ES2328471T3 - Pirimidinas aril sustituidas y uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

Compuesto de Fórmula I: **ver fórmula** o sal, o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que: A se selecciona de entre C=O ó C-R4; en los que: cuando A es C=O, el enlace entre N y A es un enlace sencillo, y R3 está presente; cuando A es C-R4, el enlace entre N y A es un enlace doble, y R3 no está presente; y R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 ó alcoxialquilo C1-6; R1 se selecciona del grupo consistente en: (i) fenoxifenilo; (ii) benciloxifenilo; (iii) feniltiofenilo; (iv) benciltiofenilo; (v) naftalenilo; en los que el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo (v) están sustituidos opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6 ó alquiloxialquilo C1-6; con la condición de que cuando: R1 es naftalenilo y A es C-R4, en los que R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R2 no es: (i) hidrógeno o (ii) alquilo C1-6; (vi) ** ver fórmula** en la que R5 y R6 son de forma independiente, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 ó alquiloxialquilo C1-6; y p y q son de forma independiente enteros de entre 0 y 4; con la condición de que cuando: (a) A es C-R4, en los que R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R2 no es: (i) hidrógeno o (ii) alquilo C1-6; (vii) ** ver fórmula** en la que R7 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 ó alquiloxialquilo (viii) ** ver fórmula** en la que R8 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 ó alquiloxialquilo C1-6; R2 se selecciona del grupo consistente en: (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ó alquiloxialquilo C1-6; y (iii) bencilo, opcionalmente sustituido con: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ó alquiloxialquilo C1-6; R3 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ó alquiloxialquilo C1-6; y está presente únicamente cuando A es C=O.

Description

Pirimidinas aril sustituidas y uso de las mismas.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se sitúa en el campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a pirimidinas aril sustituidas, y al descubrimiento de que estos compuestos son bloqueantes de canales de sodio (Na^{+}).

Técnica relacionada

Se ha demostrado que varias clases de fármacos terapéuticamente útiles, incluyendo anestésicos locales tales como lidocaína y bupivacaína, antiarrítmicos tales como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivantes tales como lamotrigina, fenitoína y carbamacepina, comparten un mecanismo común de acción al bloquear o modular la actividad de canales de Na^{+} (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)). Se cree que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo con el influjo rápido de iones Na^{+}.

Recientemente, se ha demostrado que otros bloqueantes de los canales de Na^{+}, tales como BW619C89 y lifaricina, son neuroprotectores en modelos animales de isquemia global y focal, y están actualmente en ensayos clínicos (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)).

La actividad neuroprotectora de los bloqueantes de los canales Na^{+} es debida a su eficacia en la reducción de la concentración extracelular de glutamato durante la isquemia mediante la inhibición de la liberación de este neurotransmisor aminoácido excitotóxico. Estudios han demostrado que, a diferencia de los antagonistas de receptores de glutamato, los bloqueantes de canales de Na^{+} evitan daños hipóxicos en la sustancia blanca de mamíferos (Stys et al., J. Neurosci. 12:430-439 (1992)). De este modo, los mismos pueden ofrecer ventajas para el tratamiento de ciertos tipos de ictus o trauma neural en los que los daños en los tractos de sustancia blanca sean considerables.

Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueante de canales de Na^{+} es el riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga la supervivencia en un subconjunto de pacientes con ALS (Bensimm et al., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994)) y el mismo ha sido aprobado subsiguientemente por la FDA para el tratamiento de ALS. Además de los usos clínicos antes mencionados, ocasionalmente se usan carbamacepina, lidocaína y fenitoína, para tratar el dolor neuropático, por ejemplo, proveniente de neurología del trigémino, neuropatía diabética y otras formas de daño en los nervios (Taylor y Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)), y la carbamacepina y la lamotrigina se han usado para el tratamiento de la depresión maníaca (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55:70-76 (1994)). Además, basándose en una serie de similitudes entre el dolor crónico y el tinnitus, (Moller, A. R. Am. J. Otol. 18:577-585 (1997); Tonndorf, J. Hear. Res. 28:271-275 (1987)), se ha propuesto que el tinnitus se debería considerar como una forma de sensación de dolor crónico (Simpson, J. J. y Davies, E. W. Tips, 20-12 20:12-18 (1999)). De hecho, se ha demostrado que la lidocaína y la carbamacepina son eficaces en el tratamiento del tinnitus (Majumdar, B. et al. Clin. Otolaryngol. 8: 175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)).

Se ha establecido que existen por lo menos entre cinco y seis sitios en los canales de Na^{+} sensibles al voltaje que se unen a neurotoxinas específicamente (Catterall, W.A., Science 242:50-61 (1988)). Estudios han revelado adicionalmente que antiarrítmicos terapéuticos, anticonvulsivantes y anestésicos locales cuyas acciones son mediadas por canales de Na^{+}, ejercen su acción interaccionando con el lado intracelular del canal de Na^{+} e inhibiendo alostéricamente
la interacción con el sitio receptor 2 de neurotoxinas (Catterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)).

Existe en la técnica una necesidad de compuestos novedosos que sean bloqueantes potentes de canales de sodio, y que por lo tanto sean útiles para tratar una variedad de condiciones del sistema nervioso central, incluyendo el dolor.

Resumen de la invención

La presente invención trata sobre pirimidinas aril sustituidas novedosas de Fórmula I.

Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para tratar trastornos sensibles al bloqueo de canales de iones sodio, que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I en una mezcla con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Formas de realización y ventajas adicionales de la invención se expondrán en parte en la descripción que se ofrece a continuación, y en parte resultarán evidentes a partir de la descripción, o se pueden llegar a conocer llevando a la práctica la invención. Las formas de realización y ventajas de la invención se desarrollarán y lograrán por medio de los elementos y combinaciones particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención se refiere también al descubrimiento de que pirimidinas aril sustituidas representadas por la Fórmula I actúan como bloqueantes de canales de sodio (Na^{+}).

Un aspecto de la presente invención trata sobre el uso de un compuesto de Fórmula I que actúa como bloqueante de canales de sodio para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos sensibles al bloqueo de canales de sodio en un mamífero que sufra de una actividad excesiva de dichos canales.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un uso de un compuesto de Fórmula I para la elaboración de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar la pérdida neuronal tras isquemia global y focal; tratar, prevenir o mejorar el dolor incluyendo dolor agudo y crónico, y dolor neuropático; tratar, prevenir o mejorar condiciones de convulsión y neurodegenerativas; tratar, prevenir o mejorar la depresión maníaca; ser usado como anestésicos locales y antiarrítmicos, y tratar el tinnitus.

Debe entenderse que tanto la anterior descripción general como la siguiente descripción detallada son únicamente ilustrativas y explicativas, y no son limitativas de la invención, según se reivindica.

Descripción detallada de la invención

Son compuestos novedosos de la presente invención pirimidinas aril-sustituidas representadas por la Fórmula I:

1

o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptables de las mismas, en las que:

\quad

A se selecciona de entre C=O ó C-R_{4}; en las que:

\quad

cuando A es C=O, el enlace entre N y A es un enlace sencillo y R_{3} está presente;

\quad

cuando A es C-R_{4}, el enlace entre N y A es un enlace doble y R_{3} no está presente; y

\quad

R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6};

\quad

R_{1} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

fenoxifenilo;

(ii)

benciloxifenilo;

(iii)

feniltiofenilo;

(iv)

benciltiofenilo;

(v)

naftalenilo;

\quad

en los que el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo de (v) están sustituidos opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; con la condición de que cuando:

\quad

R_{1} es naftalenilo y A es C-R_{4}, en los que R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} no es:

(i)

hidrógeno o

(ii)

alquilo C_{1-6};

(vi)

2

\quad

en la que R_{5} y R_{6} son de forma independiente, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y p y q son de forma independiente enteros de entre 0 y 4; con la condición de que cuando:

\quad

(a) A es C-R_{4}, en los que R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} no es:

(i)

hidrógeno o

(ii)

alquilo C_{1-6};

(vii)

3

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que R_{7} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y

(viii)

4

\quad

en la que R_{8} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6};

\quad

R_{2} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

hidrógeno;

(ii)

alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y

(iii)

bencilo, opcionalmente sustituido con: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6};

\quad

R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y está presente únicamente cuando A es C=O.

Para R_{1}, el componente fenilo de las fracciones de fenoxifenilo, feniltiofenilo, benciloxifenilo y benciltiofenilo se puede fijar al núcleo de pirimidina en la posición 2, 3 ó 4 (es decir, respectivamente orto, meta o para) de la fracción fenilo. Preferentemente, la fracción de fenilo se fija al núcleo de pirimidina a través de la posición 3 ó 4 (es decir, respectivamente, meta o para). Cuando R_{1} es naftalenilo, sustituyentes opcionales en el mismo pueden ocupar cualquier posición disponible en el naftalenilo, con respecto a su punto de fijación en el núcleo de pirimidina.

Son compuestos preferidos de Fórmula I aquellos en los que A es C=O. R_{1} se selecciona de entre fenoxifenilo o benciloxifenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido en el anillo arilo terminal con uno o más de: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; R_{2} se selecciona de entre hidrógeno o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más de: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}, en los que se aplican las condiciones antes descritas; y R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

Son también compuestos particularmente preferidos de Fórmula I aquellos en los que A es C=O; R_{1} es fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}, R_{2} es hidrógeno o bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}, y R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

Son también compuestos preferidos de Fórmula I aquellos en los que A es C-R_{4}. R_{1} se selecciona de entre fenoxifenilo o benciloxifenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido en el anillo arilo terminal con uno o más de entre: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y R_{2} se selecciona de entre hidrógeno o bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más de entre: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}, en los que se aplican las condiciones antes descritas.

Son compuestos particularmente preferidos de Fórmula I, en la que A es C-R_{4}, aquellos en los que; R_{1} es fenoxifenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-6}; R_{2} es hidrógeno; y R_{4} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

Son compuestos especialmente preferidos de Fórmula I, en la que A es C-R_{4}, aquellos en los que: R_{1} es fenoxifenilo opcionalmente sustituido con halógeno; R_{2} es bencilo opcionalmente sustituido con halógeno; y R_{4} se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C_{1-6}.

A efectos de la presente invención, el término "alquilo" significa una cadena de carbonos C_{1-10} lineal o ramificada, preferentemente una cadena de carbonos C_{1-6}. Entre los grupos alquilo adecuados se incluyen, entre otros, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo.

El término "arilo" significa un sistema de anillo aromático mono- o policíclico C_{6-14}. Los grupos arilo carbocíclicos adecuados se pueden seleccionar de, entre otros, grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo. Son grupos arilo carbocíclicos particularmente preferidos el benceno y el naftaleno.

El término "heteroarilo" significa sistemas de anillo aromáticos monocíclicos de entre 3 y 7 miembros, o policíclicos de entre 7 y 14 miembros, que contienen de forma independiente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre. Se pueden seleccionar grupos heteroarilo adecuados de entre, sin limitarse a los mismos, indol, piridina, carbazol, imidazol, furano y similares. Son grupos heteroarilo preferidos piridina, carbazol, furano e imidazol.

Los heterociclos no aromáticos que son adecuados para su uso en la presente invención incluyen, entre otros, pirrolidina, piperidina y morfolina.

Entre los compuestos preferidos ilustrativos que se pueden utilizar en este método de la invención se incluyen, entre otros:

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-pirimidin-4-ona;

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-5-(2-clorobencil)pirimidin-4-ona;

2-fenil-6-amino-5-(2-clorobencil)pirimidin-4-ona; y

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-tert-butil-6-aminopirimidin-4-ona;

así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención dada a conocer en el presente documento pretende abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables de la misma de los compuestos dados a conocer. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalino térreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares; sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y similares; sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y similares.

La invención dada a conocer en el presente documento también está relacionada con los productos metabólicos in vivo de los compuestos dados a conocer. Dichos productos pueden ser el resultado de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención está relacionada con compuestos producidos mediante un proceso que comprende hacer entrar en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos típicamente se identifican preparando un compuesto de la invención marcado radiactivamente, administrándolo parenteralmente en una dosis detectable a un animal tal como una rata, un ratón, una cobaya, un mono, o a un hombre, dejando que pase el tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre, u otras muestras biológicas.

La invención dada a conocer en el presente documento también está relacionada con los compuestos dados a conocer que se marquen isotópicamente al conseguir que uno o más átomos sean sustituidos por un átomo que tenga una masa atómica o número másico diferentes. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos dados a conocer se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F; y ^{36}Cl, respectivamente.

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Algunos de los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas. La presente invención también pretende abarcar todas estas formas posibles así como sus formas racémicas y resueltas y mezclas de las mismas. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique lo contrario, se pretende incluir isómeros geométricos tanto E como Z. La presente invención también pretende abarcar todos los tautómeros.

Tal como se usa en el presente documento, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. El mismo incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares el uno del otro (diastereómeros).

La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual están unidos cuatro grupos diferentes.

El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no es superponible sobre su imagen especular y por lo tanto ópticamente activa en la que el enantiómero gira el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular gira el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.

El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y la cual es ópticamente inactiva.

El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula. La expresión "exceso enantiomérico" se refiere a una mezcla en la que un enantiómero está presente en una concentración mayor que la molécula de su imagen especular.

La presente invención trata también sobre un uso para la elaboración de un medicamento para tratar trastornos sensibles al bloqueo de canales de sodio en mamíferos que sufran de los mismos. Específicamente, el uso de la presente invención que utiliza los compuestos de pirimidina de Fórmula I, sin las condiciones antes descritas, se puede aplicar a la elaboración de un medicamento para el tratamiento de humanos o animales de compañía, tales como perros y gatos. Son compuestos de pirimidina preferidos particulares de Fórmula I, para ser usados en el primero aspecto de la presente invención, aquellos según se ha definido anteriormente, sin las condiciones antes descritas.

La eficacia de los compuestos para el uso de la presente invención se valora mediante ensayos electrofisiológicos en neuronas disociadas del hipocampo para determinar la actividad de los bloqueantes de los canales de sodio. Estos compuestos también se someten a ensayo opcionalmente en relación con la unión al canal de sodio dependiente del voltaje neuronal usando membranas de prosencéfalo de rata y [^{3}H]BTX-B.

Los canales de sodio son grandes proteínas transmembrana que se expresan en varios tejidos. Son canales sensibles al voltaje y son responsables del rápido aumento de la permeabilidad del Na^{+} en respuesta a una despolarización asociada al potencial de acción en muchas células excitables incluyendo células musculares, nerviosas y cardíacas.

Otro aspecto del uso de la presente invención es el descubrimiento del mecanismo de acción de los compuestos descritos en el presente documento como bloqueantes específicos de canales Na^{+}. Basándose en el descubrimiento de este mecanismo, se contempla que estos compuestos son útiles en la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir pérdidas neuronales debidas a isquemia focal o global, y en el tratamiento o la prevención de trastornos neurodegenerativos incluyendo ALS, ansiedad y epilepsia. Se espera también que los mismos sean eficaces en la elaboración de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar el dolor neuropático, el dolor quirúrgico, el dolor crónico y el tinnitus. Se espera también que los compuestos sean útiles como antiarrítmicos, anestésicos y antidepresivos para depresión maníaca.

La presente invención trata sobre el uso de compuestos de Fórmula I que son bloqueantes de canales de sodio sensibles al voltaje. Según la presente invención, aquellos compuestos que tienen propiedades preferidas de bloqueo de los canales de sodio presentan una IC_{50} de aproximadamente 100 \muM ó menor en el ensayo electrofisiológico descrito en el presente documento. Preferentemente, los compuestos de la presente invención presentan una IC_{50} de 10 \muM ó menor. De la forma más preferente, los compuestos de la presente invención presentan una IC_{50} de aproximadamente 1,0 \muM ó menor. Los siguientes ensayos de unión y electrofisiológicos se pueden usar para someter a prueba compuestos de la presente invención en relación con su actividad de bloqueo de los canales Na+.

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Ensayo de unión in vitro

Se determinó la capacidad de compuesto de la presente invención para modular o bien el sitio 1 ó bien el sitio 2 del canal de Na^{+} siguiendo los procedimientos descritos en su totalidad en Yasushi, J. Biol. Chem 261:6149-6152 (1986) y Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358 (1983), respectivamente. Como fuentes de proteínas de los canales de Na^{+} se usan membranas de prosencéfalo de rata. Los ensayos de unión se efectúan en cloruro de colina 130 \muM a 37ºC para una incubación de 60 minutos con [^{3}H] saxitoxina y [^{3}H] batracotoxina como radioligandos, respectivamente, para el sitio 1 y el sitio 2.

Farmacología in vivo

Los compuestos de la presente invención se pueden someter a prueba en relación con la actividad anticonvulsivante in vivo después de una inyección i.v., p.o. ó i.p usando una serie de pruebas con anticonvulsivantes en ratones, incluyendo la prueba de convulsiones máximas por electrochoque (MES). Se inducen convulsiones máximas por electrochoque en ratones NSA macho que pesan entre 15 y 20 g y ratas Sprague-Dawley macho que pesan entre 200 y 225 g mediante la aplicación de corriente (50 mA, 60 impulsos/s, anchura de los impulsos de 0,8 ms, duración de 1 s, D.C., ratones; 99 mA, 125 impulsos/s, anchura de los impulsos de 0,8 ms, duración de 2 s, D.C., ratas) usando un dispositivo ECT Ugo Basile (Modelo 7801). Los ratones se inmovilizaron cogiendo la piel suelta de su superficie dorsal y unos electrodos corneales en solución salina se mantuvieron suavemente contra las dos córneas. Se permitió que las ratas se movieran libremente sobre la mesa y se usan electrodos con clip de oreja. Se aplica corriente y se observan los animales durante un periodo de hasta 30 segundos en relación con la aparición de una respuesta extensora tónica de la pata trasera. Una convulsión tónica se define como una extensión de la pata trasera en exceso de 90 grados con respecto al plano del cuerpo. Los resultados se tratan de una manera cuántica.

Los compuestos se pueden someter a prueba en relación con su actividad antinociceptiva en el modelo de la formalina tal como se describe en J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985) de Hunskaar, S., O. B. Fasmer, y K. Hole. En todos los experimentos se usan ratones NIH Swiss Webster macho (entre 20 y 30 g; Harlan, San Diego, CA). La alimentación se retira el día del experimento. Los ratones se colocan en tarros de plexiglás durante por lo menos 1 hora para adaptarlos al entorno. Después del periodo de adaptación, los ratones se pesan y se les da o bien el compuesto de interés administrado i.p. ó p.o., o bien el volumen adecuado de vehículo (10% Tween-80). Quince minutos después de la dosificación i.p., y 30 minutos después de la dosificación p.o., a los ratones se les inyecta formalina (20 \muL de solución de formaldehído al 5% en salino) en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. Los ratones se transfieren a los tarros de plexiglás y se monitorizan en relación con la cantidad de tiempo que pasan lamiendo o mordiendo la pata inyectada. Se registran periodos de lametones y mordeduras en intervalos de 5 minutos durante 1 hora después de la inyección de formalina. Todos los experimentos se realizan al estilo ciego durante el ciclo de luz. La primera fase de la respuesta a la formalina se mide como lametones/mordeduras entre 0-5 minutos, y la última fase se mide a partir de 15-50 minutos. Las diferencias entre los grupos tratados con el vehículo y el fármaco se analizan mediante un análisis de varianza de un factor (ANOVA). Se considera que un valor de P < 0,05 es significativo. La actividad en el bloqueo de la segunda fase, aguda, de actividad de lametones en las patas inducidos por formalina es indicativa de que los compuestos se consideran como eficaces para el dolor agudo y crónico.

Los compuestos se pueden someter a prueba en relación con su potencial para el tratamiento del dolor crónico (actividades antialodínica y antihiperalgésica) en el modelo de Chung de neuropatía periférica. Unas ratas Sprague-Dawley macho que pesan entre 200 y 225 g se anestesian con halotano (1-3% en una mezcla de aire 70% y oxígeno 30%) y su temperatura corporal se controla durante la anestesia a través del uso de una manta homeotérmica. A continuación se realiza una incisión en la línea media dorsal de 2 cm en el nivel L5 y L6, y los grupos musculares para-vertebrales se retraen bilateralmente. A continuación, los nervios espinales L5 y L6 se dejan al descubierto, se aíslan, y se atan de forma ajustada con una sutura de seda 6-0. Se realiza una operación de placebo exponiendo los nervios espinales L5 y L6 contralaterales como control negativo.

Alodinia táctil: las ratas se transfieren a una jaula elevada para pruebas con un suelo de rejilla metálica y se deja que se aclimaten durante entre cinco y diez minutos. Se aplica una serie de monofilamentos de Semmes-Weinstein a la superficie plantar de la pata trasera para determinar el umbral de retirada del animal. El primer filamento usado posee un peso tolerable antes del pandeo de 9,1 g (valor logarítmico 0,96) y se aplica hasta cinco veces para observar si el mismo da como resultado una respuesta de retirada. Si el animal presenta una respuesta de retirada, a continuación se aplica el siguiente filamento más ligero de la serie hasta cinco veces para determinar si el mismo puede dar como resultado una respuesta. Este procedimiento se repite con filamentos menores subsiguientes hasta que no se produce ninguna respuesta y se registra el filamento más ligero que da como resultado una respuesta. Si el animal no presenta una respuesta de retirada por el filamento inicial de 9,1 g, en ese caso se aplican filamentos subsiguientes con incrementos del peso hasta que un filamento da como resultado una respuesta y a continuación dicho filamento se registra. Para cada animal, se realizan tres mediciones en cada instante de tiempo para producir una determinación del umbral medio de retirada. Las pruebas se realizan antes de la administración del fármaco y a las 1, 2, 4 y 24 horas después de la misma. Se efectuaron simultáneamente pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica.

Hiperalgesia mecánica: las ratas se transfieren a una jaula elevada para pruebas con un suelo de rejilla metálica y se deja que se aclimaten durante entre cinco y diez minutos. Se toca la superficie plantar de la pata trasera con una aguja ligeramente enromada provocando un hoyuelo de la piel sin penetrar en la misma. La aplicación de la aguja a las patas de control produce típicamente una reacción rápida de estremecimiento, demasiado breve para ser medida con un cronómetro y se le asigna arbitrariamente un tiempo de retirada de 0,5 segundos. La pata lateral operada de animales neuropáticos presenta una respuesta exagerada de retirada a la aguja enromada. Como tiempo límite se usa un tiempo máximo de retirada de diez segundos. Se miden tres veces los tiempos de retirada para ambas patas de los animales en cada instante de tiempo con un periodo de recuperación de cinco minutos entre aplicaciones. Las tres mediciones se usan para generar un tiempo de retirada medio para cada instante de tiempo. Se efectúan simultáneamente pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica.

Los compuestos se pueden someter a prueba en relación con su actividad neuroprotectora después de una isquemia focal y global producida en ratas o gerbos según los procedimientos descritos en Buchan et al. (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)) y Sheardown et al. (Eur. J. Pharmacol. 236:347-353 (1993)) y Graham et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276:1-4 (1996)).

Los compuestos se pueden someter a prueba en relación con su actividad neuroprotectora después de una lesión traumática de la médula espinal según los procedimientos descritos en Wrathall et al. (Exp. Neurology 137:119-126 (1996)) e Iwasaki et al. (J. Neuro Sci. 134:21-25 (1995)).

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Ensayo electrofisiológico

Se usó un ensayo electrofisiológico para medir potencias de compuestos de canales de sodio de rBIIa/beta 1 de la presente invención expresados en ovocitos de Xenopus.

Preparación de ARNc que codifica cerebro de rata clonado tipo IIa (rBIIa) y beta 1 (\beta1): clones de ADNc que codifican la subunidad beta 1 de cerebro de rata se clonan internamente usando métodos normalizados, y se preparan ARNm mediante métodos normalizados. El ARNm que codifica rBIIa lo proporciona Dr. A. Golden (UC Irvine). Los ARNms se diluyen y almacenan a -80ºC en alícuotas de 1 \muL hasta la inyección.

Preparación de ovocitos: Xenopus laevis hembra adultas se anestesian (entre 20 y 40 minutos) usando éster etílico del ácido 3-aminobenzoico (MS-222) al 0,15% siguiendo procedimientos establecidos (Woodward, R. M., et al., Mol. Pharmacol. 41:89-103 (1992)).

Se extraen quirúrgicamente de dos a seis lóbulos ováricos. Del ovario se diseccionan ovocitos en fases de desarrollo V-VI, en donde los ovocitos están todavía rodeados por tejidos ováricos envolventes. Los ovocitos se someten a desfoliculación el día de la cirugía mediante tratamiento con colagenasa (0,5 mg/mL de Sigma Tipo I, o Boehringer Mannheim Tipo A, durante entre 0,5 y 1 h). Los ovocitos tratados se someten a agitación vorticial para desprender epitelios, se lavan repetidamente y se almacenan en medio de Barth que contiene NaCl 88 mM, KCl 1 mM, CaCl_{2} 0,41 mM, Ca(NO_{3})_{2} 0,33 mM, MgSO_{4} 0,82 mM, NaHCO_{3} 2,4 mM, HEPES 5 mM, pH 7,4 ajustado con 0,1 mg/mL de sulfato de gentamicina.

Microinyección de ovocitos: los ovocitos desfoliculados se microinyectan usando un sistema de inyección Nanoject (Drummond Scientific Co., Broomall, PA). Las pipetas de inyección están biseladas para minimizar la obturación. El diámetro de la punta de las pipetas de inyección está entre 15 y 35 \muM. Los ovocitos se microinyectan con aproximadamente 50 nL de mezclas de relación 1:10 de ARNcs para rBIIa y beta 1 respectivamente.

Electrofisiología: se registran respuestas de corrientes de membrana en una solución de Ringer para ranas que contiene NaCl 115 mM, KCl 2 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, HEPES 5 mM, pH 7,4. Se realizan registros eléctricos usando una fijación de voltaje convencional (Dagan TEV-200) con dos electrodos durante periodos comprendidos entre 1 y 7 días tras la inyección. La cámara de registro es una cámara simple de flujo pasante alimentada por gravedad (volumen entre 100 y 500 mL dependiendo del ajuste del aspirador). Los ovocitos se sitúan en la cámara de registro, se atraviesan con electrodos y se perfunden continuamente (entre 5 y 15 mL min^{-1}) con solución de Ringer para ranas. Los compuestos sometidos a prueba se aplican mediante perfusión del baño.

Protocolos de voltaje para provocar corrientes de canales de sodio: el potencial de mantenimiento normalizado para la fijación de los ovocitos completos es -120 mV. Las relaciones normalizadas de corriente-voltaje se obtienen mediante pasos de despolarización de 40 ms comenzando a partir de - 60 mV hasta + 50 mV en incrementos de 10 mV. Se miden las corrientes de pico como la corriente negativa máxima después de los pasos del voltaje de despolarización. Se anota el voltaje de la respuesta de corriente máxima y el mismo se usa para el siguiente protocolo de voltaje.

La finalidad es hallar compuestos que sean modificadores, dependientes del estado, de canales de sodio neuronales. Preferentemente, los compuestos tienen una baja afinidad para el estado de reposo/cerrado del canal, aunque una alta afinidad para el estado inactivado. Se usa el siguiente protocolo de voltaje para medir la afinidad de los compuestos para el estado inactivado. Los ovocitos se mantienen en un potencial de mantenimiento de -120 mV. En este voltaje de la membrana, prácticamente la totalidad de los canales está en el estado cerrado. A continuación, se realiza una despolarización de 4 segundos al voltaje en el que se obtiene la corriente máxima. Al final de esta despolarización, casi la totalidad de los canales está en el estado inactivado. A continuación, se realiza una etapa de hiperpolarización de 10 ms para sacar a algunos canales del estado inactivado. Se usa un impulso de prueba despolarizante final para someter a ensayo la corriente de sodio después de esta despolarización prolongada (véase el análisis a continuación). Se miden las corrientes de sodio en este impulso de prueba antes y después de la aplicación del compuesto sometido a prueba. Se adquieren datos usando el software PCLANT 8.0 y los mismos se analizan con el software CLAMPFIT (Axon instruments).

Análisis de los datos: se determinan constantes de inhibición aparentes (valores K_{i}) para antagonistas a partir de datos de inhibición de un solo punto usando la siguiente ecuación (una forma generalizada de la ecuación de Cheng-Prusoff) (Leff, P. e I. G. Dougall, TiPS 14:110-112 (1993)).

Ec. 2K_{i} = (FR/1-FR)*[fármaco]

\newpage

En donde FR es la respuesta fraccionaria y se define como la corriente de sodio obtenida a partir del impulso de prueba despolarizante final antes de la aplicación del fármaco dividida por la corriente de sodio medida en presencia del fármaco. [fármaco] es la concentración del fármaco usado.

Fármacos: se constituyen fármacos inicialmente en concentraciones de entre 2 y 10 mM en DMSO. A continuación, se hace que las diluciones generen una serie de soluciones madre de DMSO en el intervalo de entre 0,3 \muM y 10 mM - dependiendo de la potencia del compuesto. Las soluciones de trabajo se realizan por una dilución de entre 1.000 y 3.000 veces de las soluciones madre en Ringer. Con estas diluciones, el DMSO solo tiene un efecto pequeño o no medible sobre las respuestas de las corrientes de membrana. Las soluciones madre en DMSO de fármacos se almacenan en la oscuridad a 4ºC. Se forman soluciones de Ringer de fármacos nuevas cada día de uso.

Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en las que los compuestos de la presente invención están contenidos en una cantidad que es eficaz para lograr su finalidad deseada. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades eficaces de cada componente se sitúa dentro de los conocimientos de la materia. Típicamente, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, por ejemplo, humanos, oralmente en una dosis de entre 0,0025 y 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, por día, del peso corporal de mamífero que se esté tratando por epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, anestesia, arritmia, depresión maníaca, y dolor crónico. Para las inyecciones intramusculares, la dosis es en general aproximadamente la mitad de la dosis oral.

En el uso de elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de pérdida neuronal en isquemia global y focal, trauma de médula cerebral y espinal, hipoxia, hipoglicemia, estado epiléptico, y cirugía, el compuesto se puede administrar por inyección intravenosa a una dosis de entre aproximadamente 0,025 y aproximadamente
10 mg/kg.

La dosis oral unitaria puede comprender entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg, de forma preferente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg del compuesto. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces por día en forma de uno o más comprimidos que contengan cada uno de ellos entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10, de forma adecuada aproximadamente 0,25 y 50 mg del compuesto o sus solvatos.

Además de la administración del compuesto en forma de un producto químico bruto, los compuestos de la invención se pueden administrar como parte de una preparación farmacéutica que contenga vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que faciliten el procesado de los compuestos para obtener preparaciones que se puedan usar farmacéuticamente. Preferentemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que se pueden administrar oralmente y que se pueden usar para el tipo preferido de administración, tales como comprimidos, grajeas, y cápsulas, y también preparaciones que se pueden administrar rectalmente, tales como supositorios, así como soluciones adecuadas para su administración por inyección u oralmente, contienen entre aproximadamente un 0,01 y un 99 por ciento, preferentemente entre aproximadamente un 0,25 y un 75 por ciento de compuesto(s) activo(s), junto con el excipiente.

Se incluyen también dentro del alcance de la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácidos se forman mezclando una solución de las pirimidinas particulares de la presente invención, con una solución de un ácido no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético, y similares. Las sales básicas se forman mezclando una solución del compuesto de tiazolidinona de la presente invención con una solución de una base no tóxica, farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio y similares.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Principalmente, entre dichos animales se encuentran mamíferos, por ejemplo, humanos, aunque la invención no está destinada a limitarse en este aspecto.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por unos medios cualesquiera que logren su finalidad deseada. Por ejemplo, la administración puede ser por las vías parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, o bucal. De forma alternativa, o al mismo tiempo, la administración puede ser mediante la vía oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, la salud, y el peso del receptor, el tipo de tratamiento simultáneo, en caso de que hubiera alguno, la frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.

Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se elaboran de una manera que es conocida de por sí, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, elaboración de grageas, disolución o liofilización. De este modo, se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral mediante la combinación de los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de adicionar sustancias auxiliares adecuadas, en el caso de que así se desee o las mismas sean necesarias, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.

\newpage

Los excipientes adecuados son, en particular, sustancias de relleno tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato de calcio, así como aglutinantes tales como engrudo de almidón, que hagan uso de, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidropropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinil pirrolidona. Si se desea, se pueden adicionar agentes desintegrantes tales como los almidones antes mencionados y también almidón carboximetilo, polivinil pirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Los medios auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilen glicol. A los núcleos de las grageas se les dota de unos recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Con este fin, se pueden usar disoluciones concentradas de sacáridos, las cuales opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de barnices y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa. A los comprimidos o los recubrimientos de las grageas se les pueden adicionar sustancias colorantes o pigmentos, por ejemplo, con fines identificativos o para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.

Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas duras (push-fit) realizadas con gelatina, así como cápsulas blandas selladas realizadas con gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos los cuales se pueden mezclar con sustancias de relleno tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos preferentemente se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, o parafina líquida. Adicionalmente, se pueden añadir estabilizadores.

Entre las posibles preparaciones farmacéuticas, que se pueden usar por vía rectal, se incluyen, por ejemplo, supositorios, los cuales constan de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases adecuadas para supositorios son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Adicionalmente, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que constan de una combinación de los compuestos activos con una base. Entre los posibles materiales para la base se incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilen glicoles, o hidrocarburos de parafina.

Entre las formulaciones adecuadas para administración parenteral se incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Adicionalmente, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos en forma de suspensiones oleosas inyectables adecuadas. Entre los vehículos o disolventes lipófilos adecuados se incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilen glicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones acuosas inyectables pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la suspensión, e incluyen, por ejemplo, carboximetil celulosa sódica, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores.

Otro aspecto de la presente invención trata sobre un método de elaboración de los compuestos novedosos de pirimidina de Fórmula I, en los que no se aplican las condiciones antes descritas.

Las pirimidinas de Fórmula I se preparan mediante un método que comprende hacer reaccionar, en una primera etapa, un compuesto arilo sustituido con nitrilo con carbonato de amonio, y en una segunda etapa, hacer reaccionar el producto de la primera etapa con un compuesto de nitrilo seleccionado de entre:

5

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ó

6

y recuperar el producto obtenido en la etapa dos.

Cuando R_{1} es un fenoxifenilo sustituido opcionalmente, el compuesto arilo correspondiente sustituido con nitrilo se puede preparar haciendo reaccionar un fenol opcionalmente sustituido con un compuesto halofenilnitrilo. Cuando R_{1} es un benciloxifenilo sustituido opcionalmente, el compuesto arilo correspondiente sustituido con nitrilo se puede preparar haciendo reaccionar un alcohol bencílico sustituido opcionalmente con un compuesto halofenilnitrilo.

Cuando R_{1} es un feniltiofenilo sustituido opcionalmente o benciltiofenilo sustituido opcionalmente, el compuesto correspondiente sustituido con nitrilo se puede preparar haciendo reaccionar un mercaptobenceno opcionalmente sustituido o un compuesto mercaptobencilo opcionalmente sustituido, respectivamente, con un compuesto halofenilnitrilo.

Cuando R_{1} es un fenilo sustituido opcionalmente o naftalenilo sustituido opcionalmente, el compuesto arilo correspondiente sustituido con nitrilo es un benzonitrilo sustituido opcionalmente o naftalenonitrilo sustituido opcionalmente, respectivamente.

Son compuestos arilo, sustituidos con nitrilo, adecuados, adicionales, para ser usados en la presente invención:

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7

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en la que R_{5} y R_{6} son de forma independiente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido; y p y q son de forma independiente enteros entre 0 y 4;

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8

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en la que R_{7} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; y

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9

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en la que R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido.

El Esquema 1 ejemplifica un método de elaboración de compuestos intermedios sustituidos con nitrilo, seleccionados, de la invención, en los que G representa uno o más sustituyentes opcionales, seleccionados de entre: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}, y R_{9} se selecciona de entre oxígeno o azufre. Los compuestos intermedios sustituidos con nitrilo de la presente invención también se pueden realizar mediante otros métodos conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la materia. R_{1} para los compuestos intermedios sustituidos con nitrilo, seleccionados, ejemplificados en el Esquema 1, puede sustituir a otras fracciones de R_{1} previamente definidas.

El Esquema 2 muestra el proceso para elaborar el compuesto de pirimidina de Fórmula I, según las etapas 1 y 2 de la invención, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se han definido anteriormente de forma previa. Los compuestos 5 y 6 se corresponden con el compuesto de Fórmula I.

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Esquema 1

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X = halógeno; R_{9} =O, S

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Esquema 2

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Los compuestos resultantes se purifican mediante cromatografía en columna flash o cromatografía de gel de sílice.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, del método y las composiciones de la presente invención. Dentro del espíritu y el alcance de la invención se sitúan otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros que se encuentran normalmente en la terapia clínica y que son evidentes para aquellos expertos en la materia.

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Ejemplo I Preparación de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-pirimidin-4-ona (5)

(a)

Preparación de 4-(4-fluorofenoxi)benzonitrilo (3): una mezcla de 4-fluorofenol (1) (5,1 g, 45,5 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (2) (4,58 g, 37,8 mmol) y carbonato de potasio (12 g, 86,8 mmol) in DMF (150 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 7,5 g (93%) de 4-(4-fluorofenoxi)benzonitrilo crudo en forma de sólido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10-6,96 (m, 6H). Tanaka, A. et al., J. Med. Chem. 41:4408-4420 (1998).

(b)

Síntesis de acetato de 4-(4-fluorofenoxi)benzamidina (4): se disolvió 4-(4-fluorofenoxi)benzonitrilo (4,7 g, 22,4 mmol) en etanol. La solución se enfrió a 0ºC y gas HCl se hizo burbujear a través de la solución durante 20 minutos. La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo sólido resultante se disolvió en etanol y se trató con acetato de amonio sólido (6,0 g, 75,5 moles). Después de la agitación durante la noche, se aisló amidina pura por filtración. Subsiguientemente, del filtrado se aisló producto adicional. El filtrado se concentró a sequedad y el sólido resultante se trituró (triturated) 4 veces con hexano y se recristalizó dos veces a partir de etanol. El peso total de amidina obtenido fue 2,92 g (rendimiento del 45%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H).

(c)

Síntesis de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-pirimidin-4-ona (5): a un recipiente de reacción que contenía la amidina (4) (0,5 mmol) y ácido 2-cianoacético (es decir, el nitrilo de Fórmula II) (1,5 mmol) se le adicionaron etanol (0,75 mL) y una solución de etóxido de sodio en etanol (0,6 mL, 21% en peso). La reacción se calentó a 95ºC durante 2 días. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó. La purificación del producto (5) se llevó a cabo mediante cromatografía de gel de sílice.

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Ejemplo 2 Preparación de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-tert-butil-6-aminopirimidin-4-ona (6)

A un recipiente de reacción que contenía la amidina (4) del Ejemplo I (0,5 mmol), y cianometil-tert-butil cetona (es decir, cetona de Fórmula III) (1,5 mmol) se le adicionaron etanol (0,75 mL) y una solución de etóxido de sodio en etanol (0,6 mL, 21% en peso). La reacción se calentó a 95ºC durante 2 días. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó. La purificación del producto (6) se llevó a cabo mediante cromatografía de gel de sílice.

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Ejemplo 3 Actividad biológica de compuestos de la presente invención

Los valores Ki para la inhibición de canales de sodio de compuestos seleccionados de la presente invención se determinaron mediante el ensayo antes descrito y se proporcionan a continuación en la Tabla 1.

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TABLA 1

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14

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Ejemplo 4 Preparación de comprimidos

Se preparan, tal como se ilustra en la siguiente Tabla 2, comprimidos que contienen 25,0, 50,0, y 100,00 mg, respectivamente, del compuesto de la invención (es decir, "compuesto activo").

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TABLA 2 Comprimido para dosis que contienen entre 25 y 100 mg de compuesto activo

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La totalidad del compuesto activo, la celulosa, y una parte del almidón de maíz se mezclan y granulan en una pasta de almidón de maíz al 10%. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. A continuación, la granulación resultante se comprime en comprimidos que contienen, respectivamente, 25,0, 50,0 y 100,0 mg de ingrediente activo por comprimido. Las cantidades específicas de cada ingrediente descrito en la Tabla 2 no pretenden ser limitativas, sino que más bien son ilustrativas. La cantidad de ingrediente activo puede ser cualquier cantidad en el intervalo de entre 25 y 100 mg. De este modo, las cantidades de los ingredientes restantes se pueden ajustar de forma correspondiente, según se considere necesario para aquellos con conocimientos habituales en la materia.

\newpage

Ejemplo 5 Preparación de soluciones intravenosas

Se prepara una forma de dosificación intravenosa del compuesto de la invención (es decir, "compuesto activo") tal como se muestra en la siguiente Tabla 3.

TABLA 3 Formulación de soluciones intravenosas

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Utilizando las cantidades anteriores, el compuesto activo se disuelve a temperatura ambiente en una solución previamente preparada de cloruro de sodio, ácido cítrico, y citrato de sodio en Agua para Inyección (USP, véase página 1.636 de la Farmacopea/Formulario Nacional de Estados Unidos para 1995, publicado por United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994).

Tras haber descrito completamente, en este momento, la presente invención, aquellos con conocimientos habituales en la materia entenderán que la misma se puede realizar dentro de una gama amplia y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar al alcance de la invención o a cualquier forma de realización de la misma.

Claims (31)

1. Compuesto de Fórmula I:

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17

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o sal, o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que:

\quad

A se selecciona de entre C=O ó C-R_{4}; en los que:

\quad

cuando A es C=O, el enlace entre N y A es un enlace sencillo, y R_{3} está presente;

\quad

cuando A es C-R_{4}, el enlace entre N y A es un enlace doble, y R_{3} no está presente; y

\quad

R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alcoxialquilo C_{1-6};

\quad

R_{1} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

fenoxifenilo;

(ii)

benciloxifenilo;

(iii)

feniltiofenilo;

(iv)

benciltiofenilo;

(v)

naftalenilo;

\quad

en los que el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo (v) están sustituidos opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; con la condición de que cuando:

\quad

R_{1} es naftalenilo y A es C-R_{4}, en los que R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} no es:

(i)

hidrógeno o

(ii)

alquilo C_{1-6};

(vi)

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18

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que R_{5} y R_{6} son de forma independiente, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y p y q son de forma independiente enteros de entre 0 y 4; con la condición de que cuando:

\quad

(a) A es C-R_{4}, en los que R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} no es:

(i)

hidrógeno o

(ii)

alquilo C_{1-6};

(vii)

19

\quad

en la que R_{7} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y

(viii)

20

\quad

en la que R_{8} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6};

\quad

R_{2} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

hidrógeno;

(ii)

alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y

(iii)

bencilo, opcionalmente sustituido con: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y está presente únicamente cuando A es C=O.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es C=O.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{1} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

fenoxifenilo y

(ii)

benciloxifenilo;

en los que el anillo arilo terminal o cada uno de (i) y (ii) se sustituyen opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R_{2} se selecciona de entre hidrógeno o bencilo, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ó haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

6. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{1} es fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} es hidrógeno; y R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ó haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

7. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{1} es fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} es bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; y R_{3} hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ó haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

8. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{1} es benciloxifenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} es hidrógeno; y R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ó haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

9. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{1} es benciloxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} es bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; y R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es C-R_{4}.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R_{1} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

fenoxifenilo; y

(ii)

benciloxifenilo;

en los que el anillo arilo terminal de cada uno de (i) y (ii) se sustituyen opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R_{2} se selecciona de entre hidrógeno o bencilo, sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

13. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R_{1} es fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} es hidrógeno; y R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

14. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R_{1} es fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} es bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; y R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

15. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R_{1} es benciloxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} es hidrógeno; y R_{4} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

16. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R_{1} es benciloxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} es bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}; y R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

17. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-pirimidin-4-ona;

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-5-(2-clorobencil)pirimidin-4-ona;

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-tert-butil-6-aminopirimidin-4-ona; y

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

18. Composición farmacéutica, que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

19. Uso de un compuesto de fórmula I:

21

o sal, o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que:

\quad

A se selecciona de entre C=O ó C-R_{4}; en los que:

\quad

cuando A es C=O, el enlace entre N y A es un enlace sencillo y R_{3} está presente;

\quad

cuando A es C-R_{4}, el enlace entre N y A es un enlace doble y R_{3} no está presente; y

\quad

R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6};

\quad

R_{1} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

fenoxifenilo;

(ii)

benciloxifenilo;

(iii)

feniltiofenilo;

(iv)

benciltiofenilo;

(v)

fenilo;

(vi)

naftalenilo;

\quad

en los que el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo de (v) y (vi) están sustituidos opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6};

(vii)

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que R_{5} y R_{6} son de forma independiente, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y p y q son de forma independiente enteros de entre 0 y 4;

(viii)

23

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que R_{7} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y

(ix)

24

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que R_{8} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6};

R_{2} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

hidrógeno;

(ii)

alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y

(iii)

bencilo, opcionalmente sustituido con: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ó haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y está presente únicamente cuando A es C=O,

para la elaboración de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar un trastorno seleccionado del grupo consistente en daño neuronal, dolor, convulsión, ansiedad, una enfermedad neurodegenerativa, arritmia, depresión maníaca y tinnitus, o para ser usado como anestésico local.

20. Uso de un compuesto seleccionado del grupo consistente en:

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-pirimidin-4-ona;

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-5-(2-clorobencil)pirimidin-4-ona;

2-fenil-6-amino-5-(2-clorobencil)pirimidin-4-ona; y

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-tert-butil-6-aminopirimidin-4-ona; y

sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

para la elaboración de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar un trastorno seleccionado del grupo consistente en daño neuronal, dolor, convulsión, ansiedad, una enfermedad neurodegenerativa, arritmia, depresión maníaca y tinnitus, o para ser usado como anestésico local.

21. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en el que dicho trastorno se selecciona del grupo consistente en: dolor agudo o crónico, y neuropatía diabética.

22. Uso según la reivindicación 19 ó 20, en el que dicho daño neuronal es provocado por isquemia focal o global.

23. Uso según la reivindicación 19 ó 20, en el que dicha condición neurodegenerativa es esclerosis lateral amiotrófica (ALS).

24. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en el que dicho compuesto funciona como agentes antitinnitus, anticonvulsivantes, antiarritmicos, anestésicos locales, o antidepresivos para la depresión maníaca.

25. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en el que dicho mamífero es un humano, perro o gato.

26. Método de elaboración del compuesto de Fórmula I:

25

o sal, o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que:

\quad

A se selecciona de entre C=O ó C-R_{4}; en los que:

\quad

cuando A es C=O, el enlace entre N y A es un enlace sencillo y R_{3} está presente;

\quad

cuando A es C-R_{4}, el enlace entre N y A es un enlace doble y R_{3} no está presente; y

\quad

R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6};

\quad

R_{1} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

fenoxifenilo;

(ii)

benciloxifenilo;

(iii)

feniltiofenilo;

(iv)

benciltiofenilo;

(v)

fenilo;

(vi)

naftalenilo;

\quad

en los que el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo de (v) y (vi) están sustituidos opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6};

\newpage

(vii)

26

\quad

en la que R_{5} y R_{6} son de forma independiente, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y p y q son de forma independiente enteros de entre 0 y 4;

(viii)

27

\quad

en la que R_{7} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y

(ix)

28

\quad

en la que R_{8} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6};

R_{2} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

hidrógeno;

(ii)

alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y

(iii)

bencilo, opcionalmente sustituido con: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ó haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y está presente únicamente cuando A es C=O; en el que dicho método comprende:

(i)

se hace reaccionar un compuesto arilo sustituido con nitrilo con una sal de amonio;

(ii)

se hace reaccionar el producto obtenido en (i) con un compuesto de nitrilo seleccionado de entre:

29

ó

30

(iii)

se recupera el producto obtenido de (ii).

27. Método según la reivindicación 26, en el que el compuesto arilo sustituido con nitrilo se selecciona del grupo consistente en:

(i)

fenoxibenzonitrilo;

(ii)

benciloxibenzonitrilo;

(iii)

feniltiobenzonitrilo;

(iv)

benciltiobenzonitrilo;

(v)

benzonitrilo;

(vi)

naftalenonitrilo;

\quad

en los que el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo de (v) y (vi) están sustituidos opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6};

(vii)

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que R_{5} y R_{6} son de forma independiente, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y p y q son de forma independiente enteros de entre 0 y 4;

(viii)

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que R_{7} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y

(ix)

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que R_{8} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} ó alquiloxialquilo C_{1-6}.

28. Método según la reivindicación 26, en el que para la etapa (ii):

R_{2} se selecciona del grupo consistente en:

(i)

hidrógeno;

(ii)

alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6}; y

(iii)

bencilo, opcionalmente sustituido con: halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, ó alquiloxialquilo C_{1-6};

R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ó haloalquilo C_{1-6}.

29. Método según la reivindicación 26, en el que el disolvente de reacción para la etapa (i) comprende ácido clorhídrico y un alcohol.

30. Método según la reivindicación 29, en el que dicho alcohol se selecciona de entre metanol, etanol o propanol.

31. Método según la reivindicación 30, en el que dicho alcohol es etanol.