CN110372638A - 哌嗪类ampk激动剂及其医药用途 - Google Patents

哌嗪类ampk激动剂及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110372638A
CN110372638A CN201910306330.6A CN201910306330A CN110372638A CN 110372638 A CN110372638 A CN 110372638A CN 201910306330 A CN201910306330 A CN 201910306330A CN 110372638 A CN110372638 A CN 110372638A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
nhr
substituted
nhc
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910306330.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110372638B (zh
Inventor
孙宏斌
晏顶霏
冯志奇
张佳
姚智颖
赵文峰
张翔鹰
孙更
韩立帅
吴文珍
刘胜杰
赵星
李明雷
喻生琪
陈辉
程亚龙
汪鹏飞
戴量
温小安
柳军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Publication of CN110372638A publication Critical patent/CN110372638A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110372638B publication Critical patent/CN110372638B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring

Abstract

本发明公开了一种具有AMPK激动活性的哌嗪类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或前药或N‑氧化物或溶剂化物。本发明的化合物可用于制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物。

Description

哌嗪类AMPK激动剂及其医药用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种具有AMPK激动活性的哌嗪类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为AMPK激动剂的医药用途。
本专利申请要求中国专利申请(申请号201810345939.X，申请日：2018年4月13日，发明创造名称：哌嗪类AMPK激动剂及其医药用途)的优先权。
背景技术
AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(Physiol.Rev.2009，89，1025)。然而，由于安全性或有效性的原因，在研的AMPK激动剂进入临床研究的化合物寥寥无几。例如，广谱AMPK-β亚基激动剂MK-8722尽管可以降血糖，但在大鼠和猴子实验中发现动物心脏发生不可逆性心肌肥厚副作用(Science 2017，357，507)。而选择性的AMPK-β1亚基激动剂PF-249则只降血脂，但不具备降血糖活性(CellMetab.2017，25，1147)。
另一方面，脂联素是一种由脂肪细胞分泌的重要的细胞因子，其通过激活脂联素受体1(AdipoR1)而激活AMPK信号通路(Nat.Med.2002，8，1288)。研究发现，小分子脂联素受体激动剂能模拟脂联素在体内的生物学作用，可改善胰岛素抵抗，降血糖，且能够延长高脂饮食小鼠的寿命(Nature 2013，503，493)。然而，迄今尚未有任何小分子脂联素受体激动剂进入临床研究阶段。
综上所述，临床上亟需开发活性高、毒副作用小的新型AMPK激动剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有AMPK激动活性的哌嗪类化合物。
本发明的另一个目的是提供所述哌嗪类化合物作为AMPK激动剂的医药用途。该类化合物在体外生化水平和细胞水平均对AMPK具有显著的激动活性，可能通过激活脂联素受体而激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的多种疾病的药物。
为实现目的，本发明的技术方案如下：
本发明所述的如下式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或前药或N-氧化物或溶剂化物：
其中，R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；或者，R1、R2和R3之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；或者，R6、R7和R8之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；其中，所述的取代基选自：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、OR、COOH、COOR、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；
R是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基、或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R9稠合，R9是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R10稠合，R10是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R11稠合，R11是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R12、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、NC(R13)(R14)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)-CH(CH3)NHR15；
R12是2～5个碳的螺烷基，其每个是未取代的或被OH、(O)、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R13和R14是独立选择的烷基，或者与它们所连接到的N一起是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替代的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S(O)2或NH替代的CH2部分；
R15是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R16稠合，R16是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R17稠合，R17是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R18稠合，R18是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R19、OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3或CF2CF3；
R19是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R20稠合，R20是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R21稠合，R21是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R22稠合，R22是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
n＝0～10；
R4和R5各自是H、F或1～6个碳的烷基；或者，R4和R5与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有三个不是N；
R’是H或1～6个碳的烷基，且R’可在哌嗪环中的任意一个碳上取代；且当R’不是H时，式(I)化合物可作为对映异构体的混合物或者对映异构体的富集形式来提供。
在某些实施方案中，本发明的化合物其对映异构体的富集形式体现在对映体过量(enantiomeric excess，ee)为70～100％，优选为90～100％，更优选为95～100％，最优选为98～100％。
在某些实施方案中，本发明的式(I)化合物特征在于：其中R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；或者，R1、R2和R3之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环；或者，R6、R7和R8之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环；其中，所述的取代基选自：F、Cl、Br、CN、OR、COOH、COOR、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；
R是苯基、杂芳基或烷基；其中，所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OH、F、CF3、CF2CF3、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15；
R15是烷基，且所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、CF3或CF2CF3；其中，R19是烷基；
n＝0～6；
R4和R5各自是H、F或甲基；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有四个不是N；
R’是H或1～6个碳的烷基，且R’可在哌嗪环中的任意一个碳上取代；且当R’不是H时，所述化合物可作为对映异构体的混合物或者对映异构体的富集形式来提供。
在某些实施方案中，本发明的式(I)化合物的特征在于：其中，R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；或者，R1、R2和R3之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环；或者，R6、R7和R8之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环；其中，所述的取代基选自：F、Cl、Br、CN、OR、COOH、COOR、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；
R是苯基、杂芳基或烷基；其中，所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OH、F、CF3、CF2CF3、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15；
R15是烷基，且所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、CF3或CF2CF3；其中，R19是烷基；
n＝0～5；
R4和R5各自是H或甲基；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有四个不是N；
R’是H或1～3个碳的烷基，且R’可在哌嗪环中的任意一个碳上取代；且当R’是1～3个碳的烷基时，所述化合物可作为对映异构体的混合物或者对映异构体的富集形式来提供。在某些实施方案中，所述化合物具有大于98％的对映异构体纯度。
在某些实施方案中，本发明的化合物是表1所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或前药或N-氧化物或溶剂化物：
表1、化合物的结构与命名
本发明的化合物也可作为药用盐。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。另一方面，该盐也可以是本发明的化合物与金属(包括钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括乙二胺、氨丁三醇等)或铵离子形成的盐。
本发明的化合物也可以按酯、前药形式、N-氧化物或其溶剂化物组成药物组合物。
本发明人发现，如上式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或前药或N-氧化物或溶剂化物是新型AMPK激动剂，因而本发明的化合物可用于制备预防或治疗AMPK介导的病症的药物。具体地说，本发明的化合物可用于制备预防和治疗以下多种疾病的药物。
本发明的化合物可用于预防和治疗多种代谢异常相关疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型和2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病和伤口愈合延迟等)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、中风和脑梗死等。
本发明的化合物可用于预防和治疗各种炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病和病原体感染所致的继发性疾病，例如，肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、白塞氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病和威尔逊病等。
本发明的化合物可用于治疗细胞增殖不足或在其它细胞增殖障碍、外伤和老化引起的细胞衰老或凋亡保护作用。例如，变性疾病、生长缺乏、损伤、身体外伤和其中神经酰胺在细胞内蓄积的疾病。
本发明的化合物可用于治疗和调节线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征和中风样发作。同样，此类化合物也可用于治疗肌肉营养不良状态，例如，杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良和弗立德希氏共济失调。
本发明的化合物具有抗肿瘤作用。所述肿瘤包括但不限于：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、前列腺癌、淋巴癌、睾丸癌、间质细胞癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤和基底细胞癌等。
本发明还提供了一种预防和治疗上述疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或前药或N-氧化物或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂和贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
如果需要，本发明的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗上述疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物，包括二甲双胍、磺酰脲类降糖药(如格列苯脲和格列美脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇等)、PPARγ激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)、PPARα/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等)、格列奈类降糖药(如瑞格列奈和那格列奈等)、SGLT2抑制剂(如坎格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净等)、葡萄糖激酶激动剂(如HMS5552等)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、AMPK激动剂、GPR40激动剂或GPR120激动剂。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种减肥药物，包括氯卡色林、奥利司他和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗非酒精性脂肪性肝病药物，包括：AMPK激动剂(如二甲双胍)、法尼酯X受体(FXR)激动剂(如奥贝胆酸、GS-9674、EDP-305和LJN452等)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976等)、凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂(如Selonsertib等)、PPAR激动剂(如Elafibranor、Saroglitazar、IVA337和MSDC-0602K等)、半胱天冬酶(caspase)抑制剂(如Emricasan等)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)抑制剂(如Aramchol等)、长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如Semaglutide等)、顶端钠依赖性胆盐转运体(ASBT)抑制剂(如Volixibat等)、血管粘附蛋白1(VAP-1)抑制剂(如BI 1467335等)、CCR5R阻断剂(如Cenicriviroc等)和甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂(如MGL-3196等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种降血脂药物，包括烟酸、他汀类药物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和pitavastatin)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布等)、贝特类药物(如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等)、PCSK9抑制剂(如Evolocumab和Alirocumab等)、CETP抑制剂(如anacetrapib等)、AMPK激动剂和ACC抑制剂(如GS-0976等)等。
在本发明的预防或治疗AMPK介导的疾病的药物中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或前药或N-氧化物或溶剂化物的量可根据患者年龄、体重、症状和给药途径等而适当改变。当给成人(约60kg)口服给药时，式(I)化合物或或其药学上可接受的盐或酯或前药或N-氧化物或溶剂化物的给药剂量优选是1mg～500mg/次，更优选5mg～60mg/次，每天给药1～3次。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
本发明的化合物的制备可参照以下合成路线或改进的方法进行。
合成路线1.
合成路线2.
合成路线3.
合成路线4.
合成路线5.
合成路线6.
合成路线7.
合成路线8.
在上述合成路线中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R’的定义与上述式(I)化合物中的定义一致；m为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。
附图说明
图1是化合物对AdipoR1野生型或AdipoR1敲除HEK293T细胞AMPK磷酸化的影响图：不同浓度的化合物20处理野生型或AdipoR1敲除HEK293T细胞2小时后pAMPK和AMPK表达情况；
图2是钙螯合剂EGTA对化合物AMPK激动活性的影响图：在EGTA(5mM)存在或不存在的情况下，10μM化合物20刺激C2C12细胞2小时pAMPK和AMPK表达情况。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
5-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪基))-2，2-二甲基-1-戊酮(化合物3)
取化合物I-1(10g，40mmol)溶于二氯甲烷(160mL)，冰浴条件下滴加草酰氯(6.77mL，80mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。反应约5.5小时后，减压蒸除溶剂及未反应的草酰氯制得酰氯。取化合物II-1(11.175g，60mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冰浴条件下加入上述制备的酰氯及三乙胺(16.6mL，120mmol)，反应12小时。将反应体系用水洗涤(100mL x3)，饱和碳酸钠溶液洗涤(100mL x 2)，饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得化合物II-2(白色固体，16.18g，收率96％)。
取化合物II-2(11.2g，26.8mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，冰浴下滴加三氟乙酸(30mL，402mmol)。反应12小时后，减压蒸除二氯甲烷及三氟乙酸，有固体析出，加入乙醚，抽滤，得白色固体。加水(200mL)使固体溶解，用1N NaOH溶液调节pH至13，乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得化合物II-3(黄色油状物，9.4g，收率100％)。
取化合物II-3(159mg，0.5mmol)溶于乙腈(5mL)，依次加入对氟苯磺酰氯(117mg，0.6mmol)和三乙胺(208μL，1.5mmol)，反应11小时。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得化合物3(白色固体，182mg，收率76％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.86(t，J＝5.3Hz，2H)，3.78-3.69(m，4H)，3.06-2.95(m，4H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.79-1.63(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z499.2[M+Na]+.
实施例2
5-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(1-(4-((4-氯苯基)磺酰基)哌嗪基))-2，2-二甲基-1-戊酮(化合物1)
参照实施例1的方法制得化合物1：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.86(t，J＝5.4Hz，2H)，3.77-3.68(m，4H)，3.06-2.97(m，4H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.78-1.62(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 515.2[M+Na]+.
实施例3
5-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(1-(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌嗪基))-2，2-二甲基-1-戊酮(化合物4)
参照实施例1的方法制得化合物4：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，6.68(d，J＝7.3Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.86(t，J＝5.2Hz，2H)，3.81-3.70(m，4H)，3.06(m，4H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.79-1.61(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 549.2[M+Na]+.
实施例4
5-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(1-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪基))-2，2-二甲基-1-戊酮(化合物5)
参照实施例1的方法制得化合物5：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.70(d，J＝7.0Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.86(t，J＝9.9Hz，2H)，3.80-3.73(m，4H)，3.10-3.03(m，4H)，2.32(s，3H)，2.14(s，3H)，1.79-1.65(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 526.2[M+Na]+.
实施例5
5-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(1-(4-((4-溴苯基)磺酰基)哌嗪基))-2，2-二甲基-1-戊酮(化合物2)
参照实施例1的方法制得化合物2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.53(m，4H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.86(t，J＝5.3Hz，2H)，3.76-3.70(m，4H)，3.04-2.98(m，4H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.79-1.63(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 559.1[M+Na]+.
实施例6
5-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(1-(4-((4-甲基苯基)磺酰基)哌嗪基))-2，2-二甲基-1-戊酮(化合物6)
参照实施例1的方法制得化合物6：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.67(d，J＝7.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.85(t，J＝5.2Hz，2H)，3.76-3.68(m，4H)，3.04-2.94(m，4H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.77-1.63(m，4H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 473.2[M+H]+.
实施例7
5-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(1-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪基))-2，2-二甲基-1-戊酮(化合物7)
参照实施例1的方法制得化合物7：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.89-3.81(m，5H)，3.76-3.69(m，4H)，3.03-2.96(m，4H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.79-1.63(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 489.2[M+H]+.
实施例8
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-(1-(4-(苯基磺酰基)哌嗪基))-1-戊酮(化合物8)
参照实施例1的方法制得化合物8：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝7.3Hz，2H)，7.56(t，J＝7.2Hz，1H)，7.48(t，J＝7.4Hz，2H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.67(d，J＝7.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.84(t，J＝5.2Hz，2H)，3.76-3.69(m，4H)，3.04-2.97(m，4H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.77-1.62(m，4H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 459.2[M+H]+.
实施例9
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-(1-(4-((4-(氰基苯基)磺酰基)哌嗪基))-1-戊酮(化合物9)
参照实施例1的方法制得化合物9：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.70(d，J＝7.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.86(t，J＝5.2Hz，2H)，3.78-3.71(m，4H)，3.09-3.01(m，4H)，2.32(s，3H)，2.14(s，3H)，1.79-1.62(m，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 506.2[M+Na]+.
实施例10
((4-(1-(5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪基))磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物10)
参照实施例1的方法制得化合物10：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.67(d，J＝7.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.95(s，3H)，3.86(t，J＝5.2Hz，2H)，3.76-3.68(m，4H)，3.08-2.97(m，4H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)，1.78-1.62(m，4H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 517.2[M+H]+.
实施例11
4-((4-(1-(5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪基))磺酰基)苯甲酸(化合物11)
取化合物10(实施例10，100mg，0.19mmol)混悬于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(甲醇∶四氢呋喃＝4∶1，1.93mL)，将氢氧化钠水溶液(750μL，1.93mmol，2.57M)逐滴加至上述混悬液中，65℃加热反应6.5小时。减压蒸除溶剂，加入水(50mL)稀释，用1N盐酸溶液酸化至pH2。乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水(5mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物用乙醚洗涤，抽滤，得化合物11(白色固体，71mg，收率73％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.68-6.59(m，2H)，3.81(t，J＝5.5Hz，2H)，3.67-3.57(m，4H)，2.99-2.88(m，4H)，2.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.71-1.61(m，2H)，1.57-1.45(m，2H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 525.2[M+Na]+.
实施例12
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-(1-(4-(萘-2-基磺酰基)哌嗪基))-1-戊酮(化合物12)
参照实施例1的方法制得化合物12：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.95-7.85(m，3H)，7.73-7.56(m，3H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.83-3.70(m，6H)，3.12-3.03(m，4H)，2.31(s，3H)，2.11(s，3H)，1.75-1.61(m，4H)，1.20(s，6H).ESI-MS：m/z 531.2[M+Na]+.
实施例13
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-(1-(4-((4-(乙酰基苯基)磺酰基)哌嗪基))-1-戊酮(化合物13)
参照实施例1的方法制得化合物13：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.85(t，J＝5.3Hz，2H)，3.78-3.71(m，4H)，3.07-2.98(m，4H)，2.61(s，3H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.78-1.64(m，4H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 523.2[M+Na]+.
实施例14
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-(1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪基))-1-戊酮(化合物14)
参照实施例1的方法制得化合物14：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.3Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.86(t，J＝5.3Hz，2H)，3.77-3.70(m，4H)，3.07-3.00(m，4H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.80-1.62(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 565.2[M+Na]+.
实施例15
1-(4-苄基哌嗪-1-基)-5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-戊酮(化合物15)
将化合物II-3(105mg)和碳酸钾(65mg)加入到N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温下加入溴苄(70mg)，70℃加热反应3小时，冷至室温，加入水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，得化合物15(无色液体，139mg，收率72％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(dd，J＝7.0，3.0Hz，5H)，7.31-7.24(m，2H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，4.81-4.50(m，1H)，4.16-3.97(m，1H)，3.97-3.56(m，1H)，3.34-2.86(m，2H)，1.97(dt，J＝37.6，14.4Hz，2H)，1.50(s，7H)，1.41-1.28(m，2H).ESI-MS：m/z 409.2[M+H]+.
实施例16
1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-丙酮(化合物16)
取化合物III-1(1g，7.779mmol)和碳酸钾(2.15g，15.56mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温下搅拌30分钟后，滴加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(3.4mL)，然后在70℃条件下反应5小时。冷却至室温，加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/3)，得化合物III-2(白色固体，1.8g，收率96％)。
取化合物III-2(1.8g)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)的混合溶液，加入10％NaOH水溶液(10mL)，回流反应12小时。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10mL)，用1N HCl调节pH至酸性，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水溶液(10mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物III-3(白色固体，1.5g，收率94％)。
取化合物III-3(135mg，0.63mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入N，N′-羰基二咪唑(117mg，0.7216mmol)，70℃条件下加热反应1小时后，加入哌嗪1-羧酸叔丁酯(117mg，0.63mmol)，继续反应2小时后，冷至室温，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物III-4(白色固体，200mg，收率83％)。
取化合物III-4(322mg，0.8432mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴条件下加入三氟醋酸(2mL)，室温反应过夜。减压旋干溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂得化合物III-5(白色固体，237mg，收率100％)。
取化合物III-5(64mg，0.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸钾(47mg)和溴苄(0.03mL)，室温下反应。反应完毕后。减压旋干溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得化合物16(白色固体，65mg，收率80％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(q，J＝8.5Hz，4H)，7.22-7.17(m，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.53(d，J＝7.9Hz，1H)，4.53(dd，J＝56.8，30.4Hz，1H)，4.12-3.96(m，1H)，3.91-3.48(m，1H)，3.16-2.81(m，2H)，2.04-1.84(m，2H)，1.43(s，6H)，1.50-1.35(m，2H).ESI-MS：m/z 373.2[M+H]+.
实施例17
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)戊酮(化合物17)
参照实施例1的方法制得化合物17：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.80(d，J＝4.2Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.7，5.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.89(t，J＝9.9Hz，2H)，3.77-3.71(m，4H)，3.09-3.03(m，4H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.78-1.68(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 482.3[M+Na]+.
实施例18
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-(1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪基))-1-戊酮(化合物18)
参照实施例1的方法制得化合物18：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，6.68(d，J＝7.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.89(t，J＝9.4Hz，2H)，3.79-3.71(m，4H)，3.11-3.04(m，7H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)，1.79-1.63(m，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 559.2[M+Na]+.
实施例19
5-(2，6-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪基))-1-戊酮(化合物19)
取化合物IV-1(650mg，5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，依次加入化合物IV-2(1.115g，5mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，碘化钾(166mg，1mmol)，四丁基溴化铵(161mg，0.5mmol)。升温至90℃，反应约3小时后，TLC监测显示反应完全。将反应体系降温至室温，加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 5)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，减压蒸馏除去溶剂。残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得化合物IV-3(无色油状物，1.337g，收率98％)。
取化合物IV-3(1.337g，4.91mmol)溶于甲醇(3.928mL)和四氢呋喃(982μL)中，加入氢氧化钠溶液(1.964g in 19mL H2O，49.1mmol)，加热至65℃。搅拌反应5h后，TLC监测显示反应完全。冷却至室温。减压浓缩反应液，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(10mL x 1)。水相用1N盐酸溶液调节水相pH至3，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mLx 2)，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，减压蒸除溶剂，得化合物IV-4(无色油状物，761mg，收率60％)。
取化合物IV-5(7.45g，40mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入化合物IV-6(7.465mL，44mmol)和三乙胺(11.119mL，80mmol)，搅拌反应过夜，TLC监测反应完全。加二氯甲烷(50mL)稀释反应液，有机相用水(50mL x 2)和饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，减压蒸除溶剂，残余物经乙醇重结晶得化合物IV-7(白色固体，11.939g，收率72％)。
取化合物IV-7(6.732g，16.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冰浴条件下滴加三氟乙酸(12.2mL，164mmol)。搅拌反应过夜，TLC监测反应完全。停止搅拌，减压蒸除溶剂和三氟乙酸。加入水，有白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤(10mL x 2)，干燥得化合物IV-8(白色固体，6.2074g，收率89％)。
取化合物IV-4(77mg，0.3mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，冰浴条件下滴加草酰氯(50μL，0.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2drops)，室温反应20min。减压蒸除二氯甲烷及未反应的草酰氯制得酰氯。取化合物IV-8(134mg，0.33mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，依次加入上述制备好的酰氯和三乙胺(208μL，1.5mmol)，室温搅拌20h，TLC监测显示反应完全。加入二氯甲烷(7mL)稀释反应液，用水(4mL x 2)和饱和食盐水(4mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得化合物19(白色固体，107mg，收率65％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(d，J＝6.7Hz，2H)，7.01-6.83(m，3H)，4.04(t，J＝5.3Hz，2H)，3.81-3.73(m，4H)，3.09-3.01(m，4H)，1.84-1.75(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 573.3[M+Na]+.
实施例20
5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪基))-1-戊酮(化合物20)
参照实施例19的方法制得化合物20：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝6.8Hz，2H)，6.93-6.74(m，3H)，3.89(t，J＝5.1Hz，2H)，3.81-3.72(m，4H)，3.10-3.02(m，4H)，1.81-1.60(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 573.3[M+Na]+.
实施例21
2-(2，5-二甲基苯氧基)-2-甲基-1-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物21)
参照实施例16的方法制得化合物V-1，再参照实施例1的方法制得化合物21：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.89(d，J＝4.6Hz，1H)，8.81(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.45(d，J＝7.5Hz，1H)，6.33(s，1H)，3.94(s，2H)，3.79(s，2H)，2.89(s，2H)，2.40(s，2H)，2.12(s，3H)，1.94(s，3H)，1.63(s，6H).ESI-MS：m/z 440.1[M+Na]+.
实施例22
2-(2，6-二氟苯氧基)-2-甲基-1-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物22)
参照实施例21的方法制得化合物22：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝1.2Hz，1H)，8.89-8.82(m，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.08-6.97(m，1H)，6.84(t，J＝8.1Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.82(s，2H)，3.13(s，4H)，1.49(s，6H).ESI-MS：m/z 448.1[M+Na]+.
实施例23
2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基-1-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物23)
参照实施例21的方法制得化合物23：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.3Hz，1H)，8.88-8.81(m，1H)，7.94(dt，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.80(ddd，J＝11.0，8.3，3.0Hz，1H)，6.69(dt，J＝9.1，4.5Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.91(d，J＝69.7Hz，4H)，2.91(d，J＝42.9Hz，4H)，1.55(s，6H).ESI-MS：m/z 448.2[M+Na]+.
实施例24
2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基-1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物24)
参照实施例21的方法制得化合物24：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24-8.07(m，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(ddd，J＝11.0，8.2，2.9Hz，1H)，6.78(td，J＝9.1，5.4Hz，1H)，6.72-6.58(m，1H)，3.96(d，J＝78.2Hz，4H)，3.16(s，3H)，3.01(d，J＝28.0Hz，4H)，1.58(s，6H).ESI-MS：m/z 525.2[M+Na]+.
实施例25
5-(2，3-二氟-4-甲基苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物25)
参照实施例19的方法制得化合物25：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(ddd，J＝8.9，4.9，2.3Hz，2H)，7.05(td，J＝8.7，2.3Hz，2H)，6.75(t，J＝8.0Hz，1H)，6.49(td，J＝8.7，8.2，2.1Hz，1H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，3.73-3.60(m，4H)，2.97(t，J＝5.0Hz，4H)，2.18(d，J＝2.2Hz，3H)，1.72-1.64(m，2H)，1.61(d，J＝3.7Hz，2H)，1.17(s，6H).ESI-MS：m/z 521.2[M+Na]+.
实施例26
5-(2，3-二氟-4-甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物26)
参照实施例19的方法制得化合物26：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，2H)，7.28(s，2H)，6.84(s，1H)，6.58(s，1H)，3.92(s，2H)，3.79(s，4H)，3.09(s，4H)，2.27(s，3H)，1.72(dd，J＝31.9，15.2Hz，4H)，1.27(s，6H).ESI-MS：m/z 587.2[M+Na]+.
实施例27
2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物27)
参照实施例21的方法制得化合物27：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(ddd，J＝8.4，5.0，2.7Hz，2H)，7.29-7.11(m，2H)，6.84(ddt，J＝11.2，8.0，3.1Hz，1H)，6.72(ddd，J＝9.1，6.5，3.1Hz，1H)，6.65-6.50(m，1H)，4.11-3.67(m，4H)，2.88(d，J＝51.7Hz，4H)，1.59(d，J＝3.1Hz，6H).ESI-MS：m/z 465.2[M+Na]+.
实施例28
4-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(化合物28)
参照实施例19的方法制得化合物28：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(dd，J＝8.7，5.2Hz，2H)，7.15(t，J＝8.5Hz，2H)，6.92(d，J＝7.4Hz，1H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.51(s，2H)，2.92(t，J＝4.9Hz，4H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.04(d，J＝10.5Hz，5H).ESI-MS：m/z 457.2[M+Na]+.
实施例29
4-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(化合物29)
参照实施例19的方法制得化合物29：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.99(t，J＝3.3Hz，1H)，8.86(dt，J＝5.5，2.8Hz，1H)，8.03(dq，J＝7.2，3.0，2.5Hz，1H)，7.51(dt，J＝9.4，4.7Hz，1H)，7.00(t，J＝6.2Hz，1H)，6.68(d，J＝7.1Hz，1H)，6.60(d，J＝4.6Hz，1H)，5.32(s，1H)，3.98(q，J＝5.3Hz，2H)，3.83-3.53(m，4H)，3.06(q，J＝5.0Hz，4H)，2.61-2.40(m，2H)，2.30(d，J＝4.7Hz，3H)，2.20-2.01(m，5H).ESI-MS：m/z 440.2[M+Na]+.
实施例30
4-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(化合物30)
参照实施例19的方法制得化合物30：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.99(t，J＝5.7Hz，2H)，3.69(d，J＝40.5Hz，4H)，3.23-3.00(m，7H)，2.52(t，J＝7.3Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.13(d，J＝10.8Hz，5H).ESI-MS：m/z 517.2[M+Na]+.
实施例31
5-(2，6-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物31)
参照实施例19的方法制得化合物31：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16-7.05(m，3H)，4.01(t，J＝5.9Hz，2H)，3.73-3.55(m，4H)，3.30(s，3H)，3.05-2.93(m，4H)，1.72-1.58(m，2H)，1.56-1.43(m，2H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 567.2[M+Na]+.
实施例32
5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物32)
参照实施例19的方法制得化合物32：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.88(dd，J＝5.7，3.5Hz，2H)，8.21-8.07(m，1H)，7.67(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，7.35-7.12(m，2H)，6.80-6.65(m，3H)，3.89(d，J＝4.5Hz，2H)，3.61(t，J＝10.0Hz，3H)，2.46-2.35(m，2H)，1.76-1.60(m，2H)，1.61-1.37(m，6H)，1.04(s，6H).ESI-MS：m/z 567.1[M+Na]+.
实施例33
5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物33)
参照实施例19的方法制得化合物33：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19-6.94(m，3H)，3.89(s，2H)，3.85-3.70(m，4H)，3.16-2.97(m，4H)，1.72(s，4H)，1.26(s，6H).ESI-MS：m/z 623.1[M+Na]+.
实施例34
5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物34)
参照实施例19的方法制得化合物34：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝8.4，5.0Hz，2H)，7.35-6.85(m，5H)，3.91(d，J＝18.1Hz，2H)，3.82-3.62(m，4H)，3.03(d，J＝3.9Hz，4H)，1.74(s，4H)，1.28(s，6H).ESI-MS：m/z 557.2[M+Na]+.
实施例35
5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物35)
参照实施例19的方法制得化合物35：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19-6.85(m，3H)，3.89(s，2H)，3.75(s，5H)，3.10(s，6H)，1.71(s，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 617.3[M+Na]+.
实施例36
1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-酮(化合物36)
参照实施例19的方法制得化合物36：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(dd，J＝8.6，5.0Hz，2H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33-7.13(m，3H)，7.13-6.97(m，2H)，4.02(t，J＝5.8Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.58(s，2H)，3.01(d，J＝4.5Hz，4H)，2.47(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10(dt，J＝12.9，6.3Hz，2H).ESI-MS：m/z 497.1[M+Na]+.
实施例37
1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-酮(化合物37)
参照实施例19的方法制得化合物37：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝7.0Hz，2H)，7.94(d，J＝7.3Hz，2H)，7.18(m，4H)，4.02(s，2H)，3.73(s，2H)，3.59(s，2H)，3.08(d，J＝14.2Hz，7H)，2.47(d，J＝6.0Hz，2H)，2.10(s，2H).ESI-MS：m/z 557.2[M+Na]+.
实施例38
1-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-酮(化合物38)
参照实施例19的方法制得化合物38：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.84(d，J＝4.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.36(t，J＝7.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14-6.95(m，2H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.60(s，2H)，3.06(s，4H)，2.48(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17-1.98(m，2H).ESI-MS：m/z 480.2[M+Na]+.
实施例39
2-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物39)
参照实施例21的方法制得化合物39：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(dd，J＝8.1，5.2Hz，2H)，7.18(t，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.48(d，J＝7.3Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.93(s，2H)，3.77(s，2H)，2.81(s，2H)，2.36(s，2H)，2.11(s，3H)，1.94(s，3H)，1.62(s，6H).ESI-MS：m/z434.2[M+Na]+.
实施例40
2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基-1-(4-((3-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物40)
参照实施例21的方法制得化合物40：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝7.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝9.7Hz，2H)，6.78(d，J＝6.1Hz，2H)，3.68(s，4H)，3.34(s，3H)，2.74(s，4H)，1.46(s，6H).ESI-MS：m/z525.1[M+Na]+.
实施例41
2-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物41)
参照实施例21的方法制得化合物41：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.77(s，2H)，2.92(s，2H)，2.63(s，2H)，1.61(s，6H).ESI-MS：m/z 579.2[M+Na]+.
实施例42
1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-酮(化合物42)
参照实施例21的方法制得化合物42：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(dd，J＝8.4，5.1Hz，2H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.76(s，2H)，2.90(s，2H)，2.59(s，2H)，1.61(s，6H).ESI-MS：m/z 513.2[M+Na]+.
实施例43
1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-酮(化合物43)
参照实施例21的方法制得化合物43：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(td，J＝8.3，5.2Hz，1H)，7.43-7.31(m，3H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，6.73(d，J＝8.9Hz，2H)，3.88(d，J＝55.6Hz，4H)，2.79(d，J＝93.4Hz，4H)，1.63(s，6H).ESI-MS：m/z 513.2[M+Na]+.
实施例44
2-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物44)
参照实施例21的方法制得化合物44：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58-7.49(m，1H)，7.48-7.33(m，3H)，7.08(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(t，J＝8.7Hz，1H)，3.89(d，J＝69.5Hz，4H)，2.88(d，J＝56.4Hz，4H)，1.60(s，6H).ESI-MS：m/z481.0[M+Na]+.
实施例45
2-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物45)
参照实施例21的方法制得化合物45：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.64(m，2H)，7.23(t，J＝8.5Hz，2H)，7.08(dd，J＝10.6，2.3Hz，1H)，6.82(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，6.68(t，J＝8.7Hz，1H)，3.89(d，J＝68.2Hz，4H)，2.86(d，J＝54.4Hz，4H)，1.60(s，6H).ESI-MS：m/z 481.0[M+Na]+.
实施例46
2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙酮(化合物46)
参照实施例21的方法制得化合物46：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(dd，J＝8.7，5.0Hz，2H)，7.25-7.16(m，2H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，6.63(d，J＝8.9Hz，2H)，3.99-3.86(m，2H)，3.78-3.68(m，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.61-2.51(m，2H)，1.58(s，6H).ESI-MS：m/z463.1[M+Na]+.
实施例47
2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-(4-((4-三氟甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙酮(化合物47)
参照实施例21的方法制得化合物47：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，6.64(d，J＝8.9Hz，2H)，4.00-3.87(m，2H)，3.81-3.67(m，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.70-2.57(m，2H)，1.58(s，6H).ESI-MS：m/z529.1[M+Na]+.
实施例48
5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物48)
参照实施例19的方法制得化合物48：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，6.88(d，J＝8.9Hz，2H)，3.83(t，J＝5.8Hz，2H)，3.65(m，4H)，2.93(m，4H)，1.68-1.57(m，J＝9.8Hz，2H)，1.55-1.42(m，2H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 571.2[M+Na]+.
实施例49
5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物49)
参照实施例19的方法制得化合物49：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.75(m，2H)，7.42(t，J＝8.8Hz，2H)，7.32(dd，J＝9.1，2.6Hz，2H)，6.93-6.84(m，2H)，3.84(t，J＝5.9Hz，2H)，3.64(t，4H)，2.90(t，4H)，1.68-1.56(m，J＝7.3Hz，2H)，1.56-1.42(m，2H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 505.2[M+Na]+.
实施例50
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-(3-甲基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊酮(化合物50)
取化合物VI-1(260mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入化合物IV-6(220mg，1.1mmol)和三乙胺(278μL，2mmol)，搅拌反应过夜，TLC监测反应完全。加二氯甲烷(5mL)稀释反应液，有机相用水(3mL x 2)和饱和食盐水(5mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得化合物VI-2(无色油状物，316mg，收率74％)。
取化合物VI-2(316mg，0.74mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴条件下滴加三氟乙酸(553μL，7.4mmol)。搅拌反应2.5h，TLC监测反应完全。停止搅拌，减压蒸除溶剂和三氟乙酸。加入水(10mL)，用1N氢氧化钠溶液调节水相pH至9，乙酸乙酯萃取(5mL x 6)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL x 2)，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得化合物VI-3(粗品，油状物，219mg)。
取化合物I-1(50mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)，冰浴条件下滴加草酰氯(84μL，1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2drops)。搅拌反应过夜，减压蒸除二氯甲烷及未反应的草酰氯制得酰氯。取化合物VI-3(71mg，0.22mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，依次加入上述制备好的酰氯和三乙胺(55μL，0.4mmol)，室温搅拌25min，TLC监测显示反应完全。将反应液浓缩后直接柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)分离纯化，得化合物50(无色油，90mg，收率81％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝7.4Hz，1H)，6.66(d，J＝7.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.32-4.22(m，2H)，4.21-4.09(m，1H)，3.99-3.86(m，2H)，3.67-3.58(m，1H)，3.22-2.87(m，3H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H)，1.83-1.69(m，4H)，1.28(s，6H)，1.05(d，J＝6.7Hz，3H).ESI-MS：m/z 579.4[M+Na]+.
实施例51
5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-1-(2-甲基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊酮(化合物51)
采用以上合成路线，参照实施例1的实验步骤制得化合物51：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.84-4.72(m，1H)，4.30-4.19(m，1H)，3.89(t，J＝5.9Hz，2H)，3.76-3.67(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，3.37-3.24(m，1H)，2.44(dd，J＝11.3，3.3Hz，1H)，2.33-2.23(m，4H)，2.14(s，3H)，1.84-1.64(m，4H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 579.3[M+Na]+.
实施例52
2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酮(化合物52)
参照实施例21的方法制得化合物52：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.55(m，6H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18-7.08(m，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，3.95-3.84(m，2H)，3.78-3.65(m，2H)，2.94-2.80(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，1.66(s，6H).ESI-MS：m/z 567.1[M+Na]+.
实施例53
2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-1-(4-((4-三氟甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酮(化合物53)
参照实施例21的方法制得化合物53：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.63(m，6H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，3.95-3.85(m，2H)，3.77-3.68(m，2H)，3.00-2.89(m，2H)，2.79-2.69(m，2H)，1.65(s，6H).ESI-MS：m/z 633.1[M+Na]+.
实施例54
5-(2，6-二氟苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物54)
参照实施例51的方法制得化合物54：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.36(m，3H)，7.26(s，1H)，7.05-6.80(m，3H)，4.78(s，1H)，4.27(d，J＝12.0Hz，1H)，4.05(d，J＝4.5Hz，2H)，3.73(d，J＝10.8Hz，1H)，3.55(d，J＝11.4Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.58-2.42(m，1H)，2.34(dd，J＝16.2，7.3Hz，1H)，1.72(ddd，J＝19.7，15.5，8.6Hz，4H)，1.33(t，J＝8.9Hz，3H)，1.24(d，J＝2.7Hz，6H).ESI-MS：m/z 521.2[M+Na]+.
实施例55
5-(2，6-二氟苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物55)
参照实施例51的方法制得化合物55：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H)，7.13(t，J＝8.5Hz，2H)，7.06-6.87(m，3H)，4.79(s，1H)，4.29(d，J＝13.3Hz，1H)，4.06(t，J＝5.2Hz，2H)，3.73(d，J＝11.1Hz，1H)，3.56(d，J＝11.5Hz，1H)，3.34(m，1H)，2.46(dd，J＝11.4，3.3Hz，1H)，2.31(td，J＝11.8，3.0Hz，1H)，1.90-1.62(m，4H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)，1.26(d，J＝2.7Hz，6H).ESI-MS：m/z 521.2[M+Na]+.
实施例56
5-(2，6-二氟苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物56)
参照实施例19的方法制得化合物56：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H)，7.42(t，J＝8.6Hz，2H)，7.19-7.05(m，3H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.71-3.56(m，4H)，2.94-2.84(m，4H)，1.72-1.59(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z507.2[M+Na]+.
实施例57
5-(2，6-二氟苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物57)
参照实施例19的方法制得化合物57：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.51(m，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.07-6.95(m，3H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.59-3.46(m，4H)，2.89-2.76(m，4H)，1.61-1.48(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.01(s，6H).ESI-MS：m/z 507.0[M+Na]+.
实施例58
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酮(化合物58)
参照实施例21的方法制得化合物58：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58-7.46(m，1H)，7.42-7.28(m，3H)，7.07-6.99(m，2H)，6.67-6.58(m，2H)，3.99-3.87(m，2H)，3.80-3.69(m，2H)，2.96-2.83(m，2H)，2.64-2.52(m，2H)，1.58(s，6H).ESI-MS：m/z 463.1[M+Na]+.
实施例59
5-(2，5-二(三氟甲基)苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物59)
参照实施例19的方法制得化合物59：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，4.17(t，J＝5.3Hz，2H)，3.68-3.56(m，4H)，3.31(s，3H)，3.05-2.93(m，4H)，1.69-1.53(m，4H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 667.2[M+Na]+.
实施例60
5-(2，5-二(三氟甲基)苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((3-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物60)
参照实施例19的方法制得化合物60：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.18(s，1H)，4.06(s，2H)，3.81-3.70(m，4H)，3.10(s，3H)，3.07(t，J＝4.3Hz，4H)，1.76(s，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 667.2[M+Na]+.
实施例61
5-(2，5-二(三氟甲基)苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物61)
参照实施例19的方法制得化合物61：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(dtt，J＝7.3，4.9，2.4Hz，2H)，7.30(s，2H)，7.17(s，1H)，4.26(t，J＝14.8Hz，2H)，4.20-4.14(m，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.73-3.63(m，1H)，3.18(t，J＝11.8Hz，1H)，3.07(d，J＝11.9Hz，1H)，2.92(d，J＝11.7Hz，1H)，1.79(s，4H)，1.29(s，6H)，1.05(d，J＝6.7Hz，3H).ESI-MS：m/z 621.2[M+Na]+.
实施例62
2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物62)
参照实施例21的方法制得化合物62：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，6.90-6.79(m，1H)，6.74(td，J＝9.0，5.7Hz，1H)，6.60(t，J＝7.6Hz，1H)，3.94(d，J＝76.6Hz，4H)，2.93(d，J＝43.2Hz，4H)，1.59(s，6H).ESI-MS：m/z531.1[M+Na]+.
实施例63
2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物63)
参照实施例21的方法制得化合物63：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(d，J＝11.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(t，J＝8.8Hz，1H)，3.90(d，J＝74.1Hz，4H)，2.91(d，J＝45.6Hz，4H)，1.59(s，6H).ESI-MS：m/z547.2[M+Na]+.
实施例64
2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物64)
参照实施例21的方法制得化合物64：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，6.85(q，J＝9.2Hz，1H)，6.58(ddd，J＝11.6，6.4，2.9Hz，1H)，6.45-6.37(m，1H)，3.86(d，J＝52.1Hz，4H)，2.76(d，J＝93.9Hz，4H)，1.59(s，6H).ESI-MS：m/z 531.2[M+Na]+.
实施例65
5-(2，6-二氟苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)2，2-二甲基戊-1-酮(化合物65)
参照实施例19的方法制得化合物65：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(dt，J＝13.2，7.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.01-6.78(m，3H)，4.30(t，J＝11.2Hz，2H)，4.22-3.99(m，3H)，3.68(d，J＝13.0Hz，1H)，3.22(t，J＝12.4Hz，1H)，3.06(t，J＝11.3Hz，1H)，2.92(d，J＝10.0Hz，1H)，1.97-1.64(m，4H)，1.27(d，J＝3.3Hz，6H)，1.04(d，J＝6.7Hz，3H).ESI-MS：m/z 521.2[M+Na]+.
实施例66
5-(2，6-二氟苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)2，2-二甲基戊-1-酮(化合物66)
参照实施例19的方法制得化合物66：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝8.7，5.1Hz，1H)，7.13(t，J＝8.5Hz，1H)，6.93(dt，J＝15.3，8.0Hz，2H)，4.29(t，J＝11.6Hz，1H)，4.22-3.97(m，2H)，3.64(d，J＝12.8Hz，1H)，3.20(t，J＝12.0Hz，1H)，3.09(d，J＝12.8Hz，1H)，2.93(d，J＝10.3Hz，1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.26(t，J＝5.5Hz，4H)，1.03(d，J＝6.7Hz，2H).ESI-MS：m/z 521.2[M+Na]+.
实施例67
5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((3-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)-哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物67)
参照实施例19的方法制得化合物67：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90-6.72(m，3H)，3.91(t，J＝5.1Hz，2H)，3.79-3.73(m，4H)，3.14-3.05(m，7H)，1.79-1.64(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 567.2[M+Na]+.
实施例68
2-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物68)
参照实施例50的方法制得化合物68：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(m，2H)，7.50-7.26(m，3H)，6.84(m，1H)，6.59(m，1H)，4.41(d，1H)，4.11(m，J＝36.8Hz，3H)，3.47(d，J＝13.2Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，1.54(d，J＝22.2Hz，6H)，0.78(s，3H).ESI-MS：m/z479.2[M+Na]+.
实施例69
2-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物69)
参照实施例50的方法制得化合物69：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.49(m，4H)，7.33(dd，J＝9.6Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.58(m，1H)，4.49-4.36(m，1H)，4.09(s，3H)，3.51(d，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.70(m，1H)，1.54(d，J＝23.4Hz，6H)，0.79(s，3H).ESI-MS：m/z479.2[M+Na]+.
实施例70
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物70)
参照实施例19的方法制得化合物70：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.50(m，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.29(d，1H)，6.93-6.85(m，1H)，6.85-6.81(m，1H)，6.76(d，J＝8.9Hz，1H)，3.90(t，J＝5.3Hz，2H)，3.75(t，J＝5.0Hz，4H)，3.06(t，J＝4.9Hz，2H)，1.83-1.62(m，4H)，1.57(d，2H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 507.1[M+Na]+.
实施例71
3-((4-(5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物71)
参照实施例19的方法制得化合物71：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，8.30-8.13(m，2H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(ddd，J＝11.7，8.8，3.0Hz，1H)，7.09(td，J＝9.3，5.4Hz，1H)，6.98(t，J＝8.8Hz，1H)，3.88(t，J＝5.8Hz，2H)，3.63(t，J＝4.9Hz，4H)，2.93(t，4H)，1.74-1.38(m，4H)，1.11(s，6H).ESI-MS：m/z 533.2[M+Na]+.
实施例72
2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基-1-(3-甲基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物72)
参照实施例50的方法制得化合物72：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.79(m，2H)，7.38-7.28(m，2H)，6.92-6.76(m，2H)，6.76-6.63(m，1H)，4.94-4.32(m，2H)，4.29-3.93(m，1H)，3.79-3.48(m，1H)，3.27-2.70(m，3H)，1.56(s，6H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H).ESI-MS：m/z545.2[M+Na]+.
实施例73
5-(2，3-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物73)
参照实施例19的方法制得化合物73：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84-7.73(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，7.04-6.91(m，1H)，6.85-6.72(m，1H)，6.72-6.61(m，1H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.83-3.63(m，4H)，3.15-2.96(m，4H)，1.83-1.63(m，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 573.1[M+Na]+.
实施例74
5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物74)
参照实施例19的方法制得化合物74：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43-7.24(m，1H)，7.13-6.87(m，1H)，6.79-6.61(m，1H)，3.83(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72-3.57(m，4H)，3.06-2.78(m，4H)，1.76-1.57(m，2H)，1.56-1.42(m，2H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 573.1[M+Na]+.
实施例75
5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物75)
参照实施例19的方法制得化合物75：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.39-7.28(m，1H)，7.10-6.91(m，1H)，6.81-6.63(m，1H)，3.84(t，J＝5.9Hz，2H)，3.72-3.54(m，4H)，3.01-2.78(m，4H)，1.74-1.56(m，2H)，1.56-1.41(m，2H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 507.1[M+Na]+.
实施例76
5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物76)
参照实施例19的方法制得化合物76：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.62(m，1H)，7.61-7.50(m，3H)，7.41-7.23(m，1H)，7.07-6.92(m，1H)，6.78-6.63(m，1H)，3.84(t，J＝5.9Hz，2H)，3.63(t，J＝4.9Hz，4H)，2.95(t，J＝4.5Hz，4H)，1.70-1.56(m，2H)，1.54-1.43(m，2H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 507.1[M+Na]+.
实施例77
5-(2，5-二(三氟甲基)苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物77)
参照实施例19的方法制得化合物77：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.9Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.16(s，1H)，4.10-3.99(m，2H)，3.80-3.70(m，4H)，3.08-2.99(m，4H)，1.75(s，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 673.1[M+Na]+.
实施例78
2-(2，5-二甲基苯氧基)-2-甲基-1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙酮(化合物78)
参照实施例21的方法制得化合物78：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，6.49(d，J＝7.4Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.96-3.87(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.13(s，3H)，2.87-2.79(m，2H)，2.40-2.31(m，2H)，2.09(s，3H)，1.89(s，3H)，1.61(s，6H).ESI-MS：m/z 517.1[M+Na]+.
实施例79
2-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物79)
参照实施例21的方法制得化合物79：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(dd，J＝8.6，5.1Hz，2H)，7.22(t，J＝8.4Hz，2H)，6.85(q，J＝9.2Hz，1H)，6.56(ddd，J＝11.6，6.4，2.9Hz，1H)，6.40(d，J＝7.5Hz，1H)，4.00-3.72(m，4H)，2.95-2.45(m，4H)，1.60(s，6H).ESI-MS：m/z465.2[M+Na]+.
实施例80
2-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物80)
参照实施例21的方法制得化合物80：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(dd，J＝13.2，7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝18.5，7.1Hz，3H)，6.85(q，J＝9.3Hz，1H)，6.59-6.48(m，1H)，6.44-6.35(m，1H)，4.03-3.70(m，4H)，3.00-2.44(m，4H)，1.59(s，7H).ESI-MS：m/z 465.2[M+Na]+.
实施例81
5-(2，5-二(三氟甲基)苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物81)
参照实施例19的方法制得化合物81：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(dd，J＝8.8，5.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，4.07(s，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.04(t，J＝4.8Hz，4H)，1.80-1.75(m，4H)，1.27(s，6H).ESI-MS：m/z 607.1[M+Na]+.
实施例82
5-(2，5-二(三氟甲基)苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物82)
参照实施例19的方法制得化合物82：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(t，J＝6.7Hz，1H)，7.60-7.43(m，3H)，7.36-7.30(m，1H)，7.27(s，1H)，7.17(d，J＝4.0Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.82-3.66(m，4H)，3.15-2.92(m，4H)，1.78(s，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H).ESI-MS：m/z 607.1[M+Na]+.
实施例83
5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物83)
参照实施例19的方法制得化合物83：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(dd，J＝11.2，2.5Hz，1H)，7.25-7.06(m，2H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，3.71-3.57(m，4H)，3.00-2.87(m，4H)，1.69-1.58(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 589.2[M+Na]+.
实施例84
5-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物84)
参照实施例19的方法制得化合物84：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.61(m，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.42(dd，J＝11.2，2.5Hz，1H)，7.24-7.06(m，2H)，3.93(t，J＝5.8Hz，2H)，3.71-3.55(m，4H)，3.02-2.85(m，4H)，1.71-1.43(m，4H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z523.2[M+Na]+.
实施例85
5-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物85)
参照实施例19的方法制得化合物85：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79(dd，J＝8.6，5.1Hz，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.25-7.07(m，2H)，3.93(t，J＝5.8Hz，2H)，3.74-3.52(m，4H)，2.99-2.82(m，4H)，1.71-1.42(m，4H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 523.2[M+Na]+.
实施例86
2-(2，5-双(三氟甲基)苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物86)
参照实施例21的方法制得化合物86：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.47-7.37(m，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(s，1H)，3.88-3.55(m，4H)，2.67-2.52(m，2H)，2.23-2.02(m，2H)，1.60(s，6H).ESI-MS：m/z 565.2[M+Na]+.
实施例87
4-((4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物87)
参照实施例50的方法制得化合物87：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝7.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(d，J＝7.9Hz，2H)，4.57-4.36(m，1H)，4.27-4.15(m，1H)，4.13-3.98(m，1H)，3.60-3.42(m，1H)，3.36-3.08(m，1H)，3.03-2.60(m，2H)，1.57(s，3H)，1.50(s，3H)，0.74(d，J＝6.2Hz，3H).ESI-MS：m/z503.1[M+Na]+.
实施例88
4-((4-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物88)
参照实施例50的方法制得化合物88：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.48(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H)，6.88(d，J＝8.9Hz，2H)，4.18-4.03(m，3H)，3.96-3.85(m，2H)，3.68-3.57(m，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.95-2.72(m，2H)，1.72-1.49(m，4H)，1.16(s，3H)，1.15(s，3H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H).ESI-MS：m/z545.2[M+Na]+，521.1[M-H]-.
实施例89
4-((4-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物89)
参照实施例51的方法制得化合物89：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，4.71-4.58(m，1H)，4.28-4.10(m 1H)，3.91-3.79(m，2H)，3.72-3.58(m，1H)，3.52-3.41(m，1H)，3.23-3.10(m，1H)，2.41-2.29(m，1H)，2.29-2.14(m，1H)，1.75-1.40(m，4H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.10(s，，3H).ESI-MS：m/z 521.1[M-H]-.
实施例90
4-((4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物90)
参照实施例51的方法制得化合物90：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.44(s，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝7.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68(d，J＝8.7Hz，2H)，4.93-4.66(m，1H)，4.47-4.32(m，1H)，3.47-3.15(m，3H)，2.21-1.99(m，1H)，1.75-1.57(m，1H)，1.50(s，6H)，1.19-1.06(m，3H).ESI-MS：m/z 479.1[M-H]-.
实施例91
4-((4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物91)
参照实施例21的方法制得化合物91：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(d，J＝8.7Hz，2H)，4.04-3.90(m，2H)，3.87-3.73(m，2H)，3.03-2.88(m，2H)，2.76-2.57(m，2H)，1.62(s，6H).ESI-MS：m/z465.1[M-H]-.
实施例92
5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(3-甲基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物92)
参照实施例50的方法制得化合物92：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-7.83(m，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97-6.74(m，3H)，4.43-4.10(m，3H)，4.10-3.87(m，2H)，3.77-3.62(m，1H)，3.34-3.19(m，1H)，3.19-3.04(m，1H)，3.04-2.90(m，1H)，1.98-1.67(m，4H)，1.40-1.21(m，6H)，1.09(d，J＝6.7Hz，3H).ESI-MS：m/z 587.2[M+Na]+.
实施例93
2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基-1-(2-甲基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物93)
参照实施例51的方法制得化合物93：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90-6.69(m，2H)，6.67-6.53(m，1H)，5.22-4.88(m，1H)，4.81-4.48(m，1H)，3.90-3.28(m，3H)，2.46-1.88(m，2H)，1.58(s，6H)，1.30(d，J＝8.3Hz，3H).ESI-MS：m/z 545.2[M+Na]+.
实施例94
4-((4-(5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物94)
参照实施例50的方法制得化合物94：1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.22-8.13(m，2H)，8.00-7.87(m，2H)，7.08-6.89(m，2H)，6.89-6.78(m，1H)，4.34-4.14(m，3H)，4.06-3.87(m，2H)，3.79-3.66(m，1H)，3.29-3.20(m，1H)，3.13-2.83(m，2H)，1.93-1.60(m，4H)，1.28-1.22(m，6H)，1.04(d，J＝6.7Hz，3H).ESI-MS：m/z 523.2[M-H]-.
实施例95
4-((4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物95)
参照实施例50的方法制得化合物95：1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.24-8.12(m，2H)，7.97-7.87(m，2H)，4.85-4.59(m，2H)，4.46-4.01(m，2H)，3.79-3.59(m，1H)，3.23-2.60(m，3H)，1.75-1.42(m，6H)，0.98(d，J＝6.7Hz，3H).ESI-MS：m/z 481.2[M-H]-.
实施例96
4-((4-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物96)
参照实施例51的方法制得化合物96：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13-7.04(m，2H)，6.88-6.79(m，2H)，4.68-4.62(m，1H)，4.23-4.14(m，1H)，3.82(t，J＝5.6Hz，2H)，3.68-3.61(m，1H)，3.49-3.43(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，2.37-2.29(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，1.66-1.45(m，4H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.14-1.07(m，6H).ESI-MS：m/z 505.2[M-H]-.
实施例97
5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(2-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物97)
参照实施例51的方法制得化合物97：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16-7.05(m，2H)，6.93-6.82(m，2H)，4.69-4.62(m，1H)，4.24-4.15(m，1H)，3.84(t，J＝5.7Hz，2H)，3.70-3.63(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，3.28(s，3H)，3.22-3.15(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.34-2.24(m，1H)，1.70-1.46(m，4H)，1.17(d，J＝5.7Hz，3H)，1.15-1.05(m，6H).ESI-MS：m/z 563.2[M+Na]+.
实施例98
3-((4-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物98)
参照实施例51的方法制得化合物98：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H)，8.28-8.10(m，2H)，7.99-7.89(m，1H)，7.78-7.66(m，1H)，7.15-7.00(m，2H)，6.91-6.76(m，2H)，4.68-4.58(m，1H)，4.23-4.11(m，1H)，3.80(t，J＝5.6Hz，2H)，3.68-3.58(m，1H)，3.52-3.43(m，1H)，3.20-3.09(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，1.67-1.41(m，4H)，1.15(d，J＝6.0Hz，3H)，1.13-1.01(m，6H).ESI-MS：m/z 505.2[M-H]-.
实施例99
5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(2-甲基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊酮(化合物99)
参照实施例51的方法制得化合物99：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90-6.73(m，3H)，4.83-4.72(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，3.91(t，J＝5.3Hz，2H)，3.78-3.69(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.39-3.24(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，1.81-1.64(m，4H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z587.1[M+Na]+.
实施例100
4-((4-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物100)
参照实施例1的方法制得化合物100：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14-7.05(m，2H)，6.85(dd，J＝8.8，4.2Hz，2H)，3.80(t，J＝5.5Hz，2H)，3.69-3.57(m，4H)，2.98-2.89(m，4H)，1.68-1.57(m，2H)，1.53-1.40(m，2H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 491.2[M-H]-.
实施例101
4-((4-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物101)
参照实施例21的方法制得化合物101：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90-6.79(m，2H)，6.68-6.58(m，2H)，3.94-3.78(m，2H)，3.68-3.54(m，2H)，2.86-2.69(m，2H)，2.46-2.30(m，2H)，1.47(s，6H).ESI-MS：m/z 449.1[M-H]-.
实施例102
4-((4-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物102)
参照实施例1的方法制得化合物102：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.47(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(dd，J＝19.4，9.6Hz，1H)，7.03-6.92(m，1H)，6.72-6.63(m，1H)，3.82(t，J＝6.1Hz，2H)，3.70-3.56(m，4H)，3.02-2.88(m，4H)，1.67-1.42(m，4H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 509.1[M-H]-.
实施例103
4-((4-(2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物103)
参照实施例21的方法制得化合物103：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝7.9Hz，2H)，7.53(d，J＝7.9Hz，2H)，7.19(dd，J＝19.3，9.6Hz，1H)，6.83-6.73(m，1H)，6.55-6.46(m，1H)，3.90-3.49(m，4H)，2.84-2.58(m，4H)，1.46(s，6H).ESI-MS：m/z 467.1[M-H]-.
实施例104
4-((4-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物104)
参照实施例50的方法制得化合物104：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12-7.02(m，2H)，6.90-6.81(m，2H)，4.20-4.02(m，3H)，3.93-3.80(m，2H)，3.66-3.57(m，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.96-2.71(m，2H)，1.75-1.49(m，4H)，1.18-1.12(m，6H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H).ESI-MS：m/z 529.1[M+Na]+.
实施例105
4-((4-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物105)
参照实施例50的方法制得化合物105：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.55(s，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12-7.02(m，2H)，6.81-6.72(m，2H)，4.60-4.40(m，1H)，4.27-4.16(m，1H)，4.13-3.95(m，1H)，3.56-3.45(m，1H)，3.03-2.85(m，1H)，2.74-2.55(m，2H)，1.60-1.40(m，6H)，0.77(d，J＝6.4Hz，3H).ESI-MS：m/z 463.1[M-H]-.
实施例106
4-((4-(2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物106)
参照实施例50的方法制得化合物106：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.47(s，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(dd，J＝19.3，9.5Hz，1H)，6.87-6.76(m，1H)，6.61-6.53(m，1H)，4.51-4.34(m，1H)，4.25-4.13(m，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.60-3.46(m，1H)，3.03-2.86(m，1H)，2.75-2.54(m，2H)，1.60-1.44(m，6H)，0.78(d，J＝5.7Hz，3H).ESI-MS：m/z 481.1[M-H]-.
实施例107
4-((4-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物107)
参照实施例50的方法制得化合物107：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.55(s，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.93(d，J＝7.9Hz，2H)，7.32(dd，J＝18.9，9.4Hz，1H)，7.07-6.95(m，1H)，6.73-6.65(m，1H)，4.20-4.03(m，3H)，3.95-3.82(m，2H)，3.68-3.56(m，1H)，3.18-3.05(m，1H)，2.95-2.72(m，2H)，1.72-1.47(m，4H)，1.15(s，6H)，0.91(d，J＝6.1Hz，3H).ESI-MS：m/z 523.2[M-H]-.
实施例108
4-((4-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物108)
参照实施例51的方法制得化合物108：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39-7.25(m，1H)，7.03-6.93(m，1H)，6.70-6.61(m，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.25-4.13(m，1H)，3.85(t，J＝6.3Hz，2H)，3.69-3.61(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.26-3.10(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，2.27-2.14(m，1H)，1.69-1.41(m，4H)，1.21-0.96(m，9H).ESI-MS：m/z 523.2[M-H]-.
