JP2018517706A - ベンゾ［ｈ］キノリン配位子及びそれらの錯体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、置換三座ベンゾ［ｈ］キノリン配位子及びそれらの錯体を提供する。本発明はまた、前記配位子及びそれらの各錯体の調製法、並びにそれらの錯体を触媒反応において使用するための方法も提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、置換三座ベンゾ［ｈ］キノリン配位子及びそれらの錯体に関する。本発明はまた、前記配位子及びそれらの各錯体の調製法、並びにそれらの錯体を触媒反応において使用するための方法にも関する。
国際公開第２００９／００７４４３号（対Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａ ｄｅｇｌｉ Ｓｔｕｄｉ ｄｉ Ｕｄｉｎｅ）には、２位に−ＣＨＲ１−ＮＨ２基を含むベンゾ［ｈ］キノリンに由来する化合物のクラスを記載されている。国際公開第２００９／００７４４３号には、ＨＣＮＮ−Ｈ、ＨＣＮＮ−Ｍｅ及びＨＣＮＮ−ｔＢｕの合成が記載されているが、本発明の化合物、配位子又は錯体については記載されていない。
Figure 2018517706
本発明者らは、置換三座ベンゾ［ｈ］キノリン配位子及びそれらの錯体を開発した。配位子の調製方法は、従来技術に関連する問題を克服する。本発明の方法は、ルテニウム錯体の大規模製造により適している。
一態様では、本発明は、以下の式（１ａ）又は（１ｂ）のベンゾ［ｈ］キノリン化合物、又はその塩：
Figure 2018517706
［上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、本明細書に定義されている通りである］
を提供する。
別の態様において、本発明は、以下の化合物（４ａ）又は（４ｂ）を、塩基及び以下の式（５）の化合物と反応させる工程を含む、以下の式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物：
Figure 2018517706
［上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、ｃ、及びＹは、本明細書に定義されている通りである］
を調製するための方法を提供する。
別の態様において、本発明は、以下の式（４ａ）、（４ｂ）、（６ａ）、（６ｂ）、（７ａ）、（７ｂ）、（９ａ）、（９ｂ）、（１２ａ）、（１２ｂ）、（１３ａ）、（１３ｂ）、（２０ａ）又は（２０ｂ）の化合物から選択される化合物を提供する。
Figure 2018517706
Figure 2018517706
上式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、本明細書に定義されている通りである。
別の態様において、本発明は、以下の式（３）：
［ＭＸ（Ｌ１）ｍ（Ｌ２）］
（３）
｛上式中：
Ｍは、ルテニウム、オスミウム又は鉄であり、
Ｘは、アニオン性配位子であり、
Ｌ１は、単座リン配位子又は二座リン配位子であり、
ｍは、１又は２であり、ここで、
ｍが１の場合、Ｌ１は、二座リン配位子であり、
ｍが２の場合、各Ｌ１は、単座リン配位子であり、かつ
Ｌ２は、以下の式（２ａ）又は（２ｂ）の三座配位子であり；
Figure 2018517706
［上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、本明細書に定義されている通りである］}
の遷移金属錯体を提供する。
別の態様において、本発明は、遷移金属錯体、配位子Ｌ１、以下の式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物、又はその塩、及び塩基をアルコール溶媒中で反応させる工程を含む、本明細書に記載の式（３）の遷移金属錯体を調製するための方法を提供し、
ここで、
遷移金属錯体は、［ルテニウム（アレーン）（ハロゲン）２］２、［ルテニウム（ハロゲン）（Ｐ（無置換又は置換アリール）３）］、［オスミウム（アレーン）（ハロゲン）２］、［オスミウム（ハロゲン）２（Ｐ（無置換又は置換アリール）３）］、及び［オスミウム（Ｎ（無置換又は置換アルキル）３）４（ハロゲン）２］からなる群より選択され；
Figure 2018517706
上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、本明細書に定義されている通りであり、
式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物のＣ−８は、−Ｈである。
別の態様において本発明は、反応に触媒作用を及ぼす方法を提供するが、その方法は、本明細書に定義されている式（３）の錯体の存在下で炭素−酸素二重結合を含む基質を反応させる工程を含む。
別の態様において本発明は、反応に触媒作用を及ぼす方法を提供するが、その方法は、本明細書に記載の式（３）の錯体の存在下で反応を実施する工程を含み、ここで反応は、アリルアルコールの異性化、脱水素反応、α、β−不飽和カルボニル中及び「水素借用（hydrogen borrowing）」反応中のアルケニル結合の還元からなる群より選択される。
定義
部分又は置換基の結合点は、「−」により表される。例えば、−ＯＨは、酸素原子を介して結合している。
「アルキル」は、直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、特定の実施態様においては１〜２０個の炭素原子、特定の実施態様においては１〜１５個の炭素原子、特定の実施態様においては１〜８個の炭素原子を有してもよい。アルキル基は、無置換であってもよい。あるいは、アルキル基は、置換されてもよい。特に断りのない限り、アルキル基は、任意の適切な炭素原子において結合していてもよく、置換される場合には、任意の適切な原子において置換されてもよい。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式炭化水素基を示すために用いられる。シクロアルキル基は、特定の実施態様においては３〜１５個の炭素原子、特定の実施態様においては３〜１０個の炭素原子、特定の実施態様においては３〜８個の炭素原子を有してもよい。シクロアルキル基は、無置換であってもよい。あるいは、シクロアルキル基は、置換されてもよい。特に断りのない限り、シクロアルキル基は、任意の適切な炭素原子において結合していてもよく、置換される場合には、任意の適切な原子において置換されてもよい。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、式アルキル−Ｏ−又はシクロアルキル−Ｏ−（ここでアルキル及びシクロアルキルは、上に定義した通りである）の、場合によって置換されていてもよい基を指す。
「アリール」は、芳香族炭素環基を指す。アリール基は、単環又は複数の縮合環を有していてもよい。アリール基は、特定の実施態様においては６〜２０個の炭素原子、特定の実施態様においては６〜１５個の炭素原子、特定の実施態様においては６〜１２個の炭素原子を有してもよい。アリール基は、無置換であってもよい。あるいは、アリール基は、置換されてもよい。特に断りのない限り、アリール基は、任意の適切な炭素原子において結合していてもよく、置換される場合には、任意の適切な原子において置換されてもよい。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル等が含まれる。
「アリールアルキル」は、式アリール−アルキル−（ここでアリール及びアルキルは、上に定義した通りである）の、場合によって置換されていてもよい基を指す。
「ハロ」、「ｈａｌ」又は「ハロゲン化物」は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、及びヨード（−Ｉ）を意味する。
「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子が１つ以上のヘテロ原子（例えば窒素、酸素、リン、及び／又は硫黄原子）で独立に置換されている直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を指す。ヘテロアルキル基は、特定の実施態様においては１〜２０個の炭素原子、特定の実施態様においては１〜１５個の炭素原子、特定の実施態様においては１〜８個の炭素原子を有してもよい。ヘテロアルキル基は、無置換であってもよい。あるいは、ヘテロアルキル基は、置換されていてもよい。特に断りのない限り、ヘテロアルキル基は、任意の適切な原子において結合していてもよく、置換される場合には、任意の適切な原子において置換されてもよい。ヘテロアルキル基の例は、限定されないが、エーテル、チオエーテル、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン等を含む。
「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素原子が１つ以上のヘテロ原子（例えば窒素、酸素、リン、及び／又は硫黄原子）で独立に置換されている飽和環状炭化水素基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、特定の実施態様においては２〜２０個の炭素原子、特定の実施態様においては２〜１０個の炭素原子、特定の実施態様においては２〜８個の炭素原子を有してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、無置換であってもよい。あるいは、ヘテロシクロアルキル基は、置換されてもよい。特に断りのない限り、ヘテロシクロアルキル基は、任意の適切な原子において結合していてもよく、置換される場合には、任意の適切な原子において置換されてもよいヘテロシクロアルキル基の例は、限定されないが、エポキシド、モルホリニル、ピペラジニル（piperadinyl）、ピペラジニル、チラニル（thirranyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル等を含む。
「ヘテロアリール」は、１つ以上の炭素原子が１つ以上のヘテロ原子（例えば窒素、酸素、リン、及び／又は硫黄原子）で独立に置換されている芳香族炭素環式基を指す。ヘテロアリール基は、特定の実施態様においては３〜２０個の炭素原子、特定の実施態様においては３〜１５個の炭素原子、特定の実施態様においては３〜８個の炭素原子を有してもよい。ヘテロアリール基は、無置換であってもよい。あるいは、ヘテロアリール基は、置換されていてもよい。特に断りのない限り、ヘテロアリール基は、任意の適切な原子において結合していてもよく、置換される場合には、任意の適切な原子において置換されてもよい。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（benzthiazolyl）、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル等を含む。
「置換（されている）」は、１つ以上の水素原子が、同じか又は異なる置換基（例えば１、２、３、４、５又はそれ以上）でそれぞれ独立に置換されている基を指す。置換基の例は、限定されないが、−ハロ、-ＣＦ３、−Ｒａ、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、及び−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくは−ハロ、-ＣＦ３、−Ｒａ、−Ｏ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、及び−ＣＯＮＲａＲｂである。Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールからなる基より独立に選択され、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここでＲａ及びＲｂは、無置換であるか、又は本明細書で定義した通りにさらに置換されてもよい。
［式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物］
本発明は、以下の式（１ａ）又は（１ｂ）のベンゾ［ｈ］キノリン化合物、又はその塩：
Figure 2018517706
［上式中：
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；かつ
ｃは、０、１、２、３又は４から選択される整数である］
を提供する。
ベンゾ［ｈ］キノリン骨格の周りの原子の番号付けは、上記の式に示されている。
式（１）の化合物のベンゾ縮合ピリジン環は、基がＣ−２と、Ｃ−３又はＣ−４の双方に存在する時に．二置換される。そのため、ピリジン環は、化合物（１ａ）の場合、Ｃ−２の−ＣＨ（Ｒ３）−ＮＲ１Ｒ２アミノ基、及びＣ−３のＲ４基で置換されてもよい。この場合、Ｒ５は、−Ｈである。前記ピリジン環は、あるいは、化合物（１ｂ）の場合、Ｃ−２の−ＣＨ（Ｒ３）−ＮＲ１Ｒ２アミノ基、及びＣ−４のＲ５基で置換されてもよい。この化合物の場合、Ｒ４は、-Ｈである。
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され得る。一実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、及び置換Ｃ５−２０−アリール（例えば−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル又はステアリル）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチル）又はアリール基（例えばフェニル、ナフチル又はアントラシル）からなる群より独立に選択される。別の実施態様において、アルキル基は、ハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）又はアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ又はプロキシ）などの１以上の置換基で場合によって官能化されてもよい。アリール基は、１以上の（例えば１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリニル及びピペラジニル）又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で場合によって置換されてもよい。
一実施態様では、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、もう一方は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択される。好ましい一実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、もう一方は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、及び置換Ｃ５−２０−アリール（例えば−Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル又はステアリル）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチル）又はアリール基（例えばフェニル、ナフチル又はアントラシル）からなる群より選択される。一実施態様において、アルキル基は、ハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ））又はアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ又はプロキシ）などの１以上の置換基で官能化されてもよい。アリール基は、１以上（例えば１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリニル及びピペラジニル）又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で官能化されてもよい。
好ましい一実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、いずれも−Ｈである。
Ｒ３は、−Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択される。一実施態様において、Ｒ３は、−Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、及び置換Ｃ５−２０−アリール（例えば−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル又はステアリル）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチル）又はアリール基（例えばフェニル、ナフチル又はアントラシル）からなる群より選択される。別の実施態様において、アルキル基は、ハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ））又はアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ又はプロキシ）などの１以上の置換基で場合によって置換されてもよい。アリール基は、１以上（例えば１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリニル及びピペラジニル）又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で場合によって置換されてもよい。より好ましくは、Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びフェニルから選択される。一実施態様において、Ｒ３は、−Ｈである。
Ｒ３が−Ｈである場合、Ｒ３が結合している炭素原子はキラルではない。しかし、Ｒ３が−Ｈでない場合、化合物（１）は、−ＣＨ（Ｒ３）−ＮＲ１Ｒ２基にキラル中心を含有する。化合物（１）は、ラセミ混合物として、単一のエナンチオマー又はエナンチオマーの混合物のいずれかとして、好ましくは単一エナンチオマーとして使用することができる。化合物（１）のエナンチオマーは、例えば化合物（１ａ）又は（１ｂ）のラセミ混合物の分解により、鏡像異性的に純粋な形態で得ることができる。
化合物（１ａ）の場合、Ｒ４は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択される。一実施態様において、Ｒ４は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アルコキシ、置換Ｃ５−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択される。別の実施態様において、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ステアリル、フェニル、−フェニル−ＣＦ３（例えば、４−ＣＦ３−フェニルなどの２−、３−又は４−ＣＦ３−フェニル）、−ペンタハロフェニル（例えばペンタフルオロフェニル）、ナフチル、及びアントラシルからなる群より選択することができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、−フェニル−ＣＦ３（例えば、４−ＣＦ３−フェニルなどの２−、３−又は４−ＣＦ３−フェニル）又は−ペンタハロフェニル（例えばペンタフルオロフェニル）である。別の実施態様において、Ｒ４は、無置換Ｃ１−２０−アルキル及び無置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択される。別の実施態様において、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ステアリル、フェニル、ナフチル、及びアントラシルからなる群より選択することができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、及びアントラシルである。一実施態様では、Ｒ４は、メチルである。別の実施態様では、Ｒ４は、フェニルである。別の実施態様では、Ｒ４は、−フェニルｌ−ＣＦ３である。別の実施態様では、Ｒ４は、ペンタフルオロフェニルである。
化合物（１ｂ）の場合、Ｒ５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択される。一実施態様において、Ｒ５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択される。別の実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ステアリル、フェニル、−フェニル−ＣＦ３（例えば、４−ＣＦ３−フェニルなどの２−、３−又は４−ＣＦ３−フェニル）、−ペンタハロフェニル（例えばペンタフルオロフェニル）、ナフチル、及びアントラシルからなる群より選択することができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、−フェニル−ＣＦ３（例えば、４−ＣＦ３−フェニルなどの２−、３−又は４−ＣＦ３−フェニル）又は−ペンタハロフェニル（例えばペンタフルオロフェニル）である。別の実施態様において、Ｒ５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル及び無置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択される。別の実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ステアリル、フェニル、ナフチル、及びアントラシルからなる群より選択することができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、及びアントラシルである。好ましい一実施態様では、Ｒ５は、メチルである。別の実施態様では、Ｒ５は、フェニルである。別の実施態様では、Ｒ５は、−フェニルｌ−ＣＦ３である。別の実施態様では、Ｒ５は、ペンタフルオロフェニルである。
Ｒ６は、存在していても、存在していなくてもよい。存在しない場合、ｂは０であり、すなわちアリール環は無置換である。Ｒ６が存在する場合、ｂは、１又は２である。ｂが２である場合、各Ｒ６は、同じでも、互いに異なっていてもよい。（各）Ｒ６は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成する。一実施態様において、Ｒ６は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択される。一実施態様において、Ｒ６は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、及び置換Ｃ５−２０−アリール（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル又はステアリル）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチル）、又はアリール基（例えばフェニル、ナフチル又はアントラシル）からなる群より独立に選択される。別の実施態様において、アルキル基は、ハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ））又はアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ又はプロキシ）などの１以上の置換基で場合によって置換されてもよい。アリール基は、１以上（例えば１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリニル及びピペラジニル）又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で場合によって置換されてもよい。好ましい一実施態様において、ｂは０であり、すなわちＲ６は存在しない。
Ｒ７は、存在していても、存在していなくてもよい。存在しない場合、ｃは０であり、すなわちアリール環は無置換である。Ｒ７が存在する場合、ｃは、１、２、３又は４、例えば１、２又は３である。ｃが２、３又は４の場合、各Ｒ７は、同じでも、互いに異なっていてもよい。（各）Ｒ７は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成する。一実施態様において、Ｒ７は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択される。一実施態様において、Ｒ７は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、及び置換Ｃ５−２０−アリール（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル又はステアリル）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチル）、又はアリール基（例えばフェニル、ナフチル又はアントラシル）からなる群より独立に選択される。別の実施態様において、アルキル基は、ハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ））又はアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ又はプロキシ）などの１以上の置換基で場合によって置換されてもよい。アリール基は、１以上（例えば１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリニル及びピペラジニル）又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で場合によって置換されてもよい。好ましい一実施態様において、芳香環はＣ−８で置換されておらず、すなわちＲ７は、Ｃ−８に存在しない。
好ましい一実施態様において、ｃは０であり、すなわちＲ７は存在しない。
別の好ましい実施態様において、ｃは１であり、Ｃ−５に存在する。Ｒ６は、上記の通り、存在していてもいなくてもよく、好ましくは存在しておらず、すなわちｂは０である。したがって、式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物は、以下の構造を有する。
Figure 2018517706
好ましい一実施態様において、式（１ａ）の化合物は、以下からなる群より選択することができる。
Figure 2018517706
特に好ましい一実施態様において、式（１ａ）の化合物は、以下からなる群より選択することができる。
Figure 2018517706
好ましい一実施態様において、式（１ａ）の化合物は、以下からなる群より選択することができる。
Figure 2018517706
好ましい一実施態様において、式（１ｂ）の化合物は、以下からなる群より選択することができる。
Figure 2018517706
式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物は、適切な酸、例えば適切な有機又は無機酸と共に塩を形成し得る。化合物（１ａ）又は（１ｂ）を、遊離塩基として適切な酸と反応させ、塩を形成することができる。あるいは、酸は、化合物（１ａ）及び（１ｂ）の調製中にｉｎ ｓｉｔｕで存在していてもよい。この場合、（１ａ）及び（１ｂ）の塩は、反応混合物から直接単離することができる。一実施態様において、酸は、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸であってもよい。したがって、化合物（１ａ）又は（１ｂ）の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩又はヨウ化水素酸塩であってもよい。一実施態様において、塩は、塩酸塩である。別の実施態様において、酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メチルスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸リン酸、安息香酸、サリチル酸、及びクエン酸からなる群より選択することができる。したがって、化合物（１ａ）又は（１ｂ）の塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メチルスルホン酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩又はクエン酸塩であってもよい。
化合物（１ａ）又は（１ｂ）のＲ３が−Ｈではない場合、化合物（１ａ）及び（１ｂ）の光学分割は、当該技術分野で知られている方法により実施され得る。例えば、化合物（１ａ）のラセミ混合物は、酸キラル分割剤を使用して光学分割することができる。化合物（１ｂ）のラセミ混合物も、同様に光学分割することができる。キラル分割剤には、限定されないが、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸又はＤ−（−）−マンデル酸が含まれる。ラセミキラル酸は、化合物（１ａ）及び（１ｂ）の塩のジアステレオマー混合物を形成するために使用することが想定される。所望であれば、ジアステレオマーの分割は、分別再結晶によって起こすことができる。化合物（１ａ）及び（１ｂ）のエナンチオマーの酵素的分割は、リパーゼなどの酵素で可能になり得ることも想定される。
塩（特に塩酸塩）としての化合物（１ａ）及び（１ｂ）の単離は、安定な配位子前駆体を提供する。これは、水分の非存在下で長時間分解することなく、室温で空気中に保存することができ（例えば２年以上）、遷移金属錯体の調製にそのまま使用することができる。
［式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物の調製］
式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物並びにそれらの塩は、当該技術分野で知られている方法で、式（４ａ）又は（４ｂ）の化合物及びその塩から調製することができる。これに関しては、化合物（４ａ）が反応して化合物（１ａ）を形成し、化合物（４ｂ）が反応して化合物（１ｂ）を形成する。例えば、化合物（４ａ）又は（４ｂ）は、塩基及び以下の式（５）の化合物と反応させることができる。
Figure 2018517706
［上式中：
Ｙは、脱離基である］
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、上に概して述べた通りである。
この場合、Ｒ２は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択することができる。一実施態様において、Ｒ２は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、及び置換Ｃ３−２０−シクロアルキルからなる群より選択することができる。
塩基は、化合物（４ａ）又は（４ｂ）の−ＮＨＲ１基を脱プロトン化することができる任意の適切な塩基であってもよい。適切な塩基には、有機又は無機塩基が含まれるが、これらに限定されない。無機塩基は、水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、酢酸塩からなる群より選択することができる。適切な水酸化物には、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）又はテトラアルキルアンモニウム水酸化物（例えばテトラブチルアンモニウム水酸化物）が含まれる。適切なアルコキシドには、アルカリ金属アルコキシド（例えばリチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド（ナトリウムメトキシドなど）又はカリウムアルコキシド）又はテトラアルキルアンモニウムアルコキシド（例えばテトラブチルアンモニウム水酸化物）が含まれる。適切な炭酸塩には、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。適切な酢酸塩には、酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基には、限定されないが、例えばブチルリチウム（例えばｎ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの有機リチウム試薬が含まれる。
この反応は、不活性雰囲気（例えば窒素又はアルゴン）下で実施され得る。適切には、溶媒、例えば任意の好適なプロトン性又は非プロトン性の極性溶媒又はそれらの組み合わせを使用することができる。適切なロトン性溶媒には、限定されないが、アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール又はベンシル型アルコール等）が含まれる。適切な非プロトン性溶媒には、限定されないが、エーテル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジオキサン、メチルテトラブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はジエチルエーテル等）、アミド（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等）又は塩素化アルカン（クロロメタン又はジクロロメタン（ＤＣＭ）など）が含まれる。この溶媒は、無水であってもよい。
化合物（４ａ）又は（４ｂ）、塩基、溶媒、及び化合物（５）は、任意の適切な順序で添加され得る。ただし、本発明の一実施態様では、化合物（４ａ）又は（４ｂ）及び塩基を溶媒と共に反応器に入れ、次に化合物（５）を加える。
Ｙは、脱離基であり、ハロゲン化物であってもよい。一実施態様では、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物又はヨウ化物からなる群より選択することができる。
反応は、反応が実質的に完了したことが判定される（例えばＧＣによって）まで、適切な時間継続してもよい。この時間は、約３０分から約７２時間、好ましくは３０分から約２４時間の範囲で変化し得る。この時間中、反応温度は、約−１０℃から約２５℃の間で１回以上変えることができる。所望であれば、反応の完了時に、式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物を任意の適切な方法によって反応混合物から分離することができる。
上記のように、式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物は、適切な酸と共に塩を形成することができる。化合物（１ａ）及び（１ｂ）を、遊離塩基として適切な酸と反応させ、塩を形成することができる。あるいは、酸は、化合物（１ａ）及び（１ｂ）の調製中にｉｎ ｓｉｔｕで存在していてもよい。例えば、化合物（４ａ）及び（４ｂ）は、化合物（１ａ）及び（１ｂ）の酸付加塩を形成する化合物（４ａ）及び（４ｂ）の酸付加塩として反応させることができる。したがって、化合物（１ａ）及び（１ｂ）の塩を調製するために、化合物（４ａ）及び（４ｂ）を含む反応混合物に酸を余分に添加する必要はない。使用される酸は、上に概して述べた通りである。
［式（４ａ）及び（４ｂ）の化合物の調製］
式（４ａ）又は（４ｂ）の化合物は、化合物（６ａ）又は（６ｂ）を還元することにより調製することができる。これに関しては、化合物（６ａ）が化合物（４ａ）に還元され、化合物（６ｂ）が化合物（４ｂ）に還元される。
Figure 2018517706
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、上に概して述べた通りである。
Ｒ１が波線
Figure 2018517706
によって連結されている本明細書の描写において、両方又は一方のエナンチオマーが存在し得ることが理解されるであろう。
一実施態様では、還元は、水素化反応であってもよい。水素化反応は、水素化触媒及び酸の存在下、適切な溶媒中で、化合物（６ａ）又は（６ｂ）を気体水素と反応させることを含み得る。水素化触媒は、不均一又は均一触媒、好ましくは不均一触媒である。触媒（不均一であれ均一であれ）は、それが化合物（６ａ）又は（６ｂ）に存在する別の基を還元するよりも優先的に−（Ｒ３）Ｃ＝Ｎ（Ｒ１）−二重結合を還元するように、選択される必要がある。一実施態様では、不均一触媒は、不均一な白金族金属（ＰＧＭ）触媒、例えば不均一パラジウム又は白金触媒である。一実施態様では、不均一触媒は、不均一パラジウム触媒である。パラジウム触媒の例には、コロイド状パラジウム、パラジウムスポンジ、パラジウムプレート又はパラジウムワイヤーが含まれるが、これらに限定されない。パラジウム触媒の例には、コロイド状白金、白金スポンジ、白金プレート又は白金ワイヤーが含まれるが、これらに限定されない。
不均一なＰＧＭ金属触媒は、固体担体上のＰＧＭであってもよい。担体は、炭素、アルミナ、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム、チタニア、シリカ、ジルコニア、セリア、及びそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。担体がアルミナである場合、アルミナは、アルファ−Ａｌ２Ｏ３、ベータ−Ａｌ２Ｏ３、ガンマ−Ａｌ２Ｏ３、デルタ−Ａｌ２Ｏ３、シータ−Ａｌ２Ｏ３又はそれらの組み合わせの形態であってもよい。担体が炭素である場合、炭素は、活性炭（例えば中性、塩基性又は酸性活性炭）、カーボンブラック又はグラファイト（例えば天然又は合成グラファイト）の形態であってもよい。不均一なＰＧＭ触媒の例は、炭素上のパラジウムである。別の不均一なＰＧＭ触媒の例は、炭素上の白金である。
触媒充填量は、約２０モル％までである。より多い触媒充填量で所望の還元を行うことができるが、ＰＧＭの量を増やすと、プロセスが不経済になる。触媒充填量は、一実施態様では１０モル％までであり、別の実施形態では約０．１〜１０．０モル％の範囲である。
酸は、任意の適切な酸、例えばハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸等）などである。酸を水素化反応に対する試薬として添加してもよく、又は化合物（６ａ）及び（６ｂ）を酸付加塩として反応させることもできる。この塩は、上に概して述べた通りである。理論に束縛されることを望むわけではないが、ベンゾ縮合ピリジニルＮ原子は、水素化が進行するためにプロトン化される必要があると考えられる。
任意の適切な溶媒、例えば極性溶媒（アルコールなど）を利用することができる。アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの混合物からなる群より選択することができる。一実施態様では、溶媒は、メタノールである。
化合物（６ａ）又は（６ｂ）は、水素化触媒と共に圧力容器に入れてもよい。その後、圧力容器を組み立て、１回以上の窒素／減圧サイクル（例えば１、２、３又は４サイクル）でパージすることができる。その後、アルコール溶媒を注入口から添加し、化合物（６ａ）又は（６ｂ）の溶液を形成することができる。これは、約０．０１から約１モルの範囲、例えば約０．３モルの濃度を有し得る。水素化触媒は、不均一である場合、アルコール溶媒に溶解しない。ただし、水素化触媒が均一であれば、アルコール溶媒に溶解することができ、化合物（５ａ）又は（５ｂ）と共に溶液を形成し得る。
アルコール溶媒を添加したら、圧力容器を１回以上の窒素／減圧サイクル（例えば１、２、３、４又は５サイクル）、続いて１回以上の水素／減圧サイクル（例えば１、２、３、４又は５サイクル）でもう一度パージすることができる。パージの間、反応混合物を、溶解した酸素の除去を促進するために（攪拌又は振盪のいずれかによって）かき混ぜる。その後、圧力容器を水素で（例えば約５ｂａｒまで）加圧し、撹拌し、（例えば約３０℃）に加熱してもよい。水素ガスの取り込みは、一定時間経過後（例えば６ｇ規模の反応で約４５分後）に開始することができる。水素の取り込みが始まると、圧力容器は、任意選択的に水素で減圧してもよい。
典型的には、水素化触媒は反応混合物に１回入れれば十分だが、反応が実質的に完了しておらず、出発物質が残っていることが（例えば工程内分析（in-process analysis）により）判ったら、第２又はそれ以上の充填物を添加して、水素化を継続してもよい。
水素化実施時の圧力に特に制限はない。この点に関して、水素化は、約７ｂａｒ（約１００ｐｓｉ）までの範囲、例えば約５±１ｂａｒの初期水素圧で都合よく実施することができる。
反応温度は適切には、約１５から約７５℃の範囲内、例えば約２０から約６０℃の範囲内、例えば約２５から約５０℃であり得る。一実施態様では、反応温度は、約３０℃であってもよい。
その後、もはや水素の取り込みがなくなるまで、水素ガスの存在下で、反応混合物を撹拌してもよい。水素化反応は、反応が実質的に完了したと判定されるまでの時間実施される。反応の完了は、工程内分析によって、又はもはや水素ガスの取り込みがないことを確認することによって、判定することができる。水素化は、典型的には約２４時間以内に、いくつかの実施態様では、約９０分以内に完了する。
反応の完了時に、反応器を周囲温度に冷却し、１回以上の窒素／減圧サイクル（例えば１、２、３、４又は５サイクル）でパージして過剰の水素ガスを除去することができる。水素化触媒は、（例えばセライトパッドを使用する）ろ過などの任意の適切な方法で除去し、アルコール溶媒で１回以上（例えば１、２、３回又はそれ以上）洗浄し、濾液はさらに所望のように処理してもよい。所望により、式（４ａ）又は（４ｂ）の化合物の回収前に、溶媒の一部を蒸発させてもよい。
どのような方法でも化合物（４ａ）又は（４ｂ）を回収し、分離した化合物を洗浄し、その後乾燥させる。乾燥は、既知の方法を用い、例えば１〜３０ｍｂａｒの減圧下、１時間〜５日間、１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。所望であれば、化合物（４ａ）又は（４ｂ）を再結晶化することもできるが、特定の実施態様では、通常これは必要なく、化合物（４ａ）及び（４ｂ）又はその塩を用いて、化合物（１ａ）及び（１ｂ）又はそれらの塩をさらなる精製なしに形成することができる。
この実施態様では、化合物（６ａ）及び（６ｂ）において、Ｒ１は、上に概して述べた通りであるか、又は−ＯＨであってもよい。一実施態様では、Ｒ１は、−ＯＨであり、すなわち−（Ｒ３）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）基は、オキシムである。この場合、化合物（６ａ）及び（６ｂ）は、以下の構造を有する。
Figure 2018517706
この実施態様において、−（Ｒ３）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）−基が水素化される際、−ＯＨは、反応中に−Ｈで置換される。したがって、化合物（１ａ）又は（１ｂ）が第１級アミン、すなわち−ＮＨ２基を含むため、化合物（１ａ）又は（１ｂ）は、化合物（６ａ）又は（６ｂ）から直接調製することができる。
あるいは、Ｒ１が化合物（６ａ）及び（６ｂ）のＯＨである場合、オキシム基−（Ｒ３）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）は、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）３、ＬｉＡｌＨ（ＯＥｔ）３、ＡｌＨ３、ＢＨ３・ＴＨＦ（ボラン・テトラヒドロフラン錯体）溶液、ＢＨ３・ＤＭＳ（ボラン・ジメチルスルフィド錯体）溶液、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、及びＢ２Ｈ６からなる群より選択される還元剤を用いて、第１級アミンに還元することができる。一実施態様において、還元剤は、ＬｉＡｌＨ４である。別の実施態様において、還元剤は、ＮａＢＨ４である。
別の実施態様では、Ｒ１が化合物（６ａ）及び（６ｂ）のＯＨである場合、オキシム基−（Ｒ３）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）は、亜鉛及び酢酸である還元剤を用いて、第１級アミンに還元することができる。
別の実施態様では、還元は、移動水素化反応であってもよい。移動水素化反応は、移動水素化触媒の存在下で化合物（６ａ）又は（６ｂ）を水素供与体と反応させることを含んでもよい。水素供与体は、ギ酸、ギ酸アルカリ塩（例えばギ酸ナトリウム）、及びアルコール（例えばアルコール基が結合している炭素原子に対してαである炭素に水素原子を有するアルコール）から選択することができる。適切なアルコールの例には、イソ−プロパノールが含まれるが、これに限定されない。この実施態様では、水素は形式上、−（Ｒ３）Ｃ＝Ｎ（Ｒ１）−二重結合の全体に添加されるが、気体水素（Ｈ２）は、供給源ではない。
移動水素化触媒は、［（スルホニル化ジアミン）ＲｕＣｌ（アレーン）］タイプの触媒、又は上記のような不均一ＰＧＭ触媒であってもよい。
この実施態様では、Ｒ１は、−ＯＨではなく、上に概して述べた通りである。
Ｒ１が−Ｈでも−ＯＨでもない場合、化合物（６ａ）又は（６ｂ）をアキラル触媒で還元し、ラセミ体を形成することができる。その後、化合物（４ａ）及び（４ｂ）を、上に概して述べた通りのラセミ混合物の分割により、鏡像異性的に純粋な形態で得ることができる。適切な酸分解剤も、上に概して述べた通りである。
あるいは、Ｒ１が−Ｈでも−ＯＨでもない場合、化合物（６ａ）又は（６ｂ）をキラル触媒で不斉還元し、エナンチオマーリッチな（enantiomerically enriched）化合物（４ａ）又は（４ｂ）を形成することができる。各光学異性体は、本発明の範囲内である。
式（６ａ）又は（６ｂ）の化合物は、適切な酸と共に塩を形成することができる。化合物（６ａ）及び（６ｂ）を、遊離塩基として適切な酸と反応させ、塩を形成することができる。あるいは、酸は、化合物（６ａ）及び（６ｂ）の調製中にｉｎ ｓｉｔｕで存在していてもよい。例えば、下記の化合物（７ａ）及び（７ｂ）を、化合物（６ａ）及び（６ｂ）の酸付加塩を形成する化合物（７ａ）及び（７ｂ）の酸付加塩として反応させることができる。したがって、化合物（６ａ）及び（６ｂ）の塩を調製するために、化合物（７ａ）及び（７ｂ）を含む反応混合物に酸を余分に添加する必要はない。適切な酸は、上に概して述べた通りである。
一実施態様において、酸は、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸であってもよい。したがって、化合物（６ａ）及び（６ｂ）の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩又はヨウ化水素酸塩であってもよい。一実施態様において、塩は、塩酸塩である。
［式（６ａ）及び（６ｂ）の化合物の調製］
化合物（６ａ）若しくは（６ｂ）又はその塩は、式（７ａ）又は（７ｂ）の化合物の反応により調製することができる。これに関しては、化合物（７ａ）が反応して化合物（６ａ）又はその塩を形成し、化合物（７ｂ）が反応して化合物（６ｂ）又はその塩を形成する
Figure 2018517706
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、上に概して述べた通りである。
化合物（７ａ）及び（７ｂ）を、アルコール溶媒中で式（８）の化合物又はその塩と反応させ、化合物（６ａ）又は（６ｂ）を形成することができる。
Figure 2018517706
上式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり；
Ｒ３０は、−Ｈと−ＯＨからなる群より選択される。
化合物（８）は、化合物（７ａ）及び（７ｂ）のカルボニル基と反応し、化合物（６ａ）及び（６ｂ）のイミニル基を形成する。一実施態様において、Ｒ３０は、−Ｈであり、すなわち化合物（８）は、第１級アミンである。別の実施態様において、Ｒ３０は、−ＯＨであり、すなわち化合物（８）は、ヒドロキシルアミンである。
化合物（８）の塩は、この反応に使用することができる。化合物（１ａ）又は（１ｂ）の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩又はヨウ化水素酸塩であってもよい。一実施態様において、塩は、塩酸塩である。化合物（８）の塩を反応物として利用すると、化合物（６ａ）及び（６ｂ）の塩が反応混合物から沈殿し、ひいては化合物（６ａ）及び（６ｂ）の単離と、所望であれば、その後の生成が容易になる。
化合物（８）がヒドロキシルアミンであり（すなわちＲ３０が−ＯＨである場合）、かつ、ヒドロキシルアミンを塩酸塩として反応させる場合、本発明者らは、オキシム塩酸塩（６ａ）及び（６ｂ）が反応混合物から安定な固体として沈殿し得ることに注目した。
化合物（８）又はその塩は、化合物（７ａ）又は（７ｂ）に対する化学量論量又はそれ以上の量で存在してもよい。化合物（７ａ）又は（７ｂ）の化合物（８）、又はその塩に対するモル比は、約１対約５の範囲内であってよく、約１対約３など、例えば約１対約２である。一実施態様では、化合物（７ａ）又は（７ｂ）の化合物（８）、又はその塩に対するモル比は、約１対約１である。別の実施態様では、化合物（７ａ）又は（７ｂ）の化合物（８）、又はその塩に対するモル比は、約１対約１．８である
化合物（７ａ）又は（７ｂ）の遊離塩基を反応させる場合、化学量論量又はわずかに過剰の塩基、例えば化合物（１ａ）又は（１ｂ）対塩基のモル比で約１：約１．１〜約１：約１．５が適切である。
反応は、アルコール溶媒を含む。アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの混合物からなる群より選択することができる。一実施態様では、溶媒は、エタノールである。アルコール溶媒中の化合物（７ａ）又は（７ｂ）の濃度は、約０．００１ｍｏｌ／Ｌ〜約１．０ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０１〜約０．７５ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．１ｍｏｌ／Ｌ〜０．５ｍｏｌ／Ｌである。一実施態様では、アルコール溶媒中の化合物（７ａ）又は（７ｂ）の濃度は、約０．２〜約０．４ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．２８ｍｏｌ／Ｌ又は０．３７ｍｏｌ／Ｌである。
化合物（７ａ）又は（７ｂ）、溶媒、及び化合物（８）は、任意の適切な順序で添加され得る。しかし、一実施態様では、化合物（７ａ）又は（７ｂ）を反応器中でアルコール溶媒に懸濁させ、任意選択的に加熱し、その後化合物（８）を加える。化合物（８）は、一度に、又は少しずつ添加され得る。一実施態様では、化合物（８）は、一度に添加される。化合物（８）がヒドロキシアミン塩酸塩である場合（すなわちＲ３０が−ＯＨである場合）、反応混合物は、ヒドロキシルアミンの添加により溶液を形成し得る。
反応温度は、適切には約１５から約７５℃の範囲内、例えば約２０から約６０℃、例えば約２５から約５０℃の範囲内であり得る。一実施態様では、反応温度は、約４０℃であってもよい。
反応は、反応が実質的に完了したと判定されるまでの時間実施される。反応の完了は、工程内分析によって判定することができる。反応は、典型的には約２４時間以内に、いくつかの実施態様では、約９０分以内に完了する。
反応の完了時に、反応混合物を冷却してもよい（例えば、氷浴を用いて０℃に）。化合物（８）の遊離塩基が使用されている場合、化合物（６ａ）及び（６ｂ）の遊離塩基は、溶媒の一部を蒸発させることにより生成物として単離され得る。あるいは、化合物（６ａ）及び（６ｂ）の遊離塩基を含む反応混合物を適切な酸で処理することにより、化合物（６ａ）及び（６ｂ）の塩を単離することができる。適切な酸は、上に概して述べた通りである。一実施態様において、酸は、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸であってもよい。したがって、化合物（６ａ）及び（６ｂ）の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩又はヨウ化水素酸塩であってもよい。一実施態様において、塩は、塩酸塩である。さらに別の実施態様において、化合物（６ａ）及び（６ｂ）の塩は、化合物（８）の塩を利用して得ることができる。この場合、反応の完了時及び反応器の冷却時に、さらなる生成物が反応混合物から沈殿することがある。その固体をろ過し、アルコール溶媒で１回以上（例えば１、２、３回又はそれ以上）洗浄してもよい。
どのような方法でも化合物（６ａ）若しくは（６ｂ）又はその塩）を回収し、乾燥させる。乾燥は、既知の方法を用い、例えば１〜３０ｍｂａｒの減圧下、１時間〜５日間、１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。通常、化合物（６ａ）及び（６ｂ）又はその塩をさらに精製せずに使用して、化合物（４ａ）及び（４ｂ）を形成することができる。
［式（７ａ）及び（７ｂ）の化合物の調製］
式（７ａ）又は（７ｂ）の化合物は、以下の工程：
（ａ） 式（９ａ）又は（９ｂ）の化合物をエーテル溶媒中でリチウム化剤と反応させて、リチウム化化合物（１０ａ）又は（１０ｂ）を形成すること；及び
Figure 2018517706
（ｂ） リチウム化化合物（１０ａ）又は（１０ｂ）を式（１１）の化合物と反応させ、式（７ａ）又は（７ｂ）の化合物を形成すること
を含む方法で製造することができる。
Figure 2018517706
上式中：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、上に概して述べた通りである。
Ｚは、−Ｎ（アルキル）２又は−Ｈａｌである。
化合物（９ａ）は、化合物（１０ａ）を介して反応して化合物（７ａ）を形成し、化合物（９ｂ）は、化合物（１０ｂ））を介して反応して化合物（７ｂ）を形成する。
リチウム化剤は、ｎ−ＢｕＬｉ又はｓｅｃ−ＢｕＬｉなどのアルキルリチウム試薬であってもよい。アルキルリチウム試薬は、ヘキサンなどの溶媒中の溶液として、都合よく購入することができる。化学量論量又はわずかに過剰のリチウム化剤を使用することができる。例えば、化合物（９ａ）又は（９ｂ）のリチウム化剤に対するモル比は、約１対約１、又は約１．１対約１〜約１．５、例えば約１対約１．２５である。
エーテル溶媒は、アルキルエーテルであってもよい。好ましくは、アルキルエーテルは、無水である。一実施態様では、アルキルエーテルは、環状アルキルエーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。別の実施態様では、アルキルエーテルは、ジエチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。ＴＨＦ及びＭＴＢＥに関しては、これらのようなアルキルエーテルの使用は、より高い引火点温度を有し、それ故、取り扱いにおける安全性が向上する可能性がある。エーテル溶媒中の化合物（９ａ）又は（９ｂ）の濃度は、約０．００１ｍｏｌ／Ｌ〜約１．０ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０１〜約０．９ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．１ｍｏｌ／Ｌ〜０．８５ｍｏｌ／Ｌである。一実施態様では、エーテル溶媒中の化合物（９ａ）又は（９ｂ）の濃度は、約０．２５〜約０．８ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．７２ｍｏｌ／Ｌ又は０．３３ｍｏｌ／Ｌである。
化合物（９ａ）又は（９ｂ）の溶液は、リチウム化剤を添加する前に、例えば約−７８℃に冷却してもよい。これに関しては、リチウム化反応が起こり得る反応温度は、適切には約−７８〜約−２０℃の範囲、例えば約−７８〜約−５０℃の範囲であってよい。一実施態様では、反応温度は、約−７８℃であってもよい。イソプロパノール／ドライアイス浴を使用して、反応混合物を約−７８℃に冷却することができる。
化合物（９ａ）又は（９ｂ）、エーテル溶媒及びリチウム化剤は、任意の適切な順序で添加され得る。一実施態様では、化合物（９ａ）又は（９ｂ）を反応器中でエーテル溶媒に溶解し、冷却し、その後リチウム化剤を加える。リチウム化剤は、一度に、又は一定時間にわたり少しずつ（例えば滴下して）添加することができる。一実施態様では、リチウム化剤は、少しずつ添加される。リチウム化剤は、シリンジ又は滴下漏斗を用いて添加することができる。所望であれば、シリンジ又は滴下漏斗をエーテル溶媒の一部で洗浄し、洗浄液を反応混合物に添加してもよい。
化合物（９ａ）及び（９ｂ）をリチウム化剤と約２２ｇ以下のスケールで反応させる場合、工程（ａ）の反応混合物を最大約３時間撹拌する。ただし、より大きな反応の場合、リチウム化工程は、より長い反応時間を必要とし得る。
式（１１）の化合物を、化合物（１０ａ）又は（１０ｂ）を含む反応混合物に加え、化合物（７ａ）又は（７ｂ）を形成する。化学量論量又は過剰の化合物（１１）を使用することができる。例えば、化合物（９ａ）又は（９ｂ）の化合物（１１）するモル比は、約１対約１、又は約１対約１．１〜約１対約１．５、例えば約１対約１．２５である。
化合物（１１）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルブチオンアミド（dimethylbutionamide）、及びＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミドからなる群より選択することができる。ＤＭＦは、Ｒ３が−Ｈである化合物（７ａ）又は（７ｂ）を提供し、ＤＭＡは、Ｒ３が−Ｍｅである化合物（７ａ）又は（７ｂ）を提供し、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミドは、Ｒ３が−Ｅｔである化合物（７ａ）又は（７ｂ）を提供し、Ｎ，Ｎ−ジメチルブチオンアミドは、Ｒ３が−Ｂｕである化合物（７ａ）又は（７ｂ）を提供し、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドは、Ｒ３が−Ｐｈである化合物（７ａ）又は（７ｂ）を提供する。
工程（ｂ）は、約−７８〜約３０ｏＣの範囲の１又は複数の温度で実施され得る。一実施態様では、化合物（１１）を化合物（１０ａ）又は（１０ｂ）と−６５℃より低い温度で反応させ、反応混合物を室温までゆっくりと温める。
工程（ｂ）は、反応が実質的に完了したと判定されるまでの時間実施される。反応の完了は、工程内分析によって判定することができる。反応は、典型的には約２４時間以内に、いくつかの実施態様では、約１６時間以内に完了する。
工程（ａ）及び（ｂ）は、典型的には、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施される。
反応の完了時に、アルコール（例えばメタノール）及び有機酸（例えば酢酸）を加えて反応混合物をクエンチし、続いて水及び非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）を添加してもよい。有機相を水相から分離し、その有機相を水で１回以上（例えば１、２、３回又はそれ以上）、ブラインで１回以上（例えば１、２、３回又はそれ以上）洗浄し、乾燥させ（例えば硫酸マグネシウムを用いて）、減圧中で濃縮して、化合物（７ａ）又は（７ｂ）を油状物又は固体として得ることができる。通常、化合物（７ａ）及び（７ｂ）をさらに精製せずに使用して、化合物（６ａ）及び（６ｂ）を形成することができる。
［式（９ａ）及び（９ｂ）の化合物の調製］
式（９ａ）又は（９ｂ）の化合物は、式（１２ａ）又は（１２ｂ）の化合物とハロゲン化剤との溶媒中での反応を含む方法で調製することができる。
Figure 2018517706
上式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、上に概して述べた通りである。
化合物（１２ａ）が反応して化合物（９ａ）を形成し、化合物（１２ｂ）が反応して化合物（９ｂ）を形成する。
ハロゲン化剤は、臭素化剤又は塩素化剤であってもよい。ハロゲン化剤は、臭化ホスホリル（ＰＯＢｒ３）及び塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）からなる群より選択することができる。一実施態様では、ハロゲン化剤は、ＰＯＢｒである。別の実施態様において、ハロゲン化剤は、ＰＯＣｌ３である。
任意の適切な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素、又はジメチルホルムアミド若しくはジメチルアセトアミド（dimethacetamide）などのアミド溶媒を使用することができる。一実施態様では、芳香族溶媒は、トルエンである。別の実施態様では、アミド溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一実施態様では、溶媒は、無水である。溶媒中の化合物（１２ａ）又は（１２ｂ）の濃度は、約０．００１ｍｏｌ／Ｌ〜約２．０ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０１〜約１．７５ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜約１．５ｍｏｌ／Ｌである。一実施態様では、溶媒中の化合物（１２ａ）又は（１２ｂ）の濃度は、約０．５〜約２．０ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．７〜約１．０、例えば約０．７４ｍｏｌ／Ｌ又は約０．７５ｍｏｌ／Ｌ又は約０．９６９ｍｏｌ／Ｌである。一実施態様では、溶媒中の化合物（１２ａ）又は（１２ｂ）の濃度は、約０．０１〜約０．５ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０５〜約０．１ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０６ｍｏｌ／Ｌである。
所望であれば、化合物（１２ａ）又は（１２ｂ）は、ハロゲン化剤と反応させる前に共沸的に乾燥させてもよい。
化合物（１２ａ）又は（１２ｂ）、溶媒、及びハロゲン化剤は、任意の適切な順序で添加され得る。ただし、一実施態様では、化合物（１２ａ）又は（１２ｂ）及びハロゲン化剤は、反応器内で溶媒と組み合わせられる。別の実施態様では、化合物（１２）又は（１２ｂ）を溶媒と共に反応器に入れ、続いてハロゲン化剤を添加する。
反応混合物は、約５０〜約２００℃の範囲内、例えば約６０〜約１７５℃、例えば約７５〜約１６０℃の範囲の温度に加熱され得る。一実施態様では、反応は、溶媒の還流温度に加熱されてもよい。したがって、溶媒がベンゼンである場合、反応温度は、ベンゼンの沸点、すなわち約８０℃であってもよい。溶媒がトルエンである場合、反応温度は、トルエンの沸点、すなわち約１１１℃であってもよい。溶媒がキシレンである場合、反応温度は、キシレンの沸点、すなわち約１３８〜約１４４℃の範囲であってもよい。溶媒がジメチルホルムアミドである場合、反応温度は、ＤＭＦの沸点、すなわち約１５３℃であってもよい。
この反応は、例えば窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施され得る。
反応は、反応が実質的に完了したと判定されるまでの時間実施される。反応の完了は、工程内分析によって判定することができる。反応は、典型的には約２４時間以内に、いくつかの実施態様では、約１６時間以内に完了する。反応の過程でハロゲン化水素（例えばＨＢｒ又はＨＣｌ）が形成され、バブラーの使用によって放出され得る。
反応の完了時に、反応混合物を氷／水中に懸濁させ、一定時間（例えば約２時間）撹拌し、濾過し、減圧中で乾燥させてもよい。乾燥は、既知の方法を用い、例えば１〜３０ｍｂａｒの減圧下、１時間〜５日間、１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。
あるいは、反応混合物を（例えば室温に）冷却してもよい。水を反応混合物に、任意選択的に無機塩基に添加してもよい。適切な無機塩基の例には、水酸化物およびアルコキシドが含まれるが、これらに限定されない。適切な水酸化物には、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）又はテトラアルキルアンモニウム水酸化物（例えばテトラブチルアンモニウム水酸化物）が含まれる。一実施態様において、無機塩基は、水酸化ナトリウムである水酸化物である。水酸化ナトリウムは、ｐＨが約１０−１４になるまで反応混合物に添加することができる。適切なアルコキシドには、アルカリ金属アルコキシド（例えばリチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシド（例えばリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド（methoixde））、又はテトラアルキルアンモニウムアルコキシド（例えばテトラブチルアンモニウム水酸化物）が含まれる。
水性相と有機相を分離し、水性相を溶媒で１回以上（例えば、上記の芳香族溶媒で１、２又は３回）洗浄する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（例えば１、２、３回又はそれ以上）、乾燥させ（例えば硫酸マグネシウムを用いて）、減圧中で濃縮し、化合物（９ａ）又は（９ｂ）を得た。化合物（９ａ）又は（９ｂ）は、極性非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）に溶解し、任意選択的にシリカゲルのパッドに通してもよく、溶媒を減圧中で除去して純粋な生成物を得ることができる。
あるいは、合わせた有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮した。生成物をケトン溶媒（例えばアセトン）に取り、溶液を加熱還流した後、熱濾過する。その後、ケトン溶媒を一部蒸発させ、スラリーを生成し、これを濾過し、乾燥させてもよい。
通常、化合物（９ａ）及び（９ｂ）をさらに精製せずに使用して、化合物（７ａ）及び（７ｂ）を形成することができる。
［式（１２ａ）及び（１２ｂ）の化合物の調製］
式（１２ａ）又は（１２ｂ）の化合物は、式（１３ａ）又は（１３ｂ）の化合物を酸と反応させる工程を含む方法で調製することができる。
Figure 2018517706
上式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、上に概して述べた通りである。
化合物（１３ａ）が反応して化合物（１２ａ）を形成し、化合物（１３ｂ）が反応して化合物（１２ｂ）を形成する。
化合物（１３ａ）又は（１３ｂ）を環化して化合物（１２ａ）又は（１２ｂ）を形成することができる、任意の適切な酸を使用してもよい。酸は、硫酸又は塩酸などの鉱酸であってもよい。一実施態様において、酸は、濃酸（例えば９８％硫酸）であってもよい。別の実施態様において、酸は、酸の水溶液であってもよい。水：酸の任意の適切なｗ／ｗ比を使用することができる。例えば、水：酸のｗ／ｗ比は、約１０：約０．０１〜約０．０１：約１０、例えば約５：約１〜約１：約５、例えば約１：約３であってもよい。水及び／又は酸の量は、化合物（１３ａ）又は（１３ｂ）を化合物（１２ａ）又は（１２ｂ）に環化するのに十分な水及び／又は酸があれば、特に限定されない。
式（１３ａ）又は（１３ｂ）の化合物：酸のｗ／ｗ比は、例えば約１０：約０．０１〜約０．０１：約１０、例えば約５：約１〜約１：約５の範囲、例えば約１：約３であってもよい。
酸を、約５０〜約９５℃、例えば約５０〜約８５℃、例えば約６０〜約８０℃の範囲の温度、例えば約７５℃に加熱し、その後化合物（１３ａ）又は（１３ｂ）と反応させる。化合物（１３ａ）又は（１３ｂ）及び酸は、任意の適切な順序で添加され得る。ただし、一実施態様では、酸を反応器に入れ、化合物（１３ａ）又は（１３ｂ）を酸に添加する。化合物（１３ａ）又は（１３ｂ）は、一定時間（例えば３０分）にわたって一度に、又は少しずつ添加してよい。別の実施態様では、化合物（１３ａ）又は（１３ｂ）を反応器に入れ、酸を化合物（１３ａ）又は（１３ｂ）に添加する。酸は、一定時間にわたって一度に、又は少しずつ添加してよい。
反応混合物は、約５０〜約１００℃の範囲内、例えば約６０〜約１００℃、例えば約７５〜約１００℃の範囲の温度に加熱され得る。反応混合物は通常、反応の過程で撹拌され、たとえ固体の塊が生成されたとしても、これらは適宜（例えばテフロン（登録商標）ロッドを使用して）粉砕することができる。
反応は、反応が実質的に完了したと判定されるまでの時間実施される。反応の完了は、工程内分析によって判定することができる。反応は、典型的には約２４時間以内に、いくつかの実施態様では、約５時間以内に完了する。
反応が完了したら、反応混合物を（例えば室温に）冷却してもよい。反応混合物は、例えば反応混合物を水に添加するか、又は水を反応混合物に添加して、沈殿物を得ることにより、水で希釈することができる。該沈殿物を濾過し、任意選択的に水で（例えば１、２、３回又はそれ以上）洗浄し、乾燥させてもよい。一実施態様では、その後沈殿物をエタノールから結晶化し、得られた固体をトルエンなどの芳香族炭化水素溶媒で１回以上（例えば１、２、３回又はそれ以上）ストリッピングして残留水を除去する。別の実施態様では、沈殿物をケトン溶媒、例えばアセトンで１回以上（例えば１、２、３回又はそれ以上）洗浄し、固体を乾燥させる。
どのような方法でも化合物（１２ａ）又は（１２ｂ）を回収し、乾燥させる。乾燥は、既知の方法を用い、例えば１〜３０ｍｂａｒの減圧下、１時間〜５日間、１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。通常、化合物（１２ａ）及び（１２ｂ）をさらに精製せずに使用して、化合物（９ａ）及び（９ｂ）を形成することができる。
［式（１３ａ）の化合物の調製］
式（１３ａ）の化合物は、以下の式（１４）のナフチルアミン又はその塩を式（１５）の化合物と反応させる工程を含む方法で調製することができ、
Figure 2018517706
上式中：
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、上に概して述べた通りであり；
ＬＧは、脱離基である。
式（１４）のナフチルアミンは、遊離塩基又はその塩であってもよい。一実施態様では、化合物（１４）の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩又はヨウ化水素酸塩であってもよい。
ＬＧは、ハロゲン化物、−Ｏ−アルキル、及びスルホネートエステルからなる群より選択され得る脱離基である。一実施態様では、脱離基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ等のハロゲン化物である。別の実施態様では、脱離基は、−Ｏ−Ｅｔ又は−Ｏ−Ｍｅなどの−Ｏ−アルキルである。
一実施態様では、式（１５）の化合物は、プロピオニルクロリドである。
反応は、塩基をさらに含んでもよい。化合物（１４）の−ＮＨ２基を脱プロトン化することができるが、そうでなくとも反応に悪影響を及ぼさない、任意の適切な塩基を用いてもよい。適切な塩基には、限定されないが、酢酸ナトリウムなどの無機塩基と、ルチジン又はトリエチルアミンなどの有機塩基が含まれる。
化合物（１５）は、化合物（１４）又はその塩に対して化学量論量又はそれ以上の量で存在してもよい。化合物（１５）の遊離塩基を反応させる場合、化学量論量又はわずかに過剰の塩基、例えば化合物（１５）対塩基のモル比でおよそ１：１．１〜１：１．５が適切である。ただし、化合物（１５）の塩を利用する場合、化合物（１５）の塩から化合物（１５）の遊離塩基を形成し、アミノ基を脱プロトン化するためには、過剰の塩基が通常必要である。これに関しては、化合物（１５）の塩の塩基に対するモル比は、約１：５〜約１：２０、例えば約１：７．５〜約１：１５、例えば約１：１０とすることができる。
反応は、溶媒をさらに含んでもよい。例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの塩素化溶媒、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素、又は、例えばＴＨＦ又はＭＴＢＥなどのアルキルエーテルといった、エーテル溶媒などの任意の適切な溶媒を使用することができる。一実施態様では、溶媒は、キシレンである。溶媒中の化合物（１４）の濃度は、約０．００１ｍｏｌ／Ｌ〜約１０．０ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０１〜約７．５ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜約５．０ｍｏｌ／Ｌである。一実施態様において、溶媒中の化合物（１４）の濃度は、約０．７８ｍｏｌ／Ｌである。
この反応は、例えば窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施され得る。
化合物（１４）、化合物（１５）、塩基（存在する場合）、及び溶媒（存在する場合）は、任意の適切な順序で添加され得る。ただし、本発明の一実施態様では、化合物（１４）及び溶媒（存在する場合）を反応器に入れ、塩基（存在する場合）と化合物（１５）とを加える。
化合物（１５）を反応混合物に添加する間、反応の温度範囲は一般に、約−１０℃〜約３５℃の間の１又は複数の温度で維持され得る。一実施態様では、反応混合物は、約５ｏＣ未満、例えば約０℃の温度で維持される。反応混合物の温度をこれらの範囲内に保つために、一定時間にわたり式（１５）の化合物をゆっくりと添加する。
反応は、約３０分〜約７２時間、例えば約３０分から約２４時間継続してもよい。この時間中、反応温度は、約−１０℃から約２５℃の間で１回以上変えることができる。反応の完了時に、沈殿物を濾別し、濾液を、例えばＤＣＭ／１０％ＨＣｌで１回以上（例えば１、２、３又はそれ以上）抽出してもよい。有機層を水層から分離し、有機層を合わせ、乾燥させ（例えば硫酸マグネシウムを使用）、減圧中で乾燥させてもよい。乾燥は、既知の方法を用い、例えば１〜３０ｍｂａｒの減圧下、１時間〜５日間、１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。典型的には、化合物（１３ａ）をさらに精製することなく使用して、化合物（１２ａ）を形成することができる。
［式（１３ｂ）の化合物の調製］
式（１３ｂ）の化合物は、式（１４）の化合物を式（１６）の化合物又は式（１７）の化合物と反応させることにより調製することができる。
Figure 2018517706
上式中：
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、上に概して述べた通りであり；
Ｒ４０及びＲ４１は、無置換アルキル及び置換アルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ４０及びＲ４１は、相互連結し、それらが結合している炭素と共に環を形成し；及び
ＬＧは、脱離基である。
一実施態様において、Ｒ４０及びＲ４１は、メチル基である。
Ｒ４０とＲ４１とが相互連結して、それらが結合している炭素原子と共に環を形成している場合、基は、例えば骨格−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝２、３又は４）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨＭｅ−（ただしこれらに限定されない）から誘導される置換又は無置換のキラル又はアキラル架橋を形成することができる。
ＬＧは、ハロゲン化物、−Ｏ−アルキル、及びスルホネートエステルからなる群より選択され得る脱離基である。一実施態様では、脱離基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ等のハロゲン化物である。別の実施態様では、脱離基は、−Ｏ−Ｅｔ又は−Ｏ−Ｍｅなどの−Ｏ−アルキルである。
反応は、塩基をさらに含んでもよい。化合物（１４）の−ＮＨ２基を脱プロトン化することができるが、そうでなくとも反応に悪影響を及ぼさない、任意の適切な塩基を用いてもよい。適切な塩基には、限定されないが、酢酸ナトリウムなどの無機塩基と、ルチジン又はトリエチルアミンなどの有機塩基が含まれる。
化合物（１４）は、化合物（１４）又はその塩に対して化学量論量又はそれ以上の量で存在してもよい。化合物（１４）の遊離塩基を反応させる場合、化学量論量又はわずかに過剰の塩基、例えば化合物（１４）の塩基に対するモル比でおよそ１：１．１〜１：１．５が適切である。ただし、化合物（１４）の塩を利用する場合、化合物（１４）の塩から化合物（１４）の遊離塩基を形成し、アミノ基を脱プロトン化するためには、過剰の塩基が通常必要である。これに関しては、化合物（１４）の塩の塩基に対するモル比は、約１：５〜約１：２０、例えば約１：７．５〜約１：１５、例えば約１：１０とすることができる。
反応は、溶媒をさらに含んでもよい。例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの塩素化溶媒、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素、又は、例えばＴＨＦ又はＭＴＢＥなどのアルキルエーテルといった、エーテル溶媒などの任意の適切な溶媒を使用することができる。一実施態様では、溶媒は、キシレンである。溶媒中の化合物（１４）の濃度は、約０．００１ｍｏｌ／Ｌ〜約１０．０ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０１〜約７．５ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜約５．０ｍｏｌ／Ｌである。一実施態様において、溶媒中の化合物（１４）の濃度は、約０．７８ｍｏｌ／Ｌである。別の実施態様において、溶媒中の化合物（１４）の濃度は、約４．１１ｍｏｌ／Ｌである。
式（１４）のナフチルアミン、ＬＧ、塩基（存在する場合）、溶媒（存在する場合）は、上に概して述べた通りである。
化合物（１６）又は（１７）は、化合物（１４）又はその塩に対して化学量論量又はそれ以上の量で存在してもよい。化合物（１４）の遊離塩基を反応させる場合、化学量論量又はわずかに過剰の化合物（１６）又は（１７）は、例えば化合物（１４）対化合物（１６）又は（１７）のモル比でおよそ１：１．１〜１：１．５が適切である。ただし、化合物（１４）の塩を利用する場合、化合物（１４）の塩から化合物（１４）の遊離塩基を形成し、アミノ基を脱プロトン化するためには、過剰の塩基が通常必要である。これに関しては、化合物（１４）の塩の塩基に対するモル比は、約１：５〜約１：２０、例えば約１：７．５〜約１：１５、例えば約１：１０とすることができる。
この反応は、例えば窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施され得る。
化合物（１４）、化合物（１６）又は（１７）、塩基（存在する場合）、及び溶媒（存在する場合）は、任意の適切な順序で添加され得る。ただし、本発明の一実施態様では、化合物（１４）及び溶媒（存在する場合）を反応器に入れ、塩基（存在する場合）と化合物（１６）又は（１７）とを加える。
化合物（１６）又は（１７）を反応混合物に添加する間、反応の温度範囲は一般に、約５０℃〜約２００℃の間の１又は複数の温度で維持され得る。選択する温度は、イミンの代わりに所望のアミドが形成されるような温度である。理論に束縛されることを望むものではないが、より高い温度は（例えば反応混合物をキシレン中で還流させることにより）所望のアミドの形成に有利に働く一方、より低い温度はイミンの形成に有利に働くと考えられる。一実施態様では、反応混合物は、約１７５ｏＣ未満、例えば約１６０℃〜１６５℃の温度で維持される。別の実施態様において、反応は、ＴＨＦの還流温度、すなわち約６６℃に維持される。
反応は、約３０分〜約７２時間、例えば約３０分から約２４時間継続してもよい。反応の完了時に、生成物が反応フラスコ中で凝固するまで、反応混合物を減圧中で濃縮してもよい。そうするために、アルカン溶媒（例えばヘキサン又はヘプタン）を用いて沈殿物を回収し、任意選択的に、さらなるアルカン溶媒（例えばヘキサン又はヘプタン）で１回以上洗浄してもよい。あるいは、沈殿物を濾過する前に、水性酸（例えば塩酸（ＨＣｌ）水溶液）を一定時間激しく撹拌しながら反応混合物に添加してもよい。その後、沈殿物を水で１回以上洗浄し、デシケーター内で乾燥させてもよい。
沈殿物は、既知の方法を用い、例えば１〜３０ｍｂａｒの減圧下、１時間〜５日間、１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲の温度で乾燥させることができる。
あるいは、反応の完了時に、反応混合物をエステル溶媒（例えば酢酸エチル）で希釈し、水で１回以上（例えば１、２、３回又はそれ以上）ブラインで洗浄し、（例えば硫酸ナトリウムで）乾燥させてもよい。生成物は、有機溶媒を除去することによって、例えば当該技術分野において周知の蒸留又はストリッピング法を用いて温度を上昇させるか又は減圧することによって得ることができる。
化合物（１３ｂ）をさらに精製せずに使用して、化合物（１２ｂ）を形成することができる。
［式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物の調製］
上記の方法に加えて、式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物又はそれらの塩（以下に示す）は、式（２０ａ）又は（２０ｂ）の化合物、又はそれらの塩を還元することによって調製することができる。化合物（２０ａ）が化合物（１ａ）に還元され、化合物（２０ｂ）が化合物（１ｂ）に還元される。
Figure 2018517706
この方法はシアノ（−ＣＮ）基の還元を含むため、式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、すべて−Ｈである。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、上に概して述べた通りである。
一実施態様では、還元は、水素化反応であってもよい。水素化反応は、水素化触媒の存在下、適切な溶媒中で、化合物（２０ａ）又は（２０ｂ）を気体水素と反応させることを含み得る。水素化触媒は、不均一又は均一触媒、好ましくは不均一触媒である。触媒（不均一であれ均一であれ）は、それが化合物（２０ａ）又は（２０ｂ）に存在する別の基を還元するよりも優先的にシアノ（−ＣＮ）を還元するように、選択される必要がある。一実施態様では、不均一触媒は、不均一な白金族金属（ＰＧＭ）触媒、例えば不均一パラジウム又は白金触媒である。一実施態様では、不均一触媒は、不均一パラジウム触媒である。パラジウム触媒の例には、コロイド状パラジウム、パラジウムスポンジ、パラジウムプレート又はパラジウムワイヤーが含まれるが、これらに限定されない。パラジウム触媒の例には、コロイド状白金、白金スポンジ、白金プレート又は白金ワイヤーが含まれるが、これらに限定されない。
不均一なＰＧＭ金属触媒は、固体担体上のＰＧＭであってもよい。担体は、炭素、アルミナ、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム、チタニア、シリカ、ジルコニア、セリア、及びそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。担体がアルミナである場合、アルミナは、アルファ−Ａｌ２Ｏ３、ベータ−Ａｌ２Ｏ３、ガンマ−Ａｌ２Ｏ３、デルタ−Ａｌ２Ｏ３、シータ−Ａｌ２Ｏ３又はそれらの組み合わせの形態であってもよい。担体が炭素である場合、炭素は、活性炭（例えば中性、塩基性又は酸性活性炭）、カーボンブラック又はグラファイト（例えば天然又は合成グラファイト）の形態であってもよい。不均一なＰＧＭ触媒の例は、炭素上のパラジウムである。別の不均一なＰＧＭ触媒の例は、炭素上の白金である。
触媒充填量は、約２０モル％までである。より多い触媒充填量で所望の還元を行うことができるが、ＰＧＭの量を増やすと、プロセスが不経済になる。触媒充填量は、一実施態様では１０モル％までであり、別の実施形態では約０．１〜１０．０モル％の範囲である。
反応混合物は、酸をさらに含んでもよい。理論に縛られることを望むものではないが、酸は、二量化副反応を回避することによりアミンの形成を助けると考えられる。酸は、任意の適切な酸、例えばハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸等）などである。酸を水素化反応に対する試薬として添加してもよく、又は化合物（２０ａ）及び（２０ｂ）を酸付加塩として反応させることもできる。この塩は、上に概して述べた通りである。理論に束縛されることを望むわけではないが、ベンゾ縮合ピリジニルＮ原子は、水素化が進行するためにプロトン化される必要があると考えられる。
任意の適切な溶媒、例えば極性溶媒（アルコールなど）を利用することができる。アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの混合物からなる群より選択することができる。一実施態様では、溶媒は、メタノールである。
化合物（２０ａ）又は（２０ｂ）は、水素化触媒と共に圧力容器に入れてもよい。その後、圧力容器を組み立て、１回以上の窒素／減圧サイクル（例えば１、２、３又は４サイクル）でパージすることができる。その後、アルコール溶媒を注入口から添加し、化合物（２０ａ）又は（２０ｂ）の溶液を形成することができる。これは、約０．０１から約１モルの範囲、例えば約０．３モルの濃度を有し得る。水素化触媒は、不均一である場合、アルコール溶媒に溶解しない。ただし、水素化触媒が均一であれば、アルコール溶媒に溶解することができ、化合物（２０ａ）又は（２０ｂ）と共に溶液を形成し得る。
アルコール溶媒を添加したら、圧力容器を１回以上の窒素／減圧サイクル（例えば１、２、３、４又は５サイクル）、続いて１回以上の水素／減圧サイクル（例えば１、２、３、４又は５サイクル）でもう一度パージすることができる。パージの間、反応混合物を、溶解した酸素の除去を促進するために（攪拌又は振盪のいずれかによって）かき混ぜる。その後、圧力容器を水素で（例えば約５ｂａｒまで）加圧し、撹拌し、（例えば約３０℃）に加熱してもよい。水素ガスの取り込みは、一定時間が経過した後に開始することができる。水素の取り込みが始まると、圧力容器は、任意選択的に水素で減圧してもよい。
典型的には、水素化触媒は反応混合物に１回入れれば十分だが、反応が実質的に完了しておらず、出発物質が残っていることが（例えば工程内分析により）判ったら、第２又はそれ以上の充填物を添加して、水素化を継続してもよい。
水素化実施時の圧力に特に制限はない。この点に関して、水素化は、約７ｂａｒ（約１００ｐｓｉ）までの範囲、例えば約５±１ｂａｒの初期水素圧で都合よく実施することができる。
反応温度は、適切には約１５から約７５℃の範囲内、例えば約２０から約６０℃、例えば約２５から約５０℃の範囲内であり得る。一実施態様では、反応温度は、約３０℃であってもよい。
その後、もはや水素の取り込みがなくなるまで、水素ガスの存在下で、反応混合物を撹拌してもよい。水素化反応は、反応が実質的に完了したと判定されるまでの時間実施される。反応の完了は、工程内分析によって、又はもはや水素ガスの取り込みがないことを確認することによって、判定することができる。水素化は、典型的には約２４時間以内に、いくつかの実施態様では、約９０分以内に完了する。
反応の完了時に、反応器を周囲温度に冷却し、１回以上の窒素／減圧サイクル（例えば１、２、３、４又は５サイクル）でパージして過剰の水素ガスを除去することができる。水素化触媒は、（例えばセライトパッドを使用する）ろ過などの任意の適切な方法で除去し、アルコール溶媒で１回以上（例えば１、２、３回又はそれ以上）洗浄し、濾液はさらに所望のように処理してもよい。所望により、式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物の回収前に、溶媒の一部を蒸発させてもよい。
どのような方法でも化合物（１ａ）又は（１ｂ）を回収し、分離した化合物を洗浄し、その後乾燥させる。乾燥は、既知の方法を用い、例えば１〜３０ｍｂａｒの減圧下、１時間〜５日間、１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。所望であれば、化合物（１ａ）又は（１ｂ）を再結晶化することができるが、特定の実施態様では、通常これは必要ではない。
［式（２０ａ）及び（２０ｂ）の化合物の調製］
式（２０ａ）及び（２０ｂ）の化合物は、式（９ａ）及び（９ｂ）の化合物をシアン化することにより調製することができる（上で論じた）。
Figure 2018517706
これに関しては、化合物（９ａ）が化合物（２０ａ）にシアン化され、化合物（９ｂ）が化合物（２０ｂ）にシアン化される。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｂ、及びｃは、上に概して述べた通りである。
該方法は、式（２０ａ）又は（２０ｂ）の化合物を溶媒中のシアン化試薬で処理することを含み得る。
シアン化試薬は、シアン化銅（Ｉ）、Ｚｎ（ＣＮ）２又はＫ４Ｆｅ（ＣＮ）６（フェロシアン化カリウム）などの任意の適切なシアン化試薬であってよい。
溶媒は、極性非プロトン性溶媒などの任意の適切な溶媒であってよい。極性非プロトン性溶媒は、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）など）、及びＮ−（アルキル）−ピロリジノン（Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなど）からなる群より選択することができる。一実施態様において、溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）である。一実施態様では、溶媒は、無水である。溶媒中の化合物（９ａ）又は（９ｂ）の濃度は、約０．００１ｍｏｌ／Ｌ〜約２．０ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０１〜約１．７５ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜約１．５ｍｏｌ／Ｌである。一実施態様では、溶媒中の化合物（９ａ）又は（９ｂ）の濃度は、約０．１〜約１．０ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．１〜約０．９、例えば約０．２ｍｏｌ／Ｌ又は約０．６ｍｏｌ／Ｌ又は約０．７ｍｏｌ／Ｌである。一実施態様では、溶媒中の化合物（９ａ）又は（９ｂ）の濃度は、約０．０１〜約０．９ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．３〜約０．７ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．４７又は０．６ｍｏｌ／Ｌである。
化合物（９ａ）又は（９ｂ）、シアン化試薬、及び溶媒は、任意の適切な順序で添加され得る。ただし、一実施態様では、化合物（９ａ）又は（９ｂ）及びシアン化試薬は、反応器内で溶媒と組み合わせられる。別の実施態様では、化合物（９ａ）又は（９ｂ）を溶媒と共に反応器に入れ、続いてシアン化試薬を添加する。
反応混合物は、約５０〜約２００℃の範囲内、例えば約６０〜約１７５℃、例えば約１００〜約１６０℃の範囲の温度、例えば１５０℃に加熱され得る。
この反応は、例えば窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施され得る。
反応は、反応が実質的に完了したと判定されるまでの時間実施される。反応の完了は、工程内分析によって判定することができる。反応は、典型的には約２４時間以内に、いくつかの実施態様では、約４時間以内に完了する。
反応の完了時に、反応混合物を（例えば塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物、水及び塩酸の混合物を添加することにより）クエンチし、一定時間（例えば約２時間）撹拌し、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒て抽出してもよい。粗生成物は、塩素化溶媒を単に蒸発させることによって回収することができ、その後、水中でスラリー化し、濾過することができる。式（２０ａ）又は（２０ｂ）の化合物は、粗物質をトルエンから分別結晶させることによって純粋な形態で得ることができる。
どのような方法でも錯体を回収し、分離した化合物を好ましくは乾燥させる。乾燥は、既知の方法を用い、例えば０．１〜３０ｍｂａｒで１時間〜５日間、１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。
［式（３）の遷移金属錯体］
別の態様において、本発明は、以下の式（３）の遷移金属錯体を提供する。
［ＭＸ （Ｌ１）ｍ （Ｌ２）］
（３）
上式中：
Ｍは、ルテニウム、オスミウム又は鉄であり、
Ｘは、アニオン性配位子であり、
Ｌ１は、単座リン配位子又は二座リン配位子であり、
ｍは、１又は２であり、ここで、
ｍが１の場合、Ｌ１は、二座リン配位子であり、
ｍが２の場合、各Ｌ１は、単座リン配位子であり、かつ
Ｌ２は、以下の式（２ａ）又は（２ｂ）の三座配位子であり、
Figure 2018517706
上式中：
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、-Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；かつ
ｃは、０、１、２又は３から選択される。
Ｍは、ルテニウム、オスミウム又は鉄からなる群より選択される遷移金属である。一実施態様では、Ｍは、ルテニウムである。Ｍがルテニウムの場合、ＭはＲｕ（ＩＩ）であってよい。別の実施態様では、Ｍは、オスミウムである。Ｍがオスミウムの場合、Ｍは、Ｏｓ（ＩＩ）であってよい。別の実施態様では、Ｍは、鉄である。
Ｘは、アニオン性配位子であり、配位であっても非配位であってもよい。一実施態様では、Ｘは、配位アニオン性配位子（coordinating anionic ligand）である。別の実施態様では、Ｘは、非配位アニオン性配位子である。アニオン性配位子は、ハロゲン化物、水素化物（−Ｈ）又はＣ１−１０−アルコキシド（−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル）からなる群より選択することができる。アニオン性配位子がハロゲン化物である場合、ハロゲン化物は、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群より選択されてもよく、例えば、Ｘは−Ｃｌである。別の実施態様では、アニオン性配位子は、水素化物（−Ｈ）であってもよい。さらに別の実施態様において、アニオン性配位子は、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ（ｎ−又はｉ−）、−ＯＢｕ（ｎ−、ｉ−又はｔ−）からなる群より選択されるアルコキシドであってもよい。
Ｌ１は、リン配位子である。Ｍ原子による配位子と金属の相互作用を形成することができる任意の適切なリン化合物を使用してもよい。配位子中、各リン原子は、３個の炭素原子（第３級ホスフィン）か、又はｎ個のヘテロ原子及び３−ｎ個の炭素原子（ｎ＝１，２又は３）のいずれかに共有結合している。好ましくは、ヘテロ原子は、Ｎ及びＯからなる群より選択される。
多くの場合リン配位子はキラルであることが好ましいが、配位子Ｌ１は、キラルであってもアキラルであってもよい。様々なキラルリン配位子が記載されており、総説が入手可能である。例えば、W. Tang及びX. Zhang, Chem Rev. 2003, 103, 3029 - 3070、及びJ.C. Carretero, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 7674-7715を参照されたい。
Ｌ１が単座リン配位子である場合、ｍは、２である。各Ｌ１は、同じでも異なっていてもよい。好ましくは、Ｌ１は、第３級ホスフィン配位子ＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択することができる。Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は独立に、置換又は無置換の分岐鎖状又は直鎖状アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル又はステアリル）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチル）又はアリール基（例えばフェニル、ナフチル又はアントラシル）であってもよい。一実施態様において、アルキル基は、例えばハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）又はアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ又はプロキシ）などの１以上の置換基で場合によって置換されてもよい。アリール基は、１以上（例えば、１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリニル及びピペラジニル）又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で場合によって置換されてもよい。また、置換又は無置換のヘテロアリール基、例えばピリジルが使用されてもよい。代替実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のいずれか２つは、連結してリン原子と共に環構造（好ましくは４〜７員環）を形成していてもよい。好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、同じであり、かつ、フェニルであって、すなわちＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３は、トリフェニルホスフィンである。あるいは、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、同じであってよく、かつ、トリルであって、すなわちＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３はトリトリルホスフィン（例えばオルト−、メタ−又はパラトリトリルホスフィン）である。
あるいは、Ｌ１は、二座リン配位子であり、この場合ｍは１である。本発明において使用可能なリン配位子は、限定されないが、以下の構造形式を含む。
Figure 2018517706
Figure 2018517706
Figure 2018517706
上記の構造で、−ＰＲ２は、−Ｐ（アルキル）２（この場合アルキルは、好ましくはＣ１−Ｃ１０アルキルである）、−Ｐ（アリール）２（この場合アリールは、置換又は無置換であってもよいフェニル及びナフチルを含む）又は−Ｐ（Ｏ−アルキル）２及び−Ｐ（Ｏ−アリール）２（アルキル及びアリールは上述の通りである）であってもよい。−ＰＲ２はまた、置換又は無置換−Ｐ（ヘテロアリール）２であってもよく、この場合ヘテロアリールはフラニル（例えば２−フラニル又は３−フラニル）を含む。好ましくは、ＰＲ２は、Ｐ（アリール）２（この場合アリールはフェニル、トリル、キシリル又はアニシルを含む−）か−Ｐ（Ｏ−アリール）２のいずれかである。−ＰＲ２が−Ｐ（Ｏ−アリール）２の場合、最も好ましいＯ−アリール基は、キラル又はアキラル置換１，１’−ビフェノール及び１，１’−ビナフトールをベースとするものである。あるいは、Ｐ原子上のＲ基は、環状構造の一部として連結していてもよい。
置換基は、リン配位子中の、アルキル又はアリール置換基上に存在してもよい。通常、このような置換基は、分岐状又は直鎖状のＣ１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、及びシクロヘキシルである。
リン配位子は、好ましくは、単一エナンチオマー形態において使用される。これらのリン配位子は、一般に市販されており、その調製法は既知である。例えば、ＰＡＲＡＰＨＯＳ配位子の調製法は、国際公開第０４／１１１０６５号に、Ｂｏｐｈｏｚ配位子の調製法は、国際公開第０２／２６７５０号及び米国特許第６９０６２１２号に、並びにＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子の調製法は、欧州特許（ＥＰ）第５６４４０６号及び同第６１２７５８号に示されている。
リン配位子Ｌ１は、好ましくは、Ｂｉｎａｐ配位子、ＰＰｈｏｓ配位子、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ配位子、ＱＰｈｏｓ配位子、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ配位子、及びＢｏｐｈｏｚ配位子を含む。
Ｌ１がＢｉｎａｐ配位子である場合、この配位子は、以下の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のものであり得る。
Figure 2018517706
上式中、
Ｒ２０及びＲ２１は、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、及び置換Ｃ５−２０−アリールからなる群よりそれぞれ独立に選択される。一実施態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチル等のシクロアルキル基、又はフェニル、ナフチル若しくはアントラシル等のアリール基からなる群よりそれぞれ独立に選択される。一実施態様において、シクロアルキル基は、例えばハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）又はアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ又はプロキシ）などの１以上の置換基で場合によって置換されてもよい。アリール基は、１以上（例えば、１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリニル及びピペラジニル）又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で場合によって置換されてもよい。好ましくは、Ｒ２０及びＲ２１は同じであって、かつ、フェニル、トリル（ｏ−、ｍ−又はｐ−、好ましくはｐ−トリル）及びキシリル（例えば３，５−キシリル）からなる群より選択される。
Ｌ１がＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子である場合、この配位子は、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のものであり得る。
Figure 2018517706
上式中、
Ｒ２２及びＲ２３は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、
Ｒ２６は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、及び置換Ｃ１−２０−アルキルからなる群より選択される。
一実施態様において、Ｒ２２及びＲ２３は、置換又は無置換であって分岐鎖状又は直鎖状のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル又はステアリル）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチル）、アリール基（例えばフェニル、ナフチル又はアントラシル）、及びヘテロアリール基（フリルなど）からなる群より独立に選択される。一実施態様において、アルキル基は、例えばハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）又はアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ又はプロキシ）などの１以上の置換基で場合によって置換されてもよい。アリール基は、１以上（例えば、１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリニル及びピペラジニル）又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で場合によって置換されてもよい。ヘテロアリール基は、１以上（例えば、１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で場合によって置換されてもよい。好ましくは、Ｒ２２及びＲ２３は同じであって、かつ、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、１−ナフチル、３，５−キシリル、２−メチルフェニル、及び２−フリルからなる群、もっとも好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、１−ナフチル、及び２−フリルからなる群より選択される。
一実施態様において、Ｒ２４及びＲ２５は、置換又は無置換であって分岐鎖状又は直鎖状のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル又はステアリル）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチル）、アリール基（例えばフェニル、ナフチル又はアントラシル）、及びヘテロアリール基（フリルなど）からなる群より独立に選択される。一実施態様において、アルキル基は、例えばハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）又はアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ又はプロキシ）などの１以上の置換基で場合によって置換されてもよい。アリール基は、１以上（例えば、１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリニル及びピペラジニル）又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で場合によって置換されてもよい。ヘテロアリール基は、１以上（例えば、１、２、３、４又は５）の置換基、例えばハロゲン化物（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１０−（ジアルキル）アミノ又はトリ（ハロ）メチル（例えばＦ３Ｃ−）で場合によって置換されてもよい。好ましくは、Ｒ２４及びＲ２５は同じであって、かつ、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、１−ナフチル、３，５−キシリル、２−メチルフェニル、及び２−フリルからなる群、もっとも好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、３，５−キシリル、及び２−メチルフェニルからなる群より選択される。
一実施態様において、Ｒ２６は、無置換の分岐鎖状又は直鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル又はステアリルである。好ましくは、Ｒ２６は、メチルである。
一実施態様において、式（ＩＩａ）の配位子は、以下からなる群より選択される：
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−（４−トリフルオロメチル）フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−１−ナフチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−１−ナフチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（２−メチルフェニル）ホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（２−メチルフェニル）ホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（２−メチルフェニル）ホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（アダマンチル）ホスフィン、及び
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（アダマンチル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン。
一実施態様において、式（ＩＩｂ）の配位子は、以下からなる群より選択される：
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（（４−トリフルオロメチル）フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（２−フリル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（２−フリル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（１−ナフチル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（１−ナフチル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（２−メチルフェニル）ホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（２−フリル）ホスフィノフェロセニル］エチルジ−（２−メチルフェニル）ホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（２−メチルフェニル）ホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノフェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（アダマンチル）ホスフィン、及び
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ（アダマンチル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン。
別の好ましい実施態様において、式（ＩＩｂ）の配位子は、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノフェロセニル］エチルジフェニルホスフィンである。別の好ましい実施態様において、式（ＩＩｂ）の配位子は、（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノフェロセニル］エチルジフェニルホスフィンである。
また、リン配位子Ｌ１は、好ましくはＰＰｈ３、ＰＣｙ３（トリシクロヘキシルホスフィン）、ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｐｐｐ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、ｄｐｐｂ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、Ｄｉｐｆｃ（１，１’−ビス（ジ−イソプロピルホスフィノ）フェロセン）、ｄＣｙＰｆｃ（１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン、及びＤＢｔＰＦ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）を含む。一実施態様において、リン配位子Ｌ１は、無置換である。別の実施態様において、リン配位子Ｌ１は、置換されている。
特に好ましいリン配位子Ｌ１は、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｐ、及びｄｄｐｐｂからなる群より選択することができる。
Ｌ２は、それぞれが炭素−Ｍ結合、ピリジニル基及びアミノ基を含む式（２ａ）又は（２ｂ）のＣＮＮ三座配位子である。配位子は、それぞれが以下を介してＭ原子に配位するとき、三座配位である：
ａ） （Ｃ−８における）炭素−Ｍ結合。炭素−Ｍ結合は、式（３）の［Ｍ Ｘ （Ｌ１）ｍ （Ｌ２）］錯体の合成中にオルトメタル化によって生成される炭素−金属結合である。
ｂ） ピリジニル環の窒素原子、及び
ｃ） アミノ基の窒素原子。
一実施態様では、Ｌ２は、式（２ａ）の三座配位子である。別の実施態様では、Ｌ２は、式（２ｂ）の三座配位子である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びｂは、上に概して述べた通りである。
Ｒ７は、存在していても、存在していなくてもよい。存在しない場合、ｃは０であり、すなわちアリール環は無置換である。Ｒ７が存在する場合、ｃは、１、２又は３である。ｃが２又は３の場合、各Ｒ７は、同じでも、互いに異なっていてもよい。（各）Ｒ７は、上に概して述べた通りである。好ましい一実施態様において、ｃは０であり、すなわちＲ７は存在しない。
［式（３）の錯体の調製］
式（３）の錯体は、式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物のＣ−８が−Ｈであれば、適切な遷移金属錯体、配位子Ｌ１、式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物、又はその塩、及び塩基をアルコール溶媒中で反応させることによって調製することができる。
式（１ａ）の化合物又はその塩、式（１ｂ）の化合物又はその塩、及び配位子Ｌ１は、上に概して述べた通りである。
配位子Ｌ１は、化合物（１ａ）若しくは（１ｂ）又はその塩に対して化学量論量又はそれ以上の量で存在してもよい。化合物（１ａ）又は（１ｂ）の遊離塩基を反応させる場合、化学量論量又はわずかに過剰のＬ１、例えば化合物（１ａ）又は（１ｂ）対Ｌ１のモル比でおよそ１：１．１〜１：１．５が適切である。
遷移金属錯体は、［ルテニウム（アレーン）（ハロゲン）２］２、［ルテニウム（ハロゲン）（Ｐ（無置換又は置換アリール）３）］、［オスミウム（アレーン）（ハロゲン）２］、［オスミウム（ハロゲン）２（Ｐ（無置換又は置換アリール）３）］、及び［オスミウム（Ｎ（無置換又は置換アルキル）３）４（ハロゲン）２］からなる群より選択することができる。
アレーンは、置換基が鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６カルボアルコキシ、−ＯＨ又はＮＯ２から選択される無置換又は置換ベンゼンであってもよい。一実施態様において、アレーンは、ベンゼン、シメン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、クメン（イソプロピルベンゼン）、アニソール（メトキシベンゼン）、メチルアニソール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロベンゼン、メチル安息香酸、及びメチル安息香酸メチル（例えば２−メチル安息香酸メチル）からなる群より選択することができる。別の実施態様において、アレーンは、ベンゼン、ｐ−シメン又はメシチレン（１，３，５−トリメチルベンゼン）である。
ハロゲンは、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群より選択することができ、例えば塩素であってもよい。
Ｐ（無置換又は置換アリール）３は、Ｐ（置換アリール）３又はＰ（無置換アリール）３であってもよい。Ｐ（置換アリール）３及びＰ（無置換アリール）３の例には、限定されないが、ＰＰｈ３又はＰ（Ｔｏｌ）３が含まれ、ここでトリル基はオルト、パラ又はメタ置換されてもよい。
Ｎ（無置換又は置換アルキル）３は、Ｎ（置換アルキル）３又はＮ（無置換アルキル）３（例えばＮＥｔ３）であってもよい。
一実施態様では、［ルテニウム（ハロゲン）（Ｐ（無置換又は置換アリール）３）］は、ＲｕＣｌ２ＰＰｈ３又はＲｕＣｌ２（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）であってもよい。一実施態様では、［オスミウム（ハロゲン）２（Ｐ（無置換又は置換アリール）３）］は、ＯｓＣｌ２ＰＰｈ３又はＯｓＣｌ２（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）であってもよい。
一実施態様では、［ルテニウム（アレーン）（ハロゲン）２］２は、［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２、［ＲｕＣｌ２（ｂｅｎｚｅｎｅ）］２又は［ＲｕＣｌ２（メシチレン）］２であってもよい。一実施態様では、［オスミウム（アレーン）（ハロゲン）２］は、［ＯｓＣｌ２（ｐ−シメン）］、［ＯｓＣｌ２（ベンゼン）］又は［ＯｓＣｌ２（メシチレン）］であってもよい。
一実施態様では、［オスミウム（Ｎ（無置換又は置換アルキル）３）４（ハロゲン）２］は、［（Ｅｔ３Ｎ）４ＯｓＣｌ２］であってもよい。
適当な塩基の存在下、化合物（１ａ）及び（１ｂ）のＣ−８に水素原子が存在する場合、化合物（１ａ）及び（１ｂ）は、遷移金属原子（例えばＲｕ又はＯｓ）でオルトメタル化し、ＣＮＮ−三座配位子（２ａ）及び（２ｂ）を含む遷移金属錯体を形成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びｂは、上に概して述べた通りであり、ｃは、０、１、２又は３（ただし４ではない）であってもよい。
Figure 2018517706
塩基は、化合物（１ａ）又は（１ｂ）中のＣ−８において水素を除去することができる任意の適切な塩基であり得る。塩基の例には、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、ピリジン、ジメチルピリジン（例えば２，６−、２，３−、３，５−、２，５−又は３，４−ジメチルピリジン）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）又はアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド）が含まれる。
塩基は、化合物（１ａ）若しくは（１ｂ）又はその塩に対して化学量論量又はそれ以上の量で存在してもよい。化合物（１ａ）又は（１ｂ）の遊離塩基を反応させる場合、化学量論量又はわずかに過剰の塩基、例えば化合物（１ａ）又は（１ｂ）対塩基のモル比でおよそ１：１．１〜１：１．５が適切である。ただし、化合物（１ａ）又は（１ｂ）の塩を利用する場合、化合物（１ａ）又は（１ｂ）の塩から化合物（１ａ）又は（１ｂ）の遊離塩基を形成し、化合物（１ａ）又は（１ｂ）をＣ−１４において脱プロトン化して配位子（２ａ）又は（２ｂ）を形成するためには、過剰の塩基が通常必要である。これに関しては、化合物（１ａ）又は（１ｂ）の塩の塩基に対するモル比は、約１：５〜約１：２０、例えば約１：７．５〜約１：１５、例えば約１：１０とすることができる。
任意の適切なアルコール溶媒を利用することができる。適切なアルコールは、１２０℃未満、より好ましくは１１０℃未満、さらに一層好ましくは１００℃未満の大気圧（すなわち１．０１３５×１０５Ｐａ）での沸点を有する。好ましくは、アルコールは、乾燥している。アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの混合物からなる群より選択することができる。一実施態様では、アルコール溶媒は、イソ−プロパノール（すなわち２−プロパノール）である。
溶媒中の遷移金属錯体の濃度は、約０．００１ｍｏｌ／Ｌ〜約１０．０ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０１〜約１．０ｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．０２ｍｏｌ／Ｌ〜約０．５ｍｏｌ／Ｌである。
遷移金属錯体、配位子Ｌ１、配位子Ｌ２、及び塩基をアルコール中で組み合わせる際、これらの成分は適切な順序で混合してよいものの、一実施態様においては、遷移金属錯体及び配位子Ｌ１がアルコール溶媒中でスラリー化又は懸濁され、続いて配位子Ｌ２と塩基が添加される。遷移金属錯体及び配位子Ｌ１をアルコールと合わせた後、反応混合物を撹拌し、一定時間（例えば最大２〜３時間）加熱（例えば還流で）してもよい。この混合物は、ある期間、例えば好ましくは１分〜３時間、より好ましくは２分〜２時間、最も好ましくは２．５分〜１．５時間撹拌してもよい。その後、配位子Ｌ２及び塩基を反応混合物に添加し、反応混合物を撹拌し、さらなる期間（例えば最大５−６時間）加熱（例えば還流で）してもよい。
この反応は、例えば窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施され得る。
反応混合物は、錯体（３）を沈殿又は結晶化させるアルカン（ペンタン、ヘキサン又はヘプタンなど）で処理することができる。固体錯体（３）は、濾過、デカンテーション又は遠心分離により直接回収することができる。所望であれば、アルコール／アルカン溶媒混合物の一部を、錯体の回収前に蒸発させてもよい。
あるいは、固体錯体（３）は、アルコール／アルカン溶媒混合物を単に蒸発させることにより回収してもよい。
どのような方法でも錯体を回収し、分離した錯体を好ましくは乾燥させる。乾燥は、既知の方法を用い、例えば０．１〜３０ｍｂａｒで１時間〜５日間、１０〜６０℃、例えば２０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。光を実質的に排除する条件下で錯体を貯蔵することが望ましい場合がある。
本発明の方法により調製される錯体は、純粋であり、得られたままで、又はさらに乾燥させて、触媒用途に使用することができる。この方法は、大規模製造及び大規模触媒用途に適している。
触媒の方法
本発明の一態様では、例えば水素化反応又は移動水素化反応における式（３）の錯体の触媒としての使用が提供される。そのような反応は、広く水素還元反応と呼ぶこともできる。錯体はまた、重水素化反応、トリチウム化反応、アリルアルコールの異性化、水素受容体の有無にかかわらず行うことができる脱水素反応（例えば、アルコールのアルデヒド又はケトンへの脱水素化、又はアルコールのエステルへの脱水素化）、α、β−不飽和カルボニル中及び「水素借用」反応（脱水素工程及び水素化工程、例えばアルコールによるアミンのアルキル化を含む）中のアルケニル結合の還元において使用され得ることが想定される。式（３）の錯体は、上に記載の通りである。
一実施態様において、本方法は、式（３）の錯体の存在下で炭素−酸素二重結合を含む基質を反応させる工程を含む。
一実施態様において、この反応は水素化反応であり、この方法は、式（３）の錯体の存在下で基質を水素ガスと反応させることを含む。この反応は、アルカリ金属アルコキシド（ｉ−ＰｒＯＮａなど）をさらに含んでもよい。
一実施態様において、この反応は重水素化反応であり、この方法は、式（３）の錯体の存在下で基質を重水素ガスと反応させることを含む。この反応は、アルカリ金属アルコキシド（ｉ−ＰｒＯＮａなど）をさらに含んでもよい。
一実施態様において、この反応はトリチウム化反応であり、この方法は、式（３）の錯体の存在下で基質をトリチウムガスと反応させることを含む。この反応は、アルカリ金属アルコキシド（ｉ−ＰｒＯＮａなど）をさらに含んでもよい。
一実施態様において、この反応は移動水素化反応であり、この方法は、式（３）の錯体の存在下で基質を水素供与体と反応させることを含む。水素供与体は、ギ酸、ギ酸アルカリ金属塩、及びアルコール（例えばアルコール基が結合している炭素原子に対してαである炭素に水素原子を有するアルコール、例えばイソ−プロパノール）から選択することができる。この反応は、アルカリ金属アルコキシド（ｉ−ＰｒＯＮａなど）をさらに含んでもよい。一実施態様において、基質は、アルデヒドであってもよく、水素供与体は、ギ酸アンモニウムであってもよい。この場合、アルデヒドは、第１級アルコールに還元される。本明細書で使用する場合、水素供与体は、気体水素ではない。
炭素−酸素二重結合を含有する化合物の例には、ケトン、アルデヒド、エステル、及びラクトンなどが含まれる。
該方法は、基質を還元する工程、例えばカルボニル含有基質の水素化により対応するアルコールを得る工程を含み得る。
水素化されるのに適した基質には、限定されないが、以下の式（Ｉ）のカルボニルが含まれる。
Figure 2018517706
上式中、
Ｒ５００及びＲ５１０は、水素、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ３−２０−シクロアルコキシ、置換Ｃ３−２０−シクロアルコキシ、無置換Ｃ２−２０−アルケニル、置換Ｃ２−２０−アルケニル、無置換Ｃ４−２０−シクロアルケニル、置換Ｃ４−２０−シクロアルケニル、無置換Ｃ２−２０−アルキニル、置換Ｃ２−２０−アルキニル、無置換Ｃ６−２０−アリール、置換Ｃ６−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−シクロヘテロアルキル、置換Ｃ２−２０−シクロヘテロアルキル、無置換Ｃ３−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ３−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ６００Ｒ６１０、−ＣＯＲ６００、−ＣＯＯＲ６００、−ＣＯＮＲ６００Ｒ６１０、無置換−Ｃ１−２０−アルキル−ＣＯＯＲ６００、置換−Ｃ１−２０−アルキル−ＣＯＯＲ６００、無置換−Ｃ１−２０−アルキル−ＣＯＲ６００、置換−Ｃ１−２０−アルキル−ＣＯＲ６００、無置換−Ｃ１−２０−アルキル−ＣＯＮＲ６００Ｒ６１０、置換−Ｃ１−２０−アルキル−ＣＯＮＲ６００Ｒ６１０、無置換−Ｃ２−２０−アルキニル−Ｃ６−２０−アリール、置換−Ｃ２−２０−アルキニル−Ｃ６−２０−アリール、無置換−Ｃ２−２０−アルキニル−Ｃ１−２０−アルキル、置換−Ｃ２−２０−アルキニル−Ｃ１−２０−アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され；又は
Ｒ５００とＲ５１０は、無置換Ｃ１−２０アルキル、置換Ｃ１−２０アルキル、無置換Ｃ１−２０アルコキシ、置換Ｃ１−２０アルコキシ、無置換Ｃ２−２０アルケニル又は置換Ｃ２−２０アルケニルによって結合し；又は
Ｒ５００及びＲ５１０は、結合して、無置換−（ＣＨ２）ｔ−（オルト−Ｃ５−６−アリール）−（ＣＨ２）ｕ−鎖、置換−（ＣＨ２）ｔ−（オルト−Ｃ５−６−アリール）−（ＣＨ２）ｕ−鎖、無置換-（ＣＨ２）ｔ−（オルト−Ｃ５−６−アリール）−ＬＱ−（ＣＨ２）ｕ−鎖、置換-（ＣＨ２）ｔ−（オルト−Ｃ５−６−アリール）−ＬＱ−（ＣＨ２）ｕ−鎖、無置換−（ＣＨ２）ｔ−（オルト−Ｃ５−６−ヘテロアリール）−（ＣＨ２）ｕ−鎖、置換−（ＣＨ２）ｔ−（オルト−Ｃ５−６−ヘテロアリール）−（ＣＨ２）ｕ−鎖によって５、６又は７員環を形成し；
ここでｔは、０又は１から選択される整数であり、
ｕは、２、３又は４から選択される整数であり、
−ＬＱ−は、−Ｏ−、−Ｎ−、及び−ＳＯ２−からなる群より選択され；
ここで置換基は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ３−２０−シクロアルコキシ、無置換Ｃ６−２０−アリール、無置換Ｃ６−２０アリールオキシ、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−シクロヘテロアルキル、無置換Ｃ３−２０−ヘテロアリール、直鎖又は分岐鎖状トリ−Ｃ１−２０−アルキルシリル−、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ６００Ｒ６１０、−ＣＯＲ６００、−ＣＯＯＲ６００、−ＣＯＮＲ６００Ｒ６１０、及び−ＣＦ３からなる群より選択され；
ここでＲ６００及びＲ６１０は、水素、無置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ３−２０−シクロアルコキシ、無置換Ｃ６−２０−アリール、無置換Ｃ６−２０アリールオキシ、及び−ＯＨからなる群より独立に選択される。
一実施態様において、Ｒ５００及びＲ５１０は、両方が水素ではない。
一実施態様において、Ｒ５００及びＲ５１０の一方は水素であり、Ｒ５００及びＲ５１０のもう一方は上述の基から選択され、すなわち式（Ｉ）のカルボニルは、アルデヒドである。
一実施態様において、Ｒ５００又はＲ５１０のいずれも水素ではない場合、Ｒ５００及びＲ５１０は、上述の基から独立に選択され、すなわち式（Ｉ）のカルボニルは、ケトンである。
反応は、非不斉又は不斉還元反応であってよい。
Ｒ５００及び／又はＲ５１０が異なる場合、式（Ｉ）の化合物がアルデヒド又はケトンである場合に式（Ｉ）の化合物はプロキラルである。この場合、式（３）の錯体に触媒される水素化は、リン配位子Ｌ１又は配位子Ｌ２がキラルである場合にエナンチオ選択的であり得る。
鏡像体過剰率は、８０％ｅｅより大きくてもよい。特定の実施態様において、鏡像異性体過剰率は、８５％ｅｅより大きく、特定の実施態様では９０％ｅｅより大きく、特定の実施態様では９３％ｅｅより大きくてもよい。
還元反応の反応条件は特に限定されず、反応時間及び反応不純物を最小限に抑えながら、反応の収率及び立体選択性を最大にするのに適した温度、圧力、濃度で行うことができる。
移動水素化反応の反応条件の例は、国際公開第２００９／００７４４３号（その内容は参照により本明細書に援用される）に記載されている。
還元反応が完了したとみなした後、反応混合物を少なくとも部分的に分離して、例えば生成物を単離し、及び／又は錯体を単離することができる。立体選択的反応において、生成物を、望ましくない立体異性体から単離することができる。
本発明の錯体は、例えば反応混合物への逆溶媒の添加後、又は反応混合物の濃縮後に、沈殿によって反応混合物から分離することができる。
上記の方法は、例えば窒素又はアルゴン雰囲気などの不活性雰囲気下で実施され得る。
その他の設定
上記実施態様の互換性のあるあらゆる組み合わせが、あたかも一つ一つの組み合わせが個々にかつ明示的に列挙されているかのように、本明細書において明示的に開示される。
本開示を考慮すれば、本発明の様々なさらなる態様及び実施態様が当業者には明らかであろう。
本明細書に使用される「及び／又は」は、２つの特定の特徴又は構成要素のそれぞれが、もう一方の有無に関係なく、特定的に開示されていると解釈されるべきである。例えば、「Ａ及び／又はＢ」は、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、及び（ｉｉｉ）ＡとＢのそれぞれが、あたかも個別に本明細書に設定されているかのように、特定的に開示されていると解釈されるべきである。
文脈から判断して明らかにそうでないと分かる以外は、上に示した特徴の説明及び定義は、本発明の特定の態様又は実施態様に限定されず、記載されているすべての態様及び実施態様に等しく適用される。
これから、本発明の特定の態様及び実施態様を、以下の非限定的な実施例によって説明する。
すべての反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で行われた。無水ＴＨＦ、トルエン、ＭｅＯＨ、２−プロパノールはＡｌｄｒｉｃｈから購入し、無水ＥｔＯＨはＶＷＲから購入した。ビスホスフィンｄｐｐｐ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｆ、及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰは、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（ジョンソン・マッセイ）から購入したが、（Ｓ，Ｒ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳは、ＳＴＲＥＭから購入した。使用したＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３と［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２は、ジョンソン・マッセイの市販品であった。ＮＭＲ測定値をＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ２００及びＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００分光計で記録し、ｐｐｍでの化学シフトは、１Ｈと１３Ｃ｛１Ｈ｝についてはＴＭＳと比較して、３１Ｐ｛１Ｈ｝については８５％Ｈ３ＰＯ４と比較している。Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＡｐｅｘ ＩＩ ４．７ｅ ＦＴＩＣＲ質量分析計で高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）を得たが、ＧＣ分析は、ＭＥＧＡＤＥＸ−ＥＴＴＢＤＭＳ−βキラルカラムを備えたＶａｒｉａｎ ＧＰ−３３８０ガスクロマトグラフで実施した。
略称
ＡＭＰＹ ２−（アミノメチル）ピリジン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｐ １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ｄｐｐｂ １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
（Ｓ，Ｒ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ （Ｓ）−１−｛（Ｒ）−２−［ジフェニルホスフィン］フェロセニル｝エチルジシクロヘキシルホスフィン
ｅｑ． 当量
ｈ 時間
ＨＹ 水素化
Ｌ リットル
ｍＬ ミリリットル
ＲＴ 室温
ＴＨ 移動水素化
実施例１
Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンアミド（１）の合成
Figure 2018517706
使用した１−ナフチルアミン試薬は、数ｐｐｍの量の高発癌性２−ナフチルアミンを含有していた可能性がある。１−ナフチルアミン試薬はその使用が可能な品質を有するが、２−ナフチルアミンは、ヨーロッパ及びその他多くの国で使用が禁止されている。労働衛生評価（occupational health assessment）では、曝露を最小限に抑えるために、Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンアミド １をアッセイし、粗生成物として特徴付け、その後実施例２に記載のように変換することが求められる。
キシレンとの共沸混合物としての反応副生成物であるエタノールの蒸留を可能にする蒸留装置を備えた２０Ｌ丸底フラスコに、１−ナフチルアミン（１１８３ｇ、８．２６ｍｏｌ）及びキシレン（異性体混合物、１０Ｌ）を入れた。反応物を油浴温度１６０℃で加熱した。ベンゾイル酢酸エチル（１７７５ｇ、９．２３ｍｏｌ）を１．５時間かけて添加し、エタノール／キシレンの安定した蒸留をもたらした。添加完了後、反応温度を１６０℃（油浴）に２時間維持し、その後１２０℃まで冷ました。この温度で、反応溶媒を減圧蒸留により蒸留した。得られた褐色固体を室温に冷まし、ｎ−ヘプタン（９Ｌ）中でスラリー化した。
スラリーを濾過し、固体生成物をさらに１Ｌのヘプタンで洗浄し、デシケーター内（ＫＯＨ上）で４０℃で減圧乾燥して、淡褐色の固体１、１９２９ｇを収率８１％で得た。この生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (br s, 1H, NH), 8.05 (d, 1H, J = 7.6), 8.00 (d, 2H, J = 7.8), 7.79 (d, 1H, J = 7.8), 7.77 (d, 1H, J = 8.3), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.55-7.35 (m, 6H), 4.18 (s, 2H) (複素スペクトル, 主要な共鳴のみ得られた).13C{1H} NMR (100.61 MHz, CDC3, ): δ 197.31 (C C=O), 164.3 (C C=O アミド), 136.11, 134.51, 134.10, 132.39, 129.05, 128.71, 128.63, 128.36, 128.71, 127.93, 126.51, 125.78, 125.47, 120.8, 119.72, 44.9 (複素スペクトル, 主要な共鳴のみ得られた).
実施例２
４−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（２）の合成
Figure 2018517706
効率的なオーバーヘッド攪拌機付きの２０Ｌ丸底フラスコ中の砕氷（１６０８ｇ）に、４８２８ｇの９８％硫酸を慎重に添加した。添加終了時、混合物の（内部）温度は、８０℃であった。Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソ−３−フェニルプロパンアミド（１、１９２９ｇ、実施例１で製造したもの）を固体として３０分かけて少しずつ加えた。添加完了後、混合物の（内部）温度は、４９℃であった。その後、この反応物を１００℃に設定した油浴中で注意深く加熱した。この温度で５時間後に紫色の固体の非常に濃いスラリーが形成されたら、混合物を室温まで冷ました。３Ｌの冷水を砕氷で外部冷却しながら添加し、混合物を３時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体の紫色生成物を３Ｌの水で洗浄し、できるだけ水分を吸い取った。その後、生成物を１０Ｌフラスコに移し、６Ｌのアセトンと共に３０分間攪拌した。スラリーを再び濾過し、固体を１Ｌのアセトンで４回洗浄した。淡い茶色がかった紫色（pale -brown purple）の固体をデシケーター内ＫＯＨ上で４０℃で乾燥して固体生成物２を得た（１５７１ｇ、収率８７％、実施例１で使用した１−ナフチルアミンから２工程で７０％）。この生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用することができる。HRMS実測値: [M+H]+ 272.1058; C19H14NO計算値: 272.1070.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.26 (s, br, NH) 8.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.72- 7.62 (2 H, m), 7.60- 7.46 (6 H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.54 (1H, s).13C{1H} NMR (100.61 MHz, DMSO-d6): δ 162.34, 152.95, 137.66, 134.06, 129.26, 129.20, 128.80, 128.66, 127.13, 123.46, 123.10, 122.65 (化合物の溶解度は非常に低く、１２個の非４級炭素のみが見える)
実施例3
２−ブロモ−４−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン（３）の合成
Figure 2018517706
実施例２で得られた生成物である、１５７１ｇの４−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（２、５．７９ｍｏｌ）を７．８Ｌのトルエンに溶解し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留装置を用いて共沸乾燥させた。室温で１６６０ｇのＰＯＢｒ３を少しずつ慎重に加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した後、室温まで冷ました。この混合物を１０Ｌの水に加え、ｐＨ＝１４が水相中で測定されるまで、濃ＮａＯＨ水溶液を添加した。この段階で、非常に微細で非常に不溶性の不純物を除去するために反応混合物をセライトで濾過しなければならなかった。セライトパッドを１Ｌｘ数回量のトルエンで洗浄した。有機濾液をストリッピング乾燥させ、残留物をイソプロピルアルコールから再結晶させて、生成物３を褐色粉末として得た（１３９２ｇ、収率７２％)。このバッチの含水量をアッセイし、０．０６％ ｗｔ／ｗｔの残留含水量を測定した。HRMS実測値: [M+H]+ 334.0221, C19H13BrN計算値: 334.0226. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70- 7.57 (4H, m), 7.51 (1H, s), 7.48-7.37 (5H, m).13C{1H} NMR (100.61 MHz, CDCl3): δ 150.91, 147.61, 140.50, 137.05, 133.60, 130.70, 129.60, 129.55, 128.86, 128.81, 128.73, 128.03, 127.58, 127.32, 126.20, 125.24, 123.52, 122.64.
実施例４
４−フェニル−ベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルバルデヒド（４）の合成
Figure 2018517706
３３．１ｇの２−ブロモ−４−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン（３、０．１ｍｏｌ）を１Ｌの三つ口丸底フラスコ中の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、混合物を−７５℃に冷却した（ＩＰＡ／ドライアイスバス）。内部温度が決して−７０℃を超えないように、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（０．１１２５ｍｏｌ、１．１２５ｅｑ．）溶液４５ｍＬをゆっくりと加えた。−７５℃で反応をさらに１時間撹拌した後、内部温度が決して−６５℃を超えないように、無水ジメチルホルムアミド（０．１５ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）１１ｇを滴下した。その後、反応を室温で一晩放置した。翌日、１００ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、続いて１５ｍＬの氷酢酸を加えた。有機層を分離し、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを除去した後の濾液を濃縮乾固した。残留物を７５ｍＬのエタノールで処理し、得られたスラリーを濾過し、生成物４を得た。これを減圧下で乾燥させる。収量は、２０．０ｇ（７０．６％）であった。HRMS実測値: [M+H]+ 284.1073, C20H14NO計算値: 284.1070. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.41 (1H, s), 9.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.12 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.89 (2H, s), 7.85 - 7.75 (7H, m).13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3): δ 194.3, 150.5, 149.5, 147.0, 137.8, 133.5, 131.7, 130.5, 129.7, 129.0, 128.7, 128.2, 127.8, 127.0, 125.0, 124.0, 122.8, 118.9.
第２の反応において、比較的少量の溶媒（９０ｍＬの乾燥ＴＨＦ）中の２−ブロモ−４−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン（２１．５６ｇ、６４．５１ｍｍｏｌ）を３２．３ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８０．６３ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）と、その後乾燥ＤＭＦ（６．２９ｍＬ、８０．６３ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）と−７８℃で上記のように反応させた。上記と同様の後処理の後、１９．３５ｇの不純な生成物を得、これをさらに精製することなく５の合成のために使用した。
実施例５
２−カルバルデヒド−４−フェニルベンゾ［ｈ］キノリンオキシム塩酸塩（５）の合成
Figure 2018517706
上記の第２の反応からの粗アルデヒド４（１９．３５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２４０ｍＬ）中でスラリー化し、４０℃で加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．５４ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）を一度に加え、赤色溶液を得、これを４０℃で１．５時間撹拌した。この間、形成されたオキシムは明黄色の固体として沈殿し始めた。反応混合物を０℃に１時間冷却し、追加の黄色沈殿物を得た。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、明黄色の固体（５、１４ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ、６１％）としてオキシムの塩酸塩を得た。HRMS実測値: [M+H]+ 299.1166, C20H15N2O計算値: 299.1179.1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 9.12 (1H, t, J = 4.7 Hz), 8.63 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.99 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 - 7.50 (5H, m). 13C{1H} NMR (100 Mhz, メタノール-d4): δ 155.3, 147.5, 144.1, 140.25, 136.38, 134.5, 130.5, 130.2, 129.7, 129.5, 129.3, 128.8, 128.7, 128.3, 125.6, 125.45, 123.4, 122.2, 119.17.
実施例４で得られた純粋な固体の４−フェニルベンゾキノリン−２−カルボキシアルデヒド（４）２０ｇ（０．０７ｍｏｌ）を２５０ｍＬのエタノール中でスラリー化した後、６．９ｇ（０．１ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を１回で添加すると、定量収量２０．９３ｇの２−カルバルデヒド−４−フェニルベンゾ［ｈ］キノリンオキシム塩酸塩 ５を得た。４−フェニルベンゾキノリン−２−カルボキシアルデヒドとヒドロキシルアミン塩酸塩のエタノールスラリーを５０℃で２時間加熱した。スラリーを濾過し、固体生成物をエタノールで洗浄した。
実施例５ａ
４−フェニル−２−シアノベンゾ［ｈ］キノリン（５ａ）の合成
Figure 2018517706
１０ｇ（０．０３ｍｏｌ）の４−フェニル−２−ブロモ−ベンゾ［ｈ］キノリンをシアン化銅（Ｉ）３．２ｇ（０．０３６ｍｏｌ）及び市販グレードのＮ−メチルピロリドン５０ｍＬと合わせた。反応混合物を１５０℃で４時間加熱したところ、出発物質は残っていなかった。冷ました反応混合物を、１０ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物、１Ｌの水、及び数滴の濃塩酸の混合物に添加することによりクエンチした。混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。ジクロロメタン相をストリッピングし、粗生成物を水中でスラリー化して固体を得、これを濾過により単離した。粗生成物をトルエンに取った。分別再結晶により、４−フェニル−ベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボキサミド（５ｂ）と同定され、特徴付けられた化合物画分が最初に得られる。第２の純粋な画分として、３．３ｇ（３９％）の標題化合物４−フェニル−２−シアノベンゾ［ｈ］キノリン ５ａを単離した。
４−フェニル−２−シアノベンゾ［ｈ］キノリン ５ａ： MS (ESI): m+H = 272. 281 (MH+) 1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 9.18 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.09 (2H, m, J=9.1), 7.86 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=9.2), 7.64 (5H, m).13C{1H} NMR (DMSO-D6, 100MHz) δ: 149.5, 146.7, 136.2, 133.3, 131.2, 131.1, 130.1,129.9, 129.4, 129.0, 128.4, 128.3, 125.8, 125.7, 124.5, 122.2, 118.1 (２つの１３Ｃの共鳴のシフトオーバーラップ).
Figure 2018517706
４−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボキサミド ５ｂ： MS(ESI) m/z: 299 (MH+).1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 9.68 (1H, m), 8.80 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.08 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=9.2Hz), 7.91 (1H, s), 7.84 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=9.2Hz), 7.63 (5H, m).13C{1H} NMR (DMSO-D6, 100MHz) δ: 166.3, 149.2, 148.5, 145.2, 137.6, 133.3, 131.1, 129.7, 129.5, 129.2, 129.0, 128.9, 128.0, 127.7, 125.7, 125.1, 122.5, 120.0.
実施例６
４−フェニル−２−アミノメチル−ベンゾ［ｈ］キノリン塩酸塩（ＨＣＮＮＰｈ・ＨＣｌ）（６）の合成
Figure 2018517706
１００ｍＬのＰａｒｒオートクレーブに２−カルバルデヒド−４−フェニルベンゾ［ｈ］キノリンオキシム塩酸塩（５、６．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ タイプ３３８（１．９４ｇのペースト触媒、製造者ジョンソン・マッセイ）を入れた。オートクレーブを組み立て、窒素でパージし、減圧した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を注入口から添加した。撹拌を開始し、オートクレーブをＮ２（５ｘ２ｂａｒ）及びＨ２（５ｘ５ｂａｒ）で再パージした。オートクレーブを水素で５ｂａｒに加圧し、３０℃で加熱した。ガス取り込みは約４５分後に始まる。水素を補充して５ｂａｒに保ち、ガス取り込みがもはや見られなくなるまで（約９０分）反応混合物を撹拌した。オートクレーブを注意深く減圧し、Ｎ２（５ｘ２ｂａｒ）でパージした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物をオフホワイトの固体として得（６、５．５ｇ、収率９６％）。HRMS実測値: [M+H]+ 285.1387, C20H17N2計算値: 285.1386.1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 9.52 (1H, d, J = 8.0), 7.94 (1H, d, J = 7.6), 7.86 - 7.70 (4H, m), 7.61 - 7.51 (6H, m), 4.5 (2H, s).13C{1H} NMR (100 Mhz, メタノール-d4): δ 150.7, 149.9, 145.9, 137.8, 133.7, 131.0, 129.3, 128.5, 127.8, 127.5, 126.9, 124.8, 123.6, 122.2, 120.2, 43.1.
実施例７
Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソブタンアミド（７）の合成
Figure 2018517706
使用した１−ナフチルアミン試薬は、数ｐｐｍの量の高発癌性２−ナフチルアミンを含有していた可能性がある。１−ナフチルアミン試薬はその使用が可能な品質を有するが、２−ナフチルアミンは、ヨーロッパ及びその他多くの国で使用が禁止されている。労働衛生評価では、曝露を最小限に抑えるために、Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソ−３−オキソブタンアミド７をアッセイし、粗生成物として特徴付け、その後実施例８に記載のように変換することが求められる。
１−ナフチルアミン（５００ｇ、３．４９ｍｏｌ）を１０Ｌ丸底フラスコに入れ、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）に溶解した。次に、固体無水酢酸ナトリウム（２８６．７ｇ、３．６ｍｏｌ）を、続いて２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（７００ｇ、４．９２ｍｏｌ）を入れた。スラリーを還流温度で２６時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷まし、３Ｌの希ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を激しく撹拌しながら添加した。得られたスラリーを１時間撹拌し、その後濾過した。淡紫色固体を水で洗浄し（２ｘ１５０ｍＬ）、デシケーター内ＫＯＨ上で４０℃で乾燥させた。７２０ｇのＮ−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソブタンアミド（７、収率９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (br s, 1H, NH), 7.98 (d, 1H, J = 7.5), 7.94 (d, 1H, J = 8.3), 7.78 (d, 1H, J = 8.0), 7.59 (d, 1H, J = 8.3), 7.48 (t, 1H, J = 7.5), 7.42 (t, 1H, J = 7.6), 7.37 (t, 1H, J = 8.0), 3.64 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).13C{1H} NMR (100.61 MHz, CDC3): δ 206.22 (C C=O), 163.9 (C C=Oアミド), 134.07, 132.28, 128.70, 126.60, 126.47, 125.74, 125.51, 120.76, 119.79, 49.19, 31.43.
反復合成において、１−ナフチルアミン（９００ｇ、６．２９ｍｏｌ）を、オーバーヘッド撹拌機を備えた１０Ｌ丸底フラスコに入ったＴＨＦ１．５Ｌに溶解した。次に、固体無水酢酸ナトリウム（５１６ｇ、６．２９ｍｏｌ）を、続いて２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１２６０ｇ、８．８６ｍｏｌ）を入れた。この反復で、９５２ｇのＮ−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソブタンアミド（７、収率６７％）を得た。
実施例８
４−メチルベンゾ［ｈ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（８）の合成
Figure 2018517706
３０００ｇの９８％硫酸を、効率的なオーバーヘッド撹拌機付き１０Ｌ丸底フラスコ内で、６５℃の内部温度まで加熱した。９５２ｇのＮ−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソブタンアミド ７を少しずつ添加し、非常な発熱反応にもかかわらずの内部温度が９０℃を越えないようにした。混合物を９５℃で１時間加熱し、その後５０℃まで冷ました。この混合物を、効率的なオーバーヘッド攪拌機付きの別の２０Ｌ丸底フラスコ内の砕氷１５ｋｇにゆっくりと添加した。スラリーを１時間撹拌し、その後濾過した。紫色の固体を１Ｌの水３Ｌで３回洗浄し、できるだけ水分を吸い取った。その後、生成物を１０Ｌフラスコに移し、４Ｌのエタノールと共に３０分間攪拌する。スラリーを再濾過し、淡紫色固体をデシケーター内ＫＯＨ上で４０℃乾燥させ、固体生成物を得る（８、８１４ｇ、収率９３％）。HRMS実測値: [M+H]+ 210.0906, C14H10NO計算値: 210.0913.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77- 7.56 (4 H, m), 6.68 (1H, s), 2.56 (3H, s). 13C{1H} NMR (100.61 MHz, CDCl3): δ 162.84, 150.70, 134.71, 134.05, 128.73, 128.18, 127.28, 123.4, 121.29, 121.89, 121.03, 119.90, 116.96, 19.94.
実施例９
２−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｈ］キノリン（９）の合成
Figure 2018517706
実施例８で得られた８１４ｇの４−メチルベンゾ［ｈ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（８、３．８７６ｍｏｌ）を、４Ｌのトルエンに溶解し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留装置を用いて共沸乾燥させた。室温で１１１５ｇのＰＯＢｒ３を少しずつ慎重に加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、６．５Ｌの水を加えた後、ＮａＯＨをｐＨ＝１４が水相中で測定されるまで添加した。この段階で、非常に微細で非常に不溶性の不純物を除去するために反応混合物をセライトで濾過しなければならなかった。セライトパッドを１Ｌｘ５回量のトルエンで洗浄した。合わせた有機濾液を乾燥させ、全トルエンを減圧蒸留により除去した。残留物をアセトン（８．５Ｌ）中に取り、加熱還流し、熱い溶液をセライトを通して濾過した。非常に濃いスラリーが得られるまで、アセトンを減圧下で部分的に蒸留した。室温でスラリーを濾過して、生成物９を灰色固体として得た（５８４ｇ、収率５５％）。
この反応を繰り返すことにより、別の６２ｇが７５％という比較的高い収率で得られた。この５８４ｇと６２１ｇを合わせ、高温トルエンに溶解し、活性炭で処理し、木炭を濾別し、木炭パッドをさらなるトルエンで洗浄した。合わせたトルエン画分を部分的にストリッピングし、クリーム状固体の純粋な２−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｈ］キノリン ９（８８７ｇ）を回収物として得た。カールフィッシャー法による水のアッセイでは、０．０６％（ｗｔ／ｗｔ）の残留水が得られた。
その後、さらなる画分１５５ｇとして、純度の比較的低い物質８０ｇが得られた。純粋な生成物に関する分析：HRMS実測値: [M+H]+ 272.0059, C14H11BrN計算値: 272.0069.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.0964 (1H, dd, J = 2.0, 7.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.0, 7.0 Hz), 7.67 (s,1H), 7.65 (s,1H), 7.59 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.65 - 7.56 (m,1H), 7.31 (s,1H), 2.51 (s,3H).13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3): δ 146.9, 146.5, 140.7, 133.5, 130.7, 128.5, 127.7, 127.6, 127.2, 126.6, 125.1, 124.6, 120.8, 18.7.
実施例１０
４−メチルベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルバルデヒド（１０）の合成
Figure 2018517706
５４．４ｇの２−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｈ］キノリン ９（０．２ｍｏｌ）を１Ｌの三つ口丸底フラスコ中のＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、混合物を−７５℃に冷却した（ＩＰＡ／ドライアイスバス）。内部温度が決して−７０℃を超えないように、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（０．２５ｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）溶液１００ｍＬをゆっくりと加えた。混合物を−７５℃で４５分間撹拌したままにした。その後、内部温度が決して−６５℃を超えないように、無水ジメチルホルムアミド（０．３０ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）２２ｇを滴下した。その後、反応を室温で一晩放置した。
翌日、３５０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、続いて４０ｍＬの氷酢酸を加えた。固体が沈殿し、濾別され、水とｎ−ヘプタンで洗浄され、第１の回収物を得られた。濾液の有機層を水性相から分離し、減圧で蒸留により溶媒を除去した。残留物を１５０ｍＬのメタノールで粉砕して第２の回収物を得、これを濾別し、メタノールで洗浄した。この二つの回収物を合わせて減圧下で乾燥させ、化合物１０を得た。収量は、２９．４ｇ（６８％）であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.35 (1H, s), 9.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04-7.93 (4H, m), 7.86 - 7.75 (3H, m), 2.89 (3H, s).13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3): δ 194.5, 150.5, 146.1, 145.4, 133.4, 131.9, 130.3, 128.7, 128.4, 127.9, 127.7, 121.1, 119.3, 19.3.
実施例１１
４−メチルベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルバルデヒドオキシム塩酸塩（１１）の合成
Figure 2018517706
実施例１０からの４−メチルベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルバルデヒド １０（０．１３ｍｏｌ）２９ｇを３００ｍＬのエタノール中でスラリー化し、続いて９．６ｇ（０．１４３ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を一度に加えた。４−フェニルベンゾキノリン−２−カルボキシアルデヒドとヒドロキシルアミン塩酸塩のエタノールスラリーを５０℃で９０分間加熱し、その後スラリーを濾過し、固体生成物を冷エタノールで洗浄した。２６．０ｇの２−カルバルデヒド−４−メチルベンゾ［ｈ］キノリンオキシム塩酸塩 １１を収率７６％で得た。HRMS実測値: [M+H]+ 237.1018, C15H13N2O計算値: 237.1022.1H NMR (400 Mhz, メタノール-d4): δ 9.16 - 9.10 (1H, m), 8.75 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.20 - 8.10 (3H, m), 7.95 - 7.91 (2H, m), 3.05 (3H, s).13C{1H} NMR (100 Mhz, メタノール-d4): δ 155.6, 146.6, 142.7, 137.4, 134.7, 130.79, 130.4, 129.0, 128.5, 127.2, 124.1, 123.03, 120.7, 119.7, 19.3.
実施例１１ａ
４−メチル−２−シアノベンゾ［ｈ］キノリン（１１ａ）の合成
Figure 2018517706
１３．６ｇ（０．０３５ｍｏｌ）の４−メチル−２−ブロモ−ベンゾ［ｈ］キノリン（９）をシアン化銅（Ｉ）５．６ｇ（０．０６２ｍｏｌ）及び市販グレードのＮ−メチルピロリドン７５ｍＬと合わせた。反応混合物を１５０℃で４時間加熱したところ、出発物質は残っていなかった。冷ました反応混合物を、２０ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物、１５０ｍＬの水、及び２ｍＬの濃塩酸の混合物に添加することによりクエンチした。固体が沈殿し、濾過により単離された。固体を水で洗浄し、乾燥させた後、トルエンから再結晶化させて、２０％（ｗ／ｗ）未満の４−メチル−ベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボキサミド（１１ｂ）で汚染された、７．５ｇの４−メチル−２−シアノベンゾ［ｈ］キノリン（１１ａ）を得た。
４−メチル−２−シアノベンゾ［ｈ］キノリン １１ａ: MS(ESI) m/z: 219 (MH+). 1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 9.08 (1H, m), 8.13-7.96 (4H, m), 7.82 (2H, m), 2.75 (3H, s).13C{1H} NMR (DMSO-D6, 100MHz) δ: 147.3, 133.4, 130.6, 129.5, 128.3, 128.2, 126.9, 126.3, 124.4, 121.5, 118.2, 18.6 (４つの１３Ｃの共鳴のシフトオーバーラップ).
４−メチルベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボキサミド １１ｂは、ＬＣＭＳにおいてMS(ESI) m/z: 237 (NA)を有する別個のピークとして同定されている。質量差＋１８（水）は予想通り。
Figure 2018517706
実施例１２
４−メチル−２−アミノメチル−ベンゾ［ｈ］キノリン塩酸塩（ＨＣＮＮＭｅ・ＨＣｌ）（１２）の合成
Figure 2018517706
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｎｄｅａｖｏｒ圧力スクリーニングユニットのガラスインサートに化合物１１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ タイプ３３８（１５ｍｇのペースト触媒、ジョンソン・マッセイ製品）を入れた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｎｄｅａｖｏｒを組み立て、バイアルを窒素でパージし、減圧した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を注入口から添加した。撹拌を開始し、オートクレーブをＮ２（２ｂａｒまでで５回）及びＨ２（５ｂａｒまでで５回）でパージした。この系を水素で５ｂａｒに加圧し、３０℃で加熱した。ガスの取り込みは、４５分後に開始した。水素圧を５ｂａｒに保ち、ガス取り込みがもはや見られなくなるまで（約９０分）反応混合物を撹拌した。系を注意深く減圧し、Ｎ２（２ｂａｒまでで５回）でパージした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて４−メチル−２−アミノメチル−ベンゾ［ｈ］キノリン塩酸塩 １２をオフホワイトの固体（９３ｍｇ）として得た。HRMS実測値: [M+H]+ 223.1230, C15H15N2計算値: 223.1230.1H NMR (400 Mhz, メタノール-d4): δ 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.41 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.25 - 6.14 (2H, m), 5.92 (1H, s), 2.97 (2H, s), 1.21 (3H, s).13C{1H} NMR (100 MHz, メタノール-d4): δ 149.0, 144.5, 143.4, 132.2, 129.6, 126.5, 126.0, 125.9, 125.2, 123.6, 123.2, 119.3, 119.0, 41.4, 16.2.
実施例１３
ＲｕＣｌ（ＣＮＮＰｈ）（ｄｐｐｐ）（１３）の合成
Figure 2018517706
ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３（２２２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｐ（１０１ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４ｍＬ）中でスラリー化し、この混合物を２５ｍＬ丸底フラスコ中で１時間還流させた。化合物６（８２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流させた。懸濁液を室温に冷まし、ヘプタン（４ｍＬ）を添加した。橙色の沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ヘプタン（３ｘ１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた（１３、１７１ｍｇ、収率８９％）。HRMS実測値: [M-Cl]+ 797.1787, C47H41N2P2Ru計算値: 797.1783.1H NMR (200.1 MHz, CD2Cl2): δ 8.06 (m, 1H), 7.95-7.81 (m, 4H), 7.66-6.90 (m, 21H), 6.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.77 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 14.4 Hz, NCH2, 1H), 4.12 (m, NH2, 1H), 3.91 (m, NCH2, 1H), 2.98 (t, J = 12.6 Hz, CH2,1H), 2.65 (t, J = 12.4.1 Hz, CH2, 1H), 2.37 (t, J = 13.8 Hz, CH2, 1H), 2.20 (m, NH2, 1H), 1.72-1.58 (m, CH2, 2H), 1.29 (m, CH2, 1H).13C{1H} NMR (50.3 MHz, CD2Cl2): δ 170.0 (dd, 2J(CP) = 15.1, 9.5 Hz; CRu), 155.2, 152.2, 146.4, 146.1, 143.2, 142.4, 138.9, 138.6, 138.1, 137.7, 137.1, 135.9, 135.7, 134.3, 133.8, 133.6, 133.4, 131.6, 131.5, 130.0, 129.8, 129.2, 129.1, 128.9, 128.8, 128.6, 128.5, 128.2, 128.0, 127.6, 127.4, 127.2, 125.9, 125.7, 123.0, 120.5, 118.4, 117.1, 52.0 (d, J = 2.0 Hz, CH2N) 29.8, (d, J = 26.4 Hz, CH2P), 24.8, (d, J = 35.6 Hz, CH2P), 21.0 (s, CH2P) .31P{1H} NMR (81.0 MHz, CD2Cl2): δ 54.7 (d, J = 48.6 Hz), 35.7 (d, J = 48.6 Hz).
実施例１４
ＲｕＣｌ（ＣＮＮＰｈ）（ｄｐｐｂ）（１４）の合成
Figure 2018517706
ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３（２．２２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｂ（１．０４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を無水２−プロパノール（４０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を２５０ｍＬ丸底フラスコ中で１．５時間還流させた。化合物６（８２０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間還流させた。懸濁液を室温に冷まし、明橙色の沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ヘプタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた（１４、１．６８ｇ、収率８５％）。HRMS実測値: [M-Cl]+ 811.1943, C48H43N2P2Ru計算値 811.1940.1H NMR (200.1 MHz, CD2Cl2): δ 8.25 (擬t, J = 7.6 Hz, 2H, 芳香族プロトン), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H, 芳香族プロトン), 7.85 (擬 t, J = 8.0 Hz, 2H,芳香族プロトン), 7.65-7.31 (m, 20H, 芳香族プロトン), 6.95 (s, 1H, 芳香族プロトン), 6.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H, 芳香族プロトン), 6.23 (擬 t, J = 7.4 Hz, 2H, 芳香族プロトン), 5.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 芳香族プロトン), 4.37 (dd, J = 16.2, 5.2 Hz, 1H, NCH2), 4.02(m, 1H, NCH2), 3.68 (m, 1H, NH2), 2.96 (m, 2H, CH2), 2.38-1.00 (m, 7H, CH2 and NH2).13C{1H} NMR (50.3 MHz, CD2Cl2): δ 168.1, 166.0, 159.3, 159.1, 157.5, 150.0, 149.8, 144.8, 144.7, 143.3, 142.6, 142.2, 142.1, 141.8, 141.6, 141.4, 141.3, 140.8, 140.6, 139.1, 139.0, 133.9, 109.6, 43.9, 43.2, 40.1, 35.2.31P{1H} NMR (81.0 MHz, CD2Cl2): δ 57.3 (d, J = 38.1 Hz), 43.3 (d, J = 38.1).
実施例１５
ＲｕＣｌ（ＣＮＮＰｈ）（ｄｐｐｆ）（１５）の合成
Figure 2018517706
ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３（２．２２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（１．５４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を２５０ｍＬ丸底フラスコ中で１．５時間還流させた。化合物６（８２０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流させた。懸濁液を室温に冷まし、ヘプタン（４０ｍＬ）を添加した。橙色の沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ヘプタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた（１５、２．０３ｇ、収率９０％）。HRMS実測値: [M-Cl]+ 939.1301, C54H43FeN2P2Ru計算値: 939.1289.1H NMR (200.1 MHz, CD2Cl2): δ 8.65-8.5 (m, 1H), 8.13 (偽 t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.85-7.0 (m, 22H), 6.64 (偽 t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (偽 t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.08 (偽 t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.5-4.1 (m, 5H), 3.9-3.68 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.24 (m, 1H).13C{1H} NMR (50.3 MHz, CD2Cl2): δ 176.3, 173.8, 167.9, 167.6, 167.3, 165.2, 164.6, 160.9, 160.2, 159.4, 159.1, 158.9, 155.3, 155.1, 154.9, 154.1, 153.3, 153.1, 151.6, 150.9, 150.7, 150.5, 150.2, 149.7, 149.5, 149.3, 149.1, 148.9, 147.9, 147.6, 147.4, 146.7, 146.6, 143.5, 141.4, 139.9, 138.4, 109.0, 108.2, 107.7, 106.7, 98.8, 98.5, 98.1, 96.8, 95.1, 94.6, 90.5, 90.4, 90.1, 53.1, 50.3, 44.0, 35.1.31P{1H} NMR (81.0 MHz, CD2Cl2): δ 62.0 (d, J = 35.6 Hz), 45.3 (d, J = 35.6 Hz).
実施例１６
ＲｕＣｌ（ＣＮＮＭｅ）（ｄｐｐｐ）（１６）の合成
Figure 2018517706
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬのシュレンクにＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３（４４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（１９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び２−プロパノール（１０ｍＬ）を導入した。反応混合物を１時間還流させ、化合物１２（１３１ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷まし、固体を濾別した。沈殿物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させた（１６、２７８ｍｇ、収率７８％）。HRMS実測値: [M-Cl]+ 735.1638, C42H39N2P2Ru計算値: 735.1627.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (擬 t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.11 (擬 t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.0-6.9 (m, 15H), 6.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H, 芳香族プロトン), 6.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.85 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.30 (m, 5H).13C{1H} NMR (100 MHz, C6D6): 142.9, 139.9, 139.4, 139.0, 136.2, 133.3, 132.1, 128.4, 127.1, 126.7, 125.2, 64.5, 28.5, 25.2, 18.7, 17.8. 31P{1H} NMR (162 MHz, C6D6): δ 54.2 (d, J = 47.7 Hz), 35.5 (d, J = 47.7 Hz).
実施例１７
ＲｕＣｌ（ＣＮＮＭｅ）（ｄｐｐｂ）（１７）の合成
Figure 2018517706
１７の調製は、ｄｐｐｐ（１７、３００ｍｇ、収率８３％）の代わりにｄｐｐｂ（２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、錯体１６について記載したのと実質的に同じに行った。HRMS実測値: [M-Cl]+ 749.1788, C43H41N2P2Ru計算値: 749.1783.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (擬 t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 7.0 Hz), 8.23 (擬 t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85-7.36 (m, 8H), 7.25-7.16 (m, 7H), 6.39 (擬 t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H, 芳香族プロトン), 6.15 (擬 t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.55-3.4 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.15 (s, 3H, Me), 2.10-1.70 (m, 6H).13C{1H} NMR (100 MHz, C6D6): 155.1, 153.7, 146.4, 154.3, 144.6, 141.7, 136.4, 136.3, 133.8, 133.6, 131.4, 131.3, 131.2, 130.6, 130.5, 129.6, 129.1, 125.8, 125.1, 125.0, 123.8, 118.6, 116.7, 51.6, 33.0, 29.7, 26.3, 21.4, 17.8.31P{1H} NMR (162 MHz, CDCl3): δ 57.5 (d, J = 38.5 Hz), 43.2 (d, J = 38.5 Hz).
実施例１８
ＲｕＣｌ（ＣＮＮＭｅ）（ｄｐｐｆ）（１８）の合成
Figure 2018517706
１８の調製は、ｄｐｐｐ（１８、１８４ｍｇ、収率４４％）の代わりにｄｐｐｆ（３１１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、錯体１６について記載したのと実質的に同じに行った。HRMS実測値: [M-Cl]+ 877.1148, C49H41FeN2P2Ru計算値: 877.1132.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.0 (擬t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.79 (m, 1H), 8.0-7.71 (m, 5H), 7.4-7.07 (m, 10H), 6.45 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.27-6.17 (m, 4H), 5.8 (s, 1H, 芳香族プロトン), 5.01 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.22 (s, 3H, Me), 1.92 (m, 1H).13C{1H} NMR (100 MHz, C6D6): 176.8, 155.4, 152.1, 147.2, 146.8, 144.1, 143.8, 141.6, 139.7, 139.4, 138.7, 138.6, 135.8, 135.4, 135.2, 133.9, 132.6, 126.6, 126.1, 125.3, 123.8, 119.0, 118.6, 117.5, 88.7, 88.3, 86.8, 86.3, 77.9, 77.2, 75.5, 73.9, 73.3, 69.2, 68.9, 68.6, 63.6, 50.9, 25.2, 17.9.31P{1H} NMR (162 MHz, C6D6): δ 61.4 (d, J = 35.7 Hz), 45.1 (d, J = 35.7 Hz).
実施例１９
ＲｕＣｌ（ＣＮＮＰｈ）（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）（１９）の合成
Figure 2018517706
［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２（７１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１５２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を２５ｍＬ丸底フラスコ中で２時間還流させた。化合物６（８２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間還流させた。混合物を室温に冷まし、ヘプタン（４ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｘ２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、２つの立体異性体の混合物（１９、１５０ｇ、収率６２％）を約４：３のモル比で得た。HRMS実測値: [M-Cl]+ 1007.2254, C64H47N2P2Ru計算値: 1007.2258.1H NMR (200.1 MHz, CD2Cl2): δ 8.59 (d, J = 6.4 Hz), 8.40-8.13 (m), 8.02-6.22 (m, 芳香族プロトン), 6.13-5.78 (m, 芳香族プロトン), 5.36 (d, J = 7.6 Hz), 4.74-3.35 (m, CH2 and NH2), 2.43-2.24 (m, CH2), 1.73-1.40 (m, NH2).13C{1H} NMR (50.3 MHz, CD2Cl2): δ 178.0 (dd, J = 12.3, 9.1 Hz, CRu), 176.5 (dd, J = 14.3, 9.2 Hz, CRu), 156.3, 154.6, 153.6, 153.2, 147.5-123.4 (m, 芳香族炭素原子), 120.5, 120.0, 119.3, 118.2, 117.4 (d, J = 2.6 Hz), 115.9 (d, J= 2.7 Hz), 52.8 (br s, NCH2), 52.4 (br s, NCH2).31P{1H} NMR (81.0 MHz, CD2Cl2): δ 60.6 (副ジアステレオ異性体, d, J = 39.7 Hz), 52.4 (副ジアステレオ異性体, d, J = 39.7 Hz), 52.1 (主要ジアステレオ異性体, d, J = 34.8 Hz), 51.2 (主要ジアステレオ異性体, d, J = 34.8 Hz).
実施例２０
ＲｕＣｌ（ＣＮＮＰｈ）［（Ｓ，Ｒ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ）］（２０）の合成
Figure 2018517706
［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２（７１．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｒ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ（１６５．５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４ｍＬ）に懸濁させ、混合物を２５ｍＬ丸底フラスコ中で１時間還流させた。化合物６（８２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流させた。溶媒を除去し、固体を減圧下で乾燥させた。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、−２０℃で１８時間保持し、トリエチルアンモニウムクロリドの沈殿を生じ、これを濾過により除去した。濾液にヘプタン（２ｍＬ）を添加すると、橙色の沈殿物が得られ、これを濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた（２０、１２５ｍｇ、収率５３％）。HRMS実測値: [M-Cl]+ 979.2543, C56H59FeN2P2Ru計算値: 979.2546.1H NMR (200.1 MHz, CD2Cl2): δ 8.38 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.82-7.13 (m, 20H), 4.76-4.35 (m, 5H), 4.22 (m, 1H), 3.79 (s, 5H), 1.98-1.7 (m, 3H), 1.45-0.95 (m, 22H).13C{1H} NMR (50.3 MHz, CD2Cl2): δ 157.3, 154.8, 147.7, 146.6, 146.0, 145.2, 144.7, 144.6, 140.1, 139.2, 138.7, 137.3, 133.4, 132.2, 130.1, 129.8, 129.2, 128.9, 128.6, 127.5, 127.1, 126.6, 120.3, 118.2, 117.2, 97.6 (dd, J = 21.2 Hz, J = 3.1 Hz; ipso-C5H3), 74.0 (s; C5H3), 72.5 (dd, J = 37.2 Hz, J = 5.0 Hz ipso-C5H3), 70.4 (s; C5H5), 69.8 (d, J = 13.3 Hz; C5H3), 68.5 (m, C5H3), 52.2 (d, J = 2.3 Hz; NCH2), 40.0 (d, J = 15.8 Hz; CH of Cy), 37.6 (d, J = 17.6 Hz; CH of Cy), 31.5-26.2 (m; CH2 of Cy), 29.1 (d, J = 3.8 Hz; PCHCH3), 15.5 ppm (d, J= 6.9 Hz; PCHCH3).31P{1H} NMR (81.0 MHz CD2Cl2): δ 66.5 (d, J = 42.1 Hz), 41.3 (d, J = 42.1 Hz).
実施例２１
１−ナフチル−プロピオンアミド（２１）の合成
Figure 2018517706
使用した１−ナフチルアミン試薬は、数ｐｐｍの量の高発癌性２−ナフチルアミンを含有していた可能性がある。１−ナフチルアミン試薬はその使用が可能な品質を有するが、２−ナフチルアミンは、ヨーロッパ及びその他多くの国で使用が禁止されている。労働衛生評価では、曝露を最小限に抑えるために、Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミド ２１をアッセイし、粗生成物として特徴付け、その後実施例２２に記載のように変換することが求められる。
５００ｍＬの丸底フラスコに、１−ナフチルアミン（２８．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）と２００ｍＬの乾燥ジクロロメタンを導入した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２４．０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を添加した。プロピオニルクロリド（１５．８８ｇ；１７１．６ｍｍｏｌ；１４．８ｍＬ）を（非常な発熱反応のため）ゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。形成された沈殿物を濾過により除去し、濾液を１０％塩酸水溶液で抽出した。水性抽出物を１００ｍＬのジクロロメタンでさらに２回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタンを減圧下で除去し、２１を得た。収率：２１．９０ｇ；１０９．９ｍｍｏｌ、７１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (4H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (2 H, m, broad), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 2.36 (2 H, d, J = 7.0 Hz), 1.17 (3 H, t, J = 7.0 Hz).13C{1H} NMR (100.61 MHz, CDC3): δ 172.95, 134.09, 128.62, 127.20, 126.14, 125.91, 125.82, 125.63, 121.39, 120.96, 30.43, 9.94 (２つの炭素共鳴のオーバーラップの可能性).
実施例２２
２−クロロ−３−メチルベンゾ［ｈ］キノリン（２２）の合成
Figure 2018517706
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの二口丸底フラスコに、１−ナフチル−プロピオンアミド（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルホルムアミド（３．８９ｍＬ、１ｅｑ．）を導入した。ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ；４．２ｅｑ．）を滴下し、反応混合物を加熱還流し、形成されたＨＣｌガスをシリコーンオイル充填バブラーに通して放出させた。反応混合物を一晩加熱した後、室温に冷まし、その後砕氷と水との混合物中で注意深く加水分解させた。２時間撹拌した後、沈殿物が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、減圧中で乾燥させた。収量８．０１ｇ（３５．１８ｍｍｏｌ、７０％）の２２が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 7.9 Hz) 7.78 (d, 1H , J = 8.8 Hz), 7.71 (q, 2H , J = 7.3 Hz), 7.58 (d, 1H , J = 8.8 Hz) 2.55 (s, 3H). 13C{1H} NMR (100.61 MHz, CDC3): δ 150.67, 144.66, 138.02, 133.40, 130.64, 130.42, 128.24, 128.00, 127.74, 127.15, 125.59, 124.43, 124.20, 19.96.
実施例２３
ケトンの移動水素化
Figure 2018517706
使用する触媒（２．５μｍｏｌ）を２．５ｍＬの２−プロパノールに溶解した。ケトン（２．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノールに溶解し、溶液（最終体積１９．４ｍＬ）をアルゴン下で加熱還流した。ＮａＯｉＰｒ（０．１Ｍ、４０μｍｏｌ）の２−プロパノール溶液４００μＬ及び触媒含有溶液２００μＬの添加によってケトンの還元が直ちに始まり、収率は、表１に示した反応時間後にＧＣにより測定された。
表１ 錯体１３−２０（Ｓ／Ｃ＝５０００−２００００）とＮａＯｉＰｒ（２ｍｏｌ％）を含む２−プロパノールを８２℃で用いた、ケトン（０．１Ｍ）の触媒移動水素化
Figure 2018517706
ａ変換率は、ＧＣ分析によって決定した。ｂｅｅ＝８５％（Ｓ）
本試験の触媒は、ケトンの幅広い構造多様性を減じる。還流下及びＮａＯｉＰｒ（２ｍｏｌ％）の存在下での２−プロパノール中で、表１のケトンは、Ｓ／Ｃ比が２００００：１までの移動水素化によって効率的に還元される。ケトンは、広範囲の構造：アルキル−アリールケトン ２３−２７、ベンゾフェノン ２９、及びジアルキルケトン ２８、３０−３２を包含するように選択される。嵩高いｔｅｒｔＢｕ置換基を有すケトン ２７及び２８は、基質のほぼ完全な変換により還元される。５−ヘキセン−２−オン ３０のＣ＝Ｏ結合の還元は、完全に化学選択的であり、末端Ｃ＝Ｃ結合の飽和又は異性化はない。
メチル−ベンゾ［ｈ］キノリン又はフェニル−ベンゾ［ｈ］キノリン配位子の使用は、触媒活性及び選択性の微調整を可能にする。（Ｓ，Ｒ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ配位子を含有するキラル錯体２０は、２分で８５％ｅｅで、２３を（Ｓ）−１−フェニルエタノールへ定量的に還元した。
実施例２４
Ｌ−メントンのジアステレオマー移動水素化
Figure 2018517706
この比較例では、Ｌ−メントン３３（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、製品Ａ１３６７９、バッチ１０１７１５３７）の単一のバッチを使用した。微量の酸又は塩基の存在下でも、メントンジアステレオマーは、イソメントンジアステレオマーと平衡する。
触媒試験を行った（表２）。
錯体（１μｍｏｌ）と０．１７ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のＬ−メントンを９．８３ｍＬの２−プロパノールに溶解し、この溶液を３回の減圧／アルゴンサイクルを伴うアルゴンでパージした。その後、混合物を油浴中で加熱還流した。温度で２分後、ＮａＯｉ−Ｐｒの２−プロパノール溶液（０．１Ｍ）０．２ｍＬ（０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、表２に示した反応時間後に試料をＧＣで分析した。（−）−メントール ３４、（＋）−ネオメントール ３５、及び（＋）−イソメントール ３７の純粋な試料を分析標準として用い、ＧＣピークの同一性を確認した。
表２ 錯体１３−１８（Ｓ／Ｃ＝１０００）及びＮａＯｉＰｒ（２ｍｏｌ％）を含む２−プロパノールを用いた、メントン（０．１Ｍ）の触媒移動水素化
Figure 2018517706
ａ変換率は、ＧＣ分析によって決定した。
触媒１３−１７は、基質を主に（＋）−ネオメントール ３５（メントンジアステレオマー由来）及び３６、３７（いずれもイソ−メントンジアステレオマー由来）に変換する。驚くべきことに、錯体１８は、（−）−メントール ３４の形成において選択的であり、かつ、基質消費において他よりもさらに選択的であり、イソメントンジアステレオマーよりもメントンジアステレオマーとの反応を好む。
実施例２５
α，β−不飽和ケトンの移動水素化
Figure 2018517706
α，β−不飽和ケトン ベンジリデンアセトン ３８及び（１Ｅ，３Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−１，９−ジフェニルノナ−１，３，６，８−テトラエン−５−オン ４１を、２−プロパノール中の錯体１３、１４、及び１６によって触媒されるＴＨにおいて試験した。市販の化合物３８はまた、ベンズアルデヒドとアセトンとの反応により調製することができるが、ケトン ４１は、トランス−シンナムアルデヒドとアセトンとの間の二重アルドール型縮合（double aldol type condensation）によって調製した。化合物３８及び４１はまた、ＴＨの間に副生成物として、錯体１３−１８によって触媒される塩基性２−プロパノール中の、それぞれベンズアルデヒド及びトランス−シンナムアルデヒドを形成する。
３８及び４１のＮａＢＨ４還元によってアリルアルコール ３９及び４２が得られ、分析標準として利用可能であった。
触媒試験は、表３に示すように、モル基質対錯体比で行った。基質濃度は０．１Ｍであり、塩基対錯体比は、表に示した通りである。１ｍｍｏｌのベンジリデンアセトン３８又は１ｍｍｏｌの（１Ｅ，３Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−１，９−ジフェニルノナ−１，３，６，８−テトラエン−５−オン ４１を１０ｍＬの２−プロパノールに溶解し、溶液をアルゴンで、続いて３回の減圧／アルゴンサイクルでパージした。必要な錯体量及び６．９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を入れ、反応混合物を予熱した油浴中で加熱還流した（８２℃）。反応時間の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物をＣＤＣｌ３に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。
表３ 錯体１３、１４、１６（Ｓ／Ｃ＝１０００−５０００）、及びＫ２ＣＯ３を含む２−プロパノールを用いた、３８及び４１（０．１Ｍ）の触媒移動水素化
Figure 2018517706
ａ変換率は、ＮＭＲ分析によって決定した。
どの反応も、反応生成物中のアリルアルコール３９又は４２を同定することはできなかった。アルコール４０及び４３のみが単離された。機構的には、１，４−付加経路（どの時点でもアリルアルコールの形成なし）又は非常に速い触媒アリルアルコール異性化段階のいずれかが観察される。
実施例２６
水素によるケトンの還元
Figure 2018517706
４０℃のオートクレーブガラスインサート内で、５ｍｍｏｌの基質及び必要量の塩基（表４及び５）をアルコール溶媒に溶解し（総反応体積１０ｍＬ）、撹拌スイッチを入れながら、窒素でパージした（３ｂａｒに加圧し、周囲圧力まで排気）。反応溶媒中に錯体原液の必要量を加えた。添加の直後に、混合物を窒素で３回パージした（３ｂａｒに加圧し、周囲圧力まで排気）。その後、それを水素で２回パージし（５ｂａｒに加圧し、周囲圧力まで排気）、次に、反応時間と定められた時間中、反応圧力で加圧し続けた。この後、オートクレーブを排気し、生成物をＧＣで分析した。
表４ 塩基（２ｍｏｌ％）を含むメタノールを４０℃で用いた、５ｂａｒのＨ２下での錯体１３−１５、及び１８（Ｓ／Ｃ＝１００００）によるケトン（０．５Ｍ）の接触水素化
Figure 2018517706
ａＧＣ分析によって決定した場合、基質の変換及びアルコールへの変換は、すべてのケースで同じであった。反応条件下での基質の分解はなく、例えばより高い水素圧の使用及びより長い反応時間の採用を可能にする。基質の分解を誘発することなく、より高い温度（すなわち７０℃）を適用することができる。
表５ 異なる溶媒塩基の組み合わせを用いた、４０℃での錯体１５によるアセトフェノン（２３）（０．５Ｍ）の接触水素化
Figure 2018517706
ａＧＣ分析によって決定した場合、基質の変換及びアルコールへの変換は、すべてのケースで同じであった。反応条件下での基質の分解はなく、例えばより高い水素圧の使用及びより長い反応時間の採用を可能にする。基質の分解を誘発することなく、より高い温度（すなわち７０℃）を適用することができる。
錯体は、塩基性アルコール媒体中のケトンの水素化において高い触媒活性を示す。強い溶媒効果（ＭｅＯＨ対ＥｔＯＨ）、塩基効果の選択は、データから明らかである。反応条件下で基質の分解は観察されない。移動水素化と比較して、これらの反応は、より高い体積効率で、すなわち、より高濃度の基質で行うことができる。
実施例２７
安息香酸Ｍｅ（４４）の水素による還元
Figure 2018517706
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｎｄｅｖａｏｕｒに充填した錯体（０．０１ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ ５００／１）を１０ｍＬガラス管に入れ、２ｂａｒに加圧すること及び圧力を解放することにより、窒素で５回パージした。安息香酸メチル（５ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ）、１Ｍ ＫＯｔＢｕのｔ−ＢｕＯＨ溶液（０．５ｍＬ）及び溶媒（４．３７ｍＬ）を注入した。容器を窒素で３回、攪拌しながら５回、さらに水素でさらに５回再パージした（２８ｂａｒに加圧すること及び圧力を解放することにより）。圧力を２８ｂａｒの水素に設定し、反応を５０℃で１６時間撹拌した（６００ｒｐｍ）。室温に冷ました後、圧力を解放し、反応をサンプリングした（２ｍＬのＭｅＯＨと０．５ｍＬの水を添加した）。１００μのアリコートを１ｍＬのアセトニトリルで希釈し、ＧＣで分析した（表６）。
表６ 異なる溶媒に溶解したＨ２（２８ｂａｒ）を用いた、ＫＯｔＢｕの存在下５０℃での、錯体１４（０．２ｍｏｌ％）による安息香酸Ｍｅ（４４）の接触水素化
Figure 2018517706
［Ａ］安息香酸ベンジルは、安息香酸のベンジルアルコールエステルであり、その形成は、水素化による安息香酸メチルの変換を必要とする。
ピンサー型錯体１４は、エステル水素化を触媒する。
実施例２８
芳香族アルデヒド上の水素化物供与体としての２−プロパノールによる水素化反応
Figure 2018517706
シュレンクに、４５−４９（１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び２−プロパノールから選択されたアルデヒドを導入し、３回の減圧−アルゴンサイクルに供し、管を９０℃の油浴に入れた。ルテニウム錯体の２−プロパノール溶液（２５０μＭ）から、必要量の錯体を還流混合物に添加して最終体積１０ｍＬに到達させた。反応混合物のアリコートを除去し、ジエチルエーテル（体積１：１）を添加して反応をサンプリングし、シリカパッド上で濾過した後、ＧＣ分析により変換率を測定した。固体及び高沸点化合物については、減圧下で穏やかに加熱することによって溶媒を蒸発させ、粗混合物をＣＤＣｌ３に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。
Figure 2018517706
表７ 錯体１３−１８及び、Ｋ２ＣＯ３（５ｍｏｌ％）を含む２−プロパノールによって８２℃で触媒された芳香族アルデヒド（０．１Ｍ）のＴＨ
Figure 2018517706
Figure 2018517706
［ａ］変換率は、ＧＣ分析又は１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって決定した。
錯体１３−１８に関して、芳香族アルデヒド上の水素化物供与体としての２−プロパノールによる移動水素化は、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用することから利益を得る。これにより、８２℃の反応温度（溶媒の還流）と共に、ベンズアルデヒド ４５の副生成物形成＜１％が可能になる。典型的には、４ｍｏｌ％のｉ−ＰｒＯＮａをベースとする、５０℃の温度でのベンズアルデヒド ４５の還元において副生成物の生成を制限するには、４５が２時間以内に完全に消費されることである。これらの条件下で、８−１５％の副生成物が観察される。
表８ アルデヒドの移動水素化Ｋ２ＣＯ３（５ｍｏｌ％）、アルデヒド（０．１Ｍ）を含んだ２−プロパノールを用いた、錯体ＲｕＣｌ２（ｄｐｐｂ）（ＡＭＰＹ）（５０）［ａ］及びＲｕＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ＡＭＰＹ）（５１）［ｂ］による８２℃での触媒化の比較例
Figure 2018517706
［ａ］ W. Baratta, E. Herdtweck, K. Siega, M. Toniutti, P. Rigo, Organometallics 2005, 24, 1660.
［ｂ］ E. Putignano, G. Bossi, P. Rigo, W. Baratta, Organometallics 2012, 31, 1133.
［ｃ］変換は、ＧＣ分析又は１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって決定した。
これらの錯体は、反応前に蒸留されていない市販のアルデヒドに対して活性である。アルデヒドは、触媒反応性に有害であり得るいくつかの副生成物を形成することが知られている。したがって、表７及び８の実施例は、未精製基質上で最適でない条件下での強固な触媒活性を証明している。
芳香族アルデヒドの還元は、非ピンサー錯体ＤＰＰＢ ＲｕＣｌ２ ＡＭＰＹ ５０及びＤＰＰＦ ＲｕＣｌ２ ＡＭＰＹ ５１と比較して、本発明のピンサー錯体１３−１８に関してより選択的である。ＲｕＣｌ２（ｄｐｐｂ）（ＡＭＰＹ）（５０）及びＲｕＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ＡＭＰＹ）（５１）は、安息香酸エステル基を含有するアルデヒド４９を還元することができない。この基質阻害は、４９の同じバッチを使用する、より強固な錯体１３−１８では見出されない。
実施例２９
α，β−不飽和アルデヒドの例として、トランス−シンナムアルデヒド（５２）上の水素化物供与体としての２−プロパノールによる移動水素化
Figure 2018517706
シュレンク管に、トランス−シンナムアルデヒド５２（１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び２−プロパノールを導入し、３回の減圧−アルゴンサイクルに供し、この管を９０℃の油浴に入れた。ルテニウム錯体の２−プロパノール溶液（２５０μＭ）から、必要量の錯体を還流混合物に添加して最終体積１０ｍＬに到達させた。反応の最後に、溶媒を減圧下で穏やかに加熱することによって溶媒を蒸発させ、粗混合物をＣＤＣｌ３に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。
表９ Ｋ２ＣＯ３（５ｍｏｌ％）を含む２−プロパノールを８２℃で用い、錯体１３−１８及び５０、５１によって触媒されたトランス−シンナムアルデヒド（５２）（０．１Ｍ）のＴＨ
Figure 2018517706
［ａ］変換率は、ＧＣ分析又は１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって決定した。
トランス−シンナムアルデヒド（５２）は、錯体１３−１９によって効率的に還元される。非ピンサー錯体５０及び５１は、比較的効率が悪い。ほとんどの錯体の場合、比較的少ない錯体充填量を使用することによって、飽和アルコール５４の形成量を低減することができる。５４を形成する中間基質は、飽和ケトンである可能性が高い。飽和ケトンは、アリルアルコール中間体（非ピンサー錯体５１によって効率的に触媒されることが知られている）の触媒異性化又はエノール中間体を飽和ケトンに変換することにより１，４付加経路に続くことのいずれかによって製造することができる。
実施例３０
ケトン基質上の水素化物供与体としてホルメート塩を用いた、二相系における水素化反応
Figure 2018517706
シュレンク管内に、基質のトルエン（５ｍＬ）０．５Ｍ溶液を調製し、３回の減圧／アルゴンサイクルにより脱気した。ギ酸試薬を含有するアルゴン飽和し水性ストック溶液５ｍＬを添加した。パラフィン充填バブラーをシュレンク管に取り付け、生成したＣＯ２を排気した。シュレンク管を予熱した９０℃の油浴に入れ、混合物を所要時間激しく撹拌した。１Ｈ ＮＭＲ及びＧＣを用い、反応混合物をアッセイした。
表１０ ＨＣＯ２ＮＨ４ ［Ａ］を用い、錯体１４及び５０、５１によって触媒化されたケトン（０．５Ｍ）のＴＨ
Figure 2018517706
［Ａ］２３はアセトンフェノン、２９はベンゾフェノン、５０はＲｕＣｌ２（ｄｐｐｂ）（ＡＭＰＹ）、及び５１はＲｕＣｌ２（ＡＭＰＹ）（ｄｐｐｆ）である。［Ｂ］２モル当量のＮＨ４−ホルメート。［Ｃ］２モル当量のＮａ−ホルメート。［Ｅ］２モル当量のギ酸。［Ｆ］５モル当量のギ酸。
ピンサー錯体１４は、ＮＨ４−ホルメートが水素化物移動試薬として使用されるとき、最も効率的に、かつ、最も少ない量の試薬でケトン基質を還元する。非ピンサー錯体ＲｕＣｌ２（ｄｐｐｂ）（ＡＭＰＹ）（５０）及びＲｕＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ＡＭＰＹ）（５１）は、ホルメート試薬の場合、劣った触媒である。
実施例３１
アルデヒド基質上の水素化物供与体としてホルメート塩を用いる、二相系における水素化反応
選択したアルデヒド（２．５ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＮＨ４（１０ｍｍｏｌ、０．６３ｇ）及び錯体（例えば１．２５μｍｏｌ、１ｍｇ、Ｓ／Ｃ＝２０００）を５０ｍｌのシュレンク管に移す。その後、トルエン（１．２ｍｌ）と水（５ｍｌ）を順次加える。二相混合物を激しく撹拌しながら４回の減圧−アルゴンサイクルに供し、その後９０℃の油浴に所望の時間入れた。反応を〜１ｍｌの混合物を除去することによりサンプリングし、ジエチルエーテル（４ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で穏やかに除去する。粗残留物をＣＤＣｌ３で溶解し、１Ｈ−ＮＭＲで分析した。あるいは、乾燥させた有機画分をショートシリカパッドで濾過し、変換率をＧＣ分析により決定する。
Figure 2018517706
表１１ ＨＣＯ２ＮＨ４を含むトルエン／Ｈ２Ｏを９０℃で用い、錯体１３−１５によって触媒されたアルデヒドのＴＨ
Figure 2018517706
Figure 2018517706
錯体１３−１５に関して、Ｎｈ４−ホルメートによるアルデヒドの移動水素化は、水素化物供与体として２−プロパノールを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用すること（実施例２８及び２９）と比較して、改善されている。比較的少ない錯体の使用（比較的高いＳ／Ｃ比）が可能であり、比較的少ない副生成物が形成される。アルデヒドの還元的アミノ化によって第１級アミンが生じないことに注意することが重要である。興味深いことに、共溶媒としてのトルエン溶媒の存在は、以下の表に示すように、完全には要求されない。トルエンは、２．５ｍｍｏｌの基質スケールで行われた反応には添加されなかった。
表１２ ＨＣＯ２ＮＨ４を含むＨ２Ｏを９０℃で用い、錯体１４によって触媒されたアルデヒドのＴＨ
Figure 2018517706
Figure 2018517706
Figure 2018517706
［ａ］変換率及び生成物含量は、ＧＣ分析又は１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって決定した。
［ｂ］単離収率
２．５ｍｍｏｌスケールで、Ｓ／Ｃ＝２０００、９０oＣ及び４当量の２Ｍ Ｎａ−ホルメート水溶液でのベンズアルデヒド ４５（トルエン中０．５モル）の還元は、１４時間後に微量のベンジルアルコールしか得られなかった。４当量の（ＮＥｔ３Ｈ）−ホルメートの使用は、２２時間で収率を５０％に改善する。トランスシンナムアルデヒド ５２に対して５当量の（ＮＥｔ３Ｈ）−ホルメートを使用すると、１８時間後に８０％のアリルアルコール ５３及び１５％の飽和アルコール ５４が得られる。ＮＨ４−ホルメートは、他のホルメート試薬よりも好ましい。
実施例３２
水素によるアルデヒドの還元
オートクレーブガラスインサート内で、１０ｍｍｏｌの基質及び必要量のＫＯｔＢｕ（２ｍｏｌ％）をアルコール溶媒（４ｍＬ）に溶解し、撹拌スイッチを入れながら、窒素でパージした（３ｂａｒに加圧し、周囲圧力まで排気）。反応溶媒中に錯体原液の必要量を加えた。添加の直後に、混合物を窒素で３回パージした（３ｂａｒに加圧し、周囲圧力まで排気）。その後、それを水素で２回パージし（１３ｂａｒに加圧し、周囲圧力まで排気）、次に、反応時間と定められた時間中、反応圧力で加圧し続けた。この後、オートクレーブを排気し、生成物をＧＣ及び１ＨＮＭＲで分析した。
表１３ 錯体ＲｕＣｌ２（ｄｐｐｂ）（ＡＭＰＹ）（５０）及びＲｕＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ＡＭＰＹ）（５１）、並びにピンサー錯体１３−１５によって触媒された、メタノール溶液中の２モルのベンズアルデヒド ４５とトランス−シンナムアルデヒド ５２の水素化。塩基ＫＯｔＢｕ（２ｍｏｌ％）。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｎｄｅａｖｏｒ装置における５０℃での水素化。
Figure 2018517706
［ａ］変換率及び生成物含量は、ＧＣ分析又は１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって決定した。
表１４ ピンサー錯体１３−１５により触媒化されたベンズアルデヒド ４５の２モル溶液の水素化。塩基ＫＯｔＢｕ（２ｍｏｌ％）。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｎｄｅａｖｏｕｒ装置中Ｓ／Ｃ＝１００００で、５０℃、１３ｂａｒのＨ２で１６時間の水素化。
Figure 2018517706
［ａ］変換率及び生成物含量は、ＧＣ分析又は１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって決定した。
表１５ 錯体１４によって触媒かされたアルデヒドのメタノール溶液の水素化。塩基ＫＯｔＢｕ（２ｍｏｌ％）。Ｐａｒｒオートクレーブ中５０℃、５ｂａｒのＨ２での水素化。
Figure 2018517706
［ａ］変換率及び生成物含量は、ＧＣ分析又は１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって決定した。
ＲｕＣｌ２（ｄｐｐｂ）（ＡＭＰＹ）（５０）及びＲｕＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ＡＭＰＹ）（５１）を使用することと比較した、ピンサー錯体１３−１５を使用することの利点を、水素化データによって再び示す。トランス−シンナムアルデヒド５２の水素化において、完全に飽和した生成物の形成は、ＮＨ４−ホルメート水素化の場合と同程度に抑制することはできない。反応溶媒としてのメタノールは、エタノール及びメタノール／エタノール混合物よりも明らかに好ましい。

Claims (28)

  1. 式（１ａ）又は（１ｂ）のベンゾ［ｈ］キノリン化合物、又はその塩
    Figure 2018517706
    ［上式中：
    Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ４は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
    Ｒ５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
    Ｒ６は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ７は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；かつ
    ｃは、０、１、２、３又は４から選択される整数である］。
  2. 式（１ａ）の化合物が以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018517706
  3. 式（１ｂ）の化合物が以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018517706
  4. 以下の化合物（４ａ）又は（４ｂ）を塩基及び以下の式（５）の化合物と反応させる工程を含む、以下の式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物：
    Figure 2018517706
    ［上式中：
    Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ４は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
    Ｒ５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
    Ｒ６は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ７は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；
    ｃは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり；
    Ｙは、脱離基である］
    を調製するための方法。
  5. 式（４ａ）又は（４ｂ）の化合物が、化合物（６ａ）若しくは（６ｂ）又はその塩を還元することによって調製される、請求項４に記載の方法。
    Figure 2018517706
  6. 化合物（６ａ）若しくは（６ｂ）又はその塩が、式（７ａ）又は（７ｂ）の化合物を式（８）の化合物又はその塩とアルコール溶媒中で反応させて化合物（６ａ）又は（６ｂ）を形成することによって調製される、請求項５に記載の方法
    Figure 2018517706
    ［上式中、
    Ｒ３０は、−Ｈと−ＯＨからなる群より選択される］。
  7. 式（７ａ）又は（７ｂ）の化合物が以下の工程：
    （ａ） 式（９ａ）又は（９ｂ）の化合物をエーテル溶媒中でリチウム化剤と反応させて、リチウム化化合物（１０ａ）又は（１０ｂ）を形成すること；及び
    Figure 2018517706
    （ｂ） リチウム化化合物（１０ａ）又は（１０ｂ）を式（１１）の化合物と反応させて、式（７ａ）又は（７ｂ）の化合物を形成すること
    Figure 2018517706
    ［上式中：
    Ｚは、−Ｎ（アルキル）２又は−Ｈａｌである］
    を含む方法で調製される、請求項６に記載の方法。
  8. 式（９ａ）又は（９ｂ）の化合物が、式（１２ａ）又は（１２ｂ）の化合物の溶媒中でのハロゲン化剤との反応を含む方法で調製される、請求項７に記載の方法。
    Figure 2018517706
  9. 式（１２ａ）又は（１２ｂ）の化合物が、式（１３ａ）又は（１３ｂ）の化合物を酸と反応させる工程を含む方法で調製される、請求項８に記載の方法。
    Figure 2018517706
  10. 式（１３ａ）の化合物が、式（１４）のナフチルアミン又はその塩を式（１５）の化合物：
    Figure 2018517706
    ［上式中：
    ＬＧは、脱離基である］
    と反応させる工程を含む方法で調製される、請求項９に記載の方法。
  11. 式（１３ｂ）の化合物が、式（１４）の化合物を式（１６）の化合物又は式（１７）の化合物と反応させることにより調製される、請求項９に記載の方法
    Figure 2018517706
    ［上式中：
    Ｒ４０及びＲ４１は、無置換アルキル及び置換アルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ４０及びＲ４１は、相互連結し、それらが結合している炭素と共に環を形成し；かつ
    ＬＧは、脱離基である］。
  12. 式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物又はそれらの塩が、式（２０ａ）又は（２０ｂ）の化合物、又はその塩を還元することによって調製される、請求項４に記載の方法
    Figure 2018517706
    ［上式中：
    式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物中のＲ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべて−Ｈである］。
  13. 式（２０ａ）及び（２０ｂ）の化合物が、式（９ａ）及び（９ｂ）の化合物をシアン化することによって調製される、請求項１２に記載の方法。
    Figure 2018517706
  14. 式（４ａ）、（４ｂ）、（６ａ）、（６ｂ）、（７ａ）、（７ｂ）、（９ａ）、（９ｂ）、（１２ａ）、（１２ｂ）、（１３ａ）、（１３ｂ）、（２０ａ）又は（２０ｂ）の化合物から選択される化合物。
    Figure 2018517706
    Figure 2018517706
    ［上式中：
    Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ４は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
    Ｒ５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
    Ｒ６は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ７は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；
    ｃは、０、１、２、３又は４から選択される整数である］
  15. 式（３）：
    ［ＭＸ（Ｌ１）ｍ（Ｌ２）］
    （３）
    ｛上式中：
    Ｍは、ルテニウム、オスミウム又は鉄であり；
    Ｘは、アニオン性配位子であり；
    Ｌ１は、単座リン配位子又は二座リン配位子であり、
    ｍは、１又は２であり、ここで、
    ｍが１の場合、Ｌ１は、二座リン配位子であり、
    ｍが２の場合、各Ｌ１は、単座リン配位子であり、かつ
    Ｌ２は、以下の式（２ａ）又は（２ｂ）の三座配位子であり、
    Figure 2018517706
    ［上式中：
    Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ４は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
    Ｒ５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
    Ｒ６は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ７は、−Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；かつ
    ｃは、０、１、２又は３から選択される］｝
    の遷移金属錯体。
  16. Ｍがルテニウムである、請求項１５に記載の遷移金属錯体。
  17. Ｌ１が第３級ホスフィン配位子ＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であって、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される、請求項１５又は１６に記載の遷移金属錯体。
  18. Ｌ１が、リン原子が３個の炭素原子と、又はｎ個のヘテロ原子及び３−ｎ個の炭素原子（ここで、ｎ＝１、２又は３）と共有結合しているキラル又はアキラルな、単座又は二座リン配位子である、請求項１５又は１６に記載の遷移金属錯体。
  19. ヘテロ原子がＮ及びＯからなる群より選択される、請求項１８に記載の遷移金属錯体。
  20. リン配位子Ｌ１が無置換又は置換Ｂｉｎａｐ配位子、ＰＰｈｏｓ配位子、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ配位子、ＱＰｈｏｓ配位子、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ配位子、Ｂｏｐｈｏｚ配位子、及びＳｋｅｗｐｈｏｓ配位子からなる群より選択される、請求項１８又は請求項１９に記載の遷移金属錯体。
  21. リン配位子Ｌ１がＰＰｈ３、ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｐｐｐ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、ｄｐｐｂ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、Ｄｉｐｆｃ（１，１’−ビス（ジ−イソプロピルホスフィノ）フェロセン）、及びｄＣｙＰｆｃからなる群より選択される、請求項１８又は請求項１９に記載の遷移金属錯体。
  22. 遷移金属錯体、配位子Ｌ１、式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物、又はその塩、及び塩基をアルコール溶媒中で反応させる工程を含む、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の式（３）の遷移金属錯体を調製するための方法であって、
    ここで、
    遷移金属錯体は、［ルテニウム（アレーン）（ハロゲン）２］２、［ルテニウム（ハロゲン）（Ｐ（無置換又は置換アリール）３）］、［オスミウム（アレーン）（ハロゲン）２］、［オスミウム（ハロゲン）２（Ｐ（無置換又は置換アリール）３）］、及び［オスミウム（Ｎ（無置換又は置換アルキル）３）４（ハロゲン）２］からなる群より選択され；
    Figure 2018517706
    上式中：
    Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＯＨ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、及び置換Ｃ４−２０−ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ４は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
    Ｒ５は、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリールからなる群より選択され；
    Ｒ６は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ７は、−ＣＦ３、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、置換Ｃ３−２０−シクロアルキル、無置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換Ｃ１−２０−アルコキシ、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、置換Ｃ１−２０−ヘテロアルキル、無置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２−２０−ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、置換Ｃ４−２０−ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ’及びＲ”は、Ｈ、無置換Ｃ１−２０−アルキル、置換Ｃ１−２０−アルキル、無置換Ｃ５−２０−アリール、置換Ｃ５−２０−アリール、無置換Ｃ７−２０−アリールアルキル、置換Ｃ７−２０−アリールアルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は無置換のＣ２−２０−ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；かつ
    ｃは、０、１、２又は３から選択される整数であり；
    式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物のＣ−８は、−Ｈである、
    方法。
  23. 請求項１５から２１のいずれか一項に記載の式（３）の錯体の存在下で炭素−酸素二重結合を含む基質を反応させる工程を含む、反応に触媒作用を及ぼす方法。
  24. 還元反応である、請求項２３に記載の方法。
  25. 還元反応が、錯体の存在下で基質を水素、重水素又はトリチウムと反応させることを含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 還元反応が移動水素化反応である、請求項２４に記載の方法。
  27. 移動水素化反応がアルデヒドを還元して第１級アルコールを形成し、水素供与体がギ酸アンモニウムである、請求項２６に記載の方法。
  28. 反応に触媒作用を及ぼす方法であって、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の式（３）の錯体の存在下で反応を実施する工程を含み、前記反応が、アリルアルコールの異性化、脱水素反応、α、β−不飽和カルボニル中及び「水素借用」反応中のアルケニル結合の還元からなる群より選択される、方法。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3462486A (en) * 1966-12-28 1969-08-19 Gulf Oil Corp Method for preparing 3',4'-dichloro-cyclopropanecarboxanilide
DE2600164A1 (de) * 1975-01-08 1976-07-15 Ciba Geigy Ag Faserreaktive disazofarbstoffe, deren herstellung und verwendung
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ITPD20040115A1 (it) * 2004-05-04 2004-08-04 Univ Degli Studi Udine Complessi di rutenio con 2-(amminometil)piridine e fosfine, loro preparazione ed uso come catalizzatori
ITPD20070237A1 (it) * 2007-07-11 2009-01-12 Univ Degli Studi Udine Nuovi leganti della classe della benzo[h]chinolina e complessi di metalli di transizione che li contengono e uso di tali complessi come catalizzatori
KR101808261B1 (ko) * 2010-04-28 2017-12-12 다카사고 고료 고교 가부시키가이샤 루테늄 착체 및 광학적으로 활성인 알코올 화합물의 제조방법
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