CN1671387A - 芳基取代的乙内酰脲化合物及其作为钠通道阻滞剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的芳基取代的乙内酰脲或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中n、A、A’、R、R1和R2在说明书中定义。本发明还涉及式(I)的化合物用于治疗全身性和局部缺血后的神经元缺失、治疗或预防神经变性疾病例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)和治疗、预防或改善急性疼痛或慢性疼痛、用作抗耳鸣药、抗惊厥药、抗躁狂抑郁药、局部麻醉药、抗心律失常药以及用于治疗或预防糖尿病性神经病的用途。

Description

芳基取代的乙内酰脲化合物及其作为 钠通道阻滞剂的应用
                       发明背景
发明领域
本发明属于药物化学领域。具体地讲，本发明涉及新的芳基取代的乙内酰脲，并且发现这些化合物可用作钠(Na+)通道阻滞剂。
相关技术
现已证实许多类型的治疗用药物，包括局部麻醉药诸如利多卡因和丁哌卡因、抗心律失常药诸如普罗帕酮和胺碘酮，以及抗惊厥药诸如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平，均具有共同的作用机制，即，阻断或调节Na+通道的活性(Catterall，W.A.，Trends Pharmacol，Sci.8：57-65(1987))。据信所有这些药物均是通过干扰Na+离子的快速内流而起作用的。
最近证实，Na+通道阻滞剂例如BW619C89和利法利嗪在全身性和局部缺血动物模型中具有神经保护作用，并且已进入临床实验(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther.269：854-859(1994)；Brown等，BritishJ.Pharmacol.115：1425-1432(1995))。
Na+通道阻滞剂的神经保护活性是由于其可以在缺血过程中通过抑制兴奋毒性氨基酸神经递质谷氨酸的释放而有效地降低细胞外谷氨酸的浓度。研究证实，与谷氨酸受体拮抗剂不同，Na+通道阻滞剂可以预防对哺乳动物白质的缺氧损伤(Stys等，J.Neurosci.12：430-439(1992))。因此，它们可对治疗某些类型的中风或对于白质束的损伤占主要地位的神经元创伤提供益处。
Na+通道阻滞剂的临床应用的另一个例子是利鲁唑。已证实该药物可以延长一部分ALS患者的存活时间(Bensim等，New Engl.J.Med330：585-591(1994))，随后被FDA批准用于治疗ALS。除上述临床应用外，卡马西平、利多卡因和苯妥英有时还用于治疗神经病性疼痛，例如三叉神经痛、糖尿病性神经病和其它形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16：309-316(1995))，卡马西平和拉莫三嗪曾被用于治疗躁狂抑郁(Denicott等，J.Clin.Psychiatry55：70-76(1994))。此外，基于慢性疼痛和耳鸣之间的许多相似性(Moller，A.R.Am.J.Otol.18：577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28：271-275(1987))，有人提出应将耳鸣看作是慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson，J.J.和Davies，E.W.Tip.20：12-18(1999))。确实，已证实利多卡因和卡马西平在治疗耳鸣中有效(Ma jumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8：175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95：947-951(1981))。
已经证实，在电压敏感型Na+通道上至少存在5至6个可与神经毒素特异性结合的位点(Catterall，W.A.，Science 242：50-61(1988))。研究还表明，治疗性的抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药(它们的作用是通过Na+通道介导的)是通过与Na+通道的细胞内一侧相互作用而发挥其作用，并且可以变构抑制与神经毒性受体位点2的相互作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.10：15-43(1980))。
本领域需要作为有效的钠通道阻滞剂的新的化合物，以用于治疗各种中枢神经系统疾病，包括疼痛。
                        发明概述
本发明一方面涉及式I的新的芳基取代的乙内酰脲。
本发明还涉及基于对式I所示的芳基取代的乙内酰脲用作钠(Na+)通道阻滞剂这一发现。
本发明的另一方面涉及式I所示的新化合物作为钠通道阻滞剂的用途。
本发明还涉及通过施用有效量的本文中所描述的式I化合物在钠通道活性过强的哺乳动物中治疗对于阻断所述钠通道有反应的疾病的方法。
本发明还进一步提供治疗、预防或改善全身性和局部缺血后的神经元损失；治疗、预防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神经病性疼痛；治疗、预防或改善惊厥和神经变性疾病；治疗、预防或改善躁狂抑郁；用作局部麻醉药、抗心律失常药以及治疗耳鸣的方法，该方法包括，向需要所述治疗或应用的哺乳动物施用式I的化合物。
此外，在本发明的一方面还提供了用于治疗对阻断钠离子通道有响应的疾病的药物组合物，该药物组合物含有有效量的式I的化合物和一种或多种可药用载体或稀释剂的混合物。
本发明的其它的实施方案和优点将在以下的描述中进行部分阐述并且可以从这些描述中变得显而易见，或者可以通过实践本发明而理解这些实施方案和优点。通过所附权利要求中具体指出的要素和组合方式，可以实现并达到本发明的实施方案和优点。
应当理解，以上的一般描述以及下文中的详细描述均只是示例性和说明性的，并不是对所要求保护的本发明的限制。
                        发明详述
本发明的新的化合物为式I所示的芳基取代的乙内酰脲：
或可药用盐，或其溶剂化物，其中
n为0至3；
A和A’为独立的氧或硫；
R为氢、直链的或支链的C1-6烷基、任选被取代的苯甲基、硫代(C1-6)烷基、C1-6烷基硫代(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基或氨基羧基(C1-6)烷基；
R1选自下列：
(i)任选被取代的苯氧基苯基；
(ii)任选被取代的苄氧基苯基；
(iii)任选被取代的苯基硫代苯基；
(iv)任选被取代的苄基硫代苯基；
(v)任选被取代的苯基氨基苯基；
(vi)任选被取代的苄基氨基苯基；
Figure A0381836800151
其中，R6的每次出现和R7的每次出现独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、或者C1-6烷氧基(C1-6)烷基；并且
p和q独立地为0至4的整数；
Figure A0381836800152
其中R8为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基或硝基；
其中R9为氢或C1-6烷基；以及
(x)任选被取代的萘基；
并且
R2选自下列：
其中
Y为任选被取代的C2-6亚烷基，并且
R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团，或者R3和R4共同形成具有3至5个碳原子的亚烷基链，任选地被烷基或芳基基团取代，或者所述的亚烷基链任选地被氧原子或-NR5阻断，其中R5为氢或C1-6烷基；
(ii)吡啶基烷基；以及
(iii)哌啶-4-基烷基，其任选地被烷基、芳基或芳烷基取代。
优选的式I的化合物为其中R1为苯氧基苯基或苄氧基苯基，其中苯氧基或苄氧基部分中的苯基基团任选地被烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基所取代的那些。优选的取代基包括一个至三个，优选一个或两个，取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或C1-4卤代烷基。在本发明的该实施方案中的R1适宜的例子包括(3-苯氧基)苯基、(4-苯氧基)苯基、(3-苄氧基)苯基、(4-苄氧基)苯基，其中任何一个任选地被一个、两个或三个独立的选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、以及三氟甲基的基团取代。
优选的式I的化合物为其中R1是任选地被取代的苯氧基苯基或任选地被取代的苄氧基苯基的那些；R3和R4连同与它们相连的氮一起，形成哌啶基、吗啉基或吡咯烷基；Y为任选取代的C2-6亚烷基链。
优选的式I的化合物还为其中R1是任选地被取代苯氧基苯基或任选地被取代苄氧基苯基的那些；R3和R4为独立的氢、烷基或芳基；Y为任选被取代的C1-4亚烷基链。
优选的化合物为式I的那些其中的R1为
其中R6和R7为独立的烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基，并且其中p和q其中的一个或二者都独立地大于1，R6可以独立地为相同的或不同的，R7可以独立地为相同的或不同的，并且p和q独立地为0-4，优选0，1或2。当R6和/或R7存在时，这些基团在与其相连的苯基的任何可获得的位置上取代氢原子。优选的取代位置为对位或间位。优选地，R6和R7为独立的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、或者C1-4卤代烷基。R6和R7的可用例子包括氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、以及三氟甲基。
此外，优选的化合物为式I的那些其中的R1为
其中R8如上文中所定义，并且优选为氢或C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基和异丙基。R8在苯环的任何可接受的位置上替代氢原子。
此外，优选的化合物为式I的那些其中的R1为
其中，R9如上文中所定义，并且优选为氢或C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基和异丙基。
优选的化合物还可为那些其中的R1为萘基的式I的化合物。
此外，其它优选的式I的化合物为其中的-(CH2)n-与根据R1所定义的苯氧基苯基或苄氧基苯基的苯基部分的3-或4-位置相连的那些。
此外，其它优选的式I的化合物为其中的n为1；Y为C2-6亚烷基；R3和R4连同与它们相连的氮一起，形成哌啶基、吗啉基或吡咯烷基的那些。
其它优选的式I的化合物为其中的n为1；Y为C2-6亚烷基；R3和R4为选自氢、烷基或芳基的相同或不同的基团的那些。
其它优选的式I的化合物为其中R2为吡啶基烷基的那些。
优选的式I的化合物为其中的R2为哌啶-4-基烷基，任选地被烷基、芳基或芳烷基取代的那些。
术语“烷基”是指直链的或支链的C1-10碳链，优选C1-6碳链。适宜的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
为了本发明的目的，术语“亚烷基”具有-(CH2)m-，其中m为从1-6的整数，优选2-4。合适的亚烷基链包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基链也可以任选地被取代。
术语“任选地被取代”指的是用卤素、卤代(C1-6)烷基、芳基、杂环、环烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)炔基、环烷基(C1-6)烷基、杂环(C1-6烷基)、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、碳酰胺基、以及C1-6烷基硫醇任意选择的替代一个或多个与碳原子相连的氢原子；其中一个或多个与碳原子相连的氢原子为环系“任选地被取代”的一部分，除了上述列出的那些基团外，还包括烷基。
术语“任选地被取代的亚烷基链”指的是用卤素、卤代(C1-6)烷基、芳基、杂环、环烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)炔基、环烷基(C1-6)烷基、杂环(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、碳酰胺基、以及C1-6烷基硫醇任意选择的替代一个或多个与碳原子相连的氢原子。优选地，“任选地被取代的亚烷基链”指的是用一个或多个烷基基团或卤素原子替代，优选烷基基团。
术语“芳基”指的是C6-14单环或多环的芳香环系。适合的碳环芳基基团选自但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基基团。特别有用的碳环芳基基团为苯基和萘基。
术语“芳烷基”指的是被任何上述的C6-14单环或多环芳香环系取代的烷基基团。适宜的碳环芳香基团可以选自但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基基团。特别优选的碳环芳基基团为苯基和萘基。优选烷基基团为直链或支链的C1-10碳链，优选为C1-6碳链。适宜的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
术语“杂环”是指3-至7-元单环或7-至14-元多环非芳香环系，其独立地含有一个或多个氮、氧或硫原子。适合本发明使用的饱和或部分饱和地杂环基团包括但不限于，哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、piperizinyl、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基和吡唑啉基。
术语“环烷基”指的是被3-至9-元单环或7-至14-元多环非芳香环系取代的烷基基团。适合本发明使用的饱和的或部分饱和的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、金刚烷基、降冰片基和降冰片烯基。优选的烷基基团为直链或支链的C1-10碳链，优选C1-6碳链。适宜的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
可用于本发明方法的优选化合物的例子包括但不限于：
3-(2-哌啶基乙基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(4-(苄氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(4-三氟甲基苯氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(3，4-二氯苯氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(苯氧基)苄基)乙内酰脲；以及
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(苄氧基)苄基))乙内酰脲；
以及它们的药学上可接受的盐。
特别优选的本发明的化合物选自：
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(4-三氟甲基苯氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(3，4-二氯苯氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(苄氧基)苄基))乙内酰脲；
以及它们的药学上可接受的盐。
本文所公开的发明包括了所公开化合物的所有可药用盐。可药用盐包括但不限于金属盐诸如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属诸如钙盐、镁盐等；有机铵盐诸如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐诸如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐诸如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐诸如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
本文所公开的发明还包括了所公开化合物的前药。前药可以看作是任何共价结合的载体，其可以在体内释放出活性母体药物。
本文所公开的发明还包括所公开化合物的体内代谢产物。所述产物可以例如通过所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等形成，这主要是通过酶催化的过程完成的。因此，本发明包括通过包含将本发明化合物与哺乳动物接触一段足以形成其代谢产物的时间的过程所产生的化合物。这些产物典型地通过如下方法确定：制备放射性标记的本发明化合物，将其以可检测的剂量向动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人胃肠外给药，经过足以发生代谢的时间后，从尿、血液或其它生物学样品中分离其转化产物。
本文所公开的发明还包括了一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替了的同位素标记的化合物。可以分别掺入到所公开化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些本文所公开的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以形成对映体、非对映体和其它立体异构体形式。本发明还包括了所有此类可能形式及其外消旋、其拆分了的形式以及它们的混合物。当本文所描述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另外说明，这些化合物意图包括E和Z几何异构体两者。所有互变异构体也包括在本发明的范围内。
如本文中所应用的，术语“立体异构体”是区别仅在于其原子的空间取向不同的单个分子的所有异构体的通用术语。其包括对映体和有一个以上彼此不互呈镜像的手性中心的化合物的异构体(非对映体)。
术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”或“对映体的”是指不能与其镜像重叠的分子，因此是旋光性的，其中，对映体使偏振光的平面朝一个方向旋转，而其镜像使偏振光的平面朝相反的方向旋转。
术语“外消旋的”是指等份对映体的混合物，它是非旋光性的。
术语“拆分”是指分离、浓集或除去一种分子的两种对映体形式之一。短语“对映体过量”是指其中存在的一种对映体的浓度大于其镜像分子浓度的混合物。
式I的乙内酰脲可以通过本领域技术人员公知的方法制备。特别地，本发明的乙内酰脲一般通过下述方法获得：
(a)用胺保护的氨基酸和树脂作为载体的羟基基团反应制备树脂作为载体的、胺保护的氨基酸；
(b)将所述树脂作为载体的胺保护的氨基酸脱保护，制备具有N-末端伯胺的树脂作为载体的氨基酸；
(c)将在步骤(b)中得到的所述树脂作为载体的氨基酸与醛反应制备树脂作为载体的烯胺；
(d)还原在步骤(c)中得到的所述树脂作为载体的烯胺，以制备具有N-末端仲胺的树脂作为载体的氨基酸；
(e)将在步骤(d)中得到的所述树脂作为载体的氨基酸与三光气反应，以制备具有N-末端叔胺的树脂作为载体的氨基酸，其中叔胺包括光气部分；
(f)将在步骤(e)中得到的所述树脂作为载体的氨基酸和伯胺反应；并且
(g)将步骤(f)中获得的产品从它的载体中释放出来，以获得式I的化合物。
在该方法中，(c)步骤中的醛具有结构式：
Figure A0381836800221
其中n为1-3，R1如上文中所定义。
此外，在该方法中，步骤(f)中的伯胺选自下列：
其中
Y为C2-6亚烷基；并且
R3和R4为相同的或不同的，选自氢、烷基、或芳基，或者R3和R4共同形成具有4至5个碳原子的亚烷基链，任选地被烷基或芳基部分取代，或者所述亚烷基链任选地被氧原子或-NR5中断，其中R5为氢或烷基；
(i)吡啶基烷基胺；以及
(ii)任选被取代的哌啶-4-基烷基胺，
其中的任选性取代基选自烷基、芳基或芳烷基。
制备本发明的乙内酰脲的一般方法如下述反应方案中所示。
                        反应方案1
Figure A0381836800231
试剂：(a)DMF、DIC、DMAP；(b)20％哌啶/DMF；(c)醛；(d)Na(OAc)2BH、C2H4Cl2；(e)吡啶、三光气、CH2Cl2；(f)胺、吡啶、DCM；(g)高压灭菌
其它可商购的步骤1中的被保护的氨基酸可以被取代为N-Fmoc-Gly-OH(即，FMOC-NH-Gly-COOH)以形成式I的化合物，其中R不为氢。
式I的化合物，其中n为0，也可以依据上述方案I的改进方法制备，其包括：
(a)用树脂支撑的羟甲基基团和卤代乙酸反应制备支撑的卤代乙酸盐；
(b)将从步骤(a)中得到的所述支撑的卤代乙酸盐与含有R1的伯胺反应，以形成支撑的R1取代的甘氨酸；
(c)将在步骤(b)中得到的所述支撑的R1取代的甘氨酸与三光气反应，以制备具有N-末端叔胺的树脂支撑的氨基酸，其中所述的叔胺包括光气部分；
(d)将从步骤(c)中得到的所述树脂支撑的氨基酸与伯胺反应；以及
(e)将步骤(d)中获得的产品从它的载体中释放出来，以获得式I的化合物，其中n为0。
制备式I的乙内酰脲的一般方法如反应方案2中所示，其中n为0。
                       反应方案2
Figure A0381836800241
试剂：(a)DMF、DIC、DMAP；(b)5-10eq.H2N-R1；THF或DMSO或DMF；(c)吡啶、三光气、CH2Cl2；(d)胺、吡啶、DCM；(e)高压灭菌
本领域的常规技术人员将易于意识到与制备式I的化合物相应的溶液相方法。
本发明还涉及治疗患有对阻断钠离子通道有响应的疾病的哺乳动物的方法。本发明的乙内酰脲化合物可以用于治疗人类或者伴侣动物，例如狗和猫。用于治疗该疾病的特别优选的本发明的乙内酰脲的实施方案由前文定义的式I所表示。
本发明的化合物可以通过电生理学试验在离体的海马神经元中评估钠通道阻滞剂活性。还可用大鼠前脑膜和[3H]BTX-B评估这些化合物与神经元电压依赖性钠通道的结合。
钠通道是一种大的跨膜蛋白，可在多种组织中表达。它们是电压敏感型的通道，与许多兴奋性细胞、包括肌肉、神经和心脏细胞中由于响应和动作电位有关的去极化而引起的Na+通透性的迅速增加有关。
本发明的一个方面是发现了本文所描述的化合物作为特异性Na+通道阻滞剂的作用机制。基于对该机制的发现，预期这些化合物可用于治疗或预防由于局部或全身性缺血所引起的神经元损失、用于治疗或预防神经变性疾病包括ALS、焦虑和癫痫。预期这些化合物对于治疗、预防或改善神经病性疼痛、手术疼痛、慢性疼痛和耳鸣有效。预期该化合物还可用作抗心律失常药、麻醉药和抗躁狂抑郁药。
本发明涉及式I化合物，该化合物是电压敏感型钠通道的阻滞剂。根据本发明，这些化合物具有优选的钠通道阻滞特性，在本文所述的电生理学试验中显示IC50为约100μM或更低。优选地，本发明的化合物显示IC50为约10μM或更低。最优选地，本发明的化合物显示IC50为约1.0μM或更低。可以通过如下电生理学试验和结合试验测定本发明化合物的Na+通道阻滞活性。
体外结合试验
分别按照Yasushi，J Biol.Chem.261：6149-6152(1986)和Creveling，Mol.Pharmacol.23：350-358(1983)中详细描述的方法测定本发明化合物调节Na+通道的位点1或位点2的能力。用大鼠前脑膜作为Na+通道蛋白的来源。结合试验在130μM氯化胆碱中进行，分别和[3H]石房蛤毒素和[3H]南美蟾毒(作为位点1和位点2的放射性配体)一起在37℃下孵育60分钟。
体内药理学
可以用一系列抗惊厥的小鼠试验、包括最大电休克癫痫发作试验(MES)测试本发明化合物在静脉内、口服或腹膜内注射后的体内抗惊厥活性。通过用Ugo Basile ECT装置(7801型)施加电流(50mA，60脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，1秒持续时间，D.C.，小鼠；99mA，125脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，2秒持续时间，D.C.，大鼠)在体重为15-20g的雄性NSA小鼠和体重为200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发最大电休克癫痫发作。通过抓住小鼠背面松弛的皮肤限制其运动，然后在两个角膜上轻轻地固定涂有盐水的角膜电极。使大鼠在台顶上自由运动并使用耳夹电极。施加电流并对动物观察长达30秒的时间，以观察强直性后肢伸肌反应的发生。将后肢伸展超过身体平面90度定义为强直性癫痫发作。以量的方式处理结果。
可以在Hunskaar，S.，O.B.Fasmer和K.Hole，J.Neurosci.Methods 14：69-76(1985)中描述的福尔马林模型中测试化合物抗伤害感受的活性。在所有实验中均使用雄性的Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)。在实验的当天停止喂食。将小鼠置于有机玻璃罐内至少1小时以适应环境。在适应期后，将小鼠称重然后腹腔或口服给药所研究的化合物或适宜体积的载体(10％吐温80)。腹腔给药15分钟以及口服给药30分钟后，向小鼠右后爪的背面注射福尔马林(20μL 5％甲醛的盐水溶液)。将小鼠转移到有机玻璃罐内，监测舔或咬被注射的爪子所用去的时间量。在注射福尔马林后，以5分钟为间隔记录舔和咬的时间，共记录1小时。所有实验均在光照周期过程中以盲法进行。福尔马林反应的早期以0-5分钟之间的舔/咬来测定，晚期在15-50分钟测定。将载体和药物治疗组之间的差异通过单向方差分析(ANOVA)进行分析。P值＜0.05被认为具有显著性。由于具有阻断福尔马林诱导的舔爪活动的急性期和第二期的活性，因此认为该化合物对于急性和慢性疼痛有效。
可在外周神经病的Chung模型中测定化合物用于治疗慢性疼痛的潜力(抗异常性疼痛和抗痛觉过敏活性)。将重量为200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠用氟烷(1-3％，在70％空气和30％氧气的混合物中)麻醉，在麻醉过程中用恒温毛毯控制其体温。然后在L5和L6水平上做一个2cm的背部中线切口并将脊柱旁肌肉群拉回两侧。然后暴露L5和L6脊神经，分离并用6-0丝线缝合线扎紧。进行假手术，暴露对侧的L5和L6脊神经作为阴性对照。
触觉异常性疼痛：将大鼠转移到升高的有金属丝网底的试验笼内并使其适应5至10分钟。向后爪的足底表面施加一系列的SemmesWeinstein单丝以测定动物撤回的阈值。所用的第一个细丝的弯曲重量为9.1g(.96对数值)，将其施加5次以观察是否可以引起撤回反应。如果动物有撤回反应，则使用该系列中下一个最轻的细丝，施加5次以测定是否可以引起反应。用下一个较小的细丝重复该过程直至没有反应，并记录可以引起反应的最轻的细丝。如果动物在开始的9.1g细丝下没有撤回反应，则随后使用重量增加的细丝直至细丝可以引起反应并对该细丝进行记录。对于每一动物，在每一时间点进行3次测量以得出平均的撤回阈值测定值。试验在给药前和给药后的1、2、4和24小时进行。触觉异常性疼痛和机械痛觉过敏试验并行地进行。
机械痛觉过敏：将大鼠转移到升高的有金属丝网底的试验笼内并使其适应5至10分钟。用有些钝的针接触后爪的足底表面，使皮肤形成凹陷而不会穿透皮肤。用针接触对照爪时通常可以引起迅速的缩回反应，其时间太短，无法用计时表计时，因此随意地给出撤回时间为0.5秒。有神经病的动物其手术一侧的爪子对钝针显示过度的撤回反应。用10秒的最大撤回时间作为截止时间。在每一时间点对动物两只爪子的撤回时间测定3次，在两次测定之间有5分钟的恢复期。用这三次测定值得出对于每一时间点的平均撤回时间。触觉异常性疼痛和及其痛觉过敏试验并行地进行。
可以按照Buchan等(Stroke，补编148-152(1993))和Sheardown等(Eur.J.Pharmacol.236：347-353(1993))以及Graham等(J.Pharmacol.Exp.Therap.276：1-4(1996))中描述的方法测定化合物在大鼠或沙土鼠中对于局部和全身性缺血后的神经保护活性。
可以按照Wrathall等(Exp.Neurology 137：119-126(1996))和Iwasaki等(J.Neuro Sci.134：21-25(1995))中描述的方法测定化合物在创伤性脊髓损伤后的神经保护活性。
电生理学试验：
电生理学试验用于测定本发明化合物作为蟾蜍卵母细胞中表达的rBIIa/β1钠通道拮抗剂的效力。
编码克隆的大鼠脑IIa(rBIIa)和β1型的cDNA的制备：用标准方法自行编码大鼠脑β1亚单位的cDNA克隆，并通过标准方法制备mRNA。编码rBIIa的mRNA由Dr.A.Golden(UC Irvine)提供。将mRNA稀释并以每份1μL于-80℃下存放直至用于注射。
卵母细胞的制备：将成熟的雌性有爪蟾蜍按照规定的程序(Woodward，R.M.等，Mol.Pharmacol.41：89-103(1992))用0.15％3-氨基苯甲酸乙酯(MS-222)麻醉(20-40分钟)。
手术摘除2至6个卵巢叶。从卵巢上切下处于V-VI发育阶段的卵母细胞，卵母细胞仍被包膜的卵巢组织所包围。通过用胶原酶处理(0.5mg/mL Sigma I型，或Boehringer Mannheim A型，0.5-1个小时)使卵母细胞在手术的当天脱卵泡。将处理过的卵母细胞漩涡振荡以使上皮分离，反复洗涤然后保存在含有88mM NaCl、1mM KCl、0.41mM Cacl2、0.33mM Ca(NO3)2、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3、5mM HEPES、并且用0.1mg/mL硫酸庆大霉素调至PH7.4的Barth’s培养液中。
卵母细胞的微量注射：将脱卵泡的卵母细胞用Nanoject注射系统(Drummond Scientific Co.，Broomall，PA)进行微量注射。将注射吸管倾斜以使堵塞减至最小。注射吸管的尖端直径为15-35μm。将卵母细胞与大约50nL 1∶10分别编码rBIIA和β1的cRNAs的混合物一起注射。
电生理学：在含有115mM NaCl、2mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM HEPES、PH7.4的青蛙Ringer溶液中记录膜电流响应。用常规的双电极电压钳(Dagan TEV-200)在注射后的第1至7天进行电记录。记录室是一个简单的重力供料的流通室(体积100-500ml，取决于吸气机的调整)。将卵母细胞置于记录室内，刺入电极然后用青蛙Ringer溶液连续灌注(5-15ml/分钟)。通过浴灌注施用该试验化合物。
引起钠通道电流的电压方案：对于完整的卵母细胞钳的标准吸持电位为-120mV。通过40毫秒的去极化步骤从-60mV至+50mV以10mV的增量导出标准的电流-电压关系。将去极化电压步骤后测得的最大负电流作为峰电流。观察产生最大电流响应时的电压并将其用于随后的电压方案。
其目的是寻找神经元钠通道的状态依赖型调节剂的化合物。优选化合物对于通道的静息/闭合状态亲和力较低，但对失活状态具有高的亲和力。采用以下电压方案来测得化合物对于失活状态的亲和力。将卵母细胞保持在-120mV的吸持电位下。在该膜电压下，几乎所有的通道均处于闭合状态。然后对电压进行4秒的去极化，由此产生最大电流。在该去极化结束时，几乎所有的通道均将处于失活状态。然后进行10毫秒的超极化步骤以使某些通道脱离失活状态。用最后的去极化试验脉冲来测试在长时间去极化后的钠电流(参见以下的分析)。在施用试验化合物之前和之后测定在该试验脉冲下的钠电流。用pClamp 8.0软件获取数据并用clampfit软件(Axon instruments)进行分析。
数据分析：拮抗剂的表观抑制常数(Ki值)用如下方程式从单点抑制数据测定(Cheng-Prusoff方程式的广义形式)(Leff，P.和I.G.Dougall，TiPS 14：110-112(1993))。
Ki＝(FR/1-FR)*[药物]           方程式1
其中FR是分数响应，其定义为在施用药物前由最后的去极化试验脉冲所引起的钠电流除以在药物存在下测得的钠电流。[药物]是所用药物的浓度。
药物：首先在DMSO中配制浓度为2-10mM的药物溶液。然后进行稀释以生成一系列0.3μm至10mM的DMSO储备液，这取决于化合物的效力。通过将储备液在Ringer溶液中进行1000-3000倍的稀释以制备工作溶液。在这些稀释液中，DMSO本身只有很小或者没有可检测到的对膜电流响应的影响。将药物的DMSO储备液在黑暗中于4℃下存放。药物的Ringer溶液在每天使用时新鲜配制。
本发明范围内的组合物包括所有含有可以达到预定目的的有效量的本发明化合物的组合物。虽然个体需要会有不同，但确定各成分有效量的最佳范围是本领域技术人员所熟知的。通常，可将化合物以每天0.0025至50mg/kg所治疗哺乳动物的体重或相当量的其可药用盐的剂量向哺乳动物、例如人口服给药来治疗癫痫、神经变性疾病、麻醉、心律失常、躁狂抑郁和疼痛。对于肌肉内注射，剂量通常为口服剂量的约一半。
在治疗或预防全身性和局部缺血、脑和脊髓创伤、缺氧、低血糖、癫痫状态和手术中的神经元损失的方法中，可将化合物通过静脉内注射以约0.025至约10mg/kg的剂量给药。
单位口服剂量可以含有从约0.01至约50mg、优选约0.1至约10mg化合物。单位剂量可以每天一次或多次以含有约0.1至约10、通常是约0.25至50mg化合物或其溶剂化物的一个或多个片剂的形式给药。
除了以原料化学品的形式给药外，还可将本发明的化合物作为药物制剂的一部分来给药，所述药物制剂含有适宜的可药用载体，包括有助于将化合物加工成制剂并且可以药用的赋形剂和辅剂。优选地，制剂、特别是可以口服给药和可以用于优选的给药方式的制剂例如片剂、糖衣丸和胶囊，以及可以直肠给药的制剂例如栓剂，以及用于通过注射或口服给药的适宜的溶液剂，含有赋形剂以及约0.01至99％、优选约0.25至75％的活性化合物。
本发明还包括本发明化合物的无毒可药用盐。酸加成盐通过将特定的本发明的乙内酰脲的溶液与可药用的无毒酸例如但不限于乙酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、二氯乙酸、十二烷基硫酸、2-乙基琥珀酸、富马酸、glubionic acid、葡糖酸、氢溴酸、盐酸、3-羟萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、乙酰丙酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、methanesulficacid、甲磺酸、硝酸、草酸、磷酸、丙酸、硫酸、氨基磺酸、葡糖二酸、琥珀酸、酒石酸等的溶液混合而形成。碱性胺盐通过将本发明的乙内酰脲化合物的溶液与如上文所列出的药学上可接受的无毒的酸，优选盐酸或碳酸的溶液混合而形成。
本发明的药物组合物可以向任何可以体验到本发明化合物有益效果的动物给药。在这些动物中，最重要的是哺乳动物、例如人以及伴侣动物诸如狗、猫，但本发明不仅限于此。
本发明的药物组合物可以通过能够达到其预定目的的任何方法给药。例如，可以通过非胃肠、皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内、经皮给药或口腔颊膜给药。或者，或同时地，可以通过口服途径给药。给药剂量取决于受试者的年龄、健康情况和体重、同步治疗的种类(如果有的话)、治疗频率和所需效果的本质。
本发明的药物制剂以本身已知的方式生产，例如，通过常规的混合、制粒、制备糖衣丸、溶解或冷冻干燥过程来生产。因此，用于口服的药物制剂可以通过如下方法制得：将活性化合物与固体赋形剂混合，选择性地研磨所形成的混合物，并在加入适当的辅料(如果需要或必需的话)后将颗粒混合物加工得到片剂或糖衣丸芯。
特别地，适宜的赋形剂为，填充剂诸如糖类、例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或钙的磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂诸如用例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉制成的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如上文所提到的淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐例如藻酸钠。辅料为，首选流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或它们的盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。如果需要的话，可以对糖衣丸芯进行适当的包衣以抵抗胃液。为此，可以使用浓的糖溶液，其中可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣，可以使用适宜的纤维素制品例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素，例如用于区分或用于表示活性化合物剂量组合的特征。
可以口服使用的其它药物制剂包括由明胶制备的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制备的密封软胶囊。推入配合式胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，可将其与填充剂诸如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性化合物溶解或悬浮在适宜的液体例如脂肪油或液体石蜡中。此外，还可以加入稳定剂。
可以直肠使用的可选的药物制剂包括，例如，栓剂，其由一种或多种活性化合物和栓剂基质混合组成。适宜的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。此外，还可以使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物和基质混合组成。可选的基质材料包括，例如，液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
用于非胃肠给药的适宜制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如，水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，还可以给药适宜的油性注射混悬液形式的活性化合物的混悬液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如，芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。含水注射混悬液可以含有能够增加混悬液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。选择性地，混悬液中还可以含有稳定剂。
以下实施例是对本发明的方法和组合物的举例说明，但不构成任何限定作用。对于本领域技术人员显而易见的对临床治疗中经常遇到的各种条件和参数的其它适宜改变和调整也在本发明的精神和范围之内。
                         实施例1
                 通过平行合成制备乙内酰脲
将Wang树脂(即，4-苄氧基苄基醇聚苯乙烯)(6g，5.34mmol)置入250mL的肽容器中。加入二甲基甲酰胺(DMF)(70mL)和F-moc氨基乙酸(9.6g，32.4mmol)，随后加入联咔唑(DIC)(6equiv.)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.5equiv.)。反应容器被固定在摇台上并且进行隔夜搅拌。随后树脂用DMF(6×70mL)、MeOH(4×70mL)和二氯甲烷(即，DCM)(6×70mL)洗涤并且溶剂在减压的条件下移除得到树脂1。
在Fmoc保护基团用DMF中的20％的哌啶移除后，游离的胺2与适宜的二氯乙烷(DCE)中的醛反应(例如，4-(4-氟苯氧基苯甲醛))在Na(OAc)3BH(8equiv.)存在下从而形成了树脂结合的化合物3。树脂随后被用H2O(1×70mL)、DMF(6×70mL)、MeOH(4×70mL)和DMC(6×70mL)冲洗。该树脂随后在真空条件下干燥过夜。
树脂3(300g，0.27mmol)随后用0.18M的三光气(3equiv.)溶液在DCM中，于吡啶存在条件下处理，从而形成光气化合物4。化合物4被搅拌大约3个小时并且用DCM洗涤。化合物4随后在0.5M的吡啶溶液(10equiv.)中混悬，然后用适宜的胺(例如，1-(2-氨基乙基)-哌啶)(10equiv.)处理并且搅拌大约15个小时。在从树脂载体中释放后，释放的化合物在溶液中通过闭环作用形成乙内酰脲产品6。溶剂从乙内酰脲产品中移除并且产品用DCM洗涤并且过滤。将所得滤液蒸发并且回收固体形式乙内酰脲产品6。回收的产品通过闪式柱色谱法纯化。
表1中所列出的化合物为依据该平行合成法制备的。这些化合物在上文所描述的电生理学试验中进行测试并且测定出表观抑制常数(表示为Ki值)。在表1中列出的化合物的Ki值在290nM和980nM之间。数据证实了本发明的化合物为有效的钠通道阻滞剂。
                           表1
            本发明的具有代表性的乙内酰脲化合物
Figure A0381836800331
以上对本发明进行了完整的描述，本领域普通技术人员可以理解，可以在广泛和等同的条件、制剂和其它参数范围内完成本发明而不影响本发明或其任何实施方案的范围。
参照本文所公开的本发明的说明书和实验，本发明的其它实施方式对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。该说明书和实施例仅应看作是示例性的，本发明的真正范围和精神由所附的权利要求给出。
文中所引用的所有专利和公开文献均全文引入本文作为参考。

Claims (57)

1、具有式I的化合物：
或药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中
n为0至3；
A和A’为独立的氧或硫；
R为氢、直链或支链的烷基、苯甲基、羟基苯甲基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、氨基烷基、胍基烷基、羧基烷基或氨基羧基烷基；
R1选自下列：
(i)任选被取代的苯氧基苯基；
(ii)任选被取代的苄氧基苯基；
(iii)任选被取代的苯基硫代苯基；
(iv)任选被取代的苄基硫代苯基；
(v)任选被取代的苯基氨基苯基；
(vi)任选被取代的苄基氨基苯基；
(vii)
Figure A038183680002C2
其中R6的每次出现和R7的每次出现均独立地为氢或烷基；并且p和q为独立的从0到4的整数；
(viii)
Figure A038183680003C1
其中R8为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基或硝基；
(ix)
Figure A038183680003C2
其中R9为氢或C1-6烷基；以及
(x)任选被取代的萘基；
并且
R2选自下列：
(i)
其中
Y为任选被取代的C2-6亚烷基，并且
R3和R4是选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团，或R3和R4共同形成含3-5个碳原子的亚烷基链，其被烷基或芳基部分任选地取代，或所述亚烷基链被氧原子或-NR5任选地阻断，其中R5为氢或C1-6烷基；
(ii)吡啶基烷基；和
(iii)哌啶-4-基烷基，其任选地被烷基、芳基或芳烷基取代。
2、权利要求1的化合物，其中R2为-YNR3R4，以及任选被取代的C2-6亚烷基。
3、权利要求2的化合物，其中
R1为任选被取代的苯氧基苯基或选择性取代的苄氧基苯基；R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链；并且Y为任选被取代的C2-4亚烷基链。
4、权利要求3的化合物，其中R3和R4共同组成含有5个碳原子的亚烷基链；并且Y为任选被取代的C2-4亚烷基链。
5、权利要求3的化合物，其中R3和R4共同组成含有4个碳原子的亚烷基链；并且Y为任选被取代的C2-4亚烷基链。
6、权利要求2的化合物，其中Y为亚乙基或亚丙基。
7、权利要求2的化合物，其中
R1为任选被取代的苯氧基苯基或任选被取代的苄氧基苯基；R3和R4为独立的氢、烷基或芳香基；并且Y为任选被取代的C2-4亚烷基链。
8、权利要求1的化合物，其中n为1。
9、权利要求1的化合物，其中n为0。
10、权利要求1的化合物，其中R1为任选被取代的苯氧基苯基。
11、权利要求1的化合物，其中R1为任选被取代的苄氧基苯基。
12、权利要求1的化合物，其中-(CH2)n-与R1所定义的苯氧基苯基或苄氧基苯基的苯基部分的3-或4-位置相连。
13、权利要求10的化合物，其中n为1；R2为-YNR3R4，Y为C2-6亚烷基；R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链。
14、权利要求11的化合物，其中n为1；R2为-YNR3R4，Y为C2-6亚烷基；R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链。
15、权利要求10的化合物，其中n为1；R2为-YNR3R4，Y为C2-6亚烷基；R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。
16、权利要求11的化合物，其中n为1；R2为-YNR3R4，Y为C2-6亚烷基；R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。
17、权利要求1的化合物，其中R1为
Figure A038183680005C1
18、权利要求17的化合物，其中R2为
19、权利要求18的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。
20、权利要求18的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链，其任选被烷基或芳基部分取代。
21、权利要求20的化合物，其中由R3和R4共同组成的所述亚烷基链进一步被氧原子或-NR5阻断，其中R5为氢或C1-6烷基。
22、权利要求1的化合物，其中R1为
Figure A038183680005C3
23、权利要求22的化合物，其中R2为
Figure A038183680005C4
24、权利要求23的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。
25、权利要求23的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷链，其任选被烷基或芳基部分取代。
26、权利要求25的化合物，其中由R3和R4共同组成的所述亚烷基链进一步被氧原子或-NR5阻断，其中R5为氢或烷基。
27、权利要求1的化合物，其中R1为
28、权利要求27的化合物，其中R2为
Figure A038183680006C2
29、权利要求28的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。
30、权利要求28的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链，其被烷基或芳基部分任选地取代。
31、权利要求30的化合物，其中由R3和R4共同组成的所述亚烷基链进一步被氧原子或-NR5阻断，其中R5为氢或烷基。
32、权利要求1的化合物，其中R1为萘基。
33、权利要求31的化合物，其中R2为
34、权利要求32的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。
35、权利要求33的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链，其被烷基或芳基部分任选地取代。
36、权利要求35的化合物，其中所述亚烷基链进一步被氧原子或-NR5阻断，其中R5为氢或烷基。
37、权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列：
3-(2-哌啶基乙基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(4-(苄氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(4-三氟甲基苯氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(3，4-二氯苯氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(苯氧基)苄基)乙内酰脲；和
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(苄氧基)苄基)乙内酰脲。
38、一种药学组合物，其含有权利要求1-37任一项所述的化合物，以及药学可接受的载体或稀释剂。
39、一种生产权利要求1-37任一项所述的化合物的方法，其中该方法包括：
(a)用胺保护的氨基酸和树脂作为载体的羟基基团反应制备树脂作为载体的、胺保护的氨基酸；
(b)将所述树脂作为载体的胺保护的氨基酸脱保护，制备具有N-末端伯胺的树脂作为载体的氨基酸；
(c)将在步骤(b)中得到的所述树脂作为载体的氨基酸与醛反应制备树脂作为载体的烯胺；
(d)还原在步骤(c)中得到的所述树脂作为载体的烯胺，以制备具有N-末端仲胺的树脂作为载体的氨基酸；
(e)将在步骤(d)中得到的所述树脂作为载体的氨基酸与三光气反应，以制备具有N-末端叔胺的树脂作为载体的氨基酸，其中叔胺包括光气部分；
(f)将在步骤(e)中得到的所述树脂作为载体的氨基酸和伯胺反应；并且
(g)将步骤(f)中获得的产品从它的载体中释放出来，以获得式I所示的化合物。
40、权利要求39的方法，其中所述树脂为Wang树脂。
41、权利要求39的方法，其中步骤(a)在DMF，DIC和DMAP存在的条件下进行。
42、权利要求39的方法，其中步骤(b)在哌啶和DMF存在的条件下进行。
43、权利要求39的方法，其中步骤(c)中所述的醛具有下式：
Figure A038183680008C1
其中：
n为从1到3的整数；并且
R1选自下列：
(i)任选被取代的苯氧基苯基；
(ii)任选被取代的苄氧基苯基；
(iii)任选被取代的苯基硫代苯基；
(iv)任选被取代的苄基硫代苯基；
(v)任选被取代的苯基氨基苯基；
(vi)任选被取代的苄基氨基苯基；
(vii)
Figure A038183680008C2
其中R6和R7为独立的氢或烷基；并且p和q为独立的从0到4的整数；
(viii)
其中R8为氢或烷基；
(ix)
其中R9为氢或烷基；以及
(x)萘基。
44、权利要求39的方法，其中步骤(f)中所述的伯胺选自：
(i)具有下式的胺：
其中
Y为任选被取代的C2-6亚烷基；并且
R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团，或R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链，其被烷基或芳基部分任选地取代，并且所述亚烷基链被氧原子或-NR5选择性地阻断，其中R5为氢或烷基；
(ii)吡啶基烷基胺；和
(iii)任选被取代的哌啶-4-基烷基胺，其中任选的取代基选自烷基、芳基或芳烷基。
45、权利要求44的方法，其中所述伯胺为1-(2-氨乙基)哌啶；(2-氨乙基)吡咯烷；或二(2-丙基)(2-氨乙基)胺。
46、权利要求39的方法，其中步骤(e)在DMF和吡啶存在的条件下进行。
47、一种治疗、预防或改善哺乳动物患有对阻断钠通道有反应的疾病的方法，包括给需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1-37任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
48、权利要求47的方法，其中所述疾病选自下列：神经元损伤；神经变性疾病、急性或慢性疼痛、抑郁、和糖尿病神经病变。
49、权利要求47的方法，其中所述神经元损伤是由于全身或局部缺血而导致的。
50、权利要求47的方法，其中所述神经变性疾病为肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
51、权利要求1的化合物，其中所述化合物的功能为抗耳鸣剂、抗惊厥剂、抗心律失常药、局部麻醉药或抗狂躁抑郁药。
52、一种治疗患有与阻断钠通道相关疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用剂量足以有效治疗所述疾病的权利要求1-37任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
53、权利要求52的方法，其中所述哺乳动物为人、狗或猫。
54、权利要求53的方法，其中所述疾病选自下列：神经元损伤；神经变性疾病、急性或慢性疼痛、抑郁、和糖尿病神经病变。
55、权利要求53的方法，其中所述神经元损伤是由于全身或局部缺血而导致的。
56、权利要求53的方法，其中所述神经变性疾病为肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
57、权利要求37的化合物，其中化合物选自下列：
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(4-三氟甲基苯氧基)苄基)乙内酰脲；
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(3，4-二氯苯氧基)苄基)乙内酰脲；和
3-(2-哌啶基乙基)-1-(3-(苄氧基)苄基)乙内酰脲。
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