JP2002541215A - ナトリウムチャネル遮断薬組成物およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬品科学の分野に属する。本発明において、動物に、ナトリウムチャネル遮断薬、ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも１つを投与することによって、慢性の疼痛または痙攣を処置または予防する方法が開示される。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬、ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも１つは、相乗的な量で投与される。慢性の疼痛または痙攣を処置または予防するための薬学的組成物およびキットもまた、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、１９９９年４月９日出願の米国仮出願第６０／１２８，５４３号（
その全体が本明細書中に参考として援用される）の優先利益を特許請求する。

【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、医薬品化学の分野にある。特に、本発明は、ナトリウム（Ｎａ⁺）
チャネルの遮断薬、およびガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）またはプレガ
バリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）の少なくとも１つを含む組成物に関する。本発
明はまた、ナトリウムチャネル遮断薬およびガバペンチンまたはプレガバリンの
少なくとも１つを同時投与する工程を包含する、慢性疼痛または痙攣の処置のた
めの方法に関する。

【０００３】 （関連した背景技術） 局所麻酔薬（例えば、リドカインおよびブピバカイン）、抗不整脈薬（例えば
、プロパフェノンおよびアミオダロン（ａｍｉｏｃｌａｒｏｎｅ））および抗痙
攣薬（例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピン）を含む、治
療的に有用な薬物のいくつかのクラスは、Ｎａ⁺チャネル活性を遮断または調節
することによって作用の共通の機構を共有することが示されてきた（Ｃａｔｔｅ
ｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７−
６５（１９８７））。これらの試薬の各々は、Ｎａ⁺イオンの急速な流入を妨害
することによって作用すると考えられている。近年、他のＮａ⁺チャネル遮断薬
（例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジン）は、全身性虚血および局所性
虚血の動物モデルにおいて神経保護的であると示され、そして現状では、臨床試
験中である（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２
６９：８５４−８５９（１９９４）；Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．１１５：１４２５−１４３２（１９９５）；ＳＣＲＩＰ １８
７０：８（１９９３）；ＳＣＲＩＰ １７７３：１４（１９９２））。

【０００４】 Ｎａ⁺チャネル遮断薬の神経保護的活性は、この興奮毒性アミノ酸神経伝達物
質の放出を阻害することによって虚血の間に細胞外グルタメート濃度を減少させ
ることにおけるそれらの有効性に起因する。研究は、グルタメートレセプターア
ンタゴニストと異なり、Ｎａ⁺チャネル遮断薬は、哺乳動物の白質に対する低酸
素性障害を予防することを示した（Ｓｔｙｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：
４３０−４３９（１９９２））。従って、それらは、白質路への損傷が顕著であ
る、特定の型の発作または神経単位の外傷を処置するための利点を提供し得る。

【０００５】 Ｎａ⁺チャネル遮断薬の臨床的使用の別の例は、リルゾールである。この薬物
は、ＡＬＳを有する患者の集合における生存を延長することが示され（Ｂｅｎｓ
ｉｍｍら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：５８５−５９１（１９９４
）、その後、ＡＬＳの処置のためにＦＤＡにより承認された。上記の臨床的使用
に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、ニューロパシー
疼痛（例えば、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、および神経損傷の他の形態に由
来する）を処置するために時折使用され（ＴａｙｌｏｒおよびＭｅｌｄｒｕｍ，
Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：３０９−３１６（１９９５
））、そしてカルバマゼピンおよびラモトリジンは、躁うつ病の処置のために使
用されてきた（Ｄｅｎｉｃｏｔｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ５５
：７０−７６（１９９４））。

【０００６】 電圧感受性Ｎａ⁺チャネル上に、神経毒を特異的に結合する少なくとも５〜６
つの部位があることが明らかにされている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ２４２：５０−６１（１９８８））。研究は、治療的抗不整脈薬
、鎮痙薬および局所麻酔薬（これらの作用は、Ｎａ⁺チャネルによって媒介され
る）が、Ｎａ⁺チャネルの細胞内部位と相互作用し、かつ神経毒レセプター部位
２との相互作用をアロステリック的に阻害することによってそれらの作用を及ぼ
すことを明らかにした（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１０：１５−４３（１９８０））。

【０００７】 慢性の疼痛または神経障害性疼痛は、不確かな病因論を有する異種起源の疾患
状態である。慢性疼痛において、疼痛は、多重機構によって媒介され得る。この
型の疼痛は、一般的に末梢神経組織または中枢神経組織に対する傷害から生じる
。この症候群としては、脊髄傷害、多発性硬化症、疱疹後の神経痛、三叉神経痛
、幻想痛、カウザルギーおよび反射性交感神経性ジストロフィー、ならびに腰痛
が挙げられる。慢性疼痛は、患者が、自発的疼痛、持続性表在熱傷および／また
はうずく疼痛として記載され得る異常な疼痛感覚を被るという点において、急性
疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、低温痛覚過敏、または機械痛覚過敏によっ
て惹起され得るか、あるいは熱異痛症、低温異痛症、および機械異痛症によって
惹起され得る（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ
ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｉｎ：Ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ（１９９５）；Ｂｅｎｎｅｔｔ Ｇ．Ｊ．
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐａｉｎ，Ｐｒｏｇｒ
ｅｓｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ
Ｖｏｌ．９，１０９−１１３頁、Ｄ．Ｂｏｒｓｏｏｋ編、１９９７年）。多くの
場合において、慢性神経障害性疼痛は、アヘン剤または非ステロイド性抗炎症鎮
痛薬での処置に対して不十分に応答する。

【０００８】 カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ^TM）、ナトリウムチャネル遮断薬鎮痙薬は
、三叉神経痛において有効であると示されてきた。しかし、患者の１／３は、疼
痛を緩和するために必要な用量での薬物に耐性であり得ない（Ｖｉｃｔｏｒら、
Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ．第１１編、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ １９８
７；２０３５−４０）。さらに、カルバマゼプチンは、再生不良性貧血、顆粒球
減少症、および過敏性反応を引き起こし得る（Ｃａｎａｖｅｒｏら、Ｐａｉｎ
６０：２２９−３１（１９９５））。これらの重大な副作用は、用量に関連する
。カルバマゼピンは、この効能についてＦＤＡによって承認された唯一の薬物で
ある。

【０００９】 従って、慢性疼痛についてこれまで承認されてきた薬物は他にない。ラモトリ
ジン（ラミクタル）は、痙攣を処置するためにＦＤＡによって承認されているナ
トリウムチャネル遮断薬である。この薬物はまた、慢性疼痛を処置するために有
効であることが示されてきた（Ｌｕｎｄａｒｄｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４８
：１７１４（１９９７））。しかし、慢性疼痛の処置に必要な用量は、比較的高
くそして副作用を生じる。この薬物の主な副作用は、重篤で、生命に危険を及ぼ
す可能性がある発疹である（ＤｉｃｈｔｅｒおよびＢｒｏｄｉｅ、Ｎｅｗ Ｅｎ
ｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：１５８３（１９９６））。

【００１０】 近年、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ^TM）（作用機構が不明な鎮痙薬）が
慢性疼痛を処置するために有効であることが示されてきた（Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ
ら、ＪＡＭＡ ２８０：１８３７−１８４２（１９９８）およびＢａｃｋｏｎｊ
ａら、ＪＡＭＡ ２８０：１８３１−１８３６（１９９８））。しかし、より高
い用量が、慢性疼痛を処置するために必要である。副作用（例えば、悪化した欠
神発作および吐気）は、胎児毒性であることに加えてこれらの高い用量に関連す
る。さらに、臨床試験において、ガバペンチンは、限定された効果（すなわち、
患者集団の５０％未満が有効性を示したが、プラセボで処置された患者は１５〜
２０％が有効性を示した）。

【００１１】 プレガバリンは、ガバペンチンに追従する強力な化合物である。この化合物は
、ガバペンチンと同様の活性を有し、そして現在は、神経障害性疼痛に対する臨
床試験下にある（ＳＣＲＩＰ ２３３０：８（１９９８））。

【００１２】 従って、ラモトリジン、カルバマゼピン、およびガバペンチンによって示され
る副作用を回避する、慢性疼痛および痙攣の処置が、必要である。本発明は、こ
のような副作用を減少し、そして患者の応答速度を改善する組成物および方法を
提供する。

【００１３】 （発明の要旨） 本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬である第１試薬、ならびにガバペンチン
、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択さ
れる第２試薬を含む薬学的組成物に関し；ここで、この第１試薬および第２試薬
の総量は、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である
。好ましくは、この第１試薬および第２試薬は、相乗的な量で存在し、つまり、
ナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンもしくはそ
れらの塩のうち少なくとも１つは、単独で使用される場合、慢性疼痛または痙攣
を処置または予防するために使用される量よりも少ない量で存在する。本発明は
さらに、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含み、かつ必要に応じて薬学的に
受容可能な賦形剤を含むこのような組成物に関する。

【００１４】 本発明はまた、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善する方法に関し
、この方法は、このような処置、予防、または改善の必要な患者に、ナトリウム
チャネル遮断薬である第１試薬、ならびにガバペンチン、プレガバリン、それら
の塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第２試薬を投与する工
程を包含し；ここで、この第１試薬および第２試薬の総量は、慢性疼痛または痙
攣を処置、予防、または改善するために有効である。好ましくは、このナトリウ
ムチャネル遮断薬、ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも
１つは、相乗的な量で投与される。好ましくは、この２つの試薬は、本明細書中
で規定されるように実質的に同時に投与される。このナトリウムチャネル遮断薬
ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも１つは、別々にかま
たは単一の薬学的組成物の一部として投与され得る。

【００１５】 本発明はまた、１つ以上の容器を含むキャリアを含む慢性疼痛または痙攣の処
置のためのキットに関し、この容器の１つは、ナトリウムチャネル遮断薬を含み
、そしてこの容器のもう一方は、ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩およ
びそれらの組み合わせからなる群より選択される試薬を含む。

【００１６】 （発明の詳細な説明） 本発明は、ガバペンチン、プレガバリン、その塩またはそれらの組み合わせを
含む、ナトリウムチャネル遮断薬の投与が、慢性の疼痛および痙攣の処置、予防
および／または改善に有効であるという発明に関する。本発明はまた、ガバペン
チン、プレガバリン、その塩またはそれらの組み合わせを共に含む、相乗作用量
の少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬を用いて、慢性の疼痛および痙攣
を処置、予防および／または改善することが可能であるという発見に関する。

【００１７】 有用な第１試薬および第２試薬が、以下の部門において記載される。第１試薬
は、単一のナトリウムチャネル遮断薬であり得るか、または２以上のナトリウム
チャネル遮断薬であり得る。同様に、第２試薬は、単一の化合物であり得るか、
または２以上の化合物の混合物であり得る。

【００１８】 本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬である第１試薬、およびガバペンチン、
プレガバリン、その塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第２
試薬を含む、薬学的組成物に関し、ここで、上記第１試薬および第２試薬の総量
は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防または改善するのに有効な量である。好
ましくは、上記第１試薬および第２試薬は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防
または改善するために相乗作用する。本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキ
ャリアを含み、そして必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤を含む、このよう
な組成物にさらに関する。

【００１９】 本発明はまた、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防、または改善する方法に関
し、このような処置、予防、または改善を必要とする患者に第１試薬および第２
試薬を投与する工程を包含する。この第１試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬で
あり、そしてこの第２試薬は、ガバペンチン、プレガバリン、その塩およびそれ
らの組み合わせからなる群から選択される。ここで、上記第１試薬および第２試
薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防および／または改善に有効であ
る量である。好ましくは、上記ナトリウムチャネル遮断薬ならびに少なくとも１
つのガバペンチンおよびプレガバリンが、相乗作用量で投与される。好ましい試
薬は、実質的に同時に投与される。このナトリウムチャネル遮断薬ならびに少な
くとも１つのガバペンチンおよびプレガバリンが、疼痛の処置（特に、慢性疼痛
疾患の処置）の際に、分割してまたは単一の薬学的組成物の一部として投与され
得る。このような障害としては、炎症性疼痛、術後性疼痛、変形性関節症疼痛（
転移癌、三叉神経痛、急性疱疹性神経痛、帯状疱疹後の神経痛、糖尿病性ニュー
ロパシー、カウザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジスト
ロフィー、線維筋肉痛、痛風、幻肢痛、バム疼痛（ｂｕｍ ｐａｉｎ）、ならび
に神経痛様の疼痛症候群、ニューロパシー疼痛症候群、および特発性疼痛症候群
の他の形態に関連する）が挙げられるが、これらに限定されない。

【００２０】 従って、本発明の１つの局面は、上に列挙される疼痛の処置のための方法であ
る。炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛、癌性疼痛、術後性疼痛、および未知の
起点の疼痛である特発性疼痛（例えば、幻肢疼痛）のような疼痛が、特に挙げら
れる。ニューロパシー性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって生じる
。末梢神経損傷、疱疹ウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経
腫、肢切断、および脈管炎からの疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
ニューロパシー性疼痛はまた、慢性のアルコール症、ヒト免疫不全ウイルス感染
、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き
起こされる。ニューロパシー性疼痛としては、神経損傷（例えば、糖尿病から受
ける疼痛）により引き起こされる疼痛が挙げられるが、これに限定されない。

【００２１】 本発明の別の局面は、上記のような痙攣を処置するための方法に指向される。

【００２２】 （ガバペンチンおよびプレガバリン） 本発明の組成物および方法に使用する１つの試薬（第２試薬と呼ぶ）は、ＧＡ
ＢＡ（４−アミノブタン酸）の誘導体である。ガバペンチンは、化合物（１−（
アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）を同定するために使用される遺伝学的用語
である。化合物はまた、水和物として存在し得、そしてこの化合物は、非結晶性
形態または結晶性形態で存在し得る。例えば、米国特許第４，８９４，４７６号
は、結晶性ガバペンチン一水和物およびそれを作製するための方法を開示する。
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９９／６１４０８は、非水和ガバペンチン多形体を開示す
る。ＰＣＴ出願公開第９８／２８２５５は、ガバペンチン（形態ＩＩおよび形態
ＩＩＩ）の代替の結晶性形態、およびこれらの形態を作製するための方法を開示
する。ガバペンチンは、本発明において、その全形態で有用である。好ましい形
態としては、米国特許第４，０２４，１７５号、同第４，０８７，５４４号、お
よび同第４，８９４，４７６号に記載される形態が挙げられる。ガバペンチンは
また、塩（例えば、ヒドロクロリド塩）を形成し得る。ガバペンチンの塩は、本
発明の範囲内に含まれる。

【００２３】 プレガバリンは、化合物（３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸）を
同定するために使用される遺伝子学的用語である。この化合物は、立体中心およ
び３Ｓ−エナンチオマーを有し、（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチル
ヘキサン酸は、より活性な立体異性体である。本発明において、ラセミ混合物ま
たはエナンチオマー過剰の３Ｓ−立体異性体を有する混合物が好ましい。この化
合物は、本発明において、非結晶かまたは結晶にかかわらず、無水かまたは水和
にかかわらず全ての形態で有用である。プレガバリンは、軟質形態で存在し得、
これは、本発明の範囲内に含まれる。

【００２４】 ガバペンチンおよびプレガバリンは、この化合物により大きな安定性を与える
ように処方され得る。ガバペンチンおよびプレガバリンの封入のための有用な賦
形剤としては、中性アミノ酸（例えば、グリシンおよびＬ−バリン）；および湿
潤剤（エチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセリン）が挙げら
れる。活性化合物がまた、ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）を含む凝
集した粉末としてコーティングされて、よりよい安定性および処理特性を提供す
る。

【００２５】 （ナトリウムチャネル遮断薬） 本発明の組成物および方法の第１試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬である。

【００２６】 化合物を、本明細書中に記載される電気生理学的アッセイおよび結合アッセイ
によってＮａ⁺チャネル遮断活性について試験し得る。好ましいナトリウムチャ
ネル遮断特性は、電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭ以下のＫｉを示す
。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、１０μＭ以下のＫｉを示す。最も
好ましくは、このナトリウムチャネル遮断薬は、約１．０μＭ以下のＫｉを示す
。

【００２７】 本発明の実施において使用され得るナトリウムチャネル遮断薬としては、本明
細書中に記載されるような公知のナトリウムチャネル遮断薬のいずれかが挙げら
れ、これらは、以下の文献で開示される化合物を含む。

【００２８】 ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９６／４０６２８は、以下の式Ｉ

【００２９】

【化１】 に示されるセミカルバゾンを開示し、ここで、Ｒ₁〜Ｒ₄は、独立して、水素、ハ
ロゲン、Ｃ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキシ、ま
たはＣ_6-10アルコキシであり；Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアル
キル、またはＣ_6-10アリールであり；そしてＸは、酸素または硫黄である。この
化合物は、抗痙攣薬として有用であることが開示される。

【００３０】 ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９８／４７８６９は、ナトリウムチャネル遮断薬とし
て作用する、ＷＯ９６／４７８６９において特許請求される化合物を開示する。
さらに、これは、式ＩＩ：

【００３１】

【化２】 に示されるナトリウムチャネル阻害セミカルバゾンおよびチオセミカルバゾン、
あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラックを開示し、ここで Ｙは、酸素または硫黄であり； Ｒ₁は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロア
ルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
またはカルボキシアルキルであり； Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり、あるいはＲ₂₁は、
上記に規定される通りであり、そしてＲ₂₂およびＲ₂₃は、結合する窒素原子と一
緒になって、複素環を形成し、これには、ピペリジン、ピペラジン、またはモル
ホリンが挙げられ； Ａ₁およびＡ₂は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的
に不飽和の炭素環、または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、これら
のいずれかは、必要に応じて置換され； Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₂₄、ＣＲ₂₅Ｒ₂₆、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ₂₄Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ₂₄、ＳＯ、ＳＯ₂、または共有結合であり； Ｒ₂₄は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロア
ルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
またはカルボキシアルキルであり；そして Ｒ₂₅およびＲ₂₆は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル
、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである。

【００３２】 ^**ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９９／２６６１４（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／２
４９６５（１９９８年１１月２０日出願）は、式ＩＩＩ：

【００３３】

【化３】 によって表されるナトリウムチャネル遮断薬またはその薬学的に受容可能な塩も
しくはそのプロドラッグを開示し、ここで： Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり； Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、もしくはカルボキシアルキルであるか、またはＲ₅は
、上記のように規定され、そしてＲ₆およびＲ₇は、それらが結合する窒素原子と
一緒になって、複素環を形成し； Ａ₁およびＡ₂は、独立して、アリール、へテロアリール、飽和もしくは部分不
飽和の炭素環、または飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、これらのいずれ
かは、必要に応じて置換され； Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₈、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂または共有結合の１つであり；ここで Ｒ₈は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロア
ルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキアルキルま
たはカルボキシアルキルであり； ｎは、０、１、２または３である。

【００３４】 ^**ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９９／３９７１２（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／０
２４１９、１９９９年２月４日出願）は、式ＩＶ：

【００３５】

【化４】 によって表されるナトリウムチャネル遮断薬またはその薬学的に受容可能な塩も
しくはそのプロドラッグを開示し、ここで： Ｒ₁およびＲ₂は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり； Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキル、あるいはＲ₃および
Ｒ₄は、上記のように定義され、そしてＲ₅およびＲ₆は、それらが結合する窒素
原子と一緒になって複素環（ピペリジン、ピペラジン、モルホリンを含む）を形
成し； Ａ₁およびＡ₂は、独立して、アリール、へテロアリール、飽和もしくは部分不
飽和の炭素環または飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、これらのいずれか
は、必要に応じて置換され； Ｘは、Ｏ、Ｓ，ＮＲ₇、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₇、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂または共有結合の１つであり；ここで Ｒ₇は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロア
ルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
、またはカルボキシアルキルであり； ｎは、０、１、２または３である。

【００３６】 ｍは、０、１、２または３である ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９８／０８８４２は、式Ｖ：

【００３７】

【化５】 を有するナトリウムチャネル遮断薬またはその塩を開示し、ここで、Ｒ¹および
Ｒ²は、各々、水素、置換され得る低級アルキルまたはアシルを表し；Ｒ³、Ｒ⁴
およびＲ⁵の各々は、置換され得る低級アルキルまたは置換され得る低級アルコ
キシを表し、あるいは一緒になったＲ⁴またはＲ⁵は、５または６員環の炭素環式
基を表し；Ｒ⁶は、低級アルキルを表し；Ａｒは、置換され得る芳香族基を表し
；環Ａは、置換され得る５〜８員環の窒素含有複素環式環を表し；Ｘは、置換さ
れ得る低級アルキレンを表し；Ｙは、炭素または窒素を表し；Ｚａは、ＣＨ₂、
ＣＯＣＨ₂、ＯＣＨ₂、ＳＣＨ₂、ＮＨＣＨ₂などを表し；Ｚｂは、結合または置換
され得りかつＯ、ＮまたはＳを含み得る二価脂肪族炭化水素基を表し；そしてｍ
は、１〜３の整数を表す。

【００３８】 米国特許第５，４４９，６９２号は、式ＶＩ：

【００３９】

【化６】 を有する化合物および薬学的に受容可能なその塩を開示し、ここで、ｎは、１〜
４の整数であり；ＲおよびＲ₁の各々は、同一であっても異なってもよく、水素
、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂は、水
素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；そしてここで、同時にＲが水素である場合、
Ｒ₁は、水素またはハロゲンであり、そしてｎは、１であり、次いで、Ｒ₂は、水
素またはメチルの他であり；ならびに式ＶＩａ：

【００４０】

【化７】 の化合物およびその薬学的に受容可能なその塩を開示し、ここで、Ｒ₃は、ハロ
ゲンである。

【００４１】 本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬化合物としては、
式ＶＩＩ：

【００４２】

【化８】 を有する、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／０５１０２に開示される化合物および
薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、ｎは、０、１、２または３であ
り；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−または−ＮＨ−であり；ＲおよびＲ₁の各
々は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の各々は、独立
して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルである。

【００４３】 本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬としては、式ＶＩ
ＩＩ：

【００４４】

【化９】 を有する、米国特許第５，４４６，０６６号に開示される化合物または薬学的に
受容可能なその塩が挙げられ、ここで、ｎは、０または１〜３の整数であり；Ｒ
およびＲ₁の各々は、同一であっても異なってもよく、水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂は、水素または必要に応じ
てヒドロキシで置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₃およびＲ₄の各々は、独
立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル；であり；ならびに式ＶＩＩＩａ：

【００４５】

【化１０】 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで、Ｒ₅は、水素、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである。

【００４６】 本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬化合物としては、
式ＩＸ：

【００４７】

【化１１】 を有する、米国特許第５，２３６，９５７号に開示される化合物およびその薬学
的に受容可能な塩が挙げられ、ここで、Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シク
ロアルキル、フリル、チエニル、ピリジルまたは非置換フェニルまたは置換フェ
ニルであり；Ａは、−（ＣＨ₂）_m−または−（ＣＨ₂）_p−Ｘ−（ＣＨ₂）_q−基で
あり、ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ₄−であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃お
よびＲ₃’は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０
または１〜３の整数であり；そしてＲ₅およびＲ₆の各々は、独立して水素または
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。

【００４８】 本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬としては、式Ｘ：

【００４９】

【化１２】 を有する、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９８／４３９６４に開示される化合物および
薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、ｎは、０または１〜３の整数で
あり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ＲおよびＲ₁の各々は、同一であっても
異なってもよく、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₆の各々は、同一
であっても異なってもよく、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₃およびＲ₄ の各々は、同一であっても異なってもよく、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ある
いは隣接炭素原子と一緒になったＲ₃もしくはＲ₄は、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル環
を形成する。

【００５０】 他のナトリウムチャネル遮断薬化合物は、本発明の実施において使用され得、
この化合物としては、式ＸＩおよびＸＩＩ：

【００５１】

【化１３】 を有する、米国特許出願番号第６０／１２６，５５３号に開示される化合物また
はその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物が挙げられ、
ここで： Ｒ₁およびＲ₄は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）Ｒ₁₆、ＳＯ₂Ｒ₁₆（これらのすべては、必要に応じて置
換される）からなる群から独立して選択され； Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、またはカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。一
緒になったＲ₂およびＲ₃またはＲ₅およびＲ₆によって形成される架橋の例として
は、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＦ₂Ｏ−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−ＯＣ
Ｈ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₇）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₇）ＣＨ₂−、
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₇）ＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられ
；ここで、Ｒ₁₇は、水素、アルキル、シクロアルキルであり； Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、およびＲ₁₅は、水素、ハロ
、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和の複素環、
ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリ
ールアルケニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキル、へテロアリー
ルアルケニル、へテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、へテロシ
クロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、ヒドロ
キシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニル
アミドまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ ₁₁ およびＲ₁₂またはＲ₁₂およびＲ₁₃は、それらが結合する炭素原子と一緒になっ
て、炭素環または複素環を形成する。一緒になったＲ₁₁およびＲ₁₂またはＲ₁₂お
よびＲ₁₃によって形成される架橋の例は、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＦ₂Ｏ−、−（
ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₇）ＣＨ₂−
、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₇）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₇）ＣＨ₂ＣＨ₂−および−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ここで、Ｒ₁₇は、上記のように規定され； Ｒ₁₆は、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはへ
テロアリールからなる群から選択され； Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₁₇、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₇
、ＳＯ、ＳＯ₂、または共有結合の１つであり、ここでＲ₁₇は、上記のように規
定される。

【００５２】 本発明の組成物および方法において、ナトリウムチャネル遮断薬として使用さ
れ得る例示的化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない： リドカイン； テトラカイン； フェニトイン； カルバマゼピン； ラモトリジン； ５−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，４−ジアミノ−ピリミジン（
ＢＷ１００３Ｃ８７）； ４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（２，３，５−
トリクロロフェニル）ピリミジン（ＢＷ６１９Ｃ８９）； ゾニサミド； リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）； リファリジン（Ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）； （＝）−ｃｉｓ−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジ
ニル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド（Ｕ５４４９４Ａ）； Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）］−α−フェニルベンゼ
ンアセトアミド（ＰＤ８５６３９）； ラリトリン； Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ−４−ピリジニルウレア（ＣＩ
９５３）； フルアリジン（Ｆｌｕａｒｉｚｉｎｅ）； ベラパミル； カルベジロール； Ｎ−アセナフタ−５−イル−Ｎ’−４−メトキシナフチルグアニジン ＣＮＳ
１２３７； メキシレチン； アミトリプチリン； １−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； ５−メチルチオ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
カルボキサミド； ５−メチルスルフィニル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−カルボキシアミド； ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−
カルボキサミド； ３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミド； ３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−
カルボキサミド； ３−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−カルボキサミド； ３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
−１−カルボキサミド； ３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−カルボキサミド； １−［３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール］
エタノン； ２−メチル−１−［３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］プ
ロパノン； ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−２−
カルボキサミド； １−メタンスルホニル−３−（４−フェノキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール
； １−（４−フェノキシベンジル）セミカルバジド； １−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（４−ブロモフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド
； １−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジ
ド； １−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（３−メチルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（４−プロピルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（４−ｓ−ブチルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジル）セミカルバジ
ド； １−（４−シクロヘキシルオキシベンジル）セミカルバジド； １−（４−シクロヘプチルオキシベンジル）セミカルバジド； １−（４−（５−インダニルオキシ）ベンジル）セミカルバジド： １−（４−（６−キノリニルオキシ）ベンジル）セミカルバジド： １−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）セミカルバ
ジド； １−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）ベンジル）セミカルバジド； １−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル−４−メチルセミカルバジド
； １−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−メチルセミカルバジ
ド； ２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミド； ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロ
パンアミド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−
２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミ
ノ）−２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミド−２−メチル−
プロパンアミド； ２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
−プロパンアミド； ２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミド； ２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
−プロパンアミド； ２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパン
アミド； ２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド
； ２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチ
ル−プロパンアミド； ２−（４−（ｅｘｏ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミド； ２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパン
アミド； ２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プ
ロパンアミド； ２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミ
ド；および ２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンア
ミド； またはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはエステル。

【００５３】 特定のナトリウムチャネル遮断薬（ガバペンチンおよびプレガバリン）は、光
学異性体（複数）として存在し得、そして本発明は、このような光学異性体のラ
セミ混合物、ならびに個々のエナンチオマーの両方を含み、個々のエナンチオマ
ーは、当業者に周知の方法に従って分離され得る。

【００５４】 本明細書において開示される本発明は、全ての開示される化合物の薬学的に受
容可能な塩を含むことを意味する。薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げ
られるがこれらに限定されない：金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、
セシウム塩など）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩
、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）；スルホン酸塩（例えば、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）
；アミノ酸塩（例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など
）。

【００５５】 本明細書に開示される本発明はまた、開示される化合物のプロドラッグを含む
ことを意味する。プロドラッグは、インビボで活性な親薬物（ｐａｒｅｎｔ ｄ
ｒｕｇ）を放出する、任意の共有結合で結合されるキャリアとみなされる。プロ
ドラッグの例としては、ヒドロキシアルキル置換基またはアミノアルキル置換基
を有する化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、そしてこれらは、このよう
な化合物を酸無水物（例えば、無水コハク酸）と反応させることにより調製され
得る。

【００５６】 本明細書に開示される化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み得、従
ってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じ得る
。本発明はまた、ラセミ混合物、それらの分割された形態の混合物、ならびに当
業者に周知の方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含むことを意味
する。本明細書中に記載される化合物が、オレフィン二重結合または幾何非対称
性の他の中心を含む場合、および他に記載されない場合、Ｅ幾何異性体およびＺ
幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体もまた、本発明に
含まれることが意図される。

【００５７】 本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間における個々の分
子の原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的な
用語である。この用語は、エナンチオマー、および鏡像が自身と異なる、１つよ
り多くのキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。

【００５８】 用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合される炭素原子をいう。

【００５９】 用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉ
ｃ）」とは、その鏡像と重ならず、従って光学活性な分子をいい、ここでエナン
チオマーは、偏光面を一方の方向に回転し、そしてその鏡像は、偏光面を反対の
方向に回転する。

【００６０】 用語「ラセミ（の）」とは、等しい割合のエナンチオマーの混合物をいい、こ
れは光学不活性である。

【００６１】 用語「分割」とは、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの分離また
は濃縮または減損をいう。語句「エナンチオマー過剰率」とは存在する一方のエ
ナンチオマーが、その鏡像分子よりも大きい濃度である混合物をいう。

【００６２】 ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよびプレガバリンは、当業者に公
知の方法を使用して調製され得る。

【００６３】 本発明の範囲内の組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよび
／またはプレガバリンが、その意図された目的を達成するために有効な量で含ま
れる全ての組成物を含む。ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよび／ま
たはプレガバリンの量は、好ましくは各々の化合物が単一の試薬として単独で用
いられる場合に必要とされる量より少ない。それぞれの必要性は変化するが、各
成分の有効量の最適範囲の決定は、当該分野における技術範囲内である。代表的
には、ナトリウムチャネル遮断薬は、哺乳動物（例えば、ヒト）に、１日あたり
、処置される哺乳動物の体重の０．１〜１０ｍｇ／ｋｇまたはその薬学的に受容
可能な塩の等価量の用量で経口投与され得る。ガバペンチンおよび／またはプレ
ガバリンは、処置される哺乳動物の体重の、１日あたり約５０〜約３２００ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは１日あたり約１５０〜約２４００ｍｇ／ｋｇ、そしてより好
ましくは３００〜１８００ｍｇ／ｋｇの用量で、または１日あたりその薬学的に
受容可能な塩の等価量の用量で経口投与され得る。筋内注射については、用量は
一般的に経口用量の約２分の１である。代表的に、プレガバリンは、ガバペンチ
ンよりも低い用量で投与され得る。

【００６４】 第１試薬に関して、例示的な単位経口用量は以下を含む： カルバマゼピンについて、約５０〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約１００〜
約８００ｍｇ／日、より好ましくは約１００〜約６００ｍｇ／日、そして最も好
ましくは約１００〜約４００ｍｇ／日；または ロモトリジンについて、約５０〜約１２００ｍｇ／日、好ましくは１００〜約６
００ｍｇ／日、より好ましくは約１００〜約４５０ｍｇ／日、そして最も好まし
くは約１００〜約３００ｍｇ／日；または Ｃｏ １０２８６２について、約５０〜約１２００ｍｇ／日、好ましくは約２０
０〜約９００ｍｇ／日、より好ましくは約２００〜約７５０ｍｇ／日、そして最
も好ましくは約２００〜約６００ｍｇ／日のＣｏ １０２８６２。

【００６５】 第１試薬についてのさらなる有用な単位経口用量は、以下を含む： 約４００〜約８００ｍｇ／日のカルバマゼピン、 約２００〜約６００ｍｇ／日のラモトリジン 約３５０〜約９００ｍｇ／日のＣｏ １０２８６２。

【００６６】 第２試薬に関して、例示的な単位経口用量は、以下を含む：約１００〜約３２
００ｍｇ／日のガバペンチン、好ましくは約１００〜約１８００ｍｇ／日のガバ
ペンチン、そしてより好ましくは約１５０〜約９００ｍｇ／日のガバペンチン；
または 約７５〜約９００ｍｇ／ｋｇのプレガバリン、好ましくは７５〜約４５０ｍｇ／
日のプレガバリン。

【００６７】 別の有用な範囲は、約３００〜約１８００ｍｇ／日のガバペンチンである。別
の有用な範囲は、約１５０〜約９００ｍｇ／日のガバペンチンである。

【００６８】 単位用量は、毎日１回以上、１つ以上の錠剤として投与され得る。

【００６９】 精製していない（ｒａｗ）化学物質としてナトリウムチャネル遮断薬であるガ
バペンチンおよびプレガバリンを投与することに加えて、この化合物は、薬学的
に使用され得る調製物への化合物の加工を容易にする、賦形剤および補助物質（
ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調
製物の一部として投与され得る。好ましくは、調製物（特に、経口的に投与され
得かつ好ましい型の投与に用いられ得る調製物（例えば、錠剤、糖衣錠およびカ
プセル剤）およびまた、直腸に投与され得る調製物（例えば、坐剤）ならびに注
射によるまたは経口的な投与のために適切な溶液）は、約０．０１％〜約９９％
、好ましくは約０．２５％〜約７５％の活性な化合物を賦形剤とともに含む。

【００７０】 本発明の範囲にはまた、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよび
プレガバリンの非中毒性の薬学的に受容可能な塩が含まれる。酸付加塩は、特定
の化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非中毒性酸（例えば、塩酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジ
クロロ酢酸など）の溶液と混合することによって形成される。塩基性塩は、特定
の化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非中毒性塩基（例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合するこ
とによって形成される。

【００７１】 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な作用を経験し得る任意の動
物へと投与され得る。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物（例え
ば、ヒト）であるが、本発明は、そのように限定されることを意図しない。

【００７２】 本発明の薬学的組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって
投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経
路、腹腔内経路、経皮経路または頬内経路によって行われ得る。あるいは、また
は同時に、投与は、経口経路によって行われ得る。投与される投薬量は、レシピ
エントの年齢、健康および体重、並行処置の種類（存在する場合）、処置の頻度
および所望される作用の性質に依存する。

【００７３】 本発明の実施においては、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよ
びプレガバリンは、好ましくは実質的に同時に投与される。「実質的に同時」に
よって、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンが、
ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンの有効血液レ
ベルが同時に達成される限り、連続してまたは同時に投与されることを意味する
ことが意図される。連続投与が選択される場合、第１試薬または第２試薬は、最
初に投与され得る。ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガ
バリンが単一投薬形態の一部として投与されることが好ましい。

【００７４】 本発明の薬学的調製物は、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠製造、溶解また
は凍結乾燥プロセスによって、それ自体が公知の様式で製造される。従って、経
口用途のための薬学的調製物は、（所望されるかまたは必要な場合、適切な補助
物質を添加した後に）活性な化合物を固体の賦形剤と合わせること（必要に応じ
て、得られる混合物を粉砕すること、および顆粒混合物を加工すること）によっ
て得られて、錠剤または糖衣錠コアが得られ得る。

【００７５】 適切な賦形剤は、特にフィラー（例えば、ラクトースまたはスクロースのよう
な糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン
酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）など
）ならびに結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデン
プン、ジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなど）である。所
望の場合、上記のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニ
ルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナト
リウム）のような崩壊剤もまた添加され得る。補助物質は、上記の全て、流動調
節剤および滑沢剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸もしくはその塩（例え
ば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）および／また
はポリエチレングリコール）である。糖衣錠コアは、所望の場合は胃液に耐性で
ある、適切なコーティングを伴って提供される。この目的のために、濃縮糖溶液
が用いられ得、この濃縮糖溶液は必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー
溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に対して耐性であ
るコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物（例えば、フタル酸
アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙ
ｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌ−ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ
））の溶液が用いられる。染料または色素は、例えば、同定のため、または活性
化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングへ
と添加され得る。

【００７６】 経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチン製の押し込みはめ
（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリ
セロールまたはソルビトール）製の封入されたソフトカプセル剤が挙げられる。
押し込みはめカプセル剤は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結
合剤および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤およ
び必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形態の活性な化合物を含み得る。ソ
フトカプセル剤では、活性な化合物は好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油
または流動パラフィン）に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得
る。

【００７７】 直腸に用いられ得る可能な薬学的調製物としては、例えば、坐剤が挙げられる
。この坐剤は、１以上の活性な化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる。適切
な坐剤基剤は例えば、天然もしくは合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化
水素である。さらに、活性な化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸
カプセル剤を使用することもまた可能である。可能な基剤材料としては例えば、
液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が挙げ
られる。

【００７８】 非経口投与に適切な処方物としては、水溶性形態の活性な化合物の水溶液（例
えば、水溶性塩およびアルカリ溶液）が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸
濁物としての活性な化合物の懸濁物が投与され得る。適切な脂肪親和性溶媒また
は脂肪親和性ビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エ
ステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレン
グリコール−４００（この化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である））が挙げら
れる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質を含み得、このような
物質としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール
および／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、懸濁物はまた、安定
剤を含み得る。

【００７９】 好ましいナトリウムチャネルブロッキング特性は、電気生理学的アッセイにお
いて、約１００μＭ以下のＫｉを示す。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬
は、１０μＭ以下のＫｉを示す。最も好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は
、約１．０μＭ以下のＩＣ₅₀を示す。ナトリウムチャネル遮断薬は、以下の電気
生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらのＮａ⁺チャネルブロッキ
ング活性について、試験され得る。

【００８０】 （第１の電気生理学的アッセイ）： （細胞調製）：Ｎａ⁺チャネルのｈＳｋＭ１アイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ
）を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（Ａ．Ｌ．Ｇｅｏｒｇｅ博士、Ｖａｎｄ
ｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌからの寛
大な贈り物）を、以前に記載されたような（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｎ
ｅｕｒｏｎ ４：９１９−９２８（１９９０））標準的な技術を使用して、培養
した。電気生理学のために、細胞を３５ｍｍのペトリ皿（ポリ−Ｄ−リジンで予
めコーティングした）に、１：４０の密度で、コンフルエントな培養物から再播
種した日にプレートした。細胞は、プレーティングの２〜３日後に記録に適して
いる。

【００８１】 （電圧感受性Ｎａ⁺電流のパッチ−クランプ記録）：細胞全体電圧クランプ記
録を、従来のパッチ−クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａ
ｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を使用して、Ａｘｏｐａｔｃｈ
２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ
、ＣＡ）を用いて行った。記録を、ニューロン解離後の２〜３時間以内に行った
。記録チャンバを、外部溶液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１
．８ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ
グルコース、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ））で、約１ｍｌ／分の速度で連続的に洗い
流した。記録ピペットを、厚壁キャピラリー（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、Ｆｌ
）から引き、そして火炎ポリッシュした。このピペットの抵抗は、このピペット
を内部溶液（１１０ ＣｓＦ、１０ ＮａＣｌ、５ ＭｇＣｌ₂、１１ ＥＧＴ
Ａ、１０ ＨＥＰＥＳを（ｍＭで）含む（ＣｓＯＨでｐＨを７．４に調整される
））で満たした場合に、１〜３ＭΩの範囲であった。重量オスモル濃度を、外部
溶液と内部溶液との間で、１５〜２０ｍｍｏｌ／ｋｇの差異に設定した（セル内
の方が低い）。薬物および介在するウォッシュアウトを、流れパイプの直線アレ
イ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ、２μＬ、６４ｍｍ長）を通して適
用した。化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、３０ｍＭの
ストック溶液を作製し、これを引き続いて、外部溶液中に希釈し、０．１〜１０
０μＭの最終濃度を得た。最も高い（１％）濃度において、ＤＭＳＯは、Ｎａ⁺
電流の大きさをわずかにのみ阻害した。電流を室温（２２〜２５℃）で記録し、
能動８極Ｂｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｈａ
ｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ）を用いて５ｋＨｚでフィルターし、１０〜５０μ秒の間
隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェアを備え
るＤｉｇｉｄａｔａ １２００アナログ／デジタルインターフェース（Ａｘｏｎ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して格納した。必要な場合には、直列抵抗を
、代表的には約７５％相殺した。薬物の阻害効力を、試験した化合物の濃度を増
加させることにより誘導されるＮａ⁺電流のピーク振幅の減少を測定することに
より、評価した。Ｎａ⁺電流は、膜電圧を、−１００ｍＶ〜−５０ｍＶの範囲に
わたる保持電位から、−１０ｍＶのパルス電位までステップさせることにより、
惹起された。この試験パルス持続時間は５〜１０ｍ秒であり、１Ｈｚ以下の周波
数で繰り返した。濃度−阻害曲線を、式１に当てはめた： Ｉ／Ｉ_control＝１／（１＋（［化合物］／ＩＣ₅₀）） 式１ ここで、Ｉ_controlは、アンタゴニストの非存在下での最大Ｎａ⁺電流であり、［
化合物］は、薬物濃度であり、そしてＩＣ₅₀は、半最大阻害を生成する化合物の
濃度である。

【００８２】 （代替の電気生理学的アッセイ）： （細胞調製）：Ｎａ⁺チャネルのｒＢＩＩＡアイソフォームを安定に発現する
ＨＥＫ−２９３（ＮａＩＩＡ−Ｂ２）細胞株を、インハウスで樹立する。これら
の細胞を、以前に記載されたような（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒ
ｏｎ ４：９１９−９２８（１９９０））標準的な技術を使用して、培養する。
電気生理学のために、細胞を、ポリ−Ｄ−リジンで予めコーティングしたＣｅｌ
ｌｗａｒｅ３５ｍｍのペトリ皿（ＢＩＯＣＯＡＴ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎ
ｓｏｎ）に、約１０⁴細胞／皿の密度で、コンフルエントな培養物から再播種し
た日にプレートした。本発明者らの経験は、細胞がプレーティングの２〜３日後
の記録に適していることであった。

【００８３】 （電圧感受性Ｎａ⁺電流のパッチ−クランプ記録）：細胞全体電圧クランプ記
録を、従来のパッチ−クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａ
ｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を使用して、Ａｘｏｐａｔｃｈ
２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ
、ＣＡ）を用いて行う。記録チャンバを、外部溶液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５
．４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース（ＮａＯＨで調整してｐＨ７．４、重量オスモ
ル濃度約３２０ｍｍｏｌ／ｋｇ））で、約１ｍＬ／分の速度で連続的に洗い流す
。記録ピペットを、厚壁キャピラリー（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、Ｆｌ）から
引き、そして火炎ポリッシュした。このピペット抵抗は、これらのピペットを内
部溶液（１３０ ＣｓＦ、２０ ＮａＣｌ、２ ＭｇＣｌ₂、１０ ＥＧＴＡ、
１０ ＨＥＰＥＳを（ｍＭで）含む（ＣｓＯＨでｐＨを７．４に調整、重量オス
モル濃度約３１０ｍｍｏｌ／ｋｇ））で満たした場合に、１〜３ＭΩの範囲であ
る。薬物および介在するウォッシュアウトを、流れパイプの直線アレイ（Ｄｒｕ
ｍｍｏｎｄ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ、２μＬ、６４ｍｍ長）を通して適用する。化
合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、３０ｍＭのストック溶
液を作製し、これを引き続いて、外部溶液中に希釈し、０．１〜１００μＭの最
終濃度を得る。最も高い（１％）濃度において、ＤＭＳＯは、Ｎａ⁺電流の大き
さをわずかにのみ阻害する。電流を室温（２２〜２５℃）で記録し、能動８極Ｂ
ｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｈａｖｅｒｈｉ
ｌｌ、ＭＡ）を用いて３ｋＨｚでフィルターし、１０〜５０μ秒の間隔でデジタ
ル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェアを備えるＤｉｇｉ
ｄａｔａ １２００アナログ／デジタルインターフェース（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して格納する。必要な場合には、直列抵抗を、代表的に
は約７５％相殺する。

【００８４】 以下の電圧パルスプロトコルを使用して、化合物によるＮａ⁺チャネルの阻害
の能力および動力学を評価する（図１）。

【００８５】

【化１４】 電流−電圧関係（ＩＶ曲線）（プロトコルＡ）を使用して、最大内部Ｎａ⁺電流
が達成される電圧を報告した。この電圧を、実験を通して、試験電圧Ｖ_tとして
使用した。定常状態不活化（または利用可能性）曲線（プロトコルＣ）を使用し
て、Ｎａ⁺チャネルのほぼ完全な（９５％以上）不活化を生じる電圧を得た；こ
れは、この実験を通して、予備パルスを条件付けるための電圧Ｖ_cとして作用し
た。プロトコルＢは、チャネルがいかに速く、過分極した電圧における不活から
回復するかを報告する。これにより、過分極ギャップの持続時間を設定し得、こ
れを、Ｎａ⁺チャネルを不活化した化合物の結合の動力学の測定に使用した（プ
ロトコルＤ）。コントロール条件下でのチャネル再プライミングは、迅速であっ
た（最初の５〜１０ｍｓの間に９０％以上の回復）。薬物が実質的にこの再プラ
イミングプロセスを遅延させる場合には、このインヒビターの不活性化されたチ
ャネルに対する結合の動力学、ならびに定常状態親和性（ｋ₊およびｋ_i）を正確
に測定することが可能となる（プロトコルＤ）。ｋ₊値を推定するために、異な
る予備パルス持続時間を用いる連続的な試行におけるピーク電流の減少を、予備
パルス持続時間、および単指数関数当てはめにより測定した時間定数（τ）の関
数として、プロットした。次いで、アンタゴニスト濃度の関数としての１／τの
プロットは、このアンタゴニストの巨視的な結合速度の算出を可能にした。Ｋ_i
値を決定するために、定常状態における部分的応答により測定される部分的阻害
曲線を、ロジスティック式に当てはめた： Ｉ／Ｉ_control＝１／（１＋（［アンタゴニスト］／Ｋ_i）^p） 式２ ここで、Ｉ_controlは、アンタゴニストの非存在下での最大Ｎａ⁺電流であり、［
アンタゴニスト］は、薬物濃度であり、Ｋ_iは、半最大阻害を生成するアンタゴ
ニストの濃度であり、そしてｐは、傾斜因子である。

【００８６】 （結合アッセイ）： ナトリウムチャネル遮断薬が、Ｎａ⁺チャネルの部位１または部位２のいずれ
かを調節する能力を、それぞれＹａｓｕｓｈｉ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６
１：６１４９−６１５２（１９８６）およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．２３：３５０−３５８（１９８３）に十分に記載される手順に
従って、決定し得る。ラット前脳膜を、Ｎａ⁺チャネルタンパク質の供給源とし
て使用した。結合アッセイを、１３０μＭの塩化コリン中、３７℃で６０分間の
、部位１および部位２に対してそれぞれ［³Ｈ］サキシトキシンおよび［³Ｈ］バ
トラコトキシンを放射リガンドとして伴うインキュベーションにおいて、実施し
た。

【００８７】 （インビボ薬理学）： 本発明の化合物を、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．またはｉ．ｐ．注射の後のインビボで
の抗痙攣薬活性について、マウスにおける多数の抗痙攣薬試験（最大電気ショッ
ク痙攣試験（ＭＥＳ）を含む）を使用して、試験し得る。最大電気ショック痙攣
を、１５〜２０グラムの間の重量の雄性ＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの
間の重量の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、Ｕｇｏ Ｂａｓ
ｉｌｅ ＥＣＴデバイス（Ｍｏｄｅｌ ７８０１）を使用して、電流の印加（５
０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ｍ秒パルス幅、１秒間の持続時間、Ｄ．Ｃ．、
マウス；９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ｍ秒パルス幅、２秒間の持続時間
、Ｄ．Ｃ．、ラット）により、誘導した。マウスを、緩い背面の皮膚をつかむこ
とにより拘束し、そして生理食塩水でコーティングした角膜電極を、２つの角膜
に対して軽く保持した。ラットをベンチ頂部で自由に運動させ、そして耳クリッ
プ電極を使用した。電流を印加し、そして動物を、持続性の後肢伸筋応答の発生
について、３０秒までの期間、観察した。持続性の痙攣を、身体の平面から９０
°以上の後肢伸筋として、規定した。結果を、量子的様式で処理した。

【００８８】 化合物を、その抗侵害活性について、Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．、Ｏ．Ｂ．Ｆａ
ｓｍｅｒ、およびＫ．Ｈｏｌｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４
：６９−７６（１９８５）に記載されるようなホルマリンモデルにおいて、試験
し得る。雄性Ｓｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａ
ｒｌａｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、全ての実験において使用した。食物
を、実験の日に停止した。マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓｓビンに少なくとも１時
間入れ、環境に馴化させた。馴化期間に続いて、マウスを秤量し、そしてｉ．ｐ
．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的の化合物、または適切な量のビヒクル（１
０％Ｔｗｅｅｎ−８０）のいずれかを与えた。ｉ．ｐ．投薬の１５分後、および
ｐ．ｏ．投薬の３０分後に、マウスにホルマリン（生理食塩水中５％ホルムアル
デヒド溶液を２０μＬ）を、右後足の背面に注射した。マウスをＰｌｅｘｉｇｌ
ａｓｓビンに移し、そして注射した足をなめることまたはその足に噛み付くこと
に費やした時間の量をモニターした。なめることおよび噛み付くことの期間を、
ホルマリン注射後１時間にわたって、５分の間隔で記録した。全ての実験を、光
サイクルの間、盲検の様式で行った。ホルマリン応答の早期の段階を、０〜５分
の間でなめること／噛み付くこととして測定し、そして後期段階を、１５〜５０
分測定した。ビヒクル処置グループと薬物処置グループとの間の差異を、片側分
散分析（ＡＮＯＶＡ）により分析した。０．０５以下のＰ値を、有意とみなした
。この化合物は、ホルマリン誘導性の足をなめる動作の急性第２段階をブロック
する活性を有するので、急性および慢性の疼痛に効果的であると考えられる。

【００８９】 化合物を、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルにおいて、慢性の疼痛の処置の可
能性（抗異痛活性および抗痛覚過敏活性）について、試験し得る。２００〜２２
５ｇの間の重量の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをハロタン（７０％
空気と３０％酸素との混合物中１〜３％）で麻酔し、そしてこれらの体温を、恒
温動物ブランケットを用いて、麻酔の間制御した。次いで、２ｃｍの背面正中切
開を、Ｌ５およびＬ６のレベルで行い、そして脊髄傍筋群を、両側に収縮させた
。次いで、Ｌ５およびＬ６の脊髄神経を露出させ、単離し、そして６−０絹縫合
糸できつく結紮した。偽手術を実施して、対側性のＬ５およびＬ６の脊髄神経を
、ネガティブコントロールとして露出した。

【００９０】 （接触異痛）：ラットを、ワイヤメッシュの床を有する上昇させた試験籠に移
し、そして５〜１０分間、馴化させた。一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉ
ｎモノフィラメントを、後足の平坦な表面に適用し、この動物の撤退閾値を決定
した。使用した第一のフィラメントは、９．１グラム（０．９６対数値）の座屈
重量を有し、そして５回まで適用して、撤退応答を惹起するか否かを観察した。
この動物が撤退応答を有する場合には、この系列で次に軽いフィラメントを５回
まで適用して、それが応答を惹起し得るか否かを決定した。この手順を、応答が
なくなるまで引き続く小さなフィラメントを用いて繰り返し、そして応答を惹起
した最も軽いフィラメントを記録した。この動物が最初の９．１グラムのフィラ
メントから、撤退応答を有さない場合には、増加した重量の引き続くフィラメン
トを、フィラメントが応答を惹起するまで適用し、そしてこのフィラメントを記
録した。各動物に対して、全ての時点において３回の測定を行い、平均の撤退閾
値決定を生成した。試験を、薬物投与の前ならびに１、２、および２４時間後に
実施した。接触異痛および機械的痛覚過敏試験を、連続的に実施した。

【００９１】 （機械的痛覚過敏）：ラットを、ワイヤメッシュの床を有する上昇させた試験
籠に移し、そして５〜１０分間、馴化させた。わずかに鈍いニードルを、後足の
平坦な表面に接触させ、皮膚を貫通することなく、皮膚の陥凹形成を引き起こし
た。このニードルの、コントロール足への投与は、代表的に、迅速なしり込み反
応を引き起こし、短すぎてストップウォッチで時間測定できず、そして０．５秒
の撤退時間を独断的に与えた。神経障害の動物の、手術した側の足は、鈍いニー
ドルに対して誇張した撤退応答を示した。最大の撤退時間である１０秒間を、カ
ットオフ時間として使用した。動物の両方の足についての撤退時間を、適用の間
に５分間の回復時間を用いて、各時点において３回測定した。この３つの測定を
使用して、各時点についての平均撤退時間を生成した。接触異痛および機械的痛
覚過敏試験を、連続的に実施した。

【００９２】 化合物は、Ｂｕｃｈａｎら（Ｓｔｒｏｋｅ、補遺、１４８−１５２（１９９３
））およびＳｈｅａｒｄｏｗｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：
３４７−３５３（１９９３））およびＧｒａｈａｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７６：１−４（１９９６））に記載される手順に従
って、ラットまたはアレチネズミに生成される病巣および全体の虚血の後の、神
経保護活性について試験され得る。

【００９３】 化合物は、Ｗｒａｔｈａｌｌら（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３７：１１
９−１２６（１９９６））およびＩｗａｓａｋｉら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ Ｓｃｉ．
１３４：２１−２５（１９９５））に記載の手順に従って、外傷性脊髄損傷の後
の、神経保護活性について試験され得る。

【００９４】 本発明はまた、慢性の疼痛または痙攣を処置するためのキットに関し、このキ
ットは１つ以上の容器を含むキャリアを含み、この容器の１つはナトリウムチャ
ネル遮断薬を含み、そして別の容器は少なくとも１つのガバペンチンおよびプレ
ギャバリンを含む。このようなキャリアの例としては、医薬品をパッケージする
ために使用される箱、管などが挙げられる。容器の例としては、ビン（ｂｏｔｔ
ｌｅ、ｊａｒ）、管などが挙げられる。

【００９５】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定ではない。
臨床治療において通常遭遇し、そして当業者に明らかである種々の条件およびパ
ラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の意図および範囲内である。

【００９６】 （実施例１） （Ｃｏ １０２８６２およびガバペンチンの同時投与） Ｃｏ １０２８６２およびガバペンチンの接触抗異痛効果を、単独または神経
障害ラットのＣｈｕｎｇモデルと組合わせて試験した。図１に示されるように、
１．２５ｇｍ／ｋｇのＣｏ １０２８６２ｐ．ｏ．を受けたラットは、中程度の
抗異痛効果を示したが、２５ｍｇ／ｋｇのガバペンチンｓ．ｃ．は、単独で与え
られた場合、最小の効果を示すか、または全く効果を示さなかった。しかし、両
方の化合物を一緒に与えた場合、個々に与えられたＣｏ １０２８６２およびガ
バペンチンの効果を加えた場合よりも、非常に大きな撤退閾値が観察された。従
って、この２つの薬物の組合わせは、相乗効果を有する。図１を参照のこと。

【００９７】 ここで本発明を完全に記載したが、本発明は、広範および等価な範囲の条件、
処方物および他のパラメータ内で、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影
響することなく実施され得ることが、当業者により理解される。本明細書中で列
挙される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体において本明細書中で
参考として完全に援用される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ラットのニューロパシー疼痛のＣｈｕｎｇモデル（ＫｉｍおよびＣｈ
ｕｎｇ、Ｐａｉｎ５０：３５５−３６３（１９９２））において、ガバペンチン
およびナトリウムチャネル遮断薬４−（４’−フルオロ−フェノキシ）ベンズア
ルデヒドセミカルバゾン（Ｃｏ １０２８６２）の抗異痛症の相乗効果を示すグ
ラフを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 9/10 9/10 21/04 21/04 25/00 25/00 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA011 ZA081 ZA941 ZC411 4C086 AA01 AA02 BC32 BC64 MA10 NA14 ZA01 ZA08 ZA94 ZC41 4C206 AA01 AA02 FA45 HA29 MA02 MA04 MA10 MA12 NA14 ZA01 ZA08 ZA94 ZC41

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬学的組成物であって、該組成物は、ナトリウムチャネル遮
   断薬である第１試薬ならびに以下：ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、
   およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第２試薬を含み；ここで、
   該第１試薬および該第２試薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、ま
   たは改善するために有効である、薬学的組成物。
2. 【請求項２】 薬学的組成物であって、該組成物は、少なくとも１つのナト
   リウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンのうち少なくと
   も１つを含み、ここで、該ナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまた
   はプレガバリンのうち少なくとも１つは、慢性の疼痛または痙攣を処置または予
   防するために有効な量で存在する、薬学的組成物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記組成
   物が、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、薬学的組成物。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第２
   試薬がガバペンチンである、薬学的組成物。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第２
   試薬がプレガバリンである、薬学的組成物。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第１
   試薬がカルバマゼピンである、薬学的組成物。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第１
   試薬がラモトリジンである、薬学的組成物。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第１
   試薬が４−（４’−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドセミカルバゾンであ
   る、薬学的組成物。
9. 【請求項９】 慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善する方法で
   あって、該方法は、このような処置、予防、または改善を必要とする患者に、ナ
   トリウムチャネル遮断薬である第１試薬ならびに以下：ガバペンチン、プレガバ
   リン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第２試
   薬を投与する工程を包含し；ここで、該第１試薬および該第２試薬の総量は、慢
   性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である、方法。
10. 【請求項１０】 慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善する方法
    であって、該方法は、このような処置、予防、または改善を必要とする患者に、
    ナトリウムチャネル遮断薬、ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少
    なくとも１つを実質的に同時に投与する工程を包含し；ここで、該ナトリウムチ
    ャネル遮断薬、ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも１つ
    は、慢性の疼痛または痙攣を処置または予防するために有効な量で投与される、
    方法。
11. 【請求項１１】 慢性疼痛を処置、予防、または改善する、請求項９に記載
    の方法。
12. 【請求項１２】 前記慢性疼痛が三叉神経痛に起因する、請求項１１に記載
    の方法。
13. 【請求項１３】 前記慢性疼痛が糖尿病性神経障害に起因する、請求項１１
    に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記慢性疼痛が癌性疼痛に起因する、請求項１１に記載の
    方法。
15. 【請求項１５】 前記第１試薬および前記第２試薬が別々に投与される、請
    求項９に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記第１試薬および前記第２試薬が、単一の薬学的組成物
    の部分として投与される、請求項９に記載の方法。
17. 【請求項１７】 慢性の疼痛または痙攣の処置のためのキットであって、該
    キットは、１つ以上の容器を含むキャリアを含み、該容器の一方はナトリウムチ
    ャネル遮断薬を含み、そして該容器の他方はガバペンチンおよびプレガバリンの
    うち少なくとも１つを含む、キット。