KR101709498B1 - 고순도의 ２­［４­（３­ 또는 ２­플루오로벤질옥시）벤질아미노］프로판아미드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 고순도, 특히 디벤질 유도체 불순물의 함량이 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만인 치료학적 활성인 2-[4-(3- 및 2-(플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 수득하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 쉬프 염기 중간체 2-[4-(3- 및 2-플루오로벤질옥시)벤질리덴아미노]프로판아미드를 C1-C5 저급 알칸올로부터 선택된 적당량의 유기 용매 속에서 수소화붕소나트륨 및 수소화붕소칼륨으로부터 선택된 환원제를 사용하여 환원 반응시켜 환원 반응 과정의 상당 부분 동안 동일한 유기 용매 중의 쉬프 염기의 포화 용액 중의 쉬프 염기의 현탁액이 형성 및 존재하도록 함으로써 수행된다.

Description

고순도의 ２­［４­（３­ 또는 ２­플루오로벤질옥시）벤질아미노］프로판아미드의 제조방법 {Process for the production of 2-[4-(3- or 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides with high purity degree}
본 발명은 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드, 즉 화학식 Ia의 사핀아미드, (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드, 즉 화학식 Ib의 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머(각각, 화학식 I'a 및 화학식 I'b로 표시함), 각각의 라세미 혼합물[각각, (화학식 Ia, I'a) 및 (화학식 Ib, I'b)로 표시함] 및 이들의 화학식 Ic, Id, I'c, I'd의 약제학적으로 허용되는 산과의 염 및 이의 라세미 혼합물[각각, (화학식 Ic, I'c) 및 (화학식 Id, I'd)로 표시함]을 높은 수율 및 매우 높은 에난티오머적 및 화학적 순도로 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
이러한 방법은 또한 다량 제조에 매우 유리하다.
[화학식 Ia]
Figure 112016011079717-pat00001
사핀아미드 : 3-F
[화학식 Ib]
Figure 112016011079717-pat00002
랄핀아미드 : 2-F
사핀아미드(NW-1015, FCE-26743A, PNU-151774E)는 나트륨 채널 차단제, 칼슘 채널 조절제, 모노아미노 옥사다제 B(MAO-B) 억제제, 글루타메이트 방출 억제제 및 도파민 대사 조절제이다.
사핀아미드는 CNS 장애, 특히 간질, 파킨슨병, 알츠하이머병, 우울증, 하지불안 증후군(restless legs syndrome) 및 편두통의 치료에 유용하다(국제 공개공보 제WO 90/14334호, 제WO 2004/089353호, 제WO 2005/102300호 및 제WO 2004/062655호).
랄핀아미드(NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E)는 만성 통증 및 신경병성 통증, 편두통, 양극성 장애, 우울증, 심혈관 장애, 염증 장애, 비뇨생식 장애, 대사 장애 및 위장관 장애를 포함하는 통증 상태의 치료에 유용한 나트륨 채널 차단제이다(국제 공개공보 제WO 99/35125호, 제WO 03/020273호, 제WO 2004/062655호, 제WO 2005/018627호, 제WO 2005/070405호, 제WO 2005/102300호).
특히, 사핀아미드는 국제 공개공보 제WO 90/14334호에 구체적으로 기재되어 있다. 사핀아미드, 이의 R-에난티오머, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염 및 항-간질제, 항-파킨슨제, 신경보호제, 항우울제, 항경련제 및/또는 진정제로서 활성인 약제학적 조성물의 제조를 위한 이의 용도가 국제 공개공보 제WO 90/14334호에 구체적으로 청구되어 있다.
랄핀아미드는 국제 공개공보 제WO 90/14334호에 구체적으로 기재되어 있다. 랄핀아미드, 이의 R-에난티오머, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염 및 항-간질제, 항-파킨슨제, 신경보호제, 항우울제, 항경련제 및/또는 진정제로서 활성인 약제학적 조성물의 제조를 위한 이의 용도가 국제 공개공보 제WO 90/14334호의 청구의 범위에 의해 구성된다.
더욱이, 진통제로서의 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염의 용도가 국제 공개공보 제WO 99/035125호에 청구되어 있다.
국제 공개공보 제WO 2006/027052 A2호는 통증, 편두통, 모든 신체 시스템에 영향을 미치는 염증 과정, 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애, 호흡기 장애, 면역 및 내분비계 장애, 위장 및 비뇨생식 장애를 포함하여 나트륨 또는 칼슘 채널 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 병리학적 질환의 선택적 치료를 위한, 선택적 나트륨 및 칼슘 채널 조절제로서의 랄핀아미드의 단일 R-에난티오머, 즉 화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염의 용도를 구체적으로 기재하고 청구하고 있으며, 여기서, 상기 화합물의 치료학적 활성은 MAO 억제 부작용을 실질적으로 갖지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 부작용을 나타낸다.
본 발명에 이르러, 선행 기술에 기재된 방법들에 따른 사핀아미드 및 랄핀아미드의 대규모 제조는 바람직하지 않은 두 가지 불순물, 즉, 화학식 IIa의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 및 화학식 IIb의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 및 이들의 염, 특히 화학식 IIc 및 IId의 각각의 메탄설포네이트를 함유하는 것으로 밝혀졌다.
[화학식 IIa]
Figure 112016011079717-pat00003
[화학식 IIb]
Figure 112016011079717-pat00004
사핀아미드 및 랄핀아미드의 화학식 I'a 및 화학식 I'b의 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 및 (화학식 Ib, I'b)] 및 화학식 I'c 및 화학식 I'd의 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염 및 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ic, I'c) 및 (화학식 Id, I'd)], 특히 메탄설포네이트에 대한 선행 기술의 방법에 따른 제조에서 동일한 상황이 발생하며, 그 결과 상기 확인된 불순물인 화학식 IIa, IIb, IIc 및 IId의 화합물의 각각의 R 이성체(각각, 화학식 II'a, II'b, II'c 및 II'd로 표시함) 및 각각의 라세미 혼합물[각각, (화학식 IIa, II'a, 화학식 IIb, II'b, 화학식 IIc, II'c 및 화학식 IId, II'd)로 표시함]로 오염된다.
이러한 사실은 앞서 언급한 불순물들이 시토크롬 P450 시스템의 효소에 대해 매우 높은 독성을 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문에 특히 중요하다.
다수의 후보 약물들은 사람 대사에 미치는 예측하지 못한 영향, 또는 원하지 않는 불순물로 인한 독성 때문에 임상 시험에 실패하였으며, 이에 따라 초기 전임상 단계(pre-clinical phase)에서의 이러한 불순물의 제거가 중요하며 강력히 요망되고 있다.
전임상 수준에서, 신규한 화합물의 "약물가능성(drugability)"은 매우 잘 확립된 일련의 시험관내 분석, 예를 들면, 약물-대사 효소와의 상호작용, 세포독성, 대사 안정성 및 프로파일링, 막 투과성, 고유 청소율(intrinsic clearance) 및 사람 HERG(human ether-a-go-go related gene) 채널 차단 등을 사용하여 평가할 수 있다.
시토크롬 P450(CYP 450) 시스템은 약물, 발암원 및 환경적 오염물을 포함한 친유성 생체이물(xenobiotics)의 대사를 위한 주요 효소 시스템이다. CYP 450은 여러 조직에 존재하지만, 간에서 최고 수준으로 존재하는 헴-함유 막 결합된 다효소 시스템(heme-containing, membrane bound, multienzyme system)이다. 사람 간에는 15개 내지 20개의 상이한 생체이물-대사 CYP 450 형태가 있는 것으로 추정된다. 지금까지, 포유동물에서는 14개 이상의 CYP 유전자족이 확인되었다. 높은 상동성에도 불구하고, 광범위한 연구에서 각각의 CYP 계열 및 하위계열이 생체이물 대사에서 현저한 역할을 하는 것으로 나타났다. 세 가지 CYP 계열인 CYP1, CYP2 및 CYP3이 사람 간 마이크로좀 CYP의 약 70%를 차지하고, 이때 CYP3가 대략 30%를 차지한다. 이들 CYP가 대부분의 시판되는 약물의 대사를 주로 책임지고 있다.
CYP1 계열은 CYP1A1, CYP1A2 및 CYP1B1을 포함하는 몇 가지 구성원을 함유하며, 이들은 아세트아미노펜, 클로미프라민 및 이미프라민의 대사에 관여한다.
CYP2 계열은 CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D 및 CYP2E를 포함한 몇 가지 하위계열을 함유한다. CYP2C 하위계열은 적어도 7개의 구성원을 함유한다. CYP2C9는 이부프로펜, 디클로페낙, 톨부타미드 및 토르세미드의 대사를 책임진다. CYP2C19는 디아제팜 및 오메프라졸을 대사하는 주요 동종효소이다. CYP2D6은 항우울제 및 심혈관 및 항정신병 약물을 포함하여 시판중인 약물의 30% 이상의 대사를 책임지는 것으로 나타났다.
CYP3 계열에서, 세 개의 이종형(isoform)이 사람 간에서 동정되었다. 사람 CYP3A4는 약물 대사에서 가장 중요한 이종형으로 인지되었다. 지금까지, CYP3A4에 의해 촉매되는 대사가 시판 약물의 거의 50%에 대한 주요 제거 경로이다.
약물 대사에 있어서의 이들의 중요성으로 인해, CYP3A4 및 CYP2D6 둘 다가 약물-약물 상호작용에 종종 관여하며, 임상적으로 사용되는 몇 가지 화합물, 예를 들면, 케토코나졸, 테르페나딘, 에리트로마이신, 미코나졸 프로판올롤 및 퀴니딘 각각이 이들 CYP 450 이종형의 효력있는 억제제로서 확인되었다. 이는 이들 약제의 사용에 대해 명확한 제한을 부과한다.
비 항부정맥제(non antiarrhytmic drug)의 작용의 부작용으로서의 돌연사에 존재하는 추가의 문제점은 약제 산업 및 보건 관리국이 직면하고 있는 주요한 약리학적 안전성 문제이다. 최근, 적어도 5가지의 블록버스터 약물(blockbuster drug)(아스테미졸, 세르틴돌, 테르페나딘, 시사프리드, 그레파플록사신)이 돌연사의 보고로 인해 시장으로부터 회수되었다. 모든 경우에 있어서, 심전도에서의 QT 간격의 연장을 특징으로 하는 심근 재분극의 이상인 QT 간격 연장 증후군(long QT Syndrome; LQTS)이, 심실 세동을 자발적으로 저하시키고 돌연사를 야기할 수 있는 다형 심실빈맥인 "토르사드 드 포인트(torsades de pointes)"에 대한 소인성 요인으로서 연관되었다. 선천성 LQTS는 나트륨 채널 및 두 가지 상이한 칼륨 채널: 신속한 활성화 지연 정류기(rapidly activating delayed rectifier)(IKr) 및 느린 활성화 지연 정류기(IKs)에 있어서의 결함을 야기하는 몇 가지 가능한 돌연변이가 원인일 수 있다. 중요하게도, 약물 노출에 관련된 심장 작용의 연장된 지속 기간의 거의 모든 경우(후천성 LQTS)는 한 가지 특이 메카니즘: 심장에서의 IKr 전류의 차단이 원인일 수 있다. QT 간격의 말기에서의 3 단계 재분극에 대한 주요 기여인자인 이러한 전류는 테트라머 세공(tetrameric pore)에 의해 전달되며, 각각의 서브유니트는 HERG에 의해 암호화된다. HERG K+ 채널의 차단이 약물-유도된 QT 연장의 주요 원인으로서 널리 인지되고 있기 때문에, 이러한 바람직하지 않은 부작용을 갖는 화합물의 조기 검출이 약제 산업의 중요한 목표가 되고 있다.
약물-대사 효소, 특히 CYP 450 효소의 강한 억제 및 HERG 채널 차단 특성을 갖는 화합물은 독성일 가능성이 매우 높으며, 이들의 개발은 초기 단계에서 중단되어야만 했다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 메탄설포네이트 염(화학식 IIc, II'c, IId, II'd) 및 각각의 라세메이트[(화학식 IIc, II'c) 및 (화학식 IId, II'd)]로서의 불순물(화학식 IIa, IIb, II'a, II'b) 및 각각의 라세메이트[(화학식 IIa, II'a 및 화학식 IIb, II'b)]는, 상기 불순물을 0.03중량% 미만으로 함유하는 고순도의 화학식 Ic의 사핀아미드 메탄설포네이트 및 화학식 Id의 랄핀아미드 메탄설포네이트와 비교하여, 마이크로몰 및 서브마이크로몰 범위에서 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 및 HERG 전류를 강력하게 억제하며 매우 세포독성이다.
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표 2는 각각 화학식 IIc 및 IId의 불순물 0.3중량%로 도핑된 고순도 사핀아미드 및 랄핀아미드의 동일한 샘플과 비교하여, 상기 불순물을 0.03중량% 미만으로 함유하는 고순도 사핀아미드 메탄설포네이트 및 랄핀아미드 메탄설포네이트의 샘플을 사용한 시토크롬 CYP3A4의 억제에 대한 비교 결과(IC50)를 보여준다.
화학식 IIc 및 IId의 불순물 0.3중량%가 고순도 사핀아미드 메탄설포네이트 및 랄핀아미드 메탄설포네이트에 가해진 경우, 상기 두 가지 경우 모두에서 CYP3A4에 대한 IC50의 상당한 감소가 관찰되는데, 이것은 불순물이 효소 활성의 강한 억제에 기여한다는 것을 의미한다.
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표 3에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 IIc의 불순물은, 마우스 최대 전기충격(Maximal Electroshock; MES) 시험에서, 3mg/kg 복강내 투여로부터 출발하여 사망률을 증가시키며, 약리학적 활성, 즉 경련으로부터의 보호를 전혀 제공하지 않는다.
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표 4는 화학식 IId의 불순물이, 10 및 20mg/kg으로 경구 투여하는 경우, 최대 전기충격 시험(MES)에서, 동일한 용량의 랄핀아미드 메탄설포네이트와 비교하여, 경련으로부터 마우스를 보호하지 못한다는 것을 나타낸다.
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이러한 모든 데이타에 근거하면, 문헌[참조; 제WO 90/14334호 및 Pevarello et al in J. Med. Chem, 1998, 41, 579-590, 또는 제WO2006/027052호]에 기재된 방법으로 합성된 사핀아미드, 랄핀아미드, 이들의 R-이성체 및 각각의 라세미 혼합물에 바람직하지 않은 양으로 존재하는 화학식 IIc, 화학식 II'c, 화학식 IId 및 화학식 II'd의 불순물 및 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIc, II'c) 및 (화학식 IId, II'd)]은 시험관 내에서 몇 가지 바람직하지 않은 특성, 예를 들면, 세포독성, CYP 450의 몇 가지 이종형의 강한 억제, HERG 채널 차단을 나타내고, 간질의 "생체내" 모델에서 보호 활성을 나타내지 않는다.
CYP의 중요한 양태 중의 하나는 상이한 개체군 간의 변이이다. 약물 대사에 있어서의 변이는 임상 연구에 있어서 매우 중요하다. CYP3A4 및 CYP2D6의 효소 활성에 있어서의 상당한 변이가 상이한 인종 집단 사이에서, 심지어 동일한 인종 집단의 상이한 개인 사이에서 입증되었다. 개인들 간의 CYP 활성에 있어서의 차이는 상이한 동종효소에 따라 상당히 변한다. 상이한 개인의 CYP 발현 수준에 있어서의 변화는 약물 대사의 변이를 야기할 수 있다. 보다 중요하게는, 다형성(polymorphism)이 또한 약물 대사의 변이를 가져오는, 보다 낮거나 보다 높은 효소 활성을 가진 CYP 효소 변형을 야기할 수 있다. CYP2D6 다형성은 약물 대사에서 널리 연구된 주제이다. 임상 연구에서, 개인들 간의 현저한 변이는 항고혈압 약물 및 항간질 약물의 대사에서 처음 발견되었다. CYP2D6 대사된 약물의 제거는 결손 CYP2D6 대립유전자(allele)를 갖는 개인에서 더 느리다. 대사가 느린 개인은 대사 저하자(poor metabolizer: PM)로 분류되는 반면, 촉매적 경쟁 개인(catalytically competent individual)은 정상 대사자(extensive metabolizer: EM)라고 하고; 상이한 인종 기원의 개체군에서의 PM 표현형의 발생률은 다르며; 대략 5 내지 10%의 백인(Caucasians)은 PM 표현형을 나타내지만, 아시아 인구중에는 단지 1%만이 그러하다. CYP2C19는 임상적 의미를 갖는 또 다른 중요한 다형성 이종형이다.
이러한 관찰을 고려할 때, CYP450 이종형들을 방해하지 않는(억제하지도 유도하지도 않는) 화합물은, 임상 시험시 약물-약물 상호작용에 대한 위험이 매우 낮아 의사가 간단하고 안전하게 처방할 수 있다.
특히, CYP450 시스템의 시토크롬을 방해하지 않는 약물은, 대사 저하자(PM)로서 분류되는 개인의 치료 또는 상기 시토크롬을 방해하는 것으로 공지된 다른 약물, 예를 들면, 케토코나졸, 테르페나딘, 에리트로마이신, 미코나졸, 프로판올롤 및 퀴니딘 및/또는 HERG 채널 차단성을 갖는 것으로 공지된 약물을 동시에 복용하고 있는 환자의 치료를 위해 특히 지시된다.
통상의 임상 시험에 따르면, 화학식 Ic 및 Id의 사핀아미드 메탄설포네이트 및 랄핀아미드 메탄설포네이트는 통상적으로, 이를 필요로 하는 환자에게 다수의 1일 용량으로 분할되어 장기간 투여된다. 이것은 특히, 치료하고자 하는 질환이 파킨슨병, 알츠하이머병 및 하지 불안 증후군(사핀아미드의 사용의 경우) 또는 만성 또는 신경병증성 통증, 심혈관 장애 또는 염증 장애(랄핀아미드의 사용의 경우)인 치료학적 용도의 경우이다. 1일 투여량은 환자의 특정한 상태 및 요구에 따라 다를 수 있지만, 사핀아미드 메탄설포네이트 1일 투여량은 통상적으로 10mg/일 내지 800mg/일일 수 있는 반면, 랄핀아미드 메탄설포네이트 1일 투여량은 통상적으로 10mg/일 내지 1g/일일 수 있다. 이러한 조건하에서, 앞서 보고된 데이타를 고려하여, 사핀아미드 및 랄핀아미드 또는 이들의 염의 약제학적 투여 형태 중의 화학식 IIa 및 IIb의 불순물 또는 이들의 염, 특히 화학식 IIc 및 IId의 메탄설포네이트 염의 수준을 가능한 한 낮게, 어떠한 경우든 사핀아미드 및 랄핀아미드 또는 이들의 염, 특히 메탄설포네이트 염의 양을 기준으로 하여 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만으로 유지하는 것이 매우 바람직하다.
동일한 고려사항은 화학식 II'a, 화학식 II'b의 각각의 불순물, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)] 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염에 대해 사핀아미드 및 랄핀아미드의 화학식 I'a 및 화학식 I'b의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 및 (화학식 Ib, I'b)] 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염에 적용된다.
본 발명의 발명자들에 의해 수행된 조사 및 실험적 연구에서는 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염이, 선행 기술의 방법에 따라 제조되는 경우, 화학식 IIa, 화학식 IIb의 각각의 불순물, 이들의 화학식 II'a 및 화학식 II'b의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염(화학식 IIc, IId, II'c 및 II'd) 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIc, II'c) 및 (화학식 IId, II'd)]을 0.03중량% 이상의 양으로 함유하는 것으로 나타났다. 따라서, 상기한 생성물은 광범위하고 안전한 치료학적 용도를 위해서는 부적합하다. 특히, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 II'a, 화학식 II'b의 각각의 불순물, 이들의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염의 함량이 상기 치료학적 활성 성분을 기준으로 하여 0.03중량% 이상, 바람직하게는 0.01중량% 이상인 사핀아미드, 랄핀아미드, 화학식 I'a 또는 화학식 I'b의 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 및 (화학식 Ib, I'b)] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 함유하는 약제학적 제제는 상기한 바와 같은 특정 환자 그룹에서 약제로서 적합하지 않다.
특히, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 II'a, 화학식 II'b의 각각의 불순물, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염의 함량이 상기 활성 성분을 기준으로 하여 0.03중량% 이상, 바람직하게는 0.01중량% 이상인 사핀아미드, 랄핀아미드, 화학식 I'a 또는 I'b의 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 및 (화학식 Ib, I'b)] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 함유하는 약제학적 제제는 대사 저하자(PM)로서 분류되는 개인 또는 CYP 450 시스템의 시토크롬을 방해하는 것으로 공지된 다른 약물을 동시에 복용하고 있는 환자를 포함하는 광범위한 환자 집단의 치료학적 치료에 사용하기에 적합하지 않다.
본 명세서 및 특허청구범위에서, 앞서 나타낸 한계치는, 달리 언급하지 않는 한, "활성 성분"을 기준으로 한 중량비 %, 즉 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 I'a, 화학식 I'b의 치료학적 활성 성분 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)]의 유효 함량을 기준으로 하여 측정한, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 II'a, 화학식 II'b의 독성학적 활성 불순물 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)]의 유효 함량을 표현하는 것으로 의도된다.
"고순도", "높은 순도", "높은 화학적 순도", "매우 순수한" 등과 같은 표현은, 본원 명세서 및 특허청구범위에서 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 언급하는 경우, 화학식 Ia의 사핀아미드, 화학식 Ib의 랄핀아미드, 화학식 I'a 및 화학식 I'b의 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 및 (화학식 Ib, I'b)] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 98.5% 이상(HPLC법에 의한 면적%로서 구함) 함유하는 생성물을 나타내며, 여기서, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 II'a, 화학식 II'b의 각각의 불순물, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염의 함량이 HPLC법으로 측정하여 ("활성 성분"을 기준으로 하여) 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만이다.
거의 검출되지 않는 다른 불순물들은, 각각 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 I'a, 화학식 I'b, 화학식 Ia, I'a 및 화학식 Ib, I'b의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 제조하기 위한 중간체인 화학식 IVa의 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 및 화학식 IVb의 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 합성하는 데 사용되는 각각 시판중인 3-플루오로벤질 클로라이드 및 2-클로로벤질 클로라이드에 함유되어 있는 매우 소량의 벤질, 2- 및 4-플루오로벤질 클로라이드 및 3- 및 4-플루오로벤질 클로라이드로부터 유도된다.
유사하게도, 앞서 언급한 용어인 "고순도", "높은 순도", "높은 화학적 순도", "매우 순수한"은, 화학식 IVa 및 화학식 IVb의 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 중간체를 언급하는 경우, 앞서 언급한 화합물 각각을 98.5% 이상(GC법에 의한 면적%로 구함) 함유하는 생성물을 나타내며, 여기서, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 각각의 디-벤질화 불순물의 함량은 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만(GC법으로 구함)이다.
본 발명에 기재된 방법은 불순물을 매우 감소시킴으로써 높은 화학적 순도 및 보다 안전한 생물학적 프로파일을 갖는 생성물을 제공한다.
본 발명에 기재된 방법에 따르면, 사핀아미드, 랄핀아미드, 화학식 I'a 및 화학식 I'b의 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 및 (화학식 Ib, I'b)] 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 특히 메탄설폰산과의 염이 높은 수율과 고순도로 수득되며, 여기서 각각의 불순물인 화학식 IIa의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드, 화학식 IIb의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드, 화학식 II'a 및 화학식 II'b의 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)] 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 특히 메탄설폰산과의 염(총칭하여 "디벤질 유도체"라고 함)의 함량은 "활성 성분"을 기준으로 하여 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만이다.
본 발명의 추가의 목적은 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염을 높은 순도로, 특히 화학식 IIa, IIb, II'a, II'b의 각각의 디벤질 유도체, 이들의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)] 또는 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 메탄설폰산과의 염의 함량이 ("활성 성분"을 기준으로 하여) 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만으로 약제로서 안전하게 사용하기에 적합하도록 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 IIa, 화학식 IIb의 각각의 디벤질 유도체, 이들의 화학식 II'a 및 화학식 II'b의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)] 또는 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 메탄설폰산과의 염의 함량이 ("활성 성분"을 기준으로 하여) 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만인 사핀아미드, 랄핀아미드, 화학식 I'a 및 화학식 I'b의 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 및 (화학식 Ib, I'b)] 또는 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염을 활성제로서 포함하는 약제학적 제형을 제공하는 것이다.
보다 특히, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본원에 기재된 방법은 CYP450 시스템, 특히 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9의 시토크롬을 방해하지 않고 HERG 채널 차단 특성을 나타내지 않는 조건하에 (i) 간질, 파킨슨병, 알츠하이머병, 우울증, 하지불안 증후군 및 편두통의 치료 또는 (ii) 만성 통증 및 신경병성 통증을 포함한 통증 상태, 편두통, 양극성 장애, 우울증, 심혈관 장애, 염증 장애, 비뇨생식 장애, 대사 장애 및 위장관 장애의 치료용의, 고순도 (i) 사핀아미드, 이의 화학식 I'a의 R-에난티오머, 이의 라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염 또는 (ii) 랄핀아미드, 이의 화학식 I'b의 R-에난티오머, 이들의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 및 (화학식 IIb, II'b)] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염을 함유하는 약제를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 추가의 바람직한 양태에 따르면, 본원에 기재된 방법은 CYP450 시스템, 특히 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9의 시토크롬을 방해하지 않고 HERG 채널 차단 특성을 나타내지 않는 조건하에 통증, 편두통, 모든 신체 시스템에 영향을 미치는 염증 과정, 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애, 호흡기 장애, 면역 및 내분비계 장애, 위장 및 비뇨생식 장애와 같은 국제 공개공보 제WO 2006/027052 A2호에 확인된 나트륨 및/또는 칼슘 채널 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 병리학적 질환의 선택적(즉, 환자에게 투여되는 활성 성분의 치료학적 활성이 MAO 억제 부작용을 실질적으로 갖지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 부작용을 나타내는 경우) 치료용의, 고순도 랄핀아미드 단일 R-에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염을 함유하는 약제를 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 대사 저하자(PM)로서 분류되는 환자에서 앞서 언급한 질환의 치료 또는 CYP 450 시스템의 시토크롬을 방해하는 것으로 공지되고/되거나 HERG 채널 차단 특성을 갖는 것으로 공지된 다른 약물을 동시에 복용하고 있는 환자의 치료학적 치료에 적합한, 사핀아미드, 이의 화학식 I'a의 R-에난티오머, 랄핀아미드, 이의 화학식 I'b의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 및 (화학식 Ib, I'b)] 또는 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염을 함유하는 약제학적 제형을 제조할 수 있다.
이러한 모든 신규한 약제학적 제형은 제안된 바 없으며, 사핀아미드 및 랄핀아미드에 대한 약리-독성학적 지식을 적용하거나 최신 기술에서 이용 가능한 방법에 따라 제조된 이러한 활성제를 사용하여 성취되지도 않는다.
상기한 약제학적 제형은 상기한 고순도를 갖는 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염 이외에 하나 이상의 추가의 활성제를 임의로 포함할 수 있다.
예를 들면, 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 보조 치료를 위해 유용한 신규한 약제학적 제형은, 본 발명의 방법에 따라 수득되고 상기한 높은 순도를 갖는 사핀아미드, 이의 R-에난티오머, 이들의 라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염 이외에, 국제 공개공보 제WO 04/089353호 및 제WO 05/102300호에 기재된 것, 바람직하게는 도파민 효능제 및/또는 레보도파 및/또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라아제(COMT) 억제제와 같은 하나 이상의 보조적인 파킨슨병 활성제(들)를 포함할 수 있다.
추가의 예로서, 만성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한 통증 상태 및 편두통의 치료에 유용한 본 발명에 따르는 신규한 약제학적 제형은, 본 발명의 방법에 따라 수득되고 상기한 높은 순도를 갖는 랄핀아미드, 이의 R-에난티오머, 이들의 라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염 이외에, 유럽 특허 제1423168호에 기재된 것과 같은 가바펜틴 및 프레가발린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 추가의 활성제를 임의로 함유할 수 있다.
유사하게도, 통증, 편두통, 모든 신체 시스템에 영향을 미치는 염증 과정, 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애, 호흡기 장애, 면역 및 내분비계 장애, 위장 및 비뇨생식 장애와 같은 국제 공개공보 제WO 2006/027052 A2호에 따른 나트륨 및/또는 칼슘 채널 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 병리학적 질환의 선택적 치료를 위한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 선택적으로 활성인 약제로서 유용한 본 발명에 따르는 신규한 약제학적 제형은 추가의 활성제를 임의로 함유할 수 있다. 예를 들면, 통증 상태를 치료하기 위한 약제학적 제형은, 본 발명의 방법에 따라 수득되고 상기한 고순도를 갖는 화학식 I'b의 랄핀아미드의 단일 R-에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염 이외에, 가바펜틴 또는 가바펜틴 관련 제제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 고순도 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 함유하는 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 통상의 과정에 의해, 예를 들면, 활성 화합물을 약제학적, 치료학적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 물질과 혼합하여 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 액체 형태, 예를 들면, 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태 또는 고체 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 캡슐제, 패취제의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는 데 유용한 적합한 약제학적, 치료학적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 물질은, 예를 들면, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토즈, 전분, 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌글리콜, 사이클로덱스트린 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균될 수 있으며, 활성 성분(들) 이외에, 당업자들에게 널리 공지된 추가의 성분, 예를 들면, 방부제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 예를 들면, 파라핀유, 만니드 모노올레에이트, 삼투압 조절 염, 완충제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 IIa, 화학식 II'a의 각각의 디벤질 유도체, 이들의 라세미 혼합물(화학식 IIa, II'a) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염의 함량이 ("활성 성분"을 기준으로 하여) 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만인 유효량의 고순도 사핀아미드, 이의 R-에난티오머, 이들의 라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염을 CNS 장애, 특히 간질, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 하지 불안 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, CNS 장애, 특히 간질, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 하지 불안 증후군을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 상기한 유효량의 고순도 사핀아미드, 이의 화학식 I'a의 R-에난티오머, 이들의 라세미 혼합물(화학식 Ia, I'a) 또는 이의 염을 임의로 국제 공개공보 제WO 2004/089353호에 기재된 바와 같은 하나 이상의 파킨슨병 활성제(들), 예를 들면, 도파민 효능제 및/또는 레보도파 및/또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라아제(COMT) 억제제와 함께 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군을 치료함을 포함한다.
또한, 본 발명의 추가의 목적은 화학식 IIb, 화학식 II'b의 디벤질 유도체, 이들의 라세미 혼합물(화학식 IIb, II'b) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염의 함량이 ("활성 성분"을 기준으로 하여) 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만인 유효량의 고순도 랄핀아미드, 이의 R-에난티오머, 이들의 라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염을 만성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한 통증 상태, 편두통, 양극성 장애, 우울증, 심혈관 장애, 염증 장애, 비뇨생식 장애, 대사 장애 및 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한 통증 상태, 편두통, 양극성 장애, 우울증, 심혈관 장애, 염증 장애, 비뇨생식 장애, 대사 장애 및 위장관 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 방법은 고순도 랄핀아미드, 이의 R-에난티오머, 이들의 라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염을 임의로 가바펜틴 또는 프레가발린과 병용하여 만성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한 통증 상태 및 편두통을 치료함을 포함한다.
추가로, 본 발명의 추가의 목적은 불순물인 화학식 II'b의 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염의 함량이 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만인 치료학적 유효량의 랄핀아미드 단일 R-에난티오머 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 바람직하게는 메탄설폰산과의 염을 임의로 추가의 활성제, 예를 들면, 통증 상태의 치료의 경우에는, 가바펜틴 또는 가바펜틴 관련 성분과 함께 하기의 병리학적 질환의 선택적 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 나트륨 또는 칼슘 채널 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 통증, 편두통, 모든 신체 시스템에 영향을 미치는 염증 과정, 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애, 호흡기 장애, 면역 및 내분비계 장애, 위장 및 비뇨생식 장애를 포함한 병리학적 질환의 선택적 치료방법을 제공하는 것이며, 여기서, 상기 화합물의 치료학적 활성은 MAO 억제 부작용이 실질적으로 없거나 상당히 감소된 MAO 억제 부작용을 나타낸다.
상기 언급한 치료방법들은 대사 저하자(PM)로서 분류되거나 CYP 450 시스템의 시토크롬을 방해하는 것으로 공지된 다른 약물을 동시에 복용하고 있는 앞서 열거한 질환을 앓고 있는 환자에서 특히 유용하다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 예방, 경감 및 치료를 포함한다.
선행 기술
국제 공개공보 제WO 90/14334호 및 문헌[참조; the paper by Pevarello et al. in J. Med. Chem., 1998, 41, 579-590]에는 벤질옥시-벤질아미노-알칸아미드의 2단계 제조방법이 기재되어 있다:
a) 상응하는 4-하이드록시벤즈알데히드를 적합한 벤질 클로라이드로 O-벤질화시킴에 의한 중간체 4-벤질옥시벤즈알데히드의 합성,
b) 아래 반응식으로 나타낸 바와 같이 환원제로서 수소화시아노붕소나트륨 또는 수소화붕소나트륨을 사용한 α-아미노-아미드와 4-벤질옥시-벤즈알데히드의 환원적 알킬화,
Figure 112016011079717-pat00009
상기 반응식에서, R은 다른 치환체들 중에서도, 3-F 및 2-F를 나타내고; R1은 다른 치환체들 중에서도, 수소를 나타내며; R2는 다른 치환체들 중에서도, 수소를 나타내고; R3은 다른 치환체들 중에서도, CH3을 나타내며; R4와 R5는 둘 다 다른 치환체들 중에서도, 수소를 나타낸다.
특히, 사핀아미드 및 랄핀아미드 제조에 관한 한, 환원적 알킬화는 아래에 제시된 바와 같이 각각 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 및 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 사용한 L-알라닌아미드의 환원적 알킬화이다:
Figure 112016011079717-pat00010
R = 3-F- 벤질옥시 = 화학식 Ia 의 사핀아미드
R = 2-F- 벤질옥시 = 화학식 Ib 의 랄핀아미드
문헌[참조; J. Med. Chem. (Pevarello et al.), 1998, 41, 579-590]에는, 상응하는 (플루오로벤질옥시)벤즈알데히드로부터 출발하는, 사핀아미드 메탄설포네이트 및 랄핀아미드 메탄설포네이트의 제조에 대해 각각 45% 및 60%의 수율이 보고되어 있다.
국제 공개공보 제WO 90/14334호 및 앞서 인용된 논문에 기재된 방법은 동일하며, 이미노알킬화 및 환원이 동일한 반응기에서 수행되는 원-포트 시스템을 제공한다. 적합한 알데히드를 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드, 수소화시아노붕소나트륨, 메탄올 및 분말상 분자체의 혼합물에 한번에 모두 가한다.
문헌[참조; Pevarello et al., in Org. Prep. Proc. Int. 1996, 28, 179-183](여기에는 환원적 알킬화에 의한 몇가지 α-벤질아미노아미드 유도체의 합성이 기재되어 있다)에 따르면, 하이드로클로라이드로서의 α-아미노아미드의 사용은, 이미늄 이온이 알데히드 카보닐 그룹보다는 수소화시아노붕소나트륨과 보다 용이하게 반응하기 때문에, 상응하는 이민 대신에 이미늄 이온을 형성하는데 중요하다.
상기 저자에 따르면, 원-포트 과정은 쉬프 염기(Schiff base) 라세미화 문제를 피하는 것으로 보이며 분자체가 반응을 가속화시킨다(반면 수율은 불량함).
수소화시아노붕소는 사용되는 유일한 환원제이며, 이것의 선택은 이의 낮은 반응성과 이의 선택성 때문이며[문헌 참조; Review "Sodium Cyanoborohydride - A Highly Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups" - CF. Lane, Synthesis 1975, 132-146], 이로 인해 양성자화된 쉬프 염기와 출발 알데히드를 구분할 수 있다.
페바렐로 등(Pevarello)의 논문에 기재된 합성법은 컬럼크로마토그래피로 생성물을 분리한 다음 산으로 처리하여 상응하는 염으로 전환시킴을 제공한다. 사핀아미드 및 랄핀아미드 둘 다 및/또는 이들의 염의 에난티오머적 및/또는 화학적 순도에 대한 정보는 제공되어 있지 않다.
선행 기술에 기재된 방법은 여러가지 단점이 있어 대규모 사용이 제한되는데, 아래에 단점들 중의 일부 예를 열거한다:
- 시아나이드 및 시아노유도체의 형성;
- 물리적으로 변할 수 있고 고가인 분말상 분자체의 사용;
- 일반적으로 70% 미만의 수율;
- 순도가 낮고 정제하기가 어려운 반응 생성물;
- 최종 반응 혼합물 중의 낮은 최종 생성물 농도(약 4-6중량%/용적)를 야기하는, 환원적 알킬화 반응에 사용되는 다량의 용매(1몰당 약 5ℓ 내지 7ℓ)의 사용;
- 화학적 합성을 통한 활성제의 대규모 제조와 관련되는 경우, 성가시고 비용이 많이 드는 분리 방법으로 간주되는 컬럼 크로마토그래피에 의한 반응 생성물의 분리.
국제 공개공보 제WO 2006/027052 A2호에 기재된 화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드의 제조를 위한 과정은 분자체의 존재하에 무수 메탄올 속에서 4시간 동안 (R)-알라닌아미드 하이드로클로라이드와 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(이 반응물의 순도 데이타는 제공되어 있지 않다) 및 트리에틸아민의 반응으로부터 야기된 생성물의 수소화붕소나트륨과의 반응을 기초로 한다. 수득된 최종 화합물의 순도에 대한 데이타는 제공되어 있지 않다. 또한, 이 경우, 대규모 제조에 적용하는 경우에 과정의 단점은 분말상 또는 펠렛 분자체의 사용, 다량의 용매의 사용, 및 정제 작업에도 불구하고 0.03중량%보다 높은 양의 바람직하지 않은 화학식 II'b의 불순물이 화학식 I'b의 최종 생성물에 존재하여 상기 방법에 의해 수득된 화학식 I'b의 활성 성분이 CYP 450 시스템의 시토크롬을 방해함으로 인해 부작용 위험이 전혀 없거나 낮은 치료학적 사용에 적합하지 않게 만든다는 것이다. 국제 공개공보 제WO 2006/027052호에 기재된 방법의 최종 생성물의 낮은 순도 및 낮은 수율(30%-32%, 몰)은 본원에 기재된 방법의 상이한 규모로의 몇 가지 재현을 통해 입증되었으며, 이의 대표적인 예가 본원의 실시예 23.3에 기재되어 있다.
국제 공개공보 제WO 2006/027052호에 기재된 방법을 본 발명의 방법과 구별하고 상기 선행 기술의 방법의 현저하게 낮은 수율의 원인인 것으로 밝혀진 주요 특징중의 하나는, 쉬프 염기의 몰량을 기준으로 하여 상기 방법에서 사용되는 유기 용매(메탄올)의 양이 쉬프 염기 1몰당 약 5ℓ 정도라는 것이다. 본 발명에 이르러, 이러한 조건이 쉬프 염기 및 이의 전구체, 예를 들면, 동일한 출발 알데히드, 이의 아세탈 및 아미노아세탈 사이의 평형에 관여하는 화학종으로부터 유도되는 최종 생성물 중의 바람직하지 않은 불순물의 증가를 야기하는 것으로 밝혀졌다.
이러한 설명에 뒤따르는 예시적인 실시예는 선행 기술에 기재된 방법에 따라 수득된 생성물이 각각의 치료학적 활성 성분(화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 I'a, 화학식 I'b, 화학식 I'c, 화학식 I'd, 화학식 Ia, I'a, 화학식 Ib, I'b, 화학식 Ic, I'c 또는 화학식 Id, I'd)을 기준으로 하여 0.03중량%보다 높은 양의 불순물(화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId, 화학식 II'a, 화학식 II'b, 화학식 II'c, 화학식 II'd, 화학식 IIa, II'a, 화학식 IIb, II'b, 화학식 IIc, II'c 또는 화학식 IId, II'd)을 함유함을 확인시켜 준다. 또한, 용매로부터의 결정화 또는 크로마토그래피를 기본으로 하는 통상적으로 공지된 정제방법을 사용하여 최종 생성물 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염에 존재하는 상기 불순물을 제거하는 것이 곤란한 것으로 나타나 있으며, 어떠한 경우든 이것은 수율의 감소를 의미한다.
발명의 요지
본 발명의 목적은 화학식 Ia의 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(사핀아미드), 화학식 Ib의 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(랄핀아미드), 각각의 R-에난티오머(각각, 화학식 I'a 및 화학식 I'b로 표시함), 각각의 라세미 혼합물[각각, (화학식 Ia, I'a) 및 (화학식 Ib, I'b)로 표시함] 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로부터 선택된 고순도 2-[4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 화합물의 제조방법으로서,
화학식 Ia의 사핀아미드, 화학식 Ib의 랄핀아미드, 화학식 I'a 또는 화학식 I'b의 각각의 R-에난티오머, 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 또는 (화학식 Ib, I'b)] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염이, 각각의 불순물인 화학식 IIa의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드, 화학식 IIb의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드, 각각의 R-에난티오머(각각, 화학식 II'a 또는 화학식 II'b로 표시함), 각각의 라세미 혼합물[각각, (화학식 IIa, II'a) 또는 (화학식 IIb, II'b)로 표시함] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만의 함량으로 갖고,
상기 방법이 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 쉬프 염기 중간체, 각각의 R-에난티오머(각각, 화학식 III'a 또는 화학식 III'b로 표시함) 또는 각각의 라세미 혼합물[각각, (화학식 IIIa, III'a) 또는 (화학식 IIIb, III'b)로 표시함]을, L-알라닌아미드, D-알라닌아미드 또는 이들의 라세미 혼합물을 사용한 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 이미노알킬화 반응으로 수득하고, 이를, 상기 이미노알킬화 반응의 완료 후, 임의로 소량의 물의 존재하에, (C1-C5) 저급 알칸올 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 선택량의 유기 용매 속에서, 수소화붕소나트륨 및 수소화붕소칼륨으로부터 선택된 환원제를 사용하여 환원 반응시키고, 이때 상기 쉬프 염기에 대한 상기 유기 용매의 비는 환원 반응 과정의 상당 부분 동안 동일한 유기 용매 중의 상기 쉬프 염기의 포화 용액 중의 상기 쉬프 염기의 현탁액의 형성 및 존재를 허용하며, 상기 비는 상기 쉬프 염기의 각 몰당 0.5ℓ 내지 3.0ℓ, 바람직하게는 0.7L 내지 2.5L, 가장 바람직하게는 0.8L 내지 2.0L이고, 화학식 Ia의 사핀아미드, 화학식 Ib의 랄핀아미드, 화학식 I'a 또는 화학식 I'b의 각각의 R-에난티오머 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 또는 (화학식 Ib, I'b)]이 유리 염기 형태로 수득되고, 임의로 상기 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법이다.
화학식 Ia
Figure 112016011079717-pat00011
사핀아미드 : 3-F
화학식 Ib
Figure 112016011079717-pat00012
랄핀아미드 : 2-F
화학식 IIa
Figure 112016011079717-pat00013
화학식 IIb
Figure 112016011079717-pat00014
[화학식 IIIa]
Figure 112016011079717-pat00015
3-F
[화학식 IIIb]
Figure 112016011079717-pat00016
2-F
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 당해 방법은 추가로, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 III'a, 화학식 III'b의 쉬프 염기 중간체 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIIa, III'a) 또는 (화학식 IIIb, III'b)]의 생성에 사용되는 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 출발 물질이 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만의 3-(3- 또는 2-플루오로벤질)-4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 불순물 함량을 가짐을 특징으로 한다.
본원 명세서 및 특허청구범위에 나타나 있는 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb는 E 및 Z 배위 둘 다의 쉬프 염기 중간체를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 목적인 방법은 다음의 3단계를 포함한다:
a) 4-하이드록시벤즈알데히드와 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 3- 또는 2-F-C6H4-CH2-Y의 유도체(여기서, Y는 이탈 그룹(Cl, Br, I, OSO2CH3 등)이다)의 O-벤질화를 통한 매우 순수한 출발 물질인 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 출발 물질의 제조; 이러한 O-벤질화는 O-알킬화에 대해 매우 선택적이고 고순도의 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 또는 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 제공하는 조건하에 수행한다;
b) 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 출발 물질과 L-알라닌아미드, D-알라닌아미드 또는 이의 라세미 혼합물의 축합에 의한, 분자체를 사용하지 않고도 염기 또는 염 형태의 쉬프 염기의 완전한 형성;
c) 각각 후처리 및 결정화 후, 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머 또는 각각의 라세미 혼합물을 매우 높은 수율 및 앞서 정의한 화학적 순도로 수득하기 위한 환원 반응 과정의 상당 부분 동안 고체 형태의 쉬프 염기 및 상기 용매 중의 쉬프 염기의 포화 용액(즉, 유기 용매 중의 쉬프 염기의 포화 용액 중의 쉬프 염기의 현탁액)의 동시 존재를 허용하는 쉬프 염기에 대한 적합한 비로 쉬프 염기를 (C1-C5)알칸올로부터 선택된 유기 용매의 존재하에 수소화붕소나트륨 및 수소화붕소칼륨으로부터 선택된 환원제로 처리; 및 임의로, 통상의 염화 과정에 의한 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염의 제조.
약제학적으로 허용되는 산은, 예를 들면, 질산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산 및 살리실산으로부터 선택된다.
4-(3- 또는 2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드 출발 물질의 합성
공지된 방법에 따르면, 본 발명에 따르는 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머 및 각각의 라세미 혼합물의 합성에 사용되는 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 III'a, 화학식 III'b의 쉬프 염기 중간체 및 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIIa, III'a) 및 (화학식 IIIb, III'b)]의 제조에 필요한 (플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 출발 물질은, 염기성 매질에서의 4-하이드록시벤즈알데히드의 벤질화에 의해 수득된다. 양쪽자리성 친핵체(ambident nucleophile)인 페놀 염의 벤질화는 두 개의 상이한 생성물, 즉 목적하는 O-알킬화 유도체 및 바람직하지 않은 C-알킬화 유도체를 제공한다.
3-플루오로벤질 클로라이드를 사용한 4-하이드록시벤즈알데히드의 플루오로벤질화를 선행 기술에 따라 수행하여 주 생성물로서의 화학식 IVa의 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를, 4-하이드록시벤즈알데히드의 4위치의 하이드록시 그룹과 3위치의 탄소원자 둘 다의 알킬화로부터 유도된 화학식 VIa의 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드와 함께 수득하는 것이 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이것은 하기 반응식에 따라 2-플루오로벤질 클로라이드를 사용하는 4-하이드록시벤즈알데히드의 플루오로벤질화에서 일어난다:
Figure 112016011079717-pat00017
사핀아미드 및 랄핀아미드와 관련된 화학식 IIc, 화학식 IId의 디벤질화 불순물의 제조를 보여주는 하기 반응식에 나타난 바와 같이, L- 또는 D-알라닌아미드 또는 이의 라세미 혼합물을 사용한 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 이미노알킬화에 의해 형성된 쉬프 염기를 디-알킬화 불순물을 함유하는 알데히드 출발 물질로 환원시키면, 유리 염기 또는 염화된 화합물, 바람직하게는 메탄설폰산으로 염화된 화합물(화학식 IIc, IId, II'c, II'd) 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIc, II'c )또는 (화학식 IId, II'd)]로서이든 간에 각각의 디-알킬화 화합물, 디-벤질 유도체(화학식 IIa, IIb, II'a, II'b) 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 또는 (화학식 IIb, II'b)]로 불순한 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 I'a, 화학식 I'b의 최종 생성물 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'a) 또는 (화학식 Ib, I'b)]이 제공된다.
Figure 112016011079717-pat00018
유사한 방식으로, 화학식 II'c, 화학식 II'd의 각각의 R-에난티오머 및 각각의 라세미 혼합물이 제조된다. 다른 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 질산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산 및 살리실산이 바람직한 메탄설폰산 대신에 사용될 수 있다.
모노-알킬화 유도체(사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머 및 각각의 라세미 혼합물) 및 상응하는 디-알킬화 불순물은 유사한 화학적-물리적 특성을 가지므로 통상의 방법들로 사핀아미드 및 랄핀아미드를 정제하기 어럽게 만든다.
추가로, 공지된 벤질화 빙밥 및, 그중에서도, 플루오로벤질화는 다음의 추가의 단점들이 있다:
1) 용매로서의 저급 알킬의 사용; 염기성 조건하에 용매, 예를 들면, 메탄올은 자체로 친핵성 시약(reagent)으로서 작용할 수 있으며, 3- 또는 2-플루오로벤질 클로라이드와 함께 특정량의 메틸-플루오로벤질-에테르를 제공할 수 있다;
2) 수-비혼화성 유기 용매를 사용한 최종 생성물의 추출은, 알콜성 반응 용매를 반응 혼합물로부터 제거한 후에만 가능하다.
본 발명에 이르러, 상기한 선행 기술 방법들을 사용함으로써, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 II'a, 화학식 II'b의 불순물 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIa, II'a) 또는 (화학식 IIb, II'b)]의 함량이 0.03중량% 미만인 화학식 Ia, Ib, I'a, I'b의 최종 생성물 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 Ia, I'b) 또는 화학식 Ib, I'b)]을 수득하기 위해, 중간체인 화학식 IVa의 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 또는 화학식 IVb의 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 철저히 정제하여 화학식 VIa 및 VIb의 각각의 불순물의 함량을 감소시키는 것이 필요한 것으로 밝혀졌다.
상기 정제는 반응 생성물을, 바람직하게는 결정화함으로써, 보다 바람직하게는 불활성 유기 용매, 혼화성 불활성 유기 비-용매 중의 화학식 IVa 또는 IVb의 조 화합물의 용액에 가함으로써 수행한다. 유기 불활성 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다. 혼화성 불활성 유기 비-용매는 바람직하게는 저급 지방족 탄화수소로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 n-헥산이다. 추가의 결정화 과정은 상기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 환류하에 고온 용매, 예를 들면, 사이클로헥산 또는 디(C3-C4)알킬 에테르, 예를 들면, 디이소프로필 에테르에 용해시킨 다음 용액을 실온, 바람직하게는 10-15℃로 냉각시키는 것으로 이루어지며, 가장 바람직하게는, 화학식 IVa 또는 IVb의 순수한 화합물의 순수한 결정을 첨가하여 결정화를 유도하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 쉬프 염기 중간체의 제조에 필요한 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 출발 물질은 화학식 Va 또는 Vb의 알킬화제(아래 반응식 참조, 여기서, F원자는 2위치 및 3위치에 있고, Y는 이탈 그룹, 예를 들면, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2C6H4-pCH3 등이다) 및 4-하이드록시벤즈알데히드 사이의 반응을 통해 수득되며, 이것은 상-전이 조건하에 수행된다. 상기 조건하에서, 상응하는 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드는 바람직하게는, 결정화 후 높은 수율로 매우 낮은 C,O-비스-알킬화 불순물 수준으로 수득된다.
Figure 112016011079717-pat00019
상-전이 조건하에서의 4-하이드록시벤즈알데히드의 이러한 신규한 플루오로벤질화는 고체/액체 시스템[여기서, 액체 유기 상에는 시약 및 상-전이 촉매가 용해되고, 고체 상은 무기 염기 또는 4-하이드록시벤즈알데히드 염(가능하게는 동일 반응계내에서 4-하이드록시-벤즈알데히드 및 무기 염기 자체로부터 생성됨)으로 구성된다] 및 무기 염기가 수성 상에 용해되어 있는 액체/액체 유기/수성 시스템 둘 다에서 이루어질 수 있다.
바람직한 시스템은 무기 염기가 바람직하게는 Na2CO3, K2CO3, KOH, NaOH로부터 선택되는 고체/액체 시스템이다.
액체/액체 시스템 및 고체/액체 시스템의 경우 둘 다에서, 반응에 사용되는 유기 용매들은 디알킬 에테르, 예를 들면, 디-3급-부틸 에테르, 에틸-3급-부틸 에테르, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 및 크실렌일 수 있다. 이러한 모든 용매들은 증류에 의해 용이하게 회수될 수 있다.
사용되는 상-전이 촉매들은 4급 암모늄 또는 포스포늄 염, 예를 들면, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 헥사데실트리부틸 포스포늄 브로마이드, 트리카프릴릴메틸 암모늄 클로라이드(알리쿼트: Aliquat), 메틸트리알킬(C8-C10)암모늄 클로라이드(아도겐: Adogen)일 수 있으며, 테트라데실트리메틸 암모늄 브로마이드가 바람직한 것이다.
또한, PEG-200(CAS 25322-68-3) 또는 PEG-400(CAS 25322-68-3)과 같은 저분자량의 폴리에틸렌글리콜이 상-전이 촉매로서 사용될 수 있다.
사용되는 상-전이 촉매의 양은, 4-하이드록시벤즈알데히드 1몰당 0.02 내지 1몰, 바람직하게는 4-하이드록시벤즈알데히드 1몰당 0.1 내지 1몰이며, 그 이유는 이러한 조건에서는 C,O-비스-플루오로벤질화 불순물의 양을 0.03중량% 미만, 바람직하게는 0.01중량% 미만으로 할 수 있기 때문이다.
화학식 V의 알킬화제와 4-하이드록시벤즈알데히드 간의 비는 0.6 내지 1.5이며, 바람직한 비는 0.9 내지 1.1이다.
반응 온도는 60 내지 160℃이며, 바람직한 간격은 80 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 4 내지 8시간이다.
반응 수율은 매우 높으며, 대체로 90% 이상이다.
반응 생산도, 즉 반응 혼합물 중의 반응 생성물의 농도는 기재된 반응 조건에서 매우 높으며, 통상적으로 25%(중량/용적) 이상이다.
4-(3- 또는 2- 벤질옥시 ) 벤즈알데히드와 L- 알라닌아미드 또는 D- 알라닌아미드 또는 이들의 라세미 혼합물 및 이의 염의 반응에 의해 형성된 쉬프 염기의 환원에 의한 사핀아미드 및 랄핀아미드 , 이들의 R- 에난티오머 및 각각의 라세미 혼합물의 합성
본 발명의 목적인 방법은 2단계, 즉
a) 쉬프 염기 중간체의 완전한 형성 단계 및
b) 수소화붕소나트륨 및 수소화붕소칼륨으로부터 선택된 환원제를 사용한 쉬프 염기의 환원 단계를 포함한다.
2단계는 쉬프 염기를 분리하거나 분리하지 않고서, 둘다의 경우에 높은 수율로 동일한 반응기(원 포트 반응)에서 연속해서 수행할 수 있다.
쉬프 염기 중간체의 형성은 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드와 L-알라닌아미드, D-알라닌아미드 또는 이들의 라세미 혼합물 또는 이의 산("알라닌아미드 화합물"), 바람직하게는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산 등과의 염의 축합을 포함한다. 4-(3- 또는 2-벤질옥시)벤질아미노프로판아미드의 라세미 혼합물은 라세미 알라닌아미드가 이의 L- 또는 D-에난티오머 대신에 사용되는 경우에 수득된다.
쉬프 염기의 분리의 경우, 이의 형성을 위해 적용되는 실험 조건은 분리된 쉬프 염기를 침전물 형태로 높은 수율 및 고순도 형태로 수득할 수 있도록 한다.
쉬프 염기 제조는 적절하게는, 시약 및 생성물에 대해 불활성이어야 하고 또한 이민계 이중 결합의 환원 조건에 대해서도 불활성이어야 하는 유기 양성자성 용매에서 수행된다. 동일한 반응 매질에서 연속적인 환원 단계를 수행하고자 한다면, 적합한 용매는, 예를 들면, (C1-C5) 저급 알칸올, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이다.
쉬프 염기 중간체의 형성은 완전해야 하며, 이것은 후속적인 환원 단계에서 높은 수율을 수득하기 위한 관련 인자이다.
본 발명의 방법을 수행하는 방법에 따르면, 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드와 L-알라닌아미드, D-알라닌아미드 또는 이의 라세미 혼합물 간의 축합 반응으로부터 야기되는 화학식 IIIa 또는 IIIb의 쉬프 염기 중간체, 화학식 III'a 또는 화학식 III'b의 각각의 R-에난티오머, 또는 각각의 라세미 혼합물은 이민계 이중 결합의 환원을 수행하기 전에 분리한다.
화학식 IIIa
Figure 112016011079717-pat00020
3-F
화학식 IIIb
Figure 112016011079717-pat00021
2-F
또는, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb의 중간체 이미노 화합물, 화학식 III'a 또는 화학식 III'b의 각각의 R-에난티오머 또는 각각의 라세미 혼합물[(화학식 IIIa, III'a) 또는 (화학식 IIIb, III'b)]을 반응 용매로 침전되도록 하고 상기 중간체 이미노 유도체를 함유하는 현탁액을 환원 단계에 적용되도록 하는 조건하에 수행함으로써 이미노알킬화 반응을 완료하는 것이 유리할 수 있다.
L-알라닌아미드, D-알라닌아미드 또는 이들의 라세미 혼합물(염기 또는 염)과 4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 사이의 비는 1:1일 수 있지만, 또한 10% 과잉의 알라닌아미드 화합물이 유리하게 사용될 수 있다.
알라닌아미드 화합물은 유리 염기 또는 이의 산 부가염으로서 도입될 수 있다. 바람직하게는, 이것은 화학양론적 양의 염기, 바람직하게는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 함께, 염, 가장 바람직하게는 하이드로클로라이드 염으로서 반응 혼합물에 도입된다.
쉬프 염기의 제조시 반응 온도는 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃이다.
반응 시간은 1시간 내지 15시간, 바람직하게는 2시간 내지 6시간이다.
특정 조건하에서, D- 또는 L-알라닌아미드가 유리 염기로서 사용되고 이미노알킬화 반응 시간이 8시간을 초과하는 경우, 생성되는 쉬프 염기는 키랄 중심에서 라세미화를 겪을 수 있다. 이것은 쉬프 염기가 이미노알킬화 반응 동안 결정화되지 않은 경우에 특히 그러하다.
수소화붕소나트륨 및 수소화붕소칼륨으로부터 선택된 환원제를 사용한 쉬프 염기의 환원은 쉬프 염기 형성이 완료된 경우에만 개시되며; 그 전에 개시되면, 부반응이 유력해지고, 때때로 수율 및 순도의 손상이 우세하게 된다. 보다 유력한 이러한 부반응 중의 하나는, 선택되는 (플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 카보닐 그룹의 환원에 의해 벤질성 알콜을 형성한다.
쉬프 염기 형성의 완료는 당업계에 공지된 분석적 방법들에 의해, 예를 들면, 모액의 GC 정량적 분석에 의해 제어하에 유지할 수 있다.
쉬프 염기의 환원은 본 발명의 방법의 가장 중요한 단계이며, 이의 수행은 몇가지 특수한 조건을 필요로 한다.
수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨 환원제는 쉬프 염기를 기준으로 하여 0.5 내지 1.4에 이르는 분자량으로 사용된다.
수소화붕소나트륨의 사용이 이의 상업적 이용 가능성 및 비용 측면에서 바람직하다. 반응은 동일한 용매일 수 있는 용매 속에서 통상적으로 수행되며, 여기서, 쉬프 염기는 알라닌아미드와의 축합 반응이 완료된 후에 현탁액 형태로 존재한다. (C1-C5) 저급 알칸올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올, 바람직하게는 메탄올이 이러한 경우에 반응 용매로서 통상적으로 사용된다. 또는, 쉬프 염기가 (예를 들면, 여과 또는 원심분리에 의해) 반응 매질로부터 분리되는 경우, 분리된 쉬프 염기 생성물을, 임의로 소량의 물(바람직하게는, 유기 용매의 양을 기준으로 하여 1.5중량% 미만)의 존재하에, 선택된 양의 유기 용매, 바람직하게는 양성자성 유기 용매, 예를 들면, 저급 (C1-C5)알칸올, 바람직하게는 메탄올, 또는 양성자성 유기 용매의 혼합물에 가한다.
4-(3- 또는 2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드와 알라닌아미드 화합물과의 축합 반응이 이러한 후자의 물질을 산과의 염으로서 반응 혼합물에 도입함으로써 수행되는 경우, pH 값을 7 내지 9로 조절하기 위해 적당량의 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 3급 (C1-C4)알킬아민, 피롤리딘, 4-메틸모르폴린 등을 첨가한다. 이미노알킬화 반응 말기에 반응 혼합물의 pH 값이 이러한 간격보다 낮게 감소되는 경우, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨 환원제를 첨가하에 전에 pH를 상기 값으로 재조절하기 위해 쉬프 염기를 함유하는 반응 혼합물에 적당량의 앞서 언급한 염기를 추가로 첨가한다.
수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨 환원제는 통상적으로 반응 과정 동안 조절된 조건하에 고체 형태, 예를 들면, 분말 또는 미세 결정으로 몇몇 세분된 분획(통상적으로 15 내지 20개 분획)으로 쉬프 염기와 반응 용매와의 혼합물에 첨가한다.
또는, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨은 수산화나트륨(통상적으로 수소화붕소나트륨을 기준으로 하여 수산화나트륨 약 15중량%) 또는 수산화칼륨의 첨가에 의해 안정화된 메탄올성 용매의 형태로 반응 혼합물에 일부씩 나누어 가하거나 적가한다.
쉬프 염기 환원을 수행하는 바람직한 방법에 따르면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨의 안정화된 메탄올성 용액은 쉬프 염기 및 선택된 양의 반응 용매, 바람직하게는 메탄올을 함유하는 반응 혼합물에 1 내지 2시간 동안 적가하거나 15 내지 25개 분획으로 가한다.
쉬프 염기에 대한 선택된 용매의 비가 상기 용매 중의 쉬프 염기의 포화 용액 및 고체 형태의 쉬프 염기의 동시 존재를 가능케 하는 조건(여기서, 용매 상 중의 쉬프 염기의 양은 최대화된다)하에서 환원 단계를 수행하기 위해, 사용되는 용매의 양을 적절하게 선택해야 한다.
따라서, 환원 단계에서 사용되는 유기 용매의 총 양은 쉬프 염기 각 몰당 0.5ℓ 내지 3.0ℓ, 바람직하게는 0.7ℓ 내지 2.5ℓ, 가장 바람직하게는 0.8ℓ 내지 2.0ℓ일 수 있다. 이러한 조건하에서, 환원 단계에 착수하는 반응 매질에 존재하는 쉬프 염기의 상당 부분은 반응 과정의 상당 부분 동안 고체 형태이다. 이러한 조건하에서, 최종 생성물의 생산도는 매우 높으며, 이것은 산업적 규모의 생산에서 긍정적인 경제적 효과를 갖는다.
환원 단계에 적용되는 반응 혼합물의 pH는, 필요에 따라, 알데히드와 알라닌아미드 유도체 사이의 축합이 이의 염으로 수행되는 경우에 적당량의 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 3급 (C1-C4)알킬아민, 피롤리딘, 4-메틸모르폴린 등의 첨가에 의해 7 내지 9, 바람직하게는 8 내지 8.5의 값(pH 미터에 의해 반응 혼합물에서 직접 측정함)으로 조절한다.
환원 단계 동안의 반응 온도는 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 5℃ 내지 15℃로 유지한다.
환원 시간은 사용되는 용매, 온도, 농도 등에 따라 0.5 내지 5시간으로 변할 수 있으며, 이러한 모든 인자들은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
최상의 결과는 5℃ 내지 10℃의 온도에서 쉬프 염기 각 몰량당 0.8L 내지 2.0L의 비율로 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하고, 용매로서 메탄올을 사용함으로써 약 3시간의 반응 시간으로 수득된다.
반응 말기에, 반응 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 수-비혼화성 유기 용매에 용해시키고, 무기 염을 물로 세정하여 제거한다.
최종 미가공 생성물, 즉 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머 또는 각각의 라세미 혼합물을 반응 생성물이 용해되는 유기 용매를 증류하여 제거함으로써 회수한다. 이어서, 미가공 사핀아미드, 랄핀아미드, 각각의 R-에난티오머 또는 각각의 라세미 혼합물을 결정화에 의해 정제한다. 결정화는 불활성 유기 용매, 혼화성 불활성 유기 비-용매 중의 화학식 Ia, Ib, I'a, I'b, 화학식 Ia, I'a 또는 화학식 Ib, I'b의 각각의 조 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행할 수 있다. 유기 불활성 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 디메틸 벤젠 및 에틸벤젠 및 저급 알킬 아세테이트로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트이다. 혼화성 불활성 유기 비-용매는 바람직하게는 저급 지방족 탄화수소, 예를 들면, 헥산 및 헵탄, 및 사이클로헥산으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 n-헥산이다.
또는, 결정화는 고온 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔 또는 사이클로헥산에 최종 미가공 생성물을 용해시킨 다음 용액을 실온에서 냉각시키고, 여과에 의해 순수한 생성물을 회수함으로써 수행한다.
이어서, 염기를 공지된 방법들에 따라 목적하는 염으로 전환시키며, 특히 이들은 약제로서 사용하기 위한 약제학적 제제로 이후에 제형화하기에 적합한 물리적/화학적 특성(안정성, 입도분석(granulometry), 유동성 등)을 갖는 메탄설포네이트 염으로 전환시킨다.
실시예 1
상 전이 촉매작용에 의한 화학식 IVb 의 정제된 4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈 알데히드의 제조
톨루엔(11.4kg) 중의 2-플루오로벤질 클로라이드(6.0kg, 41.50mol), 4-하이드록시-벤즈알데히드(4.7kg, 38.33mol), 탄산칼륨(5.2kg, 37.33mol) 및 테트라데실 트리메틸암모늄 브로마이드(0.49kg, 1.46mol)의 혼합물을 교반하에 질소하에 서서히 환류 온도로 되도록 하고 6시간 동안 환류시킨다.
이어서, 용액을 상압에서 농축시키고, 톨루엔 3.6kg을 가하고, 증류 제거하고, 이 과정을 다시 한번 반복한다.
이어서, 불균질 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거한다. 이어서, 잔류 용매를 감압하에 제거하고, 오일상 잔류물에 톨루엔 1.4kg을 가한다. 혼합물을 약 30-35℃로 가열하고, 몇 그램의 순수한 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드로 시딩한다.
불균질 혼합물을 30-35℃에서 30분 동안 교반한 다음, 30-35℃에서 교반하에 유지된 혼합물에 30분 내에 n-헥산(11kg)을 가한다.
0-5℃로 냉각시키고 이 온도에서 추가의 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고 감압하에 건조시켜, GC 순도(면적%, 실시예 24A 참조)가 98.2이고 GC(실시예 24B 참조)로 측정한 화학식 VIb의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 0.01중량%인 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 8.0kg(89% 수율)을 수득한다; m.p. 56.7℃(DSC, 5℃/min).
(*) 당해 실시예 및 하기 실시예에 보고된 수율은, 달리 언급하지 않는 한, 몰 수율로서 의도된다.
1.1 결정화에 의한 화학식 IVb 의 4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 추가의 정제
실시예 1에 기재된 과정에 따라 제조한 생성물 1kg을 교반하에 환류시키면서 디이소프로필 에테르 2kg에 용해시킨다.
용액을 10-15분 내에 50-55℃로 냉각시키고, 매우 순수한 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(GC 순도 99.9 면적%; 실시예 24A 참조, 화학식 VIb의 함량 0.005% 미만) 5g으로 시딩한다.
현탁액을 45-60분 동안 10-15℃로 냉각시키고, 추가의 시간 동안 교반한다.
침전물을 최종적으로 여과에 의해 수집하고, 냉 디이소프로필 에테르(0.2Kg)로 세정하고, 감압하에 건조시켜, GC 순도가 99.8(면적%, 실시예 24A 참조)이고, 실시예 24B에 따라 GC로 측정한 화학식 VIb의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 0.005중량%인 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 0.93kg을 수득한다.
1.2 상이한 촉매를 사용한 상 전이 촉매작용에 의한 화학식 IVb 의 4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 제조
4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드는 실시예 1의 동일한 과정을 따르되 3개의 상이한 상 전이 촉매를 사용하여 4-하이드록시벤즈알데히드(0.39g)를 2-플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시켜 제조한다.
결과가 하기 표 5에 보고되어 있다.
실험 상 전이 촉매 PCT %(VIb)
**		 수율(%)

1.2(a)
 테트라부틸
포스포늄
브로마이드
0.02 85.0

1.2(b)
알리쿼트 336*
0.04*** 88.8

1.2(c)
PEG 400
0.16*** 96.0
* 알리쿼트 336: 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드
** %(화학식 VIb): 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량(GC: 중량%) 실시예 24B.
*** 생성물은 실시예 1.1의 과정에 따라 화학식 VIb의 불순물의 함량을 0.03중량% 미만으로 낮추도록 추가로 정제할 수 있다(실시예 24B 참조).
1.3 크실렌 속에서의 상 전이 촉매작용( PTC )에 의한 화학식 IVb 의 4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 제조
실시예 1의 동일한 과정을 따르되 용매로서 톨루엔을 크실렌으로 대체하여 4-하이드록시벤즈알데히드(47g)를 2-플루오로벤질 클로라이드와 반응시킴으로써 GC(실시예 24B 참조)로 측정하여 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 0.02중량%인 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 87.2% 수율로 제조한다.
1.4 염기로서 수산화칼륨을 사용한 상 전이 촉매작용에 의한 화학식 IVb 의 4-(2-플 루오로벤질 옥시) 벤즈알데히드의 제조
실시예 1의 동일한 과정을 따르되 탄산칼륨 대신에 수산화칼륨(108.6g)을 사용하여 4-하이드록시벤즈알데히드(121g)를 2-플루오로벤질 클로라이드와 반응시킴으로써 GC(실시예 24B 참조)로 측정하여 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 0.49중량%인 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 88% 수율로 제조한다.
당해 생성물을 실시예 1.1에 따르는 결정화에 의해 화학식 VIb의 불순물의 함량을 0.03중량% 미만으로 낮추도록 추가로 정제한다(실시예 24B 참조).
1.5 2- 플루오로벤질 브로마이드를 사용한 상 전이 촉매작용에 의한 화학식 IVb의 4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 제조
실시예 1의 동일한 과정에 따라 4-하이드록시벤즈알데히드(161g)를 2-플루오로벤질 클로라이드 대신에 2-플루오로벤질 브로마이드와 반응시킴으로써 GC(실시예 24B 참조)로 측정하여 화학식 VIb의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 0.06중량%인 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 89.2% 수율로 제조한다.
당해 생성물을 실시예 1.1에 따르는 결정화에 의해 화학식 VIb의 불순물의 함량을 0.03중량% 미만으로 낮추도록 추가로 정제한다(실시예 24B 참조).
1.6 이소프로판올 속에서의 화학식 IVb 의 4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히 드의 제조
반응기에 이소프로판올(206kg), 탄산칼륨(29.4kg, 0.21kmol), 요오드화칼륨(11.4kg, 0.068kmol) 및 4-하이드록시벤즈알데히드(26kg, 0.21kmol)을 충전한다. 혼합물을 20-25℃에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 2-플루오로벤질 클로라이드(33kg, 0.23kmol)를 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반하에 환류시키면서 가열한다.
용매를 잔류 용적이 70ℓ로 되도록 진공하에 제거한다.
사이클로헥산(70kg) 및 물(95kg)을 가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반한다. 교반을 중단하고, 상이 분리되도록 한다.
유기 상을 50℃에서 물(48Kg)로 세정한다. 분리된 유리 상을 잔류 용적이 60ℓ로 되도록 진공하에 농축시킨다. 불균질 혼합물을 약 2시간 내에 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반한다.
혼합물을 원심분리하고, 고체를 사이클로헥산으로 세정한다.
습윤 고체를 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 수득한다: 40.2kg(0.18kmol); 수율: 82%, GC 순도 99.87(면적%, 실시예 24A 참조) 및 실시예 24B에 따르는 GC로 측정한 화학식 VIb의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량 0.063중량%.
당해 생성물을 실시예 1.1에 따르는 결정화에 의해 화학식 VIb의 불순물의 함량을 0.03중량% 미만으로 낮추도록 추가로 정제한다(실시예 24B 참조).
1.7 에탄올 속에서의 화학식 IVb 의 4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 제조
반응기에 4-하이드록시벤즈알데히드(30.3g, 248mmol), 에탄올(400mL), 2-플루오로벤질 클로라이드(28.92g; 198mmol), 탄산칼륨(103.8g, 751mmol), 요오드화나트륨(1.34g, 0.05mmol)을 충전한다. 혼합물을 교반하에 질소 대기하에 환류되도록 가열하고, 이러한 상태에서 5시간 동안 유지시킨다.
혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 2M 수산화나트륨 수용액(3 x 300mL)으로 세정한다. 용매를 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 GC 순도가 91.77(면적%, 실시예 24A 참조)이고, 실시예 24B에 따라 측정한 화학식 VIb의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 함량이 0.346중량%인 황색 오일(40.75g)로서 수득한다.
당해 생성물을 실시예 1.1에 따르는 결정화에 의해 화학식 VIb의 불순물의 함량을 0.03중량% 미만으로 낮추도록 추가로 정제한다(실시예 24B 참조).
실시예 2
고순도의 화학식 Ib 의 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미 드의 제조(원 포트 반응)
a) 반응기를 교반하에 메탄올(25L) 및 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(2.0kg)로 부하시키고, 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반한 다음(pH 값 3.8); 트리에틸아민(1.65kg) 및 실시예 1.1에 따라 제조한 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(3.32kg)를 pH 값을 8.3으로 조정한 이전에 제조한 용액에 가한다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고(불균질 혼합물의 pH 8), 교반하에 8℃로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨(0.53kg)을 20개의 작은 분획으로 세분하여 3시간 내에 교반하에 혼합물에 가하고, 이를 추가로 30분 동안 유지한다. 잔류물(5.2L)이 수득될 때까지 반응 혼합물을 40℃에서 진공하에 농축시킨다. 톨루엔(13.9kg) 및 물(23.0 L)을 질소 대기하에 교반하면서 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 60℃ 이하로 가열하고, 이 온도에서 교반하에 30분 동안 유지시킨다. 상을 분리한 후, 유기 상을 60℃에서 물(6.4L)로 세정하고, 물은 버린다. 유기 상을 2시간 내에 18℃로 냉각시키고, 이러한 상태하에 1시간 동안 유지시킨다.
불균질 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔(3 x 1.0L)으로 세정하고, 진공하에 약 40℃에서 건조시켜, 실시예 25A의 방법에 따라 측정한 HPLC 순도가 99.4(면적%)이고, 실시예 25B의 방법에 따라 HPLC로 측정한 C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 함량이 0.005중량% 미만인 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(랄핀아미드, 화학식 Ib) 3.96Kg을 수득한다.
b) 수소화붕소나트륨을 사전에 메탄올(수소화붕소나트륨 각 g에 대해 메탄올 약 5.8g)과 30% 수산화나트륨(수소화붕소나트륨 각 g에 대해 30% 수산화나트륨 약 0.5g)의 혼합물에 용해시킨 다음 온도를 8℃로 유지시키면서 약 30분 내에 쉬프 염기 블렌드에 적가하는 것을 제외하고는 상기한 동일한 조건하에 반응을 수행한다.
수득된 생성물은 실시예 25A에 따라 측정한 HPLC 순도가 99.5%이고, 실시예 25B에 따라 HPLC로 측정한 C,O-디알킬화 불순물 함량이 0.005중량% 미만이다.
c) 무수 트리에틸아민(19.8kg, 0.20kmol)을 교반하에 실온에서 메탄올(275L)과 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(24.4kg, 0.20kmol)의 혼합물에 가한다.
실시예 1.6에서 제조한 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(40.0kg, 0.17kmol)를 약 20분 내에 상기 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하며, 이때 온도가 8℃로 낮아진다(혼합물 A).
제2 반응기에서 메탄올(50ℓ) 및 물 중의 30% 수산화나트륨(3.2kg)을 0-5℃에서 혼합한다. 수소화붕소나트륨 분말(6.6kg, 0.17kmol)을 0-5℃에서 일부씩 나누어 상기 혼합물에 가한다. 혼합물을 질소하에 0-5℃에서 2시간 동안 교반한다(혼합물 B).
혼합물 B를 온도를 8℃로 유지하면서 교반하에 질소하에 약 4시간 내에 상기 반응 혼합물 A에 가한다. 반응 혼합물을 잔류 용적이 70ℓ로 되도록 진공하에 농축시킨다. 톨루엔(170kg) 및 물(280kg)을 교반하에 질소하에 잔류물에 가하고, 혼합물을 60-65℃ 이하로 가열한다. 유기 상을 분리하고, 물(70kg)을 가하고, 2상 혼합물을 60-65℃에서 교반한다.
유기 상을 분리하고, 20℃로 서서히 냉각시킨다.
혼합물을 원심분리하고, 고체를 톨루엔으로 세정하여 감압하에서 건조시킨 후 표제 생성물(48.4Kg, 0.16kmol)을 수득한다, 수율: 92%.
생성물의 HPLC 순도는 99.87(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 함량은 0.005중량% 미만(실시예 25B 참조)이다; m.p. 109.5℃(모세관).
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 랄핀아미드의 에난티오머적 조성은 S-에난티오머 100%로 이루어진다(면적%, 실시예 26A 참조).
실시예 3
고순도의 화학식 Id 의 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미 드 메탄설포네이트의 제조
a) 실시예 2a)에 기재된 바와 같이 제조한 랄핀아미드(2.8kg, 9.26mol)를 2-프로판올(19.5kg)에 용해시키고, 65-70℃에서 교반하에 불활성 대기하에 유지시킨다.
목탄(150g)으로 처리하고 여과한 후, 용액을 순수한 랄핀아미드 메탄설포네이트로 시딩하고, 메탄설폰산(900g, 9.36mol)을 교반하에 50-55℃에서 30분 내에 가한다. 이어서, 현탁액을 2시간 내에 15-20℃로 냉각시키고, 추가의 시간 동안 교반을 계속한다. 고체를 최종적으로 여과에 의해 수집하고 감압하에 건조시켜 랄핀아미드 메탄설포네이트 3.46kg(94.0% 수율)을 수득한다.
수득된 생성물의 HPLC 순도는 99.7(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량%(실시예 25B 참조)이다; DSC(5℃/분)에 의한 m.p. 240.9℃.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 랄핀아미드 메탄설포네이트의 에난티오머적 순도는 99.9 이상이다(면적%, 실시예 26A 참조).
b) 실시예 2b)에 기재된 바와 같이 제조한 랄핀아미드(2.8kg, 9.26mol)를 상기한 과정에 의해 이의 메탄설포네이트 염으로 전환시킨다. 수율은 95.8%이다.
수득된 생성물의 HPLC 순도는 99.6(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량% 미만(실시예 25B 참조)이다; DSC(5℃/분)에 의한 m.p. 240.6℃.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 랄핀아미드 메탄설포네이트의 에난티오머적 순도는 99.8 이상이다(면적%, 실시예 26A 참조).
c) 2-프로판올(385kg) 및 실시예 2c)에서 제조한 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(랄핀아미드, 48.1kg, 0.16kmol)의 혼합물을 교반하에 60℃로 가열하고, 투명 용액이 수득될 때까지 이러한 상태하에서 유지시킨다.
무수 메탄설폰산을 60℃에서 용액에 서서히 가한다.
불균질 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다.
혼합물을 원심분리하고, 고체를 2-프로판올로 세정하여 진공하에 건조시킨 후 표제 생성물 61kg(0.15kmol)을 수득한다; 수율 96%; HPLC 순도 99.83(면적%, 실시예 25A 참조), C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 0.005중량% 미만(실시예 25B 참조); m.p. 237℃(모세관).
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 랄핀아미드 메탄설포네이트의 에난티오머적 조성은 S-에난티오머 100%로 이루어진다(면적%, 실시예 26A 참조).
실시예 4
L- 알라닌아미드 염기를 사용한 고순도의 화학식 Id , I'd 의 (R,S)-2-[4-(2- 플 루오로벤질옥시) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조(원 포트 반응)
a) 화학식 Ib , I'b 의 (R,S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드
L-알라닌아미드 유리 염기는 등몰량의 나트륨 메틸레이트를 에탄올(351mL) 중의 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(30g)의 용액에 가하여 제조한다. 혼합물을 질소하에 실온에서 30분 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 용매를 진공하에 완전히 제거하여 L-알라닌아미드 21.1g을 수득한다.
환저 플라스크에서 L-알라닌아미드 21.1g을 메탄올 320g(약 405mL)에 용해시킨다.
20℃에서 15분 후, 실시예 1.1에 따라 제조한 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 48.8g을 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다.
혼합물을 8±2℃로 냉각시키고, 고체 NaBH4 8g을 온도를 8±2℃로 유지하면서 혼합물에 일부씩 나누어 가한다.
반응 혼합물을 적어도 12시간 동안 교반한 다음 최소 용적으로 되도록 농축시킨다.
톨루엔(248mL) 및 물(355mL)을 가하고, 2상 혼합물을 70℃에서 교반한 다음 유기 층을 분리한다.
유기 용액을 70℃에서 물(70mL)로 세정한 다음 실온에서 냉각시켜 현탁액을 수득하고, 이를 여과하고 톨루엔으로 세정한다.
고체를 40℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 47.7g(74.4% 수율)을 백색 분말로서 수득한다.
수득된 생성물의 HPLC 순도는 95.85(면적%, 실시예 25A 참조)이고 C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 함량은 0.005중량% 미만(실시예 25B 참조)이다.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 랄핀아미드의 R/S 에난티오머 비는 52.5/47.5(면적%, 실시예 26A 참조)이다.
이미노알킬화 반응 과정의 추가의 조절은 이 단계 동안 라세미화가 일어남을 보여준다.
b) 화학식 Id , I'd 의 (R,S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
환저 플라스크에서 2-프로판올 129.5g 및 단계 a)로부터의 생성물 16.5g을 가하고, 완전한 용액이 수득될 때까지 70±3℃에서 교반하에 가열한다.
온도를 70±3℃로 유지시키면서, 메탄설폰산 5.2g을 적가한다. 70±3℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 20±3℃로 서서히 냉각시킨 다음 1시간 동안 교반한다.
생성물을 여과하고, 2-프로판올로 세정하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜, 표제 생성물 19.4g을 백색 고체로서 수득한다.
수율: 92%; HPLC 순도 99.74(면적%, 실시예 25A 참조) 및 C,O-디알킬화 (R,S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 0.005중량% 미만(실시예 25B 참조).
이렇게 하여 수득된 (R,S) 랄핀아미드는 키랄성 HPLC 컬럼에 의해 에난티오머, S:R=53.8:47.0(면적%, 실시예 26A 참조)의 혼합물인 것으로 나타났다.
실시예 5
고순도의 화학식 I'd 의 (R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조(원 포트 반응)
a) 화학식 I'b 의 (R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드
반응기를 교반하에 메탄올(28L) 및 D-알라닌아미드 하이드로클로라이드(2.1kg)로 부하시키고, 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반한 다음; 트리에틸아민(1.65kg) 및 실시예 1.1에 따라 제조한 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(3.30kg)를 앞서 제조한 용액에 가한다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고 교반하에 8℃로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨(0.50kg)을 교반하에 3시간 내에 일부씩 나누어 가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 40℃에서 진공하에 농축시킨 다음 잔류물(5.0L)에 이어 톨루엔(14kg) 및 물(25.0L)을 교반하에 질소하에 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 60℃ 이하로 가열하고 이 온도에서 교반하에 30분 동안 유지시킨다. 상을 분리한 후, 유기 상을 60℃에서 물(7.0L)로 세정하고, 물은 버린다. 유기 상을 2시간 내에 18℃로 냉각시키고, 이러한 상태하에 1시간 동안 유지시킨다.
불균질 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔(3 x 1.2L)으로 세정하고, 약 40℃에서 진공하에 건조시켜, 실시예 25A의 방법에 따라 측정한 HPLC 순도가 99.9(면적%)이고, 실시예 25B의 방법에 따라 HPLC로 측정한 C,O-디알킬화 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 함량이 0.005중량% 미만인 화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 3.90Kg을 수득한다.
b) 화학식 I'd 의 (R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
상기 실시예 5a)에 따라 수득한 랄핀아미드의 R-에난티오머를 실시예 3a의 동일한 과정에 따라 메탄설포네이트 염으로 전환시킨다.
수득된 생성물의 HPLC 순도는 99.9(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량% 미만이다(실시예 25B 참조); DSC(5℃/min)에 의한 m.p. 241.0℃.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 화학식 I'd의 화합물의 에난티오머적 순도는 99.9 이상이다(면적%, 실시예 26B 참조).
실시예 6
화학식 IIIb 의 중간체 쉬프 염기 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질리덴아 미노] 프로판아미드의 분리에 의한 고순도의 화학식 Id 의 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
a) 화학식 IIIb 의 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질리덴아미노 ] 프로판아미드
메탄올(280mL) 중의 실시예 1.1에서와 같이 제조한 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(60.0g, 0.26mol) 및 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(35.7g, 0.29mol)의 현탁액에 트리에틸아민(29.1g, 0.29mol)을 실온에서 교반하면서 질소 대기하에 가한다. 추가로 1시간 동안 교반을 유지한다.
이어서, 용액을 몇 mg의 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질리덴아미노]프로판아미드로 시딩하고, 온도를 5-10℃로 낮추고, 2시간 동안 교반을 계속한다.
고체를 여과에 의해 수집하고, 0℃에서 메탄올로 세정한다.
감압에서 건조시킨 후, m.p.(모세관)가 122℃인 표제 화합물을 90% 수율로 수득한다.
Figure 112016011079717-pat00022

b) 화학식 Ib 의 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드
상기한 바와 같이 제조한 화학식 IIIb의 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질리덴아미노]프로판아미드(30g) 및 메탄올(180mL)의 혼합물을 교반하에 2-5℃로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨(3.8g)을 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 90분 내에 18개의 소분획으로 나누어 앞서 제조한 냉각 혼합물에 가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 10분 동안 5℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 후처리하여, 실시예 25A의 방법에 따라 측정한 HPLC 순도가 99.5(면적%)이고 실시예 25B의 방법에 따라 HPLC로 측정한 C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 함량이 0.005중량% 미만인 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(랄핀아미드, 화학식 Ib) 28.75g(95% 수율)을 수득한다.
c) 화학식 Id 의 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
위의 실시예 6b)에 기재된 바와 같이 수득한 랄핀아미드를 실시예 3에 기재된 바와 같이 메탄설폰산과 반응시켜 화학식 Id의 메탄설포네이트 염을 95% 수율로 수득한다.
수득된 생성물의 HPLC 순도는 99.9(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량% 미만이다(실시예 25B 참조); DSC(5℃/min)에 의한 m.p. 240.6℃.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 랄핀아미드 메탄설포네이트의 에난티오머적 순도는 99.9 이상이다(면적%, 실시예 26A 참조).
실시예 7
화학식 III'b 의 중간체 쉬프 염기 (R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질리덴아미노 ] 프로판아미드의 분리에 의한 고순도의 화학식 I'd 의 (R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
a) 화학식 III'b 의 (R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질리덴아미노 ] 프로판아미드
메탄올(280mL) 중의 실시예 1.1에서와 같이 제조한 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(60.0g, 0.26mol) 및 D-알라닌아미드 하이드로클로라이드(35.7g, 0.29mol)의 현탁액에 트리에틸아민(29.1g, 0.29mol)을 실온에서 교반하면서 질소 대기하에 가한다. 추가로 1시간 동안 교반을 유지한다.
이어서, 용액을 몇 mg의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질리덴아미노]프로판아미드로 시딩하고, 온도를 5-10℃로 낮추고, 2시간 동안 교반을 계속한다.
고체를 여과에 의해 수집하고 0℃에서 메탄올로 세정한다.
감압에서 건조시킨 후, m.p.(모세관)가 121℃인 표제 화합물을 91% 수율로 수득한다.
Figure 112016011079717-pat00023

b) 화학식 I'b 의 (R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드
화학식 III'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질리덴아미노]프로판아미드(30g) 및 메탄올(180mL)의 혼합물을 교반하에 2-5℃로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨(3.8g)을 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 90분 내에 12개의 소분획으로 나누어 앞서 제조한 냉각 혼합물에 가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 10분 동안 5℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 후처리하여, 실시예 25A의 방법에 따라 측정한 HPLC 순도가 99.8(면적%)이고 실시예 25B의 방법에 따라 HPLC로 측정한 C,O-디알킬화 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 함량이 0.005중량% 미만인 화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 28.44g(94% 수율)을 수득한다.
c) 화학식 I'd 의 (R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
위의 실시예 7b에 따라 수득한 랄핀아미드의 R-에난티오머를 실시예 3a에 기재된 바와 같이 메탄설폰산과 반응시켜 화학식 I'd의 메탄설포네이트 염을 95% 수율로 수득한다.
수득된 생성물의 HPLC 순도는 99.9(면적%, 실시예 25A 참조)이고 C,O-디알킬화 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량% 미만이다(실시예 25B 참조); DSC(5℃/min)에 의한 m.p. 240.6℃.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 랄핀아미드 메탄설포네이트의 에난티오머적 순도는 99.8 이상이다(면적%, 실시예 26B 참조).
실시예 7A
화학식 Id , I'd 의 (R,S) 2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
a) 메탄올(54mL) 및 (R,S)알라닌아미드 하이드로클로라이드(10.09g, 82mmol)를 250mL 유리 반응기에 충전하고, 무수 트리에틸아민(11.36mL, 96mmol)를 25℃에서 적가한다.
실시예 1.6에서 제조한 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(15.99g, 69mmol)를 약 10분 내에 가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한다(혼합물 A).
제2 반응기(50mL)에서, 메탄올(20mL) 및 물 중의 30% 수산화나트륨(1.3g)을 교반하에 혼합하고, 온도를 0.6℃로 낮춘다. 수소화붕소나트륨 분말(2.61g, 69mmol)을 1℃에서 용액에 일부씩 나누어 가한다. 혼합물을 질소하에 1℃에서 2시간 동안 교반한다(혼합물 B) .
혼합물 B를 온도를 10℃로 유지하면서 교반하에 질소하에 약 30분 내에 상기 혼합물 A에 가한다.
반응 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하고 20mL 잔류 용적으로 되도록 진공하에 농축시킨다. 톨루엔(70mL) 및 물(120mL)을 교반하에 질소하에 잔류물에 가하고, 혼합물을 60-65℃ 이하로 가열한다. 유기 상을 분리하고, 물(20mL)을 가하고, 혼합물을 60-65℃에서 교반한다.
유기 상을 분리하고, 약 7℃로 서서히 냉각시키고, 이러한 상태에 3시간 동안 유지시킨다.
혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔(3x5mL)으로 세정하여 감압에서 건조시킨 후 (R,S) 2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(13.59g)를 수득한다; 65.2% 수율.
생성물의 HPLC 순도는 97.73%(면적%, 실시예 25A 참조)이고 C,O-디알킬화 (R,S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 함량은 0.020중량%(실시예 25B 참조)이다.
이렇게 하여 수득된 (R,S)랄핀아미드는 키랄성 HPLC 컬럼에 의해 에난티오머의 혼합물 S:R=52.3:47.7(면적%, 실시예 26A 참조)인 것으로 나타났다.
b) 2-프로판올(102mL) 및 실시예 7a)에서 제조한 (R,S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(10g, 33mmol)의 혼합물을 교반하에 70℃로 가열하고, 투명 용액이 수득될 때까지 이러한 상태하에서 유지시킨다.
무수 메탄설폰산(3.18g; 2.15mL)을 60℃에서 상기 용액에 서서히 가한다.
불균질 혼합물을 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 2시간 동안 교반한다.
혼합물을 원심분리하고, 고체를 2-프로판올로 세정하여 진공하에 건조시킨 후, HPLC 순도가 99.50(면적%, 실시예 25A 참조)이고 C,O-디알킬화 (R,S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트가 0.009중량%(실시예 25B 참조)인 표제 생성물 10.77g을 수득한다; 92% 수율.
이렇게 하여 수득된 (R,S)랄핀아미드는 키랄성 HPLC 컬럼에 의해 에난티오머의 혼합물 S:R=52.8:47.2(면적%, 실시예 26A 참조)인 것으로 나타났다.
[α]25 D (메탄올 중에서 c 2%): 0.0473
실시예 8
화학식 IId 의 (S)-2-[3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
a) 화학식 VIb 의 3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드
5L 환저 플라스크에서, 4-하이드록시벤즈알데히드(293g, 2.407mol), 탄산칼륨(315.85g, 2.287mol), 톨루엔(900mL) 및 2-플루오로벤질 클로라이드(1392g, 9.628mol)를 순서대로 가한다.
물(150mL)을 교반하에 반응 혼합물에 가한다.
혼합물을 신속하게 환류되도록 가열하고, 이러한 상태하에서 3일 동안 유지시킨다.
GC 분석 결과, 화학식 VIb의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 3.2중량%(실시예 24B 참조)가 존재하는 것으로 나타났다.
혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물(1000mL)을 교반하에 가한다. 층을 분리한다. 유기 상을 염수(500mL)로 세정한 다음; 용매가 더이상 통과하지 않을 때까지 용매를 감압(10mmHg)하에 35℃에서 증류시킨다.
잔류물을 3mmHg에서 증류시켜 분획을 180-220℃에서 수집한다. 냉각 증류 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 수득한다. GC 순도는 89%인 반면, 출발 알데히드는 0.5%이다.
헥산:에틸아세테이트 = 95:5를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 GC 순도가 99% 이상인(면적%; GC 조건에 대해 실시예 24B 참조) 생성물(15.7g)을 수득한다. 생성물은 m.p. 71℃(모세관)를 갖는다.
Figure 112016011079717-pat00024

b) 화학식 IIb 의 (S)-2-[3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ] 프로판아미드
50mL 플라스크에서 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(3.56g, 0.0105mol)에, 교반하에 트리에틸아민(1.2g, 0.0119mol)을 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(1.48g, 0.0119mol)의 메탄올 용액 17mL에 조심스럽게 가하여 앞서 제조한 용액을 실온에서 가한다.
이러한 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음(상응하는 이민의 침전이 발생함), 이를 0.18L 오토클레이브로 옮기고, 습윤 (50% H2O) Pt/C 5% 0.34g을 혼합물에 가한다.
공기를 오토클레이브로부터 질소로 퍼징시킨 다음 수소를 5.0bar로 도입한다.
반응을 35℃의 온도에서 3-5시간 동안 수행한다.
실온으로 냉각시키고 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용매를 대략 6.5g의 잔류물이 수득될 때까지 감압하에 증류 제거한다. 이러한 잔류물에 물(22mL)을 가하고, 이 온도에서 교반하에 적어도 2시간 동안 유지시킨다.
수득된 결정을 여과하고, 물로 세정한다. 표제 화합물이 83% 수율(0.00872mol)로 수득된다; m.p. 161℃(모세관).
Figure 112016011079717-pat00025

c) 화학식 IId 의 (S)-2-[3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
0.2L 유리 반응기에서 (S)-3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 염기 3.59g(0.00872mol)을 2-프로판올 40.0mL에 용해시킨다. 용액을 교반하에 55-60℃에서 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 이 용액에 메탄설폰산(0.00881mol)을 15분 내에 가하고, 온도를 90분 내에 20℃로 낮춘다. 하룻밤 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압하에 50℃에서 건조시킨 다음 메탄올로부터 결정화하여 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트를 89% 수율로 수득한다; m.p. l90℃(모세관).
Figure 112016011079717-pat00026

d) 화학식 IId 의 화합물 0.13중량%를 함유하는 화학식 Id 의 랄핀아미드 메탄설포네이트의 제조용 HPLC 에 의한 화학식 IIb 의 화합물의 분리
또한, 화학식 IIb의 불순물을 화학식 IId의 메탄설포네이트로서 0.13중량% 함유하는, 문헌[참조; J. Med. Chem., 1998, 41, 579, 방법 A]에 따라 제조한 화학식 Id의 랄핀아미드 메탄설포네이트 200g으로부터 제조용 HPLC에 의해 화학식 IIb의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 샘플(100mg)을 분리한다.
키랄성 컬럼에서의 HPLC 분석(실시예 27C 참조) 결과, S 에난티오머(RT 7.3)와 R 에난티오머(RT 7.6) 사이의 비가 99.5/0.5 이상인 것으로 나타났다.
분리는 다음 반응식에 따라 2단계(단계 1 및 단계 2)로 수행한다.
Figure 112016011079717-pat00027
단계 1
제1 단계의 범위는 화학식 IIb의 화합물/TFA ( 트리플루오로아세트산 ) 중의 풍부한 조 생성물을 분리하는 것이다.
제조용 HPLC 조건은 다음과 같다:
제조용 HPLC 조건:
기기: 워터스(Waters) 델타 Prep 4000(왕복성 펌프, 저압 혼합기가 있는 구배 조절기)
방사상 압축 모듈 Prep LC 베이스(워터스)
제스코(Jasco) 7125 UV-가변성 검출기, o.p. 0.2mm
머크(Merk) D2000 프린터-플롯터
컬럼: Delta Pak C18, 15㎛, 40xl00mm(워터스)
용출제 A: 70/30, 물/아세토니트릴 + 0.1% TFA
용출제 B: 30/70, 물/아세토니트릴 + 0.1% TFA
유량: 27.0mL/min
구배: 40분, 등용매(isocratic solvent) 100% A에 이어 1분 내에 100% B
검출: UV 227nm
주입: 물 50mL 중의 5g(펌프 유입구 라인 D에 의해)
단계 2
이 단계는 화학식 IIb의 화합물/TFA로부터 TFA를 제거하고 화학식 IIb의 화합물을 추가로 정제하기 위해 필요하다.
화학식 IIb의 화합물/TFA를 아래에 기재된 제조용 HPLC 조건을 사용하여 크로마토그래피한다.
분획 4 및 5를 함께 배합하고, 아세토니트릴이 완전히 제거될 때까지 진공하에 40℃에서 증발시킨다. 잔류성 수용액을 냉장고에서 4℃로 유지시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 실온에서 진공하에 건조시켜 화학식 IIb의 화합물(100mg; HPLC 순도 100%)을 수득한다.
제조용 HPLC 조건:
기기: 워터스 델타 Prep 4000(왕복성 펌프, 저압 혼합기가 있는 구배 조절기)
제스코 7125 UV-가변성 검출기, o.p. 0.2mm
머크 D2000 프린터-플롯터
컬럼: 대칭 C18, 7㎛, 20x250mm(워터스)
용출제 A: 70/30, 물/아세토니트릴
용출제 B: 30/70, 물/아세토니트릴
유량: 15.0mL/min
구배: 20분, 등용매 100% A에 이어 10분 내에 100% B
검출: UV 227nm
주입: 불순물 "화학식 IIa의 화합물/TFA" 용액 50mL(펌프 유입구 라인 D에 의해)
실시예 9
화학식 II'd 의 (R)-2-[3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
a) 화학식 VIb 의 3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드
표제 화합물은 실시예 8a)에 따라 제조한다.
b) (R)-2-[3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ] 프로판아미드
실시예 9a)에서와 같이 제조한 화학식 VIb의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 실시예 8b)의 과정에 따라 D-알라닌아미드 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
c) 화학식 II'd 의 (R)-2-[3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
단계 b)에서 수득한 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드를 실시예 8c)에 기재된 동일한 과정에 의해 표제 화합물로 전환시킨다.
1H-NMR, 13C-NMR 데이타를 기초로 하여, 이렇게 하여 수득된 메탄설포네이트에 구조(화학식 II'd)를 할당한다. 1H-NMR, 13C-NMR 스펙트럼 및 m.p.190℃(모세관)는 S-에난티오머(화학식 IId)(실시예 8c 참조)의 것과 충분히 일치한다.
키랄성 컬럼에서의 HPLC 분석(실시예 27C 참조) 결과, R-에난티오머(RT 7.6)와 S-에난티오머(RT 7.3) 사이의 비가 99.5/0.5 이상인 것으로 나타났다.
실시예 9A
화학식 IId , II'd 의 (R,S)-2-[3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 )-벤질아미노] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
(R,S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드는 상기 실시예 8a)에 따라 제조한 화학식 VIb의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(5.g) 및 (R,S) 알라닌아미드 하이드로클로라이드로부터 실시예 8b)에 제공된 과정에 따라 제조한다.
생성물을 실시예 9c)에 기재된 과정에 의해 메탄설폰산 염으로 전환시킨다. 염이 화학식 VIb의 화합물로부터 70% 수율로 수득된다.
분광분석 데이타는 화학식 II'd의 R-에난티오머의 것과 충분히 일치한다(실시예 9c 참조).
키랄성 컬럼에서의 HPLC 분석(실시예 27C 참조) 결과, R-에난티오머(RT 7.6)와 S-에난티오머(RT 7.3) 사이에 1:1 비를 나타내었다.
[α]25 D (메탄올 중에서 c 1%) 0℃
실시예 10
화학식 IVa 의 정제된 4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 제조
a) 에탄올(21.0kg) 중의 4-하이드록시벤즈알데히드(2.28kg, 18.68mol), 탄산칼륨(2.84kg, 20.54mol), 요오드화칼륨(0.33kg, 1.98mol)의 혼합물에 3-플루오로벤질 클로라이드(2.70kg, 18.68mol)를 교반하에 실온에서 가한다.
혼합물을 서서히 환류되도록 가열한 다음 이 온도에서 6시간 동안 유지시킨다.
이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 현탁액을 여과하고, 고체를 에탄올(1.5kg)로 세정하고; 에탄올 용액을 배합한 다음, 대략 6.0kg의 잔류물이 수득될 때까지 감압에서 농축시킨다.
이러한 잔류물에, 톨루엔(10kg) 및 물(2.5kg)을 가하고, 용매 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하며, 수성 상을 분리한 후, 유기 층을 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 조 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 수득한다.
톨루엔(3kg)에 용해시킨 상기 생성물에 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 시드를 교반하에 20-25℃에서 가한 다음 n-헥산(6.0kg)을 45분 내에 가하고, 혼합물을 교반하에 0℃로 냉각시킨다.
3시간 후, 고체를 여과하고, n-헥산(2.0kg)으로 세정한다. 건조시킨 후, 가스-크로마토그래피적 순도가 99.8(면적%, 실시예 24A 참조)이고, G.C.(면적%, 실시예 24B 참조)로 측정한 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 함량이 0.01중량%이며; DSC 5℃/분에 의한 m.p.가 43.1℃인 목적하는 생성물 3.95kg(92.0% 수율)을 수득한다.
표제 화합물의 추가의 제조는 다음과 같이 수행한다:
b) 10L 반응기에 2-프로판올(5.51kg), 탄산칼륨(793g, 5.74mol), 요오드화칼륨(305g, 1.84mol) 및 4-하이드록시벤즈알데히드(700g, 5.74mol)를 충전한다. 혼합물을 20-25℃에서 15분 동안 교반한다. 3-플루오로벤질 클로라이드(871g, 6.03mol)를 약 20분 내에 적하 펀넬의 도움으로 반응기에 충전한다.
혼합물을 교반하에 3시간 동안 환류하에 가열한다.
이 시간 후, 혼합물을 약 50℃로 냉각시키고, 공정 제어를 위해 샘플링한다.
약 1.8ℓ의 용적에 도달할 때까지 용매를 진공하에 제거한다.
사이클로헥산(1.84kg) 및 물(2.5kg)을 가한 다음 혼합물을 65±3℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반한다. 교반을 중단하고, 상을 20분 동안 분리되도록 하며; 물 상은 버린다.
물(1.31kg)을 유기 상에 가하고, 2상 혼합물을 65±3℃에서 30분 동안 교반한다. 상을 20분 동안 분리되도록 한다. 물 상은 버리고, 유기 상을 40 내지 55℃의 온도에서 약 3ℓ의 용적으로 되도록 진공하에 농축시킨다.
혼합물을 약 30℃로 냉각시키고, 시딩하고, 이 온도에서 30분 동안 교반한다.
혼합물을 20±2℃로 냉각시키고, 이 온도에서 적어도 3시간 동안 교반한다.
생성물을 흡인 여과하고, 고체를 사이클로헥산(3 x 150g)으로 세정한다.
습윤 고체(1.5kg)를 20-25℃에서 100mbar 미만의 압력에서 12시간 동안 건조시켜, 가스-크로마토그래피적 순도가 99.43(면적%, 실시예 24A 참조)이고, 화학식 VIa의 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 G.C.(면적%, 실시예 24B 참조)로 측정하여 0.063중량%인 생성물 1.17kg(5.09mol)을 수득한다; 88% 수율. 이 생성물을 실시예 11.1에 기재된 과정에 따라 추가로 정제하여 화학식 VIa의 불순물의 함량이 GC(실시예 24B 참조)로 측정하여 0.01중량%인 생성물을 수득한다.
실시예 11
상 전이 촉매작용에 의한 화학식 IVa 의 4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드 의 제조
톨루엔(30.0kg) 중의 3-플루오로벤질 클로라이드(10kg, 69.16mol), 4-하이드록시-벤즈알데히드(7.8kg, 63.88mol), 탄산칼륨(9.46kg, 68.44mol) 및 테트라데실 트리메틸암모늄 브로마이드(1.03kg, 3.72mol)의 혼합물을 교반하에 질소 대기하에서 서서히 환류 온도로 되게 한 다음 7시간 동안 환류시킨다.
용액을 상압에서 농축시킨 다음 톨루엔 6kg을 가하고 증류 제거한다. 이러한 과정을 다시 한번 반복한다.
이어서, 불균질 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거한다. 잔류성 용매를 감압하에 제거한 다음 톨루엔 2.6kg을 오일상 잔류물에 가한다. 혼합물을 20-25℃에서 교반하고 몇 g의 순수한 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드로 시딩한 다음, n-헥산(18kg)을 20-25℃에서 유지된 교반 혼합물에 45분 내에 가한다.
3-6℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가의 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고 감압하에 건조시켜, GC 순도가 99.8(면적%, 실시예 24A 참조)이고, 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 함량이 0.01중량%(실시예 24B 참조)인 생성물 13.5kg을 86.3% 수율로 수득한다.
11.1 결정화에 의한 화학식 IVa 의 4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 추가의 정제
실시예 10b)에 따라 제조한 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 1kg을 환류하에 교반하면서 디이소프로필 에테르 2kg에 용해시킨다.
용액을 10-15분 내에 50-55℃로 냉각시키고, 몇 g의 순수한 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드로 시딩한다.
현탁액을 45-60분 동안 10-15℃로 냉각시키고, 추가의 시간 동안 교반한다.
침전물을 최종적으로 여과에 의해 수집하고, 냉각 디이소프로필 에테르(0.2kg)로 세정하고, 감압하에 건조시켜, GC 순도가 99.9(면적%, 실시예 24A 참조)이고, 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 GC(실시예 24B 참조)로 측정하여 0.01중량%인 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 0.90kg을 수득한다.
11.2 3- 플루오로벤질 브로마이드를 사용한 상 전이 촉매작용에 의한 화학식 IVa의 4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 제조
4-하이드록시벤즈알데히드(26.52g)를 실시예 11의 동일한 과정에 따라 3-플루오로벤질 브로마이드와 반응시키되 3-플루오로벤질 클로라이드 대신에 3-플루오로벤질 브로마이드를 사용함으로써, 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 GC(실시예 24B 참조)로 측정하여 0.05중량%인 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 87.0% 수율로 제조한다.
이렇게 하여 수득된 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 실시예 11.1에 따라 정제하여, 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 GC(실시예 24B 참조)로 측정하여 0.01중량%인 표제 생성물을 95.0% 수율로 수득한다.
11.3 3- 플루오로벤질 메탄설포네이트를 사용한 상 전이 촉매작용에 의한 화학식 IVa 의 4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 제조
4-하이드록시벤즈알데히드(15.6g)를 실시예 11의 동일한 과정에 따라 3-플루오로벤질 클로라이드 대신에 3-플루오로벤질 메탄설포네이트와 반응시켜, 화학식 VIa의 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 GC(실시예 24B 참조)로 측정하여 0.45중량%인 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 97.5% 수율로 제조한다. 이러한 생성물을 실시예 11.1의 과정에 따라 추가로 정제하여 화학식 VIa의 불순물의 함량을 0.01중량%로 낮춘다.
실시예 12
고순도의 화학식 Ic 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조(원 포트 반응)
a) 화학식 Ia 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드의 제조
질소류하에서 기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기가 장착된 2L 4구 환저 플라스크에 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(124.6g, 0.49mol) 및 메탄올(840mL)을 충전하고, 20℃에서 15분 동안 교반한다. 트리에틸아민(49.5g, 0.49mol)을 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 가한다. 혼합물을 10분 동안 교반하며, 이때 실시예 10b)에서 제조한 고체 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(100g)를 약 30분 내에 일부씩 나누어 가한다. 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 고체 NaBH4(16.4g, 0.44mol)를 1.5시간에 걸쳐 주의하여 10개 분획으로 가한다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 100-150mL의 용적으로 되도록 감압에서 농축시킨다.
잔류물에 톨루엔(550mL) 및 물(750mL)을 가하고, 온도를 75℃로 상승시킨다. 30분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 유기 상을 물(140mL)로 세정한다. 상 분리 후, 유기 상을 68℃로 냉각시키고, 시딩하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 약 2시간 내에 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 톨루엔(2x40mL)으로 세정하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체 118g을 수득한다; 90% 수율.
수득된 생성물의 HPLC 순도는 99.95(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 함량은 0.008중량%(실시예 25B 참조)이다.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 사핀아미드의 에난티오머적 순도는 100%(면적%, 실시예 27A 참조)이다.
Figure 112016011079717-pat00028

a1 ) 대안적인 과정으로서, 고체 NaBH4 대신에 NaBH4의 메탄올성 용액을 사용함으로써 환원을 수행한다.
NaBH4의 메탄올성 용액은 교반하에 질소하에 0-5℃에서 NaBH4(16.4g)를 메탄올(12OmL)과 NaOH 30% 수용액(5.8mL)의 혼합물에 가하여 제조한다.
질소류하에서 기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기가 장착된 2L 4구 환저 플라스크에 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(124.6g, 0.49mol) 및 메탄올(720mL)을 충전하고, 20℃에서 15분 동안 교반한다. 트리에틸아민(49.5g, 0.49mol)을 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 가한다. 혼합물을 10분 동안 교반하며, 이때 실시예 1Ob)에서 제조한 고체 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(100g)를 약 30분 내에 일부씩 나누어 가한다. 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 앞서 제조한 NaBH4의 용액을 1.5시간에 걸쳐 적하 펀넬을 통해 주의해서 가한다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 100-150mL의 용적으로 되도록 감압에서 농축시킨다.
잔류물에 톨루엔(550mL) 및 물(750mL)을 가하고, 온도를 75℃로 상승시킨다. 30분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 유기 상을 물(140mL)로 세정한다. 상 분리 후, 유기 상을 68℃로 냉각시키고, 시딩하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 약 2시간 내에 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 톨루엔(2x40mL)으로 세정하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜 백색 고체 116g을 수득한다, 88.5% 수율.
생성물의 HPLC 순도는 100.0%(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 함량은 0.009중량%(실시예 25B 참조)이다.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 사핀아미드의 에난티오머적 순도는 100%(면적%, 실시예 27A 참조)이다.
b) 화학식 Ic 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
(S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(20g, 66mmol, 실시예 12a에서 제조함) 및 에틸 아세테이트(510g)의 혼합물을 교반하에 65℃ 이하로 가열하고, 투명 용액이 수득될 때까지 이러한 상태하에 유지시킨다. 메탄설폰산(7g, 72.6mmol)을 55℃로 예비냉각시킨 용액에 40분 내에 가한다. 혼합물을 3시간 내에 서서히 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 2시간 동안 유지시킨다. 불균질 혼합물을 여과하고, 고체를 감압에서 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 26.1g을 백색 분말로서 수득한다(99% 수율) .
수득된 생성물의 HPLC 순도는 99.94%(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량%(실시예 25B 참조)이다.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 사핀아미드 메탄설포네이트의 에난티오머적 순도는 100%(면적%, 실시예 27A 참조)이다.
b1 ) 실시예 12a1)에 따라 제조한 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(20g, 66mmol)를 실시예 12b)에 제공된 과정을 사용함으로써 화학식 Ic의 메탄설포네이트 염으로 전환시켜 표제 화합물 26.2g을 99% 수율로 수득한다.
수득된 생성물의 HPLC 순도는 99.95%(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량%(실시예 25B 참조)이다.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 사핀아미드 메탄설포네이트의 에난티오머적 순도는 100%(면적%, 실시예 27A 참조)이다.
실시예 13
고순도의 화학식 Ic 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 실시예 11에 따라 제조하고 이렇게 하여 수득된 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드를 실시예 25A의 방법에 따라 측정한 순도가 99.7(면적%)이고, 실시예 25B의 방법으로 측정한 화학식 IIa의 C,O-디알킬화 불순물의 함량이 0.005중량%인 화학식 Ic의 메탄설포네이트로 전환시키는 것을 제외하고는 실시예 12a1)의 동일한 과정에 따름으로써 표제 생성물을 87% 수율로 제조한다.
실시예 14
L- 알라닌아미드 염기를 사용한 고순도의 화학식 Ic , I'c 의 (R,S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조(원 포트 반응)
a) 화학식 Ia , I'a 의 (R,S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드
질소류하에서 기계적 교반기, 온도계가 장착된 1L 4구 환저 플라스크에 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(59g, 0.47mol) 및 에탄올(690mL)을 가하고, 혼합물을 20±3℃에서 20분 동안 교반한다. 메탄올 중의 나트륨 메틸레이트의 30% 용액(83.9g, 0.47mol)을 약 15분 내에 가한다. 혼합물을 20±3℃에서 1시간 동안 교반하고, 고체(NaCl)를 여과 제거하고, 투명 용액을 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 메탄올(640g, 약 800mL)로 흡수시키고, 4-(3-플루오로벤질옥시)-벤즈알데히드(96.5g, 0.42mol, 실시예 10b에서 제조함)를 30분에 걸쳐 일부씩 나누어 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 투명 용액을 5±2℃로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 고체 NaBH4(15.8g, 0.42mol)를 1.5시간에 걸쳐 일부씩 나누어 주의해서 가한다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 5±2℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 100-150mL의 용적으로 되도록 감압에서 농축시킨다.
잔류물에 톨루엔(550mL) 및 물(750mL)을 가하고, 온도를 75±2℃로 상승시킨다. 30분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 유기 상을 물(140mL)로 세정한다. 상 분리 후, 유기 상을 68±2℃로 냉각시키고, 시딩하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 약 2시간 내에 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 고체를 흡인하에 여과에 의해 수집하고, 톨루엔(2x40mL)으로 세정한다.
습윤 고체를 40℃에서 진공하에 12시간 동안 건조시켜, HPLC 순도가 99.88(면적%, 실시예 25A 참조)이고, (R,S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.008중량%인 (R,S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 70g을 65% 수율로 수득한다.
실시예 27A에 따라 키랄성 HPLC 컬럼으로 생성물을 분석한 결과, 수득된 화합물이 52:48의 R:S 비를 갖는 것으로 나타났다.
이미노알킬화 반응 과정의 추가의 조절은 상기 이미노알킬화 단계 동안 라세미화가 일어남을 보여준다.
b) 화학식 Ic , I'c 의 (R,S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
실시예 14a)에 따라 제조한 화합물을 실시예 4b)의 동일한 과정에 따라 85.0% 수율로 HPLC 순도가 99.8(실시예 25A 참조)인 메탄설포네이트 염으로 전환시킨다.
HPLC(실시예 25B 참조)로 측정한 화학식 IIc, II'c의 불순물 (R,S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량% 미만이다.
실시예 15
D- 알라닌아미드 하이드로클로라이드를 사용한 고순도의 화학식 I'c 의 (R)-2-[4-(3-플 루오로벤 질옥시) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조(원 포트 반응)
a) 화학식 I'a 의 (R)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드
L-알라닌아미드 하이드로클로라이드를 D-알라닌아미드 하이드로클로라이드로 치환시켜 HPLC 순도가 99.8(면적%, 실시예 25A 참조)이고, (R)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.005중량%인 (R)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드를 91% 수율로 수득함으로써 화합물을 실시예 12a1)에 따라 제조한다.
b) 화학식 I'c 의 (R)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
실시예 15a)에 따라 제조한 사핀아미드의 R-에난티오머를 실시예 12b의 동일한 과정에 따라 92.0% 수율로 HPLC 순도가 99.9%(실시예 25A 참조)인 화학식 I'c의 메탄설포네이트 염으로 전환시킨다.
HPLC(실시예 25B 참조)로 측정한 화학식 II'c의 불순물 (R)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량% 미만이다. 표제 화합물은 DSC(5℃/min)에 의한 m.p. 216.8℃를 갖는다.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 에난티오머적 순도는 99.9 이상(면적%, 실시예 27B 참조)이다.
Figure 112016011079717-pat00029

당해 실시예 15의 화합물의 추가의 제조는 다음과 같이 수행한다:
a1 ) 화학식 I'a 의 (R)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드
환저 플라스크에서 D-알라닌아미드 하이드로클로라이드 12.2g을 메탄올 166.8mL에 용해시키고, 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 트리에틸아민 9.9g에 이어 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 20g을 순서대로 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 8±2℃로 냉각시키고 온도를 8℃ 근처로 유지시키면서 고체 NaBH4 3.3g을 가한다.
반응물을 적어도 1시간 동안 교반하고, 최소 용적으로 되도록 농축시킨 다음, 톨루엔(110mL) 및 물(152mL)을 가한다.
2상 혼합물을 70℃에서 교반하고, 유기 층을 분리하고, 70℃에서 물(30mL)로 세정한다.
생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 톨루엔으로 세정한다.
고체를 40℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 22.6g을 백색 분말로서 수득한다(86.1% 수율).
[α]25 D (메탄올 중에서 c 2%) : +10.63°
Figure 112016011079717-pat00030

b1 ) 화학식 I'c 의 (R)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
환저 플라스크에서 2-프로판올 65g 및 위의 단계 a1)에 따라 제조한 화합물 8.25g을 가하고, 완전한 용액이 수득될 때까지 70℃에서 교반하에 가열한다.
온도를 70±3℃로 유지시키면서, 메탄설폰산 2.6g을 적가한다.
70℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 20℃로 서서히 냉각시킨 다음 1시간 동안 교반한다.
생성물을 여과하고, 이소프로판올로 세정하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜, 표제 생성물 1Og을 백색 분말로서 수득한다(92% 수율) m.p. 218.4℃ (모세관); [α]25 D (메탄올 중에서 c 2%) : +0.6°
수득된 생성물의 HPLC 순도는 99.88%(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (R)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.006중량%(실시예 25B 참조)이고; m.p.는 218.4℃(모세관)이다.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 R-사핀아미드 메탄설포네이트의 에난티오머적 순도는 100%(면적%, 실시예 27B 참조)이다.
Figure 112016011079717-pat00031

실시예 16
화학식 IIIa 의 중간체 쉬프 염기 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질리덴아미노 ] 프로판아미드의 분리에 의한 고순도의 화학식 Ic 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
a) 화학식 IIIa 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질리덴아미노 ] 프로판아미드
메탄올(960mL) 중의 실시예 10에서와 같이 제조한 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(192.0g 0.83mol) 및 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(114.2g, 0.93mol)의 현탁액에 트리에틸아민(93.12g, 0.93mol)을 실온에서 교반하면서 질소 대기하에 가한다. 교반을 추가로 2시간 동안 유지한다.
이어서, 용액을 몇 mg의 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질리덴아미노]프로판아미드로 시딩하고, 온도를 5-10℃로 낮추고, 교반을 3시간 동안 계속한다.
고체를 여과에 의해 수집하고, 2℃에서 메탄올로 세정한다.
감압에서 건조시킨 후, DSC(5℃/min)에 의한 m.p.가 112.0℃인 표제 화합물 190.4g(76.0% 수율)을 수득한다.
Figure 112016011079717-pat00032
[α]25 D (클로로포름 중에서 c 1%) : +68.1°
b) 화학식 Ia 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드
실시예 16a)에 기재된 바와 같이 제조한 화학식 IIIa의 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질리덴아미노]프로판아미드(150g) 및 메탄올(900mL)의 혼합물을 교반하에 2-5℃로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨(19.0g)을 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 앞서 제조한 냉각 혼합물에 2시간 내에 소 분획으로 나누어 가한다. 이어서, 혼합물을 5℃에서 추가로 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 실시예 2에 기재된 바와 같이 후처리하여, 실시예 25A의 방법에 따라 측정한 HPLC 순도가 98.8(면적%)이고, 실시예 25B의 방법에 따라 HPLC로 측정한 C,O-디알킬화 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 함량이 0.005중량%인 화학식 Ia의 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 135g(89.2% 수율)을 수득한다.
c) 화학식 Ic 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
실시예 16b)에 따라 제조한 사핀아미드를 실시예 12b)의 동일한 과정에 따라 HPLC 순도가 99.9%(실시예 25A 참조)인 화학식 Ic의 메탄설포네이트 염으로 94.0% 수율로 전환시킨다.
HPLC(실시예 25B 참조)로 측정한 불순물인 화학식 IIc의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량% 미만이다.
키랄성 HPLC 컬럼에서 측정한 에난티오머적 순도는 99.9 이상(면적%, 실시예 27A 참조)이다.
실시예 17
화학식 III'a 의 중간체 쉬프 염기 (R)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질리덴아미노 ] 프로판아미드의 분리에 의한 고순도의 화학식 I'c 의 (R)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
a) 화학식 III'a 의 (R)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질리덴아미노 ] 프로판아미드
질소류하에서 기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기가 장착된 250mL 4구 환저 플라스크에서 D-알라닌아미드 하이드로클로라이드(6.1g) 및 메탄올(80mL)을 충전하고, 20℃에서 15분 동안 교반한다. 트리에틸아민(5g)을 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 가한다. 혼합물을 10분 동안 교반하며, 이때 고체 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(1Og, 실시예 10b)를 약 30분 내에 일부씩 나누어 가한다. 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 소량의 예비냉각된 메탄올로 세정한다. 습윤 고체를 진공하에 25℃에서 12시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 6.4g을 46.4% 수율로 백색 고체로서 수득하였다; m.p 111.9.
[α]D = -67.9°(클로로포름 중에서 c = 1);
Figure 112016011079717-pat00033

b) 화학식 I'a 의 (R)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드
실시예 16b)의 과정을 사용하되 화학식 IIIa의 이의 에난티오머 대신에 실시예 17a)에서 제조한 화학식 III'a의 (R)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질리덴아미노]프로판아미드를 사용하여 화합물을 제조한다.
c) 화학식 I'c 의 (R)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
실시예 17b)에 따라 제조한 (R)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드를 실시예 12b의 동일한 과정에 따라 92% 수율로 화학식 I'c의 메탄설포네이트 염으로 전환시킨다.
HPLC(실시예 25B 참조)로 측정한 화학식 II'c의 불순물 (R)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량은 0.005중량% 미만이다. 표제 화합물은 DSC(5℃/min)에 의한 m.p. 216.8℃를 갖는다.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 에난티오머적 순도는 99.9 이상(면적%, 실시예 27B 참조)이다.
실시예 17A
화학식 Ic , I'c 의 (R,S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
a) 메탄올(80mL) 및 (R,S)-알라닌아미드 하이드로클로라이드(15.14g, 123mmol)를 1000mL 유리 반응기에 충전하고, 무수 트리에틸아민(17.04mL, 144mmol)를 25℃에서 적가한다.
실시예 10b)에서 제조한 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(23.99g, 103.5mmol)를 약 10분 내에 가하고, 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반한다(혼합물 A).
제2 반응기(100mL)에서, 메탄올(30mL) 및 물 중의 30% 수산화나트륨(1.3g)을 교반하에 혼합하고, 온도를 0-6℃로 낮춘다. 수소화붕소나트륨 분말(3.92g, 103.5mmol)을 1℃에서 용액에 소량씩 니누어 가한다. 혼합물을 1-2℃에서 질소하에 2시간 동안 교반한다(혼합물 B).
혼합물 B를 온도를 5-10℃로 유지시키면서 교반하에 질소하에 약 30분 내에 상기 혼합물 A에 가한다.
반응 혼합물을 5-10℃에서 30분 동안 교반하고 진공하에 20mL 잔류 용적으로 되도록 농축시킨다. 톨루엔(120mL) 및 물(100mL)을 교반하에 질소하에 잔류물에 가하고, 혼합물을 60-65℃ 이하로 가열한다.
유기 상을 분리하고, 물(30mL)을 가하고, 혼합물 60-65℃에서 교반한다.
유기 상을 분리하고 약 7℃로 서서히 냉각시키고, 이러한 조건하에 3시간 동안 유지시킨다.
혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔(3x10mL)로 세정하여 감압에서 건조시킨 후, (R,S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(21.40g)를 수득한다.
b) 2-프로판올(65g) 및 실시예 17A a)에서 제조한 (R,S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(8.2g)를 반응기에 충전한다.
혼합물을 교반하에 70℃로 가열하고, 투명 용액이 수득될 때까지 이러한 조건하에 유지시킨다.
무수 메탄설폰산(2.6g)을 70℃에서 상기 용액에 서서히 가한다.
불균질 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 적어도 2시간 동안 교반한다.
혼합물을 원심분리하고, 고체를 이소프로판올로 세정하여 진공하에 건조시킨 후, HPLC 순도가 99.9(면적%, 실시예 25A 참조)이고, C,O-디알킬화 (R,S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트(실시예 25B 참조)가 0.005중량% 미만인 표제 생성물 9.4g을 86.4% 수율로 수득한다.
이렇게 하여 수득된 (R,S)사핀아미드는 키랄성 HPLC 컬럼에 의해 에난티오머의 S:R=50.30:49.70(면적%, 실시예 27A 참조) 혼합물인 것으로 나타났다.
실시예 18
화학식 IIc 의 (S)-2-[3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
a) 화학식 VIa 의 3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드
질소 대기하에 유지시킨 4L 환저 플라스크에서, 4-하이드록시-벤즈알데히드(400g, 3.28mol), 탄산칼륨(453g, 3.28mol), 톨루엔(2L) 및 3-플루오로벤질 클로라이드(1400g, 9.68mol)를 순서대로 가하고, 혼합물을 교반하에 5일간 환류시킨다. 이 시점에서, GC 분석 결과, 반응 혼합물이 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 및 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 91.4:8.6(면적/면적, 실시예 24A 참조)의 비로 함유하는 것으로 밝혀졌다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물 2L를 교반하에 가한다. 유기 상을 분리하고, 용매가 더 이상 통과하지 않을 때까지 35℃에서 감압하에(20mmHg)에 용매를 증류시킨다. 이어서, 압력을 3mmHg로 낮추고, 외부 온도를 300℃ 이하로 상승시키며, 255℃ 내지 265℃에서 증류된 분획(40.6g)을 수집한다.
GC 분석 결과, 화학식 VIa의 C,O-디벤질화 유도체와 모노알킬화 화학식 IVa의 화합물의 면적/면적 비가 99.6:0.4(면적, GC 분석에 대해, 실시예 24B 참조)인 것으로 나타났다.
Figure 112016011079717-pat00034

b) 화학식 IIa 의 (S)-2-[3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ] 프로판아미드
500mL 플라스크에서 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(35.6g, 0.105mol)에, 교반하에 트리에틸아민(12g, 0.119mol)을 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(14.8g, 0.1 19mol)의 메탄올 용액 170mL에 주의해서 가하여 앞서 제조한 용액을 실온에서 가한다.
이러한 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 이를 1.8L 오토클레이브로 옮기고, 습윤 (50% H2O) Pt/C 5% 3.4g을 혼합물에 가한다.
공기를 오토클레이브로부터 질소로 퍼징시킨 다음 수소를 5.0bar로 도입한다.
반응을 35℃의 온도에서 3 내지 5시간 동안 수행한다.
실온으로 냉각시키고 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 대략 65g의 잔류물이 수득될 때까지 감압하에 증류 제거한다. 이러한 잔류물에 에틸아세테이트(340mL)와 물(250mL)의 혼합물을 가하고, 불균질 혼합물을 40℃로 가온시키고, 2개의 투명 상이 수득될 때까지 교반하지 않고서 이 온도에서 유지시킨다. 2개의 상을 분리하고, 유기 상을 대략 50g의 잔류물이 수득될 때까지 감압하에 증류시킨다.
이러한 잔류물을 에틸 아세테이트 220mL에 용해시키고, 용매를 40℃의 외부 온도로 감압하에 증류 제거한다. 이러한 작업을 2회 반복하고, 표제 화합물을 고체 잔류물(42.4g)로서 수득한다.
c) 화학식 IIc 의 (S)-2-[3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트
2L 유리 반응기에서 실시예 18b에서 제조한 (S)-3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 42.4g(0.103mol)을 에틸 아세테이트 950mL에 용해시킨다. 용액을 교반하에 50-55℃에서 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 이 용액에 메탄설폰산 14.5g(0.15mol)을 20분 내에 가하고, 온도를 90분 내에 20℃로 낮춘다. 30분 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 감압하에 건조시킨 다음, 메탄올(메탄올:생성물 1:5 중량)로부터 결정화하여 에난티오머적으로 순수한(실시예 27D 참조) (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 25.1g을 수득한다, m.p. l87℃ (모세관).
Figure 112016011079717-pat00035

d) 화학식 IIc 의 화합물 0.12중량%를 함유하는 화학식 Ic 의 사핀아미드 메탄설포네이트의 제조용 HPLC 에 의한 화학식 IIa 의 화합물의 분리
또한, 상기 불순물(화학식 IIa)을 화학식 IIc의 메탄설포네이트로서 0.12중량% 함유하는, 문헌[참조; J. Med. Chem., 1998, 41, 579, 방법 A]에 따라 제조한 화학식 Ic의 사핀아미드 메탄설포네이트 200g으로부터 제조용 HPLC에 의해 화학식 IIa의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 샘플(90mg)을 분리한다.
분리는 다음 반응식에 따라 2단계(단계 1 및 단계 2)로 수행한다.
Figure 112016011079717-pat00036

단계 1
제1 단계의 범위는 화학식 IIa의 화합물/TFA ( 트리플루오로아세트산 ) 중의 풍부한 조 생성물을 분리하는 것이다.
제조용 HPLC 조건이 아래에 보고되어 있다:
제조용 HPLC 조건:
기기: 워터스 델타 Prep 4000(왕복성 펌프, 저압 혼합기가 있는 구배 조절기)
방사상 압축 모듈 Prep LC 베이스(워터스)
제스코 7125 UV-가변성 검출기, o.p. 0.2mm
머크 D2000 프린터-플롯터
컬럼: Delta Pak C18, 15㎛, 40xl00mm(워터스)
용출제 A: 70/30, 물/아세토니트릴 + 0.1% TFA
용출제 B: 30/70, 물/아세토니트릴 + 0.1% TFA
유량: 27.0mL/min
구배: 40분, 등용매 100% A에 이어 1분 내에 100% B
검출: UV 227nm
주입: 물 50mL 중의 5g(펌프 유입구 라인 D에 의해)
단계 2
이 단계는 화학식 IIa의 화합물/TFA로부터 TFA를 제거하고 화학식 IIa의 화합물을 추가로 정제하기 위해 필요하다.
화학식 IIa의 화합물/TFA를 아래에 기재된 제조용 HPLC 조건을 사용하여 크로마토그래피한다.
분획 4 및 5를 함께 배합하고, 아세토니트릴이 완전히 제거될 때까지 진공하에 40℃에서 증발시킨다. 잔류성 수용액을 냉장고에서 4℃로 유지시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 실온에서 진공하에 건조시켜, 화학식 IIa의 화합물(90mg; HPLC 순도 100%)을 수득한다.
제조용 HPLC 조건:
기기: 워터스 델타 Prep 4000(왕복성 펌프, 저압 혼합기가 있는 구배 조절기)
제스코 7125 UV-가변성 검출기, o.p. 0.2mm
머크 D2000 프린터-플롯터
컬럼: 대칭 C18, 7㎛, 20x250mm(워터스)
용출제 A: 70/30, 물/아세토니트릴
용출제 B: 30/70, 물/아세토니트릴
유량: 15.0mL/min
구배: 20분, 등용매 100% A에 이어 10분 내에 100% B
검출: UV 227nm
주입: 불순물 "화학식 IIa의 화합물/TFA" 용액 50mL(펌프 유입구 라인 D에 의해)
실시예 19
화학식 II'c 의 (R)-2-[3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오로벤질옥시 )- 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
상기 화합물의 유리 염기는 실시예 18b의 동일한 과정을 따르되 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드 대신에 D-알라닌아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 제조한다.
(R)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드를 실시예 18c의 과정에 따라 이의 메탄설포네이트 염으로 전환시킨다.
따라서, 화학식 VIa의 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드로부터 출발하여 화학식 II'c의 화합물이 50% 수율로 수득된다.
1H-NMR, 13C-NMR 데이타를 기초로 하여, 이렇게 하여 수득된 메탄설포네이트에 구조(화학식 II'c)를 할당한다. 1H-NMR, 13C-NMR 스펙트럼 및 m.p. 196℃(모세관)는 S-에난티오머(화학식 IIc)(실시예 18c 참조)의 것과 충분히 일치한다.
실시예 19A
화학식 IIc , II'c 의 (R,S)-2-[3-(3- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 )-벤질아미노] 프로판아미드 메탄설포네이트의 제조
실시예 18b)에 제공된 과정에 따라 실시예 18a)에서 제조한 2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드로부터 및 라세미성 알라닌아미드 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 75% 수율로 제조한다.
이렇게 하여 수득된 (R,S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드를 실시예 18c)에 제공된 과정에 의해 이의 메탄설폰산 염으로 88% 수율로 전환시킨다.
키랄성 컬럼에 의한 HPLC 분석(실시예 27D 참조) 결과, 생성물의 라세미 성질과 충분히 일치한다.
실시예 20
불순물인 화학식 VIa 의 3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드 1중량%로 오염된 화학식 IVa 의 4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드로부터의 화학식 Ic 의 (S)-2-[4-3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이 트의 제조
4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(1Og; GC 순도 98.8, 면적%)에 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 1%를 가하고, 혼합물을 실시예 12a)의 동일한 과정에 따라 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드로 전환시킨다. 수율은 90%이고, 화학식 IIa의 불순물의 함량은 0.88중량%이다(실시예 25B 참조).
유리 염기인 화학식 Ia의 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드를 실시예 12b)의 동일한 과정에 따라 상응하는 메탄설포네이트로 전환시켜, 화학식 IIc의 불순물 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.72중량%인 화학식 Ic의 메탄설포네이트를 96% 수율로 수득한다.
실시예 21
화학식 IIc 의 불순물로 도핑된 화학식 Ic 의 (S)-2-[4-3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트의 결정화
실시예 20에서 제조한 사핀아미드 메탄설포네이트의 샘플을 5개의 상이한 용매 시스템을 사용하여 환류 온도에서 용해시키고 실온에서 냉각시킴으로써 결정화한다.
결과가 아래 표 6에 보고되어 있다.
Figure 112016011079717-pat00037
(*) % (w/w)는 실시예 25B에 따라 평가함.
실시예 22
선행 기술에 기재된 방법들에 따른 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 (화학식 Ia ) 메탄설포네이트(화학식 Ic)의 제조
22.1 화학식 IVa 의 4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 제조
22.1 a) 미국 특허 제6,335,354 B2호의 실시예 1a의 과정
화학식 IVa의 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 미국 특허 제6,335,354 B2호의 실시예 1a에 기재된 과정으로 제조한다.
따라서, 3-플루오로벤질 클로라이드(2.86g, 19.80mmol), 4-하이드록시벤즈알데히드(3.03g, 24.80mmol), K2CO3(10.30g, 74.50mmol), NaI(137.1mg, 0.91mmol) 및 에탄올(40mL)의 혼합물을 70분 동안 환류하에 가열하고 환류 온도에서 4시간 15분 동안 유지시킨다.
반응 혼합물을 후처리한 후, 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 황색 오일로서 95% 수율로 분리한다.
생성물은 GC 순도가 97.6(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 VIa의 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 GC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.14중량%이다.
22.1.b) 문헌[참조; J. Agric . Food Chem , 27, 4, 1979]의 과정
화학식 IVa의 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 문헌[참조; J. Agric. Food Chem, 27, 4, 1979]에 보고된 과정으로 제조한다.
따라서, 3-플루오로벤질 클로라이드(14.5g, 100mmol)를 질소 대기하에 교반하에 에탄올(100mL) 중의 4-하이드록시벤즈알데히드(12.2g, 100mmol) 및 NaOH(4.Og, 100mmol)의 용액에 가한다.
혼합물을 환류되도록 25분 내에 서서히 가열하고 환류 온도에서 6시간 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 감압에서 농축시켜 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(23.43g)를 황색 고체 잔류물로서 수득한다. 디클로로메탄(25OmL)을 잔류물에 가하고, 불용성 물질을 여과하며, 생성된 용액을 감압하에 농축시켜 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 80.4% 수율로 수득한다. 생성물은 GC 순도가 91.6(면적%, 실시예 24A 참조)이고, 화학식 VIa의 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 GC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.13중량%이다.
22.2 화학식 Ia 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 및 이의 화학식 Ic 의 메탄설포네이트 염의 제조
22.2. a) 문헌[참조; J. Med . Chem ., 1998, 41, 579], 방법 A의 과정
화학식 Ia의 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드는 실시예 22.1.a)에 기재된 바와 같이 제조한 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(10mmol)를 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(1.37g, 11mmol)와 반응시킨 다음 NaBH3CN(0.5Og, 8mmol)으로 환원시켜 제조한다. 반응 혼합물을 후처리하고 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, (S)-2[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드를 백색 고체로서 68.7% 수율로 분리한다. 생성물은 HPLC 순도가 96.2(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 IIa의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드의 함량이 0.15중량%(실시예 25B 참조)이다.
(S)-2[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(1.50g, 4.96mmol)와 에틸 아세테이트(40.2mL)의 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 50℃로 가열한다. 메탄설폰산(0.53g, 5.51mmol)을 15분 내에 교반하에 용액에 가하고, 생성된 불균질 혼합물을 교반하에 90분 내에 20℃로 냉각시킨다. 20℃에서 30분 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(6mL)로 세정하며, 감압하에 50℃에서 15시간 동안 건조시켜 화학식 Ic의 (S)-2[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트를 백색 고체로서 96.1% 수율로 수득한다. 생성물은 HPLC 순도가 98.6(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 IIc의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.10중량%이다.
22.2.b) 문헌[참조; J. Med . Chem ., 1998, 41, 579], 방법 A의 과정
화학식 Ia의 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드는 실시예 22.1.b)에 기재된 바와 같이 제조한 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(10mmol) 및 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(1.37g, 11mmol)로부터 실시예 22.2.a)에 따라 제조한 다음 NaBH3CN(0.50g, 8mmol)으로 환원시킨다.
화학식 Ia의 (S)-2[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드를 백색 고체로서 66.5% 수율로 수득한다. 생성물은 HPLC 순도가 88.5(면적%, 실시예 25A 참조)이고 화학식 IIa의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.064중량%이다. 화학식 Ia의 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드를 실시예 22.2.a)에 따라 메탄설폰산으로 처리하여 상응하는 화학식 Ic의 메탄설포네이트로 88.9% 수율로 전환시킨다. 생성물은 HPLC 순도가 97.7(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 IIc의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.05중량%이다.
실시예 23
선행 기술에 기재된 방법에 따른 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ]프로판아미드( 랄핀아미드 , 화학식 Ib ) 메탄설포네이트 (화학식 Id ) 및 이의 R-에난티오머(화학식 I'd)의 제조
23.1 화학식 IVb 의 4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 제조
23.1.a) 미국 특허 제6,335,354 B2호의 실시예 1a의 과정
화학식 IVb의 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 2-플루오로벤질 클로라이드(14.3g, 98mmol), 4-하이드록시벤즈알데히드(15.1g, 123mmol), K2CO3(51g, 369mmol), NaI(500mg, 3.3mmol) 및 에탄올 75mL로부터 실시예 22.1.a)에 따라 제조한다.
혼합물을 환류하에 12시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 후처리한 후, (2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 황색 오일로서 75% 수율로 수득한다. 생성물은 GC 순도가 94.21(면적%, 실시예 24A 참조)이고, 3-(2-플루오로벤질)4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 G.C.(실시예 24B 참조)로 측정하여 0.39중량%이다.
23.1.b) 문헌[참조; J. Agric . Food Chem , 27, 4, 1979]의 과정
화학식 IVb의 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 2-플루오로벤질 클로라이드(18.0g, 123mmol), 4-하이드록시-벤즈알데히드(15.3g, 125mmol), NaOH(5.0g, 12mmol) 및 에탄올(125mL)로부터 실시예 22.1.b)에 따라 제조한다.
혼합물을 25분 내에 환류되도록 가열하고, 환류 온도에서 교반하에 12시간 동안 유지시킨다.
실시예 22.1.b)에 따라 반응 혼합물을 후처리한 후, 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 황색 고체로서 90.0% 수율로 수득한다. 생성물은 GC 순도가 90.4(면적%, 실시예 24A 참조)이고, 화학식 VIb의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 G.C.(실시예 24B 참조)로 측정하여 0.14중량%이다.
23.2 화학식 Ib 의 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 및 이의 화학식 Id 의 메탄설포네이트 염의 제조
23.2.a) 문헌[참조; J. Med . Chem , 1998, 41, 579], 방법 A의 과정
화학식 Ib의 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드는 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 대신에 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(10mmol, 실시예 23.1.a)에서와 같이 제조함)를 사용하여 실시예 22.2.a)의 과정에 따라 제조한다.
(S)-2[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드를 백색 고체로서 67.3% 수율로 수득한다. 생성물은 HPLC 순도가 86.7(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 IIb의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.22중량%이다.
(S)-2[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(1.50g, 4.96mmol) 및 프로판-2-올(10.5mL)의 혼합물을 50℃로 가열하고, 투명 용액이 수득될 때까지 이 온도에서 유지시킨다. 메탄설폰산(0.48g, 5.01mmol)을 15분 내에 교반하에 가한다.
이어서, 불균질 혼합물을 교반하에 2시간 내에 20℃로 냉각시킨다. 20℃에서 1시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압에서 건조시켜 (S)-2[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트를 백색 고체로서 89.1% 수율로 수득한다. 생성물은 HPLC 순도가 96.9(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 IId의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.14중량%이다.
23.2.b) 문헌[J. Med . Chem . 1998, 41, 579], 방법 A의 과정
화학식 Ib의 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드는 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 대신에 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(10mmol, 실시예 235.1.b)에 따라 제조함)를 사용하여 실시예 22.2.b)에 따라 제조한다.
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드를 백색 고체로서 58.8% 수율로 수득한다. 생성물은 HPLC 순도가 83.8(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 IIb의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.15중량%이다.
화학식 Ib의 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드를 화학식 Id의 상응하는 메탄설포네이트로 백색 고체로서 89.4% 수율로 전환시킨다. 생성물은 HPLC 순도가 95.2(면적%, 실시예 25A 참조)이고, (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.11중량%이다.
23.3. 국제 공개공보 제 WO 2006/027052호의 과정에 따른 화학식 I'b 의 (R)-2-[4-(2-플 루오로 벤질옥시) 벤질아미노 ] 프로판아미드 및 이의 화학식 I'd 의 메탄설포네이트 염의 제조
a) 250mL 유리 반응기에서, 0.01% 물을 함유하는 무수 메탄올(109mL)(혼합물의 pH = 7.30), D-알라닌아미드 하이드로클로라이드(3g; 24mmol)(제조원; Nova Biochem A36136821)(혼합물의 pH = 3.98), 트리에틸아민(2.43g; 24mmol), 실시예 23.1a에 기재된 바와 같이 제조한 GC 순도가 94.21(면적%, 실시예 24A 참조)이고 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 G.C(실시예 24B 참조)로 측정하여 0.39중량%인 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(5.06g, 22mmol)(혼합물의 pH = 8.60) 및 3Å 분자체(2.19g)를 교반하에 질소하에 실온에서 부하한다. 혼합물을 40℃ 이하로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 온도를 10℃로 낮추고(혼합물의 pH 8.24), 수소화붕소나트륨(0.42g, 11mmol)을 15분 내에 일부씩 나누어 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하면서 실온 이하로 가온시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 60℃에서 물(80mL)과 톨루엔(70mL)에 용해시키고, 유기 상을 분리하고, 물(80mL)을 가한다. 2상 혼합물을 교반하에 60℃ 이하로 가온시킨다. 유기 상을 분리하고, 물(80mL)을 가한다. 2상 혼합물을 교반하에 60℃ 이하로 가온시킨다. 유기 상을 60℃에서 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 수성 상을 함께 합한다(용액 A, 약 240mL). 톨루엔성 혼합물을 여과하고, 용액을 10℃로 서서히 냉각시킨다. 혼합물을 교반하에 질소하에 10℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 여과하고, 고체를 냉(10℃) 톨루엔(10mL)으로 세정하고, 진공하에 실온에서 건조시켜, 화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 2.13g(7.1mmol; 32% 수율)을 백색 결정으로서 수득한다.
생성물은 HPLC 순도가 98.00(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 II'b의 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.15중량%이다.
키랄성 HPLC 컬럼(면적%, 실시예 26B 참조)으로 측정한 에난티오머적 비 R:S = 99.6:0.4.
톨루엔성 모액 및 톨루엔성 세정액을 함께 배합하고, 용액을 회전식 증발기에서 진공하에 농축시켜 황색 잔류물(1.97g)을 수득한다.
잔류물을 메탄올(30mL)에 용해시키고, 용액에 존재하는 공지된 화학종을 HPLC(실시예 25A 참조)에 의한 외부 표준에 대해 정량적으로 측정한다:
화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(0.81g; 2.7mmol);
4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(0.16 g; 0.7mmol);
4-(2-플루오로벤질옥시)벤질 알콜(0.53g; 2.2mmol) 및
기타의 정량되지 않은 불순물.
(화학식 I'b) HPLC 순도는 28.65%(면적%, 실시예 25A 참조)이다.
수용액 A를 회전식 증발기에서 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 메탄올(30mL)에 현탁시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 잔류물(4.5g)을 수득한다. 잔류물을 메탄올(30mL)에 용해시키고, 용액에 존재하는 공지된 화학종을 HPLC(실시예 25A 참조)에 의한 외부 표준에 대해 정량적으로 측정한다:
화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(0.69g; 2.3mmol);
4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(0.07g; 0.3mmol);
4-(2-플루오로벤질옥시)벤질알콜(0.06g; 0.2mmol) 및
기타의 정량되지 않은 불순물.
(화학식 I'b) HPLC 순도는 53.87%(면적%, 실시예 25A 참조)이다.
상기에 따라, 제조된 화학식 I'b의 화합물의 전체 양은 3.63g; 12.1mmol; 55% 수율이다. 질량 밸런스(mass balance)는 충전된 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 약 90%를 차지한다.
b) 에틸 아세테이트(21mL) 중의 화학식 II'b의 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 함량이 0.15중량%인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(1.28g; 4mmol)(순도 98.00%, 단계 a에 따라 수득함)의 용액에, 에틸 아세테이트(5mL) 중의 메탄설폰산(0.27mL)의 용액을 교반하에 실온에서 적가한다. 1시간 후, 백색 결정을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트(3mL)로 세정하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 1.40g(86% 수율)을 수득한다.
생성물은 HPLC 순도가 99.25(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 II'd의 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.07중량%이다.
상기한 제법을 다음과 같이 대규모로 반복한다:
a1 ) 50L 유리 반응기에서, 0.01% 물을 함유하는 무수 메탄올 21.43L, D-알라닌아미드 하이드로클로라이드(589.9g; 4.72mol), 트리에틸아민(477.8g; 4.72mol), 실시예 23.1a)에 기재된 바와 같이 제조한 GC 순도가 93.20(면적%, 실시예 24A 참조)이고 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량이 GC(실시예 24B 참조)로 측정하여 0.43중량%인 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드(1000g, 4.33mol) 및 3Å 분자체(430.62g)를 교반하에 질소하에 실온에서 부하한다. 혼합물을 40℃ 이하로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 온도 10℃로 낮추고, 수소화붕소나트륨(82.58g, 2.16mol)을 30분 내에 일부씩 나누어 가한다. 반응 혼합물을 20±2℃에서 추가로 6시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 60℃에서 물(16L)과 톨루엔(14L)에 용해시키고, 유기 상을 분리하고, 물(16L)을 가한다. 2상 혼합물을 교반하에 60±2℃ 이하로 가온시킨다. 유기 상을 분리하고, 물(16L)을 가한다. 2상 혼합물을 교반하에 60±2℃ 이하로 가온시킨다. 유기 상을 약 60℃에서 진공하에 공비 증류에 의해 건조시킨다. 수성 상을 함께 합한다(용액 A, 약 50L). 톨루엔성 용액을 10℃로 서서히 냉각시킨다. 혼합물을 교반하에 질소하에 10±2℃에서 4시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 냉(10℃) 톨루엔(2L)으로 세정하고, 진공하에 실온에서 건조시켜, 화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 393.3g(1.31mol; 30.3% 수율)을 백색 고체로서 수득한다.
생성물은 HPLC 순도가 97.70(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 II'b의 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.16중량%이다.
키랄성 HPLC 컬럼으로 측정한 에난티오머적 비 R:S = 99.5:0.5(면적%, 실시예 26B 참조).
b1 ) 에틸 아세테이트(6.5L) 중의 단계 a1)에 따라 수득한 GC 순도가 97.70(면적%, 실시예 24A 참조)이고 화학식 II'b의 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]프로판아미드의 함량이 GC(실시예 24B 참조)로 측정하여 0.16중량%인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 393.3g(1.31mol)의 용액에, 에틸 아세테이트(1.5L) 중의 메탄설폰산(83mL)의 용액을 교반하에 실온에서 가한다. 1시간 후, 백색 결정을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트(3mL)로 세정하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 420.1g(84% 수율)을 수득한다.
생성물은 HPLC 순도가 99.15(면적%, 실시예 25A 참조)이고, 화학식 II'd의 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 함량이 HPLC(실시예 25B 참조)로 측정하여 0.08중량%이다.
상기 데이타는, 국제 공개공보 제WO 2006/027052호에 기재된 공정(상기 단계 a) 참조)으로부터 최종 생성물로서 회수되지 않은 화학식 I'b의 화합물의 양을 고려하더라도, 수율이 화학식 I'b의 화합물의 산업적 규모 제조에 만족스럽지 않음을 보여준다.
실시예 24A
화학식 IVa 의 4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드 및 화학식 IVb 의 4-(2- 플 루오로벤질옥시) 벤즈알데히드 순도의 GC 측정
시험 제제
샘플 약 100mg을 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시킨다.
크로마토그래피 조건
크로마토그래피 과정은 다음을 사용하여 수행한다:
- 융합된 실리카 모세관 컬럼 길이 60m 및 내부 직경 0.32mm. RTX 35(35% 디페닐 - 65% 디메틸 폴리실록산) 필름 두께 = 0.25㎛;
- 150kPa의 압력에서 캐리어 가스로서의 헬륨;
- 분할 유동 25mL/min;
- 주입기 온도 290℃;
- 검출기(FID) 온도 290℃;
온도 프로그램은 다음과 같다:
Figure 112016011079717-pat00038

과정
시험 제제 1㎕를 주입한다. 크로마토그램을 기록하고, 면적% 계산에 의해 생성물 순도를 계산한다.
불순물 확인
화학식 IVa의 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드:
체류 시간:
4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 체류 시간은 약 17이다.
4-하이드록시벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 0.52이다.
4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 0.98이다.
4-(4-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 1.01이다.
4-벤질옥시벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 1.02이다.
3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 1.78이다.
화학식 IVb의 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드:
체류 시간:
4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 체류 시간은 약 17이다.
4-하이드록시벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 0.53이다.
4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 1.02이다.
4-(4-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 1.03이다.
4-벤질옥시벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 1.04이다.
3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 1.81이다.
실시예 24B
화학식 IVb 의 4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드 중의 화학식 VIb 의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 함량 및 화학식 IVa 의 4-(3-플루오로벤질옥시) 벤즈알데히드 중의 화학식 VIa 의 3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드의 함량의 GC 측정
4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드에 대해 고려되는 공지된 관련 물질은 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드이고, 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드에 대해서는 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드이다. 측정은 다음의 조건에 따라 수행한다:
내부 표준 용액
3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 용액을 메틸렌 클로라이드 속에서 1.5mg/mL의 농도로 제조한다(IS).
4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드 중의 3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드 측정을 위한 참조 용액:
3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 참조 표준물 약 20mg 및 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 참조 표준물 20mg을 20mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, 희석제로 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석시키며; 상기 용액 500㎕를 5mL 용적 플라스크에 옮기며, IS 용액 500㎕를 가하고 희석제로 일정 용적으로 되도록 희석시켜 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 및 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 약 100㎍/mL(약 0.10%에 상응함)로 함유하는 용액을 수득한다.
4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤즈알데히드 중의 3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오 로벤질옥시) 벤즈알데히드 측정을 위한 참조 용액:
3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 참조 표준물 약 20mg 및 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 참조 표준물 20mg을 20mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, 희석제로 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석시키며; 상기 용액 500㎕를 5mL 용적 플라스크에 옮기며, IS 용액 500㎕를 가하고 희석제로 일정 용적으로 되도록 희석시켜 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 및 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드를 약 100㎍/mL(약 0.10%에 상응함)로 함유하는 용액을 수득한다.
시험 용액:
시험 생성물 약 500mg을 5mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, IS 용액 500㎕를 가하고 희석제로 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석시켜 약 100mg/mL의 기지의 농도를 갖는 용액을 수득한다.
크로마토그래피 조건:
크로마토그래피 과정은 다음을 사용하여 수행한다:
- 컬럼 : 융합된 실리카 모세관 컬럼 RTX 35(35% 디페닐 - 65% 디메틸 폴리실록산) 길이 60m, I.D. 0.32mm, 필름 두께 0.25㎛;
- 150kPa의 압력에서의 캐리어(헬륨);
- 분할 유동 25mL/min;
- 주입기 온도 290℃;
- 검출기(FID) 온도 290℃;
- 온도 프로그램 : 150℃에서 0-5분간 등온, 15℃/min의 속도로 150℃ 내지 240℃로 5-11분간 선형 구배, 24O℃에서 11-19분간 등온, 30℃/min의 속도로 240℃ 내지 290℃로 19-21분간 선형 구배, 290℃에서 21-40분간 등온;
- 희석제 : 메틸렌 클로라이드
- 주입 용적 1㎕.
과정:
블랭크(희석제), 참조 용액, 시험 용액을 주입하고, 크로마토그램을 기록한다.
참조 크로마토그램에서 다음이 입증된다:
4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 체류 시간은 약 18분이고;
3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 1.7이거나,
4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 체류 시간은 약 18분이고;
3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 상대적 체류 시간은 약 1.7이며;
3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(IS) 상대적 체류 시간은 약 0.7이다.
내부 표준 계산으로 실험된 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 중의 3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 또는 내부 표준 계산으로 실험된 4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 중의 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드의 함량(%)을 계산한다.
(3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 및 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드에 대한 정량 한계치(LOQ)는 0.005중량%이다. 불순물로 간주되는 둘 다에 대한 검출 한계치(LOD)는 0.0025중량%이다.
실시예 25A
화학식 Ia 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 , 이의 화학식 Ic 의 메탄설포네이트 , 화학식 Ib 의 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 및 이의 화학식 Id 의 메탄설포네이트의 HPLC 순도 측정
다음의 크로마토그래피 과정이 생성물의 유리 염기 형태(화학식 Ia, 화학식 Ib) 및 생성물의 메탄설포네이트 염(화학식 Ic, 화학식 Id) 둘 다에 적합하다.
희석제
이동상
시험 용액
생성물 약 25mg을 25mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, 희석제에 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석제로 희석시켜 약 1.0mg/mL의 기지의 농도를 갖는 용액을 수득한다.
크로마토그래피 조건
크로마토그래피 과정은 다음을 사용하여 수행한다:
- 컬럼: 워터스 대칭 C8, 150x4.6mm, 5㎛ 크기;
- 검출: UV 220nm;
- 컬럼 온도: 30℃;
- 이동상: 40% 용매 A + 10% 용매 B + 50% 용매 C, 1.0g/L 나트륨 옥탄설포네이트 함유;
용매 A: 완충 용액 = KH2PO4 0.05M;
용매 B: 아세토니트릴;
용매 C: 메탄올;
- 등용매 용출, 수행 시간: 60분;
- 유량: 1.0mL/min;
- 주입 용적: 10㎕.
과정
시험 용액을 주입하고, 크로마토그램을 기록하며, 면적% 계산에 의해 생성물 순도를 계산한다.
(S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 ( 사핀아미드 ) 및 관련 불순물 확인
체류 시간:
(S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 체류 시간은 약 5.5분이다.
(S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로피온산 상대적 체류 시간은 약 0.73이다.
(S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 상대적 체류 시간은 약 4.08이다.
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(랄핀아미드) 및 관련 불순물 확인
체류 시간:
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 체류 시간은 약 5.5분이다.
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로피온산 상대적 체류 시간은 약 0.73이다.
(S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 상대적 체류 시간은 약 4.08이다.
동일한 과정 및 기준 값을 화학식 I'a, 화학식 I'b, 화학식 I'c, 화학식 I'd의 R-에난티오머 및 각각의 라세미 혼합물의 순도를 측정하는데 사용한다.
실시예 25B
(S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 (화학식 Ib 의 유리 염기 및 화학식 Id 메탄설포네이트 ) 중의 (S)-2-[3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 (화학식 IIb 의 유리 염기 및 화학식 IId 의 메탄설포네이트 )의 HPLC 측정 및 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 (화학식 Ia 의 유리 염기 및 화학식 Ic 의 메탄설포네이트 ) 중의 (S)-2-[3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 (화학식 IIa 의 유리 염기 및 화학식 IIc 의 메탄설포네이트 )의 HPLC 측정
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(유리 염기 및 메탄설포네이트) 샘플 중의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(유리 염기 및 메탄설포네이트)의 측정 및 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(유리 염기 및 메탄설포네이트) 샘플 중의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(유리 염기 및 메탄설포네이트)의 측정은 다음 조건에 따라 수행한다:
(S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 중의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 측정을 위한 참조 용액:
(S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 참조 표준물 약 30mg 및 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 참조 표준물 20mg을 50mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, 희석제로 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석시키며; 상기 용액 1.0mL를 희석제를 사용하여 20mL로 되도록 희석시키고(1차 희석); 최종 용액 1.0mL를 희석제를 사용하여 20mL로 되도록 희석시켜(2차 희석), 약 1.20㎍/mL의 2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(약 0.12%) 및 약 1.00㎍/mL(약 0.10%)의 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트를 함유하는 용액을 수득한다.
(S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트 중의 (S)-2-[3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트 측정을 위한 참조 용액:
(S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 참조 표준물 약 30mg 및 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 참조 표준물 20mg을 50mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, 희석제로 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석시키며; 상기 용액 1.0mL를 희석제를 사용하여 20mL로 되도록 희석시키고(1차 희석); 최종 용액 1.0mL를 희석제를 사용하여 20mL로 되도록 희석시켜(2차 희석), 약 1.20㎍/mL의 2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(메탄설폰산 염으로서 약 0.15%) 및 약 1.00㎍/mL(약 0.10%)의 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트를 함유하는 용액을 수득한다.
(S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 중의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드를 위한 참조 용액:
(S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 참조 표준물 약 24mg 및 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 참조 표준물 20mg을 50mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, 희석제로 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석시키며; 상기 용액 1.0mL를 희석제를 사용하여 20mL로 되도록 희석시키고(1차 희석); 최종 용액 1.0mL를 희석제를 사용하여 20mL로 되도록 희석시켜(2차 희석), 약 1.20㎍/mL의 2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(약 0.12%) 및 약 1.00㎍/mL(약 0.10%)의 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트를 함유하는 용액을 수득한다.
(S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트 중의 (S)-2-[3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트를 위한 참조 용액:
(S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 참조 표준물 약 24mg 및 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 참조 표준물 20mg을 50mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, 희석제로 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석시키며; 상기 용액 1.0mL를 희석제를 사용하여 20mL로 되도록 희석시키고(1차 희석); 최종 용액 1.0mL를 희석제를 사용하여 20mL로 되도록 희석시켜(2차 희석), 약 1.20㎍/mL의 2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(메탄설폰산 염으로서 약 0.15%) 및 약 1.00㎍/mL(약 0.10%)의 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트를 함유하는 용액을 수득한다.
시험 용액:
시험 생성물 약 25mg을 25mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, 희석제에 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석제로 희석시켜 약 1.0mg/mL의 기지의 농도를 갖는 용액을 수득한다.
크로마토그래피 조건:
크로마토그래피 과정은 다음을 사용하여 수행한다:
- 컬럼: 워터스 대칭 C8, 150x4.6mm, 5㎛ 크기, 또는 등가물;
- 컬럼 온도: 30℃;
- 이동상: 40% 용매 A : 10% 용매 B : 50% 용매 C의 혼합물, 1.0g/L 나트륨 옥탄설포네이트 함유;
용매 A: 완충 용액 0.05M KH2PO4;
용매 B: 아세토니트릴;
용매 C: 메탄올;
- 등용매 용출;
- 수행 시간: 60분;
- 유량: 1.0mL/min;
- 검출: UV 220nm;
- 주입 용적: 100㎕;
- 희석제: 이동상.
과정:
블랭크(희석제), 참조 용액, 시험 용액을 주입하고, 크로마토그램을 기록한다.
참조 크로마토그램에서, 다음의 시스템 적합도 파라미터가 입증된다:
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 체류 시간은 약 5.2분이고;
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 피크의 USP 테일링(tailing)은 0.8 내지 1.5이며;
(S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 상대적 체류 시간은 약 5.1이다.
또는
(S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 체류 시간은 약 5.5분이고;
(S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 피크의 USP 테일링은 0.8 내지 1.5이며;
(S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 상대적 체류 시간은 약 4.1이다.
시스템 적합도를 수득하기 위해 이동상을 조정한다.
외부 표준 계산에 의해, 실험된 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(유리 염기 및 메탄설포네이트) 샘플 중의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(유리 염기 및 메탄설포네이트) 및 외부 표준 계산에 의해, 실험된 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(유리 염기 및 메탄설포네이트) 샘플 중의 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(유리 염기 및 메탄설포네이트) 함량%를 계산한다.
상응하는 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 및 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 중의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 및 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드에 대한 정량 한계치(LOQ)는 0.004중량%이다. 상응하는 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 및 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 중의 (S)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 및 (S)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트에 대한 정량 한계치(LOQ)는 0.005중량%이다. 모든 고려되는 불순물에 대한 검출 한계치는 0.001중량%이다.
동일한 과정 및 기준 값을 화학식 I'a, 화학식 I'b, 화학식 I'c, 화학식 I'd의 R-에난티오머 및 각각의 라세미 혼합물 중의 화학식 II'a, 화학식 II'b, 화학식 II'c, 화학식 II'd의 C,O-디벤질화 불순물 및 각각의 라세미 혼합물을 측정하는데 사용한다.
실시예 26A
화학식 Ib 의 (S)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 및 이의 화학식 Id 의 메탄설포네이트의 HPLC 에난티오머적 순도 측정
샘플의 에난티오머적 순도는 HPLC로 평가한다. 측정은 다음에 따라 수행한다:
표준 용액 1:
(R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 참조 표준물 약 5.3mg을 이동상 25mL에 용해시킨다.
표준 용액 2:
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 참조 표준물 약 8.0mg 및 표준 용액 1 0.2mL를 이동상 50mL에 용해시킨다.
(R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 농도는 (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 농도를 기준으로 계산하여 약 0.5%이다.
시험 용액 1 및 2:
이중으로, 시험 생성물 약 8.0mg을 이동상 50mL에 용해시킨다.
크로마토그래피 조건:
- 컬럼: 키랄팩 WH 250mm x 4.6mm, I.D. 5㎛;
- 컬럼 온도: 45℃;
- 이동상: 0.25mM CuSO4(물 1000mL에 CuSO4 약 40mg을 정확하게 칭량부가함)/MeOH 60/40;
- 등용매 용출;
- 유량: 1.0mL/min;
- 검출: UV 230nm;
- 주입 용적: 10㎕;
- 수행 시간: 15분.
과정:
블랭크(이동상)를 1회, 표준 용액을 2회, 시험 용액 1 및 2를 1회 분석하여 다음과 같이 입증된다:
- 표준 용액 주입의 경우, (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 면적%에 대한 기준 표준물 측정%(reference standard determination percent; RSD%)는 2.0% 미만이다;
- 표준 용액 및 샘플 용액 둘 다의 경우, 각각의 주입에 대해 주 피크 면적%는 평균값±0.1%에 포함된다.
(R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 함량(면적%)을 2회 측정치의 평균으로서 계산한다.
체류 시간:
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 체류 시간은 약 5.7분이다.
(R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 상대적 체류 시간은 약 1.7이다.
당해 방법은 또한 화학식 Ib, I'b 및 화학식 Id, I'd의 상응하는 라세미 (R,S) 화합물의 S-이성체 비를 측정하는데 사용한다.
실시예 26B
화학식 I'b 의 (R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 및 이의 화학식 I'd 의 메탄설포네이트의 HPLC 에난티오머적 순도 측정
샘플의 에난티오머적 순도는 HPLC로 평가한다. 측정은 다음 조건에 따라 실시한다:
표준 용액 1:
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 참조 표준물 약 5.3mg을 이동상 25mL에 용해시킨다.
표준 용액 2:
(R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 참조 표준물 약 8.0mg 및 표준 용액 1 0.2mL를 이동상 50mL에 용해시킨다.
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 농도는 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트의 농도를 기준으로 계산하여 약 0.5%이다.
시험 용액 1 및 2:
이중으로, 시험 생성물 약 8.0mg을 이동상 50mL에 용해시킨다.
크로마토그래피 조건:
- 컬럼: 키랄팩 WH 250mm x 4.6mm, I.D. 5㎛;
- 컬럼 온도: 45℃;
- 이동상: 0.25mM CuSO4(물 1000mL에 CuSO4 약 40mg을 정확하게 칭량부가함)/MeOH 60/40;
- 등용매 용출;
- 유량: 1.0mL/min;
- 검출: UV 230nm;
- 주입 용적: 10㎕;
- 수행 시간: 15분.
과정:
블랭크(이동상)를 1회, 표준 용액을 2회, 시험 용액 1 및 2를 1회 분석하여 다음과 같이 입증된다:
- 표준 용액 주입의 경우, (S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 면적%에 대한 RSD%는 2.0% 미만이다;
- 표준 용액 및 샘플 용액 둘 다의 경우, 각각의 주입에 대해 주 피크 면적%는 평균값±0.1%에 포함된다.
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트 함량(면적%)을 2회 측정치의 평균으로서 계산한다.
체류 시간:
(R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 체류 시간은 약 9.69분이다.
(S)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 상대적 체류 시간은 약 0.58이다.
당해 방법은 또한 화학식 Ib, I'b 및 화학식 Id, I'd의 상응하는 라세미 (R,S) 화합물의 R 이성체 비를 측정하는데 사용한다.
실시예 27A
화학식 Ia 의 (S)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 및 이의 화학식 Ic 의 메탄설포네이트의 HPLC 에난티오머적 순도 측정
샘플의 에난티오머적 순도는 HPLC로 평가한다. 측정은 다음 조건에 따라 실시한다:
시험 용액:
시험 샘플 약 10mg을 이동상 10mL에 용해시킨다.
크로마토그래피 조건:
- 컬럼: 키랄팩 WH 250mm x 4.6mm, I.D. 10㎛;
- 컬럼 온도: 50℃;
- 이동상: 0.25mM CuSO4;
- 등용매 용출;
- 유량: 1.0mL/min;
- 검출: UV 200nm;
- 주입 용적: 10㎕;
- 수행 시간: 30분.
과정:
시험 용액을 주입하고 에난티오머 피크 반응을 면적%로서 계산한다.
(S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 체류 시간은 약 9.2분이다.
(R)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 상대적 체류 시간은 약 1.9이다.
당해 방법은 또한 화학식 Ia, I'a 및 화학식 Ic, I'c의 상응하는 라세미 (R,S) 화합물의 S-이성체 비를 측정하는데 사용한다.
실시예 27B
화학식 I'a 의 (R)-2-[4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 및 이의 화학식 I'c 의 메탄설포네이트의 HPLC 에난티오머적 순도 측정
샘플의 에난티오머적 순도는 HPLC로 평가한다. 측정은 다음 조건에 따라 실시한다:
시험 용액:
시험 샘플 약 10mg을 이동상 10mL에 용해시킨다.
크로마토그래피 조건:
- 컬럼: 키랄팩 WH 250mm x 4.6mm, I.D. 10㎛;
- 컬럼 온도: 50℃;
- 이동상: 0.25mM CuSO4;
- 등용매 용출;
- 유량: 1.0mL/min;
- 검출: UV 200nm;
- 주입 용적: 10㎕;
- 수행 시간: 30분.
과정:
시험 용액을 주입하고 에난티오머 피크 반응을 면적%로서 계산한다.
(R)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 체류 시간은 약 17.48이다.
(S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 상대적 체류 시간은 약 0.56이다.
당해 방법은 또한 화학식 Ia, I'a 및 화학식 Ic, I'c의 상응하는 라세미 (R,S) 화합물의 R 이성체 비를 측정하는데 사용한다.
실시예 27C
(S) 및 (R)-2-[3-(2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 (화학식 IIb 의 유리 염기 및 화학식 IId 의 메탄설포네이트 )의 HPLC 에난티오머적 순도 측정
시험 용액
시험하고자 하는 성분 약 20.0mg을 20mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, 이동상에 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석시킨다.
크로마토그래피 조건
크로마토그래피 과정은 다음을 사용하여 수행한다:
컬럼:
CHIRALPAK AD-H 25cm x 4.6mm
이동상:
80% 용매 A: n-헥산
20% 용매 B: n-에탄올
0.3% 디에틸아민(DEA)
유량: 0.8mL/min
검출: UV 240nm
주입 용적: 10㎕
수행 시간: 20분
과정
샘플 용액을 주입하고, 크로마토그램을 기록한다.
에난티오머의 %를 면적%로서 계산한다.
에난티오머 S: RT = 7.298
에난티오머 R: RT = 7.617
RT 비 = 1.04
당해 방법은 또한 화학식 IIb, II'b 및 화학식 IId, II'd의 상응하는 라세미 화합물의 S/R 이성체 비를 측정하는데 사용한다.
실시예 27D
(S) 및 (R)-2-[3-(3- 플루오로벤질 )-4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 (화학식 IIa 의 유리 염기 및 화학식 IIc 의 메탄설포네이트 )의 HPLC 에난티오머적 순도 측정
시험 용액
시험하고자 하는 성분 약 20.0mg을 20mL 용적 플라스크에 정확하게 칭량부가하고, 이동상에 용해시키고 일정 용적으로 되도록 희석시킨다.
크로마토그래피 조건
크로마토그래피 과정은 다음을 사용하여 수행한다:
컬럼:
CHIRALPAK AD-H 25cm x 4.6mm
이동상:
80% 용매 A: n-헥산
20% 용매 B: n-에탄올
0.3% 디에틸아민(DEA)
유량: 0.8mL/min
검출: UV 240nm
주입 용적: 10㎕
수행 시간: 20분
과정
샘플 용액을 주입하고, 크로마토그램을 기록한다.
에난티오머의 %를 면적%로서 계산한다.
에난티오머 S: RT = 8.211
에난티오머 R: RT = 8.714
RT 비 = 1.061
당해 방법은 또한 화학식 IIa, II'a 및 화학식 IIc, II'c의 상응하는 라세미 화합물의 R/S 이성체 비를 측정하는데 사용한다.
실시예 28
시토크롬 P450 분석
약물 대사에 관여하는 5개의 가장 중요한 시토크롬 P450 이종형(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4)의 억제는 CYP 대사시 형광으로 되는 특정 기질을 사용하여 측정하였다[젠테스트 키트 분석(Gentest Kit assay)].
화합물을 배양물/NADPH 재생 완충액을 함유하는 96-웰 플레이트에서 시험하였다. 특이적 사람 재조합 동종효소 및 기질을 가하고 37℃에서 CYP1A2/CEC의 경우 15분, CYP2E1/MFC의 경우 40분, CYP2C9/MFC의 경우 45분 및 기타 CYP450의 경우 30분 동안 항온배양하였다.
특이적 기질은 다음과 같다: 3-시아노-7-에톡시쿠마린(CYP2C19 및 CYP1A2),
7-메톡시-4-트리플루오로메틸쿠마린(CYP2C9),
3[2(N,N-디에틸-N-메틸아미노)에틸]-7-메톡시-4-메틸쿠마린(CYP2D6)
벤질페닐쿠마린(CYP3A4)
플레이트는 적당한 방출/여기 파장에서 빅터 플레이트 판독기(Victor plate reader, 제조원; Perkin Elmer)에서 판독하고, IC50(효소 활성을 50% 억제하는 농도)을 결정한다. 결과는 표 1 및 2에 보고되어 있다.
실시예 29
사람 신경모세포종 세포주 SH - SY -5Y에서의 세포독성 분석
0시간에서, 세포를 DMEM 성장 배지 + 10% 열 불활성화된 FBS + 2mM 1-글루타민 + 100U/mL - lOO㎍/mL 페니실린/스트렙토마이신 속에서 96웰 플레이트에 1.104/cm2로 접종하였다.
성장의 덜융합된 단계(subconfluent phase)에서 72시간 후에, 배지를 제거하고 세포를 시험 화합물(20㎕, 삼중으로 적어도 5개 농도)의 존재 또는 부재하에 180㎕의 배양 배지(neurobasal medium) + 2mM 1-글루타민(제조원; Life Techonologies) 속에서 37℃에서 24시간 동안 배양하였다.
배양 말기에, 알라마 블루(Alamar Blue) 염료[알라마블루 분석 키트(AlamarBlueTM Assay Kit), 제조원; Promega) 20㎕를 세포 배지에 직접 가하였다.
4시간 후, 테칸 스펙트라플루어 플레이트 판독기(Tecan Spectrafluor plate reader)를 사용하여 530nm 여기 및 595nm 방출에서 형광을 측정함으로써 세포독성을 평가하였다.
처리하기 전 및 처리 말기에, 배양물을 이미지 분석기(Image Analyzer, 제품명; Image Pro Plus, 5.1)에 매칭된 현미경(제품명; Olympus IX70 inverted light microscope)에 의해 현미경분석으로 모니터링하여 세포 형태를 평가하였다.
결과를 50% 사망률을 유도하는 농도로서 표 1에 나타내었다.
실시예 30
형질감염된 CHO 세포주에서의 HERG 전류
HERG 전류의 억제는 재조합 HERG 채널을 안정적으로 발현하는 CHO 세포에서 시험하였다.
HERG 전류에 미치는 시험 화합물의 효과를 평가하기 위해, 세포를 -80mV에서 클램핑시키고, 5초 동안 0mV로 감극시켜 HERG 전류를 활성화시키고, 5초 동안 -50mV로 재분극시켜 HERG 꼬리 전류(tail current)를 불활성화시켰다. 이 과정을 0.06Hz의 주파수에서 반복하였다. 재분극시의 전류 진폭(HERG 꼬리 전류)을, 시험 화합물에 노출시키기 전과 후에 측정하였다.
전류의 억제는 외부 욕 관류 기간(external bath perfusion period)의 말기에 측정한 HERG 꼬리 전류의 진폭과 시험 화합물 관류 기간의 말기(정상 상태 효과(steady-state effect)에 도달한 때)에 측정한 HERG 꼬리 전류의 사이의 차이를 대조 HERG 꼬리 전류로 나누어 계산하였다.
약물 농도-억제 곡선은 긴장성 블록(tonic block) 대 약물 농도를 플롯팅하여 수득하였다. 용량-반응 곡선은 다음 로지스틱 방정식(logistic equation)에 따라 긴장성 블럭에 피팅시켰다: y = A2+(A1-A2)/[1+(x/IC5O)p]. A1 및 A2는 0 및 100% 전류 억제도에 상응하는 0 및 1의 고정 값이고, x는 약물 농도이며, IC50은 50% 전류 억제를 야기하는 약물 농도이고, p는 상응하는 기울기 인자이다. 결과가 표 1에 보고되어 있다.
실시예 31
마우스에서의 최대 전기충격 시험( MES : maximal electroshock test )
최대 전기충격 시험(MES)은 설치류 모델에서 항-간질 약물(anti-epileptic drug)을 선별하는 데 통상적으로 사용된다.
동물 및 장치: 체중 25g의 수컷 CD1 마우스를 사용하였다. 화이트 등의 문헌[참조; White H. S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A., and Wolf H. H. Antiepileptic Drugs(1995) 4th ed.: 99-110, Raven Press, Ltd., New York]에 기재된 과정을 따랐다. 유고 베이질 전기경련 발생기(Ugo Basile electroconvulsive generator, Model ECT UNIT 7801)를 사용하여, 적어도 97%의 대조 동물에서 뒷다리 긴장성 신근 반응을 생성하기에 충분한 전기 자극을 전달하였다. 자극은 마우스에서 집게 전극(clip electrode)을 통해 귀내로(intra-aurally) 전달하였다(0.7초의 40mA 충격, 0.4ms의 펄스 지속시간을 갖는 80Hz의 펄스 트레인). MES 유도하기 15-60분 전에 복강내 또는 경구 투여된 화합물의 급성 효과를 실험하고 부형제 대조군과 비교하였다. 그룹당 10마리 마우스를 연구하였다. 발작의 뒷다리 긴장성 신근 성분의 완전 억제를 항경련 활성의 증거로서 취하였다.
본 발명의 화합물은 3-30mg/kg의 용량으로 경구 또는 복강내 투여하였다.
결과를 보호율 %로서 표 3 및 4에 나타내었다.

Claims (26)

  1. 화학식 I'a의 (R)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(사핀아미드 R-에난티오머) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염이, 불순물인 화학식 II'a의 (R)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 0.03중량% 미만의 함량으로 갖는, 고순도 화학식 I'a의 (R)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(사핀아미드 R-에난티오머) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하는, 간질, 파킨슨병, 알츠하이머병, 우울증, 하지 불안 증후군, 통증, 또는 편두통 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I'a
    Figure 112016074860118-pat00039

    3-F
    화학식 II'a
    Figure 112016074860118-pat00040
  2. 제1항에 있어서, 대사 저하자(PM: poor metabolizer)로서 분류되는 환자에서 제1항에 기재된 장애 치료, 또는 CYP450 시스템의 시토크롬을 방해하는 것으로 공지되고/되거나 HERG 채널 차단 특성을 갖는 것으로 공지된 다른 약물을 동시에 복용하는 환자의 치료학적 치료를 위한, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산과의 염이 메탄설폰산과의 염이고, 화학식 II'a의 불순물 또는 이의 메탄설폰산과의 염의 함량이 0.01중량% 미만인, 약제학적 조성물.
  4. 화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(랄핀아미드 R-에난티오머) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염이, 불순물인 화학식 II'b의 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 0.03중량% 미만의 함량으로 갖는, 고순도 화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(랄핀아미드 R-에난티오머) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하는, 만성 통증 및 신경병증성 통증을 포함하는 통증 상태, 편두통, 양극성 장애, 우울증, 심혈관 장애, 염증 장애, 비뇨생식 장애, 대사 장애, 또는 위장관 장애 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I'b
    Figure 112016074860118-pat00041

    2-F
    화학식 II'b
    Figure 112016074860118-pat00042
  5. 제4항에 있어서, 대사 저하자(PM: poor metabolizer)로서 분류되는 환자에서 제4항에 기재된 장애 치료, 또는 CYP450 시스템의 시토크롬을 방해하는 것으로 공지되고/되거나 HERG 채널 차단 특성을 갖는 것으로 공지된 다른 약물을 동시에 복용하는 환자의 치료학적 치료를 위한, 약제학적 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산과의 염이 메탄설폰산과의 염이고, 화학식 II'b의 불순물 또는 이의 메탄설폰산과의 염의 함량이 0.01중량% 미만인, 약제학적 조성물.
  7. 불순물인 화학식 II'b의 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 0.03중량% 미만의 함량으로 갖는, 고순도 화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(랄핀아미드 단독 R-에난티오머) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하는, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 및 CYP2C9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 CYP450 시스템의 시토크롬을 방해하지 않고 HERG 채널 차단 특성을 나타내지 않는 조건하에, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 통증, 편두통, 염증 장애, 피부 장애, 호흡기 장애, 면역계 장애, 위장관 장애 및 비뇨생식 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병리학적 질환을 앓고 있는 환자에서, 상기 병리학적 질환의 선택적 치료를 위한, 약제학적 조성물.
    화학식 I'b
    Figure 112016074860118-pat00043

    2-F
    화학식 II'b
    Figure 112016074860118-pat00044
  8. 제7항에 있어서, 고순도 화학식 I'b의 랄핀아미드 단독 R-에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하고, 대사 저하자(PM: poor metabolizer)로서 분류되는 환자에서 제7항에 기재된 장애 치료, 또는 CYP450 시스템의 시토크롬을 방해하는 것으로 공지되고/되거나 HERG 채널 차단 특성을 갖는 것으로 공지된 다른 약물을 동시에 복용하는 환자의 치료학적 치료를 위한, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 고순도 화학식 I'a의 사핀아미드 R-에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하고, 하나 이상의 추가의 활성제(들)를 추가로 함유하는, 약제학적 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 고순도 화학식 I'b의 랄핀아미드 R-에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하고, 하나 이상의 추가의 활성제(들)를 추가로 함유하는, 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 고순도 화학식 I'a의 사핀아미드 R-에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하고, 추가의 활성제가 도파민 효능제 및/또는 레보도파 및/또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라아제(COMT) 억제제인, 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 고순도 화학식 I'b의 랄핀아미드 R-에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하고, 추가의 활성제가 가바펜틴 또는 프레가발린 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 부가염인, 약제학적 조성물.
  13. 불순물인 화학식 II'a의 (R)-2-[3-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염의 함량이 0.03중량% 미만인, 고순도 화학식 I'a의 (R)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(사핀아미드 R-에난티오머) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염.
    화학식 I'a
    Figure 112016074860118-pat00045

    3-F
    화학식 II'a
    Figure 112016074860118-pat00046
  14. 불순물인 화학식 II'b의 (R)-2-[3-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염의 함량이 0.03중량% 미만인, 고순도 화학식 I'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(랄핀아미드 R-에난티오머) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염.
    화학식 I'b
    Figure 112016074860118-pat00047

    2-F
    화학식 II'b
    Figure 112016074860118-pat00048
  15. 제4항에 있어서, 고순도 화학식 I'b의 랄핀아미드 R-에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하고, 상기 화합물의 치료학적 활성이 MAO 억제 부작용을 갖지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 부작용을 나타내는, 제7항 또는 제8항에 정의된 질환의 선택적 치료를 위한, 약제학적 조성물.
  16. 제7항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산과의 염이 메탄설폰산과의 염인, 약제학적 조성물.
  17. 분리된 쉬프 염기인 화학식 III'a의 (R)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질리덴아미노]프로판아미드 또는 화학식 III'b의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질리덴아미노]프로판아미드.
    Figure 112016074860118-pat00049

    (III'a): 3-F
    Figure 112016074860118-pat00050

    (III'b): 2-F
  18. 삭제
  19. 삭제
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  21. 삭제
  22. 삭제
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  24. 삭제
  25. 삭제
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5042625B2 (ja) * 2003-08-25 2012-10-03 ニューロン・ファーマシューティカルズ・ソチエタ・ペル・アチオニ 抗炎症剤として有用なα−アミノアミド誘導体
CA2653012C (en) 2006-06-19 2014-08-05 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of 2-[4-(3- and 2-fluorobenzyloxy) benzylamino) propan amides
EP3257842B1 (en) * 2007-12-11 2020-11-18 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Therapeutic use of 2-[4-(3- or 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides with high purity degree
EP2314569A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
CA2794389C (en) * 2010-04-27 2016-08-23 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers
SG190204A1 (en) 2010-11-11 2013-06-28 Redx Pharma Ltd Drug derivatives
CN103044279B (zh) * 2012-12-21 2015-07-08 苏州永健生物医药有限公司 一种n-香豆酰多巴胺的合成方法
WO2015102390A1 (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 이화여자대학교 산학협력단 신규한 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN104292128A (zh) * 2014-07-01 2015-01-21 南京正科制药有限公司 一种沙芬酰胺晶型a
CN105017060B (zh) * 2015-07-03 2017-06-16 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法
CN113072436A (zh) * 2015-07-24 2021-07-06 上海医药集团股份有限公司 一种苄基芳基醚的制备方法
CN105061245A (zh) * 2015-08-25 2015-11-18 成都维恒医药科技有限公司 一种高纯度沙芬酰胺的制备方法
CN106632223B (zh) * 2016-08-24 2019-04-23 浙江美诺华药物化学有限公司 2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环及其制备方法
CN106565521B (zh) * 2016-08-24 2019-03-08 浙江美诺华药物化学有限公司 (s)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法
CN106349269B (zh) * 2016-08-24 2018-08-31 浙江美诺华药物化学有限公司 2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸及其制备方法
CN106565442B (zh) * 2016-08-24 2019-07-16 浙江美诺华药物化学有限公司 3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法
CN106596828B (zh) * 2016-12-15 2018-09-25 扬子江药业集团有限公司 一种甲磺酸沙芬酰胺有关物质的检测方法
WO2019167085A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of (s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl]amino propanamide methanesulfonate
WO2020136671A1 (en) * 2018-12-27 2020-07-02 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of lapatinib base and it's anhydrous ditosylate salt
EP3725768A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives
US11111208B2 (en) 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate
US11225457B2 (en) 2019-08-06 2022-01-18 Medichem, S.A. Process for preparing safinamide
CN113444010B (zh) * 2020-03-28 2023-09-05 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺有关物质的制备方法
CN112028754A (zh) * 2020-06-17 2020-12-04 浙江美诺华药物化学有限公司 一种甲磺酸沙芬酰胺中间体的制备方法
CN114088830B (zh) * 2021-11-10 2022-09-23 石家庄四药有限公司 一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中异构体的检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005102300A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. α-AMINOAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF RESTLESS LEGS SYNDROME AND ADDICTIVE DISORDERS
WO2006027052A2 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (halobenzyloxy) benzylamino-propanamides as sodium and/or calcium channel selective modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
EP1268427A1 (en) 2000-03-31 2003-01-02 Cocensys, Inc. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
DE60209152T2 (de) 2001-09-03 2006-08-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Pharmazeutische zusammensetzung, umfassend gabapentin oder ein analogon davon und ein alpha-aminoamid
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
EP1596844A2 (en) * 2003-01-30 2005-11-23 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
TW200507850A (en) * 2003-07-25 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
JP5042625B2 (ja) 2003-08-25 2012-10-03 ニューロン・ファーマシューティカルズ・ソチエタ・ペル・アチオニ 抗炎症剤として有用なα−アミノアミド誘導体
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
CA2653012C (en) * 2006-06-19 2014-08-05 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of 2-[4-(3- and 2-fluorobenzyloxy) benzylamino) propan amides
EP3257842B1 (en) * 2007-12-11 2020-11-18 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Therapeutic use of 2-[4-(3- or 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides with high purity degree

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005102300A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. α-AMINOAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF RESTLESS LEGS SYNDROME AND ADDICTIVE DISORDERS
WO2006027052A2 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (halobenzyloxy) benzylamino-propanamides as sodium and/or calcium channel selective modulators

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Publication number Publication date
BRPI0820657A2 (pt) 2015-06-16
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US20100324141A1 (en) 2010-12-23
AU2008334778A2 (en) 2010-07-08
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EA201400105A1 (ru) 2014-05-30
DK2229351T3 (en) 2018-01-22
CA2706789A1 (en) 2009-06-18
NZ585806A (en) 2011-09-30
HRP20180210T1 (hr) 2018-03-09
CA2936209C (en) 2020-02-11

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