CN116102406A - 一种多取代轴手性联苯二酚化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种多取代轴手性联苯二酚化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代轴手性联苯二酚化合物及其制备方法与应用。所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，R1、R2和R3独立地选自氢、碳原子数为1～4的烷基、芳基、卤素、硝基、醚基、磺酰基、膦(磷)酰基、胺基、酰胺基和酯基；R4选自碳原子数为1～4的烷基、卤素取代的碳原子数为1～2的烷基、碳原子数为2～4的烯基、碳原子数为3～8的炔基、芳基、卤素、硝基、醚基、磺酰基、膦(磷)酰基、胺基、酰胺基和酯基。本发明提供的多取代轴手性联苯二酚母体结构可提供多样性、可调节的轴手性配体和催化剂，在不对称合成中具有广泛的应用前景。

Description

一种多取代轴手性联苯二酚化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种多取代轴手性联苯二酚化合物及其制备方法与应用，属于轴手性化合物领域。
背景技术
手性有机化合物广泛存在于生物分子、天然产物和药物中，它们的化学合成主要是通过催化不对称合成，其催化效率高度依赖于手性配体和手性催化剂。因此，开发手性催化剂、特别是手性配体至关重要。在过去的几十年中，已经开发出了多种多样的手性配体，并成功地应用于学术界和工业领域中，这些配体中许多是轴手性配体。众所周知，在已有的轴手性配体中，轴手性的联芳基二酚是最常用的核心结构，最突出轴手性核心结构应该是联萘二酚(BINOL)和螺二双氢茚酚(SPINOL)(图1)。BINOL和SPINOL的衍生物已广泛地用作不对称合成的手性配体和催化剂。然而，这些催化的反应性和对映选择性与底物的结构密切相关。迄今为止，在不对称催化合成中，还没有一个万能的配体，这主要原因在于手性配体和底物的几何、立体结构和/或电子效应的微小变化会导致反应性和对映选择性的巨大差异。然而，由于BINOL和SPINOL结构的局限性，对它们母体结构的修饰受到限制。如图2所示，通常由BINOL和SPINOL母体结构衍生出来的轴手性配体或催化剂大多数从两个位点进行改造和修饰(这里仅以(R)-型为例)：以BINOL为母体结构时，通过改变2,2'-OH的结构来确定配体或催化剂的类型，通过改变3,3'-R的结构来调节配体或催化剂的空间效应和电子效应(图2中A)；以SPINOL为母体结构时，通过改变7,7'-OH的结构来确定配体或催化剂的类型，通过改变6,6'-R的结构来调节配体或催化剂的空间效应和电子效应(图2中B)。因此需要提供一种全新结构的轴手性化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种全新结构的多取代轴手性联苯二酚(BIPHNOL)化合物，如图2C所示，在轴手性联苯二酚上可通过改变3,3'-R1和5,5'-R3的结构来调节配体或催化剂的空间效应和电子效应，通过改变6,6'-R4来调节配体或催化剂的二面角、空间效应和电子效应，克服了现有轴手性二酚BINOL和SPINOL结构的缺陷。本发明提供了多样性、可调节的轴手性配体，用于不对称合成中。
本发明所提供的多取代轴手性联苯二酚化合物，其结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，
Figure BDA0003851986050000021
式中，R1、R2和R3独立地选自氢、碳原子数为1～4的烷基、芳基、卤素、硝基、醚基、磺酰基、膦(磷)酰基、胺基、酰胺基和酯基；
R4选自碳原子数为1～4的烷基、卤素取代的碳原子数为1～2的烷基、碳原子数为2～4的烯基、碳原子数为3～8的炔基、芳基、卤素、硝基、醚基、磺酰基、膦(磷)酰基、胺基、酰胺基和酯基。
所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式具体如式Ⅰ-1或式Ⅱ-1所示，
Figure BDA0003851986050000022
式中，R4选自碳原子数为1～4的烷基或卤素取代的烷基；优选碳原子数为1～3的烷基或氟代烷基，具体为甲基、乙基、异丙基或二氟甲基。
所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式具体如式Ⅰ-2或式Ⅱ-2所示，
Figure BDA0003851986050000023
式中，R3选自卤素；R4选自碳原子数为1～4的烷基；所述卤素优选为氟或氯，所述烷基优选为甲基、乙基或异丙基。
所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式具体如式Ⅰ-3或式Ⅱ-3所示，
Figure BDA0003851986050000031
式中，R3选自碳原子数为1～4的烷基和芳基，所述烷基优选为碳原子数为1～3的烷基，更优选为甲基，所述芳基优选为苯基；R4为碳原子数为1～4的烷基，优选为碳原子数为1～3的烷基，更优选为甲基。
所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式具体如式Ⅰ-4或式Ⅱ-4所示，
Figure BDA0003851986050000032
式中，R4为酯基。
所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式具体如式Ⅰ-5或式Ⅱ-5所示，
Figure BDA0003851986050000033
式中，R1为卤素，优选为氟、溴或碘；R3为芳基，优选为苯基；R4为碳原子数为1～4的烷基，优选为乙基。
本发明提供的多取代轴手性联苯二酚化合物能够作为手性配体，与催化剂配合用于不对称加成反应中。
本发明多取代轴手性联苯二酚化合物可作为钛酸四异丙酯的配体，用于催化醛类化合物与烷基锌的不对称加成反应；
所述不对称加成反应采用的溶剂可为二氯甲烷；
所述不对称加成反应的温度为0～-3℃，时间为10～15h；
所述烷基锌优选为二乙基锌；
所述醛类化合物的结构式如式1-式4所示；
Figure BDA0003851986050000041
式中，R1表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基；
R2表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基；
R3表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基。
本发明多取代轴手性联苯二酚化合物还可作为钛酸四异丙酯的配体，用于催化醛类化合物与端基炔的不对称加成反应；
所述不对称加成反应采用的溶剂可为二氯甲烷、甲苯；
所述不对称加成反应的温度为25～0℃，时间为11～48h；
所述端基炔为苯乙炔或取代苯乙炔，取代基为卤素、碳原子数为1～2的烷氧基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代的烷基，优选为氯、甲氧基或三氟甲基；
所述醛类化合物的结构式如式1、式2、式4或式5所示；
Figure BDA0003851986050000042
式中，R1表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基，其中，所述烷氧基优选为甲氧基，所述卤素优选为氟、氯或溴；
R3表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基；
R4表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基。
如图2中C所示，本发明提供的多取代轴手性联苯二酚(BIPHNOL)母体结构，除了可通过改变2,2'-OH的结构来确定配体或催化剂类型、通过改变3,3'-R1的结构来调节配体或催化剂的空间效应和电子效应外，还可以通过改变5,5'-R3的结构来调节配体或催化剂的空间效应和电子效应，通过改变6,6'-R4来调节配体或催化剂的二面角、空间效应和电子效应。因此，本发明提供的多取代轴手性联苯二酚母体结构可提供多样性、可调节的轴手性配体和催化剂，在不对称合成中具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为现有技术中轴手性化合物的结构。
图2为BINOL和SPINOL衍生的配体或催化剂以及BIPHNOL衍生的配体及催化剂。
图3为本发明实施例16中的反应结果。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、化合物(S)-L1的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000051
13.5g化合物(S)-1和搅拌子加入500mL的圆底烧瓶，使其溶于200mL无水乙醇，随后将该圆底烧瓶放入冰浴中，搅拌并降温冷却10分钟，将4.7g硼氢化钠分批加入上述体系，加完后待到不再有气泡产生时移除冰浴，继续在室温搅拌8小时，薄层色谱检测反应结束后，再次冰浴，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液直到不再有气泡产生。用旋转蒸发仪浓缩掉大部分乙醇，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得化合物(S)-2 13.4g，收率99％。
8.2g化合物(S)-2和搅拌子加入250ML的圆底烧瓶，倒入80mL二氯甲烷，搅拌使其完全溶解并冰浴降温10分钟，将配置好的1.5M三溴化磷的二氯甲烷溶液50mL缓慢滴加到上述体系中，加完以后自然升至室温并继续搅拌5小时，薄层色谱检测反应完全后，将该体系倒入至200mL冰水中，搅拌并且缓慢滴加100mL饱和碳酸钠溶液，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得化合物(S)-3，无需纯化直接用于下一步反应。
12g化合物(S)-3溶于93mL乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(体积比为1:30)中，加入搅拌子和1g钯碳，装上带有氢气球的三通阀，减压脱气并置换氢气五次，室温搅拌48小时，过滤掉钯碳收集滤液，蒸干得化合物(S)-4，无需纯化直接用于下一步反应。
7.3g化合物(S)-4加入到250mL的圆底烧瓶中，加入50mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将配置好的2M三溴化硼的二氯甲烷溶液50mL缓慢滴加到上述体系中，加完继续在0℃下搅拌1.5小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-1 6.0g，收率95％。
(S)-L1结构表征数据:
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.22(t,J＝7.9Hz,2H),6.89(t,J＝8.0Hz,4H),4.81(s,2H),2.00(s,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ154.0,139.1,130.1,122.6,119.8,113.3,19.6ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C14H14O2[M-H]-:m/z 213.0916,found:213.0914
Mp:125-126℃.
