CN110041174B - 一种ebinol轴手性化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种ebinol轴手性化合物及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110041174B
CN110041174B CN201910348709.3A CN201910348709A CN110041174B CN 110041174 B CN110041174 B CN 110041174B CN 201910348709 A CN201910348709 A CN 201910348709A CN 110041174 B CN110041174 B CN 110041174B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
alkyl
compound
chiral
ebinol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910348709.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110041174A (zh
Inventor
谭斌
王永彬
张健
吴权昊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southwest University of Science and Technology
Original Assignee
Southwest University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southwest University of Science and Technology filed Critical Southwest University of Science and Technology
Priority to CN201910348709.3A priority Critical patent/CN110041174B/zh
Publication of CN110041174A publication Critical patent/CN110041174A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110041174B publication Critical patent/CN110041174B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/225—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/40—Halogenated derivatives with at least one hydroxy group on a condensed ring system containing more than two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/18—Acetic acid esters of trihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657154—Cyclic esteramides of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明属于轴手性化合物领域，公开了一种EBINOL轴手性化合物，其具有如下通式：
Figure DDA0002043231150000011
其中，R1、R2各自独立地选自氢、烷基、炔基、烯基、苯基、烷氧基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、醛基、羧基、乙酰基、酯基、硝基、酰胺基、磺酰基、磺酸基、巯基、硫烷基。本发明还公开了EBINOL轴手性化合物的合成方法和应用。本发明设计了一种结构新颖的轴手性EBINOL化合物，并通过手性
Figure DDA0002043231150000012
酸催化芳基炔烃的不对称氢化芳基化来构建EBINOL骨架，合成方法具有良好的产率、优异的E/Z选择性和对映选择性，EBINOL化合物可以衍生出手性磷酸、手性亚磷酰胺等用于不对称反应的催化剂。

Description

一种EBINOL轴手性化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于轴手性化合物领域，具体涉及一种EBINOL轴手性化合物及其合成方法和应用。
背景技术
自1980年以来，带有轴手性1,1'-联萘骨架的BINOL作为不对称过渡金属催化的配体而广泛应用。但是对于某些类型的反应，对映选择性效果不佳，因此，又开发了TADDOL和SPINOL手性骨架的配体。目前在寻找不对称反应的配体或者催化剂时，通常同时筛选BINOL和SPINOL衍生物。轴手性BINOL和SPINOL化合物已经广泛应用于不对称催化领域，然而仍然有必要探索新型结构骨架的轴手性配体。
Figure BDA0002043231130000011
发明内容
炔烃的官能化是构建烯烃的有效方法之一，炔烃的活化通常依赖于过渡金属催化。2012年，Freccero的研究小组用2-亚炔基酚通过辐射的激发态质子转移获得亚乙烯基-醌甲基化物(VQMs)，在接下来的几年中，Irie和Yan的研究小组先后报道了利用手性有机碱催化的不对称分子内杂Diels-Alder反应原位形成VQMs。这些结果表明，邻羟基苯基能够在没有过渡金属催化的温和条件下实现炔基官能化，通过VQM可以对炔烃的分子间亲核加成进行轴手性控制。手性双功能
Figure BDA0002043231130000012
酸用于许多不对称反应，发明人设想手性
Figure BDA0002043231130000013
酸能够活化炔烃进而提供亲电子VQM，随后加入亲核萘酚，最终形成EBINOL。
本发明的目的是设计一种双取代的EBINOL(1,1'-(乙烯-1,1-二基)联萘酚)化合物，这种轴手性骨架可以作为BINOL和SPINOL配体/催化剂的有益补充。
本发明的另一目的是提供该EBINOL轴手性化合物的合成方法。
本发明的另一目的是提供该EBINOL轴手性化合物衍生得到的手性磷酸催化剂及其合成方法。
本发明的另一目的是提供该EBINOL轴手性化合物衍生得到的手性亚磷酰胺催化剂及其合成方法。
为达到上述目的之一，本发明采用以下技术方案：
一种EBINOL轴手性化合物，其具有如下通式：
Figure BDA0002043231130000021
其中，R1、R2各自独立地选自氢、烷基、炔基、烯基、苯基、烷氧基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、醛基、羧基、乙酰基、酯基、硝基、酰胺基、磺酰基、磺酸基、巯基、硫烷基。
进一步地，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素。
进一步地，R1选自氢、甲基、苯基、甲氧基、溴、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、甲基、苯基、溴。
一种上述的EBINOL轴手性化合物的合成方法，包括以下步骤：以手性磷酸为催化剂，式A化合物和式B化合物反应，得到EBINOL轴手性化合物：
Figure BDA0002043231130000022
进一步地，所述手性磷酸选自以下结构之一：
Figure BDA0002043231130000023
其中，R3选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基；R4选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基
进一步地，R3选自苯基、1-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基；R4选自2,4,6-三异丙基苯基、9-蒽基、9-菲基。
进一步地，所述手性磷酸的用量至少是5mol％。手性磷酸的用量的基准是相对于式B化合物的用量，比如，手性磷酸的用量写成5mol％的形式，指每1mol式B化合物使用0.05mol催化剂。
进一步地，所述反应以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯中的一种或多种为溶剂。
进一步地，所述式A化合物和式B化合物的摩尔比为1～3：1。
进一步地，所述反应的温度为0℃以上。
一种手性磷酸，其具有如下通式：
Figure BDA0002043231130000031
其中，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素，R5选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基。
进一步地，R1选自氢、甲基、苯基、甲氧基、溴、醛基、乙酰基、酯基、羟基。
进一步地，R2选自氢、甲基、苯基、溴。
进一步地，R5为3,5-二三氟甲基-苯基。
一种上述手性磷酸的合成方法，所述方法包括：
使化合物C与NaH、氯甲基甲醚反应以形成化合物D；
使化合物D与叔丁基锂、碘反应以形成化合物E；
使化合物E与芳基苯硼酸R5B(OH)2、四(三苯基膦)钯、碳酸铯反应以形成化合物F；
使化合物F与三氟乙酸、三氯氧磷、水反应以形成化合物G；
Figure BDA0002043231130000032
一种手性亚磷酰胺，其具有如下通式：
Figure BDA0002043231130000041
其中，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素。
进一步地，R1选自氢、甲基、苯基、甲氧基、溴、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、甲基、苯基、溴。
一种上述手性亚磷酰胺的合成方法，所述方法包括：
使化合物C与(R,R)-双-(1-苯基乙基)胺、三氯化磷反应以形成化合物H；
Figure BDA0002043231130000042
在化合物A～H中，R1的取代位置可以是萘环的3、4、5、6、7、8位，R2的取代位置也可以是萘环的3、4、5、6、7、8位，
本文所用的“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基。
本文所用的“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述双键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除一分子氢而得到。优选含有2至20个碳原子的烯基，更有选含有2至6个碳原子的烯基。所述基团可以关于一个或更多个双键呈顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基。
本文所用的“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述三键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除两分子氢而得到。优选含有2至20个碳原子的炔基，更优选含有3至6个碳原子的炔基。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基。
本文所用的“烷氧基”指-O-(烷基)，烷基的定义如本文所述，烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基。
本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本文所用的“羟基”指基团-OH。
本文所用的“醛基”指基团-CHO。
本文所用的“羧基”指基团-COOH。
本文所用的“酯基”指-C(O)O(烷基)，其中烷基如本文所定，既可以由苯环的酚羟基与羧酸形成，如PhOCOCH3，也可以由苯环的羧基与醇形成，如PhCOOCH3。
本文所用的“氰基”指-CN。
本文所用的“三氟甲基”指-CF3。
本文所用的“硝基”指-NO2。
本文所用的“磺酰基”指以下基团：-S(O2)-(烷基)、-S(O2)-(氨基)。烷基、氨基的定义如本文所述。
本文所用的“磺酸基”指-SO3H。
本文所用的“巯基”指-SH。
本文所用的“硫烷基”指-S-(烷基)，烷基的定义如本文所述。
本文所用的“苯基”指
Figure BDA0002043231130000051
本文所用的“氨基”指-NH2。
本文所用的“酰胺基”指基团-CONRbRc，其中Rb选自H氢、烷基，Rc选自烷基；烷基的定义如本文所述。
本文所用的“乙酰基”指-COCH3。
以下缩写和术语自始至终具有指出的含义：
Ac指乙酰基；EA指乙酸乙酯；PE指石油醚；DCM指二氯甲烷；THF指四氢呋喃；HPLC指高压液相色谱；m/z指质荷比；minor指次要产物；major指主要产物；Ph指苯基；MOMCl指氯甲基甲醚；Cu(OTf)2指三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)；Rh(cod)2BF4指二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明设计了一种结构新颖的轴手性EBINOL化合物，其具有独特的空间构型，是BINOL和SPINOL骨架的补充。
2、本发明通过手性
Figure BDA0002043231130000052
酸催化芳基炔烃的不对称氢化芳基化来构建EBINOL骨架，合成方法能够适应具有各种官能团的底物，具有良好的产率(高达99％)、优异的E/Z选择性和对映选择性(高达99％ee)。
