JP4350508B2 - ガバペンチンまたはその類似体とα−アミノアミドとを含む薬剤組成物およびその鎮痛用途 - Google Patents

Description

本発明は、ガバペンチンもしくはその類似体とα−アミノアミドとを含む薬剤組成物およびその鎮痛用途に関する。より具体的には、本発明は、疼痛の処置に有用な、ガバペンチンもしくはプレガバリンもしくはチアガビンとα−アミノアミドとを含む、薬剤組成物に関する。

疼痛は、一般に、疼痛閾値を上昇することで、および／またはその知覚を変化させることにより、疼痛感覚を減少させる鎮痛薬を投与することにより寛解する。

多くの疼痛症候群が利用可能な療法により処置されるが、末梢神経傷害後に生じる慢性神経障害性疼痛症候群は、２つの主なクラスの鎮痛薬であるオピオイドおよび非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対してはるかに感受性が低いことが判明した。

代わりの処置形態の探索において、抗痙攣薬が、薬理学的介入の可能性あるものとして出現した（ＭｃＱｕａｙら、「疼痛の管理のための抗痙攣薬：系統的な総説」、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．、３１１：１０４７、１９９５）。

神経障害性疼痛の処置に使用される新世代の抗癲癇薬（ＡＥＤ）の中で、γ−アミノ酪酸（以後ＧＡＢＡ）に構造的に関連したアミノ酸である、ガバペンチン（以後ＧＢＰ）としても知られる１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸は、使用頻度および使用の幅広さに関して、プレガバリン（Ｔｒｅｍｏｎｔら、「神経障害性疼痛症候群のための抗痙攣薬：療法における作用機序および作用場所」、Ｄｒｕｇｓ、６０（５）：１０２９−５２、２０００）およびチアガビン（Ｆｉｅｌｄら、「ラット術後疼痛モデルにおけるガバペンチンおよびＳ−（＋）−３−イソブチルガバの評価」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．；２８２（３）：１２４２−４、１９９７）などのその構造類似体と共に際立った位置を占める。

ＧＢＰは種々の疼痛動物モデルにおいて活性であり、ホルマリンにより誘導される痛覚の後期の強直期を遮断し、坐骨神経の部分的結紮により誘導される神経傷害を有するラットの異痛症を逆転するだけでなく（Ｐａｎら、「ガバペンチンは、異所性神経放電を抑制し、神経障害性ラットにおける異痛症を逆転する」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．；２８８（３）：１０２６−３０、１９９９）、臨床的には、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、および帯状疱疹後の神経痛を寛解する（Ｒｏｓｎｅｒら、「神経障害性疼痛状態におけるガバペンチン補助的療法」、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ；１２（１）：５６−８、１９９６）ことが報告されている。

しかし、ＧＢＰは、患者に、例えば運動失調、呼吸困難、吐き気、および沈静などの一群の副作用を引き起こし、これによりその有用性は限定される（ＦＤＡ認可ラベリングテキスト、ＮＤＡ２１−２１６、ＮＤＡ２０−２３５／Ｓ−０１５、ＮＤＡ２０−８８２／Ｓ−００２、ＮＤＡ２１−１２９／Ｓ−００５；Ｒｏｗｂｏｔｈａｍら、「帯状疱疹後の神経痛を処置するためのガバペンチン。無作為対照試験」、ＪＡＭＡ２８０（２１）：１８３１−１８３６、１９９８；Ｂａｃｋｏｎｊａら、「糖尿病患者における疼痛性神経障害の対症療法のためのガバペンチン。無作為対照試験」、ＪＡＭＡ２８０（２１）：１８３７−１８４２、１９９８）。

このような根拠により、より低用量のＧＢＰもしくはその類似体を、既知の副作用を制限するが、なおその鎮痛特性を維持するか、またはさらにより良好にその鎮痛特性を強化できるように、ＧＢＰもしくはその類似体とは異なり、および／または補完する抗痛覚作用機序を有する他の化合物を発見することが望ましいと思われる。

ＧＢＰは構造的ＧＡＢＡ類似体として開発されたが、直接的な「ＧＡＢＡ作動性」作用を有するようでもなく、ＧＡＢＡの取り込みまたは代謝に影響を及ぼすのでもない。ＧＢＰの抗痛覚過敏作用を説明するために、予備証拠では、α／２−δサブユニットと相互作用することにより、電位依存性Ｃａ^＋＋チャネルに対して、ＧＢＰが作用する可能性が指摘されている。実験的な証拠では、疼痛の病態生理におけるＣａ^＋＋チャネルの関与が示唆されている。したがって、これらのチャネルに対するＧＢＰの作用が、その抗痛覚作用に有意に寄与してしている可能性がある。

ガバペンチンなどの抗痙攣薬は、無毒性なＮ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の遮断剤と組み合わせられる。このような組成物は、神経障害性疼痛の処置に有用であると記載されている。例えば、第ＷＯ９８／０７４４７号は、ガバペンチン、ラモトリジン、バルプロ酸、トピラメート、ファモチジン、フェノバルビタール、ジフェニルヒダントイン、フェニトイン、メフェニトイン、エトトイン、メフォバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、クロナゼパム、ジバルプロエックスナトリウム、硫酸マグネシウム注射、メタルビタール、パラメセジオン（ｐａｒａｍｅｔｈｅｄｉｏｎｅ）、フェニトインナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、クロバザム、スルチアム、ジランチン、ジフェニラン、またはＬ−５−ヒドロキシトリプトファンを含む神経障害性疼痛寛解量の抗痙攣薬と、抗痙攣増強量の無毒性のＮＭＤＡ受容体遮断剤の組合せを開示する。しかし、この参考文献は、開示組成物の相乗作用は全く教義していない。

ＮＳＡＩＤまたは麻薬性鎮痛薬と組み合わせた抗痙攣薬もまた、疼痛の処置に有用と記載されている。第ＷＯ９９／１２５３７号は、ＮＳＡＩＤのナプロキセンもしくは麻薬性鎮痛薬と組み合わせた、抗痙攣化合物のガバペンチンもしくはプレガバリンの組成物を開示する。抗痙攣薬および他の薬物と、オピオイド鎮痛薬の組合せが示唆されている（Ｄｏｎｎａｄｉｅｕ，Ｓ．ら、Ｐａｉｎ Ｒｅｌｉｅｆ、Ｐｒｅｓｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ、１９９８、２７／３９、２０６２−２０６９）。しかし、これらの参考文献は、開示組成物の相乗作用は全く教示していない。

抗痙攣薬（ＧＢＰを含む）と、中枢作用鎮痛薬のトラマドール、すなわち（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−［３−メトキシフェニル］シクロヘキサノールの組合せが第ＷＯ０１／１３９０４号に記載されている。

第ＷＯ００／６１１８８号は、ナトリウムチャネル遮断剤とガバペンチンもしくはプレガバリンもしくはその塩もしくはその組合せとを含む薬剤組成物を開示し、該組成物は、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または寛解するのに有効である。ナトリウムチャネル遮断剤の中で、多くのアミノアミドが引用されており、例えば米国特許第５，４４９，６９２号（第ＷＯ９４／２２８０９号）、第ＷＯ９７／０５１０２号、米国特許第５，４４６，０６６号（第ＷＯ９４／２２８０８号）、および米国特許第５，２３６，９５７号（第ＷＯ９０／１４３３４号）に記載のものが挙げられるが、それらを含む組成物は全く例示されておらず、一方、Ｃｈｕｎｇの神経障害性疼痛ラットモデルにおける、ガバペンチンとナトリウムチャネル遮断剤の４−（４’−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドセミカルバゾンの相乗的な抗異疼痛作用はそこに説明されている。

本発明の目的は、疼痛療法の特性の向上した、Ｎａ^＋チャネル遮断剤のα−アミノアミドと、ＧＢＰもしくはプレガバリンもしくはチアガビンとを含む組成物を提供することである。

本発明の目的はまた、α−アミノアミドと、ＧＢＰもしくはプレガバリンもしくはチアガビンとを含む組成物を提供することであり、ここでの該化合物の組合せは、より少ない量の各々の前記化合物を使用しても相乗作用を示す。

さらに、出願人は、慢性疼痛モデルにおいて活性なナトリウムチャネル遮断剤の全てがガバペンチンに相乗的であるわけではないことを認めた。

鎮痛活性を示すような、ほんのいくつかの既知のα−アミノアミドもしくはその薬剤として許容される誘導体のみが、ＧＢＰもしくはプレガバリンもしくはチアガビンもしくはその薬剤として許容される誘導体と組み合わせられた際に、ＧＢＰ（もしくはプレガバリンもしくはチアガビン）の鎮痛特性または抗痛覚特性を有意に増強し、驚くべきことに、それぞれの活性と比べて実際的な相乗作用が得られ、それ故、その医薬的に有効な量を予期し得なかったほど低い用量へと減量できることにより、ＧＢＰ（もしくはプレガバリンもしくはチアガビン）の副作用を劇的に制限できることが今回判明した。

本発明の薬剤組成物は、α−アミノアミドとＧＢＰ（もしくはプレガバリンもしくはチアガビン）の組合せを含み、ここでのα−アミノアミドおよびＧＢＰ（もしくはプレガバリンもしくはチアガビン）は、それぞれのＥＤ_５０値の割合に基づく比で存在し、その比が、約１：１から約３０：１または約１：１から約１：３０、好ましくは約１：１から約９：１または約１：１から約１：９、最も好ましくは約１：１から約３：１または１：１から約１：３である。

本発明の第一の態様によると、ガバペンチンもしくはプレガバリンもしくはチアガビンもしくはその薬剤として許容される誘導体と、（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（内部コード：ＮＷ−１０２９）、（Ｒ）−（−）−２−［４−ベンジルオキシベンジルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−メチルプロパンアミド（内部コード：ＮＷ１０３７）、および（Ｓ）−（＋）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチル−プロパンアミド（内部コード：ＮＷ−１０４３）の場合により、単一異性体もしくはその混合物またはその薬剤として許容される誘導体からなる群より選択されるα−アミノアミドとを含み、
α−アミノアミド、およびガバペンチンもしくはプレガバリンもしくはチアガビンまたはその薬剤として許容される誘導体は、それぞれのＥＤ_５０値の割合に基づく比で存在し、その比が、それぞれ、約１：１から約３０：１または約１：１から約１：３０の範囲の薬剤組成物が提供される。

好ましくは、本発明の薬剤組成物に含まれる前記に定義したα−アミノアミドおよびＧＢＰ（もしくはプレガバリンもしくはチアガビン）は、それぞれのＥＤ_５０値の割合に基づく比で存在し、その比が、それぞれ、約１：１から約９：１または約１：１から約１：９の範囲であり、最も好ましくはその比が、それぞれ、約１：１から約３：１または１：１から約１：３の範囲である。

本発明の第二の態様は、疼痛容態の処置のための医薬の調製における、前記に定義した薬剤組成物の使用に関する。

本発明のさらなる態様は、哺乳動物に、治療有効量の前記に定義した薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とするヒトを含む哺乳動物における疼痛容態の処置法に関する。

特に、前記の処置を必要とする哺乳動物に、体重１ｋｇあたり約０．０５から約５０ｍｇ／日の範囲にある用量の薬剤組成物を投与し、該薬剤組成物は、ガバペンチンと、（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド、（Ｒ）−（−）−２−［４−ベンジルオキシベンジルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−メチルプロパンアミド、および（Ｓ）−（＋）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチル−プロパンアミドの、場合により、単一異性体もしくはその混合物またはその薬剤として許容される誘導体からなる群より選択されたα−アミノアミドとを含み、ガバペンチンとα−アミノアミドの比はそれぞれのＥＤ_５０値の割合に基づいて、約１：１から約３０：１または約１：１から約１：３０、より好ましくは約１：１から約９：１または約１：１から約１：９、最も好ましくは約１：１から約３：１または約１：１から約１：３である。

ヒトを含む哺乳動物における神経障害性および慢性疼痛容態は、このように寛解および処置できる。本発明の組成物により処置できる哺乳動物の疼痛容態の例には、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、構造組織または軟組織損傷に関連した疼痛、進行性疾病に関連した疼痛、および神経障害性疼痛状態が含まれ、これら全てが、急性損傷、外傷、または手術により引き起こされるような急性疼痛を含む。

特に、本発明の組成物により処置できる疼痛容態の例には、末梢神経障害、例えば三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、または他の代謝性神経障害、舌咽神経痛、神経根障害、歯痛、群発性頭痛（ｃｌｕｓｔｅｒ）、偏頭痛および血管性頭痛のいずれものタイプおよび転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、および火傷痛；卒中後の中枢性疼痛容態、事故による損傷または手術または別の方法で生じた視床病変および多発性硬化症が含まれる。本発明の組成物により処置できる疼痛炎症容態の例には、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、滑液包炎、腱炎、および急性痛風性関節炎が含まれる。

本明細書に使用したような「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける容態の任意の処置を網羅し、
（ｉ）疾病の素因をもち得るが、まだ罹患しているとは診断されていない被験者に、発症するのを予防すること、
（ｉｉ）容態を阻止する、すなわちその発達を停止すること、または
（ｉｉｉ）容態を寛解する、すなわち疾病を軽減することを含む。

ＧＢＰ（もしくはプレガバリンもしくはチアガビン）ならびに前記のアミノアミドおよびその薬剤として許容される誘導体は両方共、本明細書では「活性化合物」と称する。

さらに、活性化合物の「薬剤として許容される誘導体」は、本明細書では、任意の薬剤として許容される代謝物、生体前駆体、および／またはプロドラッグ（すなわち活性化合物の構造式とは異なる構造式を有しているが、直接的または間接的にインビボで哺乳動物、特にヒトに投与した時にその構造式を有する化合物へと変換される化合物）を含むことを意味する。

活性化合物の薬剤として許容される誘導体の例には、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、およびリン酸などの無機酸との酸付加塩、または、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの有機酸との酸付加塩を含む。

本発明の組成物に含まれるα−アミノアミド、および、特にヒトを含む哺乳動物における慢性および神経障害性疼痛に対するその鎮痛活性が、第ＷＯ９０／１４３３４号および第ＷＯ９９／３５１２５号にそれぞれ開示されており、その開示内容に従って調製でき、前記の文書は、前記α−アミノアミドの入手に関連している限り、本明細書に参照として取り込まれる。

本発明の薬剤組成物において、α−アミノアミド、ＧＢＰ（もしくはプレガバリンもしくはチアガビン）は、それぞれのＥＤ_５０値の割合に基づく比で存在し、その比が、所望の結果に応じて、約１：１から約３０：１、または、逆に約１：１から約１：３０、好ましくは、約１：１から約９：１または約１：１から約１：９、より好ましくは約１：１から約３：１または約１：１から約１：３まで変化し得る。

当業者は、ＧＢＰが、好ましくは、本発明に記載の組成物の活性化合物の１つとして使用されているが、プレガバリンまたはチアガビンを、本発明の基礎を形成する同じ概念および考えを応用することにより、前記組成物においてＧＢＰの代わりに使用し得ることを理解するだろう。

本発明の組成物は、例えば、活性化合物を製剤上、治療上不活性な有機および／または無機担体材料と混合することにより、当分野で知られている慣用的な手順により調製できる。本発明の組成物は、液体、例えば溶液、懸濁液、エマルションの形でも；または固体形、例えば錠剤、トローチ、カプセルであってもよい。

本発明の組成物の調製に有用である、適切な製剤上、治療上不活性な有機および／または無機の担体材料には、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどが含まれる。本発明の薬剤組成物は滅菌でき、当業者によく知られているさらなる成分、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤、例えばパラフィンオイル、モノオレイン酸マンニド、浸透圧を調整する塩、緩衝液などを含み得る。

本発明の薬剤組成物は、一般に、用量単位の形態をとる。

投与する最適な治療有効量は、当業者により容易に決定され得、α−アミノアミドとＧＢＰ（もしくはプレガバリンもしくはチアガビン）の具体的な組合せにより、それぞれのＥＤ_５０値の割合に基づいた相乗比で使用される活性成分の量により、調製物の強さにより、投与形態により及び処置する容態もしくは疾患の進行度により変化する。さらに、被験者の年齢、体重、食事および投与時刻を含む、処置する特定の患者に関連した因子により、用量を適切な治療有効レベルに調整する必要があるだろう。

一般に、本発明の薬剤組成物の用量単位は、活性化合物の全混合物中、約０．２〜９９．８、好ましくは約０．５〜９９．５重量％の各活性化合物を含み得る。２つの活性化合物の組合せを、一般に、それを必要とする哺乳動物に、体重１ｋｇあたり約０．０５〜約５０ｍｇ／日の幅広い範囲の用量で、より具体的には、平均体重７０ｋｇのヒト患者に、約３．５ｍｇから約３５００ｍｇ／日の用量で投与できる。

さらに、本発明の組成物の各活性化合物を個々に投与することも本発明の範囲内である。したがって、当分野で知られている慣用的な手順に従って、２つの各々の活性化合物を別々の投与形に製剤化し、同時にまたは連続的に投与することも可能である。

別の言葉で言えば、本発明の組成物により得られる予測し得なかった鎮痛活性が、活性化合物の同時または連続投与により達成され得る。

本発明の組成物の投与経路は、経口、非経口のいずれでもよい。該組成物は、少なくとも１日１回、または、患者の容態の重度に関連して、必要ならばより頻繁に投与すべきである。観察される鎮痛作用は、別々の活性化合物の加算的作用から得られる作用よりも有意に大きい。抗痛覚増強の利点は多く、鎮痛を生じるに必要なＧＢＰもしくはプレガバリンもしくはチアガビンの用量の減少と、結果として望ましくない副作用が減少することが含まれる。

それ故、相乗活性を示す本発明の薬剤組成物の製剤の１回量は、一般に、約３．５ｍｇから約３５００ｍｇのα−アミノアミドとＧＢＰ（もしくはプレガバリンもしくはチアガビン）の組合せ、好ましくは約８ｍｇから約４００ｍｇ、より好ましくは、約１５ｍｇから約２５０ｍｇ、最も好ましくは約１８ｍｇから約９０ｍｇの範囲である治療有効量の活性成分を含む。例えば、それぞれのＥＤ_５０値の割合に基づいた１：３の比で、ＧＢＰ（ＥＤ_５０＝１２．４０ｍｇ）とＮＷ−１０２９（ＥＤ_５０＝０．８２ｍｇ）を含む薬剤組成物の２０ｍｇ製剤は、約１６．７ｍｇのＧＢＰおよび約３．３ｍｇのＮＷ−１０２９を含む。

一般的方法
前記に定義した各α−アミノアミド（特にＮＷ−１０２９、ＮＷ−１０３７およびＮＷ−１０４３）とＧＢＰの等効力の抗痛覚用量を同時投与した場合を調べ、本発明の組成物が付随する副作用を同時に増加させることなく、単独で投与した場合の各活性化合物が示す活性よりも大きく、かつ各活性化合物の活性の単純な相加性で期待されるものよりも大きい相乗作用を生じることを示そうとした。前に想起したように、動物におけるＧＢＰの典型的な副作用は運動障害および運動失調である。

本発明の組成物の相乗的な抗異痛作用および運動パフォーマンスに対するその作用を、ラットにおいて以下の方法を使用して評価した。

本発明の組成物の活性化合物の相乗作用に関する試験を、Ｔａｌｌａｒｉｄａ，Ｒ．Ｊ．１９９２、Ｐａｉｎ、４９：９３−９７；Ｔａｌｌａｒｉｄａ，Ｒ．Ｊ．ら、１９９７、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６１、ｎ．２６、４１７−４２５；Ｐｒｚｅｓｍｙｃｋｉ，Ｋ．ら、１９９７、Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３３７：１１−１７により開発された手法に従って実施した。

この手順は、５０％の用量レベルで特定の相乗的な抗異痛作用を生じるに必要とされる混合物中の全量（ＥＤ_{５０ｍｉｘ}）の決定、および、単純な付加で期待される対応する全量（ＥＤ_{５０ａｄｄ}）の決定を含む。特定の固定された比においてＥＤ_{５０ｍｉｘ}＜ＥＤ_{５０ａｄｄ}が確立された場合、該組成物は相乗的な抗異痛作用を示す。各量ＥＤ_{５０ｍｉｘ}およびＥＤ_{５０ａｄｄ}は確率変数である。ＥＤ_{５０ｍｉｘ}は、特定の一定の成分比の用量−応答曲線から決定した。ＥＤ_{５０ａｄｄ}は、個々の薬物のＥＤ_５０値から計算した。

その後、ＥＤ_{５０ｍｉｘ}を、統計学的にＥＤ_{５０ａｄｄ}と比べた。本明細書では、「理論的な加算値よりも有意に低い」ＥＤ_{５０ａｄｄ}とは、実験的ＥＤ_５０値が、ＥＤ_{５０ａｄｄ}の９５％信頼区間（Ｃ．Ｉ．）の外にあることを示すことを意味している。

言い換えれば、実際のＥＤ_{５０ｍｉｘ}が理論的加算ＥＤ_{５０ａｄｄ}のＣ．Ｉ．内に該当する場合、組成物の作用は相加的であろう。そうでなくて、組成物のＥＤ_{５０ｍｉｘ}が理論的加算ＥＤ_{５０ａｄｄ}よりも低い場合（すなわち、理論的Ｃ．Ｉ．内に該当しない場合）、活性化合物間の有意な相乗的相互作用が生じている。

それ故、各ＥＤ_５０値が他方の９５％Ｃ．Ｉ．の外にある場合に、各ＥＤ_５０値は互いに有意（Ｐ＜０．０５）に異なるとみなした。

一般的方法Ａ：
本発明の組成物の抗異痛作用を試験する手順
疼痛処置においてヒトへの効力に良好な相関がある本発明の組成物の相乗作用を検出および比較するのに使用される手順は、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）により誘導される単一関節炎ラット慢性疼痛モデルに見られる異痛の測定手順である（Ｂｕｔｌｅｒら、「ラットの慢性疼痛研究のための限定された関節炎モデル」、Ｐａｉｎ；４８：７３−８１、１９９２）。

動物
成体雄ウィスターラット（体重１７５〜２００ｇ、Ｈａｒｌａｎ−Ｎｏｓｓａｎ、イタリア）を、水および標準的なラット固形試料に自由に近づけるようにして別々のケージに一定温度（２２±０．５℃）および相対湿度（６０〜７０％）で６．００ａｍから６．００ｐｍの明−暗期間で飼った。

単一関節炎モデル
炎症を、乳化剤であるパラフィンオイルとモノオレイン酸マンニドの混合物中に熱で死滅させ乾燥したマイコバクテリウム・ツベルクローシスを含む、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、シグマ−１００μｌ）の左後足への足底内注射によりラットに誘導した。対照群の動物に、１００μｌの鉱油、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ、シグマ）を注射した。ＣＦＡ注射により、注射の４８時間後に開始された局所浮腫および炎症の領域が生じ、機械的引っ込み閾値は進行的に減少した。

各動物に、試験前の８〜９日間の期間にわたり関節炎を発達させた。

機械的異痛の測定
ラットを、メッシュ金属床上の個々のプラスチックボックスに入れ、約３０分間順応させた。剛性が対数的に増加する（２．８３〜５．８８×屈曲力（ｇ）のＬｏｇ_１０）一連の較正したフライ刺激毛（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒ）を、アップダウン法を用いて脚に掛けた。各毛は、僅かに屈曲するだけの力で、脚に垂直に差し出し、約２〜３秒間保持した。陽性応答が認められた場合に（足を引っ込める、なめる、または振る）そのフィラメントを記録した。

抗異痛作用は投与２時間後のＭＰＥ％（可能な最大の作用）として表現した。

動物への投薬
ラットに、種々の用量のα−アミノアミド単独、ＧＢＰ単独、α−アミノアミドとＧＢＰの組合せ用量、または溶剤を全て経口投与した。投与量の容量は２ｍｌ／ｋｇであった。投与材料は全て溶剤（蒸留水）中で調製し、薬物重量は遊離塩基として計算した。本発明の組成物では、α−アミノアミドおよびＧＢＰ（もしくはプレガバリンもしくはチアガビン）は両方共、それぞれのＥＤ_５０から選択した比の遊離塩基として秤量し、その後、適切な容量に溶かして、最終投与懸濁液を得た。

抗異痛作用の解析
データは、１用量あたり１群あたり６匹中４匹の平均として示す。

各化合物単独の複数（典型的には４）の用量を、ＥＤ_５０を決定するために試験した。ＥＤ_５０は、処置の２時間後に、機械的痛覚過敏の５０％逆転を生じる用量として定義された。実験的ＥＤ_５０および９５％信頼区間（Ｃ．Ｉ．）を、式ｙ＝ａ＋ｂｘに従って実験データにあてはまる直線回帰から各化合物単独について計算した。

その後、異なるα−アミノアミドを、相乗作用の評価のために、以前に計算したそれぞれのＥＤ_５０に関連した種々の比でＧＢＰと組み合わせた（比の非制限的な例は、１：１、１：３、１：９であり、それぞれ１：１、３：１および９：１の比である）。

その後、各々選択した比の複数（典型的には４）の用量を、組合せの相乗作用を評価するために経口で試験した。

各ラットは唯１回の処置を受けた。

一般的方法Ｂ：
ラットのロータロッド試験
ロータロッド試験は、ヒトにおけるＣＮＳに関連した副作用、特に運動障害および運動失調を予測するものとして使用される確立されている方法である。

動物が全試験時間の間に回転装置上に留まることができないことを神経学的失調の指標にした（Ｊ．ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９５７、４６（３）、２０８−２０９）。

各化合物単独の複数（典型的には４〜５）の用量を、ＴＤ_５０（すなわち、Ｐｒｏｂｉｔ解析により計算した、５０％の動物に、回転器から落下させる試験化合物の用量）を決定するために試験した。その後、異なるα−アミノアミドを、相乗作用の可能性の評価のために、以前に計算したそれぞれのＴＤ_５０に関連した種々の比でＧＢＰと組み合わせた（比の非制限的な例は１：１の比である）。データは、１用量あたり１群あたり１０匹中８匹の動物の平均として提示する。

試験は、薬物投与の１２０分後に実施した。

結果
抗異痛活性の評価のための試験「ｖｏｎ Ｆｒｅｙ」により、未処置の対照動物で得られた平均基線足引っ込め閾値は５．０４±０．２０Ｌｏｇ［１０×力（ｍｇ）］であり、これに対し、ＣＦＡ処理ラットの平均ラット引っ込め閾値は有意に低かった：３．１１±０．１１Ｌｏｇ［１０×力（ｍｇ）］。溶剤（蒸留水）注射は、炎症の起こった足に抗異痛作用を全く及ぼさなかった。

単独でおよびＧＢＰと同時投与したα−アミノアミドは、ＮＷ−１０２９、ＮＷ−１０３７、ＮＷ−１０４３であった。群は６匹中４匹の動物から構成された。

単独で投与した全ての化合物が、炎症の起こった足において有意な用量に関連した抗異痛作用（機械的過敏性を逆転する）を生じた。

単回投与の２時間後に、ＧＢＰ単独について推定されたＥＤ_５０は、１２．４０であった（Ｃ．Ｉ．：１０．３〜１４．３）ｍｇ／ｋｇ（表１）。

単回投与の２時間後に、ＮＷ１０２９、ＮＷ−１０３７およびＮＷ−１０４３単独について推定されたＥＤ_５０は、それぞれ、０．８２（Ｃ．Ｉ．：０．２〜４．１）、３．４５（Ｃ．Ｉ．：２．３〜４．７）、および７．０５（Ｃ．Ｉ．：５．８〜７．９）ｍｇ／ｋｇであった（表１）。

ＮＷ−１０２９、ＮＷ−１０３７およびＮＷ−１０４３をＧＢＰと一定の比で同時投与した後の用量応答曲線から実験的に得られたＥＤ_５０（ＥＤ_{５０ｍｉｘ}）も、表１に要約し、加算ＥＤ_{５０ａｄｄ}と比較してある。表１の最後の列は、実験的ＥＤ_{５０ｍｉｘ}の組成物中の各成分の計算量を報告している。

本発明のＮＷ−１０２９／ＧＢＰ組成物について得られたＥＤ_{５０ｍｉｘ}の実験値は、全ての一定の薬物用量比で計算した加算ＥＤ_{５０ａｄｄ}よりも低かった（表１参照）。類似のデータが、１：１の一定の用量比でＧＢＰと組み合わせた他の２つの化合物ＮＷ−１０３７およびＮＷ−１０４３についても得られた。

ＧＢＰおよび前記に定義した活性α−アミノアミドの同時投与により、痛覚過敏の動物モデルにおいて抗痛覚作用が生じ、これは加算効果を超越している。

これに対し、運動機能および運動失調に関して得られた効果は、ロータロッド試験で得られた結果により示されるように加算効果を超越していない（表２）。事実、ＮＷ−１０２９およびＧＢＰを、単独でまたは本発明の組成物中１：１で得られたＴＤ_５０値は、それぞれ、それ自体のＴＤ_５０に関して４７０、４３０、および４８０ｍｇ／ｋｇである。それ故、前記に報告し説明したデータは、本発明の組成物では、効果的な抗痛覚活性を得るために、そしてその副作用を低減するために、低減した用量のＧＢＰ（またはプレガバリンまたはチアガビン）を投与できることを確認する。

前記に報告したデータは、本発明の組成物では、効果的な抗痛覚活性を得、一方で同時にその副作用を低減するために、低減した用量のＧＢＰを投与できることを示す。本発明の組成物の投与は、それ故、痛覚過敏の動物モデルにおいて抗痛覚作用を生じることが認められ、これは超加成性である。なぜなら、本発明の例示組成物のいずれの実際のＥＤ_{５０ｍｉｘ}値も、理論的Ｃ．Ｉ．範囲内に該当しないからである。

前記に説明した同じ実験プロトコルに従って、第ＷＯ００／６１１８８号の開示による、４−（４’−フルオロ−フェノキシ）ベンズアルデヒドセミカルバゾン（単独およびガバペンチンとの１：１比の組合せの両方）のＥＤ_５０を、経口処置後に評価した。

前記のセミカルバゾン単独（１４．５ｍｇ／ｋｇ−Ｃ．Ｉ．：１１．９〜１５．８）およびガバペンチンとの組合せ（１３．２ｍｇ／ｋｇ−Ｃ．Ｉ．：１２．１〜１５．３）のＥＤ_５０値は、有意には異なっていないことが判明した。

前記を鑑みて、それ故、前記に説明した比較データに示されるように、慢性疼痛モデルで活性な全てのナトリウムチャネル遮断剤が、ＧＢＰに相乗的であるわけではなく、逆に本発明の組成物に含まれるα−アミノアミドのＮＷ−１０２９、ＮＷ−１０３７、およびＮＷ−１０４３について偶発的かつ有意に見出される。

本発明に記載の薬剤組成物の以下の説明的実施例は、以下に列挙した成分を、医薬分野で通常の方法を使用して混合することにより調製される。

（α−アミノアミド：ＧＢＰ比：１：１）
カプセルは以下を含む：
ＮＷ−１０２９ １３．３ｍｇ
ＧＢＰ ２０４．４ｍｇ
タルク ５．７ｍｇ
コーンスターチ １９．６ｍｇ
微結晶セルロース ５２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５．０ｍｇ

（α−アミノアミド：ＧＢＰ比：１：３）
カプセルは以下を含む：
ＮＷ−１０２９ ７．７ｍｇ
ＧＢＰ ３４１．０ｍｇ
タルク ５．３ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
微結晶セルロース ２３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ

（α−アミノアミド：ＧＢＰ比：９：１）
カプセルは以下を含む：
ＮＷ−１０２９ ３１．０ｍｇ
ＧＢＰ ５２．５ｍｇ
タルク ３．５ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
微結晶セルロース ４５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ

Claims (6)

1. ガバペンチンまたはプレガバリンまたはそれらの薬剤として許容される無機酸もしくは有機酸との酸付加塩と、（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド、（Ｒ）−（−）−２−［４−ベンジルオキシベンジルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−メチルプロパンアミド、および（Ｓ）−（＋）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチル−プロパンアミドの、場合により、単一異性体またはその混合物またはその薬剤として許容される無機酸もしくは有機酸との酸付加塩からなる群より選択されるα−アミノアミドとを含む、疼痛症状を処置するための薬剤組成物であって、
   α−アミノアミドおよびガバペンチンまたはプレガバリンまたはそれらの薬剤として許容される無機酸もしくは有機酸との酸付加塩が、それぞれのＥＤ_５０値の割合に基づく比で存在し、その比が、それぞれ、１：１から３０：１または１：１から１：３０の範囲にある、前記薬剤組成物。
2. α−アミノアミドおよびガバペンチンまたはプレガバリンが、それぞれのＥＤ_５０値の割合に基づく比にあり、その比が、それぞれ、１：１から９：１または１：１から１：９の範囲にある請求項１に記載の薬剤組成物。
3. α−アミノアミドおよびガバペンチンまたはプレガバリンが、それぞれのＥＤ_５０値の割合に基づく比にあり、その比が、それぞれ、１：１から３：１または１：１から１：３の範囲にある請求項１または２に記載の薬剤組成物。
4. ガバペンチンまたはその薬剤として許容される無機酸もしくは有機酸との酸付加塩、およびα−アミノアミドまたはその薬剤として許容される無機酸もしくは有機酸との酸付加塩を含む請求項１から３のいずれかに記載の薬剤組成物。
5. ガバペンチンまたはその薬剤として許容される無機酸もしくは有機酸との酸付加塩を含み、α−アミノアミドが、（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドまたはその薬剤として許容される無機酸もしくは有機酸との酸付加塩である請求項１から４のいずれかに記載の薬剤組成物。
6. 疼痛症状を処置するための医薬を調製するための請求項１から５のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。