ES2253579T3 - Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo suyo y una alfa-aminoamida y su uso analgesico. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo suyo y una alfa-aminoamida y su uso analgesico.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende gabapentina o pregabalina o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable y una á-aminoamida seleccionada del grupo que consiste en (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]- propanamida, (R)-(-)-2-[4-benciloxibencilamino]-3-fenil-N- metilpropanamida, y (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)- bencilamino]-N-metil-propanamida, si es el caso, como un único isómero, o como una mezcla suya, o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable; en la que la á-aminoamida y gabapentina o pregabalina, o su sal de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable, están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores de ED50, cuyas proporciones oscilan de 1:1 a 30:1 ó de 1:1 a 1:30, respectivamente.
Description
Composición farmacéutica que comprende
gabapentina o un análogo suyo y una
\alpha-aminoamida y su uso analgésico.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende gabapentina o un análogo suyo
y una \alpha-aminoamida, y su uso analgésico. Más
particularmente, esta invención se dirige a una composición
farmacéutica que comprende gabapentina o pregabalina, y una
\alpha-aminoamida útil en el tratamiento del
dolor.
El dolor se alivia normalmente administrando
fármacos analgésicos que actúan para disminuir la sensación de dolor
elevando el umbral del dolor, y/o alterando su percepción.
Aunque se trata un gran número de síndromes de
dolor mediante las terapias disponibles, se ha descubierto que los
síndromes de dolor neuropático crónico que se derivan de la lesión
de nervios periféricos tienen una sensibilidad muy reducida a las
dos clases principales de analgésicos, opioides y fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (NSAID).
En la búsqueda de formas alternativas de
tratamiento, los anticonvulsivos han surgido como posibles
intervenciones farmacológicas (McQuay et al.,
"Anticonvulsant drugs for the management of pain: a systematic
review", Br. Med. J., 311: 1047, 1995).
Entre la nueva generación de fármacos
antiepilépticos (FAE) usados para el tratamiento del dolor
neuropático, el ácido
1-(aminometil)-ciclohexanacético, también conocido
como gabapentina (en adelante GBP), un aminoácido relacionado
estructuralmente con el ácido \gamma-aminobutírico
(en adelante GABA), ocupa una posición destacada junto con sus
análogos estructurales, tales como pregabalina (Tremont et
al., "Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes:
mechanisms of action and place in therapy.", Drugs, 60 (5):
1029-52, 2000) y tiagabina (Field et al.,
"Evaluation of Gabapentin and
S-(+)-3-Isobutylgaba in a rat model
of postoperative pain", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 282 (3):
1242-4, 1997), por frecuencia y amplitud de uso.
Se ha informado que GBP es activo en diversos
modelos animales de dolor, en los que bloquea la fase tónica tardía
de la nocicepción inducida mediante formalina, invierte la alodinia
de ratas con neuropatía inducida mediante ligadura parcial del
nervio ciático (Pan et al., "Gabapentin suppresses ectopic
nerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats", J.
Pharmacol. Exp. Ther.; 288 (3): 1026-30, 1999), así
como clínicamente, donde alivia el dolor neuropático, la neuropatía
diabética y la neuralgia postherpética (Rosner et al.,
"Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states",
Clin. J. Pain; 12 (1): 56-8, 1996).
Sin embargo, GBP produce una cohorte de efectos
secundarios en los pacientes, tales como ataxia, disnea, náusea y
sedación, que limita su utilidad (texto de etiquetado aprobado por
la FDA, NDA 21-216, NDA
20-235/S-015, NDA
20-882/S-002, NDA
21-129/S-005; Rowbotham et
al., "Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia.
A randomized controlled trial", JAMA 280 (21):
1831-1836, 1998; Backonja et al.,
"Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in
patients with diabetes mellitus. A randomized controlled trial",
JAMA 280 (21): 1837-1842, 1998).
Debido a esto, sería deseable encontrar otros
compuestos con mecanismo de acción antinociceptivo diferente, y/o
complementario, del de GBP o sus análogos, de forma que se podrían
usar dosis inferiores de GBP o de sus análogos y se limitarían los
efectos secundarios conocidos, y todavía se permitiría el
mantenimiento de sus propiedades analgésicas, o mejor aún se
potenciarían.
Aunque GBP se desarrolló como un análogo
estructural de GABA, no parece tener acción "GABA-érgica"
directa, ni afecta a la absorción o metabolismo de GABA. Para
explicar el efecto antihiperalgésico de GBP, los indicios
preliminares apuntan al posible efecto de GBP sobre los canales de
Ca^{++} dependientes de voltaje mediante la interacción con la
subunidad \alpha2\delta-. Los indicios experimentales apoyan la
implicación de los canales de Ca^{++} en la patofisiología del
dolor. Así, la acción de GBP sobre estos canales puede contribuir
significativamente a su efecto antinociceptivo.
Los fármacos anticonvulsivos tales como
gabapentina se han combinado con bloqueantes atóxicos del receptor
de
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Se ha descrito que tales composiciones son útiles en el
tratamiento del dolor neuropático. Por ejemplo, el documento WO
98/07447 describe la combinación de una cantidad de un fármaco
anticonvulsivo que alivia el dolor neuropático, que incluye
gabapentina, lamotrigina, ácido valproico, topiramato, famotidina,
fenobarbital, difenilhidantoína, fenitoína, mefenitoína, etotoína,
mefobarbital, primidona, carbamacepina, etosuximida, metsuximida,
fensuximida, trimetadiona, benzodiacepina, fenacemida,
acetazolamida, progabida, clonacepam, divalproex sódico, inyección
de sulfato magnésico, metarbital, parametadiona, fenitoína sódica,
valproato sódico, clobazam, sultiamo, dilantin, difenilan o
L-5-hidroxitriptófano, y una
cantidad de un bloqueante atóxico para el receptor de NMDA que
potencia el efecto anticonvulsivo. Esta referencia, sin embargo, no
enseña ningún efecto sinérgico de las composiciones descritas.
Se ha descrito también que los fármacos
anticonvulsivos combinados con NSAIDs o analgésicos narcóticos son
útiles en el tratamiento del dolor. El documento WO 99/12537
describe una composición de los compuestos anticonvulsivos
gabapentina o pregabalina en combinación con el NSAID naproxeno o
con analgésicos narcóticos. Se han sugerido combinaciones de
anticonvulsivos y otros fármacos con analgésicos opioides
(Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Medicale, 1998,
27/39, 2062-2069). Estas referencias, sin embargo,
tampoco enseñan ningún efecto sinérgico de las composiciones
descritas.
Se describen combinaciones de fármacos
anticonvulsivos, que incluyen GBP, con el analgésico que actúa
centralmente tramadol, es decir (1R,2R ó
1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-[3-metoxifenil]-ciclohexanol,
en el documento WO 01/13904.
El documento WO 00/61188 describe una composición
farmacéutica que comprende un bloqueante de canales de sodio y
gabapentina o pregabalina o sus sales o combinaciones; la
composición es efectiva para tratar, prevenir o mejorar el dolor
crónico o las convulsiones. Entre los bloqueantes de canales de
sodio se citan varias aminoamidas, por ejemplo las descritas en los
documentos US 5.449.692 (documento WO 94/22809), WO 97/05102, US
5.446.066 (documento WO 94/22808) y US 5.236.957 (documento WO
90/14334), aunque en ningún caso se ejemplifica una composición que
las contenga, mientras en ellos se ilustra el efecto antialodínico
sinérgico de gabapentina y del bloqueante de canales de sodio
semicarbazona de
4-(4'-fluorofenoxi)benzaldehído, en el modelo
de Chung de dolor neuropático en ratas.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar una composición que comprende una
\alpha-aminoamida bloqueante de canales de
Na^{+} y GBP, o pregabalina, que tiene propiedades mejoradas para
la terapia del dolor.
También es un objetivo de la presente invención
proporcionar una composición que comprende una
\alpha-aminoamida y GBP, o pregabalina, en la que
la combinación de dichos compuestos muestra un efecto sinérgico, a
la vez que se usa menos de cada uno de dichos compuestos.
Además, el solicitante observó que no todos los
bloqueantes de canales de sodio activos en un modelo de dolor
crónico son sinérgicos con gabapentina.
Se ha descubierto que solamente algunas
\alpha-aminoamidas, o un derivado suyo
farmacéuticamente aceptable, dotadas de actividad analgésica,
combinadas con GBP o pregabalina, o un derivado suyo
farmacéuticamente aceptable, potencian significativamente las
propiedades analgésicas o antinociceptivas de GBP (o pregabalina),
y proporcionan sorprendentemente un efecto sinérgico real en
comparación con las actividades respectivas, y por lo tanto logran
limitar dramáticamente los efectos secundarios de GBP (o
pregabalina) permitiendo reducir su cantidad farmacéuticamente
efectiva a una dosis inesperadamente baja.
La composición farmacéutica de la presente
invención comprende una combinación de una
\alpha-aminoamida y GBP (o pregabalina), en la que
la \alpha-aminoamida y GBP (o pregabalina) están
presentes en una proporción basada en una fracción de sus
respectivos valores de ED_{50}, cuya proporción es de 1:1 a 30:1 ó
de 1:1 a 1:30; preferiblemente de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9; lo más
preferiblemente de 1:1 a 3:1 ó 1:1 a 1:3.
Según un primer aspecto de la presente invención,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende
gabapentina, o pregabalina, o un derivado suyo farmacéuticamente
aceptable, y una \alpha-aminoamida seleccionada
del grupo que consiste en
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-propanamida
(código interno: NW-1029),
(R)-(-)-2-[4-benciloxibencilamino]-3-fenil-N-metilpropanamida,
(código interno: NW-1037) y
(S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida
(código interno: NW-1043);
si es el caso, como un único isómero, o como una
mezcla suya, o un derivado suyo farmacéuticamente aceptable;
en la que la \alpha-aminoamida
y gabapentina o pregabalina o sus derivados farmacéuticamente
aceptables están presentes en una proporción basada en una fracción
de sus respectivos valores de ED_{50}, cuya proporción oscila de
1:1 a 30:1 ó de 1:1 a 1:30, respectivamente.
Preferiblemente, la
\alpha-aminoamida anteriormente definida y GBP (o
pregabalina) comprendidas en la composición farmacéutica de la
presente invención están presentes en una proporción basada en una
fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, cuya proporción
oscila de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9, respectivamente; lo más
preferiblemente, la proporción oscila de 1:1 a 3:1 ó 1:1 a 1:3,
respectivamente.
Un segundo aspecto de la invención se refiere al
uso de la composición farmacéutica anteriormente definida para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del padecimiento
de dolor.
Un aspecto adicional de esta invención se refiere
a un tratamiento del padecimiento de dolor en un mamífero, que
incluye humanos, que lo necesita, que comprende administrar al
mamífero una dosis terapéuticamente efectiva de la composición
farmacéutica anteriormente definida.
En particular, se administra al mamífero que
necesita dicho tratamiento una dosis de la composición farmacéutica
que oscila de 0,05 a 50 mg/día por kg de peso corporal; la
composición farmacéutica comprende gabapentina y una
\alpha-aminoamida seleccionada del grupo que
consiste en
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-propanamida,
(R)-(-)-2-[4-benciloxibencilamino]-3-fenil-N-metilpropanamida, y (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida, si es el caso, como un único isómero, o como una mezcla suya, o un derivado suyo farmacéuticamente aceptable, en una proporción de gabapentina y \alpha-aminoamida basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, de 1:1 a 30:1 ó de 1:1 a 1:30, más preferiblemente de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9, y lo más preferiblemente de 1:1 a 3:1 o de 1:1 a 1:3.
(R)-(-)-2-[4-benciloxibencilamino]-3-fenil-N-metilpropanamida, y (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida, si es el caso, como un único isómero, o como una mezcla suya, o un derivado suyo farmacéuticamente aceptable, en una proporción de gabapentina y \alpha-aminoamida basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, de 1:1 a 30:1 ó de 1:1 a 1:30, más preferiblemente de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9, y lo más preferiblemente de 1:1 a 3:1 o de 1:1 a 1:3.
Se puede aliviar y tratar así el padecimiento de
dolor neuropático y crónico en un mamífero, que incluye humanos. Los
ejemplos de padecimiento de dolor en mamíferos que se pueden tratar
mediante la composición de la invención incluyen dolor mediado
centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con
lesiones de tejidos estructurales o blandos, dolor relacionado con
enfermedad progresiva y estados de dolor neuropático, todos los
cuales incluirían dolor agudo, como el provocado por lesión aguda,
traumatismo o cirugía.
En particular, los ejemplos de padecimiento de
dolor que se pueden tratar mediante la composición de la invención
incluyen neuropatías periféricas, tales como neuralgia trigeminal,
neuralgia postherpética, neuropatía diabética u otras neuropatías
metabólicas, neuralgia glosofaríngea, radiculopatía, dolor dental,
migraña en brotes y cualquiera del tipo de cefaleas vasculares y
neuropatía secundaria a infiltración metastásica, adiposis dolorosa
y dolor por quemadura; padecimiento de dolor central después de
infarto cerebral, lesión accidental o lesiones talámicas producidas
quirúrgicamente o de otra forma, y esclerosis múltiple. Los ejemplos
de enfermedad inflamatoria dolorosa que se pueden tratar mediante
la composición de la invención incluyen artritis reumatoide,
espondilitis anquilosante, osteoartritis, bursitis, tendinitis y
artritis gotosa aguda.
"Tratamiento", como se usa aquí, cubre
cualquier tratamiento de una enfermedad en un animal,
particularmente un humano, e incluye:
- (i)
- prevenir que ocurra la enfermedad en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero al que no se le ha diagnosticado todavía;
- (ii)
- inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o
- (iii)
- aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad.
Tanto GBP (o pregabalina) como dichas
\alpha-aminoamidas y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se denominan en la presente descripción
como los "compuestos activos".
Los derivados farmacéuticamente aceptables de los
compuestos activos son sales de adición de ácido con ácidos
inorgánicos, p.ej. ácidos nítrico, clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, perclórico y fosfórico, y similares, o ácidos orgánicos,
p.ej. ácidos acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico,
malónico, málico, tartárico, cítrico, succínico, benzoico, cinámico,
mandélico, metanosulfónico, p-toluensulfónico y
salicílico, y similares.
Las \alpha-aminoamidas
comprendidas en la composición de la invención y su actividad
analgésica, en particular contra el dolor crónico y neuropático en
mamíferos, que incluye humanos, se describen en los documentos WO
90/14334 y WO 99/35125, respectivamente, y se pueden preparar según
lo que allí se describe, por lo que concierne a la obtención de
dichas \alpha-aminoamidas.
En una composición farmacéutica de la presente
invención, una \alpha-aminoamida, GBP (o
pregabalina), están presentes en una proporción basada en una
fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, cuya proporción
puede variar de 1:1 a 30:1 ó, de forma inversa, de 1:1 a 1:30;
preferiblemente, de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9; y, más
preferiblemente, de 1:1 a 3:1 ó de 1:1 a 1:3, dependiendo del
resultado deseado.
El experto en el campo entenderá que, aunque se
emplea GBP preferiblemente como uno de los compuestos activos de la
composición según esta invención, se puede usar pregabalina en vez
de GBP en dicha composición aplicando los mismos conceptos e ideas
que forman la base de esta invención.
La composición de la invención se puede preparar
mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica, por
ejemplo mezclando los compuestos activos con vehículos orgánicos y/o
inorgánicos farmacéutica y terapéuticamente inertes. La composición
de la invención puede estar en forma líquida, p.ej. en forma de una
disolución, suspensión, emulsión; o en forma sólida, p.ej.
comprimidos, trociscos, cápsulas.
Los vehículos orgánicos y/o inorgánicos
farmacéutica y terapéuticamente inertes útiles en la preparación de
la composición de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua,
gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, celulosa, estearato
magnésico, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles y
similares. La composición farmacéutica de la invención se puede
esterilizar y puede contener componentes adicionales, bien conocidos
para los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo,
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes,
p.ej. aceite de parafina, monooleato de manida, sales para ajustar
la presión osmótica, tampones y similares.
La composición farmacéutica de la invención está
generalmente en forma de una unidad de dosis.
Las dosis óptimas terapéuticamente efectivas a
administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en
la técnica, y variarán con la combinación particular de una
\alpha-aminoamida y GBP (o pregabalina), con la
cantidad de los ingredientes activos usados en una proporción
sinérgica basada en una fracción de sus respectivos valores de
ED_{50}, con la potencia de la preparación, con el modo de
administración y con el progreso de la enfermedad o trastorno
tratado. Además, los factores asociados con el individuo particular
a tratar, que incluyen la edad del sujeto, peso, dieta y momento de
la administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la
dosis a un nivel apropiado terapéuticamente efectivo.
En general, una unidad de dosis de la composición
farmacéutica de la invención puede contener 0,2 a 99,8,
preferiblemente 0,5 a 99,5, por ciento en peso de cada uno de los
compuestos activos en la mezcla total de los compuestos activos. La
combinación de los dos compuestos activos, en general, se puede
administrar a un mamífero que lo necesita en un amplio intervalo de
dosis de 0,05 a 50 mg/día por kg de peso corporal o, más
específicamente, a un paciente humano de un peso corporal medio de
70 kg, en una dosis de 3,5 mg a 3500 mg/día.
Además, también está dentro del alcance de la
invención administrar cada compuesto activo de la composición de la
invención de forma individual. Así, también es posible formular cada
uno de los dos compuestos activos en formas de dosificación
separadas, de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos en
la técnica, y administrarlos de forma simultánea o secuencial.
En otras palabras, la actividad analgésica
inesperada obtenida mediante la composición de la invención se puede
conseguir mediante la administración simultánea o secuencial de los
compuestos activos.
Las vías de administración de la composición de
la invención pueden ser tanto oral como parenteral. La composición
se debería administrar al menos una vez al día o más frecuentemente,
si es necesario, en relación con la gravedad de la enfermedad del
paciente. El efecto analgésico observado es significativamente mayor
que el que resultaría del efecto aditivo de los compuestos activos
por separado. Las ventajas de la potenciación antinociceptiva son
muchas, e incluyen una reducción de la dosis de GBP o pregabalina
necesaria para producir analgesia, con la reducción consiguiente de
los efectos secundarios indeseables.
Una dosis única de una formulación de una
composición farmacéutica de la invención que muestra actividad
sinérgica, por lo tanto, contiene una dosis terapéuticamente
efectiva del ingrediente activo que generalmente oscila de 3,5 mg a
3500 mg de una combinación de una
\alpha-aminoamida y GBP (o pregabalina);
preferiblemente, de 8 mg a 400 mg; más preferiblemente, de 15 mg a
250 mg; y, lo más preferiblemente, de 18 mg a 90 mg. Por ejemplo,
una formulación de 20 mg de una composición farmacéutica que
comprende GBP (ED_{50} = 12,40 mg) y NW-1029
(ED_{50} = 0,82 mg), en una proporción 1:3, respectivamente,
basada en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50},
contendrá alrededor de 16,7 mg de GBP y alrededor de 3,3 mg de
NW-1029.
Se investigó la coadministración de dosis
antinociceptivas equipotentes de las diferentes
\alpha-aminoamidas anteriormente definidas (es
decir, NW-1029, NW-1037 y
NW-1043) y GBP, para demostrar que la composición de
la invención produce un efecto sinérgico mayor que la actividad
mostrada por cada uno de los compuestos activos cuando se
administran solos, y mayor que la que se esperaría de la simple
adición de las actividades de cada uno de los compuestos activos,
sin el incremento concomitante de efectos secundarios relacionados.
Como se recordó previamente, los efectos secundarios típicos de GBP
en animales son afectación motora y ataxia.
El efecto antialodínico sinérgico de la
composición de la invención y su efecto sobre el rendimiento motor
se determinaron usando los siguientes métodos en ratas:
Las pruebas de sinergia de los compuestos activos
de la composición de la invención se llevaron a cabo según la
aproximación desarrollada por Tallarida, R. J. 1992, Pain, 49:
93-97; Tallarida, R. J. et al. 1997, Life
Sciences, Vol. 61, n. 26, 417-425; Przesmycki, K.
et al. 1997, Eur. J. of Pharmacology, 337:
11-17.
Este procedimiento implica la determinación de la
cantidad total en la mezcla que es necesaria para producir un efecto
antialodínico sinérgico específico en el nivel de dosis del 50%
(ED_{50mez}) y la cantidad total correspondiente que se esperaría
con la simple adición (ED_{50ad}). Donde se establece que
ED_{50mez} < ED_{50ad} para una proporción fija específica,
la composición tiene un efecto antialodínico sinérgico. Ambas
cantidades ED_{50mez} y ED_{50ad} son variables aleatorias.
ED_{50mez} se determinó a partir de la curva de
dosis-respuesta para una proporción fija específica
de los componentes; ED_{50ad} se calculó a partir de los valores
de ED_{50} para los fármacos individuales.
Después se comparó estadísticamente ED_{50mez}
con ED_{50ad}: en la presente descripción, "significativamente
menor que el valor aditivo teórico" (ED_{50ad}) indica que el
valor de ED_{50} experimental está fuera de los intervalos de
confianza (IC) del 95% de ED_{50ad}.
En otras palabras, si la ED_{50mez} real está
dentro del I.C. de la ED_{50ad} aditiva teórica, el efecto de la
composición sería aditivo; de otra forma, si la ED_{50mez} de la
composición es menor que la ED_{50ad} aditiva teórica (es decir,
no está dentro del I.C. teórico), se da una interacción sinérgica
significativa entre los compuestos activos.
Por lo tanto, se consideró que los valores de
ED_{50} difirieron significativamente (P< 0,05) entre ellos, si
cada uno estaba fuera del I.C. del 95% del otro.
\newpage
Método general
A
El procedimiento usado para detectar y comparar
el efecto sinérgico de la composición de la presente invención, para
el que hay una buena correlación con la eficacia en humanos para el
tratamiento del dolor, es el procedimiento para la medida de
alodinia hallado en el modelo en ratas monoartríticas de dolor
crónico inducido mediante adyuvante completo de Freund (CFA) (Butler
et al., "A limited arthritic model for chronic pain studies
in the rat" Pain; 48:
73-81, 1992).
73-81, 1992).
Se albergaron ratas Wistar macho adultas (peso
corporal 175-200 g, Harlan-Nossan,
Italia) en jaulas separadas con acceso libre a agua y comida de
ratas estándar, a una temperatura (22\pm0,5°C) y humedad relativa
(60-70%) constantes, con un periodo de
luz-oscuridad de 6:00 am a 6:00 pm.
Se indujo la inflamación en ratas mediante una
inyección intraplantar de adyuvante completo de Freund (CFA, Sigma
100 \mul) en la pata trasera izquierda que contenía
Mycobacterium tuberculosis termoinactivado y seco en una
mezcla de aceite de parafina y monooleato de manida como agente
emulsionante. A un grupo de animales de control se le inyectaron 100
\mul de aceite mineral, el adyuvante incompleto de Freund (IFA,
Sigma). La inyección de CFA produjo un área de edema e inflamación
localizada que se inició 48 h después de la inyección, con una
reducción progresiva del umbral de retirada mecánica.
Se permitió que cada animal desarrollase la
artritis a lo largo de un periodo de 8-9 días antes
de las pruebas.
Las ratas se colocaron en cajas de plástico
individuales sobre un suelo de malla metálica y se dejó que se
aclimatasen durante alrededor de 30 min. Se aplicó una serie de
filamentos de von Frey, calibrados con una dureza que se
incrementaba logarítmicamente (de 2,83 a 5,88 x Log_{10} de la
fuerza de flexión, g), a la pata con el método vertical. Cada
filamento se presentó de forma perpendicular contra la pata, con
fuerza suficiente para provocar una flexión ligera, y se mantuvo
aproximadamente 2-3 seg. Se registró el filamento
cuando se notó una respuesta positiva (retirada de la pata, lamedura
o temblor).
El efecto antialodínico se expresó como %EMP
(efecto máximo posible) a las 2 h después de la dosis.
Se administraron a todas las ratas oralmente
diversas dosis de una \alpha-aminoamida sola, GBP
solo, dosis combinadas de una \alpha-aminoamina y
GBP o vehículo. El volumen de administración fue de 2 ml/kg. Los
materiales de administración se prepararon todos en el vehículo
(agua destilada); los pesos de los fármacos se calcularon como base
libre. Para la composición de la invención, se pesaron la
\alpha-aminoamida y GBP (o pregabalina) como base
libre en la proporción elegida de sus ED_{50} respectivas, y
después se disolvieron en el volumen apropiado para dar la
suspensión final de administración.
Los datos se presentan como media de 4/6 animales
por grupo/dosis.
Se estudiaron múltiples dosis (típicamente 4) de
cada compuesto solo para determinar la ED_{50}. La ED_{50} se
definió como la dosis que produce una disminución del 50% de la
hiperalgesia mecánica 2 h después del tratamiento. Se calculó una
ED_{50} experimental e intervalos de confianza (I.C.) del 95% para
cada compuesto solo a partir de las regresiones lineales que se
ajustan a los datos experimentales según la ecuación y = a + bx.
Las diferentes
\alpha-aminoamidas se combinaron después con GBP
en diferentes proporciones en relación con sus ED_{50} respectivas
previamente calculadas (ejemplos de las proporciones son 1:1; 1:3;
1:9, y respectivamente proporciones 1:1, 3:1 y 9:1) para la
determinación del efecto sinérgico.
Después se estudiaron dosis múltiples
(típicamente 4) de cada proporción seleccionada de forma oral para
determinar el efecto sinérgico de la combinación.
Cada rata recibió solamente un tratamiento.
\newpage
Método general
B
La prueba de Rotarod es un método establecido
usado como predictivo de efectos secundarios relacionados con el SNC
en humanos, y en particular afectación motora y ataxia.
El déficit neurológico se indicó por la
incapacidad del animal para permanecer en el aparato rotatorio
durante todo el tiempo de la prueba (J. Of the American
Pharmaceutical Association, 1957,
46(3).208-209).
Se estudiaron múltiples dosis (típicamente
4-5) de cada compuesto por sí solo para determinar
la TD_{50} (es decir, la dosis del compuesto de prueba que provoca
que el 50% de los animales caigan del rodillo, calculada mediante
análisis Probit). Las diferentes
\alpha-aminoamidas se combinaron después con GBP
en diferentes proporciones en relación con sus respectivas TD_{50}
previamente calculadas (un ejemplo no limitante de las proporciones
es la proporción 1:1) para la determinación del posible efecto
sinérgico. Los datos se presentan como media de 8/10 animales por
grupo/
dosis.
dosis.
La prueba se realizó 120 min después de la
administración del fármaco.
Mediante la prueba "von Frey" para la
determinación de la actividad antialodínica, el umbral inicial medio
de retirada de pata obtenido para los animales de control sin
tratamiento previo fue 5,04\pm0,20 Log[10 x fuerza (mg)];
por contraste, el umbral medio de retirada para las ratas tratadas
con CFA fue significativamente menor: 3,11\pm0,11
Log[10 x fuerza (mg)]. La inyección de vehículo (agua destilada) no tuvo efecto antihiperalgésico en las patas inflamadas.
Log[10 x fuerza (mg)]. La inyección de vehículo (agua destilada) no tuvo efecto antihiperalgésico en las patas inflamadas.
Las \alpha-aminoamidas
administradas solas y en coadministración con GBP fueron
NW-1029, NW-1037,
NW-1043. Se hicieron grupos de 4/6 animales.
Todos los compuestos que se administraron solos
produjeron un efecto antialodínico significativo relacionado con la
dosis (se invirtió la hipersensibilidad mecánica) en las patas
inflamadas.
La ED_{50} estimada para GBP sola, 2 h después
de administración única, fue 12,40 (I.C.: 10,3-14,3)
mg/kg
(Tabla 1).
(Tabla 1).
Las ED_{50} estimadas para
NW-1029, NW-1037 y
NW-1043 solas, 2 h después de administración única,
fueron 0,82 (I.C.: 0,2-4,1), 3,45 (I.C.:
2,3-4,7) y 7,05 (I.C.: 5,8-7,9)
mg/kg, respectivamente (Tabla 1).
Las ED_{50} obtenidas experimentalmente
(ED_{50mez}) a partir de la curva de respuesta a dosis después de
la coadministración de NW-1029,
NW-1037 y NW-1043 con GBP en
proporciones fijas se resumen en la Tabla 1 y se comparan con las
ED_{50ad} aditivas. La última columna de la Tabla 1 informa de las
cantidades calculadas de cada ingrediente de la composición en la
ED_{50mez} experimental.
Los valores experimentales de ED_{50mez}
obtenidos para la composición NW-1029/GBP de la
invención fueron inferiores que las ED_{50ad} aditivas calculadas
para todas las proporciones de dosis fijas de fármacos (véase la
Tabla 1). Se obtuvieron datos similares para los otros dos
compuestos NW-1037 y NW-1043 en
combinación con GBP en la proporción de dosis fija de 1:1.
La administración simultánea de GBP y las
\alpha-aminoamidas activas anteriormente definidas
produce un efecto antinociceptivo en un modelo animal de
hiperalgesia, que es super-aditivo.
Por el contrario, los efectos obtenidos sobre las
funciones motoras y la ataxia no son super-aditivos,
como se demuestra por los resultados obtenidos en la prueba de
Rotarod (Tabla 2). De hecho, los valores de TD_{50} obtenidos con
NW-1029 y GBP solos o en la composición de la
invención en la proporción 1:1, en relación con sus propias
TD_{50}, son 470, 430 y 480 mg/kg, respectivamente. Por lo tanto,
los datos anteriormente informados e ilustrados confirman que la
composición de la invención permite administrar una dosis disminuida
de GBP (o pregabalina) para obtener una actividad antinociceptiva
efectiva, y para reducir sus efectos secundarios.
ED_{50} y (IC) p.o. a las 2 horas | Combinación de fármacos en la | |||
(mg/kg) | ED_{50mez} (mg/kg) | |||
ED_{50ad} | ED_{50mez} | Fármaco de | GBP | |
(IC) | (IC) | prueba | ||
NW-1029 | 0,82 | |||
(0,2-4,1) | ||||
NW-1037 | 3,45 | |||
(2,4-4,8) | ||||
NW-1043 | 7,05 | |||
(5,8-7,9) | ||||
GBP | 12,40 | |||
(10,3-14,5) | ||||
NW-1029:GBP | 11,24 | 5,65 | 0,041 | 5,61 |
(1:9) | (9,5-12,8) | (4,53-6,2) | ||
NW-1029:GBP | 9,51 | 4,98 | 0,11 | 4,87 |
(1:3) | (9,0-11,2) | (2,5-6,9) | ||
NW-1029:GBP | 6,62 | 3,12 | 0,19 | 2,92 |
(1:1) | (4,7-7,3) | (1,9-4,2) | ||
NW-1029:GBP | 3,73 | 1,52 | 0,25 | 1,27 |
(3:1) | (1,9-4,8) | (0,8-1,7) | ||
NW-1029:GBP | 1,98 | 1,20 | 0,44 | 0,75 |
(9:1) | (1,7-2,4) | (0,7-1,6) | ||
NW-1037:GBP | 7,92 | 4,03 | 0,87 | 3,17 |
(1:1) | (6,5-8,7) | (2,7-5,8) | ||
NW-1043:GBP | 9,72 | 7,76 | 2,81 | 4,95 |
(1:1) | (8,7-10,8) | (4,8-8,1) | ||
ED_{50mez} = ED_{50} estimada experimentalmente; IC = intervalos de confianza del 95%; ED_{50ad} = ED_{50} de aditividad | ||||
calculada teóricamente |
\vskip1.000000\baselineskip
TD_{50} p.o. a las 2 horas | Combinación de fármacos en la TD_{50mez} | |||
(mg/kg) | (mg/kg) | |||
TD_{50ad} | TD_{50mez} | Fármaco de | GBP | |
(IC) | (IC) | prueba | ||
NW-1029 | 470 | |||
GBP | 430 | |||
NW-1029:GBP | 450 | 480 | 250,6 | 229,4 |
(1:1) | ||||
TD_{50mez} = TD_{50} estimada experimentalmente; TD_{50ad} = TD_{50} de aditividad calculada teóricamente. |
Los datos anteriormente informados demuestran que
la composición de la invención permite administrar una dosis
disminuida de GBP para obtener una actividad antinociceptiva
efectiva, a la vez que disminuye, al mismo tiempo, sus efectos
secundarios. Por lo tanto, se puede observar que la administración
de la composición de la invención produce un efecto antinociceptivo
en el modelo animal de hiperalgesia, que es
super-aditivo, ya que los valores de ED_{50mez}
reales, de cualquiera de las composiciones ejemplificadas de la
invención, no están dentro de los intervalos de I.C. teóricos.
Siguiendo el mismo protocolo experimental
ilustrado anteriormente, se determinó la ED_{50} de semicarbazona
de
4-(4'-fluoro-fenoxi)benzaldehído
después de tratamiento oral, tanto sola como en combinación con
gabapentina en una proporción 1:1, según la descripción del
documento WO 00/61188.
Los valores de ED_{50} para dicha semicarbazona
sola (14,5 mg/kg - I.C.: 11,9-15,8) y en
combinación con gabapentina (13,2 mg/kg - I.C.:
12,1-15,3) no se consideraron significativamente
diferentes.
En vista de lo anterior, se puede observar por lo
tanto que no todos los bloqueantes de canales de sodio, activos en
un modelo de dolor crónico, como demuestran los datos comparativos
anteriormente ilustrados, son sinérgicos con GBP, contrariamente a
lo que se descubrió de forma inesperada y significativa para las
\alpha-aminoamidas NW-1029,
NW-1037 y NW-1043 comprendidas en la
composición de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustrativos de
composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mezclando
los ingredientes enumerados a continuación, empleando métodos
habituales en el campo farmacéutico.
Una cápsula contiene:
NW-1029 | 13,3 mg |
GBP | 204,4 mg |
Talco | 5,7 mg |
Almidón de maíz | 19,6 mg |
Celulosa microcristalina | 52,0 mg |
Estearato magnésico | 5,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Una cápsula contiene:
NW-1029 | 7,7 mg |
GBP | 341,0 mg |
Talco | 5,3 mg |
Almidón de maíz | 20,0 mg |
Celulosa microcristalina | 23,0 mg |
Estearato magnésico | 3,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Una cápsula contiene:
NW-1029 | 31,0 mg |
GBP | 52,5 mg |
Talco | 3,5 mg |
Almidón de maíz | 15,0 mg |
Celulosa microcristalina | 45,0 mg |
Estearato magnésico | 3,0 mg |
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica que comprende
gabapentina o pregabalina o una sal suya de adición de ácido con
ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable y una
\alpha-aminoamida seleccionada del grupo que
consiste en
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-propanamida,
(R)-(-)-2-[4-benciloxibencilamino]-3-fenil-N-metilpropanamida,
y
(S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida,
si es el caso, como un único isómero, o como una mezcla suya, o una
sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos
farmacéuticamente aceptable;
en la que la \alpha-aminoamida
y gabapentina o pregabalina, o su sal de adición de ácido con ácidos
inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable, están presentes
en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
de ED_{50}, cuyas proporciones oscilan de 1:1 a 30:1 ó de 1:1 a
1:30, respectivamente.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la \alpha-aminoamida
y gabapentina o pregabalina están presentes en una proporción basada
en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}, cuyas
proporciones oscilan de 1:1 a 9:1 ó de 1:1 a 1:9,
respectivamente
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que la
\alpha-aminoamida y gabapentina o pregabalina
están presentes en una proporción basada en una fracción de sus
respectivos valores de ED_{50}, cuyas proporciones oscilan de 1:1
a 3:1 ó 1:1 a 1:3, respectivamente.
4. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones previas, que comprende gabapentina o una sal
suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos
farmacéuticamente aceptable y la \alpha-aminoamida
o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u
orgánicos farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones previas, que comprende gabapentina o una sal
suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos
farmacéuticamente aceptable, y en la que la
\alpha-aminoamida es
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-propanamida
o una sal suya de adición de ácido con ácidos inorgánicos u
orgánicos farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones previas, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento del padecimiento de dolor.
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