CN106349269B - 2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新化合物2‑(3‑氟苄氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸及其制备方法，该方法先分别制备3‑溴‑4‑[(3‑氟苄基)氧基]苯甲醛(式3)与4‑甲基苯磺酸吡啶鎓(式6)，然后化合物3与化合物6反应生成2‑(3‑溴‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环(式7)，化合物7经偶联反应得到2‑(3‑氟苄氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸(式8)。本发明提供的新化合物2‑(3‑氟苄氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸，可用于制备3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛，且制备的3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛收率达64.85％，高效液相色谱测得的纯度至少达到98.92％。
Description
技术领域
本发明涉及一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，本发明还涉及该化合物的制备方法。
背景技术
沙芬酰胺(Safinamide)，化学名为(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(式I)，是纽朗制药公司研发的用于一种用于治疗帕金森病的新型药物。
目前，合成沙芬酰胺的方法：对羟基苯甲醛与间氟氯苄在一定反应条件下反应，得到中间产物4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(中间体-1)；然后，L-丙氨酰胺盐酸盐和中间体-1反应生成(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(中间体-2)；最后，还原中间体-2得到沙芬酰胺。
已公开的制备沙芬酰胺的工艺中，3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)结构式如下。该杂质是一种潜在的关键中间体杂质，更早的研究、控制杂质，一方面提高了沙芬酰胺的质量标准，另一方面确保制备出符合质量标准的产品，对于沙芬酰胺的研究具有重要的意义。
已公开的制备工艺中，对羟基苯甲醛与过量的间氟氯苄在碳酸钾、甲苯存在下，高温反应时间可长达5天，反应物料的气相色谱分析显示，此时的反应物料由4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(中间体-1)和3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)以91.4:8.6(面积比)比例混合；从该混合物料中通过分馏获得杂质9，收率低至3.6％。
目前现有技术中并没有直接制备杂质9的方法，只是在制备沙芬酰胺的过程中将其分离出来，收率极低。为了解决上述问题，本发明提供了一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，该化合物可用于制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，并获得理想的收率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，该化合物可用于制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)，并使收率得到显著提高。
本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，其特征在于结构式如下：
一种上述新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)制备3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛
在碳酸钾、四丁基溴化铵存在下，向有机溶剂中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(下式1化合物)及间氟溴苄(下式2化合物)，反应后，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式3化合物)；
(2)制备4-甲基苯磺酸吡啶鎓
对甲苯磺酸(下式4化合物)与吡啶(下式5化合物)在氮气保护下，反应生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物)；
(3)合成2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环
步骤(1)所得3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式3化合物)与步骤(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反应，得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(下式7化合物)；
(4)合成2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸
步骤(3)所得2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(式7化合物)依次与硼酸三异丙酯、正丁基锂反应得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸(下式8化合物)。
作为优选，步骤(1)在氮气保护下进行，反应温度为70～90℃。
进一步优选，反应完毕后，将反应物冷却至室温，过滤，除去无机盐，有机溶剂洗涤残留物，减压浓缩滤液，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，提纯备用。
优选地，步骤(2)在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃，反应完毕后，减压干燥，得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。
优选地，步骤(3)在乙二醇溶剂存在下，反应温度为90℃以上；反应完毕后冷却、洗涤、减压干燥得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。优选地，步骤(4)的整个反应过程在氮气保护下进行，2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环与硼酸三异丙酯在常温下反应，然后与正丁基锂在-78℃下反应。
优选地，反应结束后，用稀盐酸将反应液的pH调至1～2，加热至25～30℃，用有机溶液萃取，在50～55℃下减压浓缩，精制得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供了一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，该新化合物可用于直接制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，且制备的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛收率高达64.85％，高效液相色谱测得的纯度达到98.92％。
附图说明
图1为本发明实施例中步骤(1)产物的HPLC图谱；
图2为本发明实施例中步骤(1)产物的GC图谱；
图3为本发明实施例中步骤(1)产物的TIC图谱；
图4为本发明实施例中步骤(1)产物的UV图谱；
图5为本发明实施例中步骤(1)产物的Mass图谱；
图6为本发明实施例中步骤(1)产物的IR图谱；
图7为本发明实施例中步骤(2)产物的HPLC图谱；
图8为本发明实施例中步骤(2)产物的TIC图谱；
图9为本发明实施例中步骤(2)产物的UV图谱；
图10为本发明实施例中步骤(2)产物的Mass图谱(吡啶)；
图11为本发明实施例中步骤(2)产物的Mass图谱(对甲苯磺酸)；
图12为本发明实施例中步骤(3)产物的GC图谱；
图13为本发明实施例中步骤(3)产物的TIC图谱；
图14为本发明实施例中步骤(3)产物的UV图谱；
图15为本发明实施例中步骤(3)产物的Mass图谱；
图16为本发明实施例中步骤(3)产物的IR图谱；
图17为本发明实施例中步骤(4)产物的HPLC图谱；
图18为本发明实施例中步骤(4)产物的TIC图谱；
图19为本发明实施例中步骤(4)产物的UV图谱；
图20为本发明实施例中步骤(4)产物的Mass图谱；
图21为发明实施例中步骤(4)产物的IR图谱；
图22为本发明实施例中步骤(a)产物的HPLC图谱；
图23为本发明实施例中步骤(a)产物的TIC图谱；
图24为本发明实施例中步骤(a)产物的UV图谱；
图25为本发明实施例中步骤(a)产物的Mass图谱；
图26为发明实施例中步骤(a)产物的IR图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
本实施例的新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸结构式如下：
上述化合物的特性如下：
M.P.＝121-122℃；
IR(KBr；cm-1):3493,(O-H),3354(O-H),1687(C＝O),1596(C＝C),1046(C-O-C)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.85(s,1H,O＝C-H),8.05(brs,2H,O-H,D2Oexchangable),8.00-8.01(d,1H,Ar-H),7.86-7.89(dd,1H,Ar-H),7.39-7.45(m,1H,Ar-H),7.30-7.36(m,2H,Ar-H),7.16-7.18(d,1H,Ar-H),7.10-7.15(m,1H,Ar-H),5.25(s,2H,O-CH2)；
13C NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):192.34(C＝O),166.72,161.40,139.80,136.82,134.10,131.00,129.68,123.67,115.10,114.52,114.30,112.36,69.13；
MS(ESI+ve,m/z,Exact mass＝274.08):297(M+Na),275(M+H),231,109。
本实施例的新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法包括以下步骤：
步骤一：依次向反应器中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(25g,0.12mol)、甲苯(250mL)、碳酸钾(22.2g,0.161mol)、四丁基溴化铵(20g,0.062mol)，然后通入氮气，所得混合物在室温下搅拌；
在氮气保护下，向上述反应混合物中滴加间氟溴苄(23.5g,0.124mol)，滴加完毕后，将该混合物缓慢加热到70～90℃，保温反应6小时；反应过程中由薄层色谱分析法检测(流动相为正己烷和10％的乙酸乙酯，在254nm紫外灯下)，如果薄层色谱反应不明显，再加入间氟溴苄(4.5g,0.023mol)，直至反应进行到薄层色谱显色良好；
反应完毕后，将反应物冷却至室温，过滤除去无机盐，残留固相用25mL甲苯洗涤，在50～55℃的减压条件下浓缩滤液，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛粗品；
提纯：3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛粗品在25～30℃下加入甲苯(25mL)搅拌溶解，在搅拌下，向溶液中滴加正己烷(50mL)，得到的悬浮液冷却至0～5℃并放置1小时；过滤固体，滤饼用正己烷洗涤(25mL)，将湿的滤饼放在45～50℃的减压烘箱中干燥4小时，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
如图1～6所示，所得3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的质量为31g，收率为80.6％，GC色谱测得纯度为99.66％，HPLC测得纯度为99.34％。
步骤二：向反应器中加入对甲苯磺酸(5g,0.029mol)，在氮气保护下，继续加入四氢呋喃(40mL)，室温反应；将反应溶液冷却至0～5℃，然后，向溶液中滴加吡啶(2.75g,0.035mol)，并保证20～30分钟内滴加完，然后搅拌30分钟；
在氮气保护下过滤，所得滤饼用5mL四氢呋喃洗涤，将其放在45～50℃的减压烘箱中干燥4小时，得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。
如图7～11所示，所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓质量为6g，收率82.19％，HPLC检测纯度100％。
步骤三：向反应器中加入3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(25g,0.081mol)，在搅拌下，加入甲苯(500mL)、乙二醇(10g,0.161mol)、4-甲基苯磺酸吡啶鎓(1g,0.04mol)；将反应混合物缓慢加热至回流，蒸出溶剂，反应溶液在回流温度下与水共沸蒸馏5小时，气相色谱检测反应，如果反应未按计划进行，再加入乙二醇(5g,0.081mol)保证反应继续；反应结束后，冷却、50mL NaHCO3溶液洗涤；洗涤后的产物在5.0g硫酸钠中干燥，在25～30℃温度下，减压浓缩得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
如图12～16所示，所得化合物7质量为27.5g，收率96.3％，气相色谱检测纯度为98.89％。
步骤四：向反应器中加入化合物7(25g,0.071mol)，随后加入四氢呋喃(375mL)和硼酸三异丙酯(24g,0.127mol)，在氮气保护下常温反应；混合物冷却至-78℃，在该温度下缓慢滴加正丁基锂-正己烷混合物(11.3g,0.176mol)，在氮气保护下反应1小时，滴加完毕后搅拌反应4小时；薄层层析色谱(TLC)检测反应进度，如果检测到反应不理想，再加入正丁基锂-正己烷混合物(1g,0.015mol)，维持反应继续；
反应结束后，用稀盐酸(1:1)调节pH至1～2，反应混合物加热至25～30℃，再加入25ml水，搅拌30分钟；乙酸乙酯萃取(3×75mL)，硫酸钠干燥有机相(10g)，在50～55℃下减压浓缩，获得粗品2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸。
提纯：在室温下，2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸粗品中加入二氯甲烷(50mL)，搅拌下滴加正己烷(250mL)，得到的悬浮液冷却至0～5℃并放置1小时；过滤，正己烷洗涤滤饼(25mL)，将湿的滤饼放置到减压烘箱中干燥4小时，得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸。
如图17～21所示，所得2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸质量为13.8g，收率71.13％，HPLC检测纯度96.19％。
另外，采用本实施例的新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的步骤如下：
步骤一：向反应器中加入2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸(25g,0.91mol)，在室温、氮气条件下，加入1,4-二恶烷(250mL)、水(25mL)、间氟溴苄(25.8g,0.136mol)，然后，通30分钟氮气；再加入Pd2(dba)3(1.75g,0.002mol)，缓慢升温至70℃，搅拌反应两小时，通过薄层色谱检测反应；
反应结束后，混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，1,4-二恶烷(25mL)洗涤滤饼；然后在旋转蒸发仪60～65℃下减压蒸馏得到油相；残余的油相加入水(100ml)，再用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，硫酸钠(10g)干燥有机相，在50～55℃减压干燥粗品，得到3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛；
提纯：3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛粗品经硅胶柱层析法(mesh-20)(洗脱液：正己烷：乙酸乙酯(9.8:0.2))纯化。
如图22～26所示，所得3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛质量为20g，收率为64.85％，HPLC检测纯度为97.82％。
可见，与现有技术中制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的方法相比，本实施例采用新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的收率得到显著提高。
Claims (8)
1.一种化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，其特征在于结构式如下：
2.一种权利要求1所述化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)制备3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛
在碳酸钾、四丁基溴化铵存在下，向有机溶剂中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(下式1化合物)及间氟溴苄(下式2化合物)，反应后，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式3化合物)；
(2)制备4-甲基苯磺酸吡啶鎓
对甲苯磺酸(下式4化合物)与吡啶(下式5化合物)在氮气保护下，反应生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物)；
(3)合成2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环
步骤(1)所得3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式3化合物)与乙二醇、步骤(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反应，得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(下式7化合物)；
(4)合成2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸
步骤(3)所得2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(式7化合物)依次与硼酸三异丙酯、正丁基锂反应得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸(下式8化合物)，
3.根据权利要求2所述化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)在氮气保护下进行，反应温度为70～90℃。
4.根据权利要求3所述化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于：反应完毕后，将反应物冷却至室温，过滤，除去无机盐，残余固相用有机溶剂洗涤，然后减压浓缩滤液，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，提纯备用。
5.根据权利要求2所述化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃，反应完毕后，减压干燥，得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。
6.根据权利要求2所述化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(3)在乙二醇溶剂存在下，反应温度为90℃以上；反应完毕后冷却、洗涤、减压干燥得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
7.根据权利要求2所述化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(4)的整个反应过程在氮气保护下进行，2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环与硼酸三异丙酯在常温下反应，然后与正丁基锂在-78℃下反应。
8.根据权利要求7所述化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于：反应结束后，用稀盐酸将反应液的pH调至1～2，加热至25～30℃，用有机溶液萃取，在50～55℃下减压浓缩，精制得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸。
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