WO2015169180A1 - Substituted piperazine compounds and methods and use thereof - Google Patents

Substituted piperazine compounds and methods and use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2015169180A1
WO2015169180A1 PCT/CN2015/078064 CN2015078064W WO2015169180A1 WO 2015169180 A1 WO2015169180 A1 WO 2015169180A1 CN 2015078064 W CN2015078064 W CN 2015078064W WO 2015169180 A1 WO2015169180 A1 WO 2015169180A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mmol
alkylene
independently
compound
membered
Prior art date
Application number
PCT/CN2015/078064
Other languages
French (fr)
Inventor
Yingjun Zhang
Chuanfei JIN
Changchung CHENG
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. filed Critical Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.
Publication of WO2015169180A1 publication Critical patent/WO2015169180A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and more specifically relates to novel compounds, compositions and methods of use for the treatment of central nervous system dysfunction.
  • Particularly, provided herein are substituted piperazine compounds acting as serotonin reuptake inhibitors and/or 5-HT 1A receptor agonists.
  • Serotonin a neurotransmitter that carries signal in the brain and nerves, plays a very important role in central nervous system (CNS) dysfunction, especially in anxiety disorder, depression, aggression and impulsivity. Regulation of the central nervous system dysfunction is possible either by antagonistic or agonistic action on a certain type of the serotonin receptors.
  • CNS central nervous system
  • serotonin receptors can be divided into distinct families – denoted 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5 , 5-HT 6 and 5-HT 7 , with subtypes in each family denoted by letters such as a, b and c.
  • Central serotonergic neurons are located in the raphe nuclei in the brain stem.
  • the 5-HT 1A receptor is a G-protein-coupled receptor widely distributed in regions that receive serotonergic input from the raphe nuclei: the frontal cortex, septum, amygdala, hippocampus, and hypothalamus. In these cortico-limbic regions, 5-HT 1A is distributed post-synaptically.
  • the 5-HT 1A receptor also serves as the predominant (somatodendritic) autoreceptor of the raphe nuclei, reducing the firing rate of neurons (the amount of serotonin released per action potential) , the synthesis of the neurotransmitter, and thus by implication, the serotonergic activity of its projection areas.
  • Activation of the presynaptic 5-HT 1A receptor may also indirectly reduce serotonergic transmission through the inhibition of tyrosine hydroxylase synthesis, as well as the activity of glutamatergic pathway that originates in the medial prefrontal cortex and projects to the raphe nuclei (Jonathan Savitz, Irwin Lucki, Wayne C. Drevets. 5-HT 1A receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009, 88 (1) : 17-31, incorporated herein by reference) .
  • Depression is the most important of all therapeutic indications related to 5-HT disorder since it is the fourth leading burdensome disease in the world according to the World Health Organization. By 2020, depression is projected to rank second in disability-adjusted life years (Bromet E et al., “Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode, ” BMC Med., 2011, 9: 90, incorporated herein by reference) .
  • TCAs tricyclic antidepressants
  • MAOIs monoamine oxidase inhibitors
  • TCAs tricyclic antidepressants
  • MAOIs monoamine oxidase inhibitors
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • the SSRIs boast similar efficacy compared to the TCAs, and an improved AE profile with less tendency for toxicity in overdose (Sarko J. Andidepressant, old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose. Emerg Med Clin North Am. 2000, 18 (4) : 637-54, incorporated herein by reference) .
  • SSRIs therapeutically increase available serotonin by inhibiting its reuptake and modulating its transmission.
  • Administration of SSRIs also pleiotropically stimulates pre-synaptic 5-HT 1A autoreceptors, which acutely decreases the release of serotonin and subsequently reduces serotonin concentrations in the synapse.
  • the stimulation of the 5-HT 1A autoreceptors is overcome via desensitization and the SSRIs able to normalize serotonergic transmission. It is postulated that this stimulation of the autoreceptor is the causative factor in the delayed therapeutic effect of the SSRIs (Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, et al.
  • 5-HT 1A receptor agonists or partial agonists act directly on postsynaptic serotonin receptors to increase serotonin neurotransmission during the SSRI latency effect period.
  • Feiger and Wilcox demonstrated that the buspirone and gepirone were clinically effective 5-HT 1A partial agonists (Feiger, A. Psychopharmacol. Bull. 1996, 32: 659-65, incorporated herein by reference) .
