CN110054567B

CN110054567B - 一种enobin轴手性化合物及其合成方法

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Publication number: CN110054567B
Application number: CN201910348617.5A
Authority: CN
Inventors: 谭斌; 王永彬; 张健; 吴权昊
Original assignee: Southwest University of Science and Technology
Current assignee: Southwest University of Science and Technology
Priority date: 2019-04-28
Filing date: 2019-04-28
Publication date: 2021-12-28
Anticipated expiration: 2039-04-28
Also published as: CN110054567A

Abstract

本发明属于轴手性化合物领域，公开了一种ENOBIN轴手性化合物，其具有如下通式：

Ar为

或

其中，R¹、R²各自独立地选自氢、烷基、炔基、烯基、苯基、烷氧基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、醛基、羧基、乙酰基、酯基、硝基、酰胺基、磺酰基、磺酸基、巯基、硫烷基；R³选自烷基、苯基、取代苯基；R⁴选自氢、烷基、炔基、烯基、烷氧基、卤素、氰基、羟基、醛基、羧基、酯基；n为0或1；R⁹为烷氧基。本发明还公开了ENOBIN轴手性化合物的合成方法，本发明设计了一种结构新颖的轴手性ENOBIN化合物，其具有独特的空间构型，是BINOL和SPINOL骨架的补充；通过手性

酸催化芳基炔烃的不对称氢化芳基化来构建ENOBIN骨架，具有良好的产率、优异的E/Z选择性和对映选择性。

Description

一种ENOBIN轴手性化合物及其合成方法

技术领域

本发明属于轴手性化合物领域，具体涉及一种ENOBIN轴手性化合物及其合成方法。

背景技术

自1980年以来，带有轴手性1,1'-联萘骨架的BINOL作为不对称过渡金属催化的配体而广泛应用。但是对于一些特定类型的反应，对映选择性效果不佳，因此，又开发了TADDOL和SPINOL手性骨架的配体。目前在寻找不对称反应的配体或者催化剂时，通常同时筛选BINOL和SPINOL衍生物。轴手性BINOL和SPINOL化合物已经广泛应用于不对称催化领域，然而仍然有必要探索新型结构骨架的轴手性配体。

发明内容

炔烃的官能化是构建烯烃的有效方法之一，炔烃的活化通常依赖于过渡金属催化。2012年，Freccero的研究小组用2-亚炔基酚通过辐射的激发态质子转移获得亚乙烯基-醌甲基化物(VQMs)，在接下来的几年中，Irie和Yan的研究小组先后报道了利用手性有机碱催化的不对称分子内杂Diels-Alder反应原位形成VQMs。这些结果表明，邻羟基苯基能够在没有过渡金属催化的温和条件下实现炔基官能化，通过VQM可以对炔烃的分子间亲核加成进行轴手性控制。手性双功能

酸用于许多不对称反应，发明人设想手性

酸活化炔烃进而提供亲电子VQM，随后加入亲核萘酚，最终形成ENOBIN。

本发明的目的是设计一种双取代的ENOBIN(1,1'-(乙烯-1,1-二基)联萘酚胺)化合物，这种轴手性骨架可以作为NOBIN配体/催化剂的有益补充。

本发明的另一目的是提供该ENOBIN轴手性化合物的合成方法。

为达到上述目的之一，本发明采用以下技术方案：

一种ENOBIN轴手性化合物，其具有如下通式：

Ar为

其中，R¹、R²各自独立地选自氢、烷基、炔基、烯基、苯基、烷氧基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、醛基、羧基、乙酰基、酯基、硝基、酰胺基、磺酰基、磺酸基、巯基、硫烷基；

R³选自烷基、苯基、取代苯基；

R⁴选自氢、烷基、炔基、烯基、烷氧基、卤素、氰基、羟基、醛基、羧基、酯基；

n为0或1；

R⁹为烷氧基。

进一步地，R¹选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、酯基、羟基。

进一步地，R¹选自氢、甲基、苯基、甲氧基、溴、酯基、羟基。

进一步地，R²选自氢、烷基、炔基、苯基、卤素、烷氧基。

进一步地，R²选自氢、甲基、叔丁基乙炔基、苯基、溴、甲氧基。

进一步地，R³选自烷基、苯基、卤代苯基；R⁴选自氢、卤素、氰基、酯基。

进一步地，R³选自叔丁基、异丙基、乙基、苯基、氯代苯基、溴代苯基。

进一步地，R⁴选自氢、氯、氰基、酯基。

进一步地，R⁹为甲氧基。

一种上述的ENOBIN轴手性化合物的合成方法，包括以下步骤：以手性磷酸为催化剂，式A化合物和式B化合物反应，得到ENOBIN轴手性化合物：

进一步地，所述手性磷酸选自以下结构之一：

其中，R⁵选自苯基、1-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基、4-三氟甲基-苯基、4-(2-萘基)-苯基；

XH为OH或NHTf，R⁶选自2,4,6-三异丙基苯基、9-蒽基、9-菲基、苯基、1-萘基、4-苯基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基；

R⁷选自9-蒽基、9-菲基、1-萘基、4-苯基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、2,4,6-三甲基苯基；

R⁸为9-菲基，X为氢或溴。

进一步地，R⁵选自苯基、1-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基。

进一步地，XH为OH或NHTf，R⁶选自2,4,6-三异丙基苯基、9-蒽基、9-菲基。

进一步地，R⁷选自9-蒽基、9-菲基。

进一步地，R⁸为9-菲基，X为氢或溴。

进一步地，所述手性磷酸的用量至少是1mol％。催化剂的用量的基准是相对于式B化合物的用量，比如，催化剂的用量写成1mol％的形式，指每1mol式B化合物使用0.01mol催化剂。

进一步地，所述反应以二氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、三氟甲苯中的一种或多种为溶剂。

进一步地，所述式A化合物和式B化合物的摩尔比为1～3：1。

进一步地，所述反应的温度0℃以上。

在化合物A～I、1～3中，R¹的取代位置可以是萘环的3、4、5、6、7、8位，R²的取代位置也可以是萘环的3、4、5、6、7、8位。

本文所用的“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基。

本文所用的“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述双键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除一分子氢而得到。优选含有2至20个碳原子的烯基，更有选含有2至6个碳原子的烯基。所述基团可以关于一个或更多个双键呈顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基。

本文所用的“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述三键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除两分子氢而得到。优选含有2至20个碳原子的炔基，更优选含有3至6个碳原子的炔基。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；3,3-二甲基丙-1-炔-1-基(叔丁基乙炔基)。

本文所用的“烷氧基”指-O-(烷基)，烷基的定义如本文所述，烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基。

本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。

本文所用的“羟基”指基团-OH。

本文所用的“醛基”指基团-CHO。

本文所用的“羧基”指基团-COOH。

本文所用的“酯基”指-C(O)O(烷基)，其中烷基如本文所定，既可以由苯环的酚羟基与羧酸形成，如PhOCOCH₃，也可以由苯环的羧基与醇形成，如PhCOOCH₃。

本文所用的“氰基”指-CN。

本文所用的“三氟甲基”指-CF₃。

本文所用的“硝基”指-NO₂。

本文所用的“磺酰基”指以下基团：-S(O₂)-(烷基)、-S(O₂)-(氨基)。烷基、氨基的定义如本文所述。

本文所用的“磺酸基”指-SO₃H。

本文所用的“巯基”指-SH。

本文所用的“硫烷基”指-S-(烷基)，烷基的定义如本文所述。

本文所用的“苯基”指

本文所用的“氨基”指-NH₂。

本文所用的“酰胺基”指基团-CONR^bR^c，其中R^b选自H氢、烷基，R^c选自烷基；烷基的定义如本文所述。

本文所用的“乙酰基”指-COCH₃。

本文所用的“取代苯基”指烷基、炔基、烯基、烷氧基、氨基、卤素、氰基、羟基、醛基、羧基、酯基取代的苯基。

本文所用的“卤代苯基”指氟、氯、溴和碘取代的苯基，取代基的个数是一个或多个。

以下缩写和术语自始至终具有指出的含义：

EA指乙酸乙酯；PE指石油醚；DCM指二氯甲烷；HPLC指高压液相色谱；m/z指质荷比；minor指次要产物；major指主要产物；Ph指苯基；TEA指三乙胺；NBS指N-溴代丁二酰亚胺；tBu指叔丁基；iPr指异丙基。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明设计了一种结构新颖的轴手性ENOBIN化合物，其具有独特的空间构型，是BINOL和SPINOL骨架的补充。

2、本发明通过手性

酸催化芳基炔烃的不对称氢化芳基化来构建ENOBIN骨架，合成方法能够适应具有各种官能团的底物，具有良好的产率(高达99％)、优异的E/Z选择性和对映选择性(高达99％ee)。

3、本发明利用合成的ENOBIN化合物可以衍生出手性磷酸，作为不对称反应的催化剂，表明此类ENOBIN化合物具有很好的应用前景。

附图说明

图1是化合物5k的X射线衍射晶体结构。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。

除非另有说明，所有溶剂和试剂均购自商业化产品并且无需进一步纯化。薄层色谱分析(TLC)使用60GF254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。TLC显色采用UV光(254nm，365nm)。核磁图谱使用Bruker DPX 400NMR表征，400MHz记录¹HNMR，101MHz记录¹³C NMR，溶剂为氘代二氯乙烷、氘代氯仿、氘代丙酮或氘代DMSO，四甲基硅烷(TMS)作为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰。通过Agilent手性HPLC仪器和大赛璐CHIRALCEL、CHIRALPAK色谱柱测定对映体过量值。

实施例1

底物的合成

通用步骤A

向装有搅拌棒的100mL Schlenk管中加入2-萘胺C(20.0mmol)，PdCl₂(177mg，1.0mmol)，rac-BINAP(2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘，1.25g，2.00mmol)，Cs₂CO₃(13.0g，40mmol)和60mL无水甲苯。将混合物用氩气鼓泡脱气10分钟，然后在100℃下搅拌过夜。将得到的混合物用60mL EA稀释，用2×50mL H₂O和30mL食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到产物D。

通用步骤A-1

向搅拌的苄基三乙基氯化铵(2.51g，11.0mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入ICl(1.79g，11.0mmol)，将溶液在室温下搅拌5分钟，得到TEBAICl₂。将所得混合物缓慢加入搅拌的D(10.0mmol)的DCM(20mL)溶液。20分钟后，将棕色混合物依次用20mL 0.2M Na₂S₂O₃、40mL饱和NaHCO₃溶液和食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，残留物E不经进一步纯化直接用于下一步骤。

在氩气保护下，向装有搅拌棒的100mL Schlenk管中加入粗产物E(10.0mmol)，3,3-二甲基-1-丁炔(3.69mL，30mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(702mg，1.00mmol)，CuI(381mg，2.00mmol)和40mL TEA。混合物在120℃下搅拌36至72小时，通过TLC监测，反应完成后，将得到的混合物用50mL EA和50mL H₂O稀释，分离有机层并用40mL H₂O和40mL食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到粗产物，通过PE/EA重结晶得到目标化合物2。

通用步骤A-2

向搅拌的B(3.00mmol)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入NBS(534mg，3.00mmol)，将所得溶液在室温下搅拌0.5小时，然后用60mL H₂O稀释，并用2×30mL EA萃取，将合并的有机层用4×30mL H₂O和30mL食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到化合物F。

在氩气保护下，向装有搅拌棒的100mL Schlenk管中加入化合物F(2.0mmol)，3,3-二甲基-1-丁炔(1.23mL，10mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(140mg，0.20mmol)，CuI(114mg，0.60mmol)和40mL哌啶。将混合物在120℃下搅拌36至72小时，通过TLC监测，反应完成后，将得到的混合物用30mL EA和30mL H₂O稀释，分离有机层并用30mL H₂O和30mL食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到粗产物，通过PE/EA重结晶得到目标化合物2。

采用通用步骤A-1，为浅黄色固体(82％收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.29(m,3H),7.19–7.16(m,2H),6.74(s,1H),1.47(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,CD₂Cl₂)δ143.17,141.33,134.91,129.90,129.19,128.98,128.65,127.74,127.50,125.38,124.16,121.46,116.20,111.61,105.29,73.89,31.69,29.32。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₂H₂₁NCl⁺,m/z:334.1357,实测值:334.1349。IR(KBr,cm^-1)3402,2968,1589,1489,1302,812。M.P.105-106℃。

采用通用步骤A-1，为灰色固体(59％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.28–7.24(m,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.61(s,1H),2.46(s,3H),1.44(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ141.91,141.10,133.23,132.64,129.49,128.75,128.11,127.31,126.90,124.95,120.66,115.97,110.78,105.12,73.73,31.55,28.93,21.51。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₃H₂₃NCl⁺,m/z:348.1514,实测值:348.1507。IR(KBr,cm^-1)3389,2968,1595,1499,1323,818。M.P.132-133℃。

采用通用步骤A-2，为淡黄色固体(65％收率)。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.25(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(d,J＝1.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.80–7.77(m,2H),7.52–7.48(m,3H),7.39–7.32(m,4H),7.25–7.22(m,2H),1.42(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ143.81,142.56,141.67,137.21,134.77,130.15,130.13,130.08,129.93,128.21,127.89,127.45,126.89,126.50,121.51,118.50,111.53,106.78,74.63,31.58,29.53。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₈H₂₅NCl⁺,m/z:410.1670,实测值:410.1658。IR(KBr,cm^-1)3393,2965,1595,1489,1323,752。M.P.158-159℃。

采用通用步骤A-1，使用1.2当量3,3-二甲基-1-丁炔，为白色固体(70％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.68(s,1H),1.45(s,9H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ143.0,140.2,132.9,130.3,130.0,129.5,129.3,127.7,127.6,126.7,121.4,117.0,116.2,111.3,104.5,73.0,31.3,28.8。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₂H₂₀NBrCl⁺,m/z:412.0462,实测值:412.0453。IR(KBr,cm^-1)3385,2968,1589,1491,1360,1339,1312,820。M.P.165-166℃。

采用通用步骤A-2，为淡黄色固体(30％收率)。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.45(d,J＝0.6Hz,1H),7.87–7.85(m,1H),7.80(dd,J＝8.2,1.0Hz,2H),7.77(d,J＝9.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H),1.42(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ143.99,142.49,142.10,140.54,135.87,130.09,130.01,129.89,129.45,128.95,128.52,128.07,126.90,124.06,123.54,121.58,121.48,118.06,111.92,107.04,74.72,31.59,29.54。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₈H₂₅NCl⁺,m/z:410.1670,实测值:410.1661。IR(KBr,cm^-1)3379,2965,1589,1514,1489,1339,1315,824。M.P.119-120℃。

采用通用步骤A-1，使用1.2当量3,3-二甲基-1-丁炔，为淡黄色固体(35％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.70(s,1H),1.46(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.63,140.20,135.77,129.83,129.64,128.68,127.94,127.27,126.90,126.71,121.91,121.73,115.54,111.57,103.52,73.10,31.49,28.99。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₂H₂₀NBrCl⁺,m/z:412.0462,实测值:412.0462。IR(KBr,cm^-1)3389,2968,1597,1499,1339,1298,820。M.P.88-90℃。

采用通用步骤A-1，为白色固体(39％收率)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.65(s,1H),3.95(s,3H),1.45(s,9H)。¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.10,143.11,140.79,136.10,129.83,129.52,128.59,127.28,123.79,121.25,115.95,113.09,111.04,103.83,73.84,55.22,31.61,28.97。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₃H₂₃ONCl⁺,m/z:364.1463,实测值:364.1453。IR(KBr,cm^-1)3389,2968,1624,1597,1516,1277,816。M.P.120-122℃。

采用通用步骤A-1，为白色固体(75％收率)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.55–7.52(m,3H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(s,1H),1.43(s,9H)。¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ146.79,139.88,134.22,133.85,129.54,128.74,128.24,127.48,125.48,124.83,119.79,117.77,116.48,111.75,108.90,102.91,73.35,31.35,28.88。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]^-C₂₃H₁₉N₂ ^-,m/z:323.1554,实测值:323.1551。IR(KBr,cm^-1)3372,2974,2218,1597,1506,1319,1172,816。M.P.123-125℃。

采用通用步骤A-1，为白色固体(80％收率)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(s,1H),3.89(s,3H),1.44(s,9H)。¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.98,146.85,140.90,134.33,131.58,129.16,128.69,128.24,127.37,125.34,124.39,122.51,117.26,116.38,111.48,107.46,73.49,51.96,31.45,28.93。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂4H₂₄O₂N⁺,m/z:358.1802,实测值:358.1794。IR(KBr,cm^-1)3389,2968,1713,1607,1591,1348,1275,1175,1109,770。M.P.141-143℃。

采用通用步骤A-1，使用4当量3,3-二甲基-1-丁炔，为淡黄色固体(从6-溴-2-萘胺计算，80％收率)。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.35–7.33(m,3H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),1.40(s,9H),1.34(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ144.29,142.26,134.58,132.13,130.84,130.16,129.49,129.30,127.20,125.82,121.88,120.13,118.39,111.72,106.57,99.00,80.35,74.39,31.54,31.50,29.52,28.78。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₈H₂₉NCl⁺,m/z:410.1983,实测值:414.1972。IR(KBr,cm^-1)3393,2965,1595,1485,1358,1306,827。M.P.165-167℃。

采用通用步骤A-1，使用4当量3,3-二甲基-1-丁炔，为白色固体(从7-溴-2-萘胺计算，74％收率)。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.17(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.32(m,3H),7.29(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.24–7.21(m,2H),1.42(s,9H),1.36(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ144.34,142.34,135.23,130.15,129.57,129.32,128.81,128.71,127.34,127.12,123.76,121.81,118.29,111.92,106.15,99.90,80.77,74.47,31.52,31.43,29.55,28.83。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₈H₂₉NCl⁺,m/z:410.1983,实测值:414.1973。IR(KBr,cm^-1)3389,2965,1614,1597,1512,1341,818。M.P.132-133℃。

采用通用步骤A-1，用苯乙炔，为黄色固体(70％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.42–7.31(m,4H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(s,1H),4.80(s,1H)。¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ143.55,140.37,134.48,131.63,129.84,129.59,128.65,128.63,128.44,128.37,127.81,127.61,125.01,123.90,123.30,121.77,115.69,103.81,101.14,84.10。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₄H₁₇ClN⁺,m/z:354.1044,实测值:354.1050。IR(KBr,cm^-1)3397,3055,2968,2191,1597,1504,1319,810,748,687。M.P.110-111℃。

采用通用步骤A-1，用3-氯苯乙炔，为黄色固体(74％收率)。

¹H NMR(400MHz,丙酮)δ8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝3.7Hz,2H),7.83(d,J＝3.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.60–7.56(m,2H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,2H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮)δ145.11,142.12,135.37,134.69,131.72,131.13,131.05,130.68,129.97,129.52,129.24,128.53,127.31,126.32,125.49,124.81,122.36,117.93,104.68,100.10,86.70。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₄H₁₆Cl₂N⁺,m/z:388.0654,实测值:388.0649。IR(KBr,cm^-1)3402,3053,2201,1591,1503,1314,808,772。M.P.126-127℃。

采用通用步骤A-1，用4-溴苯乙炔，为黄色固体(56％收率)。

¹H NMR(400MHz,丙酮)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝3.7Hz,1H),7.84(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.60–7.56(m,3H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝15.8Hz,1H),7.36–7.33(m,2H),7.31–7.28(m,2H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮)δ144.92,142.19,135.33,133.98,132.58,130.98,129.98,129.56,129.24,128.48,127.23,125.48,124.82,123.60,122.84,122.25,117.95,105.00,100.51,86.54。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₄H₁₆BrClN⁺,m/z:432.0149,实测值:432.0146。IR(KBr,cm^-1)3397,3053,2191,1616,1591,1504,1487,1352,1325,824,804。M.P.126-128℃。

采用通用步骤A-1，用NIS代替TEBAICl₂，为白色固体(20％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29–7.25(m,2H),7.14–7.10(m,2H),6.51(s,1H),6.34(d,J＝2.2Hz,1H),5.98(d,J＝2.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.73(s,3H),1.37(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.84,160.92,146.37,140.51,129.50,127.30,121.62,108.57,93.22,91.36,90.27,71.46,56.06,55.44,31.55,28.79。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₀H₂₃ClNO₂ ⁺,m/z:344.1412,实测值:344.1410。IR(KBr,cm^-1)3375,2997,2967,1593,1495,1470,1252,1159,814。M.P.94-95℃。

采用通用步骤A-1，用3-甲基-1-丁炔代替3,3-二甲基-1-丁炔，为黄色固体(65％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.69(s,1H),3.00(dq,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ142.89,140.77,134.57,129.54,128.82,128.47,128.25,127.37,127.31,125.05,123.71,121.28,115.69,108.10,104.79,74.31,23.62,21.99。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₁H₁₉ClN⁺,m/z:320.1201,实测值:320.1199。IR(KBr,cm^-1)3391,3053,2967,1593,1495,1310,814,748。M.P.84-85℃。

采用通用步骤A-1，用2-戊炔酸代替3,3-二甲基-1-丁炔，为淡黄色固体(72％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.33–7.26(m,3H),7.16–7.12(m,2H),6.69(s,1H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.05,140.77,134.68,129.53,128.82,128.48,128.25,127.45,127.31,125.07,123.71,121.46,115.74,104.88,103.75,74.53,14.61,13.94。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₀H₁₇ClN⁺,m/z:306.1044,实测值:306.1041。IR(KBr,cm^-1)3391,3059,2972,1593,1499,1310,1082,804,741。M.P.56-57℃。

通用步骤B：

向搅拌的2-萘胺C(20.0mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入苯甲醛(1.72mL，30.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃，在1小时内分三批加入NaBH₄(1.51g，40.0mmol)。混合物在室温下搅拌，通过TLC监测，反应完成后，将混合物缓慢加入到60mL饱和NaHCO₃中，水层用2×40mL EA萃取，将合并的有机层用40mL H₂O和50mL食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到化合物G。

通用步骤B-1

向搅拌的苄基三乙基氯化铵(2.51g，11.0mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入ICl(1.79g，11.0mmol)，溶液在室温下搅拌5分钟，得到TEBAICl₂。将得到的混合物缓慢加入搅拌的G(10.0mmol)的DCM(20mL)溶液，20分钟后，将棕色混合物用20mL 0.2M Na₂S₂O₃、40mL饱和NaHCO₃溶液和食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，残留物H不经进一步纯化直接用于下一步骤。

在氩气保护下，向装有搅拌棒的100mL Schlenk管中加入粗产物H(10.0mmol)，3,3-二甲基-1-丁炔(3.69mL，30mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(702mg，1.00mmol)，CuI(381mg，2.00mmol)和40mL TEA。混合物在120℃下搅拌36至72小时，通过TLC监测，反应完成后，将得到的混合物用50mL EA和50mL H₂O稀释，分离有机层并用40mL H₂O和40mL食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到粗产物，通过PE重结晶得到目标化合物4。

通用步骤B-2

向搅拌的G(3.00mmol)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入NBS(534mg，3.00mmol)，将所得溶液在室温下搅拌0.5小时，然后用60mL H₂O稀释，并用2×30mL EA萃取，将合并的有机层用4×30mL H₂O和30mL食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到化合物I。

在氩气保护下，向装有搅拌棒的100mL Schlenk管中加入化合物I(2.0mmol)，3,3-二甲基-1-丁炔(1.23mL，10mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(140mg，0.20mmol)，CuI(114mg，0.60mmol)和40mL哌啶。将混合物在120℃下搅拌36至72小时，通过TLC监测，反应完成后，将得到的混合物用30mL EA和30mL H₂O稀释，分离有机层并用30mL H₂O和30mL食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到粗产物，通过PE/EA重结晶得到目标化合物4。

采用通用步骤B-1，为白色固体(77％收率)。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(t,J＝8.9Hz,2H),7.45–7.40(m,3H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.25(t,J＝7.3Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),5.72(s,1H),4.62(d,J＝5.8Hz,2H),1.42(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ148.91,141.17,135.56,130.08,129.57,129.15,128.02,127.99,127.89,127.77,124.98,122.97,114.15,110.74,100.99,75.05,48.15,48.07,31.88,29.56。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₃H₂₄N⁺,m/z:314.1903,实测值:314.1895。IR(KBr,cm^-1)3408,2967,1618,1599,1497,1344,812,750,737。M.P.88-89℃。

采用通用步骤B-1，为黄色固体(75％收率)。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.29–7.23(m,2H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.63(t,J＝5.2Hz,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),2.39(s,3H),1.41(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ148.35,141.28,133.75,132.12,130.00,129.55,129.43,128.15,128.04,127.97,125.01,114.19,110.51,101.07,75.19,48.27,31.89,29.54,21.41。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₄H₂₆N⁺,m/z:328.2060,实测值:328.2051。IR(KBr,cm^-1)3420,2967,1597,1503,1350,1312,818。M.P.104-107℃。

采用通用步骤B-1，用1.2当量3,3-二甲基-1-丁炔，为浅棕色固体(67％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.40-7.34(m,4H),7.29(t,J＝6.9Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),5.35(s,1H),4.56(s,2H),1.41(s,9H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ147.6,139.1,132.9,130.0,129.9,128.7,128.1,127.7,127.3,126.9,126.1,115.4,113.6,110.6,100.4,73.4,47.8,31.4,28.7。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₃H₂₃NBr⁺,m/z:392.1008,实测值:392.1000。IR(KBr,cm^-1)3416,2970,1609,1593,1503,1344。M.P.120-122℃。

采用通用步骤B-2，为黄色固体(51％收率)。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.80–7.73(m,4H),7.48–7.42(m,4H),7.36–7.31(m,3H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),5.80(t,J＝5.8Hz,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,2H),1.43(s,9H)。¹³C NMR(100MHz,丙酮-d₆)δ148.98,141.95,141.05,135.33,134.77,130.50,129.83,129.53,127.96,127.92,127.83,127.68,127.11,126.84,125.64,114.54,110.71,100.77,74.90,48.04,31.82,29.52。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C29H28N⁺,m/z:390.2216,实测值:390.2207。IR(KBr,cm^-1)3391,3028,2962,2864,1589,1499,1300,752,696。M.P.92-93℃。

采用通用步骤B-1，在60℃反应，为浅黄色固体(86％收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.40-7.33(m,4H),7.30-7.25(m,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),5.36(t,J＝5.9Hz,1H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H),1.41(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ148.15,139.22,135.77,129.84,129.18,128.89,127.48,127.10,126.64,125.54,125.17,121.72,113.10,110.89,99.64,73.45,47.90,31.57,28.94。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₃H₂₃NBr⁺,m/z:392.1008,实测值:392.1006。IR(KBr,cm^-1)3412,3028,2967,2862,1614,1504,1341,824,741。M.P.93-95℃。

采用通用步骤B-2，为黄色固体(43％收率)。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.32(d,J＝0.8Hz,1H),7.79–7.76(m,3H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.53–7.49(m,3H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,2H),7.25(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),5.83(t,J＝5.8Hz,1H),4.64(d,J＝6.0Hz,2H),1.44(s,9H)。¹³C NMR(126MHz,丙酮-d₆)δ149.11,142.44,141.11,140.26,135.83,129.94,129.82,129.76,129.51,128.33,128.01,127.91,126.91,122.75,122.29,114.23,111.12,101.14,74.97,47.97,31.81,29.55。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₂₉H₂₈N⁺,m/z:390.2216,实测值:390.2206。IR(KBr,cm^-1)3416,2965,1616,1603,1522,1501,1341,696。M.P.113-114℃。

实施例2

反应条件筛选：

手性磷酸C1可以顺利催化2a与2-萘酚的羟基化反应，得到ENOBIN(aS)-3a，产率为51％，ee为-14％，然后筛选各种手性磷酸催化剂，结果不够理想。转而使用酸性更强的N-三氟甲基磷酰胺，BINOL衍生的N-三氟甲基酰胺C13和SPINOL衍生的N-三氟甲基磷酰胺C14、C15获得了良好的对映选择性和产率，其中C14最佳催化剂。通过筛选溶剂、催化剂用量和温度，确定了最佳条件：使用催化剂C14(5mol％)，2a与在1a(1.5eq)在PhCF₃中于0℃反应36小时，以96％收率、98％ee得到ENOBIN(aS)-3a(E/Z>99：1)。催化剂的用量降低至1mol％，反应在室温下2小时内完成，对结果没有显着影响(94％收率，94％ee)。

用1a(0.15mmol)，2a(0.10mmol)和催化剂(5mol％)在2.0mL溶剂中反应36小时。

b：分离收率；c：通过HPLC分析确定；d：1mol％催化剂，反应2h.；e：1a为0.3mmol，2a为0.2mmol。

经过反应条件筛选，得到了通用的合成步骤E：在0℃下，向化合物1(0.30mmol)和C14(8.0mg，0.010mmol)的PhCF₃(4.0mL)溶液中加入化合物2(0.20mmol)，在0℃下搅拌36小时后，通过硅胶柱色谱法纯化(PE/DCM/EA＝N：5：1梯度洗脱)，得到产物。

外消旋产物的合成：向2.0mL反应瓶中加入化合物2(0.02mmol)，化合物1(0.03mmol)，磷酸二苯酯(0.50mg，0.002mmol)和0.5mL DCM。反应混合物室温下搅拌并通过TLC监测，反应完成后，通过TLC制备硅胶板纯化得到外消旋体。

实施例3～35对底物的适用范围进行拓展，取代的2-萘酚、3,5-二甲氧基苯酚与2a顺利反应，以良好至高产率(70～99％产率)、优异的对映选择性(97～99％ee)得到相应的产物3a～3n。取代基的位置和电子性质对对映选择性没有影响，对产率的影响有限。N-苯胺基有CN或CO₂Me取代并不影响结果。1,6-和1,7-双炔基2-萘胺的氢化芳基化选择性地、以良好的收率得到预期的产物3o和3w，而不形成6-和7-炔基的氢化芳基化的副产物，这表明邻氨基在炔烃活化中起到决定性作用。2-炔基苯胺以高产率和对映选择性得到产物3v，说明苯环也适合炔烃的活化。当炔烃中的叔丁基换成较小的Et、iPr或芳基时，反应顺利进行并得到轴手性产物3z～3ag，如果炔烃末端是芳基，需要使用手性磷酸C18。所有产物都显示出很好的E/Z选择性(>19：1)。

实施例3

根据通用步骤E，为白色泡沫状，96％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.89(s,1H),8.61(d,J＝8.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.74(dd,J＝16.7,8.7Hz,3H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.30–7.17(m,5H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(s,2H),6.14(s,1H),1.01(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.15,151.70,143.54,140.35,135.79,134.95,130.54,130.51,129.94,129.91,129.68,129.07,128.89,127.18,126.57,126.25,125.66,124.94,123.99,123.53,119.27,118.92,36.50,30.04。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₂H₂₉ClNO⁺,m/z:478.1932,实测值:478.1926。IR(KBr,cm^-1)3520,3402,3053,2951,1701,1593,1491,1344,814,747。M.P.86-88℃。

HPLC条件:HPLC DAICELCHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝0.5mL/min,λ＝230nm),t_R(major)＝13.2min,t_R(minor)＝15.4min,ee＝98％。

实施例4

根据通用步骤E，为白色泡沫状，93％收率，97％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.77(brs,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.72–7.68(m,2H),7.53–7.49(m,3H),7.29–7.16(m,5H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(s,2H),6.12(s,1H),2.40(s,3H),1.00(s,9H)。¹³C NMR(100MHz,丙酮-d₆)δ152.39,151.47,143.44,140.27,135.68,133.05,132.59,130.66,130.43,129.84,129.28,129.24,129.19,129.16,129.13,129.11,129.02,128.96,128.81,128.79,128.76,128.73,128.60,128.56,128.52,127.04,126.49,126.32,125.64,125.54,124.87,124.77,123.87,119.23,118.82,36.39,29.99,21.15。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₃H₃₁ClNO⁺,m/z:492.2089,实测值:492.2084。IR(KBr,cm^-1)3524,3397,3049,2951,1701,1593,1491,1341,818。M.P.90-92℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝0.5mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝11.8min,t_R(minor)＝13.7min,ee＝97％。

实施例5

根据通用步骤E，为白色泡沫状，72％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.04(brs,1H),8.70(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.80–7.70(m,6H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.48–7.44(m,2H),7.35–7.16(m,5H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(s,2H),6.18(s,1H),1.03(s,9H)。¹³C NMR(100MHz,丙酮-d₆)δ153.22,151.61,143.35,141.40,140.19,135.62,134.03,130.62,130.38,130.21,129.76,129.69,128.95,128.78,128.77,127.86,127.60,127.10,127.08,126.50,126.27,126.24,126.09,124.76,123.86,119.23,119.09,36.37,29.93。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₈H₃₃ClNO⁺,m/z:554.2245,实测值:554.2241。IR(KBr,cm^-1)3530,3406,2957,1589,1495,814,758,696。M.P.106-108℃。

HPLC条件:DAICELCHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝0.5mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝12.3min,t_R(minor)＝14.1min,ee＝98％。

实施例6

根据通用步骤E，为白色泡沫状，86％收率，99％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.09(brs,1H),8.53(d,J＝9.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.74–7.70(m,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.52–7.48(m,2H),7.31–7.28(m,1H),7.25–7.21(m,1H),7.17–7.12(m,3H),6.95(s,2H),6.14(s,1H),1.01(s,9H)。¹³C NMR(100MHz,丙酮-d₆)δ153.56,152.06,143.45,140.31,135.60,133.49,131.58,131.29,131.24,130.51,130.00,129.91,129.83,129.13,129.04,129.01,128.98,128.06,128.02,127.90,126.68,125.86,125.23,124.93,124.03,120.09,119.16,116.65,36.48,29.93。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₂H₂₈BrClNO⁺,m/z:556.1037,实测值:556.1013。IR(KBr,cm^-1)3524,3401,3053,2955,1690,1593,1491,1344,1337,818。M.P.102-104℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝0.5mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝12.4min,t_R(minor)＝13.5min,ee＝99％。

实施例7

根据通用步骤E，为白色泡沫状，74％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.68(s,1H),8.52(d,J＝9.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,2H),7.52(t,J＝9.4Hz,2H),7.28–7.17(m,5H),7.12(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,2H),6.11(s,1H),3.85(s,3H),1.00(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ156.24,151.46,151.36,143.45,140.26,135.65,131.47,130.43,130.01,129.85,128.99,128.78,128.54,127.17,126.52,126.43,125.19,124.80,123.87,119.40,119.22,119.16,107.84,55.52,36.38,29.97。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₃H₃₁ClNO₂ ⁺,m/z:508.2038,实测值:508.2036。IR(KBr,cm^-1)3049,2955,1593,1489,1233,814。M.P.93-95℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(minor)＝22.2min,t_R(major)＝35.1min,ee＝98％。

实施例8

根据通用步骤E，为白色泡沫状，93％收率，97％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.83(s,1H),8.36(s,1H),8.33(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(s,2H),6.13(s,1H),2.35(s,3H),1.01(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.29,151.60,143.65,140.18,136.57,135.93,135.11,130.58,129.86,129.62,129.48,129.08,128.87,128.71,127.61,126.48,126.12,125.61,125.01,124.91,124.26,124.04,119.57,119.14,118.02,36.57,30.09,22.15。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₃H₃₁ClNO⁺,m/z:492.2089,实测值:492.2083。IR(KBr,cm^-1)3049,2957,2859,1593,1491,1223,1341,818。M.P.70-73℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝10.2min,t_R(minor)＝14.9min,ee＝97％。

实施例9

根据通用步骤E，为白色泡沫状，72％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.11(brs,1H),8.63(s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.42–7.24(m,7H),7.12–7.08(m,3H),6.86(s,2H),6.23(s,1H),1.01(s,9H)。¹³C NMR(100MHz,丙酮-d₆)δ153.51,152.08,143.43,141.94,140.03,139.40,135.82,134.96,130.45,130.08,129.66,129.54,129.49,129.38,129.18,128.88,128.06,127.98,127.14,125.32,125.04,124.87,124.02,123.79,122.81,119.65,119.09,118.88,36.50,30.00。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₈H₃₃ClNO⁺,m/z:554.2245,实测值:554.2240。IR(KBr,cm^-1)3526,3401,2957,1620,1593,1491,1304,814。M.P.96-98℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝0.5mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝10.7min,t_R(minor)＝11.7min,ee＝98％。

实施例10

根据通用步骤E，为白色泡沫状，86％收率，99％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.12(s,1H),8.76(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.15–7.10(m,3H),6.91(s,2H),6.15(s,1H),1.02(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ154.06,152.14,143.49,140.17,136.10,135.66,131.45,130.56,129.88,129.78,129.13,129.05,128.68,127.97,126.77,126.48,125.63,124.85,124.12,121.30,119.43,119.04,36.59,29.95。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₂H₂₈BrClNO⁺,m/z:556.1037,实测值:556.1035。IR(KBr,cm^-1)3053,2957,1589,1491,1300,814,748。M.P.91-94℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝11.3min,t_R(minor)＝18.0min,ee＝99％。

实施例11

根据通用步骤E，为白色泡沫状，74％收率，99％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.66(brs,1H),8.19(brs,1H),8.09(s,1H),7.71–7.69(m,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.54–7.52(m,3H),7.19–7.03(m,6H),6.99(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.10(s,1H),1.00(s,9)。¹³C NMR(100MHz,丙酮-d₆)δ157.03,153.44,150.79,143.39,143.30,140.37,136.54,135.66,131.31,130.34,129.79,129.69,128.71,128.53,126.89,126.25,125.37,124.56,123.72,118.96,115.76,115.63,107.62,36.14,29.95。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₂H₂₉ClNO₂ ⁺,m/z:494.1881,实测值:494.1875。IR(KBr,cm^-1)3530,3401,3053,2961,1692,1618,1593,1491,1215,818。M.P.105-108℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALCEL OX-3,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝0.6mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝15.7min,t_R(minor)＝20.7min,ee＝99％。

实施例12

根据通用步骤E，为白色泡沫状，74％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.91(brs,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–6.68(m,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.88–6.85(m,3H),6.18(s,1H),3.49(s,3H),1.01(s,9H)。¹³C NMR(100MHz,丙酮-d₆)δ159.23,153.84,151.48,143.50,140.02,136.02,135.94,130.98,130.35,129.74,129.58,129.16,128.79,127.40,126.79,125.91,125.62,124.89,123.98,123.90,119.58,119.10,116.25,116.17,104.37,55.65,36.37,30.04。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₃H₃₁ClNO₂ ⁺,m/z:508.2038,实测值:508.2033。IR(KBr,cm^-1)2951,1620,1593,1514,1491,1223,814。M.P.91-94℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝0.5mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝13.0min,t_R(minor)＝16.1min,ee＝98％。

实施例13

根据通用步骤E，为白色泡沫状，98％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.24(s,1H),8.85(d,J＝8.7Hz,1H),8.60(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.90(d,J＝7.0Hz,1H),7.76–7.72(m,2H),7.50–7.43(m,2H),7.34–7.30(m,1H),7.27–7.24(m,1H),7.21(dd,J＝9.3,1.4Hz,1H),7.17–7.15(m,2H),6.96(s,2H),6.14(s,1H),3.92(s,3H),1.02(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ168.77,153.30,152.48,143.51,140.40,135.73,135.57,130.70,130.59,129.87,129.19,129.15,129.08,127.80,127.41,127.35,126.70,125.93,125.71,125.50,125.03,124.08,120.29,119.29,52.47,36.59,29.96。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₄H₃₁ClNO₃ ⁺,m/z:536.1987,实测值:536.1979。IR(KBr,cm^-1)3395,3358,2951,1717,1593,1491,1258,818。M.P.95-98℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(minor)＝19.8min,t_R(major)＝26.6min,ee＝98％。

实施例14

根据通用步骤E，为白色泡沫状，99％收率，97％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.58(d,J＝8.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.06(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.48–7.41(m,3H),7.30–7.23(m,4H),7.06(s,2H),6.16(s,1H),2.27(s,3H),1.03(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ152.08,143.03,140.44,135.52,133.61,130.69,129.91,129.79,129.20,129.18,128.95,127.60,126.87,126.58,126.27,125.57,124.25,123.71,120.19,118.84,36.50,30.04,17.55。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₃H₃₁ClNO⁺,m/z:492.2089,实测值:492.2083。IR(KBr,cm^-1)3526,3402,3053,2955,1697,1593,1495,1341,818,752。M.P.94-96℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(minor)＝5.8min,t_R(major)＝6.5min,ee＝97％。

实施例15

根据通用步骤E，为白色泡沫状，88％收率，99％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.59(d,J＝8.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.79–7.71(m,3H),7.59(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.38–7.24(m,8H),7.15(s,1H),6.95(s,2H),6.23(s,1H),1.03(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ152.37,150.32,143.42,140.61,138.87,135.71,134.36,132.47,130.82,130.62,130.60,130.42,129.91,129.81,129.42,129.33,128.51,127.15,126.94,126.49,125.86,125.42,124.36,124.18,120.03,119.42,36.64,30.09。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₈H₃₃ClNO⁺,m/z:554.2245,实测值:554.2241。IR(KBr,cm^-1)3526,3406,3053,2957,1593,1495,1254,818,749。M.P.102-104℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(minor)＝5.5min,t_R(major)＝6.1min,ee＝99％。

实施例16

根据通用步骤E，为白色泡沫状，70％收率，92％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.57(s,1H),8.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(t,J＝9.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.08(d,J＝2.3Hz,1H),6.00(d,J＝2.3Hz,1H),5.96(s,1H),3.65(s,3H),3.49(s,3H),0.86(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ160.91,160.31,156.68,149.99,143.81,139.24,135.79,130.16,129.90,128.64,128.41,128.32,126.19,125.76,124.92,123.68,123.54,119.46,119.41,118.60,114.44,95.03,91.57,55.64,55.46,35.83,30.10。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₀H₃₁ClNO₃ ⁺,m/z:488.1987,实测值:488.1982。IR(KBr,cm^-1)3499,3397,3358,3049,2955,1618,1593,1495,1150,1098,818。M.P.72-74℃。

HPLC条件:DAICELCHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.5mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝10.4min,t_R(minor)＝17.4min,ee＝92％。

实施例17

根据通用步骤E，为白色泡沫状，85％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.96(s,1H),8.53(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.77(d,J＝1.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.5,6.7,1.4Hz,1H),7.26(ddd,J＝8.0,6.7,1.1Hz,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(s,2H),6.14(s,1H),1.31(s,9H),1.00(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ152.23,150.97,142.22,139.95,133.91,130.95,129.48,129.04,129.02,128.96,128.72,128.33,127.70,126.29,124.92,124.51,124.33,123.66,122.59,118.60,118.33,117.93,97.82,79.52,35.52,30.56,29.08,27.75。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₈H₃₇ClNO⁺,m/z:558.2558,实测值:558.2555。IR(KBr,cm^-1)3401,3055,2960,2864,1589,1491,1360,810。M.P.115-117℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝9.0min,t_R(minor)＝15.0min,ee＝98％。

实施例18

根据通用步骤E，为白色泡沫状，82％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.95(s,1H),8.60(d,J＝8.7Hz,1H),8.14(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.49–7.41(m,3H),7.27(ddd,J＝7.9,6.8,1.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),7.12–7.07(m,2H),6.94(s,2H),6.12(s,1H),2.36(s,3H),1.00(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.07,151.44,143.66,139.42,134.87,133.92,133.23,130.77,130.42,129.80,129.57,128.68,128.17,128.00,127.06,126.32,125.61,124.88,124.60,123.42,119.46,118.87,36.40,30.04,21.28。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₃H₃₁ClNO⁺,m/z:492.2089,实测值:492.2085。IR(KBr,cm^-1)3526,3410,3055,2957,1593,1491,1346,1304,824。M.P.94-96℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝12.3min,t_R(minor)＝15.6min,ee＝98％。

实施例19

根据通用步骤E，为白色泡沫状，91％收率，96％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.96(s,1H),8.66(d,J＝8.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.50–7.46(m,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.29(td,J＝7.3,2.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.7Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,2H),6.16(s,1H),1.04(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.14,151.72,143.34,141.58,140.48,136.12,134.94,134.90,130.72,130.46,129.93,129.89,129.72,129.67,129.28,127.88,127.64,127.23,126.62,126.18,125.72,125.55,125.02,124.80,123.50,119.34,118.88,36.46,30.05。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₈H₃₃ClNO⁺,m/z:554.2245,实测值:554.2243。IR(KBr,cm^-1)3530,3401,3059,2955,1690,1589,1491,1304,814,752。M.P.115-116℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝17.3min,t_R(minor)＝28.6min,ee＝96％。

实施例20

根据通用步骤E，为白色泡沫状，99％收率，96％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.98(s,1H),8.56(d,J＝8.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.5,6.8,1.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(s,2H),6.14(s,1H),1.00(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.15,151.89,142.99,140.82,134.72,134.25,131.43,130.68,130.35,130.01,129.85,129.67,129.31,127.97,127.32,125.68,125.25,125.16,124.32,123.47,119.44,118.78,117.01,36.37,29.92。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₂H₂₈BrClNO⁺,m/z:556.1037,实测值:556.1033。IR(KBr,cm^-1)3541,3055,2957,1701,1491,1344,818。M.P.105-107℃。

HPLC条件:DAICELCHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝13.5min,t_R(minor)＝21.8min,ee＝96％。

实施例21

根据通用步骤E，为白色泡沫状，91％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.98(s,1H),8.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.76–7.67(m,3H),7.57–7.47(m,4H),7.41–7.37(m,1H),7.28–7.22(m,5H),7.18–7.01(m,5H),6.18(s,1H),1.03(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ152.23,150.74,142.42,140.82,140.34,138.07,134.84,134.05,129.69,129.15,129.13,128.95,128.79,128.75,128.61,127.68,127.17,127.07,126.98,125.62,124.74,124.34,124.12,123.57,122.61,122.17,118.62,118.00,117.59,35.60,29.18。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₈H₃₃ClNO⁺,m/z:554.2245,实测值:554.2238。IR(KBr,cm^-1)3530,3055,2955,1686,1589,1489,1341,820,756。M.P.107-110℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝13.9min,t_R(minor)＝30.5min,ee＝98％。

实施例22

根据通用步骤E，为白色泡沫状，93％收率，97％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.97(s,1H),8.58(d,J＝8.7Hz,1H),8.47(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,1.2Hz,2H),7.53–7.48(m,2H),7.32–7.28(m,2H),7.21–7.15(m,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(s,2H),6.15(s,1H),1.02(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.22,151.92,142.93,141.33,137.02,134.76,130.84,130.41,130.12,129.88,129.72,128.83,128.60,127.46,126.76,125.77,125.42,125.09,124.21,123.55,120.57,119.61,118.78,36.41,29.96。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]^- ₃₂H₂₆BrClNO^-,m/z:554.0892,实测值:554.0886。IR(KBr,cm^-1)3397,3053,2957,1690,1597,1491,1341,820。M.P.96-98℃。

HPLC条件:DAICELCHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝11.7min,t_R(minor)＝14.5min,ee＝97％。

实施例23

根据通用步骤E，为白色泡沫状，83％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.94(brs,1H),8.81(brs,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.57(m,3H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.23(m,6H),7.12–7.10(m,3H),6.80(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.15(s,1H),3.35(s,3H),1.05(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ157.91,152.20,150.72,142.47,140.33,135.83,134.15,129.56,129.53,129.08,129.00,128.91,127.68,126.49,125.67,124.85,124.78,124.05,123.82,122.50,118.68,118.09,115.65,114.93,104.35,54.93,35.63,29.15。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]^-C₃₃H₂₉ClNO₂ ^-,m/z:506.1892,实测值:506.1886。IR(KBr,cm^-1)3055,2955,1686,1620,1593,1514,1491,1217,814。M.P.89-92℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝13.5min,t_R(minor)＝16.9min,ee＝98％。

实施例24

根据通用步骤E，在-10℃下反应12小时，为白色泡沫状，93％收率，92％ee。

¹H NMR(600MHz,DMSO,50℃)δ9.96(brs,1H),8.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(brs,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.26–7.24(m,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(s,2H),6.38(d,J＝1.6Hz,1H),6.07(s,1H),5.62(s,1H),3.67(s,3H),3.48(s,3H),0.98(s,9H)。¹³C NMR(151MHz,DMSO,50℃)δ160.12,159.68,151.46,148.45,143.35,142.58,134.66,129.52,129.06,128.34,127.91,126.65,125.28,125.13,124.19,123.52,122.60,119.00,118.07,112.00,93.98,91.52,55.40,55.24,35.21,29.89。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₀H₃₁ClNO₃ ⁺,m/z:488.1987,实测值:488.1983。IR(KBr,cm^-1)3410,2955,1584,1491,1088,818。M.P.73-76℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.5mL/min,λ＝254nm),t_R(minor)＝11.3min,t_R(major)＝12.5min,ee＝98％。

实施例25

根据通用步骤E，为白色泡沫状，87％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.94(s,1H),8.67(d,J＝8.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.68–7.62(m,3H),7.57–7.53(m,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(s,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(s,2H),6.12(s,1H),1.23(s,9H),1.02(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.01,151.57,143.23,140.96,135.28,134.82,130.51,130.00,129.90,129.65,129.29,128.89,128.58,127.39,126.18,125.44,124.97,124.78,123.45,122.09,119.29,118.69,98.71,80.58,36.40,31.37,29.94,28.52。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₈H₃₇ClNO⁺,m/z:558.2558,实测值:558.2554。IR(KBr,cm^-1)3536,3401,3055,2903,2862,1593,1510,1491,1337,1285,841,818。M.P.76-79℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝0.5mL/min,λ＝254nm),t_R(major)＝11.2min,t_R(minor)＝12.4min,ee＝98％。

实施例26

根据通用步骤E，为白色泡沫状，91％收率，96％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.12(s,1H),8.63(d,J＝8.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.79–7.72(m,3H),7.61–7.56(m,2H),7.50–7.43(m,3H),7.30–7.26(m,3H),7.07(m,3H),6.12(s,1H),0.96(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ152.84,151.21,148.79,138.01,135.54,134.66,134.05,131.29,130.29,129.78,129.44,128.85,128.76,127.08,126.47,125.95,125.40,124.78,124.52,123.32,120.32,118.53,115.45,101.05,36.24,29.85。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₃H₂₉N₂O⁺,m/z:469.2274,实测值:469.2270。IR(KBr,cm^-1)3391,3055,2955,2216,1717,1593,1510,1341,818。M.P.117-119℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝240nm),t_R(minor)＝16.7min,t_R(major)＝20.8min,ee＝96％。

实施例27

根据通用步骤E，为白色泡沫状，93％收率，98％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.15(s,1H),8.65(d,J＝8.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.83–7.75(m,5H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.5,6.8,1.3Hz,1H),7.31–7.26(m,3H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(s,2H),6.13(s,1H),3.79(s,3H),0.96(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ166.97,152.86,151.28,148.94,138.77,135.50,134.67,131.86,130.95,130.32,129.78,129.49,128.85,128.64,127.06,126.41,126.01,125.41,124.62,124.39,123.34,120.95,120.38,118.59,114.96,51.64,36.25,29.85。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₄H₃₂NO₃ ⁺,m/z:502.2377,实测值:502.2374。IR(KBr,cm^-1)3395,3053,2951,1710,1686,1593,1510,1279,1175,814,746。M.P.112-115℃。

HPLC条件:DAICELCHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝0.7mL/min,λ＝240nm),t_R(minor)＝15.7min,t_R(major)＝23.8min,ee＝98％。

实施例28

根据通用步骤E，在0℃反应12h，为白色泡沫状，95％收率，95％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮)δ8.94(s,1H),8.48(d,J＝8.7Hz,1H),8.17–8.14(m,1H),7.78–7.73(m,3H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.29–7.23(m,3H),7.18–7.11(m,4H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.08(d,J＝10.2Hz,1H),2.51–2.39(m,1H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮)δ152.89,149.23,143.95,139.38,134.63,134.51,130.93,130.29,129.74,129.51,129.13,128.70,128.13,127.16,126.66,126.29,126.14,125.33,124.45,124.12,123.50,120.59,118.69,118.43,29.92,22.66。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₁H₂₇N₃O₄ ⁺,m/z:464.1776,实测值:464.1774。IR(KBr,cm^-1)3524,3402,3053,2957,1593,1491,818。M.P.71-74℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALCEL OD-3,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝0.5mL/min,λ＝254nm),t_R(minor)＝16.3min,t_R(major)＝19.0min,ee＝95％。

实施例29

根据通用步骤E，在0℃反应12h，为白色泡沫状，96％收率，94％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮)δ8.82(s,1H),8.39(d,J＝8.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.79–7.76(m,2H),7.74(dd,J＝8.2,3.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.30–7.22(m,3H),7.13–7.09(m,4H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.25(t,J＝7.3Hz,1H),2.18–1.99(m,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。¹³C NMR(151MHz,丙酮)δ152.87,143.97,139.58,134.57,134.50,131.00,130.28,129.80,129.71,129.46,129.22,128.92,127.11,126.80,126.51,126.21,125.47,124.64,124.19,123.70,123.51,120.76,118.80,118.66,24.14,13.90。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₀H₂₅ClNO⁺,m/z:450.1619,实测值:450.1616。IR(KBr,cm^-1)3431,2930,1620,1491,820。M.P.62-64℃。

HPLC条件:DAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝0.5mL/min,λ＝254nm),t_R(minor)＝21.1min,t_R(major)＝23.1min,ee＝94％。

实施例30

根据通用步骤E，在甲苯中用C18为催化剂反应72h，为黄色固体，90％收率，96％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮)δ8.61(s,1H),8.21–8.19(m,1H),7.71(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),7.06–7.02(m,2H),7.00(s,1H),6.99(s,1H),6.97–6.89(m,5H),6.77–6.73(m,2H),6.14(d,J＝2.3Hz,1H),6.04(d,J＝2.3Hz,1H),3.65(s,3H),3.48(s,3H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮)δ161.25,160.16,156.70,143.78,138.83,138.06,138.00,134.18,130.65,130.09,129.43,129.21,128.69,128.62,128.50,127.68,126.99,126.32,126.16,124.52,123.98,120.03,118.96,113.46,94.94,91.54,55.75,55.38。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₂H₂₇ClNO₃ ⁺,m/z:508.1674,实测值:508.1669。IR(KBr,cm^-1)3401,3053,2930,2837,1618,1593,1491,1153,1093,814。M.P.70-73℃。

-271.5°(c＝0.4,CHCl₃)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝9.03min,t_R(minor)＝12.77min,ee＝96％。

实施例31

根据通用步骤E，在甲苯中用C18为催化剂反应72h，为黄色固体，91％收率，95％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮)δ8.70(s,1H),8.19–8.16(m,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),7.07–7.03(m,2H),6.98(s,1H),6.97–6.94(m,2H),6.91–6.87(m,2H),6.83–6.81(m,1H),6.77–6.73(m,2H),6.16(d,J＝2.3Hz,1H),6.07(d,J＝2.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.53(s,3H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮)δ161.46,160.14,156.71,143.82,140.18,138.83,136.36,134.14,133.98,132.04,130.76,130.01,129.44,128.90,128.72,127.64,127.44,126.70,126.54,125.86,124.49,124.16,120.41,118.56,118.50,113.16,95.01,91.59,55.83,55.42。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₂H₂₆Cl₂NO₃ ⁺,m/z:542.1284,实测值:542.1278。IR(KBr,cm^-1)3502,2930,2837,1614,1593,1491,1207,1098,818。M.P.89-91℃。

HPLC条件:HPLC DAICELCHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝254nm,t_R(major)＝7.83min,t_R(minor)＝11.46min,ee＝95％。

实施例32

根据通用步骤E，在甲苯中用C18为催化剂反应72h，为黄色固体，96％收率，95％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮)δ8.67(s,1H),8.18–8.16(m,1H),7.77–7.71(m,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),7.07–7.03(m,4H),6.94(s,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),6.74–6.71(m,2H),6.15(d,J＝2.3Hz,1H),6.06(d,J＝2.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.52(s,3H)。

¹³C NMR(101MHz,丙酮)δ161.41,160.12,156.68,143.87,138.74,137.35,136.61,134.19,131.50,131.38,130.99,130.76,129.43,128.83,128.73,126.75,126.53,126.00,124.40,124.17,121.06,120.53,118.48,113.26,94.99,91.58,55.83,55.42。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₂H₂₆BrClNO₃ ⁺,m/z:586.0779,实测值:586.0779。IR(KBr,cm^-1)3397,2363,1618,1593,1491,1201,1153,814。M.P.98-100℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝254nm,t_R(major)＝9.41min,t_R(minor)＝14.32min,ee＝95％。

实施例33

根据通用步骤E，在甲苯中用C18为催化剂反应72h，为黄色固体，74％收率，91％ee。

¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ8.54(s,1H),8.13(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.39(d,J＝10.3Hz,2H),7.35–7.06(m,15H),6.59(s,2H),6.18(s,1H)。¹³C NMR(101MHz,CD₂Cl₂)δ152.83,141.69,141.51,140.52,139.89,139.12,136.42,133.75,133.41,131.89,130.97,130.29,130.14,129.78,129.66,129.31,129.27,129.20,129.13,129.03,129.01,127.86,127.81,127.75,127.50,125.47,124.61,123.39,123.14,123.02,121.41,119.31,118.77。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₄₀H₂₉ClNO⁺,m/z:574.1932,实测值:574.1929。IR(KBr,cm^-1)3395,3358,3055,1593,1487,1306,818。M.P.153-155℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IB,正己烷/异丙醇＝95/05,0.5mL/min,λ＝254nm,t_R(major)＝27.53min,t_R(minor)＝34.06min,ee＝91％。

实施例34

根据通用步骤E，在甲苯中用C18为催化剂反应72h，为黄色固体，66％收率，90％ee。

¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ8.46(s,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.36–7.25(m,9H),7.14–6.98(m,7H),6.90–6.69(m,1H),6.59(d,J＝7.4Hz,2H),6.22(s,1H)。¹³C NMR(101MHz,CD₂Cl₂)δ152.62,141.68,141.52,139.97,139.25,138.79,138.39,134.64,133.71,133.41,130.94,130.47,130.35,130.21,129.81,129.62,129.34,129.30,129.24,129.10,128.68,127.93,127.85,127.81,127.22,127.12,125.24,124.70,123.48,122.90,122.85,120.63,119.84,118.68。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₄₀H₂₈Cl₂NO⁺,m/z:608.1542,实测值:608.1539。IR(KBr,cm^-1)3399,3360,3061,1593,1310,816,750。M.P.155-158℃。

HPLC条件:HPLC DAICELCHIRALPAK AD3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm,t_R(minor)＝13.99min,t_R(major)＝20.49min,ee＝90％。

实施例35

根据通用步骤E，在甲苯中用C18为催化剂反应72h，为黄色固体，70％收率，91％ee。

¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ8.46(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.36–7.25(m,9H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.91–6.77(m,1H),6.58(d,J＝5.3Hz,2H),6.22(s,1H)。¹³C NMR(101MHz,CD₂Cl₂)δ152.60,141.66,141.52,139.91,139.16,139.07,135.51,133.73,133.08,132.63,132.08,130.97,130.71,130.43,130.28,129.80,129.61,129.36,129.30,129.23,127.93,127.84,127.80,127.12,125.29,124.71,123.44,122.97,122.72,120.65,119.84,118.67。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₄₀H₂₈BrClNO⁺,m/z:652.1037,实测值:608.1033。IR(KBr,cm^-1)3551,3526,3360,3051,1618,1501,1487,1312,818。M.P.168-169℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm,t_R(minor)＝16.98min,t_R(major)＝27.36min,ee＝91％。

实施例36

反应条件筛选：

使用4a为底物，反应进行得非常缓慢，只能检测到痕量的产物5a，将温度升至室温，得到所需产物5a，产率为23％，ee为44％。在DCM中筛选各种手性磷酸和N-三氟甲基磷酰胺都没有得到理想的结果。筛选溶剂后发现，C4和CCl₄是最佳组合，产率为76％，ee为-83％。进一步筛选磷酸，发现C16、C17可以大幅提高对映选择性。在CCl₄中，SPINOL衍生的手性磷酸C17获得90％ee。通过优化温度、催化剂用量和反应时间，确定了最佳反应条件：使用5mol％催化剂C17，1a(1.5当量)和4a时在CCl₄中、10℃下反应72小时，获得ENOBIN(aS)-5a(E/Z>19：1)，产率为83％，ee为92％。

用1a(0.15mmol)，4a(0.10mmol)和催化剂(5mol％)在2.0mL溶剂中反应。

b：分离收率；c：通过HPLC分析确定；d：10mol％催化剂，反应2h.；e：在氩气保护、无光照条件；f：1a为0.3mmol，2a为0.2mmol。

经过反应条件筛选，得到了通用的合成步骤G：

向装有搅拌棒的10mL Schlenk管中加入化合物1(0.30mmol)，C17(8.2mg，0.010mmol，5mol％)的CCl₄(4.0mL)溶液，将混合物在10℃下搅拌5分钟，然后在氩气保护下一次性加入化合物4(0.20mmol)。用锡箔保护后，将混合物在10℃下再搅拌72小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱法直接纯化(PE/DCM/EA＝n：5：1梯度洗脱)，得到纯产物。

外消旋体的合成：

向2.0mL反应瓶中加入化合物4(0.02mmol)，化合物1(0.03mmol)，磷酸二苯酯(0.50mg，0.002mmol)和0.5mL DCM。将反应混合物在室温下搅拌并通过TLC监测，反应完成后，通过TLC制备硅胶板纯化得到外消旋体。

实施例37～48对底物的适用范围进行拓展，具有不同取代基的2-萘酚以中等至良好产率(64～85％)、90-93％ee得到产物5a～5l。3,5-二甲氧基苯酚也是一种有效的亲核试剂，得到5g。萘环的取代基的电子性质和位置对对映选择性、E/Z选择性的影响有限。

实施例37

根据通用步骤G，为白色泡沫状，79％产率，92％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.97(brs,1H),8.63(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.64(m,3H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.17(m,8H),7.11–7.06(m,2H),6.17(s,1H),5.47(brs,1H),4.51(d,J＝4.3Hz,2H),1.03(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.71,152.49,144.63,140.48,135.02,134.97,130.39,129.94,129.62,129.45,129.09,128.90,128.55,128.05,127.06,126.66,126.46,126.04,125.52,124.11,123.38,122.71,120.13,119.64,114.81,49.08,36.46,29.98。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₃H₃₂NO⁺,m/z:458.2478,实测值:458.2470。IR(KBr,cm^-1)3514,3354,3055,2957,2862,1618,1599,1510,1215,814,743。M.P.74-76℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝13.7min,t_R(minor)＝16.5min,ee＝92％。

实施例38

根据通用步骤G，为白色固体，64％产率，91％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.80(brs,1H),8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.33–7.16(m,8H),7.12–7.08(m,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.15(s,1H),5.44(brs,1H),4.50(s,2H),2.40(s,3H),1.02(s,9H)。

¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.04,152.32,144.64,140.49,135.04,133.15,132.50,130.63,129.58,129.44,129.26,129.22,129.08,128.88,128.62,128.57,128.03,126.63,126.08,125.51,124.03,122.68,120.14,119.61,114.80,49.11,36.44,30.00,21.16。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₄H₃₄NO⁺,m/z:472.2635,实测值:472.2629。IR(KBr,cm^-1)3514,3422,3028,2955,2862,1599,1510,1470,1381,1217,1153,808,743。M.P.85-88℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝13.3min,t_R(minor)＝15.2min,ee＝91％。

实施例39

根据通用步骤G，为白色固体，70％产率，91％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.16(brs,1H),8.54(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.34–7.17(m,7H),7.14–7.08(m,2H),6.16(s,1H),5.41(brs,1H),4.51(s,2H),1.02(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ154.16,152.91,144.66,140.38,134.92,133.54,131.56,131.28,129.89,129.74,129.45,129.14,129.09,128.86,128.56,128.08,127.85,126.78,126.11,125.82,124.49,122.74,120.90,119.74,116.58,114.79,49.09,36.48,29.91。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]^-C₃₃H₂₉NOBr^-,m/z:534.1438,实测值:534.1433。IR(KBr,cm^-1)3502,3422,3358,3055,2955,2859,1593,1371,820,743。M.P.78-80℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝15.3min,t_R(minor)＝20.9min,ee＝91％。

实施例40

根据通用步骤G，为白色固体，78％产率，93％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.79(brs,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.66–7.64(m,3H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.26–7.18(m,6H),7.15–7.08(m,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.16(s,1H),5.51(brs,1H),4.47(d,J＝5.4Hz,2H),2.35(s,3H),1.04(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.79,152.42,144.74,140.58,136.44,135.22,129.65,129.59,129.44,129.15,128.82,128.67,128.50,128.01,126.61,126.34,125.50,124.98,123.66,122.61,120.17,118.69,114.82,49.04,36.59,30.06,22.21。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₄H₃₄NO⁺,m/z:472.2635,实测值:472.2627。IR(KBr,cm^-1)3509,3055,2955,2862,2367,1618,1599,1510,1217,818,741。M.P.65-67℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝13.3min,t_R(minor)＝16.4min,ee＝93％。

实施例41

根据通用步骤G，为白色泡沫状，68％产率，90％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.20(brs,1H),8.80(s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.70–7.65(m,4H),7.36–7.34(m,3H),7.29–7.20(m,4H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.15–7.10(m,2H),6.17(s,1H),5.47(brs,1H),4.53(d,J＝5.5Hz,2H),1.04(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ154.63,153.08,144.75,140.49,136.22,135.00,131.49,129.96,129.81,129.48,129.22,128.87,128.72,128.56,128.09,128.06,126.92,126.44,125.88,125.73,123.70,122.75,121.22,120.26,119.69,114.81,49.11,36.65,29.95。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]^-C₃₃H₂₉NOBr^-,m/z:534.1438,实测值:534.1433。IR(KBr,cm^-1)3422,3055,2955,2362,1612,1499,1215,810,737。M.P.77-79℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝15.3min,t_R(minor)＝19.1min,ee＝90％。

实施例42

根据通用步骤G，为白色固体，77％产率，90％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.91(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.67–7.62(m,3H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(ddd,J＝8.4,6.7,1.4Hz,1H),7.19–7.16(m,5H),7.13–7.08(m,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.20(s,1H),5.58(brs,1H),4.40(s,2H),3.50(s,3H),1.03(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ159.13,154.39,152.11,144.67,140.49,136.17,135.32,130.89,129.59,129.34,129.24,129.16,128.41,128.24,127.78,126.77,126.27,126.15,125.54,123.49,122.26,119.89,116.75,116.06,114.78,104.51,55.63,48.68,36.34,29.96。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₄H₃₄NO₂ ⁺,m/z:488.2584,实测值:488.2575。IR(KBr,cm^-1)3514,3354,3055,2957,2862,1736,1620,1514,1464,1221,810,743。M.P.74-77℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝15.8min,t_R(minor)＝22.0min,ee＝90％。

实施例43

根据通用步骤G，为白色固体，78％产率，93％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.41(brs,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.32–7.18(m,6H),7.10(ddd,J＝8.0,6.7,1.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.07(d,J＝2.5Hz,1H),6.02(d,J＝2.4Hz,1H),5.93(s,1H),5.62(brs,1H),4.47(s,2H),3.67(s,3H),3.45(s,3H),0.90(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ160.75,160.24,157.14,150.47,144.24,141.13,135.16,129.23,128.70,128.34,128.25,128.13,127.68,127.46,125.53,123.39,121.89,120.35,114.32,114.13,94.85,91.50,55.51,55.36,48.73,35.73,29.91。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₁H₃₄NO₃ ⁺,m/z:468.2533,实测值:468.2525。IR(KBr,cm^-1)3524,3375,2955,1618,1599,1510,1454,1207,1150,1099,810,746。M.P.55-58℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝14.6min,t_R(minor)＝17.3min,ee＝93％。

实施例44

根据通用步骤G，为白色固体，85％产率，94％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.10(brs,1H),8.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.44–7.21(m,7H),7.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.16(s,1H),5.34(brs,1H),4.49(s,2H),2.28(s,3H),1.02(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.74,152.30,143.67,140.38,134.90,133.15,131.97,130.36,129.91,129.60,129.45,129.28,128.98,128.94,128.60,128.07,127.99,127.01,126.66,125.95,125.46,123.98,123.32,120.36,119.71,114.85,49.17,36.40,30.03,21.23。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₄H₃₄NO⁺,m/z:472.2635,实测值:472.2629。IR(KBr,cm^-1)3505,3028,2955,2957,1599,1460,1217,824,746。M.P.86-88℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝13.5min,t_R(minor)＝15.8min,ee＝94％。

实施例45

根据通用步骤G，为白色固体，77％产率，90％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.79(brs,1H),8.52(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.19(m,7H),7.15–7.11(m,2H),6.16(s,1H),5.54(brs,1H),4.46(s,2H),1.02(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.70,152.70,145.58,140.51,134.97,133.83,130.70,130.37,130.05,129.70,129.63,129.39,129.24,128.63,128.40,127.95,127.24,125.91,125.21,124.04,123.48,120.12,119.44,115.87,115.26,48.93,36.49,29.95。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]^-C₃₃H₂₉NOBr^-,m/z:534.1438,实测值:534.1434。IR(KBr,cm^-1)3418,3059,2955,2862,1614,1587,1499,1337,820,748。M.P.94-96℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝7.6min,t_R(minor)＝10.0min,ee＝90％。

实施例46

根据通用步骤G，为白色固体，82％产率，91％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.95(brs,1H),8.66(d,J＝8.7Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.67–7.64(m,3H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.15(m,10H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.18(s,1H),5.52(brs,1H),4.49(s,2H),1.05(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.64,152.44,144.91,141.67,140.39,134.92,134.73,134.24,130.31,129.99,129.89,129.60,129.57,129.35,128.95,128.43,127.94,127.57,127.44,127.06,126.69,126.64,126.29,125.76,125.41,124.08,123.34,119.88,119.51,115.15,48.98,36.41,29.95。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₉H₃₆NO⁺,m/z:534.2791,实测值:534.2784。IR(KBr,cm^-1)3514,3028,2957,1597,1495,756,694。M.P.78-80℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝250nm,t_R(major)＝18.2min,t_R(minor)＝21.7min,ee＝91％。

实施例47

根据通用步骤G，为白色固体，63％产率，95％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.78(brs,1H),8.51(d,J＝8.7Hz,1H),8.39(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.09(m,9H),6.16(s,1H),5.53(brs,1H),4.44(s,2H),1.03(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.71,152.65,145.92,140.49,136.59,134.98,130.89,130.36,130.08,129.69,129.40,129.36,128.33,127.91,127.29,126.66,125.91,125.13,123.91,123.49,120.51,120.49,119.34,119.08,115.19,48.81,36.47,29.93。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C₃₃H₂₉NOBr-,m/z:534.1438,实测值:534.1433。IR(KBr,cm-¹)3418,3059,2955,1707,1614,1501,824,748。M.P.82-83℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL IB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝16.7min,t_R(minor)＝21.2min,ee＝95％。

通过单晶X射线衍射分析确定产物5k的绝对构型，并借此类推其他产物的绝对构型，X射线衍射晶体结构如图1所示，5k的X射线晶体学数据保存在剑桥晶体学数据中心(CCDC)，保藏号为CCDC 1867697，可以从http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif(剑桥晶体学数据中心)获得。

实施例48

根据通用步骤G，为白色固体，80％产率，90％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.05(brs,1H),8.79(d,J＝8.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.53–7.21(m,14H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.21(s,1H),5.48(brs,1H),4.56(s,2H),1.04(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.72,152.49,145.08,141.78,140.33,138.97,134.96,134.89,130.39,129.99,129.72,129.70,129.48,129.41,129.36,128.65,128.23,128.13,128.08,128.00,127.86,127.62,126.63,125.52,124.27,123.73，123.28，122.07，120.55，119.62，114.84，49.33，36.43，30.00。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₉H₃₆NO⁺,m/z:534.2791,实测值:534.2784。IR(KBr,cm^-1)3503,3360,3055,2957,2862,1618,1599,1510,1460,1215,752,696。M.P.96-98℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCELIB,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝6.9min,t_R(minor)＝12.8min,ee＝90％。

实施例49

5a化合物转化为二酚化合物7a。

在双颈烧瓶中，将200mg 5a溶于5mL MeOH，在氮气保护下，加入5％Pd-C(相对于5a的用量为10wt％)，然后在真空下除去氮气，并将反应液置于1atm的H₂(氢气球)下。混合物在室温下搅拌2小时，直至通过TLC显示原料完全消耗。在真空下除去氢气，并用氮气充分冲洗反应混合物，通过硅藻土过滤除去悬浮的Pd/C，蒸发溶剂，得到固体产物5，不用进一步纯化。

向冷却的浓H₂SO₄(1mL)水(6mL)溶液中加入产物5(145mg，0.39mmol)，在搅拌下将混合物在冰浴中冷却至0℃。向反应混合物中加入亚硝酸钠(81mg，1.17mmol)的水(2mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，加入5mL蒸馏水，混合物回流1小时，冷却、过滤。用3×50mLCHCl₃萃取，有机相用无水MgSO₄干燥、过滤并蒸发溶剂，得到106mg产物7a，两步产率66％，92％ee。

¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.99(brs,2H),8.73(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.74–7.72(m,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.21–7.18(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.17(s,1H),1.04(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ153.27,152.90,152.23,135.58,134.49,130.50,130.24,130.13,129.89,129.62,129.11,127.10,126.88,126.30,125.56,124.62,124.34,123.86,123.49,121.14,119.16,118.44,36.13,29.96。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]^-C₂₆H₂₃O₂ ^-,m/z:367.1704,实测值:367.1699。IR(KBr,cm^-1)3464,3364,2961,1622,1516,1341,1269,1200,816,750。M.P.226-228℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(minor)＝10.0min,t_R(major)＝11.6min,ee＝92％。

7a可以合成手性磷酸ECPA

在氩气保护下，向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入7a(92％ee，730mg，2.0mmol)和无水THF(20mmL)，将所得溶液置于冰水浴中，然后分批加入NaH(60％，分散于矿物油，320mg，8.0mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入MOMCl(380μL，5.0mmol)，将混合物温热至室温，再搅拌2小时，随后用饱和NH₄Cl水溶液(5.0mL)淬灭反应，并用H₂O(30mL)稀释，将得到的混合物用2×30mL EA萃取，将合并的有机相用H₂O(30mL)和食盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到778mg 8a(85％收率，92％ee)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,丙酮)δ8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(t,J＝9.3Hz,2H),7.56–7.51(m,2H),7.38–7.34(m,2H),7.25(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),5.91(s,1H),4.85(d,J＝6.6Hz,1H),4.67(d,J＝7.1Hz,1H),4.63(d,J＝6.2Hz,1H),4.40(d,J＝6.5Hz,1H),2.63(s,3H),2.50(s,3H),1.00(s,9H)。¹³CNMR(101MHz,丙酮)δ206.09,152.87,152.56,147.88,136.02,135.55,130.98,129.99,129.70,129.38,129.05,128.99,128.43,128.21,128.10,127.60,126.02,125.84,125.35,123.99,123.93,115.70,115.48,93.51,93.37,55.35,55.21,35.91,30.05。HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]⁺C₃₀H₃₂NaO₄ ⁺,m/z:479.2193,实测值:479.2191。IR(KBr,cm^-1)3053,2955,2899,1593,1506,1248,1146,1040,1016,810,748。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL OD3,正己烷/异丙醇＝95/05,0.5mL/min,λ＝254nm,t_R(minor)＝8.33min,t_R(major)＝9.08min,ee＝92％。

在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥圆底烧瓶中，加入8a(685mg，1.5mmol)和无水Et₂O 20mL，将所得溶液冷却至-78℃，然后滴加2.4M n-BuLi/戊烷(2.5mL，6.0mmol)，搅拌0.5小时后，将反应物缓慢升温至室温，再搅拌2小时。将反应溶液冷却至-78℃，加入I₂(1.52g，6.0mmol)的无水Et₂O溶液，缓慢升温至室温后，将反应物再搅拌2小时。将得到的混合物用2.0M Na₂S₂O₃水溶液(20mL)淬灭，并用30mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用30mLH₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到778mg 8b(90％收率，92％ee)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ8.68(d,J＝8.7Hz,1H),8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝10.1Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(ddd,J＝8.0,7.1,1.0Hz,2H),7.50–7.45(m,2H),5.98(s,1H),4.83(d,J＝4.3Hz,1H),4.53(s,1H),4.29(d,J＝3.1Hz,1H),3.67(d,J＝4.2Hz,1H),3.13(s,3H),2.87(s,3H),0.94(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,CD₂Cl₂)δ151.51,150.95,150.44,140.37,140.34,136.71,135.93,135.04,133.80,133.07,132.77,130.05,128.57,127.27,126.96,126.80,126.55,126.30,126.04,124.70,99.70,99.65,91.70,91.64,58.11,57.91,36.40,29.49。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₃₀H₃₀I₂NaO₄ ⁺,m/z:731.0126,实测值:731.0113。IR(KBr,cm^-1)3449,2955,1734,1163,932,752。M.P.74-77℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IG,正己烷/异丙醇＝95/05,0.5mL/min,λ＝254nm,t_R(major)＝9.49min,t_R(minor)＝17.23min,ee＝92％。

在氩气保护下，向装有搅拌棒的25mL Schlenk管中加入8b(500mg，0.71mmol)，Cs₂CO₃(1.63g，5.0mmol)，3,5-双(三氟甲基)苯硼酸(1.29g，5.0mmol)，Pd(PPh₃)₄(162mg，0.14mmol)和甲苯(20mL)，将混合物用氩气鼓泡脱气10分钟，随后将Schlenk管密封，并在50℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将得到的混合物用H₂O(20mL)稀释，并用2×30mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用H₂O(20mL)和食盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到530mg 8a(87％收率，92％ee)，为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz,丙酮)δ8.82(d,J＝8.7Hz,1H),8.69(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(s,4H),8.06(s,1H),8.01(s,2H),7.97(d,J＝12.2Hz,3H),7.68(dd,J＝15.4,7.7Hz,3H),7.55(dt,J＝7.7,3.9Hz,3H),6.14(s,1H),4.33-4.26(m,1H),3.96–3.91(m Hz,2H),3.02(brs,1H),2.52(s,3H),2.31(s,3H),1.06(s,9H)。¹³C NMR(101MHz,丙酮)δ151.19,151.08,150.90,142.68,142.65,136.31,135.42,133.42,133.26,133.09,132.75,131.84,131.69(q,²J_CF＝32.9Hz),131.70,131.59(q,²J_CF＝33.1Hz),131.20,129.31,128.99,128.48,127.42,127.14,126.47,126.16,124.58(q,¹J_CF＝271.9Hz),124.55(q,¹J_CF＝272.0Hz),121.47(penta,³J_CF＝3.8Hz),100.34,100.28,56.58,56.20,36.55,29.77。¹⁹F NMR(376MHz,丙酮)δ-63.21,-63.22。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₄₆H₄₀O₄F₁₂ ⁺,m/z:898.2760,实测值:898.2734。IR(KBr,cm^-1)3447,2961,1377,1279,1175,1134,1009,756,685。M.P.84-86℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AZ3,正己烷/异丙醇＝100/0,0.5mL/min,λ＝230nm,t_R(major)＝9.46min,t_R(minor)＝10.31min,ee＝92％。

向8c(440mg，0.50mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，将反应液在室温下搅拌，并通过TLC监测。反应完成后，将溶液真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到二酚(297mg，75％收率)，为浅黄色泡沫状。

在装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入二酚(230mg，0.29mmol)，Et₃N(242μL，1.74mmol)和无水DCM(4.0mL)。将溶液在室温下搅拌10分钟，然后缓慢加入POCl₃(108μL，1.16mmol)，搅拌6小时后，加入Et₃N(80.5μL，0.58mmol)，H₂O(2.0mL)和THF(2.0mL)。随后，混合物在室温下搅拌8小时，之后用H₂O(20mL)稀释，用2M HCl酸化至pH 2～3，并用30mL DCM萃取，用2×20mL HCl洗涤有机层并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱。将获得的产物溶于30mL DCM中，用3×20mL 2M HCl洗涤并浓缩，得到产物(241mg，97％产率)，为白色固体。

¹H NMR(500MHz,丙酮)δ9.01(d,J＝8.7Hz,1H),8.34(s,2H),8.25(s,1H),8.20–8.17(m,3H),8.13–8.11(m,3H),8.04(d,J＝7.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(p,J＝6.5Hz,2H),6.45(s,1H),1.08(s,9H)。¹³C NMR(126MHz,丙酮)δ155.96,146.95,146.87,144.44,144.38,140.80,140.78,134.97,134.96,133.22,133.21,133.06,131.99(q,²J_CF＝33.3Hz),131.96(q,²J_CF＝33.2Hz),131.89,131.57,131.36,131.33,131.13,131.10,130.69,130.66,130.31,129.80,129.06,128.64,127.49,127.45,127.03,126.98,126.29,126.03,124.51(q,¹J_CF＝272.1Hz),124.39(q,¹J_CF＝272.2Hz),122.80,122.79,122.15(p,³J_CF＝3.6Hz),122.05(p,³J_CF＝3.9Hz),36.21,29.88。³¹P NMR(202MHz,丙酮)δ-11.23。¹⁹F NMR(376MHz,丙酮)δ-63.20,-63.26。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]⁺C₄₂H₂₈F₁₂O₄P⁺,m/z:855.1528,实测值:855.1542。IR(KBr,cm^-1)3422,2967,1620,1377,1283,1180,1138,1016,694。M.P.168-170℃。

实施例50

ECPA手性磷酸的应用

为了证明ECPA手性磷酸在不对称催化中应用价值，首先尝试了吲哚和亚胺10a或11a之间的有机催化不对称Mannich反应，在ECPA的催化下，以优异的产率和较好的对映选择性顺利获得产物10b和11b。这一结果说明ENOBIN骨架衍生的手性磷酸具有很好的应用前景。而且基于相似的结构，5b～5l、3a～3z、3aa～3ag也可以衍生出相应的手性磷酸催化剂。

在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入吲哚(23.4mg，0.20mmol)，ECPA(0.85mg，0.001mmol)和PhCl(4.0mL)，向溶液中加入10a(16.1mg，0.10mmol)。在室温下搅拌36小时后，将溶液经硅胶柱色谱纯化，用PE/EA洗脱，得到34.3mg 10b，为白色固体(91％收率，70％ee)。

通过与文献中报道的比旋光度

比较来确定10b的绝对构型。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(t,J＝7.7Hz,2H),7.23–7.16(m,5H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),5.83(d,J＝7.1Hz,1H),5.25–5.21(m,1H),2.34(s,3H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.10,140.37,137.46,136.63,129.33,128.39,127.41,127.30,127.22,125.46,124.00,122.49,119.93,119.31,116.29,111.45,55.15,21.55。M.P.158-160℃。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IB,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝13.54min,tR(major)＝20.4min,ee＝70％。

用热风枪加热装有

(200mg)的Schlenk管10分钟，活化分子筛。待冷却后，在氩气保护下加入吲哚(23.4mg，0.20mmol)，ECPA(4.3mg，0.005)和PhCF₃(3.0mL)，在-10℃下向溶液中加入11a(16.1mg，0.10mmol)，在-10℃下搅拌72小时后，将溶液直接经硅胶柱色谱纯化，用PE/EA洗脱，得到25.5mg 11b，为黄色固体(95％收率，73％ee)。

通过与文献方法获得的S-11b的HPLC数据比较来确定11b的绝对构型。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.37–7.31(m,3H),7.27–7.23(m,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.34(s,1H),2.34(s,3H),2.02(s,3H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ169.52,145.42,137.21,128.34,126.97,126.33,124.86,123.24,122.71,122.31,120.33,119.88,111.84,59.44,26.75,24.58。IR(KBr,cm^-1)3433,3203,3183,1661,1489,748。M.P.202-205℃。

HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝214nm,t_R(minor)＝18.66min,t_R(major)＝21.16min,ee＝73％。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims

1.一种ENOBIN轴手性化合物，其特征在于，其具有如下通式：

Ar为

其中，R¹选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、酯基、羟基；

R²选自氢、烷基、炔基、苯基、卤素、烷氧基；

R³选自烷基、苯基、卤代苯基；

R⁴选自氢、卤素、氰基、酯基；

n为0或1；

R⁹为烷氧基；

所述烷基为含有1～6个碳原子的烷基；

所述烷氧基指-O-(烷基)，其中的烷基含有1～6个碳原子；

所述酯基指-C(O)O(烷基)，其中的烷基含有1～6个碳原子；

所述炔基指叔丁基乙炔基。

2.根据权利要求1所述的ENOBIN轴手性化合物，其特征在于，R¹选自氢、甲基、苯基、甲氧基、溴、酯基、羟基。

3.根据权利要求1所述的ENOBIN轴手性化合物，其特征在于，R²选自氢、甲基、叔丁基乙炔基、苯基、溴、甲氧基。

4.根据权利要求1所述的ENOBIN轴手性化合物，其特征在于，R³选自叔丁基、异丙基、乙基、苯基、氯代苯基、溴代苯基；R⁴选自氢、氯、氰基、酯基；R⁹为甲氧基。

5.一种权利要求1～4任意一项所述的ENOBIN轴手性化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以手性磷酸为催化剂，式A化合物和式B化合物反应，得到ENOBIN轴手性化合物：

所述手性磷酸选自以下结构之一：

其中，R⁵选自苯基、1-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基；XH为OH或NHTf，R⁶选自2,4,6-三异丙基苯基、9-蒽基、9-菲基；R⁷选自9-蒽基、9-菲基；R⁸为9-菲基，X为氢或溴。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述手性磷酸的用量至少是1mol％；所述反应以二氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、三氟甲苯中的一种或多种为溶剂；所述式A化合物和式B化合物的摩尔比为1～3：1；所述反应的温度为0℃以上。