KR101380137B1 - 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 2-페닐에틸아미노유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 2-페닐에틸아미노 치환된 카복스아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 활성 성분으로서 상기 물질을 포함하는 약제학적 조성물, 하기의 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 것으로 알려진, 신경성, 정신병성, 심혈관, 염증성, 안과, 비뇨기, 및 위장관 질환을 포함하는 광범위한 병태를 예방, 경감 및 치료하는데 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008052714416-pct00045
상기 화학식 I에서,
J, W, R, R0, R1, R2, R3, 및 R4는 명세서에 정의된 의미를 갖는다.
나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제, 신경학 질환, 정신과 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 안과 질환, 비뇨기 질환, 위장관 질환

Description

칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 2-페닐에틸아미노 유도체{2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators}
본 발명은 페닐에틸아미노 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이를 함유한 약제학적 조성물 및 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적인 페닐에틸아미노 유도체는 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 활성이고, 상기 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 신경성, 정신병성, 심혈관, 염증성, 안과, 비뇨생식 및 위장관 질환을 포함하나, 이로 한정되지 않는 광범위한 병태를 예방, 경감 및/또는 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 상기 증상의 예방, 경감 및/또는 치료시 치료학적으로 유효한 용량에서 모노아민 옥시다제(MAO) 억제 효과가 실질적으로 없거나, 상당히 감소된 MAO 억제 효과를 나타낸다.
화학적 배경
특허 출원 WO 90/14334는 다음 화학식의 일치환된 N-페닐알킬 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이의 항-간질, 항-파킨슨, 신경보호, 항-우울, 항-경직 및/또는 수면 제제로서의 용도를 기재하고 있다.
Figure 112008052714416-pct00001
상기 화학식에서,
R은 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 페닐 환이고; A는 -(CH2)m- 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹이고, 여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, p 및 q 중 하나는 0이고, 다른 하나는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X는 -O-, -S- 또는 -NR4-이고, 여기서, R4는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고; n은 0 또는 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고; R3은 수소, 하이드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 상기한 바와 같이 임의로 치환된 페닐이고; R3'는 수소이거나, 또는 R3 및 R3'는 함께 (C3-C6)사이클로알킬 환을 형성하고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6) 알킬이다.
화합물 2-[2-[4-(3-클로로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노]-아세트아미드 및 이 의 하이드로클로라이드 염 및 이의 제조방법은 상기 특허에 상세하게 기술되어있다(참조: P. Pevarello and al. in J. Med. Chem 1998, 41, 579-590.)
화합물 (S)-2-[2-[4-벤질옥시-페닐]-에틸아미노]-아세트아미드, (S)-2-[2-[4-(2-클로로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노]-아세트아미드, 2-[2-(4-벤질-페닐)-에틸아미노]-아세트아미드 및 2-[2-(4-벤질아미노-페닐)-에틸아미노]-아세트아미드는 WO 90/14334에 언급되어 있지만 특성규명되지 않았다.
특허 출원 WO 04/089353은 사핀아미드 ((S)-(+)-2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드), 사핀아미드 유도체 또는 MAO-B 억제제를 항파킨슨 제제와 함께 사용하여 파킨슨 질환의 치료를 위한 방법 및 병용 요법을 기재하고 있다. 화합물 2-[2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-에틸아미노]-아세트아미드가 당해 발명에서 예시되어 있다.
상기한 화합물은 또한 제조되고, 항경련제로서 기재되어 있다(참조: Pevarello P., Bonsignori A., Dostert P., Heidempergher F., Pinciroli V., Colombo M., McArthur R. A., Salvati P., Post C, Fariello R. G., Varasi M. J. Med. Chem. (1998) 41: 579-590).
특허 출원 WO 99/35125는 다음 화학식의 알파-아미노아미드 유도체 및 진통 제제로서의 이의 용도를 기재하고 있다.
Figure 112008052714416-pct00002
상기 화학식에서,
R은 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 페닐 환이고; A는 -(CH2)m-, -(CH2)n-X- 또는 -(CH2)v-O- 그룹이고, 여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X는 -S- 또는 -NH-이고, v는 0 또는 1 내지 5의 정수이고; s는 1 또는 2이고; R1이 수소 또는 (C1-C4)알킬이고; R2 및 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 또는 하이드록시 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이거나; 또는 R2 및 R3은 함께 (C3-C6)사이클로알킬 환이거나; 또는 R2 및 R3은 둘 다 메틸이고; R4는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
상기 특허 출원에서 화합물 2-[2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-에틸아미노]-프로판아미드가 언급되어 있다.
특허 출원 WO 03/091219는 5-(벤질옥시)-2-(요오도페닐)-에틸아미노 유도체(참조: 화학식 XII)를 기재하고 있고, 이는 알츠하이머질환 및 노인성 치매에 대해 유용한 모노아민 옥시다제 B 억제제로서 이소퀴놀린의 제조에서 중간체로 사용된다.
Figure 112008052714416-pct00003
상기 화학식에서,
특히, m은 1, 2, 또는 3이고; R2는 할로겐, 할로겐-(C1-C6)알킬, 시아노, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)알콕시로부터 선택되고; R11은 수소이고; n은 0, 1 또는 2이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8 또는 벤질로부터 선택되고, 여기서, p는 1 또는 2이고, R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
WO 99/26614는 치환된 2-(벤질아미노)아세트아미드 및 신경병증 통증을 예방하거나 완화시킴을 포함하는, 나트륨 이온 채널의 차단에 응답하는 장애를 치료하기 위한 이의 용도가 기재되어 있다.
WO 03/037865는 다음 화학식인 암 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008052714416-pct00004
상기 화학식에서,
R1, R2, R3 X, U 및 Y는 광범위한 의미일 수 있다.
총칭적인 의미의 조합은 펜에틸아미노 유도체를 포함하지만, 당해 출원에 기재된 어떠한 화합물도 실제로 WO 03/037865에 기재되어 있지 않다. US 5,366,982(WO 92/01675)는 다음 화학식에 포함된, 선택적인 류코트리엔 B4(LTB4) 길항제 특성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008052714416-pct00005
상기 화학식에서,
R, R', R2, R3, R4, X, Y, Z, W, n, m 및 Q는 광범위한 의미일 수 있다.
총칭적인 의미의 조합은 펜에틸아미노 유도체를 포함하지만, 당해 출원에 기재된 어떠한 화합물도 실제로 US 5,366,982에 기재되어 있지 않다.
WO 98/35957은 뉴로펩타이드 Y 수용체의 길항제로서 활성이고 특히 비만 치료에 유용한 다음 화학식의 아세트아미드 유도체를 기재하고 있다.
Figure 112008052714416-pct00006
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 광범위한 의미일 수 있다.
당해 출원에 기재된 어떠한 화합물도 실제로 WO 98/35957에 기재되어 있지 않다.
EP 1588704A는 하지불안증후군의 치료에 유용한 (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드, 즉, 랄핀아미드를 포함하는 알파-아미노아미드 유도체를 기재하고 있다.
WO 2005/018627은 치료학적 항-염증성 제제로서 사용하기 위한 랄핀아미드를 포함하는 알파-아미노아미드 유도체를 기재하고 있다.
생물학적 배경
칼슘 채널은 세포외 체액으로부터 칼슘 이온이 세포로 도입되게 하는, 막에 걸쳐져 있는 다중-서브유닛 단백질이다. 통상적으로, 칼슘 채널은 전압 의존성이고, 전압 개폐 칼슘 채널 (voltage-gated calcium channel: VGCC)이라고 지칭한다. VGCC는 포유동물 신경계에 걸쳐 발견되며, 여기서 이들은 세포 생존력 및 기능에 중요한 세포내 칼슘 이온 수준을 조절한다. 세포내 칼슘 이온 농도는 동물에서 다수의 생명 프로세스, 예를 들면, 신경전달물질 방출, 근육 수축, 박동조율기 활성 및 호르몬 분비에 관련된다. 중추신경계(CNS), 말초신경 세포 및 근육 세포, 예를 들면, 골 근육, 심장 근육 및 정맥 및 동맥 평활근 세포의 뉴론과 같은 동물의 모든 "흥분성" 세포는 전압 의존성 칼슘 채널을 갖는다.
칼슘 채널은 다수의 유전적, 생리학적 및 약리학적 다른 아형을 갖는 거대한 과이다. 개별적인 뉴론으로부터 기록된 칼슘 전류의 생물물리학적 특성에 기초하여, 2개의 상과가 기술되어 있다: 고 전압 활성화(HVA) 및 저 전압 활성화(LVA) 칼슘 채널. L형, P형, Q형, N형, R형으로 언급되는 칼슘 전류는 HVA이고, T형으로 언급되는 칼슘 전류는 LVA이다. 특히, 용어 "L형"은 원래 채널에 거대 단독 채널 컨덕턴스 및 장기 개방 시간으로 적용되고, "T형"은 채널에 작은 단독 채널 컨덕턴스 및 일시적 개방 시간으로 적용된다. 기능적 칼슘 채널 다양성의 추가의 조사로 뉴론에서 발현되는 "N형" 채널 및, 소뇌 푸르키니에 뉴론에서 발현되는 주요한 형태이고 L형 및 N형 칼슘 채널의 공지된 차단제에 약리학적으로 내성인 "P형" 채널을 확인하였다. 분자 확인으로부터, 10개의 다른 칼슘 아형태가 확인되고, 클로닝되고, 발현되고, 다음 3개 과로 그룹화된다: Cav1과(Cav 1.1, 1.2, 1.3, 1.4)는 기능적으로 L형 Ca 전류에 관련되고; Cav2 과(Cav 2.1, 2.2, 2.3)는 기능적으로 P/Q, N, R형 전류에 관련되고, Cav3(Cav 3.1, 3.2, 3.3)과는 T형 전류에 기능적으로 관련된다.
칼슘 채널은 몇몇 질환 상태와 관련된 것으로 생각된다. 사람을 포함하는 포유동물의 각종 심혈관 장애 치료에 유용한 다수의 화합물은 심장 및/또는 혈관 평활근에 존재하는 전압 의존성 칼슘 채널의 기능을 조절함으로써 유리한 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 칼슘 채널에 대해 활성을 갖는 화합물은 또한 통증 치료에 사용되어 왔다. 특히, 신경전달물질 방출을 조절하는 N형 칼슘 채널(Cav2.2)은 몇몇 약물학적 연구 결과 뿐만 아니라 이의 조직 분포 때문에 통각 전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. N형 칼슘 채널은 부상의 신경병증 통증 모델에서 동축 배각에서 상승-조절되는 것이 밝혀졌다(참조: Cizkova D., Marsala J., Lukacova N., Marsala M., , Jergova S., Orendacova J., Yaksh T. L. Exp. Brain Res. (2002) 147: 456-463). 특정 N형 칼슘 채널 차단제는 신경병증 통증 모델(참조: Mattews E. A., Dickenson A. H. Pain (2001) 92: 235-246), 포르말린 시험의 II기(참조: Diaz A., Dickenson A. H. Pain (1997) 69: 93-100) 및 무릎 관절 염증에서 개시된 통각과민(참조: Nebe J., Vanegas H., Schaible H. G. Exp.Brain Res. (1998) 120: 61-69)에서 통증 반응을 감소시키는데 효과적인 것으로 나타났다. N형 칼슘 채널을 결핍한 돌연변이 마우스는, 포르말린 시험의 II기 동안 통증 반응을 감소시키는 것에서 알 수 있는 바와 같이, 지속되는 통증에 대한 반응이 감소하고(참조: Kim C, Jun K., Lee T., Kim S. S., Mcenery M. W., Chin H., Kim H. L, Park J. M., Kim D. K., Jung S. J., Kim J., Shin H. S. Mol. Cell Neurosci. (2001) 18: 235-245; Hatakeyama S., Wakamori M, Ino M., Miyamoto N., Takahashi E., Yoshinaga T., Sawada K., Imoto K., Tanaka I., Yoshizawa T., Nishizawa Y., Mori Y., Nidome T., Shoji S. Neuroreport (2001) 12: 2423-2427), 척수 신경 결찰 모델에서 기계적 무해자극통증 및 열적 통각과민의 감소로 평가되는 바와 같이 신경병증 통증에 대해서 감소된 반응을 갖는 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도, 이들 마우스는 또한 야생형과 비교하여 낮은 수준의 불안을 나타내었다(참조: Saegusa H., Kurihara T., Zong S., Kazuno A., Matsuda Y. Nonaka T., Han W., Toriyama H., Tanabe T., EMBO J. (2001) 20: 2349-2356). 통증에서 N형 칼슘 채널의 관련성은 추가로 바다 달팽이(Conus Magnus)의 독소로부터 유도된 펩타이드인 지코노티드에 의한 임상에서 입증되었다. 이러한 펩타이드의 치료학적 용도의 한계점은 사람에서 경막내로 투여되어야 하는 것이다(참조: Bowersox S. S. and Luther R. Toxicon, (1998) 36: 1651-1658).
나트륨 채널은, 세포 및 세포 네트워크에 걸쳐 신속하게 전기적 충격을 전달함으로써 운동으로부터 인식에 이르는 보다 상위의 과정을 조화시킴으로써 뉴론 네트워크에서 중요한 역할을 한다. 이들 채널은 상이한 상태들 사이에서 스위칭되어 나트륨 이온에 대한 선택적 투과를 가능하게 하는 대형 막투과 단백질이다. 이러한 과정을 위해, 작동 전위로 막을 탈분극시키는 것이 필요하고, 따라서 이들 채널은 전압 개폐된다. 과거 몇 년 동안 나트륨 채널 및 이와 상호작용하는 약물에 대한 이해가 보다 많이 증가하였다.
전압 개폐 나트륨 채널은 원래 낮은 나노몰(테트로도톡신 민감성, TTXs)에서 높은 마이크로몰(테트로도톡신 저항성, TTXr)로 테트로도톡신에 대한 민감성을 기준으로 하여 분류된다. 지금까지, 10개의 상이한 나트륨 채널 α 서브유닛은 Nav1.1 내지 Nav1.9로서 확인되고 분류되었다. Nav1.1 내지 Nav1.4, Nav1.6 및 Nav1.7는 TTXs인 반면, Nav1.5, Nav1.8 및 Nav.1.9는 민감성 정도가 상이한 TTXr이다. Nav1.1 내지 Nav1.3 및 Nav1.6은 주로 CNS에서 발현되지만, Nav1.4 및 Nav1.5는 주로 근육에서 발현되고(골격 및 심장 각각), Nav1.8 및 Nav1.9는 주로 소형 DRGs에서 발현된다.
국소 마취제, 제I형 항부정맥제 및 항경련제를 포함하는, 미지의 작동 메카니즘을 갖는 다수의 약물이 나트륨 채널 컨덕턴스를 조절함으로써 실제로 작동함이 명백해졌다. 뉴론성 나트륨 채널 차단제가 신경퇴화를 방지하면서 간질(페니토인 및 카바마제핀), 양극성 장애(라모트리긴) 치료, 신경변성의 예방 및 신경병증성 통증 감소에서 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 뉴론성 흥분을 안정시키는 각종 항간질 약물이 신경병증 통증에 유효하다(가바펜틴, 카바마제핀).
또한, 나트륨 채널 발현 또는 활성의 증가가 수개의 염증성 통증 모델에서 관찰되었고, 이는 나트륨 채널의 염증성 통증에서의 역할을 제안한다.
모든 이들 발견과 함께 나트륨 및/또는 칼슘 채널을 차단하는 화합물은 상기 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 신경성, 정신병성, 심혈관, 비뇨생식 및 위장관 질환을 포함하는 광범위한 병태의 예방, 경감 및/또는 치료시 높은 치료학적 효과를 갖는 것으로 지시된다.
다수의 논문 및 특허에, 국소 마취제, 항부정맥제, 항구토제, 조울증치료제; 단극성 우울증, 심혈관 질환, 요실금, 설사, 염증, 간질, 신경변성 상태, 신경세포 사멸, 신경병증성 통증, 편투통, 급성 통각과민 및 염증, 신장 장애, 알레르기, 천식, 기관지연축, 월경통, 식도연축, 녹내장, 요로 장애, 위장관 운동 장애, 조산, 비만 치료제로서의 이들의 용도와 같은 다수의 장애를 치료하거나 조절하기 위한 나트륨 채널 및/또는 칼슘 채널 조절제 또는 길항제가 기재되어 있다.
나트륨 및/또는 칼슘 채널 차단제 및 이의 용도를 기재하는 비제한적인 논문 및 특허/특허출원이 다음 문헌에 포함되어 있다:
알츠하이머는(C. Alzheimer)는 신경보호성 물질의 표적으로서의 나트륨 및 칼슘 채널을 기재하였다(Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181).
바네가스 이 사이블(Vanegas e Schaible)은 통증, 통각과민 및 무해자극통증의 척수 메카니즘에 대한 칼슘 채널의 길항제 작용을 논의하였다(Pain 2000, 85, 9-18).
미국 특허 5,051,403은 뉴론 조직에서 전압 개폐 칼슘 채널 전류를 선택적으로 특이 억제함을 특징으로 하는 결합/억제 오메가-코노톡신 펩타이드를 투여함으로써, 뇌졸중과 같은 허혈성 상태와 관련된 뉴론 손상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 5,587,454는 특히 통증 및 신경병증성 통증의 치료에서 진통시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
미국 특허 5,863,952는 허혈성 발작 치료용 칼슘 채널 길항제에 관한 것이다.
미국 특허 6,011,035는 뇌졸중 및 통증과 같은 상태의 치료에 유용한 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.
미국 특허 6,117,841은 칼슘 채널 차단제 및 뇌졸중, 뇌허혈, 통증, 두부 외상 또는 간질 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 6,362,174는 뇌졸중, 뇌허혈, 통증, 간질 및 두부 외상 치료용 N형 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.
미국 특허 6,380,198은 녹내장 국소 치료를 위한 칼슘 채널 차단제 플루나리진의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 6,420,383 및 미국 특허 6,472,530은 과민증, 알레르기, 천식, 기관지연축, 월경통, 식도연축, 녹내장, 조산, 요로 장애, 위장관 운동 장애 및 심혈관 장애과 같은 다수의 장애를 치료 및 예방하는 데 유용한 신규한 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.
미국 특허 6,458,781은 칼슘 채널 차단 작용을 하는 화합물 및 뇌졸중, 뇌허혈, 통증, 두부 외상 또는 간질 치료시의 이의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 6,521,647은 동물의 신장 장애, 특히 급성 신부전 치료에서의 칼슘 채널 차단제의 용도에 관한 것이다.
WO 97/10210은 트리사이클릭 헤테로사이클릭 유도체 및 특히 칼슘 채널 길항제로서 치료, 예를 들면, 허혈, 특히 허혈성 발작 치료시의 이의 용도에 관한 것이다.
WO 03/018561은 N형 칼슘 채널 길항제로서의 퀴놀린 화합물 및 통증 또는 통각 치료 또는 예방을 위해 당해 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
WO 03/057219는 중추신경계 장애, 예를 들면, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 염증-관련된 통증 또는 간질을 치료 또는 조절하기 위한 제제로서 유용한 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다.
WO99/14199는 수개의 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 신경변성 장애, 알츠하이머질환, 파킨슨질환 및 심혈관 장애의 치료에 유용한 잠재적 나트륨 채널 차단제로서 치환된 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤자조신-10-올을 기재한다.
WO01/74779는 신규한 아미노피리딘 나트륨 채널 차단제 및, 신경변성 상태, 예를 들면, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료 또는 예방, 급성 또는 만성 통증의 치료 또는 예방, 및 당뇨병성 신경병증의 치료 또는 예방을 위한 이의 항경련제, 국소 마취제, 항부정맥제로서의 용도를 나타낸다.
WO04/087125는 만성 및 급성 통증, 이명, 장 장애, 방광 기능이상 및 탈수초성 질환의 치료에 유용한 포유동물의 나트륨 채널의 억제제로서 아미노 산 유도체를 기재한다.
모노아민 옥시다제(MAO)는 뉴론성 및 비-뉴론성 세포의 외부 미토콘드리아 막에 존재하는 효소이다. MAO의 두가지 동형(isoform), 즉 MAO-A 및 MAO-B이 있다. MAO 효소는 내인성 및 생체이물 아민의 산화적 탈아민화를 일으키며 상이한 기질 선호도, 억제제 특이성 및 조직 분포를 갖는다. MAO-A의 경우, 세로토닌, 노르아드레날린 및 아드레날린이 우선적 기질이고 클로르길린이 선택적 MAO-A 억제제인 반면, MAO-B는 β-페닐에틸아민을 기질로서 선호하고 대부분 셀레길린에 의해 선택적으로 억제된다. 도파민, 티라민 및 트립타민은 MAO-A 및 MAO-B 둘다에 의해 산화되고, 특히 사람 뇌에서 도파민은 MAO-B에 의해 80% 탈아민화된다.
MAO 억제는 내인성 및 외인성 기질이 축적되게 하고 이에 따라, 대부분 완전히 억제되는 경우(>90%), 정상 모노아민 전달물질의 동력학을 변경시킬 수 있다. MAO는 감정, 불안 및 운동과 관련된 노르아드레날린, 세로토닌 및 도파민과 같은 가장 중요한 신경전달물질의 뇌에서의 농도를 조절한다.
따라서, MAO는 각종 정신과 장애 및 신경학적 장애, 예를 들면, 우울증, 불안 및 파킨슨병(PD)과 밀접하게 관련된 것으로 생각된다.
MAO-A 억제제는 뇌에서의 감소된 세로토닌 및 노르아드레날린 수준을 증가시키는 이들의 능력의 결과로서 주요, 불응성 및 비정형 우울증의 치료를 위한 정신의학에 주로 사용된다. 보다 최근에, MAO-A 억제제는 사회 공포증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박 장애와 같은 불안 장애에 걸린 환자를 치료하는 데 사용되어 왔다.
MAO-B 억제제는 PD 치료를 위해 신경학에 주로 사용된다.
또한 최근에는 다른 병리학적 상태, 예를 들면, 알츠하이머병(AD)에서의 MAO-B의 역할에 대한 증거 및 관심이 나타나고 있다. 이제까지, 통증 감각의 조절과 관련된, 콜레시스토키닌, 물질 P, 소마토스타틴 및 뉴로텐신과 같은 동시 전달물질의 대사에서의 MAO-B 관련성에 대한 어떠한 증거도 보고되지 않았다. 이러한 이유로, 통증 증후군에서 MAO-B 억제제의 용도에 대한 어떠한 과학적 근거도 존재하지 않는다.
MAO 억제제를 사용하는 임상 실시 동안의 약물 부작용이 보고되었다. 제1 세대 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제, 예를 들면, 트라닐사이프로민 및 페넬진은 심각한 부작용, 예를 들면, 간독성, 기립성 고혈압 및 가장 중요하게는, 티라민을 함유하는 식품 섭취후 발생하는 고혈압 위기를 나타낸다(Cooper AJ.-Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical pratice.- Br J Psych Suppl 1989:38-45).
이들 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제를 사용하는 경우, 엄격한 티라민 감소된 식이요법이 수행되어야 한다. 티라민에 대한 승압제 민감도는 트라닐사이프로민 치료를 중단한 지 4주 후 및 페넬진 치료를 중단한 지 11주 이상 후에 정상화된다.
대부분 선택적 및 비가역적 MAO-B 억제제인 셀레길린은, 특히 PD 환자에게 레보도파와 함께 사용되는 경우, 식욕부진/구토, 입안건조, 운동이상증 및 기립성 고혈압을 유발할 수 있고, 여기서 후자가 가장 문제가 된다(Volz H.P. and Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly.- Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
단일치료요법에서, 식욕부진/구토, 근육골격 손상 및 심부정맥이, 플라시보(placebo) 투여 환자보다 셀레길린 투여 환자에서 더욱 빈번하게 발생하였다. 이러한 부작용 이외에도, 혈청 AST 및 ALT 수준 상승의 속도 증가가 주목되었다.
선택적 및 가역적 MAO-A 억제제인 모클로베미드의 가장 빈번하게 보고된 부작용은 수면 장애, 불안증 증가, 안절부절증 및 두통이다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 모클로베미드의 병용은 불응성 우울증의 경우에 양호한 효능을 나타내지만, 세로토닌 증후군과 같은 독성 부작용이 이러한 병용으로부터 유도된 것인지의 여부에 대한 논쟁을 일으켰다(Baumann P.- Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31 (1996), pp 444-469). 심부정맥 및 증가된 간 효소 수준 때문에, 심전도 및 실험실 수치를 정기적으로 체크해야 한다.
노화와 함께 나타나는 다수의 유형의 생리학적 변화는 MAO 억제제의 약동학 및 약력학에 영향을 미친다. 사실, 노인에 있어서 약력학적 변수는 젊은 환자의 약력학적 변수와는 현저하게 상이하다. 흡수, 분포, 대사 및 배출을 포함하는 이들 변수는 특정 부작용 및 약물-약물 상호작용을 방지 또는 최소화하도록 고려되어야 한다. 노인 환자는 일반적으로 젊은 환자보다 약물 부작용을 포함하는 부작용에 더욱 영향을 받기 쉽다. 고혈압 위기는 젊은 환자보다 노인에게서 더욱 빈번하게 발생할 수 있는데, 이는 노인의 심혈관계가 노화로 인해 제대로 기능하지 못하기 때문이다.
MAO 억제제와 교감신경작용제와의 병용 사용은 또한 혈압을 상승시킬 수 있다. 또한, 플라시보와 비교하여, 페넬진은 졸음, 떨림, 운동이상증, 설사, 배뇨 장애, 기립 효과, 및 피부 역효과의 상당히 더 높은 발병률과 관련되어 있다. 흥미롭게도 젊은 환자보다 노인에게 있어서 두통은 모클로베미드 치료 동안 더 빈번히 발생하는 것으로 보고되어 있다(Volz H. P. and Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
MAO 억제제는 간혹 우울증에 처방된다. 잠재적 자살 위험 때문에, 약물 부작용 및 과량 투여로 인한 독성은 항우울제 선택시 고려해야 할 중요한 요소이다. 또한, MAO 억제제가 높은 투여량으로 사용되는 경우, 심혈관 부작용이 상당히 증가하는 것 같고, MAO 선택성이 이러한 고 투여량 사용시 소실되기 때문에, 티라민이 잠재적으로 위험한 고혈압 반응을 유도할 수 있다. MAO 억제제를 사용하는 심한 과량 투여는 초조, 환각, 고열증, 과다반사 및 경련을 일으킨다. 비정상 혈압이 또한 독성 징후이어서, 위세척 및 심폐 기능 유지가 필요할 수 있다. 전통적 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제의 과량 투여는 상당히 위험하고 간혹 치사적이다(Yamada and Richelson, 1996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. In: David JR, Snyder L., editors. Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996).
나트륨 및 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할(들)을 하는 증상 및 특 히 통증 증후군(신경병증성 또는 염증성 유형)의 치료시, MAO 효소의 억제는 전혀 유리하지 않다. 가장 임상적으로 활성인 항통각 약물은 MAO를 억제하지 않는다. 반대로, MAO 억제 부작용은 적어도 2종 이상의 부정적인 한계를 부과할 수 있다.
1) 식이 제한: 높은 함량의 티라민을 함유하는 식품 섭취는 심각한, 심지어 생명을 위협하는 전신 혈압 상승을 유발할 수 있다(이른바 "치즈-효과(cheese-effect)").
2) 약리학적 제한: 통증은 종종 오피오이드 유도체 및 트리사이클릭 항우울제와 같은 약물과의 병용으로 치료된다. MAO 억제제의 경우, 이러한 병용은 세로토닌성 증후군(초조, 떨림, 환각, 고열 및 부정맥)을 유발할 수 있기 때문에 위험하다.
따라서, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할(들)을 하는 광범위한 범위의 병태(예를 들면, 신경성, 정신병성, 심혈관, 염증성, 안과, 비뇨생식 및 위장관 질환)를 예방, 경감 및 치료하는 데 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약물에서 MAO 억제 활성을 제거하거나 상당히 감소시키는 것은, 유사한 효능을 갖지만 상기 부작용을 갖는 화합물들에 비해서 예기치 못한 사실상의 치료학적 개선이다. 이러한 개선은 특히 통증 증후군 치료에 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약물에 특히 바람직하다.
MAO 억제제 및 특히, 통증, 편두통, 심혈관, 염증성, 비뇨생식 및 위장관 질환과 같은 병리학적 증상에서의 MAO-B 역할에 대한 증거 부족에 대한 이러한 발견을 고려할 때, MAO-B 억제가 상기 병리학에서 지적된 화합물들에 대한 필수적인 특징들에 존재해서는 안되고, 만성 및/또는 장기간 치료 동안 가능한 부작용을 피해야 한다는 것을 인지할 수 있다.
상기한 문제에 대한 유리한 해결점은 "나트륨 및/또는 칼슘 조절제로서 선택적으로 활성"이거나 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 증상 또는 질환의 "선택적 치료"에 유용한 약제를 제공하는 것으로 이루어진다. 상기 표현을 사용하여, 상기 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 상기 증상의 치료에 유효한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우, 어떠한 MAO 억제 활성도 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 나타내어 내인성 및 외인성 모노아민 전달물질 축적으로 인한 부작용을 방지할 수 있는 약물을 나타내고자 한다.
본 발명의 주 목적은 상기 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 병태 치료용 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제를 제조하기 위한 페닐에틸아미노 유도체의 용도를 제공하는 것으로, 당해 약제는 MAO 억제 효과를 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 나타내어 원치 않은 부작용에 대한 감소된 잠재성을 나타낸다. 당해 용도는 상기 병리학적 증상의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 개선된 선택적 공급원을 제공한다.
본 발명자들은 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 높은 잠재성을 갖고 실질적으로 MAO 억제 활성이 없거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성이어서, 상기한 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 신경성, 정신병성, 심혈관, 염증성, 안과, 비뇨생식 및 위장관 질환을 포함하나 이로 한정되지 않는 다수의 병리학을 예방, 경감 및 치료하는데 효과적으로 감소된 부작용을 갖는 신규한 부류의 페닐에틸아미노 유도체를 발견하였다.
본 명세서 및 청구항에서, 표현 "나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제(들)"은 전압 의존 방법으로 나트륨 및/또는 칼슘 전류를 차단할 수 있는 화합물을 의미한다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 경우에 따라 이의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112008052714416-pct00007
상기 화학식 I에서,
(a)
J는 에틸아미노 쇄에 대해 파라 위치에서 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고, 여기서, n은 0 또는 1이고; r은 1이고; A는 트리플루오로메틸; 또는 할로 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고;
W는 (C1-C4)알콕시이고;
R은 수소이고;
R0은 수소; 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1은 수소; 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 사이클로프로필메틸; 2-프로핀-1-일; 벤젠 환 상에서 1개 또는 2개의 (C1-C2)알콕시 그룹으로 임의로 치환된 벤질; 티아졸릴; (C1-C2)알킬 그룹으로 임의로 치환된, 질소원자를 함유하는 5-6원의 포화된 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴메틸이고, 여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, (C1-C2)알킬, 하이드록시메틸 및 (C1-C2)알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 5-6원의 헤테로사이클릴이고;
R2는 수소; (C1-C4)알킬; 또는 페닐이고;
R3은 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 수소; 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, 이미다졸릴 및 피롤리디닐로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬(여기서, 이미다졸릴 및 피롤리디닐 그룹은 (C1-C2)알킬 그룹으로 임의로 치환된다); 또는 벤질이거나; 또는
R3 및 R4는, 인접한 질소원자와 함께 결합되어, (C1-C2)알킬 그룹으로 임의로 치환된, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 환을 형성하거나,
(b)
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J는 수소이고;
W는 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고, 여기서, n은 0, 1 또는 2이고; r이 0 또는 1이고; A는 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸; 사이클로프로필; 사이클로펜틸; 할로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 클로로 그룹으로 임의로 치환된 티에닐; 푸라닐; 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이속사졸릴; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 여기서, 피리디닐 및 피리미디닐 환은 1개 또는 2개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환되고;
R은 수소; 또는 플루오로이고;
R0은 수소; 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1은 사이클로프로필메틸; 푸라닐메틸; 테트라하이드로푸라닐; 또는 테트라하이드로푸라닐메틸이고;
R2는 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R3은 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 수소; (C1-C2)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디-(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 또는 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴로부터 선택되고, (C1-C2)알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴이거나; 또는
R3 및 R4는 인접한 질소원자와 함께 결합되어 피롤리딘 환을 형성하고;
단, A가 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸인 경우, r은 1이다.
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본 명세서 및 청구항에서 사용되는 용어 "(C1-C4)알킬" 또는 다른 치환체(예를 들면, 용어 알콕시, 모노 및 디-알킬아미노)에서 "(C1-C4) 알킬" 잔기는 달리 명시되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 잔기를 나타내고; 당해 라디칼 또는 잔기의 예는, 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 용어 "할로"는 달리 명시되지 않는 한, 할로겐 원자 라디칼, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"은 달리 명시되지 않는 한, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 완전히 불포화된, 부분적으로 불포화된 또는 포화된 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로사이클릭을 나타낸다. 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5 또는 6원의 완전히 불포화된 헤테로사이클의 예는, 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3 및 1,3,4-티아디아졸, 피리딘, 피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진을 포함한다.
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5-6원의 부분적으로 불포화된 헤테로사이클의 예는, 예를 들면, 피롤린, 피라졸린, 이미다졸린, 옥사졸린, 이속사졸리딘 및 티아졸린을 포함한다.
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5 또는 6원의 포화된 헤테로사이클의 예는, 예를 들면, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함하는 경우, 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 당해 화합물의 가능한 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이의 혼합물, 예를 들면, 라세미체 혼합물을 이의 취지내에 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 다음의 유기산 및 무기 산과의 염이다: 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 벤조산, 석신산, 신남산, 만델산, 살리실산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 글루타르산 등.
화학식 I의 화합물은 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 활성이고, 이에 따라, 이에 제한되는 것은 아니지만, 상기 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 신경 성, 정신병성, 심혈관, 염증성, 안과, 비뇨기 및 위장관 질환을 포함하는 광범위한 범위의 병태를 예방, 경감 및 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 바람직한 그룹은
J가 에틸아미노 쇄에 대해 파라 위치에서 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고; 이때 n은 1이고; r이 1이고; A는 페닐; 또는 플루오로 또는 클로로 그룹으로 치환된 페닐이고;
W가 메톡시이고;
R이 수소이고;
R0이 수소이고;
R1이 수소; (C1-C4)알킬; 사이클로프로필메틸; 벤질; 또는 헤테로사이클릴메틸이고, 여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환된 피리디닐, 푸라닐 및 테트라하이드로푸라닐로부터 선택되고;
R2가 수소; (C1-C4)알킬; 또는 페닐이고;
R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4가 수소; 또는 아미노, 디메틸아미노 및 피롤리디닐로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬(여기서, 피롤리디닐은 메틸 그룹으로 임의로 치환된다)이거나; 또는
R3 및 R4가 인접한 질소원자와 함께 결합되어 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하는, 상기한 그룹 (a)의 화합물, 경우에 따라, 이의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
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본 발명의 화학식 I의 화합물의 바람직한 추가의 그룹은
J가 수소이고;
W가 그룹 A-[(CH2)n-O-]r-이고, 여기서, n은 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1이고; A는 (C1-C4)알킬; 트리플루오로메틸; 사이클로프로필; 사이클로펜틸; 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 클로로 그룹으로 임의로 치환된 티에닐; 푸라닐; 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이속사졸릴; 피페리디닐; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
R이 수소; 또는 플루오로이고;
R0이 수소이고;
R1이 사이클로프로필메틸; 푸라닐메틸; 테트라하이드로푸라닐; 또는 테트라하이드로푸라닐메틸이고;
R2가 수소; 또는 메틸이고;
R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4가 수소; 메톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 또는 1,3,4-티아디아졸릴이거나; 또는
R3 및 R4가 인접한 질소원자와 함께 결합되어 피롤리딘 환을 형성하고; 단, A가 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸인 경우, r은 1인, 상기한 그룹 (b)의 화합물, 경우에 따라, 이의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 정의한 그룹 (b)의 보다 바람직한 그룹의 화학식 I의 화합물은
J가 수소이고;
W가 그룹 A-[(CH2)]n-O]r-이고, 여기서, n은 1 또는 2이고; r은 1이고; A는 (C1-C4)알킬; 트리플루오로메틸; 사이클로프로필; 사이클로펜틸; 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 클로로 그룹으로 임의로 치환된 티에닐; 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이속사졸릴; 피리디닐; 피페리디닐; 또는 모르폴리닐이고;
R이 수소; 또는 플루오로이고;
R0이 수소이고;
R1이 사이클로프로필메틸; 푸라닐메틸; 테트라하이드로푸라닐; 또는 테트라하이드로푸라닐메틸이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4가 수소; 메톡시, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 또는 1,3,4-티아디아졸릴이거나; 또는
R3 및 R4가 인접한 질소원자와 함께 결합되어 피롤리딘 환을 형성하는, 화합물, 경우에 따라, 이의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 정의한 그룹 (b)의 추가의 바람직한 화학식 I의 화합물의 그룹 중에서, 가장 바람직한 그룹의 화합물은
J가 수소이고;
W가 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고, 여기서, n은 1이고; r은 1이고; A는 (C1-C4)알킬이고;
R이 수소이고;
R0이 수소이고;
R1이 푸라닐메틸; 또는 테트라하이드로푸라닐메틸이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4가 (C1-C4)알킬인 화합물, 경우에 따라, 이의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 정의한 그룹 (b)의 추가의 보다 바람직한 그룹의 화학식 I의 화합물은
J가 수소이고;
W가 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고, 여기서, n은 0이고; r은 1이고; A는 사이클로펜틸; 또는 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고;
R이 수소이고;
R1이 푸라닐메틸이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4가 수소; 또는 (C1-C4)알킬인 화합물, 경우에 따라, 이의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 정의한 그룹 (b)의 보다 바람직한 그룹의 화학식 I의 화합물은
J가 수소이고;
W가 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고, 여기서, n은 0이고; r은 0이고; A는 플루오로, 메톡시, 아세틸아미노 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 티에닐; 푸라닐; 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이속사졸릴; 피페리디닐; 1개 또는 2개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
R이 수소이고;
R0이 수소이고;
R1이 푸라닐메틸; 또는 테트라하이드로푸라닐메틸이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4가 수소; 또는 (C1-C4)알킬인 화합물, 경우에 따라, 이의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 다음 화합물로부터 선택된다:
2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N-메틸-아세트아미드;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-이소부틸아미노]-N-메틸-아세트아미드;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-프로피온아미드;
2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-2- 페닐-아세트아미드;
2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-1-(모르폴린-4-일)-2-페닐-에타논;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-아세트아미드;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세트아미드;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-에틸-아세트아미드;
2-[[2-[4-(벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미 드;
2-[[2-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-아세트아미드;
2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드;
2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드;
삭제
2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-프로피온아미드;
2-[[2-[3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
2-[[2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[[2-[(3-부톡시-페닐)]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N- 디메틸-아세트아미드;
2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
2-[[2-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[[2-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[[2-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[[2-(3-피페리딘-1-일-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
삭제
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
(S)-2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N-메틸-4-메틸-발레르아미드;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(푸란-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-에틸-아세트아미드; 및
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드; 경우에 따라, 이의 단일 에난티오머 또는 단일 에난티오머의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 염산과의 이의 염.
본 발명의 목적인 화학식 I의 화합물은
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 또는 당해 반응을 대안적으로 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 사이에 수행하여 화학식 V의 화합물을 수득하고, 이를 추가로 화학식 HNR3R4의 아민(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 본 발명의 화합물을 수득함을 포함하는 합성 방법에 따라 제조한다.
Figure 112008052714416-pct00008
Figure 112008052714416-pct00009
Figure 112008052714416-pct00010
Figure 112008052714416-pct00011
상기 화학식들에서,
J, W, R, R0, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 I에 기재된 것과 동일한 의미를 갖고,
Z는 할로겐 원자 또는 우수한 이탈 그룹, 예를 들면, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포네이트 그룹이고;
삭제
삭제
R5는 (C1-4)알킬 그룹이다.
치환체 -NR3R4를 도입하는 아미드화 반응은 통상적인 아미드화 기술에 따라 실행되고, 에스테르를 선택된 아민과 반응시켜 상응하는 아미드로 변환시킨다. 본 발명의 실시 양태에 따라서, 아미드화는 트리메틸알루미늄의 존재하에 수행된다. 화학식 I의 화합물(여기서, J, W, R, R0, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미를 갖고, R1은 수소 이외에 상기와 동일한 의미를 갖는다)을 또한 화학식 VI의 화합물을 화학식 R1-Z(여기서, R1은 수소 이외의 상기한 의미를 갖고, Z는 할로겐 원자 또는 우수한 이탈 그룹, 예를 들면, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이다)와 염기의 존재하에 또는 화학식 R6R7CO의 카보닐 화합물[여기서, R6은 수소; 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬; 사이클로프로필; 에티닐; 1개 또는 2개의 (C1-C2)알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 (C1-C2)알킬, 하이드록시메틸 및 (C1-C2)알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된다)이고; R7은 수소이거나; 또는 R6 및 R7은 인접한 카보닐 그룹과 함께 (C1-C2)알킬 그룹으로 임의로 치환된, (C3-C4)지방족, 케톤 또는 질소 또는 산소원자를 함유하는 5-6원의 포화된 헤테로사이클릭 케톤, 예를 들면, 1-메틸-피페리딘-4-온 또는 디하이드로푸란-3(2H)-온이다]과 환원제의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112008052714416-pct00012
상기 화학식 VI에서,
J, W, R, R0, R2, R3 및 R4는 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 또다른 본 발명의 화합물로 변환될 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물(여기서, J는 벤질옥시 라디칼이다)은 상응하는 하이드록시-유도체로 촉매적 수소화에 의해 변형될 수 있고, 이어서 적합한 시약과 반응시켜 원래 벤질 잔기를 상기 정의된 상이한 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메틸벤질, 페닐에틸, 트리플루오로에틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸 및 헤테로사이클릴메틸 그룹으로 대체시킬 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 변환시킬 수 있거나/있고, 경우에 따라, 염을 유리 화합물로 변환할 수 있거나/있고, 경우에 따라, 본 발명의 화합물의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물을 상응하는 단일 이성체로 분리할 수 있다.
화학식 II, III, IV 및 VI의 화합물은 시판되거나, 공지된 방법에 따라 시판되는 화합물로부터 제조된다.
본 발명의 실시 양태에 따라, 화학식 II의 화합물의 제조는 화학식 VII의 화합물을 화학식 R0-CH2-NO2의 니트로알칸(여기서, R0는 화학식 I에 정의된 것과 동일 한 의미를 갖는다)과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 수득하고, 이를 환원제, 예를 들면, LiAlH4로 환원시키거나, Pt/H2 또는 Pd/H2를 사용하여 촉매적으로 환원시켜 화학식 II의 화합물(여기서, R1이 수소이다)을 수득하여 수행된다.
Figure 112008052714416-pct00013
Figure 112008052714416-pct00014
상기 화학식들에서,
J, W, R 및 R0은 화학식 I에 정의된 의미를 갖는다.
R1이 수소 이외에 상기와 동일한 의미를 갖는 화학식 II의 화합물을 목적하는 경우, R1이 수소인 화학식 II의 화합물을 화학식 R1Z의 화합물(여기서, R1은 수소 이외에 상기와 동일한 의미를 갖는다)과 염기의 존재하에 또는 화학식 R6R7CO의 카보닐 화합물(여기서, R6 및 R7은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다)을 사용하여 환원제의 존재하에 반응시킨다.
본 발명의 화합물을 수득하는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 공지된 방법에 따라 수행된다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 당해 반응은 염기의 존재하에 수행되고, 보다 바람직하게는 당해 염기는 K2CO3, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다.
R1이 수소인 화학식 I의 화합물(즉, 화학식 VI의 화합물)이 수득되는 경우, 상기한 수소 이외에 라디칼 R1의 도입은 2급 또는 3급 아민의 통상적인 제조방법, 예를 들면, 알킬화 또는 환원적 아민화 기술에 따라 수행된다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 당해 알킬화 반응은 염기의 존재하에 수행되고, 보다 바람직하게는, 당해 염기는 K2CO3, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따라서, 화학식 R6R7CO(여기서, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다)를 사용하는 당해 환원적 아민화는 NaBH4, NaBH3CN 및 (폴리스티릴메틸)-트리메틸암모늄 시아노보로하이드라이드로부터 선택된 환원제의 존재하에 수행된다.
대안적인 방법으로서, 화학식 I의 화합물을 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 IX과 XI의 반응의 경우의 환원제의 존재하에 반응시키고, 또는 X 및 XI의 반응의 경우의 염기의 존재하에 반응시킴을 포함하는 합성 방법에 따라 제조한다.
Figure 112008052714416-pct00015
Figure 112008052714416-pct00016
Figure 112008052714416-pct00017
상기 화학식들에서,
J, W, R 및 R0는 화학식 I에 정의된 것과 동일한 의미를 갖고,
Z는 상기 정의된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 의미와 같다.
본 발명의 화합물을 제공하기 위한 화학식 IX의 화합물 및 화학식 XI의 화합물과의 반응은 환원적 아민화이고, 화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물과의 반응은 알킬화 반응이고; 이들 반응은 통상적인 기술에 따라 수행된다.
화학식 IX 및 XI의 화합물의 반응에 사용되는 바람직한 환원제는 NaBH4, NaBH3CN 및 (폴리스티릴메틸)-트리메틸암모늄 시아노보로하이드라이드로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 화학식 X 및 XI의 화합물의 반응은 염기의 존재하에 수행되고, 보다 바람직하게는 당해 염기는 K2CO3, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 및 출발 물질 및/또는 본원에 기재된 중간체의 제조에서 반응 조건에 민감한 특정한 그룹을 보호하는 것이 유용할 수 있다.
선택적 보호의 유용성 평가 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 제조방법에서 수행되는 반응에 따른 적합한 보호제 및 보호되는 작용 그룹의 선택은 당해 기술분야의 숙련가들에게 통상적으로 공지되어 있다.
선택적 보호 그룹의 제거는 통상적인 기술 방법으로 수행된다.
보호 그룹 사용에 대한 일반적인 참조를 위해 다음 문헌을 참조한다[참조: Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991].
화학식 I의 화합물의 염의 제조는 공지된 방법에 따라서 수행한다.
경우에 따라, 화학식 I의 화합물의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체의 제조를 위해, 당해 화합물을 엄격히 조절된 합성을 통해 또는 적합한 키랄성을 갖는 시약을 사용하여 또는 목적하는 이성체를 이의 에난티오머성 또는 부분입체이성체성 혼합물로부터 통상적인 방법에 따라 분리하여 수득할 수 있다. 예를 들면, 단일 광학적 활성 에난티오머를 라세미체로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 또는 이를 부분입체이성체 유도체의 혼합물로 변환시키고, 부분입체이성체 유도체를 분리하고 각 에난티오머를 회복시켜 수득할 수 있다.
부분입체이성체를 상이한 물리화학적 특성, 예를 들면, 크로마토그래피, 증류, 또는 분별 결정화에 기초한 통상적인 방법으로 이의 혼합물로부터 분리할 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물은 전압 개폐 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 기능이상으로 야기되는 장애에 대한 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 활성인 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물의 활성을 당해 내부 표준 "랄핀아미드" (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 및/또는 "사핀아미드" (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드의 것과 비교한다.
당해 화합물은 칼슘 및/또는 나트륨 유입(형광성 검정)의 차단 및 전류의 전압-의존 차단(패치 클램프 기술)로 증명된 바와 같이 낮은 마이크로몰 범위에서 효능을 갖는 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 전압-의존 차단제이다. 페닐에틸아미노 유도체의 N형 및 L형 칼슘 채널 조절 활성은 형광성-기초 칼슘 유입 검정을 통해(N형의 경우 표 1 및 L형의 경우 표 2) 및 구조적인 및/또는 Cav 2.2 형질감염된 세포주(표 4)에서 패치 클램프 기술을 통해 측정된다.
페닐에틸아미노 유도체의 나트륨 채널 조절 활성은 형광성-기초 나트륨 유입 검정(표 3)을 통해, 구조적인 및/또는 Nav 1.3 형질감염된 세포주(표 5)에서 및 피질 뉴론(표 6)에서 패치 클램프 기술을 통해 측정된다.
상기한 화합물의 MAO-B 활성은 방사성효소 검정을 사용하여 측정된다(표 7).
상기한 화합물의 생체내 진통 활성은 "래트 완전 프로이드 보조제 모델" 및 "래트에서 신경병증 통증의 베넷 모델"에서 검정된다(표 8).
항경련 활성은 마우스에서 "최대 전기쇼크 시험"을 사용하여 측정된다(표 9).
항조증 활성은 "마우스에서 암페타민 및 클로르디아제폭사이드-유도된 과잉운동" 모델을 사용하여 측정하였다(도 1).
항-정신분열 및 항-중독 활성은 "정신분열증에서 인지 손상의 시험"(표 10) 및 래트에서 "코카인-유도된 행동 민감성 시험"을 사용하여 검정되었다.
"래트에서 아세트산에 의한 급성 방광 자극" 및 "래트에서 사이클로포스파미드에 의한 중간 방광방광 자극" 시험을 비뇨기 질환에 대한 모델로 사용하였다.
항편두통 활성을 래트에서 "편두통 시험"을 사용하여 측정하였다.
이러한 물질은 또한 "사용 및 빈도-의존성"을 나타낸다. 즉, 불활성화 상태, 예를 들면, 뉴론성 병리학적 상태에서, 채널이 대량 축적되는 경우, 높은 빈도의 자극 동안 차단의 개선을 나타낸다. 기능적으로, 사용-의존적 차단은 높은 빈도 발사(firing)에서 뉴론성 활성의 저하를 야기하고 정상 발사 속도에서 낮은 차단 용량을 갖게 되므로, 본 발명의 화합물이 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 비정상 활성을 선택적으로 저하시키고, 생리학적 활성을 변하지 않게 하여 CNS 억제 효과를 감소시킬 수 있다는 것을 제시한다(참조: W. A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci. (1987) 8: 57-65).
본 발명의 화합물은 하기되는 상이한 동물 모델에서 0.1 내지 100mg/kg 범위로 경구 또는 복막내 투여되는 경우 생체내 활성이다.
상기 작동 메카니즘의 관점에서, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증의 치료 또는 예방에 특히 유용하다. 신경병증성 통증 증후군은 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비-특이적 하부 요통, 다발성 경화증 통증, 섬유근통증, HIV-관련된 신경병증, 신경통, 예를 들면, 대상포진후 신경통 및 삼차 신경통, 모르톤(Morton) 신경통, 작열통; 및 신체적 외상, 절단, 환지, 암, 독소 또는 만성 염증 상태로부터 유도된 통증; 중추 통증, 예를 들면, 시상 증후군에서 관찰되는 통증, 혼합된 중추 및 말초 형태의 통증, 예를 들면, 반사교감신경이상증으로 언급되는 복합국소 통증 증후군(CRPS)을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 만성 통증의 치료에 유용하다. 만성 통증은 염증 또는 염증-관련된 상태, 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 손상 또는 외상에 의해 유발된 만성 통증, 상부 요통 또는 하부 요통(전신, 국소 또는 주요 척추 질환(예를 들면, 신경근병증)), 골 통증(골관절염, 골다공증, 골 전이 또는 알려지지 않은 이유로 인한 골 통증), 골반 통증, 척수 손상-관련된 통증, 심장 흉부 통증, 비-심장 흉부 통증, 중추 뇌졸중후 통증, 근육근막 통증, 겸상 적혈구 통증, 파브리 질환, 암 통증, AIDS 통증, 노인 통증 또는 두통, 턱관절 증후군, 통풍, 섬유증 또는 아래가슴문(thoracic outlet) 증후군에 의해 유발된 통증, 특히 류마티스성 관절염 및 골관절염을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 급성 통증(급성 손상, 질환, 운동-약 손상, 손목굴 증후군(carpal tunnel syndrome), 화상, 근육골결 염좌 및 긴장, 근건(musculotendinous) 긴장, 경추상완(cervicobrachial) 통증 증후군, 디스펩시스(dyspepsis), 위궤양, 십이지장 궤양, 월경통, 자궁내막증 또는 수술(예를 들면, 심장 개방술 또는 우회로조성술), 수술후 통증, 신장 돌(kidney stone) 통증, 담낭 통증, 담석 통증, 분만 통증 또는 치통의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 두통, 예를 들면, 편두통 및 긴장성 두통, 변형 편두통 또는 발전적 두통, 군발 두통, 뿐만 아니라, 이차성 두통 장애, 예를 들면, 감염, 대사 장애 또는 다른 전신 질환으로부터 유도된 것들, 및 상기한 1차 및 2차 두통을 악화시켜 야기되는 다른 급성 두통, 발작 반뇌증(paroxysmal hemicrania) 등의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 신경계 상태, 예를 들면, 간질의 치료에 유용하고, 예를 들면, 간질은 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 2차 전신 발작을 포함하고, 추가로 실신 발작, 근간대성 발작, 간헐 발작, 긴장 발작, 긴장 간헐 발작 및 무긴장성 발작을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 기원의 신경변성 장애, 예를 들면, 알츠하이머 질환 및 다른 치매 상태, 예를 들면, 루이 소체, 이마-관자 치매 및 타우병증(taupathies); 근위축측삭경화중, 파킨슨 질환 및 다른 파킨슨 증 후군; 다른 척수소뇌 변성 및 샤르코-마리-투스 신경병증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 인지 장애 및 정신 장애의 치료에 유용하다. 정신 장애는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 주요 우울증, 기분저하증, 조증, 양극성 장애(예를 들면, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애), 순환성 장애, 급속순환성, 24시간이내, 조증, 경조증, 정신분열증, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 인격장애, 과다활동을 갖거나 갖지 않는 주의력장애, 편집장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적 약물 조건에 의한 정신병적 장애, 물질-유도된 정신병적 장애 또는 그외 기재되지 않은 정신병적 장애, 불안 장애, 예를 들면, 범불안 장애, 공황장애, 외상후 스트레스 장애, 충동조절장애, 공포장애, 해리 상태 및 또한 흡연, 약물 중독 및 알콜중독을 포함한다. 특히 양극성 장애, 정신병, 불안 및 중독이다.
본 발명의 화합물은 또한 질환, 예를 들면, 현기증, 이명, 근육연축, 근경화증 및, 이로 제한되지 않지만, 심혈관 질환(예를 들면, 심부정맥, 심경색 또는 협심증, 고혈압, 심허혈, 뇌경색), 내분비 장애(예를 들면, 말단비대증 또는 요붕증), 질환의 병태생리학이 내인성 물질(예를 들면, 카테콜라민, 호르몬 또는 성장인자)의 과잉 또는 과분비 또는 기타 부적합한 세포 분비와 관련된 질환을 포함하는 다른 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 간 질환, 예를 들면, 염증성 간 질환, 예를 들면, 만성 바이러스성 B형 간염, 만성 바이러스성 C형 간염, 알콜성 간 손상, 일차성 담관성 간경화증, 자가면역성 간염, 비-알코올성 지방간염 및 간 이식 거부의 선택적 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 전신계에 영향을 미치는 염증 과정을 억제한다. 따라서, 근-골격계의 염증 과정의 치료에 유용하며, 이의 예는 다음에 기재되어 있지만 이것이 전체 표적 장애를 포함하지는 않는다: 관절염 상태, 예를 들면, 강직 척추염, 경부 관절염, 섬유조직염(fibromyalgia), 통풍, 소아 류마티스성 관절염, 요천골 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선 관절염, 류마티스성 질환; 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애: 습진, 건선, 피부염 및 염증성 상태, 예를 들면, 일광화상; 호흡계 장애: 천식, 알레르기성 비염 및 호흡곤란증후군, 염증과 관련된 폐 장애, 예를 들면, 천식 및 기관지염; 만성 폐색성 폐질환; 면역 및 내분비계 장애: 결절동맥주위염, 갑상샘염, 재생불량 빈혈, 스클레로도마(sclerodoma), 중증근육무력증, 다발성 경화증, 및 다른 다른 탈수초성 장애, 뇌척수염, 사르코이드증, 신장염 증후군, 베체트 증후군(Bechet's syndrome), 다발근육염, 치은염.
본 발명의 화합물은 또한 위장관 장애(GI tract disorders), 예를 들면, 염증성 장 장애, 예를 들면, 이로 제한되는것은 아니지만, 궤양성 결장염, 크론병, 회장염, 직장염, 복막 질환, 창자병증, 현미경적 또는 콜라겐 결장염, 호산성 위창자염, 또는 대장절제술(proctocolectomy) 후 및 신생돌창자 연결술 후(post ileonatal anastomosis) 유발된 낭염, 및 과민대장증후군, 예를 들면, 복부 통증 및/또는 복부 불편함과 관련된 장애, 예를 들면, 유문연축, 신경성 소화불량, 연축 결장, 연축성 결장염, 연축 장, 장 신경증, 기능성 결장염, 점액 결장염, 설사 결장염 및 기능성 소화불량의 치료 뿐만 아니라, 위축위염, 위염 바리알로포름(varialoforme), 궤양성 결장염, 위내 궤양화, 발열, 및 예를 들면, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 GI관에 대한 다른 손상, 위식도 역류병, 위마비, 예를 들면, 당뇨병성 위마비; 및 다른 기능성 장 장애, 예를 들면, 비-궤양성 소화불량(NUD); 구토, 설사 및 내장 염증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 비뇨생식관 장애, 예를 들면, 과활성 방광, 전립선염(만성 세균성 및 만성 비-세균성 전립선염), 전립선통, 사이질 방광염, 요실금, 및 양성 전립선 비대증, 어넥시티(annexities), 골반 염증, 바르톨리니티(bartolinities) 및 질염의 치료에 유용하다. 특히, 과활성 방광 및 요실금의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 안과 질환, 예를 들면, 망막염, 망막병증, 눈 조직의 포도막염 및 급성 손상, 황반변성 또는 녹내장, 결막염의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물이 유리하게는 하나 이상의 다른 치료학적 제제와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 인정된다. 보조 치료에 적합한 제제의 예는 5HTIB/ID 작용제를 포함하는 세로토닌 수용체 조절제, 예를 들면, 트립탄(예를 들면, 수마트립탄 또는 나라트립탄); 아데노신 A1 작용제; 아데노신 A2 길항제; 퓨린성 P2X 길항제, EP 리간드; NMDA 조절제, 예를 들면, 글리세린 길항제; AMPA 조절제; 물질 P 길항제(예를 들면, NKl 길항제); 칸나비노이드; 니코틴성 수용체 작용제; 알파-1 또는 2 아드레날린성 작용제; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 루코트리엔 수용체 길항제; DMARD(예를 들면, 메토트렉세이트); 가바펜틴 및 관련 화합물; L-도파 및/또는 도파민 작용제; 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제; 트리사이클릭 항우울제(예를 들면, 아미트립틸린); 뉴론 안정화 항간질약; 모노아민성 흡수 억제제(예를 들면, 벤라팍신); 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 산화질소 신타제(NOS) 억제제, 예를 들면, iNOS 또는 nNOS 억제제; 유리 라디칼 스캐빈저; 알파-시누클레인 응집 억제제; 콜린에스테라아제 억제제, 콜레스테롤 강하제; 알파-세크레타제 조절제; 베타-세크레타제 조절제; 베타-아밀로이드 응집 억제제; 종양괴사인자 알파의 방출 또는 작용 억제제; 항체 요법, 예를 들면, 모노클로날 항체 요법; 항바이러스제, 예를 들면, 뉴클레오사이드 억제제(예를 들면, 라미부딘) 또는 면역계 조절제(예를 들면, 인터페론); 아편유사진통제, 예를 들면, 모르핀; 바닐로이드 수용체 길항제; 진통제, 예를 들면, 사이클로옥시게나제-1 억제제 및/또는 사이클로옥시게나제-2 억제제; 국소마취제, 예를 들면, 리도카인 및 유도체; 자극제, 예를 들면, 카페인; H2-길항제(예를 들면, 라니티딘); 양성자 펌프 억제제(예를 들면, 오메프라졸); 제산제(예를 들면, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 가스 제거제(예를 들면, 세메티콘); 충혈제거제(예를 들면, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데속시에페드린); 진해제(예를 들면, 코데인, 하이드로코돈, 카르비펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트로메토르판); 이뇨제; 또는 진정 또는 비-진정 항히스타민제; 다른 칼슘 또는 나트륨 채널 봉쇄제를 포함한다. 본 발명은 하나 이상의 치료학적 제제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 사람 및 수의학적 약제에 유용하다. 본원에 사용된 용 어 "치료" 또는 "치료하는"은 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 병리학적 증상의 예방, 경감 및 치료를 포함하고, 특히 이들은 확립된 증후의 치료 및 예방적 치료 둘다를 포함하는 것으로 이해된다. 상기한 병리학에서 치료학적 또는 예방적으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물 중 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물이다.
따라서, 표현 "치료학적으로 유효한"은, 본 발명의 화합물의 "양", "투여량" 또는 "용량"을 언급하는 경우, 확립된 증후의 치료 및 당해 병리학적 증상의 예방적 치료 둘다에 사용하기에 충분한 당해 화합물의 "양", "투여량" 또는 "용량"을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 목적인 약제학적 조성물은 다양한 급방출 및 개질된 방출 투여형으로 투여할 수 있고, 예를 들면, 정제, 트로치, 캡슐, 당의정 또는 필름 코팅된 정제, 액체 용액, 에멀젼 또는 현탁제 형태로 경구 투여하거나, 좌제 형태로 직장내 투여하거나, 예를 들면, 근육내 및/또는 데폿 제형으로, 정맥내 주사 또는 주입으로 비경구 투여하거나, 패치, 겔 및 크림 형태로 경피 투여 또는 국소 투여할 수 있다.
당해 조성물 제조에 유용한, 적합한 약제학적으로 허용되는 치료학적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 물질은, 예를 들면, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 사이클로덱스트린, 폴리알킬렌글리콜 등을 포함한다.
상기 정의된 화학식 I의 페닐에틸아미노 유도체를 포함하는 조성물을 멸균시킬 수 있으며, 추가의 익히 공지된 성분, 예를 들면, 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 예를 들면, 파라핀 오일, 만니드 모노올레에이트, 삼투압 조정용 염, 완충제 등을 함유할 수 있다.
예를 들면, 고체 경구 형태는 활성 성분과 함께 희석제, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 삭카로스, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포 혼합물; 염료; 감미료; 습윤화제, 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴 설페이트; 및 일반적으로, 약제학적 제형에 사용되는 무독성 및 약리학적 불활성 물질을 포함할 수 있다. 당해 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅 또는 필름-코팅 과정에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 목적인 약제학적 조성물의 제조는 통상적인 기술에 따라 수행될 수 있다.
경구 제형은 통상적인 방법으로, 예를 들면, 장용 피막을 정제 및 과립에 도포함으로써 제조할 수 있는 서방출 제형을 포함한다. 경구 투여용 액체 분산액은 예를 들면, 시럽, 에멀젼 또는 현탁제일 수 있다. 시럽은 담체, 예를 들면, 삭카로스 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 삭카로스를 함유할 수 있다.
현탁제 및 에멀젼은 담체로서, 예를 들면, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁제 또는 용액제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 및 경우에 따라, 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 용액제는 담체로서, 예를 들면, 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 멸균 수성 등장성 염 용액 형태일 수 있다. 좌제는 활성 성분과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
상기 정의된 화학식 I의 페닐에틸아미노 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들면, 캡슐, 정제, 산제 주입, 찻숟가락 분량, 좌제 등의 투여량 단위당, 하나 이상의 활성 성분을 약 0.1 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 1 내지 10mg 함유할 수 있다.
투여할 최적의 치료학적으로 유효한 투여량은 당해 분야의 숙련들은 용이하게 결정할 수 있으며, 기본적으로 제제의 농도, 투여 방식 및 상태의 진전 또는 치료할 질환 유형에 따라 달라질 것이다. 또한, 치료중인 특정 환자와 관련된 인자, 예를 들면, 환자 나이, 체중, 식이 및 투여 시기에 따라 적합한 치료학적으로 유효한 수준으로 투여량을 조정할 필요가 있다.
본 발명은 이의 바람직한 양태와 연관지어 기술되지만, 당해 기술분야의 숙련가들은 다른 양태가 본 발명의 취지에 벗어나지 않는 한 수행될 수 있다는 것을 인지하고 있다.
실험 부분
1H-NMR 스펙트럼을 Varian Gemini 200 MHz 분광계를 사용하여 CDCl3 또는 DMSO-d6의 용액에 보관하였다. 화학적 이동은 CDCl3 또는 DMSO-d6 및 D2O를 내부 표준으로 사용하여 d로서 정의된다.
HPLC/MS 분석은 UV 검출기(220nm)에 결합된 X-Terra RP 18 칼럼(5μm, 4.6x50mm) 및 Finnigan Aqa 질량 분광기(전자 분무, 포지티브 이온화 방법)을 사용하는 Gilson 장치를 사용하여 보관한다. 다음 조건이 분석을 위해 사용된다: 유속: 1.2ml/min; 칼럼 온도: 50℃; A/B 용리 구배(용리액 A: 물 중 0.1% 포름산; 용리액 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산): 5-95%의 B 0분에서 8.0분, 95%의 B 8.0분에서 9.5분.
본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 다음 실시예를 제공한다.
실시예 1: 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 1에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00018
단계 A [2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
100ml의 디옥산에 용해된 54g(0.24mol)의 (Boc)2O을 0℃에서 230ml의 1M 수산화나트륨 및 390ml의 디옥산 중 39g(0.23mol)의 2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸아민을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디옥산을 제거하고, 수성 KHSO4를 pH 6에 도달할 때까지 잔류물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 오일을 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄하였다. 54.7g(88% 수율)의 백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.26 (s, 1H); 6.88-6.64 (m, 2H); 5.51 (s, 1H); 4.54 (bs, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.41-3.27 (m, 2H); 2.72 (t, 2H, J=7.25 Hz); 1.44 (s, 9H).
단계 B [2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
50ml의 무수 디메틸포름아미드 중 34.6g(0.23mol)의 1-클로로메틸-3-플루오로-벤젠을 400ml의 무수 디메틸포름아미드 중 55.9g(0.209mol)의 [2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르, 43g의 K2CO3 및 3.4g의 요오드화칼륨의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 조 오일을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 58.2g(74% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.40-6.60 (m, 7H); 5.10 (s, 2H); 4.50-4.60 (bs, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.75 (t, 2H, J=7.2 Hz); 1.44 (s, 9H).
단계 C 2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아민 하이드로클로라이드
58.2g(0.155mol)의 2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 300ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 150ml의 무수 2M 염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고, 44.2g(91% 수율)의 백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR D2O: 7.31-7.17 (m, 1H); 7.11-6.80 (m, 5H); 6.69-6.61 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 3.69 (s, 3H); 3.05 (t, 2H, J=6.85 Hz); 2.74 (t, 2H, J=6.85 Hz).
단계 D [2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
1g(3.2mmol)의 2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아민, 833mg(6mmol)의 K2CO3, 50mg의 요오드화칼륨 및 0.27ml(2.9mmol)의 브로모-아세트산 메틸 에스테르를 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->100:2.5:0.25 구배 v:v:v). 수득한 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 482mg(39% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.39-7.28 (m, 2H); 7.22-6.92 (m, 2H); 7.04-6.92 (m, 1H); 6.86-6.74 (m, 3H); 5.10 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.87-3.80 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.41-3.19 (m, 4H).
단계 E 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N-메틸- 아세트아미드 하이드로클로라이드
900mg(2.34mmol)의 [2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 10ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 5ml(10mmol)의 2M 메틸아민 용액을 0℃에서 첨가하고, 헵탄 중 5ml(10mmol)의 2M 트리메틸 알루미늄 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 부었다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->100:4:0.4 구배 v:v:v). 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시키고, 고체를 여과하였다. 590mg(66% 수율)의 표제 화합물을 흡습성 고체로서 분리하였다.
1H-NMR 디메틸설폭사이드-d6: 9.06 (m, 2H); 8.46 (bm, 1H); 7.49-6.67 (m, 7H); 5.07 (s, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.73-3.63 (bm, 2H); 3.23-3.04 (m., 2H); 2.94-2.80 (bm, 2H); 2.65 (d, 3H, J=4.36Hz).
LC-MS: MH+= 347.4
실시예 2: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-이소부틸아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 2에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00019
90mg의 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N-메틸-아세트아미드(0.235mmol) 및 19mg(0.263mmol)의 2-메틸-프로피온알데히드를 6ml의 디클로로메탄/아세트산(8:2, v:v) 혼합물 및 1.5ml의 메탄올에 용해시켰다. 100mg(0.425mmol)의 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로하이드라이드(적재: 4.25mmol/g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->100:2:0.2 구배 v:v:v). 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 80mg(77% 수율)의 표제 화합물을 흡습성 고체로서 분리하였다.
1H-NMR 디메틸설폭사이드-d6: 9.42 (bm, 1H); 8.73 (bm, 1H); 7.49-6.72 (m, 7H); 5.07 (s, 2H); 4.14-3.87 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.42-3.24 (m, 2H); 3.10-2.86 (m, 4H); 2.69-2.65 (m, 3H); 2.16-1.92 (m, 1H); 0.95 (d, 6H). LC-MS: MH+= 403
실시예 3-13. 이들 화합물을 반응식 2에 기재된 방법에 따라 유사하게 제조 하였다.
실시예 3: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(2-프로핀-1-일)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 385
실시예 4: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(3-메틸-이속사졸-5-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 442
실시예 5: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(3-메톡시-이속사졸-5-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 6: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(1-메틸-이미다졸-5-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 441
실시예 7: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 431
실시예 8: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 401
실시예 9: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 427
실시예 10: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(푸란-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 427
실시예 11: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(5-하이드록시메틸-푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 457
실시예 12: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-[(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 445
실시예 13: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(1,3-디메틸-피라졸-5-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 455
실시예 14-15. 이들 화합물을 염산으로 염화되지 않는 것을 제외하고는 반응식 2에 기재된 방법에 따라 유사하게 제조하였다.
실시예 14: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드
LC-MS: MH+ = 468
실시예 15: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(3,5-디메톡시-벤질)아미노]-N-메틸-아세트아미드
LC-MS: MH+= 497
실시예 16-25. 이들 화합물을 실시예 2의 반응식 2에 기재된 방법에 따라 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N-메틸-아세트아미드 대신에 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 출발하여 유사하게 제조하였다.
실시예 16: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-메틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 375
실시예 17: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 415
실시예 18: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-이소프로필아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 403
실시예 19: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 458
실시예 20: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 451
실시예 21: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 389
실시예 22: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 441
실시예 23: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(티엔-2-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 457
실시예 24: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(티아졸-2-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 458
실시예 25: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(피리딘-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 452
실시예 26-27. 이들 화합물을 반응식 2에 기재된 방법에 따라 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N-메틸-아세트아미드 대신에 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 출발하여 염산으로 염화되지 않는 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.
실시예 26: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(2-하이드록시-에틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
LC-MS: MH+= 405
실시예 27: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(티아졸-2-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
실시예 28: 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 3에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00020
100mg(0.26mmol)의 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 5ml의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란 중 0.4ml(0.8mmol)의 2M 디메틸아민 용액을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 헵탄 중 0.4ml(0.8mmol)의 2M 트리메틸 알루미늄 용액을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 부었다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:5:0.5 v:v:v). 생성물을 에틸 아세테이트/염산에 용해시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 70mg(68% 수율)의 표제 화합물을 흡습성 고체로서 분리하였다. 1H-NMR CDCl3: 9.56 (bs, 1H); 7.38-7.27 (m, 2H); 7.21-7.10 (m, 2H); 7.04-6.86 (m, 2H); 6.79-6.76 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 3.93 (t 광역, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.41-3.15 (m, 4H); 2.94 (s, 6H)
LC-MS: MH+ = 361
실시예 29: 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논 하이드로클로라이드
당해 화합물을 N,N-디메틸아민 대신에 디메틸포름아미드 중 피롤리딘을 사용하여 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조하여 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 48%).
1H-NMR CDCl3: 9.57 (s 광역, 1H); 7.38-7.27 (m, 2H); 7.21-7.10 (m, 2H); 7.04-6.76 (m, 4H); 5.10 (s, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.84 (t 광역, 2H); 3.50-3.14 (m, 8H); 2.07-1.80 (m, 4H) LC-MS: MH+= 387
실시예 30: 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 4에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00021
단계 A 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
10ml의 무수 테트라하이드로푸란 중 0.75g(2.4mmol)의 2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아민, 0.88ml(5.05mmol)의 디-이소프로필에틸아민 및 0.294ml(2.64mmol)의 2-브로모-프로피온산 메틸 에스테르의 용액을 75℃에서 48시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물로 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->100:2:0.2 구배). 생성물을 에틸 아세테이트/염산에 용해시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 300mg(31% 수율)의 백색 고체를 분리하였다.
1H-NMR D2O: 7.35-7.18 (m, 1H); 7.16-6.80 (m, 5H); 6.75-6.62 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.06-3.88 (m, 1H); 3.77-3.64 (m, 6H); 3.18 (bt, 2H), 2.83 (bt, 2H); 1.43-1.34 (m, 3H)
단계 B 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드
125mg(0.31mmol)의 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 5ml의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란 중 0.785ml(1.57mmol)의 2M 디메틸아민 용액을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 헵탄 중 0.47ml(0.94mmol)의 2M 트리메틸 알루미늄 용액을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 부었다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:5:0.5). 생성물을 에틸 아세테이트/염산에 용해시켰다. 용매를 제거하고, 고체를 여과하였다. 94mg(74% 수율)의 표제 화합물을 흡습성 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 8.01 (bs, 1H); 7.38-7.09 (m, 3H); 7.03-6.72 (m, 4H); 5.08 (s, 2H); 4.49-4.30 (m, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.42-3.07 (m, 4H); 2.98 (d, 6H, J=7.51 Hz); 1.69-1.60 (m, 3H).
실시예 31: (S)-2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N-메틸-4-메틸-발레르아미드 LC-MS: MH+= 403
당해 화합물을 반응식 4에 기재된 방법에 따라 유사하게 제조하였다.
실시예 32: 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-2-페닐-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 5에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00022
단계 A 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-2-페닐-아세트산 메틸 에스테르
10ml의 무수 테트라하이드로푸란 중 0.75g(2.4mmol)의 2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아민, 0.88ml(5.05mmol)의 디-이소프로필에틸아민 및 0.416ml(2.64mmol)의 2-브로모-2-페닐-아세트산 메틸 에스테르의 용액을 75℃에서 48시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물로 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->100:2:0.2 구배 v:v:v). 600mg(50% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR D2O: 7.45-7.16 (m, 6H); 7.10-6.84 (m, 3H); 6.81-6.70 (m, 2H); 6.57 (dd, 1H, J=8.37 및 2.16 Hz); 4.99 (s, 2H); 4.93 (s, 1H); 3.63 (d, 6H, J=2.38Hz); 3.13-2.68 (m, 4H).
단계 B 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-2-페닐-아세트아미드
당해 화합물을 반응식 6, 단계 B에 기재된 방법에 따라 115mg의 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-2-페닐-아세트산 메틸 에스테르(0.27mmol), 테트라하이드로푸란 중 1.06ml(2.1mmol)의 2M 디메틸아민 용액 및 헵탄 중 0.53ml(1.06mmol)의 2M 트리메틸 알루미늄 용액을 사용하여 합성하였다. 66mg(52% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 8.52 (bs, 1H); 7.47-7.10 (m, 9H); 7.03-6.92 (m, 2H); 6.81-6.62 (m, 3H); 5.42 (bs, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.58 (s, 3H); 3.24-2.99 (m, 4H); 2.91 (d, 6H)
실시예 33-35: 이들 화합물을 반응식 5에 기재된 방법에 따라 단계 B에서 관련된 아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 33: 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-1-(모르폴린-4-일)-2-페닐-에타논 하이드로클로라이드(수율 51%).
1H-NMR CDCl3: 8.59 (bs, 1H); 7.48-7.26 (m, 6H); 7.21-7.10 (m, 2H); 7.04-6.92 (m, 2H); 6.79-6.63 (m, 3H); 5.50 (bs, 1H); 5.09 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.76-3.33 (m, 6H); 3.23-2.91 (m, 6H).
실시예 34: 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-2-페닐-에타논 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 463
실시예 35: 2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐-에타논 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 492
실시예 36: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 6에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00023
단계 A [2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아민
4.4g(16mmol)의 2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아민, 1.72g(16mmol)의 벤즈알데히드, 100ml의 에탄올 및 30g의 4Å 분자체의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50mg의 PtO2를 첨가하고, 혼합물을 15psi에서 5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 반응 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고(디클로로메탄/메탄올/NH3 85:15:1.5, v:v:v), 2.72g(46% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 10.12 (bs, 1H); 7.60-7.26 (m, 8H); 7.19-7.09 (m, 2H); 7.03-6.91 (m, 1H); 6.77-6.59 (m, 3H); 5.08 (s, 2H); 4.01 (t 광역, 2H); 3.18-2.88 (m, 4H).
단계 B 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]- 아세트산 메틸 에스테르
1.7g(4.65mmol)의 [2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아민, 1.74ml(10mmol)의 디-이소프로필에틸아민 및 0.5ml(5.11mmol)의 2-브로모-아세트산 메틸 에스테르를 20ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고(헥산/에틸 아세테이트 100:0->80:20 구배 v:v), 1.94g(95% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.72-7.65 (m, 2H); 7.47-7.28 (m, 5H); 7.21-7.10 (m, 2H); 7.04-6.93 (m, 1H); 6.85-6.67 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 4.68-4.30 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.68-3.15 (m, 6H).
단계 C 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-아세트아미드 하이드로클로라이드
80mg(0.18mmol)의 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 3ml의 디옥산 및 2ml의 NH3 30%에 용해시켰다. 용액을 마이크로파로 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 반응 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->95:5:0.5 구배 v:v:v). 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 30mg(36% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR 디메틸설폭사이드-d6: 10.00 (bs, 1H); 7.95, 7.69 (2 bs, 2H); 7.63-6.67 (m, 12H); 5.06 (s, 2H); 4.42 (bs, 2H); 3.86 (bs, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.38-3.12 (bs., 2H); 3.10-2.87 (bs., 2H). LC-MS: MH+= 423
실시예 37-45. 이들 화합물을 반응식 6 단계 C에 기재된 방법에 따라 관련 아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 37: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-에틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 451
실시예 38: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-이소프로필-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 465
실시예 39: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-에틸-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 465
실시예 40: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 477
실시예 41: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-벤질-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 513
실시예 42: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 494
실시예 43: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 494
실시예 44: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 534
실시예 45: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 531
실시예 46: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-메틸-아세트아미드
당해 화합물을 반응식 6 단계 C에 기재된 방법에 따라 관련 아민을 사용하여 유사하게 제조하지만 염산으로 염화되지 않는다. LC-MS: MH+= 437.4
실시예 47: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-에틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 7에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00024
단계 A [2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아민
6ml의 에탄올 중 0.66g(2.1mmol)의 2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아민, 0.151g(2.1mmol)의 사이클로프로판카브알데히드, 0.3ml의 트리에틸아민 및 3g의 분자체의 현탁액을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.2g(5mmol)의 NaBH4를 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3ml의 수성 염화암모늄을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->95:5:0.5 구배 v:v:v) 0.3g의 목적하는 화합물을 오일로서 수득하였다(43% 수율).
1H-NMR CDCl3: 9.80 (bm, 2H); 7.37-6.67 (m, 7H); 5.09 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.22 (bs, 4H); 2.92-2.80 (m, 2H); 0.93-0.78 (m, 1H); 0.75-0.63 (m, 2H); 0.49-.38 (m, 2H).
단계 B 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
0.271g(0.82mmol)의 [2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아민, 0.140ml(1mmol)의 트리에틸아민 및 0.155g(0.89mmol)의 브로모-아세트산 메틸 에스테르를 5ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 반응을 70℃에서 밤새 수행하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고(헥산/에틸 아세테이트 100:0->80:20 구배 v:v), 0.32g(97% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.38-7.28 (m, 1H); 7.22-7.10 (m, 2H); 7.04-6.91 (m, 1H); 6.80-6.62 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.59-3.50 (m, 2H); 3.00-2.53 (m, 6H); 0.96-0.78 (m, 1H); 0.58-0.46 (m, 2H); 0.18-0.07 (q 광역, 2H).
단계 C 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-에틸-아세트아미드
105mg(0.26mmol)의 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 5ml의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란 중 0.5ml(1mmol)의 2M 에틸아민 용액을 0℃에서 첨가하고, 이어서 헵탄 중 0.4ml(0.8mmol)의 2M 트리메틸 알루미늄 용액을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 부었다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/헥산 0:100->85:15 구배 v:v) 52mg(48% 수율)의 표제 화합물을 흡습성 고체로서 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 415
1H-NMR CDCl3: 8.85 (bs, 1H); 7.39-6.64 (m, 7H); 5.09 (s, 2H); 4.19 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.61-3.42 (m, 2H); 3.42-3.09 (m, 6H); 1.36-1.17 (m, 1H); 1.22 (t, 3H, J=7.3 Hz); 0.81-0.65 (m, 2H); 0.53-0.41 (m, 2H).
실시예 48: 2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-이소프로필-아세트아미드 하이드로클로라이드
당해 화합물을 에틸 아민 대신에 이소프로필 아민을 사용하여 상기한 방법에 따라 제조하였다. 63mg의 목적하는 화합물(52% 수율)을 흡습성 고체로서 분리하였다.
LC-MS: MH+ = 429
실시예 49: 2-[[2-[4-(벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드
상기한 화합물을 반응식 8에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00025
단계 A [2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아민
15ml의 에탄올 중 1.5g(5.1mmol)의 2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸아민, 0.365g(5.1mmol)의 사이클로프로판카복스알데히드, 0.7ml의 트리에틸아민 및 8g의 분자체의 현탁액을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.19g(5mmol)의 NaBH4를 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3ml의 수성 염화암모늄을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->95:5:0.5 구배 v:v:v) 0.850g(53% 수율)의 목적하는 화합물을 오일로서 수득하였다.
LC-MS: MH+ = 312
단계 B 2-[[2-[4-(벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드
4ml의 디메틸포름아미드 중 0.5g(1.6mmol)의 [2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아민, 0.27ml(1.92mmol)의 트리에틸아민, 0.207g(1.92mmol)의 2-클로로-N-메틸-아세트아미드의 혼합물을 마이크로파로 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트/헥산 0:10->9:1 구배). 0.52g(84% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.49-6.62 (m, 8H); 5.14 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.14 (s, 2H); 2.83-2.58 (m, 4H); 2.52 (d, 3H, J=5.58 Hz); 2.43 (d, 2H, J=6.62 Hz); 0.91-0.69 (m, IH.); 0.57-0.44 (m, 2H); 0.1-0.05 (m, 2H) LC-MS: MH+ = 383
실시예 50: 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 9에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00026
단계 A [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아민
4ml의 에탄올 중 0.264g(1mmol)의 2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아민, 70mg(1mmol)의 사이클로프로판카복스알데히드, 및 5g의 분자체의 현탁액을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 37.8mg(1mmol)의 NaBH4를 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3ml의 수성 염화암모늄을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->95:5:0.5 구배 v:v:v) 0.24g(85% 수율)의 목적하는 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR CDCl3; 7.48-6.78 (m, 9H); 5.06 (s, 2H); 3.00-2.71 (m, 4H); 2.50 (d, 2H); 1.03-0.81 (m, 1H); 0.55-0.41 (m, 2H); 0.16-0.06 (m, 2H).
단계 B 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
3ml의 디메틸포름아미드 중 0.24g(0.85mmol)의 [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아민, 0.14ml(1.00mmol)의 트리에틸아민, 0.11g(1.02mmol)의 2-클로로-N-메틸-아세트아미드의 혼합물을 마이크로파로 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->95:5:0.5 구배). 수득한 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 0.24g(80% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.47-6.68 (m, 9H); 5.06 (s, 2H); 3.15 (s, 2H); 2.86-2.62 (m, 4H); 2.56 (d, 3H); 2.43 (d, 2H); 0.92 -0.67 (m, 1H); 0.59 -0.44 (m, 2H); 0.16 -0.04 (m, 2H) LC-MS: MH+ = 353
실시예 51: 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 10에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00027
단계 A [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아민
300ml의 에탄올 중 30.2g(133mmol)의 2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아민, 11.0ml(133mmol)의 푸란-2-카복스알데히드, 및 60g의 4Å 분자체의 현탁액을 환류하에 3시간 동안 유지하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10.8g(286mmol)의 NaBH4를 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 60ml의 수성 염화암모늄을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:1:0.1 v:v:v), 22.4g(55% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 10.1 (b, 1H); 7.4-6.3 (m, 12H); 5 (s, 2H); 4.2 (t, 2H, J=4.9 Hz); 3.2-3.0 (m, 4H).
단계 B 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
50ml의 아세토니트릴 중 3.0g(9.8mmol)의 [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아민, 15.0g(10.7mmol)의 2-클로로-N-메틸-아세트아미드 및 1.87ml(10.7mmol)의 디이소프로필에틸아민의 용액을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트/헥산 1:1 v:v). 분리된 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 2.66g(65% 수율)의 표제 화합물을 흡습성 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 8.8 (b, 1H); 7.5-7.2 (m, 7H); 6.9-6.8 (m, 4H); 6.5 (m, 1H); 5.0 (s, 2H); 4.5-4.3 (m, 2H); 4.0-3.8 (m, 2H); 3.2 (m, 4H); 3-2.8 (m, 3H)
LC-MS: MH+ = 379
실시예 52: 2-[[2-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 11에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00028
단계 A 2-[[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드
400mg의 Pd/C(10%)를 100ml의 메탄올 중 4.12g(10.9mmol)의 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 의 용액에 첨가하였다. 수소화를 30psi에서 90분 동안 실온에서 수행하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 제거하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(에틸 아세테이트/헥산 1:1 + 트리에틸아민). 2.1g(67% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.37 (d, 1H, J=2.1); 7.20 (t, 1H, J=7.2); 6.75-6.67 (m, 4H); 6.33-6.31 (m, 1H); 6.20 (m, 1H); 5.72 (b, 1H); 3.72 (s, 2H); 3.14 (s, 2H); 2.74 (m, 4H); 2.56 (d, 3H, J=4.1).
LC-MS: MH+ = 289
단계 B 2-[[2-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
4ml의 디메틸포름아미드 중 60mg(0.21mmol)의 2-[[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)-아미노]-N-메틸-아세트아미드, 36mg(0.25mmol)의 1-클로로메틸-2-플루오로-벤젠, 44mg의 K2CO3 (0.32mmol) 및 3mg의 요오드화칼륨의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분리된 생성물을 에틸 아세테이트/염산에 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 65mg(72% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 12.67 (b, 1H); 8.79 (m, 1H); 7.55-7.05 (m, 5H); 6.88 (m, 4H); 6.49 (m, 1H); 5.11 (s, 2H); 4.45 (m, 2H); 3.72 (m, 2H); 3.24 (m, 4H); 2.88 (d, 3H, J=4.56 Hz).
LC-MS: MH+= 397.3
실시예 53-68. 이들 화합물을 반응식 11에 기재된 방법에 따라 관련된 시약을 사용하여 제조하였다.
실시예 53: 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 54: 2-[[2-[3-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 413
실시예 55: 2-[[2-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 413
실시예 56: 2-[[2-[3-(3-메틸-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 393
실시예 57: 2-[[2-[3-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 393
실시예 58: 2-[[2-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 447
실시예 59: 2-[[2-[3-(3-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 383
실시예 60: 2-[[2-[3-(2-페닐-에톡시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 393
실시예 61: 2-[[2-(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 343
실시예 62: 2-[[2-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 340
실시예 63: 2-[[2-[3-(2-모르폴린-4-일)-에톡시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 402
실시예 64: 2-[[2-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 371
실시예 65: 2-[[2-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 398
실시예 66: 2-[[2-[3-(5-클로로-티엔-2-일메톡시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+ = 419
실시예 67: 2-[[2-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 380
실시예 68-69. 이들 화합물을 반응식 11에 기재된 방법에 따라 관련 시약을 사용하여 유사하게 제조하지만, 염산으로 염화되지 않았다.
실시예 68: 2-[[2-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드
LC-MS: MH+ = 447
실시예 69: 2-[[2-(3-사이클로펜틸옥시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드
LC-MS: MH+= 357
실시예 70: 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-아세트아미드
상기한 화합물을 반응식 12에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00029
단계 A [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
10ml의 디클로로메탄 중 4.8g의 (Boc)2O(22mmol)를 20ml의 디클로로메탄 및 2.78ml의 트리에틸아민 (20mmol) 중 5.27g의 2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아민 HCl(20mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 5% 시트르산을 포함하는 수용액을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 표제 생성물을 무색 오일로서 정량적 수율로 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.45-6.78 (m, 9H); 5.05 (s, 2H); 4.54 (bs, 1H); 3.48-3.28 (m, 2H); 2.77 (t, 2H); 1.44 (s, 9H).
단계 B [2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
1g의 Pd/C 10%를 100ml의 에탄올 중 13g(0.039mol)의 [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 용액으로 첨가하였다. 혼합물을 40psi에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 9.4g의 표제 화합물을 무색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.22-7.12 (m, 1H); 6.78-6.66 (m, 3H); 4.56 (bs, 1H); 3.42-3.30 (m, 2H); 2.74 (t, 2H); 1.44 (s, 9H).
단계 C [2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
5ml의 무수 디메틸포름아미드 중 2.87g(19.8mmol)의 1-클로로메틸-3-플루오로-벤젠을 50ml의 무수 디메틸포름아미드 중 4.66g(19.6mmol)의 [2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르, 4g의 K2CO3 및 0.3g의 요오드화칼륨의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 먼저 실온에서 밤새 교반한 다음, 50℃ 이하로 6시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 7g의 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산(1:9->2:8 구배)의 혼합물을 사용하여 정제하여 5.9g(86% 수율)의 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR CDCl3: 7.40-6.68 (m, 8H); 5.05 (s, 2H); 4.53 (bs, 1H); 3.44-3.30 (m, 2H); 2.77 (t, 2H); 1.44 (s, 9H).
단계 D 2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸아민
100ml의 디클로로메탄 및 15ml의 트리플루오로아세트산 중 10.36g(30mmol)의 [2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 물 중 5% K2CO3 용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 정량적 수율로 점착성 오일로서 수득하였다.
1H-NMR 디메틸설폭사이드-d6: 8.04 (bs, 3H); 7.49-6.72 (m, 8H); 5.09 (s, 2H); 3.08-2.75 (m, 4H).
단계 E [2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아민
1.44g(15mmol)의 푸란-2-카복스알데히드 및 7.5g의 분자체 3Å을 50ml의 무수 에탄올 중 2.45g(10mmol)의 2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸아민의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 분자체를 여과제거하고, 용액을 5℃로 냉각하였다. 0.57g(15mmol)의 NaBH4를 N2하에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 5% NaHCO3 수용액을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:0:0->100:2:0.2, v:v:v). 2.2g(68% 수율)의 오일을 수득하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.44-6.12 (m, 11H); 5.04 (s, 2H); 3.79 (s, 2H); 2.96-2.73 (m, 4H).
단계 F 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-아세트아미드
5ml의 무수 디메틸포름아미드 중 1.8g(5.53mmol)의 [2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아민, 0.57g(6.08mmol)의 2-클로로-아세트아미드 및 0.92ml(6.62mmol)의 트리에틸아민의 용액을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올 95:5 v:v). 2.1g(99% 수율)의 황색 오일을 분리하였다.
1H-NMR DMSO-d6: 7.84-6.48 (m, 11H); 5.08 (s, 2H); 4.48 (s, 2H); 3.87 (s, 2H); 3.33-2.87 (m, 4H).
실시예 71: 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 13에 따라 합성하였다.
Figure 112008052714416-pct00030
단계 A 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-아세트산 메틸 에스테르
0.46g(3.05mmol)의 2-브로모-아세트산 메틸 에스테르를 15ml의 아세토니트릴 중 0.9g(2.76mmol)의 [2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아민 및 0.39g(3.05mmol)의 디-이소프로필에틸아민의 용액에 첨가하였다. 용매를 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/헥산 1:9->2:8 구배 v:v) 0.9g(82% 수율)의 맑은 오일을 수득하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.40-7.11 (m, 5H); 7.06-6.94 (m, 1H); 6.83-6.74 (m, 3H); 6.33-6.29 (m, 1H); 6.20 (d, 1H, J=3.34Hz); 5.04 (s, 2H); 3.90 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.40 (s, 2H); 2.92-2.72 (m, 4H).
단계 B 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드
100mg(0.25mmol)의 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 5ml의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 66mg(0.75mmol)의 N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민을 0℃에서 첨가한 다음, 헵탄 중 0.4ml(0.8mmol)의 2M 트리에틸 알루미늄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 용액을 0℃에서 냉각시키고, 메탄올로 부었다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:2:0.2, v:v:v). 생성물을 에틸 아세테이트/염산에 용해시키고, 수득한 고체를 여과하였다. 80mg(65% 수율)의 표제 화합물을 흡습성 고체로서 분리하였다.
1H-NMR D2O: 7.48-6.29 (m, 11H); 4.95 (s, 2H); 4.33 (s, 2H); 3.88 (s, 2H); 3.48-3.34 (m, 2H); 3.32-3.17 (m, 2H); 3.15-3.04 (m, 4H); 2.97-2.77 (m, 2H); 2.72 (s, 6H)
실시예 72: 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아 미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드 디하이드로클로라이드
100mg(0.25mmol)의 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-아세트산 메틸 에스테르 및 1ml의 2-메틸-프로판-1,2-디아민을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올 95:5 v:v). 생성물을 에틸 아세테이트/염산에 용해시키고, 용매를 제거하고, 수득한 염을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 95mg(72% 수율)의 표제 화합물을 흡습성 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 10.95 (bs, 1H); 9.13 (bs, 1H); 8.46 (bs, 3H); 7,47-6,32 (m, 11H); 4.99 (s, 2H); 4.89-4.45 (m, 2H,); 4.45-4.09 (bs, 2H); 3.87-3.00 (m, 6H); 1.52 (s, 6H).
LC-MS: MH+ = 454
실시예 73-76: 이들 화합물을 반응식 13에 기재된 방법에 따라 관련 아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 73: 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 441
실시예 74: 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 467
실시예 75: 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 464
실시예 76: 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(1H-피라졸-3-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 449
실시예 77-78. 이들 화합물을 반응식 13에 기재된 방법에 따라 관련 아민을 사용하여 제조하지만, 염산으로 염화되지 않는다.
실시예 77: 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(1H-이미다졸-2-일)-아세트아미드
LC-MS: MH+ = 449
실시예 78: 2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
LC-MS: MH+= 466
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실시예 79: 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 14에 따라 합성하였다.
Figure 112008056514340-pct00032
단계 A 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
20ml의 아세토니트릴 중 562mg(2mmol)의 [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아민, 0.3ml(2.2mmol)의 트리에틸아민 및 367mg(2.2mmol)의 2-브로모-프로피온산 메틸 에스테르의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하 고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 730mg의 표제 화합물을 정량적 수율로 무색 오일로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.48-6.75 (m, 9H); 5.05 (s, 2H); 3.74 (q, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.00-2.37 (m, 6H); 1.24 (d, 3H); 0.96-0.74 (m, 1H); 0.60-0.40 (m, 2H); 0.22-0.04 (m, 2H).
LC-MS: MH+= 368
단계 B 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드
730mg(2mmol)의 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 10ml의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란 중 4ml(8mmol)의 메틸아민 용액 2M을 첨가하고, 이어서, 헵탄 중 4ml(8mmol)의 2M 트리메틸 알루미늄을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 부었다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올 100:5 v:v). 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시키고, 수득한 염을 여과하였다. 500mg(62% 수율)의 표제 화합물을 흡습성 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.48-6.69 (m, 9H); 5.06 (s, 2H); 3,56 (q, 1H); 2,80-2,14 (m, 6H); 2,47 (d, 3H); 1,17(d, 3H); 0,89-0,65 (1H); 0,63-0,37 (m, 2H); 0.21-0,02 (m, 2H).
LC-MS: MH+= 366
실시예 80: 2-[[2-[3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 15에 따라 합성하였다.
Figure 112008056514340-pct00033
단계 A 2-[[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드
10ml의 에탄올 중 0.49g(1.28mmol)의 2-[[2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 및 50mg의 Pd/C 10%의 혼합물을 40psi에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 제거하였다. 0.366g(98% 수율)의 황색 오일을 분리하였다.
LC-MS: MH+= 293
단계 B: 2-[[2-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
5ml의 디메틸포름아미드 중 90mg(0.3mmol)의 2-[[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드, 107mg(0.51mmol)의 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄, 71mg(0.51mmol)의 K2CO3 및 5mg의 요오드화칼륨의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올 100:0->100:1.5 구배, v:v). 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 30mg(27% 수율)의 표제 화합물을 백색 흡습성 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 11.49 (bs, 1H); 8.48 (bs, 1H); 6.92-6.70 (m, 3H); 4.35 (q, 2H, JHF=8.89 Hz); 4.21 (d, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.66-3.10 (m, 6H); 2.85 (d, 3H, J=4.62 Hz); 1.37-1.17 (m, 1H); 0.81-0.69 (m, 2H); 0.53-0.42 (m, 2H)
LC-MS: MH+ = 374
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실시예 81: 2-[[2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 16에 따라 합성하였다.
Figure 112008056514340-pct00034
단계 A 2-[[2-(3-트리플루오로메틸설포닐옥시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸) 아미노]-N-메틸-아세트아미드
10ml의 아세토니트릴 중 1.36g(3.8mmol)의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 30ml의 아세토니트릴/디클로로메탄 2:1 혼합물 중 1g(3.5mmol)의 2-[[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 및 960mg(7mmol)의 K2CO3의 혼합물에 N2하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(헥산/에틸 아세테이트/디메틸포름아미드 1:2:0.2). 1.3g(90% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 분리하였다.
LC-MS: MH+= 421
단계 B 2-[[2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
2ml의 에탄올 중 100mg(0.24mmol)의 2-[N-(3-트리플루오로메틸설포닐옥시페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노)-N-메틸-아세트아미드, 48mg(0.34mmol)의 3-플루오로-페닐-보론산, 46mg(0.34mmol)의 K2CO3 및 10mg의 Pd(PPH3)4의 혼합물을 110℃에서 마이크로파로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 디 에틸 에테르로 분쇄하였다. 34mg(36% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 8.79 (b, 1H); 7.56-6.81 (m, 10H); 6.51-6.48 (m, 1H); 4.61-4.35 (m, 2H); 3.77(bs, 2H); 3.40-3.25 (m, 4H); 2.89 (d, 3H, J=4.6 Hz).
LC-MS: MH+= 367
실시예 82-89: 이들 화합물을 반응식 16에 기재된 방법에 따라 관련된 보론산 시약을 사용하여 제조하였다.
실시예 82: 2-[[2-[3-(티엔-3-일-)-페닐)]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 355
실시예 83: 2-[[2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 379
실시예 84: 2-[[2-(3'-아세틸아미노-비페닐-3-일)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 406
실시예 85: 2-[[2-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 406
실시예 86: 2-[[2-[3-(피리딘-3-일)-페닐)]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 350
실시예 87: 2-[[2-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐)]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 380
실시예 88: 2-[[2-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 411
실시예 89: 2-[[2-[3-(푸란-3-일)-페닐)]-에틸]-(푸란-2-일메틸)-아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
LC-MS: MH+= 339
실시예 90: 2-[[2-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드
당해 화합물을 반응식 16에 기재된 방법에 따라 관련된 보론산 시약을 사용하여 제조하지만, 염산으로 염화되지 않는다.
LC-MS: MH+= 368
실시예 91: 2-[[2-[3-(피페리딘-1-일)-페닐)]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
2ml의 톨루엔 중 100mg(0.24mmol)의 2-[2-[(3-트리플루오로메틸설포닐옥시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노)-N-메틸-아세트아미드, 41mg(0.48mmol)의 피페리딘, 28mg(0.29mmol)의 나트륨 3급-부톡사이드, 10mg의 Pd(CH3COO)2 및 10mg의 N-페닐-2-(디-t-부틸포스피닐)-인돌의 혼합물 100℃에서 마이크로파로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄 하였다. 51mg(55% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 8.66 (m, 1H); 8.10 (bs, 1H); 7.72-7.66 (m, 2H); 7.51-7.33 (m, 2H); 6.86-6.84 (m, 1H); 6.50-6.47 (m, 1H); 4.55-4.52 (m, 2H); 3.86-3.65 (m, 4H); 3.34 (bs, 6H); 2.83 (d, 3H, J=4.9 Hz); 2.72-2.65 (m, 2H); 2.09-1.92 (m, 5H)
LC-MS: MH+= 356
실시예 92: 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 17에 따라 합성하였다.
Figure 112008056514340-pct00035
단계 A 2-[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
110ml의 무수 디메틸포름아미드 중 4.32g(19mmol)의 2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아민, 7.9ml(57mmol)의 트리에틸아민, 1.95ml(19mmol)의 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드 및 332mg(2mmol)의 요오드화칼륨의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열 하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:3:0.5, v:v:v). 3g(51% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 분리하였다.
LC-MS: MH+= 313
단계 B 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
1.06g(22mmol)의 NaBH4를 130ml의 1,2-디클로로에탄 중 2.9g(9.3mmol)의 2-[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 1.28ml(14.1mmol)의 테트라하이드로푸란-3-카브알데히드 및 4g의 4Å 분자체의 혼합물에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 염화암모늄을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 물질 상을 K2CO3 포화 수용액으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시켰다. 용매를 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 3.2g(80% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.45-7.32(m, 5H); 7.23-7.19 (m, 1H); 6.89-6.85 (m, 3H); 5.05 (s, 2H); 4.14-2.98 (m, 14H); 2.92 및 2.86 (2s, 6H); 2.82-2.71(m, 1H).
LC-MS: MH+= 397
실시예 93: 2-[[2-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 18에 따라 합성하였다.
Figure 112008056514340-pct00036
단계 A 2-[[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
메탄올/아세트산 10:1(70ml) 중 2.4g(6.05mmol)의 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 및 200mg의 Pd/C 10%의 혼합물을 18시간 동안 60psi에서 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 97:3:0.3, v:v:v). 1.63g(88% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 분리하였다.
LC-MS: MH+= 307
단계 B 2-[[2-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
4ml의 디메틸포름아미드 중 100mg(0.33mmol)의 2-[[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 139mg(0.66mmol)의 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄, 90mg(0.66mmol)의 K2CO3 및 5mg의 요오드화칼륨의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/염산에 용해시키고, 용매를 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 18mg(13% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 분리하였다.
LC-MS: MH+= 389
실시예 94: 2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 19에 따라 합성하였다.
Figure 112008056514340-pct00037
DMF(30ml) 중 2-[[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드(1.0g, 3.3mmol), 1-브로모부탄(0.43ml, 4mmol), 탄산칼륨(680mg, 5mmol), 요오드화칼륨(50mg, 0.3mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 셀라이트 패드 상에서 여과한 후, 용액을 용매로부터 증발시키고, 수득한 조 오일을 예비 HPLC로 정제하였다. 하이드로클로라이드 염을 AcOEt 중 HCl 1N을 에틸 에테르에 용해시킨 유리 아민에 첨가하여 제조하였다. 여과 후, 690mg(50% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체 99%의 순도로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) 12,54 (광역 시그널, 1H); 7,25-6,73 (m, 4H); 4,28-3,16 (m, 12H); 3,93 (t, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,85-2,67 (m, 1H); 2,36-1,86 (m, 2H);1,83-1,66 (m, 2H); 1,58-1,38 (m, 2H); 0,97 (t, 3H J=8.3 Hz)
LC-MS: MH+= 363.43
실시예 94bis: 2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸 아세트아미드(R) 및 (S) 에난티오머
실시예 94에 따라 수득된 2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드의 라세미체 혼합물을 키랄 칼럼 CHIRALPAC® AD 20μm - 250 x 21mm, 이동상 메탄올/디에틸아민 100/0.1(v/v), 유속 20ml/min 검출 UV 275nm, 온도 25℃를 사용하여 분리하였다.
꿀과 같은 황색 염기로서 수득된 제1 및 제2 용리된 에난티오머의 체류시간 은 각각 5.2분 및 6.7분이다. 제1 용리된 에난티오머의 [α]D는 -10°, c = 0.1, MeOH(20℃)이고, 제2 용리된 에난티오머의 [α]D는 +10°, c = 0.1, MeOH(20℃)이다.
둘 다의 에난티오머성 과량은 >99.5%이다.
실시예 95: 2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
당해 화합물을 반응식 19에 기재된 방법에 따라 실시예 52에 기재된 바와 같이 제조된 2-[[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS: MH+= 345
실시예 96: 2-[[2-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 20에 따라 합성하였다.
Figure 112008056514340-pct00038
단계 A 1-플루오로-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠
1.05g(26mmol)의 NaH 60%를 15ml의 무수 디메틸포름아미드 중 2.9g(23mmol)의 2-플루오로-5-메틸-페놀의 용액에 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 6.35g(25mmol)의 톨루엔-4-설폰산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 9:1, v:v) 2.7g(56% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.05-6.77 (m, 3H); 4.40 (q, 2H, JH-F=8.48 Hz); 2.31 (s, 3H)
단계 B 4-브로모메틸-1-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠
60ml의 CCl4 중 2.68g(12.8mmol)의 1-플루오로-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠, 2.3g(12.9mmol)의 NBS 및 140mg의 디벤조일 퍼옥사이드의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C [4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세토니트릴
900mg(13.8mmol)의 KCN을 30ml의 무수 디메틸설폭사이드 중 3.3g(11.5mmol)의 4-브로모메틸-1-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(헥산/에틸 아세테이트 8:2 v:v). 1.4g(52% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.21-6.92 (m, 3H); 4.41(q, 2H, JH-F=8.48 Hz); 3.68 (s, 2H)
단계 D 2-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸아민
800mg(10mmol)의 보란-메틸 설파이드 착체를 50ml의 무수 테트라하이드로푸란 중 1.23g(5.27mmol)의 [4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세토니트릴의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하였다. 디에틸 에테르로 제1 추출하여 조 반응 혼합물을 부분적으로 정제하였다. 이어서, 수득한 수성 층을 NH4OH로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 1g(80% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.10-6.98 (m, 1H); 6.92-6.80 (m, 2H); 4.42 (q, 2H, JH-F=8.5 Hz); 4.42 (q, 2H); 2.95 (t, 2H, J=6.55 Hz); 2.70 (t, 2H, J=6.55 Hz)
단계 E [2-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아민
30ml의 무수 디클로로메탄 중 500mg(2.1mmol)의 2-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸아민, 210mg(2.1mmol)의 테트라하이드로푸란-3-카브알데히드 및 2g의 4Å 분자체의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 630mg(2.9mmol)의 NaBH(OAc)3을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3의 5% 수용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:9:0.5 v:v:v). 300mg(44% 수율)의 표제 화합물을 오일로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.09-6.97 (m, 1H); 6.92-6.81 (m, 2H); 4.41 (q, 2H, JH-F=8.7 Hz); 3.90-3.66 (m, 3H); 3.51-4.40 (m, 1H); 2.91-2.59 (m, 6H); 2.54-2.24 (m, 1H); 2.11-1.92 (m, 1H); 1.64-1.46 (m, 1H)
단계 F 2-[[2-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
3ml의 디메틸포름아미드 중 85mg(0.26mmol)의 [2-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아민, 0.06ml의 트리에틸아민 및 48mg(0.39mmol)의 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드의 혼합물을 1시간 동안 120℃로 마이크로파로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:3:0.3 v:v:v). 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 74mg(65% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.07-6.80 (m, 3H); 4.41 (q, 2H); 3.77 (m, 3H); 3.50 (m, 1H); 3.33 (bm, 2H); 2.98-2.32 (m, 13H); 1.94 (m, 1H); 1.54 (m, 1H)
LC-MS: MH+ = 407
실시예 97: 2-[[2-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-1-피롤리딘-1-일-에타논 하이드로클로라이드
당해 화합물을 2-[[2-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드를 합성하기 위한 반응식 20에 기재된 동일한 방법에 따라 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드 대신에 2-클로로-1-피롤리딘-1-일-에타논을 시약으로 사용하여 갈색 고체로서 74% 수율로 수득하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.05-6.81 (m, 3H), 4.43 (q, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.54-3.31 (m, 7H), 3.01-2.33 (m, 7H), 2.06-1.77 (m, 5H), 1.58 (m, 1H)
LC-MS: MH+ = 433
실시예 98: 2-[[2-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 21에 따라 합성하였다.
Figure 112008056514340-pct00039
단계 A [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아민
50ml의 디클로로메탄 중 디하이드로-푸란-3(2H)-온의 용액을 70ml의 1,2-디클로로에탄 중 1.99g(7.5mmol)의 2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아민 및 1.05ml(7.5mmol)의 트리에틸아민의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 3.2g(15.1mmol)의 NaBH(CH3COO)3을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올/NH3 100:3:0.9 v:v:v). 1.35g(60% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.47-7.15 (m, 6H), 6.87-6.79 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.07-3.93 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 3H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 4H), 2.26-1.85 (m, 2H)
LC-MS: MH+= 298
단계 B 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
5ml의 무수 디메틸포름아미드 중 0.8g(2.69mmol)의 [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아민, 0.56ml(4.03mmol)의 트리에틸아민 및 0.415ml(4.03mmol)의 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올: 100:3, v:v). 0.611g(59% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 분리하였다.
LC-MS: MH+= 383
단계 C 2-[[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
10ml의 에탄올 중 0.61g(1.59mmol)의 2-[[2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 및 60mg의 Pd/C 10%의 혼합물을 2시간 동안 40psi에서 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하였다. 0.45g(96% 수율)의 황색 고체를 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.18-7.06 (m, 1H); 6.78-6.65 (m, 3H); 6.50 (bs, 1H); 4.04-3.90 (m, 1H); 3.84-3.64 (m, 4H); 3.59-3.35 (m, 2H); 3.03-2.87 (s+m, 7H); 2.80-2.67 (m, 2H); 2.13-1.83(m, 2H)
LC-MS: MH+ = 293
단계 D 2-[[2-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로 푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
4ml의 디메틸포름아미드 중 124mg(0.424mmol)의 [[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 178mg(0.848mmol)의 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄, 117mg(0.854mmol)의 K2CO3 및 5mg의 요오드화칼륨의 혼합물을 2시간 동안 120℃로 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올 100:0->100:2 구배, v:v). 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 염산에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 20mg(13% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다.
LC-MS: MH+ = 375
실시예 99: 2-[[2-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
상기한 화합물을 반응식 22에 따라 합성하였다.
Figure 112008056514340-pct00040
단계 A 2-[[2-(3-트리플루오로메틸설포닐옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-2-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
2ml의 아세토니트릴 중 164mg(0.451mmol)의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 N2하에 3ml의 아세토니트릴 중 120mg(0.41mmol)의 2-[[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 및 113mg(0.82mmol)의 K2CO3의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 150mg(86% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 분리하였다.
LC-MS: MH+ = 425
단계 B 2-[[2-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
4ml의 에탄올 중 280mg(0.66mmol)의 2-[[(3-트리플루오로메틸설포닐옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-2-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 81mg(0.57mmol)의 3,5-디메톡시이속사졸-4-보론산, 80mg(0.58mmol)의 K2CO3 및 10mg의 Pd(PPH3)4의 혼합물을 110℃에서 마이크로파로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올 100:0->100:3 구배). 생성물을 에틸 아세테이트 중 무수 HCl에 용해시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 85mg(0.21mmol, 수율: 31%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.44-7.12 (m, 4H); 4.57-4.39 (bs, 1H); 4.39-3.72 (m, 7H); 3.61-3.05 (m, 3H); 2.99 (m, 6H); 2.74-2.51 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 2.37-2.24 (m, 1H); 2.27 (s, 3H)
LC-MS: MH+= 372
실시예 100: 2-[[2-(3-피페리딘-1-일-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
상기한 화합물을 반응식 23에 따라 합성하였다.
Figure 112008056514340-pct00041
단계 A 2-[[2-(3-트리플루오로메틸설포닐옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
4ml의 아세토니트릴 중 943mg(2.64mmol)의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 N2하에 15ml의 아세토니트릴 중 735mg(2.4mmol)의 2-[[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 및 664mg(4.8mmol)의 K2CO3의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민 1:2:0.2, v:v:v). 399mg(38% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 분리하였다. LC-MS: MH+= 439
단계 B 2-[[2-(3-피페리딘-1-일-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
2ml의 톨루엔 중 129mg(0.29mmol)의 2-[[(3-트리플루오로메틸-설포닐옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 50mg(0.58mmol)의 피페리딘, 34mg(0.35mmol)의 나트륨 3급-부톡사이드, 10mg의 Pd(OAc)2 및 10mg의 N-페닐-2-(디-t-부틸 포스피닐)-인돌의 혼합물을 110℃로 마이크로파로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하고, 에틸 아세테이트 중 무수 HCl에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 23mg(19% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.94-7.91 (m, 2H); 7.49-7.29 (m, 2H); 4.00-3.10 (m, 17H); 3.01 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 2.80-2.60 (m, 3H); 2.29-2.19 (m, 1H); 1.97-1.90 (m, 4H)
LC-MS: MH+= 374
실시예 101: 2-[[2-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
3ml의 에탄올 중 135mg(0.31mmol)의 2-[[(3-트리플루오로메틸설포닐옥시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 61mg(0.43mmol)의 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산, 59mg(0.43mmol)의 K2CO3 및 10mg의 Pd(PPh3)4의 혼합물을 110℃에서 마이크로파로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 잔류물을 예비 HPLC로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/염산에 용해시키고, 용매를 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 44mg(34% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다.
1H-NMR CDCl3: 7.43-7.13 (m, 4H); 4.17-3.28 (m, 12H); 2.98 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 2.88-272(m, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.42-2.16 (m, 2H)
LC-MS: MH+= 386
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실시예 102: N형 칼슘 채널 유입 검정
IMR32 사람 신경아세포종 세포는 구조적으로 L형 및 N형 채널 둘 다를 발현한다. 분화 조건하에, IMR32 세포는 우선적으로 막 표면 N형 칼슘 채널 상에 발현한다. 잔류하는 L형 칼슘 채널을 선택적 L형 차단제 니페디핀을 사용하여 차단하였다. 이 실험 조건에서, 단지 N형 채널을 검출할 수 있다. IMR32 세포를 8일 동안(4회) 225cm2 플라스크에서 1mM 디부티릴-cAMP 및 2.5μM 브로모데옥시우리딘을 사용하여 분화시키고, 분리하고, 200,000세포/웰에서 96 폴리-L-라이신-피복된 플레이트 상에 시딩하고, 추가로 사용하기 전에 18-24시간 동안 분화 완충액의 존재하에 항온처리하였다.
형광성 칼슘 지시제를 기초로 하여 탈분극 조건으로 측정된 칼슘 유입을 검출할 수 있는 Ca2+ 키트 검정(Molecular Devices)을 검정을 위해 사용하였다. 분화 된 세포를 30분 동안 37℃에서 염료 적재에서 항온처리한 다음, 니페디핀 단독(1μM) 또는 ω-코노톡신(참조 표준으로서)의 존재하에 또는 시험 화합물을 추가로 15분 동안 첨가하였다.
형광성(여기: 485nm, 방출: 535nm 파장)을, Victor 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 100mM KCl 탈분극 용액의 자동 주입 전 및 후(30 내지 40초)에 측정하였다.
억제 곡선을 5개 농도로부터 각 3회로 계산하고, IC50은 선형 회귀 분석을 사용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 유의한 IC50 값을 갖는 N형 칼슘 채널을 억제한다.
본 발명의 화합물 전체의 대표적인 몇몇 화합물로부터 수득된 결과를 내부 표준 랄핀아미드와 비교하여 표 1에 기록하였다.
화합물 IC50[μM]
2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드 디하이드로클로라이드 2.6
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 2.1
2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-1-(모르폴린-4-일)-2-페닐-에타논 하이드로클로라이드 6.0
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-이소부틸아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 4.8
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논 하이드로클로라이드 2.2
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드 하이드로클로라이드 2.6
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드 1.9
2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드 1.9
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 1.1
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드(랄핀아미드) 23
μM 농도로 IC50으로서 표현된 데이타는 본 발명의 화합물이 N형 칼슘 채널의 억제제로서 높은 효능을 가짐을 증명한다.
실시예 103: L형 칼슘 채널 유입 검정
AtT20/D16v-F2 마우스 뇌하수체 종양 세포주는 우선적으로 L형 칼슘 채널을 발현한다. 잔류하는 N형 칼슘 채널을 선택적 N형 차단제 ω-코노톡신을 사용하여 차단하였다. 이 실험 조건에서, 단지 L형 채널을 검출할 수 있다. AtT20 세포를 10%의 FBS, 4mM 글루타민을 포함하는 DMEM에서 성장시켰다. 세포를 200,000개 세포/웰에서 폴리-L-라이신-피복된 플레이트 상에 시딩하고, 사용하기 전에 18-24시간 동안 추가로 항온처리하였다.
형광성 칼슘 지시제를 기초로 하여 탈분극 조건으로 측정된 칼슘 유입을 검출하기 위한 Ca++ 키트 검정(Molecular Devices)을 검정을 위해 사용하였다. 세포를 칼슘 염료 적재에서 30분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 이어서, ω-코노톡신 단독(1μM) 또는 니페디핀(참조 표준으로서)의 존재하에 또는 시험 화합물을 추가로 15분 동안 첨가하였다.
형광성(여기: 485nm, 방출: 535nm 파장)을, Victor 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 100mM KCl 탈분극 용액의 자동 주입 전 및 후(30 내지 40초)에 측정하였다.
억제 곡선을 5개 농도로부터 각 3회로 계산하고, IC50은 선형 회귀 분석을 사용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물 전체의 대표적인 몇몇 화합물로부터 수득된 결과를 내부 표준 랄핀아미드와 비교하여 표 2에 기록하였다.
화합물 IC50[μM]
2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드 디하이드로클로라이드 2.9
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 3.8
2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-1-(모르폴린-4-일)-2-페닐-에타논 하이드로클로라이드 7.1
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-이소부틸아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 3.1
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논 하이드로클로라이드 1.6
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드 하이드로클로라이드 2.4
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드 1.2
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-에틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 1.8
(S)-2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N-메틸-4-메틸-발레르아미드 1.0
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(푸란-3-일메틸)아미노-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 1.7
2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드 3.4
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 4.6
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드(랄핀아미드) 26
μM 농도로 IC50으로서 표현된 데이타는 본 발명의 화합물이 L형 칼슘 채널을 상당히 방해함을 증명한다.
실시예 104: TTXs-나트륨 채널 유입 검정
ND7/23 래트 후근 신경절-유도된 세포주는 혼합된 집단의 TTXs 나트륨 채널(예를 들면, Nav1.3, Nav1.2, Nav1.1, Nav1.6)을 내인적으로 발현한다. 이들 세포는 이들 각각의 전사의 부재하에 나타난 바와 같이 TTXr 나트륨 채널에서 결핍된다.
ND7/23 세포는 10% FBS 및 1mM 나트륨 피루베이트로 보충된 DMEM에서 성장되었다. 세포는 50,000세포/웰에서 96 폴리-L-라이신-피복된 플레이트 상에 시딩하고, 추가로 사용하기 전에 18-24시간 동안 항온처리하였다.
막 전위 키트 검정(Molecular Devices)는, 채널 개방으로 인해 나트륨 유입으로 야기되는 막 전위 변화를 관찰할 수 있는 음전하로 하전된 형광성 염료를 기초하여 검정을 위해 사용하였다.
세포를 30분 동안 25℃에서 염료 적재에서 항온처리하였다. 이어서, 100nM의 독소 아네모니아 술카타(Anemonia sulcata)(채널 오프너 반응의 증진제로서 사용됨) 단독 또는 TTX(참조 표준으로서)의 존재하에 또는 시험 화합물을 추가로 15분 동안 첨가하였다.
형광성(여기: 530nm, 방출: 565nm 파장)을, Victor 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 나트륨 채널 오프너 베라트리딘(100μM)의 자동 주입 전 및 후(40-45초)에 측정하였다.
억제 곡선을 5개 농도로부터 각 3회로 계산하고, IC50은 선형 회귀 분석을 사용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 유의한 IC50 값에서 TTXs 나트륨 채널을 억제한다.
본 발명의 화합물 전체의 대표적인 몇몇 화합물로부터 수득된 결과를 내부 표준 랄핀아미드와 비교하여 표 3에 기록하였다.
화합물 IC50[μM]
2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-1-(모르폴린-4-일)-2-페닐-에타논 하이드로클로라이드 2.1
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-에틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 1.2
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 3.5
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 2.9
2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 2.0
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드(랄핀아미드) 9.5
실시예 105: 칼슘 전류 억제의 패치 클램프 연구
세포 및 방법:
N형 Ca 전류의 기능성 억제를 hα1B(hCav2.2) + β1b + α2δ-1 아단위의 일시적 형질감염 후 수득되는 재조합 사람 N형 채널을 발현하는 HEK293 세포 상에서 전세포 패치 클램프 방법(참조: Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J. Pflugers Arch. (1981) 391: 85-100)을 사용하여 연구하였다.
막 전류를 Axon Axopatch 200B 증폭기로 5 kHz에서 기록 및 여과하고, 데이타를 Axon Digidata 1322A(Axon Instruments, CA, USA)로 디지털화하였다. 전압 클램핑의 막 전위 및 데이타 입수는 Axon pClamp8 소프트웨어로 온라인 조절된다. 측정 전극 및 기준 전극은 AgCl-Ag 전극이다. 세포는 초기 밀봉 저항 >1GΩ이고, 4.2±0.2MΩ의 접근 저항을 갖는다. 세포를 연속적으로 Biologic RSC-200을 사용하여 세포외 용액으로 초융해하였다.
칼슘 전류 기록을 위해, 조절 욕 용액은 다음을 포함한다(mM): 콜린 클로라이드(70), MgCl2(1), BaCl2(20), TEA-Cl(50), Hepes(10), 글루코스(10). 내부 피펫 용액은 다음으로 이루어진다(mM): CsCl(140), EGTA(10), MgCl2(2), Hepes(10), MgATP(1), GTP Tris(0.3).
화합물을 DMSO 중 20mM 원료 용액으로서 용해시키고, 외부 용액에서 최종 농도로 희석하였다.
전압 프로토콜 및 데이타 분석: 2개 단계 프로토콜을 블록의 전압 의존성을 측정하는데 사용하였다:
N형 전류는 각각 -110mV(휴지 조건) 또는 -50/-55mV(최대 값의 반인 정상 상태 불활성화 조건)의 미리 조절된 전위를 5000ms로부터 +10mV(시험 펄스)로 600ms 단계 펄스에 의해 활성화된다.
0.06Hz의 주파수에서 각각의 시험 펄스에 의해 유발된 칼슘 전류 피크의 크기는 시험 물질에 노출시키기 전후에 측정된다. 전류의 토닉 블록은 조절 외부 욕 용액에서 안정화 기간의 말기에 측정된 피크 칼슘 전류와, 조절 피크에 의해 분리되는 시험 물질 관류 기간(정상 상태에 도달하는 경우)의 말기에 측정되는 피크 전류 사이의 차이로서 계산한다. 약물 농도-억제 곡선을 토닉 블록 대 약물 농도를 플롯팅하여 수득하였다. 용량-반응 곡선을 다음 로지스틱 방정식에 따라 토닉 블록 데이타에 적합하게 하였다:
y = A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]
상기 식에서,
A1 및 A2는 0 및 100% 전류 억제에 상응하는 0 및 1의 고정된 값이고, x는 약물 농도이고, IC50는 50% 전류 억제를 수득하는 약물 농도이고, p는 상응하는 기울기 인자이다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 유의한 IC50 값으로 N형 칼슘 채널을 억제한다.
본 발명의 화합물 전체의 대표적인 몇몇 화합물로부터 수득된 결과를 내부 표준 랄핀아미드와 비교하여 표 4에 기록하였다.
화합물 IC50[μM]
H(Vhalf)
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 5.2
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 11
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드(랄핀아미드) 15
μM 농도로 IC50으로서 표현된 데이타는 본 발명의 화합물이 N형 칼슘 채널의 억제제로서 매우 효과적이라는 것을 증명한다.
실시예 106: 나트륨 전류 억제의 패치 클램프 연구
세포 및 방법: 나트륨 전류의 기능성 억제를 재조합 Nav 1.3 채널을 발현하는 HEK293 세포 상에서의 전세포 패치 클램프 방법을 사용하여 연구하였다(참조: Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J., Pflugers Arch. (1981) 391 (2): 85-100). 막 전류를 상기한 실시예에 기재한 바와 같이 기록하였다.
나트륨 전류 기록을 위해 조절 욕 용액은 다음을 포함한다(mM): NaCl(80), 콜린 클로라이드(38), CaCl2(1.3), MgCl2(2), KCl(2), CdCl2(0.4), NiCl2(0.3), TEA-Cl(20), Hepes(10), 글루코스(10). 내부 피펫 용액은 다음으로 이루어진다(mM): EGTA(10), NaCl(10), CaCl2(1.3), MgCl2(2), Hepes(10), CsF(130), MgATP(1).
화합물을 DMSO 중 20mM 원료 용액으로서 용해시키고, 외부 용액에서 최종 농도로 희석하였다.
전압 프로토콜 및 데이타 분석: 2개 단계 프로토콜을 블록의 전압 의존성을 측정하는데 사용하였다:
나트륨 전류는 각각 -100mV(휴지 조건) 또는 -50mV(최대 값의 반인 정상 상태 불활성화 조건)의 미리 조절된 전위를 2000ms로부터 10mV(시험 펄스)으로 30ms 단계 펄스에 의해 활성화된다.
0.06Hz의 주파수에서 각각의 시험 펄스에 의해 유발된 나트륨 전류 피크의 크기는 시험 물질에 노출시키기 전후에 측정된다. 전류의 토닉 블록은 조절 외부 욕 용액에서 안정화 기간의 말기에 측정된 Na 피크 전류와, 조절 피크에 의해 분리되는 시험 물질 관류 기간(정상 상태에 도달하는 경우)의 말기에 측정되는 피크 전류 사이의 차이로서 계산한다. 약물 농도-억제 곡선을 토닉 블록 대 약물 농도를 플롯팅하여 수득하였다. 용량-반응 곡선을 다음 로지스틱 방정식에 따라 토닉 블록 데이타에 적합하게 하였다:
y = A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]
상기 식에서,
A1 및 A2는 0 및 100% 전류 억제에 상응하는 0 및 1의 고정된 값이고, x는 약물 농도이고, IC50는 50% 전류 억제를 수득하는 약물 농도이고, p는 상응하는 기울기 인자이다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 유의한 IC50 값으로 나트륨 채널을 억제한다.
본 발명의 화합물 전체의 대표적인 몇몇 화합물로부터 수득된 결과를 내부 표준 랄핀아미드와 비교하여 표 5에 기록하였다.
화합물 IC50[μM]
H(Vhalf)
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 9.8
2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 3.1
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드(랄핀아미드) 15
μM 농도로 IC50으로서 표현된 데이타는 본 발명의 화합물이 나트륨 채널의 억제제로서 효능이 있음을 증명한다.
실시예 107: 피질 뉴론에서 나트륨 전류의 억제
세포 제조 및 항온처리: 피질 뉴론을 태아 위스터 래트(E17-E19)로부터 제조하였다. E17/E19 래트의 뇌를 제거하고, 빙냉된 행크 용액(Hank's solution(Life tech.14170-088) + 글루코스 30% + Pen-Strep 100x(Life Tech. 15140-122) 100U-100㎍/ml 및 Hepes-NaOH 5mM)에 놓았다.
피질을 분리하고, 작은 부분으로 절개하고, 행크 용액으로 2회 세척하였다. 용액을 1-2ml 제외하고는 제거하고, 조직을 기계적으로 분리하였다. 기계적인 분리 후, 5ml의 완전 DMEM(Dulbecco's modified Eagle medium)(Gibco 41966-029) + FBS(Hyclone) 10% + 글루타민(Life Tech. 25030-024) 2mM + Pen-Strep 100U-100㎍/ml를 첨가하고, 세포 현탁액을 5분 동안 1000rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 제거하고, 5ml의 완전 신경기저 배지(Neurobasal medium)를 첨가하였다(신경기저 배지(Life tech.21103-049) + B27(Life tech.17504-044) 2% + 글루타민 2mM + Pen-Strep 100U-100㎍/ml).
세포를 계수하고, 폴리-D-라이신 5㎍/ml 처리된 페트리 접시 1개 당 400000개 세포 농도로 신경기저 배지에 희석시켰다.
피질 뉴론을 플레이팅 후 6일째로부터 11일째까지 사용하고, 일 주일에 한번 신경기저 배지를 교환하였다.
전세포 패치 클램프 기록: 피질 뉴론에 대한 시험을 표준 전세포 패치 클램프 방법을 사용하여 실행하였다(참조: Hamill et al., 1981). 막 전류를 Axon Axopatch 200B 증폭기로 5 kHz에서 기록 및 여과하고, 데이타를 Axon Digidata 1322A(Axon Instruments, CA, USA)로 디지털화하였다. 프로토콜 플레잉 및 데이타 입수는 Axon pClamp8 소프트웨어로 온라인 조절된다. 측정 전극 및 기준 전극은 AgCl-Ag 전극이다. Sutter Instrument P-87 Puller(CA, USA)를 하워드 브로실리케이트 유리관으로부터 저항 2-3MΩ을 갖는 패치 클램프 피펫을 풀링(pulling)하기 위해 사용하였다. 세포를 용액 체인저 Biologic RSC-200을 사용하여 연속적으로 세포외 용액으로 초융해하였다.
용액: 나트륨 전류 기록 조절 욕 용액은 다음을 포함한다(mM): NaCl 60, 콜린Cl 60, CaCl2 1.3, MgCl2 2, KCl 2, CdCl2 0.4, NiCl2 0.3, TEACl 20, Hepes 10, 글루코스 10. 내부 피펫 용액은 다음으로 이루어진다(mM): CsF 65, CsCl 65, NaCl 10, CaCl2 1.3, MgCl2 2, Hepes 10, EGTA 10, MgATP 1.
전압 프로토콜 및 데이타 분석: 세포를 -90mV에서 클램핑하고, 이어서, 2개 단계의 프로토콜을 블록의 전압 의존성을 측정하여 사용하였다. 나트륨 전류는 -110mV(휴지 조건) 및 -50mV(최대 값의 반인 정상 상태 조건)의 미리 조절된 전위를 2000ms로부터 -10mV(시험 펄스)으로 30ms 단계 펄스에 의해 활성화된다.
약물 농도-억제 곡선을 휴지 및 탈분극 조건에서 토닉 블록 대 약물 농도를 플롯팅하여 수득하였다. 용량-반응 곡선을 다음 로지스틱 방정식에 따라 토닉 블록 데이타에 적합하게 하였다:
y = A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]
상기 식에서,
A1 및 A2는 0 및 100% 전류 억제에 상응하는 0 및 1의 고정된 값이고, x는 약물 농도이고, IC50는 50% 전류 억제를 수득하는 약물 농도이고, p는 상응하는 기울기 인자이다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 유의한 IC50 값으로 피질 뉴론의 나트륨 전류를 억제한다.
본 발명의 화합물 전체의 대표적인 몇몇 화합물로부터 수득된 결과를 내부 표준 랄핀아미드와 비교하여 표 6에 기록하였다.
화합물 IC50[μM]
H(Vhalf)
2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 0.5
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드(랄핀아미드) 9
실시예 108:
시험관내 MAO-A 및 MAO-B 효소 활성 검정
막 제조(조 미토콘드리아 분획)
수컷 위스터 래트(Harlan, Italy - 175 내지 200 g)를 가벼운 마취하에 희생시키고 뇌를 신속하게 제거하여 0.1 M EDTA를 함유하는 8 용적의 빙냉 0.32 M 수크로스 완충액 (pH 7.4) 중에서 균질화하였다. 조 균질화물을 2220rpm에서 10분 동안 원심분리하고 상등액을 회수하였다. 펠렛을 균질화하고 다시 원심분리하였다. 두 상등액을 풀링(pooling)하고 9250rpm에서 10분 동안 +4℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 새로운 완충액에 재현탁시키고 11250rpm에서 10분 동안 +4℃에서 원심분리하였다. 수득된 펠렛을 -80℃에서 저장하였다.
시험관내 효소 활성 검정
효소 활성을 각각 MAO-A 및 MAO-B에 대한 기질 14C-세로토닌(5-HT) 및 14C-페닐에틸아민(PEA)을 사용하는 방사성효소 검정으로 평가하였다.
미토콘드리아 펠렛 (500㎍ 단백질)을 0.1 M 인산염 완충액(pH 7.4)에 재현탁시켰다. 당해 현탁액 500㎕를 50㎕의 시험 화합물 또는 완충액에 첨가하고, 30분 동안 37℃에서 항온처리하고(예비항온처리), 기질(50㎕)을 첨가하였다. 30분 동안 37℃에서(14C-5-HT, 5μM) 또는 10분 동안 37℃에서(14C-PEA, 0.5μM) 항온처리하였다.
0.2ml의 37% HCl 또는 과염소산을 가하여 반응을 중단시켰다. 원심분리 후, 탈아민화된 대사물을 3ml의 디에틸 에테르(5-HT) 또는 톨루엔(PEA)으로 추출한 다음, 90% 효율에서 액체 신틸레이션 분광계에 의해 방사성 유기 상을 측정하였다. MAO 활성의 결과로서 형성된 중성 및/또는 산성 대사물질의 양은 용출액 중의 방사능을 측정하여 수득한다.
억제제의 부재하에 대조 활성과 비교한 방사능의 백분율에 상응하는 샘플 중의 MAO의 활성은 전환된 기질 nmol/단백질 mg/분으로서 나타낸다.
본 발명의 화합물 전체의 대표적인 몇몇 화합물로부터 수득된 MAO-B 억제에 관련한 결과를 표 7에 기록하였다.
화합물 MAO-B
억제%
100μM
2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드 디하이드로클로라이드 31
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드 0
2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-1-(모르폴린-4-일)-2-페닐-에타논 하이드로클로라이드 0
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-이소부틸아미노]-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 53
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논 하이드로클로라이드 11
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드 하이드로클로라이드 32
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드 33
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세트아미드 디하이드로클로라이드 39
2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드 34
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 3.0
2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-에틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 4.0
(S)-(+)-2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드(사핀아미드) 100
100μM의 화합물의 존재하에 관찰된 MAO-B 억제의 %로서 표현되는 데이타는 내부 표준 사핀아미드와 비교하여 본 발명의 화합물이 MAO-B의 약한 억제제인 것을 증명한다.
실시예 109: 만성 염증성 통증의 완전 프로이트 보조제 모델
홑관절염(Monoarthritis)을 래트(200g 중량)에서 파라핀 오일 및 유화제, 만나이드 모노올레에이트의 혼합물 중 열로 사멸되고 건조된 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)을 함유하는 100㎕의 완전 프로이트 보조제(CFA)를 왼쪽 뒷편 앞발 내로 발바닥으로 주입하여 유도하였다. CFA 주입은 주입 후 수시간내에 개시되는 국소 부종 및 염증 영역을 생성하고, 이는 기계적 발빼기(withdrawal) 역치를 점진적으로 감소시킨다.
각 동물은 시험전 8-9일 기간 동안 관절염이 발달된다.
기계적 무해자극통증
기계적 무해자극통증 역치는 문헌의 방법에 따라 측정하였다(참조: Chaplan et al., Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M., Yaksh T. L. J Neurosci Methods (1994) 53: 55-63). 래트를 메쉬 금속 바닥 위에 24 x 10 x 15 cm 크기의 개별적인 플라스틱 박스에 넣고, 시험하기 전에 약 30분 동안 순응시킨다. [10 x 힘(mg)]의 Log10으로 표현되는 2.83 내지 5.88 범위인 대수적 증가 경도를 갖는 일련의 조절된 폰 프레이 헤어(von Frey hairs)(Stoelting, Wood Dale, IL)를 변형된 상하 방법으로 앞발에 적용하였다(참조: Dixon W. J. Am. Stat. Assoc. (1965) 60: 967-978). 초기에 선택된 헤어에 대한 앞발 빼기 반응의 부재에서, 보다 강한 자극에 해당하는 보다 두꺼운 헤어를 확실한 발빼기가 기록될 때까지 제공한다. 상기 방법을 2회 반복하였다. 각 헤어는 약간 구부러지게 하는 충분한 힘으로 앞발에 대해 수직으로 제공하고, 2-3초 유지한다. 동일한 강도의 자극을 뒤 앞발에 5/6회 수초 간격으로 적용하였다. 기계적 역치를 동물이 반응(앞발 빼기, 핥기 또는 흔들기)하는 폰 프레이 헤어의 힘을 나타내는 [10 x 힘(mg)]의 Log10으로 표현하였다.
기계적 무해자극통증 역치는 처리 전(전-약물) 및 처리후 30, 60, 90, 120, 240 및 360분에 측정된다. 24시간 역치가 또한 측정된다. 본 발명의 화합물을 0.1-100mg/kg의 용량의 범위로 투여하였다.
실시예 110: 래트에서 신경병증 통증의 베넷 모델
신경병증 통증에 대한 효과는 래트에서 만성 수축 손상 모델에서 시험된다(참조: Bennett,G.J. and Xie,Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 33 (1988) 87-107). 펜토바르비탈 마취(Nembutal, 50mg/kg, 복막내)하에서, 한쪽 다중 결찰을 수컷 스프라그 돌리 래트(140-16Og)에서 오른쪽 보통 좌골신경에서 수행한다. 좌골신경을 중간 대퇴 높이에서 비절개박리로 노출시키고, 4개의 느슨한 결찰(5-0 크롬창자실)을 신경외막 순환을 방해하지 않도록 주의하여 신경 둘레에 위치시킨다. 수술 후, 동물을 1주일 동안 회복시킨다. 동물에 5주 이상 동안 안정한 냉 무해자극통증을 발달시킨다. 냉 무해자극통증을 4℃의 일정한 온도로 수 육으로 냉각된 금속 플레이트에서 시험한다. 각 시험 용량 및 비히클로 10개의 그룹으로 램덤하게 할당된 동물을 2분 동안 시험 화합물의 적용 전후에 관찰하고, 활발한 발빼기 반응 수를 계수한다. 적용 후 몇몇의 시간 지점을 시험한다. 각 시점의 가능한 최대 효과 퍼센트(%MPE) 및 평균의 표준오차(SEM)를 100%MPE로서 사용되는 시험전 값으로 측정하였다. 데이타 아래 면적(AUD)을 관찰 기간 동안 계산하고, 표 8에 나타낸 바와 같이 비히클 대조군의 억제 퍼센트로 표현하였다. 유의성을 퍼센트 AUD 값에서 대응 t-시험으로 계산하였다.
화합물 용량
[mg/kg] 경구		 대조군에 대한 변화
[%]
2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 0.1 35.7
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드(랄핀아미드) 1.0 23.7
실시예 111: 마우스에서 최대 전기충격 시험(MES)
최대 전기충격 시험(MES)은 설치류 모델에서 항-간질 약물의 선별에서 통상적으로 사용된다.
동물 및 장치: 25g로 칭량된 수컷 CD1 마우스를 사용하였다. 문헌에 기재된 절차를 참조한다(참조: White et al., White H. S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A., and WoIf H. H. Antiepileptic Drugs (1995) 4th ed: 99-110, Raven Press, Ltd., New York). 우고 바실(Ugo Basile) 전기경련 생성기(Model ECT UNIT 7801)를 97% 이상의 대조 동물에서 뒷다리 긴장성 신근 반응을 생성하는데 충분한 전기 자극을 전달하는데 사용하였다. 자극을 마우스에서 클립 전극을 통해 귀내에 전달한다(40mA 충격 0.7s, 0.4ms의 펄스 기간을 갖는 80Hz의 펄스 훈련). 복막내 또는 경구로 MES 유도 15-60분 전에 투여되는 화합물의 급성 효과를 시험하고, 비히클 대조 그룹과 비교한다. 10마리의 마우스를 그룹 단위로 연구하였다. 발작의 뒷다리 긴장성 신근 성분의 완전한 억제는 항경련 활성의 증거로서 고려된다.
본 발명의 화합물을 정맥내, 경구 또는 복막내로 0.1-100mg/kg 용량으로 투여된다.
표 9에 기재되어 있는, 내부 사핀아미드와 비교하여 시험 5분 전에 정맥내 투여된 본 발명의 화합물 전체의 대표적인 몇몇 화합물로부터 수득된 결과는 이들 화합물이 항경련 약물로서 활성이라는 것을 증명한다.
화합물 50% 보호율
2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드 (0.8mg/kg/정맥내)
(S)-(+)-2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드
(사핀아미드)		 (4.0mg/kg/정맥내)
실시예 112: 마우스에서 암페타민 및 클로르디아제폭사이드-유도된 과잉운동
이 모델에서, 마우스를 d-암페타민 + 벤조디아제핀, 클로르디아제폭사이드의 항불안 용량의 혼합물로 처리한다(참조: Rushton R, Steinberg H. Combined effects of chlordiazepoxide and d-amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment. Nature 1966; 211:1312-3;. R. Arban, G. Maraia, K. Brackenborough, L. Winyard, A. Wilson, P. Gerrard, C. Large,. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania Behavioural Brain Research, 158: 123-132). 당해 모델은 양극성 장애에서 조증의 측면을 모사하는 것을 청구하였다. 중요하게는, d-암페타민 및 클로르디아제폭사이드의 혼합물에 의해 유도된 과활성은 확립된 기분 안정화제, 리튬 뿐만 아니라, 다른 기분 안정화제 약물(예를 들면, 마그네슘 발프로에이트 및 카바마제핀)의 사전 투여에 의해 예방될 수 있다. 따라서, 이 모델은 양극성 장애의 모델로서 측면 및 전조가 되는 타당성을 갖고, 시험 화합물이 효과적인 기분 안정화제 약물 후보일 수 있는지를 측정하기 위한 고가의 도구를 나타낸다.
암페타민(AMP)(2.5mg/kg) + 클로르디아제폭사이드 하이드로클로라이드(CDZ)(3mg/kg/복막내)를 수컷 알비노 스위스(Albino Swiss) 마우스(25-32g)에 10ml/kg의 용적으로 투여하였다. 보행 활성을 다-채널 활성 모니터인 Opto-M3 시스템(Columbus Instruments)을 사용하여 기록하였다. Opto-M3 시스템은 PC 컴퓨터에 부착되고, 보행 활성 및 전체 계수 둘 다를 계산하는 10개의 적외선 방사체 및 대응하는 양의 수신기(0.5" 빔 스페이싱)을 갖는다. 따라서, 이 시스템은 상동 유사 움직임으로부터 전방 보행(locomotion; ambulation)을 식별한다(전체 계수). 마우스는 시험 화합물(5mg/kg)로 예비처리되고, 10분 후, AMP(2.5mg/kg) 또는 CDZ(3mg/kg)와 합한 AMP로 처리되었다. 연속적으로 30분 후, 마우스를 다시 동일한 용량의 시험 화합물로 처리하고, 운동 활성 케이지에 개별적으로 위치시켰다. 보행 활성(보행 및 전체 활성 계수)을 30분 동안 평가하였다. 각 그룹은 8-10마리의 마우스로 이루어진다.
통계적 분석: 데이타를 편차 분석(ANOVA)에 의해 평가하고, 이어서, 적합한 경우, 더넷(Dunnett) 시험을 사용하여 대조군과 개별적으로 비교하여 평가하였다. 암페타민-클로르디아제폭사이드 투여는 보행 활성의 유의적 증가를 유도하였다.
본 발명의 화합물 전체에서 대표되는 화합물 2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드의 효과는 도 1에 기재된 암페타민-클로르디아제폭사이드 유도된 보행 활성 증가를 예방하는 능력으로서 평가된다.
도 1
Figure 112008052714416-pct00043
실시예 113: 정신분열증 방법에서 인지 손상
인지 손상은 종종 정신분열증과 관련되고, 환자의 회복 및 사회로의 복귀를 목적으로 하는 장애의 주요 원인으로 인지된다.
최근에는 정신분열증에서 인지 기능이상의 약리학적 모델이 특히 관심사이고, 이는 복잡한 과제를 해결하는 마우스(참조: Greco et al. , 2005)에서 주의력을 손상시키고 "충동" 및 "강박" 보속증을 증가시키는 글루타메이트 NMDA 수용체 길항제, 예를 들면, 펜사이클리딘(PCP) 및 케타민(참조: Javitt et al, 1991)의 효과를 기초로 한다.
물질 및 방법
동물: 수컷 DBA/2N 마우스(Charles River, Italy)를 사용하였다. 시험 시작에서 25-30g로 칭량된 마우스는 온도 조절 조건(21℃)하에 12시간 낮 12시간 밤 주기로 우리에 넣었다(7:00am-7:00pm에 불을 켬). 식품(Rieper, Italy)은 임의로 이용가능하고, 동물은 각 날의 시험의 마지막에 물에 2시간 접근시켰다.
5개-선택의 일련의 반응 시간 작업 장치: 시험 장치는 상기한 바와 같이 4개의 21.6 x 17.8 x 12.7cm 챔버(Med Associates Inc. USA)로 이루어진다[참조: Greco, 2005 #26]. 자극 및 반응 기록을 윈도우용으로 MED-PC(Med Associates Inc. USA)로 추가로 인터페이싱된 SmartCtrl™ 패키지 8In/16Out(Med Associates Inc. USA)으로 관리한다. 5-CSRT 작업의 실행 프로그램은 사용자-작성된다.
행동 절차: 액체 강화제에 대한 습관화 및 구멍으로 코-내밀기. 마우스를 1주일 동안 처리하고, 이의 체중을 기록하였다. 이어서, 이들을 체중이 안정화될 때까지 이른 저녁에 물로 2시간 접근을 허용하여 물을 주지 않는다(8일). 이어서, 다음 2일 동안, 마우스를 우리에서 조작적 절차 이후에 사용되는 강화제(10% 수크로스 용액)에 대해 습관화시켰다. 후속적인 2일 동안, 마우스는 조작적 박스에 습관화된다. 이 단계 동안, 10% 수크로스 용액은 박스의 저장소 구멍 아래 위치한 작은 볼에서 이용가능하다. 먼저, 마우스는 매 5초 마다 액체 보상이 저장소 구멍에서 작은 컵에서 이용가능하다는 것을 학습해야 한다. 이 기간 동안, 머리 들이밀기가 기록된다. 다음 기간 동안, 마우스를 밝은 구멍으로 코 내밀기를 교육받았다. 물 저장소로 내밀기 직후, 하나의 구멍 뒤쪽에서 LED가 켜진다. 불이 켜진 구멍에서 코 내밀기는 빛 자극을 소멸시키고, 액체 국자는 저장소 구멍에서 0.01mL 액체 보상을 제공한다. 다른 4개의 구멍 중 하나에서 반응은 어떠한 결과도 없고 기록되지 않는다. 빛 자극은 무작위 순소로 모든 5개 구멍에서 존재한다. 마우스는 30분 기간 내에 50회 이상의 보상된 코 내밀기 시도가 완료된 후 5-CSRT 작업으로 변경된다.
5개 선택의 일련 반응 시간 작업. 기간의 시작은 우리-빛의 조명 및 0.01mL 액체 보상의 전달로 신호화한다. 저장소 구멍에서 코 내밀기는 제1 시도를 개시한다. 고정된 지연(시도 사이 간격, ITI) 후, 하나의 홀의 뒷면에서 LED가 단시간 동안 발생한다. LED 자극은 컴퓨터에 의해 무작위되는 제공의 순서로 전체 기간 동안 각 구멍에서 동일한 수의 회수로 존재한다. 불이 켜져 있는 동안 및 이후 단기간 동안(제한된 구멍), 조명된 구멍에서의 반응(직접 반응)은 액체 보상을 야기한다. 불이 꺼진 구멍에서의 반응(잘못된 반응) 또는 한정된 구멍(누락)내에서 반응 실패는 단기간 동안 우리의 빛이 꺼지게 한다(휴지 기간). 우리 불이 꺼진 동안 구멍에서의 반응은 휴지 기간을 재시작한다. 액체 보상의 전달 후, 또는 휴지 기간 말기에, 마우스는 저장소 구멍으로 코를 내밀어 다음 시도를 시작한다. 반응은 구멍에서 정확한 반응(목적이 관철된 반응) 후, 또는 휴지 기간의 마지막 이후, 휴지 기간이 야기되는 저장소 구멍으로 코 내밀기 전에 수행된다. ITI(선행 반응) 동안 구멍에서 반응은 또한 휴지 기간을 야기한다. 선행 반응 후, 저장소 구멍으로 코 내밀기는 전류 시도를 재시작한다. 매일 각각 기간은 100 시도 또는 30분 시험으로 이루어지고, 보다 빨리 완료하더라도 모든 불이 꺼진 후 추가로 반응은 유효하지 않다. 시험 일정의 제1 기간에서, 자극 및 제한은 각각 1분으로 유지되고, 개별적인 능력에 의존하여, 이들은 1초로 점진적으로 감소된다. 자극 기간은 다음과 같이 연속으로 감소된다: 60, 30, 10, 5, 2.5, 2, 1.5 및 1초(기저선). ITI 및 휴지 기간 둘 다는 제1 기간 동안 2초 유지되고, ITI는 5초로 연속하는 기간 동안 증가하고; 휴지 기간은 변경되지 않는다. 모든 훈련 및 시험 기간 동안 각 마우스는 5-CSRT 작업에서 1일 당 하나의 기간을 갖는다.
약물 및 처리 일정. 시험 화합물을 물로 용해시키고, 복막내(IP)로 10mg/kg 용량으로 투여하였다. 처리한지 5분후, 마우스를 비히클(염수) 또는 PCP(1.5mg/kg)과 함께 주입하고, 10분후 시험 기간을 시작한다. 각 시험에서, 비히클 또는 PCP를 갖는 시험 화합물의 다양한 조합을 라틴-스퀘어(Latin-square) 디자인에 따라 투여하였다. 48시간 이상을 약물 시험일 내에 유지하였다. 이러한 개입 기간 동안, 마우스를 5-CSRT 작업으로 시험하여 기저선 능력을 재확립하고 약물의 잔류 효과를 체크하였다.
통계적 분석: 분석을 위해 선택된 주요한 의존 변수는 다음과 같다: (a) 정확한 반응의 퍼센트(전체 정확한 반응/전체 정확한 + 전체 부정확한 반응 x 100); (b) 탈락의 퍼센트(전체 탈락/ 전체 정확한 반응 + 전체 부정확한 반응 + 전체 탈락 x 100); (c) ITI 동안 구멍에서 선행 반응의 수; (d) 정확한 반응후 구멍에서 목적을 관철하는 반응의 수. 정확한 반응 및 탈락을 퍼센트로서 식 2arcsin(SQRT (%X/100))에 따라 변환하여 ANOVA 모델에 따른 분포를 정규화하였다(참조: Winer, 1971).
5-CSRT 작업에서 PCP 유도된 결핍에 대한 시험 화합물(n=12)의 효과는 독립적으로 대상 2 x 2 ANOVA 내에서 인자 약물(시험 화합물) 및 PCP를 사용하여 분석된다. 후속적으로, 처리 그룹 평균은 사후 터키-크래머 시험(Tukey-Kramer test)을 사용하여 비교하였다. 통계적 소프트웨어(SAS Institute Inc., USA)는 Micro VAX 3500 컴퓨터(Digital, USA)에서 수행된다.
표 10에서 볼 수 있는 바와 같이, PCP는 증가된 선행 반응 및 목적을 관철하는 반응에서 볼 수 있는 바와 같이 DBA/2N 마우스의 주목되는 성능에서 충분한 효과를 야기하였다. 10mg/kg 복막내로 투여된 대표적인 본 발명의 화합물은 선행 및 목적을 관철하는 반응의 PCP-유도된 증가를 역전시킬 수 있다. 이들 결과는 정신 장애의 치료를 위해 당해 종류의 화합물을 사용을 지지한다.
선행 반응의
수		 목적을 관철하는 반응의 수
비히클 + 비히클 1.8±0.5 19.3±14
2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
10mg/kg		 3.3±0.7 20.9±1.3
비히클 + PCP 10.2±2.8* 31.2±5.8*
2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
10mg/kg + PCP		 3.7±1.6# 15.7±3.1#
실시예 114: 코카인-유도된 행동 감작 시험
약물 중독은 강박적인 약물 추구 및 섭취를 특징으로 하는 병리학적 행동이다. 이들 행동 변화의 동물 모델은 약물-유도된 행동 감작으로 공지된 설치류에서 정신자극제 약물의 반복적 투여에 의해 유도되는 보행 활성의 장기간 증가이다(참조: Robinson T. E. and Berridge K.C. Brain Res. Brain Res. Rev. (1993) 18, 247-91). 시험 화합물의 효과는 래트에서 코카인-유도된 행동 감작의 모델에서 평가된다.
보행 활성 장치: 출발시 200-250g로 칭량되는 수컷 위스터 래트를 사용하였다.
보행 활성은 치수가 36cm(L) x 25cm(W) x 20cm(H)인 16개의 확인가능한 금속 철사가 매달린 우리에서 측정된다. 각 우리는 격자 바닥위 장축 1cm 및 우리의 앞 및 뒤에서 8cm에 위치한 2개 세트의 적외선 방사체-검출기 광전지를 포함한다. 주변 소음은 백색 소음 발생기로 제공된다. 우리 내 움직임은 광전지 간섭으로 제공되고, 이는 자동으로 IBM-호환 컴퓨터로 기록된다.
감작 절차 및 처리: 동물을 당해 실험 전에 2-3일 동안 연속으로 보행 활성 챔버로 출입하게 한다. 래트는 코카인(15mg/kg) 또는 염수, 및 시험 화합물 (0.1-100mg/kg) 또는 이의 비히클을 매일 5회 복막내 주입받고, 보행 활성을 3시간 동안 기록하였다. 코카인 또는 염수의 마지막 주입(15일) 후 10일에, 동물은 시험 화합물의 부재하에 15mg/kg의 코카인이 투여되고, 보행 활성을 다시 3시간 동안 관찰하였다.
코카인으로 처리한 15일까지, 증가된 보행 반응을 보이는(1일보다 20% 이상 높음, p < 0.05) 동물을 비히클로 복막내 전처리하였다. 코카인 또는 염수의 마지막 주입후 10일에, 동물에 15mg/kg의 코카인을 시험 화합물의 부재하에 투여하고, 보행 활성을 다시 3시간 동안 관찰하였다. 코카인으로 미리 처리되고 시험 화합물을 투여받지 않은 래트는 코카인에 대해 증가된 보행 활성 반응을 나타내는 것으로 예상된다(1일보다 30% 이상 높음, p <0.05). 5일-코카인 처리 동안 시험 화합물로 미리 처리된 래트가 보행 활성 증가를 나타내지 않는 경우, 시험 화합물은 정신자극제 약물 중독을 예방하는 효과가 있는 것으로 고려된다(참조: Koob G. F., Sanna P. P., Bloom F. E. Neuron (1998) 21: 467-476; Robinson T. E., Berridge K. C. Brain Res Brain Res Rev (1993) 18: 247-291)
통계학적 분석: 데이타(전체 수의 빔을 3시간 내에 파괴함)를 4개의 시험 그룹(즉, 염수/비히클, 염수/시험 화합물, 코카인/비히클 및 코카인/시험 화합물) 및 2개의 시간 지점(1일 및 5일)을 포함하는 하나의 인자에서 반복된 측정치 및 이후에 간단한 효과 분석을 이용하는 2가지 방법의 ANOVA를 사용하여 분석하였다. 하나의 인자에 대해 반복된 측정값을 이용하는 제2 2가지 방법의 ANOVA은 1일째 및 투여 일과 비교하여 후속적으로 뉴먼-쿨스 포스트 훅 시험(Newman-Keuls post hoc test)으로 사용하였다.
실시예 115: 래트에서 아세트산에 의한 급성 방광 자극
시험을 마취된 암컷 스프라그 돌리 래트 성체(170-200g)를 사용하여 수행하였다. 카테터(PE-50)를 정중선 복부 절개를 통해 방광으로 방광 돔을 통과하여 삽입하고, 방광내압을 0.15%의 아세트산 연속 주입 동안 방광 활성을 측정하였다. 아세트산의 연속적인 방광내 주입은 방광을 자극하고, 마취된 래트에서 상호수축 간격(ICI)이 감소한다. ICI, 최대 수축압, 및 환류 방광 수축을 유도하는 압력 역치를 본 발명의 화합물로 처리된 래트에서 아세트산의 방광내 주입 전후에 측정하였다.
실시예 116: 래트에서 사이클로포스파미드(CYP)에 의한 중간물 방광 자극
시험을 각성 및 마취된 암컷 스프라그 돌리 래트 성체(170-200g) 둘 다를 사용하여 수행하였다. 화학적 방광염을 CYP로 유도하고, 이는 소변으로 제거되는 자극제인 아크롤레인에 물질대사된다. CYP(150mg/kg/복막내)는 시험 1일전에 투여하였다. CYP로 전처리하여 방광 자극 및 배뇨 사이 약 150-200초의 ICI를 포함하는 매우 빈번한 배뇨를 야기한다.
활성 화합물은 당해 시험 모델에 사용된 각성되고 마취된 래트 둘 다에서 ICI를 증가시킨다.
실시예 117: 래트에서 편두통 시험
동물 및 수술: 수컷 위스터 래트(250-350g)를 염수에 용해된 나트륨 펜토바르비탈(50mg/kg 복막내)로 마취하였다.
기관 및 좌 대퇴 동맥에 인공적 환기(55회 뇌졸중/min) 및 평균 혈압(MBP)측정 각각을 위해서 캐뉼라를 꽂았다. 대퇴 정맥에 시험 제제의 정맥내 투여를 위해 캐뉼라를 꽂았다.
체온을 가열 패드의 자동 조절로 37-38℃로 유지하였다. 동물을 정위 프레임에 위치시키고, 두피를 세로절개하였다. 천두공을 두개골에서 천공하고, 스테인레스 스틸 양극성 전극(Plastic One MS 306)을 삼차신경절의 왼쪽 안 분지(3.8mm 등쪽 내지 전정, 정중선으로부터 2.5mm 측면 및 경질 표면 아래 9.5mm)로 낮추고, 치과용 시멘트로 고정하였다. 전극의 올바른 위치를 간단한 전기 자극으로 확인하고, 이는 삼차신경섬유의 활성화 때문에 턱의 이동을 발생하게 한다. 뇌의 제거 후, 섬유내의 전극의 올바른 위치를 자식적으로 각 시험의 끝에서 점검하였다.
제2 구멍으로 전극의 동측을 천공하고(1.5mm 입쪽 내지 전정, 및 시상봉합으로부터 1.5mm 측면), 레이저 도플러 유속계의 니들 탐침기(팁 직경 0.8mm)를 중간대뇌동맥(MCA)의 분지로 이의 팁을 사용하여 지시하면서 고정하고, 뇌혈류(CBF) 변화를 PeriFlux 4001 레이저 도플러 시스템으로 온라인으로 기록하였다.
근육 움직임으로 인한 삼차신경절의 전기 자극 동안 레이저 도플러 판독의 결과(Artefacts)를 신경근 차단제 판쿠로니움 브로마이드의(0.6mg/kg 정맥내) 정맥내 덩어리 주입에 의해 예방하였다.
마취 및 신경근 차단은 나트륨 펜토바르비탈 및 판쿠로니움(12.5mg/kg/h + 2.4mg/kg/h, 각각)의 주입으로 전체 시험 동안 유지된다.
시험 프로토콜: 수술 말기에, 30분간 정지하여 측정된 파라미터를 안정화시켰다.
휴지 CBF를 0.5ms 길이, 1-10Hz, 0.5-1mA의 직각맥박으로 30초 동안 전기 자극으로 증가시켰다. 2개의 평균 예비약물 자극 후, 비히클 또는 약물을 투여하였다.
활성 화합물은 삼차신경 자극으로 유도된 혈류 증가를 감소시킨다.

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112013094787564-pct00044
    상기 화학식 I에서,
    (a)
    J는 에틸아미노 쇄에 대해 파라 위치에서 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고; 이때 n은 1이고; r은 1이고; A는 플루오로 그룹으로 치환된 페닐이고;
    W는 메톡시이고;
    R은 수소이고;
    R0은 수소이고;
    R1은 수소; (C1-C4)알킬; 사이클로프로필메틸; 벤질; 또는 헤테로사이클릴메틸이고, 여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 메톡시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 푸라닐로부터 선택되고;
    R2는 수소; (C1-C4)알킬; 또는 페닐이고;
    R3은 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4는 수소; 또는 아미노, 디메틸아미노, 및 피롤리디닐로부터 선택된 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬(여기서, 피롤리디닐은 메틸 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나;
    R3 및 R4는, 인접한 질소원자와 함께 결합되어, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하고, 또는
    (b)
    J는 수소이고;
    W는 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고, 여기서, n은 1이고; r은 1이고; A는 (C1-C4)알킬; 또는 플루오로 그룹으로 치환된 페닐이고;
    R은 수소이고;
    R0은 수소이고;
    R1은 푸라닐메틸; 또는 테트라하이드로푸라닐메틸이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4는 수소; 또는 아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    그룹 (b)에서,
    J가 수소이고;
    W가 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고, 여기서, n은 1이고; r은 1이고; 및 A는 (C1-C4)알킬이고;
    R이 수소이고;
    R0이 수소이고;
    R1이 푸라닐메틸; 또는 테트라하이드로푸라닐메틸이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고; 및
    R4가 (C1-C4)알킬인 화합물, 또는 이의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-이소부틸아미노]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N,N-디메틸-2-페닐-아세트아미드;
    2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-1-(모르폴린-4-일)-2-페닐-에타논;
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논;
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드;
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드;
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세트아미드;
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-에틸-아세트아미드;
    2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드;
    2-[[2-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸]-(푸란-2-일메틸)아미노]-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-아세트아미드;
    2-[[2-[(3-부톡시-페닐)]-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
    (S)-2-[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸아미노]-N-메틸-4-메틸-발레르아미드;
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(푸란-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-벤질아미노]-N-에틸-아세트아미드; 및
    2-[[2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-에틸]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)아미노]-N-메틸-아세트아미드로부터 선택된 화합물, 또는 이의 단일 에난티오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, [α]D=-10°, c = 0.1, MeOH(20℃)인 단일 에난티오머 또는 [α]D = +10°, c = 0.1, MeOH(20℃)인 단일 에난티오머 또는 임의 비의 단일 에난티오머의 혼합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 2-[[2-(3-부톡시-페닐)-에틸]-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 전압 개폐(voltage-gated) 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 기능이상으로 야기되는 장애에 대한 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 활성인 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 장애가 신경병증성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 두통, 신경계 상태, 인지 및 정신 장애, 신체계에 영향을 주는 염증성 진행, 위장관의 장애, 비뇨생식 관의 장애, 안과 질환, 간 질환, 심혈관 장애 및 신경변성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 인지 및 정신 장애가 양극성 장애, 정신병, 불안 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 신경병증 통증, 만성 통증 및/또는 급성 통증 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 두통과 같은 신경계 장애 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 두통이 편두통인 화합물.
  15. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 신경계 상태 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 신경계 상태가 간질인 화합물.
  17. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 인지 및 정신 장애 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  18. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 신체계에 영향을 주는 염증성 진행, 위장관의 장애, 비뇨생식 관의 장애, 안과 질환, 간 질환, 심혈관 장애 및/또는 신경변성 장애와 같은 전압 개폐 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 기능이상으로 야기되는 장애 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  19. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 전압 개폐 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 기능이상으로 야기되는 질환을 앓는 환자의 치료에 효과적인 화합물의 용량이 모노아민 옥시다제(MAO) 억제 활성을 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는, 전압 개폐 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 기능이상으로 야기되는 장애에 대한 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 활성인 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 장애가 신경병증성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 두통, 신경계 상태, 인지 및 정신 장애, 신체계에 영향을 주는 염증성 진행, 위장관의 장애, 비뇨생식 관의 장애, 안과 질환, 간 질환, 심혈관 장애 및 신경변성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 인지 및 정신 장애가 양극성 장애, 정신병, 불안 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  22. 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 만성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 간질, 조증, 또는 인지 및 정신 장애 치료용 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 추가의 치료학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 진통제, 항경련제, 항조증약 또는 항정신분열증약으로서 사용되는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드인 화합물.
  26. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 모노아민 옥시다제(MAO) 효소의 억제가 유리하지 않고, MAO 억제 부작용이 부정적 한계를 부과하는, 전압 개폐 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 기능이상으로 야기되는 질환을 앓는 환자 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  27. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 모노아민 옥시다제(MAO) 효소의 억제가 유리하지 않고, MAO 억제 부작용이 부정적 한계를 부과하는, 전압 개폐 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 기능이상으로 야기되는 질환을 앓는 환자 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
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