CN1314905A - 毒蕈碱性拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

公开为毒蕈碱性拮抗剂的式(Ⅰ)的二－N－取代的哌嗪或1,4－二取代的哌啶化合物的杂环衍生物(包括所有的异构体、盐和溶剂合物),在式Ⅰ中,Y和Z之一为－N－,而另一个为－N－或－CH－;X为－O－、－S－、－SO－、－SO2－或－CH2－;Q为(1)、(2)、(3);R为烷基、环烷基、任选取代的芳基或杂芳基;R1、R2和R3为H或烷基;R4为烷基、环烷基或(4);R5为H、烷基、－C(O)烷基、芳基羰基、－SO2烷基、芳基－磺酰基－C(O)O烷基、芳氧基羰基、－C(O)NH－烷基或芳基氨基羰基,其中所述芳基部分任选被取代;R6为H或烷基;和R7为H、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基;这些衍生物可以用于治疗认知性疾病(如阿尔茨海默氏病)。也公开药用组合物和治疗方法。

Description

毒蕈碱性拮抗剂
                  发明背景
本发明涉及可以用于治疗认知性疾病的二-N-取代的哌嗪和1,4-二取代的哌啶的杂芳族衍生物、含有这些化合物的药用组合物、使用这些化合物进行治疗的方法以及所述化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合的用途。
近来，阿尔茨海默氏病以及其他认知性疾病引起了极大关注，但是目前对于这些疾病的治疗还不是很成功。据Melchiorre等报道(J.Med.Chem.(1993),36,3734-3737)，选择性吉抗M2毒蕈碱性受体(特别是就M1毒蕈碱性受体而言)的化合物应该具有对抗认知性疾病的活性。Baumgold等在Eur.J.of Pharmacol.,251,(1994)第315-317页介绍3-α-氯代西贝母碱为高选择性m2毒蕈碱性拮抗剂。
Logemann等在Brit.J.Pharmacol.(1961),17，第286-296页中介绍了某些二-N-取代的哌嗪类化合物，但是这些化合物不同于本发明的化合物。而且，Logemann等没有介绍这些化合物具有对抗认知性疾病的活性。
WO96/26196公开了用作毒蕈碱性拮抗剂的苄基哌啶化合物和哌嗪化合物。
                    发明概述
本发明涉及具有下面结构式Ⅰ的化合物，包括其所有的立体异构体和药学上可接受的盐及溶剂合物：
Figure A9981007600051
其中Y和Z之一为-N-，而另一个为-N-或-CH-；X为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Q为
Figure A9981007600061
或
Figure A9981007600062
R为(C1-C20)烷基、(C3-C12)环烷基、芳基、R8-芳基或杂芳基；R1、R2和R3独立选自H和(C1-C20)烷基；R4为(C1-C20)烷基、(C3-C12)环烷基或
Figure A9981007600063
R5为H、(C1-C20)烷基、-C(O)(C1-C20)烷基、R9-芳基羰基、-SO2(C1-C20)烷基、R9-芳基磺酰基-C(O)O(C1-C20)烷基、R9-芳氧基羰基、-C(O)NH-(C1-C20)烷基或R9-芳基氨基羰基；
R6为H或(C1-C20)烷基；
R7为H、(C1-C20)烷基、羟基(C1-C20)烷基或(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基；
R8为1-3个独立选自下列的取代基：H、(C1-C20)烷基、卤素、羟基、(C1-C20)烷氧基或羟基(C1-C20)烷基，或者两个相邻的R8一起形成(C1-C2)亚烷二氧基；和
R9为1-3个独立选自下列的取代基：H、(C1-C20)烷基、卤素、氨基或(C1-C20)烷基氨基。
在一组优选的化合物中，Z为N。
在另一组优选的化合物中，R为R8-取代的苯基，特别是3,4-亚甲二氧基苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基或4-甲氧基苯基。
X优选为-CH2-或-SO2-。
Q优选为
Figure A9981007600071
或
R1和R2各自优选为H,R3优选为H或CH3。
在另一组优选的化合物中，R4具有下式
Figure A9981007600073
其中R7为H或CH3；R6为H，且R5为R9-芳基羰基，优选为R9-(1-萘基)-C(O)-，特别是其中R9为氟，或R9-苯基-C(O)-，特别是其中R9为2-甲基、2-氨基、2-溴代或2-氯代。
本发明的另一方面为药用组合物，该组合物包含有效量的具有如上定义的结构式Ⅰ的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面为式Ⅰ化合物在制备治疗认知性疾病和神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病的药用组合物中的用途。
本发明的再一方面为治疗认知性疾病或神经变性性疾病的方法，包括给予患有所述疾病的患者有效量的式Ⅰ化合物。
                      发明详述
除特别指明外，下列定义适用于本说明书和权利要求书全文。无论这些术语是单独使用还是与其他术语组合使用，这些定义均适合。因此，“烷基’的定义不仅适用于“烷基”而且也适用于“烷氧基”的“烷基”部分等。
烷基代表具有1-20个碳原子、更优选1-8个碳原子的直链或支链饱和烃链。
环烷基代表具有3-12个碳原子的饱和碳环。
卤素代表氟、氯、溴或碘。
芳基代表苯基或萘基。
杂芳基指包含1-4个独立选自-O-、-S-和N=的杂原子的5-10元单环或苯并稠合的芳环，前提为所述环不包含相邻的氧和/或硫原子。单环杂芳基的实例为吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。苯并稠合的杂芳基的实例为吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基(即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和苯并呋咱基。也包括含氮杂芳基的N-氧化物。包括2-,3-,5-和6-位异构体，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-啶基和6-吡啶基。
当一个变量如R8在结构式中出现一次以上时，出现一次以上的各变量的具体身份独立选自该变量的定义。
基于连接R1的不对称碳原子，本发明的化合物可以以至少两种立体构型存在，前提为R1和R2不相同。式Ⅰ还包括大量其他的立体异构的可能性。所有这些式Ⅰ的可能的立体异构体均包括在本发明范围内。
式Ⅰ化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，对于本发明的目的而言，与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式与其非溶剂化形式是相当的。
式Ⅰ化合物可以与有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐。用于形成盐的适当的酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及本领域技术人员熟知的其他的无机酸和羧酸。通过常规方式使游离碱形式的式Ⅰ化合物与足量的所需酸接触，可以得到盐。通过用适当的稀碱水溶液如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨或碳酸氢钠水溶液处理所述盐，可以再生所述游离碱形式。游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面有所不同，但是对于本发明的目的而言这些盐与它们各自的游离碱形式是相当的。
通过本领域技术人员已知的方法可以制备式Ⅰ化合物，如下列反应流程所示：
流程1：
通过在三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸存在下，使噻吩甲醛与4-N-BOC-哌嗪反应，随后与正丁基锂和R-磺酰基氟反应，可以制备式ⅠA化合物，其中Y为N,Z为N,Q为亚噻吩基，X为SO2,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H。用酸脱除BOC基团，使产生的哌嗪与哌啶酮和三乙酰氧基硼氢化钠以及乙反应，得到式ⅠA化合物。
流程2：
通过使6-哒嗪3-甲酸烷基酯与式RSO2Na的化合物反应，将产生的羧酸酯还原为醛并与N-BOC-哌啶基取代的哌啶或哌嗪化合物偶合得到醛，可以制备式ⅠB化合物，其中Y为N,Q为亚哒嗪基，X为SO2,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H。用酸处理脱除BOC保护基团，使产生的哌啶基化合物与式R5COCl化合物反应，得到所需的式ⅠB化合物。
流程3：
Figure A9981007600102
通过在强碱如二氮杂双环十一烷(DBU)存在下，使3,6-二碘代哒嗪与式RSH化合物反应，接着通过用试剂如间-氯过苯甲酸处理，可以将硫醇氧化为磺酰基，从而制备式ⅠC化合物，其中Y为CH,Q为亚哒嗪基，X为SO2,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H。用试剂如9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)处理4-[(4-亚甲基)-哌啶-1-基]-哌啶，然后使产生的三烷基硼烷与哒嗪和钯(O)催化剂反应。用酸处理脱除BOC保护基团，使产生的哌啶基化合物与式R5COCl化合物反应，得到所需的式ⅠC化合物。
为制备其中Y为CH,Q为亚哒嗪基，X为S,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H的式ⅠD化合物，可以在如上所述的钯(O)催化剂存在下，使R-S-碘代哒嗪与4-亚甲基哌啶反应接着与N-BOC-4-哌啶酮反应。根据上述脱除BOC-保护基团并连接R5取代基，从而制备式ⅠC化合物。
流程4：
Figure A9981007600111
通过使卤代烟酸与式RSH化合物反应，然后将所述酸还原为相应的醇并将该硫醇氧化为相应的磺酰基，可以制备式ⅠE化合物，其中Y为N,Q为亚吡啶基，X为SO2,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H。然后根据流程2所述，使产生的化合物与N-BOC-哌啶基取代的哌啶偶合，并根据流程3所述连接R5取代基。
流程5：
Figure A9981007600121
通过使2,5-二溴代吡啶与式RSO2Na化合物和正丁基锂反应，接着与N-BOC-哌啶基取代的哌啶或哌嗪偶合，根据流程2所述脱除BOC保护基团，并根据流程3所述与R5COCl反应得到所需化合物，可以制备式ⅠF化合物，其中Y为N,Q为亚吡啶基，X为SO2,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H。
流程6：
Figure A9981007600122
通过使2,5-二溴代吡啶与式RSO2Na化合物反应、接着以类以于流程3所述的制备式ⅠC化合物的方法处理产生的化合物，可以制备式ⅠG化合物，其中Y为CH,Q为亚吡啶基，X为SO2,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H。
流程6：
Figure A9981007600131
通过经Weinreb酰胺将6-氯烟酸转化为相应的氧代-酮，可以制备式ⅠH化合物，其中Y为N,Q为亚吡啶基，X为SO2,R4为取代的哌啶基，R1为甲基和R2为H。使该氯代-酮与RSO2Na在热的DMF中反应，接着用(S)-2-甲基oxaborolidine催化剂和硼烷-二甲硫进行对映选择性还原，从而得到富含R-对映体的手性醇。使衍生自该醇的甲磺酸酯与哌嗪基哌啶在回流的乙腈中反应，然后脱除BOC保护基团，接着在标准条件下与各种芳族酸(R5CO2H)偶合，得到标题化合物ⅠH。
需要时，在上述反应后可以进行一个或多个下列步骤：(a)由如此产生的化合物脱除任何保护基团；(b)将如此产生的化合物转化为药学上可接受的盐、酯和/或溶剂合物；(c)将如此产生的一种式Ⅰ化合物转化为另一种式Ⅰ化合物，和(d)分离式Ⅰ化合物，包括分离式Ⅰ的立体异构体。
根据前述的反应顺序，本领域技术人员可以选择得到任何式Ⅰ化合物所需的原料。
式Ⅰ化合物显示m2和/或m4毒蕈碱性拮抗活性，该活性与治疗认知性疾病如阿尔茨海默氏病和早老性痴呆的药学活性有关。
式Ⅰ化合物在用于表明m1和m2毒蕈碱性拮抗剂活性的测定方法中显示药理活性。在药用治疗剂量下，这些化合物是非毒性的。下面对这些测试方法进行描述。
                   毒蕈碱性结合活性
测定所研究化合物抑制克隆人m1、m2、m3和m4毒蕈碱性受体亚型结合的能力。用于这些研究的受体来源于稳定转染的CHO细胞系的细胞膜，这些细胞系可以表达各个受体亚型。使细胞生长后，沉淀细胞，随后将其在50体积的冷10mM Na/K磷酸盐缓冲液(pH7.4，缓冲液B)中用Polytron匀化。将匀浆于4℃、以40,000×g离心20分钟。弃去产生的上清液，再将沉淀以20mg湿组织/ml的终浓度悬浮于缓冲液B中。将这些膜于-80℃储存待用于下面所述的结合测定中。
用3H-奎宁环基三苯乙醇酸酯(QNB)进行与克隆人毒蕈碱性受体的结合(Watson等，1986)。简言之，将细胞膜(分别采用含m1、m2和m4的细胞膜约8、20和14μg用于蛋白测定)与3H-QNB(终浓度为100-200pM)和浓度逐渐增加的未标记的药物在终体积2ml中、于25℃一起孵育90分钟。在1μM阿托品存在下测定非特异性结合。通过用Skatron过滤装置在GF/B玻璃纤维滤器中真空抽滤终止孵育反应，用冷的10mM Na/K磷酸盐缓冲液(pH7.4)洗涤滤器。向滤器中加入闪烁混合液，将管形瓶孵育过夜。在液态闪烁计数仪上对结合的放射配体进行定量(50％效能)。用EBDA计算机程序(McPherson,1985)分析得到的数据，以得到IC50值(即抑制50％结合所需的化合物的浓度)。然后用下式(Cheng和Prusoff,1973)计算亲和值(Ki)：
因此，Ki值越低表明亲和性越强。
为测定化合物对m2受体结合的选择性，将ml受体的Ki值以m2受体的Ki值除。比率越高表明对m2毒蕈碱性受体的选择性越高。
对于本发明的化合物，观察下列范围的毒蕈碱性拮抗结合活性(有些化合物未测定m3和m4结合活性)：
m1:96nM-1860nM
m2:1.5nM-约1400nM，优选1.5nM-约600nM
m3:59nM-2794nM
m4:28nM-638nM
本发明优选的化合物即实施例39的化合物具有的m1拮抗剂结合活性平均为917,m2拮抗剂结合活性平均为1.5。
由式Ⅰ化合物制备药用组合物时，可以将药学上可接受的惰性载体与所述活性化合物混合。药学上可接受的载体可以为固体，也可以为液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以为一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；也可以为包囊材料。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为胃肠外注射剂的实例可以提及的有水或水-丙二醇溶液。
也包括这样的固体制剂，即可以在使用前即刻将其转化为口服或胃肠外给药的液体形式的制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。以单位剂型提供这些具体的固体形式的制剂并以此得到单一液体剂量单位是最方便的。
本发明也包括其他的传递体系，包括(但不限于)透皮传递。透皮组合物可以为霜剂、洗剂和/或乳剂，并且可以包含于用于该目的的本领域中常规的基质型或储库型透皮贴剂中。
本发明的药用制剂最好为单位剂型。由此，可以将该制剂再分为含有适当量的活性成分的单位剂量。所述单位剂型可以为包装制剂，该包装含有制剂的各独立量，如包装的片剂、胶囊剂和管形瓶或安瓿中的粉剂。所述单位剂型也可以为胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者为一定数目的这些剂型的包装形式。
根据具体应用和所述活性组分的效力以及治疗目的，可以改变或调节单位剂量制剂中所含的活性化合物的量为1mg-100mg。这相当于每公斤体重约0.001-约20mg的剂量，可以将其分为每日1-3次给药。需要时，该组合物也可以含有其他治疗药物。
根据患者的需要、治疗的疾病的严重性以及使用的具体化合物，可以改变剂量。特定情况下适当剂量的确定是医疗领域技术人员知识范围内的事情。为方便起见，可以将总的日剂量分开并在全日内以多份给药或者以其他提供连续传递的方式给药。
通过下列实施例对在此公开的本发明进行示例说明，但是这些实施例不解释为对本发明范围的限定。另外的机理途径和类似的结构对本领域技术人员而言是显而易见的。在此使用时，四氢呋喃为THF，二甲基甲酰胺为DMF，乙酸乙酯为EtOAc，三氟乙酸为TFA，二甲基亚砜为DMSO，间-氯-过苯甲酸为MCPBA，三乙胺为Et3N，二异丙基乙胺为iPr2EtN,9-硼杂双环[3.3.1]-壬烷为9-BBN，和1,1’-双(二苯基-膦基)-二茂铁氯化钯(Ⅱ)为Pd(dppf)Cl2。在实施例中，结构中的Ar为3-甲基苯基；Ar1为4-甲氧基苯基。
                        实施例1
Figure A9981007600161
反应流程：
步骤1A：向冷却(0℃)的DMF(25ml)和NaH(1.00g,60％在油中的悬浮液)的混合物中缓慢滴加间-甲苯硫酚(3.10g)。加入完成后，去除冷却浴，于室温(RT)下将产生的混合液搅拌1小时，一次性加入6-溴-烟酸(5.00g)，于回流下将产生的混合液加热6小时。冷却至室温后，将该混合液倾至冷水(250ml)中，收集产生的固体，用水洗涤并干燥，得到所需产物1(4.91g)，产率为80％。
向硫化物1(0.50g)和THF(2ml)的溶液中滴加BH3·DMS(0.61ml)。于室温下，将产生的溶液搅拌1小时，用乙酸乙酯和冰稀释，搅拌5分钟。用2N NaOH将pH调至11，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取产生的混合液。用盐水干燥乙酸乙酯萃取物，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到淡色泡沫状物2(0.44g)，将其不经进一步纯化直接使用。
步骤1B：用10分钟，分三份向冷却(0℃)的2和二氯甲烷的溶液中加入MCPBA(671mg，工业级)。温热至室温并搅拌12小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释产生的混合液，加入MCPBA(300mg)。于室温下4小时后，用二氯甲烷稀释产生的混合液，用冷的1N NaOH、水和盐水依次洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，粗品油状物经制备性板层析纯化(2000μM板，硅胶吸附剂，2∶1乙酸乙酯∶己烷展开剂)，得到为白色固体的产物3(0.22g)。
步骤2：向冷却(0℃)的砜3(0.20g)、二氯甲烷(7.5ml)和三乙胺(0.13ml)溶液中加入CH3SO2Cl(0.061ml)。将产生的溶液于0℃搅拌5分钟，于室温搅拌30分钟，然后依次用水、1N氢氧化钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，将产生的油状物溶于乙腈(0.68ml)和二异丙基乙胺(0.14ml)中，加入哌嗪(0.29g)。将产生的溶液搅拌12小时，期间加入乙腈(0.5ml)，继续搅拌2天。真空去除乙腈，使产生的粗品混合物分配于二氯甲烷和水之间。用2N氢氧化钠将pH调至11，去除二氯甲烷层，用二氯甲烷(3×3ml)萃取水层。用盐水干燥合并的有机萃取物并经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗品胶状物，将其经制备性板层析纯化(2×2000μM板，硅胶吸附剂，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展开剂)，得到为泡沫状物的产物4a(0.29g)，产率为82％。C28H41N4O4S的HRMS计算值MH+:529.2849；实测值：529.2840。
步骤3：向冷却(0℃)的4a(0.27g)和二氯甲烷(2.1ml)溶液中加入TFA(0.42ml)和水(9μl)。于室温下，将产生的溶液搅拌2小时；真空去除挥发物；加入二氯甲烷(20ml)；用10％氢氧化钠将pH调至11，去除有机层。干燥(盐水和硫酸镁)并蒸发后，收集为白色泡沫状物的产物4(0.16g)，产率71％。
步骤4：将步骤3的产物4(29mg)与乙腈(0.4ml)、二异丙基乙胺(0.15ml)和N-甲基靛红酸酐(48mg)混合。于室温下搅拌2天后，用乙酸乙酯(15ml)稀释产生的混合液，用冷水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发，得到粗品固体，将其经制备性板层析纯化(500μM板，硅胶吸附剂，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展开剂)，得到为泡沫状物的产物(28mg)，产率为75％。C31H40N5O3S的HCl盐的HRMS计算值MH+:562.2852；实测值：562.2850；mp(HCl):144-148℃(分解)。
                    实施例2
将实施例1的中间体4(29mg)溶于二氯甲烷(1.0ml)中，加入2.0M碳酸钠(0.2ml)。将产生的混合液冷却至0℃，加入CH3(CH2)2SO2Cl(7.62μl)。将该混合液于0℃搅拌5分钟，于室温搅拌15分钟，然后加入硫酸镁。去除二氯甲烷层，用二氯甲烷(3×3ml)萃取固体，合并二氯甲烷萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗品泡沫状物，将其经制备性板层析纯化(500μM板，硅胶吸附剂，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展开剂)，得到为泡沫状物的产物(33mg)，产率为90％。C26H38N4O4S2的HCl盐的HRMS计算值MH+:535.2413；实测值：535.2405；mp(HCl):146-150℃(分解)。
                          实施例3
反应流程：
Figure A9981007600192
步骤1：向冷却(-90℃)的2,5-二溴吡啶(10g)和THF(264ml)溶液中滴加正丁基锂(16.9ml,2.5M在己烷中的溶液)，将产生的溶液搅拌5分钟。滴加DMF(3.27ml)，将产生的溶液温热至-50℃，于室温下搅拌15分钟。将反应溶液倾至冰上，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物，过滤并蒸发，得到7.8g粗品物质，将其经硅胶层析纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)。合并所需的组分并蒸发溶剂，分离到为固体的所需醛5(0.89g)，产率为11％。
步骤2：于40℃，将5(0.20g)、DMSO(1.0ml)和3,4-亚甲二氧基苯亚磺酸钠(0.19g)的混合物加热21小时，然后冷却并倾至水(10ml)中。用2N氢氧化钠将产生的溶液调至碱性(pH=11)，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。用盐水和硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并蒸发，得到粗品油状物，将其经硅胶层析纯化(2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱剂)。合并所需组分并蒸发，得到产物6(0.10g)，产率33％。
步骤3：向6(0.10g)、哌嗪7(0.23g)和二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入NaB(OAc)3H(0.11g)，将产生的溶液搅拌1.5小时。用二氯甲烷稀释反应物，用2N氢氧化钠调至碱性。去除二氯甲烷层，用二氯甲烷(2×5ml)萃取水层。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发，得到粗品油状物，将其经制备性层析纯化(2000μM板，硅胶吸附剂，1∶1二氯甲烷∶丙酮展开剂)，得到为泡沫状物的产物(95mg)，产率为47％。mp(HCl):225℃以上分解。
                        实施例4
反应流程：
步骤1：根据实施例1步骤1A所述方法，但是用异丙基硫醇代替间-甲苯硫酚，制备所述甲醇中间体8。
步骤2：将所述甲醇中间体8(50mg)溶于氯仿(1.0ml)中，加入二氧化锰(165mg)。于回流下，将产生的混合液加热2天，然后冷却固体反应混合物，将其溶于氯仿(10ml)中，通过硅藻土过滤。用氯仿(3×10ml)洗涤所述固体，合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到所需醛9(42mg)，产率86％。
步骤3：使9经历与实施例3步骤3所述相同的反应条件并采用哌嗪中间体7，得到标题化合物(0.12g)，产率50％。mp(HCl):197℃以上分解。
                        实施例5
Figure A9981007600211
反应流程：
Figure A9981007600212
步骤1：于回流下，将2,4-二溴吡啶(3.7g)、对-甲氧基苯亚磺酸钠盐(3.0g)和DMF(8.0ml)的混合液加热48小时，冷却并分配于水和乙酸乙酯之间。检查水层呈碱性(pH＞8)，用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，粗品固体(3.5g)经硅胶层析(梯度8∶1己烷∶乙酸乙酯、4∶1己烷∶乙酸乙酯、1∶1己烷∶乙酸乙酯)，蒸发适当的组分后，得到10(0.27g)，产率5.3％。mp 104-107℃。
步骤2：向脱气、冷却(0℃)的样品11(1.7g)中加入9-BBN(17.5ml,0.5M在THF中)。去除冷却浴，于室温下将该溶液搅拌1.5小时。于室温下，将产生的溶液加至砜10(0.27g)、Pd(dppf)Cl2(20mg)、三苯胂(25mg)、DMF(2.0ml)、水(0.18ml)和碳酸铯(0.33g)的混合物中。将得到的混合液于60℃加热3小时45分钟。冷却至室温并倾至水中后，用10％氢氧化钠将pH调至11，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取混合液。用盐水和硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发，得到粗品，将其经制备性板层析进一步纯化(2000μM板，硅胶吸附剂，1∶1乙酸乙酯∶己烷展开剂)，得到为白色泡沫状物的产物12(0.28g)，产率为77％。
步骤3：根据实旋例1步骤3所述方法处理12。分离得到为泡沫状物的产物13(0.11g)，产率82％。
步骤4：根据实施例3步骤3所述方法处理13，但是加入1当量的乙酸并将N-BOC-哌啶酮用作羰基组分。处理后，粗品经制备性板层析进一步纯化(2000μM板，硅胶吸附剂，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展开剂)，得到为油状物的14(0.21g)。
步骤5：根据实施例1步骤3所述方法处理14，得到为白色泡沫状物的15(53mg)，两步产率41％。C23H22N3O3S的HRMS计算值MH+:430.2164；实测值：430.2160。
步骤6：根据实施例1步骤4所述方法处理15，经制备性板层析纯化(500μM板，硅胶吸附剂，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展开剂)，得到为油状物的标题化合物(33mg)，产率96％。mp(HCl)108-110℃(分解)。
                          实施例6
Figure A9981007600221
根据实施例2所述方法处理实施例5步骤6的中间体15，但是用4-氟-萘甲酰氯代替磺酰氯。粗品经制备性板层析纯化(500μM板，硅胶吸附剂，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展开剂)，得到为油状物的标题化合物(33mg)，产率为96％。mp(HCl):184℃以上分解。
                          实施例7
反应流程：
Figure A9981007600232
步骤1：向二氯甲烷(50ml)中加入4-N-BOC-2-(R)-甲基哌嗪(1g,4.9mmol)、噻吩-2-甲醛(0.46ml)、NaBH(OAc)3(1.5g,7.5mmol)和乙酸(0.25ml)，于室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(100ml)，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并在旋转蒸发仪上浓缩。粗品产物16经硅胶柱纯化，用乙酸乙酯洗脱。
步骤2：将16溶于THF(15ml)中，然后在干冰/丙酮浴上冷却，然后滴加正丁基锂(0.64ml,2.5M)。1 5分钟后，使温度升至0℃，搅拌30分钟，然后再冷却至-78℃，此时加入4-甲氧基苯磺酰基氟(0.3g,1.6mmol)。10分钟后，使温度升至0℃ 15分钟，然后升至室温15分钟。用饱和的碳酸氢钠猝灭后，加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥。粗品产物17经硅胶柱纯化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。
步骤3：将17(0.22g)溶于乙酸乙酯(4ml)中，在剧烈搅拌下加入6N HCl(0.8ml)。2小时后，用饱和的碳酸氢钠溶液中和该反应物。加入二氯甲烷(50ml)，分离有机相，经碳酸氢钠干燥。在旋转蒸发仪上浓缩后，粗品产物18不经纯化使用。
步骤4：将N-BOC-哌啶酮(0.09g,0.43mmol)、18(0.16g,0.43mmol)、NaBH(OAc)3(0.14g,0.65mmol)和乙酸(0.025ml)加至二氯甲烷(5ml)中，于室温下将该混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷(10ml)，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相并在旋转蒸发仪上浓缩。粗品产物19经硅胶柱纯化，用乙酸乙酯洗脱。
步骤5：将19(0.2g)溶于乙酸乙酯(3ml)中，在剧烈搅拌下加入6N HCl(0.5ml)。2小时后，用饱和的碳酸氢钠溶液中和该反应物。加入二氯甲烷(15ml)，分离有机相，经碳酸氢钠干燥。在旋转蒸发仪上浓缩后，粗品产物20不经进一步纯化使用。
步骤6：将20(0.03g)溶于二氯甲烷(1ml)中，接着加入三乙胺(0.011ml)和邻-甲苯酰氯(0.007ml)。于室温下1小时后，将该溶液直接转移至制备性TLC板上并用乙酸乙酯展开。收集主要的UV带(Rf=0.1)，用10％甲醇/乙酸乙酯萃取。过滤并蒸发，得到纯化的物质。通过将该产物溶于少量的乙酸乙酯中，接着加入干燥HCl/乙醚来制备其盐酸盐。离心收集沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物。mp190-192℃(分解)。
                      实施例8
反应流程：
Figure A9981007600252
步骤1：于120-125℃，将6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯21(1.8g)、(3,4-亚甲二氧基)-苯磺酸钠(2g)和DMSO(20ml)的混合物加热8小时。冷却并加至水(100ml)中，搅拌10分钟，收集并用水充分洗涤，于室温下、高真空中干燥，得到为白色固体的化合物22(2.0g),mp 153-155℃。
步骤2：向冰冷的化合物22(0.6g)的无水THF(40ml)溶液中加入1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(3.6ml)，搅拌5分钟，加入二氯甲烷(100ml)，然后加入过量的冰水。搅拌并加入2N HCl(20ml)以溶解固体。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，通过小的硅胶垫过滤，用20％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗涤。蒸发得到为黄色泡沫状物的醛23(0.42g)，适合用于下一步骤。
步骤3：于室温下，将化合物23(0.42g)、1-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪(0.42g)和NaBH(OAc)3(0.42g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物搅拌6小时。用1N氢氧化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。经硅胶层析分离产物，用乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度洗脱，蒸发纯的组分，得到为白色泡沫状物的化合物24(0.58g)。
步骤4：于室温下，将步骤3的产物在乙酸乙酯(20ml)和浓盐酸(5ml)中搅拌2小时。在冰冷却下用过量的2N的氢氧化钠碱化，用数份二氯甲烷萃取，经碳酸钾干燥并蒸发，得到为淡黄色泡沫状物的胺25(0.35g)。
步骤5：于室温下，将化合物25(0.04g)、邻-甲苯酰氯(0.04g)、二氯甲烷(10ml)和1N氢氧化钠水溶液(10ml)的混合物搅拌20小时。分离有机相，干燥并蒸发。将残留物溶于二氯甲烷(1ml)中，并加至含有HCl-二氧六环(4M,0.25ml)的乙醚(15ml)中。用乙醚经悬浮离心来离心和洗涤三次，然后在氮气氛下干燥，最后在高真空和室温下干燥，得到为奶油色粉末的标题化合物的盐酸盐(0.035g),mp 195-198℃分解。
                        实施例9
采用实施例8的方法，但是用1-萘甲酰氯(0.05g)代替甲苯酰氯。得到为白色粉末的标题化合物的盐酸盐(0.042g),mp 175-180℃分解。
                    实施例10
于室温下，将实施例8的化合物25(0.058g)、DMF(2ml)、iPr2EtN(0.1ml)、羟基苯并三唑(HOBT)(0.038g)、3-甲基吡啶甲酸盐酸盐(0.036g)和N-乙基-N’-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.055g)的混合物搅拌20小时。用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液萃取，用数份5％氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发并高真空泵出以去除任何残留的DMF。根据实施例8所述方法沉淀盐酸盐，得到为吸湿性粉末的标题化合物(0.035g)，具有宽的熔点范围。
                      实施例11
Figure A9981007600271
采用实施例8的方法，但是用2-溴苯甲酰氯(0.05g)代替甲苯酰氯，得到为白色粉末的标题化合物的盐酸盐(0.040g),mp 198-203℃分解。
                      实施例12
Figure A9981007600272
反应流程：
Figure A9981007600273
步骤1：在二氯甲烷(40ml)中搅拌二碘代哒嗪(3.4g)和对-甲氧基苯硫酚(1.4g)，滴加二氮杂双环十一烷(DBU,2ml)。搅拌1.5小时后，用己烷(50ml)稀释，经硅胶层析，用二氯甲烷的己烷溶液梯度洗脱。蒸发产物组分并从乙醚-己烷中重结晶，得到纯品产物26(1.65g),mp 113-114℃。
步骤2：于室温、氮气下，在0.5M9-BBN/THF(9ml)中搅拌1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基哌啶(0.86g)1小时。加入26(1.33g)、DMF(9ml)、水(1ml)、三苯胂(0.10g)、Pd(dppf)Cl2配合物(0.10g)和碳酸铯(2.0g)，于90℃加热2.5小时。用水-二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并蒸发，然后泵出以去除DMF。经硅胶层析，用乙醚的二氯甲烷溶液梯度洗脱。合并并蒸发纯品产物组分，得到27(1.13g),mp90-92℃。
步骤3：于室温下，在TFA(4ml)、水(0.25ml)和二氯甲烷(2ml)中搅拌化合物27(0.5g)1小时，蒸发，加入1N氢氧化钠并用数份二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥，蒸发，向残留物中加入二氯甲烷(6ml)、1-Boc-4-哌啶酮(0.33g)、NaBH(OAc)3(0.4g)。搅拌24小时，用1N氢氧化钠洗涤涤，干燥、蒸发并经硅胶层析，用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。蒸发纯组分，得到为泡沫状物的28(0.44g)。
步骤4：在TFA(4ml)中将28搅拌2小时，蒸发并在1N氢氧化钠中用二氯甲烷萃取数次。干燥并蒸发，得到为淡黄色固体的产物29(0.33g)。HRMS实测值：399.2220；理论值MH+=399.2219。
步骤5：在二氯甲烷(3ml)中将29(0.04g)与1N氢氧化钠(3ml)以及6-氯萘甲酰氯(0.05g)一起搅拌0.5小时。分离有机相，加入甲醇(20ml)并蒸发。经制备性t.l.c.分离产物，用乙酸乙酯展开并根据实施例8所述转化为盐酸盐。得到为淡黄色粉末的标题化合物(0.025g),mp 180-190℃分解。
                      实施例13
反应流程：
Figure A9981007600292
步骤1：在二氯甲烷(5ml)中搅拌硫化物(0.24g)，加入mCPBA(85％,0.4g)。于室温下搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，用亚硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液依次洗涤。干燥、蒸发并从二氯甲烷-己烷中重结晶，得到为白色结晶的产物30(0.23g),mp 193-196℃。
步骤2：于60-70℃、氮气氛下，将1-(叔丁氧基羰基)-4-[(4-亚甲基)-哌啶-1-基]-哌啶(0.20g)在0.5M 9-BBN-THF(1.6ml)中的溶液加热2小时，然后用DMF(2ml)和水(0.4ml)稀释。加入30(0.20g)、三苯胂(0.03g)、Pd(dppf)Cl2配合物(0.022g)和碳酸铯(0.36g)，用DMF(1ml)洗涤，于60-70℃加热1小时。用二氯甲烷萃取水液数次，用水洗涤，干燥，蒸发并在高真空、室温下泵出。经硅胶制备性t.l.c.分离，用1∶1已烷-丙酮展开，得到为米色泡沫状物的31(0.16g)。HRMS实测值：531.2655；理论值MH+ 531.2641。
步骤3：于室温下，在乙酸乙酯(3ml)中将31(0.15g)和浓盐酸(0.7ml)一起搅拌2小时，然后用水稀释，弃去乙酸乙酯相，用过量的2N氢氧化钠碱化水相，用数份二氯甲烷萃取。经碳酸钾干燥并蒸发，得到为淡棕色泡沫状物的产物32，适合用于随后的反应。
步骤4：于室温下，将化合物32(0.035g)、4-氟-萘甲酸(0.02g)、DMF(1.25ml)、HOBT(0.02g)、二异丙基乙胺(0.05g)和EDCI(0.04g)的混合物搅拌5小时。用碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并蒸发，然后在高真空下泵出以去除残留的DMF。经硅胶制备性t.l.c.分离主要产物，用丙酮展开，并根据前述制备方法将该产物转化为盐酸盐，得到为白色粉末的标题化合物(0.032g)。
根据实施例1-13的方法，采用适当的原料和本领域技术人员已知的改进方法，制备其他具有下列结构的化合物：
Figure A9981007600301
其中R、X、Q、Y、R3和R5如下表所定义：
Figure A9981007600331
Figure A9981007600341
化合物14-52的物理数据示于下表中：
实施例     物理数据
14  mp=195-197℃(分解)
15  mp=144-147℃(分解)
16  mp=147-151℃(分解)
17  mp=143-149℃(分解)
18  mp=136℃以上(分解)
19  mp=134-137℃(分解)
20  HRMS实测值：587.2250
 21  HRMS实测值：551.2851
 22  HRMS实测值：515.2848
 23  HRMS实测值：548.2575
 24  HRMS实测值：612.1517
 25  HRMS实测值：584.2596
 26  HRMS实测值：488.2739
 27  HRMS实测值：529.2840
 28  HRMS实测值：593.2546
 29  mp=144-149℃(分解)
30  mp=175℃以上(分解)
31  HRMS实测值：537.2097
 32  HRMS实测值：429.2330
 33  HRMS实测值：399.2220
 34  HRMS实测值：552.1951
 35  HRMS实测值：473.2910
 36  mp=250℃以上(分解)
37  mp=181℃以上(分解)
38  mp=129-134℃
 39  mp=182℃以上(分解)
40  mp=161℃以上(分解)
41  mp=109℃以上(分解)
42  mp=133℃以上(分解)
43  mp=139℃以上(分解)
44 mp=153℃以上(分解)
45  mp=155℃以上(分解)
46  mp=161℃以上(分解)
47  HRMS实测值：530.2664
 48  HRMS实测值：430.2171
 49  HRMS实测值：567.2455
 50  HRMS实测值：583.2154
 51  mp=165℃以上(分解)
52  HRMS实测值：571.1939
 53  HRMS实测值：563.2712
                  实施例54
Figure A9981007600361
步骤1：用ClCOCOCl(3.3ml,38.22mmol)处理含有DMF(0.2ml)的二氯甲烷(40ml)中的6-氯烟酸(5.0g,31.85mmol)的悬浮液，温热至40℃ 2小时。使产生的澄清红色溶液冷却至室温，真空去除溶剂。将残留物溶于甲苯中，并再次浓缩去除任何未反应的ClCOCOCl和痕量的HCl。将产生的红色胶状物溶于二氯甲烷(30ml)中。向该溶液中加入固体N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.66g,47.7mmol)和二异丙基乙胺(11ml,63.7mmol)。将反应烧瓶封口并于室温下搅拌过夜。经萃取并通过硅胶短柱后，得到Weinreb酰胺(5.7g,产率89％)，为琥珀色糖浆状物。TLC Rf=0.5，用25％乙酸乙酯/二氯甲烷展开。
步骤2：于0℃，将CH3MgBr(10ml 3M的溶液)滴加至步骤1的产物(5.7g,28mmol)的25ml无水THF溶液中，产生黄色沉淀。于室温下搅拌1小时后，用饱和的氯化铵溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取分离产物。产物经快速硅胶层析纯化，分离到为白色固体的产物3.7g(84％)。TLC Rf=0.6，用25％乙酸乙酯/二氯甲烷展开。
步骤3：将步骤2的产物(3.1g,20mmol)和3,4-亚甲二氧基苯基亚磺酸钠(4g,20mmol)的无水DMF溶液加热至近回流16小时。澄清的黄色溶液变为浑浊的棕色，原料消耗完全。将该反应混合物冷却至室温，用水猝灭。用乙酸乙酯萃取，得到5g深黄色固体。产物经快速硅胶层析纯化，分离到为灰白色固体的产物(3.1g,产率50％)。TLC Rf=0.4，用25％丙酮/己烷展开。
步骤4：于室温下，将(S)-2-甲基oxaborolidine(1M的甲苯溶液，0.5ml)加至步骤3的产物(0.75g,2.46mmol)的6ml二氯甲烷和2ml四氢呋喃的溶液中。用4分钟滴加(CH3)2S·BH3的四氢呋喃(2M,0.74ml)溶液。于室温下搅拌1小时后，用甲醇猝灭该反应物，真空去除挥发物。将残留物溶于20ml二氯甲烷中，经水萃取处理后，得到黄色固体。产物经快速硅胶层析纯化，得到为白色泡沫状固体的纯品手性醇(0.66g,88％)。TLC Rf=0.3，用25％丙酮/己烷展开。
步骤5：于0℃，将三乙胺(4mmol,0.55ml)和CH3SO2Cl(2.6mmol,0.2ml)依次加至步骤4的产物(0.6g,1.95mmol)的5ml二氯甲烷溶液中。搅拌并用1.5小时逐渐温热至室温后，用10ml二氯甲烷稀释反应混合物，经水处理去除大部分副产物。真空浓缩，得到0.72g(96％)为深黄色胶状物的甲磺酸酯。将其再溶于无水乙腈(8ml)中，用1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-3(R)-甲基-哌嗪(0.566g,2mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶(0.33ml)处理并回流8小时。将该反应混合物冷却至室温，用水猝灭。用二氯甲烷进行萃取，得到1g粗品产物，将其经硅胶快速层析纯化，用25％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到中间体(S,R-非对映异构体)，为白色泡沫状固体(0.7g，产率70％)及其R,R-非对映异构体(0.1g，产率10％)。S,R-异构体的TLC Rf=0.55,R,R-异构体的TLC Rf=0.4用25％丙酮/二氯甲烷展开。
步骤6：通过在二氯甲烷中用TFA处理，接着经碱性萃取处理，将步骤6的产物(S,R)转化为其游离碱形式，得到为白色泡沫状固体的游离的哌嗪基-哌啶。向游离的哌嗪基-哌啶(0.048g,0.1mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中依次加入下列物质：EDCI(0.029g,15mmol)、HOBT(0.020g,0.15mmol)、2-氨基-3-甲基-苯甲酸(0.031g,0.2mmol)和二异丙基二乙胺(0.035ml,0.2mmol)。于室温下搅拌10-16小时后，用过量的二氯甲烷稀释该反应混合物，用水、10％柠檬酸、10％氢氧化钠溶液和盐水洗涤。产生的粗品产物经快速层析纯化，得到为无色膜状物的游离碱形式的标题化合物(0.055g，产率91％)。在乙醚中用1M HCl处理将其转化为盐酸盐。mp180-182℃。
采用类似的方法和适当的酸，制备下列化合物：
其中R5如下表所定义
Figure A9981007600382
实施例60和60A
Figure A9981007600383
反应流程：
步骤1：根据实施例5步骤2的方法，采用中间体11(7.93ml)、9-BBN(92ml)、2,5-二溴吡啶(10g)、DMF(95ml)、水(9.1ml)、碳酸钾(7.62g)和Pd(dppf)Cl2(1.03g)制备33。纯化后，分离到为固体的33(14.3g)，产率96％，mp 66℃。
步骤2：用己烷(6.0ml)洗涤氢化钠(1.01g在油中的60％的分散液)，加入N,N-二甲基乙酰胺(8.4ml)，在冰浴上冷却产生的混合物，滴加3-氯苯硫酚(2.94ml)。于室温下搅拌15分钟后，一次性加入33(3.00g)和CuI(4.82g)，于120℃将产生的混合物加热12小时，然后于140℃加热4小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(150ml)，过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗涤。将合并的乙酸乙酯各部分用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗品油状物(4.77g)，将其经柱层析进一步纯化(硅胶吸附剂，225g,1∶8乙酸乙酯∶己烷、1∶4乙酸乙酯∶己烷、1∶2乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)。蒸发适当的组分后，分离到为蜡状固体的34(1.87g)，产率53％。
步骤3：将34(1.00g)溶于二氯甲烷(24ml)中，将得到的溶液冷却至0℃，然后用10分钟加入mCPBA(1.21g)。于室温搅拌产生的混合物24小时。经TLC(2∶1己烷∶乙酸乙酯)分析观察到两个新的组分。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用2N氢氧化钠调至碱性(pH=11)，取出二氯甲烷层。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到油状物(700mg)，将其经柱层析进一步纯化(硅胶吸附剂，1∶8乙酸乙酯∶己烷、1∶4乙酸乙酯∶己烷、1∶2乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)。蒸发适当的组分，分离到为泡沫状物的极性较小的组分35A(196mg)，产率18％。分离到为白色泡沫状物的极性较大的组分35B(339mg)，产率35％。
步骤4：根据实施例5步骤3和4所述方法，处理中间体35A，得到实施例60的标题化合物。
步骤5：根据实施例5步骤5所述方法、接着根据实施例13步骤4的方法，采用2-氨基-3-甲基苯甲酸代替4-氟萘甲酸处理实施例60的化合物，得到实施例60A的化合物。经处理和纯化后，分离到为泡沫状物的游离碱形式的60A(15mg)，产率54％。C30H35N4O3SCl的HRMS计算值MH+:567.2197；实测值：567.2189。
                      实施例61和61A
反应流程：
Figure A9981007600402
根据与35A相同的方法处理中间体35B，最初得到实施例61的化合物(48％，由35B的两步产率)，然后得到为白色固体的盐酸盐形式的实施例61A化合物(20％，三步产率)。mp:151℃以上分解。
权利要求书
按照条约第19条的修改
1．具有下面结构式的化合物，包括其所有的立体异构体和药学上可接受的盐及溶剂合物：其中Y和Z之一为-N-，而另一个为-N-或-CH-；
X为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；
Q为或
Figure A9981007600413
R为(C1-C20)烷基、(C3-C12)环烷基、芳基、R8-芳基或杂芳基；R1、R2和R3独立选自H和(C1-C20)烷基；R4为(C3-C12)环烷基或
Figure A9981007600414
R5为H、(C1-C20)烷基、-C(O)(C1-C20)烷基、R9-芳基羰基、-SO2(C1-C20)烷基、R9-芳基磺酰基-C(O)O(C1-C20)烷基、R9-芳氧基羰基、-C(O)NH-(C1-C20)烷基或R9-芳基氨基羰基；
R6为H或(C1-C20)烷基；
R7为H、(C1-C20)烷基、羟基(C1-C20)烷基或(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基；
R8为1-3个独立选自下列的取代基：H、(C1-C20)烷基、卤素、羟基、(C1-C20)烷氧基或羟基(C1-C20)烷基，或者两个相邻的R8一起形成(C1-C2)亚烷二氧基；和
R9为1-3个独立选自下列的取代基：H、(C1-C20)烷基、卤素、氨基或(C1-C20)烷基氨基。
2权利要求1的化合物，其中Z为N。

Claims (10)

1．具有下面结构式的化合物，包括其所有的立体异构体和药学上可接受的盐及溶剂合物：其中Y和Z之一为-N-，而另一个为-N-或-CH-；
X为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；
Q为
Figure A9981007600022
或
Figure A9981007600023
R为(C1-C20)烷基、(C3-C12)环烷基、芳基、R8-芳基或杂芳基；R1、R2和R3独立选自H和(C1-C20)烷基；R4为(C1-C20)烷基、(C3-C12)环烷基或
Figure A9981007600024
R5为H、(C1-C20)烷基、-C(O)(C1-C20)烷基、R9-芳基羰基、-SO2(C1-C20)烷基、R9-芳基磺酰基-C(O)O(C1-C20)烷基、R9-芳氧基羰基、-C(O)NH-(C1-C20)烷基或R9-芳基氨基羰基；
R6为H或(C1-C20)烷基；
R7为H、(C1-C20)烷基、羟基(C1-C20)烷基或(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基；
R8为1-3个独立选自下列的取代基：H、(C1-C20)烷基、卤素、羟基、(C1-C20)烷氧基或羟基(C1-C20)烷基，或者两个相邻的R8一起形成(C1-C2)亚烷二氧基；和
R9为1-3个独立选自下列的取代基：H、(C1-C20)烷基、卤素、氨基或(C1-C20)烷基氨基。
2．权利要求1的化合物，其中Z为N。
3．权利要求1的化合物，其中R为3,4-亚甲二氧基苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基或4-甲氧基苯基。
4．权利要求1的化合物，其中X为-CH2-或-SO2-。
5．权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为H,R3为H或CH3。
6．权利要求1的化合物，其中R4为其中R7为H或CH3；R6为H，且R5为R9-芳基羰基。
7．权利要求6的化合物，其中R5为R9-(1-萘基)-C(O)-、邻-甲苯酰基-C(O)-或2-氨基苯基-C(O)-。
8．权利要求1定义的化合物，选自：
Figure A9981007600032
9．药用组合物，含有有效量的权利要求1定义的化合物和药学上可接受的载体。
10．权利要求1的化合物在制备治疗需要的哺乳动物认知性疾病或神经变性性疾病的药物中的用途。
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