CN1439004A - 用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚衍生物 - Google Patents

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J·费尔丁
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Abstract

本发明涉及式(1)的多巴胺和5－羟色胺受体配体，其中Y1和Y2之一是与Z结合的N，Y1、Y2、Y3、Y4、Z、W、n、m、X、R和R1－R12的进一步含义与权利要求和说明书中给出的相同。本发明化合物可用于治疗某些精神病和神经病，即，神经分裂症和其它精神病、焦虑症、抑郁、偏头痛、认知障碍、ADHD以及改善睡眠。

Description

用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚衍生物
发明领域
本发明涉及对多巴胺D4受体有亲合性的一类新的吲哚衍生物。这些化合物因此可用于治疗某些精神病和神经病，尤其是精神病。这些化合物对于5-HT2A受体也有亲合性。
发明背景
多巴胺D4受体属于多巴胺D2受体亚族，被认为应对安定神经药物的抗精神病作用负责。安定神经药物主要通过对D2受体的拮抗作用发挥放力，已知其副作用是由于对大脑条纹区内的D2受体的拮抗作用造成的。然而，多把胺D4受体主要位于大脑中条纹体之外的区域，暗示着多巴胺D4受体的拮抗剂将不会有锥体束外副作用。这由抗精神病药氯氮平得到说明，该药对D4受体的亲合性比对D2受体的高，没有锥体束外副作用(Van Tol et al.Nature 1991，350，610；Hadley Medicinal Research Reviews1996，16，507-526和Sanner Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，383-393)。
一些被认为是选择性D4受体拮抗剂的D4配位体(L-745，879和U-101958)已经显示出具有抗精神病的潜力(Mansbach等，Psychopharmacology 1998，135，194-200)。然而近来有报道说，这些化合物在各种体外效力试验中是D4受体的部分激动剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896，和Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。另外还表明，作为有效的抗精神病药物的氯氮平是一种沉默拮抗剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
因此，作为D4受体的部分激动剂或拮抗剂的D4配体，可能有对抗精神病的有利作用。
多巴胺D4拮抗剂也可能对于治疗认知缺陷有用(Jentsch等，Psychopharmacology 1999，142，78-84)。
再者，已经报道了在注意力不集中活动亢进症的“原发性注意力不集中”亚型和基因编码多巴胺D4受体中的串联重复多芯现象之间存在遗传关联的证据(McGracken等，Mol.Psychiat.2000，5，531-536)。这清楚地表明在多巴胺D4受体与注意力不集中活动亢进症之间的联系，以及影响该受体的配体可能对于治疗这种特殊疾病有用。
对于作为不同5-羟色胺受体亚型的配体的各种化合物，已知有各式各样的作用。对于先前称作5-HT2受体的5-HT2A受体，已报道了以下作用，例如：
抗抑郁作用和改进睡眠质量(Meert等，Drug.Dev.Res.1989， 18，119)，减小神经分裂症的阴性症状和用传统的安定神经药治疗神经分裂症患者引起的锥体束外副作用(Gelders，Britisch J.Psychiatry 1989，155(suppl.5)33)。另外，选择性5-HT2A拮抗剂可能对于预防和治疗偏头痛(Scrp Report；“偏头痛一目前的研究和治疗趋势”；PJB Publications Ltd；1991年5月)以及治疗焦虑症(Colpart等，Psychopharmacology 1985，86，303-305和Perregaard等，Current Opinion in Therapeutic Patents 1993，1，101-128)有效。
一些临床研究将5-HT2受体亚型与攻击性行为相联系。另外，非典型的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂类安定神经药除了其多巴胺阻断性质外，还具有5-HT2受体拮抗作用，而且已报道具有抗攻击行为的作用(Connor等，Exp.Opin.Ther.Patents.1998，8(4)，350-351)。
最近，还积累了支持选择性的5-HT2A拮抗剂作为能治疗精神病阳性症状的药物的合理性的证据(Leysen等，Current PharmaceuticalDesign 1997， 3，367-390和Carlsson，Current Opinion in CPNSInvestigational Drugs 2000， 2(1)，22-4)。
因此，多巴胺D4受体配体是潜在的用于治疗神经分裂症和其它精神病的药物，而对于多巴胺D4和5-HT2A受体都具有作用的化合物可能会使对神经分裂症的阳性和阴性症状(包括抑郁症状和焦虑症状)的作用得到进一步改进。WO 98/28293中报道了与本发明化合物有关的多巴胺D4配体。其中公开的1，2-二氢化茚和二氯吲哚衍生物具有以下通式
Figure A0181184700081
其中A是吲哚，Y是完成1，2-二氢化茚或二氢吲哚的基团，其它的取代基如该申请中的定义。
WO 94/18197、EP 329168、WO 93/16073、EP 732332、WO 98/37893和WO 95/11680公开的化合物据称是可作为抗精神病药物的多巴胺D4配体，像本发明的化合物一样，它们的分子的一端有一个四氢喹啉酮或四氢异喹啉酮。然而，这些化合物不像本发明化合物那样含有吲哚。WO 93/16073的化合物也声称在5-HT2受体处具有拮抗活性。
发明概要
本发明的目的是提供在多巴胺D4受体处是部分激动剂或拮抗剂的化合物，特别是在多巴胺D4受体和5-HT2A受体处都具有作用的化合物。
因此，本发明涉及式I的新化合物或其可药用盐其中
a)Y1是与Z结合的N，Z和Y2是选自CH2、CO、CS、SO和SO2；条件是，Z和Y2中至少一个是CH2；Y3是O、S或CHR7，Y4是O、S或CHR8，条件是，Y3和Y4中只有一个是O或S；
b)Y2是与Z结合的N，Z和Y1是选自CH2、CO、CS、SO和SO2；条件是，Z和Y1中至少一个是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；
c)Y2是与Z结合的N，Z和Y3是选自CH2、CO、CS、SO和SO2，条件是，Z和Y3中至少一个是CH2；CHR6和Y4是O、S或CHR8；
W是一个键、O、S、CO、CS、SO或SO2；
n是0-5，m是0-5，且n+m是1-6；条件是，当W是O或S时，则n≥2，且m≥1；当W是CO、CS、SO或SO2时，则n≥1，且m≥1；
X是C、CH或N，条件是，当X是C时，该虚线是一个键，而当X是N或CH时，虚线表示无键；
R1、R2、R3和R4之一形成一个与X的键，而其余的R1、R2、R3、R4以及R5和R9-R12则独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、被羟基或硫羟基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、被羟基或硫羟基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲磺酰基或C1-6烷基磺酰基。
在第一实施方案中，本发明涉及的化合物中，Y1是与Z结合的N，Z和Y2是选自CH2、CO、CS、SO和SO2；条件是Z和Y2中至少一个是CH2；Y3是O、S或CHR7，Y4是O、S或CHR8，条件是Y3和Y4中只有一个是O或S。
具体的本发明化合物是以下化合物，其中：
Y1是与Z结合的N，Z和Y2是选自CH2和CO；条件是，Z和Y2中至少一个是CH2；Y3是CHR7和Y4是O、S或CHR8；
Y1是与Z结合的N，Z是CH2，Y2是CO，Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；
Y1是与Z结合的N，Z和Y2是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；和
Y1是与Z结合的N，Z是CO，Y2是CH2，Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
在第二实施方案中，本发明涉及的化合物中Y2是与Z结合的N，Z和Y1是选自CH2、CO、CS、SO和SO2；条件是，Z是Y1中至少一个是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；
具体的本发明化合物是以下化合物，其中：
Y2是与Z结合的N，Z和Y1是选自CH2和CO；条件是，Z和Y1中至少一个是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；
Y2是与Z结合的N，Z是CH2，Y1是CO；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；
Y2是与Z结合的N，Z和Y1是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；和
Y2与Z结合的N，Z是CO，Y1是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
在第三实施方案中，本发明涉及的化合物中Y2是与Z结合的N，Z和Y3是选自CH2、CO、CS、SO和SO2，条件是，Z和Y3中至少一个是CH2；Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8，
具体的本发明化合物是以下化合物，其中：
Y2是与Z结合的N，Z和Y3是选自CH2和CO；Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8；
Y2是与Z结合的N，Z是CH2，Y3是CO；Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8；
Y2是与Z结合的N，Z和Y3是CH2；Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8；和
Y2是与Z结合的N，Z是CO，Y3是CH2；Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8。
在一项具体的实施方案中，本发明涉及其中R2或R3与X成键的化合物。
在其它实施方案中，本发明涉及其中X分别是N、C或CH的化合物。
在另一项具体的实施方案中，本发明涉及的化合物中R1、R2、R3和R4之一与X成键，而其余的R1、R2、R3、R4以及R5和R9-R12是选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基和三氟甲基，R是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基。
在一项具体的实施方案中，以上本发明化合物中的R6、R7和R8是氢或卤素。
在另一项具体实施方案中，以上本发明化合物中的R、R1-R5和R9-R12是选自氢和卤素。更具体地说，R1至R4是选自氢和氟。
在另一实施方案中，以上本发明化合物中的W是一个键，且n+m是2至4。
具体的本发明化合物可以选自：
5-{4-[2-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
6-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
6-{4-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，
5-{4-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[4-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(3，4-二氢-2H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，和
5-{4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，或它们的可药用盐。
本发明化合物已发现具有对多巴胺D4受体的亲合性，是这一受体处的部分激动剂或拮抗剂。这些化合物还对5-羟色胺激活的5-HT2A受体具有亲合性。
因此，本发明化合物被认为可用于下述病症的治疗：精神分裂症的阳性和阴性症状、其它精神病、焦虑症(例如泛化性焦虑症)、恐慌症和强迫症、抑郁症、改击行为、认知障碍、常规抗精神病药物的副作用、偏头痛、注意力不集中活动亢进症，以及改善睡眠。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的至少一种如上定义的式I化合物或其酸加成盐，并优选与一种或多种可药用的载体或稀释剂组合。
在又一方面，本发明提供了如上定义的式I化合物或其可药用的酸加成盐在制造用于治疗上述疾病的药物制剂方面的用途。发明详述
通式I化合物可以以其旋光异构体的形式存在，这些旋光异构体也包括在本发明中。
术语C1-6烷基指有1-6个碳原子的支链或直链烷基，包括例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、戊基和己基。
类似地，C2-6链烯基和C2-6炔基分别代表包含一个双键和一个叁键的有2-6个碳原子的这类基团，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基等，代表其中烷基是如上定义的C1-6烷基的这类基团。
术语C3-8环烷基代表有3-8个C原子的单环或双环碳环，例如环丙基、环戊基、环己基等。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
这里所用的术语酰基是指甲酰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基或C3-8环烷基-C1-6烷基羰基，术语硫酰基则是其中的羰基被硫羰基取代的相应的酰基。
术语芳基是指碳环芳香基团，例如苯基、萘基、特别是苯基、包括甲基取代的苯基或萘基。
本发明的酸加成盐是与无毒的酸形成的可药用盐。这类有机盐的实例是与以下酸形成的盐：马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、二亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱。这类无机盐的实例是与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。
本发明的药物组合物或根据本发明制造的药物组合物可以通过任何合适的途径，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂等形式口服，或以注射用溶液的形式肠道外给药。为制备这类组合物，可以使用本领域熟知的方法，并且可以使用任何可药用的载体、稀释剂、赋形剂或本领域通常使用的其它添加剂。
本发明化合物适宜以含约0.01-100mg该化合物的单位剂型给药。
总日剂量通常为约0.05-500mg，最优选为约0.1-50mg本发明活性化合物。
本发明化合物可以制备如下：
1)将式II的哌嗪、哌啶或四氢吡啶用式III的烷基化衍生物烷基化：
Figure A0181184700131
其中R、R1-R5、R9-R12、Y1-Y4、X、Z、n、m、W和虚线和同先前的定义，L是一个离去基团，例如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基；
2)将式II的胺用式IV试剂还原性烷基化：其中R、R1-R5、R9-R12、Y1-Y4、X、Z、n、m、W和虚线如同先前的定义，E是醛基或是活化的羧酸基团；
3)用式V的烷基化衍生物将式VI化合物烷基化：其中X、R、R1-R5、R9-R12、n、m、W和虚线同先前的定义，L是一个离去基团，例如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，Y1-Y4同先前的定义，但是Y1-Y2中作为连接点的一个是NH或N-；
4)将式VII的衍生物中的四氢吡啶基双键还原
Figure A0181184700142
其中R、R1-R5、R9-R12、Y1-Y4、Z、n、m和W同先前的定义；
5)将式VIII化合物中的酰胺羰基还原：其中R、R1-R5、R9-R12、Y1-Y4、X、n、m、W、Z和虚线同先前的定义；
6)将式IX化合物中的酰胺羰基还原：
Figure A0181184700151
其中R、R1-R5、R9-R12、Y1-Y4、X、n、m、W和虚线的定义同上；
7)将式XI的胺用式X试剂还原性烷基化：
Figure A0181184700152
其中X、R、R1-R5，R9-R12、m、n、W和虚线同先前的定义，E是一个醛基或活化的羧基，Y1-Y4同先前的定义，但是Y1-Y2中作为连接点的一个是NH，而与NH相邻的环成员是CH2；
8)式XI的胺用式X试剂酰化其中X、R、R1-R5，R9-R12、m、n、W和虚线同先前的定义，E是一个醛基或活化的羧基，Y1-Y4同先前的定义，但是Y1-Y2中作为连接点的一个是NH，而与NH相邻的环成员是CH2；
于是式(I)化合物以游离碱形式或其可药用的酸加成盐形式被分离出来。
根据方法1)和3)的烷基化通常在惰性有机溶剂中，例如在适当沸腾的醇或酮中，优选在有机或无机碱(碳酸钾、二异丙基乙胺或三乙胺)存在下于回流温度进行。或者是，烷基化反应可以在与沸点不同的某个固定温度下，在上述的一种溶剂或在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中进行，优选在碱存在下进行。
一些式(II)的胺是文献中已知的，或者可以类似地制备(见WO98/28293，美国专利5,576319或WO 94/20459)。式(II)的哌嗪可以由硝基吲哚制备，将硝基还原成苯胺，随后利用本领或熟练化学家显而易见的方法进行哌嗪合成(也见Kruse等，Recl.Trav.Chim.，Pays-Bas.1988，107，303-309)。诸如5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚等哌啶可以由相应的四氢哌啶(WO 94/20459)制备。式(III)的烷基化试剂是文献中已知的(见Oshiro等，J.Med.Chem.2000，43，177-189和EP-B1-512525)，或者可以利用本领域熟练的化学家显而易见的方法按照类似的合成顺序制备(见Kowalski等，J.Heterocyclic Chem.2000，37，187-189，Mokrosz等，Pharmazie 1997，52，423-428和Misztal等，Med.Chem.Res.1992，2，82-87)。式(V)的烷基化试剂可以利用本领域熟练的化学家显而易见的方法制备，式(VI)化合物有现成商品或是在文献中有介绍。
根据方法2)和7)的还原性烷基化是用标准的文献方法完成的。此反应可分两步进行，例如，利用通过羧酸酰氯的标准方法或者使用例如二环己基碳化二亚胺等偶联剂使式(II/XI)衍生物与试剂(IV/X)偶联，然后将得到的酰胺用氢化铝锂或铝烷还原。此反应也可以用标准的单釜步骤完成。式(IX/X)的醛或羧酸可以按照与对式(III/V)烷基化试剂所述的类似合成顺序制备，但是使用缩醛保护的卤代链烷醛衍生物或者相应的被保护的羧酸衍生物。
根据方法3)(其中Y1、Y2或Y3是CO、CS、SO或SO2)的烷基化反应可方便利用(VI)的氮阴离子与(V)反应来完成。式(VI)的氮阴离子可以在惰性有机溶剂中，例如在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，在烷基化之前使用强碱(如NaH)来产生。
根据方法4)的双键还原反应一般是在Parr装置中通过低压(＜3atm)下的催化加氢来完成，或者是利用还原剂，例如在惰性溶剂(如四氢呋喃(THF)、二噁烷或乙醚)中由NaBH4和三氟乙酸原位生成的二硼烷或硼氢衍生物来完成。式(VII)的起始物可以用方法1)、3)、7)和8)制备。
根据方法5)和6)的酰胺基的还原最宜用氢化铝锂或铝烷在惰性溶剂(例如四氢呋喃(THF)或乙醚)中于0℃至回流温度下进行。式(VIII)起始物可以用方法2)和3)制备，而式(IX)起始物可以用方法1)、7)和8)制备。
根据方法8)的酰化可方便地用偶联剂，例如二环己基碳化二亚胺进行。实验部分
熔点是用Büchi B-540装置测定，未作校正。质谱是在装有APCI源的PE Sciex API 150 EX仪器上得到，采用交替扫描法以得到分子量信息。分子离子MH+是在低孔压(5-20V)下得到，碎裂在高孔压(100-200V)下得到。1H NMR谱在一台Bruker Avance DRX 500仪器上于500.13MHz记录，或在Burker AC 250仪器上于250.13MHz记录。使用氘化的氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂。采用TMS作为内部参照标准。化学位移表达成ppm值。对于NMR信号中的多重性采用以下缩写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双重双峰，dt＝双重三峰，dq＝双重四峰，tt＝三重三峰，m＝多重峰，b＝宽峰。与酸性质子相应的NMR信号一般都省略。结晶化合物中的水含量用Karl Fischer滴定法测定。对于柱色谱法，使用Kieselgel 60型硅胶，ASTM 40-60目。
实施例中间体的制备A.烷基化试剂1-(2-氯乙基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将氢化钠(3.0g，60％于矿物油中)和二甲基甲酰胺(100ml)的悬浮液保持在15-18℃，随后加入3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(10.0g)在二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液。形成的混合物在室温下搅拌60分钟后，在20℃下加入乙酸2-氯乙基酯(10.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液。将形成的混合物在80℃加热2.5小时，冷却并倒在冰上。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/庚烷，1∶1)得到粗产物1-(2-乙酰氧基乙基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)酮(10.2g)。将它与甲醇钠(2.5ml，30％甲醇溶液)和甲醇(250ml)的混合物在室温下搅拌16小时，随后减压浓缩。残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/庚烷，1∶1)，得到相应的醇，为红色晶态化合物(4.9g)。将此醇溶在四氢呋喃(100ml)中，加入三乙胺(8.2ml)。将形成的混合物冷却至5-6℃，随后加入甲磺酰氯(2ml)的四氢呋喃(25ml)溶液。将混合物过滤，减压蒸发至干。将残余物溶在二甲基甲酰胺(50ml)中，加入氯化锂(4.9g)，将形成的混合物在70℃加热5分钟。将该混合物倒在盐水上，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/庚烷，1∶1)，得到红色油状产物(2.9g)。1-(3-溴丙-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮将氢化钠(6.8g，在矿物油中60％)和二甲基甲酰胺(200ml)的混合物保持在20-25℃，随后加入3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(25.0g)的二甲基甲酰胺(180ml)溶液。形成的混合物在室温下搅拌10分钟，然后在20-35℃下加入1，3-二溴丙烷(172g)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液。形成的混合物在30℃搅拌20分钟，减压浓缩。将残余物倒在冰上，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷，1∶1)，得到黄色油状产物(27g)。
以下化合物用类似方式制备：1-(4-溴丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
由3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和1，4-二溴丁烷制备1-(5-溴戊-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
由3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和1，5-二溴丁烷制备4-(4-溴丁-1-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
由3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和1，4-二溴丁烷制备2-(3-羟基丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
由3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和3-溴丙醇制备2-(4-溴丁-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
由3，4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮和1，4-二溴丁烷制备1-(3-溴丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
将化合物2-(3-羟基丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮溶于四氢呋喃(100ml)中，加入三乙胺(5.2ml)。将形成的混合物冷却至6-11℃，随后加入甲磺酰氯(1.4ml)的四氢呋喃(25ml)溶液。将该混合物在5℃下搅拌10分钟，过滤并减压浓缩。残余物溶在丙酮(250ml)中，加入溴化锂(6.5g)，形成的混合物在回流下沸腾2小时。将混合物倒在盐水上，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷，1∶2)，得到黄色油状产物2.7g。3-溴-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮
将3，4-二氢-1H-异喹啉(18.4g)和三乙胺(19g)的溶液冷却至5℃，随后加入3-溴丙酰氯(25g)的四氢呋喃(50ml)溶液。形成的混合物在5℃搅拌45分，过滤并减压浓缩，使用前不作进一步纯化。
以下化合物用类似方式制备：4-溴-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-酮
由3，4-二氢-1H-异喹啉和4-溴丁酰氯制备B.胺类5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚
将5-硝基-1H-吲哚(34g)、钯/活性炭(Pd 5％，水50％)(2.5g)和乙酸乙酯的混合物在室温和3个气压的氢气下摇动1.5小时。将混合物过滤，减压除去溶剂，得到晶态化合物(28g)，将其溶于四氢呋喃(400ml)中。随后将该溶液加到N-苄基亚氨基二乙酸(54.4g)和1，1’-羰基二咪唑(82.4g)在四氢呋喃(1100ml)中的沸腾混合物中，形成的混合物在回流下沸腾3小时。将混合物过滤，减压浓缩。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/三乙胺，100∶4)，得到白色晶态化合物(57.5g)，将其溶在四氢呋喃(300ml)中，在5-16℃下加到铝烷/四氢呋喃(500ml)中。该铝烷是由氢化铝锂(25g)和浓硫酸(32.3g)制得。将混合物在5℃搅拌45分，随后加水(50ml)、15％氢氧化钠水溶液(25ml)和水(125ml)使反应停止。将混合物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到棕色油状化合物(44.9g)。将其溶于甲醇(1000ml)，加入甲酸铵(150g)和钯/活性炭(Pd 5％，水50％)(12g)。将混合物在回流下沸腾45分，冷却，过滤和减压浓缩。将残余物溶在四氢呋喃/乙酸乙酯中，在冷却下加入盐水和浓氨水以得到碱性反应混合物。分离两相，水相用四氢呋喃/乙酸乙酯再萃取2次。合并的有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物自四氢呋喃/正庚烷中结晶，得以标题化合物(17.3g)。6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚
按照与5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚相似的方式，由6-氨基-1H吲哚(Brown等，J.Am.Chem.Soc.1954， 76，5149-5150)出发制备。5-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚
见WO 94/20459。5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚
将5-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚(3.4g)、氧化铂(0.2g)和乙酸(50ml)的混合物在室温和3气压的氢气下摇动24小时。将混合物过滤，减压蒸发溶剂。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：4M的氨/甲醇溶液)，得到标题化合物(1.3g)。本发明化合物的制备
实施例11，5-{4-[2-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-1H- 吲哚，草酸盐
将5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚(0.5g)、1-(2-氯乙基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.04g)、溴化锂(1.08g)、三乙胺(1ml)、二甲基甲酰胺(2ml)、四氢呋喃(25ml)和丁酮(25ml)的混合物回流沸腾5小时。将混合物过滤，减压浓缩。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷/三乙胺，50∶5∶5)。标题化合物以草酸盐形式从四氢呋喃中分离(0.15g)。
                                                                   1H NMR(DMSO-d6)：2.55(t，2H)；2.80-2.95(m，4H)；3.05(s，4H)；3.15(s，4H)；4.15(t，2H)；6.30(s，1H)；6.85(d，1H)；6.95-7.10(m，2H)；7.15-7.35(m，5H)；10.85(s，1H).MS m/z：375(MH+)，174.
实施例22a，5-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1- 基}-1H-吲哚，盐酸盐
向5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚(1.8g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液和1-(3-溴丙-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2.9g)的丁酮(100ml)溶液的混合物加入三乙胺(5ml)，在回流下沸腾4小时。将混合物过滤并减压浓缩，残余物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/三乙胺，100∶4)，得到橙色油状粗产物(3.0g)。标题化合物以盐酸盐形式由丙酮中分离，为白色晶体化合物(0.9g)。Mp 246-248℃。
                                           1H NMR(DMSO-d6)：2.00-2.10(m，2H)；2.55(t，2H)；2.90(t，2H)；3.25(broad s，6H)；3.50-3.70(m，4H)；3.95(t，2H)；6.35(s，1H)；6.95(d，1H)；7.05(t，1H)；7.15-7.40(m，6H)；11.05(broad s，2H).MS m/z：389(MH+)，188.
以下化合物按类似方式制备：2b，5-{4-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌嗪-1- 基}-1H吲哚，盐酸盐
由5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚和1-(4-溴丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮制备。
Mp 233-236℃.1H NMR(DMSO-d6)：1.55-1.65(m，2H)；1.75-1.85(m，2H)；2.55(t，2H)；2.85(t，2H)；3.20(s，2H)；3.35(broad s，2H)；3.45(broad s，2H)；3.55-3.75(m，4H)；3.95(t，2H)；6.40(s，1H)；7.00(t，1H)；7.05(d，1H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.35(s，1H)；7.40(d，1H)；11.15(broad s，2H).MS m/z：403(MH+).2c，6-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}- 1H-吲哚，草酸盐
由6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚和1-(3-溴丙-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮制备。
1H NMR(DMSO-d6)：1.80-1.95(m，2H)；2.55(t，2H)；2.75-2.90(m，4H)；3.00(s，4H)；3.20(s，4H)；3.95(t，2H)；6.30(s，1H)；6.80(d，1H)；6.85(s，1H)；7.00(t，1H)；7.10-7.30(m，5H)；7.40(d，1H)；10.80(s，1H).MS m/z：389(MH+)，188.2d，6-{4-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌嗪-1- 基}-1H-吲哚，草酸盐
由6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚和1-(4-溴丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮制备。
1H NMR(DMSO-d6)：1.55-1.75(m，4H)；2.55(t，2H)；2.85(t，2H)；2.95(t，2H)；3.15(s，4H)；3.25(s，4H)；3.95(t，2H)；6.30(s，1H)；6.80(d，1H)；6.90(s，1H)；7.00(t，1H)；7.10-7.30(m，4H)；7.40(d，1H)；10.80(s，1H).MS m/z：403(MH+).2e，5-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢 -2H吡啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐
由5-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚和1-(3-溴丙-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮制备。
                        1H NMR(DMSO-d6)：2.00-2.15(m，2H)；2.55(t，2H)；2.75-2.95(m，4H)；3.25(s，4H)；3.55-3.80(m，2H)；3.90-4.10(m，2H)；6.05(s，1H)；6.45(s，1H)；7.05(t，1H)；7.15-7.30(m，4H)；7.30-7.45(m，2H)；7.65(s，1H)；10.30(b s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z：386(MH+)217，149.2f，5-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-)丙-1-基]哌嗪-4-基}- 1H-吲哚，盐酸盐
由5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(3-溴丙-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮制备。
1H NMR(DMSO-d6)：1.85-2.05(m，6H)；2.55-2.60(m，2H)；2.80-2.95(m，3H)；3.00-3.15(m，2H)；3.15-3.20(m，2H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；6.35(s，1H)；6.95(d，1H)；7.05(t，1H)；7.15-7.40(m，6H)；9.45(b s，1H)；11.00(s，1H).MS m/z：388(MH+)188.
实施例33a，5-{4-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基] 哌嗪}-1H-吲哚，盐酸盐
将5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.3g)、4-(4-溴丁-1-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.55g)和三乙胺(0.75g)在二甲基甲酰胺(5ml)和丁酮(10ml)中的混合物回流沸腾6小时。将混合物减压浓缩，残余物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，90∶10∶5)，得到粗产物，将其以盐酸盐形式自四氢呋喃中分离，为白色晶体化合物(0.3g)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.55-1.70(m，2H)；1.80-1.90(m，2H)；3.20(t，2H)；3.40(broad s，2H)；3.50-3.80(m，6H)；3.95(t，2H)；4.65(s，2H)；6.40(s，1H)；6.95-7.15(m，4H)；7.25(d，1H)；7.40(s，1H)；7.45(d，1H)；11.20(s，1H)；11.40(broad s).MS m/z：405(MH+).
以下化合物按类似方式制备：3b，5-{4-[3-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丙-1-基]哌嗪-1- 基}-1H-吲哚，盐酸盐
由5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚和1-(3-溴丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮制备。
        1H NMR(DMSO-d6)：2.05-2.20(m，2H)；3.05(t，2H)；3.20(t，2H)；3.30-3.80(m，12H)；6.40(s，1H)；7.05(d，1H)；7.25-7.45(m，5H)；7.50(t，1H)；7.90(d，1H)；11.10(s，1H)；11.30(broad s，1H).MS m/z：389(MH+)，188.3c，5-{4-[4-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丁-1-基]哌嗪-1- 基}-1H-吲哚，盐酸盐
由5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚和2-(4-溴丁-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮制备。
      1H NMR(DMSO-d6)：1.60-1.70(m，2H)；1.70-1.90(m，2H)；3.00(t，2H)；3.15-3.75(m，14H)；6.40(s，1H)；7.05(d，1H)；7.25-7.40(m，5H)；7.45(t，1H)；7.90(d，1H)；11.10(s，1H)；11.25(broad s，1H).MS m/z：403(MH+).
实施例44a，5-{4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲 哚，盐酸盐
将氢化铝锂(0.56g)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液于5℃下搅拌，随后加入在四氢呋喃(25ml)中的浓硫酸(0.73g)。将混合物在5℃搅拌30分，随后加入在四氢呋喃(50ml)中的5-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚(1.8g)。将混合物在5℃搅拌15分钟后，进行标准的后处理。以盐酸盐形式从丙酮中分离出标题化合物，为白色晶体化合物(1.4g)。
                                        1H NMR(DMSO-d6)：1.80-1.95(m，2H)；1.95-2.10(m，2H)；2.65-2.75(m，2H)；3.10-3.80(m，14H)；6.35(s，1H)；6.50(t，1H)；6.65(d，1H)；6.90(d，1H)；6.90-7.00(m，2H)；7.25(s，1H)；7.30-7.40(m，2H)；11.05(broad s，2H).MS m/z：375(MH+)，199.
以下化合物按类似方式制备：4b，5-{4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲 哚，盐酸盐
由5-{4-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚制备。Mp 206-209℃.1H NMR(DMSO-d6)：1.65-1.80(m，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.90-2.05(m，2H)；2.75-2.85(m，2H)；2.25(t，2H)；3.40(s，4H)；3.60(broad s，2H)；3.70-3.90(m，4H)；4.00(broad s，2H)；6.55(s，1H)；6.85(broad s，1H)；7.00-7.20(m，3H)；7.35(d，1H)；7.50(s，1H)；7.55(d，1H)；7.80(s，1H)；11.45(s，1H)；12.00(broad s，1H).MS m/z：389(MH+)，256
实施例55a，5-{4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌嗪-1- 基}-1H-吲哚，盐酸盐
将5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚(0.6g)、3-溴-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮(1.2g)和碳酸钾(0.41g)的混合物在80℃加热16小时。将混合物减压浓缩，残余物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，90∶5∶5)，得到粗产物，将其以盐酸盐形式从四氢呋喃中分离，为白色晶体化合物。Mp 209-211℃。
                                   1H NMR(DMSO-d6)：2.75-2.85(m，0.8H)；2.85-3.00(m，1.2H)；3.15(t，2H)；3.50(t，2H)；3.65(s，2H)；3.75(t，2H)；3.85(s，6H)；4.65(s，1.2H)；4.75(s，0.8H)；6.50(s，1H)；7.15-7.25(m，4H)；7.30(d，1H)；7.45(s，1H)；7.55(d，1H)；7.70(s，1H)；11.40(s，1H).MS m/z：389(MH+)，252，214.
以下化合物按类似方式制备：5b，5-{4-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌嗪-1- 基}-1H-吲哚
由5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚和4-溴-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-酮制备。Mp 122-125℃。
                   1H NMR(DMSO-d6)：1.70-1.85(m，2H)；2.30-2.40(m，2H)；2.40-2.50(m，2H)；2.75-2.80(m，0.8H)；2.85-2.90(m，1.2H)；3.05(s，4H)；3.35(s，4H)；3.70(t，2H)；4.60(s，1.2H)；4.70(s，0.8H)；6.30(s，1H)；6.35(d，1H)；7.00(s，1H)；7.15-7.35(m，6H)；10.80(s，1H).MS m/z：403(MH+)，270.药理试验
本发明化合物普遍承认的可靠试验进行检验。这些试验如下：抑制[ 3 H]YM-09151-2与人多巴胺D 4，2 受体的结合
用这种方法，在体外测定药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM)与表达在CHO细胞内的人克隆的多巴胺D4，2受体的膜之结合的抑制作用。方法是改良自NEN Life Science Products，Inc.，技术资料证书PC2533-10/96。抑制[ 3 H]酮色林与5-HT 2A 受体的结合
通过体外测定化合物对于[3H]酮色林(0.50nM)与得自鼠脑(皮层)的膜的结合的抑制能力，试验化合物对于5-HT2A受体的亲合性。
得到的结果列在表1中：
                  表1
化合物编号  D4-结合  5-HT2A-结合
 1  90％在50nM  29
 2a  3.2  13
 2b  18  17
 2c  94％在50nM  32
 2d  58％在50nM  46％在100nM
 2e  0.97  6.6
 2f  1.6  22
 3a  56％在50nM  89％在100nM
 3b  78％在50nM  90
 3c  56％在50nM  93％在100nM
 4a  2.6  27
 4b  8.8  19
 5a  73％在50nM  29％在100nM
 5b  81％在50nM  4.0
结合性数据(IC50值，nM)；或抑制％。
一般，本发明化合物已被发现能有效地抑制[3H]YM-09151-2与多巴胺D4受体的结合。这些化合物还在Gazi等人于Br.J.Pharmcol，1999，128，613-620中所述的功能试验中进行了试验，结果表明它们是多巴胺D4受体的拮抗剂或部分激动剂。
这些化合物在体外试验中还被发现能抑制[3H]酮色林与5-HT2A受体的结合。
除上述试验外，本发明化合物还进行了以下试验：抑制[ 3 H]螺旋哌啶苛与鼠多巴胺D 2 受体的结合
利用这一方法，体外测定了药物对于[3H]螺旋哌啶苯(0.5nM)与鼠纹状体的膜中多巴胺D2受体结合的抑制作用。方法和结果在Hyttel等，J.Neurochem.1985， 44，1615-1622.抑制[ 3 H]哌唑嗪与鼠α-1-受体的结合
利用这一方法，体外测定了药物对于[3H]哌唑嗪(0.25nM)与鼠脑的膜中α-1-受体的结合的抑制作用。方法改良自Hyttel等，J.Neurochem.1985，44，1615-1622。
这些化合物对于多巴胺D2受体没有或只有很低的亲合性，一些化合物对于α-1肾上腺素能受体有很低的亲合性。
另外，一些化合物还具有有利的良好溶解度和代谢稳定性。
因此，本发明化合物被认为可用于治疗神经分裂症的阳性和阴性症状、其它神经病、焦虑症(例如泛化性焦虑症)、恐慌症和强迫症、抑郁、攻击性行为、认知障碍、常规抗精神病药引起的副作用、偏头痛、注意力不集中活动亢进症等，以及改善睡眠质量。特别是，本发明化合物被认为可用于治疗神经分裂症的阳性和阴性症状而不会诱发锥体束外副作用。制剂实施例
本发明的药物制剂可以用本领域的常规方法制备。
例如：片剂可以通过将活性成分与常用辅剂和/或稀释剂混合后在常规压片机中压制得到。辅剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、土豆淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。其它常作此用的任何辅剂或添加剂，例如，着色剂、矫味剂、防腐剂等，也可使用，只要它们与活性成分相容。注射用溶液可以配制如下：将活性成分和可能的添加剂溶于一部分注射用的溶剂中，优选无菌的水，将该溶液调节至所要的体积，灭菌后装入合适的安瓿或小瓶中。可以加入本领域通常使用的任何合适的添加剂，例如渗透压调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明制剂处方的典型实例如下：1)按游离碱计算，含5.0mg活性化合物的片剂活性化合物                                      5.0mg乳糖                                            60mg玉米淀粉                                        30mg羟丙基纤维素                                    2.4mg微晶纤维素                                      19.2mg交联的羧甲基纤维素钠，A型                       2.4mg硬脂酸镁                                        0.84mg2)按游离碱计算，含0.5mg活性化合物的片剂活性化合物                                    0.5mg乳糖                                          46.9mg玉米淀粉                                      23.5mg聚乙烯吡咯烷酮                                1.8mg微晶纤维素                                    14.4mg交联的羧甲基纤维素钠，A型                     1.8mg硬脂酸镁                                      0.63mg3)糖浆剂，每毫升含：活性化合物                                    25mg山梨醇                                        500mg羟丙基纤维素                                  15mg甘油                                          50mg对羟基苯甲酸甲酯                              1mg对羟基苯甲酸丙酯                              0.1mg乙醇                                          0.005ml矫味剂                                        0.05mg糖精钠                                        0.5mg水                                            至1ml4)注射用溶液，每毫升含：活性化合物                                    0.5mg山梨醇                                        5.1mg乙酸                                          0.05mg糖精钠                                        0.5mg水                                            至1ml

Claims (31)

1.一种式(I)的吲哚衍生物或其可药用盐其中
a)Y1是与Z结合的N，Z和Y2选自CH2、CO、CS、SO和SO2，条件是，Z和Y2中至少一个是CH2；Y3是O、S或CHR7，Y4是O、S或CHR8，条件是，Y3和Y4中只有一个是O或S；
b)Y2是与Z结合的N，Z和Y1选自CH2、CO、CS、SO和SO2，条件是，Z和Y1中至少一个是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；
c)Y2是与Z结合的N，Z和Y3选自CH2、CO、CS、SO和SO2，条件是，Z和Y3中至少一个是CH2；Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8；
W是一个键、O、S、CO、CS、SO或SO2；
X是C、CH或N，条件是，当X为C时，虚线代表一个键，而当X为N或CH时，虚线表示没有键；
n是0-5，m是0-5，且n+m是1-6；条件是，当W是O或S时，则n≥2，且m≥1；
当W是CO、CS、SO或SO2时，则n≥1，且m≥1；
R1、R2、R3和R4中之一与X成键，其余的R1、R2、R3、R4以及R5和R9-R12独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、被羟基或硫羟基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R是氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被羟基或硫羟基取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-6烷基，酰基，硫代酰基，三氟甲磺酰基和C1-6烷基磺酰基。
2.权利要求1的化合物，其中Y1是与Z结合的N，Z和Y2选自CH2、CO、CS、SO和SO2，条件是，Z和Y2中至少一个是CH2；Y3是O、S或CHR7，Y4是O、S或CHR8，条件是，Y3和Y4中只有一个是O或S。
3.权利要求2的化合物，其中Y1是与Z结合的N，Z和Y2选自CH2和CO，条件是，Z和Y2中至少一个是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
4.权利要求2的化合物，其中Y1是与Z结合的N，Z是CH2，Y2是CO，Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
5.权利要求2的化合物，其中Y1是与Z结合的N，Z是CH2，Y2是CO，Y3是CH2，Y4是CH2。
6.权利要求2的化合物，其中Y1是与Z结合的N，Z和Y2是CH2，Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
7.权利要求2的化合物，其中Y1是与Z结合的N，Z是CO，Y2是CH2，Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
8.权利要求1的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z和Y1选自CH2、CO、CS、SO和SO2，条件是，Z和Y1中至少一个是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
9.权利要求8的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z和Y1选自CH2和CO，条件是，Z和Y1中至少一个是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
10.权利要求8的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z是CH2，Y1是CO，Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
11.权利要求8的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z是CH2，Y1是CO，Y3是CH2，Y4是CH2。
12.权利要求8的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z和Y1是CH2，Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
13.权利要求8的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z是CO，Y1是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。
14.权利要求8的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z是CO，Y1是CH2，Y3是CH3，Y4是CH2。
15.权利要求1的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z和Y3选自CH2、CO、CS、SO和SO2，条件是，Z和Y3中至少一个是CH2；Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8。
16.权利要求15的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z和Y3选自CH2和CO；Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8。
17.权利要求15的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z是CH2，Y3是CO，Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8。
18.权利要求15的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z和Y3是CH2，Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8。
19.权利要求15的化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z是CO，Y3是CH2，Y1是CHR6，Y4是O、S或CHR8。
20.权利要求1-19的化合物，其中R1、R2、R3和R4中之一与X成键，其余的R1、R2、R3、R4以及R5和R9-R12选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基和三氟甲基，R是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基。
21.权利要求20的化合物，其中R2或R3与X成键。
22.权利要求1-19的化合物，其中X是N。
23.权利要求1-19的化合物，其中X是C。
24.权利要求1-19的化合物，其中X是CH。
25.权利要求1-19的化合物，其中R6、R7和R8是氢。
26.权利要求1-19的化合物，其中R、R1-R5和R9-R12是氢或卤素。
27.权利要求1-19的化合物，其中W是一个键，n+m是2至4。
28.权利要求1的化合物，该化合物是选自：
5-{4-[2-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
6-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
6-{4-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，
5-{4-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[4-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，
5-{4-[3-(3，4-二氢-2H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，和
5-{4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌嗪-1-基}-1H-吲哚，或它们的可药用盐。
29.一种药物组合物，其中特征在于，它含有治疗有效量的权利要求1-28中任一项的化合物，以及一种或多种可药用的载体或稀释剂。
30.权利要求1-28的化合物在制造用于治疗下述病症及改善睡眠的药物中的应用：神经分裂症的阳性和阴性症状，其它精神病，焦虑症(如泛化性焦虑症)，恐慌症和强迫症，抑郁，攻击性行为，认知障碍，常规抗精神病药引起的副作用，偏头痛，注意力不集中活动亢进症和改善睡眠。
31.一种治疗神经分裂症的阳性和阴性症状，其它精神病，焦虑症(如泛化性焦虑症)，恐慌症和强迫症，抑郁，攻击性行为，认知障碍，常规抗精神病药引起的副作用，偏头痛，注意力不集中活动亢进症和改善睡眠的方法，包括服用治疗上可接受数量的权利要求1-28中任一项的化合物。
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