3、本发明利用合成的EBINOL化合物可以衍生出手性磷酸、手性亚磷酰胺等用于不对称反应的催化剂，表明此类EBINOL化合物具有很好的应用前景。
附图说明
图1是化合物7g的X射线衍射晶体结构；
图2是化合物Phos-9a的X射线衍射晶体结构。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
除非另有说明，所有溶剂和试剂均购自商业化产品并且无需进一步纯化。薄层色谱分析(TLC)使用60GF254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。TLC显色采用UV光(254nm)。核磁图谱使用Bruker DPX 400NMR表征，400MHz记录1HNMR，101MHz记录13C NMR，溶剂为氘代二氯乙烷、氘代氯仿、氘代丙酮或氘代DMSO，四甲基硅烷(TMS)作为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。在1H NMR中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。通过Agilent手性HPLC仪器和大赛璐CHIRALCEL、CHIRALPAK色谱柱测定对映体过量值。
实施例1
底物的合成
Figure BDA0002043231130000061
在0℃、搅拌条件下，向浓H2SO4(0.98mL，18.0mmol)的MeOH(20mL)溶液、2-萘酚化合物J(12.0mmol)中依次加入KI(2.19g，13.2mmol)和30％H2O2(2.72mL，24.0mmol)，将混合物在0℃下搅拌约2小时，通过TLC监测反应完成后，混合物用水稀释，50mL DCM萃取两次，将合并的有机相依次用20mL饱和Na2S2O3、40mL H2O和50mL食盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，通过重结晶纯化残余物，得到产物K。
在氩气保护下，向装有搅拌棒的100mL Schlenk管中加入化合物K(10.0mmol)，Pd(PPh3)4(1.16g，1.00mmol)，CuI(381mg，2.00mmol)和40mL无水THF，然后加入3,3-二甲基-1-丁炔(2.46mL，20.0mmol)和iPr2NH(4.20mL，30.0mmol)。将Schlenk管密封，混合物在室温下搅拌约2h，通过TLC监测化合物K完全消耗后，混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并用2×40mLH2O和40mL食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/DCM洗脱，得到粗产物，通过PE重结晶得到目标产物6。
Figure BDA0002043231130000071
白色固体，79％收率。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.36–7.32(m,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),1.44(s,10H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ157.30,135.50,130.37,129.38,129.14,127.96,125.62,124.50,118.39,118.29,109.94,104.67,73.32,31.62,29.44。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C16H15O-,m/z:223.1128,实测值:223.1122。IR(KBr,cm-1)3476,2965,1584,1522,1462,1206,1140,816,746。M.P.49-50℃。
Figure BDA0002043231130000072
黄色固体，74％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),6.00(s,1H),2.47(s,3H),1.45(s,9H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.86,133.37,131.89,129.44,129.13,128.74,127.39,124.77,116.15,111.14,103.28,71.56,31.47,28.93,21.51。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C17H19O+-,m/z:239.1430,实测值:239.1426。IR(KBr,cm-1)3476,2965,1591,1196,1140,816。M.P.73-75℃。
Figure BDA0002043231130000073
淡黄色固体，50％收率。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(d,J＝1.4Hz,1H),7.80–7.70(m,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.09(s,1H),1.47(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ155.56,141.12,136.74,132.99,130.08,129.00,128.82,127.37,127.33,126.88,126.28,125.52,116.68,111.44,103.44,71.39,31.47,28.97。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C22H21O+,m/z:301.1587,实测值:301.1580。IR(KBr,cm-1)3499,3449,2967,1591,1501,1213,1144,760。M.P.96-99℃。
Figure BDA0002043231130000081
淡黄色固体，68％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.89(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.08(s,1H),1.46(s,9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.6,132.2,130.3,130.1,129.5,128.6,126.6,117.5,117.2,111.7,103.6,70.8,31.2,28.8。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C16H14OBr-,m/z:301.0234,实测值:301.0232。IR(KBr,cm-1)3482,2965,1584,1362,1204,1138,816。M.P.95-97℃。
Figure BDA0002043231130000082
浅棕色固体，59％收率。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),2.50(s,3H),1.44(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ157.34,137.59,135.66,130.06,129.00,127.56,126.52,124.78,117.34,109.71,104.03,73.39,31.56,29.39,22.15。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C17H19O+,m/z:239.1430,实测值:239.1426。IR(KBr,cm-1)3434,2965,1632,1513,1331,831。M.P.50-51℃。
Figure BDA0002043231130000083
淡黄色固体，48％收率。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.44(d,J＝1.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.82–7.79(m,3H),7.69–7.67(m,1H),7.55–7.51(m,2H),7.41(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),1.45(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ157.53,141.98,140.22,135.79,129.93,129.87,129.72,128.43,128.37,127.93,123.69,123.31,118.46,110.04,104.84,73.37,31.47,29.33。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C22H21O+,m/z:301.1587,实测值:301.1580。IR(KBr,cm-1)3447,3059,2972,1618,1454,1371,1192,845,752,694。M.P.92-93℃。
Figure BDA0002043231130000091
淡黄色固体，42％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),1.46(s,9H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ156.13,135.00,129.92,129.68,127.37,127.26,126.99,121.88,116.69,111.96,102.92,70.87,31.39,28.98。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C16H14OBr-,m/z:301.0234,实测值:301.0237。IR(KBr,cm-1)3495,2965,2868,1612,1503,1360,1213,1196,837。M.P.81-83℃。
Figure BDA0002043231130000092
无色油状物，23％收率。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),7.48–7.44(m,1H),7.33–7.29(m,1H),2.37(d,J＝0.8Hz,3H),1.44(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ156.16,133.98,129.98,129.43,128.37,127.21,126.99,125.32,124.52,110.56,103.92,72.96,31.52,17.11。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C17H19O+,m/z:239.1430,实测值:239.1426。IR(KBr,cm-1)3495,3059,2968,1628,1402,1231,748。
实施例2
反应条件的筛选：将6a(0.10mmol)，1a(0.15mmol)和催化剂(5mol％)在2.0mL溶剂中反应36小时。
Figure BDA0002043231130000093
Figure BDA0002043231130000094
Figure BDA0002043231130000101
b:分离收率；c:通过HPLC分析确定；d:反应48h；e:6a用量0.2mmol,1a用量0.3mmol。
选择1-(3,3-二甲基-1-炔基)-2-萘酚6a和2-萘酚1a作为底物，在SPINOL磷酸(S)-C1存在下，反应顺利进行，以86％收率、71％ee得到轴手性EBINOL(aR)-7a。然后对具有不同手性骨架和取代基的磷酸催化剂进行筛选，发现SPINOL磷酸和BINOL磷酸C10都具有优异的对映选择性，其中C3是效果最好的催化剂。筛选溶剂后发现DCM是最佳选择，筛选温度后发现在10℃下反应48小时效果最好(98％ee、93％产率)。
经过反应条件筛选，得到了通用的合成步骤：在10℃下，向化合物1(0.30mmol)和催化剂C3(5mol％，6.9mg，0.010mmol)的DCM(4.0mL)溶液中加入化合物6(0.20mmol)，在10℃下搅拌48小时后，将混合物通过硅胶柱色谱纯化(用PE/THF洗脱)，得到纯产物。
Figure BDA0002043231130000111
外消旋产物的制备：将化合物6(0.02mmol)，化合物1(0.03mmol)，磷酸二苯酯(0.50mg，0.002mmol)溶于0.5mL DCM，反应混合物在室温下搅拌反应，并通过TLC监测，反应完成后，混合物通过TLC制备硅胶板纯化得到外消旋体。
Figure BDA0002043231130000112
实施例3～23对底物的适用范围进行拓展，具有不同种类和位置的取代基(甲基、苯基、甲氧基、溴、醛基、乙酰基、酯基、羟基)的2-萘酚均以优异的产率和对映选择性得到相应的产物，具有不同取代基(甲基、苯基、溴)的芳基炔类化合物以良好至优异的产率(81～98％)、非常高的对映选择性(96～98％ee)得到相应的产物。可见，取代基的电子性质和位置都不会对反应的对映选择性和Z/E选择性产生任何影响。
实施例3
Figure BDA0002043231130000113
按照通用合成步骤得到7a，白色固体，96％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.99(brs,2H),8.73(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.74–7.72(m,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.21–7.18(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.17(s,1H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.27,152.90,152.23,135.58,134.49,130.50,130.24,130.13,129.89,129.62,129.11,127.10,126.88,126.30,125.56,124.62,124.34,123.86,123.49,121.14,119.16,118.44,36.13,29.96。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H23O2 -,m/z:367.1704,实测值:367.1699。IR(KBr,cm-1)3464,3364,2961,1622,1516,1341,1269,1200,816,750。M.P.226-228℃。
Figure BDA0002043231130000114
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,tR(minor)＝10.0min,tR(major)＝11.6min,ee＝98％。
实施例4
Figure BDA0002043231130000121
按照通用合成步骤得到7b，白色泡沫状，95％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.01(brs,2H),8.62(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.77–7.72(m,1H),7.59-7.57(m,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.18(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.15(s,1H),2.47(s,3H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ152.67,152.41,135.64,132.71,132.61,130.74,130.17,130.12,129.25,129.18,129.10,128.62,126.83,126.35,125.61,124.92,124.34,123.80,121.22,119.18,118.57,36.10,30.00,21.23。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:381.1860,实测值:381.1857。IR(KBr,cm-1)3250,2963,2864,1599,1263,1094,1026,804。M.P.59-62℃。
Figure BDA0002043231130000123
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝90/0,0.3mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝13.9min,tR(major)＝16.7min,ee＝97％。
实施例5
Figure BDA0002043231130000122
按照通用合成步骤得到7c，白色固体，97％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.11(brs,2H),8.83(d,J＝8.9Hz,1H),8.15-8.10(m,1H),7.95(d,J＝6.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(s,1H),1.06(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.46,152.83,152.21,141.58,135.70,135.54,133.70,130.73,130.26,130.20,130.07,129.79,129.06,127.94,127.71,127.15,126.89,126.23,124.65,124.28,123.81,121.03,119.62,118.40,36.07,29.93。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C32H27O2 -,m/z:443.2017,实测值:443.2013。IR(KBr,cm-1)3264,2955,1593,1493,1337,1215,806,760,696。M.P.126-128℃。
Figure BDA0002043231130000124
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝270nm,tR(minor)＝8.0min,tR(major)＝9.2min,ee＝97％。
实施例6
Figure BDA0002043231130000131
按照通用合成步骤得到7d，白色固体，97％收率，96％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.10(brs,2H),8.92(s,1H),8.05(s,1H),7.77–7.72(m,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.16(s,1H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.24,152.34,151.43,134.93,134.54,130.52,129.42,129.12,128.94,128.25,127.81,127.08,126.06,125.51,125.08,123.46,122.95,120.18,119.75,118.91,117.44,35.34,28.97。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H22O2Br-,m/z:445.0809,实测值:445.0807。IR(KBr,cm-1)3283,2951,1612,1501,1213,812,752。M.P.164-165℃。
Figure BDA0002043231130000134
(c＝0.3,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝13.6min,tR(major)＝15.4min,ee＝96％。
实施例7
Figure BDA0002043231130000132
按照通用合成步骤得到7e，白色固体，86％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.87(brs,2H),8.64(d,J＝9.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.15(s,1H),3.88(s,3H),1.03(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ156.34,152.62,152.27,151.51,135.54,131.48,130.15,130.08,129.61,129.06,128.55,127.14,126.83,126.25,124.96,124.70,123.79,121.14,119.47,119.38,118.49,107.87,55.58,36.05,29.95。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O3 -,m/z:397.1809,实测值:397.1806。IR(KBr,cm-1)3221,2959,1599,1516,1371,1234,1209,808。M.P.118-119℃。
Figure BDA0002043231130000133
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLCDAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝10.6min,tR(major)＝13.3min,ee＝97％。
实施例8
Figure BDA0002043231130000141
按照通用合成步骤得到7f，白色固体，63％收率，95％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ10.13(s,1H),9.36(brs,2H),8.88(d,J＝9.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.04(s,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.75–7.73(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.16(m,3H),6.20(s,1H),1.06(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ192.34,156.26,153.54,152.05,137.60,136.11,135.40,132.47,131.70,130.36,130.01,129.33,129.07,126.96,126.39,125.95,124.98,124.07,123.85,123.52,120.54,120.28,118.21,36.08,29.78。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H23O3 -,m/z:395.1653,实测值:395.1649。IR(KBr,cm-1)3246,2957,1661,1614,1277,1165,810。M.P.144-147℃。
Figure BDA0002043231130000144
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝270nm,tR(minor)＝18.9min,tR(major)＝22.5min,ee＝95％。
实施例9
Figure BDA0002043231130000142
按照通用合成步骤得到7g，白色固体，97％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.27(brs,2H),8.80(d,J＝9.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.12(d,J＝6.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.75–7.73(m,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.21–7.18(m,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.18(s,1H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ197.56,155.73,153.17,152.18,136.78,135.49,132.60,132.05,131.70,130.32,130.07,129.30,129.09,126.93,126.07,125.85,124.91,124.77,124.35,123.85,120.74,120.08,118.32,36.09,26.57。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C28H25O3 -,m/z:409.1809,实测值:409.1805。IR(KBr,cm-1)3208,2965,1653,1607,1472,1281,1215,808。M.P.230-233℃。
Figure BDA0002043231130000143
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAKID,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝13.5min,tR(major)＝14.9min,ee＝98％。
通过单晶X射线衍射分析确定产物7g的绝对构型，并借此类推其他产物的绝对构型，X射线衍射晶体结构如图1所示，7g的X射线晶体学数据保存在剑桥晶体学数据中心(CCDC)，保藏号为CCDC 1867700，可以从http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif(剑桥晶体学数据中心)获得。
实施例10
Figure BDA0002043231130000151
按照通用合成步骤得到7h，白色固体，97％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.15(brs,1H),9.03(d,J＝8.6Hz,1H),8.65(d,J＝9.3Hz,1H),8.02-7.96(m,2H),7.77-7.66(m,3H),7.25-7.10(m,3H),6.17(s,1H),3.94(s,3H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ167.87,152.79,152.47,151.38,134.54,134.21,129.42,129.15,128.24,126.83,126.36,125.99,125.12,124.82,123.51,122.91,119.86,119.64,117.49,51.51,35.25,28.93。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C28H25O4 -,m/z:425.1758,实测值:425.1757。IR(KBr,cm-1)3339,2951,1719,1684,1518,1508,1265,816。M.P.50-52℃。
Figure BDA0002043231130000154
Figure BDA0002043231130000155
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝270nm,tR(major)＝13.9min,tR(minor)＝22.6min,ee＝97％。
实施例11
Figure BDA0002043231130000152
按照通用合成步骤得到7i，白色固体，97％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.97(brs,1H),8.50(s,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.26–7.14(m,4H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.16(s,1H),2.51(s,3H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.17,152.57,152.30,136.32,135.47,134.58,130.04,129.97,129.45,129.32,128.99,128.60,126.69,126.39,125.43,124.83,124.47,123.85,123.68,121.14,118.37,118.10,36.10,29.87,22.21。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:381.1860,实测值:381.1859。IR(KBr,cm-1)3279,2959,1622,1516,1460,1265,1213,818。M.P.222-225℃。
Figure BDA0002043231130000153
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝11.3min,tR(major)＝12.5min,ee＝98％。
实施例12
Figure BDA0002043231130000161
按照通用合成步骤得到7j，白色固体，95％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.99(brs,1H),8.91(s,1H),8.27(d,J＝3.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.72-7.69(m,3H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.20(m,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(s,1H),3.15(brs,1H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.61,152.89,152.44,142.41,139.46,135.51,134.67,130.18,129.98,129.77,129.55,129.53,129.15,128.17,128.07,127.04,126.29,124.77,124.47,123.74,122.87,121.13,119.25,118.44,36.20,29.94。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C32H27O2 -,m/z:403.2017,实测值:403.2013。IR(KBr,cm-1)3261,2951,1620,1510,1215,1192,814,746,696。M.P.148-151℃。
Figure BDA0002043231130000164
(c＝0.3,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IG,正己烷/异丙醇＝95/5,0.15mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝40.2min,tR(major)＝43.6min,ee＝98％。
实施例13
Figure BDA0002043231130000162
按照通用合成步骤得到7k，白色固体，75％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.11(m,1H),8.68(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(s,2H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.25–7.17(m,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.16(s,1H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.73,153.18,152.16,135.45,133.11,131.60,131.24,130.32,130.06,129.95,129.11,129.00,127.93,126.96,126.03,124.64,124.37,123.87,120.74,120.47,118.33,116.65,36.10,29.87。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H22O2Br-,m/z:445.0809,实测值:445.0808。IR(KBr,cm-1)3327,2951,1587,1261,1209,957,806。M.P.225-226℃。
Figure BDA0002043231130000163
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝11.0min,tR(major)＝12.0min,ee＝97％。
实施例14
Figure BDA0002043231130000171
按照通用合成步骤得到7l，白色固体，94％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.97(brs,2H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.73(d,J＝4.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.92(m,2H),6.20(s,1H),3.86(s,3H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ159.15,153.76,152.33,135.64,135.49,130.93,130.03,129.91,129.50,129.06,126.85,126.35,125.63,124.81,123.66,121.21,118.40,116.41,116.05,104.40,55.72,35.98,29.88。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O3 -,m/z:397.1809,实测值:397.1806。IR(KBr,cm-1)3343,2967,2955,1622,1512,1460,1327,1221,1209,828,746。M.P.214-215℃。
Figure BDA0002043231130000175
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAKAD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝7.16min,tR(major)＝8.55min,ee＝98％。
实施例15
Figure BDA0002043231130000172
按照通用合成步骤得到7m，白色固体，94％收率，96％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.79(m,3H),8.14(s,2H),7.76–7.70(m,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(s,1H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ156.82,153.54,152.37,151.96,136.04,135.50,131.09,129.96,129.90,129.53,128.80,126.63,126.38,125.27,124.93,123.63,122.68,121.32,118.32,115.83,115.60,107.61,35.77,29.87。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H23O3 -,m/z:386.1653,实测值:386.1651。IR(KBr,cm-1)3288,2961,1620,1516,1263,1207,810,752。M.P.87-89℃。
Figure BDA0002043231130000174
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝7.57min,tR(major)＝12.55min,ee＝96％。
实施例16
Figure BDA0002043231130000173
按照通用合成步骤得到7n，白色固体，84％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.98(brs,1H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.56(brs,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.71(m,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),6.17(s,1H),2.23(s,3H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ152.21,151.80,150.56,134.74,132.29,129.54,129.44,129.32,128.46,128.18,127.98,127.04,126.08,125.36,125.16,124.32,123.54,123.09,122.64,122.41,120.10,117.05,35.16,29.05,16.47。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:386.1860,实测值:386.1857。IR(KBr,cm-1)3391,3292,2961,1506,1211,1082,814,746。M.P.192-193℃。
Figure BDA0002043231130000184
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICELCHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝270nm,tR(minor)＝8.62min,tR(major)＝11.78min,ee＝97％。
实施例17
Figure BDA0002043231130000181
按照通用合成步骤得到7p，白色固体，96％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.95(br,2H),8.72(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(d,J＝7.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝6.6Hz,1H),7.65(d,J＝6.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(s,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),6.15(s,1H),2.31(s,3H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ154.65,153.20,152.60,151.41,134.35,133.63,132.98,130.36,13024,129.71,129.48,129.41,128.93,127.94,126.92,126.11,125.45,124.65,124.33,123.32,120.93,119.07,118.25,35.97,29.86,21.06。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:381.1860,实测值:381.1858。IR(KBr,cm-1)3354,3152,2955,1680,1263,824,752。M.P.202-205℃。
Figure BDA0002043231130000183
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝5.69min,tR(major)＝11.43min,ee＝97％。
实施例18
Figure BDA0002043231130000182
按照通用合成步骤得到7q，白色固体，95％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.11brs,2H),8.78(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.63(m,4H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.40–7.31(m,4H),7.29–7.25(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.20(s,1H),1.07(d,J＝3.4Hz,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.10,152.82,152.32,141.33,136.01,134.59,134.30,130.45,130.30,130.22,129.73,129.53,129.49,127.74,127.51,127.00,126.75,126.57,125.95,125.32,124.35,124.13,123.33,120.91,118.98,118.76,35.94,29.83。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C32H27O2 -,m/z:443.2017,实测值:443.2014。IR(KBr,cm-1)3237,2951,2899,2864,1597,1495,1207,752,696。M.P.79-80℃。
Figure BDA0002043231130000194
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝11.6min,tR(major)＝16.7min,ee＝97％。
实施例19
Figure BDA0002043231130000191
按照通用合成步骤得到7r，白色泡沫状，83％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.06(brs,1H),8.66(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.36–7.27(m,3H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.17(s,1H),1.04(s,9H)。13CNMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.21,153.06,134.37,134.11,131.23,130.86,130.44,129.96,129.62,129.33,128.40,127.21,125.24,124.12,123.51,121.60,119.86,119.20,119.06,116.94,36.09,31.36。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H22O2Br-,m/z:445.0809,实测值:445.0807。IR(KBr,cm-1)3266,2951,1589,1499,1331,1207,955,824。M.P.62-64℃。
Figure BDA0002043231130000193
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,tR(minor)＝25.2min,tR(major)＝51.5min,ee＝97％。
实施例20
Figure BDA0002043231130000192
按照通用合成步骤得到7s，白色固体，98％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.03(brs,2H),8.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.64(m,3H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.07–6.96(m,2H),6.16(s,1H),2.16(s,2H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.23,152.60,152.01,136.31,135.65,134.36,130.41,129.80,129.77,129.50,128.79,128.26,126.75,125.90,125.71,125.46,124.67,124.22,123.38,120.55,119.06,117.32,36.00,29.90,21.64。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:381.1860,实测值:381.1859。IR(KBr,cm-1)3267,2963,1510,1331,1215,826,748。M.P.225-226℃。
Figure BDA0002043231130000205
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IG,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,tR(minor)＝9.73min,tR(major)＝22.98min,ee＝98％。
实施例21
Figure BDA0002043231130000201
按照通用合成步骤得到7t，白色固体，81％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.03(brs,1H),8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.86(d,J＝7.4Hz,1H),7.80(d,J＝4.6Hz,1H),7.78(d,J＝4.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.32–7.27(m,4H),7.15(s,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.24(s,1H),1.07(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.33,153.11,152.56,141.46,139.38,135.76,134.39,130.48,129.92,129.74,129.45,129.31,128.18,128.04,127.88,125.50,124.44,124.29,123.91,123.36,123.15,121.37,119.11,118.42,36.08,29.96。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C32H27O2 -,m/z:443.2017,实测值:443.207。IR(KBr,cm-1)3379,2959,1684,1508,1337,826。M.P.111-114℃。
Figure BDA0002043231130000204
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICELCHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝11.6min,tR(major)＝16.7min,ee＝98％。
实施例22
Figure BDA0002043231130000202
按照通用合成步骤得到7u，白色固体，82％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.03(brs,2H),8.68(d,J＝8.7Hz,1H),8.35(s,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.70–7.65(m,3H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.18(s,1H),1.05(s,9H)。13CNMR(101MHz,丙酮-d6)δ152.44,152.24,135.80,133.46,130.03,129.55,129.24,129.11,128.65,127.47,126.37,125.96,124.36,123.07,122.65,120.09,119.85,118.23,118.05,35.17。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H22O2Br-,m/z:445.0798,实测值:445.0808。IR(KBr,cm-1)3267,2963,1618,1499,1211,829,748。M.P.182-184℃。
Figure BDA0002043231130000203
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,tR(minor)＝9.41min,tR(major)＝11.02min,ee＝98％。
实施例23
Figure BDA0002043231130000211
按照通用合成步骤得到7v，白色固体，85％收率，96％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)1H NMR(400MHz,丙酮)δ9.10(br,1H),8.63(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(dd,J＝5.8,2.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝6.0,3.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.53–7.49(m,1H),7.32(t,J＝7.1Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.15(t,J＝3.4Hz,1H),2.40(d,J＝0.7Hz,3H),1.01(s,9H)。13CNMR(101MHz,丙酮-d6)δ151.69,151.58,133.68,133.25,129.62,128.98,128.92,128.67,128.47,127.38,126.77,126.21,125.14,124.76,124.70,124.29,124.13,122.73,122.58,119.96,117.71,35.21,16.70。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:381.1860,实测值:381.1859。IR(KBr,cm-1)3420,2955,1508,1204,750。M.P.217-219℃。
Figure BDA0002043231130000212
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝9.18min,tR(major)＝12.16min,ee＝96％。
实施例24
放大试验：为了证明本发明方法的实用性，进行7a的制备规模合成，以98％收率和98％ee得到1.81g 7a，产率和对映选择性没有变化，这说明轴手性EBINOL化合物可以大规模制备。
Figure BDA0002043231130000213
二芳醇广泛用于制备手性催化剂，例如手性
Figure BDA0002043231130000214
酸和膦配体，在此，将EBINOL化合物转化为有用的催化剂。
EBINOL手性磷酸的合成
Figure BDA0002043231130000221
在氩气保护下，向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入7a(98％ee，730mg，2.0mmol)和无水THF(20mmL)，将所得溶液置于冰水浴中，然后分批加入NaH(60％，分散于矿物油，320mg，8.0mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入MOMCl(380μL，5.0mmol)，将混合物温热至室温，再搅拌2小时，随后用饱和NH4Cl水溶液(5.0mL)淬灭反应，并用H2O(30mL)稀释，将得到的混合物用2×30mL EA萃取，将合并的有机相用H2O(30mL)和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到778mg 8a(85％收率，98％ee)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,丙酮)δ8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(t,J＝9.3Hz,2H),7.56–7.51(m,2H),7.38–7.34(m,2H),7.25(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),5.91(s,1H),4.85(d,J＝6.6Hz,1H),4.67(d,J＝7.1Hz,1H),4.63(d,J＝6.2Hz,1H),4.40(d,J＝6.5Hz,1H),2.63(s,3H),2.50(s,3H),1.00(s,9H)。13CNMR(101MHz,丙酮)δ206.09,152.87,152.56,147.88,136.02,135.55,130.98,129.99,129.70,129.38,129.05,128.99,128.43,128.21,128.10,127.60,126.02,125.84,125.35,123.99,123.93,115.70,115.48,93.51,93.37,55.35,55.21,35.91,30.05。HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]+C30H32NaO4 +,m/z:479.2193,实测值:479.2191。IR(KBr,cm-1)3053,2955,2899,1593,1506,1248,1146,1040,1016,810,748。
Figure BDA0002043231130000222
(c＝0.4，CHCL3)。HPLC条件:HPLC DAICELCHIRALCEL OD3,正己烷/异丙醇＝95/05,0.5mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝8.33min,tR(major)＝9.08min,ee＝98％。
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥圆底烧瓶中，加入8a(685mg，1.5mmol)和无水Et2O 20mL，将所得溶液冷却至-78℃，然后滴加2.4M n-BuLi/戊烷(2.5mL，6.0mmol)，搅拌0.5小时后，将反应物缓慢升温至室温，再搅拌2小时。将反应溶液冷却至-78℃，加入I2(1.52g，6.0mmol)的无水Et2O溶液，缓慢升温至室温后，将反应物再搅拌2小时。将得到的混合物用2.0M Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭，并用30mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用30mLH2O洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到778mg 8b(90％收率，98％ee)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.68(d,J＝8.7Hz,1H),8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝10.1Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(ddd,J＝8.0,7.1,1.0Hz,2H),7.50–7.45(m,2H),5.98(s,1H),4.83(d,J＝4.3Hz,1H),4.53(s,1H),4.29(d,J＝3.1Hz,1H),3.67(d,J＝4.2Hz,1H),3.13(s,3H),2.87(s,3H),0.94(s,9H)。13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ151.51,150.95,150.44,140.37,140.34,136.71,135.93,135.04,133.80,133.07,132.77,130.05,128.57,127.27,126.96,126.80,126.55,126.30,126.04,124.70,99.70,99.65,91.70,91.64,58.11,57.91,36.40,29.49。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C30H30I2NaO4 +,m/z:731.0126,实测值:731.0113。IR(KBr,cm-1)3449,2955,1734,1163,932,752。M.P.74-77℃。
Figure BDA0002043231130000232
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IG,正己烷/异丙醇＝95/05,0.5mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝9.49min,tR(minor)＝17.23min,ee＝98％。
在氩气保护下，向装有搅拌棒的25mL Schlenk管中加入8b(500mg，0.71mmol)，Cs2CO3(1.63g，5.0mmol)，3,5-双(三氟甲基)苯硼酸(1.29g，5.0mmol)，Pd(PPh3)4(162mg，0.14mmol)和甲苯(20mL)，将混合物用氩气鼓泡脱气10分钟，随后将Schlenk管密封，并在50℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将得到的混合物用H2O(20mL)稀释，并用2×30mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用H2O(20mL)和食盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到530mg 8a(87％收率，97％ee)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,丙酮)δ8.82(d,J＝8.7Hz,1H),8.69(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(s,4H),8.06(s,1H),8.01(s,2H),7.97(d,J＝12.2Hz,3H),7.68(dd,J＝15.4,7.7Hz,3H),7.55(dt,J＝7.7,3.9Hz,3H),6.14(s,1H),4.33-4.26(m,1H),3.96–3.91(m Hz,2H),3.02(brs,1H),2.52(s,3H),2.31(s,3H),1.06(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮)δ151.19,151.08,150.90,142.68,142.65,136.31,135.42,133.42,133.26,133.09,132.75,131.84,131.69(q,2JCF＝32.9Hz),131.70,131.59(q,2JCF＝33.1Hz),131.20,129.31,128.99,128.48,127.42,127.14,126.47,126.16,124.58(q,1JCF＝271.9Hz),124.55(q,1JCF＝272.0Hz),121.47(penta,3JCF＝3.8Hz),100.34,100.28,56.58,56.20,36.55,29.77。19F NMR(376MHz,丙酮)δ-63.21,-63.22。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C46H40O4F12 +,m/z:898.2760,实测值:898.2734。IR(KBr,cm-1)3447,2961,1377,1279,1175,1134,1009,756,685。M.P.84-86℃。
Figure BDA0002043231130000231
(c＝0.3,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AZ3,正己烷/异丙醇＝100/0,0.5mL/min,λ＝230nm,tR(major)＝9.46min,tR(minor)＝10.31min,ee＝97％。
向8c(440mg，0.50mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，将反应液在室温下搅拌，并通过TLC监测。反应完成后，将溶液真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到二酚(297mg，75％收率)，为浅黄色泡沫状。
在装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入二酚(230mg，0.29mmol)，Et3N(242μL，1.74mmol)和无水DCM(4.0mL)。将溶液在室温下搅拌10分钟，然后缓慢加入POCl3(108μL，1.16mmol)，搅拌6小时后，加入Et3N(80.5μL，0.58mmol)，H2O(2.0mL)和THF(2.0mL)。随后，混合物在室温下搅拌8小时，之后用H2O(20mL)稀释，用2M HCl酸化至pH 2～3，并用30mL DCM萃取，用2×20mL HCl洗涤有机层并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱。将获得的产物溶于30mL DCM中，用3×20mL 2M HCl洗涤并浓缩，得到产物(241mg，97％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,丙酮)δ9.01(d,J＝8.7Hz,1H),8.34(s,2H),8.25(s,1H),8.20–8.17(m,3H),8.13–8.11(m,3H),8.04(d,J＝7.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(p,J＝6.5Hz,2H),6.45(s,1H),1.08(s,9H)。13C NMR(126MHz,丙酮)δ155.96,146.95,146.87,144.44,144.38,140.80,140.78,134.97,134.96,133.22,133.21,133.06,131.99(q,2JCF＝33.3Hz),131.96(q,2JCF＝33.2Hz),131.89,131.57,131.36,131.33,131.13,131.10,130.69,130.66,130.31,129.80,129.06,128.64,127.49,127.45,127.03,126.98,126.29,126.03,124.51(q,1JCF＝272.1Hz),124.39(q,1JCF＝272.2Hz),122.80,122.79,122.15(p,3JCF＝3.6Hz),122.05(p,3JCF＝3.9Hz),36.21,29.88。31P NMR(202MHz,丙酮)δ-11.23。19F NMR(376MHz,丙酮)δ-63.20,-63.26。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C42H28F12O4P+,m/z:855.1528,实测值:855.1542。IR(KBr,cm-1)3422,2967,1620,1377,1283,1180,1138,1016,694。M.P.168-170℃。
Figure BDA0002043231130000241
(c＝0.4,CHCl3)。
实施例26
EBINOL手性亚磷酰胺的合成
Figure BDA0002043231130000242
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入PCl3(96μL，1.1mmol)，Et3N(360μL，2.6mmol)和无水DCM，加入(R,R)-双-(1-苯基乙基)胺(254μL，1.1mmol)后，溶液搅拌6小时，将7a(98％ee，320mg，0.87mmol)加入到溶液中，并将反应溶液在室温下再搅拌8小时。将得到的混合物用30mL DCM稀释，用H2O和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到9a(白色固体，200mg，37％收率)和9b(白色泡沫，190mg，35％收率)。
通过单晶X射线衍射分析确定产物Phos-9a的绝对构型，X射线衍射晶体结构如图2所示，Phos-9a的X射线晶体学数据保存在剑桥晶体学数据中心(CCDC)，保藏号为CCDC1867701，可以从http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif(剑桥晶体学数据中心)获得。
Phos-9a表征数据：
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.79(d,J＝8.6Hz,1H),8.01–7.97(m,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.72–7.68(m,4H),7.50–7.46(m,1H),7.34(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,4H),7.27–7.13(m,9H),6.36(s,1H),4.82–4.76(m,2H),1.78(d,J＝7.1Hz,6H),0.97(s,9H)。13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ156.02,155.97,152.74,152.63,150.68,150.62,144.13,134.84,132.88,131.79,130.54,129.79,129.77,129.31,129.20,129.00,128.95,128.47,128.44,128.35,127.32,127.11,126.81,125.88,125.86,125.67,125.53,124.62,124.46,123.11,123.06,122.05,121.76,121.75,53.13,53.00,36.12,30.27,29.45,22.91。31P NMR(162MHz,CD2Cl2)δ139.47。IR(KBr,cm-1)3431,3049,2968,1510,1375,1236,968,824,783,748,700。M.P.233-234℃。
Figure BDA0002043231130000251
(c＝0.4,CHCl3)。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C42H41NO2P+,m/z:621.2869,实测值:621.2859。
Phos-9b表征数据：
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.73(d,J＝8.7Hz,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.68–7.64(m,3H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(dt,J＝10.6,7.4Hz,2H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),7.05–7.03(m,6H),6.96(d,J＝2.0Hz,2H),6.95(d,J＝3.5Hz,2H),6.52(d,J＝8.7Hz,1H),6.14(s,1H),4.94(dq,J＝13.9,7.0Hz,2H),1.77(d,J＝7.1Hz,6H),0.92(s,9H)。13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ150.27,150.22,149.78,149.74,149.26,149.24,143.98,143.96,134.06,133.20,133.18,132.99,131.99,131.62,131.18,131.13,129.80,129.17,128.74,128.62,128.60,128.32,127.15,126.86,126.41,126.37,126.26,125.05,124.85,124.14,124.12,123.65,123.62,53.13,53.01,35.53,30.26,27.49,22.72,22.63。31PNMR(162MHz,CD2Cl2)δ137.37。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C42H41NO2P+,m/z:621.2869,实测值:621.2858。IR(KBr,cm-1)3028,2961,1589,1460,1205,970,824,748,694。M.P.163-165℃。
Figure BDA0002043231130000252
(c＝0.4,CHCl3)。
实施例27
EBINOL手性磷酸的应用
为了证明EBINOL手性磷酸在不对称催化中应用价值，选择了几种先前用BINOL和SPINOL手性磷酸催化的反应。
首先尝试了吲哚和亚胺10a或11a之间的有机催化不对称Mannich反应，在ECPA的催化下，以优异的产率和较好的对映选择性顺利获得产物10b和11b。相比之下，具有相同3,5-双(三氟甲基)苯基的BINOL和SPINOL衍生的手性磷酸结果较差。
通常，需要对具有不同取代基的催化剂进行广泛筛选，才能获得立体选择性较好的BINOL和SPINOL手性磷酸。然而，在没有筛选的情况下，第一个EBINOL衍生的手性磷酸已经显示出很好的立体选择性，这一结果说明EBINOL骨架衍生的手性磷酸具有很好的应用前景。而且基于相似的结构，7b～7v也可以衍生出相应的手性磷酸催化剂。
Figure BDA0002043231130000261
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入吲哚(23.4mg，0.20mmol)，ECPA(0.85mg，0.001mmol)和PhCl(4.0mL)，向溶液中加入10a(16.1mg，0.10mmol)。在室温下搅拌36小时后，将溶液经硅胶柱色谱纯化，用PE/EA洗脱，得到34.3mg 10b，为白色固体(91％收率，70％ee)。
通过与文献中报道的比旋光度(
Figure BDA0002043231130000264
c＝0.6,CHCl3)比较来确定10b的绝对构型。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(t,J＝7.7Hz,2H),7.23–7.16(m,5H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),5.83(d,J＝7.1Hz,1H),5.25–5.21(m,1H),2.34(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.10,140.37,137.46,136.63,129.33,128.39,127.41,127.30,127.22,125.46,124.00,122.49,119.93,119.31,116.29,111.45,55.15,21.55。M.P.158-160℃。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IB,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝13.54min,tR(major)＝20.4min,ee＝70％。
Figure BDA0002043231130000262
用热风枪加热装有
Figure BDA0002043231130000263
(200mg)的Schlenk管10分钟，活化分子筛。待冷却后，在氩气保护下加入吲哚(23.4mg，0.20mmol)，ECPA(4.3mg，0.005)和PhCF3(3.0mL)，在-10℃下向溶液中加入11a(16.1mg，0.10mmol)，在-10℃下搅拌72小时后，将溶液直接经硅胶柱色谱纯化，用PE/EA洗脱，得到25.5mg 11b，为黄色固体(95％收率，73％ee)。
通过与文献方法获得的S-11b的HPLC数据比较来确定11b的绝对构型。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.37–7.31(m,3H),7.27–7.23(m,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.34(s,1H),2.34(s,3H),2.02(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.52,145.42,137.21,128.34,126.97,126.33,124.86,123.24,122.71,122.31,120.33,119.88,111.84,59.44,26.75,24.58。IR(KBr,cm-1)3433,3203,3183,1661,1489,748。M.P.202-205℃。
Figure BDA0002043231130000271
Figure BDA0002043231130000272
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝18.66min,tR(major)＝21.16min,ee＝73％。
实施例27
EBINOL手性亚磷酰胺的应用
手性亚磷酰胺已经在过渡金属催化的不对称反应中成为通用的配体，EBINOL衍生的手性亚磷酰胺Phos-a在Rh(I)催化的烯酰胺氢化方面非常有效。Phos-a的非对映异构体Phos-b用于Cu(II)催化的加成反应，具有优异的产率和对映选择性。相比之下，SPINOL和BINOL衍生的亚磷酰胺(Phos-bs，br，ss，sr)不能得到满意的结果，这说明EBINOL是1,1'-联萘和1,1'-螺二茚骨架的有益补充。而且基于相似的结构，7b～7v也可以衍生出相应的手性亚磷酰胺催化剂。
Figure BDA0002043231130000273
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入Rh(cod)2BF4(根据J.Am.Chem.Soc,137,13748-13751(2015)制备，0.41mg，0.001mmol)，Phos-9a(1.37mg，0.002mmol)和脱气的iPrOH(2.0mL)，然后在室温下搅拌2小时。随后，在N2保护、手套箱中，将澄清溶液与13a(根据J.Org.Chem,76,339-341(2011)制备)一起转移到装有搅拌棒的4.0mL小瓶中。将小瓶置于钢制高压釜反应器中，将高压釜冷却至-0℃，然后用H2(<30bar)吹扫三次，之后，高压釜加压30bar H2，反应在0℃下搅拌24小时。随后将高压釜缓慢减压，然后浓缩反应溶液，TLC观察表明原料已被完全消耗。通过TLC制备硅胶板纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到31.9mg 12b，为白色固体(100％转化率，98％收率，86％ee)。
通过与R-12b的HPLC数据比较确定12b的绝对构型，R-12b是由R-1-苯基乙胺酰化而得。
采用通用的步骤，在0℃下使用Phos-9b，获得6.3mg 12b(19％收率，25％ee)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.18(m,5H),6.34(brs,1H),5.12–5.04(m,1H),1.93(s,3H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.41,143.39,128.64,127.30,126.22,48.82,23.31,21.84。M.P.99-100℃。
Figure BDA0002043231130000281
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLCDAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝15.69min,tR(minor)＝18.05min,ee＝86％。
Figure BDA0002043231130000282
按照合成12b的步骤，在-10℃下用Phos-9a作为催化剂，得到43.1mg 13b，为白色固体(100％转化率，97％收率，90％ee)。
通过与文献中报道的比旋光度(
Figure BDA0002043231130000285
c＝0.42，MeOH)比较来确定13b的绝对构型。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.11–7.09(m,2H),6.11(d,J＝6.7Hz,1H),4.88(dt,J＝7.8,5.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.11(qd,J＝13.9,5.9Hz,2H),1.98(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.25,169.86,135.93,129.30,128.65,127.20,53.24,52.40,37.91,23.14。IR(KBr,cm-1)3530,3401,2957,1593,1491,818。M.P.86-88℃。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝8.43min,tR(minor)＝11.63min,ee＝98％。
Figure BDA0002043231130000283
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入Cu(OTf)2(1.45mg，0.004mmol)，Phos-9b(4.97mg，0.008mmol)和甲苯(4.0mL)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-78℃，加入(E)-2-硝基苯乙烯14a(29.9mg，0.2mmol)，随后，在氩气保护下滴加1.5MEt2Zn/甲苯(267μL，0.4mmol)。将反应在-78℃下搅拌12小时，然后用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，混合物用10mL EA稀释，H2O和食盐水洗涤并浓缩，通过TLC制备硅胶板纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到35.0mg 14b，为浅棕色油状物(100％转化率，98％收率，97％ee)。
通过与文献中报道的比旋光度(
Figure BDA0002043231130000284
c＝0.5,CHCl3)比较来确定14b的绝对构型。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.31(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.19–7.16(m,2H),4.56(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H),4.53(dd,J＝11.6,7.5Hz,1H),3.39–3.32(m,1H),1.81–1.63(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.39,128.99,127.68,80.88,46.11,26.27,11.64。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL ODH,正己烷/异丙醇＝95/05,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝10.21min,tR(major)＝15.35min,ee＝97％。
Figure BDA0002043231130000291
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥schlenk管中加入Cu(OTf)2(1.45mg，0.004mmol)，Phos-9b(4.97mg，0.008mmol)和THF(4.0mL)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-50℃，加入反式查尔酮15a(41.5mg，0.2mmol)，随后，在氩气保护下滴加1.5MEt2Zn/甲苯(400μL，0.6mmol)。将反应在-50℃下搅拌72小时，然后用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，混合物用10mL EA稀释，用H2O和食盐水洗涤并浓缩，通过TLC制备硅胶板纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到43.9mg，为无色油状物(100％转化率，92％收率，97％ee)。
通过与文献中报道的比旋光度(
Figure BDA0002043231130000292
c＝2.4,EtOH)比较来确定15b的绝对构型。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(m,1H),7.89(t,J＝1.7Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.44–7.39(m,2H),7.30–7.26(m,2H),7.24–7.21(m,2H),7.18(dt,J＝7.1,1.5Hz,2H),73.32–3.22(m,3H),1.84–1.58(m,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.34,144.76,137.36,133.00,128.62,128.50,128.15,127.74,126.36,45.71,43.12,29.32,12.20。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD3,正己烷/异丙醇＝95/05,1.0mL/min,λ＝230nm,tR(minor)＝6.19min,tR(major)＝7.64min,ee＝89％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种EBINOL轴手性化合物，其特征在于，其具有如下通式：
Figure FDA0003298415090000011
其中，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素；所述烷基为含有1～12个碳原子的烷基；所述烷氧基指-O-(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子；所述酯基指-C(O)O(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子。
2.根据权利要求1所述的EBINOL轴手性化合物，其特征在于，R1选自氢、甲基、苯基、甲氧基、溴、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、甲基、苯基、溴。
3.一种权利要求1或2所述的EBINOL轴手性化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以手性磷酸为催化剂，式A化合物和式B化合物反应，得到EBINOL轴手性化合物：
Figure FDA0003298415090000012
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述手性磷酸选自以下结构之一：
Figure FDA0003298415090000013
其中，R3选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基；
R4选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述手性磷酸的用量至少是5mol％；所述反应以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯中的一种或多种为溶剂；所述式A化合物和式B化合物的摩尔比为1～3：1；所述反应的温度为0℃以上。
6.一种手性磷酸，其特征在于，其具有如下通式：
Figure FDA0003298415090000021
其中，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素；所述烷基为含有1～12个碳原子的烷基；所述烷氧基指-O-(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子；所述酯基指-C(O)O(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子；
R5选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基。
7.一种权利要求6所述手性磷酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
使化合物C与NaH、氯甲基甲醚反应以形成化合物D；
使化合物D与叔丁基锂、碘反应以形成化合物E；
使化合物E与芳基苯硼酸R5B(OH)2、四(三苯基膦)钯、碳酸铯反应以形成化合物F；
使化合物F与三氟乙酸、三氯氧磷、水反应以形成化合物G；
Figure FDA0003298415090000022
8.一种手性亚磷酰胺，其特征在于，其具有如下通式：
Figure FDA0003298415090000031
其中，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素；所述烷基为含有1～12个碳原子的烷基；所述烷氧基指-O-(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子；所述酯基指-C(O)O(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子。
9.一种权利要求8所述手性亚磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
使化合物C与(R,R)-双-(1-苯基乙基)胺、三氯化磷反应以形成化合物H；
Figure FDA0003298415090000032
CN201910348709.3A 2019-04-28 2019-04-28 一种ebinol轴手性化合物及其合成方法和应用 Active CN110041174B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910348709.3A CN110041174B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种ebinol轴手性化合物及其合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910348709.3A CN110041174B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种ebinol轴手性化合物及其合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110041174A CN110041174A (zh) 2019-07-23
CN110041174B true CN110041174B (zh) 2022-04-12

Family

ID=67279905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910348709.3A Active CN110041174B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种ebinol轴手性化合物及其合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110041174B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116450B (zh) * 2019-12-16 2023-02-21 上海交通大学 一种轴手性萘胺方酰胺类有机催化剂及其制备方法和应用
CN111233932B (zh) * 2020-02-21 2022-01-28 南方科技大学 具有螺二氢茚骨架的手性磷酸及其制备方法与用途
CN111848322B (zh) * 2020-08-05 2022-12-16 江苏师范大学 一种轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物及其拆分方法与应用
CN114456052B (zh) * 2022-01-25 2023-08-25 哈尔滨工业大学（深圳） 一种不饱和羰基或不饱和亚胺化合物的不对称1,4-加成方法
CN116102406A (zh) * 2022-09-19 2023-05-12 清华大学 一种多取代轴手性联苯二酚化合物及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102007136A (zh) * 2008-02-15 2011-04-06 巴斯夫欧洲公司 含咪唑基的磷化合物
CN103030662A (zh) * 2012-12-12 2013-04-10 中山大学 2,2’-官能化手性联芳基化合物、制备方法及其用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102007136A (zh) * 2008-02-15 2011-04-06 巴斯夫欧洲公司 含咪唑基的磷化合物
CN103030662A (zh) * 2012-12-12 2013-04-10 中山大学 2,2’-官能化手性联芳基化合物、制备方法及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Construction of Axially Chiral Compounds via Asymmetric Organocatalysis;Yong-Bin Wang等;《Acc. Chem. Res.》;20180208;第51卷;534-547 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110041174A (zh) 2019-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110041174B (zh) 一种ebinol轴手性化合物及其合成方法和应用
US5399771A (en) Process of synthesizing binaphthyl derivatives
JP2001501954A (ja) アリールエーテルの合成、それに関連した方法及び試薬
CN108976123B (zh) 一种高光学活性轴手性联烯化合物及其构建方法
WO2019113874A1 (zh) 基于四甲基螺二氢茚骨架的膦配体化合物及其中间体和制备方法与用途
JP3100982B2 (ja) キラルな三座ビス（ホスホラン）配位子
Flanagan et al. The preparation and resolution of 2-(2-pyridyl)-and 2-(2-pyrazinyl)-Quinazolinap and their application in palladium-catalysed allylic substitution
JP2003507443A (ja) キラル配位子、その遷移金属錯体および不斉反応におけるその使用
CN111606849B (zh) 一种2-(2-氨基苯基)喹啉类化合物的合成方法
Shi et al. Chiral diphenylthiophosphoramides: a new class of chiral ligands for the silver (I)-promoted enantioselective allylation of aldehydes
Widhalm et al. Chiral ferrocene derivatives containing a 2, 2′-bridged binaphthyl moiety
CN108586284B (zh) 一种轴手性芳基烯烃化合物及其合成方法
CN105026370B (zh) 取代的吡咯烷‑2‑甲酰胺的不对称合成
CN111187298B (zh) 一种c2-膦酰基亚甲基吲哚化合物及其制备方法和用途
CN110054567B (zh) 一种enobin轴手性化合物及其合成方法
CN109503670B (zh) 一类二茂铁骨架的手性单膦配体WJ-Phos及制备方法和应用
JP3789508B2 (ja) 光学活性非対称ジホスフィン及び該化合物の存在下にて光学活性体を得る方法
JPH029598B2 (zh)
US6486347B2 (en) Preparation of phosphine ligands
JP2004537405A (ja) パラジウム触媒
JP2018517706A (ja) ベンゾ［ｈ］キノリン配位子及びそれらの錯体
JP2018524399A (ja) 方法
US20030236438A1 (en) Enantioselective 1,4-addition of aromatic nucleophiles to alpha,beta-unsaturated aldehydes using chiral organic catalysts
JP4725760B2 (ja) 光学活性リン酸エステル誘導体及びその用途
JP2002145842A (ja) 光学活性コバルト（ｉｉ）、及びコバルト（ｉｉｉ）錯体、その製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant