CN111018923A - 碳水化合物单膦、它们的制备方法和用途 - Google Patents
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Abstract
本发明提供具有通式Ia、Ib、IIa或IIb的碳水化合物单膦，包括磷原子构型不同的Ia和Ib的混合物或者磷原子构型不同的IIa和IIb的混合物，和它们的制备方法；本发明描述了碳水化合物单膦的硼烷加合物、氧化物、硫化物或硒化物；此外，本发明还提供了碳水化合物单膦配位的钯络合物；碳水化合物单膦与钯盐或络合物组成的催化体系、或碳水化合物单膦配位的钯络合物在催化有机反应中的用途亦是本发明的一部分，特别是在催化（拟）卤代芳烃去形成新的C‑C、或C‑N键的偶联反应中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的带吡喃阿卓糖或吡喃艾杜糖单元的手性单膦配体，包括带P-手性的单膦配体，它们的制备方法，它们配位的过渡金属络合物，以及它们与过渡金属组成的催化体系在催化有机反应中的用途，特别是催化C-C、C-N和C-O键形成反应中的用途。
背景技术
多种有机反应可由过渡金属络合物高效催化实现，因此在药物和有机材料的制备中过渡金属络合物催化剂常常起到重要作用。过渡金属络合物催化剂的性能本质上取决于金属元素本身，但能高效地实现丰富多样的有机转化，包括不对称催化转化，还有来自于其周边的配体对金属中心性质调控的贡献。其中，有机配体尤其是有机膦配体，对金属中心电子性质和金属中心周围立体环境的调控起到了重要作用。配位原子的给电子及接受反馈电子的能力调控了金属中心的电子性质并会影响其它配体与金属中心的配位作用，配位原子的半径及其占据的周边尺寸会影响到金属中心的配位数和其它配体(包括底物)的配位排布。因此，配体的电子性质与立体性质综合地影响了催化反应的各个步骤，对优化金属络合物高效地催化有机转化起到了关键作用。
在过渡金属催化的许多有机反应中，偶联反应是非常重要的一类反应。因此，研发高效的非手性或手性膦配体以实现高效的催化偶联反应受到人们重视。Buchwald等人研发了二联苯类膦配体 (S. L. Buchwald，et al，US 6，307，087; WO 2009/076622)及其配位的钯络合物(S. L. Buchwald WO 2011/008725)。Hartwig等人研发出二茂铁骨架的多取代苯基二特丁基膦QPhos (J. F. Hartwig，et al.，WO 2002/011883)。Beller等人制备了带大立体位阻金刚基的膦配体(M. Beller，et al.，CN 101195641)，而B. P. Carrow等人研制了带三个金刚基的膦配体（WO 2017/075581）。基于二联苯的骨架，Haddad等人研发出1,3-oxaphosphole官能团的手性膦配体(WO 2011/126917)，而Shekhar 等人研发出带磷杂环烷基的膦配体(S. Shekhar et al.，US 2013/0217876)。Takasago公司研发出带芳基环丙基骨架的膦配体(K. Suzuki，et al.，WO 2013/032035)。相关代表性的膦配体的结构显示如下:
需要过渡金属络合物催化的有机反应的种类很多，对膦配体的电子性质和立体性质要求也各有不同。往往在同一个催化反应中不同的膦配体对不同的底物在催化性能上的表现往往也各有千秋。为了便于与产物分离的需求也需要有性质不同，包括极性和溶解度不同的膦配体。催化反应的种类众多且底物的数目种类也多，因此为了优化各类催化反应需要多种多样的类型和性质的膦配体，所以研制新型高效的膦配体一直是催化研究领域的重要基础工作。前期研究发现(J.-C. Shi，et al.，Tetrahedron Letters 2014，55，2904-2907)碳水化合物单膦，(甲基4,6-氧-苯甲叉基-3-脱氧-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二苯基膦，在钯催化溴带芳烃的Suzuki偶联反应中有较好的催化性能，但在催化氯代芳烃这类底物中的性能较差，可能的原因是这个配体的磷原子上带有2个给电子能力较弱的苯基的缘故，需要替换为包括富电子的烷基在内的其它取代基来提高性能。鉴于带碳水化合物单元的膦配体从骨架的结构上明显有别于上述代表性膦配体如二联苯、二茂铁、金刚基及环丙基的骨架结构，如果把连接在吡喃阿卓糖骨架上的磷原子的取代基更替为其它取代基和或在其它种类的碳水化合物骨架上接上磷原子，这样就能研制出结构和性能新颖的膦配体，来丰富和满足过渡金属催化体系对特定膦配体的需求。
发明内容
本发明涉及: (1)碳水化合物单膦；(2)碳水化合物单膦的硼烷加合物、氧化物、硫化物和硒化物；(3)碳水化合物单膦的制备方法；(4)碳水化合物单膦配位的钯络合物；(5)碳水化合物单膦和过渡金属组成的催化体系；(6)钯络合物与碳水化合物单膦组成的催化体系、或碳水化合物单膦配位的钯络合物在催化(拟)卤代芳烃为底物的偶联反应中的用途。
第一方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物：
其中，
碳水化合物单元可以是ɑ-D-吡喃阿卓糖、β-D-吡喃阿卓糖、ɑ-D-吡喃艾杜糖或β-D-吡喃艾杜糖单元；
R1选自H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基或-CH2(C6-C10)芳亚甲基，这里的(C6-C10)芳基和-CH2(C6-C10)芳亚甲基可以有1到3个独立地选自硝基、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷氧基的取代基；
R2和R3各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C8)酰基或-CH2(C6-C10)芳亚甲基，或者R2和R3组合为甲叉基 =CR7R8，这里的R7和R8可各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(5-6元)环烷基或(C6-C10)芳基；
R4和R5各自独立地选自H、OH、SH、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(C6-C20)芳基、(C4-C20)杂芳基、二茂铁基或R4和R5组合为9-磷杂芴基，但R4和R5之一选自H、OH或SH时另一个R4或R5则不能为H、OH或SH，这里的(C3-C10)环烷基、(5-6元)杂环烷基、(C6-C20)芳基、(C4-C20)杂芳基、二茂铁基、-CH2(C6-C10)芳亚甲基和9-磷杂芴基中可以有1到3个独立地选自(C1-C6)烷基（可以带F原子）、-O(C1-C6)烷氧基或-N(C1-C6)2二烷基氨基的取代基，而(5-6元)杂环烷基和(C4-C20)杂芳基中的杂原子选自O、N或S；
R6选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C8)酰基、-CH2(C6-C10)芳亚甲基或R9SO2磺酰基，这里的R9选自(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基；
当碳水化合物单元为(甲基2-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-2-)且R4和R5均为苯基时，R6则不为H；
当碳水化合物单元为甲基(3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3-)且R4和R5均为苯基时，R6则不为H或甲基；
当碳水化合物单元为甲基(3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3-)且R4为苯基而同时R5为甲基时，R6则不为H或甲基；
当碳水化合物单元为甲基(3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3-)且R4为苯基同时R5为H时，R6则不为H。
第二方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R1是(C1-C6)烷基是可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基，碳水化合物单元、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第三方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R1是(C6-C10)芳基时可选自苯基、对甲苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基或萘基，碳水化合物单元、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第四方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R1是CH2(C6-C10)芳基亚甲基时可选自苯基亚甲基、对甲苯基亚甲基、对甲氧基苯基亚甲基或萘基亚甲基，碳水化合物单元、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第五方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R2或R3是(C1-C6)烷基时可选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基，碳水化合物单元、R1、R4、R5、R6和R9的定义同第一方面。
第六方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R2或R3是-CH2(C6-C10)芳基亚甲基时可选自苯亚甲基、对甲基苯亚甲基、对甲氧基苯亚甲基或萘亚甲基，碳水化合物单元、R1、R4、R5、R6 和R9的定义同第一方面。
第七方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R2或R3是(C1-C8)酰基时可选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，碳水化合物单元、R1、R4、R5、R6和R9的定义同第一方面。
第八方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R2和R3可以组合为甲叉基 =CR7R8，这里R7和R8可各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、环戊基、环己基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基或萘基，碳水化合物单元、R1、R4、R5、R6和R9的定义同第一方面。
第九方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R4和R5不能同时为H、OH、和SH，既R4和R5中的一个选自H、OH或SH时，则另一个R4和R5不能选自H、OH或SH，而只能选自第一方面有关R4和R5定义的其余部分，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
其中R4或R5之一为OH或SH时，大多数的三价R2POH或R2PSH (Ia、Ib、IIa或IIb)会异构为相应的五价的、含P=O或P=S官能团的相应的异构体(IIIa、IIIb、IVa或IVb)，因此这类化合物更经常被称为二级膦氧化物或二级膦硫化物，但在后过渡金属存在时，随着三价R2POH或R2PSH膦中的磷原子不断地与过渡金属配位又使得二级膦氧(硫)化物不断地转化为三价R2POH或R2PSH膦配体。由于三价R2POH或R2PSH多数以五价含P=O或P=S的异构体形式存在，所以这类带OH或SH的碳水化合物膦配体较三级膦具有更好的耐氧化性，这是这类磷原子上带羟基或巯基的膦配体具有的特点之一。
第十方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R4或R5是 (C1-C8)烷基时可独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、特戊基或特辛基，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第十一方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R4或R5是 (C3-C10)环烷基时可各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚基，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第十二方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R4或R5是 (5-6元)杂环烷基时可各自独立地选自2-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、N-甲基四氢吡咯-2-基或1,4-二氧杂环己-2-基，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第十三方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R4或R5是 (C6-C20)芳基时可选自苯基、4-甲苯基、2-甲苯基、2-(二甲氨基)苯基、4-(二甲氨基)苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,6-双(二甲氨基)苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-联苯基、2’-甲基-2-联苯基、2’-异丙基-2-联苯基、2’-甲氧基-2-联苯基、2’-异丙氧基-2-联苯基、2’-二甲氨基-2-联苯基、2’,6’-二甲基-2-联苯基、2’,6’-二异丙基-2-联苯基、2’,4’,6’-三异丙基-2-联苯基、2’,6’-二甲氧基-2-联苯基、2’,6’-二异丙氧基-2-联苯基、2’,6’-双(二甲氨基)-2-联苯基、2,6-二苯基苯基、2,6-双(2,6-二甲氧基苯基)苯基、2,6-双(2,6-二异丙氧基苯基)苯基、2,6-双(2,6-二甲基苯基)苯基、2,6-双(2,4,6-三甲基苯基)苯基、2,6-双(2,6-二异丙基苯基)苯基、2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基、萘基、1,1’-2-联萘基、或1,1’-2’-甲氧基-2-联萘基，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第十四方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R4或R5是 (C4-C20)杂芳基时可选自2-呋喃基、2-噻吩基、5-甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或8-喹啉基，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第十五方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R4或R5是二茂铁基时可选自二茂铁基、乙酰基二茂铁基或(1-二甲基氨基-乙基)二茂铁基-2-，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第十六方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R6是 (C1-C6)烷基时可选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第十七方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R6是-CH2(C6-C10)芳亚甲基时可选苯亚甲基、4-甲氧基苯亚甲基或萘亚甲基，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第十八方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R6是(C1-C8)酰基时可选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第十九方面，本发明提供了碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R6是R9SO2磺酰基时可精选自甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基，碳水化合物单元、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第二十方面，本发明提供了碳水化合物单膦的硼烷加合物，它们的通式为Va、Vb、VIa或VIb，还可以是仅磷原子构型不同时的Va和Vb的混合物或仅磷原子构型不同时的VIa和VIb的混合物，这里除了R4或R5不为OH或SH外，R4和R5定义的其它部分以及碳水化合物单元、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义与限定同第一方面。
第二十一方面，本发明提供了碳水化合物单膦的氧化物、硫化物或硒化物，它们具有的通式为VIIa、VIIb、VIIIa或VIIIb，还可以是仅磷原子构型不同时VIIa和VIIb的混合物或仅磷原子构型不同时VIIIa和VIIIb的混合物，这里除了R4或R5不为H、OH或SH外，R4和R5定义的其余部分及碳水化合物单元、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义同第一方面。
第二十二方面，本发明提供了上面描述的碳水化合物单膦(通式为Ia、Ib或仅磷原子构型不同时它们的混合物，或IIa、IIb或仅磷原子构型不同时它们的混合物)及其硼烷加合物(通式为Va、Vb或仅磷原子构型不同时它们的混合物，或VIa、VIb或仅磷原子构型不同时它们的混合物)的制备方法。概括地讲，这些碳水化合物单膦及其硼烷加合物可以通过Scheme 1 描述的路径制备，其中通式IX包含了2,3-酐-ɑ-D-吡喃甘露糖苷、2,3-酐-β-D-吡喃甘露糖苷、2,3-酐-ɑ-D-吡喃塔罗糖苷和2,3-酐-β-D-吡喃塔罗糖苷这四类已知制备方法的碳水化合物环氧化物，这里的R1、R2、R3的定义同第一方面，而通式X可以包含了2,3-酐-ɑ-D-吡喃阿洛糖苷、2,3-酐-β-D-吡喃阿洛糖苷、2,3-酐-ɑ-D-吡喃古罗糖苷和2,3-酐-β-D-吡喃古罗糖苷这四类已知制备方法的碳水化合物环氧化物，这里的R1、R2、R3的定义同第一方面。具有通式IX或通式X的环氧化物分别与1到4当量的MPR4R5 [M = Li，Na，K，MgX1 (X1 =Cl，Br，I)]，其制备方法可以是用HPR4R5用相应的碱夺氢，或者Cl-PR4R5或Ph-PR4R5用相应的金属断裂Cl-P或Ph-P键，在-80oC到120oC温度范围内反应，优选反应温度为-40oC到80oC，即可得到碳水化合物单膦(通式为Ia、Ib或仅磷原子构型不同时它们的混合物，或IIa、IIb或仅磷原子构型不同时它们的混合物)，而此时R6为H及R4和R5不为OH或SH。也可以在1到4当量的碱，如叔丁醇纳、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯，存在下，具有通式IX或通式X的环氧化物分别与HPR4R5在 -20oC到180oC温度范围内反应，优选反应温度为0oC到120oC，制备得到碳水化合物单膦，此时R6为H而R4和R5也不为OH或SH。可进一步利用已知的仲醇醚化或酯化方法获得R6为(C1-C6)烷基、-CH2(C6-C10)芳亚甲基、(C1-C8)酰基或R9SO2磺酰基，这里的R9选自(C1-C6)烷基或(C6-C10)的芳基，的碳水化合物单膦。
上个自然段描述的碳水化合物单膦，与1到5当量的硼烷BH3的四氢呋喃或二甲硫醚的加合物在 -40oC到80oC温度范围内反应，优选计量为1.1到2.0当量和优选的反应温度为 -20oC到60oC，可以得到碳水化合物单膦硼烷加合物，此时R4和R5不为OH或SH。
在具有通式IX或通式X的环氧化物分别与MPR4R5 [M = Li，Na，K，MgX1 (X1 = Cl，Br，I)]在 -40oC到50oC温度范围内反应后，未加入质子酸(如甲醇、乙醇、水)之前，可先加入1到5当量的BH3的四氢呋喃或二甲硫醚加合物在-40oC到50oC温度范围内反应，再加入质子酸，得到碳水化合物单膦的硼烷加合物。
在碳水化合物单膦(通式为Ia、Ib或仅磷原子构型不同时它们的混合物，或IIa、IIb或仅磷原子构型不同时它们的混合物)及其硼烷加合物(通式为Va、Vb或仅磷原子构型不同时它们的混合物，或VIa、VIb或仅磷原子构型不同时它们的混合物)中，当R4或R5之一为H且R6也为H时，在碱作用下(后)，如用KH、NaH、叔丁醇钾或叔丁醇纳，再与X2(C1-C6)烷基卤代物或X2CH2(C6-C10)芳亚甲基卤(磺酸酯)代物，这里X2为Cl、Br、I、磺酸基或硫酸基，获得R4或R5之一和R6同为(C1-C6)烷基、-CH2(C6-C10)芳亚甲基的碳水化合物单膦或其硼烷加合物; 当R4或R5之一为H且R6也为H时，在KH、NaH、叔丁醇钾或叔丁醇纳碱的作用下，再通过控制加入X2(C1-C6)烷基卤代物或X2CH2(C6-C10)芳亚甲基卤(磺酸酯)代物的计量比，得到R4或R5之一为H原子而R6为(C1-C6)烷基或-CH2(C6-C10)芳亚甲基的碳水化合物单膦或其硼烷加合物；当R4或R5之一为H且R6也为H时，在正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂或苯基锂的作用下，得到R4或R5之一为(C1-C6)烷基或-CH2(C6-C10)芳亚甲基而R6为H原子的碳水化合物单膦或其硼烷加合物；R4或R5之一为H的碳水化合物单膦，在钯或镍络合物的催化作用下，与卤代芳烃发生新的C-P键形成反应，得到碳水化合物三级单膦；当R6为H时，在碱如碳酸钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、苯基锂、KH、NaH、叔丁醇钾、叔丁醇纳、三乙胺、二异丙胺或吡啶的作用下，再与(C1-C8)酰氯或R9SO2磺酰氯反应，得到R6为(C1-C8)酰基或R9SO2磺酰基的碳水化合物单膦或其硼烷加合物。
Scheme 1
在碳水化合物单膦(通式为Ia、Ib或仅磷原子构型不同时它们的混合物和IIa、IIb或仅磷原子构型不同时它们的混合物)中，当R4或R5之一为H时，可被O2或S8氧化为相应的带碳水化合物单元的二级膦氧化物或二级膦硫化物。
碳水化合物单膦(通式为Ia、Ib或仅磷原子构型不同时它们的混合物和IIa、IIb或仅磷原子构型不同时它们的混合物)，当R4或R5均不为H、OH或SH时，此时它们为三级膦可被O2、S8或Se氧化为相应的通式为VII和VIII带碳水化合物单元的三级膦氧化物、硫化物或硒化物。
碳水化合物单膦、及其硼烷加合物或膦氧化物、硫化物或硒化物，可以通过重结晶或色谱柱分离纯化，得到光学纯度为>95%的通式为Ia、Ib、IIa和IIb碳水化合物单膦，或光学纯度为>95%的通式为IIIa、IIIb、IVa和IVb碳水化合物单膦的硼烷加合物，或光学纯度为>95%的通式为VIIa、VIIb、VIIIa和VIIIb碳水化合物单膦氧化物、硫化物或硒化物。当然这里描述的光学纯度为>95%的化合物也可以通过(制备)HPLC获得，这里使用的色谱柱可以是手性的，也可以是非手性的。
第二十三方面，本发明提供了上面描述的碳水化合物单膦硼烷加合物(通式为Va、Vb或仅磷原子构型不同时它们的混合物和VIa、VIb或仅磷原子构型不同时它们的混合物)的脱硼烷的方法。碳水化合物单膦硼烷加合物在20oC到150oC温度范围内，优选温度为50oC到130oC温度，与过量的二乙胺、二异丙胺、吗啡啉、三乙烯二胺(DABCO)、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水或它们的混合物反应，可以高效地脱除硼烷得到碳水化合物单膦。
第二十四方面，本发明提供了碳水化合物单膦作为支持配体与元素周期表VIII族的元素，例如钯、镍、铂、铑、铱、钌、或钴的过渡金属络合物或过渡金属盐的组合用作催化剂。通常，本发明提供的碳水化合物单膦可以加入到合适的过渡金属前体中原位地产生具有活性的催化体系。
第二十五方面，本发明提供了一系列碳水化合物单膦配位的钯络合物，具有通式XI、XII、XIII、XIV或XV：
其中L为上面定义的碳水化合物单膦；X3和X7独立地选自Cl、Br或I；X4、X5和X6可独立地选自Cl、Br、I、甲磺酸基、苯磺酸基、对甲苯磺酸基、甲酸基、乙酸基或苯甲酸基；R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自H、甲基或苯基。
本发明还进一步提供了原位产生的钯催化体系和钯络合物在催化Suzuki-Miyaura偶联和Buchwald-Hartwig胺化反应中的用途。同时，对于那些本领域技术人员来说很明显的其它过渡金属催化反应，特别是Negishi偶联、Kumada偶联、Sonagashira炔化及Heck偶联，也可使用本发明提供的催化体系。
可以与本发明的膦原位产生钯催化剂的钯盐或络合物有很多，包括醋酸钯、氯化钯、乙酰丙酮钯、二苯基亚甲基丙酮钯、四(三苯基膦)钯、二乙腈氯化钯、二苯腈氯化钯、烯丙基氯化钯二聚物、巴豆基氯化钯二聚物、苯丙烯基氯化钯二聚物、2-氨基联苯-2-氯化钯、1，5-环辛二烯氯化钯，或其它对于那些本领域技术人员来说熟知的钯源。
一般说来，利用带碳水化合物单元膦配位的钯络合物作为催化剂的前体对于催化反应应用是更为有利的，在一些情况中会缩短催化诱导期。在催化偶联反应中，本发明的钯络合物的用量相对于底物卤代芳烃比可以是0.000001到0.1当量，基于催化剂的成本和反应的可靠性，钯的用量更合适的范围选择0.00001到0.02当量。有时即使是直接应用钯络合物作为催化剂前体，也额外加入相对钯来说0.5到50倍根据本发明的带碳水化合物的单膦配体，这样一般会增加催化体系的寿命或减少钯的用量，额外加入的配体的量更多是在0.5到10倍的范围内。
利用钯盐或络合物与带碳水化合物单元膦配体原位产生催化体系时，钯的用量可以是0.000001到0.1当量，更合适的范围选择0.00001到0.02当量。膦配体与钯的物质的量比例范围可以是100:1到1:1，一般的范围是10:1到1:1. 此外，钯盐或络合物和带碳水化合物单元膦配体可以依次独立地加入到反应体系中去，也可以是钯盐或络合物和带碳水化合物单元膦配体在溶剂中先搅拌反应形成钯催化体系溶液后再加入到反应体系中去。
本发明的带碳水化合物单元膦硼烷加合物需要先脱去保护基硼烷，才能与钯配位。可以通过短硅胶柱或结晶进一步提纯脱硼烷后的膦配体，一般来说利用本发明的脱硼烷方法所得到的膦配体的纯度足够高而不需要通过短硅胶柱或结晶提纯就可直接用于催化体系的制备中，这也是本发明的特点之一。因此，本发明的碳水化合物单元膦硼烷加合物具有储存方便和使用方便的优点。
本发明的膦配体在惰性气氛下有很好的热稳定性，因此能在高达200oC或更高的温度下使用本发明提供的催化体系。优选反应温度为0oC至180oC，甚至是20oC至140oC进行催化反应是有利的。本发明的膦还可以在加压下使用，通常压力可以到100个大气压，但优选在不高于60的大气压到常压的范围进行反应。
在钯催化的卤代芳烃的偶联反应中，富电子、大立体位阻的膦往往有令人惊喜的表现。由于本发明的膦是磷原子连接在碳水化合物的2-或3-位这种仲碳原子上，所以这些膦可以是富电子的一类，和具有大立体位阻的特点，这对于钯催化偶联反应的是受欢迎特征。本发明提供了多个系列的膦配体具有多种多样电子性质和立体性质不同的膦配体，这对满足各种各样的电子性质和立体性质的催化反应的需要是极为有利的。此外值得一提的是，碳水化合物单元中带有一个或多个有利于稳定催化物种和/或提高催化活性的醚氧原子，以及碳水化合物的极性和溶解性明显有别于Buchwald等人的二联苯基膦、Hartwig等人的QPhos、Beller等人的金刚基膦、Haddad等人的1,3-氧xaphosphole膦配体及Takasago公司的带芳基环丙基骨架的膦配体，这也导致本发明的膦会具有其它膦不具备的特性。
以下举例说明本发明的具体实施例，而不意味着本发明仅限于以下的举例说明。
关键中间体碳水化合物环氧化物，如甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(M. Bőge，et al.，Organometallics 2015，34，1507-1521.)，甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃甘露糖苷(M. Bőge，et al.，Organometallics 2015，34，1507-1521.), 甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿洛糖苷，甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃塔罗糖苷(R. Hevey，et al.，J. Org. Chem. 2012，77，6760-6772.)，甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃古罗糖苷(R. Hevey，et al.，J. Org. Chem. 2012，77，6760-6772)，或甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃古罗糖苷(R. Hevey，et al.，J.Org. Chem. 2012，77，6760-6772.)，仿照文献方法制得。
实施例1. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦
实施例1-1.
在惰性气体保护下将二环己基膦(2.0 mL, 10.0 mmol)和10 mL新蒸四氢呋喃加入到50 mL史莱克瓶中, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol),约5分钟滴完。回至室温, 搅拌反应2小时, 制得二环己基膦锂溶液。另取一个50 mL史莱克瓶, 称入甲基 2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 在室温下通过双针尖加入二环己基膦锂溶液, 搅拌反应6小时。冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物,再用饱和氯化铵溶液洗涤, 无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 残余物用甲醇重结晶, 得到3.52 g白色固体, 产率76%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -2.92。
实施例1-2.
在惰性气体保护下, 于50 mL史莱克瓶中称入甲基 2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol)和叔丁醇钾(1.11 g，10.0 mmol), 抽换气三次, 注入无水脱氧的DMSO (10 mL)和二环己基膦(2.0 mL, 10.0 mmol), 80℃反应搅拌反应2小时。减压下抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵将溶液洗涤, 有机相用无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂, 再用甲醇重结晶, 得到3.78 g白色泡沫状固体, 产率82%。
实施例1-3.
在惰性气体保护下量取二环己基氯化膦(2.2 mL, 10.0 mmol), 冰水浴冷却至0℃,加入10 mL新蒸四氢呋喃，剪入金属锂(140 mg, 20 mmol), 室温下搅拌反应24 h, 制得二环己基膦锂溶液。另取一50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入二环己基膦锂溶液, 搅拌反应6小时。冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵将溶液洗涤, 有机相用无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂。残余物用甲醇重结晶, 得到4.16 g白色泡沫状固体, 产率90%。
实施例2. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷
在惰性气体保护下称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦(4.6 g, 10 mmol), 于-20℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0 M, 11 mL, 11mmol), 回至室温后继续搅拌3小时. 减压抽去溶剂, 残余物加入0.5 mL的甲醇, 再加入15 mL的二氯甲烷溶解, 经过短硅胶柱提纯, 得到4.7 g白色泡沫状固体, 产率98%. mp:169.4～172.0℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.31 (m, 5H), 5.56 (s, 1H), 4.63 (s,1H), 4.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 18.0, 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.36 –4.28 (m, 1H), 3.89 (td, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 10.1 Hz, 1H),3.44 (s, 3H), 2.75 (ddd, J = 10.4, 7.7, 2.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 24.6, 12.3Hz, 1H), 2.35 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 20.1, 10.0 Hz, 1H), 2.17(d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.87 – 0.79 (m, 18H), 0.31 (br, 3H)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 33.61。
实施例3. (甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷
实施例3-1.
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷(1.0g, 2.1mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NaH (60%的煤油混合物, 80 mg)搅拌1小时后,用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(0.13 mL, 2.0 mmol), 搅拌反应6小时. 减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到1.0 g白色固体, 产率93%。mp: 197.4～198.1℃。
= +97 (c 0.3, CH2Cl2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 – 7.42 (m, 2H), 7.41 – 7.35 (m, 3H),5.55 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.34 (ddd, J = 20.0, 10.1, 7.3 Hz, 2H), 4.31 (dd,J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85 (td, J = 10.0, 4.9 Hz,1H), 3.74 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.85 (dd, J =12.2, 7.3 Hz, 1H), 2.79 – 2.67 (m, 1H), 1.89 – 1.51 (m, 10H), 1.46 – 1.10 (m,8H), 1.08 – 0.95 (m, 1H), 0.94 – 0.83 (m, 1H), 0.41 (br, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.25, 129.12, 128.21, 126.02, 102.53,98.92, 77.91, 77.84, 77.37, 77.29, 69.83, 60.46, 57.62, 54.27, 34.26, 34.05,31.48, 31.21, 31.16, 30.41, 30.39, 28.75, 28.62, 27.84, 27.78, 27.76, 27.67,26.81, 26.68, 26.61, 26.54, 26.52, 26.23, 26.22, 25.88, 25.87。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.25 (s), 129.11 (s), 128.21 (s), 126.02(s), 102.54 (s), 98.92 (s), 77.88 (d, J = 6.8 Hz), 77.32 (d, J = 5.9 Hz),69.83 (s), 60.45 (s), 57.62 (s), 54.27 (s), 34.16 (d, J = 21.0 Hz), 32.12 –22.43 (m)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 34.09。
实施例3-2.
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷(1.0g, 2.1 mmol)置于50 mL组合式史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NaH (60%的煤油混合物, 100 mg)搅拌1小时后, 加入硫酸二甲酯(0.2 mL, 2.1 mmol), 于60℃下搅拌反应24小时, 减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到0.9 g白色固体, 产率92%。
实施例4. (甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦
实施例4-1.
称取(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷(500 mg, 1.02 mmol)置于史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入0.2 mL已脱氧的吗啡啉和5 mL乙醇, 油浴80℃加热搅拌3小时。减压抽除溶剂, 剩余油状物经短的硅胶柱提纯,得到484 mg白色固体, 产率98%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 68.6 Hz,5H), 5.55 (s,1H), 4.65(s,1H), 4.50 (d,J = 0.5 Hz,1H),4.29 (dd,J = 14.0,8.3 Hz,2H), 3.98–3.69(m,2H),3.43(d,J= 22.2Hz,7H),3.05 (s,1H),2.25 – 0.78 (m,20H),0.64 (dd,J = 33.8, 22.2Hz,1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.56 (s), 128.79 (s), 127.87 (s), 126.65(s), 102.23 (s), 98.90 (s), 79.16 (s), 77.17 (s), 69.17 (s), 65.42 (s), 60.43(d, J = 12.4 Hz), 57.80 (s), 54.88 (s), 33.71 (d, J = 16.7 Hz), 32.19 (t, J =23.1 Hz), 31.30 (s), 31.02 (d, J = 12.2 Hz), 29.67 – 29.03 (m), 29.03 – 27.50(m), 26.62 (s), 25.87 (s)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -3.39。
实施例4-2.
称取(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷(500 mg, 1.02 mmol)置于史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入0.2 mL已脱氧的二乙胺和5 mL乙醇, 油浴80℃加热搅拌3小时. 减压抽除溶剂, 剩余油状物经短硅胶柱提纯,得到484 mg白色固体, 产率98%。
实施例 5. (甲基2-氧-乙酰基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷(238mg, 0.5 mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NɑH (60%的煤油混合物, 80 mg)搅拌1小时后,用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 氮气保护下加入乙酰氯(65 uL, 0.6 mmol), 搅拌反应6小时。减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到230 mg白色固体, 产率88%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.50 (dd, J=6.5 Hz, 2.9, 2H), 7.42 – 7.35(m, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.54 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.41 – 4.31 (m,2H), 4.11 (td, J=10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H),2.82 (dd, J=12.8, 6.9 Hz, 1H), 2.57 (q, J=12.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J=12.0 Hz,1H), 2.30 – 2.19 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91 – 1.71 (m, 6H), 1.71 – 1.48 (m,3H), 1.44 – 1.34 (m, 1H), 1.34 – 1.09 (m, 7H) , 1.09 – 0.94 (m, 1H) , 0.49(br, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.36 (s), 137.09 (s), 129.21 (s), 128.21(s), 126.20 (s), 102.65 (s), 97.58 (s), 76.83 (d, J = 5.9 Hz), 70.85 (d, J =7.6 Hz), 69.68 (s), 60.26 (s), 54.48 (s), 34.52 (d, J = 21.1 Hz), 32.63 –25.53 (m), 21.16 (s)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 34.92。
实施例6. (甲基 2-氧-苯甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷
称取二环己基膦-硼烷(4.7 g, 10.0 mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NɑH (60%的煤油混合物, 400 mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加苄氯(1.15 mL,10.0 mmol), 搅拌反应6小时. 减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到5.4 g白色固体, 产率98%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.43 (m, 2H), 7.43 – 7.33 (m, 7H),7.33 – 7.27 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.63 – 4.55 (m,2H), 4.43 (ddd, J = 19.9, 9.9, 7.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 10.2, 5.0 Hz, 2H),3.87 (td, J = 10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H),2.89 (dd, J = 12.1, 7.2 Hz, 1H), 2.79 – 2.66 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.37 –2.15 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.70 (d, J = 8.7 Hz, 5H), 1.62 – 1.50 (m, 2H),1.44 – 1.29 (m, 2H), 1.25 – 0.80 (m, 7H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.85 (s), 137.28 (s), 129.12 (s), 128.47(s), 128.22 (s), 128.16 (s), 127.89 (s), 126.05 (s), 102.53 (s), 99.38 (s),77.40 (d, J = 6.1 Hz), 75.94 (d, J = 6.8 Hz), 71.93 (s), 69.84 (s), 60.45(s), 54.21 (s), 35.05 (d, J = 20.8 Hz), 31.81 – 25.23 (m)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 34.01。
HRMS (ESI) 理论值C33H42BO5P + H+: 561.2941. 实测值: 561.2786。
实施例7. [甲基2-氧-(4-甲基苯磺酰基)-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3]-二环己基膦-硼烷
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷(4.7g, 10.0 mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NɑH (60%的煤油混合物, 400 mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 氮气保护下加入对甲苯磺酰氯(1.9 g, 10.0 mmol),搅拌反应6小时. 减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到6.0 g白色固体, 产率96%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 – 7.31 (m,7H), 5.57 (s, 1H), 5.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.44 – 4.26 (m,2H), 3.89 (td, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.36 (s,3H), 2.84 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H), 2.63 – 2.35 (m, 5H), 2.15 (dt, J =11.5, 10.4 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 44.7, 31.3 Hz, 9H), 1.50 – 1.35 (m, 1H),1.22 – 0.80 (m, 8H), 0.22 (br, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 145.37 (s), 136.96 (s), 132.75 (s), 130.12(s), 129.16 (s), 128.45 (s), 128.21 (s), 125.97 (s), 102.45 (s), 97.84 (s),77.69 (d, J = 8.6 Hz), 76.12 (d, J = 6.6 Hz), 69.59 (s), 60.53 (s), 54.60(s), 34.82 (d, J = 19.4 Hz), 32.42 – 25.18 (m), 21.75 (s)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 36.27。
实施例 8. (甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦硫化物
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦 (238 mg,0.5 mmol)置于25 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入5 mL氯仿, 加入S8 (19 mg, 0.6mmol), 加热回流 6 h. 反应液冷至室温, 过滤, 抽除溶剂, 得到254 mg白色固体, 产率99%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 4.69 (s, 1H),4.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 – 4.21 (m, 2H), 3.82 – 3.71 (m, 2H), 3.42 (d,J = 9.8 Hz, 6H), 2.94 (dd, J = 17.4, 7.5 Hz, 1H), 2.83 – 2.19 (m, 4H), 1.97 –1.49 (m, 10H), 1.29 – 0.84 (m, 8H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.09 (s), 129.17 (s), 128.23 (s), 125.96(s), 102.61 (s), 98.90 (s), 77.64 (d, J = 3.9 Hz), 77.33 (d, J = 5.5 Hz),71.44 – 65.87 (m), 60.01 (s), 57.29 (s), 54.26 (s), 41.05 (d, J = 35.0 Hz),38.18 – 24.17 (m)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 67.71。
实施例 9. (甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦硒化物
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦 (238 mg,0.5 mmol)置于25 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入5 mL氯仿, 加入硒粉(23.7 mg, 0.6mmol), 加热回流 6 h。反应液冷至室温, 过滤, 抽除溶剂, 得到278 mg白色固体, 产率99%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 – 7.34 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 4.76 –4.61 (m, 2H), 4.42 – 4.24 (m, 2H), 3.88 – 3.66 (m, 2H), 3.43 (d, J = 20.2 Hz,6H), 2.94 (dd, J = 16.6, 7.4 Hz, 1H), 2.87 – 2.31 (m, 4H), 1.97 – 1.46 (m,10H), 1.31 – 0.97 (m, 8H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.05 (s), 129.23 (s), 128.25 (s), 125.98(s), 102.70 (s), 98.91 (s), 78.67 (d, J = 4.9 Hz), 77.90 (d, J = 6.5 Hz),69.75 (s), 59.97 (s), 57.19 (s), 54.27 (s), 40.60 (d, J = 27.9 Hz), 36.45 –25.02 (m)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 65.43。
实施例10. 甲基3-脱氧-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷(1.0g, 2.1mmol)置于50 mL两口瓶中, 注入3.0 mL THF溶解后, 再注入5.0 mL的5%的高氯酸水溶液搅拌过夜。抽除溶剂得到粘稠状固体。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 29.98。
实施例11. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二叔丁基膦
在惰性气体保护下中量取二叔丁基膦(1.85 mL, 10.0 mmol)和10 mL新蒸四氢呋喃加入到50 mL史莱克瓶中, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5mmol), 约5分钟滴完, 回至室温搅拌反应12小时, 制得二叔丁基膦锂溶液. 另取一个50mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-甘露吡喃糖苷(2.4 g, 9.1 mmol),抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入二叔丁基膦锂溶液, 搅拌反应24小时. 冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵将溶液洗涤分离出有机相, 用无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂。残余物用甲醇重结晶, 得到2.3 g白色固体, 产率61%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 47.32。
实施例12. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二叔丁基膦-硼烷
在惰性气体保护下称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二叔丁基基膦(4.1 g, 10 mmol), 于-20℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0 M, 11 mL, 11mmol), 回至室温后搅拌3小时. 减压抽去溶剂以及多余的硼烷, 残余物加入0.5 mL的甲醇, 再加入15 mL的二氯甲烷溶解, 经过短硅胶柱提纯, 得到4.2 g白色泡沫状固体, 产率99%。mp: 73.7～74.9℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 13.7 Hz, 5H), 5.46 (s, 1H),4.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 15.4, 12.3, 6.8 Hz, 2H), 4.22 – 4.08(m, 1H), 4.00 (td, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.47 (s,3H), 2.88 (dd, J = 19.7, 9.9 Hz, 1H), 1.22 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 18H), 0.46(br, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 136.69 (s), 129.18 (s), 128.11 (s), 126.51(s), 103.20 (s), 99.26 (s), 78.81 (s), 60.55 (s), 57.69 (s), 54.17 (s), 37.92(d, J = 9.6 Hz), 35.25 (s), 34.99 (s), 34.65 (d, J = 19.7 Hz), 30.00 (s),29.63 (d, J = 14.2 Hz)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 55.46。
实施例13. (甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二叔丁基膦-硼烷
实施例13-1.
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二叔丁基膦-硼烷(1.0g, 2.35 mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 用冰水浴冷却, 于惰性气体保护下加入NɑH (60%的煤油混合物, 100 mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(0.26 mL, 4.0 mmol), 搅拌反应6小时. 减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到1.0 g白色固体, 产率99%. mp: 116.6～117.2℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.39 (m, 2H), 7.36 – 7.30 (m, 3H),5.59 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34 (ddd, J = 11.9,9.4, 6.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.05 (td, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H),3.74 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.0,8.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 13.9 Hz, 9H), 1.19 (d, J = 12.6 Hz, 9H), 0.58 (br,3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 136.69 (s), 129.18 (s), 128.11 (s), 126.51(s), 103.20 (s), 99.25 (d, J = 1.8 Hz), 78.78 (d, J = 6.4 Hz), 76.63 (d, J =7.9 Hz), 70.05 (s), 60.55 (s), 57.81 (s), 54.17 (s), 37.92 (d, J = 9.6 Hz),35.25 (s), 34.99 (s), 34.65 (d, J = 19.7 Hz), 30.01 (d, J = 2.6 Hz), 29.56(d, J = 0.6 Hz)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 64.13。
实施例13-2.
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二叔丁基膦-硼烷(1.00 g, 2.35 mmol)置于50 mL组合式史莱克瓶中, 抽换气三次, 加入4 mL 1M NaOH水溶液和10 mL 四氢呋喃, 加入硫酸二甲酯(0.2 mL, 2.1 mmol), 80℃下反应1小时后, 再加入4 mL 1M NaOH水溶液搅拌反应1小时. 减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解,经硅胶柱层析分离提纯, 得到0.90 g白色固体, 产率87%。
实施例14. (甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二叔丁基膦
实施例14-1.
将500 mg的(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二叔丁基膦-硼烷(1.15 mmol)置于0.2 mL已脱氧的吗啡啉和5 mL的乙醇中, 油浴80℃加热搅拌至TLC跟踪反应完全, 将温度降至室温, 抽去吗啡啉和溶剂, 剩余油状物经短硅胶柱提纯, 得到431 mg白色固体, 产率89%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 52.03。
实施例14-2.
将500 mg的(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二叔丁基膦-硼烷(1.15 mmol)置于0.2 mL脱氧的二乙胺和5 mL的乙醇中, 油浴80℃加热搅拌至TLC跟踪反应完全, 约18 h，将温度降至室温, 抽去二乙胺和溶剂, 剩余油状物经短硅胶柱提纯,得到445 mg白色固体, 产率92%。
实施例15. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二异丙基膦
在惰性气体保护下中量取二异丙基膦(1.48 mL, 10.0 mmol)加入到50 mL史莱克瓶,于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 约5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应2小时, 制得二异丙基膦锂溶液. 另取一个50 mL的史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖滴加入二异丙基膦锂溶液, 搅拌反应6小时。冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵将溶液洗涤, 分离出有机相, 用无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 混合物用甲醇重结晶, 得到3.6 g白色固体, 产率94%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -1.18。
实施例16. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二异丙基膦-硼烷
在惰性气体保护下称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二异丙基膦(3.8 g, 10 mmol), 于-20℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0 M, 11 mL, 11mmol), 回至室温后搅拌3小时。减压抽去溶剂, 残余物加入0.5 mL的甲醇, 再加入15 mL的二氯甲烷溶解, 经过一根短硅胶柱提纯, 得到3.9 g白色泡沫状固体, 产率98%。mp:62.3~65.7℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (ddd, J = 23.6, 7.3, 3.2 Hz, 5H), 5.61(s, 1H), 4.80 – 4.27 (m, 4H), 3.98 (td, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (t, J =10.2 Hz, 1H), 3.62 – 3.30 (m, 4H), 3.03 – 2.75 (m, 2H), 2.54 (tt, J = 14.1,6.9 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 24.3, 14.8, 7.3 Hz, 6H), 1.25 – 1.11 (m, 6H),0.50 (br, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.24 (s), 129.04 (s), 128.32 (s), 125.92(s), 102.60 (s), 100.87 (s), 77.34 (d, J = 32.0 Hz), 69.82 (s), 68.82 (d, J =6.1 Hz), 60.86 (s), 54.87 (s), 38.64 (s), 38.43 (s), 21.67 (d, J = 15.5 Hz),21.37 (d, J = 20.2 Hz), 20.30 (d, J = 2.2 Hz), 18.70 (s), 18.01 (s)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 39.81。
HRMS (ESI) 理论值C20H34BO5P + H+: 397.2313. 实测值: 397.2278。
实施例17. (甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二异丙基膦-硼烷
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷(3.96 g, 10.0 mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴冷却, 于惰性气体保护下加入NɑH (60%的煤油混合物, 400 mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(1.3 mL, 20.0 mmol), 搅拌反应6小时. 减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到4.1g白色固体, 产率99%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.33 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 4.65 (s,1H), 4.37 (ddd, J = 20.3, 10.2, 7.2 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H),4.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.93 (td, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 10.2Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.93 (dhept, J = 21.0, 7.0 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 12.2, 7.3 Hz, 1H), 2.59 (dhept, J = 21.0, 7.0 Hz, 1H), 1.38 (dd, J =12.5, 7.4 Hz, 3H), 1.29 (dd, J = 17.1, 7.4 Hz, 3H), 1.17 (ddd, J = 15.7,10.6, 7.0 Hz, 6H), 0.43 (br, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.28 (s), 129.00 (s), 128.33 (s), 125.83(s), 102.60 (s), 98.84 (s), 77.96 (d, J = 6.9 Hz), 77.41 (d, J = 8.0 Hz),69.83 (s), 60.42 (s), 57.65 (s), 54.75 (s), 35.13 (s), 34.92 (s), 21.31 (dd,J = 29.9, 10.9 Hz), 20.37 (d, J = 3.0 Hz), 18.77 (d, J = 1.9 Hz), 18.08 –17.75 (m)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 40.95。
HRMS (ESI) 理论值C21H36BO5P + Na+: 433.2289. 实测值: 433.2313。
实施例18. (甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二异丙基膦
实施例18-1.
称取(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二异丙基膦-硼烷(4.1 g, 10.0 mmol)置于史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入5 mL已脱氧乙醇, 油浴80℃加热搅拌3小时, 回至室温. 减压抽除溶剂, 剩余油状物过一根短的硅胶柱, 得到3.9 g白色固体, 产率99%。
实施例18-2.
称取(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二异丙基膦-硼烷(4.1 g, 10.0 mmol)置于史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入0.5 mL已脱氧的二乙胺和5 mL的乙醇中, 油浴80℃加热搅拌3小时, 回至室温. 减压抽除过量的二乙胺, 剩余油状物过一根短的硅胶柱, 抽去溶剂, 得到3.9 g白色固体, 产率99%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -0.81。
实施例19. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-双(2-甲基苯基)膦
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 称入剪碎的镁屑(260 mg, 11.0 mmol) 于三口瓶中, 抽至真空状态, 用加热风枪加热活化镁屑15分钟, 待三口瓶冷却至室温后, 充回氮气。量取2-溴甲苯(1.7 g,10.0 mmol) 和10 mL无水四氢呋喃入恒压漏斗, 通过恒压漏斗先滴加0.5 mL的进三口瓶中, 搅拌至反应引发后, 再往三口瓶中滴加的四氢呋喃溶液, 控制滴加速度使反应液保持微沸状态. 滴加完毕后, 65℃回流两小时. 于惰性气体保护下中量取三氯化磷(0.67g, 10.0 mmol), 和10 mL的无水四氢呋喃置于另一100 mL史莱克瓶中, 于-78℃下, 将2-溴甲苯格氏试剂通过双针尖滴加至三氯化磷溶液中, 滴加完毕后, 待其回到室温, 搅拌反应2小时. 另取一100 mL史莱克瓶, 加入四氢锂铝 (370 mg, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水乙醚, 用冰水冷至0℃, 将二(邻甲基苯基)氯化膦溶液通过双针尖滴加至四氢锂铝溶液中, 搅拌反应2小时. 用5.0 g的十水硫酸钠搅拌除去残余的四氢锂铝, 溶液在氮气下通过硅藻土过滤, 再加入无水硫酸钠干燥后, 转移至另一已抽换气三次的100 mL的史莱克瓶. 冷至-78℃, 向其滴加正丁基锂(2.19 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 5.3 mmol), 约5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应2小时. 另取一100 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-甘露吡喃糖苷(1.2 g, 4.5 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入双(2-甲基苯基)膦锂溶液, 搅拌反应6小时. 冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用盐酸(1.0 M, 15 mL)将溶液洗涤至中性, 接着用饱和食盐水(20 mL)洗涤有机相三次, 用无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂, 乙醇重结晶, 得到 1.8 g白色粉末, 产率 83%。mp: 130.1~133.3℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.22 – 6.96 (m, 9H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.61(m, 1H), 4.54 – 4.41 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 1H),3.81 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 3.3 Hz,1H), 3.41 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.75 (s), 144.45 (s), 141.90 (s), 141.61(s), 138.71 (d, J = 17.9 Hz), 137.16 (s), 135.27 (s), 134.02 (s), 130.30 (s),129.92 (dd, J = 20.9, 5.5 Hz), 128.71 (s), 128.26 (s), 127.68 (s), 127.42(s), 125.96 (d, J = 18.0 Hz), 125.09 (s), 101.14 (s), 100.89 (s), 77.10 (d, J= 10.5 Hz), 70.16 (s), 69.23 (s), 60.59 (d, J = 12.0 Hz), 54.74 (s), 40.83(s), 40.58 (s), 21.34 (dd, J = 23.6, 8.4 Hz)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ-48.41。
HRMS (ESI) 理论值C28H31O5P + H+: 479.1981. 实测值: 479.1973。
实施例20. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-双(2-联苯基)膦
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 注入2-溴联苯(2.3 g, 10 mmol), 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 约5分钟滴完, 搅拌反应1小时. 于-78℃下, 加入三氯化磷(0.68 g, 5 mmol), 缓慢回到-40℃再搅拌反应1小时. 剪入金属锂(200 mg), 搅拌反应24小时. 另取一个100 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.9 g, 9.0 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 在室温下通过双针尖加入上面制备的双(2-联苯基)膦锂溶液, 搅拌反应6小时. 加入0.5 mL甲醇淬灭反应,减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯,混合物用硅胶柱层析分离, 得到2.4 g白色固体, 产率79%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -46.37。
实施例 21. (甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-双(2-联苯基)膦
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-双(2-联苯基)膦(1.2g, 5.0 mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NɑH (60%的煤油混合物, 400 mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(0.13 mL, 5.0 mmol), 搅拌反应6小时.减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯,得到1.1 g白色固体, 产率71%。mp: 168.5~169.6℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 84.7 Hz, 2H), 7.34 (dd, J =13.9, 7.3 Hz, 4H), 7.25 – 6.98 (m, 13H), 6.91 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 1H), 4.25 – 4.14(m, 2H), 3.74 (dd, J = 19.7, 7.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.02 – 2.82 (m, 4H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.25 (d, J = 30.0 Hz), 148.28 (d, J =33.7 Hz), 142.44 (d, J = 6.2 Hz), 141.89 (d, J = 4.5 Hz), 137.83 (d, J = 25.4Hz), 137.31 (s), 135.25 (d, J = 27.7 Hz), 131.82 (s), 131.29 (d, J = 5.5 Hz),130.74 (d, J = 5.3 Hz), 130.54 (d, J = 4.4 Hz), 130.45 (d, J = 5.4 Hz),128.73 (s), 128.08 (s), 127.63 (d, J = 3.9 Hz), 127.37 (s), 127.15 (s),126.94 (s), 126.59 (s), 126.39 (s), 126.20 (s), 125.63 (s), 101.01 (s), 98.28(s), 79.13 (d, J = 9.2 Hz), 77.62 (d, J = 10.9 Hz), 69.35 (s), 60.26 (d, J =11.9 Hz), 57.59 (s), 53.67 (s), 39.62 (d, J = 30.9 Hz)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -52.12。
HRMS (ESI) 理论值C39H37O5P + H+: 617.2451. 实测值: 617.2447。
实施例 22. (R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基环己基膦-硼烷
50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗, 于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 称入剪碎的镁屑(260 mg, 11.0 mmol), 抽至真空状态, 用加热风枪加热活化镁屑15分钟, 待三口瓶冷却至室温后, 充回氮气. 用注射器量取氯代环己烷(1.2 mL,10.0 mmol)和10 mL无水四氢呋喃于恒压漏斗中, 通过恒压漏斗先滴加0.5 mL溶液进入三口瓶中, 搅拌至反应引发后, 再往三口瓶中滴加氯代环己烷的四氢呋喃溶液, 控制滴加速度使反应液保持微沸状态. 滴加完毕后, 65℃回流两小时制得环己基氯化镁格氏试剂.另取一100 mL史莱克瓶, 于惰性气体保护下中量取二氯叔丁基膦(2.1 mL, 10.0 mmol)和10 mL的无水四氢呋喃, 于-40℃下, 将环己基氯化镁格氏试剂通过双针尖滴加至二氯叔丁基膦溶液中, 滴加完毕后, 待其回到室温, 搅拌反应2小时制得叔丁基环己基氯化膦.另取一100 mL史莱克瓶, 称入四氢锂铝(370mg, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃, 用冰水冷至0℃, 将环己基叔丁基氯化膦溶液通过双针尖滴加至四氢锂铝溶液中, 搅拌反应2小时. 用5 g的十水硫酸钠除去残余的四氢锂铝, 溶液在氮气下通过硅藻土过滤,再加入无水硫酸钠干燥, 转移至另一已抽换气三次的100 mL的史莱克瓶, 冷至-78℃, 向其滴加正丁基锂(4.38 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 5分钟滴完, 回至室温,搅拌反应2小时制得叔丁基环己基膦锂溶液. 另取一50 mL史莱克瓶, 称入甲基 2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-甘露吡喃糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖将加入叔丁基环己基膦锂溶液, 搅拌反应6小时. 于-20℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(15 mL, 1 M, 15 mmol), 回至室温后搅拌3小时. 反应液在冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物,再用盐酸(1 M, 15 mL)将溶液洗涤至中性, 接着用饱和食盐水(20 mL)洗涤有机相三次,无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 产物用硅胶柱层析提纯, 得到3.5 g白色泡沫状固体,产率 78%。mp: 147.2~150.3℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52– 7.19 (m, 5H), 5.49 (d, J = 23.7 Hz,1H), 4.59 (dd, J = 27.9, 4.0 Hz, 1H), 4.42– 4.14 (m, 3H), 4.04– 3.88 (m, 1H),3.66 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.49– 3.29 (m, 3H), 3.01– 2.59 (m, 1H), 2.42 (ddd,J = 36.9, 25.5, 13.4 Hz, 1H), 2.07– 1.38 (m, 9H), 1.38– 0.09 (m, 19H)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ44.86, 41.01。
实施例 23. (R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-(2-甲氧苯基)-苯基膦
50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗, 于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 称入剪碎的镁屑(260 mg, 11.0 mmol)于三口瓶中, 抽至真空状态, 用加热风枪加热活化镁屑15分钟, 待三口瓶冷却至室温后, 充回氮气. 用注射器量取邻溴苯甲醚(1.25 mL, 10.0 mmol)和10 mL无水四氢呋喃入恒压漏斗, 先把恒压漏斗中的溶液滴加0.5 mL溶液进三口瓶中, 搅拌至反应引发后, 再往三口瓶中滴加2-溴苯甲醚的四氢呋喃溶液, 控制滴加速度使得反应液保持微沸状态. 滴加完毕后, 65℃回流两小时. 另取一100 mL的史莱克瓶, 于惰性气体保护下中量取二氯苯基膦(1.35 mL, 10.0mmol)溶于10mL的无水四氢呋喃. 于-40℃下, 将2-苯甲醚溴化镁格氏试剂通过双针尖滴加至二氯苯基膦溶液中, 滴加完毕后, 待其回到室温, 搅拌反应2小时制得苯基-2-甲氧基苯基氯化膦溶液。另取一100 mL史莱克瓶, 称入四氢锂铝(370 mg, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃, 反应液用冰水冷至0℃, 将苯基-2-甲氧基苯基氯化膦溶液通过双针尖滴加至四氢锂铝溶液中, 搅拌反应2小时. 加入5 g的十水硫酸钠，搅拌反应除去残余的四氢锂铝,溶液再氮气下通过硅藻土过滤到含有无水硫酸钠反应瓶中干燥, 再转移至另一已抽换气三次的50 mL的史莱克瓶. 冷至-78℃, 向其滴加正丁基锂(4.38 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应2小时制得苯基-2-甲氧基苯基膦锂溶液. 另取一100 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖滴加苯基-(2-甲氧基苯基)膦锂溶液, 搅拌反应6小时. 反应液在冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时,减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用盐酸(1 M, 15 mL)将溶液洗涤至中性, 接着用饱和食盐水(20 mL)洗涤有机相三次, 无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 产物用硅胶柱层析分离提纯, 得到3.3 g白色泡沫状固体, 产率 68%。mp: 181.4~185.4℃。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -12.70, -13.07。
实施例24. (R p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-(2-二甲基氨基苯基)-苯基膦
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 称入剪碎的镁屑(260 mg, 11.0 mmol) 于三口瓶中, 抽至真空状态, 用加热风枪加热活化镁屑15分钟, 待三口瓶冷却至室温后, 充回氮气. 用注射器量取2-溴-N,N-二甲基苯胺(1.44 mL, 10.0 mmol) 和10 mL无水四氢呋喃入恒压漏斗, 通过恒压漏斗先滴加0.5 mL的进三口瓶中, 搅拌至反应引发后, 再往三口瓶中滴加的四氢呋喃溶液,控制滴加速度使得反应液保持微沸状态. 滴加完毕后, 65℃回流两小时. 于惰性气体保护下中量取二氯苯基膦(1.35 mL, 10.0 mmol)溶于10 mL的无水四氢呋喃中. 于-78℃下,将2-N,N-二甲基苯胺溴化镁溶液通过双针尖滴加至二氯苯基膦溶液中, 滴加完毕后, 待其回到室温, 搅拌反应2小时。另取一100 mL史莱克瓶, 称入四氢锂铝(370 mg, 10.0mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃, 用冰水冷至0℃, 将苯基-(2-二甲基氨基苯基)氯化膦溶液通过双针尖滴加至四氢锂铝溶液中, 搅拌反应2小时. 加入5 g的十水硫酸钠搅拌除去残余的四氢锂铝, 溶液再氮气下通过硅藻土过滤到带有无水硫酸钠反应瓶中干燥,再转移至另一已抽换气三次的100 mL的史莱克瓶. 冷至-78℃, 向其滴加正丁基锂(4.38mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应2小时制得苯基-(2-二甲氨基苯基)膦锂。另取一100 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入苯基-(2-二甲基氨基苯基)膦锂溶液, 搅拌反应6小时. 反应液在冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用盐酸(1 M, 15 mL)将溶液洗涤至中性, 接着用饱和食盐水(20 mL)洗涤有机相三次, 无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 产物用硅胶柱层析分离提纯, 得到 3.1 g灰白色泡沫状固体,产率 63%。mp: 158.5~159.9℃。
= +35 (c 1.8, CH2Cl2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0Hz, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 7.18 – 7.08 (m, 3H),7.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.33 – 4.21 (m, 1H), 3.86 – 3.73(m, 1H), 3.51 – 3.31 (m, 5H), 2.34 (d, J = 10.2 Hz, 6H), 1.99 (s, 1H), 1.63(s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.58 (d, J = 19.9 Hz), 139.18 (d, J =17.3 Hz), 137.39 (d, J = 9.3 Hz), 134.91 (d, J = 21.2 Hz), 131.81 (s), 128.81(s), 128.15 (d, J = 14.5 Hz), 127.68 (d, J = 6.1 Hz), 125.90 (s), 124.02 (s),121.21 (s), 101.44 (s), 101.01 (s), 77.25 (d, J = 10.9 Hz), 70.15 (d, J = 6.6Hz), 69.26 (s), 60.58 (d, J = 12.8 Hz), 54.98 (s), 45.43 (s), 41.23 (d, J =28.6 Hz)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -33.05。
实施例25. (R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-(2-噻吩基)-苯基膦
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 称入剪碎的镁屑(260 mg, 11.0 mmol) 于三口瓶中, 抽至真空状态, 用加热风枪加热活化镁屑15分钟, 待三口瓶冷却至室温后, 充回氮气。用注射器量取2-溴噻吩(0.97 mL, 10.0 mmol)和 10 mL无水四氢呋喃入恒压漏斗, 通过恒压漏斗先滴加0.5 mL的进三口瓶中, 搅拌至反应引发后, 再往三口瓶中滴加的四氢呋喃溶液, 控制滴加速度使得反应液保持微沸状态. 滴加完毕后, 65℃回流两小时制得2-噻吩基溴化镁. 另取一100 mL史莱克瓶于惰性气体保护下中量取二氯苯基膦(1.35 mL, 10.0 mmol)溶于10 mL的无水四氢呋喃中。于-78℃下, 将2-噻吩溴化镁格氏试剂通过双针尖滴加至二氯苯基膦溶液中, 滴加完毕后, 待其回到室温, 搅拌反应2小时制得苯基-(2-噻吩基)氯化膦溶液.另取一100 mL史莱克瓶, 称入四氢锂铝(370 mg, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃, 用冰水冷至0℃, 将苯基-(2-噻吩基)氯化膦溶液通过双针尖滴加至四氢锂铝溶液中,搅拌反应2小时。加入5 g的十水硫酸钠搅拌除去残余的四氢锂铝, 溶液通过硅藻土过滤,加入无水硫酸钠干燥后, 再转移至另一已抽换气三次的100 mL的史莱克瓶. 冷至-78℃,向其滴加正丁基锂(4.38 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 5分钟滴完, 回至室温,搅拌反应2小时制得苯基-(2-噻吩基)膦锂溶液。另取一50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖滴入苯基-(2-噻吩基)膦锂溶液, 搅拌反应6小时. 反应液在冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用盐酸(1 M, 15 mL)将溶液洗涤至中性, 接着用饱和食盐水(20 mL)洗涤有机相三次, 用无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂, 用硅胶柱层析分离提纯, 得到 3.7 g淡红色泡沫状固体, 产率 81%。mp:70.2~73.0℃。
= +88 (c 3.5, CH2Cl2)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -32.50, -35.18。
HRMS (ESI) 理论值C24H25O5PS + H+: 457.1233. 实测值: 457.1230。
实施例26. (R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-环己基-苯基膦-硼烷
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 称入剪碎的镁屑(260 mg, 11.0 mmol) 于三口瓶中, 抽至真空状态, 用加热风枪加热活化镁屑15分钟, 待三口瓶冷却至室温后, 充回氮气. 用注射器量取环己基氯(1.18 mL, 10.0 mmol) 和10 mL无水四氢呋喃入恒压漏斗, 通过恒压漏斗先滴加0.5mL的进三口瓶中, 搅拌至反应引发后, 再往三口瓶中滴加剩余的四氢呋喃溶液, 控制滴加速度以反应液保持微沸的状态下. 滴加完毕后, 65℃回流两小时. 另取一100 mL史莱克瓶, 于惰性气体保护下中量取二氯苯基膦(1.35 mL, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃. 于-78℃下, 将环己基氯化镁格氏试剂通过双针尖滴加至二氯苯基膦溶液中, 滴加完毕后, 待其回到室温, 搅拌反应2小时. 另取一100 mL史莱克瓶, 称入四氢锂铝(370mg, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃, 用冰水冷至0℃, 将苯基环己基氯化膦溶液通过双针尖滴加至四氢锂铝溶液中, 搅拌反应2小时. 用5 g的十水硫酸钠除去残余的四氢锂铝, 溶液再氮气下通过硅藻土过滤, 再加入无水硫酸钠干燥后, 转移至另一已抽换气三次的100 mL的史莱克瓶. 冷至-78℃, 向其滴加正丁基锂(4.38 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应2小时. 另取一50 mL史莱克瓶,称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次,注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖将苯基环己基膦锂溶液转移至史莱克瓶中, 搅拌反应6小时. 反应液在冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 向残余物加入15 mL二氯甲烷溶解, 再用盐酸(1 M, 15 mL)将溶液洗涤至中性, 接着用饱和食盐水(20 mL)洗涤有机相三次, 用无水Nɑ2SO4干燥, 得到粗产品约 4.6 g.于-20℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0 M, 11 mL, 11 mmol), 回至室温后搅拌3小时. 减压抽去溶剂以及多余的硼烷, 加入0.5 mL的甲醇, 再加入15 mL的二氯甲烷溶解残余物. 产物经硅胶柱层析提纯, 得到4.6 g白色泡沫状固体, 产率98%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 20.75, 22.34。
实施例27. (R p)-(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-环己基苯基膦-硼烷
称取(R p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-苯基环己基膦-硼烷(4.7 g, 10.0 mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃,冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NɑH (60%的煤油混合物, 400 mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(0.65 mL, 10.0 mmol), 搅拌反应6小时. 减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到4.7 g白色固体混合物, 产率98%。mp: 157.9~160.3℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 – 7.70 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 5.9, 1.8Hz, 2H), 7.52 – 7.32 (m, 6H), 5.53 (s, 1H), 4.69 – 4.54 (m, 1H), 4.47 (s,1H), 4.41 – 4.26 (m, 2H), 3.68 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 6.5, 1.2Hz, 1H), 2.07 (dt, J = 38.5, 11.1 Hz, 3H), 1.71 – 1.45 (m, 4H), 1.33 – 0.73(m, 7H), 0.64 (dd, J = 25.5, 12.8 Hz, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.50, 133.68, 131.13, 129.12, 128.71,128.05, 127.45, 126.84, 102.74, 97.28, 78.59, 77.37, 77.10,76.89, 76.12,69.52, 59.86, 57.82, 53.66, 37.64 37.32, 34.44, 34.20, 27.75, 27.42, 27.39,26.73,25.93。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 22.55。
实施例28. (R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-(2-萘基)-苯基膦
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 称入剪碎的镁屑(260 mg, 11.0 mmol) 于三口瓶中, 抽至真空状态, 用加热风枪加热活化镁屑15分钟, 待三口瓶冷却至室温后, 充回氮气. 称取2-溴萘(2.00 g,10.0 mmol) 和10 mL无水四氢呋喃入恒压漏斗, 通过恒压漏斗先滴加0.5 mL的进三口瓶中, 搅拌至反应引发后, 再往三口瓶中滴加剩余的四氢呋喃溶液, 控制滴加速度使反应液始终保持微沸状态. 滴加完毕后, 65℃回流两小时制得2-萘溴化镁, 冷至室温待用.另取一个100 mL史莱克瓶, 于惰性气体保护下中量取二氯苯基膦(1.35 mL, 10.0 mmol),注入10 mL的无水四氢呋喃. 于-78℃下, 将2-萘溴化镁通过双针尖滴加至二氯苯基膦溶液中, 滴加完毕后, 待其回到室温, 搅拌反应2小时制得苯基-(2-萘基)氯化膦. 另取一个100 mL史莱克瓶, 称入四氢锂铝(370 mg, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃,用冰水冷至0℃, 将苯基-2-萘基氯化膦溶液通过双针尖滴加至四氢锂铝溶液中, 搅拌反应2小时. 用5 g的十水硫酸钠除去残余的四氢锂铝, 溶液再在氮气下通过硅藻土过滤,加入无水硫酸钠干燥后, 转移至另一已抽换气三次的100 mL的史莱克瓶. 冷至-78℃, 向其滴加正丁基锂(4.38 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 约5分钟滴完, 回至室温,搅拌反应2小时. 另取一50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入苯基-(2-萘基)膦锂溶液, 搅拌反应6小时. 反应液在冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用盐酸(1 M, 15 mL)将溶液洗涤至中性, 接着用饱和食盐水(20 mL)洗涤有机相三次, 无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 产物经硅胶柱层析分离提纯, 得到 4.1g白色泡沫状固体, 产率 78%。mp: 92.4~94.8℃。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -12.79, -21.29。
实施例29. (R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基膦-硼烷
在惰性气体保护下称取(R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基膦(3.5 g, 10 mmol), 于-20℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0 M, 11mL, 11 mmol), 回至室温后搅拌3小时. 减压抽去溶剂以及多余的硼烷, 残余物加入0.5mL的甲醇, 再加入15 mL的二氯甲烷溶解. 产物经短硅胶柱提纯, 得到3.1 g白色泡沫状固体, 产率84%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 26.66, 15.04。
实施例30. (R p)-和(S p)-(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基甲基膦-硼烷
称取(R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基膦-硼烷混合物(3.7 g, 10.0 mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NɑH (60%的煤油混合物,400 mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(0.65 mL, 20.0mmol), 搅拌反应6小时。减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤,硅胶柱层析分离提纯, 得到3.6 g白色固体, 得到0.7 g的(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基膦-硼烷, 2.9 g的(R p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基膦-硼烷, 总产率90%。
(R p)-(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基甲基膦-硼烷
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 2H), 7.37 – 7.28 (m,3H), 5.51 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.41 – 4.24 (m, 2H), 4.19 (d, J = 6.7 Hz,1H), 4.01 (td, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J= 12.3, 7.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 13.6 Hz, 9H),0.88 – 0.15 (m, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.01, 129.23, 128.26, 126.35, 103.05,97.94, 78.68 (d, J = 8.0 Hz), 76.24 (d, J = 7.1 Hz), 69.78, 60.37, 57.91,54.58, 31.90 (d, J = 19.4 Hz), 30.03, 29.70, 26.86 (d, J = 2.1 Hz), 5.98,5.66。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 33.91。
HRMS (ESI) 理论值C20H34BO5P + H+: 397.2313. 实测值: 397.2310。
(S p)-(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基甲基膦-硼烷
mp: 190.3~192.6℃。
= +38 (c 1.1, CH2Cl2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 – 7.53 (m, 2H), 7.37 – 7.27 (m, 3H),5.47 (s, 1H), 4.73 – 4.60 (m, 2H), 4.24 (ddd,J = 23.6, 10.2, 5.8 Hz, 2H),3.66 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.41 (s,3H), 2.87 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.40 (d, J = 9.4 Hz, 3H),1.08 (d, J = 13.3 Hz, 12H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.34, 129.04, 128.07, 127.12, 103.45,96.89, 78.99, 77.38, 77.06, 76.75, 75.32, 69.53, 59.85, 58.15, 53.79, 31.46,30.14, 29.82, 26.17, 7.36, 7.02。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 26.27。
HRMS (ESI) 理论值C20H34BO5P + Na+: 419.2191. 实测值: 419.2124。
实施例31. (R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二茂铁基膦
在惰性气体保护下中将二茂铁膦(1.0 g, 4.6 mmol)与10 mL四氢呋喃置于50 mL史莱克瓶, 于-78℃下滴加正丁基锂(2.2 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 5.3 mmol), 约5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应2小时制得二茂铁膦锂溶液. 另取一50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-甘露吡喃糖苷(1.2 g, 4.6 mmol), 抽换气三次, 注入10mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入二茂铁膦锂溶液, 搅拌反应6小时. 反应液在冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂,加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵将溶液洗涤, 分离出有机相, 无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂。混合物用甲醇重结晶, 得到1.91 g橙红色固体, 产率85%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -72.49, -80.22。
实施例32. (R p)-和(S p)-(甲基 3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二茂铁基膦-硼烷
在惰性气体保护下称取(R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二茂铁基膦(964 mg, 2.0 mmol), 于-20℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M, 3.0 mL, 3.0 mmol), 回至室温后搅拌3小时。减压抽去溶剂以及多余的硼烷, 残余物加入0.5 mL的甲醇, 再加入15 mL的二氯甲烷溶解. 产物经短硅胶柱进行提纯, 得到966mg橙红色泡沫状固体, 产率97%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 18.91, 14.73。
实施例33. (R p)-和(S p)-(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二茂铁基甲基膦-硼烷
称取(R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二茂铁基膦-硼烷(496 mg, 1.0 mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NɑH (60%的煤油混合物, 40mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(0.7 mL, 2.0 mmol), 搅拌反应6小时。减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 共得到473 mg橙红色固体, 其中(R p)-(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二茂铁基-甲基膦-硼烷 9 mg, (S p)-(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二茂铁基甲基膦-硼烷464 mg, 总产率90%。
(R p)-(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二茂铁基甲基膦-硼烷
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 48.6, 3.8 Hz, 5H), 5.50 (s, 1H),4.64 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.38 – 4.19 (m, 8H), 4.09 (s, 1H),3.71 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.59 – 3.15 (m, 7H), 2.63 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz,1H), 1.81 (d, J = 10.6 Hz, 3H).
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 11.11。
(S p)-(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二茂铁基-甲基膦-硼烷
mp: 156.3~158.1℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dt, J = 13.9, 6.7 Hz, 5H), 5.51 (s,1H), 4.73 (s, 1H), 4.59–4.18 (m, 11H), 4.09–3.96 (m, 2H), 3.67– 3.41 (m, 4H),3.21 (td, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.74–2.52 (m, 1H), 1.82 (d, J= 10.2 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.56, 128.93, 128.39, 125.91, 102.03,98.07, 78.14, 77.33, 77.25, 76.17, 72.53, 70.93, 70.43, 70.00, 69.80, 69.42,67.49, 58.80, 57.72, 53.72, 39.68, 14.81。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 8.99。
HRMS (ESI) 理论值C26H34BFeO5P: 524.1586. 实测值: 524.1597。
实施例34. (R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-(2-甲苯基)膦
在惰性气体保护下中将2-甲基苯基膦(1.1 g, 10.0 mmol)与10 mL四氢呋喃置于50mL史莱克瓶, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.6 mmol), 约5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应2小时制得2-甲基苯基膦锂溶液. 另取一100 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-甘露吡喃糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入二茂铁膦锂溶液, 搅拌反应6小时。反应液在冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂,加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵将溶液洗涤, 分离出有机相, 无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂。混合物用甲醇重结晶, 得到3.3 g为白色固体的 (Rp)-和(Sp)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-(2-甲苯基)膦混合物, 产率85%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -68.16, -73.19。
实施例35. (R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基膦
在惰性气体保护下中量取叔丁基膦(1.2 mL, 10.0 mmol)入50 mL史莱克瓶, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 约5分钟滴完, 回至室温,搅拌反应2小时制得叔丁基膦锂溶液. 另取一50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-甘露吡喃糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入叔丁基膦锂溶液, 搅拌反应6小时. 冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵将溶液洗涤, 分离出有机相, 无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 残余物用甲醇重结晶, 得到3.2 g白色固体, 产率90%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -26.20, -40.65。
实施例36. (R p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷-3)-叔丁基硫化膦
在惰性气体保护下称取 (S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯基甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷-3)-叔丁基膦 (100 mg, 2.8 mmol) 置于25 mL史莱克瓶中, 注入5 mL氯仿, 加入S8 (90mg, 2.8 mmol), 加热回流 6 h. 反应液冷至室温, 过滤, 抽除溶剂, 得到 0.9 g 白色固体, 产率83%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ62.37。
实施例37. (R p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯基甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷-3)-叔丁基氧膦
在惰性气体保护下称取 (S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯基甲叉 基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-叔丁基膦 (100 mg, 2.8 mmol) 置于25 mL史莱克瓶中, 注入5 mL氯仿, 在空气中加热回流 6 h. 反应液冷至室温, 过滤, 抽除溶剂, 得到 0.9 g 白色固体, 产率83%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ52.38。
实施例 38. (R p)-(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-2-联苯基膦
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装。抽换气三次后, 称入剪碎的镁屑(260 mg, 11.0 mmol) 于三口瓶中, 抽至真空状态, 用加热风枪加热活化镁屑15分钟, 待三口瓶冷却至室温后, 充回氮气. 量取2-溴联苯(2.3 g,10.0 mmol) 和10 mL无水四氢呋喃入恒压漏斗, 通过恒压漏斗先滴加0.5 mL的进三口瓶中, 搅拌至反应引发后, 再往三口瓶中滴加的四氢呋喃溶液, 控制滴加速度使得反应液保持微沸状态。滴加完毕后, 65℃回流两小时. 另取一100 mL史莱克瓶, 于惰性气体保护下中量取三氯化磷(0.67 g, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃. 于-78℃下, 将2-联苯溴化镁格氏试剂通过双针尖滴加至三氯化磷溶液中, 滴加完毕后, 待其回到-40℃,搅拌反应2小时. 另取一100 mL史莱克瓶, 称入四氢锂铝(370 mg, 10.0 mmol), 注入10mL的无水乙醚, 用冰水冷至0℃, 将2-联苯基氯化膦溶液通过双针尖滴加至四氢锂铝溶液中, 搅拌反应2小时。用5 g的十水硫酸钠除去残余的四氢锂铝, 溶液在氮气下通过硅藻土过滤, 再加入无水硫酸钠干燥后, 转移至另一已抽换气三次的50 mL的史莱克瓶. 冷至-78℃, 向其滴加正丁基锂(4.38 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.6 mmol), 5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应1小时. 另取一100 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-甘露吡喃糖苷(1.2 g, 4.5 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入上面制备的2-联苯基膦锂溶液, 搅拌反应6小时。冰水浴下加入0.5 mL甲醇,搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 向残余物加入15 mL二氯甲烷溶解, 再用盐酸(1 M, 15 mL)将溶液洗涤至中性, 接着用饱和食盐水(20 mL)洗涤有机相三次, 无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂, 乙醇重结晶, 得到白色固体, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NaH (60%的煤油混合物, 400 mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(0.13 mL, 5.0 mmol), 搅拌反应6小时。减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到1.4 g白色固体, 产率63%。mp: 198~200℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 – 7.58 (m, 3H), 7.46 (d, J = 5.4Hz, 4H), 7.37 – 7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 6.5Hz,1H), 5.68 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.84 – 4.73 (m, 2H), 4.41 (ddd, J = 14.6,9.9, 5.2 Hz, 2H), 4.30 – 4.15 (m, 1H), 4.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.91 (t, J =10.3 Hz, 1H), 3.62 (d,J = 10.3 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.37 (s,1H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -17.12。
HRMS (ESI) 理论值C27H29O5P + H+: 463.1668. 实测值: 463.1662。
实施例39. (Rp)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-2-联苯基-苯基膦
在压力管中, 在氮气氛围下, 分别称入(Rp)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-2-苯基膦(374 mg, 1.0 mmol)、2-溴联苯(256 mg, 1.1 mmol)和叔丁醇钠(115 mg, 1.2 mmol)，注入提前混合好的醋酸钯(4.5 mg, 2 mol%)与Dippf (12.0 mg,2 mol%)的甲苯溶液，加入1.0 mL的甲苯，100℃下反应12 h。加入二氯甲烷并硅藻土助滤。通过（二氯甲烷/甲醇）柱层析分离得到(Rp)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-2-联苯基-苯基膦411 mg，产率78%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -32.30。
实施例40. (R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-环己基膦
在惰性气体保护下中量取环己基膦(1.2 mL, 10.0 mmol)入50 mL史莱克瓶, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 约5分钟滴完, 回至室温,搅拌反应2小时制得叔丁基膦锂溶液。另取一50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-甘露吡喃糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入叔丁基膦锂溶液, 搅拌反应6小时。冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵将溶液洗涤,分离出有机相, 无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 残余物用甲醇重结晶, 得到3.2 g白色固体, 产率90%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -45.18, -56.13。
实施例41. (Rp)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-2-溴苯基-环己基膦
在压力管中, 在氮气氛围下, 分别称入(R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-2-环己基膦(380 mg, 1.0 mmol)、1,2-二溴苯(256 mg, 1.1mmol)和叔丁醇钠(115 mg, 1.2 mmol)，注入提前混合好的醋酸钯(4.5 mg, 2 mol%)与Dippf (12.0 mg, 2 mol%)的甲苯溶液，加入1.0 mL的甲苯，100℃下反应12 h。加入二氯甲烷并硅藻土助滤。通过（二氯甲烷/甲醇）柱层析分离得到(R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-2-溴苯基-环己基膦400 mg，产率76%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -12.07, -16.52。
实施例42. (Rp)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-2-联苯基-环己基膦
在压力管中, 在氮气氛围下, 分别称入(R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-2-环己基膦(380 mg, 1.0 mmol)、2-溴联苯(256 mg, 1.1mmol)和叔丁醇钠(115 mg, 1.2 mmol)，注入提前混合好的醋酸钯(4.5 mg, 2 mol%)与Dippf (12.0 mg, 2 mol%)的甲苯溶液，加入1.0 mL的甲苯，100℃下反应12 h。加入二氯甲烷并硅藻土助滤。通过（二氯甲烷/甲醇）柱层析分离得到(R p)-和(S p)-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-2-联苯基-环己基膦365 mg，产率69%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -27.45, -32.66。
实施例43. (苯基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷
在惰性气体保护下中量取二环己基膦(2.0 mL, 10.0 mmol)加入50 mL史莱克瓶, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应2小时. 另取一个50 mL史莱克瓶, 称入苯基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.9 g, 9.0 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 在室温下通过双针尖将二环己基膦锂溶液转移至史莱克瓶中, 搅拌反应6小时. 于-20℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0 M, 11 mL, 11 mmol), 回至室温后搅拌3小时。减压抽去溶剂以及多余的硼烷, 残余物加入0.5 mL的甲醇, 再加入15 mL的二氯甲烷溶解, 经过短硅胶柱提纯. 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NaH (60%的煤油混合物, 400mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(1.17 mL, 9.0 mmol), 搅拌反应6小时。减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 混合物用硅胶柱层析分离, 得到4.1 g白色固体, 产率82%。mp: 190.9~193.6℃。
= +127 (c1.5, CH2Cl2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.27 (m, 7H), 7.08 (dd, J = 17.7, 7.8Hz, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.50 – 4.39 (m, 1H), 4.37 – 4.22 (m,2H), 4.04 (td, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.49 (s,3H), 2.98 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 2.79 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J =12.5 Hz, 1H), 2.45 – 2.27 (m, 2H), 2.09 – 0.88 (m, 22H), 0.68 (dd, J = 131.0,54.1 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.34, 137.17, 129.74, 129.12, 128.22,125.96, 122.73, 116.53, 102.44, 96.98, 78.15, 78.08, 77.19, 77.11, 69.71,61.34, 57.77, 34.11, 33.91, 31.70, 31.63, 31.44, 31.31, 30.31, 28.74, 28.22,28.08, 27.71, 27.64, 27.28, 27.20, 26.83, 26.77, 26.71, 26.64, 26.06, 25.89。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 34.05。
HRMS (ESI) 理论值C32H46BO5P + Na+: 575.3074. 实测值: 575.3139。
实施例44. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷
在惰性气体保护下中将二环己基膦(2.0 mL, 10.0 mmol)加入50 mL史莱克瓶, 加入10 mL新蒸四氢呋喃. 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5mmol), 约5分钟滴完, 回至室温, 反应液搅拌反应2小时, 制得二环己基膦锂溶液。另取一个50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-异丙叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 该溶液在室温下通过双针尖加入二环己基膦锂溶液, 反应液搅拌反应6小时。冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂。残余物用甲醇重结晶, 得到3.3 g白色固体, 产率77%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 36.61。
实施例45.(甲基2-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-2)-二环己基膦
在惰性气体保护下中将二环己基膦(2.0 mL, 10.0 mmol)加入50 mL史莱克瓶, 加入10 mL新蒸四氢呋喃. 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5mmol), 约5分钟滴完, 回至室温, 反应液搅拌反应2小时, 制得二环己基膦锂溶液. 另取一个50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿洛糖苷(2.4 g, 9.1mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 该溶液在室温下通过双针尖加入二环己基膦锂溶液, 反应液搅拌反应6小时. 冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂。残余物用甲醇重结晶, 得到3.46 g白色固体, 产率74%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -2.78。
实施例46. (甲基2-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-2)-双(2-联苯基)膦
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 注入2-溴联苯(2.3 g, 10 mmol), 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol), 5分钟滴完, 搅拌反应1小时. 于-78℃下, 加入三氯化磷(0.68 g, 5.0 mmol), 缓慢回到-40℃再搅拌反应1小时制得双(2-联苯基)氯化膦溶液。剪入金属锂(200 mg), 搅拌反应24小时。另取一个50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿洛糖苷(2.9 g, 9.0 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 在室温下通过双针尖加入双(2-联苯基)膦锂溶液, 搅拌反应6小时。加入0.5mL甲醇淬灭反应, 减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 混合物用硅胶柱层析分离, 得到2.6 g白色固体, 产率86%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -37.97。
实施例47. (R p)-和(S p)-(甲基2-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-2)-(3,5-二甲基苯基)-苯基膦
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 称入剪碎的镁屑(260 mg, 11.0 mmol) 于三口瓶中, 抽至真空状态, 用加热风枪加热活化镁屑15分钟, 待三口瓶冷却至室温后, 充回氮气. 用注射器量取3,5-二甲基溴苯(1.36 mL, 10.0 mmol)和10 mL无水四氢呋喃入恒压漏斗, 通过恒压漏斗先滴加0.5 mL的到三口瓶中, 搅拌至反应引发后, 再往三口瓶中滴加剩余的四氢呋喃溶液, 控制滴加速度使得反应液保持微沸状态. 滴加完毕后, 65℃回流两小时制得3,5-二甲基苯溴化镁，冷至室温待用. 另取一100 mL史莱克瓶于惰性气体保护下中量取二氯苯基膦(1.35 mL, 10.0 mmol)溶于10 mL的无水四氢呋喃中. 于-78℃下, 将3,5-二甲基苯基溴化镁格氏试剂通过双针尖滴加至二氯苯基膦溶液中, 滴加完毕后, 待其回到室温, 搅拌反应2小时。另取一100 mL史莱克瓶, 称入四氢锂铝(370 mg, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃, 用冰水冷至0℃, 将苯基-(3,5-二甲基苯基)氯化膦溶液通过双针尖滴加至四氢锂铝溶液中, 搅拌反应2小时。用5 g的十水硫酸钠除去残余的四氢锂铝, 溶液再氮气下通过硅藻土过滤, 再加入无水硫酸钠干燥后, 转移至另一已抽换气三次的100 mL的史莱克瓶. 冷至-78℃, 向其滴加正丁基锂(4.38 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol),5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应2小时. 另取一50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖将苯基-(3,5-二甲基苯基)膦锂溶液转移至史莱克瓶中, 搅拌反应6小时. 反应液在冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂，加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用盐酸(1 M, 15 mL)将溶液洗涤至中性, 接着用饱和食盐水(20 mL)洗涤有机相三次, 无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂。产物用硅胶柱层析分离提纯, 得到3.6g白色泡沫状固体, 产率 77%。mp: 70.4~73.8℃。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -27.16, -31.95。
实施例48. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦
在惰性气体保护下中量取二环己基膦(2.0 mL, 10.0 mmol) 和10 mL新蒸四氢呋喃入50 mL史莱克瓶, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol),约5分钟滴完, 回至室温, 搅拌反应2小时, 制得二环己基膦锂溶液. 另取一50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-甘露吡喃糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入二环己基膦锂溶液, 搅拌反应6小时。冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 向残余物加入15 mL二氯甲烷溶解, 再用饱和氯化铵将溶液洗涤, 分离出有机相, 用无水Nɑ2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 混合物用甲醇重结晶, 得到3.6 g白色固体, 产率78%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ -2.93。
实施例49. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷
在惰性气体保护下称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦(4.6 g, 10 mmol), 于-20℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0 M, 11 mL, 11mmol), 回至室温后继续搅拌3小时。减压抽去溶剂, 残余物加入0.5 mL的甲醇, 再加入15mL的二氯甲烷溶解, 经过短硅胶柱提纯, 得到4.7 g白色泡沫状固体, 产率98%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 26.42。
实施例50. (甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃阿卓糖苷基-2)-二环己基膦-硼烷
在惰性气体保护下称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦(4.6 g, 10 mmol), 于-20℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0 M, 11 mL, 11mmol), 回至室温后继续搅拌3小时. 减压抽去溶剂以及多余的硼烷, 残余物加入0.5 mL的甲醇, 再加入15 mL的二氯甲烷溶解, 得到4.7 g白色泡沫状固体, 加入NaH (60%的煤油混合物, 400 mg), 搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(1.3mL, 20.0 mmol), 搅拌反应6小时。减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯,得到4.7 g白色泡沫状固体, 产率98%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 2H), 7.41 – 7.30(m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz,1H), 4.00 (ddd, J = 10.8, 9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.66 –3.46 (m, 8H), 2.46 (dd, J = 19.8, 9.0 Hz, 1H), 2.12 – 1.87 (m, 5H), 1.73 (dd,J = 37.7, 9.9 Hz, 5H), 1.53 – 0.83 (m, 12H), 0.41 (br, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.03 (s), 129.35 (s), 128.27 (s), 126.47(s), 105.08 (d, J = 8.4 Hz), 102.20 (s), 77.87 (s), 76.47 (d, J = 3.3 Hz),69.36 (s), 69.01 (d, J = 8.6 Hz), 59.37 (s), 56.35 (s), 37.36 (s), 37.11 (s),33.93 (s), 33.59 (d, J = 9.3 Hz), 33.27 (s), 28.75 (s), 28.20 (d, J = 2.9Hz), 27.90 (s), 27.76 – 27.04 (m), 26.76 (d, J = 10.2 Hz), 26.18 (s), 25.87(s)。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 33.77。
HRMS (ESI) 理论值C27H44BO5P + Na+: 513.2916. 实测值: 513.2910。
实施例51. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃艾杜糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷
在惰性气体保护下将二环己基膦(2.0 mL, 10.0 mmol)和10 mL新蒸四氢呋喃加入到50 mL史莱克瓶, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol),约5分钟滴完. 回至室温, 搅拌反应2小时, 制得二环己基膦锂溶液. 另取一个50 mL史莱克瓶, 称入甲基 2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃塔罗糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 在室温下通过双针尖加入二环己基膦锂溶液, 搅拌反应6小时。冰水浴下加入硼烷的二甲硫醚溶液（5 mL, 2 M）, 搅拌1小时. 反应液通过减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵溶液洗涤, 无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 残余物用甲醇重结晶, 得到3.6 g白色固体, 产率83%。mp: 62.3~64.1℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 2H), 7.39 – 7.29 (m, 3H), 5.59 (s,1H), 5.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.38 – 4.28 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 12.7, 2.0Hz, 1H), 4.09 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.43 (d, J = 0.5 Hz, 3H),2.28 (ddd, J = 11.8, 5.4, 4.4 Hz, 1H), 2.22 – 2.09 (m, 1H), 2.08 – 1.96 (m,1H), 1.95 – 1.00 (m, 19H), 0.20 (br, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.68, 128.79, 128.10, 125.95, 100.15,98.31, 76.78, 76.74, 69.59, 68.66, 60.63, 55.46, 38.92, 38.67, 31.66, 31.39,31.37, 31.09, 28.39, 27.64, 27.60, 27.53, 26.97, 26.92, 26.82, 26.76, 26.72,26.67, 26.64, 26.59, 25.94, 25.85。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 27.41。
实施例52 (甲基2-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃艾杜糖苷基-2)-二环己基膦-硼烷
在惰性气体保护下将二环己基膦(2.0 mL, 10.0 mmol)和10 mL新蒸四氢呋喃加入到50 mL史莱克瓶, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol),约5分钟滴完. 回至室温, 搅拌反应2小时, 制得二环己基膦锂溶液. 另取一个50 mL史莱克瓶, 称入甲基 2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃古罗糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 在室温下通过双针尖加入二环己基膦锂溶液, 搅拌反应6小时。冰水浴下加入硼烷的二甲硫醚溶液（5 mL, 2 M）, 搅拌1小时。反应液通过减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵溶液洗涤, 无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂。残余物用甲醇重结晶, 得到4.0 g白色固体, 产率84%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 26.32。
实施例53. (甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃艾杜糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷
在惰性气体保护下, 将二环己基膦(2.0 mL, 10.0 mmol)和10 mL新蒸四氢呋喃加入到50 mL史莱克瓶, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol),约5分钟滴完. 回至室温, 搅拌反应2小时, 制得二环己基膦锂溶液. 另取一个50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃古罗糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 在室温下通过双针尖加入二环己基膦锂溶液, 搅拌反应6小时。冰水浴下加入硼烷的二甲硫醚溶液(5 mL, 2 M), 搅拌1小时。通过减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵溶液洗涤, 无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 残余物用甲醇重结晶, 得到4.2 g白色固体, 产率88%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 29.17。
实施例54. (甲基2-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃艾杜糖苷基-2)-二环己基膦-硼烷
在惰性气体保护下, 将二环己基膦(2.0 mL, 10.0 mmol)和10 mL新蒸四氢呋喃加入到50 mL史莱克瓶, 于-78℃下滴加正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5 mmol),约5分钟滴完. 回至室温, 搅拌反应2小时, 制得二环己基膦锂溶液。另取一个50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃古罗糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 在室温下通过双针尖加入二环己基膦锂溶液, 搅拌反应6小时。冰水浴下加入硼烷的二甲硫醚溶液(5 mL, 2 M), 搅拌1小时。通过减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵溶液洗涤, 无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 残余物用甲醇重结晶, 得到3.4 g白色固体, 产率79%。mp: 92.2~94.0℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 – 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 5.54 (s,1H), 5.01 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 4.31(d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.7 Hz,1H), 3.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.47 (qt, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H),2.30 (ddd, J = 10.3, 5.3, 2.6 Hz, 1H), 2.25 – 2.06 (m, 2H), 1.95 – 0.94 (m,18H), 0.87 (q, J = 5.2, 4.1 Hz, 1H), 0.34 (dtd, J = 16.2, 12.5, 12.0, 5.7 Hz,4H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.96, 128.69, 128.09, 125.99, 100.47,100.00, 99.94, 77.29, 77.24, 70.09, 68.82, 68.77, 66.19, 55.28, 39.24, 39.00,34.68, 31.59, 31.54, 31.22, 30.64, 30.35, 28.94, 28.09, 27.20, 27.17, 27.13,27.11, 26.97, 26.86, 26.85, 26.72, 26.43, 26.29, 26.06, 26.01, 25.30, 22.66,20.73, 14.20, 14.15。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 27.52。
实施例55. (甲基3-氧-甲基-2-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃艾杜糖苷基-2)-二环己基膦-硼烷
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-β-D-吡喃艾杜糖苷基-3)-二环己基膦-硼烷(1.0g, 2.1mmol)置于50 mL史莱克瓶中, 抽换气三次, 注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NaH (60%的煤油混合物, 80 mg)搅拌1小时后,用冰/氯化钠体系冷却至-10℃, 滴加碘甲烷(0.13 mL, 2.0 mmol), 搅拌反应6小时。减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到1.0 g白色固体, 产率93%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (m, 2H), 7.37 – 7.27 (m, 3H), 5.59 (s,1H), 4.90 (dd, J = 14.4, 3.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.6, 1.2 Hz, 1H), 4.29(dt, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.6, 2.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 1.8Hz, 1H), 3.64 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.70 – 2.55(m, 1H), 2.45 – 2.27 (m, 3H), 1.90 – 0.78 (m, 19H), 0.12 (br, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.83, 128.54, 128.02, 125.81, 101.97,101.92, 100.08, 78.52, 78.47, 73.53, 69.87, 67.54, 56.99, 55.88, 35.10,34.87, 31.60, 31.28, 30.38, 30.10, 29.24, 29.23, 28.44, 27.37, 27.32, 27.27,27.16, 27.06, 26.91, 26.86, 26.82, 26.74, 26.11, 26.04, 26.00, 25.90。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 31.63。
实施例56. 4-甲氧基-9-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-9-磷杂芴
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 在氮气下加入4-甲氧基-9-磷杂芴(2.14 g, 10.0 mmol), 注入30 mL无水四氢呋喃, 用液氮/丙酮体系冷却至-78℃, 滴入正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液,10.5 mmol)。回至室温, 搅拌反应2小时, 制得4-甲氧基-9-磷杂芴锂溶液。另取一个50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-α-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol),抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 在室温下通过双针尖加入4-甲氧基-9-磷杂芴锂溶液, 搅拌反应6小时。通过减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵溶液洗涤, 无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 残余物用甲醇重结晶, 得到4.4 g白色固体混合物, 产率92%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 41.4, 7.9 Hz, 1H), 7.69 – 7.56(m, 3H), 7.50 – 7.33 (m, 5H), 7.29 (q, J = 7.1, 6.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.82 – 4.67 (m, 2H),4.50 – 4.38 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.0 Hz,3H), 3.87 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.35 – 2.23 (m, 1H), 0.88(qt, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.60, 157.30, 156.74, 146.58, 146.50, 144.58,143.68, 143.61, 142.81, 142.20, 142.11, 139.26, 139.17, 137.39, 137.36,132.81, 132.80, 132.72, 132.62, 132.51, 132.40, 131.05, 131.03, 129.28,129.26, 128.58, 128.28, 128.28, 128.04, 127.38, 127.30, 127.26, 127.18,126.79, 126.39, 125.76, 125.73, 125.70, 125.66, 125.63, 125.40, 125.32,125.18, 125.10, 110.94, 110.50, 102.61, 100.77, 100.73, 77.38, 77.30, 77.26,77.20, 71.05, 71.01, 70.87, 70.83, 69.27, 61.20, 61.18, 61.09, 61.07, 55.38,55.35, 54.83, 54.82, 44.12, 43.93, 43.83, 43.63.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -16.45, -16.52。
实施例57. 9-(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-9-磷杂芴
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 在氮气下加入9-磷杂芴(1.84 g, 10.0 mmol), 注入30 mL无水四氢呋喃,用液氮/丙酮体系冷却至-78℃, 滴入正丁基锂(4.4 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.5mmol). 回至室温, 搅拌反应2小时, 制得9-磷杂芴锂溶液. 另取一个50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-α-D-吡喃甘露糖苷(2.4 g, 9.1 mmol), 抽换气三次,注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 在室温下通过双针尖加入9-磷杂芴锂溶液, 搅拌反应6小时。通过减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用饱和氯化铵溶液洗涤, 无水Na2SO4干燥, 减压抽除溶剂. 残余物用甲醇重结晶, 得到4.2 g白色固体, 产率87%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 17.82。
实施例 58. (R p)-{(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)- [2,6-双(2-甲基苯基)苯基-1-]膦}-(N,N-二甲基苯甲胺基-2-
-C,N)-氯化钯(II)
将50 mL三口瓶, 球形冷凝管, 恒压漏斗置于150℃烘箱中烘干过夜, 趁热组装. 抽换气三次后, 称入剪碎的镁屑(260 mg, 11.0 mmol) 于三口瓶中, 抽至真空状态, 用加热风枪加热活化镁屑15分钟, 待三口瓶冷却至室温后, 充回氮气. 量取2-溴甲苯(3.4 g,20.0 mmol)入恒压漏斗, 再注入10 mL无水四氢呋喃. 通过恒压漏斗先滴加0.5 mL的进三口瓶中, 搅拌至反应引发后, 再往三口瓶中滴加的四氢呋喃溶液, 控制滴加速度使得反应液保持微沸状态. 滴加完毕后, 65℃回流两小时。于惰性气体保护下中量取间二氯苯(1.47 g, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃,于-78℃下, 滴加正丁基锂（2.5 M,4.0 mL, 10.0 mmol）反应2小时. 于-78℃下, 将2-甲苯溴化镁格氏试剂通过双针尖滴加至间二氯苯的正丁基锂溶液中, 滴加完毕后, 于70℃, 搅拌反应2小时制得2,6-双(2-甲基苯基)-1-苯基溴(氯)化镁格氏试剂. 于惰性气体保护下中量取三氯化磷(0.67 g, 10.0mmol), 注入10 mL的无水四氢呋喃. 于-78℃下, 将上面制备的格氏试剂通过双针尖滴加至三氯化磷溶液中, 滴加完毕后, 待其回到-40℃, 搅拌反应2小时。另取一个50 mL史莱克瓶, 称入四氢锂铝(370 mg, 10.0 mmol), 注入10 mL的无水乙醚, 用冰水冷至0℃, 将2,6-双(2-甲基苯基)-1-苯基二氯化膦溶液通过双针尖滴加至四氢锂铝溶液中, 搅拌反应2小时. 用5 g的十水硫酸钠除去残余的四氢锂铝, 溶液在氮气下通过硅藻土过滤, 再加入无水硫酸钠干燥后, 转移至另一已抽换气三次的50 mL的史莱克瓶. 冷至-78℃, 向其滴加正丁基锂(4.38 mL, 2.4 M的正己烷溶液, 10.6 mmol), 约5分钟滴完, 回至室温,搅拌反应1小时。另取一50 mL史莱克瓶, 称入甲基2,3-酐-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-甘露吡喃糖苷(1.2 g, 4.5 mmol), 抽换气三次, 注入10 mL四氢呋喃搅拌溶解, 通过双针尖加入上面制备的2,6-双(2-甲基苯基)-(1-苯基)膦锂溶液, 搅拌反应15小时. 冰水浴下加入0.5 mL甲醇, 搅拌半小时, 减压抽去溶剂, 加入15 mL二氯甲烷溶解残余物, 再用盐酸(1M, 15 mL)将溶液洗涤至中性, 接着用饱和食盐水(20 mL)洗涤有机相三次, 用无水Na2SO4干燥, 得到粗产品。注入10 mL无水四氢呋喃, 冰水浴将混合物冷却至0℃, 于惰性气体保护下加入NaH (60%的煤油混合物, 400 mg)搅拌1小时后, 用冰/氯化钠体系冷却至-10℃,滴加碘甲烷(0.13 mL, 5.0 mmol), 搅拌反应6小时. 减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到1.7 为白色固体的(甲基 2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-[2,6-双(2-甲基苯基)-1-苯基]膦, 产率31%。
称取568.0 mg的(甲基 2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-[2,6-双(2-甲基苯基)-1-苯基]膦加入268.5 mg的二聚[(N,N-二甲基苯甲胺基-2-ƞ2-C,N)PdCl(II)], 抽换气三次, 注入10 mL的脱气的无水二氯甲烷, 搅拌反应6小时。减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到 0.7 g黄色固体, 产率83%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.63 (dt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.34–7.27 (m, 2H), 7.25–7.02 (m, 8H), 7.00–6.84 (m, 4H), 6.84–6.74 (m, 4H), 6.58–6.44 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 17.5, 9.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52–4.36(m, 4H), 4.27 (td, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.03–3.89 (m, 2H), 3.36 (s, 3H),3.22 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.83 (t, J = 3.6Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.66 (s, 1H), 1.18 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ149.25, 148.04, 146.77, 144.34, 141.77,141.04, 137.93, 137.41, 136.95, 134.61, 134.44, 132.08, 131.84, 131.75,131.65, 130.40, 129.88, 129.39, 128.52, 128.28, 128.11, 127.83, 127.08,126.82, 126.76, 125.94, 125.71, 124.54, 124.33, 123.56, 122.62, 102.02,99.82, 78.31, 78.16, 77.12, 73.45, 73.42, 69.71, 59.56, 57.45, 54.66, 51.23,48.06, 34.23, 34.06, 22.75, 19.36.
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ-7.26。
实施例 59. (R p)-{(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-[(2-联苯基)]膦}-(N,N-二甲基苯甲胺基-2-
-C,N)-氯化钯(II)
称取463.0 mg的(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-(2-联苯基)膦与268.5 mg的二聚苄胺钯, 抽换气三次, 注入10 mL的脱气的无水二氯甲烷, 搅拌反应2小时。经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到0.7 g黄色固体, 产率95%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 23.8, 7.6 Hz, 2H), 7.47 (ddt, J = 29.7, 10.5, 7.4 Hz, 5H), 7.32 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (q, J = 7.8 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.51 (t, J = 7.5 Hz,1H), 5.28 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.67 – 4.47 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.11 (dd,J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.83 – 3.62 (m, 3H), 3.24 (s, 4H), 2.83 (d, J = 14.8Hz, 3H), 2.74 – 2.38 (m, 6H), 1.70 (s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.75, 148.34, 148.32, 145.26, 143.44,137.64, 136.50, 136.38, 133.78, 133.65, 133.38, 133.25, 133.18, 131.00,130.97, 128.90, 128.30, 128.15, 127.82, 127.71, 126.50, 124.94, 124.89,123.64, 121.94, 121.16, 121.10, 120.62, 120.56, 102.69, 100.05, 78.27, 76.82,72.73, 72.70, 69.83, 60.81, 58.13, 54.00, 53.46, 51.18, 49.32, 40.24, 40.02。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 22.66。
实施例 60. [(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦]-(N,N-二甲基苯甲胺-2-
-C,N)-氯化钯(II)
称取(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦462 mg与268.5 mg的二聚[(N,N-二甲基苯甲胺基-2-ƞ2-C,N)-PdCl(II)], 抽换气三次, 注入10 mL的脱气的无水二氯甲烷, 搅拌反应1小时。减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解,再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到0.71 g黄色固体, 产率96%。mp: 129.8~131.6℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dt, J = 6.6, 3.6 Hz, 2H), 7.39 – 7.33(m, 3H), 7.02 – 6.93 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 7.5 Hz,1H), 5.61 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.51 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J =9.9, 4.2, 1.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 10.2 Hz, 1H),3.86 – 3.74 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.00 (td, J = 11.4, 1.9 Hz, 1H), 2.79 (d,J = 2.6 Hz, 3H), 2.73 – 2.66 (m, 3H), 2.40 (q, J = 12.0, 11.5 Hz, 2H), 2.14(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.99 – 1.18 (m, 18H), 0.77 – 0.58 (m, 2H), 0.51 (s,1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.99, 137.25, 136.41, 136.33, 129.49,128.32, 126.66, 125.66, 125.62, 124.32, 123.07, 102.80, 99.94, 76.74, 76.66,72.40, 69.41, 65.80, 55.07, 50.49, 49.42, 35.52, 35.30, 31.78, 31.40, 30.75,29.24, 28.10, 28.00, 27.76, 27.65, 27.38, 27.24, 27.18, 27.08, 26.41, 25.70。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 41.99。
实施例 61. [(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦]-(N,N-二甲基苯甲胺-2-
-C,N)-氯化钯(II)
称取(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦476 mg与268.5 mg的二聚[(N,N-二甲基苯甲胺基-2-
-C,N)-PdCl(II)], 抽换气三次,注入10 mL的脱气的无水二氯甲烷, 搅拌反应1小时。减压抽除溶剂, 残余物用20 mL二氯甲烷溶解, 再经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到0.7 g黄色固体, 产率93%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 3H), 7.38 – 7.28 (m, 3H), 6.92 (q,J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 6.87 – 6.78 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41(dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H),3.73 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.69 – 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.53 – 3.33 (m,4H), 2.87 – 2.54 (m, 4H), 2.40 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.31 – 1.80 (m, 5H),1.79 – 1.36 (m, 9H), 1.30 – 0.77 (m, 8H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.55, 147.96, 137.39, 136.72, 136.65,128.98, 128.13, 126.59, 125.10, 125.05, 123.61, 122.42, 102.96, 99.95, 81.42,77.64, 77.59, 73.01, 70.08, 60.92, 58.91, 54.31, 50.93, 37.26, 35.48, 32.48,30.97, 30.92, 29.94, 29.71, 28.08, 27.94, 27.78, 27.65, 26.35, 26.25。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 57.20。
实施例 62. [(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦]-(2’-氨基联苯-2-
-C,N)氯化钯(II)
称取476 mg 的(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦与308.9 mg的二聚(2’-氨基联苯-2-
-C,N)氯化钯, 抽换气三次, 注入10 mL的脱气的无水二氯甲烷, 搅拌反应2小时。经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到0.7g黄色固体, 产率89%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 41.38, 33.40。
实施例 63. [(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦]-(2’-甲氨基联苯-2-
-C,N)-甲磺酸钯(II)
称取476 mg的(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦与 382 mg的二聚(2’-甲氨基联苯-2-
-C,N)-甲磺酸钯(II), 抽换气三次,注入10 mL的脱气的无水二氯甲烷, 搅拌反应1小时. 经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到0.76 g黄色固体, 产率88%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 59.58。
实施例 64. [(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦]-( 
-烯丙基)-氯化钯(II)
称取476 mg的(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦与183 mg的二聚烯丙基氯化钯, 抽换气三次, 注入10 mL的脱气的无水二氯甲烷, 搅拌反应1小时. 经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到0.6 g黄色固体, 产率90%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 30.50。
HRMS (ESI) 理论值C33H54ClO5PPd + H+: 623.2143. 实测值: 623.2139。
实施例 65. (R p)-[(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-苯基膦]-(N,N-二甲基苯甲胺-2-
-C,N)-氯化钯(II)
称取374 mg的(甲基3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-苯基膦与268.5 mg的二聚[(N,N-二甲基苯甲胺基-2-
-C,N)-PdCl(II)], 抽换气三次, 注入10 mL的脱气的无水二氯甲烷, 搅拌反应2小时。经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到0.7g黄色固体, 产率93%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 12.3, 7.3 Hz, 2H), 7.38 – 7.11(m, 8H), 7.08 – 6.97 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.02 (d, J = 9.6 Hz,1H), 5.49 – 5.36 (m, 2H), 5.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.52 (ddd,J = 20.0, 9.8, 6.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.17 (td, J =10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.99 – 3.83 (m, 4H), 3.73 (dd, J = 16.4, 10.3 Hz, 1H),3.19 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 32.9, 2.3 Hz, 6H), 2.28 (s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.39, 136.77, 134.34, 134.15, 132.76,132.66, 130.86, 130.37, 129.67, 128.50, 128.39, 127.72, 125.86, 125.79,125.73, 124.41, 122.96, 101.47, 100.68, 77.39, 77.07, 76.75, 75.95, 75.87,72.29, 71.72, 71.58, 69.24, 60.32, 54.67, 50.40, 50.29, 40.04, 39.81。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 17.64。
HRMS (ESI) 理论值C29H35ClNO5PPd - Cl- + H+: 615.1371. 实测值: 615.1360。
实施例 66. 反式-{双[(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦]-二氯化钯(II)}
称取476 mg的(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦与 262 mg的二聚2-苯基乙胺氯化钯, 抽换气三次, 注入10 mL的脱气的无水二氯甲烷, 搅拌反应1小时。经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到0.53 g黄色固体,产率73%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 26.73。
实施例 67. [(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦]-(2’-氨基苯乙烷-2-
-C,N)-氯化钯(II)
称取476 mg的(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦与 262 mg的二聚(2-氨基苯乙烷-2-
-C,N)-氯化钯(II), 抽换气三次, 注入10 mL的脱气的无水二氯甲烷, 搅拌反应1小时。经硅藻土过滤, 硅胶柱层析分离提纯, 得到0.53 g黄色固体, 产率73%。
31P {1H} NMR (162 MHz, CDCl3) δ 40.12。
实施例68-75。
Suzuki 偶联反应的常规操作说明。在氮气氛围下, 将1.0 mmol芳基卤化物、1.5mmol 硼酸、3.0 mmol K3PO4、适量的催化剂、75 uL的十二烷（作为GC分析的内标）和1.5 mL无水甲苯置于压力管中。将该管密封并置于适宜的温度中,反应数小时. 加入二氯甲烷并硅藻土助滤。用气相色谱分析得到卤代烃的转化率。通过(石油醚/乙酸乙酯)硅胶柱层析提纯偶联产物。
催化剂为[(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦]-(N,N-二甲基苯甲胺基-2-
-C,N)-氯化钯(II)。
实施例76-88.
Buchwald-Hartwig胺化偶联反应的操作说明。在压力管中, 在氮气氛围下, 将1.0mmol芳基卤化物、1.2 mmol 胺、1.2 mmol 叔丁醇钠、适量的催化剂和75 uL的十二烷（作为GC分析的内标）溶于1.5 mL无水甲苯中. 将该管密封并置于120℃中, 反应数小时。加入二氯甲烷并硅藻土助滤。用气相色谱分析。通过（石油醚/乙酸乙酯）柱层析分离产物。
催化剂为{(N,N-二甲基苯甲胺基-2-
-C,N)-[(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-阿卓吡喃糖苷基-3)-二环己基膦]氯化钯(II)}。
实施例89-93.
在氮气氛围下, 先将适量的(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦与Pd(OAc)2在甲苯中混合搅拌10分钟(配体:Pd(OAc)2 = 2:1)原位制得催化剂, 待用。在氮气氛围下, 将1.0 mmol芳基卤化物、1.5 mmol 硼酸、3.0 mmolK3PO4、适量的催化剂、75 uL的十二烷（作为GC分析的内标）和1.5 mL无水甲苯置于压力管中。将该管密封并置于适宜的温度中,反应数小时。加入二氯甲烷并硅藻土助滤，用气相色谱分析得到卤代烃的转化率。通过（石油醚/乙酸乙酯）硅胶柱层析提纯偶联产物。
实施例94-95.
在氮气氛围下, 先将适量的(甲基2-氧-甲基-3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3)-二环己基膦与Pd(OAc)2在甲苯中混合搅拌10分钟(配体:Pd(OAc)2 = 2:1)制得催化剂, 待用。在压力管中，在氮气氛围下, 将1.0 mmol芳基卤化物、1.2 mmol 胺、1.2mmol 叔丁醇钠、适量的催化剂和75 uL的十二烷（作为GC分析的内标）溶于1.5 mL无水甲苯中。将该管密封并置于120℃中，反应数小时。加入二氯甲烷并硅藻土助滤。用气相色谱分析。通过（石油醚/乙酸乙酯）硅胶柱层析分离产物。
Claims (10)
1.具有通式Ia、Ib、IIa或IIb的碳水化合物单膦，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物：
其中，
碳水化合物单元选自ɑ-D-吡喃阿卓糖、β-D-吡喃阿卓糖、ɑ-D-吡喃艾杜糖或β-D-吡喃艾杜糖单元；
R1选自H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基或-CH2(C6-C10)芳亚甲基，这里的(C6-C10)芳基和-CH2(C6-C10)芳亚甲基可以有1到3个独立地选自硝基、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷氧基的取代基；
R2和R3各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C8)酰基或-CH2(C6-C10)芳亚甲基，或者R2和R3组合为甲叉基 =CR7R8，这里的R7和R8可各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(5-6元)环烷基或(C6-C10)芳基；
R4和R5各自独立地选自H、OH、SH、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(C6-C20)芳基、(C4-C20)杂芳基、二茂铁基或R4和R5组合为9-磷杂芴基，但R4和R5之一选自H、OH或SH时另一个则不能为H、OH或SH，这里的(C3-C10)环烷基、(5-6元)杂环烷基、(C6-C20)芳基、(C4-C20)杂芳基、二茂铁基、-CH2(C6-C10)芳亚甲基和9-磷杂芴基中可以有1到3个独立地选自(C1-C6)烷基（可以带F原子）、-O(C1-C6)烷氧基或-N(C1-C6)2二烷基氨基的取代基，而(5-6元)杂环烷基和(C4-C20)杂芳基中的杂原子选自O、N或S；
R6选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C8)酰基、-CH2(C6-C10)芳亚甲基或R9SO2磺酰基，这里的R9选自(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基；
当碳水化合物单元为(甲基2-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-2-)且R4和R5均为苯基时，R6则不为H；
当碳水化合物单元为甲基(3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3-)且R4和R5均为苯基时，R6则不为H或甲基；
当碳水化合物单元为甲基(3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3-)且R4为苯基而同时R5为甲基时，R6则不为H或甲基；
当碳水化合物单元为甲基(3-脱氧-4,6-氧-苯甲叉基-ɑ-D-吡喃阿卓糖苷基-3-)且R4为苯基同时R5为H时，R6则不为H。
2.根据权利要求1所述的碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R1可精选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、苯基、对甲苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、萘基、苯基亚甲基、对甲苯基亚甲基、对甲氧基苯基亚甲基或萘基亚甲基。
3.根据上述权利要求所述的碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R2或R3可以独立地进一步选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、苯亚甲基、对甲基苯亚甲基、对甲氧基苯亚甲基、萘亚甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，或者R2和R3组合为甲叉基 =CR7R8时，R7和R8可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基、环己基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基或萘基。
4.根据上述权利要求所述的碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R4或R5可以进一步独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、特戊基、特辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚基、2-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、N-甲基四氢吡咯-2-基、1,4-二氧杂环己-2-基、苯基、4-甲苯基、2-甲苯基、2-(二甲氨基)苯基、4-(二甲氨基)苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-双三氟甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2,6-双(二甲氨基)苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-联苯基、2’-甲基-2-联苯基、2’-异丙基-2-联苯基、2’-甲氧基-2-联苯基、2’-异丙氧基-2-联苯基、2’-二甲氨基-2-联苯基、2’,6’-二甲基-2-联苯基、2’,6’-二异丙基-2-联苯基、2’,4’,6’-三异丙基-2-联苯基、2’,6’-二甲氧基-2-联苯基、2’,6’-二异丙氧基-2-联苯基、2’,6’-双(二甲氨基)-2-联苯基、2,6-二苯基苯基、2,6-双(2,6-二甲氧基苯基)苯基、2,6-双(2,6-二异丙氧基苯基)苯基、2,6-双(2,6-二甲基苯基)苯基、2,6-双(2,4,6-三甲基苯基)苯基、2,6-双(2,6-二异丙基苯基)苯基、2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基、萘基、1,1’-2-联萘基、1,1’-2’-甲氧基-2-联萘基、2-呋喃基、2-噻吩基、5-甲基2-呋喃基、5-甲基-2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、8-喹啉基、二茂铁基、乙酰基二茂铁基或(1-二甲基氨基-乙基)二茂铁-2-基。
5.根据上述权利要求所述的碳水化合物单膦，具有通式Ia、Ib、IIa或IIb，包括仅磷原子构型不同时的Ia和Ib的混合物或者仅磷原子构型不同时的IIa和IIb的混合物，其中R6可精选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基、萘甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
6.根据权利要求1至5项中一项所述的碳水化合物单膦的制备方法，其特征有：1）用膦负离子与吡喃碳水化合物2,3-环氧化物发生亲核开环反应来作为制备碳水化合物单膦的关键反应步骤；2）当由亲核开环制得的膦中的磷原子带一个氢原子时，可被碱拔去形成膦负离子再与亲电试剂发生亲核取代反应，或在钯或镍催化下与氯、溴或碘代芳烃发生C-P键形成反应，来进一步制得磷原子上带其它取代基的衍生物；3）当所制备的膦中碳水化合物骨架上带有羟基时，可由缩醛（酮）化、亲核取代反应或酯化反应制得羟基缩醛（酮）化、醚化或酯化的衍生物；4）有时为了制备反应的需要或分离操作的方便，会加入硼烷的四氢呋喃或二甲硫醚加合物来形成膦的硼烷加合物。
7.而脱除膦的硼烷加合物中的硼烷可以在含有或不含有胺如二乙胺、二异丙胺、吗啡啉、或三乙烯二胺的醇溶剂中，在50到150oC的反应温度下实现。
8.根据权利要求1至5项中一项所述的碳水化合物单膦的硼烷加合物、氧化物(P=O)、硫化物(P=S)或硒化物(P=Se)，此时R4或R5不为OH或SH。
9.具有通式XI、XII、XIII、XIV或XV的碳水化合物单膦配位的钯络合物：
其中，
L为上面定义的碳水化合物单膦；X3和X7可独立地选自Cl、Br或I；X4、X5和X6可独立地选自Cl、Br、I、甲磺酸基、苯磺酸基、对甲苯磺酸基、甲酸基、乙酸基或苯甲酸基；R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自H、甲基或苯基。
10.根据权利要求1至5项中一项所述的碳水化合物单膦和元素周期表VIII副族的过渡金属盐或络合物结合形成的体系用作催化剂的用途，包括用于催化(拟)卤代芳烃为底物去形成新的C-C键的偶联反应中，其中，通常将所述膦原位加入到合适的过渡金属前体化合物的体系中、将所述的碳水化合物单膦直接与过渡金属配位形成络合物或使用所述的碳水化合物单膦配位的过渡金属络合物组成的催化体系。
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