TWI379828B - 2-phenylethylamino derivatives - Google Patents

2-phenylethylamino derivatives Download PDF

Info

Publication number
TWI379828B
TWI379828B TW095147414A TW95147414A TWI379828B TW I379828 B TWI379828 B TW I379828B TW 095147414 A TW095147414 A TW 095147414A TW 95147414 A TW95147414 A TW 95147414A TW I379828 B TWI379828 B TW I379828B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
phenyl
ethyl
hydrogen
benzyloxy
Prior art date
Application number
TW095147414A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200745051A (en
Inventor
Florian Thaler
Mauro Napoletano
Cibele Sabido-David
Ermanno Moriggi
Carla Caccia
Laura Faravelli
Alessandra Restivo
Patricia Salvati
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of TW200745051A publication Critical patent/TW200745051A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI379828B publication Critical patent/TWI379828B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

^79828 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關笨乙基胺基衍生物'丨醫藥上可 鹽、含有該等化合物之醫藥組成物及其 ： /或_道調㈣之。 料鈉通道及 :發明之標的’苯乙基胺基衍生物’具有可作為鈣通 =及/或鈉通道調節劑活性，因此可用於預防、減輕及 治療多種病變’包括但非限於神經疾病、精神疾病、心 企官疾病、發炎疾病、眼病、尿路疾病、及胃腸道疾病， 此處該等病變_，前文說明之機轉扮演病理角色。 本發明化合物實質上不具有任何MA〇抑制效果，或於 預防:減輕及/或治療前述病症具有治療功效之劑量呈 現顯著降低之MAO抑制效果。 【先前技術】 化學背景 專利申請案W0 90/14334說明如下通式之經一取代之 N-苯基烷基α-胺基羧醯胺衍生物
其中 R為（CrC8)烷基、（G-C8)環烷基、呋喃基、噻吩基、 吡°疋基或苯基環其視需要可經丨至4個分別選自於鹵 素、（L-C6)烷基、（L-Ce)烷氧基、及三氟曱基之取代基 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 6 1379828
=’ A 為-(CH2)B_、-(CH2)p|(CH〇q_基團，其中爪為 至4之整數’Pw中之-者為零n者為零或】 =之整數4為-〇-、-s-或 -Nrl其中R4為氣或（Ci_c4) ^土，。為0或1HR2各自分別為氫或(Ci—⑺烷基; R為氫、視需要可經經基取代之（C|_C4)烧基、或視需要 可如前述取代之苯基；R3’為氫，或R3&rS.共同形成一 個（C3-C〇環烷基環；R5及^各自分別為氫或（CiC 基；其係用作為抗癲癇劑、抗巴金森氏症劑、神經保護 劑、抗鬱劑、抗解痙劑及/或安眠劑。 化合物2-[2_[4-(3-氯节氧基）-笨基卜乙基胺基]_乙 醯胺及其鹽酸鹽及其製備係特別說明於前述專利申請 案（也參考 P. Pevarello and al. in J. Med Chem 1998,41, 579-590 )。 化合物（S)-2-[2-[4-节氧基-苯基]—乙基胺基]_乙醯 胺、（8)-2-.[2-[4-2-氯¥基氧基卜笨基卜乙基胺基]_乙 醯胺、2-[2-[4-苄基-笨基]-乙基胺基]_乙醯胺及 2 [2 [4-苄基胺基-苯基]-乙基胺基]_乙醯胺述於㈣ 90/14334但未加以特徵化。 專利申請案W0 04/089353說明一種經由使用沙菲納 麥（safinamide) ((S)-( + )-2-[4-(3-氟-f 氧基）-苄基 胺基]-丙醯胺）、沙菲納麥衍生物或ma〇_b抑制劑連同 抗巴金森氏劑治療巴金森氏病之方法及組合療法。發明 中舉例說明化合物2-[2-[4-(3-氣-节氧基）_苯基]-乙 基胺基]-乙醯胺。 前述化合物也經製備且說明無抗抽搐劑.的卿成。P” 312XP/發明說明書(補件)/96.04/95147414 7 I3?9828
Bonsignori A., Dostert P., Heidenq>ergher F., PinciroU V., Colombo M^^icArthur R. A., Salvati P., Post C., Fariello R. G., Varasi M. J, Med. Chem. (1998) 41:579-5^0). 專利申請案WO 99/35125說明如下通式之a-胺基醯胺 衍生物
#其中 R為呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基環；A為-(CH2)n_、 (CH2)n-X-或-(CHOv-O-基團，其中m為丄至4之整數， 11為0或1至4之整數，X為-S-或-NH-，以及v為〇或 1至/之整數；s為！或2 ; R丨為氫或（Ci_C4)烷基；r2 jR中之一者為氫，而另一者為氫或視需要可經羥基或 求基取代之（oc〇烷基；或R3共同形成（C3_c〇環 燒基環；或R2及R3皆為甲基；R4為氫或Ci-C4燒基；及 _其用作為止痛劑。 斤述及前述專利申請案中之化合物2_[2一[4_(3_氣—苄 氣基）-本基]-乙基胺基]—丙醯胺。 、 專利申請案W0 03/091219說明5-(苄氧基）_2_(碘苯 f ),-乙基胺純生物（參考式χ⑴，其可用作為異啥 女員製備之中間產物，該異喹啉類係用作為單胺氧 Ρ制劑可用於對抗阿茲海默氏病及老年癡呆： 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-04/95147414 8
1379828
其中m為卜2或3;R2係選自鹵素、鹵素_(Cl_c6)烷基、 氰基、（Ci-Ce)烷氧基或鹵素-(Cl_C6)烷氧基；Rn為氫； n為〇、1或2;R4及R5各自分別係選自氫、（Cl_C6)烷基、 -(CH2)p-〇r8、-(CH2)P-SR8 或苄基，其中 p 為 1 或 2,以 及R為氫或（Ci-Ce)烧基。 wo 99/26614揭示經取代之2-(苄基胺基）乙醯胺類及 其用於治療對鈉離子通道之阻斷有反應之病症，包括預 防或改善神經病變性疼痛。 W0 03/037865係有關如下通式之癌症治療用之化合 物 R3\ ί • /'肩
I R1 其中符號R1、R2、R3、X、ϋ及Υ具有廣泛的系列定義。 雖然如此廣泛定義之若干組合可能包括苯乙基胺基衍 生物’但本案所述化合物皆未曾實際揭示於 03/037865 。 US 5, 366, 982(WO 92/01675)係有關如下通式所涵蓋 之具有選擇性白二婦B4 (LTB4)抬抗劑活性之化合物 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 9 1379828
，、中付號 R、R 、R、R1、R4、X、y、z、W、n、m&Q 有廣泛的一系列定義。雖言如此大類定義之組合可能也 涵蓋苯乙基胺基衍生物，但本案所述化合物皆未曾實際 揭示於 US 5, 366, 982。 W0 98/35957揭示具有如下通式之乙醯胺衍生物，具 有作為神經胜肽Y受體拮抗劑活性，特別可用於治療肥 胖
Rv^1 Ϋ rs>Yn-^ ο 其中符號^^^及^具有廣泛的一系列定義。 本案所述化合物皆未曾實際揭示於W〇 98/35957。 ΕΡ 1588704Α揭示α-胺基醯胺衍生物，包括 氟-f氧基）-节基胺基]_丙醯胺，亦 即拉菲納麥（ral f inamide)用於不休息腿症候群之治 療。 〇 W0 2005/018627揭示α-胺基酿胺衍生物包括拉菲納 麥用作為治療性抗炎劑。 生物背景 鈣通道為跨越臈之多亞單位蛋白質，其允許鈣離子從 胞外流體以控制方式進入細胞内部。常見鈣通道為電壓 1 12XP/發明說明書(補件)/96_似/95147414 10 ^/9828 相依性’而稱作為電壓閘控之鈣通道（VGCC，）》VGCC出現 於整個哺乳動物神經系統，其可調節對細胞存活及功能 重要的胞内妈離子濃度。胞内鈣離子濃度存在於動物體 的多項活命程序，諸如神經傳遞物質的釋放、肌肉的收 縮、心跳節律器活性及激素的釋放。動物體内全部「可 興奮」的細胞諸如中樞神經系統（CNS)神經元、周邊神 經細胞、及肌肉細胞包括骨骼肌、心肌及心室平滑肌及 鲁〜房平滑肌之神經元皆具有電壓相依性鈣通道。 鈣通道為一大家族，有多個遺傳上、生理上及藥理上 刀開的亞型。基於由個別神經元所紀錄之鈣電流之生物 物理性質’描述二超族：高電壓活化（HVA)鈣通道及低 電壓活化（LVA)鈣通道。稱作為L型、p型、Q型、N型、 R型之鈣電流為HVA ’而稱作為τ型的鈣電流為LVA。特 別’「L型」一詞原先係適用於有大型單通道傳導及長期 開放時間之通道；「T $」係適用於有小型單通道電感及 _暫時開料間之通道。進一步探討於神經元中表現之標 示為「N型」通道之功能性鈣通道多樣性；「p型」通道 為小腦波金杰（Purkinje)神經元表現的主要類型，對已 知之L型及N型鈣通道阻斷劑具有藥理抗性。由分子身 =丄已經識別1 〇種分開鈣亞型，經轉殖、表現且分成 三家族：Cavl家族（Cav丨j、丨2、丨3、丨4)係與l 型鈣電流功能相關；Cav2家族（cav 2. 1、2. 2、2. 3)係 與P/Q、N、R型電流相關；以及Cav3(Cav 3卜3 3· 3)家族係與τ型電流之功能相關。 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 ” 1379828 相信鈣通道係與某些疾病相關。多種化合物可用於哺 乳動物包括人類治療多種心血管病，相信其係經由調節 存在於心臟及/或血管平滑肌中之電壓相依性鈣通道來 發揮其有利功效。具有抗鈣通道活性之化合物暗示可用 於治療疼痛。特別負責調節神經傳遞物質釋放之N型飼 通道（Cav2. 2)相信於痛覺傳遞上扮演要角，原因在於其 組織分布，以及若干藥理研究結果。於受傷之神經病變 疼痛模型中於同側背角向上調節（Cizkova D.，Marsala ® J. , Lukacova N. , Marsala M., Jergova S. , Orendacova J.， Yaksh T. L. Exp. Brain Res (2002) 147:456-463)。特定N型鈣通道阻斷劑顯示於神經病變 疼痛模型中可有效減輕疼痛反應（Mattews E. A.， Dickenson A. H. Pain(2001 )92:235-246)，於福馬林 第 II 期試驗中（Diaz A.，Dickenson A. H. Pain ( 1 997) 69:93-1 00)以及藉膝關節發炎所引發之痛覺過敏中可 •減輕疼痛反應（Nebe J.，Vanegas H.，Schaible H. G. Exp. Brain Res· (1 998) 1 20:6卜69)。缺 N 型鈣通道 之突變小鼠於福馬林試驗第I I期中，藉由.疼 痛反應的降低可見持續性疼痛的減少（K i m C.， Jun K.，Lee T.，Kim S. S.，Mcenery M. W.，Chin Η.， Kim H. L, Park J. M. , Kim D. K. , Jung S. J. , Kim J. ， Shin H. S. Mol. Cell Neurosci. (2001) 18:235-245 » Hatakeyama S. , Wakamori Μ, Ino M., Miyamoto N. , Takahashi E. , Yoshinaga T. , Sawada K., 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 12 !379828
Imoto K., Tanaka I., Yoshizawa T. , Nishizawa Y., Mori Y. , Nidome T., Shoji S. Neuroreport (2001 ) 12:2423-2427)以及神經病變性疼痛的減少，係經由脊 神經接合模型中之機械痛覺異常以及熱痛覺過敏的降 低來評估。令人感興趣地，此等小鼠比較野生性小鼠也 顯示焦慮不安程度的降低（Saegusa H.，Kurihara T.， Z〇ng S. , Kazuno A. , Matsuda Y. Nonaka T. , Han W., Toriyama H. , Tanabe T. , EMBO j (2001 )20: 2349-2356)i型鈣通道涉及疼痛進一步於臨 床上藉吉可諾泰（ziconotide)獲得證實，吉可諾泰是一 種衍生自海蛇之蛇毒的胜肽。此種胜肽之治療用途限制 為其必須於人體經鞘内投藥（B〇wers〇x s. s.沒⑽
Luther R. Toxicon， （1998) 36:1651-1658)。 鈉通道於神經元網路扮演重要角色，鈉通道將電脈衝 快速傳遞通過細胞及細胞網路，因而協調由運動至認知 •的高P!處理程序。此等通道為大型穿膜蛋白質，其^ 不同狀態間切換，因而允許鈉離子的選擇性穿透。j 此種處理程序’需要動作電位來將細胞臈去極化| : 此等通道係藉電屬閘控。過去數年中，已經 通道及與納通道交互作用的藥物之更多了解。、對鋼 電壓閘控納通道原先係基於其 2咖一之敏感度由低奈米莫 ：：： 素敏感，TTXs)至高徜苴且嘈Λ γ 1特礅木毒 同政莫耳濃度（特徹朵毒素抗性， 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-04/95147414 13
C S 1379828 TTXr)。至目前為止，已經識別出1〇種不同鈉通道以亞 單位，被歸類為 Navi. 1 至 Navi. 9。Navi. 1 至 Navl.4、 Navi. 6 及 Navi. 7 為 TTXs;而 Navl. 5、Navl 8 及 Navl g 為TTXr’具有不同敏感程度。Navl丨至Navl 3及 主要係表現於CNS ;而Navl. 4及Navl. 5主要係表現於 肌肉（分別為骨骼肌及心肌）；及Navl 8及NaW 9主要 係表現於小型DRG。 顯然多種具有未知作用機轉的藥物實際上係經由調 節鈉通道的傳導來發揮作用，包括局部麻醉劑、第1型 抗心律不整劑及抗抽搐劑。發現神經元鈉通道阻斷劑可 用於療癲癇（癲通（phenyt〇in)及卡巴吉平 (carbamazepine))、躁鬱症（拉末崔金 (lamotr^igine))、預防神經退化、減少神經病變疼痛。 夕種可穩疋神經元興奮性之抗癲癇藥物可有效用於神 經病變性疼痛（加巴潘亭（gabapentin)、卡巴吉平）。 此外，於若干發炎模型觀察到鈉通道表現或活性增 高，提示鈉通道於發炎性疼痛扮演某種角色。 王。P此等發現指出具有鈉通道及/或鈣通道阻斷之化 合物有高度治療潛力可用於預防、減輕及治療廣泛多種 病變，包括神經疾病、精神疾病、心血管疾病、發炎疾 ' 病尿路疾病、及胃腸道疾病，此處前文說明之 機轉扮演病理角色。 有夕篇報σ及專利案說明鈉通道及/或鈣通道調節劑 或拮抗劑用於治療或調節多項病症，諸如可用作為局部 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96·〇4/9 5! 47414 μ 麻醉劑、抗心律不整劑、抗貧血劑、抗躁劑抗鬱劑、用 於治療下列病症之藥劑：營症、心也管病、尿失禁腹 填、發炎、瘤癎、神經退化病纟、神經細胞死亡、神叙 病變性疼痛、偏頭痛、急性痛覺過敏及發炎、腎病、過 敏、氣喘、支氣管痙攣、痛經、食道痙攣、青光眼、泌 尿道病症、胃腸道蠕動病症、早產、肥胖。 說明鈉通道及/或鈣通道阻斷劑及其用途之報告及專 籲利/專利申請案之非排它表單包括下列參考文獻。c
Alzheimer 於 Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181 說明鈉通道及鈣通道作為神經保護物質之標乾。
Vanegas e Schaible (Pain 2000，85，9-18)討論鈣 通道拮抗劑對疼痛、痛覺過敏及痛覺異常之脊椎機轉之 功效。 美國專利5，0 51，4 0 3說明一種經由投予結合/抑制性 °°_科諾毒素（conotoxin)胜肽而減少於缺血情況諸如中 籲風相關的神經元損傷之方法，其中該胜肽係以選擇性於 神經元組織抑制電壓閘控該通道電流為特徵。 美國專利5, 587, 454說明製造特別用於治.療疼痛及神 經病變疼痛之止痛劑之組成物及方法。 美國專利5, 863, 952係有關治療缺血性中風之鈣通道 拮抗劑。 美國專利6, 011，035係有關可用於治療諸如中風及疼 痛等病情之'鈣通道阻斷劑。 美國專利6, 11 7, 841係有關鈣通道阻斷劑及其用於治 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 15 1379828 療中風、腦缺血疼痛、頭部外傷或癲癇之用途。 美國專利6, 362, 174係有關用於治療中風、腦缺血、 疼痛、癲癇及頭部外傷之Ν型鈣通道阻斷劑。 美國專利6, 380, 198係有關用於局部治療青光眼之轉 通道阻斷劑浮納瑞金（flunarizine)之用途。 美國專利6,420,383及美國專利6,472 53〇係有關可 用於預防及治療多種病症之新穎鈣通道阻斷劑，該等病 鲁症諸如间度敏感、過敏、氣喘、支氣管痙攣、痛經、食 道痙攣、青光眼、早產、泌尿道病症、胃腸道螺動障礙 及心血管病症。 美國專利6, 458, 781係有關作用來阻斷該通道之化合 物及其用於治療中風、腦缺血疼痛、頭部外傷或癲癇之 用途。 、 、美國專利6,521，647係有_通道阻斷劑用於動物體 冶療腎病，特別為慢性腎衰竭之用途。 馨WO 97/1021〇係有關三環雜環衍生物及其用於治療特 別係用作為辦通道拮抗劑例如用於治療缺血特別為缺 灰性中風之用途。 WO 03/018561係有關喹啉化合物用作為N型鈣通道抄 抗劑，及此等化合物用於治療或預防疼痛或痛覺之用D 法。 WO 03/G57U9係有關可用作為中樞神經系統病症諸 如神經病變性疼痛、發炎痛、發炎相關疼痛或癲癇之治 療劑或調節劑之鋼通道阻斷劑。 312XP/發明說明書(補件 y96-04/95147414 16 1379828 WO 99/141 99 揭示經取代之 12, 3, 4,5,6-六氫-2, 6- 低甲基-3-苯唑畤-10-唑用作為強力鈉通道阻斷劑，可 用於治療數種疾病，諸如中風、神經退化病症、阿茲海 默氏病、巴金森氏病、及心血管病症。 W0 01 /74779揭示新穎胺基σ比咬鈉通道阻斷劑及其用 作為抗抽搐劑、局部麻醉劑、抗心律不整劑之用途，用 於^療或預防神經退化病症諸如肌萎縮性脊側索硬化 (ALS)，用於治療或預防急性或慢性疼痛，以及治療或 預防糖尿病性神經病變。 W0 04/08712揭示用作為哺乳動物鈉通道抑制劑之胺 基酸衍生物，可用於治療慢性及急性疼痛、中耳炎、腸 道病症、膀胱功能異常、及脫髓鞘病。 單胺氧化酶（ΜΑ0)是一種存在於神經元細胞及非神經 元細胞之粒腺體外膜的酶。存在有兩種ΜΑ〇同功酶、： ΜΑ0-Α及ΜΑ0-Β。同功酶係負責内生性胺及異種生物胺 籲的氧化去胺化反應，具有不同的酶基質偏好、抑制劑特 異性及組織分布。對ΜΑ〇_Α而言，血清素正腎上腺素及 腎上腺素為偏奸的物質，可宅*(cl〇rgyline)為選擇性 MA0-A抑制劑；而MA0_B偏好以苯乙基胺作為酶基 質，幾乎可藉色雷吉林（selegiline)做選擇性抑制。多 巴胺、酪胺及色胺可藉MA〇—a及ΜΑ〇_β氧化，特別於^ 腦中’多巴胺係藉MA0-B去胺化達80%。 ； MA0抑制允許内生性物質及外生性物質堆積，因此♦ 幾乎完全抑制（大於90%)時可變更常規單胺傳遞物質二 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 17 ^79828 動力學。 MA〇調節腦中最重要的神經傳遞物質諸如正腎上腺 素、血清素及多巴胺之濃度，該等物質係與情緒、焦慮、 ^運動有關。如此，相信MA0係與各種精神及神經病症 諸如憂鬱症、焦慮及巴金森氏病（PD)有密切關聯。 MO-A抑制劑主要係用於精神病學，由於其可提供降 低的血π素及正腎上腺素的腦中濃度，故可用於治療重 _度憂鬱症、復發性憂鬱症及非典型憂鬱症。更為晚近， Α〇 Α抑制劑係用來治療有焦慮病症之病人，諸如社交 心IS症、恐慌症、創傷後壓力症候群 '及強迫症。 MAO-B抑制劑主要係用於神經學用於治療抑。 晚近於其它病理情況諸如阿茲海默氏病（AD)對ma〇_b 所扮演的角色也有相當證據且令人感興趣。至目前為止 未曾報告MAO-B涉及輔神經傳遞物質諸如可囊激素 (colecystokinin)、p物質、生長抑制素及神經張力素 鲁之代謝，涉及痛覺的調節。因此理由故可合理地將懸〇_B 抑制劑用於疼痛症候群。 曾經報告使用MAO抑制劑之臨床操作期間之不良藥物 反應。第一代非選擇性可逆性MAO抑制劑諸如徹尼赛波 麥（tranylcypromide)及菲尼金（phenelzine)具有嚴重 副作用’包括肝臟毒性、正位性低血壓、以及最重要的 於攝食含酷·胺之食物後發生高血壓危象（C〇0per AJ.-Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical pratice.-Br J Psych Suppl 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 18 1379828 1989:34-45) 〇 使用此等非選擇性不可逆性MA〇抑制劑時，必須遵 守嚴格酪胺含量減少的飲食。對酪胺之壓敏感性係於徹 尼赛波麥治療停止後4週恢復正常，而於菲尼金治療停 止後11週恢復正常。 色田0林疋一種最具有選擇性且不可逆性之MAO-B抑 =劑，特別當與左多巴組合使用時可能於pD病人造成 食慾缺乏/噁心、口乾、運動困難及正位性低血壓，後 者最成問題。（VolzH.P. andGleiter c H _M〇n()amine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly.-Drugs Aging 13(1998)， pp. 34卜355)。 於單一治療中，食慾缺乏/噁心、骨骼肌傷害、及心 律不整較常出現於接受色雷吉林之病人而非接受安慰 劑之病人。除了此等不良反應之外，也發現血清Ast及 ALT濃度升高。 莫可貝麥（moclobemide)乃一種選擇性可逆性MA0-A 抑制劑，最常報告的不良反應為睡眠障礙、焦慮、不安 增加及頭痛。 選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)與莫可貝麥組合 於復發性憂鬱症有良好效果，但就此種組合所造成的有 毒副作用諸如灰清素激性症候群方面則有爭議 (Baumann P. -Pharmacokinetic-Pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31(1996)， pp 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 19 1379828 444-469)。由於心律不整及肝臟酵素濃度的增高必 常規檢查心電圖之檢驗數值。 〃 隨著老化出現各型生理變化可能影抑制劑之藥 效學及藥力學° 4實，老人的藥力學變數與年輕的_ 不同。此等藥力學變數包括吸收、分布、代謝及排泄： 須列入考慮以防止或減少某些副作用及藥物-藥物交互 作用。老人通常比年輕人對副作用包括不良藥物反應更 敏感。高血壓危險較常出現於老人而非年輕人，原因在 攀於老人的心血管系統已經因老化而受損。 擬父感神經藥物與MAO抑制劑組合使用也可升高血 壓。此外，與安慰劑比較，菲尼金可能造成嗜睡、震顫、 運動困難、腹瀉、排尿困難、正位性副作用及皮膚副作 用之發生率升高。有趣地，發現老人於使用莫可貝麥治 療期間，報告頭痛發生率比年輕人更高（v〇lz H. p. and
Gleiter C.H.-Monoamine oxidase inhibitors. A φ perspective on their use- in the elderly. Drugs
Aging 13(1998)， pp. 341-355)。 MAO抑制劑偶爾被處方用於憂鬱症，由於用藥過量可 能有自殺、不良藥物反應及中毒之可能風險，故當選用 抗鬱劑.時為重要考量因素。此外，當MA〇抑制劑以高劑 量使用時，心血管副作用顯著增高；由於使用此種高劑 量時喪失MA0選擇性，故酪胺可能誘生高血壓反應之潛 在風險。MA0抑制劑急性用藥過量，造成躁動不安、幻 覺、發咼燒、反射性過高及抽搐。解壓異赏也是一種中 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 20 τ379828 毒徵象’因此需要洗胃且需要維持心肺功能。傳統非選 擇性不可逆性MAO抑制劑的用藥過量相當危險且偶爾可 能致命。（Yamada and Richelson，1 996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. In: David JR Snyder L., editors. Handbook 〇f pharmacology 〇f aging. Boca Raton: CRC Press 1996)。 當治療鈉及鈣通道機轉扮演病理角色的病症時特別 為疼痛症候群（包括神經病變型或發炎型疼痛症候 ，）’ MA0酵素的抑制無效。臨床上最具有活性的抗痛覺 藥物不具有MA0抑制功效。_相反地，MA〇抑制副作用可 能造成至少兩型負面限制。 1) 飲H用含高酷胺含量之食物可能造成嚴重或甚 至致命性的系統性血壓升高（所謂的「乾酪效應」）。
2) 藥理方面：常見疼痛係使用諸如鴉片衍生物及三产 抗鬱劑等藥物的組合治療。肖_抑制劑的組合 險’原因在於可能造成企清素激性症候群（ 震顫、幻覺、發高燒及心律不整）。 、文、 如此於可用作為納及/或約通道調節劑之 顯著減少_抑制活性可用於預防、減輕及治療寬= 種病變，此處該機轉扮演病理角色，包括神‘廣二 神疾病、心血管病、發炎病、眼病、泌尿生二精 :胃腸道疾病’比較具有類似功效但有 物具有出乎意外的相當大治療改善用之樂 用作為鈉通道及7或辦通道調節劑，特別可用於= 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-04/95147414 1379828 κ 為氣； R〇為氫； R 為咬0南基甲基；或四氫呋喃基甲基； 為氫； R 為氫；或（C1-C4)烷基；以及 R 為氫；或（G-CO烷基； 視情況而定可呈單一對映異構物或非對映異構物或 鲁其混合物及其醫藥上可接受之鹽。 更佳根據本發明之式I化合物係選自於下列所組成之 組群： 2 一 [2-[4-(3-氟-苄氧基）_3 一曱氧基_苯基]一乙基胺 基]-N-曱基-乙醯胺； [[2-[4-（3-氤-苄氧基）-3-曱氧基_苯基]一乙基]一異 丁基胺基]-N-f基-乙醯胺； 2 -[[2-[4-(3-氤-苄氧基）-3-甲氧基_苯基]一乙基]_(四 拳氳呋喃-3-基曱基）胺基]-N-曱基-乙醯胺； 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基—苯基]一乙基胺 基]-N，N-二曱基-乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氤-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]一乙基]_苄 基胺基]-N，N-二曱基-乙酿胺； 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]_乙基胺 基]-N，N-二曱基-丙醯胺； 2-[2-[ 4-( 3-氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基]_乙基胺 基]-N，N-二甲基_2 -苯基-乙醢胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-〇4/95147414 34 1379828 2 [2-[4-(3-氟—苄氧基）_3_曱氧基_苯基]_乙基胺 基]-1-(咮啉-4〜基）_2_笨基_乙酮； 2 [[2 [4 (3-氟-苄氧基）_3_甲氧基_苯基]_乙基]一苄 基胺基]乙酿胺； 2-[[2-[4-(3-氟—节氧基）一3一甲氧基-苯基]_乙基]_节 基胺基]_1~(吡咯啶-1-基）-乙酮； 2-[[2-[4-(3-氣-苄氧基）_3_甲氧基_苯基]_乙基]_苄 基胺基]-N -（2-胺基_2_甲基一丙基）一乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3一甲氧基-苯基卜乙基卜苄 基胺基]-N-(2-二甲基胺基—乙基）—乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_曱氧基_苯基卜乙基]一苄 基胺基]-N-[2-(i -甲基-吡咯啶_2_基）_乙基]_乙醯胺； 2-[[2-[ 4-(3-氟-苄氧基）_3一曱氧基—苯基]一乙基]_(環 丙基曱基）胺基]乙基-乙醯胺； 2-[[2-[4-(节氧基）一3_曱氧基-苯基]_乙基]_(環丙基 _曱基）胺基]-N-甲基-乙醯胺； 2-[[2-(3-苄氧基-笨基）_乙基]_(環丙基曱基）胺 基]-N-曱基-乙酿胺； 2-[ [2-(3-苄氧基-苯基）—乙基]一（呋喃_2_基曱基）胺 基]-N-曱基-乙酿胺； 2-[[2-[3-(2-氟-苄氧基）一苯基]_乙基]_(呋喃—2-基甲 基）胺基]-N-曱基-乙醯胺； 2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）一苯基]_乙基]-(呋喃-2-基曱 基）胺基]-乙醯胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 35 I ^ΟΔΟ 反應
其中 t、R3及R4具有如上 或 上式I之相同定義，以及z 良好離去基，諸如田a祐―疋我 汉乙為自原 曱磺酸基；戋 氧基或
該反應另外係於式u化合物與式W化合物間進行
R2及Z具有如上定義及r、（Gi_⑺烧基， 獲得式V化合物
其中 •I、W、R、R°、Ri ' R2、及R5具有前述定義； 其進一步與式HNR3R4(此處R3及R4係如前文定義）之胺反 應獲得本發明化合物。 允許導入取代基-NR3R4之醯胺化反應係根據習知技術 進行’藉此酯經由與選定之胺反應而被轉成相對應之酿 胺。根據本發明之實施例’醯胺化係於三甲基鋁存在下 進行。 312XP/發明說明書(補件)/96·〇4/95147414 38
1379828 R4具有前述 也可透過式 式I化合物其t j、w、r、r0、r2、 相同定義及R1具有前述相同定義(氫除外)， VI化合物 V或除外）’
其中
J、W、R、R°、R2、R3 及反4且 ,,pi 7 '、 上式I之相同定義，盘 以及Ζ Α ή周不4 / /、有刖述相同定義（氫除外） 以及Zr马鹵原子或良好雜土 〜m… 諸如甲磺醯氧基、對甲 本[乳土或二齓曱磺醯氧基，該反應係於鹼存在下進 行，或使用6式RVa)之羰基化合物於還原劑存在下進 盯’其中Μ為氩；視需要可經經基取代之（CK3)烧基； 環丙f;乙快基；視需要可經1或2個％-⑴烧氧基取 ^之^基’ 3有1至3個選自於氮、氧及硫之5員或6 員雜％基，此處該雜環基視需要可經丨或2個選自於 (Ci-C2)烷基、羥基甲基及（Ci_C2)烷氧基之基團取代；R7 為氯’·或R6及R7與相鄰之幾基共同表示（C3_C4)脂肪族 基、酮、或視需要可經（G-C2)烷基取代之含有氮原子或 氧原子之5-6員飽和雜環系酮，例如卜甲基-哌啶-4_ 酮或二氫呋喃-3(2H)-酮。 本發明化合物可轉成另一種本發明化合物。例如，其 中J表示苄氧基之式I化合物可經由氫化轉成相對應之 經基衍生物’以及然後與適當反應劑反應來以如前文定 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 39 1379828 義之不同基團例如三氟甲基苄基、苯乙基、三氟乙基、 $戊基、環丙基F基及雜環基f基置換原先之苄^部 分。若有所需，本發明化合物可轉成醫藥上可接受之鹽 或若有所需，鹽可轉成自由態化合物及/或若有戶^
需，本發明化合物之對映異構物或非對映異構物之混合 物可分離成相對應之單一異構物。 D 式11、III、IV及VI化合物為市面上可得，或可根 據眾所周知之方法而從市售化合物製備。 根據本發明之實施例，式Π化合物之製備之進行方 式係經由式VII化合物
其中
、W、及R具有如式^之定義， 與式Π⑽之硝基燒反應，其中有如式 義，獲得式VIII化合物 之定
其中 Ή及r具有如式！之定義， 其係使用运原齊丨]談^ T . Λ 1 ΪΪ 藉催化氫化還原，獲二Γ為== 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-04/95147414 當期望1中K>| B ‘ 時，龙令R、lAb 〃、有前述定義（氫除外）之式II化合物 (氫除外）之式Π化合物與其中R1具有前述定義 ㈣其中…且:!_:.;於驗存在下反應；或與式 原劑存在下反應/^義之㈣化合物於還 ―根據本發明之較佳實施例，該反應係於驗存在下進 =胺更佳該_選自於㈣3、三乙基胺或二異丙基乙 田獲^筝式I化合物，其中Rl為氫（亦即式VI化合物） A如别文定義之非為氫之R1基團的導入係根據習知製 備第一胺或第二胺之方法諸如烷化技術或還原胺化技 術進行。 根據本發明之較佳實施例，烷化反應係於鹼存在下進 行’更佳該驗係選自於K2C〇3、三乙基胺或二異丙基乙 基胺。 6根據本發明之另一個較佳實施例，該使用化合物 R R C0之還原胺化反應，其中R6及R7具有前述相同定義 係於選自於NaBfiU、NaBHaCN及（聚苯乙烯基曱基）-三曱 基爛氫化録之還原劑存在下進行。 至於替代方法’式I化合物係根據一種合成方法製 備，該方法包含式IX化合物 312XP/發明說明書(補件)/96·04/95147414 41 丄：> /yozo
其中 J、W、R及R°具有如1 八1之相同定義，或式χ化合物
X 其中 之相同定義及Z係如前文定義； J、W、R及R°具有如式 與式XI化合物反應
其中
R1、R2、R3及R4具有如式Ϊ之定義，於還原劑存在下， 於IX與XI反應之情況下、係於還原劑存在下進行；或於 X與XI反應之情况下係於驗存在下進行。 式IX化合物與式XI化合物反應獲得本發明化合物為 還原胺化反應；式X化合物與式XI化合物反應為烷化 反應，此等反應皆係根據習知技術進行。 式IX與XI化合物間反應所使用之較佳還原劑係選自 於NaBl、NaBHaCN及（聚苯乙烯基曱基）_三甲基氛基侧 氫化敍。 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 42 1379828 根據本發明之較佳實施例，化合物X與XI間之反應 係於鹼存在下進行，更佳該鹼係選自於K2C〇3、三乙基 、胺或一異丙基乙基胺。 於式I化合物及起始物料及/或此處所述中間物之製 備中’可保護某些對反應條件敏感之基團。 根據本發明化合物製備所進行之反應以及欲保護之 官能基’任選的保護用途以及適當保護劑的選擇係屬於 鲁熟諸技藝人士之技巧範圍。任選的保護基之去除係根據 習知技術進行。 有關保護基於有機化學之使用之一般參考文獻可參 考 Theodora W. Greene and Peter G. Μ. Wuts Protective groups in organic synthesis"
John wiley & Sons, Inc.，II Ed.，1991. 式I化合物之鹽之製備係根據已知方法進行。
於式I化合物之情況下，為了製備單一對映異構物或 非對映異構物，該化合物可透過立體控制之合成，或經 由使用具有適㈣掌性之試劑，或根據習知程序而從對 映異構物混合物或非對映異構物混合物分離期望之 獲付。舉例吕之’單一旋光性對映異構物可藉對 其外消旋混合物，或經由將其轉換成為 :對映異構物付生物之混合物’分離非對映異 物，以及回復.個別對映異構物而獲得。 生 非對映異構Μ基於其Μ/物聽學性 析術、蒸潑、或分選結晶而利用習知技術從其混合物； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96·04/95〗47414 43
丄J 分離。 藥理方面 本么月化合物可用於製造具有作為鈣通道及，或鈉通 ^調節劑可對抗經由電壓閘控_道及/絲通道之功 能異常所引發之病症之藥物。 本發明之代表性化合物之活性係與發明人之内部標 準「拉菲納麥」⑻-⑴_2_[4_(2_H氧基）基胺 基]-丙醒胺及/或「沙菲納麥」⑻_( + )_2_[4(3_氟—节 氧基）-苄基胺基]-丙醯胺之活性比較。 此等化合物為鈣通道及/或鈉通道之電壓相依性阻斷 劑’具有於低微莫耳濃度範圍之強度，如由鈣及/或鈉 流入流之阻斷可證（螢光檢定分析）；及/或藉電壓相依 性阻斷電流可證（貼片夾技術）。苯乙基胺基衍生物之N 型及L型妈通道調節活性係透過基於螢光之約流入流檢 疋分析測定（表1為N型’表2為L型），以及透過貼片 擊夹於構築性及/或Cav 2. 2轉移感染細胞系測定（表4)。 苯乙基胺基衍生物之鈉通道調節活性係經由基於螢 光之鈉流入流檢定分析測定（表3 )，透過貼片夾技術於 構築性及/或Nav 1· 3轉移感染細胞系進行（表5)，以及 於皮質神經元進行（表6)。 前述化合物之MAO-B活性係經由使用放射性酶檢定分 析測量（表7)。 前述化合物之活體内止痛活性係於「大鼠完全浮隆氏 (Freund’ s)輔劑模型」評估，以及於「班奈特（Bennett) 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 44 1379828 大鼠神經病變疼痛模型」評估（表8 )。 抗抽搐劑活性係使用「最大電擊試驗」於小鼠進行（表 9 )。 抗躁症活性係使用「安非他命（Amphetamine)及克洛 待波塞（chlordiazepoxide)誘生小鼠之活動性過高模 型測定（第1圖）。 门」、 抗精神分裂活性及抗成瘾性係使用「於精神分裂之認 知受損試驗」（表10)及「古柯鹼誘生行為敏化試驗」= 大鼠進行。 「於大鼠藉乙酸急性刺激膀胱」及「於大鼠藉環磷醯 胺（cyclophosphamide)即刻刺激膀胱」之試驗用作為泌 尿道疾病之模型。 抗偏頭痛活性係使用「偏頭痛試驗」於大鼠測定。 此種物質也具有「使用及頻率相依性」，亦即當於去 活化狀態諸如於神經元病變狀況時有大量通道堆積，於 _高頻刺激期間阻斷增強。於功能上，用途相依性阻斷結 果導致於高頻發射之神經元活性的壓抑，以及於正常發 射速率之阻斷能力較低，提示本發明化合物可選擇性抑 制鈣通道及/或鈉通道之異常活性，留下生理活性未受 影響’如此降低CNS抑制劑效果（w. A. Catterall，
Trends Pharmacol. Sci. (1987) 8:57-65)。 本發明化合物於此處後文說明之不同動物模型中，當 以〇· 1毫克/千克至1〇〇毫克/千克之範圍經口或經腹内 投藥時於活體内具有活性。 312XP/發明說明書(補件)/96·04/95147414 45 1379828 鑑於前文說明之作用，本發明化合物可用於預仏 療神經病變疼痛。神經病變疼痛症候群包括但非限於二 糖尿病性神經病變；坐骨神經痛；非特異性下背痛，、夕 發性硬化痛；纖維肌痛；HIV相關之神經病變；神經痛夕， 諸如疱疹後神經痛及三又神經痛、摩頓s(M〇rt〇n， 神經痛、灼熱痛；以及由於肉體外傷、截肢、幻肢、 症、毒素或慢性發炎情況所導致的疼痛；中樞疼痛 如丘腦症候群觀察得之疼痛、混合+樞型及周邊型疼痛 諸如綜合區域疼痛症候群（CRPS)，也稱作為反射性交 神經性營養失調。 " 本發明化合物也可用於治療慢性疼痛。慢性疼痛包括 但非限於由於發炎或發炎相關病症所引發的慢性疼 痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、急性受傷或創傷、上 背痛或下背痛(由於系統性、區域性或原發性脊椎病所 致，諸如神經根病變）、骨痛（由於骨關節炎、骨質疏鬆、 •骨轉移或未知理由所造成的骨痛）、骨盆痛、脊索受傷 相關的疾病、心臟來源之胸痛、非心臟來源之胸痛、中 植中風後疼痛、肌筋膜疼痛、鐮刀形血球疼痛、癌症痛、 法布里氏病（Fabry，s disease)、AIDS病痛、老人痛或 因頭痛、顳則節症候群、痛風、纖維化或胸腔出口症 候群所弓丨發的㈣，特別為類風濕性關節炎及骨關節炎 所引發的疼痛。本發明化合物也可用於治療急性疼痛 [因急性受傷、生病、運動-藥物傷害、腕隧道症候群、 燒烫傷、肌肉骨骼扭傷及挫傷、肌腱扭傷、頸椎壁疼痛 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-04/95147414 4ή 1379828 群、消化不良、胃潰癌、十二指腸潰瘍、痛經、子 二膜異位或手術(如開心手術或繞道手術)所引起: 術後疼痛 '腎石痛、膽囊痛、膽石痛、產痛或 頭㈣也可用於治療頭痛諸如偏頭痛、張力型 =法轉料偏頭痛或演化型頭痛、簽狀頭痛及繼發性 諸如衍生自感染、代謝病症或其它系統性疾 病之頭痛’以及其它急性頭痛、陣發型偏頭痛等，由於 前述原發型頭痛及繼發型頭痛惡化所導致的頭痛。、 二二合：也可用於治療神經方面病症，諸如癲癇 。括早、、，屯尘a癲癇、綜合型部分癲癇、繼發型全面性 瘤癇’進-步包括缺乏性發作、料攣性發作、陣攀性 發作、強直性發作、強直性陣攣性發作、及張力缺乏性 4作本發明化合物也可用於治療各種來源之神經退化 病症，諸如阿兹海默氏病及其它癡呆病症諸如路維體 (Lewys body)、額葉-顳葉型癡呆、及tau病變 (taupathies);肌萎縮性脊側索硬化、巴金森氏病及其 它巴金森氏症候群；其它脊推小腦退化及恰克馬里圖特 (Charcot-Marie-Toot)神經病變。 本發明化合物也可用於治療認知病症及精神病症。精 神病症包括但非限於重度憂鬱、心理沮喪、躁症、躁鬱 症（諸如帛I型躁鬱症、第n型躁鬱症）、循環型精神 症、快速循環、次晝夜循環、躁症、輕蹲症、精神分裂 症、精神分裂型病症、情感分裂型病症、人格障礙、有 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 47 ( 1379828 ，無過動行為之注意力障礙、妄想症、簡短精神症、分 予性精神症、由於一般醫療情況所引發的精神症、物質 誘發之精神症、或非特別明示之精神症；焦慮症諸如全 面性焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症候群、衝動控制障 礙恐懼症、解離狀態，此外為抽煙、藥物成瘾及酗酒。 特別為躁鬱症、精神病、焦慮症及成瘾。 本發明化合物也可用於治療下列疾病，諸如眩暈、耳 _=、肌肉痙攣、肌肉硬化及其它病症包括但非限於心血 皆病（諸如心律不整、心肌梗塞或心絞痛、高血壓、心 臟缺血、腦缺血）、内分泌障礙（諸如肢端肥大症或糖尿 病）、其中病症的病理生理涉及内生性物質（諸如兒茶酚 胺、激素或生長因子）過量分泌或過度分泌或不當細胞 分泌。 本發明化合物也可用於選擇性治療肝病，諸如發炎性 肝病，如慢性病毒性B型肝炎、慢性病毒性c型肝炎、 •酒精性肝受傷、原發性膽汁型肝硬化、自體免疫性肝 炎'非酒精性脂肪肝及肝臟移植排斥。 本發明化合物可抑制影響全身系統的發炎程序。因此 可用於治療肌肉骨骼系統之發炎過程，以下為示例之表 單但未涵蓋全部目標病症：關節病症諸如僵直性脊椎 炎、頸椎關節炎 '纖維肌肉痛、痛風、幼年型類風濕性 關節炎、腰椎薦椎關節炎、骨關節炎、f質疏鬆、乾癬 性，節炎、風濕病；皮膚及相關組織病症··濕療、乾癖、 皮炎及發炎病症例如曬傷；呼吸系統病症：氣喘、過敏 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 48 1379828 性鼻炎及呼吸窘迫症候群、其中涉及發炎之肺疾諸如氣 喘及支氣管炎：慢性阻塞性肺疾；免疫系統及内分泌系 統病症：結節性動脈周圍炎、曱狀腺炎、再生不良性貧 a、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化及其它脫髓勒病、、 腦脊髓炎、肉狀瘤病、腎病症後群、貝歇特氏㈤加 症候群、多肌炎、齒酿炎。 本發明化合物也可用於治療胃腸（GI)道病症，諸如發 炎性腸病’包括但非限於潰癌性結腸炎 '克隆氏二 (C_ sdisease)、迴腸炎、直腸炎、乳廢渴腸病症、 顯微鏡型結腸炎或膠原型結腸炎、嗜伊紅球性腸胃 直腸結腸造口術後及迴腸肛門吻合手術後導致之 炎’以及激躁性腸症候群’包括任何與腹痛及/或腹部 不適相關的病症’諸如幽門痙攣、神經性消化不良、处 腸抽筋、痙攣性結腸炎、腸抽筋、腸神經症、機能性^ 腸炎、黏膜性結腸炎、茂性結腸炎及機能性消化不良. 但也可用於治療萎難胃炎、多形性胃炎、潰純 炎”肖化性潰癌、熱病及其它胃腸道損傷諸如因幽門螺 =桿菌UeU⑶bacter pyl〇ri)造成的胃腸道損傷、胃 二道逆流、胃輕癱諸如糖尿病性胃輕癱；及其 =諸如非潰癌性消化不良（_);唱吐、腹瀉及内臟 本么月化σ物也可用於治療胃腸道病症，諸如膀 動症、攝護腺炎（慢性細8性攝護腺炎、及慢性非細査 性攝ΐ腺炎）、攝護腺痛、間質性膀胱炎、尿失禁及貞 3Ι2ΧΡ/發明說明書(補件)/96·04/951474Μ 49 1379828 性攝護腺肥大、子宮附層 B ^ ^ , 呂附屬裔炎、骨盆腔發炎、巴氏腺炎 及陰道火。特別為膀胱過動及尿失禁。 本發月化口物也可用於治療眼病諸如視網膜炎、視網 膜病變、葡萄膜炎及眼組織急性受傷、視黃斑退化或青 光眼、結膜炎。 須了解本發明化合物較佳係聯合一種或多種其它治 療劑使用。適合聯合治療之藥劑實例包括血清素受體調 •，劑包括5HT1B/1D促效劑諸如崔普騰（triptan)(例如 蘇馬崔普騰（sumatriptan)或納拉崔普騰 (naratriptan));腺苷A1促效劑；腺苷…拮抗劑；嘌 呤激性P2X拮抗劑、EP配體；NMM調節劑諸如甘胺酸 拮抗劑；AMPA調節劑；物質p拮抗劑（例如NK1拮抗劑）； 類大麻酚；菸鹼受體促效劑；α-丨或α_2腎上腺激性促 效劑，安非他命（acetaminophen)或菲納希汀 (phenacetin); 5-脂氧合酶抑制劑；白三烯受體拮抗 癱劑，DMARD(例如美索崔塞（methotrexate);加巴潘亭及 相關化合物；左多巴（L-dopa)及/或多巴胺促效劑；兒 茶酚-0-甲基轉移酶抑制劑；三環抗鬱劑（例如亞米崔提 林（amitrypti line);神經元安定性抗癲癇藥物；單胺 激性吸收抑制劑（例如凡拉法辛（ven 1 af ax i ne));基質 金屬蛋白酶抑制劑；氧化亞氮合成酶（NOS)抑制劑諸如 iNOS或nNOS抑制劑；自由基清除劑；α-合成核素 (alpha-synuclein)聚集抑制劑；膽驗酯酶抑制劑、膽 固醇降低劑；α-分泌酶（alpha-secretase)調節劑；厶- 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 50 1379828 厂=及療病症，特別包括治療已經確立的症狀及預防 σ療本發明化合物用於前述病變之治療性或預防性 用途較佳係用作為醫藥組成物之活性成分。 因此本發明之又一目的為含有治療有效量之本發明 化合物或其鹽昆合醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物。 「如$，「治療有效」之表示法當係指本發明化合物之 、數量」、「劑」4「劑量」時意圖係指足夠用於治療前 籲^病症已經確立的症狀及預防性治療之用量、劑或劑 本發明之醫藥組成物可以多#即刻釋放及改性釋游 劑型投予、，例如經口以錠劑、片劑、膠囊劑、糖衣㈣ ，衣錠液體溶液劑、乳液劑或懸浮液劑劑型經口拍 藥；以栓劑劑型經直腸投§ ;例如藉肌肉酉己方及/或長 效配方經腸胃道外投藥；靜脈注射或輸注；以貼片及凝 膠及乳膏劑劑型局部投藥及經皮投藥。 可用於製備此等組成物之適t醫藥上可接受且 療惰性之有機及/或無機載㈣料例如包括水 ° 阿拉伯膠、乳糖、殺粉、纖維素、硬脂酸鎂、滑石: 物油、環糊精、聚伸烧基二醇等。 包含如前文定義之式U乙基胺基衍生物之組成物可 經滅菌’可含㈣外眾所周知之成分諸如賴劑、 劑、濕潤劑或乳化劑，例如石蠟油、一油酸 整滲透壓之鹽、緩衝劑等。 θ調 例如固體口服劑型連同活性成分可含有稀釋劑諸如 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-04/95147414 52 1379828 礼糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈐薯澱粉； 潤滑劑諸如矽氧、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣 及/或聚乙二醇類；黏結劑諸如澱粉、阿拉伯膠、明膠、 ’基纖維素、羧曱基纖維素或聚乙烯基吡咯啶酮；崩散 =例如澱粉、褐藻酸、褐藻酸鹽或乙醇酸澱粉鈉；發泡 =合物；染料，·甜味劑；濕潤劑諸如卵磷脂、聚山^酸 酉曰、月桂基硫酸酯類；以及用於醫藥調配物之I毒藥理
:活:，。此等醫藥製劑可以已知方式例如利用混 5、造粒、打錠、加糖衣或加膜衣等處理程序製備。 本發明之醫藥組成物之製備可根據—般技術進行。 口服調配物包含持續釋放調配物，可以習知 ，例如施用腸衣至錠劑及顆粒而製備。 經口投藥用之液體分散液可為 浮液劑。 糖漿劑、乳液劑、及懸 糖聚劑可含有薦糖或嚴糖與甘油及/或 或山梨糖醇作為載劑。 一路糖醇及/ 懸浮液劑及乳液劑可含豹列如天 酸納、果滕、f基纖維素纖料、填脂、硬脂 作為載劑。肌肉注射用之懸二'基纖維素、或聚乙烯醇 分可含有醫藥上可接2 或溶液劑連同活性成 油酸乙酯、二醇類如内二…、讀水、橄欖油' 因鹽酸鹽。 右有所需，適量利度卡 靜脈注射或靜脈輸注用 作為載劑，或較佳可呈 '合之劑例如可用有無菌水 呈無菌水性等張食鹽水溶液劑型。 S3 312XP/發明說明書(補件)/96·〇4/951474ι4 检劑除了活性成分外可含有 如可可脂、聚乙二醇、聚氧袖了接文之載劑，諸 面活性劑或印磷脂。氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸醋界 包含如前文定義之式丨茏,其吐甘， 物每個劑量單位例如每二基=生物之醫藥組成 起、栓劑等將含有約…錠劑、粉末注射劑、茶 3令约ϋ. 1笔克至約5〇〇蒡券之一 種活性成分，最佳係含有i毫克至1〇毫克克。之種或夕
二藥之最佳治療有效劑量方便由熟諳技藝人士測 上將隨製備之強度、投藥模式、接受治療之病 因之進展而異。此外，與特定治療個體相關聯的 因素包括個體年齡、體重、飲食及投藥時間將導致需要 將劑量調整至適當治療有效濃度。 須了解雖然係關聯較佳實施例來說明本發明，但熟諳 技藝人士了解可未悖離本發明之精髓而做出其它實施 例。 Φ 實驗部分 H-NMR光譜係於CDC13或DMSO-de溶液使用維瑞恩 (Varian)吉米尼（Gemini) 200 MHz光譜儀儲存。化學移 位定義為使用CDCI3或DMSO-d6及DzO作為内部標準而以 d定義。 τ HPLC/MS分析係使用吉爾森（Gilson)儀器儲存，利用 X-特拉（Terra) RP18管柱（5微米，4· 6x50毫米）輕接紫 外光偵測器（220奈米）及菲尼根（Finnigan)亞夸（Aqa) 質譜儀（電子噴霧，陽性解離模式）。分析用條件：流量： 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 54 1379828 K 2笔升/分鐘；管柱溫度：5(TC ; A/B洗提梯度（洗提 劑A. 〇. 1%甲酸於水；洗提劑B: 0. 1%曱酸於乙腈）：5-95% B由0至8· 〇分鐘，95% b由8 〇至9 5分鐘。 為求進一步舉例說明本發明現在列舉下列實施例。 實施例 實施例1 : 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_曱氧基—苯基]乙基胺 基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 前述化合物係根據方案1合成 方案1
步驟A [2-(4-羥基-3 一甲氧基_苯基）_乙基]_胺基曱酸 第三丁酯 54克（0. 24莫耳）（b〇c)2〇溶解於1〇〇毫升二锷D山，於 0°C添加至含有39克（.〇. 23莫耳）2-(4-羥基-3-曱氧基_ 苯基）-乙基胺於230毫升1 μ氫氧化鈉及39〇毫升二崎 。山之溶液。反應於室溫攪拌隔夜。去除二谔4，添加水 性KHS〇4至殘餘物，直到達到ρΗ值6。以乙酸乙酯萃取 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 55 1379828 獲得油，油以己烷濕磨。獲得54.7克（88%產率）白色固 體。 'H-NMR CDOy. 7.26 (s, 1H); 6.88-6.64 (m, 2H); 5.51 (s, 1H); 4.54 (bs, 1H); 3.8〇 (s 3H). 3.41-3 J7 (m, 2H); 2.72 (t, 2H, J=7.25 Hz); 1.44 (s, 9H). ’ ’ 步驟B [2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-笨基]一乙基]_ 胺基曱酸第三丁酯 34,6克（0.23莫耳）I -氣曱基-3-氟-苯於5〇毫升二 甲基甲醯胺添加至55.9克（0.209莫耳）[2-(4-經基-3- 鲁甲氧基-苯基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯、43克碳酸鉀 及3.4克碘化鉀於400毫升無水二甲基曱醯胺之懸浮 液。反應於室溫授拌隔夜。去除溶劑，加水至殘餘物， 產物以乙酸乙酯萃取。所得粗產物油以乙驗濕磨。固體 經過濾，獲得58. 2克（74%產率）標題產物。 H-NMR CDClj： 7.40-6.60 (m, 7H); 5.10 (s* 2H); 4,50-4.60 (bs, 1H); 3.90 (s, 3H); 330-3.40 (m, 2H); 3.75 (t, 2H, J=7.2 Hz); 1.44 (s, 9H). ’ Φ步驟C 2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]_乙基胺 鹽酸鹽 58.2克（0.155莫耳）[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧 基-苯基]-乙基]-胺基甲酸第三丁酯溶解於3〇〇毫升乙 酸乙酯。加入1 5 0耄升無水2 Μ鹽酸於乙酸乙酯，混合 物於室溫攪拌隔夜。固體經過濾，以乙酸乙酯洗滌及以 乙驗洗蘇’獲得44. 2克（91 %產率）白色固體。 'H-NMR DiO: 7.31-7.17 (m, 1H); 7.11*6.80 (m, 5H); 6.69-6.61 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 3.69 (s, 3H); 3.05 (t, 2H, J=6.85 Hz); 2.74 (t, 2H, J«6.85 Hz). 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 56 1379828 步驟D [2-[4-(3-敦-节氧基）_3_甲氧基_苯基乙基胺 基]-乙酸甲g旨鹽酸鹽 1克（3. 2宅莫耳）2一[4一（3一氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯 基]-乙基胺、833毫克（6毫莫耳）碳酸鉀、5〇毫克碘化 鉀及0.27毫升（2. 9毫莫耳）溴乙酸甲酯溶解於1〇毫升 二子基甲醯胺，混合物於室溫授拌隔夜。去除溶劑，加 水至殘餘物，殘餘物以乙酸乙酯萃取。粗產物藉急速層 析術純化（二氯甲烷/甲醇/NH3 1〇〇:〇:〇 —1〇〇:2 5:〇託 梯度v:v:v)。所得產物溶解於無水鹽酸於乙酸乙酯。去 除溶劑，殘餘物以乙醚濕磨。獲得482毫克（39%產率） 標題化合物，呈褐色固體。 Ή-NMR CDClj： 7.39-7^8 (m, 2H); 7J2-6.92 (a, 2H); 7.04-6.92 (m, 1H); 6.8(WJ4 (m, 3H); 5.10 (s，2H>; 3.88 (s» 3H); 3.87·3.8〇 ㈣ 2H); 3··78 (s，3H); 3.41-3.19 (m» 4H). 步驟E 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3_曱氧基—苯基]_乙基 胺基]-N-甲基-乙醯胺鹽酸鹽 9〇〇毫克（2.34毫莫耳）[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_甲 氧基-苯基]-乙基胺基]一乙酸甲酯溶解於1〇毫升無水曱 苯，於〇°C加入5毫升（10毫莫耳）2M曱基胺於四氫呋 喃之溶液’接著加入5毫升（1〇毫莫耳）2 Μ三曱基鋁 於庚烷之溶液。反應於室溫攪拌隔夜。溶液冷卻至， 倒入曱醇内。去除溶劑，粗產物藉急速層析術純化（二 氣曱烧/曱醇/NH3 100:0:0 — 100:4:0. 4 梯度 v:v:v)。產 物溶解於無水鹽酸於乙酸乙酯，固體經過濾。分離59〇 毫克（66%產率）標題化合物，呈吸濕性固體。 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 57 1379828 Ή-NMR — f S.m,-d6： 9.06 (tu, 2H); 8.46 (bm, IH); 7.49-6.67 (m, 7H); 5.07 (s, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.73‘3.63 (bm* 2H); 3.23-3,04 (hl, 2H); 2.似-2』0 (bra* 2H); 2.65 (《3H* J=4‘36
Hz). LC-MS: 1^=347.4 實施例2 : 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基]_ 乙基]-異丁基胺基]-N-曱基—乙醯胺鹽酸鹽 前述化合物係根據方案2合成。 方案2
90宅克2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）一3_甲氧基_苯基卜乙 基胺基]-N-甲基-乙醯胺（〇 235毫莫耳）及19毫克 (0.263宅莫耳）2-甲基-丙醛溶解於6毫升二氯曱烷/ 乙酸（8:2，v:v)混合物及1. 5毫升甲醇。加入1〇〇毫克 (0.425毫莫耳）（多苯乙烯基曱基）三〒基氰基蝴氫化銨 (載荷量：4.25毫莫耳/克），混合物於室溫攪拌隔夜。 樹脂經過濾，去除溶劑❶粗產物藉急速層析術純化（二 氯甲烷/甲醇/nh3ioo:0:0—1 00:2:0 2 梯度 v:v:v)。產 物溶解於無水鹽酸於乙酸乙g旨，去除溶劑，殘餘物以乙 醚濕磨。分離80毫克（77%產率）標題化合物，呈吸渴性 固體。 丽R 二曱亞颯-d6: _叫1H>;8.73(bnUH);749_672(吼7取_，卿 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 58 1379828 4.14-3.87 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); ^ 2H); 3.10-2.86 (m, 4H); 2.69-2.65 (m, 3H); 2.16-1.92 (m, IH); 0.95 (d, 6H). LC-MS:MH+=403 實施例3-13。化合物係根據方案2所述程序而以類似方 式製備。 實施例3 : 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3一甲氧基一苯基]_ 乙基]-(2-丙炔-卜基）胺基]_N_f基_乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+ = 385 實施例4.2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基_苯基]_ 乙基]-(3-甲基-異嗜唑_5_基甲基）胺基]—N_曱基-乙醯 胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=442 實施例5 : 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基_苯基]_ 乙基]-(3-曱氧基-異噚唑-5-基甲基）胺基]曱基-乙 醯胺鹽酸鹽 實施例6: 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]_ φ乙基]-U -甲基-咪唑-5-基甲基）胺基]-N-甲基-乙醯胺 鹽酸鹽 LOMS:MH+=441 實施例7 : 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基]_ 乙基]-(四氫σ夫喃-3-基曱基）胺基]-N-曱基-乙醯胺鹽 酸鹽 LC-MS:MH+=431 實施例8 : 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基-笨基]-乙基]-(環丙基甲基）胺基]-N-甲基-乙醯胺鹽酸鹽 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 59 1379828 LC-MS:MH+ = 401 實施例9 : 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基—苯基]一 乙基]-(σ夫喃-2-基曱基）胺基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=427 實施例l〇:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3—曱氧基_笨基]_ 乙基]-(吱喃-3-基曱基）胺基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC_MS:MH、427 實施例ll:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3一曱氧基_苯基卜 乙基]-（5-羥基曱基-呋喃—2一基甲基）胺基卜基一乙 醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=457 實施例12: 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基;)—3_曱氧基_苯基]_ 乙基]-（1’2, 3-噻二-4-基甲基）胺基]_N_曱基_乙醯胺 鹽酸鹽 LC-MS:MH+=445 鲁實施例I3:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）一3一曱氧基_苯基卜 乙基]-(1，3-二曱基-吡唑—5_基曱基）胺基]_N_甲基-乙 醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=455 實施例14-15。此等化合物係根據方案2所述程序，以 類似方式製備，但未以鹽酸鹽化。 實施例14:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_曱氧基_笨基]一 乙基]-（6_甲氧基-吡啶-3-基甲基）胺基]_N_曱基_乙醯 胺 3ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96-04/95147414 60 !379828 LC-MS:MH+=468 實施例15:2-[[2-[4令氟4氧基）-3-曱氧基-苯基]_ 乙基]-(3’5-二曱氧基—节基）胺基]+甲基_乙醯胺 LC-MS:MH+=497 實施例16-25。此等化合物係根據實施例2之方 述程序，始於2-[2-[4 一（3 一氟-节氧基）_3 一甲氧基苯 基]-乙基胺基]-N，N-二曱基-乙醯胺替代2—[2_[4_(3_ 氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基]一乙基胺基]_N_甲基-乙醯 胺而以類似方式製備。 貫施例16.2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基_笨基]_ 乙基]-曱基胺基]-N，N-二曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=375 實施例17:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基—苯基]一 乙基]-(環丙基甲基）胺基]-N，N-二曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=415 φ實施例18:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3一曱氧基-笨基]一 乙基]-異丙基胺基]-N，N-二曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=403 實施例19: 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-笨基]一 乙基卜（1-甲基-哌啶-4-基）胺基]-N，N-二曱基-乙醯胺 鹽酸鹽 LC-MS:MH+=458 實施例20:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3 -曱氧基-苯基]一 乙基]-苄基胺基]-N, N-二曱基-乙酿胺鹽酸鹽 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 61 1379828 LC-MS:MH+=451 實施例21: 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基；μ 乙基]-乙基胺基]-Ν，Ν-二曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=389 實施例22: 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-笨基]_ 乙基]-(呋喃-2-基甲基）胺基]-Ν, N-二曱基-乙醯胺鹽 酸鹽 LC-MS:MH+=441 鲁實施例23:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-笨基]一 乙基]塞吩-2-基曱基）胺基]-Ν,Ν -二甲基-乙醯胺鹽 酸鹽 LC-MS:MH+=457 實施例24:2-[[2-[4-(3_氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基]一 乙基]塞°坐_2_基甲基）胺基]-Ν, N_二甲基-乙酿胺鹽 酸鹽 φ LC-MS:MH+=458 實施例25:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]_ 乙基]-（。比〇定-3-基甲基）胺基]-N，N-二曱基-乙酿胺鹽 酸鹽 LC-MS:MH+=452 貫施例2 6 - 2 7。此等化合物係根據實施例2之方案2所 述程序，始於2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯 基]-乙基胺基]-N，N-二甲基-乙醯胺替代2-[2-[4-(t 氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基]-乙基胺基]-ν-曱基-乙醯 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 62 1^79828 胺而以類似方式製備，但未以鹽酸鹽化。 實施例 26: 2-f「2-U μ $ & ~ 。 LLZ 1_4-(3-乳-苄乳基）-3-曱氧基-笨基卜 土] (2 &基乙基）胺基]_n，n_二甲基_乙酿胺 LC-MS:MH+=405 貝鈿例27. 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3一曱氧基一苯基卜 ^基](噻唑-2-基）胺基]_N，N 一二曱基_乙醯胺 貝28 . 2-[2-[4-(3-氟-节氧基）-3-甲氧基-笨基卜 乙基胺基]-N，N-二曱基_乙醯胺鹽酸鹽 前述化合物係根據方案3合成。 方案3
100毫克（0.26毫莫耳）2-[2-[4-(3-氟-节氧基）一 3一 甲氧基-苯基]-乙基胺基;|一乙酸甲酯溶解於5毫升無水 甲苯。於〇°C加入0.4毫升（0.8毫莫耳）2 M二甲基胺 於四氫呋喃之溶液，接著加入0 4毫升（〇 8毫莫耳）2Μ 二曱基鋁於庚烷之溶液。反應於室溫攪拌4小時。溶液 冷卻至o°c，倒入甲醇。去除溶劑，粗產物殘餘物藉急 速層析術純化（二氣甲烷/甲醇/N}i3 i 〇〇: 5: 5 ν:ν··ν)。產物溶解於乙酸乙酯/鹽酸。去除溶劑，殘餘 物以乙醚濕磨。分離70毫克（68%產率）標題化合物呈 吸濕性固體。 •H-NMR CDCh： 9^6 (b8, 1H); 7.38-7.27 (m, 2H)； 7.21-7.10 (m, 2H); 7.04^.86 (m, 2H); 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 63 1379828 6.79-6.76 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 3.93 (t broad, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.41-3,15 (m, 4H)； 2.94 (s, 6H) ' * LC-MS:MiT = 361 實施例29 : 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基—苯基]_ 乙基胺基]-1-(吡咯啶-1-基）-乙酮鹽酸鹽 化合物係如方案3所述’使用吡咯啶於二甲基甲醯胺 替代Ν,Ν - 一甲基胺製備’獲得期望化合物，呈白色固體 (產率48%)。 Ή-NMR CDC13: 937 (s broad, 1H); 7.38-7.27 (m, 2H); 7.21-7.10 (m, 2H); 7.04-6.76 (m, 4H); # 5A0 ^ 2H)；389 3H)； 3.84 (t broad, 2H); 3.50-3.14 (m, 8H); 2.07-1.80 (m, 4H) LC-MS: 141^:387 實施例30 · 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基_苯基]_ 乙基胺基]-N，N-二甲基-丙酿胺鹽酸鹽 前述化合物係根據方案4合成。 方案4
胺基]-丙酸曱酯鹽酸鹽 0_75克（2.4毫莫耳）2-[4-(3-氟-苄氧基）一 3-甲氧基 -苯基]-乙基胺，0.88毫升（5.05毫莫耳）二異丙基乙基 胺及0.2 94毫升（2· 64毫莫耳）2-溴-丙酸曱酯於1〇毫 64 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 :匕四氫呋喃之溶液於75°c維持48小時。反應混合 夂中，產物以乙酸乙酯萃取。去除溶劑，粗產物 餘物藉急速層析術純化（二氯甲烷/甲醇/nh3 萨O.〇.〇->1〇〇:2:〇. 2梯度）》產物溶解於乙酸乙酯/鹽 文。去除溶劑，殘餘物以乙醚濕磨。分離300毫克（31% 產率）白色固體。 3Η88^Γι^ 7'35'7J8 im，1Η)： ΊΛ6^Μ (m，5H)； 6'75^62 (m- 1H>: 5 05 ^ 4 06-
(m, H), 3.77-3.64 (m, 6H); 3.18 (bt, 2H), 2.83 (bt, 2H); 1.43-1.34 (m, 3H) ^驟B:2-[2-[4-(3-氟-节氧基）-3-甲氧基_苯基]_乙基 胺基]-N, N-二f基-丙醯胺鹽酸鹽 125毫克（0·31毫莫耳）2_[2_[4_(3_氟_苄氧基）_3_ 甲氧基-苯基]-乙基胺基]一丙酸甲酯溶解於5毫升無水 甲苯。於〇t加入0.785毫升（1· 57毫莫耳）2 Μ二甲基
胺於四氫呋喃之溶液，接著加入〇 47毫升（〇.94毫莫耳） 2 Μ三甲基鋁於庚烷之溶液。反應於室溫攪拌5小時。 溶液冷卻至〇t及倒入甲醇。去除溶劑，粗產物藉急速 層析術純化（二氯曱烷/曱醇/NH3 1〇〇:5:〇 5)。產物溶 解於乙酸乙酯/乙酸。去除溶劑，固體經過濾。分離94 毫克（74%產率）標題化合物，呈吸濕性固體。 !H-NMR CDCIj： 8.01 (bs, 1H); 7.38--7.09 (m, 3H); 7.03-6.72 (m, 4H); 5.08 (s, 2H)； 4.494.30 (m, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.42-3.07 (m, 4H); 2.98 (d, 6H, J=X51 Hz>; 1.69-1.60 (m, 3H). 實施例31 : (S)-2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-笨 基]-乙基胺基]- N-甲基-4-甲基-戊醯胺 LC-MS:MH+ = 403 3 ΠΧΡ/發明說明書(補件)胸4/95147414 65 係拫據方案4所述程序而以類似方式製備 ζ L2-[4~(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基] 乙基胺基]2-笨基_n，n—二甲基-乙醯胺鹽酸鹽 前述化合物係根據方案5合成。 方案5
步驟A 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3一曱氧基_苯基]_乙基 胺基]-2-苯基-乙酸甲酉旨 〇.75克（2.4毫莫耳）2_[4_(3_氟-苄氧基）_3_曱氧基 笨基]-乙基胺’ 088毫升（5.05毫莫耳）二異丙基乙基 胺及0.416毫升（2. 64毫莫耳）2-溴-2-苯基-乙酸曱酯 於10毫升無水四氫呋喃之溶液於75°C維持48小時。反 應混合物倒入水中，產物以乙酸乙酯萃取。粗產物藉急 速層析術純化（二氯甲烷/甲醇 100:0:04100:2:0. 2 梯度 v:v:v)。獲得 6〇〇 毫克（50% 產率）標題化合物，呈黃色油。 'H-NMR D20： 7.45-7.16 (to, 6H); 7.10-6.84 (m, 3H); 6.81*6.70 (m, 2H); 6.57 (dd, 1H, J=8.37 and 2.16 Hz); 4.99 (s, 2H); 4.93 (s, 1H); 3.63 (d, <SH, J=2.38Hz); 3.13-2.68 (m, 4H). 步驟B 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3_曱氧基_笨基]_乙基 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 66 1379828 胺基]-2-苯基-n，n-二甲基—乙醯胺 此化合物係根據方案6步驟B之程序合成，使用i! 5 毫克2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基]_乙基胺 基]-2-苯基-乙酸曱酯（〇27毫莫耳），1〇6毫升（2.) 毫莫耳）2 Μ二甲基胺於四氫呋喃之溶液及053毫升 (1.06毫莫耳）2 Μ三甲基鋁於庚烷之溶液。分離66毫 克（52%產率）標題化合物，呈白色固體。 ^ fH-NMR CDCU： 8.52 (bs, 1H); 7^7-7.10 (m, 9H); 7.03^5.½ (m, 2H); 6.81^.62 (m, 3H); 5.42 (bs, 1H); 5.10 (s, 2H)； 3.58 (s, 3H); 3.24-2.99 (m, 4H); 2.91 (d, 6H) 實施例33-35 :此等化合物係根據方案5之程序使用相 關胺於步驟B製備。 實施例33 : 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基_苯基]— 乙基胺基]-1-(咮琳-4-基）-2-苯基-乙酮鹽酸鹽 (產率51%) H-NMR CDClj： 8.59 (bs, 1H); 7.48-7^6 (οι, 6H); 7,21-7.10 (m, 2H); 7.04-6 92 (m, 2H)· ^ 6^79^63 (m, 3H); 5.50 (bs, 1H); 5.09 (s, 2H)； 3.85 (s, 3H); 3.76-333 (m, 6H); 323-2.91 (m! 實施例34 : 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3_甲氧基_苯基]一 乙基胺基]-1-(吡咯啶-1-基）-2-苯基-乙酮鹽酸鹽 LC-MS:MH+=463 實施例35 : 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_甲氧基_苯基]_ 乙基胺基]-卜（4-曱基底啡-1 —基;)_2_笨基-乙酮鹽酸 鹽 ' LC-MS:MH+=492 實施例36:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_ψ氧基_苯基]一 67 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-04/95147414 1379828 乙基]-苄基胺基]-乙醯胺鹽酸鹽 前述化合物係根據方案6合成。 方案6
苄基胺 4.4克（16毫莫耳）2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基_ 苯基]-乙基胺，1. 72克（16毫莫耳）苄醛，i〇〇毫升乙醇 及30克4埃分子筛之混合物回流隔夜。反應混合物冷 卻至室溫，加入50毫克PtCh，混合物於15 psi氫化5 小時。過濾去除催化劑，於減壓下去除溶劑。粗產物藉 參急速層析術純化（二氣曱烷/曱醇/NH3 85 : i 5 : i. 5， v:v:v)，分離2. 72克（46%產率）標題化合物，呈黃色油。 'H-NMR CDCU： 10.12 (bs, 1H); 7.60-7.26 (in, 8H); 7.19-7.09 (m, 2H); 7.03-6.91 (m, 1H); 6.77-6.59 (m, 3H)； 5.08 (s, 2H); 4.01 (tbroad, 2H); 3.18-2.88 (m, 4H). 步驟B 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基_苯基]_乙 基]-¥基胺基]-乙酸曱酉旨 1.7克（4.65毫莫耳）[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧 基-苯基]-乙基]-苄基胺，1.74毫升（1〇毫莫耳）二異丙 基乙基胺及0.5宅升（5. 11毫莫耳）2-漠-乙酸甲g旨溶解 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 68 1379828 於20毫升乙腈，反應於7(TC攪拌隔夜。於減壓下去除 溶劑’加水至殘餘物，產物以乙酸乙酯萃取。粗產物藉 急速層析術純化（己烷/乙酸乙酯1〇〇:〇48〇:2〇梯度 v:v)，分離1.94克（95%產率）標題化合物，呈黃色油。 'H-NMR CDCl3: 7.72-7.65 (m, 2H); 7.47-7^8 (m, 5H); 7.21-7.10 (m, 2H); 7.04-6.93 (m, 1H)； 6.85-^.67 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 4.68-4.30 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.68-3.15 (m, 6H). 步驟C 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基_笨基]__乙 基]-苄基胺基]-乙醯胺鹽酸鹽 80毫克（0.18毫莫耳）2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3- 甲氧基-苯基]-乙基]-苄基胺基]—乙酸曱酯溶解於3毫 升二哼咄及2毫升NH3 30%。反應於1〇〇。〇以微波加熱8 小時。去除溶劑，粗產物藉急速層析術純化（二氣曱烷/ 曱醇/仙3 1〇〇:〇:〇~>95:5:〇.5梯度7:乂：¥)。產物溶解於 無水鹽酸於乙酸乙酯。去除溶劑，殘餘物以乙醚濕磨。 分離30毫克（36%產率）標題化合物，呈黃色固體。 H-NMR 一 甲亞礙-de: 10.00(bs，1H);7.95,7.69(2城邱;763_6·67机 12H); 5.06 (s, 2H); 4.42 (bsf 2H); 3.86 (bs, 2H); 3.75 (s> 3H); 3.38-3.12 (bs„ 2H); 3.10^2.87 (bs^ 2H). LC-MS:MH+«423 貫施例37-45。此等化合物係根據方案6步驟c所述程 序，使用相關胺製備。 實施例37:2-[[2-[4-(3备¥氧基）_3_曱氧基_苯基卜 乙基]基胺基]-N-乙基乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=451 實施例 38: 2-[[2-[4-(3-ϋ ϋ β 。 LL 以氟-苄氧基）-3-甲氧基_苯基]一 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 如 1379828 乙基]-苄基胺基]-N-異丙基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=465 實施例39:2-[[2-[4-(3 -氟-苄氧基）-3 -曱氧基-苯基]一 乙基]_苄基胺基]-N-乙基-N-甲基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=465 實施例40:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基]_ 乙基]-苄基胺基]-1-(π比略咬-1-基）-乙酿)鹽酸鹽 LC-MS:MH+=477 籲實施例41:2_[[2-[4-（3-氟-苄氧基）_3一甲氧基_苯基]一 乙基]-苄基胺基]苄基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS: MH+=513 實施例42: 2_[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基_苯基]_ 乙基]-苄基胺基]-N-(2-胺基-2 -甲基-丙基）_乙酿胺鹽 酸鹽 LC-MS:MH+=494 瘳實施例43:2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_甲氧基_苯基卜 乙基]-苄基胺基]-N-(2-二曱基胺基-乙基）_乙醯胺鹽 酸鹽 LC-MS:MH+=494 實施例44: 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）一3_曱氧基_苯基]_ 乙基]-苄基胺基]-N-[2-(1-曱基-吡咯啶—2-基）-乙 基]-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=534 實施例45: 2-[ [2-[4-(3-氟-苄氧基）一3-甲氧基_笨基卜 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 70 j379828 乙基]苄基胺基]-N-(3-咪唾-1_基-丙基）-乙醯胺鹽酸 鹽 LC-MS: MH+=531 實她例46: 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基]_ 乙基]-节基胺基]-N-甲基-乙醯胺 此化合物係根據方案6步驟C所述程序，使用相關胺 以類似方式製備，但未以鹽酸鹽化。 LC-MS:MH+=437. 4 實施例47:2-[[2-[4-(3_氟-节氧基）-3-甲氧基一苯基]一 乙基](環丙基甲基）胺基]乙基—乙醯胺鹽酸鹽 前述化合物係根據方案7合成。 方案7
0.66 克（2. 1 毫莫耳）2_[4 r π 1^7 ^ (3-氟—苄氧基）-3-甲氧基 本基]-乙絲，（M51克（2.丨毫莫耳）環丙 毫升三乙基胺及3克分子篩於 〇.3 攪拌3小時。混合物冷部至〇 。之:Υ; ’予液回流 |主〇c，分成數份加入0 2克 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 71 !379828 (5毫莫耳）NaBH〗。反應混合物於室溫攪拌隔夜。加入 3毫升水性氣化銨’於減壓下去除溶劑，殘餘物以乙酸 乙酯萃取。粗產物殘餘物藉急速層析術純化（二氯甲烷/ f 醇/NH3 100:0:0 — 95:5:0. 5 梯度 v:v:v)，獲得 〇 3 克期望之化合物，呈油（43%產率）。 'H-NMR CDC13: 9.80 (bm, 2H); 7.37-6.67 (m, 7H); 5.09 (st 2H); 3.86 (s, 3H)； 3^2 (bs, 4H); 2.92-2.80 (m, 2H); 0.93-0.78 (m, 1H); 0,75-0.63 (m, 2H); 0.49-.38 (m, 2H). ，， 步驟B 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基—苯基]一乙 基]-（環丙基曱基）胺基]-乙酸曱酯 0.271克（0.82毫莫耳）[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_甲 氧基-苯基]-乙基]-(環丙基甲基）胺，0.140毫升（1亳 莫耳）三乙基胺及0.155克（0.89毫莫耳）溴乙酸甲醋溶 解於5毫升乙腈，於7(TC反應隔夜。真空去除溶劑，加 水至殘餘物，產物以乙酸乙酯萃取。粗產物藉急速層析 術純化（己烷/乙酸乙酯1〇〇:〇480:20梯度v:v)，分離 _ 0.32克（97%產率）標題化合物，呈黃色油。 lH-NMR CDCl3:7.38-7.28 (m, 1H); 722-7.10 (tn, 2H); 7.04-6.91 (m, 1H); 6.80-6.62 (m, 3H)； 5.11 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 3J0 (s, 3H); 3.59-3^0 (m, 2H); 3.00-2.53 (m, 6H); 0*96-0.78 !H); 0.58-0.46 (m, 2H); 0.18-0.07 (q broad, 2H). 步驟C 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]-乙 基]-(環丙基曱基）胺基]-N-乙基-乙醯胺 105毫克（0.26毫莫耳）2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3~ 甲氧基-苯基]-乙基]-(環丙基曱基）胺基]-乙酸曱酯溶 解於5毫升無水曱苯。於〇。〇加入〇. 5毫升2 M(1毫莫 耳）乙基胺於四氫呋喃之溶液，接著加入0.4毫升（〇.8 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 72 1379828 宅莫耳）2 Μ三曱基銘於庚烧之溶液。反應於室溫搜掉 4小時。溶液冷卻至〇°c，倒入甲醇。去除溶劑，粗產 物藉急速層析術純化（乙酸乙酯/己烷0:100 — 85:15梯 度ν·_ν)，獲得52毫克（48%產率）標題化合物，呈吸濕性 固體。 LC-MS：MH+=415 'H-NMR CDClj： 8.85 (bs, 1H); 7.39-6.64 {m, 7H); 5.09 (s, 2H); 4.19 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.61-3.42 (m, 2H); 3.42-3.09 (m, 6H); 1.36-1.17 (m, 11^； 1.22 (t, 3H, M3 Hz); 0.81-0.65 (m, 2H);0J3-0.41 (m,2H). 實施例48: 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3一甲氧基-苯基]_ 乙基]-(環丙基甲基）胺基]-N-異丙基_乙醯胺鹽酸鹽 此化合物係根據前文說明之程序，使用異丙基胺替代 乙基胺而製備。分離63毫克期望之化合物（52%產率）， 呈吸濕性固體。 LC-MS:MH+=429 實施例49 : 2-[[2-[4-(苄基氧基）_3_曱氧基_苯基]_乙 籲基]-(環丙基曱基）胺基]曱基—乙醯胺 前述化合物係根據方案8合成。 方案8
步驟A [2-[4~(苄基氧基曱氧基_苯基]_乙基]_(環 312XP/發明說明書(補件)/96.04/95147414 73 1379828 丙基曱基）胺 1.5克(5.1毫莫耳）2_(4_苄氧基_3_曱氧基_苯基)一 乙基胺，0.365克（5. 1毫莫耳）環丙基㈣，〇7毫升三 乙基胺及8克分子篩於15毫升乙醇之懸浮液回流授拌3 f時°混合物冷卻至〇°C，分成數份加入0.19克（5毫 莫耳）NaBH4。反應混合物於室溫授摔隔夜。加入3毫 升水性氯化銨，真空去除溶劑，殘餘物於乙酸乙醋萃 取。粗產物藉急速層析術純化（二氣甲烷/甲醇/NH3 100:0:0 — 95:5:0· 5 梯度 v:v:v) ’ 獲得 〇 85〇 克（53%產 率）期望之化合物，呈油。 LC-MS:MH+=312 步驟B 2-[[2-[4-(苄基氧基）-3_甲氧基_苯基]一乙 基]-（環丙基曱基）胺基]-N-甲基-乙酿胺 0.5克（1.6毫莫耳）[2-[4-(苄基氧基）一3一甲氧基_苯 基]-乙基]-(環丙基甲基）胺，〇.27毫升（1. 92毫莫耳） 籲三乙基胺，0.207克（1.92毫莫耳）2-氣甲基-乙醯 胺於4毫升二甲基甲醯胺之混合以微波加熱至12〇。〇 2 小時。真空去除溶劑，粗產物藉急速層析術純化（乙酸 乙酯/己烧0 :10 — 9 :1梯度）。單離0.52克（84%產率）標 題化合物，呈黃色固體。 lH-NMR CDC1,: 7.49-6.62 (m, 8H); 5.14 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.14 (s, 2H); 2.83-2.58 (m, 4H); 2.52 (d, 3H, J=5.58 Hz)； 2.43 (d, 2H, J=6.62 Hz); 0.91-0.69 (m, 1H.); 0.57-0.44 (m, 2H); 0.1-0.05 (m, 2H) LC-MS:MH^ = 383 實施例50 : 2-[[ 2-(3-苄氧基-苯基）-乙基]-(環丙基甲 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 74 ΟΖό 基L胺基卜Μ、甲基—乙醯胺鹽酸鹽 月，』述化合物係根據方案 方案9 ΟΖό
Β
步驟A [2-(3-苄氧基_苯基）_基] 〇 〇R4 * ^ ^ 土；〇巷」丙基甲基）胺 毫克C)2-(3—节氧基-笨基)'乙基胺， 醇環丙基_，及5克分子筛於4毫升乙 = 回流攪拌3小時。混合物冷卻至吖，分成 見（1毫莫耳）NaBH4。反應混合物於室 》皿搜摔隔夜°加人3毫升水性氯化銨，真空去除溶劑， ,餘物於乙酸乙酯萃取。粗產物藉急速層析術純化(二 氣甲烷/甲醇/NH3 100:0:0 — 95:5:0. 5 梯度 v:v:v)，獲 得0. 24克（85¾產率）期望之化合物，呈黃色油。 'H-miR CDaJ;7.4S-6.78 (m, 9H); 5.06 (s, 2H); 3.00-2.71 (m, 4H); 2.50 (d, 2H); 1.03-0.81 (m, 1H); 0.55-0.41 (m, 2H); 0.16-0.06 {m, 2H). ’ 步驟B 2-[[2-(3-苄氧基-苯基）—乙基]-(環丙基甲基） 胺基]-N-甲基-乙醯胺鹽酸鹽 0.24克（0.85毫莫耳）[2-(3-苄氧基-苯基）-乙 基]-(環丙基曱基）胺，0.14毫升（1.00毫莫耳）三乙基 胺，0.11克（1.02毫莫耳）2-氣-N-曱基-乙酿胺於3毫 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 75 1379828 升二曱基曱醯胺之混合物以微波加熱至i 2〇°c 2小時。 去除溶劑，粗產物殘餘物藉急速層析術純化（二氣曱烷/ 甲醇/NH3 100:0:0 — 95:5:0. 5梯度）。所得產物溶解於 無水鹽酸於乙酸乙酯，真空去除溶劑，殘餘物以乙醚濕 磨。为離0. 24克（80%產率）標題化合物，呈黃色固體。 'H-NMR CDCh： 7.47-^.68 (m, 9H); 5.06 (s, 2H); 3.15 (s, 2H); 2.86-2.62 (nv 4H); 2.56 (d, 3H)· 2.43 (d, 2H); 0.92 -0.67 (m, 1H); 0.59 *0.44 (m, 2H); 0.16 -0.04 fm 2m LC-MS: ^ = 353 實施例51:2-[[2-(3-苄氧基-苯基）_乙基]_(呋喃_2_ 基曱基）胺基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 前述化合物係根據方案1 〇合成。 方案10
步驟A [2-(3-苄氧基-苯基）_乙基]環丙基曱基）胺 30.2克（133毫莫耳）2_(3_苄氧基-苯基）_乙基胺， 11.0宅克（133毫莫耳）。夫喃_2_竣搭，及6〇克4埃分子 篩於300毫升乙醇之懸浮液回流攪拌3小時。混合物冷 卻至（TC，分成數份加入1〇 8毫克（286毫莫耳）NaBH4。 反應混合物於室溫攪拌隔夜。加入6〇毫升水性氯化銨， 真空去除溶劑，殘餘物於乙酸乙酯萃取。粗產物藉急速 層析術純化（二氯甲烷/甲醇/NH3 1〇〇:1:〇1 v:v:V), 312XP/發明說明書(補件)/96-〇4/95147414 76 1379828 分離22. 4克（55%產率）期望之化合物，呈黃色油。 H-NMR CDQj： 10.1 (b, 1H); 7.4-63 (m, 12H); 5 (s, 2H); 4.2 (t, 2H, J=4.9 Hz); 3.2-3.0 (m, v驟B 2-[[2-(3-苄氧基-苯基）_乙基]呋喃_2_基甲 基）胺基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 3· 0克（9· 8毫莫耳）[2_(3_苄氧基_苯基）_乙基]_(環
丙基曱基）胺，15.〇克（1〇.7毫莫耳）2_氣1_曱基_乙 醯胺及1.87毫升（1〇.7毫莫耳）二異丙基乙基胺於5〇 毫升乙腈之，合液回流攪拌24小時。於減壓下去除溶劑， 粗產物反應此合物藉急速層析術純化（乙酸乙酯/己烧 1:1 v:v)。單離之產物溶解於無水鹽酸於乙酸乙酯。真 玉去除/合劑，殘餘物以乙醚濕磨。分離2· Μ克（65%產 率）標題化合物’呈吸濕性固體。 4-臟 CDCh: 8,8 (b, iH); 7.5-72 机 7H); 6.9.6 8 ( 4H) 6 5 ( 4.3 (m, 2H); 4.0-3.8 (m, 2H); 3.2 (m, 4H); 3-2.8 (m, 3m (叫丨H)，馳 2H)，45 LC-MS:MHT = 379 貝鈿列._[[2_[3-(2-氟-苄氧基）_笨基]_乙基]一（呋 喃-2-基甲基）胺基]_N_甲基_乙醯胺鹽酸鹽 前述化合物係根據方案u合成。 方案11
312XP/發明說明書(補件)/96·04/95147414 77 1379828 步驟A 2-[[2-(3 -經基-苯基）-乙基]-(咳味-2-基甲基） 胺基]-曱基-乙醯胺 400毫克Pd/C (10%)添加至4.12克（10.9毫莫耳） 2-[ [2-(3-苄氧基-苯基）-乙基]-(呋喃-2-基曱基）胺 基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽於1〇〇毫升甲醇之溶液。於 室溫於30 psi進行氫化90分鐘。過濾去除催化劑，去 除溶劑’粗產物藉急速層析術純化（乙酸乙酯/己烧1:1 + 三乙基胺）。單離2. 1克（67%產率）標題化合物，呈白色 固體。 'H-NMR. CDC1,： 7.37 (d, 1H, J-2.1)； 7.20 (t, IH, J»7J)； 6.75^.67 (m, 4H); 633^.31 (m, 1H); 6.20 (tn, 1H); 5.72 (b, 1H); 3.72 (s, 2H); 3.14 (s, 2H); 2.74 (m, 4H); 2.56 <d, 3H, J=4 1) 步驟B 2-[[2-[3-(2-氟-苄氧基）—苯基]_乙基]_(呋喃 -2-基甲基）胺基]甲基—乙醯胺鹽酸鹽
60毫克（0.21毫莫耳）2_[[2_(3 一羥基-苯基）_乙 基]-(呋喃-2-基曱基）胺基卜N_甲基-乙醯胺，36亳克 (〇. 25毫莫耳）卜氣甲基-2-氟-苯，44毫克碳酸鉀（0. 32 毫莫耳）及3毫克碘化鉀於4毫升二甲基甲醯胺之溶液 回流隔，。於減壓下去除溶劑，粗產物藉製備性HPLC 、、屯化單離之產物溶解於乙酸乙酯/鹽酸。於減壓下去 除/合劑，殘餘物以乙醚濕磨。單離65毫克（72%產率）標 題化合物，呈白色固體。 (m, 4H); 2.88 (d, 3H, 1=4.56 Hz). 5™^45 ^ ^ ^ ^ ^ 4H)； ^ 1H)； LC-MS: 1^*397.3 ' 實^例53 68 itl：等化合物係根據方案n所述程序，使 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-〇4/95147414 78 1379828 用相關反應劑而製備。 實施例53: 2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）-苯基]_乙基]-(呋 嗓-2_基曱基）胺基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 實施例54: 2-[[2-[3-(2-氣-苄氧基）-苯基]_乙基]-(呋 痛-2-基曱基）胺基]-N_曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=413 實施例55:2-[[2-[3-(3-氯-苄氧基）-苯基]-乙基]呋 喃-2-基曱基）胺基]-N_甲基-乙醯胺鹽酸鹽 ® LC-MS:MH+=413 實施例56 : 2-[[2-[3_(3_曱基-苄氧基）-苯基]一乙 基]-(α夫喃-2-基曱基）胺基卜N-甲基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=393 實施例57 : 2-[[2-[3-(4-曱基-苄氧基）-苯基卜乙 基]-（σ夫喃-2-基曱基）胺基]-N-曱基-乙醢胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=393 鲁實施例58: 2-[[2-[3-(3_三氟曱基-苄氧基）-苯基]一乙 基]_(°夫喃-2-基甲基）胺基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=447 實施例59: 2-[[2-[3-(3 -氟-苯氧基）-苯基]-乙基]_(π夫 喃-2-基曱基）胺基]-Ν-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=383 實施例60 : 2_[[2-[3-(2-苯基-乙氧基）-苯基]一乙 基]-夫喃-2-基甲基）胺基卜N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=393 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 79 1379828 實施例61 : 2-[[2-(3-環丙基甲氧基-苯基）_乙基]-(呋 嗔基甲基）胺基]-N-曱基-乙酿胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=343 實施例62 : 2-[[2-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基）—苯基]一 乙基]-（呋喃-2-基曱基）胺基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=340 實施例63 ·· 2-[[2-[3-(2-咪啉-4-基-乙氧基）苯基]一乙 基](°夫°南-2-基甲基）胺基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 • LC-MS:MH+=402 實施例64: 2-[[2-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）一苯基]—乙 基]-(呋喃-2-基曱基）胺基]-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=371 實施例65: 2-[[2-[3-（3,5-二甲基一異嘮唑一4_基甲氧 基）-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基）胺基]_N-甲基一乙 醯胺鹽酸鹽 φ LC-MS:MH+=398 實施例66:2-[[2-[3-(5-氣-嗟吩_2-基甲氧基）_苯基卜 乙基]-(咬口南-2-基甲基）胺基μΝ_曱基_乙酿胺鹽酸脑 LC-MS:MH+=419 1 實施例67 : 2-[[2-[3十比咬—2-基甲氧基卜苯基卜乙 基]一（咬畴一2_基甲基）胺基卜N—甲基—乙醯胺鹽酸聰 LC-MS:MH+=380 肌 實施例68-69。此等化合物係根據方帛^所述 用相關反應劑以類似方式製備，但未以鹽酸鹽化。 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 〇0 1379828 實施例68 : 2-[ [2-[3-(4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-乙 基]-(呋喃-2-基曱基）胺基]-N-曱基-乙醯胺 LC-MS:MH+=447 實施例69:2-[[2-(3-環戊氧基-苯基）-乙基]-(呋喃-2- 基曱基）胺基]-甲基-乙醯胺 LC-MS:MH+=357 實施例70: 2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）-苯基]-乙基]-(呋 喃-2-基曱基）胺基]-乙醯胺 前述化合物係根據方案12合成。 方案12 CLc CL〇 c
步驟A [2-(3-苄氧基-苯基）—乙基]_胺基甲酸第三丁酯 4.8克（Boc)2〇(22毫莫耳）於10毫升二氯曱烷添加至 5. 27克2-(3-苄氧基-苯基）_乙基胺鹽酸鹽（2〇毫莫耳） 於20毫升二氯甲烷及2.78毫升三乙基胺（2〇毫莫耳） 之懸浮液。反應於室溫攪拌丨小時。蒸發去除溶劑後， 含5%檸檬酸之水溶液添加至殘餘物，產物以乙酸乙酯萃 取。標題產物經單離，呈無色油，定量產率。 81 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 ί S ) 1379828 CDClj： 7.45-^.78 (m, 9H); 5,05 (s, 2H); 4.54 (bs, 1H); 3.48-3.28 (m, 2H); 2.77 (t, 2H); 1.44 (s, 9H). 步驟B [2-(3-羥基-苯基）-乙基]-胺基曱酸第三丁酯 1克Pd/C 10%添加至13克（〇. 〇39莫耳）[2-(3-苄氧 基-苯基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯於1〇〇毫升乙醇。 /tc*合物於4 0 p s i虱化隔夜。過遽出催化劑，以乙醇洗 條。於減壓下去除溶劑，獲得9. 4克標題化合物，呈無 色油’定量產率。 ^-NMR CDCU： 7.22-7.12 (m, 1H); 6.78-6.66 (tn, 3H); 4.56 (bs, 1H); 3.42-3.30 (m, 2H); 2.74 (t，2H);L44(s，9H>. 步驟C [2-[3-(3-氟-苄氧基）一苯基]一乙基]-胺基甲酸 第三丁酯 2.87克（19· 8毫莫耳）1-氯曱基_3一氟-苯於5毫升無 水二曱基甲醯胺添加至4.66克（19.6毫莫耳）[2-(3- 羥基-苯基）-乙基]-胺基曱酸第三丁酯，4克碳酸鉀及 _ 0.3克碘化鉀於50毫升無水二甲基曱醯胺之懸浮液。反 應首先於室溫攪拌隔夜，然後加熱至5〇〇c 6小時。於蒸 發去除溶劑後，加水至殘餘物，產物以乙酸乙酯萃取。 獲付7克粗產物油。使乙酸乙酯/己烷（丨：9—2 : 8梯度） 藉急速層析術純化，獲得5.9克（86%產率）標題產物， 呈無色油。 7 40 6 68 <m，5 05 (S，2H)； 4 53 ^ 1H)： ^44-130 (m> 2H)； 277 (t* 步驟D 2-[3-(3-氟-苄氧基 > 苯基]_乙基胺 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 - 丄379828 10.36克（30毫莫耳）[2-[3-(3-氟-苄氧基）_笨基卜 乙基]-胺基甲酸第三丁酯於1〇〇毫升二氯甲烷及15毫 升三氟乙酸之溶液於室溫攪拌隔夜。去除溶劑，加入5% 石反酸鉀於水之溶液，產物以乙酸乙酯萃取，獲得標題化 合物，定量產率，呈黏稍油。 ^NMR diimthylsulfoxidcd,: 8.04 (bs, 3H); 7.49-6.72 (m, 8H); $.09 (s, 2H); 3.08*2.75 (m, 步驟E [2-[3-(3-氟-苄氧基）—苯基卜乙基]_(呋喃 •基甲基)胺 1.44克（15毫莫耳）呋喃-2-羧醛及7. 5克分子篩3埃 添加至2.45克（10毫莫耳）2_[3_(3_氟_苄氧基）—苯 基]-乙基胺於50毫升無水乙醇之溶液。反應混合物回 流3小時。過濾去除分子篩，溶液冷卻至5<3(：。於氮下 加熱0. 57克（15毫莫耳）NaBH4 ’反應於室溫攪拌隔夜。 去除溶劑，5% NaHC〇3水溶液添加至殘餘物，產物以乙 _酸乙酯萃取。粗產物藉急速層析術純化（二氣甲烷/曱醇 /NH3 100:〇:〇_>1〇〇:2:〇. 2 梯度 v:v:v)。獲得 2 2 克（68% 產率）油。 'H^NMR CDCb： 7.44-6.12 (m, 11H); 5.04 (s, 2H); 3.79 (s, 2H); 2.96-2.73 (m, 4H). 步驟F 2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）-苯基]-乙基]_(呋喃 -2-基甲基）胺基]-乙醯胺 1.8克（5.53毫莫耳）[2-[3-(3-氟-苄氧基）-苯基]__ 乙基]-(呋喃-2-基甲基）胺，0.57克（6.〇8毫莫耳）2一 氯-乙醯版及0.92毫升（6.62毫莫耳）三乙基胺於5亳升 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 83 丄 無水二甲基甲醯脍 之/谷液以微波於120°C加熱2小時。 於減Μ下去除溶劑， 刀口水，產物以乙酸乙酯萃取。粗產 物反應混合物藉叁诘s^ ,逯層析術純化（二氯▼烷/ 5:5 早離2.1克_產率）黃色油。 ，H-NMR DMSO^ 7,㈣8 ( 4H). λ 5 08 (s，2H);《48 (s，2H); 3.87 (s, 2H); 3.33-2.87 (叫 實施例 71:2-[[2-「q μ > U L3〜（3~鼠-节氧基）-苯基]-乙基]-(呋 喘-2-基f基)胺基]姆二甲基胺基 二鹽酸鹽 前述化合物係根據方案13合成。 方案13
步驟A 2-[[2-[3-(3_m基）_笨基]_乙基]十夫嗔 -2 -基曱基）胺基]-乙酸甲酉旨 0.46克(3. 05毫莫耳）2_溴_乙酸曱酯添加至〇 9克 (2.76毫莫耳）[2_[3_(3_氟—节氧基）_苯基]-乙 基]-(呋喃-2-基曱基）胺及〇39克（3〇5毫莫耳）二異 丙基乙基胺於15毫升乙腈之溶液。去除溶劑，加水至 殘餘物，產物以乙酸乙酯萃取。藉急速層析術純化（乙 酸乙酯/己烷1:942:8梯度v:v)獲得0.9克（82%產率） 3 UXP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 84 1379828 澄清油。 'H-NMR CDCb： 7.40-7.U (m, 5H); 7.06-6.94 (m, 1H); 6.83-6.74 (ra, 3H); 6,33-6.29 (in, 1H); 6.20 (d, 1H, J=334H2); 5.04 (s, 2H); 3.90 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.40 (s, 2H); 2.92-2.72 (m, 4H). 步驟B 2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）-苯基]-乙基]-(吱喃 基甲基）胺基]-N -（2 -二曱基胺基-乙基）-乙酿胺二 鹽酸鹽 100毫克（0.25毫莫耳）2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）-苯 基]-乙基]-(»>夫喃-2 -基曱基）胺基]-乙酸曱g旨溶解於5 ®毫升無水甲苯。於0°C加入66毫克（0.75毫莫耳）N，N- 二曱基-乙烷-1,2-二胺，接著加入0.4毫升（0.8毫莫耳） 2 Μ三乙基紹於庚烧。反應混合物加熱至6 0 °C隔夜。溶 液於0°C冷卻，倒入甲醇。於減壓下去除溶劑，粗產物 藉急速層析術純化（二氯曱烷/甲醇/NH3 100 : 2 : 0. 2， v: v: v)。產物溶解於乙酸乙酯/鹽酸，所得固體經過渡 出。單離80毫克（65%產率）標題化合物，呈吸濕性固體。 φ 'H-NMR DjO: 7.48-^.29 (m, 11H); 4.95 (s, 2H); 433 <st 2H); 3.88 (s, 2H); 3.48-3.34 (m, 2H)； 332-3.17 (m, 2H); 3.15-3.04 (m, 4H); 2.97-2.77 (in, 2H); 2.72 (s, 6H) 實施例72:2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）-苯基]-乙基]-(〇夫 喃-2-基甲基）胺基]-N-(2-胺基-2-甲基-丙基）-乙酿胺 二鹽酸鹽 100毫克（0.25毫莫耳）2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基苯 基]-乙基]-(呋喃-2-基甲基）胺基]-乙酸曱酯及1毫升 2-曱基-丙烷-1，2-二胺以微波於120°C加熱3小時。反 應混合物冷卻至室溫，加水，產物以乙酸乙酯萃取。粗 312XP/發明說明書(補件)/96-04/95147414 85 1379828 產物藉急速層析術純化（二氯曱烷/曱醇95:5 v:v)。產 物溶解於乙酸乙自曰/鹽酸’去除溶劑，所得鹽以乙趟濕 磨。單離95笔克（72%產率）標題化合物，呈吸濕性固體。 'H-NMR CDClj： 10.95 (bs, 1H); 9.13 (bs, 1H); 8.46 (bs, 3H); 7,47-632 (m, 11H); 4.99 (s, 2H); 4*89*4*45 (m 2H，)，4.45-4.09 (bs，2H); 3.87-3.00 (nij 6H); 1.52 (s, 6H) LC-MS:MH^=454 實施例73-76 :此等化合物係根據方案13所述程序，使 用相關之胺製備。 實施例73:2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）_苯基]_乙基]_(呋 喃-2-基曱基）胺基]-Ν-( 2-甲氧基_乙基）_乙醯胺鹽酸 鹽 LC-MS:MH+=441 實施例74:2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）_苯基]_乙基]_(呋 喃-2-基曱基）胺基]-N-(l，3,4-噻二唑_2-基）-乙醯胺 鹽酸鹽 LC-MS:MH+=467 _實施例75:2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）_苯基卜乙基]_(呋 喃-2-基曱基）胺基]-N-(3~甲基_異哼唑_5_基卜乙醯胺 鹽酸鹽 LC-MS:MH+=464 實施例76: 2-[ [2-[3-(3-氟-苄氧基）_笨基]一乙基]_(呋 喃-2-基曱基）胺基]-Ν-(1Ηι比唑_3_基）_乙醯胺鹽酸鹽 LC-MS:MH+=449 貫施例77-78。此等化合物係根據方案丨3所述程序，使 用相關之胺製備，但未以鹽酸鹽化。 312XP/發明說明書(補件)/96·〇4/95147414 86

Claims (1)

  1. I379828
    十、申請專利fe圍. 1. 一種通式I化合物 JUL 2 5 2012 替換本
    (a) ^ J 為相對於乙基胺基鏈位於對位之A-[(CH〇n-〇]r- 基團， 其中： η為0或1 ;及 r為1， Α為三氟曱基；或視需要可經鹵基取代之苯基； W 為（CrCO烷氧基； R 為氫； • R0為氫；或（CrCO烧基； Rl 為氫；視需要可經羥基取代之（G-CO烷基；環丙 基曱基；2-丙炔-1-基；於苯環上視需要可經—個 或兩個（Ci-C〇烷氧基取代之苄基；噻唑基；含有 一個氮原子之5-6員飽和雜環基，視需要可經 (Ci~C2)烧基取代，或雜環基甲基，其中雜環基為 含有1至3個選自於氮、氧及硫之雜原子之 員雜環基，視需要可經一個或兩個選自於（Ci〜c2) 烧基、羥基曱基及（Ci-C2)烷氧基之基團取代； 95147414 134 1379828 ^ 為氫；（C1-C4)烧基；或苯基； R 為氫；或（Cl-C4)烧基；以及 R4為氫；視需要可經選自於胺基、（C,-C4)烷基胺基、 二-(Ci-C4)烷基胺基、咪唑基及吡咯啶基之基團取 代之（Ci-C4)烷基，其中該咪唑基及D比咯啶基視需 3 要可經（Cl-C2)烷基取代；或苄基；或 R及R與相鄰之氮原子共同形成視需要可經（Ci_C2)烷 #基取代之吼咯啶基環、味啉基環或哌畊基環； 或 (b) J 為氫； ^ 為 (CH2)n-〇]r-基團，其中： n為0、1或2 ;以及 r為0或1 ; A為（C1-C4)烧基、三氟甲基；環丙基；環戊基. •視需要可經選自於•素、甲基、甲氧基、三氟甲 f、乙醯胺基、及二甲基胺基甲基之基團取代之 苯基，視需要可經氣基取代之噻吩基；呋喃基； 視需要可經一個或兩個甲基取代之異噚唑基丨哌 啶基；咮啉基；吡啶基或嘧啶基，視需一 個或兩個甲氧基取代之吡啶基環及嘧啶基環厂 R 為氫；或氟； R〇 為氫；或（CrCO烷基； R1為環丙基甲基；t南基甲基；四氣咳喃基；或四 95147414 135 13.79828 氫呋喃基曱基； R 為氫；或（C1-C4)院基； R 為氫；或（C1-C4)烧基；以及 R 為氫；視需要可經選自於（G-C2)烷氧基、胺基、 (CrCO烷基胺基及二烷基胺基之基團取 代之（C1-C4)炫基；或雜環基，其中該雜環基係選 自於異哼唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、及丨，3, 4— 嗔二哇基’且視需要可經（Cl_C2)烷基取代；或 R及R與相鄰之氮原子共同形成一個吡咯啶環； 但當A為（C1-C4)烷基、三氟曱基、環丙基或環戊基時， r為1 ; 呈單一光學異構物或其混合物，或該單一光學異構物 之醫藥上可接受之鹽或其混合物。 2.如申請專利範圍第j項之化合物，其中，群組（&) 中： J 為相對於乙基胺基鏈位於對位之A-[(CH〇n-〇]r-基團， 其中： η為1 ;及 r為1 ; A為二氟甲基；苯基；或經氟或氯基團取代之苯基； W 為f氧基； R 為氫； R° 為氫； 95147414 136 為氫；（CA)炫基；窥基乙基；環丙基尹基；2_ f块-.1-基；於苯環上視需要可經—個或兩辦氧 土取代之节基；視需要可經f基取代之錢基； 嗟唾基；或雜環基甲基，其中該雜環基係選自於 視需要可經甲基或甲氧基取代之異4唾基、視需 要可，.工〒基取代之味嗤基、視需要可經經基〒基 取代之咬喃基、四氫咬。南基、1，2,3-α塞二。坐基、
    R2 R3 R4 視需要可經-個或兩個甲基取代之吼吐基、視需 要y經甲氧基取代之。比。定基、嘆吩基及嗟唾基； 為氫；（C^C4)烷基；或苯基； 為氫；或（C1-C4)烷基；以及 為氫，視需要可經選自於胺基、二曱基胺基、咪 唑基及吼咯啶基之基團取代之（Ci_C4)烷基，其中 3 该吡咯啶基視需要可經曱基取代；或苄基；或
    R及R與相鄰之氮原子共同形成視需要可經曱基取代 之吼咯啶基環、哌畊基環或味啉基環； 或單一光學異構物或其混合物，或該單一光學異構物 之醫藥上可接受之鹽或其混合物。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，群組（a) 中： J 為相對於乙基胺基鏈位於對位之A_[(CH2)n_〇]r 基團， 其中： η為1 ;及 95147414 137 1379828 r為1 ; A為苯基；或經氟基團取代之苯基； W 為甲氧基； R 為氫； R0 為氫； (Ci-CO烷基；環丙基甲基；苄基；或雜環 其中該雜環基係選自於呋喃基、四氫。夫。南 R1 為氫 甲基 基及視需要可經甲氧基取代之。比π定基； R2 為氫；（C1-C4)烷基；或苯基； R 為氫；或（C1-C4)烧基；以及 R4為氫；視需要可經選自於胺基、二曱基胺基及吡 咯啶基之基團取代之（Cl—C4)烷基，其中該吡咯啶 基視需要可經甲基取代；或 1及R與相鄰之氮原子共同形成吡咯啶基環或味啉基 環； 或早一光學異構物或其混合物，或該單一光學異構物 之醫藥上可接受之鹽或其混合物。 中： J 為氫； 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，群組(b)
    其中： 元巷，三氟甲基；環丙基；環戊基； 95147414 138 1379828 視需要可經選自於氟、氯、甲基、甲氧基、三氣 甲基、乙醯胺基及二甲基胺基甲基之基團取代之 苯基；視需要可經氯基團取代之噻吩基；呋喃基； 视需要可經一個或兩個甲基取代之異哼唑基；哌 咬基；味啉基；吡啶基或嘧啶基，該吡啶基及喷 疋基視需要可經一個或兩個T氧基取代，· R 為氫；或說； 聲R · 為氫； R 為環丙基曱基；呋喃基甲基；四氫呋喃基；或四 氫呋喃基甲基； r2 為氫；或甲基； R 為氫；或（C1-C4)烧基；以及 R4 為氫；視需要可經選自於曱氧基、胺基、曱基胺 基、及二甲基胺基之基團取代之（Cl_C4)烷基；視需要可 經曱基取代之異噚唑基；°比唑基；咪唑基；噻唑基；或 _ 1，3, 4-噻二唑基；或 R3及R4與相鄰之氮原子共同形成 一個°比洛咬環； 但當A為（L-C4)烷基、三氟曱基、環丙基或環戊基時， r為1 ; 呈單一光學異構物或其混合物，或該單一光學異構物 之醫藥上可接受之鹽或其混合物。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中： J 為氫； W 為 A-[ (CH2)n-〇]r一基團，其中： 95147414 139 1379828 η為1或2 ; r為1 ; A為（以）烧基；三說曱基；環丙基；環戊基； 視需要可經選自於氟、氯、甲基、甲氧基、及三 氣甲基之基團取代之苯基；視需要可經氯基取代 R R0 R1 R2 R3 R4 基 經 •^噻吩基；視需要可經一個或兩個曱基取代之異 噚唑基，°比啶基；哌啶基；或咮琳基； 為氫；或氟； 為氫； 為環丙基曱基；呋喃基甲基；四氫呋喃基；或四 氫呋喃基甲基； 為氫； 為氫；或（Ci-C4)烷基；以及 為氫；視需要可經選自於曱氧基、胺基、曱基胺 '及二曱基胺基之基團取代之（Cl_C4)烷基；視需要可 曱基取代之異嘮唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；或 1，3, 4-噻二唑基；或 R3及R4與相鄰之氮原子共同形成一個吡咯啶環； 呈單一光學異構物或其混合物，或該單一光學異構物 之醫藥上可接受之鹽或其混合物。 6.如申請專利範圍第4項之化合物，其中： J 為氫； W 為 A_[(CH〇n-〇]r-基團，其中： η為0 ; 95147414 140 1379828 r為1 ; A 為環戊基；或視需要可經氟基團取代之苯基； R 為氫； Rl 為呋喃基曱基； r2為氫； R 為氫；或（Ci-c4)烧基；以及 R4 為氫；或（^-co烷基； 呈單一光學異構物或其混合物，或該單一光學異構物 之醫藥上可接受之鹽或其混合物。 7.如申請專利範圍第4項之化合物，其中： J 為氫； W 為 A-[(CH2)n-〇]r-基團，其中： η為〇 ; r為〇 ; A為視需要可經選自於氟、曱氧基、乙醯基胺基及 二甲基胺基甲基之基團取代之苯基；噻吩基；呋 喃基；視需要可經一個或兩個曱基取代之異$唾 基’派咬基；η比α定基或密咬基，該„比。定基及喷咬 基視需要可經一個或兩個曱氧基取代； R 為氫； R°為氫； R 為吱喃基曱基；或四氫呋喃基曱基； R2 為氫； R3 為氫；或（Ci-C〇烷基；以及 95147414 141 i 幻9828 R4 、 為氫；或（ο-co烷基； 呈 口0 早光學異構物或其混合物，或該單一光學異構物 之醫藥上可接受之鹽或其混合物。 8. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中： 】 為氫； W ^ 為 A-[(CH2)n-〇]r-基團，其中： n為1 ; r為1 ; A 為（Ci-C〇烧基； ^ 為氫； R〇為氫； R 為咬喃基甲基；或四氫呋喃基曱基； ^ 為氫； R 為氫；或（C1-C4)烷基；以及 R 為（C1-C4)烧基； 呈單光學異構物或其混合物，或該單一光學異構物 之醫藥上可接受之鹽或其混合物。 9. 如申凊專利範圍第1項之化合物，其係選自： It 2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_曱氧基-苯基]_乙基胺 基]~N-曱基-乙醯胺； 2~[[2-[4-(3-氤-苄氧基）_3-曱氧基—苯基]_乙基]_異 丁基胺基]-N-甲基-乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氤-苄氧基）_3_曱氧基-苯基卜乙基]_(四 氫吱喊-3-基曱基）胺基]_N一甲基-乙醯胺； 95147414 142 1379828 2-[2-[4-(3-氟-节氧基）一3_曱氧基_苯基]_乙基胺 基]-N，N-二曱基-乙酿胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3—曱氧基_苯基]_乙基]-苄 基胺基]_N，N-二甲基—乙醯胺； 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_甲氧基_苯基]_乙基胺 基]-N，N-二甲基-丙醯胺； 2-[2-[4-(3-氤-苄氧基）_3_甲氧基_苯基]_乙基胺 籲基]-N，N-二甲基-2-苯基-乙醯胺； 2-[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3 一曱氧基_苯基]_乙基胺 基]-1-(味啉-4-基）—2-苯基-乙酮； 2-[[2-[^«-氟-苄氧基卜^曱氧基—苯基卜乙基卜苄 基胺基]-乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_曱氧基_苯基卜乙基卜苄 基胺基]-1-(吡咯啶-1-基）-乙酮； 2-[(^-[^㈡-氟-苄氧基卜^曱氧基—苯基卜乙基卜苄 #基胺基]_N-(2-胺基-2-曱基-丙基）_乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_曱氧基_苯基]一乙基]_苄 基胺基]-N-(2-二曱基胺基-乙基）一乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3—曱氧基_苯基]一乙基卜苄 基胺基]-N-[2-(l-甲基—吡咯啶_2_基）_乙基]_乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）_3_甲氧基-苯基卜乙基]_(環 丙基曱基）胺基]-N-乙基-乙醯胺； 2-[[2-[4-（苄氡基）-3-曱氧基-苯基]一乙基]_(環丙基 甲基）胺基]-N-曱基•乙醯胺； 95147414 143 1379828 2-[[2-(3-节氧基-苯基）-乙基]-(環丙基甲基）胺 基]-N-曱基-乙醯胺； 2_[[2-(3 -节氧基-苯基）-乙基]-(α夫喃-2 -基曱基）胺 基]-Ν-曱基-乙醯胺； 2-[[2-[3-(2-氟-苄氧基）-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱 基）胺基]-Ν-甲基-乙醯胺； 2_[[2-[3-(3-IL_节氧基）_苯基]_乙基]_(°夫喃_2 -基曱 • 基）胺基]_乙隨胺； 2-[ [2-[3-(3_氣-爷氧基）-苯基]-乙基]-(°夫喃-2-基曱 基）胺基]_N-(2 -二曱基胺基-乙基）-乙酿胺； 2-[[2-[3-(3-氟-苄氧基）-苯基]-乙基]-(呋喃-2-基曱 基）胺基]_N-（2 -胺基-2_曱基-丙基）-乙酿胺； 2-[ [2-(3-苄氧基-苯基）-乙基]-(環丙基甲基）胺 基]-N-曱基-丙醯胺； 2_[[2-[3_曱氧基-4 -（2，2, 2-三氟-乙氧基）-苯基卜乙 修基]_(環丙基曱基）胺基]_N-曱基-乙醯胺； 2_[[2_(3’ -氟-聯苯-3-基）-乙基]-(D夫喃-2-基曱基） 胺基]-N-甲基-乙醯胺； 2-[[2-(3-苄氧基-苯基）-乙基]-(四氫呋喃-3-基曱基） 胺基]-N, N-二甲基-乙醯胺； 2-[[2-(3_丁氧基-苯基）-乙基]-(四氫呋喃-3-基曱基） 胺基]N-二甲基-乙醯胺； 2-[[2-(3-丁氧基-苯基）-乙基]-(呋喃-2-基曱基）胺 基]-N-曱基-乙醯胺； 95147414 144 1379828 2-[[2-[4-氟-3-(2, 2, 2-三氟-乙氧基）_苯基]-乙 基]-(四氫呋喃-3-基曱基）胺基]-N，N-二曱基-乙醯胺； 2-[[2-[3-(2,2, 2-三氟-乙氧基）—苯基]_乙基卜（四氫 σ夫喃-3-基曱基）胺基卜N，N-二甲基-乙酿胺； 2-[[2-[3-（3,5-二曱基-異 唾-4-基）_ 苯基]-乙 基]-(四氫0夫喃-3_基）胺基]-N，N-二曱基-乙醯胺； 2-[[2-(3 -派0定-1-基-苯基）-乙基]-(四氫吱σ南-3-基曱 鲁基）胺基]二曱基-乙酿胺； 2_[[2-[3_(2，2，2 -二鼠-乙氧基）-苯基]_乙基]-(四鼠 D夫喃-3-基）胺基]-Ν，Ν-二甲基-乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]_乙基]-(環 丙基曱基）胺基]曱基-乙酿胺； (S)-2-[2-[ 4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]-乙基胺 基]-N-曱基-4-曱基-戊醯胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]一乙基]-(呋 #喃~3-基曱基）胺基]甲基-乙醯胺； 2-[ [2-[ 4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]-乙基]-苄 基胺基]-N-乙基-乙酿胺；以及 2-[[2-[4-(3-氤-苄氧基）_3_甲氧基_苯基]_乙基]_(6_ 甲氧基-吼啶-3-基甲基）胺基]-N-曱基-乙醯胺； 或單一光學異構物或其混合物，或該單一光學異構物 之醫藥上可接受之鹽或其混合物。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其係選自： 2-[[2-[4-(3-1-苄氧基）_3-曱氧基-苯基]-乙基]-異 95147414 145 1379828 丁基胺基]-N-曱基-乙醯胺； 2-[[2-[4-(3_氟-苄氧基）一3_甲氧基_苯基]_乙基]_(四 氫呋喃-3-基甲基）胺基]-N-甲基-乙醯胺； 2-[[2_[4-(3-氟-苄氧基）_3-甲氧基_苯基]_乙基]_苄 基胺基]-N，N-二甲基-乙醯胺； 2-[2-[4-(3-氤-苄氧基）_3_曱氧基_苯基]-乙基胺 基]-N，N-二甲基-2-苯基-乙酿胺； 鲁2-[2-[4_(3_氤-苄氧基）一3—甲氧基_苯基]一乙基胺 基]-1-(味琳-4-基）-2-苯基-乙酮； 2-[[2-[ 4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基_苯基]—乙基]-苄 基胺基]-1-(吼°各0定-1-基）-乙@同； 2-[[^-[^-(^-氟-苄氧基卜^甲氧基—苯基卜乙基卜苄 基胺基]-N-(2-胺基-2-甲基-丙基）一乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）—3-曱氧基_苯基]一乙基]_苄 基胺基]-N-(2-二曱基胺基—乙基）一乙醯胺； # 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3—甲氧基__苯基]_乙基]-苄 基胺基]-N-[2-U-曱基-吡咯啶_2-基）_乙基]-乙醯胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]-乙基]-(環 丙基甲基）胺基]-N-乙基-乙醯胺； 2 [[2-[3-(3-亂-卡氧基）一苯基]_乙基]—(吱。南-2-基曱 基）胺基]-N-(2-二甲基胺基-乙基）_乙醯胺； 2-[[2-[3-(3-氤-苄氧基）-苯基]_乙基]_(呋喃-2-基甲 基）胺基]-N-(2-胺基-2-曱基-丙基）-乙醯胺； 2-[[2-[(3 -丁氡基-苯基）]-乙基]_(四氫ο夫喃-3 -基曱 95147414 146 1379828 基）胺基]-N，N-二甲基-乙醯胺； 2-[ [2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]-乙基]_(環 丙基甲基）胺基]曱基-乙醯胺； (S )-2-[2-[ 4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基—苯基]-乙基胺 基]-N-甲基-4-曱基-戊酸胺； 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基-苯基]_乙基]_(呋 °南-3-基甲基）胺基]-曱基-乙酿胺； 籲2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-甲氧基—苯基]-乙基]_苄 基胺基]-N -乙基-乙酿胺；以及 2-[[2-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基_苯基]一乙基]_(6_ 甲氧基-吡啶-3-基曱基）胺基]-N-曱基-乙醯胺； 呈單一光學異構物或其混合物，或該單一光學異構物 之醫藥上可接受之鹽或其混合物。 11 ·如申請專利範圍第1〇項之化合物，其為 2-[[2-(3-丁氧基-苯基）一乙基]_(四氫呋喃_3_基甲基） •胺基]-N，N-二曱基-乙醯胺及其醫藥上可接受之鹽。 12. 如申請專利範圍第I〗項之化合物，其為具有 [a]D=-l〇度，c = 〇•卜Me〇H (2〇。〇之單一對映異構物， 或具有[a]D=+i〇 度，c=〇. 1，Me〇H (2〇。(：）之單一對映 異構物，或其呈任何比例之混合物，及其醫藥上可接受 之鹽。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該醫藥 上可接受之鹽為鹽酸鹽。 14. 如申請專利範圍第丨至13項中任一項之化合物， 95147414 147 1379828 其係用作為藥物。 15.如申請專利範圍第1至13項中杯—s =:::厂通道及/或鈉通道調節劑:活= :::1壓閘一道及〜道之功能異常 盆16用如/^㈣圍第1至13項中任—項之化合物， 性=::::經病⑽痛、慢性疼痛及/或急 甘y.如申請專利範圍第1至13項中任—項之化 其為治療神經病症包括頭痛之藥物之料 18·如申請專利範圍第丨至13項中任 其=乍為治療神經病症包括痛痛之藥物之料物 甘如申請專利範圍第1至13項中任一項之化 =係用於作為治療認知障礙及/或精神病症之藥^用 盆專利範圍第1至13項巾任—項之化合物， 於作為治療影響任何身體系統之發炎過程、胃腸 生錄尿道敍、眼病、肝病、❹管病症及 或中、切化病症之經由電壓閘控之 道功能異常所引發之藥物之料。 /或納通 21·如申請專利範圍第中任—項之化合物， ”係用作為飼通道及/或鈉通道調節劑之活性的藥物， 以對抗經由電_控之㈣道及/或鈉通道之功能異常 所引起之病症，其中，該化合物治療患有經由電麼閑控 95147414 148 1379828 之鈣通道及/或鈉通道功能異常所引起疾病之病患的有 效劑量並未表現任何MAO抑制活性，或表現出顯著降低 的Μ A 0抑制活性。 22. —種醫藥組成物，含有申請專利範圍第1至13項 中任一項之化合物作為活性成分，連同醫藥上可接受之 賦形劑。 23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，含有額外 治療劑。
    95147414 149
TW095147414A 2005-12-22 2006-12-18 2-phenylethylamino derivatives TWI379828B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05028147 2005-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200745051A TW200745051A (en) 2007-12-16
TWI379828B true TWI379828B (en) 2012-12-21

Family

ID=36178203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095147414A TWI379828B (en) 2005-12-22 2006-12-18 2-phenylethylamino derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7855227B2 (zh)
EP (1) EP1963280B1 (zh)
JP (1) JP5271087B2 (zh)
KR (1) KR101380137B1 (zh)
CN (1) CN101309909B (zh)
AR (1) AR058720A1 (zh)
AU (1) AU2006329040C1 (zh)
BR (1) BRPI0620239B8 (zh)
CA (1) CA2629065C (zh)
CY (1) CY1117094T1 (zh)
DK (1) DK1963280T3 (zh)
ES (1) ES2556937T3 (zh)
HK (1) HK1124324A1 (zh)
HR (1) HRP20160005T1 (zh)
HU (1) HUE028329T2 (zh)
IL (1) IL191255A (zh)
IN (1) IN266803B (zh)
NO (1) NO341296B1 (zh)
NZ (1) NZ567540A (zh)
PL (1) PL1963280T3 (zh)
PT (1) PT1963280E (zh)
RS (1) RS54522B1 (zh)
RU (1) RU2397160C9 (zh)
SI (1) SI1963280T1 (zh)
TW (1) TWI379828B (zh)
WO (1) WO2007071311A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2339021T3 (es) * 2003-08-25 2010-05-14 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Derivados de alfa-aminoamida utiles como agentes antiinflamatorios.
DK1963280T3 (en) * 2005-12-22 2015-12-14 Newron Pharm Spa 2-phenylethylamine derivatives by calcium and / or sodium channel
WO2008151702A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Substituted 2- [2- (phenyl) ethylamino] alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators
JP5736175B2 (ja) 2007-12-19 2015-06-17 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー 精神障害の治療に有用なα−アミノアミド誘導体
PT2723710T (pt) 2011-06-27 2016-11-14 Newron Pharm Spa Derivados fluorados de arilalquilaminocarboxamida
CN103906746B (zh) * 2011-10-26 2015-12-09 辉瑞有限公司 用作钠通道调节剂的(4-苯基咪唑-2-基)乙胺衍生物
CN103804341B (zh) * 2012-11-13 2018-04-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 酰胺衍生物及其医药用途
CN104761531B (zh) * 2014-01-03 2017-12-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 镇痛活性化合物及其医药用途
AU2015324914B2 (en) 2014-10-02 2018-10-04 Neurobiogen Co., Ltd. Alpha-aminoamide derivative compound and pharmaceutical composition containing the same
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
CN111465410B (zh) 2017-12-14 2022-10-25 H.隆德贝克有限公司 包括施用1h-吡唑并[4,3-b]吡啶的组合治疗
WO2019121840A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 H. Lundbeck A/S Pyrazolo[3,4-b]pyridines and imidazo[1,5-b]pyridazines as pde1 inhibitors
EP3725768A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB586645A (en) * 1944-07-19 1947-03-26 Burroughs Wellcome Co Improvements relating to the synthesis of amino acid derivatives and salts thereof
GB1254332A (en) * 1969-02-27 1971-11-17 Science Union & Cie Amino acids and their derivatives and processes for preparing them
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GR1001225B (el) * 1989-09-14 1993-06-30 Fisons Plc Νέαι μακροκυκλικαί ενώσεις και νέα μέ?οδος χρήσεως τους.
US5051403A (en) * 1989-11-22 1991-09-24 Neurex Corporation Method of treating ischemia-related neuronal damage
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CA2151741C (en) * 1991-12-30 2001-12-11 Alan Justice Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia
FR2696934B1 (fr) 1992-10-20 1995-06-02 Conservatoire Nal Arts Metiers Dérivés de stéroïdes naturels 3B hydroxyles ayant des propriétés de déclenchement et de stimulation de l'immunité, composition les contenant et procédé pour les obtenir.
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
GB9500691D0 (en) * 1995-01-13 1995-03-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
GB9518572D0 (en) 1995-09-12 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6372792B1 (en) * 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
CA2264182A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US6290986B1 (en) * 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6207685B1 (en) * 1996-12-06 2001-03-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative
CA2251368A1 (en) 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists
FR2760362B1 (fr) 1997-03-10 2000-08-11 Vitasterol Utilisation cosmetique ou dermatologique de steroides 7-hydroxyles
AU7698998A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Neurex Corporation Substituted peptidylamine calcium channel blockers
WO1999008670A1 (en) * 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
DE19740110A1 (de) 1997-09-12 1999-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IT1295423B1 (it) * 1997-10-10 1999-05-12 Medivis S R L Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma
CA2310664C (en) * 1997-11-21 2008-03-11 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727521D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
WO1999055688A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
SE9801494D0 (sv) 1998-04-28 1998-04-28 Astra Pharma Prod Novel use
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
NZ508490A (en) 1998-07-09 2003-08-29 Warner Lambert Co Use of a combination of a GABA analog and caffeine as an analgesic
DK1093366T3 (da) 1998-07-09 2004-12-06 Warner Lambert Co Farmaceutisk sammensætning indeholdende GABA-analoge og et antivirusmiddel til behandling af helvedesild
US6316440B1 (en) * 1998-07-30 2001-11-13 Warner-Lambert Company Reduced dipeptide analogues as calcium channel antagonists
US6281211B1 (en) * 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
EP1161263A1 (en) 1999-03-10 2001-12-12 Warner-Lambert Company Llc Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
TW502019B (en) 1999-03-26 2002-09-11 Cocensys Inc Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
ATE303162T1 (de) 1999-04-09 2005-09-15 Euro Celtique Sa Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung
NZ517044A (en) 1999-07-22 2004-02-27 Univ Rochester Gamma-aminobutyric acid analogues, e.g. gabapentin and pregabalin, to treat symptoms of hormonal variation, including hot flushes, nausea, emesis and fever
JP2003506388A (ja) * 1999-08-04 2003-02-18 アイカゲン インコーポレイテッド 疼痛および不安症を処置または予防するための方法
US6472530B1 (en) * 1999-09-22 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods
GB9930079D0 (en) 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
AU4732001A (en) * 2000-03-23 2001-10-03 Ortho Mcneil Pharm Inc Thiepino (3,2-b) dihydropyridines and related compositions and methods
CN1426397A (zh) 2000-03-31 2003-06-25 欧洲凯尔特股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其作为抗惊厥剂和钠通道阻滞剂的应用
US6521647B2 (en) * 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
CA2413451A1 (en) 2000-06-19 2001-12-27 Merck Frosst Canada & Co. Methods of identifying gabab receptor subtype-specific agonists
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
SE0102858D0 (sv) 2001-08-27 2001-08-27 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
ES2253579T3 (es) 2001-09-03 2006-06-01 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo suyo y una alfa-aminoamida y su uso analgesico.
EP1442018A1 (en) 2001-10-31 2004-08-04 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Novel anticancer compounds
SI1458386T1 (sl) 2001-12-27 2007-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Aroil pirol heteroeril in metanoli, uporabni za zdravljenje motnje centralnega živčnega sistema
RU2318812C2 (ru) 2002-04-26 2008-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные изохинолина
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
EP1596844A2 (en) 2003-01-30 2005-11-23 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
CA2514581A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators
WO2004087125A1 (en) 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
AR044007A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
ES2339021T3 (es) * 2003-08-25 2010-05-14 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Derivados de alfa-aminoamida utiles como agentes antiinflamatorios.
EP1535908A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
JP5319920B2 (ja) 2004-09-10 2013-10-16 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
DK1963280T3 (en) * 2005-12-22 2015-12-14 Newron Pharm Spa 2-phenylethylamine derivatives by calcium and / or sodium channel

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0620239B1 (pt) 2020-10-06
BRPI0620239A2 (pt) 2011-11-08
EP1963280B1 (en) 2015-10-28
CN101309909B (zh) 2012-11-14
EP1963280A1 (en) 2008-09-03
RU2397160C2 (ru) 2010-08-20
PT1963280E (pt) 2016-02-02
JP2009521417A (ja) 2009-06-04
US7855227B2 (en) 2010-12-21
NO20083237L (no) 2008-07-21
RU2397160C9 (ru) 2012-10-27
AU2006329040B2 (en) 2011-07-28
NZ567540A (en) 2010-07-30
WO2007071311A1 (en) 2007-06-28
KR20080081188A (ko) 2008-09-08
KR101380137B1 (ko) 2014-04-11
IL191255A (en) 2013-03-24
US20120220592A1 (en) 2012-08-30
AU2006329040A1 (en) 2007-06-28
AR058720A1 (es) 2008-02-20
DK1963280T3 (en) 2015-12-14
AU2006329040A2 (en) 2008-06-05
HRP20160005T1 (hr) 2016-02-12
ES2556937T3 (es) 2016-01-21
CY1117094T1 (el) 2017-04-05
HK1124324A1 (en) 2009-07-10
CA2629065C (en) 2013-08-06
NO341296B1 (no) 2017-10-02
CN101309909A (zh) 2008-11-19
PL1963280T3 (pl) 2016-04-29
TW200745051A (en) 2007-12-16
JP5271087B2 (ja) 2013-08-21
IN266803B (zh) 2015-06-03
US8129427B2 (en) 2012-03-06
US20110046129A1 (en) 2011-02-24
US8470877B2 (en) 2013-06-25
HUE028329T2 (en) 2016-12-28
SI1963280T1 (sl) 2016-02-29
BRPI0620239B8 (pt) 2021-05-25
US20080319057A1 (en) 2008-12-25
RU2008130045A (ru) 2010-01-27
RS54522B1 (en) 2016-06-30
CA2629065A1 (en) 2007-06-28
AU2006329040C1 (en) 2011-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI379828B (en) 2-phenylethylamino derivatives
US8685992B2 (en) Histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1H-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers
US10941138B2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions
TWI400071B (zh) 經取代之２－〔２－（苯基）乙胺〕烷醯胺衍生物
TW201121544A (en) Novel phenol derivative
JP2008512405A (ja) ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
JP6116555B2 (ja) フッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体
JP2006510600A (ja) ２−チオヒダントインに由来する化合物及び治療におけるその使用
US20150038545A1 (en) Hydroxyphenyl pyrrole compounds containing an hydroxamic acid as hdac inhibitors and medicinal applications thereof
TW200911744A (en) New compounds
FR2911136A1 (fr) Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
US11111220B2 (en) Propanamine derivatives for treating pain and pain related conditions
KR101070176B1 (ko) Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TW200843772A (en) Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition
KR101142074B1 (ko) 시클로펜틸 유도체
MX2008007916A (en) 2 -phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
JP2012517413A (ja) 中枢神経系活性を有する光学活性３−［（フェニルピペラジン−１ーイル）アルキル］−３ーアルキルーオキシインドール誘導体