PT1963280E - Derivados de 2-feniletilamino como cálcio e/ou moduladores do canal de sódio - Google Patents

Derivados de 2-feniletilamino como cálcio e/ou moduladores do canal de sódio Download PDF

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PT1963280E
PT1963280E PT68291772T PT06829177T PT1963280E PT 1963280 E PT1963280 E PT 1963280E PT 68291772 T PT68291772 T PT 68291772T PT 06829177 T PT06829177 T PT 06829177T PT 1963280 E PT1963280 E PT 1963280E
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ethyl
fluoro
benzyloxy
compound
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PT68291772T
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Mauro Napoletano
Carla Caccia
Florian Thaler
Patrícia Salvati
Cibele Sabido-David
Ermanno Moriggi
Laura Faravelli
Alessandra Restivo
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Newron Pharm Spa
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 2—FENILETILAMINO COMO CÁLCIO E/OU MODULADORES DO CANAL DE SÓDIO" A presente invenção refere-se a derivados de feniletilamino, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas que os contêm e a sua utilização como moduladores dos canais de sódio e/ou de cálcio.
Os derivados de feniletilamino, objecto da presente invenção, são activos como moduladores dos canais de cálcio e/ou de sódio e, por conseguinte, úteis na prevenção, alivio e cura de uma ampla variedade de patologias, incluindo, mas não se limitando a doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urogenitais e gastrointestinais, em que os mecanismos acima têm sido descritos como desempenhando um papel patológico.
Os compostos da presente invenção são substancialmente livres de qualquer efeito inibidor de MAO ou exibem um efeito inibitório de MAO significativamente reduzido, na dosagem em que são terapeuticamente eficazes para prevenir, aliviar e/ou curar as doenças acima mencionadas.
Antecedentes Quimicos 0 pedido de patente WO 90/14334 descreve derivados de N-fenilalquilo alfa-amino carboxamidas mono-substituidos com a seguinte fórmula geral
em que R é um grupo (Cq-Cs) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, furilo, tienilo, piridilo ou um anel fenilo opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente a partir de halo, (Cq-Ce)alquilo, (Cq-C6)alcóxi e trifluorometilo; A é um grupo - (CH2)m-, -(CH2)P-X-(CH2)q— que m é um número inteiro de 1 a 4, um de p e q é zero e o outro representa zero ou um número inteiro de 1 a 4, X é -O-, -S ou -NR4- em que R4 é hidrogénio ou (C1-C4) alquilo; n é 0 ou 1; cada um de R1 e R2 é, independentemente, hidrogénio ou (C1-C4)alquilo; R3 é hidrogénio, (C1-C4) alquilo opcionalmente substituído por hidroxi ou fenilo opcionalmente substituído como acima; R3' é hidrogénio ou R3 e R3' em conjunto formam um anel (C3-C6) cicloalquilo; cada um de R5 e R6 é, independentemente, hidrogénio ou (C1-C6)alquilo; e a sua utilização como agentes anti-epilépticos, anti-Parkinson, neuroprotectores, anti-depressivos, anti-espástica e/ou agentes hipnóticos. 0 composto 2-[2-[4-(3-clorobenziloxi)-fenil]-etilamino]-acetamida e o seu sal hidrocloreto e a preparação do mesmo são especificamente descritos no pedido de patente acima (Ver também P. Pevarello e outros in J. Med. Chem 1998, 41, 579-590.)
Os compostos (S)-2-[2-[4-benziloxi-fenil]-etilamino]-acetamida, (S)-2-[2-[4-(2-clorobenziloxi)-fenil]-etilamino]-acetamida, 2-[2-(4-benzil-fenil)-etilamino]-acetamida e 2-[2-(4-benzilamino-fenil)-etilamino]-acetamida são mencionados, mas não caracterizado, em WO 90/14334. O pedido de patente WO 04/089353 descreve um método e uma terapia de combinação para o tratamento da doença de Parkinson usando safinamida ( (S)- ( + )-2-[4-(3-fluoro-benziloxi)-benzilamino]-propanamida), um derivado de safinamida ou um inibidor de MAO-B, em conjunto com agentes anti-parkinsonianos. O composto 2-[2-[4-(3-cloro-benziloxi)-fenil]-etilamino]-acetamida é exemplificado na invenção O composto anterior é também preparado e descrito como anticonvulsivante (Pevarello P., Bonsignori A., Dostert P., Heidempergher F., Pinciroli V., Colombo M., McArthur R. A., Salvati P., Post C., Fariello R. G., Varasi M. J. Med. Chem. (1998) 41: 579-590). O pedido de patente WO 99/35125 descreve derivados de alfa-aminoamida da fórmula geral
em que R é um anel de furilo, tienilo, piridilo ou um anel fenilo; A é um grupo - (CH2)m-, - (CH2)n-X- ou -(CH2)v-0- em que m é um número inteiro de 1 a 4, n é zero ou um número inteiro de 1 a 4, X é -S- ou -NH- e v é zero ou um número inteiro de 1 a 5; s é 1 ou 2; R1 é hidrogénio ou (Ci-C4) alquilo; um de R2 e R3 é hidrogénio e o outro é hidrogénio ou (C1-C4) alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou fenilo; ou R2 e R3 tomados em conjunto formam um anel (C3-C6)cicloalquilo; ou R2 e R3 são ambos metilo; R4 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo; e a sua utilização como agentes analgésicos. O composto 2-[2-[4-(3-cloro-benziloxi)-fenil]-etilamino]-propanamida no pedido de patente acima é mencionado. O pedido de patente WO 03/091219 descreve derivados de 5-(benziloxi)-2-(iodofenil)-etilamino (ver fórmula XII), os quais são utilizados como intermediários na preparação de isoquinolinas como inibidores da monoamina-oxidase B úteis contra a doença de Alzheimer e demência senil:
em que, entre outras coisas, m é 1, 2, ou 3; R2 é seleccionado a partir de halogéneo, - (Ci-Cõ) alquilo, ciano, (Ci-C6) alcóxi ou halogénio - (Ci-C6) alcóxi; R11 é hidrogénio; n é 0, 1 ou 2; R4 e R5 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8 ou benzilo, em que p é 1 ou 2 e R8 é hidrogénio ou (Ci — C6) alquilo. WO 99/26614 divulga 2-(benzilamino)acetamidas substituídas e sua utilização para tratar distúrbios responsivos ao bloqueio dos canais de iões sódio, incluindo prevenção ou alívio de dor neuropática. WO 03/037865 refere-se a compostos úteis no tratamento do cancro da fórmula geral
em que os símbolos R1, R2, R3, X, U e Y podem assumir uma ampla série de significados Embora algumas combinações dos mencionados significados genéricos amplos podem incluir derivados de fenetilamino, nenhum dos compostos descritos neste pedido de patente é, na verdade, divulgado em WO 03/037865. US 5366982 (WO 92/01675) refere-se a compostos possuindo propriedades antagonistas selectivas de leucotrieno B4 (LTB4) , abrangidos pela fórmula geral
em que os símbolos R, R' , R2, R3, R4, X, Y, Z, W, n, m e Q podem assumir uma ampla série de significados. Não obstante algumas combinações dos mencionados significados genéricos poder também abranger derivados de fenetilamino, nenhum dos compostos descritos neste pedido de patente é, na verdade, divulgado no documento US 5.366.982. WO 98/35957 divulga derivados de acetamida activos como antagonistas de receptores de neuropéptido Y, particularmente úteis no tratamento da obesidade, de fórmula geral
em que os símbolos R1, R2, R3, R4 e R5 podem assumir uma ampla série de significados. Nenhum dos compostos descritos neste pedido de patente é, na verdade, divulgado em WO 98/35957. EP 1588704A divulga derivados de alfa-aminoamida, incluindo (S)- ( + )-2- [4- (2 — fluoro-benziloxi)-benzilamino]-propanamida, ou seja ralfinamida, para utilização no tratamento da síndroma das pernas inquietas WO 2005/018627 descreve derivados de alfa-aminoamida, incluindo ralfinamida, para utilização como agentes terapêuticos anti-inflamatórios. DE 2006978A1 descreve derivados de 2-fenilalquilamino-acetamida portadores de um substituinte trifluorometilo no anel fenilo e de um substituinte metilo na cadeia lateral etilamino. Os compostos são activos como anoréxicos, analgésicos e reguladores de trocas de lipídios. GB 586,645A descreve derivados de fenil-alquilamino em que o átomo de azoto amínico está ligado a um grupo carboxiéster através de uma cadeia alquileno contendo de 2 a 6 átomos de carbono, dos quais pelo menos dois estão na cadeia de ligação directa com o átomo de azoto do grupo carboxiéster. A actividade fisiológica dos referidos compostos é como estimuladores da musculatura lisa uterina.
Antecedentes Biológicos
Os canais de cálcio são proteínas com múltiplas subunidades que abrangem a membrana que permitem a entrada controlada de iões de cálcio em células do fluído extracelular. Comumente, os canais de cálcio são dependentes de voltagem e são referidos como canais de cálcio como voltagem-estimulados (VGCC). Os VGCCs são encontrados em todo o sistema nervoso dos mamíferos, onde regulam os níveis intracelulares de iões de cálcio que são importantes para a viabilidade e função celular. Concentrações intracelulares de iões de cálcio estão implicadas numa série de processos vitais em animais, tais como a libertação de neurotransmissores, contracção muscular, actividade de pacemaker e secreção de hormonas. Todas as células "excitáveis" em animais, tais como os neurónios do sistema nervoso central (CNS), as células nervosas periféricas, e células musculares, incluindo as dos músculos esqueléticos, músculos cardíacos e músculos lisos venosos e arteriais, têm canais de cálcio dependentes de voltagem.
Os canais de cálcio são uma grande família com muitos subtipos distintos genética, fisiológica e farmacologicamente. Com base nas propriedades biofísicas das correntes de cálcio registadas a partir de neurónios individuais, duas super-famílias foram descritas: Canais de cálcio Activados por Alta Voltagem (HVA) e Activados por Baixa Voltagem (LVA). Correntes de cálcio referidas como Tipo L, Tipo P, Tipo Q, Tipo N, Tipo R são HVA e, como Tipo T são LVA. Em particular, o termo "Tipo L" foi originalmente aplicado aos canais com uma condutância de um único canal grande e tempo de abertura longo, e "Tipo T" foi aplicado aos canais com uma condutância um único canal diminuto e um tempo aberto transitório. Exploração adicional da diversidade de canais de cálcio funcionais identificou o canal de "tipo N" expressa em neurónios e o canal de "tipo P", que é o tipo dominante expresso em neurónios de Purkinje do cerebelo e é farmacologicamente resistente aos bloqueadores conhecidos de canais de cálcio do Tipo L e Tipo N. A família Cavl (Cav 1.1, 1.2, 1.3, 1.4) é funcionalmente relacionada com a corrente de Ca do Tipo L; a família Cav2 (Cav 2.1, 2.2, 2.3) é funcionalmente relacionada com as correntes Tipo P/Q, N, R e Cav3 (Cav 3.1, 3.2, 3.3) é funcionalmente relacionada com a corrente do Tipo T.
Acredita-se que os canais de cálcio são relevantes em alguns estados de doença. Pensa-se que um certo número de compostos úteis no tratamento de várias doenças cardiovasculares em mamíferos, incluindo seres humanos, exercem os seus efeitos benéficos através da modulação das funções de canais de cálcio dependentes de voltagem presentes no músculo liso cardíaco e/ou vascular. Os compostos com actividade contra os canais de cálcio também têm sido implicados no tratamento da dor. Em particular, pensa-se que os canais de cálcio do tipo N (Cav2.2), responsáveis pela regulação da libertação de neurotransmissores, desempenham um papel significativo na transmissão nociceptiva, quer devido à sua distribuição nos tecidos, quer a partir dos resultados de vários estudos farmacológicos. Os canais de cálcio do Tipo N foram encontrados super-regulados no corno dorsal ipsilateral em modelos de lesão com dor neuropática (Cizkova D., Marsala J., Lukacova N., Marsala M., Jergova S., Orendacova J., Yaksh T. L. Exp. Brain Res. (2002) 147: 456-463). Bloqueadores dos canais de cálcio do Tipo N específicos mostraram ser eficazes na redução de respostas de dor em modelos de dor neuropática (Mattews E. A., Dickenson A. H. Pain (2001) 92: 235-246), na fase II do teste com formalina (Diaz A., Dickenson A. H. Pain (1997) 69: 93-100) e na hiperalgesia iniciada pela inflamação da articulação do joelho (Nebe J., Vanegas H., Schaible H. G. Exp.Brain Res. (1998) 120: 61-69). Verificou-se que ratinhos mutantes, sem os canais de cálcio do Tipo N, têm uma resposta diminuída à dor persistente como observado por uma diminuição na resposta à dor durante a fase II do teste com formalina (Kim C., Jun K., Lee T., Kim S. S., Mcenery M. W., Chin H., Kim H. L, Park J. M., Kim D. K., Jung S. J., Kim J., Shin H. S. Mol. Cell Neurosci. (2001) 18: 235-245; Hatakeyama S.,
Wakamori Μ, Ino M., Miyamoto N., Takahashi E., Yoshinaga T., Sawada K., Imoto K., Tanaka I., Yoshizawa T., Nishizawa Y., Mori Y., Nidome T., Shoji S. Neuroreport (2001) 12 : 2423-2427), bem como à dor neuropática, avaliada por uma diminuição da alodinia mecânica e hiperalgesia térmica no modelo de ligação do nervo espinal. Curiosamente, estes ratinhos também mostraram níveis mais baixos de ansiedade, quando comparados com o tipo selvagem (Saegusa H., Kurihara T., Zong S., Kazuno A., Matsuda Y. Nonaka T., Han W., Toriyama H., Tanabe T., EMBO J. (2001) 20: 2349-2356) . O envolvimento de canais de cálcio do Tipo N na dor foi ainda validado na clínica pela ziconotida, um péptideo derivado do veneno do caracol marinho, Conus Magnus. Uma limitação na utilização terapêutica deste péptido é que ele tem de ser administrado intratecalmente em seres humanos (Bowersox S. S. and Luther R. Toxicon, (1998) 36: 1651-1658) .
Os canais de sódio desempenham um papel importante na rede neuronal ao transmitir rapidamente impulsos eléctricos através de células e redes celulares, coordenando assim processos superiores variando de locomoção a cognição. Estes canais são proteínas transmembranares grandes, que são capazes de alternar entre diferentes estados para permitir a permeabilidade seletiva para os iões de sódio. Para este processo, é necessário um potencial de acção para despolarizar a membrana, e, por conseguinte, estes canais são voltagem-estimulados. Nos últimos anos foi desenvolvida uma compreensão muito melhor dos canais de sódio e das drogas que interagem com eles.
Os canais de sódio voltagem-estimulados foram originalmente classificados de acordo com a sua sensibilidade à tetrodotoxina, de baixo nanomolar (sensível a Tetrodotoxina, TTXs) a alto micromolar (resistente a Tetrodotoxina, TTXr). Até agora, 10 diferentes subunidades α dos canais de sódio foram identificadas e classificadas como Navi.1 a Navl.9. Navi.1 a Navl.4, Navl.6 e Navl.7 são TTXs, enquanto Navl.5, Navl.8 e Nav.1.9 são TTXr, com diferentes graus de sensibilidade. Navl.1 a Navl.3 e Navl.6, são expressos primariamente no CNS, enquanto Navl.4 e Navl.5 são principalmente expressos no músculo (esquelético e cardíaco, resp ectivamente) e Navl.8 e Navl.9 são predominantemente expressos em pequenas DRGs.
Tornou-se claro que um número de fármacos com um mecanismo de acção desconhecido, na verdade, actua modulando a condutância do canal de sódio, incluindo anestésicos locais, anti-arrítmicos de classe I e anticonvulsivantes. Bloqueadores do canal de sódio neuronal têm encontrado aplicação com a sua utilização no tratamento da epilepsia (fenitoína e a carbamazepina), desordem bipolar (lamotrigina), impedindo a neurodegeneração, e na redução da dor neuropática. Vários medicamentos anti-epilépticos que estabilizam a excitabilidade neuronal são eficazes na dor neuropática (gabapentina, carbamazepina).
Além disso, foi também observado um aumento na expressão ou actividade do canal de sódio em vários modelos de dor inflamatória, o que sugere um papel dos canais de sódio na dor inflamatória.
Em conjunto, estas descobertas indicam que os compostos com bloqueio do canal de sódio e/ou de cálcio têm um elevado potencial terapêutico na prevenção, alívio e cura de uma ampla variedade de patologias, incluindo doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, urogenitais e gastrointestinais, em que os mecanismos acima têm sido descritos como desempenhando um papel patológico. Há muitos artigos e patentes que descrevem moduladores ou antagonistas dos canais de sódio e/ou dos canais de cálcio para o tratamento ou a modulação de uma grande variedade de distúrbios, tais como a sua utilização como anestésicos locais, anti-arrítmicos, anti-eméticos, anti-depressivos antimaníacos, agentes para o tratamento da depressão unipolar, doenças cardiovasculares, incontinência urinária, diarreia, inflamação, epilepsia, estados neurodegenerativos, morte de células nervosas, dor neuropática, enxaqueca, hiperalgesia aguda e inflamação, doença renal, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorreia, espasmo esofágico, glaucoma, distúrbios do tracto urinário, distúrbios de motilidade gastrointestinal, parto prematuro, obesidade.
Uma lista não exaustiva de tais artigos e patentes/pedidos de patente que descrevem os bloqueadores de canais de sódio e/ou cálcio e suas utilizações inclui as referências mostradas abaixo. C. Alzheimer descreve em Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181, canais de sódio e cálcio como alvos de substâncias neuroprotetoras.
Vanegas e Schaible (Pain 2000, 85, 9-18) discutem os efeitos dos antagonistas de canais de cálcio sobre os mecanismos de dor na coluna vertebral, hiperalgesia e alodinia. A Patente U.S. 5.051.403 refere-se a um método para reduzir a lesão neuronal associada a uma condição de isquemia, como acidente vascular cerebral, através da administração de peptideo omega-conotoxina de ligação/inibidor em que o peptideo é caracterizado por inibição especifica de correntes de canal de cálcio voltagem-estimulados selectivamente em tecidos neuronais. A Patente U.S. 5.587.454 refere-se a composições e métodos de produção de analgesia em particular no tratamento de dor e dor neuropática. A Patente U.S. 5.863.952 refere-se a antagonistas de canal de cálcio para o tratamento de acidente vascular cerebral isquémico. A Patente U.S. 6.011.035 refere-se a bloqueadores do canal de cálcio, úteis no tratamento de condições, tais como acidente vascular cerebral e dor. A Patente U.S. 6.117.841 refere-se a bloqueadores dos canais de cálcio e a sua utilização no tratamento de acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dor, trauma craniano ou epilepsia. A Patente U.S. 6.362.174 refere-se a bloqueadores dos canais de cálcio do Tipo N no tratamento de acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dor, epilepsia ou trauma craniano. A Patente U.S 6.380.198 refere-se à utilização do bloqueador do canal de cálcio flunarizina no tratamento tópico de glaucoma. A Patente U.S. 6.420.383 e a Patente U.S. 6.472.530 referem-se a novos bloqueadores do canal de cálcio, úteis no tratamento e prevenção de um número de distúrbios, tais como a hipersensibilidade, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorreia, espasmo esofagiano, glaucoma, trabalho de parto prematuro, distúrbios do tracto urinário, distúrbios da motilidade gastrointestinal e distúrbios cardiovasculares. A Patente U.S. 6.458.781 refere-se a compostos que actuam bloqueando os canais de cálcio e a sua utilização no tratamento de acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dor, trauma craniano ou epilepsia. A Patente U.S. 6.521.647 refere-se à utilização de bloqueadores do canal de cálcio no tratamento da doença renal em animais, especialmente insuficiência renal crónica. WO 97/10210 refere-se a derivados heterocíclicos triciclicos, e a sua utilização em terapia, em particular como antagonistas do canal de cálcio, por exemplo para o tratamento de isquemia, em particular acidente vascular cerebral isquêémico. WO 03/018561 refere-se a compostos de quinolina como antagonistas do Tipo N dos canais do cálcio e métodos de utilização de tais compostos no tratamento ou prevenção da dor ou nocicepção. WO 03/057219 refere-se a bloqueadores do canal de sódio úteis como agentes para tratar ou modular um distbio do sistema nervoso central, tal como dor neuropática, dor inflamatória, dor relacionada com inflamação ou epilepsia. W099/14199 divulga 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocinas-10-oles substituídas como bloqueadores do canal de sódio potentes úteis para o tratamento de várias doenças, tais como acidente vascular cerebral, perturbações neurodegenerativas, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e desordens cardiovasculares. WOOl/74779 descreve novos bloqueadores de aminopiridina do canal de sódio e a sua utilização como anticonvulsivos, anestésicos locais, como anti-arrítmicos, no tratamento ou prevenção de condições neurodegenerativas, tais como a esclerose lateral amiotrófica (ALS), para o tratamento ou prevenção de dor aguda ou crónica, e para o tratamento ou prevenção da neuropatia diabética. W004/087125 descreve derivados de amino ácidos como inibidores de canais de sódio no mamífero, úteis no tratamento de dor crónica e aguda, zumbido, distúrbios intestinais, disfunção da bexiga e doenças desmielinizantes. A monoamina-oxidase (MAO) é uma enzima presente na membrana mitocondrial externa de células neuronais e não neuronais. AS duas isoformas de MAO existem: MAO-A e MAO-B. As enzimas MAO são responsáveis pela desaminação oxidativa de aminas endógenas e xenobióticas, e têm uma preferência de substrato, especificidade de inibidor e distribuição nos tecidos diferentes. Para MAO-A, serotonina, noradrenalina e adrenalina são substratos preferenciais, e clorgilina é um inibidor selectivo da MAO-A; enquanto que MAO-B prefere β-feniletilamina como um substrato, e é quase selectivamente inibida por selegilina. Dopamina, triptamina e tiramina são oxidadas por quer MAO-A como MAO-B, em particular no cérebro humano a dopamina é desaminada em 80% por MAO-B. A inibição de MAO permite substratos endógenos e exógenos se acumulem e assim, quando quase totalmente inibida (> 90%), podem alterar a dinâmica de transmissores de monoamina regulares. A MAO regula as concentrações no cérebro dos neurotransmissores mais importantes, tais como noradrenalina, serotonina e dopamina, que estão relacionados com a emoção, ansiedade e movimento. Assim, pensa-se que a MAO estar estreitamente ligada a várias perturbações psiquiátricas e neurológicas tais como a depressão, a ansiedade e a doença de Parkinson (DP).
Os inibidores de MAO-A são principalmente utilizados em psiquiatria para o tratamento de depressão profunda, refractária e atípica como consequência da sua capacidade para aumentar a serotonina e reduziu os níveis cerebrais de noradrenalina. Mais recentemente, os inibidores da MAO-A têm sido utilizados para tratar pacientes com perturbações de ansiedade tais como fobia social, perturbações de pânico, perturbações de stress pós-traumático e perturbações obsessivo-compulsivas.
Os inibidores de MAO-B são utilizadas principalmente em neurologia para o tratamento da DP.
Existe também evidência e interesse recentes no papel da MAO-B, em outras condições patológicas tais como a doença de Alzheimer (DA) . Até agora nenhuma evidência foi relatada sobre o envolvimento da MAO-B no metabolismo de co-transmissores, tais como a colecistocinina, a substância P, neurotensina e a somatostatina, que estão envolvidas na modulação da sensação de dor. Por esta razão, não há nenhuma razão cientifica para a utilização de inibidores da MAO-B em síndromas de dor. Têm sido relatadas reações adversas a medicamentos durante a prática clinica com inibidores da MAO. A primeira geração de inibidores da MAO não selectivos e irreversíveis, tais como tranilcipromida e fenelzina têm efeitos secundários graves, incluindo hepatotoxicidade, hipotensão ortostática e, mais importante, crise hipertensiva que ocorre após a ingestão de alimentos que contêm tiramina (Cooper AJ.- "Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical practice."- Br J Psych Suppl 1989:38-45).
Quando esses inibidores não selectivos e irreversíveis da MAO são usados, deve ser observada uma dieta rigorosa reduzida em tiramina. A sensibilidade pressora à tiramina é normalizada 4 semanas após a interrupção da terapia com tranilcipromina e mais de 11 semanas após a interrupção da terapia com fenelzina. A selegilina, um inibidor quase selectivo e irreversível da MAO-B, especialmente quando usado em combinação com levodopa, pode causar anorexia/náuseas, boca seca, discinesia e hipotensão ortostática em pacientes com DP, sendo este último o mais problemático (Volz H.P. and Gleiter C.H.- "Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly."- Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
Em monoterapia, anorexia/náuseas, lesões músculo-esqueléticas, e arritmias cardíacas ocorreram mais frequentemente em pacientes recebendo selegilina em comparação com aqueles que receberam um placebo. RT destes efeitos adversos, foram observadas taxas aumentadas dos níveis elevados de AST e ALT no soro.
Os efeitos adversos mais frequentemente reportados de moclobemida, um inibidor selectivo e reversível da MAO-A, são distúrbios do sono, aumento da ansiedade, inquietação e dor de cabeça. A combinação de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs) e moclobemida tem boa eficácia em casos de depressão refratária, mas criou controvérsia quanto a saber se os efeitos secundários tóxicos, como a síndrome serotoninérgica, resultam desta combinação (Baumann P.-"Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonina reuptake inhibitors". Clin Pharmacokinet 31 (1996), pp 444-469) . Por causa de arritmias cardíacas e aumento dos níveis de enzimas hepáticas, os valores de eletrocardiograma e laboratoriais devem ser verificados regularmente.
Muitos tipos de alterações fisiológicas que ocorrem com o envelhecimento afectam a farmacodinâmica e farmacocinética dos inibidores da MAO. Na verdade, as variáveis farmacocinéticos em idosos são marcadamente diferentes daquelas em pacientes mais jovens. Estas variáveis, incluindo a absorção, distribuição, metabolismo e excreção têm de ser tidas em conta para evitar ou minimizar certos efeitos adversos e as interacções fármaco-fármaco. Os pacientes idosos são geralmente mais suscetíveis do que pacientes mais jovens aos efeitos colaterais, incluindo reacções adversas a medicamentos. A crise hipertensiva pode ocorrer com mais frequência em idosos do que em pacientes mais jovens, porque os sistemas cardiovasculares em idosos já estão comprometidos devido à idade. 0 uso de fármacos simpatomiméticos, em combinação com inibidores da MAO pode também elevar a pressão arterial. Além disso, em comparação com o placebo, a fenelzina foi associada com uma incidência significativamente maior de sonolência, tremor, discinesia, diarreia, dificuldades na micção, efeitos ortostáticos, e efeitos adversos dermatológicos. É interessante notar que, em idosos, a dor de cabeça é relatada com uma frequência maior do que em pacientes mais jovens durante o tratamento com moclobemida (Volz H.P. e Gleiter C.H.- "Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly." Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355) .
Os inibidores da MAO são prescritos por vezes para a depressão. Devido ao risco potencial de suicídio, as reações adversas e toxicidade devido a sobredosagem são fatores importantes a considerar quando se escolhe um antidepressivo. Além disso, os inibidores da MAO quando são usados em doses elevadas, os efeitos cardiovasculares adversos parecem aumentar consideravelmente; e porque a selectividade da MAO é perdida com estas doses elevadas, a tiramina pode induzir reacções hipertensivas potencialmente perigosas. A sobredosagem aguda com inibidores da MAO provoca agitação, alucinações, hiperpirexia, hiperreflexia e convulsões. Pressão sanguínea anormal é também um sinal tóxico, de modo que pode ser necessária lavagem gástrica e manutenção da função cardiopulmonar. A sobredosagem de inibidores não selectivos e irreversíveis da MAO tradicionais é consideravelmente perigosa e por vezes fatal (Yamada e Richelson, 1996. "Pharmacology of antidepressants in the elderly." In: David JR, Snyder L., editores. Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996).
No tratamento das afecções em que o(s) mecanismo(s) de canais de sódio e cálcio desempenham de um papel patológico e, em particular, de síndromas de dor (seja de tipo inflamatório ou neuropático), a inibição de enzimas MAO não tem benefício. Os fármacos anti-nociceptivos clinicamente mais activos são desprovidos da inibição da MAO. Pelo contrário, os efeitos secundários inibidores da MAO podem impôr pelo menos dois tipos de limitações negativas. 1) Dietéticas: comer comida com alto conteúdo de tiramina pode causar aumento da pressão arterial sistémica grave ou até mesmo fatal (a chamada "reacção de queijo" -"Cheese effect") . 2) Farmacológicas: A dor é frequentemente tratada com uma combinação de fármacos, tais como derivados de opióides e anti-depressivos tricíclicos. Com inibidores da MAO tal associação é perigosa, pois pode causar síndroma serotoninérgica (agitação, tremores, alucinações, hipertermia e arritmias).
Assim, eliminando ou reduzindo significativamente a actividade inibidora da MAO em medicamentos activos como moduladores do canal de sódio e/ou cálcio úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla gama de patologias em que o(s) referido(s) mecanismo(s) desempenha(m) um papel patológico, incluindo doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urogenitais e gastrointestinais, é uma melhoria terapêutica inesperada e substancial em relação compostos de eficácia similar, mas com os efeitos secundários acima mencionados. A referida melhoria é particularmente desejável nos medicamentos activos como moduladores do canal de sódio e/ou cálcio úteis, em particular, no tratamento dos síndromas de dor.
Tendo em conta estas conclusões sobre inibidores da MAO e, em particular, na falta de qualquer evidência sobre o papel MAO-B em alterações patológicas, como dor, enxaqueca, doenças cardiovasculares, inflamatórias, urogenitais e gastrointestinais, pode ser concebível que a inibição da MAO-B não deve ser uma característica essencial para os compostos indicados para as patologias acima referidas, evitando quaisquer efeitos secundários possíveis durante os tratamentos crónicos e/ou a longo prazo.
Uma solução vantajosa para o problema acima descrito que consiste no fornecimento de medicamentos que são "selectivamente activos como moduladores de sódio e/ou cálcio" ou que são úteis para o "tratamento selectivo" de afecções, distúrbios ou doenças em que o(s) mecanismo (s) do canal de sódio e/ou cálcio desempenha(m) um papel patológico. Por esta expressão entende-se medicamentos quel, quando administrados a um paciente que deles necessite, em quantidades que são eficazes para o tratamento das afecções acima referidas, em que o(s) acima referido(s) mecanismo(s) desempenha(m) um papel patológico, não exibem qualquer actividade inibitória da MAO ou exibem uma actividade inibitória significativamente reduzida da MAO, resultando assim na prevenção de efeitos secundários devido à acumulação de transmissores de monoamina endógenos e exógenos. É um objecto primário desta invenção a utilização de derivados de feniletilamino para o fabrico de medicamentos activos como moduladores do canal de sódio e/ou cálcio para o tratamento de patologias em que o(s) mecanismo(s) mencionado(s) acima desempenha(m) um papel patológico, os referidos medicamentos sendo substancialmente isentos de qualquer actividade inibidora da MAO ou tendo actividade inibidora da MAO significativamente reduzida e, por conseguinte, um potencial reduzido para efeitos secundários indesejados. 0 referido uso proporciona um recurso selectivo melhorado para a prevenção, alivio e/ou cura das alterações patológicas mencionadas acima.
Descrição da Invenção
Descobrimos agora uma nova classe de derivados de feniletilamino altamente potentes como moduladores dos canais de sódio e/ou cálcio e substancialmente isentos de qualquer actividade inibidora da MAO ou com actividade inibidora da MAO significativamente reduzida e, portanto, com efeitos secundários potencialmente reduzido na prevenção, alivio e cura uma grande variedade de patologias, incluindo, mas não se limitando a doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urogenitais e gastrointestinais, em que os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico.
Nesta descrição e reivindicações, a expressão "modulador (es) do canal de sódio e/ou cálcio" significa compostos capazes de bloquear as correntes de sódio e/ou de cálcio de um modo voltagem-dependente.
Desta forma, o objecto da presente invenção é um composto de fórmula geral I
em que (a) J e um grupo A- [ (CH2) n_0] r- na posição para em relação à cadeia etilamino em que: n é 1; e r é 1 ; A é fenilo substituído com um grupo fluoro; W é metóxi; R é hidrogénio; R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; (C1-C4) alquilo; ciclopropilmetilo; benzilo; ou heterociclilmetilo, em que o grupo heterociclico é seleccionado a partir de furanilo, tetra-hidrofuranilo e piridinilo opcionalmente substituído com um grupo metóxi; R2 é hidrogénio; (C1-C4)alquilo; ou fenilo; R3 é hidrogénio; (C1-C4) alquilo; e R4 é hidrogénio; (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado a partir de amino, dimetilamino, e pirrolidinilo, em que o pirrolidinilo é opcionalmente substituído com um grupo metilo; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um anel pirrolidinilo ou morfolinilo; ou (b) J é hidrogénio; W é um grupo A- [ (CH2) n_0] r- em que: n é 1 ; r é 1 ; A é (C1-C4) alquilo; ou fenilo substituído com um grupo fluoro; R é hidrogénio; R° é hidrogénio; R1 é furanilmetilo; ou tetrahidrofuranilmetilo; R2 é hidrogénio; R3 é hidrogénio; (C1-C4) alquilo; e R4 é hidrogénio; ou (C1-C4) alquilo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado a partir de amino e dimetilamino; se for o caso, quer como um enantiómero ou diastereoisómero simples ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo " (C1-C4) alquilo" ou porção " (C1-C4) alquilo" em outros substituintes (por exemplo, no termos, mono e dialquilamino), como utilizado na presente descrição e reivindicações, quando não especificado de outra forma, identifica um radical ou porção alquilo de cadeia linear ou ramificada; exemplos dos referidos radicais ou porções incluem, respectivamente: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e terc-butilo. 0 termo "halo", quando não especificado de outra forma, significa um radical com átomo de halogénio tal como flúor, cloro, bromo e iodo.
Quando os compostos da presente invenção contenham pelo menos um átomo de carbono assimétrico podem existir como enantiómeros ou diastereoisómeros simples ou uma mistura dos mesmos, a invenção inclui no seu âmbito todos os possíveis enantiómeros ou diastereoisómeros simples dos referidos compostos e as suas misturas, por exemplo, a misturas racémicas.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são sais com ácidos orgânicos e inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, tartárico, fumárico, cítrico, benzóico, succínico, cinâmico, mandélico, salicílico, glicólico, láctico, oxálico, málico, maleico, malónico, fumárico, tartárico, p-toluenossulfónico, metanossulfónico, glutárico.
Os compostos de Fórmula I são activos como moduladores dos canais de cálcio e/ou de sódio e, por conseguinte, úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla variedade de patologias, incluindo, mas não se limitando a doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urogenitais e gastrointestinais, em que os mecanismos acima têm sido descritos como desempenhando um papel patológico.
Um grupo preferido de compostos de fórmula I da presente invenção compreende um composto do grupo (a) definido acima em que: J é um grupo A-[ (CH2) n0] r_ na posição para em relação à cadeia etilamino em que: n é 1; e r é 1 ; A é fenilo substituído com um grupo fluoro; W é metóxi; R é hidrogénio; R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; (C1-C4)alquilo; ciclopropilmetilo; benzilo; ou heterociclilmetilo, em que o grupo heterociclilo é seleccionado a partir de furanilo, tetra-hidrofuranilo e piridinilo opcionalmente substituído com um grupo metóxi; R2 é hidrogénio; (C1-C4)alquilo; ou fenilo; R3 é hidrogénio; (C1-C4) alquilo; e R4 é hidrogénio; (C1-C4) alquilo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado a partir de amino, dimetilamino e pirrolidinilo, em que o pirrolidinilo é opcionalmente substituído com um grupo metilo; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um anel pirrolidinilo ou morfolinilo; se for o caso, quer como um enantiómero ou diastereoisómero simples ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Entre o grupo de compostos de fórmula I do grupo (b) definido anteriormente aqui neste documento, um grupo preferido de compostos compreende um composto em que: J é hidrogénio; W é um grupo A- [ (CH2) n_0] r- em que: n é 1 ; r é 1 ; A é (C1-C4) alquilo; R é hidrogénio; R° é hidrogénio; R1 é furanilmetilo; ou tetrahidrofuranilmetilo; R2 é hidrogénio; R3 é hidrogénio; (C1-C4) alquilo; e R4 é (C1-C4) alquilo; se for o caso, quer como um enantiómero ou diastereoisómero único ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Com maior preferência, um composto de fórmula I de acordo com esta invenção é seleccionado a partir do grupo consistindo de: 2-[2-[4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino] -N-metil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil] - (tetrahidrofuran-3-ilmetil) amino] -N-metil-acetamida; 2-[2-[4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil-etanona; 2-[[2-[4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-benzilamino]-1-(pirolidin-l-il)-etanona; 2-[[2-[4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida; 2-[[2- [4- (3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N- (2-dimetilamino-etil)-acetamida; 2-[[2- [4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N-[2-(l-metil-piirolidin-2-il)-etil] -acetamida; 2-[[2-[4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N-etil-acetamida; 2-[[2-[3-(3-Flúoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N- (2-dimetilamino-etil)-acetamida; 2-[[2-[3-(3-Flúoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N- (2-amino-2-metilpropil)-acetamida; 2- [ [2- [ (3-Butoxi-fenil)]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,/V-dimetil-acetamida; 2-[[2- [4- (3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil] - (ciclopropilmetil) amino] -iV-metil-acetamida; (S)-2-[2-[4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino] -iV-metil-4-metil-valeramida; 2-[[2-[4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil] - (furan-3-ilmetil) amino] -iV-metil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N-etil-acetamida; e 2-[[2-[4-(3-Flúoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil) amino]-N-metil-acetamida; se for o caso, quer como um enantiómero único ou mistura do mesmo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência o seu sal com ácido clorídrico.
Os compostos de fórmula I, objecto da presente invenção, são preparados de acordo com um processo sintético que compreende:
a) a reacção de um composto de fórmula II
em que
J, W, R, R° e R1, têm os mesmos significados definidos na fórmula I acima, com um composto de fórmula III
em que R2, R3 e R4 têm os mesmos significados tal como definido na fórmula I acima e Z é um átomo de halogénio ou um bom grupo de saida tal como, por exemplo, grupos metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou
trifluorometanossulfonato; ou, alternativamente, a referida reacção é levada a cabo entre um composto de fórmula II e um composto de fórmula IV
em que
R2 e Z têm os significados definidos antes e R5 é um grupo (C1-C4)alquilo, para fornecer um composto de fórmula V
em que J, W, R, R°, R1, R2, e R5, e têm os mesmos significados como definido acima; que é posteriormente feito reagir com uma amina de fórmula HNR3R4 onde R3 e R4 são como definidos acima, para fornecer os compostos da invenção. A reacção de amidação que permite a introdução do substituinte -NR3R4 é realizada de acordo com técnicas de amidação convencional, pelas que um éster é convertido na amida correspondente por reacção com a amina seleccionada. De acordo com uma forma de realização prática da invenção, a amidação é realizada na presença de trimetilaluminio.
0 composto de fórmula I em que J, W, R, R°, R2, R3, e R4 têm os mesmos significados que acima e R1 tem os mesmos significados que acima, com excepção de hidrogénio, pode também ser preparado através da reacção de um composto de fórmula VI
em que J, W, R, R°, R2, R3, e R4, têm os mesmos significados que na fórmula I acima, com um composto R4-Z, em que R1 tem os significados relatados acima além de hidrogénio e Z é um átomo de halogénio ou um bom grupo de saida, por exemplo, metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou trifluorometanossulfoniloxi, na presença de uma base ou com um composto de carbonilo da fórmula R6R7CO, na presença de um agente redutor, em que R6 é: hidrogénio; um grupo (Ci — C3)alquilo; ciclopropilo; fenilo; furanilo; tetrahidrofuranilo; ou piridinilo em que o piridinilo é opcionalmente substituído com um grupo metoxi; R7 é hidrogénio.
Um composto da invenção pode ser convertido num outro composto da invenção.
Por exemplo, um composto de fórmula I, em que J representa um radical benzilóxi pode ser transformado no derivado hidróxi correspondente por hidrogenação catalítica e, em seguida, feito reagir com um reagente apropriado para substituir a porção benzilo original com um grupo diferente. Se desejado, um composto da invenção pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável e/ou, se desejado, um sal pode ser convertido num composto livre e/ou, se desejado, uma mistura de enantiómeros ou de diastereoisómeros de compostos da invenção podem ser separados nos isómeros simples correspondentes.
Os compostos de fórmula II, III, IV e VI estão disponíveis comercialmente ou são preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis de acordo com métodos bem conhecidos.
De acordo com uma forma de realização prática da invenção, a preparação de um composto de fórmula II é realizada por reacção de um composto de fórmula VII
em que
J, W, e R, têm os significados definidos na fórmula I, com um nitroalcano da fórmula R°-CH2-N02 em que R° tem os mesmos significados definidos na fórmula I para fornecer um composto de fórmula VIII
em que J, W, R, e R° têm os mesmos significados que na fórmula I, o qual é reduzida com um agente redutor tal como LiAlH4 ou por redução catalítica usando Pt/H2 ou Pd/H2 para dar um composto de fórmula II em que R1 é hidrogénio.
Quando desejado um composto de fórmula II em que R1 tenha os mesmos significados como acima além de hidrogénio, o composto de fórmula II em que R1 é hidrogénio é feito reagir com um composto de fórmula R1Z, em que R1 tem os mesmos significados como acima além de hidrogénio, na presença de uma base, ou com um composto de carbonilo de fórmula R6R7CO em que R6 e R7 têm os mesmos significados tal como definido acima, na presença de um agente de redução. A reacção entre um composto de fórmula II e um composto de fórmula III para fornecer um composto da invenção é realizada de acordo com métodos conhecidos.
De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, a referida reacção é realizada na presença de uma base e, mais preferivelmente, a referida base é seleccionada a partir de K2CO3, trietilamina ou di-isopropiletilamina.
Quando um composto de fórmula I é obtido, em que R1 é hidrogénio (isto é, um composto de fórmula VI) a introdução de um radical R1 que é diferente de hidrogénio definido acima é realizada de acordo com métodos convencionais para a preparação de aminas secundárias ou terciárias, tais como alquilação ou técnicas de aminação redutiva.
De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, a referida alquilação é realizada na presença de uma base e, mais preferivelmente, a referida base é seleccionada a partir de K2CO3, trietilamina ou di-isopropiletilamina.
De acordo com uma outra forma de realização preferida da invenção, a referida aminação redutiva com um composto R6R7CO, onde R6 e R7 têm os mesmos significados como definidos acima é realizada na presença de um agente redutor seleccionado a partir de NaBH4, NaBH3CN e cianoborohidreto de (polistirilmetilo)-trimetilamónio.
Como um método alternativo, os compostos de fórmula I são preparados de acordo com um processo sintético gue compreende a reacção de um composto de fórmula IX
em gue
J, W, R, e R° têm os mesmos significados definidos na fórmula I acima, com um composto de fórmula X
em gue
J, W, Re R° têm os mesmos significados definidos na fórmula I acima e Z como definido acima, com um composto de fórmula XI
em que R1, R2, R3 e R4 têm os significados definidos na fórmula I na presença de um agente redutor, no caso da reacção de IX com XI ou uma base no caso da reacção entre X e XI. A reacção entre um composto de fórmula IX e um composto de fórmula XI para fornecer um composto da invenção é uma aminação redutora, e a reacção de um composto de fórmula X com um composto de fórmula XI é uma reacção de alquilação: estas reacções são realzadas de acordo com técnicas convencionais.
Os agentes de redução preferidos utilizados na reacção entre o composto de fórmula IX e XI são seleccionados a partir de NaBH4, NaBHaCN e cianoborohidreto de (polistirilmetilo)-trimetilamónio.
De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, a reacção entre o composto de fórmula X e XI é realizada na presença de uma base e, mais preferivelmente, a referida base é seleccionada a partir de K2CO3, trietilamina ou di-isopropiletilamina.
Na preparação dos compostos de fórmula I e o material de partida e/ou intermediários aqui descritos podem ser úteis para proteger determinados grupos que são sensíveis às condições de reacção. A avaliação da utilidade da protecção opcional, bem como a selecção do agente protector adequado, de acordo com a reacção realizada na preparação dos compostos da invenção e do grupo funcional a ser protegido, estão dentro do conhecimento comum do perito na arte. A remoção dos grupos de protecção opcionais é realizada de acordo com técnicas convencionais.
Para uma referência geral do uso de grupos protectores em química orgânica, ver Theodora W. Greene e Peter G.M. Wuts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991. A preparação dos sais dos compostos de fórmula I é realizada de acordo com métodos conhecidos.
Para a preparação de enantiómeros ou diastereoisómeros simples, se for o caso, de um composto de fórmula I, o referido composto pode ser obtido através de uma síntese estericamente controlada ou por utilização de reagentes com a quiralidade apropriada ou separando o isómero desejado da mistura enantiomérica ou mistura diastereoisomérica do mesmo, de acordo com procedimentos convencionais. Por exemplo, os enantiómeros simples opticamente activos podem ser obtidos a partir de seus racematos por cromatografia quiral ou convertendo-os numa mistura de derivados diastereoisoméricos, separando os derivados diastereoisoméricos e restaurando os respectivos enantiómeros. Os diastereoisómeros podem ser separados das suas misturas por meio de técnicas convencionais, com base nas suas diferentes propriedades fisico-quimicas, tais como cromatografia, destilação, ou cristalização fraccionada.
Farmacologia
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o fabrico de um medicamento activo como modulador de canal de cálcio e/ou sódio contra desordens causadas por disfunções dos canais de cálcio e/ou sódio voltagem-estimulados. A actividade dos compostos representativos desta invenção foi comparada com a do nosso padrão interno "ralfinamida" (S)-( + )-2-[4-(2 — fluoro-benziloxi)-benzilamino]-propanamida e/ou "safinamida" (S) — ( + )—2—[4 — (3 — fluorobenziloxi)-benzilamino]-propanamida.
Tais compostos são bloqueadores dependentes da voltagem dos canais de cálcio e/ou de sódio com potências na gama baixa micromolar como demonstrado pelo bloqueio do influxo de cálcio e/ou sódio (ensaios de fluorescência) e pelo bloqueio dependente da voltagem de correntes (técnicas de "patch clamp"). A actividade moduladora do canal de cálcio do Tipo-N e do Tipo-L dos derivados feniletilamino foi medida através de ensaios de influxo de cálcio com base em fluorescência (Tabela 1 para Tipo-N e Tabela 2 para o Tipo-L) e através de técnicas de '"patch clamp" em linhas de células constitutivas e/ou transfectadas com Cav 2.2 (Tabela 4). A actividade moduladora do canal de sódio dos derivados feniletilamino foi medida através de um ensaio de influxo de sódio com base em fluorescência (Tabela 3), através de técnicas de "patch clamp" de linhas de células constitutivas e/ou transf ectadas com Nav 1.3 (Tabela 5) e em neurónios corticais (Tabela 6). A actividade de MAO-B dos compostos acima foi medida através de um ensaio radioenzimático (Tabela 7). A actividade analgésica in vivo dos compostos acima foi avaliada no "modelo adjuvante completo de Freund de rato" e no "modelo de Bennett de dor neuropática em ratos" (Tabela 8) . A actividade anti-convulsiva foi medida utilizando o "teste máximo de electrochoque" em ratos (Tabela 9). A actividade anti-mania foi medida através do modelo "Hiperlocomoção induzida por anfetamina e clordiazepóxido em ratinhos" (Figura 1).
As actividades anti-esquizofrenia e anti-vício foram avaliadas usando o "teste de disfunção cognitiva na esquizofrenia" (Tabela 10) e o "teste de sensibilização comportamental induzida por cocaína" em ratos.
Os testes "Irritação aguda da bexiga por ácido acético em ratos" e "irritação da bexiga intermédia por ciclofosfamida em ratos" foram utilizados como modelos para doenças urológicas. A actividade anti-enxaqueca foi medida usando o "teste de enxaqueca" em ratos.
Tais substâncias também exibem "dependência de uso e frequência", ou seja, uma intensificação do bloco durante uma estimulação de alta frequência quando existe uma grande acumulação de canais no estado inactivado, tal como em condições patológicas neuronais. Funcionalmente, o bloco dependente de uso resulta em depressão da actividade neuronal em disparo de alta frequência e com capacidade de bloqueamento inferior na taxa de disparo normal, o que sugere que os compostos da presente invenção podem deprimir selectivamente a actividade anormal dos canais de cálcio e/ou de sódio, deixando inalteradas a atividade fisiológica, diminuindo, assim, os efeitos depressores do CNS (W. A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci. (1987) 8: 57-65).
Os compostos da invenção são activos in vivo quando administrados por via oral ou por via intraperitoneal na gama de 0,1 a 100 mg/kg em diferentes modelos animais aqui descritos de seguida.
Tendo em vista os mecanismos acima descritos de acção, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção ou tratamento da dor neuropática. Os síndromas de dor neuropática incluem, mas não estão limitados a: neuropatia diabética; ciática; dor lombar não específica; dor esclerose múltipla; fibromialgia; neuropatia relacionada com HFV; neuralgia, como neuralgia pós-herpética e neuralgia do trigêmeo, neuralgia de Morton, causalgia; e dor resultante de trauma físico, amputação, membro fantasma, cancro, toxinas ou condições inflamatórias crónicas; dor central, como a observada em síndromas talâmicos, formas centrais e periféricas mistas de dor, tais como síndromas de dor complexos regionais (CRPS) também chamados de distrofias simpáticas reflexas.
Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento da dor crónica. A dor crónica inclui, e não está limitada a, dor crónica causada por inflamação ou uma condição relacionada com inflamação, osteoartrite, artrite reumatóide, lesão aguda ou trauma, dor lombar superior ou dor lombar inferior (resultante de uma doença da coluna sistemática, regional ou primária tal como radiculopatia), dor óssea (devido a osteoartrite, osteoporose, metástases ósseas ou razões desconhecidas), dor pélvica, dor associada a lesões na coluna vertebral, dor torácica cardíaca, dor torácica não cardíaca, dor central pós-acidente vascular cerebral, dor miofascial, dor de células falciformer, a dor por cancro, doença de Fabry, dor por SIDA, dor geriátrica ou dor causada por dores de cabeça, sindrome da articulação temporomandibular, gota, fibrose ou síndromas de surto torácico, em particular artrite reumatóide e osteoartrite.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de dor aguda (causada por lesões agudas, doença, lesões médico-desportivas, sindrome de túnel do carpo, queimaduras, entorses musculoesqueléticas e entorses, entorses musculotendinosa, síndromas de dor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorreia, endometriose ou cirurgia (como a coração aberto ou cirurgia de bypass), dor pós-operatória, dor por pedra nos rins, dor na vesícula biliar, dor por cálculo biliar, dor obstétrica ou dor dental.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de dores de cabeça tais como enxaqueca, do tipo dor de cabeça de tensão, enxaqueca transformada ou cefaleia evolutiva, cefaleia em salvas, bem como cefaleias secundárias, tais como as derivadas de infecções, desordens metabólicas ou outras doenças sistémicas e outras dores de cabeça agudas, hemicrania paroxistica, resultantes de um agravamento das cefaleias primárias e secundárias acima mencionadas.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de doenças neurológicas, como epilepsia, incluindo a ataque epiléptico parcial simples, ataque epiléptico parcial complexo, ataque epiléptico generalizado secundário, que inclui ainda ataque epiléptico com ausência, ataque epiléptico mioclónico, ataque epiléptico clónicos, ataque epiléptico tónico, ataque epiléptico tónico clónico e ataque epiléptico atónico. Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas de várias origens, tais como a Doença de Alzheimer e outras condições de demência tais como o corpo de Lewys, demência fronto-temporal e taupatias; esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson e outros síndromas parkinsonianos; outra degeneração espino-cerebelar e neuropatia de Charcot-Marie-Toot.
Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento de distúrbios cognitivos e de perturbações psiquiátricas. As perturbações psiquiátricas incluem, mas não estão limitadas a depressão profunda, distimia, mania, perturbação bipolar (como perturbação bipolar de tipo I, perturbação bipolar de tipo II), perturbação ciclotímico, mudança de humor rápida, mudança de humor ultradiana, mania, hipomania, esquizofrenia, perturbações esquizofreniformes, transtorno esquizoafetivo, transtornos de personalidade, transtornos de atenção com ou sem comportamento hiperativo, perturbação delirante, perturbações psicóticas breves, perturbações psicóticas partilhadas, perturbação psicótica devido a uma condição médica geral, perturbações psicóticas induzidas por substância ou perturbação psicótica sem outra especificação, perturbação de ansiedade tais como perturbação de ansiedade generalizada, perturbação de pânico, perturbação de stress pós-traumático, perturbações de controlo dos impulsos, perturbações fóbicas, estados dissociativos e, além disso, no fumo, toxicodependência e alcoolismo. Em particular perturbação bipolar, psicose, ansiedade e dependência.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de doenças, tais como vertigens, zumbidos, espasmos musculares, esclerose muscular, e outras perturbações, incluindo e não limitado a doenças cardiovasculares (como arritmia cardíaca, enfarte do miocárdio ou angina de peito, hipertensão, isquemia cardíaca, isquemia cerebral) doenças endócrinas, tais como acromegalia (ou diabetes insipidus) doenças nas quais a patofisiologia da doença envolve secreção celular excessiva ou hipersecretória ou inapropriada de uma substância endógena (tais como catecolaminas, uma hormona ou um factor de crescimento).
Os compostos do invento inibem processos inflamatórios que afectam todos os sistemas corporais. Desta forma, são úteis no tratamento de processos inflamatórios do sistema musculo-esquelético de que o seguinte é uma lista não exaustiva de exemplos de todas as perturbações alvo: estados artríticos, tais como espondilite anquilosante, artrite cervical, fibromialgia, intestino, artrite reumatóide juvenil, artrite lombossacral, osteoartrite, osteoporose, artrite psoriática, doença reumática; perturbações que afetam a pele e tecidos relacionados: eczema, psoríase, dermatite e condições inflamatórias tais como queimadura solar; doenças do sistema respiratório: asma, rinite alérgica e síndroma de dificuldade respiratória, doenças pulmonares em que a inflamação está envolvida, tais como asma e bronquite; doença de obstrução pulmonar crónica; desordens dos sistemas imunitário e endocrinológico: periartrite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, esclerodoma, miastenia grave, esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes, encefalomielite, sarcoidose, síndrome nefrótica, síndroma de Bechet, polimiosite, gengivite.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de perturbações gastrointestinais (GI) tais como doenças inflamatórias intestinais incluindo mas não se limitando a colite ulcerativa, doença de Crohn, ileíte, proctite, doença celíaca, enteropatias, colite colagenosa ou microscópica, gastroenterite eosinofílica, ou orquite resultante após proctocolectomia e anastomose pós ileonatal, e síndroma do intestino irritável incluindo quaisquer perturbações associadas com dor abdominal e/ou desconforto abdominal, como piloroespasmo, indigestão nervosa, cólon espástico, colite espástica, intestino espástico, neurose intestinal, colite funcional, colite mucosa, colite laxativa e dispepsia funcional; mas também para o tratamento de gastrite atrófica, gastrite varialoforme, colite ulcerativa, úlcera péptica, pirose e outros danos no tracto GI, por exemplo, por Helicobacter pylori, doença do refluxo gastroesofágico, gastroparesia, como gastroparesia diabética; e outros distúrbios intestinais funcionais, como a dispepsia não ulcerosa (NUD); emese, diarreia, e inflamação visceral.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de desordens do tracto genito-urinário tais como bexiga hiperactiva, prostatite (prostatite bacteriana crónica e não bacteriana), prostadinia, cistite intersticial, incontinência urinária e hiperplasia benigna da próstata, anexitias, inflamação pélvica, bartolinites e vaginite. Em particular, bexiga hiperactiva e incontinência urinária.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de doenças oftálmicas tais como retinite, retinopatias, uveite e dano agudo do tecido ocular, degeneração macular ou glaucoma, conjuntivites.
Será apreciado que os compostos da invenção podem ser utilizados vantajosamente em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos. Exemplos de agentes adequados para terapia adjuntiva incluem um modulador do receptor de serotonina, incluindo um agonista 5HT1B/1D, como um triptano (por exemplo, sumatriptano ou naratriptano); um agonista Al da adenosina; um antagonista de adenosina A2; um antagonista de receptores P2X purinérgico, um ligando EP; um modulador NMDA, como um antagonista da glicina; um modulador de AMPA; um antagonista de substância P (por exemplo, um antagonista NKl); um canabinoide; um agonista do receptor nicotínico; um agonista adrenérgico alfa-1 ou 2; acetaminofeno ou fenacetina; um inibidor de 5-lipoxigenase; um antagonista do receptor de leucotrieno; um DMARD (por exemplo, metotrexato); gabapentina e compostos relacionados; L-dopa e/ou agonistas da dopamina; um inibidor da catecol-O-metiltransferase; antidepressivos triciclicos (por exemplo amitriptilina); um fármaco antiepiléptico estabilizador de neurónios; um inibidor da absorção de monoaminérgico (por exemplo, venlafaxina); um inibidor da metaloproteinase de matriz; um inibidor da sintase de óxido nítrico (NOS) , tal como um inibidor de iNOS ou de nNOS; um captador de radicais livres; um inibidor da agregação de alfa-sinucleína; um inibidor de colinesterase, um agente de diminuição de colesterol; um modulador de alfa-secretase; um modulador de beta-secretase; um inibidor de agregação de beta-amilóide; um inibidor da libertação, ou acção, do factor de necrose tumoral alfa; uma terapia de anticorpos, tal como a terapia de anticorpo monoclonal; um agente antiviral, tal como um inibidor de nucleósido (por exemplo, lamivudina) ou um modulador do sistema imunitário (por exemplo, interferão); um analgésico opióide, tal como a morfina; um antagonista do receptor vanilóide; um analgésico, tal como um inibidor de ciclo-oxigenase-1 e/ou ciclo-oxigenase-2; um anestésico local como a lidocaína e seus derivados; um estimulante, incluindo cafeína; um antagonista-H2 (por exemplo ranitidina); um inibidor da bomba de protões (por exemplo, omeprazol); um antiácido (por exemplo, hidróxido de alumínio ou magnésio); um antiflatulento (por exemplo, semeticone); um descongestionante (por exemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, ou levo-desoxiefedrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, ou levo-desoxiefedrina) ; antitússico (por exemplo, a codeína, hidrocodona, carbifeno, carbetapentano, ou dextrometorfano); um diurético, ou um anti-histamínico sedativo ou não-sedativo; outros bloqueadores de canais de cálcio ou sódio. Deve ser entendido que a presente invenção abrange a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais agentes terapêuticos.
Os compostos da presente invenção são úteis em medicamentos humanos e veterinários. Deve ser entendido que tal como aqui utilizado, o termo "tratamento" ou "tratar" sempre que não seja especificamente definido de outra forma, inclui prevenção, alívio e cura de doença patológica, em particular, incluem ambos o tratamento de sintomas estabelecidos e tratamentos profilácticos. Os compostos da presente invenção para o seu uso terapêutico ou preventivo nas patologias acima mencionadas serão de preferência utilizados como ingredientes activos numa composição farmacêutica.
Por conseguinte, um outro objecto da presente invenção são as composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal do mesmo, em mistura com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Por conseguinte, a expressão "terapeuticamente eficaz", quando se refere a uma "quantidade", uma "dose" ou "dosagem" dos compostos da presente invenção destina-se a significar uma "quantidade", uma "dose" ou "dosagem" de qualquer um dos referidos compostos suficiente para uso no tratamento de quer os sintomas estabelecidos como o tratamento profiláctico das acima referidas doenças patológicas.
As composições farmacêuticas objecto da presente invenção podem ser administradas numa variedade de formas de dosagem de libertação imediata ou modificada, por exemplo, por via oral, sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, comprimidos revestidos com película ou açúcar, soluções líquidas, emulsões ou suspensões; por via rectal, sob a forma de supositórios; parentericamente, e.g. como formulações intramusculares e/ou de depósito; por injecção ou infusão intravenosa; localmente e por via transdérmica em forma de emplastro e gel e creme.
Materiais veiculares terapeuticamente inertes orgânicos e/ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis apropriados, úteis para a preparação de tal composição incluem, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, celulose, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, ciclodextrinas, polialquilenoglicóis. A composição que compreende os derivados de feniletilamino de fórmula I como acima definidos podem ser esterilizados e podem conter adicionalmente componentes bem conhecidos, tais como, por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes ou emulsionantes, por exemplo, óleo de parafina, monooleato de manida, sais para ajustar a pressão osmótica, tampões.
Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o ingrediente activo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo silica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicóis; agentes de ligação, por exemplo amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes de desagregação, por exemplo um amido, ácido alginico, alginatos ou glicolato de amido sódico; misturas efervescentes; matérias corantes; adoçantes; agentes de humectação tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inactivas utilizadas em formulações farmacêuticas. As referidas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de modo conhecido, por exemplo, por meio de mistura, granulação, formação de comprimidos, revestimento com açúcar, ou processos de revestimento com película. A preparação das composições farmacêuticas objecto da invenção pode ser efectuada de acordo com técnicas comuns.
As formulações orais incluem formulações de libertação sustentada que podem ser preparadas de um modo convencional, por exemplo através da aplicação de um revestimento entérico para comprimidos e grânulos. A dispersão líquida para administração oral pode ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetil-celulose, ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, conjuntamente com o composto activo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo, propilenoglicol, e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. As soluções para injecções intravenosas ou infusão podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou, de preferência, podem estar na forma de soluções salinas isotónicas aquosas estéreis.
Os supositórios podem conter, juntamente com o ingrediente activo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, um polioxietileno sorbitano tensioactivos de ésteres de ácido gordo ou lecitina.
As composições farmacêuticas compreendendo os derivados de f eniletilamino de fórmula I tal como acima definido, irão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, cápsula, comprimido, pó para injecção, colher de chá, supositório, desde cerca de 0,1 até cerca de 500 mg de um ou mais ingredientes activos com maior preferência entre 1 a 10 mg.
As doses terapeuticamente eficazes óptimas para serem administradas podem ser prontamente determinadas pelos especialistas na técnica e irão variar, basicamente, com a força da preparação, com o modo de administração e com o avanço da doença ou perturbação tratada. Além disso, os factores associados com o sujeito particular a ser tratado, incluindo a idade do sujeito, peso, dieta e tempo de administração, irá resultar na necessidade de ajustar a dose a um nivel terapeuticamente eficaz apropriado.
PARTE EXPERIMENTAL
Os espectros de 1H-NMR foram armazenados em solução de CDCI3 ou DMS0-d6 com um espectrómetro Varian Gemini 200 MHz. Os desvios químicos são definidos como d ou com CDCI3 DMSO-d6 e D2O como padrão interno.
As análises de HPLC/MS são armazenados com um instrumento Gilson utilizando uma coluna X-Terra RP18 (5 ym, 4,6 x 50 mm) acoplada a um detector de UV (220 nm) e um espectrómetro de massa Finnigan Aqa (pulverização de electrões, modo de ionização positivo). Condições de utilizadas para as análises: Fluxo: 1,2 ml/min; temperatura da coluna: 50°C; A/B gradiente de eluição (eluente A: 0.1% ácido fórmico em água; eluente B: 0,1% ácido fórmico em acetonitrila): 5-95% de B de 0 a 8,0 minutos, 95% de B de 8,0 a 9,5 minutos.
Para melhor ilustrar a invenção, os exemplos seguintes são dados agora.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N-metil-acetamida. 0 composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 1.
Esquema 1
Passo A - Estér de ácido terc-butílico de ácido [2-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil]-carbâmico 54 g (0,24 mol) de (Boc) 2O dissolvido em 100 ml de dioxano foram adicionados a 0°C a uma solução contendo 39 g (0,23 mol) de 2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etilamina em 230 ml de hidróxido de sódio a 1M e 390 ml de dioxano. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O dioxano foi removido e KHS04 aquoso foi adicionado ao resíduo, até um valor de pH de 6 ser atingido. A extracção com acetato de etilo forneceu um óleo que foi triturado com hexano. Foram obtidos 54,7 g (88% de rendimento) de um sólido branco. 1H-NMR CDCI3: 7,26 (s, 1H) ; 6, 88-6, 64 (m, 2H) ; 5,51 (s, 1H) ; 4,54 (bs, 1H) ; 3,80 (s, 3H); 3,41-3,27 (m, 2H); 2,72 (t, 2H, J=7,25 Hz); 1,44 (s, 9H) .
Passo B - Éster terc-butilo de ácido [2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-carbâmico 34,6 g (0,23 mol) de l-clorometil-3-fluoro-benzeno em 50 ml de dimetilf ormamida seca foram adicionados a uma suspensão de 55,9 g (0,209 mol) de éster terc-butilo de ácido [2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-carbâmico, 43 g de K2CO3 e 3,4 g de iodeto de potássio em 400 ml de dimetilf ormamida seca. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, foi adicionada água ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etilo. O óleo bruto obtido foi triturado com éter dietílico. O sólido foi filtrado e foram obtidos 58,2 g (74% de rendimento) do produto do título. 1H-NMR CDC13: 7,40-6, 60 (m, 7H) ; 5,10 (s, 2H) ; 4,50-4, 60 (bs, 1H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3, 30-3,40 (m, 2H) ; 3,75 (t, 2H, J=7,2 Hz); 1,44 (s, 9H) .
Passo C - Hidrocloreto de 2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamina 58,2 g (0,155 mol) de éster terc-butilo de ácido 2-[4-(3 — fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-carbamato foram dissolvidos em 300 ml de acetato de etilo. 150 ml de ácido clorídrico anidro a 2M em acetato de etilo foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo e com éter dietílico e foram obtidos 44,2 g (91% de rendimento) de um sólido branco. 1H-NMR D2O: 7,31-7,17 (m, 1H); 7,11-6,80 (m, 5H) ; 6,69-6,61 (m, 1H) ; 5,02 (s, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H, J=6, 85 Hz); 2,74 (t, 2H, J=6, 85 Hz).
Passo D - Hidrocloreto de éster metílico de ácido [2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-acético 1 g (3,2 mmol) de 2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamina, 833 mg (6 mmol) de K2CO3, 50 mg de iodeto de potássio e 0,27 ml (2,9 mmol) de éster metílico do ácido bromo-acético foram dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, foi adicionada água ao resíduo e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 -► 100:2,5:0,25 v:v:v). O produto obtido foi dissolvido em ácido clorídrico anidríco em acetato de etilo. 0 solvente foi removido e o resíduo foi triturado com éter dietílico. Foram obtidos 482 mg (39% de rendimento) do composto do título como um sólido castanho. 1H-NMR CDCI3: 7,39-7,28 (m, 2H) ; 7,22-6, 92 (m, 2H) ; 7, 04-6, 92 (m, 1H) ; 6, 86-6, 74 (m, 3H) ; 5,10 (s, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3, 87-3, 80 (m, 2H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,41-3,19 (m, 4H) .
Passo E - Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-W-metil-acetamida 900 mg (2,34 mmol) de éster metílico de ácido [2 — [4 — (3 — fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-acético foram dissolvidos em 10 ml de tolueno anidro e 5 mL (10 mmol) de uma solução a 2M de metilamina em tetra-hidrofurano foram adicionados a 0°C, seguido de 5 ml (10 mmol) de uma solução a 2M de trimetil-alumínio em heptano. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi arrefecida até 0°C e vertida em metanol. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 -► 100:4:0,4 v:v:v). O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anidro em acetato de etilo, e o sólido foi filtrado. Foram obtidos 590 mg (66% de rendimento) do composto do título como um sólido higroscópico. 1H-NMR dimetilsulfóxido-dô: 9,06 (m, 2H) ; 8,46 (bm, 1H) ; 7,49-6, 67 (m, 7H) ; 5,07 (s, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 3,73-3,63 (bm, 2H) ; 3,23-3, 04 (m, , 2H) ; 2, 94-2,80 (bm, 2H) ; 2,65 (d, 3H, J=4,36 Hz). LC-MS: MH+ = 347,4
Exemplo 2: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-isobutilamino]-W-metil-acetamida 0 composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 2 Esquema 2
90 mg de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil ] -etilamino] -iV-metil-acetamida (0,235 mmol) e 19 mg (0,263 mmol) de 2-metil-propionaldeido foram dissolvidos em 6 ml de uma mistura de diclorometano/ácido acético (8:2, v:v) e 1,5 ml de metanol. 100 mg (0,425 mmol) de cianoborohidreto de (polistirilmetil)trimetilamónio (carga: 4,25 mmol/g) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A resina foi filtrada e o solvente foi removido. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 100:2:0,2 v:v:v). O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anidro em acetato de etilo, o solvente foi removido e o resíduo foi triturado com éter dietílico. Foram obtidos 80 mg (77% de rendimento) do composto do título como um sólido higroscópico. 1H-NMR dimetilsulfóxido-dõ: 9,42 (bm, 1H) ; 8,73 (bm, 1H) ; 7,49- 6,72 (m, 7H); 5,07 (s, 2H); 4,14-3,87 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,42-3,24 (m, 2H); 3,10-2,86 (m, 4H); 2,69-2,65 (m, 3H); 2,16-1,92 (m, 1H) ; 0,95 (d, 6H) . LC-MS: MH+= 403
Exemplos 3-6. Estes compostos foram preparados de forma análoga de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2.
Exemplo 3: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N-metilacetamida LC-MS: MH+ = 431
Exemplo 4: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N-metilacetamida LC-MS: MH+= 401
Exemplo 5: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metilacetamida LC-MS: MH+= 427
Exemplo 6: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(furan-3-ilmetil)amino]-N-metilacetamida LC-MS: MH+ = 427
Exemplo 7. Este composto foi preparado de forma análoga, de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2, mas não foi salifiçado com ácido clorídrico.
Exemplo 7: 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi- fenil] -etil]-(6-metóxi-piridin-3-ilmetil)amino]-N-metilacetamida LC-MS: MH+ =468
Exemplos 8-14. Estes compostos foram preparados de forma análoga, de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2 do Exemplo 2, partindo de 2-[2-[4-(3-fluoro-benziloxi)-3-metoxifenil ] -etilamino ] -N, iV-dimetil-acetamida em vez de 2 — [ 2 — [4- (3 — fluoro-benziloxi) -3-metoxi-fenil] -etilamino] -JV-metil-acetamida.
Exemplo 8: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-metilamino]-N, W-dimetil-acetamida LC-MS: MH+= 375
Exemplo 9: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N, W-dimetil-acetamida LC-MS: MH+ = 415
Exemplo 10: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-isopropilamino]-N,W-dimetil-acetamida LC-MS: MH+ = 403
Exemplo 11: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N, W-dimetil-acetamida LC-MS: MH+ = 451
Exemplo 12: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-etilamino]-N, W-dimetil-acetamida LC-MS: MH+ = 389
Exemplo 13: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+= 441
Exemplo 14: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(piridin-3-ilmetil)amino]-N, W-dimetil-acetamida LC-MS: MH+= 452
Exemplo 15: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N, W-dimetil-acetamida 0 composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 3
Esquema 3
100 mg (0,26 mmol) de éster metilico de ácido 2-[2-[4-(3 — fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-acético foram dissolvidos em 5 ml de tolueno seco. 0,4 ml (0,8 mmol) de uma solução a 2M de solução de dimetilamina em tetra-hidrofurano foi adicionado a 0°C, seguido de 0,4 ml (0,8 mmol) de uma solução 2M de trimetil-aluminio em heptano A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi arrefecida até 0°C e vertida em metanol. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:5:0,5 v:v:v). O produto foi dissolvido em acetato de etilo/ácido clorídrico. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com éter dietílico. Foram obtidos 70 mg (68% de rendimento) do composto do título como um sólido higroscópico. 1H-NMR CDCI3: 9,56 (bs, 1H) ; 7,38-7,27 (m, 2H) ; 7,21-7,10 (m, 2H) ; 7,04-6,86 (m, 2H) ; 6, 79-6, 76 (m, 2H) ; 5,10 (s, 2H) ; 3,93 (t broad, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,41-3,15 (m, 4H) ; 2,94 (s, 6H) . LC-MS: MH+ =361
Exemplo 16: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(pirrolidin-l-il)-etanona
Este composto foi preparado como descrito no Esquema 3, utilizando pirrolidina em dimetilformamida em vez de N, N-dimetilamina, para se obter o composto desejado como um sólido branco (rendimento de 48%) . 1H-NMR CDCI3: 9,57 (s amplo, 1H); 7,38-7,27 (m, 2H) ; 7,21-7,10 (m, 2H) ; 7, 04-6, 76 (m, 4H) ; 5,10 (s, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,84 (t amplo, 2H) ; 3,50-3,14 (m, 8H) ; 2,07-1,80 (m, 4H). LC-MS: MH+ = 387
Exemplo 17: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N, W-dimetil-propionamida O composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 4
Passo A - Hidrocloreto de éster metílico de ácido 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-propiónico
Uma solução de 0,75 g (2,4 mmol) de 2-[4-(3-fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamina, 0,88 ml (5,05 mmol) de di-isopropiletilamina e 0,294 ml (2,64 mmol) de éster metílico do ácido 2-bromo-propiónico em 10 ml de tetra-hidrofurano seco, foi mantida a 75°C durante 48 horas. A mistura de reacção foi vertida em água e o produto foi extraído com acetato de etilo. 0 solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 -► 100:2:0,2 v:v:v). O produto foi dissolvido em acetato de etilo/ácido clorídrico. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com éter dietílico. Foram isolados 300 g (31% de rendimento) de um sólido branco. íH-NMR D20: 7,35-7, 18 (m, 1H) ; 7,16-6,80 (m, 5H) ; 6, 75-6, 62 (m, 1H) ; 5,05 (s, 2H) ; 4,06-3, 88 (m, 1H) ; 3,77-3,64 (m, 6H); 3,18 (bt, 2H), 2,83 (bt, 2H); 1,43-1,34 (m, 3H)
Passo B - Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N, W-dimetil-propionamida 125 mg (0,31 mmol) de éster metílico de ácido 2 —[2 — [4-(3 — fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-propiónico foram dissolvidos em 5 ml de tolueno seco. 0,785 ml (1,57 mmol) de uma solução a 2M de solução de dimetilamina em tetra-hidrofurano foi adicionado a 0°C, seguido de 0,47 ml (0,94 mmol) de uma solução a 2M de trimetil-alumínio em heptano. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução foi arrefecida até 0°C e vertida em metanol. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol/NH3 100:5:0,5). 0 produto foi dissolvido em acetato de etilo/ácido clorídrico. O solvente foi removido e o sólido foi filtrado. Foram obtidos 94 mg (74% de rendimento) do composto do título como um sólido higroscópico. 1H-NMR CDC13: 8,01 (bs, 1H) ; 7,38-7,09 (m, 3H) ; 7, 03-6, 72 (m, 4H) ; 5,08 (s, 2H) ; 4,49-4,30 (m, 1H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,42-3,07 (m, 4H) ; 2,98 (d, 6H, J=7,51 Hz); 1, 69-1, 60 (m, 3H) .
Exemplo 18: (S)-2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3- metoxi-fenil]-etilamino]-W-metil-4-metil-valeramida LC-MS: MH+ = 403
Estes compostos foram preparados de forma análoga de acordo com o procedimento descrito no Esquema 4.
Exemplo 19: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-2-fenil-W, W-dimetil-acetamida O composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 5.
Esquema 5
Passo A — Éster metílico do ácido 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-2-fenil-acético
Uma solução de 0,75 g (2,4 mmol) de 2-[4-(3-fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamina, 0,88 ml (5,05 mmol) de di-isopropiletilamina e 0,416 ml (2,64 mmol) de éster metilico do ácido 2-bromo-2-fenil-acético em 10 ml de tetra-hidrofurano seco, foi mantida a 75°C durante 48 horas. A mistura de reacção foi vertida em água e o produto foi extraído com acetato de etilo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 -► 100:2:0,2 v:v:v). Foram obtidos 600 mg (50% de rendimento) do composto do título como um óleo amarelo. 1H-NMR D20: 7,45-7,16 (m, 6H) ; 7,10-6,84 (m, 3H) ; 6,81-6,70 (m, 2H) ; 6,57 (dd, 1H, J=8,37 and 2,16 Hz); 4,99 (s, 2H) ; 4,93 (s, 1H) ; 3,63 (d, 6H, J=2,3 8Hz) ; 3,13-2,68 (m, 4H) .
Passo B - 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi- fenil]-etilamino]-N, W-dimetil-2-fenil-acetamida
Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 6, Passo B, utilizando 115 mg de éster metilico do ácido 2-[2-[4-(3-fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-2-fenil-acético (0,27 mmol), 1,06 ml (2,1 mmol) de uma solução a 2M de dimetilamina em tetra- hidrofurano e 0,53 ml (1,06 mmol) de uma solução a 2M de trimetil-alumínio em heptano. Foram obtidos 66 mg (52% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco. 1H- NMR CDC13: 8,52 (bs, 1H); 7,47-7,10 (m, 9H); 7,03-6,92 (m, 2H); 6,81-6,62 (m, 3H) ; 5,42 (bs, 1H) ; 5,10 (s, 2H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 24-2, 99 (m, 4H) ; 2,91 (d, 6H) .
Exemplos 20-21: Estes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 5, utilizando a amina correspondente no passo B.
Exemplo 20: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil-etanona (51% de rendimento) . 1H-NMR CDCI3: 8,59 (bs, 1H) ; 7,48-7,26 (m, 6H) ; 7,21-7,10 (m, 2H) ; 7, 04-6, 92 (m, 2H) ; 6,79- 6,63 (m, 3H) ; 5,50 (bs, 1H) ; 5,09 (s, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,76- 3,33 (m, 6H); 3,23-2,91 (m, 6H).
Exemplo 21: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(pirrolidin-l-il)-2-fenil-etanona LC-MS: MH+ =463
Exemplo 22: Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-acetamida 0 composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 6
Passo A - [2-[4-(3-fluoro-benziloxi)-3-metoxi- fenil] -etil]-benzilamina
Uma mistura de 4,4 g (16 mmol) de 2-[4-(3-fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamina, 1,72 g (16 mmol) de benzaldeido, 100 ml de etanol e 30 g de 4 peneiras moleculares, foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, foram adicionados 50 mg de PtCh e a mistura foi hidrogenada a 15 psi durante 5 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto da reacção em bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol/NH3 85:15:1,5, v:v:v) e 2,72 g (46% de rendimento) do composto do titulo foram isolados como um óleo amarelo. 1H-NMRCDC13: 10,12 (bs, 1H); 7,60-7,26 (m, 8H); 7,19-7,09 (m, 2H) ; 7,03-6,91 (m, 1H) ; 6, 77-6, 59 (m, 3H) ; 5,08 (s, 2H); 4,01 (t broad, 2H); 3,18-2,88 (m, 4H).
Passo B - Éster metílico do ácido 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-acético 1,7 g (4,65 mmol) de [2-[4-(3-fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamina, 1,74 ml (10 mmol) de di-isopropiletilamina e 0,5 ml (5,11 mmol) de éster metilico do ácido 2-bromo-acético foram dissolvidos em 20 ml de acetonitrilo e a reacção foi agitada a 70°C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionada água ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etilo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de hexano/acetato de etilo 100:0 -► 80:20, v:v) e 1,94 g (95% de rendimento) do composto do título foi isolados como um óleo amarelo. 1H-NMR CDCI3: 7,72-7, 65 (m, 2H) ; 7,47-7,28 (m, 5H) ; 7,21-7,10 (m, 2H) ; 7,04-6, 93 (m, 1H) ; 6,85-6,67 (m, 3H); 5,11 (s, 2H); 4,68-4,30 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,72 (s, 3H) ; 3,68-3,15 (m, 6H) .
Passo C - Hidrocloreto de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-acetamida 80 mg (0,18 mmol) de éster metilico do ácido 2 — [ [2 — [4-(3 — fluoro-benziloxi)-3-fenil-crietoxi]-etil]-benzilamino]-acético foram dissolvidos em 3 ml de dioxano e 2 ml de NH3 a 30%. A solução foi aquecida com microondas a 100°C durante 8 horas O solvente foi removido e o resíduo da reacção bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 -> 95:5:0,5 v:v:v). O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anidro em acetato de etilo. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com éter dietílico. 30 mg (36% de rendimento) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. 1H-NMR dimetilsulfóxido-d6: 10.00 (bs, 1H) ; 7,95, 7,69 (2 bs, 2H) ; 7, 63-6, 67 (m, 12H) ; 5,06 (s, 2H) ; 4,42 (bs, 2H) ; 3,86 (bs, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,38-3,12 (bs, 2H) ; 3,10- 2,87 (bs, 2H). LC-MS: MH+ = 423
Exemplos 23-29. Estes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 6, Passo C, utilizando a amina relevante.
Exemplo 23: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-W-etil-acetamida LC-MS: MH+ = 451
Exemplo 24: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-W-isopropil-acetamida LC-MS: MH+ =465
Exemplo 25: 2-[[2-(4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil] -etil]-benzilamino]-W-etil-W-metil-acetamida LC-MS: MH+ =465
Exemplo 26: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-1-(pirrolidin-1-il)-etanona LC-MS: MH+ = 477
Exemplo 27: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N- (2-amino-2-metil-propil)-acetamida LC-MS: MH+ = 494
Exemplo 28: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N- (2-dimetilamino-etil)-acetamida LC-MS: MH+ = 494
Exemplo 29: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N- [2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida LC-MS: MH+ = 534
Exemplo 30: 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi- fenil] -etil]-benzilamino]-W-metil-acetamida
Este composto foi preparado de forma análoga, de acordo com o procedimento descrito no Esquema 6, Passo C, utilizando a amina correspondente, mas não foi salificado com ácido clorídrico. LC-MS: MH+ = 437,4
Exemplo 31: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N-etil-acetamida 0 composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 7.
Esquema 7
Passo A - [2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi- fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amina
Uma suspensão de 0,66 g (2,1 mmol) de 2-[4-(3-fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamina, 0,151 g (2,1 mmol) de ciclopropanocarbaldeído, 0,3 ml de trietilamina e 3 g de peneiras moleculares em 6 ml de etanol foi agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida a 0°C e 0,2 g (5 mmol) de NaBH4 foi adicionado em porções. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados 3 ml de cloreto de amónio aquoso, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 -► 95:5:0,5 v:v:v) para fornecer 0,3 g do composto desejado como um óleo (43% de rendimento). 1H-NMR CDC13: 9,80 (bm, 2H) ; 7,37-6, 67 (m, 7H) ; 5,09 (s, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,22 (bs, 4H) ; 2,92-2,80 (m, 2H) ; 0, 93-0,78 (m, 1H) ; 0,75-0, 63 (m, 2H); 0,49-,38 (m, 2H).
Passo B - Éster metílico do ácido 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)-amino]-acético 0,271 g (0,82 mmol) de [2-[4-(3-fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amina, 0,140 ml (1 mmol) de trietilamina e 0,155 g (0,89 mmol) de éster metílico do ácido bromo-acético foram dissolvidos em 5 ml de acetonitrilo e a reacção foi levada a cabo a 70°C durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, foi adicionada água ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etilo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de hexano/acetato de etilo 100:0 -► 80:20 v:v) e 0,32 g (97% de rendimento) do composto do título foi isolado como um óleo amarelo. !H-NMR CDCI3: 7,38-7,28 (m, 1H) ; 7,22-7,10 (m, 2H) ; 7,04-6,91 (m, 1H) ; 6, 80-6, 62 (m, 3H) ; 5,11 (s, 2H) ; 3,88 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,59-3,50 (m, 2H); 3,00-2,53 (m, 6H); 0,96- 0,78 (m, 1H) ; 0,58-0,46 (m, 2H) ; 0,18-0,07 (q amplo, 2H) .
Passo C - 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi- fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-W-etil-acetamida 105 mg (0,26 mmol) de éster metílico do ácido 2 — [ [2 — [4- (3 — fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-acético foram dissolvidos em 5 ml de tolueno seco. 0,5 ml de uma solução a 2M (1 mmol) de etilamina em tetra-hidrofurano foram adicionados, a 0°C, seguidos por 0,4 ml (0,8 mmol) de uma solução a 2M de trimetil-alumínio em heptano. A reacção foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A solução foi arrefecida a 0°C e vertida em metanol. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de acetato de etilo/hexano 0:100 -► 85:15 v:v) e 52 g (48% de rendimento) do composto do titulo foram obtidos como um sólido higroscópio. LC-MS: MH+ = 415 íH-NMR CDC13: 8,85 (bs, 1H) ; 7,39-6, 64 (m, 7H) ; 5,09 (s, 2H); 4,19 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,61-3,42 (m, 2H); 3,42-3,09 (m, 6H); 1,36-1,17 (m, 1H); 1,22 (t, 3H, J=7,3 Hz); 0,81-0,65 (m, 2H) ; 0,53-0,41 (m, 2H) .
Exemplo 32: Hidrocloreto de 2-[2-[4-(3-Fluoro- benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N-isopropil-acetamida
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito aqui acima, utilizando a amina isopropilo em vez de etilamina. 63 mg do composto desejado (rendimento de 52%) foram isolados como um sólido higroscópico. LC-MS: MH+ = 42 9
Exemplo 33: Hidrocloreto 2-[[2-(3-benziloxi-fenil)-etil]-(furano-2-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida 0 composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 8
Esquema 8
Passo A - [2-(3-benziloxi-fenil)-etil]-(furan-2- ilmetil)amina
Uma suspensão de 30,2 g (133 mmol) de 2-(3-benziloxi-fenil )-etilamina, 11,0 ml (133 mmol) de furan-2- carboxaldeído, e 60 g de peneiras moleculares 4Ã em 300 ml de etanol foi mantida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida a 0°C e 10, g (286 mmol) de NaBH4 foi adicionado em porções. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados 60 ml de cloreto de amónio aquoso, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:1:0,1 v:v:v) e 22,4 g (55% de rendimento) do composto do título foi isolado como um óleo amarelo. íH-NMR CDCI3: 10,1 (b, 1H) ; 7,4-6,3 (m, 12H) ; 5 (s, 2H); 4,2 (t, 2H, J=4,9 Hz); 3,2-3,0 (m, 4H).
Passo B - Hidrocloreto de 2-[[2-(3-benziloxi-fenil)-etil]-(furano-2-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida
Uma solução de 3,0 g (9,8 mmol) de [2-(3-benziloxi-fenil)-etil] - (furan-2-ilmetil) amina, 15,0 g (10,7 mmol) de 2-cloro-iV-metil-acetamida e 1,87 ml (10,7 mmol) de di-isopropiletilamina em 50 ml de acetonitrilo foi agitada sob refluxo durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reacção em bruto foi purificada por cromatografia flash (acetato de etilo/hexano 1:1 v:v) . O produto isolado foi dissolvido em ácido clorídrico anidro em acetato de etilo. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter dietílico. 2,66 mg do composto desejado (rendimento de 65%) foram isolados como um sólido higroscópico. iH-NMR CDC13: 8,8 (b, 1H) ; 7,5-7,2 (m, 7H) ; 6,9-6,8 (m; 4H) ; 6,5 (m, 1H) , 5,0 (s, 2H) ; 4,5-4,3 (m, 2H) ; 4,0-3,8 (m, 2H); 3,2 (m, 4H); 3-2,8 (m, 3H). LC-MS: MH+ = 379
Exemplo 34: Hidrocloreto de 2-[[2-[3-(2-Fluoro- benziloxi)-fenil]-etil]-(furano-2-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida O composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 9.
Esquema 9
Passo A - 2-[[2-(3-Hidroxi-fenil)-etil]-(furano-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida 400 mg de Pd/C (10%) foram adicionados a uma solução de 4,12 g (10,9 mmol) de hidrocloreto de 2-[[2-(3-benziloxi-fenil)-etil] -(furan-2-ilmetil) amino]-iV-metil-acetamida em 100 ml de metanol. A hidrogenação foi levada a cabo a 30 psi durante 90 minutos à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração, o solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/hexano 1:1 + trietilamina). 2,1 mg (67% de rendimento) do composto do titulo foram isolados como um sólido branco. íH-NMR CDC13: 7,37 (d, 1H, J=2,l); 7,20 (t, 1H, J=7,2); 6, 75-6, 67 (m, 4H) ; 6,33-6,31 (m, 1H) ; 6,20 (m, 1H) ; 5,72 (b, 1H) ; 3,72 (s, 2H) ; 3,14 (s, 2H) ; 2,74 (m, 4H) ; 2,56 (d, 3H, J=4,1). LC-MS: MH+ = 289
Passo B - Hidrocloreto de 2-[[2-[3-(2-Fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-W-metil]-acetamida
Uma solução de 60 mg (0,21 mmol) de 2-[[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-(furano-2-ilmetil)-amino]-W-metil-acetamida, 36 mg (0,25 mmol) de l-clorometil-2-fluoro-benzeno, 44 mg de K2CO3 (0,32 mmol) e 3 mg de iodeto de potássio em 4 ml de dimetilformamida foi submetida a refluxo durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativo. 0 produto isolado foi dissolvido em acetato de etilo/ácido clorídrico anidro. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter dietílico. 65 mg (72% de rendimento) do composto do título foram isolados como um sólido branco. 1H-NMR CDC13: 12,67 (b, 1H); 8,79 (m, 1H); 7,55-7,05 (m, 5H) ; 6,88 (m, 4H) ; 6,49 (m, 1H) ; 5,11 (s, 2H) ; 4,45 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,24 (m, 4H); 2,88 (d, 3H, J=4,56 Hz). LC- MS: MH+ = 3 97,3
Exemplo 35. Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 9, usando os reagentes correspondentes.
Exemplo 35: Hidrocloreto de 2-[[2-[3-(3-Fluoro- benziloxi)-fenil]-etil]-(furano-2-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida
Exemplo 36: 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benziloxi)-fenil]- etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-acetamida O composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 10.
Esquema 10
Passo A - Éster terc-butilo do ácido [2-(3-benziloxi-fenil)-etil]-carbâmico 4,8 g de (Boc)20 (22 mmol) em 10 ml de diclorometano foram adicionados a uma suspensão de 5,27 g de 2 —(3 — benziloxifenil)-etilamina»HCl (20 mmol) em 20 ml de diclorometano e 2,78 ml de trietilamina (20 mmol). A reacção foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, uma solução aquosa contendo ácido cítrico a 5% foi adicionada ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etilo. O produto do título foi isolado como um óleo incolor em rendimento quantitativo. 1 1 H-NMR CDC13: 7,45-6, 78 (m, 9H) ; 5,05 (s, 2H) ; 4,54 (bs, 1H) ; 3, 48-3,28 (m, 2H) ; 2,77 (t, 2H); 1,44 (s, 9H) .
Passo B - Éster terc-butilo do ácido [2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-carbâmico 1 g de Pd/C a 10% foi adicionado a uma solução de 13 g (0,039 mol) de éster terc-butilo do ácido [2-(3-benziloxi-fenil)-etil]-carbâmico em 100 ml de etanol. A mistura foi hidrogenada a 40 psi durante a noite. 0 catalisador foi removido por filtração e lavado com etanol. O solvente foi removido sob vácuo e 9,4 g do composto em titulo foram obtidos como um óleo incolor em rendimento quantitativo. 1H-NMR CDC13: 7,22-7,12 (m, 1H) ; 6, 78-6, 66 (m, 3H) ; 4,56 (bs, 1H); 3,42-3,30 (m, 2H); 2,74 (t, 2H); 1,44 (s, 9H).
Passo C - Éster terc-butilo do ácido [2-[3-(3-Fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-carbâmico 2,87 g (19,8 mmol) de l-clorometil-3-fluoro-benzeno em 5 ml de dimetilf ormamida seca foram adicionados a uma suspensão de 4,66 g (19,6 mmol) de éster terc-butilico de ácido [2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-carbâmico, 4 g de K2CO3 e 0,3 g de iodeto de potássio em 50 ml de dimetilformamida seca. A reacção foi agitada primeiro à temperatura ambiente durante a noite, em seguida, foi aquecida até 50 °C durante 6 horas. Após evaporação do solvente, água foi adicionada ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etilo. Foram obtidos 7 g de óleo em bruto. A purificação por cromatograf ia flash utilizando uma mistura de acetato de etilo/hexano (gradiente 1:9 -► 2:8) forneceu 5,9 g (86% de rendimento) do produto do titulo como um óleo incolor. íH-NMR CDC13: 7,40-6, 68 (m, 8H) ; 5,05 (s, 2H) ; 4,53 (bs, 1H); 3,44-3,30 (m, 2H); 2,77 (t, 2H); 1,44 (s, 9H).
Passo D - 2-[3-(3-Fluoro-benziloxi)-fenil]- etilamina
Uma solução de 10,36 g (30 mmol) de éster terc-butilo do ácido [2-[3-(3-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-carbâmico em 100 ml de diclorometano e 15 ml de ácido trifluoroacético foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, foi adicionada uma solução de K2CO3 a 5% em água e o produto foi extraído com acetato de etilo para se obter o composto do título em rendimento quantitativo como um óleo pegaj oso. 1H-NMR dimetilsulfóxido-d6: 8,04 (bs, 3H) ; 7,49-6,72 (m, 8H); 5,09 (s, 2H); 3,08-2,75 (m, 4H).
Passo E - [2-[3-(3-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amina 1,44 g (15 mmol) de furano-2-carboxaldeído e 7,5 g de peneiras moleculares 3 Ã foram adicionados a uma solução de 2,45 g (10 mmol) de 2-[3-(3-fluoro-benziloxi)-fenil]-etilamina em 50 ml de etanol seco. A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 3 horas. As peneiras moleculares foram removidas por filtração e a solução foi arrefecida a 5°C. 0,57 g (15 mmol) de NaBH4 foi adicionada, sob N2 e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, foi adicionada uma solução aquosa de NaHCCb a 5% ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etilo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 -► 100:2:0,25 v:v:v). Foram obtidos 2,2 g (68% de rendimento) de um óleo. 1H-NMR CDC13: 7,44-6,12 (m, 11H); 5,04 (s, 2H) ; 3,79 (s, 2H); 2,96-2,73 (m, 4H).
Passo F - 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benziloxi)-fenil]- etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-acetamida
Uma solução de 1,8 g (5,53 mmol) de [2-[3-(3-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amina, 0,57 g (6,08 mmol) de 2-cloro-acetamida e 0,92 ml (6,62 mmol) de trietilamina em 5 ml de dimetilformamida seca foi aquecida a 120°C durante 2 horas com microondas, o solvente foi removido sob vácuo, foi adicionada água e o produto foi extraído com acetato de etilo, a mistura de reacção em bruto foi purificada por cromatografia flash (diclorometano/metanol 95:5 v:v), 2,1 g (99% de rendimento) de um óleo amarelo foram isolados. iH-NMR DMSO-d6: 7, 84-6, 48 (m, 11H); 5,08 (s, 2H) ; 4,48 (s, 2H) ; 3,87 (s, 2H) ; 3,33-2,87 (m, 4H) .
Exemplo 37: Dihidrocloreto de 2-[[2-[3-(3-Fluoro- benziloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 0 composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 11.
Esquema 11
Passo A - Éster metílico do ácido 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]- furan-2-ilmetil)amino]- acético 0,46 g (3,05 mmol) de éster metílico do ácido 2-bromo-acético foram adicionados a uma solução de 0,9 g (2,76 mmol) de [2-[3-(3-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil) amina e 0,39 g (3,05 mmol) de dicarbonato de di-isopropiletilamina em 15 ml de acetonitrilo. O solvente foi removido, foi adicionada água ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etilo. A purificação por cromatografia flash (gradiente acetato de etilo/hexano 1:9 -► 2:8 v:v) forneceu 0,9 g (82% de rendimento) de um óleo transparente. 1H-NMR CDC13: 7,40-7,11 (m, 5H) ; 7,06-6, 94 (m, 1H) ; 6, 83-6, 74 (m, 3H) ; 6, 33-6, 29 (m, 1H) ; 6,20 (d, 1H, J=3,34Hz); 5,04 (s, 2H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,40 (s, 2H) ; 2,92-2,72 (m, 4H).
Passo B - Dihidrocloreto de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida 100 mg (0,25 mmol) de éster metílico do ácido 2 —[ [2 — [3- (3 — fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)-amino]-acético foram dissolvidos em 5 ml de tolueno anidro, 66 mg (0,75 mmol) de N, JV-dimetil-etano-1,2-diamina foram adicionados a 0°C, seguido de 0,4 ml (0,8 mmol) de 2M de trietilo de alumínio em heptano. A mistura de reacção foi aquecida a 60°C durante a noite. A solução foi arrefecida a 0°C e vertida em metanol. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol/NH3 100:2:0,2, v:v:v). O produto foi dissolvido em acetato de etilo/ácido clorídrico, e o sólido obtido foi filtrado, 80 mg (65% de rendimento) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. iH-NMR D20: 7,48-6, 29 (m, 11H); 4,95 (s, 2H) ; 4,33 (s, 2H); 3,88 (s, 2H); 3,48-3,34 (m, 2H); 3,32-3,17 (m, 2H); 3,15-3,04 (m, 4H) ; 2,97-2,77 (m, 2H) ; 2,72 (s, 6H) .
Exemplo 38: Dihidrocloreto de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida 100 mg (0,25 mmol) de éster metilico do ácido 2 — [ [2 — [3 - (3 — fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-acético e 1 ml de 2-metil-propano-l,2-diamina foram aquecidos a 120°C durante 3 horas com microondas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada água e o produto foi extraído com acetato de etilo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol 95:5 v:v). O produto foi dissolvido em acetato de etilo/ácido clorídrico, o solvente foi removido e o sal resultante foi triturado com éter dietilo, 95 mg (72% de rendimento) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. íH-NMR CDC13: 10,95 (bs, 1H) ; 9,13 (bs, 1H) ; 8,46 (bs, 3H) ; 7,47-6,32 (m, 11H) ; 4,99 (s, 2H) ; 4, 89-4,45 (m, 2H, ) ; 4,45-4, 09 (bs, 2H) ; 3, 87-3, 00 (m, 6H) ; 1,52 (s, 6H) . LC-MS: MH+ = 454
Exemplo 39: Hidrocloreto de 2-[[2-(3-benziloxi- fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida 0 composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 12.
Esquema 12
Passo A - 2-[2-(3-benziloxi-fenil)-etil-amino]-N, N-dimetil-acetamida
Uma mistura de 4,32 g (19 mmol) de 2-(3-benziloxi-fenil)-etilamina, 7,9 ml (57 mmol) de trietilamina, 1,95 ml (19 mmol) de 2-cloro-iV, iV-dimetil-acetamida e 332 mg (2 mmol) de iodeto de potássio em 110 ml de dimetilformamida seca foi aquecida a 80°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e a mistura de reacção em bruto foi purificada por cromatografia flash (diclorometano/metanol/NH3 100:3:0,5, v:v:v) . 3 g (51% de rendimento) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. LC-MS: MH+ = 313
Passo B - Hidrocloreto de 2-[[2-(3-benziloxi-fenil)-etil]-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)amino]—N,N— dimetil-acetamida 1,06 g (22 mmol) de NaBH4 foram adicionados em porções a uma mistura de 2,9 g (9,3 mmol) de 2-[2-(3-benziloxi-fenil ) -etil-amino] -N, iV-dimetil-acetamida, 1,28 ml (14,1 mmol) de tetra-hidrofurano-3-carbaldeído e 4 g de peneiras moleculares de 4Ã em 130 ml de 1,2-dicloroetano. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. De cloreto de amónio aquoso foi adicionado, o solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi extraído com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de K2CO3. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi dissolvido em ácido clorídrico anidro em acetato de etilo anidro. O solvente foi removido e o produto resultante foi triturado com éter dietilo, 3,2 mg (80% de rendimento) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. íH-NMR CDC13: 7,45-7,32(m, 5H) ; 7,23-7,19 (m, 1H) ; 6, 89-6, 85 (m, 3H) ; 5,05 (s, 2H) ; 4,14-2,98 (m, 14H) ; 2,92 and 2,86 (2s, 6H); 2,82-2,7 1 (m, 1H). LC-MS: MH+ = 397
Exemplo 40: Hidrocloreto de 2-[[2-(3-butóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N, W-dimetil-acetamida 0 composto acima referido foi sintetizado de acordo com o Esquema 13
Esquema 13
Uma solução de 2-[[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-(tetra-hidrofurano-3-ilmetil) amino ] -N, iV-dimetil-acetamida (1,0 g 3,3 mmol), 1-bromobutano (0,43 mL, 4 mmol), carbonato de potássio (680 mg 5 mmol), iodeto de potássio (50 mg, 0,3 mmol), em DMF (30 ml) foi submetida a refluxo durante 16 h. Após filtração sobre celite, a solução foi evaporada a partir do solvente e o óleo em bruto obtido purificado por HPLC preparativa. O sal cloridrato foi preparado por adição de HC1 IN em AcOEt à amina livre dissolvida em éter etilico. Após a filtração, 690 mg (50% de rendimento) do composto do titulo foi obtido como um sólido branco com 99% de pureza. 1H-NMR (CDCI3) 12,54 (sinal amplo, 1H) ; 7,25-6, 73 (m, 4H); 4,28-3,16 (m, 12H); 3,93 (t, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,85-2,67 (m, 1H); 2,36-1,86 (m, 2H);1,83-1,66 (m, 2H); 1,58-1,38 (m, 2H) ; 0,97 (t, 3H J=8,3 Hz). LC-MS: MH+ = 363,43
Exemplo 40bis: Enantiómeros (R) e (S) 2-[[2-(3- butoxi-fenil)-etil]-(tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil acetamida A mistura racémica de hidrocloreto de 2—[[2— (3 — butoxi-fenil)-etil]-(tetra-hidrofurano-3-ilmetil) amino]-N,N-dimetil-acetamida obtida de acordo com o Exemplo 40 foi separada usando a coluna quiral CHIRALPAC® AD 20 mm - 250 x 21 mm, fase móvel metanol/dietilamina a 100/0,1 (v/v) de taxa de fluxo 20 ml/min, detecção por UV 275 nm, temperatura 25°C. O tempo de retenção do primeiro e do segundo enantiómero eluido, obtido como bases amareladas com consistência de mel, foi de 5,2 min e 6,7 min respectivamente. O [a] d do primeiro enantiómero eluido é de -10°, c = 0,1, MeOH (20°C) e o [oí]d do segundo enantiómero eluido é: +10°, c = 0,1, MeOH (20 °C) . O excesso enantiomérico dos dois foi >99,5%.
Exemplo 41: Hidrocloreto de 2-[[2-(3-butóxi-fenil)-etil]-(furano-2-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13 a partir de 2—[ [2— (3 — hidroxi-fenil) -etil] - (furano-2-ilmetil) amino] -JV-metil-acetamida preparada tal como descrito no Exemplo 34. LC-MS: MH+ = 345
Exemplo 42: Ensaio de infuxo do canal de cálcio de
Tipo-N
As células heuroblastoma humano IMR32 expressam constitutivamente canais do tipo L e N. Sob condições de diferenciação, as células IMR32 expressam, preferencialmente, canais de cálcio do tipo N na superfície da membrana. Os restantes canais de cálcio tipo L foram bloqueados usando o bloqueador selectivo do tipo L nifedipina. Nestas condições experimentais apenas os canais do tipo N podem ser detectados. As células IMR32 foram diferenciadas usando dibutyrril-cAMP a 1 mM e bromodesoxiuridina a 2,5 μΜ durante 8 dias (4 vezes) em frascos de 225 cm2, depois soltas, semeadas a 200.000 células/poço sobre lâminas revestidas de poli-L-lisina com 96 cavidades e ainda incubadas durante 18-24 horas na presença de tampão de diferenciação antes da utilização.
Foi utilizado para o ensaio o Ca2+ Kit Assay (Molecular Devices), com base no indicador de cálcio fluorescente e capaz de detectar o influxo de cálcio determinado por condições despolarizantes. As células diferenciadas foram incubadas com um carregamento de corante durante 30 minutos a 37°C, em seguida, apenas nifedipina (1 μΜ) ou na presença de ω-conotoxina (como padrão de referência) ou os compostos de teste foram adicionados durante mais 15 minutos. A fluorescência (comprimento de onda de excitação: 485 nm, emissão: 535 nm) foi medida antes e depois (30-40 s) da injecção automática de solução despolarizante de KC1 a 100 mM utilizando um leitor de lâmina Victor (Perkin Elmer).
As curvas de inibição foram calculadas a partir de 5 concentrações, cada uma em triplicado, e a IC50 determinada utilizando uma análise de regressão linear.
Os compostos da presente invenção inibem os canais de cálcio de tipo N com valores de IC50 farmacologicamente significativos.
Os resultados obtidos com alguns compostos, que são representativos de toda a classe de compostos da invenção, em comparação com o padrão interno ralfinamida, são apresentados na Tabela 1.
Dados expressos como valores de IC50 na concentração μΜ demonstram que os compostos da invenção são altamente potentes como inibidores de canais de cálcio do tipo N.
Exemplo 43: Ensaio de infuxo do canal de cálcio de
Tipo-L A linhage, de células de tumor da pituitária de ratinhos AtT20/Dl6v-F2 expressa, de preferência, canais de cálcio de tipo L. Os canais de cálcio do tipo N remanescentes foram bloqueados utilizando o bloqueador selectivo de tipo N co-conotoxina. Nestas condições experimentais apenas os canais do tipo L podem ser detectados.
As células AtT20 foram cultivadas em DMEM com 10% de FBS, glutamina a 4 mM. As células foram semeadas a 200.000 células/cavidade em lâminas revestidas com poli-L-lisina de 96 cavidades e incubadas durante mais 18-24h, antes da utilização.
Foi utilizado para o ensaio o Ca++ Kit Assay (Molecular Devices), com base no indicador de cálcio fluorescente para detectar o influxo de cálcio determinado por condições despolarizantes.
As células foram incubadas com o carregamento de corante de cálcio durante 30 minutos a 37°C. Em seguida, apenas ω-conotoxina (1 μΜ) ou na presença de nifedipina (como padrão de referência) ou o composto de teste foram adicionados durante mais 15 min. A fluorescência (comprimento de onda de excitação: 485 nm, emissão: 535 nm) foi medida antes e depois (30-40 s) da injecção automática de solução despolarizante de KC1 a 100 mM utilizando um leitor de lâmina Victor (Perkin Elmer).
As curvas de inibição foram calculadas a partir de 5 concentrações, cada uma em triplicado, e a IC50 determinada utilizando uma análise de regressão linear.
Os resultados obtidos com alguns compostos, que são representativos de toda a classe de compostos da invenção, em comparação com o padrão interno ralfinamida, são apresentados na Tabela 2.
Dados expressos como valores de IC5O na concentração μΜ demonstram que os compostos da invenção são altamente potentes como inibidores de canais de cálcio do tipo L.
Exemplo 44: Ensaio de influxo de canal de sódio TTXs. A linhagem de células derivadas de gânglio da raiz dorsal de ratos ND7/23 expressa endogenamente uma população mista de canais de sódio TTXs (tais como Navl.3 Navl.2, Navl.l, Navl.6) . Estas células carecem de canais de sódio TTXr como mostrado pela ausência dos respectivos transcritos.
As células ND7/23 foram cultivadas em DMEM suplementado com 10% de FBS e piruvato de sódio a lmM. As células foram semeadas a 50,000 células/cavidade em lâminas revestidas com poli-L-lisina de 96 cavidades e incubadas durante mais 18-24h, antes da utilização. O Kit de Ensaio de Potencial de Membrana (Molecular Devices), com base num corante fluorescente negativamente carregado capazes de monitorizar as alterações no potencial de membrana causados pelo influxo de sódio devido à abertura do canal, foi utilizado para o ensaio.
As células foram incubadas com o carregamento de corante durante 30 minutos a 25°C. Em seguida, 100 nM da toxina Anemonia sulcata (utilizado como intensificador da resposta de abertura do canal) sozinha ou na presença de TTX (como padrão de referência) ou o composto de teste foram adicionados durante mais 15 minutos. A fluorescência (comprimento de onda de escitação:530nm, emissão: 565 nm) foi medida antes e depois (40-45 s) da injecção automática de vertridina de abertura (100 mM) utilizando um leitor de lâmina Victor (Perkin Elmer).
As curvas de inibição foram calculadas a partir de 5 concentrações, cada uma em triplicado, e a IC5O determinada utilizando uma análise de regressão linear.
Os compostos da presente invenção inibem os canais de sódio TTXs com valores de IC50 farmacologicamente significativos.
Os resultados obtidos com alguns compostos, que são representativos de toda a classe de compostos da invenção, em comparação com o padrão interno ralfinamida, são apresentados na Tabela 3.
Exemplo 45: Estudos de "patch-clamp" de inibição de correntes de cálcio e métodos: A inibição funcional das correntes Ca do tipo N foi estudada usando métodos de "patch-clamp" de células inteiras (Hamill O.P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F.J. Pflugers Arch. (1981) 391: 85-100) em células HEK293 expressando canais do tipo N recombinantes humanos, obtidos após a transfecção transitória de subunidades h alB (hCav2.2) + plb + α2δ-1.
As correntes de membrana foram registadas e filtradas a 5 kHz com um amplificador Axopatch 200B Axon e digitalizadas com um Axon Digidata 1322A (Axon Instruments, CA, EUA) . A fixação de voltagem de potenciais de membrana e aquisição de dados foram controlados on-line com software Axon pClamp8. Eléctrodos de medição e de referência foram eléctrodos AgCl-AG. As células tinham resistências de vedação iniciais >1 GQ e resistências de acesso de 4,2 6 0,2 ΜΩ. As células foram continuamente superfundidas com soluções extracelulares utilizando um Biologic RSC-200.
Para registo das correntes de cálcio a solução de banho de controlo continha (mM): cloreto de colina (70), MgCÍ2 (1), BaCl2 (20), TEA·Cl (50), Hepes (10), glicose (10). A solução de pipeta interna consistia em (mM): CsCl (140), EGTA (10), MgC12 (2), Hepes (10), MgATP (1), GTP Tris (0,3).
Os compostos foram dissolvidos como soluções de caldo a 20 mM em DMSO e em seguida diluídos até à concentração final nas soluções externas.
Protocolos de voltagem e análises de dados: Um protocolo de dois passos foi usado para determinar a dependência da voltagem do bloco: A corrente do tipo N foi activada por um pulso gradual de 600 ms para +10 mV (pulso de teste) a partir de um potencial e pré-condicionamento de 5000 ms de -110 mV (condição em repouso) ou -50/-55 mV (metade da condição inactiva em esatdo uniforme máxima), respectivamente. A amplitude dos picos de corrente de cálcio estimulados pelos respectivos pulsos de teste a uma frequência de 0,06 Hz foram medidos antes e depois da exposição à substância de teste. O bloco tónico de correntes foi calculado como a diferença entre a corrente de pico de cálcio medida no final de um período de estabilização na solução de banho de controlo externa e as correntes de pico medidas no final do período de perfusão da substância de teste (quando o estado estável é atingido) dividido pelos picos de controlo. As curvas de concentração de fármaco-inibição foram obtidas através da plotagem dos blocos tónicos versus as concentrações de fármaco. As curvas de dose-resposta foram ajustadas aos dados de bloco tónico, de acordo com a equação logística: y = A2+(Al-A2) / [1+ (x/lC5o)p] , Al e A2 são valores fixos de 0 e 1 e que correspondem a um inibição de corrente de 0 e 100%, x é a concentração de fármaco, IC50 é a concentração de fármaco que resulta em 50% de inibição de corrente e p é o factor de declínio correspondente.
Os compostos da presente invenção inibem os canais de cálcio de tipo N com valores de IC50 farmacologicamente significativos.
Os resultados obtidos com alguns compostos, que são representativos de toda a classe de compostos da invenção, em comparação com o padrão interno ralfinamida, são apresentados na Tabela 4.
Dados expressos como valores de IC50 na concentração μΜ demonstram que os compostos da invenção são altamente potentes como inibidores de canais de cálcio do tipo N.
Exemplo 46: Estudos de "patch-clamp" de inibição de correntes de sódio Células e métodos: A inibição funcional das correntes de sódio foi estudada usando métodos de "patch-clarap" com células inteiras (Hamill O.P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F.J., Pflugers Arch. (1981) 391 (2) : 85-100) em células HEK293 expressando canais recombinantes Nav 1.3. Correntes de membrana foram registadas como descrito no exemplo acima.
Para registo das correntes de sódio a solução de banho de controlo continha (mM): NaCl (80), cloreto de colina (38), CaCl2 (1,3), MgCl2 (2), KC1 (2), CdCl2 (0,4), NiCl2 (0,3), TEA·Cl (20), Hepes (10), Glucose (10). A solução de pipeta interna consistia (mM) : EGTA (10), NaCl (10), CaCl2 (1,3),
MgCl2 (2), Hepes (10), CsF (130), MgATP (1).
Os compostos foram dissolvidos como soluções de caldo a 20 mM em DMSO e em seguida diluídos até à concentração final nas soluções externas.
Protocolos de voltagem e análises de dados: Um protocolo de dois passos foi usado para determinar a dependência da voltagem do bloco: A corrente de sódio foi activada por um pulso gradual de 30 ms para 10 mV (pulso de teste) a partir de um potencial e pré-condicionamento de 2000 ms de -100 mV (condição em repouso) ou -50 mV (metade da condição inactiva em esatdo uniforme máxima), respectivamente. A amplitude dos picos de corrente de sódio estimulados pelos respectivos pulsos de teste, com uma frequência de 0,06 Hz, foram medidos antes e depois da exposição à substância de teste. Os blocos tónicos de corrente foram calculados como a diferença entre o pico da corrente Na medido no final de um período de estabilização na solução de banho de controlo externo e o pico de corrente medido no final do período de perfusão da substância de teste (quando for atingido o estado estável) dividido por picos de controlo. As curvas de concentração-inibição de fármaco foram obtidas pela plotagem de blocos tónicos versus as concentrações de fármaco. As curvas dose-resposta foram ajustadas aos dados de bloco tónico, de acordo com a equação logística: y = A2+(Al-A2) / [1+ (x/IC50) p] , Al e A2 são valores fixos de 0 e 1 e que correspondem a um inibição de corrente de 0 e 100%, x é a concentração de fármaco, IC50 é a concentração de fármaco que resulta em 50% de inibição de corrente e p é o factor de declínio correspondente.
Os compostos da presente invenção inibem os canais de sódio com valores de IC50 farmacologicamente significativos.
Os resultados obtidos com alguns compostos, que são representativos de toda a classe de compostos da invenção, em comparação com o padrão interno ralfinamida, são apresentados na Tabela 5.
Dados expressos como valores de IC50 na concentração μΜ demonstram que os compostos da invenção são altamente potentes como inibidores de canais de sódio.
Exemplo 47: Inibição de correntes de sódio nos neurónios corticais
Preparação e cultura de células: neurónios corticais foram preparados a partir de ratos Wistar embrionários (E17-E19) . Cérebros de ratos E17/E19 foram removidos e colocados em solução gelada de Hank (solução de Hank (Life tech,14170-088) + glucose 30% + Pen-Strep 100x (Life Tech, 15140-122) a 100U-100 yg/mL e Hepes-NaOH a 5 mM).
Os córtex foram isolados, cortados em pequenas peças e lavados duas vezes com solução de Hank. A solução foi removida, excepto 1-2 ml e o tecido foi dissociado mecanicamente. Após a dissociação mecânica, a 5 ml de DMEM completo (meio de Eagle modificado por Dulbecco) (Gibco 41966-029) + FBS (Hyclone) a 10% + glutamina (Life Tech, 25030-024) a 2mM + de Pen-Strep 100U/10 yl foram adicionados, e a suspensão de células foi centrifugada durante 5 min a 1000 rpm. O sobrenadante foi removido e foi adicionado 5 ml de meio Neurobasal completo (meio Neurobasal (Life tech,21103-049) + B27 (Life tech,17504-044) 2% + glutamina a 2mM + Pen-Strep 100 U-100 yg/ml.
As células foram contadas e diluídas em meio Neurobasal a uma concentração de 400.000 células por placa de Petri tratada com 5 yg/ml de poli-D-lisina.
Os neurónios corticais foram utilizados a partir do sexto dia até o décimo primeiro dia após a colocação em lâminas, e uma vez por semana o meio Neurobasal foi trocado.
Registos de ''''Patch-Clamp" com células inteiras: Experiências nos neurónios corticais foram efectuadas utilizando métodos de "pach-clamp" padrão de células inteiras (Hamill et al., 1981) . As correntes de membrana foram registadas e filtradas a 5 kHz com um amplificador Axopatch 200B Axon e os dados digitalizados com um Axon Digidata 1322A (Axon Instruments, CA, EUA) . Protocolo de trabalho e aquisição de dados foram controlados on-line com software Axon pClamp8. A medição e eléctrodos de referência foram eléctrodos AgCl-AG. Um Sutter Instrument P-87 Puller (CA, EUA) foi utilizado para puxar pipetas "patch-clamp" com uma resistência de 2-3 ΜΩ de tubos de vidro de borossilicato Harward. As células foram continuamente superfundidas com soluções extracelulares, utilizando um trocador de solução Biologic RSC-200.
Soluções: Para registo das correntes de sódio a solução de banho de controlo continha (mM): NaCl a 60, Cl de Colina a 60, CaCl2 a 1,3, MgCl2 a 2, KC1 a 2, CdCl2 a 0,4, NÍCI2 a 0,3, TEAC1 a 20, Hepes a 10, Glucose a 10. A solução de pipeta interna consistia (mM): CsF a 65, CsCl a 65, NaCl a 10, CaCl2 a 1,3, MgCl2 a 2, Hepes a 10, EGTA a 10, MgATP a 1.
Protocolos de voltagem e análises de dados: As células foram ficadas a -90mV, e depois um protocolo de dois passos foi usado para determinar a dependência da voltagem do bloco. As correntes de sódio foram activadas por um pulso gradual de 30ms ms para -lOmV (pulso de teste) a partir de um potencial e pré-condicionamento de 2000ms ms de -HOmV mV (condição em repouso) e uma potência de —50mV (metade da condição de estado uniforme máxima).
As curvas de concentração-inibição de fármaco foram obtidas pela plotagem de blocos tónicos versus as concentrações de fármaco. As curvas dose-resposta foram ajustadas aos dados de bloco tónico, de acordo com a equação logística: y = A2+(Al-A2) / [1+ (x/IC50) p] , Al e A2 são valores fixos de 0 e 1 e que correspondem a um inibição de corrente de 0 e 100%, x é a concentração de fármaco, IC50 é a concentração de fármaco que resulta em 50% de inibição de corrente e p é o factor de declínio correspondente.
Os compostos da presente invenção inibem os canais de sódio de neurónios corticais com valores de IC50 farmacologicamente significativos.
Os resultados obtidos com alguns compostos, que são representativos de toda a classe de compostos da invenção, em comparação com o padrão interno ralfinamida, são apresentados na Tabela 6.
Exemplo 48: Ensaio das actividades de enzima ΜΆ.Ο-Ά e MAO-B in vitro
Preparações de membrana (fracção mitocondrial em bruto):
Ratos Wistar machos (Harlan, Itália) - 175-200 g) foram sacrificados sob leve anestesia e os cérebros foram rapidamente removidos e homogeneizados em 8 volumes de tampão de sacarose gelado a 0,32 M contendo 0,1 M de EDTA, pH 7,4. O homogenato bruto foi centrifugado a 2220 rpm durante 10 minutos e o sobrenadante recuperado. O sedimento foi homogeneizado e centrifugado novamente. Os dois sobrenadantes foram reunidos e centrifugados a 9250 rpm durante 10 minutos a +4°C. O sedimento foi ressuspenso em tampão fresco e centrifugada a 11.250 rpm durante 10 minutos a 4°C. O sedimento resultante foi armazenado a -80°C.
Ensaio de actividades enzimáticas in vitro
As actividades enzimáticas foram avaliadas com um ensaio radioenzimático utilizando os substratos de 14C- serotonina (5-HT) e 14C-feniletilamina (PEA) para a MAO-A e MAO-B, respectivamente. O sedimento mitocondrial (500 yg de proteína) foi ressuspenso em tampão de fosfato a 0,1 M (pH 7,4), 500 μΐ da suspensão foram adicionados a uma solução do composto de teste ou tampão de 50 μΐ, e incubados durante 30 min a 37 °C (pré-incubação), em seguida, o substrato (50 μΐ) foi adicionado. A incubação foi realizada durante 30 minutos a 37°C (14C-5-HT, 5 μΜ) ou durante 10 minutos a 37°C (14C-PEA, 0,5 μΜ) . A reacção foi parada por adição de 0,2 ml de HC1 a 37% ou ácido perclórico. Após centrifugação, os metabolitos desaminados foram extraídos com 3 ml de éter dietílico (5-HT) ou tolueno (PEA) e a fase orgânica radioactiva foi medida por espectrometria de cintilação líquida a 90% de eficiência. A quantidade de metabolitos neutros e/ou acídicos formados como resultado da actividade da MAO foi obtida através da medição da radioactividade do eluato. A actividade da MAO na amostra, correspondente a uma percentagem de radioactividade em comparação com a actividade de controlo na ausência do inibidor, foi expressa como nmoles de substrato transformado/mg de proteína/min.
Os resultados, na medida em que diz respeito à inibição de MAO-B, obtidos com alguns compostos, que são representativos de toda a classe de compostos da invenção, são apresentados na Tabela 7.
Os dados expressos como percentagem de inibição da MAO-B observados na presença de 100 μΜ de composto, demonstram que os compostos da invenção são fracos inibidores de MAO-B, quando comparados com o padrão interno safinamida.
Exemplo 49: Modelo de dor inflamatória crónica por adjuvante completo de Freund
Foi induzida monoartrite em ratos (200 g de peso) através de uma injecção intra-plantar na pata traseira esquerda de 100 μΐ de adjuvante de Freund completo (CFA) contendo Mycobacterium tuberculosis seco morto pelo calor numa mistura de óleo de parafina e um agente emulsionante, monooleato manida. A injecção CFA produziu uma área de edema e inflamação localizados começando poucas horas após a injecção, com uma redução progressiva do limiar de retirada mecânica.
Cada animal foi deixado desenvolver a artrite durante um período de 8-9 dias antes dos testes.
Alodinia Mecânica
Os limiares de alodinia mecânica foram determinados de acordo com o método de Chaplan e outros (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M., Yaksh T. L., J Neurosci Methods (1994) 53: 55-63) . Os ratos foram colocados em caixas individuais de plástico de 24 x 10 x 15 cm sobre um piso de malha de metal e deixados a aclimatar durante cerca de 30 minutos antes do teste. Uma série de filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) com rigidez logaritmicamente crescente gue varia de 2,83 a 5,88 expressando Logio de [10 x força em (mg)] foram aplicadas na pata com um método modificado para cima e para baixo (Dixon W.J. Am. Stat. Assoe. (1965) 60: 967-978). Na ausência de uma resposta de retirada da pata para o filamento inicialmente seleccionado, um filamento mais grosso gue corresponde a um estímulo mais forte foi apresentado até uma retirada brusca ser registada. 0 procedimento foi repetido duas vezes. Cada filamento foi apresentado perpendicularmente contra a pata, com força suficiente para provocar uma ligeira curvatura, e segurado 2-3 s. A estimulação da mesma intensidade foi aplicada cinco/seis vezes na pata traseira com intervalos de alguns segundos. 0 limiar mecânico foi expresso como Logio de [10 x força em (mg)], gue indica a força do filamento de Von Frey ao gual o animal reage (retirando da pata, lambendo ou agitando).
Os limiares de alodinia mecânica foram medidos antes (pré-fármaco) e aos 30, 60, 90, 120, 240 e 360 minutos após o tratamento, um limiar de 24 h foi também medido.
Os compostos da invenção foram administrados em uma gama de doses de 0,1 - 100 mg/kg.
Exemplo 50: Modelo de Bennett da dor neuropática em ratos
Os efeitos sobre a dor neuropática são testados no modelo de lesão por constrição crónica no rato (Bennett. G.J. e Xie. Y.K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 33 (1988) 87-107). Sob anestesia com pentobarbital (Nembutal, 50 mg/kg, i.p.), ligações múltiplas unilaterais são realizadas em ratos machos Sprague-Dawley (140-160g) com o nervo ciático comum direito. O nervo ciático é exposto por dissecção às cegas ao nível do meio da coxa e quatro ligações frouxas (5-0 categute cromado) são colocadas em redor do nervo tomando cuidado para não interromper a circulação epineural. Após a operação, os animais são deixados a recuperar durante uma semana. Os animais desenvolvem uma alodinia fria que é estável durante pelo menos cinco semanas. A alodinia fria é testada sobre uma placa metálica arrefecida por um banho de água a uma temperatura constante de 4°C. Os animais, divididos aleatoriamente em grupos de 10 para cada dose de teste e do veículo, são observados por um período de 2 minutos antes e após a aplicação do composto de teste e o número de reacções de retirada rápida é contado. Vários pontos de tempo após a aplicação são testados. O efeito percentual máximo possível (% de MPE) e erro padrão da média (SEM) de cada ponto de tempo é determinado com o valor pré-teste utilizado como 100% de MPE. Os dados da área sob a curva (AUD) são calculados para o período de observação e expressos como percentagem de inibição de controlo do veículo, como mostrado na Tabela 8. A significância é calculada pelo teste-t emparelhado sobre os valores de AUD percentuais.
Exemplo 51: Teste de electrochoque máximo (MES) em ratinhos 0 teste de electrochoque máximo (MES) é comummente utilizado no rastreio de fármacos anti-epilépticos, em modelos de roedores.
Animais e Aparelhos: Foram utilizados ratinhos CDl machos, pesando 25 g. Foi seguido o procedimento descrito por White e outros (White H. S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A., e Wolf Η. H. Antiepileptic Drugs (1995) 4a ed: 99-110, Raven Press, Ltd., Nova Iorque). Um gerador de Ugo Basile electroconvulsivo (Modelo ECT UNIT 7801) foi utilizado para distribuir um estímulo eléctrico suficiente para produzir uma resposta do extensor tónico da pata traseira em pelo menos 97% dos animais de controlo. 0 estimulo foi distribuído intra-auditivamente através de eléctrodos clipe em ratinhos (0,7 s de um choque de 4 0 mA, com uma série de pulsos de 8 0 Hz com uma duração de pulso de 0,4 ms). O efeito agudo dos compostos administrados por via intraperitoneal ou por via oral 15-60 minutos antes da indução MES foram examinados e comparados com um grupo de controlo de veículo. 10 ratinhos foram estudados por grupo. A supressão completa do componente extensor tónico dos membros traseiros de ataques epiléticos foi tomada como evidência de atividade anticonvulsivante.
Os compostos da invenção foram administrados por via intravenosa, oralmente ou intraperitonalmente numa gama de doses de 0,1 - 100 mg/kg.
Os resultados, obtidos com um composto representativo de toda a classe química da invenção, administrada por via intravenosa, 5 minutos antes do teste, em comparação com a safinamida interna, e apresentados na Tabela 9, demonstram que estes compostos são activos como fármacos anticonvulsivos.
Exemplo 52: Hiperlocomoção induzida por anfetamina e clordiazepóxido em ratinhos
Neste modelo, os ratinhos são tratados com uma mistura de d-anfetamina, mais uma dose ansiolítica de benzodiazepina, clordiazepoxido (Rushton R, Steinberg H, Combined effects of chlordiazepoxide and d-amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment, Nature 1966; 211:1312-3; R. Arban, G. Maraia, K. Brackenborough, L. Winyard, A. Wilson, P. Gerrard, C. Large., Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania Behavioural Brain Research, 158: 123-132). 0 modelo tern sido reivindicado como imitando alguns aspectos da mania no transtorno bipolar. Mais importante, a hiperactividade induzida pela mistura de d-anfetamina e clordiazepóxido pode ser prevenida pela administração prévia do estabilizador de humor estabelecido, lítio, assim como outros fármacos estabilizadores de humor (por exemplo, valproato de magnésio e carbamazepina). Por isso, este modelo tem a cara e validade preditiva como um modelo de desordem bipolar e representa uma ferramenta valiosa para determinar se um composto de teste pode ser um potencial candidato a fármaco estabilizador do humor.
Anfetamina (AMP) (2,5 mg/kg), mais cloridrato de clordiazepóxido (CDZ) (3 mg/kg/ip) foram administrados a ratinhos machos albinos Swiss (25-32 g) com urn volume de 10 ml/kg. A atividade locomotora foi registada utilizando Opto-M3 System (Columbus Instruments), que é urn monitor de atividade multi-canal. O sistema Opto-M3 tern 10 emissores infravermelhos e respectiva quantidade de receptores (espaçamento de feixe de 0,5''), ligado ao computador PC e calculando tanto a atividade ambulatória e contagens totais. Assim, o sistema diferencia locomoção para a frente (ambulação) de movimento estereotipados (contagens totais). Os ratinhos foram pré-tratados com o composto de teste (5 mg/kg) e 10 minutos mais tarde, com AMP (2,5 mg/kg) ou AMP em conjunto com CDZ (3 mg/kg). Após 30 min. sucessivos, os ratinhos foram tratados de novo com a mesma dose do composto de teste e foram colocados individualmente em gaiolas de actividade motora. A actividade locomotora (deambulação e contagem total de actividade) foi avaliada durante 30 min. Cada grupo consistiu em 8-10 ratinhos.
Análises Estatísticas: Os dados foram avaliados por uma análise de variância (ANOVA), seguida, quando for adequado, por comparação individual com o controlo por meio do teste de Dunnett. A administração de anfetamina-clordiazepóxido induziu um aumento significativo na actividade locomotora. O efeito do composto hidrocloreto de 2—[ [2— (3 — butoxi-fenil)-etil]-(tetra-hidrofurano-3-ilmetil) amino]-N,N- dimetilacetamida, representativos de toda a classe química da presente invenção, foi avaliada quanto à sua capacidade de evitar o aumento induzido por anfetamina-clordiazepóxido na actividade locomotora, como mostrado na Fig.l.
Exemplo 53: Lesão cognitiva no método de esquizofrenia 0 comprometimento cognitivo é muitas vezes associado com a esquizofrenia e que tem vindo a ser reconhecido como um elemento central do transtorno, com impacto na recuperação do paciente e re-integração na sociedade.
Tem atraído interesse particular recentemente um modelo farmacológico de disfunções cognitivas na esquizofrenia, que é baseado nos efeitos de antagonistas do receptor de glutamato NMDA, tais como a fenciclidina (PCP) e quetamina (Javitt e outros, 1991), que prejudicam a atenção e aumentam a "impulsividade" e perseveração "compulsiva" em ratinhos ao executar uma tarefa complexa (Greco e outros, 2005), Materials and Methods
Animais: Ratinhos machos DBA/2N (Charles River, Itália) foram utilizados. Os ratinhos pesavam 25-30 g no início das experiências, e foram alojados sob condições de temperatura controlada (21°C) com um ciclo de 12h de luz, 12h de escuro (luz de 07h00-19h00) . A alimentação (Rieper, Italy) estava disponível ad libitum. Os animais tiveram duas horas de acesso a água no final de cada dia de teste. O aparelho de tarefa de tempo de reação de série com cinco escolhas: O aparelho de teste consistia em quatro câmaras 21,6 x 17,8 x 12,7 cm (Med Associates Inc, EUA), como descrito anteriormente [Greco, 2005 #26]. Estímulos e registo de respostas, foram geridos por um pacote SmartCtrl™ 8 in/16 out (Med Associates Inc, EUA) com interface adicional por MEDPC para Windows (Med Associates Inc, EUA). O programa em execução para a tarefa 5-CSRT foi desenvolvido de forma personalizada.
Procedimentos comportamentais: habituação ao reforçador líquido e colocação do nariz nos orifícios. Os ratinhos foram tratados durante uma semana e o seu peso corporal registado. Eles foram, então, privados de água, sendo permitindo 2h de acesso à água no início da noite até que seu peso corporal estabilizou (8 dias). Então, ao longo dos dois dias seguintes, os ratos foram habituados nas suas gaiolas ao reforçador (solução de sacarose a 10%) utilizado posteriormente nos procedimentos operativos. Nos dois dias seguintes, os ratos foram habituados às caixas operativas. Durante estafase, a solução de sacarose a 10% foi disponibilizada numa pequena tigela colocada por baixo do orifício receptáculo da caixa. Primeiro, os ratinhos tiveram de aprender que a cada 5 segundos a recompensa líquida estava disponível numa tigela pequena no orifício receptáculo. Durante este período, foram registradas as entradas de cabeça. Durante o próximo período, os ratinhos foram treinados para colocar o nariz nos orifícios iluminados. Imediatamente após uma colocação do nariz no recipiente de água, um LED na parte de trás de um dos orifícios era acendido. A colocação do nariz no orifício iluminado extinguiu o estímulo luminoso e o gotejador de líquido proporcionava uma recompensa de líquido de 0,01 mL no orifício receptáculo. Qualquer resposta num dos outros quatro orifícios não tinha qualquer consequência e não foi registada. O estímulo de luz foi apresentado em todos os cinco orifícios em ordem aleatória. Um ratinho foi transferido para a tarefa 5-CSRT depois de ter completado pelo menos 50 ensaios de colocação do nariz com recompensa numa sessão de 30 minutos. A tarefa com tempo de reação de série com cinco escolhas. O inicio da sessão foi assinalado pela iluminação do alojamento e a distribuição de uma recompensa de de 0,01 mL de liquido. A colocação do nariz no orifício receptáculo começou o primeiro teste. Depois de um atraso fixo (o intervalo inter-ensaio, ITI), o LED na parte de trás de um dos orifícios ligou-se por um curto período de tempo. O estímulo LED foi apresentado o mesmo número de vezes em cada orifício durante uma sessão completa, com a ordem de apresentação aleatória determinada pelo computador. Enquanto a luz estava ligada, e por um curto período de tempo depois (a manutenção limitada), as respostas em que o orifício estava iluminado (resposta correcta) resultaram na recompensa de líquido. Respostas nos orifícios que não estavam iluminados (respostas incorretas) ou falhanço na resposta dentro do manutenção limitada (omissões) fez com que luzes do alojamento fossem desligadas por um curto período (tempo de intervalo). Respostas nos orifícios enquanto a luz do alojamento estava desligada reiniciaram o tempo de intervalo. Após a entrega da recompensa de líquido, ou no final do tempo de intervalo, o ratinho começou o próximo teste colocando o nariz no orifício receptáculo. As respostas realizadas nos orifícios após uma resposta correcta (respostas perseverativas), ou após o final do tempo de intervalor antes de colocar o nariz no orifício receptáculo, resultaram num período de tempo de intervalo. Respostas nos orifícios durante o ITI (respostas antecipatórias) também resultaram num período de intervalo. Depois das respostas antecipatórias, a colocação do nariz no orifício receptáculo reiniciaram o teste atual. Cada sessão diária consistia em 100 ensaios ou 30 min de testes, conforme o que foi concluído mais cedo, após o que todas as luzes foram desligadas e mais respostas não tiveram nenhum efeito. Na primeira sessão do calendário de testes, o estímulo e a manutenção limitada duraram 1 min cada e, dependendo do desempenho do indivíduo, eram progressivamente reduzidos para 1 segundo. A duração do estímulo foi reduzida na seguinte sequência: 60, 30, 10, 5, 2,5, 2, 1,5 e 1 segundo (linha de base) . O ITI e tempo de intervalo duraram ambos 2 segundos durante a primeira sessão e o ITI foi aumentado para 5 segundos em sessões subsequentes; o tempo de intervalo não foi alterado. Ao longo de todo o período de treino e experiências, cada ratinho tinha uma sessão por dia n uma tarefa 5-CSRT. Fármacos e horários de tratamento. O composto de teste foi dissolvido em água e foi administrado por via intraperitoneal (IP) com a dose de 10 mg/kg. Cinco minutos após o tratamento, os ratinhos foram injectados com veículo (solução salina) ou PCP (1,5 mg/kg) e 10 minutos mais tarde, iniciaram a sessão de teste. Em cada experiência, a várias combinações do composto de teste com veículo ou PCP foram administrados de acordo com um desenho quadrado latino. Pelo menos 48 h foram deixados entre os dias de testes de fármacos. Durante estes dias de intervenção, os ratinhos foram testados na tarefa 5-CSRT para re-estabelecer um desempenho base e para verificar quaisquer efeitos residuais dos fármacos.
Análises Estatísticas: As principais variáveis dependentes selecionadas para análise foram: a) a percentagem de respostas corretas (total de respostas corretas/total de respostas corretas + incorrectas x 100); (b) percentagem de omissões (total de omissões/total de respostas corretas + total de respostas incorretas + total de omissões x 100); (c) o número de respostas antecipatórias nos orifícios durante o ITI; (d) o número de respostas perseverativas nos orifícios após uma resposta correta. As respostas corretas e as omissões, em percentagem, foram transformadas de acordo com a fórmula 2arcsin (SQRT(%X/100)), para normalizar as distribuições de acordo com o modelo de ANOVA (Winer, 1971) .
Os efeitos do composto de teste (n=12) sobre os défices PCP induzidos na tarefa 5-CSRT foram analisados de forma independente por um ANOVA 2x2 em sujeitos com factores de fármaco (composto de teste) e PCP. Subsequentemente, as médias dos grupos de tratamento foram comparadas usando um teste post-hoc de Tukey-Kramer. Software de Estatística (SAS Institute Inc., EUA) foi executado num computador Micro VAX 3500 (Digital, EUA).
Como mostrado na tabela 10, o PCP causou um efeito profundo sobre o desempenho de atenção de ratinhos DBA/2N, como mostrado pelo aumento das respostas antecipatórias e perseverantes. Um composto representativo da nossa invenção, administrado 10 mg/kg i.p., pode inverter o aumento induzido por PCP em respostas de antecipação e perseverativas. Estes resultados suportam a utilização deste tipo de compostos para o tratamento de distúrbios psiquiátricos.
Tabela 10 N° de N° de respostas respostas antecipatória preserverati __s__-vas_ _Veh+veh__1,8±0,5__19,3±14
Hidrocloreto de 2— [ [2— (3 —
Butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- 3,3±0,7 20,9±1,3 ilmetil) amino]-N,Ndimetil-acetamida _10 mg/Kg___ _Veh+PCP__10,2±2,8*__31,2±5, 8*
Hidrocloreto de 2— [ [2— (3 —
Butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- 3, 7±1,6 # 15,7±3,1# ilmetil) amino]-N,Ndimetil-acetamida _10 mg/Kg +PCP___
Exemplo 54: Teste de sensibilização comportamental induzida por cocaina A dependência de drogas é um comportamento patológico caracterizado pela procura e a ingestão compulsiva de droga, um modelo animal destas mudanças de comportamento é o aumento duradouro da atividade locomotora induzida pela administração repetida de drogas psicoestimulantes em roedores (Robinson T. E. and Berridge K.C. Brain Res. Brain Res. Rev. (1993) 18, 247-91) conhecido como sensibilização comportamental induzida por drogas. 0 efeito dos compostos de teste foram avaliados num modelo de sensibilização comportamental induzida por cocaina em ratos.
Aparelho de atividade locomotora: Foram utilizados ratos Wistar machos, pesando 200-250 g, à chegada. A actividade locomotora foi medida em dezasseis gaiolas suspensas idênticas de arame metálico, cada uma medindo 36 cm (C) x 25 cm (L) x 20 cm (A). Cada gaiola continha dois conjuntos de fotocélulas emissoras-detectoras de infravermelhos posicionadas ao longo do eixo 1 cm acima do piso de grade e 8 cm da frente e de trás da gaiola. O ruido de fundo foi fornecido por um gerador de ruido branco. Movimento dentro das gaiolas produziu interrupções na fotocélula, que foram automaticamente registrados por um computador compatível com IBM.
Procedimento de sensibilização e tratamento: Os animais foram habituados às câmaras de atividade locomotora por 2-3 dias consecutivos antes da experiência. Os ratos receberam diariamente 5 injecções i.p. de cocaína (15 mg/kg) ou solução salina e, ou o composto de ensaio (0,1-100 mg/kg) ou veículo e a sua actividade locomotora foi registada durante 3 h. Dez dias após a última injecção de cocaína ou solução salina (dia 15), os animais foram estimulados com 15 mg/kg de cocaína na ausência do composto de teste e a actividade locomotora foi novamente monitorizados durante 3 h.
No quinto dia de tratamento com cocaína, os animais pré-tratados ip com veículo mostraram um aumento da resposta locomotora (20% mais elevada, em seguida, o primeiro dia, p <0,05). Dez dias após a última injecção de cocaína ou solução salina, os animais foram desafiados com 15 mg / kg de cocaína na ausência do composto de teste e a actividade locomotora foi novamente monitorizados durante 3 h. Os ratos tratados previamente com cocaína e que não tinham recebido o composto em teste são esperados mostrar um aumento da resposta a actividade locomotora de cocaína (30% mais elevada, em seguida, primeiro dia, p <0,05) . Se os ratos que tinham sido pré-tratados com o composto de teste durante o tratamento de 5 dias, a cocaína não mostram um aumento na actividade locomotora do composto de teste é considerada como tendo um efeito na prevenção do vício em drogas psicoestimulantes, (Koob GF, Sanna PP, Bloom FE Neuron (1998) 21: 467-476; Robinson TE, Berridge KC Brain Res Brain Res Rev (1993) 18: 247-291) .
Análises Estatísticas: Os dados (número total de interrupções do feixe em 3 horas) foram analisados utilizando um ANOVA de duas vias com medidas repetidas num fator incluindo os quatro grupos experimentais (isto é, de solução salina/veículo, solução salina/compostos de teste, cocaína/veículo e cocaína/composto de teste) e dois pontos de tempo (dia 1 e dia 5) , seguido por uma análise de efeitos simples. Um segundo ANOVA com medidas repetidas num fator foi usado para comparar o dia 1 e o dia do desafio seguido por um teste de Newman-Keuls post hoc.
Exemplo 55: Irritação aguda da bexiga por ácido acético em ratos
As experiências foram realizadas usando ratos adulto fêmea Sprague Dawley anestesiados (170-200 g). Um cateter (PE-50) foi inserido através de uma incisão na linha média abdominal para a bexiga através da cúpula da bexiga, e em seguida a pressão intravesical foi medida para monitorizar a actividade da bexiga durante a infusão contínua de ácido acético a 0,15% AF. A infusão intravesical contínua de ácido acético irrita a bexiga e reduz os intervalos de intercontração (ICI) em ratos anestesiados, ICIs, pressão de contracção máxima, e os limiares de pressão que induzem contracção reflexa da bexiga foram medidos antes e depois da infusão intravesical de ácido acético em ratos tratados com compostos da invenção.
Exemplo 56: Irritação da bexiga intermédia por ciclofosfamida (CYP) em ratos.
As experiências foram realizadas usando ratos adulto fêmea Sprague Dawley tanto acordados como anestesiados (170— 200 g). Foi induzida cistite química por CYP, que é metabolizado em acroleína, um irritante eliminado na urina, CYP (150 mg/kg/i.p.) foi administrado um dia antes da experiência. O pré-tratamento com CYP provoca irritação da bexiga e micções muito frequentes com uma ICI de cerca de 150-200 segundos entre espaços vazios.
Os compostos activos aumentam a ICI tanto nos ratos acordados como anestesiados usados neste modelo experimental.
Exemplo 57: Teste de enxaqueca em ratos.
Animais e cirurgia: Ratos Wistar machos (250-350 g) foram anestesiados com pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.) dissolvido em solução salina. A traqueia e artéria femoral esquerda foram canuladas para a ventilação artificial (55 pancadas/min) e para a medição da pressão arterial média (MBP), respectivamente. A veia femoral foi canulada para a administração intravenosa de agentes de teste. A temperatura do corpo foi mantida a 37-38°C por controlo automático de uma almofada de aquecimento. Os animais foram colocados numa armação estereotáxica e uma incisão longitudinal foi feita no couro cabeludo. Um orifício de trepanação foi perfurado no crânio e um eléctrodo bipolar em aço inoxidável (Plastic One MS 306) foi baixado no ramo oftálmico esquerdo do gânglio trigeminal (3,8 mm dorsal ao bregma, 2,5 mm lateral à linha média e a partir de 9,5 mm abaixo da superfície da dura-máter) e fixado com cimento dental. A colocação correcta do eléctrodo foi confirmada por uma breve estimulação eléctrica, o que causa o movimento do maxilar, devido à activação da fibra trigeminal. Após remoção do cérebro, a posição correcta de o eléctrodo na fibra, foi verificada visualmente no final de cada experiência.
Um segundo orifício foi perfurado ipsilateral ao eléctrodo (1,5 mm rostral ao bregma e 1,5 mm lateral da sutura sagital) e uma sonda de agulha (ponta diâmetro de 0,8 mm) de um fluxímero laser Doppler foi fixado apontando com sua ponta para um ramo da artéria cerebral média (MCA) e alteração do Fluxo de Sangue Cerebral (CBF) registado on-line pelo sistema Laser Doppler PeriFlux 4001.
Os artefactos a leitura do laser Doppler durante a estimulação eléctrica do gânglio trigeminal devido aos movimentos musculares foram impedidas por um bolus de i.v., injecção do bloqueador neuromuscular brometo de pancurónio (0,6 mg/kg i.v.). A anestesia e o bloqueio neuromuscular foram mantidos em toda a experiência com uma infusão de pentobarbital de sódio e de pancurónio (12,5 mg/kg/h + 2,4 mg/kg/h, respectivamente). Protocolo Experimental: No final da cirurgia, uma pausa de trinta minutos foi feita a fim de estabilizar os parâmetros medidos. CBF em repouso foi aumentado por estimulação elétrica com pulso retangular de 0,5 ms de comprimento, 10/01 Hz, 0,5-1 mA por períodos de 30 s. Após duas estimulações média, foi administrado pré-fármaco, veículo ou fármaco.
Os compostos activos reduzem o aumento do fluxo sanguíneo induzido pela estimulação do trigémeo.
Lisboa, 23 de Dezembro de 2015

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula geral I
    em que (a) J é um grupo A-[ (CH2) n_0]r- na posição para em relação à cadeia etilamino em que: n é 1; e r é 1 ; A é fenilo substituído com um grupo fluoro; W é metóxi; R é hidrogénio; R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; (Ci-C4)alquilo; ciclopropilmetilo; benzilo; ou heterociclilmetilo, em que o grupo heterocíclico é seleccionado a partir de furanilo, tetra-hidrofuranilo e piridinilo opcionalmente substituído com um grupo metóxi; R2 é hidrogénio; (C1-C4) alquilo; ou fenilo; R3 é hidrogénio; (C1-C4) alquilo e R4 é hidrogénio; e (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de amino, dimetilamino, e pirrolidinilo, em que o pirrolidinilo é opcionalmente substituído com um grupo metilo; ou R3 e R4 tomados em conjunto com o átomo de azoto adjacente, podem formar um anel pirrolidinilo ou morfolinilo; ou (b) J é hidrogénio; W é um grupo A- [ (CH2) n_0] r- em que: n é 1 ; r é 1 ; A é (C1-C4) alquilo; ou fenilo substituído com um grupo fluoro; R é hidrogénio; R° é hidrogénio; R1 é furanilmetilo; ou tetrahidrofuranilmetilo; R2 é hidrogénio; R3 é hidrogénio; (C1-C4) alquilo; e R4 é hidrogénio; ou (C1-C4) alquilo lo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado a partir de amino e dimetilamino; se for o caso, quer como um enantiómero ou diastereoisómero único ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Um composto da reivindicação 1, grupo (b) , em que: J é hidrogénio; W é um grupo A- [ (CH2) n_0] r- em que: n é 1 ; r é 1 ; A é (Ci-C4) alquilo; R é hidrogénio; R° é hidrogénio; R1 é furanilmetilo; ou tetrahidrofuranilmetilo; R2 é hidrogénio; R3 é hidrogénio; (C1-C4)alquilo; e R4 é (C1-C4) alquilo; se for o caso, quer como um enantiómero ou diastereoisómero único ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Um composto da reivindicação 1 que é selecionado de 2-[[2- [4- (3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil] -isobutilamino] -iV-metil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil] - (tetrahidrofuran-3-ilmetil) amino] -iV-metil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N,N- dimetil-acetamida; 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]- etilamino] -N, iV-dimetil-2-fenil-acetamida; 2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil-etanone; 2-[[2- [4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-1-(pirrolidin-l-il)-etanona; 2-[[2- [4- (3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N- (2-amino-2-metil-propil)-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N- (2-dimetilamino-etil)-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-benzilamino]-N- [2-(l-metil-pirrolidin-2- il)-etil]- acetamida; 2-[[2- [4- (3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-etil-acetamida; 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N- (2-dimetilamino-etil)-acetamida; 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benziloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N- (2-amino-2-metil-propil)-acetamida; 2- [ [2- [ (3-Butoxi-fenil)]-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil) amino] -N, iV-dimetil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-W-metil-acetamida; (S)-2-[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino ] -JV-metil-4-met il- vale rami da; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil] - (furan-3-ilmetil) amino] -iV-metil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]- etil] -benzilamino] -N-etil-acetamida; and 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]- (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) amino]-iV-metil-acetamida; se for o caso, quer como um enantiómero único ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Um composto da reivindicação 3, que é 2— [ [2— (3 — butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofurano-3-ilmetil amino]-N,N- dimetilacetamida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Um composto da reivindicação 4, que é o enantiómero único tendo um [a]D = -10°, c = 0,1, MeOH (20°C) ou o enantiómero único com [a]D = +10°, c = 0,1, MeOH (20°C) ou uma sua mistura em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Um composto de qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o sal farmaceuticamente aceitável é o hidrocloreto.
  7. 7. Um composto da reivindicação 6, que é hidrocloreto de 2-[[2- (3-butoxi-fenil)-etil]-(tetra-hidrofurano-3- ilmetil) amino ] -N, iV-dimetilacetamida .
  8. 8. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização como medicamento.
  9. 9. Um composto de qualquer das reivindicações de 1 a 7, para utilização como um activo de medicamento como modulador do canal de cálcio e/ou sódio contra desordens causadas por disfunções dos canais de cálcio e/ou sódio voltagem-estimulados, tais como a dor neuropática, dor crónica, dor aguda, dores de cabeça, distúrbios neurológicos, cognitivos e distúrbios psiquiátricos, tais como desordens bipolares, psicose, ansiedade e vício, processos inflamatórios que afectam todos os sistemas corporais, distúrbios do tracto gastrointestinal, desordens do tracto genito-urinário, doenças oftalmológicas, doenças do fígado, doenças cardiovasculares e desordens neurodegenerativas.
  10. 10. Um composto de qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização como um medicamento para o tratamento de dor neuropática, dor crónica e/ou dor aguda.
  11. 11. Um composto de qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização como um medicamento para o tratamento de dores de cabeça, tais como a enxaqueca.
  12. 12. Um composto de qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização como um medicamento para o tratamento de doenças neurológicas, como a epilepsia.
  13. 13. Um composto de qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização como um medicamento para o tratamento de distúrbios cognitivos e/ou psiquiátricos.
  14. 14. U Um composto de qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização como um medicamento para o tratamento de desordens causadas por disfunções dos canais de cálcio e/ou sódio voltagem-estimulados, tais como processos inflamatórios que afectam todos os sistemas corporais, as desordens do tracto gastrointestinal, desordens do trato genito-urinário, doenças oftálmicas, as doenças hepáticas, doenças cardiovascular e/ou doenças neurodegenerativas.
  15. 15. Um composto de qualquer das reivindicações de 1 a 7, para utilização como um activo de medicamento como modulador do canal de cálcio e/ou sódio contra desordens causadas por disfunções dos canais de cálcio e/ou sódio voltagem-estimulados, tais como dor neuropática, dor crónica, dor aguda, dor de cabeça, doenças neurológicas, cognitivas e distúrbios psiquiátricos, tais como desordens bipolares, psicose, ansiedade e vicio, processos inflamatórios que afectam todos os sistemas corporais, distúrbios do tracto gastrointestinal, desordens do tracto genito-urinário trato, doenças oftalmológicas, doenças do fígado, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas caracterizadas pelo facto de a dosagem do referido composto que é eficaz no tratamento de um doente que sofre das afecções causadas por disfunções da tensão fechado de cálcio e/ou canais de sódio não exibem qualquer actividade inibidora de MAO ou apresentar um reduzido significativamente a actividade inibitória da MAO.
  16. 16. Uma composição farmacêutica contendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, como ingrediente activo em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 contendo um outro agente terapêutico.
  18. 18. Um composto tal como em qualquer das reivindicações 4 a 7, para utilização como analgésico, anticonvulsivante, anti-mania e/ou anti-esquizofrenia.
  19. 19. Um composto de qualquer das reivindicações 4 a 7, para uso como na reivindicação 18, onde o sal farmaceuticamente aceitável é hidrocloreto.
  20. 20. Um composto de qualquer das reivindicações 1 a 7, para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 15 para o tratamento de pacientes que sofrem de afecções causadas por disfunções dos canais de cálcio e/ou sódio voltagem-estimulados, em que a inibição de enzimas MAO não apresenta nenhum beneficio ou os efeitos secundários da inibição de MAO impõe limitações negativas.
  21. 21. Um composto de qualquer das reivindicações 4 a 7, para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 15, 18 e 19 para o tratamento de pacientes que sofrem de afecções causadas por disfunções dos canais de cálcio e/ou sódio voltagem-estimulados, em que a inibição de enzimas MAO apresenta nenhum beneficio ou os efeitos secundários da inibição de MAO impõe limitações negativas. Lisboa, 23 de Dezembro de 2015 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor, a mesma não faz parte do documento da patente Europeia, ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o EPO declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • WO 9014334 A · US 5863952 A • WO 04089353 A · US 6011035 A • WO 9935125 A · US 6117841 A • WO 03091219 A · US 6362174 B • WO 9926614 A · US 6380198 B • WO 03037865 A · US 6420383 B • US 5366982 A · US 6472530 B • WO 9201675 A · US 6458781 B • WO 9835957 A · US 6521647 B • EP 1588704 A · WO 9710210 A • WO 2005018627 A · WO 03018561 A • DE 2006978 Al · WO 03057219 A • GB 586645 A · WO 9914199 A • US 5051403 A · WO 0174779 A • US 5587454 A · WO 04087125 A Literatura que não é de patentes, citada na Descrição P. PEVARELLO. J. Med. Chem, Exp. Brain Res., 2002, vol. 1998, vol. 41, 147, 579-590 456-463 • PEVARELLO P. ; BONSIGNORI · MATTEWS E. A. ; DICKENSON A. ; DOSTERT P. ; A. H. Pain, 2001,vol. 92, HEIDEMPERGHER F. ; PINCIROLI 235-246 V. ; COLOMBO M. ; MCARTHUR · DIAZ A. ; DICKENSON A. H. R. A. ; SALVATI P.; POST C. Pain, 1997, vol. 69,93-100 ;FARIELLO R. G. J. Med. · NEBE J. ; VANEGAS H. ; Chem, 1998, vol. 41,579-590 SCHAIBLE H. G. • CIZKOVA D. ; MARSALA J. ; Exp.Brain Res., 1998, vol. LUKACOVA N. ; 120, 61-69 MARSALA M. ; JERGOVA S. ; · KIM C. ; JUN K. ; LEE T. ; ORENDACOVA J. ;YAKSH T. L. KIM S. S. ; MCENERY M. W. ; CHIN H. ; KIM H. L ; PARK J. Μ. ; KIM D. Κ. ; JUNG S. J. · THEODORA W. GREENE ; PETER Mol. Cell Neurosci., 2001, G.M. WUTS. Protective groups vol. 18, 235-245 in organic synthesis. John • HATAKEYAMA S. ; WAKAMORI Wiley & Sons, Inc, 1991 Μ ; INO M. ; MIYAMOTO N. ; · W. A. CATTERALL.Trends TAKAHASHI E. ; YOSHINAGA T. Pharmacol. Sci., 1987, vol. ; SAWADA K. ; IMOTO K ; 8, 57-65 TANAKA I. ; · HAMILL Ο. P. ; MARTY A. ; YOSHIZAWA T. Neuroreport, NEHER E. ; SAKMANN B. ; 2001, vol. 12, SIGWORTH F. J. Pflugers 2423-2427 Arch., 1981, vol. 391, 85- • SAEGUSA H. ; KURIHARA T. ; 100 ZONG S. ; KAZUNO A. ; · HAMILL Ο. P. ; MARTY A. ; MATSUDA Y. ; NONAKA T. ; HAN NEHER E. ; SAKMANN B. ; W. ; TORIYAMA H. ; TANABE T. SIGWORTH F. J. Pflugers EMBO J., 2001, vol. 20, Arch., 1981, vol. 391 (2), 2349-2356 85-100 • BOWERSOX S. S. ; LUTHER R. · CHAPLAN S. R. ; BACH F. W. Toxicon, 1998, vol. 36, ; POGREL J. W.; CHUNG J. M. 1651-1658 ; YAKSH T. L. J Neurosci • Adv. Exp. Med. Biol., Methods, 1994, vol. 53, 55- 2002, vol. 513, 161-181 63 • VANEGAS ; SCHAIBLE. Pain, · DIXON W.J. Am. St at. 2000, vol. 85, 9-18 Assoc., 1965, vol. 60, 967- • COOPER AJ.Tyramine and 978 irreversible monoamine · BENNETT,G.J. ; ΧΙΕ,Υ.Κ A oxidase inhibitor 1989, 38- peripheral mononeuropathy in 45 rat that produces disorders • VOLZ H.P. ; GLEITER C.H of pain sensation like those Monoamine oxidase seen in man. Pain, 1988, inhibitors. A perspective on vol. 33, 87-107 their use in the elderly. · WHITE H. S. ; WOODHEAD J. Drugs Aging, 1998, vol. 13, H. ; FRANKLIN M. R. ; 341-355 SWINYARD E. A. ; WOLF Η. H. • BAUMANN P. Antiepileptic Drugs. Raven Pharmacokinetic- Press, Ltd, 1995, 99-110 pharmacodynamic relationship · RUSHTON R ; STEINBERG H of the selective serotonin Combined effects of reuptake inhibitors. chlordiazepoxide and d- Clin Pharmacokinet, 1996, amphetamine on activity of vol. 31, 444-469 rats in an unfamiliar • Pharmacology of environment. Nature, 1966, antidepressants in the vol. 211, 1312-3 elderly. YAMADA ; RICHELSON. · R. ARBAN ; G. MARAIA ; K. Handbook of pharmacology of BRACKENBOROUGH ; L. WINYARD aging. CRC Press, 1996 ; A. WILSON ; P. GERRARD ; C. LARGE. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania. Behavioural Brain Research, vol. 158, 123-132 • ROBINSON T. E. ; BERRIDGE K.C.Brain Res. Brain Res. Rev., 1993, vol. 18, 247-91 • KOOB G. F. ; SANNA P. P. ; BLOOM F. E. Neuron, 1998, vol. 21, 467-476 • ROBINSON T. E. ; BERRIDGE K. C. Brain Res Brain Res Rev, 1993, vol. 18, 247-291
PT68291772T 2005-12-22 2006-11-29 Derivados de 2-feniletilamino como cálcio e/ou moduladores do canal de sódio PT1963280E (pt)

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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1658062B1 (en) * 2003-08-25 2010-02-17 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
CN101309909B (zh) * 2005-12-22 2012-11-14 纽朗制药有限公司 作为钙和/或钠通道调节剂的2-苯基乙基氨基衍生物
JP5440496B2 (ja) 2007-06-15 2014-03-12 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー 置換２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体ならびにナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤としてのこれらの使用
EA019529B1 (ru) 2007-12-19 2014-04-30 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Альфа-аминоамидные производные, применяемые в лечении психиатрических расстройств
WO2013000651A1 (en) * 2011-06-27 2013-01-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives
PE20141682A1 (es) * 2011-10-26 2014-11-14 Pfizer Ltd Derivados de (4-fenilimidazol-2-il) etilamina utiles como moduladores de canal de sodio
CN103804341B (zh) * 2012-11-13 2018-04-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 酰胺衍生物及其医药用途
CN104761531B (zh) * 2014-01-03 2017-12-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 镇痛活性化合物及其医药用途
PT3202759T (pt) 2014-10-02 2020-03-06 Megabiowood Co Ltd Derivado de alfa-aminoamida e composição farmacêutica contendo o mesmo
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
WO2019115566A1 (en) 2017-12-14 2019-06-20 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
US11535611B2 (en) 2017-12-20 2022-12-27 H. Lundbeck A/S Pyrazolo[3,4-B]pyridines and imidazo[1,5-B]pyridazines as PDE1 inhibitors
EP3725768A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB586645A (en) 1944-07-19 1947-03-26 Burroughs Wellcome Co Improvements relating to the synthesis of amino acid derivatives and salts thereof
GB1254332A (en) * 1969-02-27 1971-11-17 Science Union & Cie Amino acids and their derivatives and processes for preparing them
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GR1001225B (el) * 1989-09-14 1993-06-30 Fisons Plc Νέαι μακροκυκλικαί ενώσεις και νέα μέ?οδος χρήσεως τους.
US5051403A (en) * 1989-11-22 1991-09-24 Neurex Corporation Method of treating ischemia-related neuronal damage
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1993013128A1 (en) * 1991-12-30 1993-07-08 Neurex Corporation Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia
FR2696934B1 (fr) 1992-10-20 1995-06-02 Conservatoire Nal Arts Metiers Dérivés de stéroïdes naturels 3B hydroxyles ayant des propriétés de déclenchement et de stimulation de l'immunité, composition les contenant et procédé pour les obtenir.
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
GB9500691D0 (en) * 1995-01-13 1995-03-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
GB9518572D0 (en) 1995-09-12 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6372792B1 (en) * 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
WO1998007447A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US6290986B1 (en) * 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6207685B1 (en) * 1996-12-06 2001-03-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative
EP0910565A1 (en) 1997-02-14 1999-04-28 Bayer Corporation Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists
FR2760362B1 (fr) 1997-03-10 2000-08-11 Vitasterol Utilisation cosmetique ou dermatologique de steroides 7-hydroxyles
US6117841A (en) * 1997-05-30 2000-09-12 Warner-Lambert Company Substituted peptidylamine calcium channel blockers
WO1999008670A1 (en) * 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
DE19740110A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IT1295423B1 (it) * 1997-10-10 1999-05-12 Medivis S R L Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma
CA2310664C (en) * 1997-11-21 2008-03-11 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
GB9727521D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
WO1999055688A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
SE9801494D0 (sv) 1998-04-28 1998-04-28 Astra Pharma Prod Novel use
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
NZ508489A (en) 1998-07-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
EP1094817A1 (en) 1998-07-09 2001-05-02 Warner-Lambert Company Compositions comprising gaba analogs and caffeine
AU4329499A (en) * 1998-07-30 2000-02-21 Warner-Lambert Company Reduced dipeptide analogues as calcium channel antagonists
US6281211B1 (en) * 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
BR0008847A (pt) 1999-03-10 2001-12-26 Warner Lambert Co Composições analgésicas que compreendemcompostos antiepilépticos, e métodos de uso dasmesmas
RU2001129155A (ru) 1999-03-26 2003-08-10 Еро-Сельтик С.А. (Lu) Соединения с арильными заместителями (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройства, чувствительного к блокаде натриевых каналов у млекопитающего, способ лечения, профилактики различных заболеваний или уменьшения интенсивности гибели или потери нейронов (варианты), способ облегчения или предупреждения эпилептических припадков у животного (варианты), соединение - радиоактивный лиганд для участка связывания в натриевом канале
EP1169060B1 (en) 1999-04-09 2005-08-31 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
DK1202725T3 (da) 1999-07-22 2007-07-23 Univ Rochester Metode til behandling af symptomer på hormonal variation, herunder hedeture
BR0012934A (pt) * 1999-08-04 2003-07-29 Icagen Inc Processos para a redução de dor e de ansiedade
US6472530B1 (en) * 1999-09-22 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods
GB9930079D0 (en) 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
AU4732001A (en) * 2000-03-23 2001-10-03 Ortho Mcneil Pharm Inc Thiepino (3,2-b) dihydropyridines and related compositions and methods
EP1268427A1 (en) 2000-03-31 2003-01-02 Cocensys, Inc. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
US6521647B2 (en) * 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
CA2413451A1 (en) 2000-06-19 2001-12-27 Merck Frosst Canada & Co. Methods of identifying gabab receptor subtype-specific agonists
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
SE0102858D0 (sv) 2001-08-27 2001-08-27 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
DK1423168T3 (da) * 2001-09-03 2006-05-15 Newron Pharm Spa Farmaceutisk præparat omfattende gabapentin eller en analog deraf og et alfa-aminoamid og dets analgetiske anvendelse
US20050228017A1 (en) 2001-10-31 2005-10-13 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Novel anticancer compounds
AU2002364545A1 (en) 2001-12-27 2003-07-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Aroyl pyrrole heteroeryl and methanols useful for treating a central nervous system disorder
NZ535885A (en) * 2002-04-26 2007-05-31 Hoffmann La Roche Isoquinoline derivatives and their use as monoamine oxidase B inhibitors
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
CA2514574A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
JP2006515327A (ja) 2003-01-30 2006-05-25 ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル調節因子を用いた下部尿路障害を処置するための方法
WO2004087125A1 (en) 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
AR044007A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1658062B1 (en) 2003-08-25 2010-02-17 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1535908A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
EP1809271B9 (en) * 2004-09-10 2010-09-22 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Use of (r)-(halobenzyloxy) benzylamino-propanamides as sodium and/or calcium channel selective modulators
CN101309909B (zh) * 2005-12-22 2012-11-14 纽朗制药有限公司 作为钙和/或钠通道调节剂的2-苯基乙基氨基衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
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CY1117094T1 (el) 2017-04-05
US7855227B2 (en) 2010-12-21
IL191255A (en) 2013-03-24
US20120220592A1 (en) 2012-08-30
HUE028329T2 (en) 2016-12-28
AU2006329040A1 (en) 2007-06-28
US8470877B2 (en) 2013-06-25
AR058720A1 (es) 2008-02-20
CA2629065C (en) 2013-08-06

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