CN104059042B - C-三芳基葡萄糖苷类sglt-2抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式Ⅰ的C‑三芳基葡萄糖苷类SGLT‑2抑制剂、其制备方法、其药物组合物及其用于治疗受益于SGLT‑2抑制的疾病的用途。比如糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、动脉粥样硬化或高血压等疾病。本发明化合物对SGLT‑2有很强的抑制活性、更高的选择性和口服治疗中更优良的药物代谢性能，对于动物的尿糖排放有明显的促进作用，具有很好的成药性。

Description

C-三芳基葡萄糖苷类SGLT-2抑制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体地涉及一种C-三芳基葡萄糖苷类SGLT-2 (钠依赖性葡萄糖转运蛋白-2)抑制剂及其制备方法，还涉及包含该SGLT-2抑制剂的药物组合物及其用于治疗受益于SGLT-2抑制的疾病的用途。
背景技术
糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病与Ⅱ型糖尿病。前者是由于胰岛β细胞不能产生足够的胰岛素(胰岛素绝对缺乏)所致，后者是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗(胰岛素相对缺乏)所致。糖尿病患者中约90-95%属于II型糖尿病。目前常见的治疗Ⅱ型糖尿病的药物包括胰岛素增敏剂(例如双胍类)、胰岛素促分泌剂(例如磺酰脲类)和近年上市使用的DPP-IV抑制剂等。然而，这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性。例如双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒，磺酰脲类会导致低血糖，DPP-IV抑制剂易使体重增加、耐受性不佳等。鉴于上述情况，人们迫切需要开发一种更为安全有效的新型降糖药物。
研究发现，健康人体中超过99%的血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1%的血糖被排泄到尿中，该过程借助钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT-1和SGLT-2）来完成。SGLT-1主要分布在胃、小肠、心脏和肾脏，完成10%的尿糖重吸收；SGLT-2主要分布在肾脏，完成90%的尿糖重吸收。选择性的SGLT-2抑制剂阻止肾小球的血糖重吸收，可使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人的血糖，缓解高血糖对器官的损害。研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时不会增加体重，因不会影响正常的血糖吸收过程所以不会引发低血糖，也不会造成对动物肾脏不良影响和引发血浆电解质浓度不平衡。因此，选择性SGLT-2抑制剂成为潜在的理想抗糖尿病药物。
近几年，越来越多的研究者以SGLT-2作为分子靶点，第一个被评价的SGLT-2抑制剂是从苹果树的根皮中分离出来的根皮苷(Phlorizin)，但由于其在小肠中容易被根皮苷水解酶水解导致生物利用度低而未被发展成为抗糖尿病药物。之后研究者以根皮苷结构为基础，相继研发了一批具有选择性的O-芳香糖苷类SGLT-2抑制剂，例如T-1095、sergliflozin和remogliflozin等，但由于代谢稳定性和选择性问题而终止开发。为了提高糖苷的化学稳定性和代谢稳定性，研究人员在O-芳香糖苷类SGLT-2抑制剂的基础上，进一步设计了C-芳基糖苷类抑制剂，其中由百时美施贵宝和阿斯利康共同开发的Dapagliflozin是SGLT-2抑制剂中的领先者，目前已在欧洲上市。
发明内容
本发明提供一种式I的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、前药或立体异构体，
其中R1选自卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基， R2选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、CF3、OCF3、羟基、C1-4烯基、C1-4炔基、C3-8环烷基、氰基、-S(O)mR3、-COR3、COOR3、NR3R4或CONR3R4，m为0至2， R3、R4各自独立地选自氢、C1-8烷基或C3-8环烷基。
在一些实施方案中，R1选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；在另一些实施方案中，R1选自卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；在另一些实施方案中，R1选自卤素、甲基或甲氧基；在另一些实施方案中，R1选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；在另一些实施方案中，R1选自氟、氯、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、羟基、C1-4烯基、C1-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-S(O)mR3、-COR3、COOR3、NR3R4或CONR3R4，m为0至2， R3、R4各自独立地选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、羟基、C1-4烯基、C1-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-S(O)mR3、-COR3、COOR3、NR3R4或CONR3R4，m为0或2， R3、R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基或环己基；在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3或羟基；在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、OCF3或羟基；在一些实施方案中，R2选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、OCF3或羟基；在一些实施方案中，R2选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、CF3、OCF3或羟基。
在一些实施方案中，式I化合物选自下列化合物，其中，R1选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、羟基、C1-4烯基、C1-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-S(O)mR3、-COR3、COOR3、NR3R4或CONR3R4，m为0至2， R3、R4独立任选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基。
