CZ20024192A3

CZ20024192A3 - Indolové deriváty

Info

Publication number: CZ20024192A3
Application number: CZ20024192A
Authority: CZ
Inventors: Benny Bang-Andersen; Jakob Felding; Jan Kehler
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2003-04-16
Also published as: US20030232822A1; CA2414115A1; MXPA02012506A; HUP0300786A2; BR0112286A; EA200300084A1; IL153254A0; SK1092003A3; WO2002000645A1; AR028736A1; EP1299380B1; DE60103761D1; AU2001273882A1; CN1439004A; IS6642A; NO20026029D0; JP2004501912A; NO20026029L; KR20030011365A; ZA200209886B

Description

Indolové deriváty

Oblast techniky

Vynález se týká nové skupiny indolových derivátů s afinitou pro dopaminový receptor D4. Tyto indolové deriváty mají na uvedené receptory antagonistický účinek a je proto možno je použít k léčení některých psychiatrických a neurologických poruch, zvláště k léčení psychóz. Některé z těchto látek mají také afinitu pro receptor 5-HT_2A.

Dosavadní stav techniky

Dopaminové receptory D₄ je možno zařadit do podskupiny dopaminových receptorů D₂, která se považuje za podskupinu, zodpovědnou za antipsychotické účinky neuroleptických látek. Vedlejší účinky těchto látek, které vznikají zejména antagonismem na receptorech D₂, jsou známé a projevují se v důsledku působení na c. striatum v mozku. Avšak dopaminové receptory D₄ jsou uloženy především v oblastech mozku, odlišných od c.striatum, takže by látky, antagonizující tyto receptory mohly být prosté extrapyramidových vedlejších účinků.

Tuto účinnost je možno prokázat na antipsychotické látce clozapinu, která má vyšší afinitu pro receptory D₄ než pro receptory D₂. a nemá extrapyramidové vedlejší účinky podle publikací Van Tol a další, Nátuře 1991, 350, 610, Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 a Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393.

Bylo prokázáno, že řada ligandů^D₄, o nichž se předpokládá selektivní antagonismus na receptorech D4, ,·» 4 například L-745879 a U-101958 má antipsychotické účinky podle publikace Mansbach a další, Psychopharmacology 1998, 135, 194-200. V poslední době bylo prokázáno, že tyto látky jsou také částečnými agonisty na receptorech D4 při různých zkouškách na účinnost in vitro podle Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 a Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620. Dále bylo prokázáno, že clozapin, který je účinnou antipsychotickou látkou, je tichým antagonistou podle Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620.

Z těchto důvodů je možno předpokládat, že ligandy D₄, které jsou částečnými agonisty nebo antagonisty na receptorech D₄, mohou mít příznivé účinky na psychózy.

Látky, antagonizující receptory D₄ dopaminu, mohou být rovněž použitelné pro léčení kognitivních poruch podle Jentsch a další, Psychopharmacology 1999, 142, 7884.

Mimoto byla popsána genetická asociace mezi primárním podtypem ADHD a dvojitým polymorfismem v kódovém genu pro receptor dopaminu D₄ podle McCracken a další, Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536. Tato skutečnost jasně ukazuje na spojení mezi dopaminovým receptorem D₄ a ADHD, takže ligandy, ovlivňující tento receptor mohou být vhodné pro léčení této poruchy.

Je známo, že sloučeniny, které jsou ligandy pro různé podtypy receptorů serotoninu, mají různé účinky. Pokud jde o receptor 5-HT₂a, který byl dříve uváděn jako receptor 5-HT₂, byly popsány následující účinky:

Antidepresivní účinek a zlepšení kvality spánku podle Meert a další, Drug Dev. Res. 1989, 18, 119, zlepšení negativních příznaků schizofrenie a extrapyramidových vedlejších účinků při použití klasických neuroleptik u schizofrenických nemocných podle Gelders British, J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl. 5), 33. Mimoto by mohly být látky, selektivně antagonizujicí receptory 5-HT_2A účinné při profylaxi a léčení migrény podle Scrip Report, Migraine - Current trends in research and treatment, PJB Publications Ltd., květen 1991 a při léčení úzkostných stavů podle Colpart a další, Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 a Perregaard a další, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128.

Některé klinické studie napovídají účast podtypu receptoru 5-HT₂ při agresivním chování. Dále bylo prokázáno, že atypické neuroleptické látky, antagonizující serotonin a dopamin, a mající antagonistickou účinnost na receptoru 5-HT₂ kromě blokujícího účinku na dopamin, mají rovněž antiagresivní účinnost podle Connor a další, Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351.

V poslední době se rovněž hromadí doklady o tom, že látky, selektivně antagonizující receptory 5-HT_2Apotlačují pozitivní příznaky psychóz podle Leysen a další, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 a Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 21(1), 22-24.

Z uvedených důvodů jsou ligandy,. dopaminových receptoru D₄ potenciálními látkami pro léčení schizofrenie a dalších psychóz a ty látky, které mají kombinovaný účinek na dopaminových receptorech D₄ a na receptorech 5-HT_2a mají tu další výhodu, že působí na pozitivní i negativní příznaky schizofrenie včetně depresivních a úzkostných příznaků. Ligandy dopaminových receptorů D₄, příbuzné sloučeninám dle vynálezu jsou známé z dokumentu WO 98/28293. Indanové a dihydroindolové deriváty, popsané v uvedeném spisu je možno vyjádřit obecným vzorcem

kde A znamená indolovou skupinu a Y znamená skupinu, doplňující indan nebo dihydroindol a ostatní substituenty mají význam, uvedený v popsaném dokumentu.

V patentových dokumentech WO 94/18197, EP 329168,

WO 93/16073, EP 732332, WO 98/37893 a WO 95/11680 se popisují dopaminové D₄ ligandy, které jsou stejně jako sloučeniny podle vynálezu substituovanými tetrahydrochinolinonovými a tetrahydroisochinolinonovými deriváty. Sloučeniny však neobsahují indolovou skupinu jako sloučeniny podle vynálezu. Jde o látky, použitelné k léčení psychóz. Sloučeniny, popsané v dokumentu WO 93/16073 se popisují také jako látky^-s antagonistickým účinkem na receptorech 5-HT₂.

,«« *

• · · • * · • · ·· · ·

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu bylo nalézt látky, které by byly částečnými agonisty nebo antagonisty na dopaminovém receptoru D₄, zvláště látky s kombinovaným účinkem na dopaminovém receptoru D₄ a na receptoru 5-HT_2A.

Podstatu vynálezu tedy tvoří indolové deriváty obecného vzorce I

kde

a) Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y² se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y² znamená CH2, Y³ znamená 0, S nebo CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸ za předpokladu, že pouze 1 ze symbolů Y³ a Y⁴ znamená 0 nebo S,

b) Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y¹ se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y¹ znamená CH2, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴znamená 0, S nebo CHR⁸,

c) Y² znamená atom dusíku, vázaný na>fZ, Z a Y³ se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S0₂ za předpokladu, že alespoň • ·· · jeden ze symbolů Z a Y³ znamená CH₂ nebo CHR⁵ a Y⁴ znamená O, S nebo CHR⁸,

W znamená chemickou vazbu, 0, S, CO, CS, SO nebo S0₂, n znamená 0 až 5, m znamená 0 až 5 a n+m znamená 1 až 6 za předpokladu, že v případě W znamená atom kyslíku nebo síry, pak n > 2 a m > 1, av případě, že W znamená CO,

CS, SO nebo S0₂, pak η > 1 a m > 1,

X znamená C, CH nebo N za předpokladu, že v případě, že X znamená C, znamená přerušovaná čára chemickou vazbu a v případě, že X znamená N nebo CH, přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu, jeden ze symbolů

R¹, R², R³ a R⁴ vyzváří vazbu k X a ostatní symboly R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ a R⁹ až R¹² se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylaminoskupinu, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,

R znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, Cl-C6alkylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

Podle prvního provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y² se volí ze skupiny CH₂, CO, CS, ,S0 a S0₂ za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y² znamená • ····

CH₂, Υ³ znamená O, S nebo CHR⁷ a Y⁴ znamená O, S nebo CHR⁸za předpokladu, že pouze 1 ze symbolů Y³ a Y⁴ znamená 0 nebo S.

Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž

Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y² se volí ze skupiny CH2 a CO za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y² znamená CH2, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená O, S nebo CHR⁸,

Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH2 a Y²znamená CO, Y³ znamená CHR7 a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸,

Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y² znamenají CH₂ a Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸,

Y znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO, Y znamená CH₂, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.

Podle druhého provedení se vynález týká sloučenin, v nichž

Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y¹ se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y¹ znamená CH2, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴znamená 0, S nebo CHR⁸.

Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž

Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y¹ se volí ze skupiny CH2 a CO za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y¹ znamená CH2, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸,

Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH₂ a Y¹znamená CO, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸, «*· *

Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y¹, znamenají CH₂,

Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸,

Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO a Y¹ znamená CH₂, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.

Podle třetího provedení vynálezu se vynález týká látek, v nichž

Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y³ se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y³ znamená CH2 nebo CHR⁶ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.

Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž

Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y³ se volí ze skupiny CH₂ a CO, Y¹ znamená CHR⁶ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸,

Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH₂ a Y³znamená CO, Y¹ znamená CHR⁶ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸,

Y²	znamená	atom	dusíku,	vázaný	na	Z, Z	a Y³	znamenají CH₂,
Y¹	znamená	CHR⁶	a Y⁴ znamená 0,	S	nebo	CHR⁸,
Y²	znamená	atom	dusíku,	vázaný	na	Z, Z	znamená CO a Y³

znamená CH₂, Y¹ znamená CHR⁶ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.

Ve specifickém provedení se vynález týká látek, v nichž R² nebo R³ vytvářejí vazbu k X.

Podle dalších provedení se vynález týká látek, v nichž X znamená N, C nebo CH.

Podle dalšího specifického provedení se vynález týká sloučenin, v nichž jeden ze symbolů ^¹, R², R³ a R⁴ tvoří vazbu k X a ostatní symboly R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ a R⁹ až R¹² se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, amínoskupína, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, hydroxyskupina a trifluormethyl a R znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo Cl-C6alkylkarbonyl.

Podle dalšího specifického provedení se vynález týká látek, v nichž R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku nebo halogenu.

Podle dalšího specifického provedení se vynález týká látek, v nichž R¹ až R⁵, R a R⁹ až R¹² se volí ze skupiny atom vodíku a atom halogenu, zvláště se R¹ až R⁴ volí ze skupiny atom vodíku nebo fluoru.

Podle ještě dalšího specifického provedení znamená W chemickou vazbu a n+m znamená 2 až 4.

Specifickými indolovými deriváty podle vynálezu jsou následující látky:

5-{4-[2-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-lH-indol,

5-{4-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,

5-{4-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5—{4—[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-l-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-lH-indgl,

5-{4-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-110 ·» ·· ·· ♦ · · 9 9 · * « · · ♦ · · · « • * · ♦ ···· *· ·«··

-yl]piperidin-l-yl} - IH-indol,

5—{4—[4—(3-οχο-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,

5—{4—[3—(1-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-IH-indol,

5-{4-[4-(1-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl)butan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,

5-{4-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5—{4—[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,

5-{4-[3-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-l-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol a

5-{4-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-l-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Indolové deriváty podle vynálezu jsou částečnými agonisty nebo antagonisty dopaminových receptorů D₄. Řada z těchto látek má kombinovaný účinek na dopaminovém receptorů D₄ a afinitu 5-HT_2A.

Z uvedených důvodů jsou indolové deriváty podle vynálezu vhodné pro léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychóz, úzkostných poruch, například generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, deprese, agresivního chování a také vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, dále jsou tyto sloučeniny vhodné k léčení migrény, kognitivních poruch ADHD a mohou také zlepšit kvalitu spgnku.

·· ·· • ♦ · · • · · • · · * · · •· ·*ί·

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v účinném množství a v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití indolových derivátů obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení svrchu uvedených poruch.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako optické isomery, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Pod pojmem Cl-C6alkyl se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, petnyl a hexyl.

Obdobně Cl-C6alkenyl a C2-C6alkinyl znamenají podobné skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku včetně jedné dvojné nebo jedné trojné vazby, jde tedy například o ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.

Pod pojmem Cl-C6alkoxyskupina,

Cl-C6alkylthioskupina, Cl-C6alkylsulfonyl, Cl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6alkylkarbonyl a podobně se rozumí skupiny, v nichž alkylovou částí je Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.

' ,.u

Pod pojmem C3-C8cykloalkyl se rozumí monocyklický nebo bicyklický uhlíkový systém o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

Aryl znamená aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, jako fenyl nebo naftyl, zvláště fenyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou nebo naftyl, substituovaný methylovou skupinou.

Acyl znamená v průběhu přihlášky formyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCl-C6alkylkarbonyl, C3-C8cykloalkylkarbonyl nebo C3-C8cykloalkylCl-C6alkylkarbonyl, pod pojmem thioacyl se rozumí acylová skupina, v níž je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou.

Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou farmaceuticky přijatelné soli s netoxickými kyselinami. Z organických kyselin je vhodná kyselina maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, jantarová, šťavelová, bis-methylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, citrokonová, asparagová, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová a theofilinoctová, použitelné jsou také soli s 8-halogentheofiliny, například s

8-bromtheofilinem. Jako příklad anorganických kyselin je možné uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně

• * · · · • » í í • · « ·* » · ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekční podáni. Tyto lékové formy se připravují známými postupy při použití jakýchkoliv běžných farmaceutických nosičů, ředidel, pomocných látek nebo přísad, které se běžně v tomto oboru užíváj i.

Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, která se pohybuje v rozmezí 0,01 až 100 mg.

Celková denní dávka je obvykle v rozmezí 0,05 až 500 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg účinné látky.

Indolové deriváty podle vynálezu je možno připravit některým z následujících způsobů:

1) alkylací piperazinu, piperidinu nebo tetrahydropyridinu obecného vzorce II alkylačním derivátem obecného vzorce III

kde

L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu a ·· ♦ « ·· ♦ · · » • · · • · » * * * ·· ···· ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.

2) Reduktivní alkylací aminu obecného vzorce II reakčním činidlem obecného vzorce IV

kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam. ^{3 *}

3) Alkylací sloučeniny obecného vzorce VI alkylačním derivátem obecného vzorce V

kde X, R, R¹ až R⁵, R⁹ až R¹², n, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam,

L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu a .3 • · * * • « · • ♦ · • ♦ ♦ tf··

Y¹ až Y⁴ mají svrchu uvedený význam s tím rozdílem, že jeden ze symbolů Y¹ až Y², který je místem vazby, znamená NH nebo N”.

4) Redukcí tetrahydropyridinylové dvojné vazby v derivátech obecného vzorce VII

5) Redukcí amidové karbonylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce VIII

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

6) Redukcí amidové karbonylové vazby.ve sloučenině obecného vzorce IX ♦*· ««·· * · · · ·· ·· * ♦ ♦ * · • · a * · * * t *· ··«

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

7) Reduktivní alkylací aminu obecného vzorce XI reakčním činidlem obecného vzorce X

E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny a

Y¹ až Y⁴ mají svrchu uvedený význam s tím rozdílem, že jeden ze symbolů Y¹ až Y², který je místem vazby, znamená NH a člen kruhu, těsně sousedící se skupinou NH, znamená skupinu CH2. . ,· ♦· ♦♦ ♦ · · * • · · • · · ·· ····

8) Acylací aminu obecného vzorce XI reakčnim činidlem

kde X, R, R¹ až R⁵, R⁹ až R¹², n, m, W a přerušovaná čára máji svrchu uvedený význam,

E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny a

Y¹ až Y⁴ mají svrchu uvedený význam s tím rozdílem, že jeden ze symbolů Y¹ až Y², který je místem vazby, znamená NH a člen kruhu, těsně sousedící se skupinou NH, znamená skupinu CH₂, načež se sloučenina obecného vzorce I izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

Alkylaci podle postupů 1) a 3) je možno snadno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo ketonu s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti organické nebo anorganické baze,' například uhličitanu draselného, diisopropylethylaminu nebo triethylaminu z varu pod zpětným chladičem. Alkylaci je možno uskutečnit také při teplotě, odlišné od teploty varu v jednom ze svrchu uvedených rozpouštědel nebo v dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu DMSO nebo *0

Φ·« « • ·»

N-methylpyrrolidin-2-onu ΝΜΡ, s výhodou v přítomnosti baze.

Některé z aminů obecného vzorce II jsou známé z literatury nebo je možno je připravit analogickým způsobem, například podle dokumentů WO 98/28293, US 5576319 nebo WO 94/20459. Piperaziny obecného vzorce II je možno připravit z nitroindolů redukcí nitroskupiny na anilinovou skupinu, která se pak převede na piperazin známým způsobem, například podle publikace Kruše a další, Reci. Trav. Chim., Pays-Bas. 1988, 107, 303-309. Piperidiny, například 5-(piperidin-4-yl)-lH-indoly je možno připravit z odpovídajících tetrahydropyridinů podle dokumentu WO 94/20459. Alkylační reakční činidlo obecného vzorce III je známo například z publikací Oshiro a další, J. Med. Chem. 2000, 43, 177-189 a EP-Bl-512525 nebo je tyto látky možno připravit známými postupy, například podle Kowalski a další, J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 187-189, Mokrosz a další, Pharmazie 1997, 52, 423-428 a Misztal a další, Med. Chem. Res. 1992, 2, 82-87.

Alkylační reakční činidla obecného vzorce VI je možno připravit známými postupy, aminy obecného vzorce V se běžně podávají nebo jsou popsány v literatuře.

Reduktivní alkylaci podle postupů 2) a 7) je možno uskutečnit obvyklými postupy. Reakci je možno uskutečnit ve dvou stupních, například tak, že se na sebe naváží deriváty vzorce II/XI a reakční činidlo vzorce IV/X běžnými postupy přes chlorid karboxylové kyseliny nebo se použijí vazná reakční činidla, jako dicyklohexylkarbodiimid a pak se výsledný amin redukuje lithíumalumíniumhydridem nebo alanem, Reakci je také možno uskutečnit standardním způsobem v jediné reakční • · • * * · * ♦ #··» nádobě. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy obecného vzorce IV/X je možno připravit známými postupy, například způsobem, popsaným pro alkylační reakční činidla vzorce III/V, avšak s použitím halogenalkanolových derivátů s chráněnou acetalovou skupinou nebo s použitím odpovídajícím způsobem chráněných derivátů karboxylových kyselin.

Alkylace podle postupu 3), s použitím sloučenin, v nichž Y¹, Y² nebo Y³ znamenají CO, CS, SO nebo S0₂, se provádí svrchu popsaným způsobem nebo je možno nechat reagovat anion dusíku vzorce VI se sloučeninou vzorce V. Anion vzorce VI je možno připravit v inertním organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu, DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP při použití silné baze, například hydridu sodíku před alkylací.

Redukce dvojné vazby postupem IV se obecně provádí katalytickou hydrogenací při poměrně nízkém tlaku do 0,3 MPa v Parrově přístroji nebo je možno použít redukční činidla, například diboran nebo hydroboráty, vytvořené přímo v reakční směsi z NabBH₄ v kyselině trifluoroctové, reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, jako tetrahydrofuranu THF, dioxanu nebo diethyletheru. Výchozí látky obecného vzorce VII je možno připravit některým z postupů 1), 3), 7) nebo 8).

Redukce amidové skupiny podle postupů 5) a 6) se snadno uskuteční působením lithiumaluminiumhydridu nebo alanu v intertním organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu THF nebo diethyletheru při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

' ·» • · • « · • *« • · · * · ♦ ·· ·♦· ··

Výchozí látky obecného vzorce VIII je možno připravit postupem 2) a 3), kdežto výchozí látky obecného vzorce IX je možno připravit některým ze způsobů 1), 7) a 8).

Reakce způsobem 8) se snadno uskuteční při použití vazných reakčních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid.

V experimentální části byla teplota tání stanovena na zařízení Buchi B-540 a je udávána bez opravy. Hmotová spektra byla měřena na systému PE Sciex API 150EX, opatřeném zdrojem APCI k získání informací o molekulové hmotnosti. Molekulární ion MH+ byl získán při nízkém napětí 5 až 20 V s fragmentací při vysokém napětí 100 až 200 V. ¹H NMR spektra byla zaznamenávána při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250 nebo při 500,13 MHz na zařízení Bruker DRX 500. Jako rozpouštědlo byl použit Deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). Jako vnitřní referenční standard byl užit TMS. Chemické posuny jsou vyjádřeny v hodnotách ppm. Pro NMR signály jsou použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qv = kvintet, h = heptet, dd = dublet dubletů, dt = dublet tripletů, dq = dublet kvartetů, tt = triplet tripletů, m = multiplet, b = široký. NMR signály, odpovídající protonům kyselin byly většinou vynechány. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Pro chromatografii na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel 60 s velikostí částic 40 až 60 mesh ASTM.

·♦ ' · ···· *♦ ··

····

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava meziproduktů

Ά. Alkylační reakční činidla

1-(2-chlorethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on

3,0 g 60% suspenze hydridu sodíku v minerálním oleji a 100 ml dimethylformamidu se udružuje na teplotě 15 až 18 °C a pak se přidá roztok 10,0 g 3,4-dihydrochinolin-2(lH)-onu ve 150 ml dímethylformamidu. Výsledná směs se míchá 60 minut při teplotě místnosti a pak se při teplotě 20 °C přidá roztok 10,0 g 2-chlorethylacetátu v 50 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 80 °C, pak se zchladí a vlije se do ledu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu 1:1, čímž se získá 10,2 g surového 1~(2-acetoxyethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu. Směs 2,5 ml surového 1-(2-acetoxyethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu ve formě methanolátu sodného (30% roztok v methanolu) a 250 ml methanolu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se roztok odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu 1:^., čímž se získá odpovídající alkohol jako 4,9 g červené krystalické ··»· ♦♦ ··

látky. Tento alkohol se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 8,2 ml triethylaminu. Výsledná směs se zchladí na 5 až 6 °C a přidá se roztok 2 ml chloridu kyseliny methansulfonové ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se zfiltruje a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, přidá se 4,9 g chloridu lithného a výsledná směs se 5 minut zahřívá na teplotu 70 °C. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1, čímž se získá 2,9 g produktu ve formě červeného oleje.

1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on

6,8 g 60% suspenze hydridu sodíku v minerálním oleji a 200 ml dimethylformamidu se udržuje na teplotě 20 až 25 °C a přidá se roztok 25,0 g 3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu ve 180 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se při teplotě 20 až 35 °C přidá roztok 172 g 1,3-dibrompropanu ve 150 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 20 minut při teplotě 30 °C a pak se odpaří ve vakuu. Oparek se vlije do ledu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem.

Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs acetátu a heptanu v poměry 1:1, čímž se získá 27 g produktu ve formě žlutého oleje.

v* • 4 • · ·*♦ 4 • 44 ·· 44 • ♦ 4 4 »4 4

4 4 * » 4

4444

Obdobným způsobem je možno připravit ještě následující sloučeniny:

1-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on z 3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu a 1,4-dibrombutanu

1- (5-brompentan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on z 3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu a 1,5-dibrompentanu

4-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on z 3,4-dihydrochinolin-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-onu a

1,4-dibrombutanu

2- (3-hydroxypropan-l-yl)-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on z 3, 4-dihydroisochinolin-l(2H)-onu a 3-brompropanolu

2-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on z 3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-onu a 1,4-dibrombutanu.

1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on

2-(3-hydroxypropan-l-yl)-3,4-dihydroisochínolin-l(2H)-on se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 5,2 ml triethylaminu. Výsledná směs se zchladí na 6 až 11 °C a přidá se roztok 1,4 ml chloridu kyseliny methansulfonové ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 10 minut při teplotě 5 °C, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 250 ml acetonu, přidá se 6,5 g bromidu lithného a výsledná směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs v|ije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se ,¼ · «« * · • · ·«·

... . · •

l ·· • · · • · ♦ · • · > ·· · » extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:2, čímž se získá 2,7 g produktu ve formě žlutého oleje.

3- brom-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-on

Roztok 18,4 g 3,4-dihydro-lH-isochinolinu a 19 g triethylaminu se zchladí na 5 °C a pak se přidá roztok 25 g 3-brompropanoylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 45 minut při teplotě 45 °C, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu, produkt se použije bez dalšího čištění.

Podobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:

4- brom-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)butan-l-on z 3,4-dihydro-lH-isochinolinu a

4- brombutanoylchloridu.

B. Aminy

5- (piperazin-l-yl)-lH-indol

Směs 34 g 5-nitro-lH-indolu, 2,5 g 5% paladia na aktivovaném uhlí s 50 % vody se protřepává s ethylacetátem při teplotě místnosti 1,5 hodiny při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 28 g krystalické ,Μ · ··

4444 • 4

sloučeniny, která se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu. Roztok se pak přidá k vroucí směsi 54,4 g kyseliny N-benzyliminodioctové a 82,4 g 1,1'-karbonyldiimidazolu v 1100 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se použije směs ethylacetátu a triethylaminu 100:4, čímž se získá 57,5 g bílé krystalické látky, která se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k alanu v 500 ml tetrahydrofuranu při teplotě 5 až 16 °C. Alan se připraví z 25 g lithiumaluminiumhydridu a 32,3 g koncentrované kyseliny sírové. Směs se míchá 45 minut při teplotě 5 °C a pak se reakce zastaví přidáním 50 ml vody, 25 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 125 ml vody. Směs se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá 44,9 g hnědé olejovité sloučeniny, která se rozpustí v 1000 ml methanolu, k roztoku se přidá 150 g mravenčanu amonného a 12 g 5% paladia na aktivním uhlí s 50 % vody. Směs se 45 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu, načež se za chlazení přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a koncentrovaný vodný roztok amoniaku k alkalizaci reakční směsi. Obě fáze se oddělí, vodná fáze se ještě 2krát extrahuje směsí tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Organické váze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi tetrahydrofuranu a n-heptanu, čímž se získá 17,3 g produktu.

·· • · • ·

·· ····

6- (piperazin-l-yl)-lH-indol

Sloučenina se připraví obdobným způsobem jako

5- (piperazin-l-yl)-lH-indol, jako výchozí látka se užije

6- amino-lH-indol podle publikace Brown a další, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5149-5150.

5-(3,5-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-lH-indol

Příprava této látky je popsána v mezinárodní přihlášce WO 94/20459.

5-(piperidin-l-yl)-lH-indol

Směs 3,4 g 5-(3,6-dihydro-2H-piridin-4-yl)-1H-indolu, 0,2 g oxidu platiny a 50 ml kyseliny octové se protřepává 24 hodin při teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 4 M roztok amoniaku v methanolu, čímž se získá 1,3 g produktu.

Příprava výsledných látek

Příklad 1

1) 5—{4 — [2—(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)ethyl]piperazin-l-yl}-lH-indoloxalát

Směs 0,5 g 5-(piperazin-l-yl)-lH-indolu, 1,04 g 1-(2-chlorethyl)-3,4-dihydrochinolin72(1H)-onu, 1,08 g bromidu lithného, 1 ml triethylaminu, 2 ml • · · * dimethylformamidu, 25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml butanonu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, heptanu a triethylaminu v poměru 50:5:5. Výsledný produkt se izoluje z tetrahydrofuranu jako 0,15 g oxalátu. ^NMRÍDMSOά<ϊ): 2.55 (t, 2H); 2.80-2.95 (m, 4H); 3.05 (s, 4H); 3.15 (s, 4H); 4.15 (t, 2H); 6.30 (s, 1H);

6.85 (d, 1H); 6.95-7.10 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 5H); 10.85 (s, 1H). MS m/z: 375 (MH+),

174.

Příklad 2

2a) 5—{4—[3—(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-y1)propan-1-yl] piperazin-l-y 1} -lH-indolhydrochlorid

Směs 1,8 g 5-(piperazin-l-yl)-ΙΗ-indolu ve 25 ml dimethylformamidu a 2,9 g 1-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu ve 100 ml butanonu se smísí s 5 ml triethylaminu a výsledná směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a triethylaminu 100:4, čímž se získá 3,0 g surového produktu ve formě oranžového oleje. Výsledný produkt se izoluje z acetonu ve formě hydrochloridu jako 0,9 g bílé krystalické látky s teplotou tání 246 až 248 °C. ^NMRCDMSO^): 2.00-2.10(m, 2H);

2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 3.25 (fa s, 6H); 3.50-3.70 (m, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.35 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 6H); 11.05 (fa s, 2H). MS m/z: 389 (MH+),

188.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

2b) 5— {—4— [4- (2~oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-1-yl ] piperazin-l-yl}-IH-indolhydrochlorid z 5-(piperazin-l-yl)-IH-indolu a l-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2 (1H)-onu, výsledný produkt má teplotu tání 233 až 236 °C.

^lH NMR (DMSO-dg): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.20 (s, 2H); 3.35 (b s, 2H); 3.45 (b s, 2H); 3.55-3.75 (m, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.40 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.35 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 11.15 (b s, 2H). MS m/z: 403 (MH+).

2c) , 6(4- [3- (2-oxo-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-1—yl]piperazin-l-yl}-lH-indoloxalát z 6- (piperazin-l-yl) -IH-indolu a l-(3-brompropan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2 (1H)-onu ^XH NMR (DMSO-de): 1.80-1.95 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75-2.90 (m, 4H); 3.00 (s, 4H); 3.20 (s, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.30 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.10-7.30 (m, 5H); 7.40 (d, 1H); 10.80 (s, 1H). MS m/z: 389 (MH+), 188.

2d, 6(4- [4- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-1-yl].piperazin-l-yl} -lH-indoloxalát z 6-(piperazin-l-yl)-IH-indolu a l(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu ^XHNMR (DMSO-dg): 1.55-1.75 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95 (t, 2H); 3.15 (s, 4H); 3.25 (s, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.30 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.00 (t, lfí); 7.10-7.30 (m, 4H); 7.40 (d, 1H); 10.80 (s, 1H). MS m/z: 403 (MH+).

2e) 5-{ 1- [3- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl) propan-1-yl ] -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl} -IH-indolhydrochlorid z 5- (3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) -IH-indolu a l-(3-brompropan-l-yl) -3,4-dihydrochinolin-2 (1H) -onu ____________ ^XH NMR (DMSO-4): 2.00-2. J5 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.752.95 (m, 4H); 3.25 (s, 4H); 3.55-3.80 (m, 2H); 3.90-4.10 (m, 2H); 6.05 (s, 1H); 6.45 (s, 1H);

7.05 (t, 1H); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.30-7.45 (m,2H); 7.65 (s, 1H); 10.30 (b s, 1H); 11.20 (s,

1H). MS m/z: 386 (MH+) 217,149.

• · · ·

2f) 5-{1-[3-(2-OXO-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-1-yl]piperidin-4-yl}-lH-indolhydrochlorid z 5-(piperidin-4-yl)-ΙΗ-indolu a 1-(3-brompropan-l-yl) -3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu.

*HNMR (DMSO-de): 1.85-2.05 (m, 6H); 2.55-2.60 (m, 2H); 2.80-2.95 (m, 3H); 3.003.15 (m, 2H); 3.15-3.20 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.35 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 6H); 9.45 (b s, 1H); 11.00 (s, 1H). MS m/z: 388 (MH+) 188. _

Příklad 3

3a) 5-{4-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-4-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indolhydrochlorid

Směs 0,3 g 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu,

0,55 g 4-(4-brombutan-l-yl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-onu a 0,75 g triethylaminu v 5 ml dimethylformamidu a 10 ml butanonu se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu 90:10:5, čímž se získá surový produkt, který se izoluje z tetrahydrofuranu jako hydrochlorid ve formě 0,3 g bílé krystalické látky.

^lH NMR (DMSO-d«): 1.55-1.70 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.40 (b s, 2H); 3.50-3.80 (m, 6H); 3.95 (t, 2H); 4.65 (s, 2H); 6.40 (s, 1H); 6.95-7.15 (m, 4H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 11.20 (s, 1H); 11.40 (b. s). MS m/z: 405 (MH+).

Obdobným způsobem je připravit také následující sloučeniny:

3b) 5-{4-[3-(1-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl)propan-1-yl] piperazin-l-yl} -lH-indolhydrochlojrid z 5-(piperazin-l-yl)-ΙΗ-indolu a 1-(3-brompropan-l• · ··* ·

-yl) -3,4-dihydroisochinolin-l (2H) -onu ^!H NMR (DMSO-de): 2.05-2.20 (m, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.30-3.80 (m, 12H); 6.40 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25-7.45 (m, 5H); 7.50 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 11.10 (s, 1H); 11.30 (b_s, lH).MSm/z: 389 (MH+), 188.

3c) .5-(4-[4-(l-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl)butan-1-yl]piperazin-l-yl} -lH-indolhydrochlorid z 5-(piperazin-l-yl)-ΙΗ-indolu a 2-(4-brombutan-l-yl) -3,4-dihydroisochinolin-l (2H) -onu ’HNMR (DMSO-de): 1.60-1.70 (m, 2H); 1.70-1.90 (m, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.153.75 (m, 14H); 6.40 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25-7.40 (m, 5H); 7.45 (t, 1H); 7.90 (d, 1H);

11.10 (s, 1H); 11.25 (b s, 1H). MS m/z: 403 (MH+).

Příklad 4

4a) 5-(4-(3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl] piperazin-l-yl} -lH-indolhydrochlorid

Suspenze 0,56 g líthiumaluminiumhydrochloridu v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě 5 °C a přidává se 0,73 g koncentrované kyseliny sírové ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě 5 °C 30 minut a pak se přidá 1,8 g 5-{4-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indolu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 15 minut při teplotě 5 °C a pak se běžným způsobem zpracuje. Výsledná látka se izoluje z acetonu jako hydrochlorid ve formě 1,4 g bílé krystalické látky. NMR (DMSO-ds): 1.S0-1.95(m,2H);

1.95-2.10 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.10-3.80 (m, 14H); 6.35 (s, 1H); 6.50 (t, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.90-7.00 (m, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 11.05 (b. s, 2H). MS m/z: 375 (MH+), 199.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu

4b) 5 — {4— [3— (3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-1-yl ] piperazin-l-yl} -lH-indolhydrochlorid z 5— {4— [4— (2-oxo-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-IH-indolu. Teplota tání 206 až 209°C.

^XH NMR (DMSO-de): 1.65-1.80 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.90-2.05 (m,

2H); 2.75-2.85 (m, 2H); 2.25 (t, 2H); 3.40 (s, 4H); 3.60 (b s, 2H); 3.70-3.90 (m, 4H); 4.00 (b s, 2H); 6.55 <s, 1H); 6.85 (b. s, 1H); 7.00-7.20 (m, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 11.45 (s, 1H); 12.00 (b. s, 1H). MS m/z: 389 (MH+),

256.

Příklad 5

5a) 5-{ 4- [3- (3, 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -3-oxopropan-l-yl]piperazin-l-yl} - lH-indolhydrochlorid

0,6 g 5-(piperazin-l-yl)-IH-indolu, 1,2 g 3-brom-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-onu a 0,41 g uhličitanu draselného se zahřívá 16 hodin na teplotu 80 °C. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu 90:5:5, čímž se získá surový produkt, který se izoluje z tetrahydrofuranu jako hydrochlorid ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 209 až 211 °C.

Ή NMR (DMSO-de): 2.75-2.85 (m, 0.8H); 2.853.00 (m, 1.2H); 3.15 (t, 2H); 3.50 (t, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.85 (s, 6H); 4.65 (s, : 1.2H); 4.75 (s, 0.8H); 6.50 (s, 1H); 7.15-7.25 (m, 4H); 7.30 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.55 (d, | 1H); 7.70 (s, 1H); 11.40 (s, 1H). MS m/z: 389 (MH+), 252,214. í

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu

5b) 5—{4—[4 —(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -4-oxobutan-1-yl]piperazin-l-yl}-IH-indol z 5-(piperazin-l-yl)-ΙΗ-indolu a 4-brom-l-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) butan-l-onu, teplota tání

122 až 125 °C. Ή NMR (DMSO-ds): 1.70-1.85 (m,2H);2.30-2.40 (m,2H); 2.402.50 (m, 2H); 2.75-2.80 (m, 0.8H); 2.85-2.90 (m, 1.2H); 3.05 (s, 4H); 3.35 (s, 4H); 3.70 (t, 2H); 4.60 (s, 1.2H); 4.70 (s, 0.8H); 6.30 (s, 1H); 6.35 (d, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.15-7.35 (m, 6H); 10.80 (s, 1H). MS m/z: 403 (MH+), 270.

Farmakologické zkoušky

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny známým a běžně používaným farmakologickým zkouškám:

Inhibice vazby [³H] YM-09151-2 na lidské dopaminové receptory D₄

Při tomto postupu se in vitro stanoví inhibice vazby 0,06 nM [³H]YM-09151-2 na membrány, klonované lidské dopaminové receptory D₄₍₂, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Metoda byla modifikována podle NEN Life Science Products, lne., technické údaje podle PC2533-10/96.

Inhibice vazby [³H] ketanserinu na receptory 5-HT₂a

Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na svou afinitu k receptorům 5-HT₂a stanovením jejich schopnosti vyvolat inhibici vazby 0,50 nM [³H]ketanserinu na membrány krysí • · mozkové kůry in vitro. Zkouška byla provedena podle publikace Sánchez a další, Drug Dev. Res. 1991, 22, 239250. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1. Vazba, hodnoty IC₅o v nM nebo % inhibice

Sloučenina č.	Vazba D₄	Vazba 5-HT_2ň
1	90 % při 50 nM	29
2a	3,2	13
2b	18	17
2c	94 % pří 50 nM	32
2d	58 % při 50 nM	46 % při 100 nM
2e	0, 97	6, 6
2f	1,6	22
3a	56 % při 50 nM	89 % při 100 nM
3b	78 % při 50 nM	90
3c	56 % při 50 nM	93 % při 100 nM
4a	2,6	27
4b	8,8	19
5a	73 % při 50 nM	29 % při 100 nM
5b	81 % při 50 nM	4,0

Sloučeniny nemají žádnou nebo mají pouze nízkou afinitu pro dopaminové receptory D₂ a některé z nich mají velmi nízkou afinitu pro alfa-1 adrenergní receptory.

Mimoto mají uvedené látky velmi dobrou rozpustnost a metabolickou stálost.

Z uvedených důvodů je tyto látky možno použít k léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, k léčení dalších psychóz, úzkostných poruch, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panické stavy a nutkavé obsesivní poruchy, deprese, agresivní stavy, kognitivní poruchy, vedlejší účinky běžných antipsychotických látek, migréna, nedostatečná pozornost, poruchy, spojené s hyperaktívitou, mimoto uvedené látky zlepšují kvalitu spánku. Zvláště vhodné jsou sloučeniny podle vynálezu pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie bez vyvolání extrapyramidových vedlejších účinků.

Farmaceutické prostředky

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.

Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje v běžném tabletovacím lisu. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobné. Mimo to je možno použít jakékoliv další pomocné látky nebo přísady, jako barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou látkou.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka rozpustí spolu s přípradnými přísadami v části rozpouštědla, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní se do vhodných ampulí nebo lahviček. K přípravě takových roztoků je možno použít jakékoliv běžně užívané přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidačníčinidla a podobně.

Dále budou uvedeny typické farmaceutické prostředky podle vynálezu a jejich složení.

1) Tablety, s obsahem 5,0 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku:

Složka mg účinná látka 5,0 laktóza 60 kukuřičný škrob 30 hydroxypropylcelulóza 2,4 mikrokrystalická celulóza 19,2 sodná sůl zesítěné karmelózy typ A 2,4 stearan hořečnatý 0,84

2) Tablety, s obsahem 0,5 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku:

Složka mg účinná látka 0,5 laktóza 46,9 kukuřičný škrob 23,5 polyvinylpyrrolidon 1,8 mikrokrystalická celulóza 14,4 sodná sůl zesítěné karmelózy typ A 1,8 stearan hořečnatý 0,63

3) Sirup, který v 1 ml obsahuje následující složky:

účinná látka 25 mg sorbitol 500 mg hydroxypropylcelulóza 15 mg glycerol 50 mg _x methylparaben 1 mg

propyIparaben ethanol látka pro úpravu chuti sodná sůl sacharinu voda

4) Roztok pro injekční složky:

účinná látka sorbitol kyselina octová sodná sůl sacharinu voda

0,1 mg 0,005 ml 0,05 mg 0,5 mg do 1 ml podání obsahuje v 1 ml následující

0,5 mg 5,1 mg 0,05 mg 0,5 mg do 1 ml

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Indolové deriváty obecného vzorce I kde

a) Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y² se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y² znamená CH2, Y³ znamená O, S nebo CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸ za předpokladu, že pouze 1 ze symbolů Y³ a Y⁴ znamená 0 nebo S,

b) Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y¹ se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y¹ znamená CH2, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴znamená 0, S nebo CHR⁸,

c) Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Za Y³ se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y³ znamená CH2 nebo CHR⁶ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR³,

W znamená chemickou vazbu, 0, S, CO,_XCS, SO nebo SO₂, • ·· · *

·· · · n znamená Ο až 5, m znamená O až 5 a n+m znamená 1 až 6 za předpokladu, že v případě W znamená atom kyslíku nebo síry, pak n > 2 a m > 1, a v případě, že W znamená CO,

CS, SO nebo SO₂, pak η > 1 a m > 1,

X znamená C, CH nebo N za předpokladu, že v případě, že X znamená C, znamená přerušovaná čára chemickou vazbu a v případě, že X znamená N nebo CH, přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu, jeden ze symbolů

R¹, R², R³ a R⁴ vyzváří vazbu k X a ostatní symboly R¹, R², R³, R⁴ a R^{5 *} a R⁹ až R¹² se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylaminoskupinu, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,

R znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, Cl-C6alkylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
2. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y² se volí ze skupiny CH₂, CO, CS, SO a S0₂ za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y² znamená CH₂, Y³ znamená 0,

S nebo CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸ za předpokladu, že pouze 1 ze symbolů Y³ a Y⁴ znamená 0 nebo S.

• · • ·*·φ
3. Indolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y² se volí ze skupiny CH2 a CO za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y² znamená CH2, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená

0, S nebo CHR⁸.
4. Indolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH₂, Y²znamená CO, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
5. Indolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH2, Y²znamená CO, Y³ znamená CH2 a Y⁴ znamená CH₂.
6. Indolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y² znamenají CH₂, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
7. Indolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Y¹ znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO, Y²znamená CH₂, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
8. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y¹ se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y¹ znamená CH2, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
9. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y¹ se volí ze skupiny CH₂ a CO za předpokladu, že alespoň jeden z těchto symbolů znamená CH₂, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.

.*· tt • » • · • 9 * · 9 · · · * ♦ · 9

9 9 9 9 9 • 9 9 9 ···· *9 9999
10. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH₂, Y¹znamená CO, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
11. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH'2, Y¹znamená CO, Y³ znamená CH2 a Y⁴ znamená CH₂.
12. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y¹ znamenají CH₂, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
13. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO, Y¹znamená CH₂, Y³ znamená CHR⁷ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
14. Indolové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO, Y¹znamená CH2, Y³ znamená CH2 a Y⁴ znamená CH₂.
15. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y³ se volí ze skupiny CH2, CO, CS, SO a S02 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z a Y³ znamená CH2 nebo CHR⁶ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
16. Indolové deriváty podle nároku 15, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y³ se volí ze skupiny CH₂ a CO, Y¹ znamená CHR⁶ a Y⁴ znamená 0,

S, nebo CHR⁸.

,:·* ·*
17. Indolové deriváty podle nároku 15, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CH₂, Y³ znamená CO, Y¹ znamená CHR⁶ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
18. Indolové deriváty podle nároku 15, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z a Y³znamenají CH₂, Y¹ znamená CHR⁶ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
19. Indolové deriváty podle nároku 15, obecného vzorce I, kde Y² znamená atom dusíku, vázaný na Z, Z znamená CO, Y³ znamená CH₂, Y¹ znamená CHR⁶ a Y⁴ znamená 0, S nebo CHR⁸.
20. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R¹, R², R³ a R⁴ tvoří vazbu k X a ostatní symboly R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ a R⁹ až R¹² se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C6alkyl,

Cl-6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, hydroxyskupina a trifluormethyl a R znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo Cl-C6alkylkarbonyl.
21. Indolové deriváty podle nároku 20, obecného vzorce I, kde R² nebo R³ tvoří vazbu k X.
22. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde X znamená N.
23. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde X znamená C.

• ··

4 4 •4 44··
24. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde X znamená CH.
25. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atomy vodíku.
26. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde R, R¹ až R⁵ a R⁹ až R¹² znamenaní atomy vodíku nebo halogenu.
27. Indolové deriváty podle nároku 1 až 19, obecného vzorce I, kde W znamená chemickou vazbu a n+m znamená 2 až 4.
28. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ze skupiny

5-{ 4-[2-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)ethyl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5—{4 — [3 — (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin- 1-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5 - { 4 - [4 - (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5-{ 4- [3- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5-{4 - [4 - (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5-{ 4- [3- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-l-yl] -3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-lH-indol,

5-{ 4- [3- (2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl) propan-1-yl]piperidin-l-yl}-lH-indol,

5-{ 4- [4- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-4-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5-{ 4- [3- (l-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl) propan-1·* · · • · · • · · · ♦ « · ·· ·· ·» • · · · · « • · · · • · · · · • · · · • · ♦· ·· · «

-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5—{4—[4— (1-oxo-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-yl) butan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5—{4—[3—(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)propan-1-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol,

5-{4-[3-(3,4-dihydro-2H-chinoiin-1-yl) propan-1-yl]piperazin-l-yl}-1H-indol,

5-{ 4- [3- (3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -3-oxopropan-l-yl]piperazin-l-yl}-IH-indol a

5—{4 —[4 —(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -4-oxobutan-l-yl]piperazin-l-yl}-lH-indol nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
29. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje indolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 28 v léčebně účinném množství spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
30. Použití indolových derivátů obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 28 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, úzkostných poruch, například generalizovaných úzkostných stavů, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, agrasivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, migrény, poruch pozornosti, poruch spojených s hyperaktivitou a pro zlepšení kvality spánku.
31. Způsob léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, úzkostných poruch, • » ··· · ·· ·· ·· • ♦ · · · « • · · · • · · · · • · · · ·*♦· ·· ··«· například generalizovaných úzkostných stavů, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, agrasivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, migrény, poruch pozornosti, poruch spojených s hyperaktivitou a pro zlepšení kvality spánku, vyznačující se tím, že se podává léčebně účinné množství indolového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 28 .