CN1437597A - 取代的苯基－哌嗪衍生物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供下式(I)化合物，其中R1－R8、X、Y、Z、n和m的定义见说明书。本发明化合物对5－HT1A受体具有亲合力。

Description

取代的苯基-哌嗪衍生物及其制备和用途
本发明涉及有效结合5-HT1A受体的新型取代的苯基-哌嗪衍生物、含有这些化合物的药用组合物及其用于治疗某些精神和神经疾病的用途。本发明的许多化合物还是5-羟色胺重摄取的有效抑制剂和/或D3/D4配体，因此认为它们尤其可用于治疗抑郁症和精神病。
背景技术
临床和药理学研究表明，5-HT1A激动剂和部分激动剂可用于治疗各种情感障碍，例如泛化性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、抑郁症和攻击行为。
还报道5-HT1A配体可用于治疗局部缺血。
Schechter等(Serotonin，1997，第2卷，第7期)综述了5-HT1A拮抗剂以及根据这些拮抗剂的临床前和临床资料提出的潜在治疗目标。据述，5-HT1A拮抗剂可以用于治疗精神分裂症、老年性痴呆、与阿尔茨海默病有关的痴呆，而且与SSRI抗抑郁药物联合还可用于治疗抑郁症。
5-HT重摄取抑制剂是众所周知的抗抑郁药物，可用于恐慌病和社会恐怖症。
若干研究评价了联合给予抑制5-羟色胺重摄取的化合物和5-HT1A受体拮抗剂的疗效(Innis，R.B.等，Eur.J.Pharmacol.，1987，143，第195-204页，Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，第1064-1070页，Blier，P.等，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)。这些研究发现联合应用5-HT1A受体拮抗剂和5-羟色胺重摄取抑制剂产生治疗作用更快。
多巴胺D4受体属于多巴胺D2亚家族受体，人们认为该受体与安定药的抗精神病作用有关。安定药主要通过拮抗D2受体发挥其作用，已知其副作用是由于拮抗脑纹状体区的D2受体所致。然而，多巴胺D4受体主要位于纹状体以外的脑区，提示多巴胺D4受体拮抗剂没有锥体束外的副作用。可以说明这一点的是抗精神药物氯氮平，氯氮平对D4受体的亲合力更高(与D2受体相比)而且没有锥体束外的副作用(Van Tol等，Nature 1991，350，610；Hadley Medicinal ResearchReviews 1996，16，507-526和Sanner Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，383-393)。
已经证实许多假定为选择性D4受体拮抗剂(L-745，879和U-101958)的D4配体具有抗精神病潜力(Mansbach等，Psychopharmacology 1998，135，194-200)。然而，最近报道，上述化合物在各种体外效能测定中为部分D4受体激动剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896；Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。此外，证实作为有效抗精神病药物的氯氮平为沉默拮抗剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
因此，为部分D4受体激动剂或拮抗剂的D4配体可能具有有益的抗精神病作用。
多巴胺D4拮抗剂也可以用于治疗认知缺陷(Jentsch等，Psychopharmacology 1999，142，78-84)。
还提出多巴胺D4拮抗剂可用于减轻L-多巴治疗帕金森病引起的运动障碍(Tahar等，Eur.J.Pharmacol.2000，399，183-186)。
多巴胺D3受体也属于多巴胺D2亚家族受体，它们优先位于大脑边缘区(Sokoloff等，Nature，1990，347，146-151)，例如听神经核，在这些部位的多巴胺受体阻断与抗精神病作用有关(Willner Int.ClinicalPsychopharmacology 1997，12，297-308)。此外，已经报道精神分裂症患者大脑边缘部分中D3受体水平升高(Gurevich等，Arch.Gen.Psychiatry1997，54，225-32)。所以，D3受体拮抗剂可能具有有效抗精神病治疗的潜能，而没有主要通过阻断D2受体发挥作用的传统抗精神病药物的锥体束外的副作用(Shafer等，Psychopharmacology 1998，135，1-16；Schwartz等，Brain Research Reviews 2000，31，277-287)。
而且，D3受体阻断对前额叶皮质产生轻微刺激作用(Merchant等，Cerebral Cortex 1996，6，561-570)，可能对精神分裂症伴有的违拗症状和认知缺陷具有有益的作用。此外，多巴胺D3拮抗剂可逆转D2拮抗剂引起的EPS(Millan等，Eur.J.Pharmacol.1997，321，R7-R9)，而且不会引起催乳素变化(Reavill等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，294，1154-1165)。因此，抗精神病药物的D3拮抗特性可减轻违拗症状和认知缺陷，改善有关EPS和激素改变的副作用类型。
此外，认为多巴胺D3激动剂可用于治疗精神分裂症(Wustow等，Current Pharmaceutical Design 1997，3，391-404)。
所以，认为作用于5-HT1A受体的药物，包括激动剂和拮抗剂在治疗神经疾病和精神疾病中均具有潜在的用途，因而极其需要这类药物。此外，同时具有有效的5-羟色胺重摄取抑制活性和/或D4和/或D3活性的拮抗剂特别可用于治疗各种精神病和神经疾病。
以前已有关于本发明化合物的结构类似的化合物的介绍。
WO 9902516介绍噻吩衍生物用作5-HT1A受体配体。
WO 9726252介绍哌嗪基衍生物用作杀虫剂。
WO 9514004介绍取代的烷基氨基-哚哚衍生物为5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D-衍生物。
目前发现某些类型的苯基-哌嗪衍生物的化合物高亲合力结合5-HT1A受体。此外，发现其中许多化合物具有其它非常有益的特性，即5-羟色胺重摄取有效抑制活性和/或对D4和/或D3受体具有亲合性。
发明概述
因此，本发明涉及通式I的新型化合物：其中Z为NH、NR、O或S；R为氢、C1-6-烷基；R7和R8独立为氢、卤素、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、CN、CF3或C1-6-烷氧基；或者R7和R8一起构成与苯环稠合的5-或6-元芳基或杂芳基；Y为N、C或CH；虚线为一个任选的键；R6和R6’为H或C1-6-烷基；X为-O-或-S-；n为2、3、4或5；m为2或3；R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-链烯基、C1-6-链炔基、C3-8-环烷基、芳基、羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3- 8-环烷氧基、C1-6-烷基硫基(sulfanyl)、酰基、NR9R10，其中R9和R10独立为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、C3-8-环烷基或芳基；或者R9和R10与其连接的氮一起构成1-吗啉基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯基或吡唑基，所有这些基团可以进一步被C1-6-烷基取代；或者R1-R5中两个相邻取代基一起构成选自以下与苯环稠合的环：其中W为O或S，R’和R”为氢或C1-6-烷基。
本发明化合物对5-HT1A受体具有亲和力。因此，本发明提供：
用作药物的上述化合物；
包含治疗有效量的至少一种以上定义的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐或其前体药物以及与之混合的一种或更多种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
本发明提供以上定义的式I化合物或其酸加成盐或其前体药物在生产治疗上述疾病的药用制剂中的用途。
本发明提供治疗中枢神经系统的5-羟色胺系统异常引起的人类疾病和病症的方法，该方法包括给予有效量的上述式I化合物。
认为本发明化合物可用于治疗情感障碍，例如抑郁症、泛化性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、社会恐怖症以及进食障碍，精神病和神经病例如局部缺血和老年性痴呆。本发明详述
本发明的一个优选实施方案为这样的上述式I化合物：其中Z为NH，产生的吲哚连接于3位；
本发明另一个优选实施方案为这样的上述式I化合物：其中R7和R8独立选自氢、卤素、C1-6-烷基或者R7和R8一起构成稠合的吡啶基环；
本发明另一个优选实施方案为其中n为2、3或4的上述式I化合物；
本发明再一个优选实施方案为其中m为2的上述式I化合物；
本发明又一个优选实施方案为其中R6和R6’均为氢的上述式I化合物；
本发明再一个优选实施方案为其中Y为N的上述式I化合物；
本发明另一个优选实施方案为这样的上述式I化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢、烷氧基、NR3R4，其中R3和R4独立为氢、C1-6-烷基；或者R3和R4一起构成1-吗啉基；或者R1、R2、R3、R4和R5中的两个相邻基团一起构成由以下基团组成的稠合环：
-O-CH2-O-，
-O-CH2-CH2-O-，或者
-CH2-CH2-CH2-；
本发明另一个优选实施方案为这样的上述式I化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5中的1个或2个基团不是氢；
本发明的最优选实施方案为如上所述的式I化合物，所述化合物为：1-{1-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}-4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-[1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-{1-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-[2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪；1-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-氟1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(7-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-乙氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-(二乙基氨基)苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(7-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(7-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪。
部分通式I化合物可以以其光学异构体存在，这样的光学异构体也包括在本发明范围内。
术语C1-6烷基是指具有1-6个碳原子(包括1个和6个碳原子)的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
同样，C2-6链烯基和C2-6链炔基分别指这样的具有2-6个碳原子(包括2个和6个碳原子)的基团，而且所述基团分别具有至少一个双键或三键。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
术语C3-8环烷基是指具有3-8个碳原子的单环碳环或双环碳环，例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选实施方案为环丙基、环戊基、环己基。
术语C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C3-8-环烷氧基是指其中烷基为以上定义的C1-6烷基的基团。
酰基是指CHO和其中烷基为以上定义的C1-6烷基的-CO-烷基。
为芳基或杂芳基的5-或6-元环是指诸如苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基的基团。
本发明有机酸加成盐的实例有与以下酸的加成盐：马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和乙酸茶碱，以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱。本发明无机酸加成盐的实例有与以下酸的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。本发明的酸加成盐优选为与无毒酸形成的药学上可接受的盐。
此外，本发明化合物可以以非溶剂化物及与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化物形式存在。对于本发明的目的而言，一般认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
部分本发明化合物含有手性中心，所述化合物以异构体(例如对映异构体)存在。本发明包括所有这样的异构体及其任何混合物，包括外消旋混合物。
应用已知方法，例如通过分离其非对映异构体与旋光性酸的盐，用碱处理从而释放旋光性胺化合物，可以将外消旋形式混合物拆分为旋光对映体。拆分外消旋物为旋光对映体的另一种方法基于在旋光性基质上进行层析。例如通过分级结晶d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐可以将本发明的外消旋化合物拆分为其旋光对映体。本发明化合物也可以通过形成非对映异构体衍生物拆分。
可以使用本领域技术人员已知的拆分旋光异构体的其它方法。这样的方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“对映异构体、外消旋物与拆分”，John Wiley and Sons，New York(1981)中论述的方法。
旋光性化合物也可以用旋光性原料制得。
本发明化合物可以用以下方法之一制得，所述方法包括：
a)使下式的仲胺其中R1-R6’、X、Y和m同前定义与以下通式的烷化剂反应：R7、R8、Z和n同前定义，G为合适的离去基团，例如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根；
b)使下式的化合物
Figure A0081920500201
其中R1-R6’、X、Y、n和m同前定义，Q(OH)2为二醇，例如取代的乙二醇或丙二醇或聚合物结合的二醇；与下式的肼反应
Figure A0081920500202
c)将下式酰胺还原
Figure A0081920500203
其中Z、R1-R8、X、Y、n和m同前定义；
d)将下式化合物还原其中R1-R8、Y、X和m同前定义。
一般按照如下方法进行烷基化：回流下煮沸反应剂，或者在存在碱(例如三乙胺或碳酸钾)以及任选存在催化量碘化钾的情况下，在合适溶剂(例如丙酮、乙腈、甲基异丁酮、四氢呋喃、二噁烷、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，于固定温度对其加热。
1)
Figure A0081920500212
按照以上概述的反应顺序制备式III的仲胺化合物。使用有机或无机碱，在非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，于升高的温度下，使2-氟-硝基苯与式VIII的亲核试剂反应。使用标准条件例如钯催化的氢化作用或在酸性溶剂中的铁将中间体硝基化合物IX还原后，使苯胺衍生物X转化为需要的式III仲胺。通过与双(2-氯乙基)胺盐酸盐在升高的温度下反应或者按照公开方法的多步合成(Kruse等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1988，107，303-309)，形成哌嗪。
2)
Figure A0081920500221
或者，使用式XII的单取代环二胺作为重要中间体制备式III的仲胺。取代基R为合适的保护基团，例如乙氧基-、甲氧基-或2-甲基-2-丙氧基-羰基或苄基，或者为合适的载体例如Merrifield树脂或载体负载的氨基甲酸酯基例如wang树脂基氨基甲酸酯连接基团(Zaragoza，Tetrahedron Lett.，1995，36，8677-8678)。式XII的单取代环二胺应用市售原料制得或者用本领域技术熟练的化学工作者已知的方法制得。在非质子溶剂如无水四氢呋喃中，使用合适的碱如碳酸钾，于升高的温度下，使式XII的单取代环二胺与六氟磷酸η6-1，2-二氯苯-η5-环戊二烯基铁(II)反应。六氟磷酸η6-1，2-二氯苯-η5-环戊二烯基铁(II)按照与文献类似的方法制备(Pearson和Gelormani，J.Org.Chem.1994，59，4561-4570)。然后，在非质子溶剂如无水四氢呋喃中，或者使用合适的碱如碳酸钾或者在反应前使用诸如氢化钠的碱对式VIII亲核试剂进行脱质子，使由此形成的式XIII的一氯代衍生物与式VIII的亲核试剂反应。按照文献方法(Pearson等，J.Org.Chem.1996，61，1297-1305)进行解络合，然后应用本领域技术熟练的化学工作者已知的方法去保护或者按照文献方法(Zaragoza，Tetrahedron Lett.，1995，36，8677-8678；Conti等，Tetrahedron Lett.，1997，38，2915-2918)从载体上裂解获得需要的式III仲胺，相当于R＝H的式XV仲胺。式VIII亲核试剂可市售获得，应用本领域技术熟练的化学工作者已知的方法或按照文献方法(Guillaumet和Hretani，J.Heterocyclic Chem.，26，193-196，1989)制得。
按照文献方法(J.Med.Chem.1983，26，1470-1477，Brodfuehrer等，J.Org.Chem.1997，62，9192-9202，Anelli等，J.Org.Chem.1987，52，2559-2562，Brodfuehrer等，J.Org.Chem.1997，62，9192-9202)或者应用本领域技术熟练的化学工作者已知的方法制备下式烷化剂：
Figure A0081920500231
按照方法b的吲哚形成如下进行：使式IV缩醛与式V芳基肼反应形成相应的腙，然后腙借助于Fischer吲哚合成转化为吲哚。最好是，使用Lewis酸催化剂(优选氯化锌或三氟化硼)或者质子酸(优选硫酸或磷酸)在合适的溶剂(例如乙酸或乙醇)中，于升高的温度下，以单罐法进行所述反应程序。
使用为重要中间体的式XII的单取代环二胺通过以上2)概述的反应顺序制备式IV缩醛，其中使用上述方法a介绍的条件，用下式缩醛烷基化式XI的环二胺制得式XII的重要中间体：
式XVI的聚合物结合缩醛如下制备：使用对甲苯磺酸作为催化剂，在合适的溶剂如甲苯中，于升高的温度下，使式G-(CH2)n+1-CHO的醛与市售2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-甲氧基甲基聚苯乙烯反应。用Normant等，Tetrahedron 1994，50(40)，11665介绍方法的类似方法制备4-氯丁醛、5-氯戊醛和6-氯己醛。
一般使用LiAlH4、AlH3或乙硼烷，在惰性溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或乙醚中，于室温或温度略微升高的情况下进行按照方法c和d的还原。应用本领域技术熟练的化学工作者已知的方法，由式III仲胺和被取代的吲哚-3-基烷基羧酸或羧酸氯化物制备式VI的酰胺。按照文献的多步骤方法(Nichols al.，Synthesis 1999，6，935-938；Speeter和Anthony，J.Am.Chem.Soc.1954，76，6208-6210)，用3-未取代吲哚和式III仲胺制备式VII的酰胺。
实施例
所有反应在正压氮气下进行。使用Büchi SMP-20装置测定熔点，未进行校正。
用配有离子雾源和Shimadzu LC-8AA/SLC-10A LC系统的PE SciexAPI 150EX仪器获得分析性LC-MS数据。LC条件(50×4.6mm的5μm粒径YMC ODS-A)的线性洗脱梯度为：水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)，2ml/min，7min。化合物3c、3e、3f和31的LC条件(Waters Symmetry，30×4.6mm，C18 3.5my粒径)的线性洗脱梯度为：水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)，2ml/min，4min。通过对UV光谱(254nm)进行积分确定纯度。保留时间Rt以分钟表示。在相同仪器上进行制备型LC-MS-分离。LC条件(50×20mm的5μm粒径YMC ODS-A)的线性洗脱梯度为：水/乙腈/三氟乙酸(82∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)，22.7ml/min，7min。通过分流性MS检测收集流分。
在Bruker Avance DRX500仪器上于500.13 MHz或者在BrukerAC 250仪器上于250.13 MHz记录1H NMR光谱数据。氘化氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)用作溶剂。TMS用作内参照标准品。化学位移值以ppm值表示。对于NMR信号的峰裂数而言，使用下列缩写：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝双双峰、dt＝双三重峰、dq＝双四重峰、tt＝三个三重峰、m＝多重峰和b＝宽单峰。一般略去相当于酸质子的NMR信号。
应用Karl Fischer滴定法测定结晶化合物中的水含量。
标准后处理方法是指用指定的有机溶剂从合适水溶液中进行萃取，干燥合并的有机萃取物(无水硫酸镁或硫酸钠)，过滤，真空蒸发溶剂。使用230-400目ASTM的Kieselgel 60型硅胶进行柱层析。离子交换层析使用以下材料：Varian Mega Bond Elut的SCX-柱(1g)，Chrompack产品目录号为220776。使用前用10％乙酸的甲醇溶液(3mL)预处理SCX-柱。反相层析使用以下材料：Varian Mega Bond Elut的C-18柱(1g)，Chrompack产品目录号为220508。使用前用甲醇(3mL)和水(3mL)预处理C-18柱。应用辐照进行解络合时，使用Philipps的紫外光源(300W)。
实施例11-{2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}-4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪草酸盐(1a)
使1-氯-2-硝基苯(15.0g)、3-(二甲基氨基)苯酚(13.0g)和氢氧化钾(11.8g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(350mL)中，回流下沸腾18小时。然后冷却反应液，倒入水中，使用乙酸乙酯按照标准方法进行后续处理。粗产物用硅胶层析(庚烷∶乙酸乙酯、三乙胺/80∶10∶10)纯化。使纯中间体溶解于乙醇(200mL)和乙酸(20mL)的混合物中。加入Pd/C(5％，4.5g)后，在氢气氛(3bar)下振荡反应混合物3小时。过滤反应混合物，中和后采用乙酸乙酯按照标准方法进行后续处理，获得纯苯胺(11.2g)。将粗品苯胺、双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(8.6g)和氯苯(200mL)回流下沸腾48小时。冷却反应混合物至室温，真空蒸发挥发性溶剂，获得粗品1-{[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}哌嗪(18.6g)。将粗品哌嗪、二碳酸二叔丁基酯(32g)和碳酸钾(68g)在四氢呋喃∶水/1∶1中的溶液于50℃加热18小时。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水相。收集的有机相按照标准方法进行处理，然后经硅胶层析(庚烷∶乙酸乙酯/8∶2)纯化，获得纯BOC-保护的1-{[3-二甲基)苯氧基]苯基}哌嗪(9.4g)。室温下搅拌BOC-衍生物在无水四氢呋喃(30mL)和三氟乙酸(30mL)混合物中的溶液1小时。真空蒸发挥发性溶剂，加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液。收集有机相，按照标准方法进行处理，获得纯1-{[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}哌嗪(6.0g)。回流下煮沸部分纯的哌嗪(1.37g)、3-(2-溴乙基)-1H-吲哚(1.0g)、碳酸钾(2.2g)、碘化钾(催化量)和甲基异丁基酮的混合物24小时。将混合物冷却至室温，过滤，真空蒸发挥发性溶剂，获得的油状物经硅胶层析(庚烷∶乙酸乙酯∶三乙胺/26∶70∶4)纯化，获得标题化合物油。用丙酮结晶标题化合物草酸盐(1.27g)。Mp 210-203℃。1H NMR/250 MHz(DMSO-d6)：2.85(s，6H)；3.00-3.35(m，12H)；6.15(d，1H)；6.35(s，1H)；6.45(d，1H)；6.85(d，1H)；6.95-7.15(m，6H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.90(s，1H)。MS：m/z：441(MH+)，144。C28H32N4O的计算值：C，67.89；H，6.47；N，10.56。实测值：C，67.34；H，6.59；N，10.30。
使用相同通用方法制备下列化合物：1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪草酸盐(1b)。Mp 221-228℃。1H NMR(250 MHz，DMSO-d6)：3.00-3.35(m，12H)；6.00(s，2H)；6.40(dd，1H)；6.65(d，1H)；6.80-6.90(m，2H)；6.95-7.15(m，5H)；7.20(d，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.90(s，1H)。MS：m/z：443(MH+)，311，131。C27H27N3O3的计算值：C，65.10；H，5.54 N，7.86。实测值：C，64.86；H，5.55；N，7.60。
实施例21-{2[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2a)
向氢化铝锂(8.0g)的四氢呋喃(500mL)悬浮液中滴加3-吲哚丙酸(20g)的四氢呋喃(100mL)溶液。室温下搅拌反应混合物1小时，然后冷却至5℃，依次加入水(16mL)、15％氢氧化钠水溶液(8.0mL)和水(40mL)后，室温下搅拌反应混合物过夜，然后过滤。蒸发挥发性溶剂，获得纯的3-(1H-吲哚-3-基)丙醇油(19.1g)。将3-(1H-吲哚-3-基)丙醇(18.6g)和四溴化碳(42.1g)溶解于乙腈(1L)中，冷却至0℃，分少量逐份加入三苯膦(30.7g)。再在室温下搅拌反应物3小时，真空蒸发挥发性溶剂，余下的油经硅胶层析(庚烷∶乙酸乙酯/2∶1)纯化获得3-(3-溴丙基)-1H-吲哚(25.6g)。应用实施例1介绍的方法使该中间体与哌嗪部分偶合，获得分离的无定形固体的标题化合物。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：.1.80(q，2H)；2.25-2.40(m，6H)；2.65(t，2H)；2.85(s，6H)；3.05(m，4H)；6.10(dd，1H)；6.30(t，1H)；6.45(dd，1H)；6.80-7.10(m，8H)；7.30(d，1H)；7.50(d，1H)；10.70(b，1H)。MS：m/z：455(MH+)，295，239，201，130。
应用类似的方法制备下列化合物：1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪草酸盐(2b)。Mp156-162℃。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：1.80(q，2H)；2.25-2.40(m，6H)；2.70(t，2H)；3.05(m，4H)；6.00(s，2H)；6.35(dd，1H)；6.55(d，1H)；6.85(d，2H)；6.90-7.15(m，6H)；7.30(d，1H)；7.50(d，1H)；10.75(s，1H)。MS：m/z：456(MH+)，297，201，130。C28H29N3O3的计算值：C，73.81；H，6.43；N，9.23。实测值：C，73.28；H，6.45；N，9.00。1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪二盐酸盐(2c)。Mp 165℃(分解)。1H NMR(250 MHz，DMSO-d6)：2.08(m，2H)；2.73(t，2H)；3.02(m，2H)；3.15(m，4H)；3.55(t，4H)；6.00(s，2H)；6.40(d，1H)；6.65(s，1H)；6.80(d，1H)；6.85(d，1H)；7.00(m，2H)；7.05(m，2H)；7.25(d，1H)；7.38(s，1H)；7.55(dd，1H)；10.45(s，1H)；11.00(s，1H)。MS(m/z)：490(MH+)。C28H30Cl3N3O3的计算值：C，59.73；H，5.38；N，7.47。实测值：C，59.13；H，5.36；N，7.26。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪二盐酸盐(2d)。Mp 183-189℃。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)：2.12(m，2H)；2.73(t，2H)；3.05-3.25(m，6H)；3.55(d，2H)；3.65(d，2H)；3.75(s，3H)；6.53(m，1H)；6.88-7.20(m，9H)；7.27-7.40(m，3H)；11.05(s，2H)。MS(m/z)：460(MH+)。C28H32Cl2FN3O2的计算值：C，63.16；H，6.06；N，7.89。实测值：C，63.04；H，6.07；N，7.88。1-[2-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2e)。1H NMR(250MHz，CDCl3)：1.90(qui，2H)；2.40-2.60(m，6H)；2.79(t，2H)；3.15(t，4H)；4.22(s，4H)；6.45(m，2H)；6.77(d，1H)；6.85-7.22(m，7H)；7.35(d，1H)；7.60(d，1H)；7.92(s，1H)。MS(m/z)：470(MH+)。1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2f)。1H NMR(250MHz，CDCl3)：1.90(qui，2H)；2.38-2.53(m，6H)；2.73(t，2H)；3.16(t，4H)；4.26(s，4H)；6.38(dd，1H)；6.60-6.75(m，2H)；6.83-7.10(m，6H)；7.23-7.30(m，3H)；7.92(s，1H)。LC/MS(m/z)：488(MH+)，Rt＝2.53，纯度99.8％。1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2g)。1H NMR(250 MHz，CDCl3)：1.90(qui，2H)；2.35-2.50(m，6H)；2.75(t，2H)；3.18(t，4H)；4.28(s，4H)；6.40(dd，1H)；6.60-6.75(m，3H)；6.80-7.08(m，6H)；7.32(d，1H)；7.50(d，1H)；7.95(s，1H)。LC/MS(m/z)：504(MH+)，Rt＝2.60，纯度99.6％。1-[2-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2h)。1H NMR(250 MHz，CDCl3)：1.90(qui，2H)；2.35-2.55(m，6H)；2.75(t，2H)；3.15(t，4H)；4.23(s，4H)；6.45(m，2H)；6.78-6.15(m，7H)；7.32(d，1H)；7.50(d，1H)；7.92(s，1H)。LC/MS(m/z)：504(MH+)，Rt＝2.62，纯度99.7％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2i)。6-氯-3-(3-{4-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-丙基)-1H-吲哚1HNMR(250MHz，CDCl3)：1.90(qui，2H)；2.35-2.50(m，6H)；2.73(t，2H)；3.19(t，4H)；3.83(s，3H)；6.70-7.08(m，10H)；7.32(d，1H)；7.49(d，1H)；7.94(s，1H)。LC/MS(m/z)：476(MH+)，Rt＝2.59，纯度99.8％。1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2j)。1H NMR(250MHz，CDCl3)：1.89(qui，2H)；2.33-2.60(m，6H)；2.73(t，2H)；3.13(t，4H)；3.75(s，3H)；6.49(m，2H)；6.58(dd，1H)；6.95-7.20(m，7H)；7.32(d，1H)；7.49(d，1H)；7.92(s，1H)。LC/MS(m/z)：476(MH+)，Rt＝2.64，纯度99.7％。
实施例31-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(3a)
将4-[(4-硝基苯氧基)羰基氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯(267.0g，235mmol)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(2L)中。加入N-甲基吗啉(238.0g，2.35mol)和哌嗪(102.0g，1.17mol)，室温下搅拌反应混合物16小时。滤出树脂，用N，N-二甲基甲酰胺(2×1L)、四氢呋喃(2×1L)、水(1×500mL)、甲醇(2×1L)、四氢呋喃(2×1L)、甲醇(1×1L)洗涤。最后，用二氯甲烷(3×500mL)洗涤树脂，真空干燥(25℃，36小时)获得几乎无色的树脂(240.0g)。
将如此获得的部分树脂(115.1g，92mmol)悬浮于无水四氢呋喃(1.6L)中，加入六氟磷酸η6-1，2-二氯代苯-η5-环戊二烯基铁(II)(76.0g，184mmol)，然后加入碳酸钾(50.9g，368mmol)。于60℃搅拌反应混合物16小时。冷却至室温后，滤出树脂，用四氢呋喃(2×500mL)、水(2×250mL)、四氢呋喃(2×500mL)、水(2×250mL)、甲醇(2×250mL)、二氯甲烷(2×500mL)、甲醇(2×250mL)洗涤树脂。最后，用二氯甲烷(3×500mL)洗涤树脂，真空干燥(25℃，36小时)获得暗桔黄色树脂(142g)。
于室温下，向2-羟基茴香醚(2.2g，17.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中小心地加入纯氢化钠(15.5mmol)(小心：产生氢气)。氢气产生停止后，再搅拌该混合物30分钟。然后，加入部分以上获得的树脂(2.8g，1.72mmol)，于40℃搅拌混合物12小时。冷却至室温后，滤出树脂，用四氢呋喃(2×50mL )、四氢呋喃/水(1∶1)(2×50mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2×50mL)、水(2×50mL)、甲醇(3×50mL)、四氢呋喃(3×50mL)进行洗涤；然后用甲醇和四氢呋喃(各50mL，5个循环)洗涤树脂。最后，树脂用二氯甲烷(3×50mL)洗涤并真空干燥(25℃，12小时)。
将由此获得的树脂(3.0g，1.84mmol)和1，10-菲咯啉在吡啶/水(3∶1)混合物(20mL)中的0.5M溶液加入透光反应试管中。为了进行解络合，涡动悬浮液并用可见光照射12小时。解络合步骤的最突出特征是照射期间液相呈现深红色。滤出树脂，用甲醇(2×25mL)、水(2×25ml)和四氢呋喃(3×25mL)进行洗涤直至洗涤液保持无色(5个循环)，重复照射过程直至完成解络合(5个循环)。完全解络合后，将树脂用二氯甲烷(3×25mL)洗涤并真空干燥(25℃，12小时)。
将树脂(约2.5g，1.84mmol)悬浮于三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物(25mL)中，于室温下搅拌2小时。滤出树脂，用甲醇(1×5mL)和二氯甲烷(1×5mL)洗涤。合并液相，蒸发挥发性溶剂，获得深棕色油(1.5g)。
将所述油溶于乙腈(10mL)中。向如此获得的溶液中加入碳酸钾(46mg，0.33mmmol)和3-(3-溴丙基)-1H-吲哚(33mg，0.14mmol)，将混合物于70℃加热12小时。加入异氰基甲基聚苯乙烯(250mg，0.29mmmol)，将混合物缓慢冷却至室温。滤出树脂，用甲醇(1×2mL)和二氯甲烷(1×2mL)进行洗涤。蒸发合并的液相中挥发性溶剂，获得深棕色油。粗产物经制备性反相HPLC层析纯化。然后将获得的溶液加载至经预处理的离子交换柱上。用甲醇(4mL)和乙腈(4mL)洗涤层析柱，然后用4N氨的甲醇溶液(4.5mL)洗脱产物。蒸发挥发性溶剂，获得标题化合物3a为黄色油(66mg)。LC/MS(m/z)442(MH+)，Rt＝4.15，纯度93％。
用类似方法制备下列化合物：1-(2-苯氧基苯基)-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪(3b)：LC/MS(m/z)426(MH+)，RT＝4.36，纯度：79％。1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪(3c)：LC/MS(m/z)470(MH+)，RT＝2.62，纯度：89％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪(3d)：LC/MS(m/z)462(MH+)，RT＝4.35，纯度：76％。1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪(3e)：LC/MS(m/z)476(MH+)，RT＝2.64，纯度：89％。1-{2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪(3f)：LC/MS(m/z)475(MH+)，RT＝2.32，纯度：91％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪(3g)：LC/MS(m/z)456(MH+)，RT＝4.31，纯度：90％。1-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(3h)：LC/MS(m/z)442(MH+)，RT＝4.18，纯度：90％。1-{2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪(3i)：LC/MS(m/z)469(MH+)，RT＝2.27，纯度：88％。1-(2-苯氧基苯基)-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪(3j)：LC/MS(m/z)432(MH+)，RT＝4.40，纯度：70％。
实施例42-(4-氯丁基)-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基聚苯乙烯(4a)
在2L圆底烧瓶中加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基聚苯乙烯(90g，72mmol，Calbiochem-Novabiochem销售商品为(±)-1-(2，3-亚异丙基)甘油聚苯乙烯，产品目录号01-64-0291)。依次加入甲苯(900mL)、对甲苯磺酸一水合物(5.0g，26mmol)、硫酸钠(25g)和5-氯戊醛(25.5g，211mmol)，回流下煮沸混合物12小时。用Dean-Stark装置代替回流冷凝器，再回流煮沸混合物3小时。反应混合物冷却至60℃后，滤出树脂，用甲苯(200mL)、四氢呋喃/吡啶(1∶1，200mL)、四氢呋喃/水/吡啶(10∶10∶1，200mL)、甲醇(200mL)、水(200mL)、四氢呋喃(200mL)、二氯甲烷(200mL)、甲醇(3×200mL)和二氯甲烷(3×200mL)进行洗涤。真空干燥(55℃，12小时)该树脂得到标题化合物4a(97g)。
用相似方法制备下列化合物：2-(3-氯丙基)-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基聚苯乙烯(4b)2-(5-氯戊基)-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基聚苯乙烯(4c)
实施例51-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5a)
将2-(3-氯丁基)-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基聚苯乙烯(70g，90.3mmol)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(700mL)中。加入碘化钠(68g，452mmol)，然后加入二异丙基乙胺(232mL，1.36mol)和哌嗪(117g，1.36mol)。反应混合物于80℃搅拌下加热12小时。冷却至室温后，滤出树脂，用N，N-二甲基甲酰胺(3×500mL)、甲醇(3×500mL)、四氢呋喃(3×500mL)进行洗涤，然后用甲醇和四氢呋喃(各250mL，5个循环)洗涤。最后，用二氯甲烷(3×500mL)洗涤树脂，真空干燥(25℃，36小时)，获得几乎无色的树脂(76g)。
然后将如此获得的部分树脂(50g，60.6mmol)悬浮于无水四氢呋喃(600mL)中，加入六氟磷酸η6-1，2-二氯苯-η5-环戊二烯基铁(II)(48g，116.2mmol)，然后加入碳酸钾(32g，233mmol)。于60℃搅拌反应混合物12小时。冷却至室温后，滤出树脂，用四氢呋喃(2×500mL)、水(2×250mL)、四氢呋喃(2×500mL)、甲醇(2×250mL)、二氯甲烷(2×500mL)、甲醇(2×250mL)洗涤树脂。最后，用二氯甲烷(3×500mL)洗涤树脂，真空干燥(25℃，36小时)获得暗桔黄色树脂(70g)。
于室温下，向5-羟基-1，4-苯并二噁烷(2.8g，18.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中小心地加入纯氢化钠(15.5mmol)(小心：产生氢气)。氢气产生停止后，再搅拌该混合物30分钟。然后，加入部分以上获得的树脂(2.8g，2.3mmol)，于40℃搅拌该混合物12小时。冷却至室温后，滤出树脂，用四氢呋喃(2×50mL)、四氢呋喃/水(1∶1)(2×50mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2×50mL)、水(2×50mL)、甲醇(3×50mL)、四氢呋喃(3×50mL)进行洗涤；然后用甲醇和四氢呋喃(各50mL，5个循环)洗涤。最后，树脂用二氯甲烷(3×50mL)洗涤并真空干燥(25℃，12小时)。
将由此获得的部分树脂(200mg，0.15mmol)和1，10-菲咯啉在吡啶/水(3∶1)混合物(10mL)中的0.5M溶液加入透光反应试管中。涡动悬浮液并照射12小时。解络合步骤的最突出特征是照射期间液相呈现深红色。滤出树脂，用甲醇(2×10mL)、水(2×10ml)和四氢呋喃(3×10mL)进行洗涤直至洗涤液保持无色(约5个循环)，重复照射过程直至完成解络合(约4个循环)。完全解络合后，树脂用二氯甲烷(3×10mL)洗涤并真空干燥(25℃，12小时)。
在反应试管中混合如此获得的树脂(160mg，0.15mmol)和4-氟苯基肼盐酸盐(35mg，0.21mmol)。加入无水氯化锌在乙酸(1.5mL)中的0.5M溶液，密封反应试管。于70℃搅拌反应混合物12小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，残余树脂用二甲亚砜(1.5mL)洗涤。在合并的滤液中小心地加入饱和碳酸钠水溶液(1.5mL)(注意：产生二氧化碳)。将溶液加载至经预处理的反相C-18柱上。用水(4mL)洗涤层析柱，然后用甲醇(4.5mL)洗脱产物。蒸发挥发性溶剂后，粗产物经制备性反相HPLC层析纯化。然后将获得的溶液加载至经预处理的离子交换柱上。用甲醇(4mL)和乙腈(4mL)洗涤层析柱，然后用4N氨的甲醇溶液(4.5mL)洗脱产物。蒸发挥发性溶剂获得标题化合物5a为黄色油(2mg)。LC/MS(m/z)488(MH+)，Rt＝4.22，纯度84％。
用类似方法制备下列化合物：1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5b)：LC/MS(m/z)426(MH+)，RT＝4.44，纯度：88％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5c)：LC/MS(m/z)476(MH+)，RT＝4.46，纯度：95％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5d)：LC/MS(m/z)522(MH+)，RT＝4.52，纯度：91％。1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5e)：LC/MS(m/z)412(MH+)，RT＝4.25，纯度：98％。1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5f)：LC/MS(m/z)430(MH+)，RT＝4.32，纯度：96％。1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5g)：LC/MS(m/z)492(MH+)，RT＝4.60，纯度：84％。1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5h)：LC/MS(m/z)552(MH+)，RT＝4.49，纯度：86％。1-{2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5i)：LC/MS(m/z)469(MH+)，RT＝3.73，纯度：86％。1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5j)：LC/MS(m/z)446(MH+)，RT＝4.52，纯度：88％。1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5k)：LC/MS(m/z)470(MH+)，RT＝4.38，纯度：70％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5l)：LC/MS(m/z)460(MH+)，RT＝4.24，纯度：87％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5m)：LC/MS(m/z)476(MH+)，RT＝4.42，纯度：96％。1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5n)：LC/MS(m/z)474(MH+)，RT＝4.25，纯度：99％。1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5o)：LC/MS(m/z)582(MH+)，RT＝4.58，纯度：85％。1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5p)：LC/MS(m/z)430(MH+)，RT＝4.38，纯度：87％。1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5q)：LC/MS(m/z)448(MH+)，RT＝4.44，纯度：84％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(7-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5r)：LC/MS(m/z)520(MH+)，RT＝4.50，纯度：77％。1-{2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5s)：LC/MS(m/z)473(MH+)，RT＝3.63，纯度：96％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5t)：LC/MS(m/z)568(MH+)，RT＝4.63，纯度：82％。1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5u)：LC/MS(m/z)490(MH+)，RT＝4.45，纯度：90％。1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5v)：LC/MS(m/z)506(MH+)，RT＝4.46，纯度：83％。1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吡咯并[3，2-h]-喹啉-3-基)丙基]哌嗪(5w)：LC/MS(m/z)507(MH+)，RT＝3.30，纯度：97％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5x)：LC/MS(m/z)478(MH+)，RT＝4.36，纯度：75％。1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5y)：LC/MS(m/z)5.38(MH+)，RT＝4.69，纯度：92％。1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吡咯并[3，2-h)喹啉-3-基)丙基]哌嗪(5z)：LC/MS(m/z)493.2(MH+)，RT＝3.29，纯度：96％。1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙基]哌嗪(5aa)：LC/MS(m/z)493(MH+)，RT＝3.38，纯度：96％。1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-甲-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5ab)：LC/MS(m/z)484(MH+)，RT＝4.35，纯度：84％。1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5ac)：LC/MS(m/z)486(MH+)，RT＝4.38，纯度：80％。1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5ad)：LC/MS(m/z)442(MH+)，RT＝4.25，纯度：85％。1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5ae)：LC/MS(m/z)471(MH+)，RT＝4.13，纯度：83％。1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5af)：LC/MS(m/z)536(MH+)，RT＝4.49，纯度：88％。1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5ag)：LC/MS(m/z)515(MH+)，RT＝4.17，纯度：94％。1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5ah)：LC/MS(m/z)476(MH+)，RT＝4.53，纯度：92％。1-[2-(3-乙氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5ai)：LC/MS(m/z)470(MH+)，RT＝4.68，纯度：85％。1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5aj)：LC/MS(m/z)598(MH+)，RT＝4.61，纯度：70％。1-{2-[3-(二乙基氨基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5ak)：LC/MS(m/z)501(MH+)，RT＝3.18，纯度：87％。1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5al)：LC/MS(m/z)490(MH+)，RT＝4.26，纯度：88％。1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5am)：LC/MS(m/z)475(MH+)，RT＝4.42，纯度：78％。1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5an)：LC/MS(m/z)531(MH+)，RT＝4.34，纯度：81％。1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5ao)：LC/MS(m/z)623(MH+)，RT＝4.56，纯度：71％。1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(7-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5aq)：LC/MS(m/z)460(MH+)，RT＝4.38，纯度：70％。1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5ar)：LC/MS(m/z)440(MH+)，RT＝4.64，纯度：78％。1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(7-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5as)：LC/MS(m/z)534(MH+)，RT＝4.46，纯度：75％。1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(5at)：LC/MS(m/z)580(MH+)，RT＝4.34，纯度：81％。药理试验
应用已知的可靠方法测试本发明化合物。如下进行测试。对3H-YM-09151-2与人多巴胺D4受体结合的抑制作用
应用这种方法体外测定药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM)与CHO细胞中表达的人克隆多巴胺D4.2受体膜结合的抑制作用。所用方法为NEN Life Science Products，Inc.的改进方法，技术资料证PC2533-10/96。IC50值结果见下表1。对[3H]-螺哌隆与人D3受体结合的抑制作用
应用这种方法体外测定药物对[3H]螺哌隆(0.3nM)与CHO细胞中表达的人克隆多巴胺D3受体膜结合的抑制作用。所用方法为R.G.MacKenzie等，Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec.，1994，266，79-85的改进方法。IC50值结果见下表1。
如以下试验所述，通过检测对放射性配体与5-HT1A受体结合的抑制作用，从而确定本发明化合物与5-HT1A受体的亲合力。对3H-5-CT与人5-HT1A受体结合的抑制作用
应用这种方法体外测定药物对5-HT1A激动剂3H-5-甲酰胺基色胺(3H-5-CT)与在转染的HeLa细胞(HA7)(Fargin，A.等，J.Biol.Chem.，1989，264，14848)中稳定表达的克隆的人5-HT1A受体结合的抑制作用。按照Harrington，M.A.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1098介绍方法的改进方法进行测定。将人5-HT1A受体(40μg细胞匀浆)在含有3H-5-CT的50mM Tris缓冲液(pH7.7)中于37℃温育15分钟。通过加入10μM甲麦角林确定非特异性结合。通过在Tomtec细胞收集器上的Unifilter GF/B滤膜快速过滤终止反应。用Packard Top计数器对滤膜进行计数。获得的结果见下表1。对大鼠脑突触小体摄取3H-5-HT的抑制作用
应用这种方法体外确定药物对3H-5-HT在整个大鼠脑突触小体中积聚的抑制能力。按照Hyttel，J.，Psychopharmacology 1978，60，13所述进行测定。获得的结果见下表1。表1
    化合物编号    对3H-5-CT结合的抑制作用IC50(nM) 对3H-5-HT摄取的抑制作用IC50(nM)
    1b     7.8     130
    2b     16     2.8
    3c     16     100nM时，抑制27％
    3e     24     100nM时，抑制40％
    5a     19     14
    5e     10     13
    5f     10     4.8
    5h     10     100nM时，抑制55％
    5i     10     100nM时，抑制46％
    5l     13     4.7
    5x     18     33
    5ae     26     100nM时，抑制42％
    5ag     26     23
    5ai     28     100nM时，抑制34％
因此，由于本发明化合物在所述试验中显示亲合力，所以认为它们可用于治疗情感障碍，例如抑郁症、泛化性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、社会恐怖症以及进食障碍，精神病和神经病例如局部缺血和老年性痴呆。

Claims (14)

1.一种由通式I表示的化合物：其中Z为NH、NR、O或S；R为氢、C1-6-烷基；R7和R8独立为氢、卤素、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、CN、CF3或C1-6-烷氧基；或者R7和R8一起构成与苯环稠合的5-或6-元芳基或杂芳基；Y为N、C或CH；虚线为一个任选的键；R6和R6’为H或C1-6-烷基；X为-O-或-S-；n为2、3、4或5；m为2或3；R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、C3-8-环烷基、芳基、羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3- 8-环烷氧基、C1-6-烷基硫基、酰基、NR9R10，其中R9和R10独立为氢、C1-6-烷基、C1-6-链烯基、C1-6-链炔基、C3-8-环烷基或芳基；或者R9和R10与其连接的氮一起构成1-吗啉基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯基或吡唑基，所有这些基团可以进一步被C1-6-烷基取代；或者R1-R5中两个相邻取代基一起构成选自以下与苯环稠合的环：
Figure A0081920500031
其中W为O或S，R’和R”为氢或C1-6-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Z为NH，所述芳基连接于3位。
3.前述权利要求中任一项的化合物，其中R7和R8独立选自氢、卤素、C1-6-烷基，或者R7和R8一起构成稠合吡啶基环。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中n为2、3或4。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中m为2。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6和R6’均为氢。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为N。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢、烷氧基、NR3R4，其中R3和R4独立为氢、C1-6-烷基；或者R3和R4一起构成1-吗啉基；或者R1、R2、R3、R4和R5中的两个相邻基团一起构成由-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-或者-CH2-CH2-CH2-组成的稠合环。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的一个或两个不是氢。
10.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物为：1-{1-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}-4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-[1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-{1-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-[2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪；1-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(7-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，4-苯并二噁烷-5-基氧基)苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-乙氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-(二乙基氨基)苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-{2-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]苯基}-4-[3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(7-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-(2-苯氧基苯基)-4-[3-(5，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)苯基]-4-[3-(7-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪；1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪。
11.一种药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种权利要求1-10中任一项的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐或其前体药物以及与之混合的一种或更多种药学上可接受的载体或稀释剂。
12.权利要求1-10中任一项的式I化合物或其酸加成盐或前体药物在制备用于治疗上述疾病的药用制剂中的用途。
13.一种治疗中枢神经系统的5-羟色胺系统异常引起人类情感性或神经性疾病和障碍的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-10中任一项的式I化合物。
14.一种权利要求13的方法，其中所述疾病为抑郁症、精神病、泛化性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、冲动控制障碍、酗酒、攻击行为、局部缺血、老年性痴呆和社会恐怖症。
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