在一些实施方案中，式I化合物选自下列化合物，其中，R1选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、羟基、C1-4烯基、C1-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-S(O)mR3、-COR3、COOR3、NR3R4或CONR3R4，m为0或2， R3、R4独立任选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基、环己基。
在一些实施方案中，式I化合物选自下列化合物，其中，R1选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基， R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3或羟基。
在一些实施方案中，式I化合物选自下列化合物，其中，R1选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、OCF3或羟基。
在一些实施方案中，式I化合物选自下列化合物，其中，R1选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、OCF3或羟基。
在一些实施方案中，式I化合物选自下列化合物，其中，R1选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、CF3、OCF3或羟基。
在一些实施方案中，式I化合物选自下列化合物，其中，R1选自卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中R2选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、OCF3或羟基。
在一些实施方案中，式I化合物优选下列化合物，其中R1选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中R2选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3、OCF3或羟基。
在一些实施方案中，式I化合物优选下列化合物，其中R1选自氟、氯、甲基或甲氧基，其中R2选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、CF3、OCF3或羟基。
优选的通式I化合物或其盐，优选药物可接受的盐举例如下，但不限于下列化合物或其盐：
。
术语“药学上可接受的盐”是指在向接受者给药时，能够(直接或间接)提供本文所述化合物的盐。其保持游离态碱(酸)的生物有效性与性质，且不会在生物学或其它方面是不期望的。然而，应当理解，通式I化合物的非药学上可接受的盐由于其可用于制备药学上可接受的盐因而也落入本发明范围内。
式I化合物的药学上可接受的盐包括，例如，具有碱金属如锂、钠、钾等的盐；具有碱土金属如钙、镁等的盐；具有锌或铝的盐；具有有机碱如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺和脱氢松香胺的盐；具有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐；或具有有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等的盐；或具有酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
术语“前药”是指化合物的酯或碳酸盐，其通过以下方式形成，即将式I化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂按常规方法反应形成醋酸酯、特戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯。此外，前药还可包括酰胺，其同样是通过使用缩合剂按常规方法将式I化合物的一个或多个羟基与α-氨基酸或β-氨基酸等反应而形成。
本发明的化合物还可具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有异构体都包括在内，例如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式、内消旋体或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。所述烷基优选具有1-8个碳原子的C1-8烷基，更优选具有1-4个碳原子的C1-4烷基。所述烷基可以是未取代的或是被一个或多个选自卤素和羟基的取代基所取代。未取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-甲基己基等等。所述取代的烷基包括但不限于诸如羟甲基、羟乙基、三氟甲基、三氟乙基等等。
术语“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为上文所定义的烷基基团，优选含有1-8个碳原子的C1-8烷基，更优选含有1-4个碳原子的C1-4烷基。所述烷基可以是未取代的或是被一个或多个选自卤素和羟基的取代基所取代。未取代的烷氧基的非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、2-甲基己氧基等等。所述取代的烷氧基包括但不限于诸如三氟甲氧基、三氟乙氧基等等。
术语“环烷基”是指由氢原子和碳原子组成的饱和的非芳族单环烃基，优选具有3-8个碳原子的C3-8环烷基，更优选具有3-6个碳原子C3-6环烷基。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明另一方面提供式Ⅰ化合物的制备方法，包括将化合物I-6在有机溶剂中与还原剂反应，其中R1 和R2的定义同通式Ⅰ相同，
其中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯或其组合，优选乙腈；还原剂选自三乙基硅烷和三氟化硼乙醚；反应温度为0~-20℃，优选-5~-10℃，更优选-5℃。
本发明再一方面提供一种式I-6的化合物，其中，R1 和R2的定义同通式Ⅰ相同。
本发明再一方面提供一种式I-6的化合物用于制备式I化合物的用途。
本发明再一方面提供式I-6化合物的制备方法，包括在有机溶剂中，在碱性物质存在下，将式I-5化合物与式I-5a化合物反应，反应结束后脱掉糖基上的保护基制得式I-6化合物，其中R1 和R2的定义同通式Ⅰ中相同，
其中，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、正己烷、甲苯或其组合，优选四氢呋喃；碱性物质选自叔丁基锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)，优选叔丁基锂；反应温度为-60~-90℃，优选-78~-80℃；脱掉糖基上的保护基的反应条件为，将反应混合物在甲基磺酸的甲醇溶液中于室温下反应。
本发明再一方面提供式I-5化合物，其中R1 和R2的定义同通式Ⅰ相同。
本发明再一方面提供式I-5化合物的制备方法，包括，在有机溶剂中将化合物I-4与还原剂反应，其中R1 和R2的定义同通式Ⅰ相同，
其中，有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙醚或其组合，优选二氯甲烷和乙腈的混合物；还原剂选自三乙基硅烷和三氟化硼乙醚；反应温度为0~20℃，优选0℃。
本发明再一方面提供式I-4化合物，其中R1 和R2的定义同通式Ⅰ相同。
本发明再一方面提供式I-4化合物的制备方法，包括在有机溶剂中，在碱性物质存在下，将化合物I-3与化合物I-3a反应，反应结束后用淬灭剂终止反应，其中R1 和R2的定义同通式Ⅰ相同，
其中，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、正己烷、甲苯或其组合，优选四氢呋喃；碱性物质选自叔丁基锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)，优选正丁基锂；反应温度为-60~-90℃，优选-78~-80℃；淬灭剂选自氯化铵、甲酸、醋酸、稀盐酸、稀硫酸等。
其中，式I-3化合物可市售获得，也可以通过本领域技术人员已知的标准方法容易地制备，例如：在0℃，用还原剂例如硼烷二甲硫醚在有机溶剂如四氢呋喃中处理式I-1化合物，得到式I-2化合物；在0℃下，DCM（二氯甲烷）溶剂中，用PCC (氯铬酸吡啶嗡盐)处理式I-2化合物，得到式I-3化合物。其中I-1化合物可市售获得。
其中，式I-3a化合物可市售获得，也可以通过本领域技术人员已知的标准方法容易地制备。例如：将对溴碘苯、R2基苯硼酸、四（三苯基膦）钯、碳酸钾在甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺溶剂中于100℃下反应，反应完毕用乙酸乙酯和水萃取，有机相蒸干溶剂，残余物经硅胶柱色谱分离纯化制得式I-3a化合物。
本发明再一方面提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括如下反应步骤：
（a）有机溶剂中，在碱性物质存在下，将化合物I-3与化合物I-3a反应，反应结束后用淬灭剂终止反应；
（b）在有机溶剂中将化合物I-4与还原剂反应；
（c）在有机溶剂中，在碱性物质存在下，将式I-5化合物与式I-5a化合物反应，反应结束后脱掉糖基上的保护基制得式I-6化合物；
（d）将化合物I-6在有机溶剂中与还原剂反应制得式Ⅰ化合物；
其中R1 和R2的定义同通式Ⅰ相同。
其中，步骤（a）中有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、正己烷、甲苯或其组合，优选四氢呋喃；碱性物质选自叔丁基锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)，优选正丁基锂；反应温度为-60~-90℃，优选-78~-80℃；淬灭剂选自氯化铵、甲酸、醋酸、稀盐酸、稀硫酸等。
步骤（b）中有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙醚或其组合，优选二氯甲烷和乙腈的混合物；还原剂选自三乙基硅烷和三氟化硼乙醚；反应温度为0~20℃，优选0℃。
步骤（c）中有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、正己烷、甲苯或其组合，优选四氢呋喃；碱性物质选自叔丁基锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)，优选叔丁基锂；反应温度为-60~-90℃，优选-78~-80℃；脱掉糖基上的保护基的反应条件为，将反应混合物在甲基磺酸的甲醇溶液中于室温下反应。
步骤（d）中有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯或其组合，优选乙腈；还原剂选自三乙基硅烷和三氟化硼乙醚；反应温度为0~-20℃，优选-5~-10℃。
本发明再一方面提供一种药物组合物，其含有式Ⅰ化合物或其盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体，例如人，的载体、赋形剂和/或介质的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。“药学上可接受的赋形剂和/或介质”是指与活性成分一同给药的、有利于活性成分的给药的惰性物质。“药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质”包括但不限于可用于人或家畜动物的任何载体、赋形剂、介质、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等等。
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受给药模式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备，且可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药物可接受的载体、赋形剂和/或介质混合，来配制该药物组合物。这些载体、赋形剂和介质能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的赋形剂包括但不限于：填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉；以及其它物质，如明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸，也可以使用盐，如藻酸钠。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明式I化合物的剂量可根据患者的身体状况(例如年龄、体重、待治疗疾病的类型和严重性)和给药途径而变化，并通常在约0.01-300 mg/kg/天，临床医生可根据实际情况合宜地选择。
本发明式I化合物显示出极佳的SGLT-2抑制活性和极佳的血糖降低作用。因此，本发明的化合物可用于治疗以下疾病或者延迟其进展或发病：糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、动脉粥样硬化或高血压。特别的，本发明化合物可用于治疗或预防糖尿病(例如1型和2型糖尿病等)、糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变)或肥胖症，或用于治疗饭后高血糖症。
本发明再一方面提供式I化合物或其盐在制备治疗受益于SGLT-2抑制的疾病的药物中的用途，所述受益于SGLT-2抑制的疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、动脉粥样硬化或高血压等疾病。
本发明再一方面提供式I化合物或其盐在制备治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、饭后高血糖症等疾病的药物中的用途。所述糖尿病并发症包括但不限于例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变等。
本发明式I化合物亦可与其他抗糖尿病剂联用治疗上述疾病或者延缓所述疾病的进展或发病，其他抗糖尿病剂的实例包括但不限于：双胍类(例如，二甲双胍或苯乙双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)、胰岛素(例如，赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、门冬胰岛素、德谷胰岛素)、氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈)、磺酰脲类(例如，格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如，曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮)、PPAR-α/γ双重激动剂(例如，莫格列他)、GLP-1受体激动剂(例如，艾塞那肽、利拉鲁肽)和DPP4抑制剂(例如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述，但本发明不限于本文描述的任何具体优选的实施方案。本领域技术人员应该理解，对本发明技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
本发明具体实施例中使用的初始原料、反应试剂等如无特别注明均为市售产品。
实施例1 化合物1的制备
化合物1-3的制备：
在圆底烧瓶中加入70.6 g 2-氯-5-溴苯甲酸(1-1)、500mL四氢呋喃，0℃下缓慢滴加200mL 2M硼烷二甲硫醚络合物；加毕，室温（约25℃）搅拌过夜；0℃下缓慢滴加甲醇至无气泡冒出；减压浓缩蒸干反应液；向残余物中加入300mL水和300mL乙酸乙酯，萃取分层，有机相用饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干得到化合物1-2，无需纯化直接进行下步反应。
在圆底烧瓶中加入60g PCC、60g硅胶粉，混匀后加入500mL二氯甲烷，冷却到0℃，搅拌下滴加45g化合物1-2的二氯甲烷溶液，维持0℃，TLC监测反应。待反应完全后，减压浓缩蒸干反应液，硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯=10/1）得到38g化合物1-3，两步产率为90%，MS m/z (ESI) 242.9 [M+Na]+。
化合物1-4的制备：
在圆底烧瓶中加入23.3g 4-溴联苯、重蒸干燥的四氢呋喃，冷却到-80℃，缓慢滴加55mL 2M正丁基锂，滴完后于该温度下搅拌反应两小时。然后缓慢滴加21.9g 5-溴-2-氯苯甲醛(1-3)与四氢呋喃组成的溶液，于-78℃搅拌反应2小时，饱和氯化铵溶液萃灭反应。静置分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯=5/1）得到31.7g化合物1-4，产率为85%，MSm/z (ESI) 396.9 [M+Na]+。
化合物1-5的制备：
将10.0g化合物1-4溶于二氯甲烷和乙腈组成的混合溶剂中，冷却至0℃，加入3当量的三乙基硅烷，搅拌十分钟，向其中缓慢滴加1.5当量的三氟化硼乙醚溶液，保持反应体系温度不高于20℃，滴完后搅拌过夜。次日TLC检测，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到9.0g化合物1-5，产率为95%，MS m/z (ESI) 380.9 [M+Na]+。
四（三甲基硅）-O -D-葡萄糖酸内酯的制备：
在500mL圆底烧瓶中加入14.0 g葡萄糖酸内酯，加入120mL四氢呋喃和64 g N-甲基吗啡啉，冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加52 g三甲基氯硅烷。加毕室温搅拌5 h，冷却到0℃加水250mL淬灭反应，加入200mL甲苯，分液，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得到四（三甲基硅）-O -D-葡萄糖酸内酯36.5 g，产率90%。
化合物1-6的制备：
将7.1g化合物1-5的无水四氢呋喃溶液在氩气保护下冷却至-80℃，向其中滴加含1.5当量叔丁基锂的环己烷溶液，并在-78℃下搅拌1.5小时，再向其中滴加含1.5当量2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-吡喃葡萄糖酮的四氢呋喃溶液，滴毕，于-78℃下搅拌3小时，再向其中加入5当量甲基磺酸的甲醇溶液，缓慢升至室温并搅拌过夜。再用碳酸氢钠水溶液中和反应液，减压蒸发除去四氢呋喃和甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取水相4次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到化合物1-6粗品。粗品不经处理直接用于下一步反应。
化合物1的制备：
在圆底烧瓶中加入化合物1-6粗品和乙腈，冷却到-10℃，向其中加入3当量的三乙基硅烷，然后缓慢加入1.5当量的三氟化硼乙醚，-5℃下搅拌反应5小时，饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应后，用乙酸乙酯萃取四次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物经硅胶色谱分离纯化（洗脱剂：乙酸乙酯），得到4.0g目标化合物1，两步产率为45%。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.45(d, J=7.2Hz, 2H), 7.40-7.38(d, J=8.0Hz,2H), 7.34-7.30(t, 2H), 7.37-7.26(m, 1H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.17-7.11(m, 4H),5.00(br, 1H), 4.77(br, 1H), 4.05-3.94(m, 3H), 3.77(br,1H), 3.67(br, 2H),3.58-3.54(m, 1H), 3.49-3.44(m, 1H), 3.37-3.33(m, 1H), 3.21-3.19(m, 1H), 3.11(br, 1H)。
MS m/z (ESI) 464.1 [M+Na]+。
实施例2 化合物2的制备
中间体4-溴-4’-氟联苯的制备
在250mL的圆底烧瓶中加入4 g对溴碘苯、2.9 g 4-氟苯硼酸、0.84 g四（三苯基膦）钯、5.8 g碳酸钾和100mL甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺。氮气保护下加热到100℃，薄层色谱板检测反应进度。反应完毕加水100mL、乙酸乙酯150mL分液，有机相分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离纯化（洗脱剂为石油醚）得到4-溴-4’-氟联苯1.6 g，产率为46%，MS m/z (ESI) 272.9 [M+Na]+。
化合物2的制备方法参考实施例1，用中间体4-溴-4’-氟联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为35%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.52-7.51(m, 1H), 7.31-7.24(m, 4H), 7.08-7.05(m, 5H), 6.88-6.86(m, 1H), 5.35(br, 1H), 5.05(br, 1H), 4.45-4.43(m, 1H), 4.15(s, 1H), 3.98(s, 2H), 3.64-3.58(m, 5H), 3.58(s,3H), 3.25-3.16(m, 2H)。
MS m/z (ESI) 481.1 [M+Na]+。
实施例3 化合物3的制备
中间体4-溴-4’-氯联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-氯苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物3的制备方法参考实施例1，用中间体4-溴-4’-氯联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为30%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.58-7.56(m, 2H), 7.49-7.48(m, 2H), 7.47-7.46(m, 2H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.28-7.23(m, 3H), 4.94(m, 2H), 4.84(d, J=6.0Hz, 2H), 4.43(m, 2H), 4.14-3.99(m, 3H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.46-3.40(m,1H),3.27-3.08(m, 4H)。
MS m/z (ESI) 498.1 [M+Na]+。
实施例4 化合物4的制备
中间体4-溴-4’-甲基联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物4的制备方法参考实施例1，用中间体4-溴-4’-甲基联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为35%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.38-7.33(m, 4H), 7.24(s, 1H), 7.18-7.10(m,6H), 4.04-3.94(m, 4H), 3.66(br, 2H), 3.56(m, 1H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.36-3.32(m, 1H), 3.21-3.17(m, 2H), 2.60(s, 2H), 2.31(s, 3H)。
MS m/z (ESI) 477.1 [M+Na]+。
实施例5 化合物5的制备
中间体4-溴-4’-羟基联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-羟基苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物5的制备方法参考实施例1，用中间体4-溴-4’-羟基联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为27%。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ9.49(s,1H), 7.49-7.43(m, 4H), 7.27-7.22(m,4H), 7.18-7.13(m, 2H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 4.96-4.92(m, 2H), 4.75(d, J=5.6Hz,1H), 4.46-4.42(m, 2H), 4.09-3.94(m, 2H), 3.71-3.69(m, 1H), 3.47-3.42(m,1H), 3.27-3.16(m, 2H)。
MS m/z (ESI) 457.1 [M+H]+。
实施例6 化合物6的制备
中间体4-溴-4’-三氟甲基联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-三氟甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物6的制备方法参考实施例1，用中间体4-溴-4’-三氟甲基联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为31%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.60-7.58(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.43-7.40(m, 2H), 7.32-7.29(m, 3H), 4.97(m, 2H), 4.83(d, J=6.0Hz, 2H), 4.45(m, 2H), 4.13-3.99(m, 3H), 3.75-3.73(m, 1H), 3.50-3.46(m,1H),3.30-3.12(m, 4H)。
MS m/z (ESI) 531.1 [M+Na]+。
实施例7 化合物7的制备
中间体4-溴-4’-甲氧基联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-甲氧基苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物7的制备方法参考实施例1，用中间体4-溴-4’-甲氧基联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为31%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.56-7.50(m, 4H), 7.39-7.37(m, 2H), 7.24-7.22(m, 3H), 6.98(d, J=8.0Hz, 2H), 4.93(s, 2H), 4.83(d, J=4.2Hz, 1H), 4.44-4.42(t, J=5.2Hz, 1H), 4.12-3.98(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.43-3.41(m, 2H), 3.24-3.10(m,4H)。
MS m/z (ESI) 493.1 [M+Na]+。
实施例8 化合物8的制备
化合物8的制备方法参考实施例1，只是用2-氟-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，总产率为33%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.43(d, J=7.6Hz, 2H), 7.39-7.37(d, J=7.6Hz,2H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.16-7.14(m, 4H), 6.93-6.89(m, 1H),3.98-3.93(m, 1H), 3.89-3.83(m, 2H), 3.75-3.73(m, 1H), 3.66(s, 2H), 3.59-3.55(m, 1H), 3.52-3.48(m, 1H), 3.34-3.35(m, 1H), 3.23-3.21(m, 1H)。
MS m/z (ESI) 447.2 [M+Na]+。
实施例9 化合物9的制备
化合物9的制备方法参考实施例1，只是用2-甲氧基-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，总产率为34%。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.35-7.32(m, 4H), 7.13-7.10(m, 7H), 6.70(d, J=8.4Hz, 1H), 5.04(s, 1H), 5.03(br, 1H), 4.80(br, 1H), 3.97-3.93(m, 1H), 3.96(s, 1H), 3.93-3.84(m, 3H), 3.77-3.69(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.55-3.53(m, 1H),3.47-3.43(m, 1H), 3.22-3.20(m, 1H), 3.02(br, 1H)。
MS m/z (ESI) 459.1[M+Na]+。
实施例10 化合物10的制备
中间体4-溴-4’-甲基联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物10的制备方法参考实施例1，用2-甲氧基-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，用中间体4-溴-4’-甲基联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为33%。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.37-7.35(m, 4H), 7.17-7.12(m, 6H), 6.72(d, J=8.4Hz, 1H), 5.07(s, 1H), 5.07(br, 1H), 4.83(br, 1H), 3.97-3.94(m, 1H), 3.83(s, 1H), 3.97-3.84(m, 3H), 3.75-3.68(m, 3H), 3.62(s, 3H), 3.58-3.56(m, 1H),3.50-3.45(m, 1H), 3.24-3.22(m, 1H), 3.12(br, 1H), 3.31(s, 3H)。
MS m/z (ESI) 473.0 [M+Na]+。
实施例11 化合物11的制备
化合物11的制备方法参考实施例1，用2-甲基-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，总产率为33%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.47(d, 2H), 7.45-7.31(m, 2H), 7.27-7.23(m,1H), 7.15(d, 2H), 7.05(t, 2H), 5.03(t, 1H), 4.84(s, 1H), 4.15(d, 1H), 4.12(s,1H), 4.11(s, 2H), 4.01-3.99(d, 1H), 3.88(s, 2H), 3.70(s,1H), 3.63(s, 1H),3.55-3.50(t, 2H), 3.24(d, 1H), 3.18(s, 1H), 3.08(s, 1H), 2.10(s, 3H)。
MS m/z (ESI) 443.0 [M+Na]+。
实施例12 化合物12的制备
中间体4-溴-4’-氟联苯的制备参考实施例2，化合物12的制备方法参考实施例1，用2-甲基-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，用中间体4-溴-4’-氟联苯代替4-溴联苯，总产率为37%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.41-7.38(m, 2H), 7.33-7.31(d, 2H), 7.14-7.13(d, 2H), 7.07-6.98(m, 5H), 4.92(s, 1H), 4.68(s, 1H), 4.03-4.01(s, 2H), 3.90-3.86(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.62-3.46(m, 4H), 3.29-3.27(d, 1H), 3.00(s, 1H),2.12(s, 3H)。
MS m/z (ESI) 461.0 [M+Na]+。
实施例13 化合物13的制备
中间体4-溴-4’-氯联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-氯苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物13的制备方法参考实施例1，用2-甲基-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，用中间体4-溴-4’-氯联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为37%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.49(d, J=8.0Hz, 2H), 7.41(d, J=80Hz, 2H),7.37-7.33(m, 2H), 7.16-7.14(m, 2H), 7.10-7.01(m, 2H), 7.37-7.33(m, 5H), 4.75(br, 1H), 4.51(br, 1H), 4.05-4.01(m, 1H), 3.93(s, 2H), 3.78-3.74(m, 3H),3.66-3.55(m, 3H), 3.51-3.45(m, 2H), 3.33-3.30(m, 1H), 2.88(br, 1H), 2.15(s,3H)。
MS m/z (ESI) 455.0 [M+H]+。
实施例14 化合物14的制备
中间体4-溴-4’-甲基联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物14的制备方法参考实施例1，用2-甲基-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，用中间体4-溴-4’-甲基联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为26%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.36(m, 4H), 7.14(m, 4H), 7.02(m，3H), 5.26(br,1H), 5.00(br, 1H), 4.68-4.29(m, 2H), 4.01-3.99(m, 2H), 3.90-3.86(m, 2H),3.77-3.49(m, 4H), 3.26-3.24(m, 1H), 2.89(br, 1H), 2.31(s, 3H), 2.08(s, 3H)。
MS m/z (ESI) 457.0 [M+Na]+。
实施例15 化合物15的制备
中间体4-溴-4’-甲氧基联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-甲氧基苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物15的制备方法参考实施例1，用2-甲基-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，用中间体4-溴-4’-甲氧基联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为28%。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.40-7.33(m, 4H), 7.13(m, 2H), 7.04(m, 3H),6.86(d, J=6.4Hz, 2H), 5.37(br, 1H), 5.08(br, 1H), 4.04(br, 1H), 3.98-3.97(m,1H), 3.88(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.69(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.51-3.48(m, 2H),3.29-3.21(m, 2H), 3.02(br, 1H), 2.10(s, 3H)。
MS m/z (ESI) 473.0 [M+Na]+。
实施例16 化合物16的制备
中间体4-溴-4’-三氟甲氧基联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-三氟甲氧基苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物16的制备方法参考实施例1，用2-甲基-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，用中间体4-溴-4’-三氟甲氧基联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为30%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.47(d, J=6.0Hz, 2H), 7.37(d, J=6.0Hz, 2H),7.20-7.01(m, 9H), 4.82(br, 1H), 4.59(br, 1H), 4.31-4.29(m, 1H), 4.09-4.01(m,2H), 3.93-3.86(m, 2H), 3.63-3.45(m, 3H), 3.30(br, 1H), 2.94(br, 1H), 2.12(s,3H)。
MS m/z (ESI) 527.0 [M+Na]+。
实施例17 化合物17的制备
中间体4-溴-4’-三氟甲基联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-三氟甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物17的制备方法参考实施例1，用2-甲基-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，用中间体4-溴-4’-三氟甲基联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为32%。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.62-7.58(m, 4H), 7.44-7.42(m, 2H), 7.16-7.13(m, 5H),4.14-4.08(m, 2H), 3.97-3.94(m, 2H), 3.83-3.77(m, 2H),3.68-3.60(m,2H), 3.52-3.49(m, 1H), 3.40-3.38(m, 1H), 2.94(br, 1H), 2.58(br, 1H), 2.19(s,3H)。
MS m/z (ESI) 511.0 [M+Na]+。
实施例18 化合物18的制备
中间体4-溴-4’-乙氧基联苯的制备方法参考实施例2中4-溴-4’-氟联苯的制备，只是用4-乙氧基苯硼酸代替4-氟苯硼酸。
化合物18的制备方法参考实施例1，用2-甲基-5-溴苯甲酸代替2-氯-5-溴苯甲酸，用中间体4-溴-4’-乙氧基联苯代替实施例1中的4-溴联苯，总产率为34%。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.44-7.39(m, 4H), 7.15-7.08(m, 5H), 6.91-6.89(d, J=7.2Hz, 2H), 4.14-4.02(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.82-3.74(m, 2H), 3.67-3.59(m, 2H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.39-3.37(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.31-1.24(m, 3H)。
MS m/z (ESI) 487.0 [M+Na]+。
实施例19 体外活性实验
本实施例的目的是测试实施例化合物1-18对SGLT-2和SGLT-1的体外选择性抑制作用。众所周知，SGLT-1不仅仅分布在肾脏，还在肠、心脏和气管中都有分布，分布于肠中的SGLT-1被抑制后将会发生碳水化合物类养料吸收障碍，从而引起胃肠道不良反应，而分布于心脏的SGLT-1被抑制后将会带来心肌细胞缺乏营养的高风险。因此，对SGLT-2有抑制作用的同时，不影响SGLT-1的活性，成为化合物能否开发成药的关键因素之一。
复苏hSGLT1和hSGLT2-T-Rex293细胞系(Invitrogen公司)于24孔板中，用标准DMEM培养基(Hyclone公司)培养，并加四环素共培养12小时，以诱导目的基因hSGLT1或hSGLT2的超表达。在测定葡萄糖转运时，吸去培养基，每孔加500ul 含有NaCl或无NaCl的HEPES缓冲液和20umol/L的14C-α-methyl-D- glucopyranoside(PerkinElmer公司)，并加入实施例1-18制备的化合物进行相应实验，同时阴性对照组加入DMSO，阳性对照组加入Dapagliflozin，放在37℃培养箱中培养2个小时，吸去培养基，洗涤细胞5次，加闪烁液裂解，用Tri-Carb2800闪烁仪(PerkinElmer公司)进行相应测定。
根据实验中360/460 nm测定荧光值的动态变化，采用GraphPad-Prism软件分析数据。
氯化钠依赖的葡萄糖吸收的计算：用有氯化钠条件下的每分钟阳性细胞计数减去无氯化钠条件下的每分钟阳性细胞计数来计算。
测试样品抑制百分数的计算：测试样品的抑制百分数是通过在有测试样品存在条件下每分钟阳性细胞计数与DMSO存在条件下每分钟阳性细胞计数的比较而得到的。测试样品的药效是在8个不同梯度浓度下进行测定的，每种浓度有3个重复，并计算每个浓度下的样品抑制百分数，以进行样品IC50的计算。
IC50的计算：通过利用XL Fit (IDBS, Guilford, U.K.)程序制定符合4参数经验模型的量-效反应曲线来计算样品的IC50数值。
实验结果说明：与对照药相比，本发明化合物对SGLT-2具有非常好的选择性抑制作用。对SGLT-2的抑制作用与对照药物相当，对SGLT-1的影响较小，优于对照药物，可以预见本发明化合物具有很好的成药性。
实施例20 药代动力学研究
本实施例是为了验证本发明化合物的药代动力学性质，具体以化合物11为例。
1、实验方法
实验动物：SD大鼠；
体重： 180-200g；
给药剂量：IV 3 mg/kg PO 3mg/kg；
药物配制：给药体积：IV 0.5 ml/100g PO 1.0ml/100g；
母液浓度：2 mg/ml；
溶解方法：2%DMSO, 4%乙醇, 4%蓖麻油, 90%水；
采血时间点：IV： 0min, 2min, 10min, 30min, 1h , 2h, 3h, 4h, 6h, 8h,12h, 16h, 24h；
PO： 0min, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 12h, 16h, 24h；
肝素配制： 120 IU/mg；
终浓度：10 IU/10ul 即 1 IU/ul，5-10 IU/ml血；
肝素提前一天加入EP管中，烘箱烤干，备用；
口服：4只老鼠，雄性；
静脉：4只老鼠，雄性；
血样预处理：1. 血样8000G离心取血清；2. 放置-20℃保存；
血样分析预处理：（1）、20ul甲醇:水（1:1）加入EP管中；（2）、20ul内标1ug/ml加入EP管中；（3）、加入100ul血清，震荡30秒；（4）、加入800ul乙酸乙酯，涡旋15分钟；（5）、14000G离心5分钟，取有机层；（6）、45℃浓缩吹干；（7）、流动相定容（1:1）；（8）、 LC-MS-MS分析；
标准曲线终浓度点：50ng/ml, 100ng/ml, 200ng/ml, 400ng/ml, 600ng/ml,1ug/ml, 2ug/ml, 6ug/ml, 12ug/ml, 40ug/ml；
标准曲线处理：（1）、20ul待测物加入EP管中；（2）、20ul内标propranolol1ug/ml加入EP管中；（3）、加入100ul空白血清；（4）、震荡30秒；（5）、加入800ul乙酸乙酯，涡旋15分钟；（6）、14000G离心5分钟，取有机层；（7）、45℃浓缩吹干；（8）、流动相定容（1:1）；
候选药物出峰时间：1.6min；
内标出峰时间：1.8min。
2、实验数据
。
3、实验结果
结果表明：化合物11有较长的半衰期和较适宜的平均保留时间，药物在体内的时间不会太短，也不会太长；清除率相对较低；表观分布容积直接反映了药物在体内的分布，1.4 L·kg-1说明该候选药物倾向于分布在组织中，对分布在肾小管中的SGLT2能够提供足够的药物以产生有效的抑制作用。口服生物利用度理想，在雄性大鼠中具有91.4%。说明化合物11在大鼠体内吸收性质良好、代谢稳定，整体表现出了优越的药物代谢性质。

Claims (22)

1.一种式I的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐，
其中R1为氯时，R2为氟或氯；R1为甲基时，R2为CF3。
2.一种权利要求1的式Ⅰ化合物的制备方法，包括将化合物I-6在有机溶剂中与还原剂反应，
3.权利要求2的制备方法，其中有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯或其组合。
4.权利要求2的制备方法，其中还原剂选自三乙基硅烷和三氟化硼乙醚。
5.权利要求2的制备方法，其中反应温度为0～-20℃。
6.一种式I-6的化合物，
其中R1为氯时，R2为氟或氯；R1为甲基时，R2为CF3。
7.权利要求6的式I-6化合物用于制备式I化合物的用途。
8.权利要求6的式I-6化合物的制备方法，包括在有机溶剂中，在碱性物质存在下，将式I-5化合物与式I-5a化合物反应，反应结束后脱掉糖基上的保护基制得式I-6化合物，
9.权利要求8的制备方法，其中有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、正己烷、甲苯或其组合。
10.权利要求8的制备方法，其中碱性物质选自叔丁基锂、正丁基锂或二异丙基氨基锂。
11.权利要求8的制备方法，其中反应温度为-60～-90℃。
12.权利要求8的制备方法，其中脱掉糖基上的保护基的反应条件为，将反应混合物在甲基磺酸的甲醇溶液中于室温下反应。
13.一种权利要求1的式Ⅰ化合物的制备方法，包括如下反应步骤：
(a)在有机溶剂中，在碱性物质存在下，将化合物I-3与化合物I-3a反应，反应结束后用淬灭剂终止反应；
(b)在有机溶剂中将化合物I-4与还原剂反应；
(c)在有机溶剂中，在碱性物质存在下，将式I-5化合物与式I-5a化合物反应，反应结束后脱掉糖基上的保护基制得式I-6化合物；
(d)将化合物I-6在有机溶剂中与还原剂反应制得式Ⅰ化合物。
14.权利要求13的制备方法，其中步骤(a)中有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、正己烷、甲苯或其组合；碱性物质选自叔丁基锂、正丁基锂或二异丙基氨基锂；反应温度为-60～-90℃；淬灭剂选自氯化铵、甲酸、醋酸、稀盐酸或稀硫酸。
15.权利要求13的制备方法，其中步骤(b)中有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙醚或其组合；还原剂选自三乙基硅烷和三氟化硼乙醚；反应温度为0～20℃。
16.权利要求13的制备方法，其中步骤(c)中有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、正己烷、甲苯或其组合；碱性物质选自叔丁基锂、正丁基锂或二异丙基氨基锂；反应温度为-60～-90℃；脱掉糖基上的保护基的反应条件为，将反应混合物在甲基磺酸的甲醇溶液中于室温下反应。
17.权利要求13的制备方法，其中(d)中有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯或其组合；还原剂选自三乙基硅烷和三氟化硼乙醚；反应温度为0～-20℃。
18.一种药物组合物，其含有权利要求1的式Ⅰ化合物或其盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
19.权利要求1的式I化合物或其盐在制备治疗受益于SGLT-2抑制的疾病的药物中的用途，所述受益于SGLT-2抑制的疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、X综合征、动脉粥样硬化或高血压。
20.权利要求19的用途，其中高脂血症是高甘油三酯血症。
21.权利要求1的式I化合物或其盐在制备治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症或饭后高血糖症的药物中的用途。
22.权利要求20所述的用途，其中糖尿病并发症选自糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变或糖尿病性肾病变。
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