  • the addition of buspirone to standard SSRI treatment produced a marked improvement in patients previously unresponsive to standard treatment for depression (Dimitriou, E.J. Clin. Psychopharmacol., 1998, 18: 465-9) .
  • novel compounds believed to have clinical use for treatment of CNS disorders through inhibiting serotonin selective reuptake and/or acting as 5-HT 1A receptor agonists.
  • Preferred compounds disclosed herein are also believed to provide an improvement in potency, pharmacokinetic properties, and/or toxicity profile over certain other counterparts found in the art.
  • novel compounds acting as selective serotonin reuptake inhibitors and/or the 5-HT 1A receptor agonists can be used to manufacture medicaments for the treatment of human central nervous system (CNS) dysfunction, such as depression, anxiety disorder or bipolar disorder.
  • CNS central nervous system
  • provided herein are compounds having Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
  • V is CR 1 or N
  • W is -NR 2 -, -O-or -S-;
  • p 1, 2, 3 or 4;
  • L is - (CR 3 R 4 ) r -, wherein r is 3, 4, 5 or 6;
  • Ar is the structure represented by Formula (II) :
  • X 2 is CR 5b or N
  • X 3 is CR 5c or N
  • X 4 is CR 5d or N
  • Y is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl independently is optionally substituted with one or more R x ;
  • R 2 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, R a R b N- (C 1 -C 6 alkylene) -, R c O- (C 1 -C 6 alkylene) -, R c S- (C 1 -C 6 alkylene) -, C 3 -C 10 cycloalkyl, (C 3 -C 10 cycloalkyl) - (C 1 -C 6 alkylene) -, 3-10 membered heterocyclyl, (3-10 membered heterocyclyl) - (C 1 -C 6 alkylene) -, C 6 -C 10 aryl, (C 6 -C 10 aryl) - (C 1 -C 6 alkylene) -, 5-10 membered heteroaryl or (5-10 membered heteroaryl) - (C 1 -C 6
  • each R 3 and R 4 is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N 3 , -NR a R b , -OR c , -SR c , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, R a R b N-alkylene-, R c O-alkylene-, R c S-alkylene-, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, or R 3 and R 4 , togetherwiththe carbon atom or atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic ring or carbonyl group;
  • each R 5a , R 5b , R 5c and R 5d is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N 3 , NO 2 , -NR a R b , -OR c , -SR c , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, R a R b N-alkylene-, R c O-alkylene-, R c S-alkylene-, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, each of which independently is optionally substituted with one or more R 7 ;
  • R 5a and R 5b together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring; or R 5c and R 5d , together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring; wherein each of the carbocyclic, heterocyclic, aromatic and heteroaromatic ring independently is optionally substituted with one or more R 7 ;
  • R 6 is H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, R a R b N- (C 1 -C 6 alkylene) -, R c O- (C 1 -C 6 alkylene) -or R c S- (C 1 -C 6 alkylene) -;
  • each R 7 is independently F, Cl, Br, I, -CN, -N 3 , -NO 2 , amino, hydroxy, mercapto, alkylamino, alkoxy, alkylthio, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aminoalkylene, hydroxyalkylene, mercaptoalkylene, alkylaminoalkylene, alkoxyalkylene, alkylthioalkylene, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene;
  • each R a and R b is independently H, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, or R a and R b , togetherwiththe nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic ring;
  • each R c and R d is independently H, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene;
  • each q is independently 0, 1 or 2.
  • the compound disclosed herein hasFormula (III) or a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof
  • R 1 , Ar, M, Y and p are as defined herein.
  • Y of Formula (I) or (III) is C 3 -C 10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which independently is optionally substituted with one or more R x ; and each R x is as defined herein.
  • Y of Formula (I) or (III) is C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, each of which independently is optionally substituted with one or more R x ; and each R x is as defined herein.
  • Y of Formula (I) or (III) is one of the sub-structures having Formulae (V-1) to (V-16) :
  • n is independently 1, 2, 3 or 4; and each R x is as defined herein.
  • each R 7 is independently F, Cl, Br, I, -CN, -N 3 , -NO 2 , -NH 2 , -OH, -SH, -NMe 2 , -OMe, -Me or -Et; and
  • each R x of Formula (I) or (III) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NHMe, -NMe 2 , -NHEt, -NEt 2 , -OH, -OMe, -O (i-Pr) , -O (t-Bu) , -Me, -Et, - (i-Pr) , - (t-Bu) , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl,
  • each of R 5a , R 5b , R 5c and R 5d of Formula (I) or (III) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N 3 , -NO 2 , -NR a R b , -OR c , -SR c , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, R a R b N- (C 1 -C 4 alkylene) -, R c O- (C 1 -C 4 alkylene) -or R c S- (C 1 -C 4 alkylene) -, and wherein each of -NR a R b , -OR c , -SR c , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl,
  • R 5a and R 5b together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring; or R 5c and R 5d , together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenylor 5-6 membered heteroaromatic ring; wherein each of the 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenylor 5-6 membered heteroaromatic ringindependently is optionally substituted with one or more R 7 ; and
  • R a , R b , R c and R 7 are as defined herein.
  • each of R 5a , R 5b , R 5c and R 5d of Formula (I) or (III) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -OH, -Me, -Et, - (i-Pr) , - (t-Bu) , -CF 3 , -OMe, -O(i-Pr) , -NHMe or -NMe 2 ;
  • R 5a and R 5b together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 5-6 membered carbocyclic, 5-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring; or R 5c and R 5d , together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 5-6 membered carbocyclic, 5-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring.
  • each R a andR b of Formula (I) or (III) is independently H, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) - (C 1 -C 4 alkylene) -, 3-6 membered heterocyclyl, (3-6 membered heterocyclyl) - (C 1 -C 4 alkylene) -, phenyl, phenyl- (C 1 -C 4 alkylene) -, 5-6 membered heteroarylor (5-6 membered heteroaryl) - (C 1 -C 4 alkylene) -, or R a and R b , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-6 membered heterocyclyl ring; and
  • each R c and R d is independently H, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) - (C 1 -C 4 alkylene) -, 3-6 membered heterocyclyl, (3-6 membered heterocyclyl) - (C 1 -C 4 alkylene) -, phenyl, phenyl- (C 1 -C 4 alkylene) -, 5-6 membered heteroarylor (5-6 membered heteroaryl) - (C 1 -C 4 alkylene) -.
  • each R a andR b of Formula (I) or (III) is independently H, -Me, -Et, - (i-Pr) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl, or R a and R b , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered heterocyclyl ring; and
  • each R c and R d is independently H, -Me, -Et, - (i-Pr) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl.
  • composition containing the compound disclosed herein.
  • the pharmaceutical composition disclosed herein further comprises an acceptable excipient, carrier, adjuvant or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition disclosed herein further comprises other therapeutic agent of treating central nervous system dysfunction, wherein the therapeutic agent is an antidepressant, an antianxiety agent, a agent of lithium salts as mood stabilizer, a atypical antipsychotic agent, an antiepileptic agent, an anti-Parkinson agent, a agent as selective serotonin reuptake inhibitor and/or 5-HT 1A receptor agonist, a central nervous system stimulant, a nicotine antagonist or a combination thereof.
  • the therapeutic agent is an antidepressant, an antianxiety agent, a agent of lithium salts as mood stabilizer, a atypical antipsychotic agent, an antiepileptic agent, an anti-Parkinson agent, a agent as selective serotonin reuptake inhibitor and/or 5-HT 1A receptor agonist, a central nervous system stimulant, a nicotine antagonist or a combination thereof.
  • the therapeutic agent of treating central nervous system dysfunction is amitriptyline, desipramine, mirtazapine, bupropion, reboxetine, fluoxetine, trazodone, sertraline, duloxetine, fluvoxamine, milnacipran, levomilnacipran, desvenlafaxine, vilazodone, venlafaxine, dapoxetine, nefazodone, femoxetine, clomipramine, citalopram, escitalopram, paroxetine, lithium carbonate, buspirone, olanzapine, quetiapine, risperidone, ziprasidone, aripiprazole, perospirone, clozapine, modafinil, mecamylamine, cabergoline, adamantine, imipramine, pramipexole, thyroxine, dextromethorphan, quinidine, naltre
  • provided herein is use of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction in mammals including humans.
  • provided herein is a method of preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction in mammals including humans comprising administering to the mammals including humans a therapeutically effective amount of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein.
  • provided herein is the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein for use in preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction in mammals including humans.
  • the central nervous system dysfunction is depression, anxiety, mania, schizophrenia, bipolar disorder, sleep disorder, obsessive compulsive disorder, panic disorder, post-traumatic stress disorder, movement disorder, sexual dysfunction, musculoskeletal pain disorder, cognitive disorder, memory disorder, Parkinson's disease, Huntington's disease, phobia, substance abuse or addiction, drug addiction withdrawal symptom or premenstrual tension syndrome.
  • provided herein is use of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for selective inhibiting serotonin reuptake in a biological sample.
  • provided herein is a method of selective inhibiting serotonin reuptake in a biological sample with the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein.
  • provided herein is the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein for use in selective inhibiting serotonin reuptake in a biological sample.
  • provided herein is use of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for partially activing 5-HT 1A receptor.
  • provided herein is a method of partially activing 5-HT 1A receptor with the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein.
  • provided herein is the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein for use in partially activing 5-HT 1A receptor.
  • any embodiment disclosed herein can be combined with other embodiments as long as they are not contradictory to one another, even though the embodiments are described under different aspects of the invention.
  • any technical feature in one embodiment can be applied to the corresponding technical feature in other embodiment as long as they are not contradictory to one another, even though the embodiments are described under different aspects of the invention.
  • grammatical articles “one” , “a” , “an” and “the” are intended to include “at least one” or “one or more” unless otherwise indicated herein or clearly contradicted by the context.
  • the articles are used herein to refer to one or more than one (i.e., to at least one) of the grammatical objects of the article.
  • a component means one or more components, and thus, possibly, more than one component is contemplated and may be employed or used in an implementation of the described embodiments.
  • the term “subject” refers to an animal. Typically the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans, male or female) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In another embodiment, the subject is a human.
  • primates e.g., humans, male or female
  • the subject is a primate.
  • the subject is a human.
  • patient refers to a human (including adults and children) or other animal. In one embodiment, “patient” refers to a human.
  • Stereoisomer refers to compounds which have identical chemical constitution, but differ with regard to the arrangement of the atoms or groups in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformers (rotamers) , geometric (cis/trans) isomers, atropisomers, and the like.
  • Chiral refers to molecules which have the property of non-superimposability of the mirror image partner, while the term “achiral” refers to molecules which are superimposable on their mirror image partner.
  • Racemate or “racemic mixture” refers to an equimolar mixture of two enantiomeric species, devoid of optical activity.
  • Enantiomer refers to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another.
  • Diastereomer refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of one another. Diastereomers have different physical properties, e.g., melting points, boiling points, spectral properties or biological activities. Mixture of diastereomers may separate under high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.
  • d and l or (+) and (-) are employed to designate the sign of rotation of plane-polarized light by the compound, with (-) or l meaning that the compound is levorotatory.
  • a compound prefixed with (+) or d is dextrorotatory.
  • a specific stereoisomer may be referred to as an enantiomer, and a mixture of such isomers is called an enantiomeric mixture.
  • a 50: 50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may occur where there has been no stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process.
  • any asymmetric atom (e.g., carbon or the like) of the compound (s) disclosed herein can be present in racemic or enantiomerically enriched, for example the (R) -, (S) -or (R, S) -configuration.
  • each asymmetric atom has at least 50% enantiomeric excess, at least 60% enantiomeric excess, at least 70% enantiomeric excess, at least 80% enantiomeric excess, at least 90% enantiomeric excess, at least 95% enantiomeric excess, or at least 99% enantiomeric excess in the (R) -or (S) -configuration.
  • the compounds can be present in the form of one of the possible isomers or as mixtures thereof, such as racemates and diastereoisomer mixtures, depending on the number of asymmetric carbon atoms.
  • Optically active (R) -and (S) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituent may be E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may have a cis-or trans-configuration.
  • Any resulting mixtures of isomers can be separated on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into the pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers, for example, by chromatography and/or fractional crystallization.
  • racemates of final products or intermediates can be resolved into the optical antipodes by methods known to those skilled in the art, e.g., by separation of the diastereomeric salts thereof.
  • Racemic products can also be resolved by chiral chromatography, e.g., high performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Preferred enantiomers can also be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. Where tautomerization is possible (e.g. in solution) , a chemical equilibrium of tautomers can be reached.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion of pentane-2, 4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one tautomers.
  • tautomerization is phenol-keto tautomerization.
  • a specific example of phenol-keto tautomerization is the interconversion of pyridin-4-ol and pyridin-4 (lH) -one tautomers. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds disclosed herein are within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable refers to compounds, materials, compositions and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgement, suitable for use in contact with the tissues of a subject without excessive toxicity, irritation, allergic response or other problem or complication commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, and effective for their intended purpose.
  • compounds disclosed herein may optionally be substituted with one or more substituents, such as those illustrated above, or as exemplified by particular classes, subclasses and species of the invention.
  • substituted refers to the replacement of one or more hydrogen groups in a given structure with the group of a specified substituent. Unless otherwise indicated, a substituted group may have a substituent at each substitutable position of the group. When more than one position in a given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at each position.
  • substituents include, but are not limited to, D, F, Cl, N 3 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, and the like.
  • unsaturated refers to a moiety having one or more units of unsaturation.
  • substituents of the compounds disclosed herein are disclosed in groups or in ranges. It is specifically intended that the invention includes each and every individual subcombination of the members of such groups and ranges.
  • C 1 -C 6 alkyl is specifically intended to individually disclose methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkyl.
  • linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” or “aryl” then it is understood that the “alkyl” or “aryl” represents a linking alkylene group or arylene group, respectively.
  • halogen or “halo” , which may be used interchangeably herein, refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) or iodo (I) .
  • alkyl refers to a saturated linear or branched-chain monovalent hydrocarbon group of 1-20 carbon atoms. Unless otherwise specified, the alkyl group contains 1-20 carbon atoms. In one embodiment, the alkyl group contains 1-12 carbon atoms. In another embodiment, the alkyl group contains 1-6 carbon atoms. In still another embodiment, the alkyl group contains 1-4 carbon atoms, and in yet another embodiment, the alkyl group contains 1-3 carbon atoms.
  • alkyl group examples include methyl (Me, -CH 3 ) , ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ) , n-propyl (n-Pr, -CH 2 CH 2 CH 3 ) , isopropyl (i-Pr, -CH (CH 3 ) 2 ) , n-butyl (n-Bu, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) , isobutyl (i-Bu, -CH 2 CH (CH 3 ) 2 ) , sec-butyl (s-Bu, -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) , tert-butyl (t-Bu, -C (CH 3 ) 3 ) , n-pentyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) , 2-pentyl (-CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 ) , 3-pentyl (-CH (CH 2 CH 3 )
  • alkylene refers to a saturated divalent hydrocarbon group derived from a straight or branched chain saturated hydrocarbon by the removal of two hydrogen atoms. Unless otherwise specified, the alkylene group contains 1-12 carbon atoms. In one embodiment, the alkylene group contains 1-6 carbon atoms. In another embodiment, the alkylene group contains 1-4 carbon atoms. In still another embodiment, the alkylene group contains 1-3 carbon atoms, and in yet another embodiment, the alkylene group contains 1-2 carbon atoms.
  • the alkylene group is exemplified by methylene (-CH 2 -) , ethylene (-CH 2 CH 2 -) , isopropylene (-CH (CH 3 ) CH 2 -) , and the like.
  • alkenyl refers to a linear or branched chain monovalent hydrocarbon group of 2-12 carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e., a carbon-carbon, sp 2 double bond, wherein the alkenyl group is optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes groups having "cis” and “trans” orientations, or alternatively, "E” and “Z” orientations.
  • the alkenyl group contains 2-8 carbon atoms.
  • the alkenyl group contains 2-6 carbon atoms.
  • the alkenyl group contains 2-4 carbon atoms.
  • alkynyl refers to a linear or branched-chain monovalent hydrocarbon group of 2-12 carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e., a carbon-carbon, sp triple bond, wherein the alkynyl radical is optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • the alkynyl group contains 2-8 carbon atoms.
  • the alkynyl group contains 2-6 carbon atoms.
  • the alkynyl group contains 2-4 carbon atoms.
  • alkynyl group examples include ethynyl (-C ