CN105061245A - 一种高纯度沙芬酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度沙芬酰胺的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明所解决的技术问题是提供一种反应条件温和，收率更高的沙芬酰胺的制备方法。本发明方法通过化合物5与化合物4发生还原胺化反应生成化合物3，然后将化合物3的发生氨解反应制得沙芬酰胺。本发明提供了一种新的工业化合成选择方式，该合成方式具有操作简便，后处理简单，成本更低，对环境友好等特点，并可以获得高质量的目标产物，有利于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度沙芬酰胺的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种终身性疾病，一旦患病则需终身治疗，药物治疗仍是目前最主要的方法。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂通常作为单药治疗早期PD患者，或者被添加到晚期PD患者的治疗方案中以能更好地控制症状并减少所需的其他帕金森病药物的剂量。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组2014年推出的中国帕金森病治疗指南(第三版)中，推荐MAO-B抑制剂作为治疗帕金森早期的首选药物。
沙芬酰胺(safinamide)发挥治疗帕金森病相关的机制主要为抑制MAO-B的再摄取，其它机制包括阻滞钙通道、阻滞钠通道、抑制多巴胺的再摄取、抑制谷氨酸的释放。临床研究结果显示沙芬酰胺副作用低，未见严重不良反应发生。
沙芬酰胺(safinamide)，(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺(式一)是由致力于开发中枢神经系统疾病药物的制药公司纽隆(Newron)及其市场合作伙伴赞邦(Zambon)联合研制开发，主要用于治疗帕金森病，以甲磺酸沙芬酰胺盐的形式上市(式二)，于2015年3月获得欧盟上市批准，商品名Xadago。
目前，关于沙芬酰胺的制备方法已有研究报道，如：专利申请CN1027588C,WO2009074478，WO20090156678均报道了沙芬酰胺以及相关中间体的合成方法，这些方法都有类似的共同点：在制备沙芬酰胺时，将3-氟苄氯或3-氟苄溴与对羟基苯甲醛反应后，与L-丙氨酰胺发生还原胺化反应，制得沙芬酰胺；
沙芬酰胺合成时，采用了氰基硼氢化钠和pd/C两种方式对亚胺IV进行还原。
上述现有方法存在合成中副产物杂质较多，收率较低等缺点。因此，研究、开发反应条件温和，收率高的新合成路线具有重大意义。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种反应条件温和，收率更高的沙芬酰胺的制备方法。
本发明沙芬酰胺的制备方法包括如下步骤：
a、在碱性试剂和氢化试剂存在下，化合物5与化合物4发生还原胺化反应生成化合物3；其中，化合物4中的R选自甲基、乙基、芳基或苄基；
b、化合物3的发生氨解反应生成沙芬酰胺；
其中，上述a步骤中胺化反应可以采用常规的胺化反应溶剂，所用溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇中至少一种；a步骤中的反应温度优选为-10-50℃。
步骤a中所述的碱性试剂可以选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种；所述的氢化试剂可以为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或氢气；步骤a中所述碱性试剂、化合物5、化合物4和氢化试剂的摩尔比为1.5～1:1:1～1.2:1～1.1，当氢化试剂为氢气时，为了使反应充分，需要通入过量氢气。
进一步的，上述a步骤中所述的碱性试剂优选为三乙胺；所述的氢化试剂优选为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢气，氢化试剂为氢气时，所用催化剂为Pd/C；胺化反应所用溶剂更优选为甲醇或乙醇。
其中，为了提高反应收率及速率，a步骤中，还向反应体系中加入吸水剂；所述吸水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中至少一种。吸水剂的加入量根据吸水剂的吸水能力，保证反应所产生的水分尽可能被吸收即可。
其中，上述b步骤发生氨解反应所用的溶剂可以采用氨解反应的常用溶剂，氨解反应所用的溶剂优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种混合；氨解反应所用氨试剂可以为10-25wt％氨水或氨气；氨解反应温度优选为室温-50℃。
进一步的，步骤b发生氨解反应所用的溶剂更优选为四氢呋喃、甲醇或乙醇；氨解反应所用氨试剂更优选为10-25wt％氨水。
进一步的，为了提高反应速率，氨解反应时还加入促进剂，所述促进剂为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
其中，上述的化合物5可以采用市售商品或常规方法制备而得，优选采用如下方法：在碱性条件下，化合物7与化合物6按摩尔比1:0.8～1.2发生取代反应制备而成；
其中，化合物7化学式中的X为氯、溴或碘；
所述碱性条件所用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；碱性试剂与化合物6的摩尔比为1.5-1:1；
取代反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯的一种或者两种的混合溶剂；
取代反应温度为-10℃-溶剂沸点。
进一步的，上述的化合物7化学式中的X优选为氯或溴，当X为氯或溴时，化合物7与化合物6反应时还加入催化量的碘化钠或碘化钾提高底物的活性；
取代反应所用溶剂优选为乙醇；
化合物7与化合物6的摩尔比优选为1:0.8～1.1；
所述碱性条件所用的碱性试剂优选为碳酸钾。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种反应条件温和，收率更高的甲磺酸沙芬酰胺的制备方法。
本发明甲磺酸沙芬酰胺的制备方法为：采用上述方法制备将沙芬酰胺，然后将沙芬酰胺与甲磺酸成盐制得甲磺酸沙芬酰胺；其中，沙芬酰胺与甲磺酸成盐所用溶剂为丙酮、乙醇或异丙醇，反应温度为45℃-溶剂沸点，成盐后的析晶温度为0-45℃。
进一步的，成盐所用溶剂优选为丙酮或异丙醇，成盐后的析晶温度优选为15-25℃。
本发明具有如下有益效果：本发明方法，避免了原路线中化合物III与L-丙胺酰胺副反应较多的缺点，使操作简便，后处理简单，成本更低，原料易得，对环境友好，并可以获得高质量的目标产物，有利于工业生产。
具体实施方式
本发明沙芬酰胺的制备方法包括如下步骤：
a、在碱性试剂和氢化试剂存在下，化合物5与化合物4发生还原胺化反应生成化合物3；其中，化合物4中的R选自甲基、乙基、芳基或苄基；
b、化合物3的发生氨解反应生成沙芬酰胺；
其中，上述a步骤中胺化反应可以采用常规的胺化反应溶剂，所用溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇中至少一种；a步骤中的反应温度优选为-10-50℃。
步骤a中所述的碱性试剂可以选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种；所述的氢化试剂可以为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或氢气；步骤a中所述碱性试剂、化合物5、化合物4和氢化试剂的摩尔比为1.5～1:1:1～1.2:1～1.1，当氢化试剂为氢气时，为了使反应充分，需要通入过量氢气。
进一步的，上述a步骤中所述的碱性试剂优选为三乙胺；所述的氢化试剂优选为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢气，氢化试剂为氢气时，所用催化剂为Pd/C；胺化反应所用溶剂更优选为甲醇或乙醇。
其中，为了提高反应收率及速率，a步骤中，还向反应体系中加入吸水剂；所述吸水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中至少一种。吸水剂的加入量根据吸水剂的吸水能力，保证反应所产生的水分尽可能被吸收即可。
其中，上述b步骤发生氨解反应所用的溶剂可以采用氨解反应的常用溶剂，氨解反应所用的溶剂优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种混合；氨解反应所用氨试剂可以为10-25wt％氨水或氨气；氨解反应温度优选为室温-50℃。
进一步的，步骤b发生氨解反应所用的溶剂更优选为四氢呋喃、甲醇或乙醇；氨解反应所用氨试剂更优选为10-25wt％氨水。
进一步的，为了提高反应速率，氨解反应时还加入促进剂，所述促进剂为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
其中，上述的化合物5可以采用市售商品或常规方法制备而得，优选采用如下方法：在碱性条件下，化合物7与化合物6按摩尔比1:0.8～1.2发生取代反应制备而成；
其中，化合物7化学式中的X为氯、溴或碘；
所述碱性条件所用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；碱性试剂与化合物6的摩尔比为1.5-1:1；
取代反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯的一种或者两种的混合溶剂；
取代反应温度为-10℃-溶剂沸点。
进一步的，上述的化合物7化学式中的X优选为氯或溴，当X为氯或溴时，化合物7与化合物6反应时还加入催化量的碘化钠或碘化钾提高底物的活性；
取代反应所用溶剂优选为乙醇；
化合物7与化合物6的摩尔比优选为1:0.8～1.1；
所述碱性条件所用的碱性试剂优选为碳酸钾。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种反应条件温和，收率更高的甲磺酸沙芬酰胺的制备方法。
本发明甲磺酸沙芬酰胺的制备方法为：采用上述方法制备将沙芬酰胺，然后将沙芬酰胺与甲磺酸成盐制得甲磺酸沙芬酰胺；其中，沙芬酰胺与甲磺酸成盐所用溶剂为丙酮、乙醇或异丙醇，反应温度为45℃-溶剂沸点，成盐后的析晶温度为0-45℃。
进一步的，成盐所用溶剂优选为丙酮或异丙醇，成盐后的析晶温度优选为15-25℃。
本发明甲磺酸沙芬酰胺的制备方法可以采用如下合成路线：
该方法具体步骤步骤为：
1)室温条件下，化合物6和碳酸钾在乙醇中搅拌，加入碘化钾，滴入化合物7'，升温回流，反应完毕后，过滤，脱溶，重结晶得化合物5；
2)将化合物5和4'、三乙胺、无水硫酸镁在甲醇中搅拌，0.5h后，过滤，滤液中加入硼氢化钠，还原得产物3'；
3)将3'与氨水在45℃左右搅拌氨解反应，重结晶后得沙芬酰胺2；
4)将2与甲磺酸在丙酮中反应，析晶后经分离得甲磺酸沙芬酰胺1。
本发明甲磺酸沙芬酰胺的方法也可以采用如下步骤：
1)室温条件下，化合物6、碘化钾和碳酸钾在乙醇中搅拌，滴入7'，升温回流，反应完毕后，过滤，脱溶，重结晶得化合物5；
2)将化合物5和4'、三乙胺、无水硫酸钠在甲醇中搅拌，0.5h后，过滤，滤液中加入Pd/C，氢化还原得产物3'；
3)将3'与氨水在甲醇中45℃左右搅拌氨解反应，重结晶后得沙芬酰胺2；
4)将2与甲磺酸在异丙醇中反应，析晶后经分离得甲磺酸沙芬酰胺1。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1化合物5的合成
室温下，向三口反应瓶中加入对羟基苯甲醛(12.2g，100mmol)，碳酸钾(13.0g，100mmol)，碘化钾(1.66g，10mmol)和无水乙醇150ml，搅拌20min，滴加入化合物7'(17.36g，120mmol)，滴毕，升温至回流，搅拌5h，TLC监测反应完毕，过滤，无水乙醇洗涤滤饼，收集滤液浓缩至干，加入甲苯150ml，水洗有机相，向有机相中加入正己烷150ml，冷却至10℃左右，大量固体析出，过滤，滤饼经甲苯/正己烷(1:1)40ml洗涤，收集滤饼，于20℃真空干燥得产物5(21.30g，92.6mol)，收率92.6％。
实施例2化合物3'的合成
室温搅拌下，向三口反应瓶中依次加入无水甲醇50ml，三乙胺(4.44g，44mmol)、无水硫酸钠(2.0g，14mmol)、化合物4'(6.14g，44mmol)、化合物5(9.2g，40mmol)，搅拌反应40min后；过滤，收集滤液，降温至10℃左右，分批加入硼氢化钠(1.51g，40mmol)；加毕于该温度下搅拌反应40min，停止反应，浓缩除去部分甲醇，加入甲苯和水，萃取分液，收集有机相，浓缩除去部分溶剂，降温析晶得产物(11.63g，36.7mmol)，收率91.7％。产物的1H-NMR测定结果为：
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：7.39～7.37(m,2H)，7.36～7.0.87(m,4H)，7.06～7.00(m,2H),4.91(s,2H),4.06(s,2H)，3.92-3.84(q,1H),3.67(s,3H),1.56～1.52(d,3H)。
实施例3化合物3'的合成
室温搅拌下，向三口反应瓶中依次加入无水甲醇50ml，三乙胺(4.44g，44mmol)、分子筛(2.0g，14mmol)、化合物4'(6.14g，44mmol)、化合物5(9.2g，40mmol)，搅拌反应40min后；过滤，收集滤液，向滤液中加入5％Pd/C1.0g，通入氢气，40℃下常压反应2h，过滤，浓缩得产物3'(11.79g，37.2mmol)，收率93.1％。
实施例4化合物2的合成
向三口瓶中加入化合物3'(6.34g，20mmol)和浓氨水20ml、四氢呋喃40ml，控制温度45℃下搅拌，TLC监测反应完毕，减压浓缩至少量水相剩余，加入乙酸乙酯100ml萃取，收集有机相，浓缩后经丙酮重结晶得产物2(5.32g，17.6mmol),收率88.1％，HPLC纯度：99.5％。
实施例5化合物2的合成
向三口瓶中加入化合物3'(6.34g，20mmol)和浓氨水30ml，氢氧化钠(80mg，2mmol)，乙醇30ml，控制温度50℃下搅拌，TLC监测反应完毕，减压浓缩至少量水相剩余，加入乙酸乙酯100ml萃取，收集有机相，浓缩后经丙酮重结晶得产物2(4.92g，16.3mmol),收率81.5％，HPLC纯度：99.4％。
实施例6化合物1的合成
向三口瓶中加入丙酮50ml，化合物2(5.01g,16.6mmol)加热至50℃，体系逐渐澄清，降温至45℃左右，滴加入甲磺酸(1.59g，16.6mmol)，在此温度下搅拌1h，有固体析出，进一步降温至20℃，搅拌2h，过滤所得固体，用丙酮15ml洗涤滤饼，在35℃下真空干燥，得产物(6.32g，15.9mmol)，收率95.7％，HPLC纯度：99.8％。产物的1H-NMR测定结果为：
1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ/ppm)：7.42～7.38(m,2H)，7.37～7.10(m,4H)，7.07～7.01(m,2H),4.93(s,2H),4.07(s,2H),3.92-3.85(q,1H),2.68(s,3H),1.56～1.52(d,3H)。
实施例7化合物1的合成
向三口瓶中加入异丙醇40ml，化合物2(5.01g,16.6mmol)加热至60℃，体系逐渐澄清，降温至45℃左右，滴加入甲磺酸(1.59g，16.6mmol)，在此温度下搅拌0.5h，有固体析出，进一步降温至25℃，搅拌2h，过滤所得固体，用异丙醇10ml洗涤滤饼，在35℃下真空干燥，得产物(6.22g，15.65mmol)，收率94.3％，HPLC纯度：99.9％。
Claims (10)
1.沙芬酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a、在碱性试剂和氢化试剂存在下，化合物5与化合物4发生还原胺化反应生成化合物3；其中，化合物4中的R选自甲基、乙基、芳基或苄基；
b、化合物3的发生氨解反应生成沙芬酰胺；
2.根据权利要求1所述的沙芬酰胺的制备方法，其特征在于：步骤a中胺化反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中至少一种；a步骤中的反应温度为-10-50℃；
步骤a中所述的碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种；所述的氢化试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或氢气；步骤a中所述碱性试剂、化合物5、化合物4和氢化试剂的摩尔比为1.5～1:1:1～1.2:1～1.1。
3.根据权利要求2所述的沙芬酰胺的制备方法，其特征在于：a步骤中所述的碱性试剂为三乙胺；所述的氢化试剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢气，氢化试剂为氢气时，所用催化剂为Pd/C；胺化反应所用溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1-3任一项所述的沙芬酰胺的制备方法，其特征在于：a步骤中，还向反应体系中加入吸水剂；所述吸水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中至少一种。
5.根据权利要求1所述的沙芬酰胺的制备方法，其特征在于：步骤b发生氨解反应所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种混合；氨解反应所用氨试剂为10-25wt％氨水或氨气；氨解反应温度为室温-50℃。
6.根据权利要求5所述的沙芬酰胺的制备方法，其特征在于：步骤b发生氨解反应所用的溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙醇；氨解反应所用氨试剂为10-25wt％氨水。
7.根据权利要求5或6所述的沙芬酰胺的制备方法，其特征在于：氨解反应时还加入促进剂，所述促进剂为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的沙芬酰胺的制备方法，其特征在于：所述的化合物5为在碱性条件下，化合物7与化合物6按摩尔比1:0.8～1.2发生取代反应制备而成；
其中，化合物7化学式中的X为氯、溴或碘；
所述碱性条件所用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；碱性试剂与化合物6的摩尔比为1.5-1:1；
取代反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯的一种或者两种的混合溶剂；
取代反应温度为-10℃-溶剂沸点。
9.根据权利要求8所述的沙芬酰胺的制备方法，其特征在于：化合物7化学式中的X为氯或溴，化合物7与化合物6反应时还加入催化量的碘化钠或碘化钾；取代反应所用溶剂为乙醇；化合物7与化合物6的摩尔比为1:0.8～1.1；所述碱性条件所用的碱性试剂为碳酸钾。
10.甲磺酸沙芬酰胺的制备方法，其特征在于：采用权利要求1-9任一项的方法制备将沙芬酰胺，然后将沙芬酰胺与甲磺酸成盐制得甲磺酸沙芬酰胺；其中，沙芬酰胺与甲磺酸成盐所用溶剂为丙酮、乙醇或异丙醇，反应温度为45℃-溶剂沸点，成盐后的析晶温度为0-45℃；
成盐所用溶剂优选为丙酮或异丙醇，成盐后的析晶温度优选为15-25℃。
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105061245A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105399643A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-03-16 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种沙芬酰胺甲磺酸盐a1晶型的制备方法 |
| CN106220525A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-12-14 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种工业化沙芬酰胺甲磺酸盐的制备方法 |
| CN106336363A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-18 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法 |
| CN116396179A (zh) * | 2023-03-03 | 2023-07-07 | 沈阳化工大学 | 一种温和条件下高纯草酰胺高效的生产方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5236957A (en) * | 1989-05-25 | 1993-08-17 | Farmitalia Carlo Erba Srl | N-phenylalkyl substituted α-amino carboxamide derivatives and process for their preparation |
| CN101472880A (zh) * | 2006-06-19 | 2009-07-01 | 纽朗制药有限公司 | 生产2-[4-(3-和2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的方法 |
| CN101896456A (zh) * | 2007-12-11 | 2010-11-24 | 纽朗制药有限公司 | 具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法 |
| CN102633667B (zh) * | 2012-03-13 | 2013-12-25 | 黄山华惠科技有限公司 | 一种β-羟烷基酰胺的制备工艺 |
-
2015
- 2015-08-25 CN CN201510527434.1A patent/CN105061245A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5236957A (en) * | 1989-05-25 | 1993-08-17 | Farmitalia Carlo Erba Srl | N-phenylalkyl substituted α-amino carboxamide derivatives and process for their preparation |
| CN101472880A (zh) * | 2006-06-19 | 2009-07-01 | 纽朗制药有限公司 | 生产2-[4-(3-和2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的方法 |
| CN101896456A (zh) * | 2007-12-11 | 2010-11-24 | 纽朗制药有限公司 | 具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法 |
| CN102633667B (zh) * | 2012-03-13 | 2013-12-25 | 黄山华惠科技有限公司 | 一种β-羟烷基酰胺的制备工艺 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ELEONORA GHIDINI等: "Synthesis and anticonvulsant activity of a class of 2-amino 3-hydroxypropanamide and 2-aminoacetamide derivatives", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 邢瑞娟等: "沙芬酰胺的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
| 闻韧: "《药物合成反应》", 31 January 2003 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105399643A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-03-16 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种沙芬酰胺甲磺酸盐a1晶型的制备方法 |
| CN106220525A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-12-14 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种工业化沙芬酰胺甲磺酸盐的制备方法 |
| CN106336363A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-18 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法 |
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