实施例109
4-((4-(5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物109)
参照实施例51的方法制得化合物109：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-7.20(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，7.01-6.93(m，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，3.91(t，J＝5.9Hz，2H)，3.67-3.58(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，3.25-3.12(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)，1.72-1.45(m，4H)，1.20-1.00(m，9H).ESI-MS：m/z 547.3[M+Na]+.
实施例110
4-((4-(2，2-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物110)
参照实施例1的方法制得化合物110：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87-7.79(m，4H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，3.94(t，J＝5.8Hz，2H)，3.70-3.55(m，4H)，3.15(s，3H)，2.98-2.86(m，4H)，1.67-1.57(m，2H)，1.57-1.44(m，2H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 575.1[M+Na]+.
实施例111
4-((4-(2，2-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)戊酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物111)
参照实施例1的方法制得化合物111：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.92(d，J＝7.3Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.19-3.96(m，5H)，3.67-3.56(m，1H)，3.14(s，3H)，3.20-3.07(m，1H)，2.97-2.74(m，2H)，1.72-1.53(m，4H)，1.15(s，6H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS：m/z 589.2[M+Na]+.
实施例112
2，2-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物112)
参照实施例1的方法制得化合物112：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，3.97(t，J＝5.7Hz，2H)，3.69-3.58(m，4H)，3.26(s，3H)，3.15(s，3H)，3.03-2.92(m，4H)，1.69-1.48(m，4H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 609.1[M+Na]+.
实施例113
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物113)
参照实施例1的方法制得化合物113：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.9Hz，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89-6.73(m，3H)，3.90(t，J＝5.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76-3.70(m，4H)，3.03-2.97(m，4H)，1.79-1.62(m，4H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 519.2[M+Na]+.
实施例114
5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((2-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物114)
参照实施例1的方法制得化合物114：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，6.89-6.72(m，3H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.74-3.69(m，4H)，3.27-3.22(m，4H)，1.81-1.70(m，4H)，1.26(s，6H).ESI-MS：m/z573.2[M+Na]+.
实施例115
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-((4-乙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物115)
取化合物VIII-1(1.882g，20mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，依次加入碳酸钾(4.146g，30mmol)，溴乙烷(2.24mL，30mmol)，加毕升温至130℃。搅拌反应4h后，TLC监测显示反应完全。停止反应，降温至室温，加入水(250mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x 5)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得残余物，经柱层析(洗脱剂：石油醚)分离纯化，得化合物VIII-2(无色油状物，341mg，收率14％)。
取化合物VIII-2(341mg，2.79mmol)溶于二氯甲烷(8.2mL，0.34M)中，冰浴条件下滴加氯磺酸(278μL，4.18mmol)，逐渐升温至室温。反应1.5小时后，TLC显示反应结束。冰浴条件下加水(10mL)淬灭，搅拌30分钟后，二氯甲烷(5mL x 3)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和碳酸钠溶液(5mL x 1)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(5mL x 1)，饱和食盐水(5mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得化合物VIII-3(黄色油，71mg，收率12％)。
参照实施例1的方法制得化合物VIII-4。取化合物VIII-4(100mg，0.3mmol)和化合物VIII-3溶于二氯甲烷(1.5mL，0.2M)中，室温反应过夜。TLC监测反应结束，加入水(5mL)，二氯甲烷(2mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得化合物115(白色固体，91mg，收率59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，6.87-6.73(m，3H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(t，J＝5.4Hz，2H)，3.76-3.70(m，4H)，3.03-2.97(m，4H)，1.78-1.63(m，4H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 533.2[M+Na]+.
实施例116
5-(4-氟苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物116)
参照实施例19的方法制得化合物116：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝8.5，5.1Hz，2H)，7.19-7.10(m，2H)，7.02-6.93(m，2H)，6.81-6.73(m，2H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77-3.71(m，4H)，3.06-2.99(m，4H)，1.75-1.61(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z489.2[M+Na]+.
实施例117
5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物117)
参照实施例19的方法制得化合物117：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14-7.06(m，2H)，6.87(dd，J＝9.0，4.3Hz，2H)，3.81(t，J＝5.8Hz，2H)，3.69-3.59(m，4H)，2.98-2.89(m，4H)，1.68-1.43(m，4H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 555.2[M+Na]+.
实施例118
1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)戊-1-酮(化合物118)
参照实施例19的方法制得化合物118：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(dd，J＝8.8，5.0Hz，2H)，7.42-7.35(m，1H)，7.23-7.11(m，3H)，7.08-7.05(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，3.93(t，J＝4.6Hz，2H)，3.76-3.72(m，4H)，3.05-3.00(m，4H)，1.74-1.67(m，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 539.2[M+Na]+.
实施例119
2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)戊-1-酮(化合物119)
参照实施例19的方法制得化合物119：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.9Hz，2H)，7.56-7.49(m，3H)，7.31-7.26(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，3.92(t，J＝5.9Hz，2H)，3.68-3.59(m，4H)，2.98-2.89(m，4H)，1.68-1.45(m，4H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z605.2[M+Na]+.
实施例120
3-((4-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物120)
参照实施例1的方法制得化合物120：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，8.24-8.17(m，2H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.32(dd，J＝19.6，9.7Hz，1H)，7.02-6.93(m，1H)，6.70-6.63(m，1H)，3.82(t，J＝5.5Hz，2H)，3.68-3.59(m，4H)，2.98-2.88(m，4H)，1.66-1.43(m，4H)，1.11(s，6H).ESI-MS：m/z 509.2[M-H]-.
实施例121
5-((4-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸(化合物121)
参照实施例1的方法制得化合物121：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.37(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝19.7，9.5Hz，1H)，7.02-6.93(m，1H)，6.72-6.65(m，1H)，3.84(t，J＝6.0Hz，2H)，3.67-3.59(m，4H)，2.96-2.88(m，4H)，2.57(s，3H)，1.66-1.43(m，4H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 523.3[M-H]-.
实施例122
3-((4-(2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物122)
参照实施例21的方法制得化合物122：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，8.25(d，J＝7.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.82-7.69(m，2H)，7.01(dd，J＝19.4，9.6Hz，1H)，6.70-6.61(m，1H)，6.46-6.38(m，1H)，3.92-3.55(m，4H)，2.82-2.67(m，2H)，2.45-2.28(m，2H)，1.48(s，6H).ESI-MS：m/z 467.2[M-H]-.
实施例123
4-((4-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物123)
参照实施例19和实施例11的方法制得化合物123：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.37(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66-7.56(m，6H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，3.84-3.55(m，4H)，2.90-2.55(m，4H)，1.57(s，6H).ESI-MS：m/z 569.1[M-H]-.
实施例124
4-((4-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物124)
参照实施例19的方法制得化合物124：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(dd，J＝18.9，9.2Hz，1H)，6.68-6.59(m，1H)，6.55-6.48(m，1H)，3.96(s，3H)，3.82(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77-3.71(m，4H)，3.08-3.02(m，4H)，1.73-1.63(m，4H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 547.2[M+Na]+.
实施例125
4-((4-(2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物125)
参照实施例16和实施例19的方法制得化合物125：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，6.79(dd，J＝18.9，9.3Hz，1H)，6.57-6.47(m，1H)，6.39-6.33(m，1H)，4.00(s，3H)，3.95-3.87(m，2H)，3.79-3.70(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.61-2.51(m，2H)，1.56(s，6H).ESI-MS：m/z 505.2[M+Na]+.
实施例126
2-乙酰氨基乙基-((4-(2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸酯(化合物126)
取化合物103(70mg，0.15mmol)、N-乙酰乙醇胺(18mg，0.18mmol)、4-二甲氨基吡啶(2mg，0.015mmol)混悬于二氯甲烷(600μL)中，向上述混悬液加入二环己基碳二亚胺(37mg，0.165mmol)的二氯甲烷(246μL)溶液。反应过夜，TLC显示仅有少量化合物A未反应完。抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤(1mL x 2)。滤液浓缩，直接制备薄层层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，乙醚洗涤，抽滤，干燥得化合物126(白色固体，50mg，收率60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(dd，J＝19.0，9.2Hz，1H)，6.56-6.46(m，1H)，6.40-6.34(m，1H)，5.88(s，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.79-3.67(m，4H)，2.86(s，2H)，2.47(s，2H)，2.01(s，3H)，1.57(s，6H).ESI-MS：m/z576.2[M+Na]+.
实施例127
2-乙酰氨基乙基-((4-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸酯(化合物127)
参照实施例126的方法制得化合物127：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(dd，J＝19.0，9.3Hz，1H)，6.67-6.59(m，1H)，6.55-6.48(m，1H)，5.78(s，1H)，4.45(t，J＝5.3Hz，2H)，3.83(t，J＝5.1Hz，2H)，3.77-3.71(m，4H)，3.67(dd，J＝10.9，5.5Hz，2H)，3.10-3.02(m，4H)，2.01(s，3H)，1.73-1.62(m，4H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 618.3[M+Na]+.
实施例128
5-((4-(2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸(化合物128)
参照实施例123的方法制得化合物128：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，7.95(d，J＝1.7Hz，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.04(dd，J＝19.6，9.5Hz，1H)，6.70-6.62(m，1H)，6.46-6.40(m，1H)，3.94-3.77(m，2H)，3.70-3.56(m，2H)，2.80-2.68(m，2H)，2.65(s，3H)，2.46-2.29(m，2H)，1.49(s，6H).ESI-MS：m/z 481.1[M-H]-.
实施例129
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物129)
参照实施例1的方法制得化合物129：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.48(m，2H)，6.90-6.74(m，4H)，4.65(t，J＝8.8Hz，2H)，3.91(t，J＝5.3Hz，2H)，3.78-3.70(m，4H)，3.21(t，J＝8.8Hz，2H)，3.05-2.96(m，4H)，1.78-1.64(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 531.2[M+Na]+.
实施例130
5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物130)
取化合物IX-1(564μL，5mmol)溶于二氯甲烷(6.024mL，0.83M)中，冰浴条件下滴加氯磺酸(731μL，11mmol)，随后将反应液缓慢升温至室温。30分钟后，TLC监测反应结束。冰浴条件下加水(15mL)淬灭，二氯甲烷(5mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得化合物IX-2(黄白色固体，765mg，收率70％)。
取化合物IX-2(765mg，3.5mmol)溶于二氯甲烷(7mL，0.5M)中，依次加入1-Boc-哌嗪(683mg，3.67mmol)，三乙胺(973μL，7mmol)。反应1小时后，TLC监测反应结束。加水(5mL)，二氯甲烷(5mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得黄色固体，乙醚洗涤(5mL x 2)，抽滤，干燥，得白色固体。
将所得白色固体溶于二氯甲烷(7mL)中，冰浴条件下滴加三氟乙酸(2.6mL，35mmol)。反应3.5小时后，TLC监测反应结束。减压蒸除溶剂及未反应的三氟乙酸。加入乙醚，超声，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥，得化合物IX-3(白色固体，1.292g，收率96％)。
参照实施例19的方法制得化合物IX-4。化合物IX-3和化合物IX-4参照实施例19的方法制得化合物130(白色固体，96mg，收率63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.48(m，2H)，7.05(dd，J＝19.0，9.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71-6.61(m，1H)，6.57-6.49(m，1H)，4.67(t，J＝8.8Hz，2H)，3.83(t，J＝4.4Hz，2H)，3.77-3.66(m，4H)，3.24(t，J＝8.8Hz，2H)，3.06-2.95(m，4H)，1.75-1.63(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 531.2[M+Na]+.
实施例131
1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物131)
参照实施例130的方法制得化合物131：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55-7.48(m，2H)，7.01-6.92(m，2H)，6.81-6.72(m，3H)，4.65(t，J＝8.8Hz，2H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，3.76-3.69(m，4H)，3.21(t，J＝8.8Hz，2H)，3.04-2.96(m，4H)，1.76-1.62(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 513.2[M+Na]+.
实施例132
1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物132)
参照实施例130的方法制得化合物132：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93-6.85(m，3H)，4.61(t，J＝8.8Hz，2H)，3.85(t，J＝5.9Hz，2H)，3.68-3.59(m，4H)，3.20(t，J＝8.6Hz，2H)，2.91-2.81(m，4H)，1.67-1.46(m，4H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 529.2[M+Na]+.
实施例133
1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙-1-酮(化合物133)
参照实施例16和实施例130的方法制得化合物133：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.35(m，2H)，6.85-6.73(m，3H)，6.67-6.59(m，2H)，4.71(t，J＝8.8Hz，2H)，3.99-3.87(m，2H)，3.80-3.69(m，2H)，3.24(t，J＝8.8Hz，2H)，2.93-2.81(m，2H)，2.58-2.47(m，2H)，1.57(s，6H).ESI-MS：m/z 471.2[M+Na]+.
实施例134
2-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物134)
参照实施例16和实施例130的方法制得化合物134：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.34(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，6.59-6.50(m，1H)，6.43-6.35(m，1H)，4.72(t，J＝8.8Hz，2H)，3.95-3.70(m，4H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.57-2.42(m，2H)，1.57(s，6H).ESI-MS：m/z 489.2[M+Na]+.
实施例135
2-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物135)
参照实施例16和实施例130的方法制得化合物135：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.41(m，2H)，6.87-6.65(m，3H)，6.61-6.53(m，1H)，4.70(t，J＝8.8Hz，2H)，4.06-3.70(m，4H)，3.24(t，J＝8.8Hz，2H)，2.98-2.70(m，4H)，1.55(s，6H).ESI-MS：m/z 489.2[M+Na]+.
实施例136
3-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物136)
参照实施例171的方法制得化合物136：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(dd，J＝19.0，9.2Hz，1H)，6.72-6.63(m，1H)，6.59-6.52(m，1H)，3.88(s，2H)，3.80-3.72(m，4H)，3.08-3.01(m，4H)，1.35(s，6H).ESI-MS：m/z 545.2[M+Na]+.
实施例137
4-((4-(3-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物137)
参照实施例171和实施例11的方法制得化合物137：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29-7.19(m，1H)，6.99-6.89(m，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.69-3.60(m，4H)，2.93-2.83(m，4H)，1.22(s，6H).ESI-MS：m/z505.2[M+Na]+.
实施例138
3-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮(化合物138)
参照实施例171的方法制得化合物138：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝8.6，5.0Hz，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.03(dd，J＝18.9，9.3Hz，1H)，6.72-6.63(m，1H)，6.58-6.50(m，1H)，3.88(s，2H)，3.79-3.72(m，4H)，3.05-2.97(m，4H)，1.34(s，6H).ESI-MS：m/z 479.2[M+Na]+.
实施例139
4-((4-(3-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物139)
参照实施例171的方法制得化合物139：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(dd，J＝18.9，9.3Hz，1H)，6.70-6.60(m，1H)，6.57-6.48(m，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，2H)，3.79-3.71(m，4H)，3.08-2.99(m，4H)，1.33(s，6H).ESI-MS：m/z 519.2[M+Na]+.
实施例140
4-((4-(5-((7-溴萘-2-基)氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物140)
参照实施例19的方法制得化合物140：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，3.98(t，J＝4.9Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.79-3.70(m，4H)，3.11-3.01(m，4H)，1.83-1.68(m，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z639.2[M+Na]+.
实施例141
4-((4-(5-((7-溴萘-2-基)氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物141)
参照实施例11的方法制得化合物141：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14-8.05(m，3H)，7.87-7.77(m，4H)，7.45(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.12(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，3.96(t，J＝5.7Hz，2H)，3.70-3.60(m，4H)，2.99-2.89(m，4H)，1.72-1.50(m，4H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z 601.1[M-H]-.
实施例142
3-((4-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物142)
参照实施例19的方法制得化合物142：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.05(dd，J＝18.8，9.3Hz，1H)，6.68-6.59(m，1H)，6.54-6.48(m，1H)，3.96(s，3H)，3.81(t，J＝4.9Hz，2H)，3.77-3.70(m，4H)，3.10-3.02(m，4H)，1.75-1.65(m，4H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 547.2[M+Na]+.
实施例143
3-((4-(2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物143)
参照实施例16和实施例19的方法制得化合物143：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝7.7Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64-7.57(m，1H)，6.75(dd，J＝18.7，9.3Hz，1H)，6.55-6.46(m，1H)，6.38-6.31(m，1H)，3.99(s，3H)，3.96-3.86(m，2H)，3.80-3.68(m，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.61-2.46(m，2H)，1.57(s，6H).ESI-MS：m/z 505.1[M+Na]+.
实施例144
4-((4-(2，2-二甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物144)
参照实施例19的方法制得化合物144：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，6.10(s，2H)，3.95(s，3H)，3.87-3.83(m，8H)，3.79(s，3H)，3.77-3.71(m，4H)，3.09-3.03(m，4H)，1.77-1.62(m，4H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 601.2[M+Na]+.
实施例145
4-((4-(2，2-二甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物145)
参照实施例11的方法制得化合物145：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，6.18(s，2H)，3.83(t，J＝5.7Hz，2H)，3.76(s，6H)，3.67-3.56(m，7H)，2.99-2.90(m，4H)，1.68-1.58(m，2H)，1.52-1.41(m，2H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 563.2[M-H]-.
实施例146
2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(3，4，5-三甲氧基)戊-1-酮(化合物146)
参照实施例19的方法制得化合物146：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，6.11(s，2H)，3.87-3.83(m，8H)，3.79(s，3H)，3.78-3.73(m，4H)，3.09-3.03(m，4H)，1.77-1.62(m，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 627.2[M+Na]+.
实施例147
4-((4-(2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物147)
参照实施例51的方法制得化合物147：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70-7.61(m，2H)，6.89-6.72(m，1H)，6.58-6.49(m，1H)，6.42-6.34(m，1H)，4.98-4.87(m，1H)，4.61-4.46(m，1H)，3.99(s，3H)，3.75-3.66(m，0.5H)，3.55-3.48(m，1H)，3.37-3.26(m，1H)，3.16-3.04(m，0.5H)，2.24-2.17(m，0.5H)，2.05-1.92(m，0.5H)，1.74-1.61(m，1H)，1.57-1.52(m，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，2H)ESI-MS：m/z 519.2[M+Na]+.
实施例148
4-((4-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物148)
参照实施例51的方法制得化合物148：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00-6.91(m，2H)，6.78-6.70(m，2H)，4.80-4.68(m，1H)，4.30-4.19(m，1H)，3.95(s，3H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，3.79-3.72(m，1H)，3.61-3.54(m，1H)，3.37-3.24(m，1H)，2.45(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，2.30(td，J＝11.9，3.0Hz，1H)，1.77-1.61(m，4H)，1.37-1.31(m，3H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 543.2[M+Na]+.
实施例149
4-((4-(2，2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物149)
参照实施例19的方法制得化合物149：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.92(t，J＝4.8Hz，2H)，3.77-3.71(m，4H)，3.08-3.03(m，4H)，1.73-1.67(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 579.2[M+Na]+.
实施例150
3-((4-(2，2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物150)
参照实施例19的方法制得化合物150：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.25(d，J＝7.4Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，3.97-3.89(m，5H)，3.78-3.71(m，4H)，3.09-3.03(m，4H)，1.73-1.66(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 579.2[M+Na]+.
实施例151
1-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)戊-1-酮(化合物151)
参照实施例19的方法制得化合物151：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96-6.86(m，4H)，3.95-3.89(m，2H)，3.83(s，3H)，3.76-3.70(m，4H)，3.04-2.97(m，4H)，1.74-1.66(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 551.2[M+Na]+.
实施例152
2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)戊-1-酮(化合物152)
参照实施例19的方法制得化合物152：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，3.93(t，J＝4.6Hz，2H)，3.79-3.73(m，4H)，3.08-3.02(m，4H)，1.77-1.67(m，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 605.2[M+Na]+.
实施例153
4-((4-(2，2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物153)
参照实施例11的方法制得化合物153：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.48(s，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，3.68-3.58(m，4H)，2.98-2.89(m，4H)，1.67-1.48(m，4H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 541.2[M-H]-.
实施例154
3-((4-(2，2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物154)
参照实施例11的方法制得化合物154：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.55(s，1H)，8.23-8.18(m，2H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，3.93(t，J＝5.8Hz，2H)，3.69-3.61(m，4H)，2.97-2.89(m，4H)，1.68-1.46(m，4H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 541.2[M-H]-.
实施例155
1-(4-(苯并呋喃-5-基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物155)
参照实施例157的方法制得化合物155：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝18.9，9.3Hz，1H)，6.84(d，J＝1.8Hz，1H)，6.67-6.58(m，1H)，6.54-6.47(m，1H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.76-3.70(m，4H)，3.09-2.98(m，4H)，1.73-1.60(m，4H)，1.21(s，6H).ESI-MS：m/z 529.2[M+Na]+.
实施例156
1-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物156)
于三颈瓶中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(4.497mL，58.15mmol)，氮气保护，冰浴条件下逐滴加入磺酰氯(4.694mL，58mmol)。搅拌30分钟后，逐滴加入化合物X-1(6.45g，52.8mmol)。加毕，升温至100℃。4.5小时后停止加热，将反应液放凉至室温，倒入冰水(50mL)中，乙酸乙酯(10mL x 5)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)初步纯化得化合物X-2(棕色油，4.444g)。
参照实施例1的方法制得化合物X-3。取化合物X-3(204mg，0.625mmol)溶于二氯甲烷(2mL，0.3125M)中，加入化合物X-2(138mg，0.625mmol)，三乙胺(130μL，0.9375mmol)。反应2小时后，TLC监测反应结束。直接柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)初步分离纯化后，用乙醚洗涤(1mL x 2)，真空抽滤，干燥得化合物156(白色固体，181mg，收率56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.05(dd，J＝18.7，9.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70-6.61(m，1H)，6.57-6.50(m，1H)，6.07(s，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，3.76-3.70(m，4H)，3.08-2.98(m，4H)，1.75-1.66(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z533.2[M+Na]+.
实施例157
1-(4-(苯并呋喃-5-基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物157)
取化合物IX-2(300mg，1.37mmol)溶于氯苯(2mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(244mg，1.37mmol)，偶氮二异丁腈(3mg)，升温至80℃。加热1.5小时后，加入N-溴代琥珀酰亚胺(122mg，0.685mmol)，4小时后TLC监测反应结束。将反应降温至室温后，加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取(3mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水(3mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得化合物XI-1(黄色油，337mg)。
取化合物VIII-4(48mg，0.147mmol)溶于二氯甲烷(1mL，0.147M)中，加入化合物XI-1(32mg，0.147mmol)，三乙胺(30μL，0.22mmol)。反应过夜，TLC监测反应结束。直接经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)初步分离纯化后，用乙醚洗涤(1mL x 2)，真空抽滤，干燥得化合物157(白色固体，34mg，收率46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝1.3Hz，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90-6.72(m，4H)，3.86(t，J＝5.4Hz，2H)，3.79-3.71(m，4H)，3.09-3.02(m，4H)，1.77-1.61(m，4H)，1.21(s，6H).ESI-MS：m/z 529.2[M+Na]+.
实施例158
1-(4-(苯并呋喃-5-基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物158)
参照实施例157的方法制得化合物158：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(m，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝1.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，2H)，3.80(t，J＝5.3Hz，2H)，3.76-3.71(m，4H)，3.07-3.01(m，4H)，1.74-1.63(m，4H)，1.21(s，6H).ESI-MS：m/z 527.2[M+Na]+.
实施例159
1-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物159)
参照实施例156的方法制得化合物159：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.27(m，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，7.18-7.13(m，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.9Hz，2H)，6.06(s，2H)，3.87(t，J＝4.9Hz，2H)，3.78-3.70(m，4H)，3.07-2.99(m，4H)，1.76-1.66(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 531.2[M+Na]+.
实施例160
4-((4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物160)
参照实施例11的方法制得化合物160：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.46(s，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝7.7Hz，2H)，7.26-7.15(m，1H)，6.81-6.68(m，2H)，5.00-4.65(m，1H)，4.54-4.28(m，1H)，3.70-3.34(m，3H)，3.12-2.95(m，0.5H)，2.25-2.15(m，0.5H)，1.92-1.73(m，1H)，1.47(s，6H)，1.24-1.11(m，3H).ESI-MS：m/z 481.1[M-H]-.
实施例161
5-(4-氯苯氧基)-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物161)
取化合物III-1(675mg，5.25mmol)，5-溴戊酸乙酯(1.045g，5mmol)，碳酸钾(1.382g，10mmol)混悬于乙腈(10mL，0.5M)中，升温至70℃。反应13.5小时后，TLC监测反应结束。将反应液降至室温，真空抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(3mL x 2)，滤液浓缩。残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得化合物XII-1(无色油，1.037g，收率80％)。
取化合物XII-1(1.037g，4.04mmol)溶于乙醇(8mL)中，加入水(4mL)，氢氧化钠(808mg，20.2mmol)，室温搅拌。反应1小时后，TLC监测反应结束。减压蒸除溶剂，加入水(10mL)，用1N盐酸溶液调节pH至1，大量白色固体析出。抽滤，滤饼用水洗涤(2mL x 2)后，干燥，得化合物XII-2(白色固体，885mg，收率96％)。
化合物XII-2与化合物IV-8参照实施例19的方法制得化合物161(白色固体，105mg，收率67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.9Hz，2H)，3.91(t，J＝5.3Hz，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.62-3.52(m，2H)，3.06-2.98(m，4H)，2.33(t，J＝5.9Hz，2H)，1.83-1.73(m，4H).ESI-MS：m/z 543.1[M+Na]+.
实施例162
5-(2-氯-4-氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物162)
参照实施例130的方法制得化合物162：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.47(m，2H)，7.13(dd，J＝8.0，2.9Hz，1H)，6.97-6.87(m，1H)，6.84-6.74(m，2H)，4.66(t，J＝8.8Hz，2H)，3.91(t，J＝5.1Hz，2H)，3.79-3.66(m，4H)，3.22(t，J＝8.8Hz，2H)，3.05-2.94(m，4H)，1.85-1.67(m，4H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 547.2[M+Na]+.
实施例163
5-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物163)
参照实施例130的方法制得化合物163：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.48(m，2H)，7.14-6.99(m，2H)，6.86-6.73(m，2H)，4.66(t，J＝8.8Hz，2H)，3.93(t，J＝5.0Hz，2H)，3.79-3.69(m，4H)，3.21(t，J＝8.7Hz，2H)，3.06-2.95(m，4H)，1.82-1.66(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 547.1[M+Na]+.
实施例164
4-((4-(5-(2-氯-4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物164)
参照实施例19的方法制得化合物164：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，6.99-6.88(m，1H)，6.79(dd，J＝9.0，4.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.88(t，J＝5.1Hz，2H)，3.80-3.70(m，4H)，3.10-3.00(m，4H)，1.82-1.64(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 563.2[M+Na]+.
实施例165
3-((4-(5-(2-氯-4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物165)
参照实施例19的方法制得化合物165：1H NMR(300MHz，CDCl3))δ8.42-8.37(m，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.13(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，6.96-6.88(m，1H)，6.79(dd，J＝9.1，4.9Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.89(t，J＝5.3Hz，2H)，3.79-3.73(m，4H)，3.08-3.01(m，4H)，1.81-1.65(m，4H)，1.24(s，6H).ESI-MS：m/z 563.2[M+Na]+.
实施例166
4-((4-(5-(2-氯-4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物166)
参照实施例11的方法制得化合物166：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，7.19-7.03(m，2H)，3.90(t，J＝5.6Hz，2H)，3.68-3.59(m，4H)，2.98-2.89(m，4H)，1.71-1.61(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 525.2[M-H]-.
实施例167
3-((4-(5-(2-氯-4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物167)
参照实施例11的方法制得化合物167：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.53(s，1H)，8.26-8.16(m，2H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77-7.67(m，1H)，7.39(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，7.20-7.04(m，2H)，3.90(t，J＝5.7Hz，2H)，3.72-3.57(m，4H)，2.99-2.83(m，4H)，1.70-1.47(m，4H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 525.2[M-H]-.
实施例168
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物168)
参照实施例16和实施例130的方法制得化合物168：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.38(m，2H)，7.10-7.04(m，1H)，6.88-6.80(m，1H)，6.66-6.60(m，2H)，4.71(t，J＝8.8Hz，2H)，3.99-3.87(m，2H)，3.80-3.68(m，2H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)，2.93-2.81(m，2H)，2.67-2.54(m，2H)，1.61(s，6H).ESI-MS：m/z 505.1[M+Na]+.
实施例169
2-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物169)
参照实施例16和实施例130的方法制得化合物169：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51-7.41(m，2H)，7.06(dd，J＝10.5，2.1Hz，1H)，6.88-6.80(m，2H)，6.72-6.63(m，1H)，4.71(t，J＝8.8Hz，2H)，4.06-3.92(m，2H)，3.81-3.67(m，2H)，3.25(t，J＝8.7Hz，2H)，3.01-2.87(m，2H)，2.83-2.70(m，2H)，1.57(s，6H).ESI-MS：m/z 505.2[M+Na]+.
实施例170
3-(4-氯-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物170)
参照实施例的171的方法制得化合物170：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10-6.99(m，2H)，6.93-6.82(m，1H)，3.96(s，2H)，3.83-3.74(m，4H)，3.09-2.99(m，4H)，1.38(s，6H).ESI-MS：m/z 561.1[M+Na]+.
实施例171
3-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮(化合物171)
取化合物XIII-1(12.403g，105mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(124mL，0.805M)中，依次加入碳酸钾(15.894g，115mmol)，溴苄(11.877mL，100mmol)，升温至70℃。反应3.5小时后，TLC监测反应结束。减压蒸馏蒸除大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入水(300mL)，乙酸乙酯(50mL x 5)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得无色油状物。
将得到的油状物溶于无水四氢呋喃(150mL)中，依次加入三苯基膦(39.342g，150mmol)，吡啶(3.955mL，114mmol)。氮气保护、冰浴条件下，滴加四溴化碳(38.137g，115mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)。反应过夜，TLC监测反应结束。加入正己烷(50mL)，有固体析出，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(5mL x 2)，滤液浓缩，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝300/1)纯化，得化合物XIII-2(黄色油，4.659g，收率17％)。
取化合物XIII-2(833mg，3.07mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL，0.38M)中，依次加入2，4-二氟苯酚(624mg，4.8mmol)，碳酸钾(829mg，6mmol)，碘化钾(132mg，0.8mmol)，升温至130℃。反应2.5小时后，TLC监测反应结束。将反应液降至室温，加入水(80mL)，乙酸乙酯萃取(10mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得化合物XIII-3(黄色油，818mg，收率83％)。
取化合物XIII-3(818mg，2.55mmol)溶于甲醇(5.1mL，0.5M)，加入质量分数为20％的氢氧化钯(81mg)，50℃加热。反应5小时后，停止反应。反应液经硅藻土抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(5mL x 2)，滤液浓缩。残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得化合物XIII-4(黄色油，497mg，收率84％)。
化合物IX-3和化合物XIII-4参照实施例130的方法制得化合物171(白色固体，100mg，收率69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58-7.47(m，2H)，7.02(dd，J＝19.0，9.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72-6.63(m，1H)，6.58-6.50(m，1H)，4.69(t，J＝8.8Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.80-3.69(m，4H)，3.26(t，J＝8.8Hz，2H)，3.05-2.93(m，4H)，1.35(s，6H).ESI-MS：m/z 503.2[M+Na]+.
实施例172
5-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物172)
参照实施例161的方法制得化合物172：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，4.65(t，J＝8.7Hz，2H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56-3.48(m，4H)，3.25(t，J＝8.7Hz，2H)，2.87-2.78(m，4H)，2.32(t，J＝7.1Hz，2H)，1.71-1.49(m，4H).ESI-MS：m/z 501.2[M+Na]+.
实施例173
5-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物173)
参照实施例161的方法制得化合物173：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11-6.99(m，2H)，6.89-6.80(m，1H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.75-3.67(m，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.08-2.98(m，4H)，2.37(t，J＝6.7Hz，2H)，1.87-1.75(m，4H).ESI-MS：m/z 561.2[M+Na]+.
实施例174
5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物174)
参照实施例161的方法制得化合物174：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58-7.49(m，2H)，7.03(dd，J＝19.0，9.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70-6.62(m，1H)，6.58-6.49(m，1H)，4.69(t，J＝8.8Hz，2H)，3.88(t，J＝5.5Hz，2H)，3.74-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.28(t，J＝8.7Hz，2H)，3.02-2.92(m，4H)，2.31(t，J＝6.7Hz，2H)，1.82-1.71(m，4H).ESI-MS：m/z 503.2[M+Na]+.
实施例175
4-(4-氯-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(化合物175)
参照实施例177的方法制得化合物XIV-1。取化合物XIV-1(415mg，1.18mmol)溶于MeOH(4.5mL)中，加入水(1.5mL)，氢氧化锂一水合物(198mg，4.72mmol)，回流。50分钟后，TLC监测反应结束。减压蒸除溶剂，加入水(3mL)，用1N盐酸溶液调节pH至2-3，有固体析出。抽滤，滤饼用水洗涤(1mL x 2)，干燥，得化合物XIV-2(浅黄色固体，207mg，67％)。
化合物XIV-2与化合物IV-8参照实施例177的方法制得化合物175(白色固体，120mg，收率76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38-7.29(m，1H)，7.20-7.06(m，2H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.69-3.57(m，4H)，3.00-2.87(m，4H)，1.99(t，J＝6.3Hz，2H)，1.19(s，6H).ESI-MS：m/z 575.2[M+Na]+.
实施例176
4-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丁-1-酮(化合物176)
参照实施例175的方法制得化合物176：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，4.63(t，J＝8.7Hz，2H)，3.89(t，J＝6.2Hz，2H)，3.68-3.56(m，4H)，3.23(t，J＝8.6Hz，2H)，2.90-2.79(m，4H)，1.97(t，J＝6.2Hz，2H)，1.18(s，6H).ESI-MS：m/z 515.2[M+Na]+.
实施例177
4-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丁-1-酮(化合物177)
取化合物XV-1(1.78g，10mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氩气保护下，降温至-78℃。逐滴加入二异丙基氨基锂(6mL，2M in THF/heptane/ethylbenzene)，加毕，缓慢升温至室温。1小时后，降温至-78℃，缓慢加入1-溴-2-氯乙烷(999μL，1.2M in THF)，控制反应液温度在-75℃--80℃。加毕，缓慢升温至室温。3.5小时后，TLC监测反应结束。冰浴条件下，加水(20mL)淬灭，水相用乙酸乙酯(10mL x 5)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得化合物XV-2。
取化合物XV-2(722mg，3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL，0.5M)中，依次加入2，4-二氟苯酚(468mg，3.6mmol)，碳酸钾(622mg，4.5mmol)，升温至120℃。反应4小时后，反应结束。将反应液降温至室温，加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(8mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1)纯化，得化合物XV-3(浅黄色油，501mg，收率50％)。
取化合物XV-3(500mg，1.495mmol)溶于甲醇(3mL，0.5M)，加入质量分数为10％的Pd/C(50mg)，甲酸铵(259mg，4.11mmol)，60℃加热。氢气氛围下反应5小时后，TLC监测反应结束。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得化合物XV-4(无色油，363mg，收率99％)。
化合物IX-3和化合物XV-4参照实施例130的方法制得化合物177(白色固体，80mg，收率54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.48(m，2H)，7.01(dd，J＝18.9，9.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66-6.57(m，1H)，6.52-6.45(m，1H)，4.67(t，J＝8.8Hz，2H)，3.91(t，J＝6.5Hz，2H)，3.77-3.69(m，4H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)，3.03-2.96(m，4H)，2.03(t，J＝6.5Hz，2H)，1.29(s，6H).ESI-MS：m/z 517.2[M+Na]+.
实施例178
5-(4-氯苯氧基)-1-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物178)
参照实施例15的方法制得化合物178：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，4H)，7.04-6.96(m，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.92(t，J＝4.9Hz，2H)，3.67-3.61(m，4H)，3.44(s，2H)，2.42-2.36(m，4H)，1.81-1.72(m，4H)，1.28(s，6H).ESI-MS：m/z 455.2[M+Na]+.
实施例179
5-(4-氯苯氧基)-1-(4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物179)
参照实施例15的方法制得化合物179：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，3.93(t，J＝4.8Hz，2H)，3.70-3.62(m，4H)，3.52(s，2H)，2.45-2.37(m，4H)，1.81-1.72(m，4H)，1.28(s，6H).ESI-MS：m/z 505.2[M+Na]+.
实施例180
5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物180)
参照实施例15的方法制得化合物180：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.28(m，3H)，7.19-7.10(m，2H)，7.03(ddd，J＝12.7，6.8，2.9Hz，1H)，6.77-6.70(m，1H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.58-3.47(m，4H)，3.43(s，2H)，2.36-2.22(m，4H)，1.69-1.54(m，4H)，1.17(s，6H).ESI-MS：m/z 435.2[M+H]+.
实施例181
4-((4-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物181)
参照实施例15的方法制得化合物181：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，3.95-3.89(m，5H)，3.68-3.62(m，4H)，3.52(s，2H)，2.44-2.37(m，4H)，1.82-1.72(m，4H)，1.28(s，6H).ESI-MS：m/z 495.2[M+Na]+.
实施例182
5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物182)
参照实施例15的方法制得化合物182：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.92(t，J＝5.0Hz，2H)，3.69-3.60(m，4H)，3.46(s，2H)，2.44-2.35(m，4H)，1.80-1.71(m，4H)，1.28(s，6H).ESI-MS：m/z 521.2[M+Na]+.
实施例183
5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物183)
参照实施例15的方法制得化合物183：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(dd，J＝19.0，9.2Hz，1H)，6.72-6.63(m，1H)，6.58-6.51(m，1H)，3.89(t，J＝4.4Hz，2H)，3.69-3.60(m，4H)，3.48(s，2H)，2.46-2.36(m，4H)，1.80-1.71(m，4H)，1.28(s，6H).ESI-MS：m/z 523.2[M+Na]+.
实施例184
4-((4-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物184)
参照实施例15的方法制得化合物184：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(dd，J＝19.0，9.2Hz，1H)，6.72-6.63(m，1H)，6.59-6.52(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89(t，J＝5.1Hz，2H)，3.69-3.62(m，4H)，3.54(s，2H)，2.46-2.39(m，4H)，1.82-1.71(m，4H)，1.28(s，6H).ESI-MS：m/z 497.2[M+Na]+.
实施例185
1-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊-1-酮(化合物185)
参照实施例15的方法制得化合物185：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，2H)，7.05-6.91(m，4H)，6.83-6.75(m，2H)，3.94-3.87(m，2H)，3.69-3.59(m，4H)，3.45(s，2H)，2.44-2.34(m，4H)，1.80-1.73(m，4H)，1.28(s，6H).ESI-MS：m/z 439.3[M+Na]+.
实施例186
5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物186)
参照实施例15的方法制得化合物186：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00-6.92(m，2H)，6.84-6.77(m，2H)，3.94-3.88(m，2H)，3.70-3.62(m，4H)，3.47(s，2H)，2.45-2.36(m，4H)，1.79-1.72(m，4H)，1.28(s，6H).ESI-MS：m/z505.4[M+Na]+.
实施例187
4-((4-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物187)
参照实施例15的方法制得化合物187：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00-6.91(m，2H)，6.82-6.76(m，2H)，3.94-3.88(m，5H)，3.69-3.62(m，4H)，3.53(s，2H)，2.44-2.37(m，4H)，1.80-1.72(m，4H)，1.28(s，6H).ESI-MS：m/z479.2[M+Na]+.
实施例188
4-((4-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(化合物188)
取化合物181(196mg，0.41mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入水(2mL)，氢氧化钠(33mg，0.82mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应结束，减压蒸除溶剂。加入水(2mL)，冰浴条件下用1N盐酸溶液调节pH至6.5，大量固体析出。抽滤，滤饼用水洗涤(1mL x 2)，干燥，得化合物188(白色固体，147mg，收率78％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，8.10-7.82(m，2H)，7.62-7.37(m，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，4.53-4.35(m，1H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.58-3.46(m，4H)，2.42-2.22(m，3H)，1.73-1.55(m，4H)，1.18(s，6H).ESI-MS：m/z 459.2[M+H]+.
实施例189
4-((4-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(化合物189)
参照实施例188的方法制得化合物189：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，2H)，7.42(d，J＝7.9Hz，2H)，7.34(dd，J＝19.7，9.7Hz，1H)，7.07-6.98(m，1H)，6.77-6.70(m，1H)，3.95(t，J＝5.4Hz，2H)，3.57-3.48(m，6H)，2.37-2.28(m，4H)，1.72-1.56(m，4H)，1.17(s，6H).ESI-MS：m/z 461.3[M+H]+.
实施例190
4-((4-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(化合物190)
参照实施例188的方法制得化合物190：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15-7.07(m，2H)，6.95-6.87(m，2H)，3.93(t，J＝5.7Hz，2H)，3.57-3.48(m，6H)，2.37-2.26(m，4H)，1.72-1.55(m，4H)，1.17(s，6H).ESI-MS：m/z 443.3[M+H]+.
实施例191
4-(2-氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(化合物191)
参照实施例177的方法制得化合物XVI-1。取化合物XVI-1(316mg，0.9mmol)溶于MeOH(4mL，0.225M)中，加入质量分数为10％的Pd/C(31mg)，甲酸铵(156mg，2.475mmol)，升温至60℃。反应13小时后，反应结束。反应液经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(1mL x2)，滤液浓缩。残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物XVI-2(黄色油，162mg，收率80％)。
化合物XVI-2与化合物IV-8参照实施例177的方法制得化合物191(白色固体，254mg，收率69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05-6.96(m，2H)，6.93-6.83(m，2H)，4.03(t，J＝6.2Hz，2H)，3.78-3.70(m，4H)，3.10-3.01(m，4H)，2.09(t，J＝6.2Hz，2H)，1.30(s，6H).ESI-MS：m/z 541.2[M+Na]+.
实施例192
1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2-二甲基-4-苯氧基丁-1-酮(化合物192)
参照实施例191的方法制得化合物192：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.16(m，2H)，6.97-6.84(m，2H)，6.76(d，J＝8.0Hz，2H)，4.63(t，J＝8.7Hz，2H)，3.90(t，J＝6.3Hz，2H)，3.68-3.57(m，4H)，3.23(t，J＝8.7Hz，2H)，2.92-2.80(m，4H)，1.98(t，J＝6.3Hz，2H)，1.19(s，6H).ESI-MS：m/z 481.2[M+Na]+.
实施例193
2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物193)
参照实施例16和实施例19的方法制得化合物193：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69-6.59(m，4H)，4.12-3.91(m，2H)，3.81-3.72(m，2H)，3.72(s，3H)，2.97-2.85(m，2H)，2.75-2.58(m，2H)，1.56(s，6H).ESI-MS：m/z 525.1[M+Na]+.
实施例194
2-甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-酮(化合物194)
参照实施例16和实施例19的方法制得化合物194：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.46(m，4H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，2.90-2.76(m，2H)，2.59-2.47(m，2H)，1.55(s，6H).ESI-MS：m/z 539.1[M-H]-.
实施例195
2-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物195)
参照实施例16和实施例19的方法制得化合物195：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93-6.85(m，2H)，6.69-6.62(m，2H)，3.92-3.80(m，2H)，3.69-3.56(m，2H)，2.82-2.71(m，2H)，2.46-2.35(m，2H)，1.48(s，6H).ESI-MS：m/z513.2[M+Na]+.
实施例196
2-(2，5-二甲基苯氧基)-2-甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物196)
参照实施例16和实施例19的方法制得化合物196：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，6.43(d，J＝7.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.97-3.87(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，2.86-2.78(m，2H)，2.40-2.32(m，2H)，2.10(s，3H)，1.91(s，3H)，1.61(s，6H).ESI-MS：m/z 523.2[M+Na]+.
实施例197
4-((4-(2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物197)
参照实施例51的方法制得化合物197：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71-7.62(m，J＝7.7Hz，2H)，7.22-7.04(m，1H)，6.76-6.66(m，1H)，6.51-6.41(m，1H)，4.87-4.69(m，1H)，4.38(d，J＝13.6Hz，1H)，3.68-3.58(m，0.5H)，3.49-3.39(m，1H)，3.27-3.17(m，1H)，3.08-2.96(m，0.5H)，2.13-2.05(m，0.5H)，1.96-1.81(m，0.5H)，1.64-1.55(m，1H)，1.49(s，6H)，1.23-1.07(m，3H).ESI-MS：m/z 481.1[M-H]-.
实施例198
4-((4-(2，2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物198)
参照实施例11的方法制得化合物198：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.65-3.56(m，4H)，2.93-2.84(m，4H)，1.69-1.60(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：m/z 541.1[M-H]-.
实施例199
4-((4-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物199)
参照实施例11的方法制得化合物199：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.47(s，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46-7.38(m，1H)，7.24-7.15(m，2H)，3.91(t，J＝5.8Hz，2H)，3.68-3.58(m，4H)，2.98-2.90(m，4H)，1.66-1.44(m，4H)，1.12(s，6H).ESI-MS：m/z 559.1[M-H]-.
