.25,23.83.
4、中间体D的制备：
4.1、中间体D1的制备：
4.1、中间体D1的制备：中间体C1(1.5g,2.8mmol)溶于DCM(25mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌3h，以饱和碳酸钠洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得1.0g(83.3％)无色油状物。HRMS calcd for C27H28O4N[M+H]+430.2013,found 430.2007.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.79-6.47(m,2H),5.10(s,2H),4.68(t,J＝9.2Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.91(s,2H),3.72-3.68(m,1H),3.62(s,3H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.77(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.59(dd,J＝16.4,8.8Hz,1H),2.47(t,J＝5.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.54,161.24,159.73,141.79,141.55,137.61,137.19,132.99,128.88,128.79,128.59,127.45,126.60,126.10,125.91,125.12,122.19,120.00,107.50,97.41,77.45,69.77,52.00,48.69,43.95,39.14,28.37.
4.2、中间体D2的制备：
4.2、中间体D2的制备：中间体D2的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C2代替中间体C1，得1.0g(83.3％)无色油状物。HRMS calcd for C27H28O4N[M+H]+430.2013,found430.2007.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.52(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.37(m,1H),7.36-7.35(m,1H),7.33(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.75(t,J＝8.8Hz,1H),4.27(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.84-3.80(m.1H),3.71(s,3H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H),2.99(s,1H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.75(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.56(d,J＝16.4,9.2Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.33,161.15,159.98,141.37,139.02,137.46,134.84,134.26,129.00,128.00,126.76,126.66,126.26,126.12,124.86,124.34,121.53,107.18,97.35,77.59,70.33,51.80,47.65,43.63,39.47,37.76,28.94.
4.3、中间体D3的制备：
4.3、中间体D3的制备：中间体D3的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C3代替中间体C1，得1.1g(91.6％)无色油状物。HRMS calcd for C27H28O4N[M+H]+430.2013,found430.2007.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.37(m,2H),7.32(m,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.48(m,2H),5.06(s,2H),4.75(t,J＝9.0Hz,1H),4.26(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),4.12(s,2H),3.81-3.79(m.1H),3.71(s,3H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.11(s,1H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.75(dd,J＝16.5,5.5Hz,1H),2.56(d,J＝16.5,9.5Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.33,161.14,159.97,141.30,138.71,137.47,135.18,133.66,129.75,129.01,126.62,126.25,126.08,125.22,124.96,124.33,121.53,107.18,97.35,77.58,70.31,51.80,47.89,43.59,39.47,37.76,28.44.
4.4、中间体D4的制备：
4.4、中间体D4的制备：中间体D4的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C4代替中间体C1，得0.9g(75.0％)无色油状物。HRMS calcd for C26H26O4N[M+H]+416.1856,found416.1862.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.50-6.48(m,2H),5.11(s,2H),4.68(t,J＝9.2Hz,1H),4.32(d,J＝7.6Hz,4H),4.20(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.72-3.67(m.1H),3.62(s,3H),2.77(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.59(dd,J＝16.4,8.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.54,161.25,159.75,140.73,140.49,139.78,138.91,138.43,129.63,127.19,126.66,126.53,126.47,125.16,123.57,122.23,121.41,107.46,97.38,77.46,69.87,52.00,51.88,51.69,39.13,37.58.
4.5、中间体D5的制备：
4.5、中间体D5的制备：中间体D5的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C5代替中间体C1，得0.75g(75.0％)无色油状物。HRMS calcd for C26H28O4N[M+H]+418.2012,found418.2009.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.38(m,2H),7.34(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝6.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,2H),6.85(d,J＝9.2Hz,2H),5.04(s,2H),4.56(s,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.11(s,2H),3.05(t,J＝5.8Hz,2H),2.62(t,J＝5.8Hz,2H),2.50(s,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.22,153.68,152.31,142.05,141.56,137.07,135.60,132.32,128.73,128.41,128.25,127.70,126.02,125.71,125.70,115.93,115.89,70.55,66.34,61.35,48.50,43.94,28.11,14.22.
4.6、中间体D6的制备：
4.6、中间体D6的制备：中间体D6的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C6代替中间体C1，得0.75g(75.0％)无色油状物。HRMS calcd for C26H28O4N[M+H]+418.2012,found418.1999.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.40(m,4H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),5.09(s,2H),4.68(s,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.96(s,2H),3.06(t,J＝5.0Hz,2H),2.83(t,J＝5.0Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.93,152.84,151.81,140.18,137.96,137.70,134.95,134.10,129.00,127.16,126.89,126.49,125.89,125.76,124.06,115.67,115.50,69.62,65.24,60.54,46.56,42.64,27.89,14.04.
4.7、中间体D7的制备：
4.7、中间体D7的制备：中间体D7的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C7代替中间体C1，得0.78g(78.0％)无色油状物。HRMS calcd for C26H28O4N[M+H]+418.2012,found418.2015.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.36(m,2H),7.25(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),5.05(s,2H),4.57(s,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.19(t,J＝6.0Hz,2H),2.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.57(s,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.30,153.79,152.31,141.44,138.65,137.69,135.91,134.06,129.89,129.10,126.71,126.35,126.22,125.14,125.03,115.94,115.89,70.70,66.36,61.43,48.29,43.86,28.81,14.29.
4.8、中间体D8的制备：
4.8、中间体D8的制备：中间体D8的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C8代替中间体C1，得0.6g(58.6％)无色油状物。HRMS calcd for C25H26O4N[M+H]+404.1856,found404.1844.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.44-7.43(m,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),5.06(s,2H),4.56(s,2H),4.33(d,J＝5.2Hz,4H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.18(s,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.26,153.81,152.38,141.98,141.66,140.44,140.18,137.77,129.10,126.89,126.40,126.32,122.75,121.29,120.00,115.98,115.93,70.73,66.41,61.39,52.84,52.64,14.26.
4.9、中间体D9的制备：
4.9、中间体D9的制备：中间体D9的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C9代替中间体C1，得1.0g(82.0％)无色油状物。HRMS calcd for C28H32O3N[M+H]+430.2377,found430.2379.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.39(m,2H),7.35(s,1H),7.28(m,2H),7.25-7.24(m,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.07(s,2H),4.11(s,2H),3.51(s,3H),3.06(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,2H),1.43(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.12,156.88,142.07,141.54,140.70,137.12,135.51,132.31,128.73,128.41,128.26,127.74,126.56,126.06,125.73,125.69,114.42,69.91,51.19,48.46,48.38,43.93,36.64,29.02,28.09.
4.10、中间体D10的制备：
4.10、中间体D10的制备：中间体D10的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C10代替中间体C1，得1.0g(82.0％)无色油状物。HRMS calcd for C28H32O3N[M+H]+430.2377,found 430.2383.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),4.12(s,2H),3.90(s,1H),3.52(s,3H),3.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,2H),1.44(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.13,156.93,141.30,140.71,139.23,137.72,134.60,133.66,129.05,128.00,126.84,126.66,126.59,126.41,126.23,124.99,114.41,70.04,51.19,48.38,47.38,43.46,36.65,29.02,28.66.
4.11、中间体D11的制备：
4.11、中间体D11的制备：中间体D11的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C11代替中间体C1，得0.9g(75.0％)无色油状物。HRMS calcd for C28H32O3N[M+H]+430.2377,found 430.2371.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.51(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.28(d,J＝8.98Hz,2H),7.24-7.23(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.08(s,2H),4.08(s,2H),3.51(s,3H),3.17(t,J＝6.0Hz,2H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,2H),2.17(s,1H),1.42(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.13,156.94,141.44,140.69,138.58,137.69,136.17,134.13,129.83,129.02,126.63,126.58,126.30,126.20,125.02,124.96,114.41,70.06,51.19,48.39,43.91,36.65,29.02,28.92.
4.12、中间体D12的制备：
4.12、中间体D12的制备：中间体D12的制备方法同中间体D1的制备，以中间体C12代替中间体C1，得0.9g(72.5％)无色油状物。HRMS calcd for C27H30O3N[M+H]+416.2220,found 416.2204.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.52(dt,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.38(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),4.57(s,1H),4.34(d,J＝5.2Hz,4H),3.52(s,3H),2.58(s,2H),1.43(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.12,156.92,141.50,141.39,140.72,140.30,139.83,137.77,129.08,126.83,126.59,126.46,126.43,126.39,122.75,121.27,114.41,70.02,52.58,52.38,51.19,48.38,36.65,29.02.
5、化合物1-78的制备
实施例1、化合物1的制备：
中间体D1(60mg,0.13mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氢氧化锂(20mg,0.46mmol)，50℃搅拌3h，浓缩，加入水(20mL)稀释，以3N盐酸调pH＝3，有白色固体析出，抽滤，无水乙醚洗涤滤饼，干燥后溶于DCM中，滴加2M氯化氢乙醚溶液(0.5mL)，静置，有白色固体析出，抽滤，干燥，得40mg(63.5％)白色固体。mp:271-273℃.HRMS calcd for C26H26O4N[M+H]+416.1856,found 416.1862.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝4.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.50-6.46(m,2H),5.11(s,2H),4.68(t,J＝9.2Hz,1H),4.28(s,2H),4.20-4.16(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.22(t,J＝6.0Hz,2H),2.80(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.47-2.45(m,1H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.56,161.17,159.56,141.45,140.46,137.91,130.27,130.13,129.08,129.04,128.71,128.36,127.06,126.99,126.74,125.10,122.49,107.33,97.30,77.61,69.64,44.00,40.89,37.55,24.24.
实施例2、化合物2的制备：
化合物2的制备方法同实施例1，以中间体D2代替中间体D1，得40mg(63.5％)白色固体。mp:240-242℃.HRMS calcd for C26H26O4N[M+H]+416.1854,found 416.1862.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.52(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),5.10(s,2H),4.68(t,J＝8.8Hz,1H),4.24(s,2H),4.18(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.34(t,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.46-2.44(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.69,161.16,159.60,140.16,139.32,138.37,133.28,129.56,128.96,127.89,127.38,127.30,126.50,126.33,125.28,125.11,122.50,107.31,97.28,77.62,69.80,43.68,40.87,37.58,25.30.
实施例3、化合物3的制备：
化合物3的制备方法同实施例1，以中间体D3代替中间体D1，制备方法同szz14-34，得45mg(72.1％)白色固体。mp:227-229℃.HRMS calcd for C26H26O4N[M+H]+416.1852,found 416.1862.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),5.10(s,2H),4.68(t,J＝8.8Hz,1H),4.24(s,2H),4.19(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.71-3.63(m.1H),3.31(t,J＝6.0Hz,2H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),2.68(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.47-2.43(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.17,159.59,140.14,138.44,138.39,132.27,130.97,129.91,129.58,127.26,126.40,126.20,125.94,125.36,125.11,122.55,107.31,97.27,77.66,69.82,44.66,41.38,37.62,25.36.
实施例4、化合物4的制备：
化合物4的制备方法同实施例1，以中间体D4代替中间体D1，得42mg(66.7％)白色固体。mp:260-262℃.HRMS calcd for C25H24O4N[M+H]+402.1700,found 402.1698.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),5.11(s,2H),4.68(t,J＝8.8Hz,1H),4.52(d,J＝6.8Hz,4H),4.18(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.72-3.61(m.1H),2.69(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.46-2.43(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.68,161.16,159.59,140.59,140.22,138.46,136.63,134.97,129.63,127.39,127.34,126.64,126.46,125.11,123.94,122.51,121.73,107.31,97.28,77.61,69.78,50.11,49.95,37.58.
实施例5、化合物5的制备：
中间体D1(60mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(6mL)与冰乙酸(6mL)混合液中，冰水浴，加入5M乙醛四氢呋喃溶液(0.5mL,0.25mmol)，氰基硼氢化钠(30mg,0.48mmol)，搅拌至反应完全，以DCM稀释，饱和碳酸钠洗涤，浓缩，加入甲醇(20mL)，氢氧化锂(20mg,0.46mmol)，50℃搅拌3h，浓缩，加入水(20mL)稀释，以3N盐酸调pH＝3，有白色固体析出，抽滤，无水乙醚洗涤滤饼，干燥后溶于DCM中，滴加2M氯化氢乙醚溶液(0.5mL)，静置，有白色固体析出，抽滤，得46mg(68.6％)白色固体。mp:175-177℃.HRMS calcd for C28H30O4N[M+H]+444.2169,found 444.2173.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.50-6.47(m,2H),5.11(s,2H),4.68(t,J＝8.8Hz,1H),4.34(s,1H),4.21-4.17(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.16(m,3H),2.86(m,2H),2.70(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.48-2.45(m,1H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.59,161.17,159.57,141.40,140.51,137.88,129.07,128.70,128.38,127.17,127.03,126.55,125.10,122.49,107.35,97.30,77.60,69.65,50.78,48.84,37.55,25.11,9.95.
实施例6、化合物6的制备：
化合物6的制备方法同实施例5，以中间体D2代替中间体D1，得42mg(62.7％)白色固体。mp:180-183℃.HRMS calcd for C28H30O4N[M+H]+444.2169,found 444.2177.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.49-6.46(m,2H),5.10(s,2H),4.68(t,J＝8.8Hz,1H),4.18(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.70-3.62(m.1H),3.56(s,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.67-2.61(m,3H),2.53-2.51(m,1H),2.42(dd,J＝16.4,9.2Hz,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.17,159.55,140.72,138.29,138.01,135.36,134.95,129.46,127.51,127.08,126.86,126.35,126.19,125.10,124.34,122.72,107.27,97.24,77.78,69.82,55.31,52.01,50.64,37.79,29.34,12.71.
实施例7、化合物7的制备：
化合物7的制备方法同实施例5，以中间体D3代替中间体D1，得39mg(58.2％)白色固体。mp:191-193℃.HRMS calcd for C28H30O4N[M+H]+444.2169,found 444.2175.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.43(m,3H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.50-6.47(m,2H),5.10(s,2H),4.71-4.70(m,1H),4.67-4.66(m,2H),4.21-4.20(m,1H),3.68-3.66(m,4H),2.89(t,J＝5.6Hz,1H),2.78(t,J＝6.0Hz,1H),2.66(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.44(dd,J＝16.4,9.2Hz,1H),2.09-2.08(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.59,161.17,159.57,141.40,140.51,137.88,129.07,128.70,128.38,127.17,127.03,126.55,125.10,122.49,107.35,97.30,77.60,69.65,50.78,48.84,37.55,25.11,9.95.
实施例8、化合物8的制备：
化合物8的制备方法同实施例5，以中间体D3代替中间体D1，以丙酮代替乙醛，得30mg(44.8％)白色固体。mp:194-196℃.HRMS calcd for C29H32O4N[M+H]+458.2325,found458.2319.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),10.53(s,1H)，7.67(s,1H),7.58-7.55(m,2H),7.53(s,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),5.07(s,2H),4.65(t,J＝9.2Hz,1H),4.40-4.38(m,2H),4.17-4.13(m,1H),3.67-3.58(m,3H),3.28-3.24(m,2H),3.06-3.00(m,1H),2.66(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),1.34(t,J＝6.4Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.58,161.17,159.61,140.01,138.62,138.46,131.68,130.18,129.65,129.56,127.36,126.37,126.33,126.17,125.40,125.11,122.49,107.33,97.27,77.61,69.82,57.30,48.50,46.17,37.54,25.73,17.24,16.59.
实施例9、化合物9的制备：
化合物D1(60mg,0.13mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入三氟甲磺酸苯酯(31mg,0.13mmol)，Pd(OAc)2(3.0mg,0.013mmol)，BINAP(10.0mg,0.016mmol)，Cs2CO3(84mg,0.26mmo)，100℃搅拌至反应完全，以EA稀释，饱和氯化钠洗涤，浓缩，加入甲醇(20mL)，氢氧化锂(20mg,0.46mmol)，50℃搅拌3h，浓缩，加入水(20mL)稀释，以3N盐酸调pH＝3，柱层析，将所得化合物溶于DCM中，滴加2M氯化氢乙醚溶液(0.5mL)，静置，有白色固体析出，抽滤，得23mg(31.2％)。mp:201-203℃.HRMS calcd for C32H30O4N[M+H]+492.2169,found492.2175.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.40(m,4H),7.35-7.33(m,2H),7.25-7.22(m,3H),7.10-7.04(m,3H),6.50-6.46(m,2H),5.11(s,2H),4.68(t,J＝9.2Hz,1H),4.38(s,2H),4.22-4.18(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.20(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.45-2.41(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.66,161.34,159.62,141.52,140.49,137.91,135.45,132.32,131.02,130.24,130.23,129.14,129.52,128.89,128.56,127.25,126.52,126.24,125.21,123.56,122.29,107.43,97.54,77.61,70.24,47.23,45.45,37.11,24.24.
实施例10、化合物10的制备：
化合物10的制备方法同实施例9，以三氟甲烷磺酸2-氯苯酯代替三氟甲磺酸苯酯得26mg(32.5％)。mp:245-247℃.HRMS calcd for C32H29O4NCl[M+H]+526.1779,found526.1787.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.52(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.23-7.17(m,2H),7.15-7.10(m,3H),6.50-6.46(m,2H),5.10(s,2H),4.72(t,J＝9.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.24-4.12(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.74(t,J＝6.0Hz,2H),3.32(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.45-2.41(m,1H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.66,165.58,161.45,145.42,141.56,138.45,134.42,132.87,131.78,130.46,130.13,129.59,129.5212,128.95,128.75,127.48,126.85,126.24,125.75,123.45,121.65,109.87,97.54,77.45,71.45,47.35,46.23,38.75,24.24.
实施例11、化合物11的制备：
中间体D1(60mg,0.13mmol)，溴苄(26mg,0.15mmol)，无水碳酸钾(60mg,43mmol)，碘化钾(5mg,0.03mmol)依次加入到DMF(10mL)中，90℃搅拌8h，反应液倒入水50mL中，以EA(50mL)萃取，浓缩，柱层析，浓缩后所得产物加入甲醇(20mL)，氢氧化锂(20mg,0.46mmol)，50℃搅拌3h，浓缩，加入水(20mL)稀释，以3N盐酸调pH＝3，有白色固体析出，抽滤，无水乙醚洗涤滤饼，干燥后溶于DCM中，滴加2M氯化氢乙醚溶液(0.5mL)，静置，有白色固体析出，抽滤，干燥，得49mg(64.4％)白色固体。mp:146-148℃.HRMS calcd for C33H32O4N[M+H]+506.2326,found 506.2332.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.40(m,1H),7.39(m,2H),7.38-7.35(m,3H),7.34-7.33(m,1H),7.24(m,1H),7.20-7.17(m,2H),7.09(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.00-6.98(m,2H),5.06(d,J＝4.0Hz,2H),4.63(t,J＝8.8Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),3.98(d,J＝12.8Hz,1H),3.90-3.87(m,3H),3.73-3.69(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.88-2.60(m,1H),2.72-2.69(m,2H),2.64(dd,J＝15.6,6.2Hz,1H),2.50(dd,J＝15.6,8.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.36,161.17,159.99,141.12,137.64,136.98,135.39,134.26,129.17,129.02,128.82,127.14,127.02,126.80,126.64,126.24,124.43,123.40,122.98,121.82,121.40,107.28,97.40,77.54,77.25,70.26,52.83,52.34,42.13,39.12,37.59.
实施例12、化合物12的制备：
化合物12的制备方法同实施例11，以中间体D2代替中间体D1，得49mg(64.8％)白色固体。mp:185-187℃.HRMS calcd for C33H32O4N[M+H]+506.2326,found 506.2328.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),11.44(s,1H),7.27-7.70(m,3H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,2H),7.49-7.45(m,4H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),5.11(s,2H),4.68(d,J＝9.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.32(s,2H),4.18(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.68-3.62(m,2H),3.34-3.31(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.70(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.51-2.45(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.57,161.17,159.61,140.00,139.63,138.41,132.69,131.86,130.25,130.00,129.59,129.31,128.12,127.80,127.38,127.15,126.49,126.34,125.39,125.10,122.46,107.32,97.28,77.60,69.79,58.65,51.69,48.71,37.55,25.39.
实施例13、化合物13的制备：
化合物13的制备方法同实施例11，以中间体D3代替中间体D1，得46mg(60.8％)白色固体。mp:173-175℃.HRMS calcd for C33H32O4N[M+H]+506.2326,found506.2324.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.67(s,1H),7.70(m,2H),7.46-7.38(m,7H),7.26-7.25(m,3H),7.02(m,1H),6.44(m,2H),5.04(s,2H),4.69-4.68(m,1H),4.53(m,1H),4.34(m,2H),4.24(m,1H),4.09(m,1H),3.73(s,2H),3.51-3.48(m,1H),3.21(m,1H),3.05(m,1H),2.70(m,1H),2.56(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.95,161.20,159.82,140.38,140.18,137.82,131.37,130.34,129.54,129.49,129.24,128.36,127.39,127.08,126.78,126.60,126.06,125.77,124.46,121.60,107.33,97.40,70.15,58.52,51.91,48.48,39.17,39.02,37.57,24.09.
实施例14、化合物14的制备：
化合物14的制备方法同实施例11，以中间体D4代替中间体D1，得49mg(46.3％)白色固体。mp:217-219℃.HRMS calcd for C32H30O4N[M+H]+492.2169,found 492.2165.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.99(s,1H),7.70-7.67(m,4H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.47(m,5H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.68(d,J＝9.2Hz,1H),4.61(m,6H),4.18(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),2.70(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.47-2.45(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.58,161.17,159.60,140.78,140.14,138.48,135.76,134.16,131.05,129.85,129.66,129.38,127.49,126.64,126.42,125.11,123.96,122.49,121.69,107.32,97.28,77.60,69.77,57.93,57.76,57.46,37.54.
实施例15、化合物15的制备：
化合物15的制备方法同实施例11，以中间体D3代替中间体D1，以2-氯溴苄代替溴苄，得48mg(60.0％)白色固体。mp:189-191℃.HRMS calcd for C33H31O4NCl[M+H]+540.1936found 540.1944.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.67(s,1H),7.74(m,2H),7.45-7.40(m,4H),7.32-7.25(m,4H),7.15-7.12(m,1H),7.02(m,1H),6.44(m,2H),5.04(s,2H),4.72-4.68(m,1H),4.69(m,1H),4.45(m,2H),4.34(m,1H),4.19(m,1H),3.85(s,2H),3.59-3.54(m,1H),3.21-3.05(m,2H),2.70(m,1H),2.56(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.95,164.52,161.02,142.48,141.25,137.98,131.45,130.65,129.87,128.95,128.74,128.56,127.65,127.42,126.98,126.78,126.65,125.45,124.56,122.63,108.12,97.40,70.15,58.52,56.45,48.48,45.37,42.36,37.57,24.09.
实施例16、化合物16的制备：
化合物16的制备方法同实施例11，以中间体D4代替中间体D1，以2-甲氧基溴苄代替溴苄，得56mg(68.1％)白色固体。mp:151-153℃.HRMS calcd for C33H32O5N[M+H]+522.2275,found 522.2282.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.71-7.69(m,3H),7.60-7.52(m,3H),7.50-7.42(m,3H),7.43–7.40(m,2H),7.11(m,1H),6.51-6.47(m,2H),5.11(s,2H),4.68(t,J＝9.2Hz,1H),4.52(d,J＝6.8Hz,4H),4.15-4.10(m,1H),3.72-3.61(m.4H),2.69(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.46-2.43(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.68,160.23,159.24,142.36,140.02,137.65,136.25,134.65,128.65,127.65,127.04,126.60,126.46,125.45,123.05,122.68,121.45,106.54,97.01,77.61,69.78,54.36,50.11,49.54,37.78.
实施例17、化合物17的制备：
化合物17的制备方法同实施例11，以中间体D5代替中间体D1，得41.6mg(56.2％)白色固体。mp:151-153℃.HRMS calcd for C31H30O4N[M+H]+480.2169,found 480.2164.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.58(s,1H),7.60-7.58(m,2H),7.44-7.40(m,4H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.15-7.13(m,2H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(m,4H),5.14(d,J＝4.0Hz,2H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),4.50-4.46(m,1H),4.40-4.38(m,1H),4.19(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.00(dd,J＝15.2,5.2Hz,1H),3.62-3.59(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.49-2.44(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.34,152.48,152.17,141.78,139.87,137.32,131.53,130.31,129.67,129.44,129.26,129.13,128.42,128.30,127.91,127.37,127.19,126.51,126.42,120.00,116.66,115.49,69.96,65.35,58.52,50.75,49.08,23.12.
实施例18、化合物18的制备：
化合物18的制备方法同实施例11，以中间体D6代替中间体D1，得40.0mg(53.4％)白色固体。mp:133-135℃.HRMS calcd for C31H30O4N[M+H]+480.2169,found 480.2177.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),11.55(s,1H),7.72(s,1H),7.70-7.68(m,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.50-7.45(m,4H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.85(d,J＝9.2Hz,2H),5.10(s,2H),4.58(s,2H),4.43(m,2H),4.28(m,2H),3.33-3.16(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.36,152.67,151.96,139.56,139.12,138.10,132.34,131.27,129.41,129.10,128.82,127.31,126.90,126.68,126.00,125.88,124.88,115.67,115.35,69.59,65.02,58.36,51.40,48.33,25.10.
实施例19、化合物19的制备：
化合物19的制备方法同实施例11，以中间体D7代替中间体D1，得36.0mg(48.5％)白色固体。mp:177-179℃.HRMS calcd for C31H30O4N[M+H]+480.2169,found 480.2168.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),11.65(s,1H),7.73-7.71(m,3H),7.61-7.57(m,2H),7.53(s,1H),7.49-7.45(m,3H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,2H),6.85(d,J＝9.2Hz,2H),5.08(s,2H),4.58(s,2H),4.46(s,2H),4.33(s,2H),3.66(m,1H),3.32(m,2H),3.00(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.87,153.21,152.50,139.97,138.68,138.59,131.94,131.49,130.01,129.68,129.59,129.35,127.38,126.45,126.39,126.34,125.37,120.00,116.19,115.89,70.16,65.57,58.85,51.85,48.98,25.14.
实施例20、化合物20的制备：
化合物20的制备方法同实施例11，以中间体D8代替中间体D1，得31.5mg(42.3％)白色固体。mp:157-159℃.HRMS calcd for C30H28O4N[M+H]+466.2012,found 466.2018.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.65(m,3H),7.64-7.63(m,1H),7.62-7.61(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.46-7.44(m,2H),7.44-7.43(m,2H),7.42(s,1H),7.41-7.39(s,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,2H),6.81(d,J＝9.2Hz,2H),5.06(s,2H),4.56(m,4H),4.54(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.84,153.12,152.44,140.78,140.14,138.65,131.02,129.81,129.64,129.38,128.50,127.49,126.87,126.61,126.44,123.94,121.68,116.14,115.83,70.04,65.48,57.95,57.78,57.50.
实施例21、化合物21的制备：
化合物21的制备方法同实施例11，以中间体D9代替中间体D1，得47.0mg(65.0％)白色固体。mp:181-183℃.HRMS calcd for C34H36O3N[M+H]+506.2690,found 506.2688.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),11.60(s,1H),7.71(m,2H),7.48(m,5H),7.39(s,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.27(m,3H),7.22(t,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.13(s,2H),4.47(s,2H),4.35(s,2H),3.52-3.37(m,2H),3.17(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.58(s,2H),1.43(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.00,156.62,141.35,140.40,138.05,131.77,130.30,129.96,129.69,129.40,129.29,129.08,128.70,128.41,127.26,127.09,126.97,126.58,114.65,69.38,58.45,51.96,48.69,47.95,36.46,29.52,24.49.
实施例22、化合物22的制备：
化合物22的制备方法同实施例11，以中间体D10代替中间体D1，得50mg(69.0％)白色固体。mp:130-132℃.HRMS calcd for C34H36O3N[M+H]+506.2690,found 506.2696.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),11.55(s,1H),7.75(s,1H),7.72(m,2H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.49-7.44(m,5H),7.30(d,J＝7.6Hz,3H),6.95(d,J＝7.6Hz,2H),5.14(s,2H),4.48(s,2H),4.34-4.32(s,2H),3.68(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.31-3.28(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.52(s,2H),1.35(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.01,156.69,141.34,140.02,139.64,138.56,132.68,131.87,130.26,130.00,129.60,129.31,128.12,127.79,127.41,127.15,127.00,126.49,126.38,125.40,114.60,69.53,58.64,51.66,48.70,47.95,36.47,29.51,25.38.
实施例23、化合物23的制备：
化合物23的制备方法同实施例11，以中间体D11代替中间体D1，得44.0mg(60.0％)白色固体。mp:154-156℃.HRMS calcd for C34H36O3N[M+H]+506.2690,found 506.2688.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),11.61(s,1H),7.74-7.70(m,3H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.49-7.43(m,5H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),6.94(d,J＝7.6Hz,2H),5.12(s,2H),4.53-4.42(m,2H),4.34-4.31(m,2H),3.68(m,1H),3.39(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.53(s,2H),1.35(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.01,156.69,141.33,139.92,138.61,138.52,131.89,131.42,130.27,129.98,129.63,129.57,129.44,129.30,127.35,127.00,126.41,126.31,125.31,114.59,69.55,58.76,51.76,48.94,47.96,36.47,29.52,25.05.
实施例24、化合物24的制备：
化合物24的制备方法同实施例11，以中间体D12代替中间体D1，得31.0mg(42.3％)白色固体。mp:201-203℃.HRMS calcd for C34H36O3N[M+H]+492.2533,found 492.2531.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),11.83(s,1H),7.72-7.71(m,4H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.45(m,6H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.14(s,2H),4.61(m,6H),2.52(s,2H),1.34(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.01,156.68,141.36,140.80,140.15,138.63,135.80,134.17,131.85,131.10,129.84,129.67,129.36,127.51,127.00,126.64,126.47,123.96,121.69,114.61,69.51,57.87,57.70,57.40,47.95,36.47,29.51.
实施例25、化合物25的制备：
化合物E2的制备：化合物A2(0.9g,2.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌3h，以饱和碳酸钠洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得0.6g(85.7％)无色油状物。HRMS calcd for C16H18ON[M+H]+240.3182,found 240.3140.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.34(m,2H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.51(s,2H),3.87(s,2H),2.97(t,J＝5.6Hz,2H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ143.63,140.39,138.33,135.73,135.35,129.08,127.57,127.23,125.75,125.24,124.95,124.34,63.37,47.58,43.50,28.89.
化合物F2的制备：化合物E2(150mg,0.63mmol)，溴苄(118mg,0.69mmol)，无水碳酸钾(260mg,1.80mmol)，碘化钾(5mg,0.03mmol)依次加入到DMF(10mL)中，90℃搅拌8h，反应液倒入水50mL中，以EA(50mL)萃取，浓缩，柱层析，浓缩后的150mg(72.8％)。HRMS calcdfor C23H24ON[M+H]+330.1852,found 330.1856.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(s,1H),7.48-7.46(m,1H),7.43-7.40(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.36–7.35(m,1H),7.34-7.31(m,3H),7.30-7.27(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.68(s,2H),3.71(s,2H),3.66(s,2H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.78(t,J＝5.6Hz,2H),2.38(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ136.68,134.19,133.32,129.98,129.29,124.47,124.18,123.62,122.62,122.50,122.34,121.53,120.89,120.84,119.78,60.60,57.99,51.06,45.85,24.43.
化合物25的制备：化合物F2(140mg,0.42mmol)，化合物B4(120mg,0.50mmol)，三丁基膦(150mg,0.74mmol)，依次加入到15mL重蒸四氢呋喃中，Ar2保护，加入ADDP(108mg,0.74mmol)，室温搅拌4h，浓缩，柱层析，所得油状物溶于甲醇中，加入氢氧化钠(50mg,1.25mmol)，室温搅拌4h，浓缩，柱层析，所得物质溶于DCM，加入2M氯化氢乙醚溶液，静置，有白色固体析出，抽滤，干燥，得143.0mg(65.2％)白色固体。mp:154-156℃.HRMS calcd forC34H34O4N[M+H]+520.2482,found 520.2481.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),7.70(s,1H),7.67-7.66(m,2H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.45-7.44(m,4H),7.42-7.39(m,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.30(s,2H),4.28-4.25(m,3H),3.61(m,1H),3.45-3.36(m,2H),3.31-3.28(m,2H),3.07-3.04(m,1H),2.77-2.76(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.83,157.58,140.05,139.61,138.41,135.00,132.70,131.87,130.26,129.99,129.62,129.30,128.17,127.79,127.35,127.14,126.53,126.33,125.39,115.12,74.70,69.58,68.69,58.66,51.66,48.99,37.23,25.41.
实施例26、化合物26的制备：
化合物E3的制备方法同中间体E2的制备，以中间体A3代替中间体A2，得0.5g(79.3％)无色油状液体。HRMS calcd for C16H18ON[M+H]+240.3182,found 240.3186.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.31(s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.56(s,2H),3.93(s,2H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ143.62,140.41,137.98,136.87,134.64,130.02,129.08,125.72,125.22,124.92,124.74,124.51,63.38,48.07,43.62,28.62.
化合物F3的制备方法同中间体F2的制备，以中间体E3代替中间体E2，得150mg(72.8％)。HRMS calcd for C23H24ON[M+H]+330.1852,found 330.1856.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.47(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.42-7.41(m,1H),7.39-7.37(m,2H),7.35-7.34(m,1H),7.33(s,1H),7.31-7.29(m,2H),7.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(s,2H),3.74(s,2H),3.70(s,2H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),1.94(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ136.67,136.62,133.67,130.27,128.85,124.50,124.42,124.19,123.64,122.55,121.49,120.87,120.78,120.55,120.33,60.60,57.90,51.25,45.88,23.94.
化合物26的制备方法同实施例25，得124mg(56.3％)白色固体。mp:192-194℃.HRMS calcd for C34H34O4N[M+H]+520.2482,found 520.2465.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),7.69(m,3H),7.57-7.53(m,2H),7.48(s,1H),7.44-7.42(m,4H),7.40-7.39(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.22(s,1H),5.12-5.10(m,2H),4.58(d,J＝8.8Hz,1H),4.44-4.40(m,2H),4.28-4.25(m,3H),3.65-3.61(m,1H),3.49-3.36(m,3H),3.02-3.01(m,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.85,157.58,139.97,138.54,138.37,135.00,131.86,131.51,129.92,129.63,129.59,129.27,128.40,128.17,127.28,126.44,126.27,125.29,115.11,74.71,69.60,68.69,58.80,52.59,51.75,49.00,37.23,25.11.
实施例27、化合物27的制备：
化合物27的制备方法同实施例11，以2-溴乙基苯代替溴苄，得35mg(44.8％)白色固体。mp:198-200℃.HRMS calcd for C34H34O4N[M+H]+520.2482,found 520.2479.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.49-7.47(m,1H),7.45-7.43(m,2H),7.39(s,1H),7.35-7.29(m,4H),7.29-7.27(m,1H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.50-6.47(m,2H),5.10(s,2H),4.68(t,J＝9.2Hz,1H),4.38(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.56-3.37(m,5H),3.15-3.14(m,2H),2.89-2.81(m,2H),2.70(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.47-2.45(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.16,159.57,141.33,140.59,139.93,139.52,137.84,129.19,129.05,128.92,128.73,128.44,127.07,126.97,126.47,125.10,122.49,107.35,97.32,77.60,69.67,56.95,55.43,49.38,37.56,30.56,25.41,22.99.
实施例28、化合物28的制备：
化合物27的制备方法同实施例11，以中间体D2代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得42mg(55.6％)白色固体。mp:221-223℃.HRMS calcd for C34H34O4N[M+H]+520.2482,found 520.2474.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),11.62(s,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.55(m,2H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(m,1H),7.34-7.32(m,2H),7.31(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.51-6.48(m,2H),5.11(s,2H),4.68(t,J＝8.8Hz,1H),4.38(m,1H),4.19(t,J＝7.2Hz,1H),3.67(m,1H),3.35(m,5H),3.19(m,3H),2.71(dd,J＝16.4,4.8Hz,1H),2.48-2.46(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.57,161.17,159.62,140.12,139.48,138.40,137.88,132.88,129.58,129.20,129.14,127.67,127.34,127.20,126.51,126.34,125.37,125.11,122.47,107.33,97.29,77.60,69.81,56.69,52.03,49.28,37.55,30.18,25.78.
实施例29、化合物29的制备：
化合物29的制备方法同实施例11，以中间体D3代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得38mg(50.2％)白色固体。mp:163-165℃.HRMS calcd for C34H34O4N[M+H]+520.2482,found 520.2482.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),11.56(s,1H),7.72(s,1H),7.61-7.60(m,2H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.35(m,3H),7.34-7.32(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.53-6.49(m,2H),5.14-5.12(m,3H),4.71-4.66(m,2H),4.20-4.17(m,1H),3.72-3.64(m,2H),3.47-3.43(m,3H),3.23-3.19(m,3H),3.15-3.11(m,1H),2.71(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.48-2.46(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.57,161.18,159.61,140.02,138.70,138.45,137.58,131.42,129.71,129.63,129.21,129.18,127.33,126.41,126.22,125.21,125.12,122.48,107.32,97.28,77.61,69.82,56.42,52.06,49.21,37.55,30.01,25.11,23.88.
实施例30、化合物30的制备：
化合物30的制备方法同实施例11，以中间体D4代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得38mg(48.7％)白色固体。mp:188-190℃.HRMS calcd for C33H32O4N[M+H]+506.2326,found 506.2325.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),7.71(s,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.34-7.32(m,4H),7.26-7.25(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.48(m,2H),5.11(s,2H),4.68(t,J＝9.2Hz,1H),4.48(m,4H),4.20-4.16(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.33-3.23(m,2H),3.08-3.04(m,2H),2.71(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H),2.48-2.46(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.59,161.17,159.61,140.40,140.27,138.42,129.60,129.15,129.00,127.30,127.00,126.64,126.46,125.11,123.58,122.48,121.38,107.32,97.29,77.60,69.79,58.22,58.03,55.97,39.66,37.56,32.53.
实施例31、化合物31的制备：
化合物31的制备方法同实施例11，以中间体D5代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得30.0mg(39.5％)白色固体。mp:113-115℃.HRMS calcd for C32H32O4N[M+H]+494.2325,found 494.2328.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),7.48-7.41(m,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.27(m,4H),7.25-7.21(m,3H),7.15-7.14(m,2H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(m,4H),5.18(d,J＝4.8Hz,2H),4.73-4.70(m,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.05(m,1H),3.62(m,1H),3.28(m,4H),2.96(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.43-2.38(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.29,152.33,152.15,141.77,139.76,137.33,136.02,129.69,129.47,129.20,129.08,128.91,127.95,127.44,127.05,126.53,126.39,120.00,116.74,115.51,69.85,65.31,56.77,52.33,49.78,30.68,22.90.
实施例32、化合物32的制备：
化合物32的制备方法同实施例11，以中间体D6代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得35.0mg(45.6％)白色固体。mp:223-225℃.HRMS calcd for C32H32O4N[M+H]+494.2325,found 494.2329.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.58(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.33-7.31(m,3H),7.27-7.25(m,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.85(d,J＝9.2Hz,2H),5.11(s,2H),4.58(s,2H),4.47(s,2H),3.43-3.33(m,4H),3.19-3.15(m,4H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.84,153.14,152.44,140.06,139.63,138.58,137.67,132.73,129.58,129.21,129.17,127.69,127.40,127.30,127.23,126.49,126.36,125.45,116.14,115.83,70.08,65.48,56.64,52.19,49.39,30.20,25.72.
实施例33、化合物33的制备：
化合物33的制备方法同实施例11，以中间体D7代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得32.0mg(42.5％)白色固体。mp:206-208℃.HRMS calcd for C32H32O4N[M+H]+494.2325,found 494.2328.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.30(m,5H),7.27-7.24(m,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.84(d,J＝9.2Hz,2H),5.10(s,2H),4.57(s,2H),4.48(s,2H),3.50(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.22-3.18(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.83,153.12,152.46,140.09,138.59,137.95,131.69,130.23,129.65,129.59,129.19,129.13,127.27,127.20,126.38,126.24,126.19,125.18,116.15,115.83,70.09,65.63,56.67,52.12,49.17,30.16,25.37.
实施例34、化合物34的制备：
化合物34的制备方法同实施例11，以中间体D8代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得27.0mg(35.6％)白色固体。mp:189-191℃.HRMS calcd for C31H30O4N[M+H]+480.2169,found 480.2174.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.60-7.59(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.56-7.54(m,1H),7.32-7.31(m,4H),7.24-7.21(m,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.81(d,J＝9.2Hz,2H),5.10(s,2H),4.54(m,2H),4.26(m,4H),3.16(m,2H),2.98-2.94(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.13,153.07,152.54,140.63,139.83,139.45,138.56,129.54,129.13,128.88,127.16,126.75,126.58,126.52,126.44,123.39,121.24,116.12,115.84,70.07,65.88,58.51,56.57,49.05,33.57.
实施例35、化合物35的制备：
化合物35的制备方法同实施例11，以中间体D6代替中间体D1，以4-(2-溴乙基)-2-甲基苯代替溴苄，得36.0mg(45.0％)白色固体。mp:201-203℃.HRMS calcd for C33H34O4N[M+H]+508.2482,found 508.2488.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.50-7.45(m,3H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.37–7.34(m,2H),7.25(s,1H),7.18-7.15(m,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.85(d,J＝9.2Hz,2H),5.11(s,2H),4.58(s,2H),4.47(s,2H),3.65(s,3H),3.43-3.33(m,4H),3.19-3.15(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.84,153.14,152.44,140.06,139.63,138.58,137.67,132.73,129.58,129.21,129.17,127.69,127.40,127.30,127.23,126.49,126.36,125.45,116.14,115.83,70.08,65.48,56.64,52.19,51.23,49.39,30.20,25.72.
实施例36、化合物36的制备：
化合物36的制备方法同实施例11，以中间体D8代替中间体D1，以2-氯2’-溴乙基苯代替溴苄，得26.0mg(33.2％)白色固体。mp:189-191℃.HRMS calcd for C31H29O4NCl[M+H]+514.1774,found 514.1778.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,1H),7.64-7.59(m,3H),7.50-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,3H),7.35-7.32(m,3H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.81(d,J＝9.2Hz,2H),5.12(s,2H),4.50-4.48(m,2H),4.26(m,4H),3.16(m,2H),2.98-2.94(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.56,153.47,152.32,140.34,139.33,139.25,138.14,129.50,129.13,128.88,127.16,126.75,126.58,126.52,126.44,123.39,121.24,116.12,115.84,70.07,65.88,58.5456.15,49.45,33.77
实施例37、化合物37的制备：
化合物37的制备方法同实施例11，以中间体D9代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得34.0mg(45.2％)白色固体。mp:154-156℃.HRMS calcd for C35H38O3N[M+H]+520.2846,found 520.2843.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),11.47(s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.40(s,1H),7.38(d,J＝8.4 Hz,2H),7.35-7.33(m,2H),7.31-7.27(m,5H),7.25-7.21(m,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(s,2H),4.70-4.66(m,1H),4.45-4.42(m,1H),3.66(m,1H),3.45-3.41(m,2H),3.26-3.17(m,4H),2.81-2.78(m,1H),2.53(s,2H),1.35(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.01,156.66,141.41,141.37,140.41,138.07,137.58,129.65,129.29,129.20,129.16,129.09,128.74,128.43,127.31,127.12,127.00,126.53,114.64,69.41,56.26,52.19,49.18,47.95,36.47,30.02,29.53,24.59.
实施例38、化合物38的制备：
化合物38的制备方法同实施例11，以中间体D10代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得34mg(45.2％)白色固体。mp:159-161℃.HRMS calcd for C35H38O3N[M+H]+520.2846,found 520.2840.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),11.54(s,1H),7.76(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.58(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.39-7.35(m,2H),7.34-7.31(m,4H),7.29-7.2(m,2H),6.96(d,J＝7.6Hz,2H),5.14(s,2H),4.67-4.64(m,1H),4.41-4.39(m,1H),3.80(m,1H),3.43(m,2H),3.36(m,2H),3.24-3.20(m,2H),3.15-3.14(m,1H),2.55(s,2H),1.35(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.01,156.70,141.34,140.09,139.62,138.56,137.64,132.68,129.61,129.20,129.18,128.45,127.69,127.41,127.31,127.22,127.01,126.53,126.40,125.47,114.61,69.55,56.49,51.88,49.20,47.96,36.47,30.00,29.52,25.55.
实施例39、化合物39的制备：
化合物39的制备方法同实施例11，以中间体D11代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得36.4mg(48.5％)白色固体。mp:176-178℃.HRMS calcd for C35H38O3N[M+H]+520.2846,found 520.2850.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),11.43(s,1H),7.70(s,1H),7.59-7.55(m,2H),7.51(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.32(m,3H),7.30-7.29(m,2H),7.27-7.26(m,1H),7.23-7.21(m,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.10(s,2H),4.67-4.63(m,1H),4.39-4.36(m,1H),3.75(m,1H),3.40-3.39(m,2H),3.31-3.21(m,2H),3.18-3.14(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.48(s,2H),1.30(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.01,156.70,141.35,140.04,138.70,138.61,137.60,131.44,129.71,129.65,129.21,129.18,127.36,127.31,127.01,126.42,126.26,125.22,114.61,69.56,56.45,52.09,49.25,47.95,36.47,30.04,29.52,25.14.
实施例40、化合物40的制备：
化合物40的制备方法同实施例11，以中间体D12代替中间体D1，以2-溴乙基苯代替溴苄，得27mg(35.6％)白色固体。mp:191-193℃.HRMS calcd for C34H36O3N[M+H]+506.2890,found 506.2686.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.43-7.42(m,2H),7.40-7.37(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.29-7.28(m,2H),7.26-7.25(m,3H),7.24(s,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.07-4.99(m,4H),4.22-4.19(m,2H),3.47-3.45(m,2H),3.31-3.28(m,2H),2.61(d,J＝1.2Hz,2H),1.43(s,3H),1.42(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.91,156.78,142.63,140.67,140.26,138.21,136.03,134.00,129.35,129.22,128.93,128.44,127.60,126.98,126.85,126.72,126.27,123.38,121.88,114.68,69.78,58.72,57.69,47.76,36.57,31.94,31.09,29.66,29.23.
实施例41、化合物41的制备：
化合物F4的制备方法同中间体F2的制备，以2-溴乙基苯代替溴苄，得130mg(65.0％)无色油状物。HRMS calcd for C24H26ON[M+H]+344.2008,found 344.2012.1H NMR(400MHz,DMSO-d6),7.53(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.34-7.32(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.24(s,1H),7.23-7.22(m,3H),7.16-7.12(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(t,J＝5.6Hz,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),3.62(s,2H),2.85-2.79(m,4H),2.72-2.65(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ143.63,140.97,140.38,138.45,135.26,134.74,129.17,129.08,128.70,127.45,127.03,126.30,125.75,125.26,124.98,124.31,63.37,60.00,55.65,50.88,33.40,29.33.
化合物41的制备方法同实施例25，以中间体F4代替中间体F2，得98.0mg(42.1％)白色固体。mp:141-143℃.HRMS calcd for C35H36O4N[M+H]+534.2639,found 534.2633.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.25(m,3H),7.22-7.19(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),5.20(t,J＝5.2Hz,1H),5.14-5.12(m,2H),4.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.28-4.15(m,2H),3.46-3.42(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.25-3.14(m,3H),3.12-3.01(m,5H),2.77(d,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.84,157.59,140.31,138.38,134.99,129.59,129.20,129.02,128.18,127.63,127.19,126.98,126.50,126.29,125.11,115.12,74.70,69.60,68.70,48.99,37.23.
实施例42、化合物42的制备：
化合物F5的制备方法同中间体F2的制备，以中间体E3代替中间体E2，以2-溴乙基苯代替溴苄，得130mg(65.0％)无色油状物。HRMS calcd for C24H26ON[M+H]+344.2008,found 344.2016.1H NMR(400MHz,DMSO-d6),7.53(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32(d,J＝0.8Hz,1H)7.30(s,1H),7.28(s,1H),7.25-7.22(m,3H),7.21-7.20(m,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(s,2H),3.78(s,2H),2.98-2.92(m,4H),2.87-2.79(m,4H),2.09(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ136.76,136.60,135.40,133.73,128.71,124.40,124.20,124.02,123.73,121.48,121.42,120.89,120.78,120.52,120.40,60.57,55.36,51.30,46.17,29.09,23.88.
化合物42的制备方法同实施例25，得98.0mg(42.1％)白色固体。mp:158-160℃.HRMS calcd for C35H36O4N[M+H]+534.2639,found 534.2633.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.42-7.35(m,4H),7.29-7.27(m,3H),7.25-7.23(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(t,J＝5.2Hz,1H),5.14-5.12(m,2H),4.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.28-4.15(m,2H),3.46-3.42(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.98-2.92(m,4H),2.87-2.79(m,4H),2.77(d,J＝7.6Hz,2H)..13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.54,157.75,140.60,138.14,136.46,136.20,135.78,133.61,128.42,124.31,124.09,124.02,123.67,121.71,121.52,120.39,120.14,120.03,61.35,56.92,52.36,45.35,38.14,29.56,28.12.
实施例43、化合物43的制备：
中间体D1(60mg,0.13mmol)，三乙胺(42mg,0.42mmol)溶于DCM(25mL)，冰浴，滴加乙酰氯(14mg,0.18mmol)的二氯甲烷溶液。室温搅拌3h，以3N盐酸洗涤，浓缩后加入甲醇(10mL)，氢氧化锂(20mg,0.46mmol)，50℃搅拌3h，浓缩，加入水(20mL)稀释，以3N盐酸调pH＝3，以DCM(50mL×2)萃取，浓缩，柱层析，得42mg(65.6％)白色固体。mp:99-101℃.HRMScalcd for C28H28O5N[M+H]+458.1962,found 458.1692.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.35(m,3H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.20-7.10(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.43(m,2H),5.12-5.07(m,2H),4.79-4.67(m,3H),4.30(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.63-3.55(m,2H),2.81-2.70(m,2H),2.64-2.58(m,2H),2.23-2.17(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.10,163.12,159.65,140.75,139.23,136.27,135.31,132.01,130.53,129.41,128.35,127.51,127.35,126.24,126.07,125.55,125.35,123.41,107.07,97.55,78.92,69.78,46.98,45.36,38.74,29.98.
实施例44、化合物44的制备：
化合物44的制备方法同实施例43，得45mg(70.3％)白色固体，以中间体D2代替中间体D1，mp:121-123℃.HRMS calcd for C28H28O5N[M+H]+458.1962,found 458.1964.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.44(m,3H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.48(m,2H),5.11(s,2H),4.70-4.62(m,3H),4.19(t,J＝7.6Hz,1H),3.68(m.3H),2.93(m.1H),2.82(m.1H),2.70(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H),2.47-2.46(m,1H),2.09(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.97,161.19,159.39,140.44,138.36,136.62,135.40,132.99,130.13,129.50,128.97,127.31,127.02,126.43,126.19,125.29,125.06,123.49,107.07,97.20,78.07,69.77,45.17,44.46,38.36,29.45.
实施例45、化合物45的制备：
化合物45的制备方法同实施例43，以中间体D3代替中间体D1，得43mg(67.2％)白色固体。mp:113-115℃.HRMS calcd for C28H28O5N[M+H]+458.1962,found 458.1964.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.50-6.47(m,2H),5.10(s,2H),4.71(d,J＝5.6Hz,1H),4.68-4.66(m,2H),4.20-4.16(m,1H),3.69-3.66(m,3H),2.89(t,J＝5.6Hz,1H),2.79(t,J＝5.6Hz,1H),2.66(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.44(dd,J＝16.4,9.2Hz,1H),2.09(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.16,169.09,161.17,159.57,140.48,138.36,138.32,138.21,134.85,134.72,134.55,134.50,129.64,129.53,127.03,126.40,126.27,126.21,125.24,125.16,125.10,122.67,107.28,97.26,77.74,69.83,47.70,43.95and 43.81(1C),37.73,28.93,28.19,22.25and 21.90(1C).
实施例46、化合物46的制备：
化合物46的制备方法同实施例43，以中间体D4代替中间体D1，得33mg(52.1％)白色固体。mp:220-222℃.HRMS calcd for C27H26O5N[M+H]+444.1805,found 444.1802.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.65-7.58(m,3H),7.49-7.45(m,1H),7.42-7.41(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.50-6.47(m,2H),5.11(s,2H),4.87(d,J＝7.2Hz,2H),4.69-4.64(m,3H),4.18(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),2.67(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.45(dd,J＝16.4,9.2Hz,1H),2.07(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.81,169.10,161.17,159.57,140.59,139.85,139.79,138.45,138.41,137.87,136.92,136.37,129.56,127.16,126.65,126.60,126.51,126.41,125.10,124.04,123.80,122.66,121.84,121.56,107.28,97.26,77.72,69.79,53.00 and 52.81(1C),51.94and 51.72(1C),37.70,22.53.
实施例47、化合物47的制备：
化合物47的制备方法同实施例43，以苯甲酰氯代替乙酰氯，得46mg(63.8％)白色固体。mp:127-129℃.HRMS calcd for C33H30O5N[M+H]+520.2118,found 520.2110.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.40(m,6H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.25-7.24(m,2H),7.23(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.04-6.93(m,1H),6.48(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),5.11-5.05(m,1H),4.96(s,1H),4.73(t,J＝9.2Hz,1H),4.64(s,1H),4.26(m,1H),3.81(m,1H),3.52(m,1H),2.79-2.74(m,3H),2.60(m,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ172.49,169.24,161.41,159.88,141.11,137.69,136.05,134.68,132.49,129.10,129.04,128.50,128.43,128.38,128.27,127.72,126.45,126.28,125.95,124.65,122.14,107.03,97.01,77.43,69.65,44.26,43.49,40.47,38.86,37.68.
实施例48、化合物48的制备：
化合物48的制备方法同实施例43，以中间体D2代替中间体D1，以苯甲酰氯代替乙酰氯，得52mg(71.7％)白色固体。mp:201-203℃.HRMS calcd for C33H30O5N[M+H]+520.2118,found 520.2116.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.58(d,J＝6.4Hz,1H),7.46-7.40(m,8H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝6.4Hz,1H),6.45(m,2H),5.07(s,2H),4.78-4.58(m,3H),4.15-4.13(m,1H),3.85-3.55(m,3H),2.89(m,2H),2.56(m,1H),2.35-2.30(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.21,161.18,159.37,140.47,138.53,138.38,135.89,135.69,133.62,133.31,129.51,127.55,127.23,127.13,126.41,126.20,125.27,124.97,123.49,107.12,97.20,78.14and 69.77(1C),47.41,43.77and 43.66(1C),38.41,29.33,28.62,22.27and 21.90(1C).
实施例49、化合物49的制备：
化合物49的制备方法同实施例43，以中间体D3代替中间体D1，以苯甲酰氯代替乙酰氯，得45mg(62.0％)白色固体。mp:156-159℃.HRMS calcd for C33H30O5N[M+H]+520.2118,found 520.2116.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.50(m,2H),7.49-7.45(m,3H),7.44-7.42(m,4H),7.42-7.41(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.23-7.13(m,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),5.08-5.04(m,2H),4.95(m,1H),4.74(t,J＝9.2Hz,1H),4.65(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.03(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.67(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.78(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.59(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H).
实施例50、化合物50的制备：
化合物50的制备方法同实施例43，以中间体D4代替中间体D1，以苯甲酰氯代替乙酰氯，得43mg(58.9％)白色固体。mp:147-149℃.HRMS calcd for C32H28O5N[M+H]+506.1962,found 506.1970.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.57(m,3H),7.54-7.49(m,2H),7.46-7.44(m,4H),7.42-7.38(m,2H),7.35(m,1H),7.05(dd,J＝7.6,5.6Hz,1H),6.51(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),5.07-5.04(m,4H),4.82(d,J＝5.2Hz,2H),4.77-4.72(m,1H),4.29-4.24(m,1H),3.81-3.77(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.63-2.55(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ176.08,161.17,159.98,141.13,140.76,137.26and 137.00(1C),137.65,136.55,135.68 and 135.57(1C),130.17,129.18,128.61,127.16,126.93,126.85,126.66and 126.59(1C),126.29 and 126.22(1C),124.43,123.37,122.82,121.78,121.41,121.22,107.24,97.39,77.56,70.27,55.09 and 54.92(1C),52.60and52.39(1C),39.28,37.58.
实施例51、化合物51的制备：
化合物51的制备方法同实施例43，以中间体D5代替中间体D1，以苯甲酰氯代替乙酰氯，得41mg(53.9％)白色固体。mp:91-93℃.HRMS calcd for C31H28O5N[M+H]+494.1962,found 494.1974.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.37(m,1H),7.36-7.34(m,3H),7.30-7.25(m,4H),7.22-7.18(m,3H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.81-6.78(m,2H),5.04(s,2H),4.70-4.67(m,2H),4.34(s,2H),3.52(m,2H),3.12-3.10(m,1H),2.65-2.60(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.55,153.26,153.09,141.02,140.32,136.75,135.56,134.52,134.03,133.45,129.54,129.10,128.34,128.25,128.78,127.32,126.45,125.64,125.42,125.27,116.25,115.45,65.32,46.35,42.75,28.36,27.02.
实施例52、化合物52的制备：
化合物52的制备方法同实施例43，以中间体D12代替中间体D1，以2-甲氧基苯甲酰氯代替乙酰氯，得35mg(43.7％)白色固体。mp:125-127℃.HRMS calcd for C34H34O5N[M+H]+536.2431,found 536.2438.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.55(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.30-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.15-7.10(m,3H),7.08-7.05(m,3H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.06(d,J＝2.2Hz,2H),4.85(d,J＝8.0Hz,2H),4.82(d,J＝2.8Hz,2H),3.78(s,2H),3.56(s,3H),2.60(s,2H),1.43(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.60,1701.23,155.45,141.47,140.73,136.58,136.23,135.42,135.23,129.52,129.14,128.54,127.62,126.95,126.74,126.65,126.02,123.41,122.52,121.02,114.25,69.45,52.32,52.02,48.45,42.66,36.41,32.52.
实施例53、化合物53的制备：
化合物53的制备方法同实施例43，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得35mg(46.9％)白色固体。mp:115-117℃.HRMS calcd for C34H32O5N[M+H]+534.2275,found 534.2272.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.56(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.35-7.29(m,4H),7.26-7.20(m,2H),7.20-7.11(m,3H),6.47-6.44(m,2H),5.03(s,2H),4.80(m,1H),4.75-4.65(m,2H),4.25-4.21(m,2H),3.95-3.88(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.67(t,J＝5.6Hz,1H),2.89(t,J＝5.6Hz,1H),2.77-2.74(m,1H),2.71(t,J＝5.6Hz,1H),2.57(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ1722.41,168.78,162.31,159.55,140.45,138.32,136.33,135.74,133.12,129.45,129.55,128.87,128.41,127.43,127.04,127.47,126.56,126.32,126.04,125.58,124.49,122.15,107.37,97.58,77.60,69.81,47.74,44.67,44.12,36.78,30.24,28.97.
实施例54、化合物54的制备：
化合物54的制备方法同实施例43，以中间体D2代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得36mg(48.3％)白色固体。mp:132-134℃.HRMS calcd for C33H30O5N[M+H]+534.2275,found 534.2273.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.42-7.37(m,4H),7.32-7.25(m,4H),7.25-7.20(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),5.05(s,2H),4.81(m,1H),4.76(t,J＝9.2Hz,1H),4.64(m,1H),4.28(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.89-3.78(m,4H),3.69(t,J＝5.6Hz,1H),2.92(t,J＝5.6Hz,1H),2.79(dd,J＝16.8,5.6Hz,1H),2.73(t,J＝5.6Hz,1H),2.60(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.59,169.81,161.17,159.62,140.46,138.32,136.33,135.54,133.48,129.62,129.51,128.81,128.72,127.58,127.32,127.14,127.05,126.85,126.43,126.27,125.09,124.99,122.43,107.33,97.28,77.60,69.81,47.17,44.05,43.51,37.54,29.30,28.56.
实施例55、化合物55的制备：
化合物55的制备方法同实施例43，以中间体D3代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得30mg(40.2％)白色固体。mp:72-74℃.HRMS calcd for C33H30O5N[M+H]+534.2275,found 534.2271.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.34(m,3H),7.32-7.28(m,2H),7.27-7.25(m,2H),7.23-7.09(m,3H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.47-6.44(m,2H),5.01(s,2H),4.81(m,1H),4.73-4.67(m,1H),4.62(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.88-3.84(m,3H),3.78-3.74(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.66(t,J＝5.6Hz,1H),2.87(t,J＝5.6Hz,1H),2.75-2.70(m,1H),2.67(t,J＝5.6Hz,1H),2.54(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.75,170.59,161.23,159.93,141.02,139.51,139.26,137.69,134.77,134.68,134.27,133.61,133.16,132.90,129.40,129.17,128.96,128.89,128.77,128.70,127.06,127.00,126.66,126.48,126.15,125.94,125.55,125.44,124.76,124.51,107.30,97.47,70.26,48.12,44.84,43.98,41.46,37.74,28.98,28.26.
实施例56、化合物56的制备：
化合物56的制备方法同实施例43，以中间体D4代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得30mg(40.0％)白色固体。mp:97-99℃.HRMS calcd for C32H28O5N[M+H]+506.1962,found 506.1960.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ10.85(s,1H),7.75-7.74(m,1H),7.64-7.58(m,3H),7.49-7.46(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),5.14(s,2H),4.96(d,J＝6.0Hz,2H),4.77-4.74(m,2H),4.70(d,J＝9.2Hz,1H),4.26-4.22(m,1H),3.80-3.74(m,3H),2.78(dd,J＝16.8,5.6Hz,1H),2.57(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H).13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ172.45,169.12,161.34,159.87,140.92,140.42 and 140.26(1C),138.34,137.99and 137.59(1C),136.42,136.04 and 135.56(1C),129.31,129.02,128.30,126.52,126.44,126.32,126.08,124.59,123.40 and 123.21(1C),122.07,121.49and 121.29(1C),106.93,96.90,77.36,69.68,52.32and 52.14(1C),51.96and 51.76(1C),41.09and 41.06(1C),38.79,37.60.
实施例57、化合物57的制备：
化合物57的制备方法同实施例43，以中间体D3代替中间体D1，以2-吡啶乙酰氯代替乙酰氯，得24mg(32.1％)白色固体。mp:91-93℃.HRMS calcd for C33H31O5N2[M+H]+535.2220,found 535.2228.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.56(m,2H),7.41-7.38(m,3H),7.29-7.27(m,2H),7.25-7.15(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.47-6.44(m,2H),5.01(s,2H),4.81(m,1H),4.79-4.71(m,1H),4.70(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.88-3.84(m,3H),3.78-3.74(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.66(t,J＝5.6Hz,1H),2.87(t,J＝5.6Hz,1H),2.75-2.70(m,1H),2.67(t,J＝5.6Hz,1H),2.54(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.55,171.24,161.43,159.45,142.42,139.78,138.15,135.01,134.75,133.45,129.71,128.62,128.14,127.14,126.81,126.15,125.72,125.61,125.54,108.14,97.52,71.85,49.52,44.45,43.52,41.62,37.74,29.56,28.46.
实施例58、化合物58的制备：
化合物58的制备方法同实施例43，以2-氯苯乙酰氯代替乙酰氯，得32mg(42.6％)白色固体。mp:100-102℃.HRMS calcd for C34H31O5NCl[M+H]+568.1885,found568.18892.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.27-7.22(m,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.49-6.47(m,1H),6.44-6.42(m,1H),5.01(s,2H),4.80-4.78(m,1H),4.79-4.71(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.88-3.84(m,3H),3.78-3.74(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.66(t,J＝5.6Hz,1H),2.87(t,J＝5.6Hz,1H),2.75-2.70(m,1H),2.67(t,J＝5.6Hz,1H),2.54(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.62,171.45,162.52,159.64,142.40,139.67,139.15,136.20,135.17,133.37,129.38,128.59,128.14,127.14,126.91,126.69,125.69,125.52,125.24,108.14,97.52,71.55,49.95,44.61,43.34,42.14,37.47,29.68,28.51.
实施例59、化合物59的制备：
化合物59的制备方法同实施例43，以中间体D5代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得42.0mg(58.4％)白色固体。mp:103-105℃.HRMS calcd for C32H30O5N[M+H]+508.2118,found 508.2112.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.39(m,2H),7.35-7.28(m,4H),7.24-7.21(m,3H),7.21-7.17(m,2H),7.10(t,J＝8.7Hz,1H),6.92-6.89(m,2H),6.81-6.78(m,2H),5.04(s,2H),4.77(m,1H),4.67(m,1H),4.34(s,2H),3.82(m,1H),3.76(m,1H),3.60(t,J＝5.6Hz,1H),3.55(t,J＝5.7Hz,1H),2.63(t,J＝5.8Hz,1H),2.56(t,J＝5.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.25,152.66,152.19,140.72,140.37,137.43,135.84,134.33,134.08,132.20,129.19,129.10,128.40,128.29,128.11,127.59,126.32,126.19,125.92,125.67,115.55,115.27,69.48,66.77,44.04,43.03,27.54,26.79.
实施例60、化合物60的制备：
化合物60的制备方法同实施例43，以中间体D6代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得40mg(54.6％)白色固体。mp:117-119℃.HRMS calcd for C32H30O5N[M+H]+508.2118,found 508.2121.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),7.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.41-7.35(m,3H),7.31-7.27(m,4H),7.25(s,1H),7.21-7.18(m,2H),6.91(d,J＝9.2Hz,2H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),5.03(s,2H),4.80(m,1H),4.62(m,1H),4.58(s,2H),3.89-3.85(m,3H),3.68-3.66(m,1H),2.91(t,J＝5.6Hz,1H),2.72(t,J＝5.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.56,153.89,152.10,141.12,139.44,137.76,134.75,134.37,132.41,129.14,128.94,128.88,128.76,128.70,127.26,127.03,126.73,126.21,125.59,120.00,116.00,115.96,70.70,65.88,44.57,43.95,41.44,29.43.
实施例61、化合物61的制备：
化合物61的制备方法同实施例43，以中间体D7代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得39mg(54.1％)白色固体。mp:114-116℃.HRMS calcd for C32H30O5N[M+H]+508.2118,found 508.2119.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.24(m,3H),7.23-7.22(m,2H),6.93(dd,J＝9.2,2.4Hz,2H),6.81(dd,J＝9.2,2.4Hz,2H),5.07(s,2H),4.78(m,1H),4.70(m,1H),4.40(s,2H),3.81(s,1H),3.75-3.69(m,2H),2.80(t,J＝5.6Hz,1H),2.73(t,J＝5.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.32,152.46,152.37,139.97,138.04,137.84,135.87,134.21,133.84,129.14,129.04,128.34,128.25,126.55,126.38,125.89,125.79,124.70,124.65,115.57,115.29,69.63,66.24,43.87,43.06,28.41,27.62.
实施例62、化合物62的制备：
化合物62的制备方法同实施例43，以中间体D8代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得27.0mg(36.5％)白色固体。mp:99-101℃.HRMS calcd for C31H28O5N[M+H]+494.1962,found 494.1972.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.67-7.58(m,3H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.30-7.27(m,3H),7.23-7.21(m,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),6.79(d,J＝9.2Hz,2H),5.07(s,2H),4.94(d,J＝4.8Hz,2H),4.70(d,J＝9.2Hz,2H),4.27(s,2H),3.77(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.66,153.28,152.59,140.53,139.90,138.65,138.24,137.67,136.71,136.14,135.89,129.88,129.54,128.72,127.14,126.87,126.66,126.55,126.37,124.04,123.81,121.81,121.56,115.99,115.74,70.07,67.57,52.56,52.38,52.33,52.12,41.08,41.03.
实施例63、化合物63的制备：
化合物63的制备方法同实施例43，以中间体D9代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得28.0mg(38.5％)白色固体。mp:215-217℃.HRMS calcd for C35H36O4N[M+H]+534.2639,found 534.2645.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.39(m,2H),7.28-7.27(m,3H),7.27-7.26(m,4H),7.24-7.23(m,2H),7.19-7.13(m,3H),6.92-6.84(m,2H),5.15-5.04(m,2H),4.80-4.61(m,2H),3.81-3.78(m,2H),3.60-3.50(m,2H),2.61(s,2H),2.58-2.52(m,2H),1.43(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.20and 174.95(1C),170.28,156.90,156.45,141.60,141.12,140.94 and 140.84(1C),140.67 and 140.55(1C),137.48 and137.21(1C),134.88 and 134.57(1C),134.00,133.20 and 132.86(1C),132.12,128.80,128.73,128.53 and 128.31(1C),128.06,127.63,126.93 and 126.86(1C),126.62,126.50and 126.32(1C),126.24and 126.12(1C),125.67and 125.37(1C),114.42,69.85and 69.45(1C),48.04,44.86 and 43.89(1C),41.45 and 41.41(1C),40.61,36.51,29.51and 29.07(1C),27.91and 26.86(1C).
实施例64、化合物64的制备：
化合物64的制备方法同实施例43，以中间体D10代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得41mg(56.9％)白色固体。mp:86-88℃.HRMS calcd for C35H36O4N[M+H]+534.2639,found 534.2637.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.37(m,2H),7.33-7.25(m,7H),7.24-7.19(m,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.06(s,2H),4.79(m,1H),4.64(m,1H),3.87-3.86(m,1H),3.83(m,2H),3.68(t,J＝5.6Hz,1H),2.91(t,J＝6.0Hz,1H),2.71(t,J＝5.6Hz,1H),2.61(s,2H),1.43(m,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ176.34,170.29 and 170.16(1C),156.97,141.08 and 140.99(1C),140.60,139.75 and 139.34(1C),137.74,135.52 and 134.89(1C),134.79 and 134.40(1C),132.55,131.69,129.09,128.84,128.75,128.68,127.59 and 127.20(1C),127.09,126.91,126.68,126.60,126.54,126.25,125.51 and 125.27(1C),114.44,70.02,48.08and 47.71(1C),44.39,43.81,41.50 and 40.10(1C),36.52,29.44and 28.71(1C)29.04.
实施例65、化合物65的制备：
化合物65的制备方法同实施例43，以中间体D11代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得25mg(35.2％)白色固体。mp:88-90℃.HRMS calcd for C35H36O4N[M+H]+534.2639,found 534.2632.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.54(m,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,7H),7.22-7.19(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),5.12-5.07(m,2H),4.80(m,1H),4.64(m,1H),3.87-3.83(m,3H),3.66(t,J＝5.6Hz,1H),2.88(m,1H),2.68(t,J＝5.6Hz,1H),2.63-2.61(m,2H),1.43(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.60and 175.89(1C),170.44,156.76,141.01,140.64,139.49and 139.21(1C),137.86and 137.80(1C),134.80and 134.29(1C),133.66,133.08and 132.95(1C),129.37,129.07,128.86,128.77,128.67,126.94,126.64,126.47,126.16,125.97and 125.85(1C),125.50,125.38and 124.72(1C),114.49,70.03and 69.74(1C),48.02,44.80,43.89,41.48and 40.19(1C),36.46,29.23and 28.24(1C),29.06and28.97(1C).
实施例66、化合物66的制备：
化合物66的制备方法同实施例43，以中间体D12代替中间体D1，以苯乙酰氯代替乙酰氯，得26.0mg(36.2％)白色固体。mp:103-105℃.HRMS calcd for C34H34O4N[M+H]+520.2482,found 520.2486.1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.60-7.59(m,1H),7.50-7.48(m,2H),7.47(m,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.38(m,2H),7.33-7.32(m,4H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(m,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.06(d,J＝2.4Hz,2H),4.85(d,J＝8.0Hz,2H),4.82(d,J＝2.8Hz,2H),3.78(s,2H),2.60(s,2H),1.43(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.66and 176.64(1C),170.31,156.93,141.06and 141.03(1C),140.73,137.88,137.13,136.94and 135.59(1C),135.35and 134.24(1C),129.16,129.04,128.83,127.13and 127.04(1C),126.79,126.73,126.64,126.36and 126.32(1C),123.39,122.98,121.79,121.39,114.44,69.97and 69.95(1C),52.83and52.66(1C),52.56and 52.36(1C),48.21,42.05and 42.01(1C),36.53,29.07.
实施例67、化合物67的制备：
化合物F6的制备：中间体E2(150mg,0.62mmol)，三乙胺(190mg,1.90mmol)加入到DCM(20mL)中，冰浴，滴加苯乙酰氯(213mg,1.38mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕移至室温6h，浓缩，加入甲醇(20mL)，氢氧化钠(110mg,2.75mmol)，室温搅拌6h，浓缩，加入EA(25mL)、水(25mL)，分出有机层，柱层析，浓缩，得134mg(59.8％)油状物。HRMS calcd for C24H24O2N[M+H]+358.1801,found 358.1806.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.56(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.33(m,1H),7.31-7.26(m,4H),7.25-7.24(m,1H),7.21-7.19(m,1H),4.80(s,1H),4.75(s,2H),4.64(s,1H),3.89(t,J＝6.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.69(t,J＝6.0Hz,1H),2.92(t,J＝5.6Hz,1H),2.73(t,J＝5.6Hz,1H),1.83(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.13,141.50,141.06,139.36,134.95,134.41,132.58,129.06,128.84,128.78,128.68,127.56,127.19,127.05,126.90,126.86,126.49,126.33,126.00,125.92,125.63,125.44,125.21,65.36,47.70,44.35,43.79,41.55,41.44,40.04,29.46,28.72.
化合物67的制备方法同实施例25，以中间体F6代替中间体F2，得38mg(41.2％)白色固体。mp:112-114℃.HRMS calcd for C35H34O5N[M+H]+548.2431,found 548.2439.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.57(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.38-7.35(m,3H),7.33(m,2H),7.30-7.28(m,3H),7.26-7.23(m,2H),7.21-7.19(m,2H),4.82(s,1H),4.76(s,2H),4.66(s,1H),3.90-3.80(m,4H),3.69-3.55(m,3H),3.21-3.02(m,3H),2.56(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.45,170.24,141.36,141.12,139.75,134.42,133.02,131.28,129.46,128.17,127.86,127.41,126.78,126.46,,125.92,125.74,125.35,124.65,122.42,121.33,120.24,66.54,49.12,46.32,43.24,41.20,40.22,29.34,28.55.
实施例68、化合物68的制备：
化合物F7的制备：化合物F7的制备方法同F6的制备，以中间体E3代替中间体E2，得117mg(52.2％)油状物。HRMS calcd for C24H24O2N[M+H]+358.1801,found 358.1805.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.72-7.71(m,2H),7.68-7.65(m,2H),7.60–7.54(m,7H),7.40-7.38(m,1H),5.07(s,1H),5.01(s,2H),4.90(s,1H),4.13-4.05(m,3H),3.94(m,1H),3.14(m,1H),2.95(m,1H),2.27(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.10,141.54,141.02,139.49,134.96,133.82,133.19,129.37,129.08,128.83,128.79,128.75,128.69,126.90,126.31and 126.26(1C),125.94,125.76,125.62and 125.57(1C),125.40,125.34,124.68,65.35,48.02,44.61and 43.81(1C),41.52and40.08(1C),29.03and 28.25(1C).
化合物68的制备方法同实施例25，以中间体F7代替中间体F2，得38mg(41.2％)白色固体。mp:112-114℃.HRMS calcd for C35H34O5N[M+H]+548.2431,found 548.2439.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.75-7.72(m,3H),7.69-7.64(m,3H),7.62-7.60(m,2H),7.58-7.52(m,2H),7.49-7.42(m,3H),7.24-7.20(m,2H),5.07(s,1H),5.01(s,2H),4.90(s,1H),3.92-3.82(m,4H),3.70-3.60(m,4H),3.25-3.22(m,2H),2.56(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.25,170.05,141.44,141.31,139.24,135.24,134.28,133.41,129.66,129.41128.71,127.25,126.95and 126.88(1C),126.55and 126.54(1C),125.85,125.74,125.41and 125.38(1C),125.04,124.58,120.86,119.02,65.55,48.89,44.52and 44.47(1C),41.36and 41.32(1C),38.45,29.95,29.02and 28.71(1C).
药理实验
实验例1：体外活性研究：
实验材料：
293T细胞由国家试验细胞资源共享平台保存及传代，DMEM高糖培养基干粉购自GIBCO，胎牛血清(FBS)德国Biochrome AG公司，胰蛋白酶购自北方同正生物有限公司，LipofectamineTM2000购自Invitrogen，本实验所用质粒由本实验室构建保存，阳性对照药(TAK-875)购自上海智存生物科技有限公司。
实验方法：
利用基因工程技术构建Peak12-6×Gal4-luci、PCMV-Gal4-Elk和Peak13-CD5L-hGPR40相关质粒。293T细胞瞬时转染Peak12-6×Gal4-luci、PCMV-Gal4-Elk和Peak13-CD5L-hGPR40基因质粒系统,加入不同浓度GPR40受体激动剂药物，以验证细胞模型GPR40受体激动剂药物的反应性和特异性。即以报告基因荧光素酶的表达水平及酶活性反映GPR40受体的激活活性，以公认的GPR40激动剂TAK-875作为阳性对照，在该细胞模型上TAK-875特异激活荧光素酶的表达活性设为100％。
实验结果：
通式(Ⅰ)所示的化合物及阳性对照药物TAK-875对GPR40的激活活性列于下表。
表1本发明实施例化合物及阳性对照药的测定结果
结论：
GPR40受体激动剂为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了一种新手段，能够葡糖糖依赖性刺激胰岛素分泌，从而降低血糖。在受试的上述化合物中，均具有GPR40激动活性，有11个实施例的体外GPR40激动活性达到50％以上，其中化合物12、13、14和56对GPR40的激动活性高于阳性对照药TAK-875，实施例12具有最高的体外GPR40激动活性，达到了136.3％，表明该类化合物具有较好的GPR40激动活性，可用于Ⅱ型糖尿病的治疗。

Claims (17)

1.通式I所示的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐：
其中，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH、H；
Y选自O、S、CH、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
1、2位之间无键或为单键，当为单键时，2位为CH2；
2、3位之间无键或为单键，当为单键时，2位为CH2；
A环为五元或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C18的烷基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C18的烷氧基；
R8选自：H、C1-C18的烷基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C6-C8的芳基、C4-C10的杂芳基、C6-C10芳基取代的C1-C18烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C18烷基、C6-C10芳基取代的C0-C18烷基乙烯基；C1-C18的烷基酰基、C6-C8的芳甲酰基、C4-C8的杂芳基甲酰基；C1-C18的磺酰基、C6-C8的芳甲磺酰基、C4-C8的杂芳基磺酰基、C1-C18的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C18的烷基、C1-C18烷氧基、C1-C18烷基胺基、C1-C18烷氧C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基。
2.根据权利要求1的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其中，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH、H；
Y选自O、S、CH、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
1、2位之间无键或为单键，当为单键时，2位为CH2；
2、3位之间无键或为单键，当为单键时，2位为CH2；
A环为五元环或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷氧基；
R8选自：H、C1-C10的烷基、C2-C8的烯基、C2-C10的炔基、C6-C8的芳基、C4-C10的杂芳基、C6-C10芳基取代的C1-C8烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C8烷基、C6-C10芳基取代的C0-C8烷基乙烯基；C1-C8的烷基酰基、C6-C8的芳甲酰基、C4-C8的杂芳基甲酰基；C1-C8的磺酰基、C6-C8的芳甲磺酰基、C4-C8的杂芳基磺酰基、C1-C8的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C8的烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、C1-C8烷氧C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基。
3.根据权利要求2的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其中，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH、H；
Y选自O、S、CH、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
1、2位之间无键或为单键，当为单键时，2位为CH2；
2、3位之间无键或为单键，当为单键时，2位为CH2；
A环为五元环或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3-、醛基、CH3、-C2H5、-OCH3；
R8选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基、；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式I A所示
其中，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
A环为五元环或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R9选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
5.据权利要求4中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式I A1所示
其中，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R91选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
6.据权利要求4中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式I A2所示
其中，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R92选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
7.根据权利要求4中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式I A3所示
其中，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R93选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
8.据权利要求4中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式I A4所示
其中，X选自O、S、CH2、CH2CH2、NH；
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R94选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
9.权利要求1-3中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IB示
其中，Y选自O、S、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
A环为五元环或六元含氮杂环，取代位置在[19,20]或[20,21]；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R10选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
10.据权利要求9中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式I B1所示
其中，Y选自O、S、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R101选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
11.据权利要求9中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式I B2所示
其中，Y选自O、S、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R102选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
12.据权利要求9中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式I B3所示
其中，Y选自O、S、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R103选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
13.据权利要求9中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式I B4所示
其中，Y选自O、S、CH2、
Z选自O、NH、S、CH2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、-CH3、-C2H5、-OCH3；
R104选自：H、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、喹啉基、苯基、萘基取代的C1-C4烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基取代的C1-C4烷基；C1-C4的烷基酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吡唑甲酰基、嘧啶甲酰基；C1-C4的磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；这些芳基、杂芳基上具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、F、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
15.一种药物组合物，其特在在于，含有权利要求1-14中任一项所述的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体或赋形剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述载体包括一种或多种选自下列的分别适用于液体剂型、固体剂型和/或半固体剂的载体：稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或外消旋体、对映体、其混合物形式及其药学上可接受的盐在制备降糖药物中的应用。
CN201810234530.0A 2018-03-21 2018-03-21 Gpr40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途 Pending CN110294744A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810234530.0A CN110294744A (zh) 2018-03-21 2018-03-21 Gpr40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810234530.0A CN110294744A (zh) 2018-03-21 2018-03-21 Gpr40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110294744A true CN110294744A (zh) 2019-10-01

Family

ID=68025376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810234530.0A Pending CN110294744A (zh) 2018-03-21 2018-03-21 Gpr40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110294744A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022553454A (ja) * 2020-10-08 2022-12-22 イーライ リリー アンド カンパニー 糖尿病治療に有用な６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１ｈ－イソキノリン化合物
WO2023132369A1 (ja) * 2022-01-07 2023-07-13 中外製薬株式会社 Ｎｒｆ２活性化作用を有する含窒素複素環化合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1922165A (zh) * 2003-12-25 2007-02-28 武田药品工业株式会社 3－(4－苄氧基苯基)丙酸衍生物
US20070213364A1 (en) * 2004-03-30 2007-09-13 Tsuneo Yasuma Alkoxyphenylpropanoic Acid Derivatives
CN101616913A (zh) * 2006-06-27 2009-12-30 武田药品工业株式会社 稠环化合物
US20120172351A1 (en) * 2009-06-09 2012-07-05 Nobuyuki Negoro Novel fused cyclic compound and use thereof
WO2013122029A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
CN104870429B (zh) * 2013-05-22 2017-05-03 四川海思科制药有限公司 苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1922165A (zh) * 2003-12-25 2007-02-28 武田药品工业株式会社 3－(4－苄氧基苯基)丙酸衍生物
US20070213364A1 (en) * 2004-03-30 2007-09-13 Tsuneo Yasuma Alkoxyphenylpropanoic Acid Derivatives
CN101616913A (zh) * 2006-06-27 2009-12-30 武田药品工业株式会社 稠环化合物
US20120172351A1 (en) * 2009-06-09 2012-07-05 Nobuyuki Negoro Novel fused cyclic compound and use thereof
WO2013122029A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
CN104870429B (zh) * 2013-05-22 2017-05-03 四川海思科制药有限公司 苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHAFIQ HAMDOUCHI ET AL.: ""The Discovery, Preclinical, and Early Clinical Development of Potent and Selective GPR40 Agonists for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus (LY2881835, LY2922083, and LY2922470)"", 《J. MED. CHEM》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022553454A (ja) * 2020-10-08 2022-12-22 イーライ リリー アンド カンパニー 糖尿病治療に有用な６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１ｈ－イソキノリン化合物
JP7214053B2 (ja) 2020-10-08 2023-01-27 イーライ リリー アンド カンパニー 糖尿病治療に有用な６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１ｈ－イソキノリン化合物
WO2023132369A1 (ja) * 2022-01-07 2023-07-13 中外製薬株式会社 Ｎｒｆ２活性化作用を有する含窒素複素環化合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105189515B (zh) 作为溴结构域抑制剂的呋喃并吡啶类
CN105209448B (zh) 三环化合物及其用途
JP6033835B2 (ja) カルシウム感知受容体モジュレーターとしてのベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン誘導体
TW202210473A (zh) Ｇｌｐ－１ｒ促效劑之鹽和晶型及其用途
WO2012124744A1 (ja) 含窒素縮合複素環化合物
UA72611C2 (uk) Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази
CN112159401B (zh) 偏向性激动剂及其医药用途
CN104059039A (zh) 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物
WO2017173999A1 (zh) 抗乙肝病毒的吡唑-噁唑烷酮类化合物
WO2022078352A1 (en) Crystal forms of glp-1r agonists and uses thereof
CN106748970B (zh) N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用
CN104059042B (zh) C-三芳基葡萄糖苷类sglt-2抑制剂
JP2005232179A (ja) ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤
CN110294744A (zh) Gpr40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途
EP2786982A1 (en) Amino-propylene-glycol derivatives, preparation method and pharmaceutical composition and use thereof
TW479058B (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives
WO2016206604A1 (zh) 一种c, o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN102946882A (zh) 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
WO2023222084A1 (zh) 苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类化合物、其制备方法及其应用
CN105085406A (zh) 含苯并咪唑环丙炔酰胺类衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN104140395A (zh) 丁炔酰胺衍生物及其制法和药物组合物与用途
TW200521126A (en) Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
CN102382076B (zh) 芳酮和芳酰胺类化合物及其制法和药物用途
CN105732459A (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
CN105801464A (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20191001

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication