JP4473583B2 - アリール置換ピリミジン及びその使用 - Google Patents

アリール置換ピリミジン及びその使用 Download PDF

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Description

本発明は製薬化学の分野に属する。特に本発明は新規なアリール置換ピリミジン、及びこれらの化合物がナトリウム（Ｎａ+）チャネルのブロッカーであることの発見に関する。
治療上有用な薬品の数クラス、例えばリドカイン及びブピバカインのような局所麻酔剤、プロパフェノン及びアミオクラロンのような不整脈治療剤、並びにラモトリジン、フェニトイン及びカルバマゼピンのような抗痙攣剤はＮａ+チャネル活性を阻害しまたは調節することにより、共通の作用機序を共有していることがわかっている(Catterall,W.A., Trends Pharmacol. Sci.8:57-65(1987)）。これらの薬剤の各々はＮａ+イオンの急速な流入を妨害することにより作用すると考えられている。
近年、ＢＷ６１９Ｃ８９及びリファリジンのような他のＮａ+チャネルブロッカーが全身及び局所の虚血の動物モデルにおいて神経保護作用を有することがわかり、現在臨床試験中である（Grahamら， J.Pharmacol.Exp.Ther.269:854-859(1994)；Brownら， British J.Pharmacol.115:1425-1432(1995)）。
Ｎａ+チャネルブロッカーの神経保護活性は、虚血の間の細胞外グルタメートの濃度を、この興奮毒性のアミノ酸神経伝達物質の放出を抑制することにより低下させる効果を有することによる。研究によれば、グルタメート受容体拮抗剤とは異なり、Ｎａ+チャネルブロッカーは哺乳類の白質の低酸素性の損傷を防止することがわかっている（Stysら，J.Neurosci.12:430-439(1992)）。即ち、それらは白質路の損傷が顕著である、特定の種類の卒中またはニューロン外傷を治療に有利であると考えられる。
Ｎａ+チャネルブロッカーの臨床使用の他の例はリルゾール(riluzole)である。この薬物は一部のＡＬＳ患者の生存期間を延長させ（Bensimmら， New Engl.J.Med.330:585-591(1994)）、その後ＡＬＳの治療をＦＤＡに認可されている。上記した臨床使用のほかに、カルバマゼピン、リドカイン及びフェニトインは三叉神経痛、糖尿病性神経障害及び他の形態の神経損傷のような神経障害性の疼痛を治療するためにしばしば使用されており（Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci.16:309-316(1995)）、そして、カルバマゼピン及びラモトリジンは躁鬱病の治療のために使用されている（Denicottら， J.Clin.Psychiatry 55:70-76(1994)）。さらにまた、慢性痛と耳鳴との間に類似の点が多くあることに基づき（Moller, A.R.Am.J.Otol.18:577-585(1997);Tonndorf,J.Hear.Res.28:271-275(1987)）、耳鳴りは慢性痛の感覚の一形態とみなされるべきであることが提案されている（Simpson, J.J. and Davies, E.W.Tips.20:12-18(1999)）。実際、リグノカイン及びカルバマゼピンは耳鳴の治療において有用であることがわかっている（Majumdar,B.ら， Clin.Otolaryngol.8:175-180(1983); Donaldson, I.Laryngol.Otol.95:947-951(1981)）。
ニューロトキシンに特異的に結合する電圧感受性のＮａ+チャネル上には少なくとも５〜６部位が存在することがわかっている（Catterall,W.A., Science 242:50-61(1988)）。研究により更に、作用がＮａ+チャネルにより媒介されている治療用の抗不整脈剤、抗痙攣剤及び局所麻酔剤は、Ｎａ+チャネルの細胞内面と相互作用すること、及び、ニューロトキシン受容体部位２との相互作用をアロステリックに抑制することによりその作用を発揮することが明らかになった（Catterall, W.A., Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.10:15-43(1980)）。
ナトリウムチャネルの強力なブロッカーであり、これにより疼痛を含む種々の中枢神経系の症状を治療するのに有用な新規化合物が当該分野において必要とされている。
本発明は式Ｉの新規なアリール置換ピリミジンに関する。
更にまた、本発明は製薬上許容しうる担体または１またはそれ以上の希釈剤との混合物として式Ｉの化合物の有効量を含有するナトリウムイオンチャネルのブロックに応答する疾患の治療のために有用な医薬組成物を提供する。
本発明の別の実施形態及び利点は以下の記載において部分的に明らかにされ、そして部分的には記載から自明なものであり、または、本発明の実施により取得されるものである。本発明の実施形態及び利点は添付する請求項において特に指摘した要素及び組み合わせにより実現され、達成される。
本発明はまた式Ｉで示されるアリール置換ピリミジンがナトリウム（Ｎａ+）チャネルのブロッカーとして作用するという発見に関する。
本発明の１つの特徴はナトリウムチャネルのブロッカーとして作用する式Ｉの化合物の有効量を投与することにより該チャネルの過剰な活性に罹患している哺乳類におけるナトリウムチャネルのブロックに応答する疾患を治療することに関する。
本発明の別の特徴は、全身及び局所の虚血後のニューロン損失の治療、予防または改善；急性及び慢性及び神経障害性の疼痛を含む疼痛の治療、予防または改善；痙攣及び神経変性症状の治療、予防または改善；局所麻酔剤及び抗不整脈剤としての使用及び耳鳴の治療のための方法であって、このような治療または使用を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物を投与することによる上記方法を提供することである。
前述及び後述する詳細な説明は、ともに例示及び説明のためのものであり、請求項に記載する本発明を制限するものではない。
本発明の新規化合物は下記式Ｉ：
［式中、
ＡはＣ＝ＯまたはＣ−Ｒ4から選択され；ここで：
ＡがＣ＝Ｏである場合、ＮとＡとの間の結合は単結合であり、そしてＲ3は存在し；
ＡがＣ−Ｒ4である場合は、ＮとＡとの間の結合は二重結合であり、そしてＲ3は存在せず；そして、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルであり；
Ｒ1は下記：
（ｉ）フェノキシフェニル；
（ｉｉ）ベンジルオキシフェニル；
（ｉｉｉ）フェニルチオフェニル；
（ｉｖ）ベンジルチオフェニル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）ナフタレニル；
ここで（ｉ）〜（ｉｖ）の各々の末端アリール環及び（ｖ）及び（ｖｉ）の環の何れかの部分は場合により１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルにより置換されているが；
ただし：
（ａ）Ｒ1がフェニルでありＡがＣ−Ｒ4であり、Ｒ4が水素またはＣ1-6アルキルである場合は；Ｒ2は、下記：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ1-3アルキル；
（ｉｉｉ）アルコキシ置換ベンジル；
（ｉｖ）Ｃ1-2アルキルオキシアルキル；
（ｖ）Ｃ1-2ヒドロキシアルキル；
（ｖｉ）Ｃ1-2ハロアルキル；
（ｖｉｉ）Ｃ1-3アルコキシ；
ではないか；または、
（ｂ）Ｒ1がフェニルでありＡがＣ＝Ｏである場合は；Ｒ2は水素ではないか；または、
（ｃ）Ｒ1がナフタレニルでありＡがＣ−Ｒ4であり、Ｒ4が水素またはＣ1-6アルキルである場合は；Ｒ2は下記：
（ｉ）水素または；
（ｉｉ）Ｃ1-6アルキル；
ではないもの；
（ｖｉｉ）
｛式中、Ｒ5及びＲ6は独立してハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルであり；そしてｐ及びｑは独立して０〜４の整数であるが、ただし：
（ａ）ＡがＣ−Ｒ4であり、Ｒ4が水素またはＣ1-6アルキルである場合は；Ｒ2は下記：
（ｉ）水素、または、
（ｉｉ）Ｃ1-6アルキル；
ではない｝；
（ｖｉｉｉ）
｛式中、Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである｝；及び、
（ｉｘ）
｛式中、Ｒ8はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである｝；よりなる群から選択され；
Ｒ2は下記：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキル；及び、
（ｉｉｉ）ベンジル、ただし場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルで置換されたもの；
よりなる群から選択され；
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルから選択され；そしてＡがＣ＝Ｏである場合のみ存在する］のアリール置換ピリミジンまたは製薬上許容しうるその塩または溶媒和物である。
Ｒ1について、フェノキシフェニル、フェニルチオフェニル、ベンジルオキシフェニル及びベンジルチオフェニル部分のフェニル成分はフェニル部分の２、３または４位（即ちそれぞれオルト、メタまたはパラ）においてピリミジン核に結合していてよい。好ましくは、フェニル部分は３位または４位（即ち、それぞれメタまたはパラ）を介してピリミジン核に結合する。
Ｒ1がフェニルである場合、その上にある任意の置換基はピリジン核へのフェニルの結合位置に対してオルト、メタまたはパラに位置してもよい。Ｒ1がナフタレニルである場合は、その上にある任意の置換基はピリミジン核上のその結合位置に対してナフタレニル上の何れかの可能な位置を占有しうる。
式Ｉの好ましい化合物はＡがＣ＝Ｏであるものである。Ｒ1はフェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニルまたはフェニルから選択され、これは場合により、末端アリール環において、１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルで置換されていてよく；Ｒ2は水素または１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルにより場合により置換されているベンジルから選択され、上記但し書きが適用され；そしてＲ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルから選択される。
式Ｉの特に好ましい化合物は、ＡがＣ＝Ｏであり；Ｒ1が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたフェノキシフェニルであり；Ｒ2が水素または場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたベンジルであり；そしてＲ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルから選択されるものである。
式Ｉの特に好ましい化合物は、ＡがＣ＝Ｏであり；Ｒ1が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ2が場合によりハロゲンで置換されたＣ1-6アルキルまたはベンジルであり；そしてＲ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルから選択されるものである。
式Ｉの特に好ましい化合物はまた、ＡがＣ−Ｒ4であるものである。Ｒ1はフェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニルまたはフェニルから選択され、これは場合により、末端アリール環において1またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルで置換されていてよく；そしてＲ2は水素または、場合により、１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルで置換されているベンジルから選択され、上記の但し書きが適用される。
ＡがＣ−Ｒ4である式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ1が場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキルで置換されたフェノキシフェニルであり；Ｒ2が水素であり；そしてＲ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルから選択されるものである。
ＡがＣ−Ｒ4である式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ1が場合によりハロゲンで置換されたフェノキシフェニルであり；Ｒ2が場合によりハロゲンで置換されたベンジルであり；そしてＲ4が水素またはＣ1-6アルキルから選択されるものである。
本発明の目的のためには「アルキル」という用語は直鎖または分枝鎖のＣ1-10炭素鎖、好ましくはＣ1-6炭素鎖である。適当なアルキル基は例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル及びオクチル基であるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語はＣ6-14単環または多環の芳香族環系を意味する。適当な炭素環アリール基は例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル及びフルオレニル基であるが、これらに限定されない。特に好ましい炭素環アリール基はベンゼン及びナフタレンである。
「ヘテロアリール」という用語は独立して１またはそれ以上の窒素、酸素またはイオウ原子を含む３〜７員の単環または７〜１４員の多環の芳香族環系を意味する。適当なヘテロアリール基の例は、インドール、ピリジン、カルバゾール、イミダゾール、フラン等であるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリール基はピリジン、カルバゾール、フラン及びイミダゾールである。
本発明において使用するのに適する非芳香族複素環は例えばピロリジン、ピペリジン及びモルホリンであるが、これに限定されない。
本発明のこの方法において使用しうる好ましい化合物の例は、例えば、
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−アミノ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−アミノ−５−（２−クロロベンジル）ピリミジン−４−オン；
２−フェニル−６−アミノ−５−（２−クロロベンジル）ピリミジン−４−オン；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ｔ−ブチル−６−アミノピリミジン−４−オン；
の化合物及び製薬上許容しうるその塩であるが、これに限定されない。
本明細書に記載した発明は、開示した化合物の全ての製薬上許容しうる塩を意味する。製薬上許容しうる塩は例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のような金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のようなアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等のような有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等のような無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等のような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のようなスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のようなアミノ酸塩であるが、これに限定されない。
本明細書に記載した発明はまた、開示した化合物の生体内の代謝産物を包含するものとする。このような生成物は例えば主に酵素的過程による投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等の結果生じるものであってよい。従って、本発明は本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間哺乳類に接触させることを含む方法により形成された化合物も包含する。このような生成物は典型的には本発明の放射標識化合物を調製し、それを非経腸的に検出可能な用量でラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトのような動物に投与し、代謝が起こるのに十分な時間放置し、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換生成物を単離することにより同定される。
本明細書に記載した発明はまた、異なる原子の質量または質量数を有する原子により置き換えられた１またはそれ以上の原子を有することにより同位体標識された開示化合物も包含するものとする。開示化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含し、例えばそれぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌである。
本明細書に開示した化合物の一部は１またはそれ以上の不斉中心を含んでいてよく、従ってエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体型を生じてよい。本発明はまた、そのラセミ体及び分割された形態及びそれらの混合物同様、とりうる全ての形態を包含する。本明細書に記載した化合物がオレフィン性の二重結合または他の幾何異性中心を含む場合、そして特段の記載がない限り、Ｅ及びＺ配置の幾何異性体の双方を含むものとする。全ての互変異体も同様に本発明に包含されるものとする。
本明細書においては、「立体異性体」という用語は空間におけるその原子の位置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的用語である。これはエナンチオマー及び相互に鏡像とならないキラル中心１個より多くを有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。
「キラル中心」という用語は、４種の異なる基が結合している炭素原子を指す。
「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」という用語はその鏡像に重ね合わせることができない、即ち、エナンチオマーが偏光面を一方向に回転させ、その鏡像が偏光面を逆方向に回転させる光学活性であるような分子を指す。
「ラセミ体の」という用語は、エナンチオマーの等しい部の混合物であり光学的に非活性である混合物を指す。
「分割」という用語は、分子の２種のエナンチオマー型の一方を分離または濃縮または枯渇させることを指す。「エナンチオマー過剰」という表現は一方のエナンチオマーがその鏡像分子よりも高濃度で存在するような混合物を指す。
本発明はまた、ナトリウムチャネルのブロックに応答する疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法に関する。特に上記の但し書きに該当しない式Ｉのピリミジン化合物を利用した本発明の方法はヒトまたはイヌ及びネコのようなペット動物の治療に適用しうる。本発明の第１の局面の方法において使用される特に好ましい式Ｉのピリミジン化合物は、上記の但し書きに該当しない上記した化合物である。
本発明の方法のための化合物の有効性は、ナトリウムチャネルブロッカー活性を測定する解離海馬ニューロンにおける電気生理学的試験により評価する。これらの化合物はまた場合によりラット前脳膜及び［3Ｈ］ＢＴＸ−Ｂを用いたニューロン電圧依存性ナトリウムチャネルへの結合を評価する。
ナトリウムチャネルは種々の組織中で発現される大型の膜貫通タンパク質である。これらは電圧感受性のチャネルであり、筋肉、神経及び心臓の細胞を含む多くの興奮性細胞における活動電位に関連した脱分極に応答するＮａ+透過性の急速な増大に関与している。
本発明の方法の別の態様は、特定のＮａ+チャネルブロッカーとして本明細書中に記載された化合物の作用機序の発見である。この作用機序の発見に基づき、これらの化合物は局所または全身の虚血によるニューロンの損失の治療または予防において、及び、ＡＬＳ、不安及び癲癇を含む神経変性障害の治療または予防において有用であるとされる。それらはまた、神経障害性の疼痛、手術痛、慢性疼痛及び耳鳴の治療、予防または軽減において有効であることが期待される。化合物はまた抗不整脈剤、麻酔剤及び抗躁鬱剤としても有用であると期待される。
本発明の方法は電圧感受性ナトリウムチャネルのブロッカーである式Ｉの化合物の使用に関する。本発明によれば、好ましいナトリウムチャネルブロッキング特性を有する化合物は本明細書に記載された電気生理学的試験において約１００μＭ以下のＩＣ50値を示す。好ましくは、本発明の化合物は１０μＭまたはそれ以下のＩＣ50値を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は約０．１μＭまたはそれ以下のＩＣ50値を示す。以下の結合試験及び電気生理学的試験を用いて、本発明の化合物のＮａ＋チャネルブロッキング活性を調べうる。
生体内結合試験
本発明の化合物がＮａ+チャネルの部位１または部位２の何れかの調節能は、Yasushi, J.Biol.Chem.261:6149-6152(1986)及びCreveling, Mol.Pharmacol.23:350-359(1983)にそれぞれ詳述されている操作法に従って測定した。ラット前脳膜をＮａ+チャネルタンパク質の原料として使用する。結合試験は１３０μＭ塩化コリン中、部位１及び部位２の放射リガンドとしてそれぞれ［3Ｈ］サキシトキシン及び［3Ｈ］バトラコトキシン存在下で、３７℃、６０分インキュベートすることにより行う。
生体内薬理試験
最大電気ショック癲癇試験（MES）を含むマウスにおける多くの抗痙攣試験を用いてiv、poまたはipの注射後の生体内の抗痙攣活性について、本発明の化合物を試験しうる。最大電気ショック癲癇は、体重15〜20gの雄性NSAマウス及び体重200〜225ｇの雄性Sprague-Dawleyラットにおいて、Ugo Basile ECT装置（7801型）を用いて電流を適用（50mA、60パルス／秒、80msecパルス幅、１秒間、D.C.、マウス；99mA、125パルス／秒、0.8msecパルス幅、2秒間、D.C.、ラット）することにより誘導する。マウスは背部表面上の弛緩皮膚をグリップすることにより拘束し、生食コーティング角膜電極を２つの角膜に軽く担持させる。ラットはベンチトップ上で自由移動させ、耳クリップ電極を使用する。電流を適用し、動物を３０秒まで緊張性の後肢伸筋反応があるかどうか観察する。緊張性の癲癇は身体平面から９０度を超えた後肢の伸筋として定義する。結果は量子的な方法で処理する。
Hunskaar，Ｓ．，O.B.Fasmer and K.Hole, J.Neurosci.Methods 14:69-76(1985)に記載のホルマリンモデルにおける化合物の抗組織損傷（antinociceptive）活性について試験した。雄性Swiss Webster NIHマウス（20〜30g；Harlan,San Diego,CA）を全実験において使用する。実験当日は絶食させる。マウスをプレクシガラスのジャーに少なくとも１時間入れることにより環境に馴化させる。馴化期間の後、マウスを計量し、ipまたはpoにより投与する該当化合物または適切な容量の溶媒（10%ツイーン80）の何れかを与える。ip投与の１５分後、及び、po投与の３０分後に、マウスの右後肢の背部表面にホルマリン（生食中５％ホルムアルデヒド溶液２０μＬ）を注射する。マウスをプレクシガラスジャーに移し、注射された肢部を舐め噛みするために費やした時間の量をモニタリングする。舐め噛みの時間をホルマリン注射後１時間に渡り５分間隔で記録する。全ての実験は点灯サイクル中盲検的に実施する。ホルマリン応答の早期の段階を０〜５分の舐め噛みとして測定し、後期の段階を１５〜５０分測定する。溶媒群と薬剤投与群との間の差は一元分散分析（ANOVA）により分析する。０．０５以下のＰ値を有意とみなす。ホルマリン誘導の肢部舐め挙動活性の急性段階及び第２段階をブロックする活性は、化合物が急性及び慢性の疼痛に対して有効であることを示す。
Chungの抹消神経障害モデルにおいて化合物の慢性疼痛の治療能力（抗異痛活性及び抗痛覚過敏活性）について試験しうる。体重２００〜２２５ｇの雄性Sprague-Dawleyラットをハロタン（７０％空気及び３０％酸素の混合物中１〜３％）で麻酔し、その体温は麻酔中恒温ブランケットを使用して管理する。次に２ｃｍの背部正中切開をＬ５及びＬ６レベルで行い、脊椎傍筋肉群を両側性に引き出す。次にＬ５及びＬ６の脊髄神経を露出し、単離し、６〜０の絹製縫合糸を用いてしっかり結紮する。陰性対照として逆側のＬ５及びＬ６の脊髄神経を曝露することにより擬似処置を行う。
触覚異痛：ラットを金網床を有する上昇試験ケージに移し、５〜１０分間馴化させる。Semmes-Weinsteinモノフィラメントシリーズを後肢の足底表面に適用し、動物の撤退（withdrawal）閾値を測定する。使用する第１のフィラメントは９．１ｇ（．９６対数値）のバックリング重量を有し、撤退応答を示すかどうか調べるために５回まで適用される。動物が撤退応答を有する場合、シリーズ中で次に軽量のフィラメントを５回まで適用し、応答が示されるかどうか調べる。この操作を順次下位のフィラメントを使用しながら応答がなくなるまで反復し、応答を示す最軽量のフィラメントを記録する。動物が初回の９．１ｇフィラメントで撤退応答を有さない場合は、より重いフィラメントを順次、応答を与えるフィラメントまで適用し、そのフィラメントを記録する。各動物につき、各時点で３回の測定を行い、平均の撤退閾値の決定を行う。試験は薬剤投与の前、及び１、２、４及び２４時間後に行う。触覚異痛及び機械的痛覚過敏の試験は同時に行った。
機械的痛覚過敏：ラットを、金網床を有する上昇試験ケージに移し、５〜１０分間馴化させる。僅かに平坦化した針を皮膚に貫通させること無く皮膚のくぼみが形成されるように後肢の足底表面に接触させる。対照足底への針の適用により典型的には急速な躊躇挙動（flinching）反応が起こるが、これは急速すぎるためにストップウオッチによる計測ができず、概ね０．５秒程度の撤退時間となる。神経障害動物の被験側の足底は平坦化針に対する撤退応答が顕著化される。１０秒の最大撤退時間をカットオフ時間とする。動物の両足底の撤退時間を適用の間に５分間の回復期間を設けながら各時点において３回測定する。これらの測定を用いて各時点に関する平均の撤退時間を求める。触覚異痛及び機械的痛覚過敏の試験は同時に行う。
前記化合物は、Buchanら，（Stroke, Suppl.148-152(1993)）及びSheardownら．（Eur.J.Pharmacol.236:347-353(1993)）及びGrahamら，（J.Pharmacol.Exp.Therap.276:1-4)1996)）に記載の操作法に従ってラットまたはアレチネズミにおいて作成した局所及び全身の虚血後の神経保護活性を試験されうる。
前記化合物は、Wrathallら，（Exp.Neurology 137:119-126(1996)）及びIwasakiら，（J.Neuro Sci.134:21-25(1995)）に記載の操作法に従って外傷性の脊髄損傷の後の神経保護作用を試験されうる。
電気生理学的試験
電気生理学的試験を用いてアフリカツメガエル卵母細胞内に発現されたrBIIa／ベータ１ナトリウムチャネルに対する本発明の化合物の力価を測定した。
クローニングされたラット脳ＩＩａ型（rBIIa）及びベータ１（β１）型をコードするcRNAの調製：ラット脳ベータ１サブユニットをコードするｃＤＮＡクローンを定法を用いて会社内でクローニングし、ｍＲＮＡを定法により調製する。rBIIaをコードするmRNAはDr.A.Golden（UC Irvine）より入手する。ｍＲＮＡを希釈し、注射時まで１μＬづつ−８０℃で保存する。
卵母細胞の調製：成熟雌性アフリカツメガエル幼虫を確立された操作法に従って０．１５％ ３−アミノ安息香酸エチルエステル(MS-222）を用いて麻酔（２０〜４０分）した（Woodward,R.M.ら，Mol.Pharmacol.41:89-103(1992)）。
卵巣葉２〜６体を外科的に除去する。発達段階Ｖ−ＶＩにある卵母細胞を、卵母細胞がまだ外皮卵巣組織に包囲されている卵巣から摘出する。卵母細胞をコラゲナーゼ処理により処置当日に脱濾胞処理する（0.5mg/mL Sigma Type IまたはBoehringer Mannheim Type A，０．５〜１時間）。処理された卵母細胞を攪拌して上皮を除去し、反復洗浄し、88mM NaCl、1mM KCl、0.41mM CaCl2、0.33mM Ca(NO3)2、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3、5mM HEPESを含有し0.1mg/ml硫酸ゲンタマイシンでpH7.4に調節したBarth培地中に保存する。
卵母細胞のマイクロインジェクション：脱濾胞処理された卵母細胞をNanojectインジェクションシステム（Drummond Scientific Co.,Broomall,PA）を用いて微量注入する。インジェクションピペットは目詰まりを最小限にするために斜角をつけられている。インジェクションピペットの先端の直径は１５〜３５μｍである。卵母細胞にはｒＢＩＩａ及びベータ１それぞれのｃＲＮＡの１：１０比の混合物約５０ｎＬを微量注入する。
電気生理学的試験：膜の電流応答を115mM NaCl、2mM KCl、1.8mM CaCl2，5mM HEPESを含有するカエルリンゲル溶液ｐＨ７．４中で記録する。電気的記録は注射後１〜７日間の範囲の期間に渡り、従来の２電極の電圧クランプ（DaganTEV-200）を用いて行う。記録チャンバーは単純な重力供給型のフロースルーチャンバーとする（アスピレーターの調節に応じて100〜500mLの容量）。卵母細胞を記録チャンバーにいれ、電極を留め、カエルリンゲル溶液を用いて連続的に灌流する（5〜15mL／分）。
ナトリウムチャネル電流を惹起するための電圧プロトコル：標準的な保持電位は全卵母細胞クランプに対し-120mVとする。標準的な電流−電圧関係を10mV間隔で-60mVから+50mVまで40msの脱分極段階で生じさせる。ピーク電流は脱分極電圧段階後の最大マイナス電流として測定する。最大電流応答からの電圧を記録し、次の電圧プロトコルのために使用する。
ニューロンナトリウムチャネルの状態依存性変調物質（modifier）である化合物を発見することが目的である。好ましくは、化合物はチャネルの休止／閉鎖状態では低親和性であるが、不活性化状態では高親和性である。以下に記載する電圧プロトコルを用いて不活性化状態の化合物の親和性を測定する。卵母細胞を-120mVの保持電位に保持する。この膜電圧では、ほぼ全てのチャネルが閉鎖状態である。次に最大電流が生じる電圧に対し４秒間の脱分極を行う。この脱分極の終わりには、ほぼ全てのチャネルが不活性化状態にある。次に10msの過剰分極段階をもたらして、一部のチャネルを不活性化状態から移す。最終脱分極試験パルスを用いてこの延長された脱分極の後のナトリウム電流を評価する（以下の分析参照）。ナトリウム電流はこの試験パルスにおいて、被験化合物の適用の前後に測定する。データはpCLAMP8.0ソフトウエアを用いて獲得し、CLAMPFITソフトウエアで分析する（Axon instruments）。
データ分析：拮抗剤の見掛けの抑制定数（Ｋi値）は以下の式を用いて１点抑制データから求める（Cheng-Prusiff式の一般化型）（Leff,P. and I.G.Dougall,TiPS14:110-112(1993)）。
Ｋi＝（ＦＲ／１−ＦＲ）＊［薬剤］ 式２
式中、ＦＲは応答の分数値であり、薬剤の適用前の最終脱分極試験パルスから生じたナトリウム電流を薬剤存在下において測定したナトリウム電流で割ったものとして定義される。［薬剤］とは使用薬剤の濃度である。
薬剤：薬剤はまずＤＭＳＯ中２〜１０ｍＭの濃度に調製する。次に化合物の力価に応じて０．３μＭ〜１０ｍＭの範囲に渡りＤＭＳＯ保存溶液系を作成するように希釈する。検量線用溶液は保存溶液をリンゲル液で１０００〜３０００倍に希釈することにより調製する。この希釈度においてはＤＭＳＯ単独では膜電流応答に対する作用は僅かであるか測定不能な水準である。薬剤のＤＭＳＯ保存溶液は４℃暗所に保存する。薬剤のリンゲル溶液は使用日ごとに新しく調製する。
本発明の範囲に含まれる組成物は、本発明の化合物がその意図する目的を達成するために有効量で含有される全ての組成物を包含する。個々の必要性は変動するが、各成分の有効量の至適範囲を決定するのは当業者の知るとおりである。典型的には、化合物は哺乳類、例えばヒトに対し、経口で０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で、または等価な量の製薬上許容しうるその塩を、癲癇、神経変性疾患、麻酔、不整脈、躁鬱、及び、慢性疼痛に関わる治療を受ける哺乳類の体重当たり一日当たり投与しうる。筋肉内注射の場合は、用量は一般的に経口用量の約半分である。
全身及び局所の虚血、脳及び脊髄の外傷、低酸素、低血糖、癲癇状態及び手術におけるニューロン損失の治療または予防の方法において、化合物は約０．０２５〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注射により投与することができる。
経口単位用量は化合物約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇを含みうる。単位用量は化合物またはその溶媒和物約０．１〜約１０、好都合には約０．２５〜５０ｍｇを各々が含有する錠剤１またはそれ以上として毎日一回以上投与しうる。
原料として化合物を投与するほかに、本発明の化合物は製薬上使用可能な製剤への化合物の処理を容易にする賦形剤や補助剤を含む適当な製薬上許容しうる担体を含有する医薬品製剤の一部として投与しうる。好ましくは、製剤、特に経口投与でき、好ましい投与形態として使用可能な製剤、例えば錠剤、ドラジェ剤及びカプセル、及び、直腸投与できる製剤、例えば座剤、並びに注射または経口で投与するための適当な溶液は、賦形剤とともに活性化合物約０．０１〜９９％、好ましくは約０．２５〜７５％を含有する。
本発明の範囲内に含まれるものは、本発明の化合物の非毒性の製薬上許容しうる塩である。酸付加塩は本発明の特定のピリミジンの溶液を製薬上許容しうる非毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸等の溶液と混合することにより形成する。塩基性の塩は本発明のチアゾリジノン化合物の溶液を製薬上許容しうる非毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の溶液と混合することにより形成する。
本発明の医薬組成物は本発明の化合物の有益な作用を起こしうるいかなる動物に対しても投与しうる。このような動物のうち適するものは、哺乳類、例えばヒトであるが、本発明はそれに限定されない。
本発明の医薬組成物は所望の目的を達成する何れかの手段により投与しうる。例えば投与は非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または舌下の経路で行いうる。或いは、または同時に、投与は経口で行いうる。投与される用量はレシピエントの年齢、健康状態及び体重、併用療法がある場合はその種類、投与頻度、所望の作用の性質により変化する。
本発明の医薬品製剤はそれ自体公知の方法、例えば従来の混合、顆粒化、ドラジェ製造、溶解または凍結乾燥工程により製造する。即ち、経口使用のための医薬品製剤は活性化合物を固体賦形剤と合わせ、形成された混合物を場合により粉砕し、所望により適当な補助剤の添加後に顆粒混合物を処理して錠剤またはドラジェコアとすることにより得ることができる。
適当な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類、例えば乳糖またはショ糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤及び／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸３カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、並びにバインダー、例えば澱粉ペースト、例えばトウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、バレイショ澱粉を用いたもの、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／またはポリビニルピロリドンである。所望により錠剤崩壊剤、例えば上記した澱粉及びカルボキシメチル澱粉、交差結合ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムも添加しうる。補助剤は、とりわけ、流動調節剤及び潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム及び／またはポリエチレングリコールである。ドラジェコアは所望により胃液に対して耐性の適当なコーティングを用いて得る。この目的のためには、濃縮した糖溶液を使用してよく、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液及び適当な有機溶媒または溶媒の混合物を含有しうる。胃液に対して耐性のコーティングを製造するためには、適当なセルロース調製品、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。染料または顔料を錠剤またはドラジェ剤のコーティングに添加してよく、これにより例えば活性化合物の確認、及び、組み合わせを特定することができる。
経口使用できる他の医薬品製剤にはゼラチン製のプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール製またはソルビトール製のソフトシールのカプセルが包含されうる。プッシュフィットカプセルは乳糖のような充填剤、澱粉のようなバインダー及び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び場合により安定化剤と混合しうる顆粒形態の活性化合物を含有することができる。ソフトカプセルにおいては、活性化合物は好ましくは適当な液体、例えば油脂または流動パラフィンに溶解または懸濁する。更に安定化剤も添加しうる。
直腸使用できる可能な医薬品製剤は例えば座剤を包含し、これは活性化合物１種以上と座剤基剤の組み合わせよりなる。適当な座剤基剤は例えば天然または合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。更に、活性化合物と基剤との組み合わせよりなるゼラチン直腸用カプセルを使用することも可能である。可能な基剤材料には例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が包含される。
非経口投与に適する製剤は、水溶性形態の活性化合物、例えば水溶性の塩の水溶液、及び、アルカリ性溶液を包含する。更にまた、適切な油性の注射用懸濁液としての活性化合物の懸濁液も投与しうる。適当な親油性の溶媒またはベヒクルは、油脂、例えばゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはポリエチレングリコール−４００（化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）を包含する。水性の注射用懸濁液は懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／またはデキストランを含有しうる。場合により、懸濁液は安定化剤も含有しうる。
本発明の他の態様、は上記の但し書きが適用されない式Ｉの新規なピリミジン化合物の製造方法に関する。
式Ｉのピリミジンは第１段階においてニトリル置換アリール化合物を炭酸アンモニウムと反応させ、第２段階において第１段階の生成物を下記：
または、
より選択されるニトリル化合物と反応させ、そして、第２段階で得られた生成物を回収することを包含する方法により調製する。
Ｒ1が場合により置換されたフェノキシフェニルである場合は、相当するニトリル置換アリール化合物は場合により置換されたフェノールをハロフェニルニトリル化合物と反応させることにより調製しうる。Ｒ1が場合により置換されたベンジルオキシフェニルである場合は、相当するニトリル置換アリール化合物は場合により置換されたベンジルアルコールをハロフェニルニトリル化合物と反応させることにより調製しうる。
Ｒ1が場合により置換されたフェニルチオフェニルまたは場合により置換されたベンジルチオフェニルである場合は、相当するニトリル置換化合物は場合により置換されたメルカプトベンゼンまたは場合により置換されたメルカプトベンジル化合物をそれぞれハロフェニルニトリル化合物と反応させることにより調製しうる。
Ｒ1が場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフタレニルである場合は、相当するニトリル置換アリール化合物はそれぞれ場合により置換されたベンゾニトリルまたは場合により置換されたナフタレノニトリルである。
本発明で使用するための別の適当なニトリル置換アリール化合物は下記：
｛式中、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ1-6アルキルまたは場合により置換されたＣ1-6アルコキシであり；そしてｐ及びｑは独立して０〜４の整数である｝：
下記：
｛式中、Ｒ7は水素、ハロゲンまたは場合により置換されたＣ1-6アルキルである｝；及び、下記：
｛式中、Ｒ8は水素または場合により置換されたＣ1-6アルキルである｝；
である。
スキーム１は、本発明の選択されたニトリル置換中間体化合物の製造方法を例示するものであり、Ｇは、1またはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルから選択される任意の置換基を示し、そしてＲ9が酸素またはイオウから選択される。本発明のニトリル置換中間体化合物はまた当業者に公知の他の方法で製造しうる。スキーム１において例示される選択されたニトリル置換中間体化合物のＲ1は他の前述したＲ1部分としうる。
スキーム２は本発明の工程１及び２に従って式Ｉのピリミジン化合物を製造する方法を示し、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記したとおり定義される。化合物５及び６は式Ｉの化合物に相当する。

得られた化合物はフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
以下の実施例は本発明の方法及び組成物を例示するものであるが、これらに限定するものではない。臨床治療において通常直面する種々の条件及びパラメーターの他の適当な変更及び適合及び当業者に自明なものは、本発明の精神及び範囲に含まれるものとする。
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−アミノ−ピリミジン−４−オン（５）の調製
（ａ）４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（３）の製造：ＤＭＦ（150ml）中の４−フルオロフェノール（１）（5.1g、45.5ミリモル）、４−フルオロベンゾニトリル（２）（4.58g、37.8ミリモル）及び炭酸カリウム（12g、86.8ミリモル）の混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させ、固体として粗製の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル7.5g（93%）を得た。1H NMR（CDCl3）：δ7.60（d,J=9.0Hz，2H），7.10-6.96（m，6H）。Tanaka,A.ら，J.Med.Chem.41:4408-4420(1998)。
（ｂ）４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミジンアセテート（４）の合成：４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（4.7g、22.4ミリモル）をエタノールに溶解した。溶液を0℃に冷却し、HClガスを20分間溶液にバブリングした。反応を停止し、室温で一晩攪拌した。溶液を減圧下に蒸発させ、得られた固体残存物をエタノールに溶解し、固体の酢酸アンモニウム（6.0ｇ、75.5モル）で処理した。一晩攪拌した後、純粋なアミジンを濾過により単離した。その後生成物を更に濾液から単離した。濾液を濃縮乾固し、得られた固体をヘキサンで４回磨砕し、エタノールから２回再結晶させた。得られたアミジンの総重量は2.92g（45％収率）であった。1H NMR（DMSO-d6）：δ7.85（d，J=8.0Hz，2H），7.31（t,J＝8.7Hz，2H），7.21−7.17（m，2H），7.11（d，J＝8.0Hz，2H），1.77（s，3H）。
（ｃ）２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−アミノ−ピリミジン−４−オン（５）の合成：エタノール（0.75mL）及びエタノール中のナトリウムエトキシド溶液（0.6ml、21重量％）をアミジン（4）（0.5ミリモル）及び２−シアノ酢酸（即ち、式ＩＩのニトリル）（1.5ミリモル）の入った反応容器に添加した。反応混合物を２日間９５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。生成物（５）の精製はシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ｔ−ブチル−６−アミノピリミジン−４−オン（６）の調製
エタノール（0.75mL）及びエタノール中のナトリウムエトキシド溶液（0.6ml、21重量％）を実施例Ｉのアミジン（４）（0.5ミリモル）及びシアノメチル−ｔ−ブチルケトン（即ち、式ＩＩＩのケトン）（1.5ミリモル）の入った反応容器に添加した。反応混合物を2日間95℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。生成物（６）の精製はシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。
本発明の化合物の生物学的活性
本発明の選択された化合物のナトリウムチャネル抑制に関するＫｉ値を上記した試験により測定し、以下の表Ｉに示した。
錠剤調製
本発明の化合物（即ち「活性化合物」）をそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇ含有する錠剤を以下の表２に示す通り調製する。
全ての活性化合物、セルロース及び一部のトウモロコシ澱粉を混合し、１０％トウモロコシ澱粉ペーストとなるように顆粒化する。得られた顆粒を分篩し、乾燥し、トウモロコシ澱粉の残余及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次に得られた顆粒を錠剤当たり活性成分２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤に圧縮成型する。表２に示した各成分の特定の量は限定的なものではなく、例示に過ぎない。活性成分の量は２５〜１００ｍｇの範囲のいかなる量であってもよい。即ち残余の成分の量は、当業者によって、必要であれば適宜調節されうる。
静脈注射用溶液の調製
本発明の化合物（即ち「活性化合物」）の静脈投与溶液製剤を以下の表３に示すとおり製造する。
上記した量を用いて、注射用水（ＵＳＰ、米国薬局方／ナショナルフォーミュラリー1995年用1636ページ参照、米国薬局方コンベンション版、Rockville,Maryland（1994））中の塩化ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムを予め調製した溶液中に、室温で活性化合物を溶解する。
本発明を上記のとおり詳細に説明したが、当業者には、これは広範で同等な範囲の条件、組成及び他のパラメーターを用いて本発明またはその実施形態の範囲に影響することなく実施できることは理解されるであろう。
本発明の他の実施形態は本明細書に記載した本発明の詳細と実施法を参照することにより当業者には明らかになるであろう。明細書及び実施例は例示のみであり、本発明の真の範囲及び精神は添付する請求項に示すとおりである。
本明細書において引用した全ての特許及び出版物はその全体が参照して本明細書に組み込まれる。

Claims (30)

  1. 下記式Ｉ：
    ［式中、
    ＡはＣ＝ＯまたはＣ−Ｒ4から選択され；ここで：
    ＡがＣ＝Ｏである場合、ＮとＡとの間の結合は単結合であり、そしてＲ3は存在し；
    ＡがＣ−Ｒ4である場合は、ＮとＡとの間の結合は二重結合であり、そしてＲ3は存在せず；そして、
    Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルであり；
    Ｒ1は下記：
    （ｉ）フェノキシフェニル；
    （ｉｉ）ベンジルオキシフェニル；
    （ｉｉｉ）フェニルチオフェニル；
    （ｉｖ）ベンジルチオフェニル；
    （ｖ）ナフタレニル；
    ここで（ｉ）〜（ｉｖ）の各々の末端アリール環及び（ｖ）の環の何れかの部分は場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルの１またはそれ以上により置換されているが；
    ただし：
    Ｒ1がナフタレニルでありＡがＣ−Ｒ4であり、Ｒ4が水素またはＣ1-6アルキルである場合は；Ｒ2は下記：
    （ｉ）水素または；
    （ｉｉ）Ｃ1-6アルキル；
    ではないもの；
    （ｖｉｉ）
    ｛式中、Ｒ5及びＲ6は独立してハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルであり；そしてｐ及びｑは独立して０〜４の整数であるがただし：
    （ａ）ＡがＣ−Ｒ4であり、Ｒ4が水素またはＣ1-6アルキルである場合は；Ｒ2は下記：
    （ｉ）水素、または、
    （ｉｉ）Ｃ1-6アルキル；
    ではない｝；
    （ｖｉｉｉ）
    ｛式中、Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである｝；及び、
    （ｉｘ）
    ｛式中、Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである｝；よりなる群から選択され；
    Ｒ2は下記：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキル；及び、
    （ｉｉｉ）ベンジル、ただし場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルで置換されたもの；
    よりなる群から選択され；
    Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル及びＣ1-6アルキルオキシアルキルからなる群より選択され；そしてＡがＣ＝Ｏである場合のみ存在する］の化合物または製薬上許容しうるその塩または溶媒和物。
  2. ＡがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が下記：
    （ｉ）フェノキシフェニル；及び
    （ｉｉ）ベンジルオキシフェニル；
    よりなる群から選択され、ここで（ｉ）及び（ｉｉ）の各々の末端アリール環は場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルの１またはそれ以上により置換されている、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ2が水素または場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルで置換されたベンジルから選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル及びＣ1-6アルキルオキシアルキルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ1が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたフェノキシフェニルであり；Ｒ2が水素であり；そしてＲ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ1が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたフェノキシフェニルであり；Ｒ2が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたベンジルであり；そして、Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ1が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたベンジルオキシフェニルであり；Ｒ2が水素であり；そして、Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ1が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたベンジルオキシフェニルであり；Ｒ2が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたベンジルであり；そして、Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  10. ＡがＣ−Ｒ4である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ1が下記：
    （ｉ）フェノキシフェニル；及び
    （ｉｉ）ベンジルオキシフェニル；
    よりなる群から選択され、ここで（ｉ）及び（ｉｉ）の各々の末端アリール環は場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルの１またはそれ以上により置換されている、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ2が水素または場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルで置換されたベンジルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ1が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたフェノキシフェニルであり；Ｒ2が水素であり；そしてＲ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ1が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたフェノキシフェニルであり；Ｒ2が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたベンジルであり；そして、Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  15. Ｒ1が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたベンジルオキシフェニルであり；Ｒ2が水素であり；そして、Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  16. Ｒ1が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたベンジルオキシフェニルであり；Ｒ2が場合によりハロゲンまたはＣ1-6アルキルで置換されたベンジルであり；そして、Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  17. 該化合物が下記：
    ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−アミノ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−アミノ−５−（２−クロロベンジル）ピリミジン−４−オン；
    ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ｔ−ブチル−６−アミノピリミジン−４−オン；よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物及び製薬上許容しうるその塩。
  18. 請求項１から１７の何れか１項に記載の化合物及び製薬上許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  19. 請求項１に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩または溶媒和物の治療有効量を含み、ナトリウムチャネルのブロックに応答する疾患に罹患した哺乳類における該疾患を治療、予防または軽減するための組成物。
  20. 請求項１７に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を含み、ナトリウムチャネルのブロックに応答する疾患に罹患した哺乳類における該疾患を治療、予防または軽減するための組成物。
  21. 該疾患がニューロン損傷；神経変性症状、急性または慢性の疼痛、うつ病及び糖尿病性神経障害よりなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の組成物。
  22. 該ニューロン損傷が局所または全身の虚血により誘発される、請求項２１に記載の組成物。
  23. 該神経変性症状が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項２１に記載の組成物。
  24. 該化合物が抗耳鳴剤、抗痙攣剤、抗不整脈剤、局所麻酔剤または抗躁病剤として機能する、請求項１９または２０に記載の組成物。
  25. 下記式Ｉ：
    ［式中、
    ＡはＣ＝ＯまたはＣ−Ｒ4から選択され；ここで：
    ＡがＣ＝Ｏである場合、ＮとＡとの間の結合は単結合であり、そしてＲ3は存在し；
    ＡがＣ−Ｒ4である場合は、ＮとＡとの間の結合は二重結合であり、そしてＲ3は存在せず；そして、
    Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルであり；
    Ｒ1は下記：
    （ｉ）フェノキシフェニル；
    （ｉｉ）ベンジルオキシフェニル；
    （ｉｉｉ）フェニルチオフェニル；
    （ｉｖ）ベンジルチオフェニル；
    （ｖ）フェニル；
    （ｖｉ）ナフタレニル；
    ここで（ｉ）〜（ｉｖ）の各々の末端アリール環及び（ｖ）及び（ｖｉ）の環の何れかの部分は場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルの１またはそれ以上により置換されているもの；
    （ｖｉｉ）
    ｛式中、Ｒ5及びＲ6は独立してハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルであり；そしてｐ及びｑは独立して０〜４の整数であるが｝；
    （ｖｉｉｉ）
    ｛式中、Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである｝；及び、
    （ｉｘ）
    ｛式中、Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである｝；よりなる群から選択され；
    Ｒ2は下記：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキル；及び、
    （ｉｉｉ）ベンジル、ただし場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルで置換されたもの；
    よりなる群から選択され；
    Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル及びＣ1-6アルキルオキシアルキルからなる群より選択され；そしてＡがＣ＝Ｏである場合のみ存在する］の化合物または製薬上許容しうるその塩または溶媒和物の製造方法であって、下記工程：
    （ｉ）ニトリル置換アリール化合物をアンモニウム塩と反応させること；
    （ｉｉ）（ｉ）で得られた生成物を下記：
    及び
    からなる群より選択されるニトリル化合物と反応させること；
    （ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた生成物を回収すること；
    を包含する上記方法。
  26. ニトリル置換アリール化合物が下記：
    （ｉ）フェノキシベンゾニトリル；
    （ｉｉ）ベンジルオキシベンゾニトリル；
    （ｉｉｉ）フェニルチオベンゾニトリル；
    （ｉｖ）ベンジルチオベンゾニトリル；
    （ｖ）ベンゾニトリル；
    （ｖｉ）ナフタレノニトリル；
    ここで（ｉ）〜（ｉｖ）の各々の末端アリール環及び（ｖ）及び（ｖｉ）の環の何れかの部分は場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルの１またはそれ以上により置換されているもの；
    （ｖｉｉ）
    ｛式中、Ｒ5及びＲ6は独立してハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルであり；そしてｐ及びｑは独立して０〜４の整数であるが｝；
    （ｖｉｉｉ）
    ｛式中、Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである｝；及び、
    （ｉｘ）
    ｛式中、Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルである｝；よりなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 工程（ｉｉ）に関して、
    Ｒ2が下記：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキル；及び、
    （ｉｉｉ）ベンジル、ただし場合によりハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルまたはＣ1-6アルキルオキシアルキルで置換されたもの；
    よりなる群から選択され；
    Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6ハロアルキルからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
  28. 工程（ｉ）のための反応溶媒が塩酸及びアルコールを含む、請求項２５に記載の方法。
  29. 該アルコールがメタノール、エタノール及びプロパノールからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 該アルコールがエタノールである、請求項２９に記載の方法。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2453633A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted thiazolidinones and the use thereof
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
BR0313352A (pt) * 2002-07-31 2005-07-12 Euro Celtique Sa Composto, composições farmacêuticas, método para a produção de um composto, método para o tratamento, prevenção ou a melhora de um distúrbio e método para o tratamento de um mamìfero
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7897607B2 (en) 2004-04-07 2011-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US20070135437A1 (en) * 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
DE602006012115D1 (de) * 2005-03-04 2010-03-25 Alsgen Inc Behandlung von amyotrophischer lateralsklerose mit pyrimethamin und analoga
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP2616441B1 (en) 2010-09-17 2019-08-07 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
US9045435B2 (en) 2010-10-05 2015-06-02 Purdue Pharma, L.P. Quinazoline compounds as sodium channel blockers
CN103429571A (zh) 2010-12-22 2013-12-04 普渡制药公司 作为钠通道阻断剂的取代吡啶
SI2753606T1 (sl) 2011-09-02 2017-10-30 Purdue Pharma Lp Pirimidini kot blokatorji natrijevih kanalov
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
AU2012321111A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
WO2013072758A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
ES2859148T3 (es) 2013-03-04 2021-10-01 Purdue Pharma Lp Carboxamidas de pirimidina como bloqueantes de los canales de sodio
EP2968307A4 (en) 2013-03-15 2017-01-04 Purdue Pharma LP Carboxamide derivatives and use thereof
WO2015031036A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
EP3083606B1 (en) 2013-12-20 2020-10-28 Purdue Pharma LP Pyrimidines and use thereof
EP3087059B1 (en) 2013-12-23 2020-04-29 Purdue Pharma L.P. Indazoles and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
EP3089978B1 (en) 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
US10047075B2 (en) 2014-01-24 2018-08-14 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
AU2015217185B2 (en) 2014-02-12 2018-04-05 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
CA2948144A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
CA2952124A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
EP3154972A4 (en) 2014-06-13 2017-11-22 Purdue Pharma L.P. Azamophinan derivatives and use thereof
JP6762308B2 (ja) 2015-02-19 2020-09-30 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 胃排出の減少方法及び組成物
WO2018125716A1 (en) 2017-01-02 2018-07-05 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1122533B (de) 1959-04-18 1962-01-25 Knoll Ag Chemischer Fabriken Verfahren zur Herstellung basisch substituierter 4-Amino-6-hydroxypyrimidine
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
US4492792A (en) 1982-02-04 1985-01-08 Ube Industries, Ltd. Process for preparing 4-amino-5-dialkoxy-methylpyrimidine derivatives
GB8909560D0 (en) 1989-04-26 1989-06-14 Smith Kline French Lab Chemical compounds
AU8405991A (en) * 1990-08-31 1992-03-30 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Pyrimidine derivative and medicine
DE4124942A1 (de) 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0558997A (ja) 1991-09-04 1993-03-09 Mitsubishi Kasei Corp チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
CA2145640C (en) 1992-09-28 2001-01-30 Banavara L. Mylari Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
AU5161193A (en) 1992-10-16 1994-05-09 Nippon Soda Co., Ltd. Pyrimidine derivative
DE4493151T1 (de) 1993-05-13 1995-07-20 Nippon Kokan Kk Pyrimidinderivate und Arzneimittel
GB2281295A (en) * 1993-08-26 1995-03-01 Zeneca Ltd (2-Fluoroethyl) thio-substituted pyrimidines as nematicides
US5569655A (en) 1993-09-14 1996-10-29 Sterling Winthrop Inc. Substituted heterocyclylisoquinolinium salts and compositions and method of use thereof
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
WO1995011235A1 (en) 1993-10-20 1995-04-27 The Upjohn Company Pyrimidinones as antiarthritic and anti-inflammatories
US5795905A (en) 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US5874440A (en) 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
GB9525296D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PL204628B1 (pl) 1998-06-02 2010-01-29 Osi Pharmaceuticals Pochodna pirolo[2,3d]pirymidyny, jej zastosowanie i sposoby wytwarzania tej pochodnej i preparaty farmaceutyczne
TR200102790T2 (tr) 1999-03-26 2002-06-21 Euro-Celtique S.A. Aril İkameli Pirazoller, İmidazoller, Oksazoller, Tiazoller ve Piroller Ve Bunların Kullanımı.
CO5210940A1 (es) 1999-05-04 2002-10-30 Novartis Ag Compuestos plaguicidas derivados de pirimidina y composiciones que los contienen
CA2381008A1 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
DK1246623T3 (da) 1999-12-02 2006-11-13 Osi Pharm Inc Forbindelser, som er specifikke for adenosin A1-, A2a- og A3-receptor og anvendelser deraf
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
ES2398093T3 (es) 2000-03-24 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos con arilo como bloqueantes de los canales de sodio
US6335354B2 (en) 2000-03-31 2002-01-01 Cocensys Inc. Aminopyridines and methods of using thereof
CA2453633A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted thiazolidinones and the use thereof
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento

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