实施例200
4-((4-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物200)
参照实施例51的方法制得化合物200：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72-7.60(m，2H)，6.96-6.81(m，2H)，6.69-6.58(m，2H)，4.91-4.71(m，1H)，4.47-4.32(m，1H)，3.70-3.52(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.27-3.19(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.48(s，6H)，1.22-1.09(m，3H).ESI-MS：m/z 487.1[M+Na]+.
实施例201
2-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1-(2-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(化合物201)
参照实施例51的方法制得化合物201：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93-7.82(m，2H)，7.06-6.93(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.94-4.73(m，1H)，4.51-4.35(m，1H)，3.74-3.58(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.32(s，3H)，3.26-3.16(m，1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.48(s，6H)，1.17-1.06(m，3H).ESI-MS：m/z 521.1[M+Na]+.
实施例202
3-((4-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物202)
参照实施例51的方法制得化合物202：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，8.24(d，J＝7.4Hz，1H)，8.08-7.98(m，1H)，7.85-7.70(m，2H)，6.93-6.78(m，2H)，6.71-6.59(m，2H)，4.93-4.70(m，1H)，4.48-4.33(m，1H)，3.72-3.53(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.92-1.75(m，1H)，1.47(s，6H)，1.23-1.10(m，3H).ESI-MS：m/z 487.1[M+Na]+.
实施例203
4-((4-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物203)
参照实施例11的方法制得化合物203：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.47(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝7.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，3.73-3.54(m，2H)，3.02-2.81(m，2H)，1.71-1.56(m，，1H)，1.55-1.39(m，1H)，1.15(s，3H).ESI-MS：m/z 507.1[M-H]-.
实施例204
4-((4-(5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物204)
参照实施例11的方法制得化合物204：1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07-6.92(m，2H)，6.92-6.80(m，1H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.78(t，J＝5.0Hz，4H)，3.08(t，J＝5.0Hz，4H)，1.84-1.71(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 533.2[M+Na]+.
实施例205
4-((4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(化合物205)
参照实施例11的方法制得化合物205：1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01-6.84(m，1H)，6.81-6.67(m，1H)，6.66-6.48(m，1H)，4.29-3.53(m，5H)，3.12-2.54(m，5H)，1.54(s，6H).ESI-MS：m/z 467.1[M-H]-.
实施例206
4-((4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物206)
参照实施例16和实施例19的方法制得化合物206：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24-8.16(m，2H)，7.80-7.70(m，2H)，6.87-6.76(m，1H)，6.76-6.63(m，1H)，6.60-6.50(m，1H)，4.29-3.67(m，7H)，3.19-2.65(m，4H)，1.57(s，6H).ESI-MS：m/z 505.2[M+Na]+.
实施例207
4-((4-(5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物207)
参照实施例19的方法制得化合物207：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15-8.05(m，2H)，7.84-7.75(m，2H)，6.93-6.71(m，3H)，3.95(s，3H)，3.88(t，J＝5.4Hz，2H)，3.74(t，J＝5.0Hz，4H)，3.06(t，J＝5.0Hz，4H)，1.81-1.58(m，4H)，1.23(s，6H).ESI-MS：m/z 547.2[M+Na]+.
实施例208
1-(4-(苯并呋喃-5-基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙-1-酮(化合物208)
参照实施例157的方法制得化合物208：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.93(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89-6.85(m，1H)，6.59(d，J＝8.9Hz，2H)，3.98-3.88(m，2H)，3.78-3.68(m，2H)，2.96-2.86(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，1.55(s，6H).ESI-MS：m/z 485.1[M+Na]+.
实施例209
1-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙-1-酮(化合物209)
参照实施例156的方法制得化合物209：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.11(m，1H)，7.10-7.01(m，3H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.12(s，2H)，3.97-3.87(m，2H)，3.77-3.67(m，2H)，2.93-2.82(m，2H)，2.64-2.53(m，2H)，1.58(s，6H).ESI-MS：m/z489.1[M+Na]+.
实施例210
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物210)
参照实施例130的方法制得化合物210：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.42(m，1H)，7.38(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，2H)，4.71(t，J＝8.8Hz，2H)，3.97-3.87(m，2H)，3.77-3.67(m，2H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)，2.93-2.82(m，2H)，2.67-2.56(m，2H)，1.57(s，6H).ESI-MS：m/z 487.1[M+Na]+.
实施例211
5-(2-氯-4-氟苯氧基)-2，2-二甲基-1-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(化合物211)
参照实施例19的方法制得化合物211：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，6.98-6.89(m，1H)，6.80(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，3.89(t，J＝5.4Hz，2H)，3.81-3.73(m，4H)，3.10-3.01(m，4H)，1.84-1.75(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 589.2[M+Na]+.
实施例212
化合物促进C2C12细胞AMPK(Thr172)磷酸化能力的测试
将C2C12细胞(高表达AdipoR1)铺板于12孔板中，用含10％牛血清的培养基促进细胞生长至密为70～80％，更换含2.0％马血清的培养基，每日更换培养基，诱导细胞分化。分化完全后，饥饿6-8小时。将受试化合物(10μM)添加于12孔板中，0.1％DMSO组设为阴性对照，AICAR(100μM)组设为阳性对照。给药2h后，丢弃培养基，预冷的PBS洗涤2次，每孔加入100μL的裂解液，收集裂解液。采用Western Blot技术检测AMPK磷酸化情况，然后进行灰度扫描，阴性对照组pAMPK/AMPK的比值定义为1，受试化合物pAMPK/AMPK的比值为阴性对照组的相对比值。pAMPK/AMPK的比值反映化合物促进AMPK磷酸化的能力。实验结果如表2所示。
表2、化合物促进C2C12细胞AMPK磷酸化激动的活性
(*ND表示没有检测活性)
实验结果(表2)表明，本发明的化合物具有显著的AMPK激动活性。例如，化合物14、16、18、19和20显著增强AMPK的磷酸化水平，且活性优于公认的AMPK激动剂AICAR。这表明本发明的化合物是明确的AMPK激动剂。
实施例213
化合物对AdipoR1敲除细胞AMPK磷酸化的影响
为了确证本发明的化合物是否是通过脂联素受体1(AdipoR1)而激活AMPK，本发明人构建了AdipoR1敲除的HEK293T细胞系，并检测受试化合物对其AMPK磷酸化的效应。
将野生型HEK293T和AdipoR1敲除HEK293T细胞铺于6孔板中，用10％的牛血清培养基培养，长满后，1％血清饥饿6小时。将受试化合物(1，5，10，30，50μM)加入6孔板中，DMSO设为阴性对照。2小时后，丢弃培养基，用预冷的PBS洗涤2次，每孔加入150μL的裂解液，收集裂解液，采用Western Blot技术检测下游AMPK和pAMPK表达情况，实验结果如图1所示。结果表明，化合物20对野生型HEK293T细胞具有显著的AMPK磷酸化激动活性，而即使在高浓度下它们也没有显示出对AdipoR1敲除细胞AMPK的磷酸化激动活性。这表明本发明的化合物对AMPK的激动活性是AdipoR1依赖的，即本发明的化合物可能是通过激活AdipoR1而激活AMPK。
实施例214
钙螯合剂EGTA对化合物AMPK激动活性的拮抗作用
脂联素激活细胞内AMPK主要依赖于促进细胞外钙离子内流，激活AMPK的上游激酶CaMKKβ。而EGTA可以络合细胞外钙离子，进而拮抗脂联素或小分子脂联素受体激动剂介导的AMPK激活作用。
在给予化合物20刺激C2C12细胞前，将EGTA(5mM)与C2C12细胞孵育20min，然后给药两小时后，采用Western Blot技术检测下游AMPK和pAMPK表达情况。结果表明，在不用EGTA预处理细胞的情况下，化合物20可显著磷酸化激活AMPK。而在用EGTA预处理细胞的情况下，EGTA完全拮抗了化合物20的AMPK激动作用(图2)。这表明本发明的化合物对AMPK的激动作用是细胞外钙离子依赖的，这与脂联素或小分子脂联素受体激动剂的行为一致。
实施例215
化合物的体内降血糖活性评价
取55只160-180g雄性SD大鼠，适应性喂养一周后，按照随机设计分为模型组(n＝45只)和对照组(n＝10只)，对照组给予常规饮食，模型组给予高糖高脂饲料，4周后，模型组给予腹腔注射小剂量链脲佐菌素(STZ，30mg/Kg)，对照组给予给予腹腔注射等体积枸橼酸缓冲液。一周后检测血糖，空腹血糖大于11.1mmol/L认为造模成功。继续将模型组按照血糖组分为模型组(n＝10只)，二甲双胍组(200mg/Kg)，给药组(化合物20，50mg/Kg)。给药6周后测试各大鼠空腹血糖，测试结果如表3所示。
表3、化合物的降血糖活性测试
组别 血糖值(mmol/L)
模型组 18.05±2.02
给药组(化合物20) 12.0±1.90<sup>*</sup>
二甲双胍 11.70±0.80<sup>*</sup>
(*P＜0.05 VS模型组)
实验结果表明，化合物20可以显著降低糖尿病动物模型的血糖水平。以上结果表明，本发明化合物可用于防治糖尿病及其并发症。
实施例216
片剂
将实施例20中制得的化合物20(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

Claims (9)

1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或前药或N-氧化物或溶剂化物：
其中，R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；或者，R1、R2和R3之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；或者，R6、R7和R8之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基、或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R9稠合，R9是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R10稠合，R10是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R11稠合，R11是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R12、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、NC(R13)(R14)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)-CH(CH3)NHR15；
R12是2～5个碳的螺烷基，其每个是未取代的或被OH、(O)、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R13和R14是独立选择的烷基，或者与它们所连接到的N一起是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替代的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S(O)2或NH替代的CH2部分；
R15是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R16稠合，R16是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R17稠合，R17是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R18稠合，R18是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R19、OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3或CF2CF3；
R19是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R20稠合，R20是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R21稠合，R21是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R22稠合，R22是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
n＝0～10；
R4和R5各自是H、F或1～6个碳的烷基；或者，R4和R5与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有三个不是N；
R’是H或1～6个碳的烷基，且R’可在哌嗪环中的任意一个碳上取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；或者，R1、R2和R3之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环；或者，R6、R7和R8之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环；其中，所述的取代基选自：F、Cl、Br、CN、OR、COOH、COOR、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；
R是苯基、杂芳基或烷基；其中，所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OH、F、CF3、CF2CF3、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15；
R15是烷基，且所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、CF3或CF2CF3；其中，R19是烷基；
n＝0～6；
R4和R5各自是H、F或甲基；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有四个不是N；
R’是H或1～6个碳的烷基，且R’可在哌嗪环中的任意一个碳上取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；或者，R1、R2和R3之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环；或者，R6、R7和R8之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环；其中，所述的取代基选自：F、Cl、Br、CN、OR、COOH、COOR、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；
R是苯基、杂芳基或烷基；其中，所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OH、F、CF3、CF2CF3、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15；
R15是烷基，且所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、CF3或CF2CF3；其中，R19是烷基；
n＝0～5；
R4和R5各自是H或甲基；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有四个不是N；
R’是H或1～3个碳的烷基，且R’可在哌嗪环中的任意一个碳上取代。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：当R’不是H时，所述化合物可作为对映异构体的混合物或者对映异构体的富集形式来提供。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或前药或N-氧化物或溶剂化物选自：
6.一种药物组合物，其中含有如权利要求1～5所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。
7.权利要求1～5所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或前药或N-氧化物或溶剂化物在制备预防和治疗代谢异常相关疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病或肿瘤的药物中的用途。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
9.权利要求1～5任一项所述的化合物在制备预防或治疗AMPK介导的病症药物方面的应用。
CN201910306330.6A 2018-04-13 2019-04-15 哌嗪类ampk激动剂及其医药用途 Active CN110372638B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810345939X 2018-04-13
CN201810345939 2018-04-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110372638A true CN110372638A (zh) 2019-10-25
CN110372638B CN110372638B (zh) 2023-09-22

Family

ID=68248686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910306330.6A Active CN110372638B (zh) 2018-04-13 2019-04-15 哌嗪类ampk激动剂及其医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110372638B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112479921A (zh) * 2020-12-04 2021-03-12 中国药科大学 具有PPARδ激动活性的化合物、药物组合物及医药用途
CN114315534A (zh) * 2021-12-31 2022-04-12 山东鲁宁药业有限公司 一种达格列净中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1132202A (zh) * 1994-09-15 1996-10-02 阿迪尔公司 新苯并吡喃衍生物、它们的制备方法以及含这类化合物的药物组合物
WO1998056771A2 (en) * 1997-06-12 1998-12-17 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
WO2008083124A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
CN102099357A (zh) * 2008-04-23 2011-06-15 里格尔药品股份有限公司 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1132202A (zh) * 1994-09-15 1996-10-02 阿迪尔公司 新苯并吡喃衍生物、它们的制备方法以及含这类化合物的药物组合物
WO1998056771A2 (en) * 1997-06-12 1998-12-17 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
WO2008083124A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
CN102099357A (zh) * 2008-04-23 2011-06-15 里格尔药品股份有限公司 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN REGISTRY: "RN2201452-74-4等", 《STN REGISTRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112479921A (zh) * 2020-12-04 2021-03-12 中国药科大学 具有PPARδ激动活性的化合物、药物组合物及医药用途
CN112479921B (zh) * 2020-12-04 2022-12-06 中国药科大学 具有PPARδ激动活性的化合物、药物组合物及医药用途
CN114315534A (zh) * 2021-12-31 2022-04-12 山东鲁宁药业有限公司 一种达格列净中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110372638B (zh) 2023-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2803664B1 (en) Tetrahydrobenzofurane derivatives as gpr40 agonists for the treatment of diabetes
EP1448523B1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
AU2017294231A1 (en) Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
KR101380137B1 (ko) 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 2-페닐에틸아미노유도체
US7432281B2 (en) Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US20050197364A1 (en) Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
CN110372638A (zh) 哌嗪类ampk激动剂及其医药用途
CN108727250A (zh) 哌啶类ampk激动剂及其医药用途
CN108484558A (zh) 黄酮类ampk激动剂及其医药用途
CA3137198A1 (en) Fxr small molecule agonist and preparation method therefor and use thereof
EP3029026B1 (en) Novel biphenyl derivative and method for preparing same
CN110372574A (zh) 哌啶类ampk激动剂及其医药用途
US11827640B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as CFTR modulators
WO2019079609A1 (en) SEH / PDE4 DOUBLE INHIBITORS AVAILABLE ORAL
CN113121379B (zh) Ampk激动剂化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物及其用途
EP4163287A1 (en) A class of aryl glucoside derivatives, preparation method therefor and application thereof
CN114149386A (zh) 芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其合成方法及用途
EP4223757A1 (en) Fxr small-molecule agonist, and preparation method therefor and use thereof
CN114149341B (zh) 芳氧环己基酰胺类ampk激动剂及其制备方法和医药用途
CN113527265B9 (zh) 一种氘代吡咯烷酮衍生物、药物组合物及其用途
US20240124485A1 (en) Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
CN115572223A (zh) 一种苯丙酸衍生物及其用途
CN108239029A (zh) 一类四氢异喹啉化合物及其盐的制备和医药用途
US9950989B2 (en) Cyclic hydrocarbon compound
CN112812077A (zh) 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant