MXPA04008901A - Pirimidinas arilo sustituidas y el uso de las mismas. - Google Patents

Pirimidinas arilo sustituidas y el uso de las mismas.

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Abstract

La invencion se relaciona a un metodo para tratar trastornos sensibles al bloqueo de los canales de ion de sodio utilizando compuestos de pirimidina arilo sustituidas novedosos de la Formula (I): o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de los mismos, en donde A, R1, R2, R3 y R4 se definen en la especificacion. La invencion se dirige tambien al uso de compuestos de la Formula I para el tratamiento de dano neuronal seguido por isquemia global y focal, para el tratamiento o prevencion de condiciones neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrofica (ALS), y para el tratamiento, prevencion o disminucion de dolor agudo o cronico, como agentes anti-zumbido en los oidos, como anticonvulsivos, y como anti-psicosis maniaco-depresiva, como antestesicos locales, como antiarritmicos y para el tratamiento o prevencion de neuropatia diabetica.

Description

Pirimidinas Arilo Sustituidas y el Uso de las Mismas Antecedentes de la Invención Campo de la Invención Esta invención está en el campo de la química medicinal. En particular, la invención se relaciona a pirimidinas arilo sustituidas novedosas, y al descubrimiento que estos compuestos son bloqueadores de canales de sodio (Na + ).
Técnica Relacionada Varias clases de fármacos terapéuticamente útiles, incluyendo anestésicos locales tales como lidocaína y bupivacaína, antiarrítmicos tales como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivos tales como lamotrigina, fenitoína y carbamazepina , se ha demostrado que comparten un mecanismo común de acción bloqueando o modulando la actividad del canal de Na+ (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)). Cada uno de estos agentes se cree que actúa interfiriendo con el influjo rápido de los iones de Na + . Recientemente, otros bloqueadores del canal de Na + tales como BW619C89 y lifarizina se ha demostrado que son neuroprotectores en modelos animales de isquemia global y focal y están actualmente en ensayos clínicos (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al., British H. Pharmacol. 775:1425-1432 (1995)).
La actividad neuroprotectora de los bloqueadores del canal de Na+ es debida a su efectividad para disminuir la concentración de glutamato extracelular durante isquemia inhibiendo la liberación de este neurotransmisor de aminoácido excitotóxico. Los estudios han mostrado que diferentes antagonistas del receptor de glutamato, bloqueadores del canal de Na+ evitan el daño hipóxico a la materia blanca de mamífero (Stys et al., J. Neurosci. 72:430-439 (1992)). De este modo, pueden ofrecer ventajas para tratar ciertos tipos de apoplejías o trauma neuronal en donde el daño al tracto de la materia blanca es prominente. Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueador del canal de Na+ es riluzol. Este fármaco se ha demostrado que prolonga la supervivencia en un subconjunto de pacientes con ALS (Bensimm et al., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994)) y se ha aprobado subsecuentemente por la FDA para el tratamiento de ALS. Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, la carbamazepina, lidocaína y fenitoína se utilizan ocasionalmente para tratar dolor neuropático, tal como de neurología trigeminal, neuropatía diabética y otras formas de daño nervioso (Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 6:309-316 (1995)), y la carbamazepina y la lamotrigina se han utilizado para el tratamiento de psicosis maniaco-depresiva (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55:70-76 (1994)). Además, con base a un número de similaridades entre el dolor crónico y el zumbido en los oídos, (Moller, A. R. Am. J. Otol. 78:557-585 (1997); Tonndorf, J. Hear. Res. 28:271-275 (1987)) se ha propuesto que el zumbido en los oídos debería verse como una forma de sensación de dolor crónico (Simpson, J. J. And Davies, E. W. Tips 20:12-18 (1999)). De hecho, la lignocaina y la carbamazepina se ha demostrado que son eficaces al tratar el zumbido en los oídos (Majumdar, B. et al. Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981 )). Se ha establecido que existen al menos cinco a seis sitios en los canales de Na+ sensibles al voltaje que unen neurotoxinas específicamente (Catterall, W.A., Science 242:50-61 (1988)). Los estudios han revelado además que los antiarrítmicos terapéuticos, anticonvulsivos y anestésicos locales cuyas acciones se median por canales de Na + , ejercen su acción interactuando con el lado intracelular del canal de Na+ e inhibiendo alostéricamente la interacción con el sitio 2 del receptor de neurotoxina (Catterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10: 15-43 (1980)). Existe una necesidad en la técnica para los compuestos novedosos que son bloqueadores potentes de los canales de sodio, y son por lo tanto útiles para tratar una variedad de condiciones del sistema nervioso central, incluyendo dolor.
Arte Previo La presente invención se dirige a pirimidinas arilo sustituidas novedosas de la Fórmula I. También, la presente invención se prepara para composiciones farmacéuticas útiles para tratar trastornos sensibles al bloqueo de los canales de ión de sodio, que contienen una proporción efectiva de un compuesto de la Fórmula I en una mezcla con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las modalidades y ventajas adicionales de la invención se establecerán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden aprenderse por la práctica de la invención. Las modalidades y ventajas de la invención se realizarán y cumplirán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones anexas. La presente invención se relaciona también al descubrimiento que las pirimidinas arilo sustituidas representadas por la Fórmula I actúan como bloqueadores de los canales de sodio (Na + ). Un aspecto de la presente invención se dirige a tratar trastornos sensibles al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero que sufre de actividad excesiva de tales canales, administrando una proporción efectiva de un compuesto de la Fórmula I que actúa como bloqueadores de los canales de sodio.
Un aspecto adicional de la presente invención es para proporcionar un método para tratar, evitar, o disminuir pérdida neuronal después de isquemia global y focal; tratar, evitar o disminuir dolor incluyendo dolor agudo y crónico, y dolor neuropático; tratar, evitar o disminuir convulsión y condiciones neurodegenerativas; tratar, evitar o disminuir psicosis maniaco-depresiva; utilizando como anestésicos locales y anti-arrítmicos, y tratar zumbido en los oídos administrando un compuesto de la Fórmula I a un mamífero con necesidad de tal tratamiento o uso. Se entenderá que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas únicamente y no son restrictivas de la invención, como se reclama.
Descripción Detallada de la Invención Compuestos novedosos de la presente invención son pirimidinas arilo sustituidas representadas por la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de la misma, en donde: A se selecciona de C = 0 o C-R4; donde: cuando A es C = 0, la unión entre N y A es una sola unión y R3 está presente: cuando A es C-R4, la unión entre N y A es una doble unión y R3 no está presente; y R4 es hidrógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de Ci.6, haloalquilo de C1-6, h id roxialqu ilo de C1-6 o alqu iloxialqu ilo de Ci-6; Ri se selecciona del grupo que consiste de: (i) fenoxifenilo; (¡i) benciloxifenilo; (iii) feniltiofenilo; (iv) benciltiofenilo; (v) fenilo; (vi) naftalenilo; en donde el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo de (v) y (vi) se sustituyen opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo de C-i-6> alcoxi de Ci-6, haloalquilo de C-i-6, hidroxialquilo de C-i-6,0 alquiloxialquilo de Ci_6¡ con la condición de que cuando: (a) Ri sea fenilo y A sea C-R4, donde R4 sea hidrógeno o alquilo de Ci-6; 2 no sea: (i) hidrógeno; (ii) alquilo de Ci-3; (iii) bencilo alcoxi sustituido; (iv) alquiloxialquilo de C-i-2; (v) hidroxialquilo de Ci_2; (vi) haloalquilo de Ci-2; (v¡¡) alcoxi de C1-3; o cuando: (b) Ri sea fenilo y A sea C = 0; R2 no sea hidrógeno; o cuando: (c) Ri sea naftalenilo y A es C-R4, donde R4 sea hidrógeno o alquilo de C-i-6; R2 no sea: (i) hidrógeno o (ii) alquilo de Ci_6; (vii) en donde R5 y R6 son independientemente halógeno, alquilo de C1.6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de d-6, hidroxialquilo de C1-6, o alquiloxialquilo de Ci_6', y p y q son independientemente números enteros de 0 a 4; con la condición de que cuando: (a) a sea C-R4, donde R4 sea hidrógeno o alquilo de C1-6; R2 no sea: (i) hidrógeno o (ii) alquilo de Ci-6; ( iii) en donde R7 es halógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6 o alquiloxialquilo de (ix) en donde R8 es alquilo de C-|.6, alcoxi de Ci_6, haloalquilo de Ci.6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de Ci-6; R2 se seleccione del grupo que consiste de: (i) hidrógeno; (ii) alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci_6 o alquiloxialquilo de C1-6; y (iii) bencilo, opciona I mente sustituido con: halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6l haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C-i-6 o alquiloxialquilo de C1-6; R3 se seleccione de hidrógeno, alquilo de C1.6, alcoxi de C1.6 o haloalquilo de C1.6, hidroxialquilo de Ci_e o alquiloxialquilo de Ci-6; y está presente únicamente cuando A es C = 0.
Para R-?, el componente fenilo de porciones fenoxifenilo, feniltiofenilo, benciloxifenilo y benciltiofenilo puede unirse al núcleo pirimidina en la posición 2, 3 ó 4 (es decir, orto, meta o para, respectivamente) de la porción fenilo. Preferiblemente, la porción fenilo se une al núcleo pirimidina a través de la posición 3 ó 4 (es decir, meta o para, respectivamente). Donde Ri es fenilo, los sustituyentes opcionales del mismo pueden también colocarse orto, meta o para, en relación con el punto de unión del fenilo al núcleo piridina. Donde es naftalenilo, los sustituyentes opcionales del mismo pueden ocupar cualquier posición disponible en el naftalenilo, en relación con su punto de unión en el núcleo pirimidina. Los compuestos preferidos de la Fórmula I son aquellos en donde A es C = 0. Ri se selecciona de fenoxifenilo, benciloxifenilo o fenilo, que puede sustituirse opcionalmente en el anillo arilo terminal con uno o más de: halógeno, alquilo de C-i_6, alcoxi de Ci_6, haloalquilo de C-i_6, hidroxialquilo de Ci_6 o alquiloxialquilo de Ci-6i R2 se selecciona de hidrógeno o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más de: halógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de Ci_6, haloalquilo de Ci.6, hidroxialquilo de d.6 o alquiloxialquilo de C1.6 en donde se aplican las condiciones descritas anteriormente; y R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci.6 o alquiloxialquilo de Ci-6. Los compuestos particularmente preferidos de la 1 O Fórmula I son también aquellos en donde A es C = 0; Ri es fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de C-|.6; R2 es hidrógeno o bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de Ci-6¡ y R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alcoxi de C1.6, haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1.6 o alquiloxialquilo de C1-6. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula I son también aquellos en donde A es C = 0; es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo de Ci_6i R2 es alquilo o bencilo de Ci_6; opcionalmente sustituido por halógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci_6 o alquiloxialquilo de C1-6. Los compuestos preferidos de la Fórmula I son también aquellos en donde A es C-R4. R1 se selecciona de fenoxifenilo, benciloxifenilo o fenilo, que puede sustituirse opcionalmente en el anillo arilo terminal con uno o más de: halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de Ci_6, haloalquilo de C-i-6, hidroxialquilo de Ci-6, o alquiloxialquilo de C1-6; y R2 se selecciona de hidrógeno o bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más de: halógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de C -6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de C1-6, en donde se aplican las condiciones descritas anteriormente. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula I, en donde A es C-R4, son aquellos en donde: R1 es fenoxifenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-6; 2 es hidrógeno; y R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de d-6, haloalquilo de Ci-5, hidroxialquilo de C-i.6 o alquiloxialquilo de C-i-6. Los compuestos especialmente preferidos de la Fórmula I, en donde A es C-R4, son aquellos en donde: R-i es fenoxifenilo opcionalmente sustituido con halógeno; R2 es bencilo opcionalmente sustituido con halógeno; y R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C^ .ß. Para propósitos de la presente invención, el término "alquilo" significa una cadena de carbono de C-|.10 lineal o ramificada, preferiblemente una cadena de carbono de Ci_6. Los grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo. El término "arilo" significa un sistema de anillo aromático mono o policíclico de C6-14- Los grupos arilo carbociclicos adecuados pueden seleccionarse de, pero no se limitan a grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo, y fluorenilo. Los grupos arilo carbociclicos preferidos son benceno y naftaleno. El término "heteroa rilo" significa sistemas de anillo aromático policíclico de 7-14 miembros o monocíclico de 3-7 miembros, que contienen independientemente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilo adecuados pueden seleccionarse de, pero no se limitan a, indol, piridina, carbazol, imidazol, furano y similares. Los grupos heteroarilo preferidos son piridina, carbazol, furano e imidazol. Los heterociclos no aromáticos que son adecuados para uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina y morfolina. Los compuestos preferidos ejemplares que pueden emplearse en este método de la invención incluyen, sin limitación: 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-pirid in-4-ona; 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-5-(2-clorobencil)pirimidin-4-ona; 2-fenil-6-amino-5-(2-clorobencil)pirimidin-4-ona; y 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-ter-butil-6-aminopiridin-4-ona; así como también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención descrita en la presente significa que abarca todas las sales farmacéuticamente aceptables de la misma de los compuestos descritos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de amina orgánicas tales como sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal etanolamina, sal trietanolamina, sal diciclohexilamina, sal ?,?'-dibenciletilendiamina y similares; sales de ácido inorgánico tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfato, fosfato y similares; sales de ácido orgánico tales como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y similares; sales de aminoácido tales como arginato, asparginato, glutamato y similares. La invención descrita en la presente significa también que abarca los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos. Tales productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterif icación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a los procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico de la misma. Tales productos normalmente se identifican preparando un compuesto radiomarcado de la invención, administrándolo parenteralmente en una dosis detectable a un animal tal como rata, ratón, cobayo, mono o a un hombre, permitiendo suficiente tiempo para metabolismo que ocurre y aislando sus productos de conversión a partir de orina, sangre u otras muestras biológicas. La invención descrita en la presente significa también que abarca los compuestos descritos que se marcan isotópicamente teniendo uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica diferente o número de masa.
Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 3C, 14C, 5N, 180, 170, 3 P, 32P, 35S, 8F y 36CI, respectivamente. Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden de este modo dar lugar a enantiómeros , d iastereómeros y otras formas estereoisoméricas. La presente invención también significa que abarca todas las formas posibles así como también sus formas racémicas y resueltas y mezclas de las mismas. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles uniones olefínicas u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretenden para incluir ambos isómeros geométricos E y Z. Todos los tautómeros se pretenden para abarcarse por la presente invención también. Como se utiliza en la presente, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en espacio. Este incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereómeros). El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual cuatro diferentes grupos se unen. El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no es capaz de superimponerse en su imagen al espejo y por lo tanto ópticamente activa en donde el enantiómero hace girar el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen al espejo hace girar el plano de luz polarizada en la dirección opuesta . El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactivo. El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o eliminación de una de las dos formas enantioméricas de una molécula. La frase "exceso ena ntiomérico" se refiere a una mezcla en donde un enantiómero esta presente es una concentración mayor que su molécula de imagen al espejo. La presente invención se dirige también a un método para tratar trastornos sensibles al bloqueo de canales de sodio en mamíferos que sufren de los mismos. Específicamente, el método de la presente invención que utiliza los compuestos pirimidina de la Fórmula I, sin las condiciones descritas anteriormente, pueden aplicarse al tratamiento de seres humanos o animales de compañía, tales como perros y gatos. Los compuestos piridimína particularmente preferidos de la Fórmula I, para utilizarse en el método del primer aspecto de la presente invención son aquellos como se definen anteriormente, sin las condiciones descritas anteriormente. La efectividad de los compuestos para el método de la presente invención se evalúa por ensayos electrofisiológicos en neuronas del hipocampo disociado para determinar la actividad bloqueadora del canal de sodio. Estos compuestos se evalúan opcionalmente uniendo al canal de sodio dependiente de voltaje neuronal utilizando membranas de cerebro de rata y [3H]BTX-B. Los canales de sodio son grandes proteínas de transmembrana que se expresan en varios tejidos. Estos son canales sensibles al voltaje y son responsables del incremento rápido de permeabilidad de Na+ en respuesta a la despolarización asociada con la acción potencial en muchas células excitables, incluyendo músculo, nervio y células cardiacas. Otro aspecto del método de la presente invención es el descubrimiento del mecanismo de acción de los compuestos en la presente descritos como bloqueadores del canal de Na + específicos. Con base en el descubrimiento de este mecanismo, estos compuestos se contemplan para ser útiles para tratar o evitar pérdida neuronal debido a isquemia focal o global, y para tratar o evitar trastornos neurodegenerativos incluyendo ALS, ansiedad y epilepsia. También se esperan que sean efectivos para tratar, evitar o disminuir dolor neuropático, dolor quirúrgico, dolor crónico y zumbido en los oídos. Los compuestos también se esperan que sean ser útiles como antiarrítmicos, anestésicos y anti-psicosis maniaco-depresiva. El método de la presente invención se dirige al uso de compuestos de la Fórmula I que son bloqueadores de los canales de sodio sensibles al voltaje. De acuerdo con la presente invención, estos compuestos que tienen propiedades de bloqueo del canal de sodio preferidas exhiben un IC5o de aproximadamente 100 µ o menos en el ensayo electrofisiológico descrito en la presente. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención exhiben un IC5o de 10 µ? o menos. Más preferiblemente, los compuestos de la presente invención exhiben un IC50 de aproximadamente 1.0 µ o menos. La siguiente unión y ensayos electrofisiológicos pueden utilizarse para compuestos de prueba de la presente invención para su actividad de bloqueo del canal de Na + .
Ensayo de Unión In Vitro: La capacidad de los compuestos de la presente invención para modular cualquier sitio 1 o sitio 2 del canal de Na + , se determinó siguiendo los procedimientos completamente descritos en Yasushi, J. Biol. Chem. 26 :6 49-6152 (1986) y Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358 (1983), respectivamente. Las membranas de cerebro de rata se utilizan como fuentes de las proteínas del canal de Na + . Los ensayos de unión se conducen en 130 µ? de cloruro de colina a 37°C durante 60 minutos de incubación con [3H]saxitoxina y [3H]batracotoxina como radioligandos para el sitio 1 y el sitio 2, respectivamente.
Farmacología In vivo: Los compuestos de la presente invención pueden probarse para actividad anticonvulsiva in vivo después de inyección i.v., p.o. o i.p. utilizando un número de pruebas anticonvulsivas en ratones, incluyendo la prueba de convulsión por electrochoque máxima (MES). Las convulsiones por electrochoque máximas se inducen en ratones Nsa macho que pesan entre 15-20 g y ratas Sprague-Dawley macho que pesan entre 200-225 g por aplicación de corriente (50mA, 60 pulsos/segundos, 0.8 mseg de anchura de pulso, 1 seg de duración, D.C., ratones; 99 mA, 125 pulsos/segundos, 0.8 mseg de anchura de pulso, 2 segundos de duración, D.C., ratas) utilizando un dispositivo Ugo Basile ECT (Modelo 7801 ). Los ratones se restringieron sujetando la piel flácida en su superficie dorsal y electrodos de la córnea recubiertos con solución salina se mantuvieron ligeramente contra las dos córneas. Se les permitió a las ratas libre movimiento en la parte superior de la mesa de trabajo y se utilizan electrodos del sujetador de la oreja. Se aplica la corriente y los animales se observan durante un periodo de hasta 30 segundos por la ocurrencia de una respuesta extensora de la extremidad trasera tónica. Una crisis convulsiva tónica se define como una extensión de la extremidad trasera en exceso de 90 grados del plano del cuerpo. Los resultados se tratan en una manera del quantum. Los compuestos pueden probarse para su actividad antinociceptiva en el modelo de formalina como se describe en Hunskaar, S., O. B. Fasmer, y K. Hole, J. Neurosci. Methods 14:69-76 (1985). Los ratones macho Swiss Webster NIH (20-30 g; Harían, San Diego, CA) se utilizan en todos los experimentos. Se les retira el alimento en el día del experimento. Se colocan los ratones en vasijas de Plexiglass durante al menos 1 hora para adaptarse al ambiente. Después del periodo de adaptación los ratones se pesan y dan cualquier compuesto de interés administrado i.p o p.o o el volumen apropiado del vehículo (10% de Tween-80). Quince minutos después de la dosificación i.p., y 30 minutos después de la dosificación p.o., los ratones se inyectan con formalina (20 µ?_ de 5% de solución de formaldehído en solución salina) en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. Los ratones se transfieren a las vasijas de Plexiglass y monitorean para la proporción de tiempo gastado lamiendo o mordiendo la pata inyectada. Los periodos de lamida y mordida se registran en intervalos de 5 minutos durante 1 hora después de la inyección de formalina. Todos los experimentos se hacen en una manera blindada durante el ciclo de luz. La fase temprana de la respuesta de formalina se mide como lamida/mordida entre 0-5 minutos, y la última fase se mide a partir de 15-50 minutos. Las diferencias entre los grupos tratados con vehículo y fármaco se analizan por un análisis de varianza unidireccional (ANOVA). Un valor P 0.05 se considera significativo. La actividad para bloquear la fase aguda y la segunda fase de la actividad de mordida de pata inducida por formalina es indicativa que los compuestos se considera que son efectivos para dolor agudo y crónico. Los compuestos pueden probarse por su potencial para el tratamiento de dolor crónico (actividades antilod ínicas y antih iperalgésicas) en el modelo de Chung de neuropatía periférica. Las ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre 220-225 g se anestesian con halotano (1-3% en una mezcla de 70% de aire y 30% de oxigeno) y su temperatura corporal se controla durante la anestesia a través del uso de una manta homeotérmíca. Una incisión de la línea media dorsal de 2 cm se hace entones en el nivel L5 y L6 y los grupos del músculo para-vertebrales retraídos bilateralmente. Los niveles espinales L5 y L6 se exponen entonces, se aislan, y se ligan estrechamente con sutura de seda 6-0. Una operación falsa se realiza exponiendo los nervios espinales L5 y L6 contralaterales como un control negativo. Alodinia Táctil: Las ratas se transfirieron a una jaula de prueba elevada con un piso de malla de alambre y se les dejó aclimatarse de cinco a diez minutos. Una serie de monofilamentos Semmes-Weinstein se aplican a la superficie plana de la pata trasera para determinar el umbral de retiro del animal. El primer filamento utilizado posee un peso de deformación de 9.1 g (valor de .96 de log) y se aplica hasta cinco veces para ver si produce una respuesta de retiro. Si el animal tiene una respuesta de retiro entonces el siguiente filamento más delgado en la serie se aplica hasta cinco veces para determinar si puede producir una respuesta. Este procedimiento se repite con filamentos menos subsecuentes hasta que no exista respuesta y el filamento más delgado que produce una respuesta se registra. Si el animal no tiene una respuesta de retiro a partir del filamento de 9.1 g inicial entonces los filamentos subsecuentes de peso incrementado se aplican hasta que un filamento produce una respuesta y este filamento se registra entonces. Para cada animal, se hacen tres mediciones en cada punto de tiempo para producir una determinación de umbral de retiro promedio. Las pruebas se realizan antes y en 1, 2, 4 y 24 horas después de la administración del fármaco. Las pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica se condujeron al mismo tiempo. Hiperalgesia Mecánica: Las ratas se transfieren a una jaula de prueba elevada con un piso de malla de alambre y se les deja aclimatarse de cinco a diez minutos. Una aguja ligeramente despuntada se pone en contacto en la superficie plana de la pata trasera provocando una cavidad de la piel sin penetrar la piel. La administración de la aguja para controlar las patas normalmente produce una reacción de sobresalto rápido, demasiado corto para cronometrarse con el cronómetro y arbitrariamente da un tiempo de retiro de 0.5 segundos. La pata lateral operada de los animales neuropáticos exhibe una respuesta de retiro exagerada a la aguja despuntada. Un tiempo de retiro máximo de diez segundos se utiliza como un paro de tiempo. Los tiempos de retiro para ambas patas de los animales se miden tres veces en cada punto de tiempo con un periodo de recuperación de cinco minutos entre las aplicaciones. Las tres medidas se utilizan para generar un tiempo de retiro promedio para cada punto de tiempo. Las pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica se conducen al mismo tiempo. Los compuestos pueden probarse por su actividad neuroprotectora después de la isquemia focal y global producida en ratas o jerbos de acuerdo con los procedimientos descritos en Buchan et al. (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)) y Sheardown et al. (Eur. J. Pharmacol. 236:347-353 (1993)) y Graham eí al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276?- (1996)). Los compuestos pueden probarse por su actividad neuroprotectora después del daño de la médula espinal traumática de acuerdo con los procedimientos descritos en Wrathall et al. (Exp. Neurology 37:119-125 (1996)) e Iwasaki eí al., (J. Neuro Sci. 734:21 -25 (1995)).
Ensayo Electrofisiológico: Se utilizó un ensayo electrofisiológico para medir potencias de compuestos de la presente invención, canales de sodio rBlla/beta 1 expresados en oocito Xenopus. Preparación de ARNc que codifica cerebro de rata clonado del tipo lia (rBlla) y beta 1 (ß1): Los clones de ADNc que codifican la subunidad de cerebro de rata beta 1 se clonan en la habitación utilizando métodos estándares, y el ARNm se prepara por métodos estándares. El ARNm que codifica rBlla se proporciona por el Dr. A. Golden (UC Irvine). Los ARNm se diluyen y almacenan a -80°C en alícuotas de 1 pL hasta la inyección.
Preparación de oocitos: Se anestesian Xenopus laevis hembra maduras (20-40 minutos) utilizando 0.15% del etiléster del ácido 3-aminobenzoico (MS-222) siguiendo los procedimientos establecidos (Woodward, R.M., et al., Mol. Pharmacol. 47:89-103 (1992)). Dos a seis lóbulos de ovario se remueven quirúrgicamente. Los oocitos en etapas de desarrollo V-VI se disectan a partir del ovario, en donde los oocitos se rodean todavía por tejidos de ovario envolventes. Los oocitos se desfoliculan en el día de la cirugía por el tratamiento con colagenaza (0.5 mg/ml de Sigma Tipo I, o Boehringer Mannheim Tipo A, durante 0.5-1 hora). Los oocitos tratados se llevan a vórtices para desplazar epitelia, se lavan repetidamente y almacenan en un medio de Barth que contienen 88 mM de NaCI, 1 mM de KCI, 0.41 mM de CaCI2) 0.33 mM de Ca(N03)2, 0.82 mM de MgS04, 2.4 mM de NaHC03, 5 mM de HEPES, pH 7.4 ajustado con 0.1 mg/ml de sulfato de gentamicina. Micro-infección de oocitos: Los oocitos desfoliculados se micro-inyectan utilizando un sistema de inyección Nanoject (Drummond Scientific Co., Broomall, PA). Las pipetas de inyección se cree que minimizan la obstrucción. El diámetro de la punta de las pipetas de inyección es 15-35 µ?t?. Los oocitos se microinyectan con aproximadamente 50 nL de mezclas de relación 1 :10 de ARNc para rBlla y beta 1 respectivamente. Electrofisiologla: Las respuestas de corriente de membrana se registran en solución de Ringer de rana que contiene 115 mM de NaCI, 2 mM de KCI, 1.8 m de CaCI2, 5 mM de HEPES, pH 7.4. Los registros eléctricos se hacen utilizando una abrazadera de voltaje de dos electrodos convencionas (Dagan TEV-200) durante periodos que varían entre 1-7 días después de la inyección. La cámara de registro es una cámara de flujo directo de alimentación de gravedad simple (volumen 100-500 mi dependiendo del ajuste del aspirador). Los oocitos se colocan en la cámara de registro, empalada con electrodos e inundada continuamente (5-15 mi minutos"1) con solución de Ringer de rana. Los compuestos probados se aplican por perfusión de baño. Protocolos de voltaje para evocar corrientes de canal de sodio: El potencial de sujeción estándar para abrazadera de oocito completa es -120 mV. Las relaciones de voltaje de corriente estándar se producen por 40 ms de etapas de despolarízación iniciando a partir de -60 mV a +50 mV en incrementos de 10 mV. Las corrientes pico se miden como la corriente negativa máxima después de despolarizar las etapas de voltaje. El voltaje a partir de la repuesta de corriente máxima se observa y se utiliza para el siguiente protocolo de voltaje. El propósito es encontrar compuestos que son modificaciones dependientes del estado de los canales de sodio neuronales. Preferiblemente, los compuestos tienen una afinidad baja para el estado relajado/cerrado del canal, excepto una afinidad elevada para el estado inactivado. El siguiente protocolo de voltaje se utiliza para medir una afinidad de compuestos para el estado inactivado. Los oocitos se mantienen en un potencial de sujeción de -120 mV. A este voltaje de membrana, casi todos los canales están en el estado cerrado. Entonces se hace una despolarización de 4 segundos al voltaje en donde se produce la corriente máxima. En el final de esta despolarización, casi todos los canales están en el estado inactivado. Una etapa de h iperpola rización de 10 ms se hace entonces para remover algunos canales a partir del estado inactivado. Un pulso de prueba de despolarización final se utiliza para evaluar la corriente de sodio después de esta despolarización prolongada (véase análisis siguiente). Las corrientes de sodio se miden en este pulso de prueba antes y después de la aplicación del compuesto probado. Los datos se adquieren utilizando software PCLAMP 8.0 y analizado con software CLA PFIT (Axon instruments). Análisis de Datos: Las constantes de inhibición aparentes (valores K¡) para antagonistas se determinan a partir de datos de inhibición de un solo punto utilizando la siguiente ecuación (una forma generalizada de la ecuación Cheng-Prusoff) (Leff, P. And I. G. Dougall, TiPS 74:110-112 (1993)). K¡ = (FR/1-FR)* [fármaco] Ecuación 2 En donde FR es la respuesta fraccional y se define como corriente de sodio producida a partir del pulso de prueba de despolarización final antes de la aplicación del fármaco dividido por la corriente de sodio medida en la presencia del fármaco.
[Fármaco] es la concentración del fármaco utilizado. Fármacos: Los fármacos se hacen inicialmente en concentraciones de 2-10 mM en DMSO. Las diluciones se hacen entonces para generar una serie de reservas DMSO sobre el rango de 0.3 µ? a 10 mM - dependiendo de la potencia del compuesto. Las soluciones de funcionamiento se hacen por dilución de 1000-3000 veces de reservas en Ringer. En estas diluciones DMSO solo tiene poco o ningún efecto medible en respuestas de corriente de membrana. Las reservas de DMSO de los fármacos se clasifican en la oscuridad a 4°C. Las soluciones Ringer de fármacos se hacen recientes cada día de uso. Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en donde los compuestos de la presente invención están contenidos en una proporción que es efectiva para lograr su propósito pretendido. Mientras que las necesidades individuales varían, la determinación de rangos óptimos de proporciones efectivas de cada componente está dentro de la experiencia de la técnica. Normalmente, los compuestos pueden administrarse a mamíferos, por ejemplo, humanos, oralmente a una dosis de 0.0025 a 50 mg/kg, o una proporción equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por día de peso corporal del mamífero que se trata por epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, anestésicas, arritmia, psicosis maniaco-depresiva y dolor crónico. Para inyección intramuscular, la dosis es generalmente de aproximadamente una mitad de la dosis oral. En el método de tratamiento o prevención de pérdida neuronal en isquemia global o focal, trauma cerebral y de médula espinal, hipoxia, hipoglicemia, estado de epilepsia y cirugía, el compuesto puede administrarse por inyección intravenosa en una dosis de aproximadamente 0.205 a aproximadamente 10 mg/kg. La unidad de dosis oral puede comprender de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg, de preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg del compuesto. La unidad de dosis puede administrarse una o más veces diariamente como una o más tabletas cada una conteniendo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10, de manera conveniente aproximadamente 0.25 a 50 mg del compuesto o sus sol vatos. Además de administrar el compuesto como un químico natural, los compuestos de la invención pueden administrarse como parte de una preparación farmacéutica que contiene portadores farmacéuticamente aceptables, adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. Preferiblemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que puedan administrarse oralmente y que puedan utilizarse para el tipo preferido de administración, tales como tabletas, grageas y cápsulas, y también preparaciones que puedan administrarse rectalmente, tales como supositorios, así como soluciones adecuadas para administración por inyección u oralmente, contienen de aproximadamente 0.01 a 99 por ciento, de preferencia de aproximadamente 0.25 a 75 por ciento del o de los compuestos activos junto con el excipiente. También incluidas dentro del alcance de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácido se forman mezclando una solución de las pirimidinas particulares de la presente invención, con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido d icloroacético y similares. Las sales básicas se forman mezclando una solución del compuesto tiazolidinona de la presente invención con una solución de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio y similares. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Los primeros entre tales animales son los mamíferos, por ejemplo, seres humanos, aunque la invención no se pretende que sean así limitados. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que logre su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , transdérmica o bucal. Alternativamente, o al mismo tiempo, la administración puede ser por la ruta oral. La dosis administrada dependerá de la edad, salud, y peso del receptor, clase de tratamiento concurrente, si la hay, frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican en una manera que es por sí misma conocida, por ejemplo, por medio de mezclado convencional, granulado, realización de gragea, disolvente, o proceso de liofilización. De este modo, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener núcleos de tabletas o grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio, así como aglutinantes tales como pasta de almidón, utilizando por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetil- celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, los agentes desintegrantes pueden agregarse tales como los almidones mencionados anteriormente y también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos, tales como alginato de sodio. Los auxiliares son, ante todo, agentes de regulación de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a jugos gástricos. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones de sacárido concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de barniz y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Para producir recubrimientos resistentes a jugos gástricos, se utilizan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, Las materias colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o recubrimientos de grageas, por ejemplo, por identificación o para caracterizar combinaciones de las dosis del compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de gelatina, así como cápsulas selladas suaves hechas de gelatina y un plastificador tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos que pueden mezclarse con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente estabilizadores. En cápsulas suaves, los compuestos activos se disuelven o suspenden preferiblemente en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, o parafina líquida. Además, pueden agregarse estabilizadores. Las preparaciones farmacéuticas posibles, que pueden utilizarse rectalmente, incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglícéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, es también posible utilizar cápsulas de gelatina rectales que consisten de una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales base posibles incluyen, por ejemplo, triglícéridos líquidos, polietilenglicoles, o hidrocarburos de parafina. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, las suspensiones de los compuestos activos ya que pueden administrarse suspensiones de inyección oleosa apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o ésteres del ácido graso sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol 400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, e incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para realizar los compuestos de pirimidina novedosos de la Fórmula I, en donde las condiciones descritas anteriormente no se aplican. Las pirimidinas de la Fórmula I se preparan por un método que comprende hacer reaccionar, en una primera etapa, un compuesto arilo nitrilo sustituido con carbonato de amonio, y en una segunda etapa, hacer reaccionar el producto de la primera etapa con un compuesto de nitrilo seleccionado de: O y recuperar el producto obtenido en la etapa dos. En donde Ri es un fenoxifenilo opcionalmente sustituido, el compuesto arilo sustituido con nitrilo correspondiente puede prepararse haciendo reaccionar un fenol opcionalmente sustituido con un compuesto halogenilnitrilo. En donde Ri es un benciloxifenilo opcionalmente sustituido, el compuesto arilo sustituido con nitrilo correspondiente puede prepararse haciendo reaccionar un alcohol bencílico opcionalmente sustituido con un compuesto halofenilnitrilo. En donde R-i es un feniltiofenilo opcionalmente sustituido o benciltiofenilo opcionalmente sustituido, el compuesto de nitrilo sustituido correspondiente puede prepararse haciendo reaccionar un mercaptobenceno opcionalmente sustituido o un compuesto mercaptobencilo opcionalmente sustituido, respectivamente, con un compuesto halofenilnitrilo. En donde R-i es un fenilo opcionalmente sustituido o naftalenilo opcionalmente sustituido, el compuesto arilo nitrilo sustituido correspondiente, es un benzonítrilo opcionalmente sustituido o naftalenonitrilo opcionalmente sustituido, respectivamente. Los compuestos arilo nitrilo sustituidos adecuados adicionales para uso en la presente invención son: en donde R5 y F son independientemente hidrógeno; halógeno, alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, o al.coxi de C1-6 opcionalmente sustituido; y p y q son independientemente números enteros de 0 a 4; en donde R7 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido; y en donde Re es hidrógeno o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido. El Esquema 1 ejemplifica un método para realizar compuestos intermediarios de nitrilo sustituido seleccionados de la invención, en donde G representa uno o más sustituyentes opcionales seleccionados de: halógeno, alquilo de C1.6, alcoxi de C-1,6, haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6 o alquiloxialquilo de C-i-6 y Rg se selecciona de oxígeno o azufre. Los compuestos intermediarios de nitrito sustituido de la presente invención pueden también hacerse por otros métodos conocidos por aquellos con experiencia común en la técnica. R<\ para los compuestos intermediarios de nitrito sustituido seleccionado ejemplificados en el Esquema 1 pueden sustituirse por otras porciones R1 previamente definidas. El Esquema 2 muestra el proceso para realizar el compuesto pirimidina de la Fórmula I, de acuerdo con las etapas 1 y 2 de la invención, en donde R1, R2, R3 y R4 han sido definidos previamente. Los compuestos 5 y 6 corresponden al compuesto de la Fórmula I.
Esquema 1 3 4 4 6 Los compuestos resultantes se purifican por cromatografía en columna instantánea o cromatografía en gel de sílice. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del método y composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros normalmente se encuentran en la terapia clínica y que son obvios para aquellos expertos en la técnica están dentro del espíritu y alcance de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fen¡l)-6-amino-p¡rimidin-4- ona (5) (a) Preparación de 4-(4-Fluorofenoxi)benzonitrilo (3): Se llevó a reflujo durante la noche una mezcla de 4-fluorofenol (1) (5.1 g, 45.5 mmoles), 4-fluorobenzon ítrilo (2) (4.58, 37.8 mmoles) y carbonato de potasio (12 g, 86.8 mmoles) en DMF (150 ml_). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar 7.5 g (93%) del 4-(4-fluorofenoxi)benzonitrilo sin purificar como un sólido. 1 H NMR (CDCI3): d 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10-6.96 (m, 6H). Tanaka, A. et al., J. Med. Chem. 41:4408-4420 (1998). (b) Síntesis de acetato de 4-(4- Fluorofenoxi)benzamidina (4): Se disolvió en etanol 4-(4-Fluorofenoxi)benzonitrilo (4.7 g, 22.4 mmoles). La solución se enfrió a 0°C y se burbujeó gas HCI a través de la solución durante 20 minutos. La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo sólido resultante se disolvió en etanol y se trató con acetato de amonio sólido (6.0 g, 75.5 moles). Después de agitar durante la noche, la amidina pura se aisló por filtración. El producto adicional se aisló subsecuentemente a partir del filtrado. El filtrado se concentró a sequedad y el sólido resultante se trituró 4 veces con hexano y recristalizó dos veces a partir de etanol. El peso total de la amidina obtenida fue 2.9 g (45% de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6): d 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H). (c) Síntesis de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-pirimidin-4-ona (5): Se agregó etanol (0.75 ml_) y una solución de etóxido de sodio en etanol (0.6 mi, 21% en peso) a un recipiente de reacción que contiene la amidina (4) (0.5 mmoles) y ácido 2-cianoacético (es decir, el nitrilo de la Fórmula II) (1.5 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó. La purificación del producto (5) se llevó a cabo por cromatografía en gel de sílice.
Ejemplo 2 Preparación de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-ter-butil-6- aminopirimidin-4-ona (6) Se agregó etanol (0.75 mL) y una solución de etóxido de sodio en etanol (0.6 mL, 21% en peso) a un recipiente de reacción que contiene la amidina (4) a partir del Ejemplo I (0.5 mmoles), y cianometil-ter-butil-cetona (es decir, la cetona de la Fórmula III) (1.5 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó. La purificación del producto (6) se llevó a cabo por cromatografía en gel de sílice.
Ejemplo 3 Actividad Biológica de los Compuestos de la Presente Invención Se determinaron los valores Ki para inhibición del canal de sodio de los compuestos seleccionados de la presente invención por el ensayo descrito anteriormente y se proporcionan en la Tabla I siguiente.
TABLA 1 CONSTANTES DE INHIBICIÓN (KI) PARA COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Ejemplo 4 Preparación de Tableta Las tabletas que contienen 25.0, 50.0 y 100.0 mg, respectivamente, del compuesto de la invención (es decir, "compuesto activo") se preparan como se ilustra en la Tabla 2 siguiente.
TABLA 2 TABLETA PARA DOSIS QUE CONTIENEN DE 25-100 MG DEL COMPUESTO ACTIVO Proporción (mg) Compuesto Activo 25.0 50.0 100.00 Celulosa microcristalina 37.25 100.0 200.0 Almidón de maíz comestible modificado 37.25 4.25 8.5 Estearato de magnesio 0.50 0.75 1.5 Todo del compuesto activo, celulosa y una porción del almidón de maíz se mezclan y se granulan a 10% de pasta de almidón de maíz. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. La granulación resultante se comprime entonces en tabletas que contienen 25.0, 50.0 y 100.0 mg, respectivamente, del ingrediente activo por tableta. Las proporciones específicas de cada ingrediente descrito en la Tabla 2 no se pretenden para ser limitantes, sino más bien ejemplares. La proporción del ingrediente activo puede ser cualquier proporción en el rango de 25-100 mg. Las proporciones de los ingredientes restantes pueden de este modo ajustarse por consiguiente como se estime necesario por aquellos con experiencia común en la técnica.
Ejemplo 5 Preparación de Solución intravenosa Una forma de dosis intravenosa del compuesto de la invención (es decir, "compuesto activo") se prepara como se muestra en la Tabla 3 posterior.
TABLA 3 FORMULACIÓN DE SOLUCIÓN INTRAVENOSA Compuesto Activo 0.5-10.0 mg Citrato de sodio 5-50 mg Ácido cítrico 1 -15 mg Cloruro de sodio 1-8 mg Agua para inyección (USP) c.s. a 1 mi Al utilizar las cantidades anteriores, el compuesto activo se disuelve a temperatura ambiente en una solución preparada previamente de cloruro de sodio, ácido cítrico, citrato de sodio y Agua para Inyección (USP; véase página 1638 de United States Pharmacopeia/National Formulary for 1995, publicada por United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994). Habiéndose descrito ahora completamente esta invención, se entenderá por aquellos expertos ordinarios en la técnica que la misma puede realizarse sin un rango amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Otras modalidades de la invención serán aparentes por aquellos expertos en la técnica de la consideración de la especificación y práctica de la invención descrita en la presente. Se pretende que la especificación y ejemplos se consideren como ejemplares únicamente, con un alcance y espíritu verdaderos de la invención que se indican por las siguientes reivindicaciones. Todas las patentes y publicaciones citadas en la presente se incorporan completamente para referencia en la presente en su totalidad.

Claims (32)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado porque: A se selecciona de C = 0 o C-R4; en donde: cuando A es C = 0, la unión entre N y A es una sola unión y R3 está presente: cuando A es C-R4, la unión entre N y A es una doble unión y R3 no está presente; y R4 es hidrógeno, alquilo de C e, alcoxi de Ci-6. haloalquilo de d-6, hidroxialquilo de C -6 o alquiloxialquilo de Ci-6; RT se selecciona del grupo que consiste de: ) fenoxifenilo; i) benciloxifenilo; ii) fe n i Itiofen i I o ; v) benciltiofenilo; (v) fenilo; (vi) naftalenilo; en donde el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo de (v) y (vi) se sustituyen opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C-i-6, alquiloxialquilo de C1-6; con la condición de que cuando: (a) Ri sea fenilo y A sea C-R , en donde R4 sea hidrógeno o alquilo de Ci_6; R2 no sea: (i) hidrógeno; (ii) alquilo de Ci_3; (iii) bencilo alcoxi sustituido; (iv) alquiloxialquilo de C-i-2', (v) hidroxialquilo de C-i-2; (vi) haloalquilo de C1-2; (vii) alcoxi de Ci-3; o cuando: (b) R1 sea fenilo y A sea C = 0; R2 no sea hidrógeno; o cuando: (c) R1 sea naftalenilo y A sea C-R4, en donde R4 sea hidrógeno o alquilo de C1-6; 2 no sea: (i) hidrógeno o (ii) alquilo de C-i.6', (vii) en donde R5 y R6 son independientemente halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de C -6, haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, o alquiloxialquilo de Ci-6; y p y q son independientemente números enteros de 0 a 4; con la condición de que cuando: (a) a sea C-R4, donde R4 sea hidrógeno o alquilo de (i) hidrógeno o (¡i) alquilo de C1-s; (viii) en donde R7 es halógeno, alquilo de Ci_6, alcoxi de haloalquilo de C-i-6, hidroxialquilo de C1-6 o alquiloxialquilo de y (ix) en donde R8 es alquilo de Ci_6, alcoxi de C -6, haloalquilo de C1.6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de C^;
  2. F*2 se selecciona del grupo que consiste de: (i) hidrógeno; (ii) alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, haloalquilo de C-i-6, h id roxialqu i lo de Ci-6 o alquiloxialquilo de Ci_6; y (iii) bencilo, opcionalmente sustituido con: halógeno, alquilo de d-6, alcoxi de C-i-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de Ci-6; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-5 o haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de CI.B O alquiloxialquilo de C-i-6; y está presente únicamente cuando A es C = 0. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es C = 0.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de: (i) fenoxifenilo; (¡i) benciloxifenilo; y (iii) fenilo; en donde el anillo arilo terminal de cada uno de (i) e (ii) y cualquier parte del anillo de (iii) se sustituyen opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de Ci_6, hidroxialquilo de C1-6 o alquiloxialquilo de Ci_6.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 se selecciona de hidrógeno o bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de Ci_6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C -6 o alquiloxialquilo de C-l-6-
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de C-i-6, o haloalquilo de d-6, hidroxialquilo de C-i_6 o alquiloxialquilo de Ci-6-
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de Ci_6; 2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de C -6, o haloalquilo de C -6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de C^-
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de C1-6; R2 es bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de C1-6; y R3 es hidrógeno, alquilo de C1.6, alcoxi de Ci-6, o haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de C-i_6-
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R-i es benciloxifenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de C1.6', 2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, o haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci_6 o alquiloxialquilo de C-i-6.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es benciloxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de CI_6Í 2 es bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de C1-6; y R3 es hidrógeno, alquilo de d_6, alcoxi de Ci_6, o haloalquilo de C-i-6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de d-6.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de C1 -6; 2 es bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de Ci-6; y R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6, o haloalquilo de Ci_6, hidroxialquilo de C -6 o alquiloxialquilo de C-i-6.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es C-R4.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de: (i) fenoxifenilo; (ii) benciloxifenilo; y (iii) fenilo; en donde, el anillo arilo terminal de cada uno de (i) e (ii) y cualquier parte del anillo de (iii) se sustituyen opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6 o alquiloxialquilo de Ci-6-
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 se selecciona de hidrógeno o bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de Ci_6, alcoxi de C1-6. haloalquilo de C-i-6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de d-6.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ri es fenoxifenilo , opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de Ci_6; 2 es hidrógeno; y R4 es hidrógeno, alquilo de C -6, alcoxi de C -6, haloalquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6 o alquiloxialquilo de Ci_6-
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 es fenoxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de C1-5; R2 es bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de Ci-s; y R4 es hidrógeno, alquilo de C-\.6, alcoxi de C-i_6, haloalquilo de Ci.6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de C-i-6-
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 es benciloxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de C1-6; 2 es hidrógeno; y R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de C -6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de C-i-6-
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 es benciloxifenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o alquilo de C-i-6; 2 es bencilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo de Ci_6; y R es hidrógeno, alquilo de Ci.6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C e o alquiloxialquilo de Ci_6-
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-6-amino-pirim¡d¡n-4-ona¡ 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-5-(2-clorobencM)pi-rimidin-4-ona; 2-fenil-6-amino-5-(2-clorobencil)pirimidin-4-ona; 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-ter-butil-6-aminopirid in-4-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  19. 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  20. 20. Un método para tratar, evitar o disminuir un trastorno sensible al bloqueo de canales de sodio en un mamífero que sufre del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero con necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde: A se selecciona de C = 0 o C-R4; en donde: cuando A es C = 0, la unión entre N y A es una sola unión y R3 está presente: cuando A es C-R4, la unión entre N y A es una doble unión y R3 no está presente; y R4 es hidrógeno, alquilo de C-i.6, alcoxi de Ci_6-haloalquilo de d-ß, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de C -6; Ri se selecciona del grupo que consiste de: (i) fenoxifenilo; (ii) benciloxifenilo; (iii) feniltiofenilo; (iv) benciltiofenilo; (v) fenilo; (vi) naftalenilo; en donde el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo de (v) y (vi) se sustituyen opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de Ci_6, hidroxialquilo de o alquiloxialquilo de Ci-6¡ ( ü) en donde R5 y R6 son independientemente halógeno, alquilo de C-i_6, alcoxi de C1.6, haloalquilo de C-i.6, hidroxialquilo de Ci.6, alquiloxialquilo de C1-6; y p y q son independientemente números enteros de 0 a 4; (viii) en donde R7 es halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C -6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C -6 o alquiloxialquilo de C1-6; y (ix) en donde R8 es alquilo de Ci-6, alcoxi de C -6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C-i-6 o alquiloxialquilo de C -6; R2 se selecciona del grupo que consiste de: (i) hidrógeno; (ii) alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de C -6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de C-i-6; y (iii) bencilo, opcionalmente sustituido con: halógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de Ci.6, haloalquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6 o alquiloxialquilo de C -6; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alcoxi de C-i-6 o haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci.6 o alquiloxialquilo de C1-6; y está presente únicamente cuando A es C = 0.
  21. 21. Un método para tratar, aliviar o disminuir un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero que sufre del mismo, que comprende administrar al mamífero con necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-pirimidin-4-ona; 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-amino-5-(2-clorobencil)pi-rimidin-4-ona; 2-fenil-6-amino-5-(2-clorobencil)pirimidin-4-ona; y 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-ter-butil-6-aminopiridin-4-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  22. 22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21, caracterizado porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: daño neuronal; una condición neurodegenerativa, dolor agudo o crónico, depresión, y neuropatía diabética.
  23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el daño neuronal es provocado por isquemia focal o global.
  24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la condición neurodegenerativa es esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
  25. 25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21, caracterizado porque el compuesto funciona como agente anti-zumbido en los oídos, anticonvulsivos, antiarrítmicos, anestésicos locales o anti-psicosis maniaco-depresiva.
  26. 26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21, caracterizado porque el mamífero es un ser humano, perro o gato.
  27. 27. Un método para realizar el compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque: A se selecciona de C = 0 o C-R ; en donde: cuando A es C = 0, la unión entre N y A es una sola unión y R3 está presente: cuando A es C-R , la unión entre N y A es una doble unión y R3 no está presente; y R4 es hidrógeno, alquilo de C-i-5, alcoxi de C1.6, haloalquilo de C-i.6, hidroxialquilo de C-i-g o alquiloxialquilo de Ci.6i R-i se selecciona del grupo que consiste de: (i) fenoxifenilo; (ii) benciloxifenilo; (ii¡) feniltiofenilo; (iv) benciltiofenilo; (v) fenilo; (vi) naftalenilo; en donde el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo de (v) y (vi) se sustituyen opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C-i-6, haloalquilo de C-i-6, hidroxialquilo de C1-6, o alquiloxialquilo de C-i-6; (vii) en donde R5 y R6 son independientemente halógeno, alquilo de C-|.6, alcoxi de Cí e, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, o alquiloxialquilo de Ci-6; y p y q son independientemente números enteros de 0 a 4; (viii) en donde R7 es halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de haloalquilo de Ci_6, hidroxialquilo de C -6 o alquiloxialquilo de en donde Re es alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de C-i-6, hidroxialquilo de C-i_6 o alquiloxialquilo de C1-6; R2 se selecciona del grupo que consiste de: (i) hidrógeno; (ii) alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, haloalquilo de Ci.6> hidroxialquilo de d-6 o alquiloxialquilo de Ci_6; y (iii) bencilo, opcionalmente sustituido con: halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de C-i-6, hidroxialquilo de Ci_6 o alquiloxialquilo de C-i-eí R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de ?^e, alcoxi de Ci-6 o haloalquilo de C^, hidroxialquilo de C-i_6 o alquiloxialquilo de C-i_6; y está presente únicamente cuando A es C = 0; en donde el método comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto arilo nitrilo sustituido con una sal de amonio; (ii) hacer reaccionar el producto obtenido en (i) con un compuesto nitrilo seleccionado de: (¡ii) recuperar el producto obtenido de (¡i).
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto arilo nitrilo sustituido se selecciona del grupo que consiste de: (i) fenoxibenzonitrilo; (ii) benciloxibenzon itrilo; (íii) feniltiobenzonitrilo; (iv) benciltiobenzonitrilo; (v) benzonitrilo; (vi) naftalenonitrilo; en donde el anillo arilo terminal de cada uno de (i) a (iv), y cualquier parte del anillo de (v) y (vi) se sustituyen opcionalmente por uno o más de: halógeno, alquilo de C1.6, alcoxi de C-i-6, haloalquilo de Ci.6, hidroxialquilo de Ci-6, o alqu iloxialqu ilo de C-i^; (vi¡) en donde R5 y R6 son independientemente halógeno, alquilo de Ci.6, alcoxi de C -6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C-i-6, o alquiloxialquilo de Ci_6; y p y q son independientemente números enteros de 0 a 4; en donde R7 es halógeno, alquilo de Ci_6, alcoxi de C^, haloalquilo de hidroxialquilo de Ci_6 o alquiloxialquilo de Ci_6; y (ix) en donde Ra es alquilo de C^.e, alcoxi de C-i-6, haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci-6 o alquiloxialquilo de C1-6.
  29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque para la etapa (ii): R2 se selecciona del grupo que consiste de: (i) hidrógeno; (ii) alquilo de Ci-6, alcoxi de C-i-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C-?.ß o alquiloxialquilo de Ci-6i y (iii) bencilo, opcionalmente sustituido con: halógeno, alquilo de Ci_6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de o alquiloxialquilo de C-i.6", R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C -6, alcoxi de Ci.6 o haloalquilo de Ci_6.
  30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el solvente de reacción para la etapa (i) comprende ácido clorhídrico y un alcohol.
  31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el alcohol se selecciona de metanol, etanol o propanol.
  32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el alcohol es etanol.
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