将原料化合物(S)-1替换为其对映体化合物(R)-1，按照上述步骤得到对映体(R)-L1.
实施例2、化合物(S)-L2的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000071
向500mL的三口瓶中加入29.3g甲基三苯基溴化膦以及300mL无水四氢呋喃，氩气保护，冰浴冷却并搅拌10分钟，将9g叔丁醇钾分批加入上述体系，0℃继续搅拌0.5小时。5.4g(S)-1溶于50mL无水四氢呋喃，将该溶液缓慢滴加至上述体系中，加完继续在室温搅拌8小时，加入水合乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到5g化合物(S)-5，收率95％。
5g化合物(S)-5溶于62mL乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(体积比为1:30)中，加入搅拌子和0.5g钯碳，装上带有氢气球的三通阀，减压脱气并置换氢气五次，室温搅拌48小时，过滤掉钯碳收集滤液，蒸干得化合物(S)-6，无需纯化直接用于下一步反应。
4g化合物(S)-6加入到250mL的圆底烧瓶中，加入50mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将配置好的2M三溴化硼的二氯甲烷溶液25mL缓慢滴加到上述体系中，加完继续在0℃下搅拌1.5小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-L2 3.4g，收率94％。
结果表征数据：
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(t,J＝7.9Hz,2H),6.96(d,J＝7.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),4.72(s,2H),2.29(q,J＝7.4Hz,4H),1.06(t,J＝7.6Hz,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ153.9,145.1,130.4,120.9,118.8,113.2,26.2,14.7ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C16H18O2[M-H]-:m/z 241.1229,found:241.1234.
Mp:135-136℃.
将原料化合物(S)-1替换为其对映体化合物(R)-1，按照上述步骤得到对映体(R)-L2。
实施例3、化合物(S)-L3的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000081
向500mL三口瓶中加入13.5g化合物(S)-1，4.1g磷酸二氢钠，以及200mL乙腈和100mL水，放入预热至50℃的油浴锅中搅拌加热10min，一次性加入15g亚氯酸钠，将11mL30％的过氧化氢水溶液分批注入上述体系中，50℃继续搅拌1小时，冷却至室温，加1N盐酸调PH至7，浓缩掉大部分乙腈，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到化合物(S)-7，无需纯化直接用于下一步反应。
向250mL圆底烧瓶中加入15.1g化合物(S)-7，100mL甲醇以及1mL浓硫酸，升温至70℃搅拌24小时，冷却至室温后，浓缩掉大部分甲醇，加水和乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，蒸干得到粗品，用二氯甲烷/石油醚体系重结晶得到16.2g化合物(S)-8，收率98％。
向500mL三口瓶中加入6.6g化合物(S)-8，200mL无水四氢呋喃，氩气保护冰浴冷却，滴加200mL甲基溴化镁1M THF溶液，加完保持0℃继续搅拌0.5小时，然后升温至回流24小时，再次冰浴，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到5.8g化合物(S)-9，收率89％。
600mg化合物(S)-9溶于无水乙腈，于0℃滴加435μL氯化亚砜，保持0℃继续搅拌15分钟，滴加646μL吡啶，恢复室温继续搅拌12小时，加水淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到666mg化合物(S)-10，收率91％。
1.5g化合物(S)-10溶于16mL乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(体积比为1:30)中，加入搅拌子和0.15g钯碳，装上带有氢气球的三通阀，减压脱气并置换氢气五次，室温搅拌48小时，过滤掉钯碳收集滤液，蒸干得化合物(S)-11，无需纯化直接用于下一步反应。
1.5g化合物(S)-6加入到100mL的圆底烧瓶中，加入50mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将配置好的1.8M三溴化硼的二氯甲烷溶液10mL缓慢滴加到上述体系中，加完继续在0℃下搅拌1.5小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-L3 1.2g，收率90％。
结果表征数据:
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(t,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝7.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),4.65(s,2H),2.54(p,J＝6.8Hz,2H),1.20–1.00(m,12H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ153.8,150.4,130.6,118.3,118.0,113.0,30.5,24.9,23.5ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C18H22O2[M-H]-:m/z 269.1542,found:269.1553.
Mp:151-152℃.
将原料化合物(S)-1替换为其对映体化合物(R)-1，按照上述步骤得到对映体(R)-L3。
实施例4、化合物(S)-L4的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000101
1.35g化合物(S)-1加入到100mL的圆底烧瓶中，加入50mL无水二氯甲烷，液氮丙酮体系冷却至-78℃，将配置好的1.8M三溴化硼的二氯甲烷溶液10mL缓慢滴加到上述体系中，加完继续在-78℃下搅拌2小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到化合物(S)-12无需分离直接用于下一步反应。
上一步产物溶于无水乙腈，冰浴，加入1.7g无水碳酸钾，滴加1mL氯甲基甲醚，室温反应5小时，加乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到1.5g化合物(S)-13，收率90％。
264mg化合物(S)-13和5mL无水二氯甲烷加入到50mL的封管中，冰浴，缓慢滴加2.4mL双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，加完保持0℃搅拌5分钟，加一滴无水乙醇，拧紧盖子，在50℃下继续反应36小时。再次冰浴，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液淬灭反应并中和氢氟酸。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到215mg化合物(S)-14，收率72％。
187mg化合物(S)-14溶于10mL 1,4-二氧六环，加0.1mL浓盐酸，60℃搅拌3小时，加乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到136mg化合物(S)-14，收率95％。
结果表征数据:
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,2H),7.20–7.00(m,4H),6.27(t,J＝55.5Hz,2H)ppm.
13C NMR:(101MHz,DMSO-d6)δ155.3,134.61(t,J＝21.8Hz),130.0,120.82(t,J＝5.9Hz),118.1,114.02(t,J＝235.9Hz),115.9ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C14H10F4O2[M-H]-:m/z 285.0539,found:285.0546.
Mp:172-173℃.
将原料化合物(S)-1替换为其对映体化合物(R)-1，按照上述步骤得到对映体(R)-L4。
实施例5、化合物(S)-L5的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000111
363mg化合物(S)-4溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，一次性加入561mg N-溴代丁二酰亚胺，室温搅拌12小时，薄层色谱检测反应完全后，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到570mg化合物(S)-15，收率95％。
2g化合物(S)-15加入到100mL的圆底烧瓶中，加入30mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将2.9mL三溴化硼用15mL二氯甲烷溶解并缓慢滴加到上述体系中，加完自然升温并继续在室温下搅拌12小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-L51.7g，收率94％。
结果表征数据:
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,2H),4.67(s,2H),2.06(s,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ153.0,138.2,134.3,121.6,116.6,115.3,20.2ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C14H12Br2O2[M-H]-:m/z 370.9105,found:370.9112.
Mp:201-202℃.
将原料化合物(S)-4替换为其对映体化合物(R)-4，按照上述步骤得到对映体(R)-L5。
实施例6、化合物(S)-L6的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000121
405mg化合物(S)-6溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，一次性加入561mg N-溴代丁二酰亚胺，室温搅拌12小时，薄层色谱检测反应完全后，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到603mg化合物(S)-16，收率94％。
2.1g化合物(S)-16加入到100mL的圆底烧瓶中，加入30mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将2.9mL三溴化硼用15mL二氯甲烷溶解并缓慢滴加到上述体系中，加完自然升温并继续在室温下搅拌12小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-L6 1.8g，收率94％。
结果表征数据:
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.56(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),4.64(s,2H),2.63–2.51(m,2H),2.39–2.25(m,2H),0.99(t,J＝7.5Hz,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ153.3,143.8,135.0,120.8,116.1,115.5,27.8,13.2ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C16H16Br2O2[M-H]-:m/z 398.9418,found:398.9451.
Mp:215-216℃.
将原料化合物(S)-6替换为其对映体化合物(R)-6，按照上述步骤得到对映体(R)-L6。
实施例7、化合物(S)-L7的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000122
447mg化合物(S)-11溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，一次性加入561mg N-溴代丁二酰亚胺，室温搅拌12小时，薄层色谱检测反应完全后，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到609mg化合物(S)-17，收率89％。
2.2g化合物(S)-17加入到100mL的圆底烧瓶中，加入30mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将2.9mL三溴化硼用15mL二氯甲烷溶解并缓慢滴加到上述体系中，加完自然升温并继续在室温下搅拌12小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-L7 1.9g，收率90％。
结果表征数据：
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),4.67(s,2H),2.82(s,2H),1.4–1.2(m,12H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ153.2,146.3,137.1,122.0,115.5,113.8,33.0,27.0,20.2,19.9ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C18H20Br2O2[M-H]-:m/z 426.9731,found:426.9728.
Mp:233-234℃.
将原料化合物(S)-11替换为其对映体化合物(R)-11，按照上述步骤得到对映体(R)-L7。
实施例8、化合物(S)-L8的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000131
484mg化合物(S)-4溶于氯仿，一次性加入1.1g N-氯代丁二酰亚胺，28μL二甲基亚砜，室温搅拌24小时，加水淬灭二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到564mg化合物(S)-19，收率91％。
1.55g化合物(S)-18加入到100mL的圆底烧瓶中，加入30mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将2.9mL三溴化硼用15mL二氯甲烷溶解并缓慢滴加到上述体系中，加完自然升温并继续在室温下搅拌12小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-L8 1.3g，收率95％。
结果表征数据:
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),4.62(s,2H),2.03(s,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ152.4,136.6,131.1,126.9,121.2,114.8,17.3ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C14H12Cl2O2[M-H]-:m/z 281.0136,found:281.0129.
Mp:216-217℃.
将原料化合物(S)-8替换为其对映体化合物(R)-8，按照上述步骤得到对映体(R)-L8。
实施例9、化合物(S)-L9的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000141
向100mL的三口瓶中加入800mg化合物(S)-15，210mg二(三苯基膦)二氯化钯，839mg甲基硼酸，15mL乙二醇二甲醚，氩气保护，将1.06g碳酸钠溶于5mL水，并注入上述体系中，加完回流24小时，冷却至室温，加乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到432mg化合物(S)-19，收率80％。
1.97g化合物(S)-20加入到100mL的圆底烧瓶中，加入30mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将2.9mL三溴化硼用15mL二氯甲烷溶解并缓慢滴加到上述体系中，加完自然升温并继续在室温下搅拌12小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-L9 1.1g，收率91％。
结果表征数据：
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(d,J＝8.3Hz,2H),4.54(s,2H),2.26(s,6H),1.90(s,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ151.9,137.0,131.4,129.3,120.3,112.7,19.9,16.4ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C16H18O2[M-H]-:m/z 241.1229found:241.1235.
Mp:195-196℃.
将原料化合物(S)-15替换为其对映体化合物(R)-15，按照上述步骤得到对映体(R)-L9。
实施例10、化合物(S)-10的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000151
向100mL的三口瓶中加入800mg化合物(S)-15，210mg二(三苯基膦)二氯化钯，1.2g苯硼酸，15mL乙二醇二甲醚，氩气保护，将1.06g碳酸钠溶于5mL水，并注入上述体系中，加完回流24小时，冷却至室温，加乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到701mg化合物(S)-20，收率89％。
1.97g化合物(S)-20加入到100mL的圆底烧瓶中，加入30mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将2.9mL三溴化硼用15mL二氯甲烷溶解并缓慢滴加到上述体系中，加完自然升温并继续在室温下搅拌12小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-L10 1.57g，收率86％。
结果表征数据:
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.44–7.35(m,4H),7.36–7.28(m,1H),7.25–7.22(m,2H),7.02–6.88(m,2H),4.80(s,2H),1.94(s,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ153.0,141.8,136.1,135.9,132.0,129.6,128.2,126.8,120.5,113.2,17.8ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C26H22O2[M-H]-:m/z 365.1542found:365.1549.
Mp:218-219℃.
将原料化合物(S)-15替换为其对映体化合物(R)-15，按照上述步骤得到对映体(R)-L10。
实施例11、化合物(S)-L11的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000161
向100mL的三口瓶中加入800mg化合物(S)-16，210mg二(三苯基膦)二氯化钯，1.2g苯硼酸，15mL乙二醇二甲醚，氩气保护，将1.06g碳酸钠溶于5mL水，并注入上述体系中，加完回流24小时，冷却至室温，加乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到743mg化合物(S)-21，收率88％。
2.1g化合物(S)-21加入到100mL的圆底烧瓶中，加入30mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将2.9mL三溴化硼用15mL二氯甲烷溶解并缓慢滴加到上述体系中，加完自然升温并继续在室温下搅拌12小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-L11 1.7g，收率86％。
结果表征数据:
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.30(m,10H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),4.84(s,2H),2.62–2.37(m,2H),2.38–2.16(m,2H),0.76(t,J＝7.5Hz,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ153.3,142.8,142.0,135.9,132.6,129.6,128.2,126.8,119.5,113.2,24.4,14.7ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H26O2[M-H]-:m/z 393.1855found:393.1860.
Mp:226-227℃.
将原料化合物(S)-16替换为其对映体化合物(R)-16，按照上述步骤得到对映体(R)-L11。
实施例12、化合物(S)-L12的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000171
3.3g化合物(S)-8加入到500mL的三口瓶中，加入100mL无水二氯甲烷，液氮丙酮体系冷却至-78℃，将30mmol三溴化硼溶于100mL二氯甲烷溶液，缓慢滴加到上述体系中，加完继续在-78℃下自然升温至-30℃搅拌3小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到2.7g化合物(S)-L12，收率90％。
结果表征数据:
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.75–7.55(m,1H),7.44–7.39(m,2H),7.32–7.03(m,1H),5.04(s,2H),3.63(s,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ167.0,154.1,131.8,130.0,123.2,121.6,120.1,52.3ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C16H14O6[M-H]-:m/z 301.0712found:301.0703.
Mp:268-269℃.
将原料化合物(S)-8替换为其对映体化合物(R)-8，按照上述步骤得到对映体(R)-L12。
实施例13、化合物(S)-L13的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000172
5.9g化合物(S)-L11溶于50mL二氯甲烷，加7.8mL吗啡啉，再加9.5g碘单质，室温搅拌10小时。加50mL 2M盐酸淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到8.7g化合物(S)-L13，收率90％。
结果表征数据：
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(s,2H),7.48–7.29(m,10H),5.23(s,2H),2.43(dq,J＝15.0,7.5Hz,2H),2.24(dq,J＝14.9,7.5Hz,2H),0.74(t,J＝7.5Hz,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ151.9,143.2,140.6,140.4,137.7,129.4,128.3,127.2,121.7,81.4,24.4,14.3ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H24I2O2[M-H]-:m/z 644.9787found:644.9780.
Mp:305-306℃.
将原料化合物(S)-L11替换为其对映体化合物(R)-L11，按照上述步骤得到对映体(R)-L13。
实施例14、化合物(S)-L14的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000181
5.9g化合物(S)-L11溶于50mL二氯甲烷，加7.8mL吗啡啉，再加2mL溴单质，室温搅拌10小时。加50mL 2M盐酸淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干经柱层析分离得到7g化合物(S)-L14，收率85％。
结果表征数据：
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(s,2H),7.48–7.29(m,10H),5.23(s,2H),2.43(dq,J＝15.0,7.5Hz,2H),2.24(dq,J＝14.9,7.5Hz,2H),0.74(t,J＝7.5Hz,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ151.9,143.2,140.6,140.4,137.7,129.4,128.3,127.2,121.7,81.4,24.4,14.3ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H24Br2O2[M-H]-:m/z 551.0044found:551.0049.
Mp:286-287℃.
将原料化合物(S)-L11替换为其对映体化合物(R)-L11，按照上述步骤得到对映体(R)-L15。
实施例15、化合物(S)-L15的制备
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000191
向250mL三口瓶中加入4.2g化合物(S)-21，50mL无水四氢呋喃，氩气保护，液氮丙酮体系冷却至-78℃，自然升温至室温维持1小时，再次降温至-78℃,7.6g N-氟代双苯磺酰胺溶于50mL无水四氢呋喃，于-78℃滴加到上述体系中，加完后自然升至室温，继续搅拌12小时，加水淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。
上一步粗品溶于30mL无水二氯甲烷，冰浴冷却并搅拌10分钟，将2.9mL三溴化硼用15mL二氯甲烷溶解并缓慢滴加到上述体系中，加完自然升温并继续在室温下搅拌12小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭该反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到残渣，经柱层析分离得到化合物(S)-L15 3.5g，三步总收率81％。
结果表征数据：
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(s,2H),7.48–7.29(m,10H),5.23(s,2H),2.43(dq,J＝15.0,7.5Hz,2H),2.24(dq,J＝14.9,7.5Hz,2H),0.74(t,J＝7.5Hz,6H)ppm.
13C NMR:(101MHz,Chloroform-d)δ151.9,143.2,140.6,140.4,137.7,129.4,128.3,127.2,121.7,81.4,24.4,14.3ppm.
19F NMR:(282MHz,Chloroform-d)δ-113.49ppm.
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H24F2O2[M-H]-:m/z 429.1666found:429.1660.
Mp:211-212℃.
将原料化合物(S)-21替换为其对映体化合物(R)-21，按照上述步骤得到对映体(R)-L15。
实施例16、本发明轴手性联苯二酚作为手性配体的应用一
利用本发明轴手性联苯二酚用作钛酸四异丙酯的配体，研究醛与二乙基锌的不对称加成反应。
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000201
将配备有磁力搅拌棒的干燥的10mL Schlenk管冷却至室温。向该烧瓶中加入(S)-L2(0.02mmol，4.8mg)，抽真空并用氩气回填五次。然后随后通过注射器加入干燥的甲苯(1mL)和Ti(O-iPr)4(0.32mmol,95μL)。将混合物在室温搅拌约10分钟。然后，在室温下通过注射器逐滴加入ZnEt2的己烷溶液(0.6mL，1M)。添加完成后，将混合物在室温下搅拌约10分钟。将混合物冷却至-3℃并通过注射器逐滴加入醛(0.2mmol)的甲苯(1mL)溶液。将反应在-3℃搅拌10小时，然后加入1N HCl水溶液(2mL)以淬灭反应并将混合物在室温搅拌0.5小时。混合物用EtOAc萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：PE:EtOAc＝10:1)，得到所需的手性醇。
采用(S)-L1～(S)-L11、(S)-BINOL作为手性配体用于苯甲醛与二乙基锌的不对称加成反应中的反应数据如表1中所示。
表1在轴手性联苯二酚配体存在下苯甲醛与二乙基锌的不对称加成反应数据
Figure BDA0003851986050000202
由表1中的数据可以看出，上述不对称加成反应在轴手性二酚配体存在下均呈现出了高的反应活性和对映选择性，其中(S)-L2、(S)-L5、(S)-L8反应效果都很好(表中编号5、8、13)。其中(S)-L2(编号13)效果最好。并且在相同条件下与(S)-BINOL进行了对比，发现效果要优于(S)-BINOL。R构型化合物的催化效果与S构型基本一致。
醛与二乙基锌的不对称加成反应中，本发明将苯甲醛替换为式22所示醛类化合物，考察其与二乙基锌的反应效果，反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000211
反应效果如图3所示。
由图3中的数据可以看出，反应整体收率较高，在84～99％之间，能保持较高的对映选择性，ee值最高可达95％。该反应体系表现出了较高的官能团容忍性，多种含有取代基的底物都能顺利进行，并且，在反应情况不理想的情况下还能通过调节配体来达到调控反应效果的目的，展现了此类配体的可调控性。
实施例17、本发明轴手性联苯二酚作为手性配体的应用二
利用本发明轴手性联苯二酚用作钛酸四异丙酯的配体，研究醛与端基炔的不对称加成反应。
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003851986050000212
将配备有磁力搅拌棒的干燥的10mL Schlenk管冷却至室温。向该烧瓶中加入(S)-L5(0.1mmol,37mg)并抽真空并用氩气回填五次。然后随后通过注射器加入干燥的DCM(1mL)和Ti(O-iPr)4(0.125mmol,37μL)。将混合物在室温下搅拌约15分钟以制备钛络合物。向另一个干燥的Schlenk管中加入炔烃(1.25mmol)，抽真空并用氩气回填五次。然后在0℃下通过注射器加入1M ZnMe2的甲苯溶液(1mmol，1mL)，同时继续搅拌15分钟。通过注射器加入钛络合物并将均匀溶液在0℃搅拌15分钟。加入醛类(0.5mmol)在DCM(1mL)中的溶液，将混合物在0℃搅拌36小时，然后加入1N HCl水溶液(2mL)以淬灭反应并搅拌混合物在室温下放置0.5小时。混合物用DCM萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：PE:EtOAc＝10:1)纯化残余物，得到所需的手性炔丙醇。
采用(S)-L1～(S)-L11、(R)-BINOL作为手性配体用于苯甲醛与苯乙炔的不对称加成反应中的反应数据如表2中所示。
表2在轴手性联苯二酚配体存在下苯甲醛与苯乙炔的不对称加成反应数据
Figure BDA0003851986050000213
Figure BDA0003851986050000221
由表2中的数据可以看出，上述不对称加成反应在轴手性二酚配体存在下均呈现出了高的反应活性和对映选择性，其中(S)-L2、(S)-L5、(S)-L8反应效果都很好(表中编号2、5、8)，其中(S)-L5(编号5)效果最好。并且在相同条件下与(S)-BINOL进行了对比，发现效果要优于(S)-BINOL。R构型化合物的催化效果与S构型基本一致。
醛与端基炔的不对称加成反应中，本发明将苯甲醛替换为式22所示醛类化合物，端基炔替换为式24所示炔，考察了它们的反应效果，反应方程式、各原料及反应结果如下所示：
由反应结果可以看出，反应整体收率较高，在79～96％之间，能保持较高的对映选择性，ee值最高可达大于99％。该反应体系表现出了较高的官能团容忍性，多种含有取代基的底物都能顺利进行，并且，在反应情况不理想的情况下还能通过调节配体来达到调控反应效果的目的，展现了此类配体的可调控性。
Figure BDA0003851986050000231

Claims (10)

1.一种多取代轴手性联苯二酚化合物，其结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，
Figure FDA0003851986040000011
式中，R1、R2和R3独立地选自氢、碳原子数为1～4的烷基、芳基、卤素、硝基、醚基、磺酰基、膦(磷)酰基、胺基、酰胺基和酯基；
R4选自碳原子数为1～4的烷基、卤素取代的碳原子数为1～2的烷基、碳原子数为2～4的烯基、碳原子数为3～8的炔基、芳基、卤素、硝基、醚基、磺酰基、膦(磷)酰基、胺基、酰胺基和酯基。
2.根据权利要求1所述的多取代轴手性联苯二酚化合物，其特征在于：所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式Ⅰ-1或式Ⅱ-1所示，
Figure FDA0003851986040000012
式中，R4选自碳原子数为1～4的烷基或卤素取代的烷基。
3.根据权利要求1所述的多取代轴手性联苯二酚化合物，其特征在于：所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式Ⅰ-2或式Ⅱ-2所示，
Figure FDA0003851986040000013
式中，R3选自卤素；R4选自碳原子数为1～4的烷基。
4.根据权利要求1所述的多取代轴手性联苯二酚化合物，其特征在于：所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式Ⅰ-3或式Ⅱ-3所示，
Figure FDA0003851986040000021
式中，R3选自碳原子数为1～4的烷基和芳基；R4为碳原子数为1～4的烷基。
5.根据权利要求1所述的多取代轴手性联苯二酚化合物，其特征在于：所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式Ⅰ-4或式Ⅱ-4所示，
Figure FDA0003851986040000022
式中，R4为酯基。
6.根据权利要求1所述的多取代轴手性联苯二酚化合物，其特征在于：所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式Ⅰ-5或式Ⅱ-5所示，
Figure FDA0003851986040000023
式中，R1为卤素；R3为芳基；R4为碳原子数为1～4的烷基。
7.权利要求1-6中任一项所述多取代轴手性联苯二酚化合物在作为不对称加成反应中的手性配体中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述不对称加成反应为醛类化合物与烷基锌之间的不对称反应或醛类化合物与端基炔之间的不对称反应。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述醛类化合物与烷基锌之间的不对称反应采用的催化剂为钛酸四异丙酯；
所述不对称反应中，所述烷基锌为二乙基锌；
所述醛类化合物的结构式如式1-式4所示；
Figure FDA0003851986040000031
式中，R1表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基；
R2表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基；
R3表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述醛类化合物与端基炔之间的不对称反应采用的催化剂为钛酸四异丙酯；
所述不对称反应中，所述端基炔为苯乙炔或取代苯乙炔，取代基为卤素、芳基、碳原子数为1～2的烷氧基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基；
所述醛类化合物的结构式如式1、式2、式4或式5所示；
Figure FDA0003851986040000032
式中，R1表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基；
R3表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、氰基、硝基、碳原子数为1的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1的烷氧基；
R4表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、氰基、硝基、碳原子数为1的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1的烷氧基。
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