KR20050026023A - 아릴 치환된 히단토인 화합물 및 그들의 나트륨 채널차단제로서의 용도 - Google Patents

아릴 치환된 히단토인 화합물 및 그들의 나트륨 채널차단제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아릴 치환된 히단토인 또는 그의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 전허혈 및 국소허혈에 따르는 신경 손상의 치료, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 과 같은 신경퇴행성 병태의 치료 또는 예방, 및 항이명제, 항경련제 및 항조울제, 국소마취제, 항부정맥제로서 급성 또는 만성 통증의 치료, 예방 또는 완화, 및 당뇨병성 신경병증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 이용에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화학식에서, A, A', R, R1 및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

아릴 치환된 히단토인 화합물 및 그들의 나트륨 채널 차단제로서의 용도{ARYL SUBSTITUTED HYDANTOIN COMPOUNDS AND THEIR USE AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 의학화학 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 신규한 아릴 치환된 히단토인 및 이 화합물들이 나트륨 (Na+) 채널의 차단제라는 발견에 관한 것이다.
리도카인 및 부피바카인과 같은 국소마취제, 프로파페논 및 아미오클라론과 같은 항부정맥제, 및 라모트리진, 페니토인 및 카바마제핀과 같은 항경련제를 포함하는 여러 종류의 치료학적으로 유용한 약물들이 Na+ 채널 활성을 차단 또는 조절함으로써 공통 활동 기전을 공유하는 것이 입증되었다 [Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8: 57-65 (1987)]. 각각의 이들 제제는 Na+ 이온의 빠른 유입과 함께 충돌함으로써 작용한다고 여겨진다.
최근, BW619C89 및 리파리진과 같은 다른 Na+ 채널 차단제가 동물 모델의 전허혈 및 국소허혈에 신경보호성을 갖는 것으로 입증되었고, 현재 임상 시험중에 있다 [Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269: 854-859 (1994); Brown et aL, British J. Pharmacol. 115: 1425-1432 (1995)].
Na+ 채널 차단제가 신경보호 활성을 갖는 것은 이 흥분독성의 아미노산 신경전달물질의 방출을 억제함으로써, 허혈중 세포외 글루탐산 농도를 감소시키는 효과가 있기 때문이다. 글루탐산 수용체 길항제와는 달리, Na+ 채널 차단제는 포유류 백질에 대한 저산소 손상을 예방한다는 것이 연구에 의해 입증되었다 [Stys et al., J Neurosci. 12: 430-439 (1992)]. 따라서, Na+ 채널 차단제는 백질에 대한 손상이 우세한 임의의 형태의 졸중 또는 신경 외상을 치료하는 데 유리할 수 있다.
Na+ 채널 차단제의 다른 임상적 이용의 예는 릴루졸이다. 이 약물은 아집단의 ALS 환자들의 수명을 연장시키는 것이 입증되었고 [Bensimm et al., New Engl. J. Med. 330: 585-591 (1994)], 그 후, FDA로부터 ALS 치료제로서 승인받았다. 상기한 임상적 이용 외에도, 카바마제핀, 리도카인 및 페니토인이 종종 3차 신경질환, 당뇨병성 신경병증 및 기타 형태의 신경 손상과 같은 신경질환성 통증의 치료에 사용되고 [Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16: 309-316 (1995)], 또한 카바마제핀 및 라모트리진은 조울증의 치료에 사용되어 왔다 [Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55: 70-76 (1994)]. 또한, 만성 통증 및 이명 사이의 수많은 유사성에 기초하여 [Moller, A. R. Am. J. Otol. 18: 577-585 (1997); Tonndorf, J. Hear. Res. 28: 271-275 (1987)], 이명을 만성 통증 감각의 한 형태로 보아야 한다는 것이 제안되었다 [Simpson, J. J. and Davies, E. W. Tips. 20: 12-18 (1999)]. 실제로, 리노카인 및 카바마제핀은 이명의 치료에 효과적임이 입증되었다 [Majumdar, B. et al. Clin. Otolaryngol. 8: 175-180 (1983); Donaldson, 1. Laryngol. Otol. 95: 947-951 (1981)].
신경독소에 특이적으로 결합하는 전압민감성 Na+ 채널상에 적어도 5∼6개의 위치가 있음이 밝혀졌다 [Catterall, W. A., Science 242: 50-61(1988)]. Na+ 채널에 의해 작용이 매개되는 치료용 항부정맥제, 항경련제 및 국소마취제가 Na+ 채널의 세포내측과 상호작용하고 신경독 수용체 위치 2와의 상호작용을 입체적으로 억제함으로써 작용함이 연구에 의해 밝혀졌다 [Catterall, W. A., Ann. Rev. Pharmacol Toxicol. 10: 15-43 (1980)].
나트륨 채널의 잠재 차단제인 신규한 화합물에 대한 수요가 당분야에 존재하고, 따라서 이들 화합물은 통증을 포함하는 다양한 중추 신경계 증상의 치료에 유용하다.
발명의 개요
본 발명의 한 구체예는 화학식 I의 신규한 아릴 치환된 히단토인에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 아릴 치환된 히단토인이 나트륨 (Na+) 채널의 차단제로서 작용한다는 발견에 관한 것이다
본 발명의 다른 구체예는 화학식 I의 신규 화합물의 나트륨 채널의 차단제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 설명하는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 상기 채널의 과도한 활성으로 인해 질환을 앓고 있는 포유동물의 나트륨 채널의 차단 반응성 질환을 치료하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 치료 또는 이용을 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 전허혈 및 국소허혈에 따르는 신경 손상을 치료, 예방 또는 완화; 급성 또는 만성 통증 및 신경질환성 통증을 포함하는 통증을 치료, 예방 또는 완화; 경련 및 신경퇴행성 증상을 치료, 예방 또는 완화; 조울증을 치료, 예방 또는 완화; 국소마취제 및 항부정맥제로서 이용; 및 이명의 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 한 구체예는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물내에 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는, 나트륨 이온의 차단 반응성 질환을 치료하는 데에 유용한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 구체예 및 이점은 하기의 설명에서 부분적으로 기술될 것이고, 설명으로부터 부분적으로 명백해지거나, 또는 본 발명의 실시예에 의해 이해할 수 있을 것이다. 본 발명의 구체예 및 이점은 청구범위에서 특별히 지정한 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
하기의 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 모두 단지 예시적이고 설명을 위한 것으로서, 본 발명을 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 신규한 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적 허용염, 또는 그의 용매화물이다:
상기 화학식에서,
n은 0∼3이고;
A 및 A'는 독립적으로 산소 또는 황이고;
R은 수소, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6 알킬, 임의 치환된 벤질, 티오(C1-6)알킬, C1-6 알킬티오(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 구아디닐(C1-6)알킬, 카르복시(C1-6)알킬 또는 아미노카르복시(C1-6)알킬이고;
R1은
(i) 임의 치환된 페녹시페닐;
(ii) 임의 치환된 벤질옥시페닐;
(iii) 임의 치환된 페닐티오페닐;
(iv) 임의 치환된 벤질티오페닐;
(v) 임의 치환된 페닐아미노페닐;
(vi) 임의 치환된 벤질아미노페닐;
(vii)
(상기 화학식에서, 각각의 R6 및 각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 히드록시알킬 또는 C1-6 알콕시(C1-6)알킬이고;
p 및 q는 독립적으로 0∼4의 정수임)
(viii)
(상기 화학식에서, R8은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노, 아미노, 또는 니트로임)
(ix)
(상기 화학식에서, R9는 수소 또는 C1∼6 알킬임)
(x) 임의 치환된 나프틸
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는
(ⅰ)
(상기 화학식에서, Y는 임의 치환된 C2-6 알킬렌이고,
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 알킬 또는 아릴 부분으로 임의 치환된 C3-5의 알킬렌쇄를 형성하고, 상기 알킬렌쇄에는 임의로 산소 원자 또는 -NR5 (여기서 R5는 수소 또는 C1∼6 알킬임) 가 개재됨)
(ⅱ) 피리딜알킬; 및
(ⅲ) 알킬, 아릴 또는 아랄킬로 임의 치환된 피페리딘-4-일알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 페녹시페닐 또는 벤질옥시페닐이고, 상기 페녹시 또는 벤질옥시 부분의 페닐기가 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 할로알킬로 임의 치환된다. 바람직한 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 또는 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1∼3, 바람직하게는 1∼2의 치환체를 포함한다. 본 발명의 이러한 구체예에 있어 적절한 R1 값은 (3-페녹시)페닐, (4-페녹시)페닐, (3-벤질옥시)페닐, (4-벤질옥시)페닐을 포함하고, 이들은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 기에 의해 임의 치환된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 페녹시페닐로 임의 치환되거나 벤질옥시페닐로 임의 치환되고; R3 및 R4가 그들이 결합될 질소와 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐기를 형성하고; Y는 임의 치환된 C2-6 알킬렌쇄이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R1이 임의 치환된 페녹시페닐 또는 임의 치환된 벤질옥시페닐이고; R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고; Y는 C1-4 임의 치환된 알킬렌쇄이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 하기 화학식으로 표시되는 것이다:
상기 화학식에서, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로 또는 할로알킬이고, p 및 q 중 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 1 이상이고, R6은 독립적으로 동일하거나 또는 상이할 수 있고, R7은 독립적으로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, p 및 q는 독립적으로 0∼4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. R6 및/또는 R7이 존재할 때, 이들 기들은 그들이 결합될 페닐 상의 임의의 가능한 위치에서 수소 원자를 치환한다. 바람직한 치환 위치는 파라 및 메타이다. 바람직하게는 R6 및 R7이 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 또는 C1-4 할로알킬이다. R6 및 R7의 유용한 값은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 하기 화학식으로 표시되는 것이다:
상기 화학식에서, R8은 상기에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같은 C1-4 알킬이다. R8은 페닐 고리상의 임의의 가능한 위치에서 수소 원자를 치환한다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 하기 화학식으로 표시되는 것이다:
상기 화학식에서, R9는 상기에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같은 C1-4 알킬이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R1이 나프틸인 것이다.
또한, 화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 -(CH2)n-이 R1로 정의된 페녹시페닐 또는 벤질옥시페닐의 페닐 성분의 3- 또는 4-위치에 결합된 것이다.
또한, 화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 n이 1이고; Y가 C2-6 알킬렌이고; R3 및 R4가 그들이 결합될 질소와 함께 피페리딜, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐기를 형성하는 것이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 n이 1이고; Y가 C2-6 알킬렌이고; R3 및 R4가 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되는 것이다.
화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 R2가 피리딜알킬인 것이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R2가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로 임의 치환된 피페리딘-4-일알킬인 것이다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-10 탄소쇄, 바람직하게는 C1-6 탄소쇄를 의미한다. 적절한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, ter-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 목적을 달성하기 위해서, "알킬렌"이라는 용어는 m이 1∼6, 바람직하게는 2∼4의 정수인 -(CH2)m-을 의미한다. 적절한 알킬렌쇄는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알킬렌쇄는 또한 임의 치환될 수 있다.
"임의 치환된"이라는 용어는 하나 또는 그 이상의 탄소-결합된 수소가 할로겐, 할로(C1-6)알킬, 아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 사이클로알킬(C 1-6)알킬, 헤테로사이클로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, 알킬옥시(C1-6)알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알킬옥시, 카르복시, 아미노카보닐 및 C1-6 알킬티올로 임의로 치환되고; 상기 하나 또는 그 이상의 탄소-결합된 수소는 상기한 기들 외에 "임의 치환된" 고리계의 일부이고, 또한 알킬을 포함하는 것을 의미한다.
"임의 치환된 알킬렌쇄"라는 용어는 하나 또는 그 이상의 탄소-결합된 수소가 할로겐, 할로(C1-6)알킬, 아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 사이클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로사이클로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노(C 1-6)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, 알킬옥시(C1-6)알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알킬옥시, 카르복시, 아미노카보닐 및 C1-6 알킬티올로 임의로 치환된 것을 의미한다. 바람직하게는, "임의 치환된 알킬렌쇄"는 하나 또는 그 이상의 알킬기 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 알킬기로 치환된 것을 의미할 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 C6-14 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족환계를 의미한다. 적절한 카르보사이클릭 아릴기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐기로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 특히 유용한 카르보사이클릭 아릴기는 페닐 및 나프틸이다.
"아랄킬"이라는 용어는 C6-14 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족환계에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 적절한 카르보사이클릭 아릴기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐기로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 카르보사이클릭 아릴기는 페닐 및 나프틸이다. 바람직한 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-10 탄소쇄, 바람직하게는 C1-6 탄소쇄이다. 적절한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 독립적으로 하나 또는 그 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 3∼7원 모노사이클릭 또는 7∼14원 폴리사이클릭 비방향족 환계를 의미한다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 포화 또는 부분포화 헤테로사이클기는 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐 및 피라졸리닐을 포함하나, 이제 한정되지 않는다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 3∼9원 모노사이클릭 또는 7∼14원 폴리사이클릭 비방향족 탄소 환계에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 포화 또는 부분포화 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐, 아다만틸, 노르보닐 및 노르보네닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-10 탄소쇄이고, 바람직하게는 C1-6 탄소쇄이다. 적합한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 예시 화합물은
3-(2-피페리디닐에틸)-1-(4-(4-플루오로페녹시)벤질)히단토인;
3-(2-피페리디닐에틸)-1-(4-(벤질옥시)벤질)히단토인;
3-(2-피페리디닐에틸)-1-(3-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤질)히단토인;
3-(2-피페리디닐에틸)-1-(3-(3,4-디클로로페녹시)벤질)히단토인;
3-(2-피페리디닐에틸)-l-(3-(페녹시)벤질)히단토인; 및
3-(2-피페리디닐에틸)-1-(3-(벤질옥시)벤질)히단토인; 및
그의 약학적 허용염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은
3-(2-피페리디닐에틸)-1-(3-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤질)히단토인;
3-(2-피페리디닐에틸)-1-(3-(3,4-디클로로페녹시)벤질)히단토인;
3-(2-피페리디닐에틸)-1-(3-(벤질옥시)벤질)히단토인; 및
그의 약학적 허용염으로부터 선택된다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 모든 약학적 허용염을 포함하고자 의도한다. 약학적 허용염은 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등과 같은 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알칼리 토금속; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥시닐아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등과 같은 유기 아민 염; 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등과 같은 무기산 염; 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등과 같은 유기산 염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트; 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 프로드럭을 포함하는 것을 의도한다. 프로드럭은 생체내에서 활성 모약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체로 간주한다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포함하는 것을 의도한다. 이러한 생성물은 예를 들면 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터, 주로 효소반응으로 인해 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 생성물을 얻기에 충분한 기간동안 본 발명의 화합물을 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 통상적으로 본 발명의 방사성표지 화합물의 제조, 이를 래트, 마우스, 기니아피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 검출가능한 투여량으로 경구 투여, 대사가 일어나기에 충분한 시간 부여 및 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 표본으로부터 그의 전환 생성물을 분리함으로써 확인할 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 가진 원자로 대체된 하나 또는 그 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소 표지된 개시된 화합물을 포함하고자 의도한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 17 0, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물중 몇몇은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성체, 부분입체이성체 및 다른 입체이성체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 또한 이들의 라세미 형태 및 분해된 형태 그리고 이들의 혼합물 뿐 아니라, 모든 가능한 형태를 함께 포함하는 것을 의도한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 올레핀성 2중결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 및 달리 특정하지 않는 한, E 및 Z 기하이성체를 모두 포함하는 것을 의도한다. 모든 호변이성체도 물론 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 "입체이성체"라는 용어는 공간내 원자 배향에 있어서만 상이한 개별 분자의 모든 이성체를 뜻하는 일반적인 용어이다. 이는 거울상이성체 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄중심을 가진 화합물의 이성체 (부분입체이성체) 를 포함한다.
"키랄 중심"이라는 용어는 네개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 의미한다.
"거울상이성체" 또는 "거울상이성체의"라는 용어는 거울상에서 중첩이 불능해서, 거울상이성체가 한쪽 방향으로 편광 평면을 따라 회전하고, 그의 거울상이 편광 평면을 따라 반대 방향으로 회전하는 식으로 광학적으로 활성을 가지는 분자를 가르킨다.
"라세미"라는 용어는 거울상이성체의 동일 부분의 혼합물로서, 광학적으로 비활성이다.
"분해"라는 용어는 한 분자의 두개의 거울상이성체 형태중 하나가 분리 또는 농축 또는 결핍된 것을 가르킨다. "거울상이성체 과잉"이라는 용어는 하나의 거울상이성체가 존재하는 혼합물이 그의 거울상 분자보다 큰 농도로 존재한다는 것을 의미한다.
화학식 I의 히단토인은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 히단토인은
(a) 아민 보호된 아미노산을 수지 지지된 히드록시기와 반응시켜 수지 지지되고 아민 보호된 아미노산을 제조하는 단계;
(b) 상기 수지 지지되고 아민 보호된 아미노산을 탈보호하여 N-말단 1차 아민을 가진 수지 지지된 아미노산을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 상기 수지 지지된 아미노산을 알데히드와 반응시켜 수지 지지된 엔아민을 제조하는 단계;
(d) 상기 단계 (c)에서 얻어진 상기 수지 지지된 엔아민을 환원시켜 N-말단 2차 아민을 가진 수지 지지된 아미노산을 제조하는 단계;
(e) 상기 단계 (d)에서 얻어진 상기 수지 지지된 아미노산을 트리포스겐과 반응시켜 카보닐 클로라이드 부분을 포함하는 N-말단 3차 아민을 가진 수지 지지된 아미노산을 제조하는 단계;
(f) 상기 단계 (e)에서 얻어진 상기 수지 지지된 아미노산을 1차 아민과 반응시키는 단계; 및
(g) 상기 단계 (f)에서 얻어진 생성물을 지지체로부터 유리시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는 방법에 의해 일반적으로 얻어질 수 있다.
이 방법에서 (c)의 알데히드는 하기 화학식을 가진다:
상기 화학식에서, n은 1∼3이고, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 이 방법에서 단계 (f)의 1차 아민은
(i)
[상기 화학식에서,
Y는 C2-6 알킬렌이고;
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 함께 알킬 또는 아릴 부분으로 임의 치환된 C4-5의 알킬렌쇄를 형성하고, 상기 알킬렌쇄에는 임의로 산소 원자 또는 -NR5 (여기서 R5는 수소 또는 알킬임) 가 개재됨]
(ⅱ) 피리딜알킬 아민; 및
(ⅲ) 알킬, 아릴 또는 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의 치환체로 임의 치환된 피페리딘-4-일알킬 아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 히단토인의 일반적인 제조 방법을 하기 반응식에 도시한다.
기타의 상업적으로 구입가능한 보호된 아미노산은 R이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해 단계 1의 N-Fmoc-Gly-OH (예, FMOC-NH-Gly-COOH) 로 대체될 수 있다.
n이 0인 화학식 I의 화합물은 또한
(a) 수지 지지된 히드록시메틸기를 할로겐화 아세트산과 반응시켜 지지된 할로겐화 아세테이트를 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 상기 지지된 할로겐화 아세테이트를 R1을 함유하는 1차 아민과 반응시켜 지지된 R1-치환된 글리신을 제조하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터 얻은 상기 지지된 R1-치환된 글리신을 트리포스겐과 반응시켜 카보닐 클로라이드 부분을 포함하는 N-말단 3차 아민을 가진 수지 지지된 아미노산을 제조하는 단계;
(d) 단계 (c)로부터 얻은 상기 수지 지지된 아미노산을 1차 아민과 반응시키는 단계; 및
(e) 단계 (d)로부터 얻은 생성물을 그의 지지체로부터 유리시켜 n이 0인 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는 반응식 1의 변형에 따라 제조될 수 있다.
n이 0인 화학식 I의 히단토인의 일반적인 제조 방법을 하기 반응식 2에 도시한다.
당업자들은 화학식 I의 화합물의 해당 용액상 제조 방법을 인지할 것이다.
본 발명은 또한 나트륨 채널 차단 반응성 질환을 앓고 있는 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 히단토인 화합물은 인간, 또는 개 및 고양이와 같은 반려 동물의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질환의 치료에 사용되는 본 발명의 히단토인의 특히 바람직한 구체예는 화학식 1에서 정의한 바와 같이 나타나 있다.
본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단 활성에 대한 해리된 해마 신경을 전기생리 분석함으로써 평가된다. 이들 화합물은 또한 래트의 전뇌막 및 [3H]BTX-B를 이용하여 신경 전압의존성 나트륨 채널에의 결합을 분석할 수 있다.
나트륨 채널은 다양한 조직에 발현되는 커다란 경막 단백질이다. 이들은 전압민감성 채널이고, 근육, 신경 및 심장세포를 포함하는 많은 여기세포의 작용 전위와 관련된 해중합 반응성 Na+ 투과도의 빠른 증가에 기인한다.
본 발명의 한 구체예는 특정 Na+ 채널 차단제로서 본 명세서에서 설명되는 화합물의 작용 기전을 발견한 것이다. 이 기전의 발견에 기초해, 이들 화합물은 국소허혈 또는 전허혈로 인한 신경 손상의 치료 또는 예방, 및 ALS, 불안 및 간질을 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 또한 신경병성 통증, 수술 통증, 만성 통증 및 이명의 치료, 예방 또는 개선에 효과가 있을 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 또한 항부정맥제, 마취제 및 항조울제로서 유용할 것으로 예상된다.
본 발명은 전압민감성 나트륨 채널의 차단제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 바람직한 나트륨 채널 차단성을 가진 이들 화합물은 본 명세서에서 설명한 전기생리 분석에서 약 100 μM 또는 그 미만의 IC50을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화학물은 10 μM 또는 그 미만의 IC50을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 또는 그 미만의 IC50을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 하기의 결합 및 전기생리 분석에 의해 화합물의 Na+ 채널 차단 활성도를 검사할 수 있다.
시험관 결합 분석:
문헌 [Yasushi, J. Biol. Chem. 261: 6149-6152 (1986) 및 Creveling, Mol. Pharmacol. 23: 350-358 (1983) 에 전부가 각각 기재됨] 에 따라 본 발명의 화합물의 Na+ 채널의 1번 또는 2번 위치중 어느 하나를 조절할 수 있는 능력을 측정하였다. 래트의 전뇌막을 Na+ 채널 단백질원으로 이용하였다. 1번 및 2번 위치에 대해 각각 [3H] 삭시톡신 및 [3H] 바트라쵸톡신을 방사능 리간드로 사용하여, 130μM 콜린 클로라이드중 37 ℃에서 60분간 항온처리하여 결합 분석을 행하였다.
생체내 약리학:
본 발명의 화합물은 최대 전기충격 발작 시험 (MES) 을 포함하는 마우스에 대한 다수의 항경련성 시험을 이용하여 정맥내, 경구 또는 복강내 주사 후, 생체내 항경련 활성을 시험할 수 있다. 체중 15∼20 g의 수컷 NSA 마우스 또는 체중 220∼225 g의 수컷 스프라그-돌리 래트에 대해 Ugo Basile ECT 장치 (모델 7801) 를 이용하여 전류 (50 mA, 60 펄스/초, 0.8 밀리초 펄스 폭, 1 초 지속, D.C., 마우스; 99 mA, 125 펄스/초, 0.8 밀리초 펄스 폭, 2 초 지속, D.C., 래트) 를 적용하여 최대 전기충격 발작을 유도하였다. 마우스들은 등쪽 표면의 느슨한 피부를 집어 이탈을 예방하고, 염수로 피복된 각막 전극을 두개의 각막에 가볍게 꽂았다. 래트를 작업대 꼭대기에서 자유롭게 움직이도록 내버려두고, 이어-클립 전극을 사용한다. 전류를 가하고, 30 초 간격으로 긴장성 후사지 신근 반응이 발생하는지 관찰한다. 긴장성 발작은 몸의 수평 상태로부터 90 도를 초과하는 후사지 신장으로 정의된다. 결과는 비연속 방식으로 처리한다.
본 발명의 화합물은 문헌 [Hunskaar, S.,O. B. Fasmer, and K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)] 에 기재된 바와 같이 하여, 포르말린 모델의 침해수용 활성을 측정할 수 있다. 수컷 스위스 웹스터 NIH 마우스 (20∼30 g, 미국 캘리포니아주, 샌디에고, 할란) 가 모든 실험에 이용된다. 실험 당일날은 먹이를 주지 않는다. 마우스를 플렉시글래스 쟈에 1 시간 이상 두어 환경에 적응하게 한다. 적응 시간이 끝난 후, 마우스의 체중을 측정하고, 본 발명의 화합물을 복강내 또는 경구 투여하거나, 적절한 부피의 부형제 (10% Tween-80) 와 함께 투여하였다. 복강내 투여 15분후 및 경구 투여 30분후, 마우스의 오른쪽 뒷발등 표면에 포르말린 (20 ㎕의 염수중 5% 포름알데히드 용액) 을 주사하였다. 마우스를 플렉시글래스 쟈로 옮기고, 주사된 발을 핥거나 무는데 소요되는 시간의 양을 관찰한다. 핥거나 무는데 소요하는 시간을 포르말린 주사후 1시간 동안 5분 간격으로 기록한다. 모든 실험은 주간에 눈가림 방식으로 행한다. 포르말린 반응의 초기 단계는 0∼5 분 사이의 핥기/물기로 측정되고, 후기 단계는 15∼50 분 사이에서 측정된다. 처리군의 부형제 및 약물 사이의 차이를 가변도 일방식 분석 (ANOVA) 에 의해 분석한다. 0.05 미만의 P값을 유의성이 있는 것으로 간주한다. 포르말린 유도된 발 핥기 활성의 급성 및 2차 단계 차단의 활성은 화합물이 급성 및 만성 통증에 효능이 있는 것으로 간주한다는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 만성 통증의 치료를 위한 잠재능 (항이질통 및 통각과민 활성) 은 말초 신경병의 충 모델 (Chung model) 로 측정할 수 있다. 중량 200∼225 g의 수컷 스프라그-돌리 래트를 할로탄 (70%의 공기 및 30%의 산소의 혼합물중 1∼3%) 으로 마취하고, 마취하는 동안 항온 블랭킷을 이용하여 체온을 제어한다. L5 및 L6 수준으로 2 cm 등쪽 중심선 절개를 행한 후, 파라-척추측 근육 군을 양쪽으로 끌어당긴다. L5 및 L6 척수신경을 꺼내서 분리한 후, 6-0 실크 봉합사로 가볍게 결찰한다. 반대측 L5 및 L6 척수신경을 음성대조군으로 꺼내서 가수술을 행한다.
촉각 이질통: 래트를 철망 마루를 갖춘 높은 시험 우리에 옮기고, 5∼10분간 적응시켰다. 일련의 세메스-웨인스테인 모노필라멘트를 뒷발의 발바닥 표면에 적용하여 동물의 금단 임계치를 측정한다. 사용된 제1 필라멘트는 중량 9.1 g (0.96 로그치) 의 조임쇠를 가지고 있고, 금단 반응을 도출하는지 확인하기 위해 5회 이하로 적용한다. 동물이 금단 반응을 보이면, 반응을 도출할 수 있는지 측정하기 위해 일련의 필라멘트중 다음으로 가벼운 필라멘트를 5회 이하로 적용한다. 반응이 없고, 반응을 도출하는 가장 가벼운 필라멘트를 기록할 때까지, 이 과정을 더 가벼운 다음 필라멘트로 반복한다. 동물이 초기의 9.1 g 필라멘트로부터 금단 반응을 보이지 않으면, 필라멘트가 반응을 도출할 때까지 증가된 중량의 다음 필라멘트를 적용하고, 이 필라멘트를 기록한다. 각각의 동물에 대해, 각 시점에서 세번의 측정을 행하여 평균 금단 임계치를 측정한다. 시험은 약물 투여전 및 약물투여 1, 2, 4 및 24 시간후에 행한다. 촉각 이질통 및 기계적 통각과민 시험을 동시에 행한다.
기계적 통각과민: 래트를 철망 마루를 갖춘 높은 시험 우리에 옮기고, 5∼10분간 적응시켰다. 약간 무딘 바늘을 뒷발의 발바닥 표면에 접촉시켜 피부를 침투하지 않은채 피부에 요와를 형성시킨다. 발을 제어하기 위해 바늘을 투여하면 통상적으로 스톱워치로 측정하기에는 너무나 빨리 움찔하는 반응이 일어나므로, 임의로 0.5 초의 금단 시간을 부여한다. 신경병성 동물의 수술한 옆발은 무딘 바늘에 대해 과장된 금단 반응을 나타낸다. 10 초의 최대 금단시간이 차단 시간으로서 이용된다. 동물의 양쪽 발에 대한 금단 시간을 적용 중간중간에 5 분의 회복기간을 갖고 각 시점에서 3번 측정한다. 세번의 측정치를 각 시점에 대한 평균 금단시간의 도출에 이용한다. 촉각 이질통 및 기계적 통각과민을 동시에 행한다.
본 발명의 화합물은 Buchan et al. [Stroke, Suppl. 148-152 (1993)] 및 Sheardown et al. [Eur. J. Pharmacol. 236: 347-353 (1993)] 및 Graham et al. [J. Pharmacol. Exp. Therap. 276: 1-4 (1996)] 에 개시된 방법에 따라, 래트나 게르빌루스쥐에서 발생한 국소허혈 및 전허혈후의 신경보호 활성도를 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 Wrathall et al. [Exp. Neurology 137: 119-126 (1996)] 및 Iwasaki et al. [J. Neuro Sci. 134: 21-25 (1995)] 에 개시된 방법에 따라, 창성성 척수 손상후의 신경보호 활성도를 측정할 수 있다.
전기생리 분석:
손톱개구리 난모세포에서 발현되는 rBIIa/beta 1 나트륨 채널의 길항제로서의 본 발명의 화합물의 잠재능을 측정하는 데에 전기생리 분석을 이용하였다.
cRNA 인코딩 클론된 래트의 뇌 IIa (rBIIa) 및 베타 1 (β1) 형의 준비: 래트의 뇌 베타 1 소단위를 인코딩하는 cDNA 클론을 표준법을 이용하여 하우스에서 클론하고, mRNA를 표준법에 의해 준비한다. rBIIa를 인코딩하는 mRNA를 Dr. A. Golden (UC Irvine) 에게 제공받는다. mRNA를 희석하고, 주사할 때까지 -80 ℃에서 1μM 분취량중에 보관한다.
난모세포의 준비: 문헌 [Woodward, R. M., et al., Mol. Pharmacol. 41: 89-103 (1992)]에 개시된 방법으로 처치한 후, 0.15%의 3-아미노벤조산 에틸 에스테르 (MS-222) 를 이용하여 성숙한 암컷 손톱개구리를 마취 (20∼40분) 시켰다.
2∼6개의 난소엽을 수술로 제거한다. 성장 단계 V-VI에 있는 난모세포를 난소로부터 절개하는데, 이 때 난모세포는 아직 이를 둘러싸는 난소 조직에 의해 둘러싸인 상태에 있다. 난모세포를 수술 당일날 콜라겐 (0.5 ㎎/ ㎖ 시그마 I형, 또는 베링거 만하임 A형, 0.5-1 시간 동안) 으로 처리하여 제거한다. 처리한 난모세포를 와류시켜 상피를 제거하고, 여러번 세척한 후, 0.1 ㎎/ ㎖의 젠타미신 황산염으로 pH 7.4로 조정된 88 mM NaCl, 1 mM KCI, 0.41 mM CaCl2, 0.33 mM Ca(N03)2 , 0.82 mM MgS04, 2.4 mM NaHCO3, 5 mM HEPES를 함유하는 바스 (Barth) 매질에 보관한다.
난모세포의 미세 주사: 제거된 난모세포를 나노젝트 주사계를 이용하여 미세주사한다 (드러먼드 사이언티픽 컴파니, 미국 펜실베니아주 부루몰 소재). 폐색을 최소화하기 위해 주사 피펫을 기울인다. 주사 피펫의 말단 직경은 15∼35 ㎛이다. 난모세포를 rBIIa 및 베타 1 각각에 대해 cRNA과의 1:10 비의 혼합물 약 50 nL로 미세주사한다.
전기생리학: 115 mM NaCl, 2 mM KC1, 1.8 mM CaCl2, 5 mM HEPES, pH 7.4를 함유하는 개구리 링거액에서 막 전류 반응을 기록한다. 통상의 2전극 전압 클램프 (Dagan TEV-200) 를 이용하여 주사후 1∼17일의 기간 동안 전기 기록을 행한다. 기록 챔버에는 챔버를 통해 흐르는 단순한 중력이 존재한다 (흡입기의 조절에 따라 부피 100∼500 ㎖). 난모세포를 기록 챔버에 놓고, 전극으로 찌르고, 개구리 링거액을 계속 뿌린다 (5∼15 ㎖ 분-1). 시험된 화합물에 욕 관류를 적용한다.
나트륨 채널 전류를 일으키기 위한 전압 프로토콜: 전체 난모세포 클램프의 기준 유지 잠재능은 -120 mV이다. 기준 전류-전압 관계를 -60 mV에서 시작해서 10 mV씩 증가시켜서 +50 mV까지 40 ms 감극시키는 단계에 의해 도출한다. 감극 전압 단계후 최대 음전류로서 피크 전류를 측정한다. 최대 전류 반응의 전압을 기록하고, 다음 전압 프로토콜에 이용한다.
이렇게 하는 것은 신경 나트륨 채널의 상태의존성 조절제인 화합물을 찾기 위해서이다. 바람직하게는, 화합물은 채널의 휴지/폐쇄 상태에 대해 낮은 친화도를 가지나, 비활성 상태에 대해서는 높은 친화도를 가진다. 하기의 전압 프로토콜은 비활성 상태에 대한 화합물 친화도를 측정하는 데에 이용된다. 난모세포에 -120 mV의 유지 잠재능을 건다. 이 막 전압에서, 거의 모든 채널이 폐쇄 상태에 있다. 그 다음 최대 전류가 도출되는 전압까지 4 초의 감극을 행한다. 이 감극의 끝에서, 거의 모든 채널이 비활성 상태에 있다. 그 다음 비활성 상태로부터 몇몇 채널을 제거하기 위해 10 ms의 과분극 단계를 행한다. 최종 감극 시험 펄스를 이 연장된 감극후 나트륨 전류를 분석하는 데에 이용한다 (하기 분석 참조). 검사된 화합물의 적용전 및 후 이 검사 펄스에서 나트륨 전류를 측정한다. PCLAMP 8.0 소프트웨어를 이용하여 자료를 얻고, CLAMPFIT 소프트웨어로 분석한다 (Axon instrument).
자료 분석: 길항제의 겉보기 억제상수 (Ki값) 를 하기 식을 이용하여 단일점 억제 자료로부터 결정한다 (Cheng-Prusoff 식의 일반화된 형태) [Leff, P. and I. G. Dougall, TIPS 14: 110-112 (1993)].
Ki = (FR/1-FR) * [약물]
상기 수학식에서, FR은 단편 반응이고, 약물의 적용전 최종 감극 검사 펄스로부터 도출된 나트륨 전류를 약물의 존재하에 측정된 나트륨 전류로 나눈 값으로 정의된다. [약물]은 사용된 약물의 농도이다.
약물: 약물은 처음에는 DMSO중 2∼10 mM의 농도로 제조된다. 그 다음 희석하여 화합물의 잠재능에 따라 0.3 μM∼10 mM 범위에 걸쳐 일련의 DMSO 균주를 생성시킨다. 작업 용액은 1000∼3000 배의 균주 희석액을 링거에 첨가해 제조한다. 이 희석액에서 DMSO는 단독으로는 막 전류 반응에서 측정가능한 효과가 거의 없거나 전혀 없다. 약물의 DMSO 균주를 4 ℃의 어두운 곳에 보관한다. 약물의 링거액을 각 사용일에 신선하게 제조한다.
본 발명의 범위에 속하는 조성물은 본 발명의 화합물이 의도한 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 모든 조성물을 포함한다. 개개인의 요구가 다양하므로, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업자가 결정한다. 통상적으로, 화합물은 간질, 신경퇴행성 질병, 마취, 부정맥, 조울증 및 만성 통증을 치료할 포유동물의 체중에 대해 1일 0.0025∼50 ㎎/㎏의 투여량 또는 그의 약학적 허용염의 당량으로 인간과 같은 포유동물에게 경구 투여될 수 있다. 근육내 투여량은 일반적으로 경구 투여량의 약 1/2이다.
전허혈 및 국소허혈, 뇌 및 척수 창상, 저산소증, 저혈당증, 간질 및 수술 병태의 신경 손상의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 약 0.025∼10 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥주사에 의해 투여될 수 있다.
단위 경구 투여량은 약 0.01∼50 ㎎, 바람직하게는 약 0.1∼10 ㎎의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.1∼약 10, 편리하게는 약 0.25∼50 ㎎의 화합물 또는 그 용매화물을 각각 포함하는 하나 또는 그 이상의 정제로 1일 1회 또는 그 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 생화학물질로서 투여하는 것 외에, 본 발명의 화합물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제에 화합물의 처리를 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 제제의 부분으로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 주사 또는 경구 투여에 적절한 용액 뿐 아니라, 제제, 특히 경구 투여될 수 있고, 정제, 당의정 및 캡슐과 같은 바람직한 투여형태에 이용될 수 있는 제제, 및 좌약과 같이 직장 투여될 수 있는 제제는 또한 부형제와 함께 약 0.01∼99%, 바람직하게는 약 0.25∼75%의 활성 화합물 (들) 을 함유한다.
본 발명의 화합물의 비독성 약학적 허용염도 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 산부가염은 본 발명의 특정 히단토인 용액을 하기와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 약학적으로 허용가능한 비독성 산의 용액과 함께 혼합함으로써 형성된다: 아세트산, 벤조산, 탄산, 시트르산, 디클로로아세트산, 도데실설폰산, 2-에틸숙신산, 푸마르산, 글루비온산, 글루콘산, 브롬화수소산, 염산, 3-히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 레불린산, 말레산, 말산, 말론산, 메탄설프산, 메탄설폰산, 질산, 옥살산, 인산, 프로피온산, 황산, 설팜산, 사카린산, 숙신산, 타르타르산 등. 염기 아민염은 본 발명의 히단토인 화합물의 용액을 상기한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 무독성 산, 바람직하게는 염산 또는 탄산과 혼합함으로써 형성된다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 이익적 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에 투여될 수 있다. 그러한 동물중에서 대표적인 것으로 인간 및, 개 및 고양이 등의 애완동물과 같은 포유동물을 들 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 의도한 목적을 달성하는 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 비경구 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 복막내 투여, 경피 투여 또는 협측을 통한 투여가 가능하다. 대체적으로, 또는 동시에 경구 투여도 가능하다. 투여량은 나이, 건강 상태 및 환자의 중량, 동시 치료의 종류, 가능하다면 치료 빈도 및 소망하는 효과의 성질에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화학적 제제는 그 자체로 알려진 방식, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구용 약학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 임의로 결과의 혼합물을 분쇄하고, 요망되거나 필요하다면 적절한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 제조하여 정제 또는 당의정 코어를 얻는다.
적절한 부형제는 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분과 같은 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제 뿐 아니라, 특히 사카린 (예, 락토오스 또는 수크로오스), 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및/또는 인산염칼슘 (예, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 히드로전 포스페이트) 과 같은 충전물이다. 필요하다면, 상기한 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 교차결합 폴리비닐 피롤리돈, 우무, 또는 알긴산 또는 일긴산나트륨과 같은 그의 염과 같은 분해제를 첨가할 수 있다. 보조제로서는 상기한 모든 물질, 유동조절제 및 윤활제 (예, 실리카, 탈크, 스테아린산, 또는 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산 칼슘과 같은 그의 염) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 당의정 코어는 필요하다면 항위산성의 적절한 피복과 함께 제공된다. 이 목적을 달성하기 위해, 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 락커 용액 및 적절한 유기용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축 사카린 용액이 사용될 수 있다. 항위산성 피복을 하기 위해서, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로피메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제의 용액이 사용된다. 예를 들면, 확인을 위해서 또는 활성 화합물 약물의 조합을 특성화하기 위해, 인공염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 피복에 첨가할 수 있다.
경구 투여될 수 있는 다른 약학적 제제는 젤라틴으로 만든 밀봉된 연캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 뿐 아니라, 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏 캡슐 (push-fit capsule) 을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전물, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제 및, 임의로 안정제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 혼합물을 함유한다. 연캡슐에 있어서, 상기 활성 화합물은 지방유 또는 액상 파라핀과 같은 적절한 액체에 용해하거나 현탁시키는 것이 바람직하다. 또한, 안정제와 혼합될 수 있다.
직장으로 투여 가능한 약학적 제제는 예를 들면 하나 또는 그 이상의 활성 화합물과 좌약 기제의 조합으로 이루어지는 좌약을 포함한다. 절적한 좌약 기재는 예를 들면 천연 또는 합성 트리글리세리드, 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 기제와의 조합물로 이루어지는 젤라틴 직장 캡슐을 이용하는 것도 가능하다. 가능한 기제 물질은 예를 들면 액상 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
비경구 투여용으로 적절한 제제는 예를 들면 수용성 염 및 알칼리 용액과 같은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액을 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 투여할 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 부형제는 참기름과 같은 지방유, 또는 올레인산에틸 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜-400 (본 발명의 화합물은 PEG-400에 용해가능하다) 을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있는데, 이는 예를 들면 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함한다. 임의로, 현탁액은 안정제도 함유할 수 있다.
하기 실시예는 예시적인 것으로, 본 발명의 방법 및 조성물을 한정하지 않는다. 임상 요법에 있어서 다양한 조건 및 파라미터에 따른 다른 적절한 변형 및 적용이 통상적으로 가능하고, 이것이 본 발명의 정신 및 범위에 포함됨은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 1
평행 합성에 의한 히단토인의 제조
Wang 수지 (예, 4-벤질옥시벤질 알콜 폴리스티렌) (6 g, 5.34 mmol) 을 250 ㎖의 펩티드 용기에 넣는다. 디메틸포름아미드 (DMF) (70 ㎖) 및 F-moc 글리신 (9.6 g, 32.4 mmol) 을 첨가한 후, 디카르바진 (DIC) (6 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.5 당량) 을 첨가한다. 반응 용기를 교반기 테이블에 보관하고, 밤새 교반한다. 수지를 DMF (6 ×70 ㎖), 메탄올 (4 ×70 ㎖) 및 디클로로메탄 (예, DCM) (6 ×70 ㎖) 으로 세척한 후, 용매를 감압하에서 제거하여 수지 1을 얻는다.
F-moc 보호기를 20%의 DMF중 피페리딘으로 제거한 후, 유리 아민 2를 Na(OAc)3BH (8 당량) 의 존재하에 디클로로에탄 (DCE) 중 적절한 알데히드 (예, 4-(4-플루오로페녹시 벤즈알데히드) 와 반응시켜, 수지 결합된 화합물 3을 형성한다. 이 수지를 H20 (1 ×70 ㎖), DMF (6 ×70 ㎖), MeOH (4 ×70 ㎖) 및 DMC (6 ×70 ㎖) 로 세척한다. 그 다음 수지를 진공하에서 밤새 건조시킨다.
그 다음 수지 3 (300 g, 0.27 mmol) 을 피리딘의 존재하에 0.18 M 의 DCM중 트리포스겐 용액 (3 당량) 으로 처리하여, 카보닐 클로라이드 화합물 4을 형성하였다. 화합물 4를 약 3 시간 동안 교반하고, DCM으로 세척한다. 그 다음 화합물 4를 0.5 M 피리딘 용액 (10 당량) 에 현탁시킨 후, 적절한 아민 (예, 1-(2-아미노에틸)-피페리딘) (10 당량) 으로 처리하고, 약 15 시간 동안 교반시킨다. 이것을 수지 지지체로부터 유리시켜, 유리된 화합물을 폐환시켜 용액내에 히단토인 생성물 6이 형성된다. 용매를 히단토인 생성물로부터 제거하고, 생성물을 DCM으로 세척한 후 여과한다. 결과의 여과액을 증발시키고, 히단토인 생성물 6을 고체 상태로 회수한다. 회수된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
표 1에 기재된 화합물들은 이 평행 합성에 따라 제조되었다. 이들 화합물을 상기한 전기생리 분석으로 검사하여, 겉보기 억제상수 (K i 값으로 표시됨) 를 결정하였다. 표 1에 기재된 화합물들은 290 nM∼980 nM의 K i 값을 가진다. 이 자료는 본 발명의 화합물들이 나트륨 채널의 잠재 차단제임을 입증한다.
본 발명을 완전히 설명하였으나, 본 발명의 범위 또는 그에 따른 임의의 구체예에 영향을 주지 않는 한, 광범위한 등가의 범위의 조건, 제제 및 기타의 변수 내에서 동일하게 실시가능함을 당업자들은 인지할 것이다.
본 발명의 다른 구체예들은 본 명세서에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시예를 참고시 당업자에게 자명해질 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위 및 정신은 하기 청구범위에 의해 자명해질 것이다.
본 명세서에 기재된 모든 특허 및 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

Claims (57)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적 허용염 또는 그의 용매화물:
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    n은 0∼3이고;
    A 및 A'는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    R은 수소, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질, 히드록시벤질, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 구아니디닐알킬, 카르복시알킬 또는 아미노카르복시알킬이고;
    R1은
    (i) 임의 치환된 페녹시페닐;
    (ii) 임의 치환된 벤질옥시페닐;
    (iii) 임의 치환된 페닐티오페닐;
    (iv) 임의 치환된 벤질티오페닐;
    (v) 임의 치환된 페닐아미노페닐;
    (vi) 임의 치환된 벤질아미노페닐;
    (vii)
    (상기 화학식에서, 각각의 R6 및 각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    p 및 q는 독립적으로 0∼4의 정수임)
    (viii)
    (상기 화학식에서, R8은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노, 아미노 또는 니트로임)
    (ix)
    (상기 화학식에서, R9는 수소 또는 C1-6 알킬임)
    (x) 임의 치환된 나프트딜
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는
    (ⅰ)
    [상기 화학식에서,
    Y는 임의 치환된 C2-6 알킬렌이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 알킬 또는 아릴 부분으로 임의 치환된 C3-5의 알킬렌쇄를 형성하거나, 또는 상기 알킬렌쇄에는 임의로 산소 원자 또는 -NR5 (여기서 R5는 수소 또는 C1-6 알킬임) 가 개재됨]
    (ⅱ) 피리딜알킬; 및
    (ⅲ) 알킬, 아릴 또는 아랄킬로 임의 치환된 피페리딘-4-일알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 -YNR3R4 및 임의 치환된 C2-6 알킬렌인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 임의 치환된 페녹시페닐 또는 임의 치환된 벤질옥시페닐이고; R3 및 R4는 함께 C4-5의 알킬렌쇄를 형성하며; Y는 임의 치환된 C2-4 알킬렌쇄인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3 및 R4는 함께 C5의 알킬렌쇄를 형성하고; Y는 임의 치환된 C2-4 알킬렌쇄인 것인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R3 및 R4는 함께 C4의 알킬렌쇄를 형성하고; Y는 임의 치환된 C2-4 알킬렌쇄인 것인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, Y는 에틸렌 또는 프로필렌인 것인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R1은 임의 치환된 페녹시페닐 또는 임의 치환된 벤질옥시페닐이고; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이며; Y는 임의 치환된 C2-4 알킬렌쇄인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, n은 1인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, n은 0인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1은 임의 치환된 페녹시페닐인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1은 임의 치환된 벤질옥시페닐인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, -(CH2)n-은 R1로 정의된 페녹시페닐 또는 벤질옥시페닐의 페닐 성분의 3- 또는 4-위치에 결합된 것인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, n은 1이고; R2는 -YNR3R4이고, Y는 C2-6 알킬렌이며; R3 및 R4는 함께 C4-5의 알킬렌쇄를 형성하는 것인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, n은 1이고; R2는 -YNR3R4이고, Y는 C2-6 알킬렌이며; R3 및 R4는 함께 C4-5의 알킬렌쇄를 형성하는 것인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, n은 1이고; R2는 -YNR3R4이고, Y는 C2-6 알킬렌이며; R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, n은 1이고; R2는 -YNR3R4이고, Y는 C2-6 알킬렌이며; R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R1이 인 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 R2가 인 것이 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Y는 C2-6 알킬렌이고, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, Y는 C2-6 알킬렌이고, R3 및 R4는 함께 알킬 또는 아릴 부분으로 임의 치환된 C4-5의 알킬렌쇄를 형성하는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R3 및 R4를 함께 취하여 형성된 상기 알킬렌쇄에는 산소 원자 또는 -NR5 (여기서 R5는 수소 또는 C1-6 알킬임) 가 더 개재되는 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1이 인 것이 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R2가 인 것이 화합물.
  24. 제23항에 있어서, Y는 C2-6 알킬렌이고, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, Y는 C2-6 알킬렌이고, R3 및 R4는 함께 알킬 또는 아릴 부분으로 임의 치환된 C4-5의 알킬렌쇄를 형성하는 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R3 및 R4를 함께 취하여 형성된 상기 알킬렌쇄에는 산소 원자 또는 -NR5 (여기서 R5는 수소 또는 알킬임) 가 더 개재되는 것인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R1이 인 것이 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R2가 인 것이 화합물.
  29. 제28항에 있어서, Y는 C2-6 알킬렌이고, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, Y는 C2-6 알킬렌이고, R3 및 R4는 함께 알킬 또는 아릴 부분으로 임의 치환된 C4-5의 알킬렌쇄를 형성하는 것인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R3 및 R4를 함께 취하여 형성된 상기 알킬렌쇄에는 산소 원자 또는 -NR5 (여기서 R5는 수소 또는 알킬임) 가 더 개재되는 것인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R1이 나프틸인 것인 화합물.
  33. 제31항에 있어서, R2가 인 것이 화합물.
  34. 제32항에 있어서, Y는 C2-6 알킬렌이고, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, Y는 C2-6 알킬렌이고, R3 및 R4는 함께 알킬 또는 아릴 부분으로 임의 치환된 C4-5의 알킬렌쇄를 형성하는 것인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 알킬렌쇄에는 산소 원자 또는 -NR5 (여기서 R5는 수소 또는 알킬임) 가 더 개재되는 것인 화합물.
  37. 제1항에 있어서,
    3-(2-피페리디닐에틸)-1-(4-(4-플루오로페녹시)벤질)히단토인;
    3-(2-피페리디닐에틸)-1-(4-(벤질옥시)벤질)히단토인;
    3-(2-피페리디닐에틸)-1-(3-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤질)히단토인;
    3-(2-피페리디닐에틸)-1-(3-(3,4-디클로로페녹시)벤질)히단토인;
    3-(2-피페리디닐에틸)-l-(3-(페녹시)벤질)히단토인; 및
    3-(2-피페리디닐에틸)-l-(3-(벤질옥시)벤질)히단토인
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  39. (a) 아민-보호된 아미노산을 수지-지지된 히드록시기와 반응시켜 수지-지지되고 아민-보호된 아미노산을 제조하는 단계;
    (b) 상기 수지-지지되고 아민-보호된 아미노산을 탈보호하여 N-말단 1차 아민을 가진 수지-지지된 아미노산을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 상기 수지-지지된 아미노산을 알데히드와 반응시켜 수지-지지된 엔아민을 제조하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)에서 얻어진 상기 수지-지지된 엔아민을 환원시켜 N-말단 2차 아민을 가진 수지-지지된 아미노산을 제조하는 단계;
    (e) 상기 단계 (d)에서 얻어진 상기 수지-지지된 아미노산을 트리포스겐과 반응시켜 카보닐 클로라이드 부분을 포함하는 N-말단 3차 아민을 가진 수지-지지된 아미노산을 제조하는 단계;
    (f) 상기 단계 (e)에서 얻어진 상기 수지-지지된 아미노산을 1차 아민과 반응시키는 단계; 및
    (g) 상기 단계 (f)에서 얻어진 생성물을 지지체로부터 유리시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제37항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
  40. 제39항에 있어서, 상기 수지는 Wang 수지인 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 단계 (a)는 DMF, DIC 및 DMAP의 존재하에 행해지는 것인 방법.
  42. 제39항에 있어서, 상기 단계 (b)는 피페리딘 및 DMF의 존재하에 행해지는 것인 방법.
  43. 제39항에 있어서, 상기 단계 (c)의 알데히드는 하기 화학식을 가지는 것인 방법:
    상기 화학식에서,
    n은 1∼3의 정수이고;
    R1은
    (ⅰ) 임의 치환된 페녹시페닐;
    (ⅱ) 임의 치환된 벤질옥시페닐;
    (ⅲ) 임의 치환된 페닐티오페닐;
    (ⅳ) 임의 치환된 벤질티오페닐;
    (v) 임의 치환된 페닐아미노페닐;
    (vi) 임의 치환된 벤질아미노페닐;
    (ⅶ)
    (상기 화학식에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; p 및 q는 독립적으로 0∼4의 정수임)
    (ⅷ)
    (상기 화학식에서, R8은 수소 또는 알킬임)
    (ⅸ)
    (상기 화학식에서, R9는 수소 또는 알킬임)
    (ⅹ) 나프틸
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  44. 제39항에 있어서, 단계 (f)의 상기 1차 아민은
    (ⅰ) 하기 화학식의 아민:
    (상기 화학식에서,
    Y는 임의 치환된 C2-6 알킬렌이고;
    R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 함께 알킬 또는 아릴 부분으로 임의 치환된 C4-5의 알킬렌쇄를 형성하고, 상기 알킬렌쇄에는 임의로 산소 원자 또는 -NR5 (여기서 R5는 수소 또는 알킬임) 가 개재됨)
    (ⅱ) 피리딜알킬 아민; 및
    (ⅲ) 알킬, 아릴 또는 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의 치환체로 임의 치환된 피페리딘-4-일알킬 아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 1차 아민은 1-(2-아미노에틸)피페리딘; (2-아미노에틸)피롤리딘; 또는 디(2-프로필)(2-아미노에틸)아민인 것인 방법.
  46. 제39항에 있어서, 상기 단계(e)는 DMF 및 피리딘의 존재하에 행해지는 것인 방법.
  47. 포유동물의 나트륨 채널 차단 반응성 질환의 치료, 예방 또는 완화를 필요로 하는 포유동물에게 제1항 내지 제37항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적 허용염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료, 예방 또는 완화 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 질환은 신경 손상, 신경변성 상태, 급성 또는 만성 통증, 우울증 및 당뇨병성 신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 신경 손상은 국소허혈 또는 전허혈에 의하여 야기되는 것인 방법.
  50. 제47항에 있어서, 상기 신경퇴행성 병태는 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 인 것인 방법.
  51. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 항이명제, 항경련제, 항부정맥제, 국소마취제 또는 항조울제로 작용하는 것인 화합물.
  52. 나트륨 채널 차단 반응성 질환을 치료하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제37항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적 허용염을 이러한 질환을 가진 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 치료 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 포유동물은 인간, 개 또는 고양이인 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 질환은 신경 손상, 신경퇴행성 병태, 급성 또는 만성 통증, 우울증 및 당뇨병성 신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 신경 손상은 국소허혈 또는 전허혈에 의해 일어나는 것인 방법.
  56. 제53항에 있어서, 상기 신경퇴행성 병태는 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 인 것인 방법.
  57. 제37항에 있어서,
    3-(2-피페리디닐에틸)-1-(3-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤질)히단토인;
    3-(2-피페리디닐에틸)-l-(3-(3,4-디클로로페녹시)벤질)히단토인; 및
    3-(2-피페리디닐에틸)-1-(3-(벤질옥시)벤질)히단토인
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
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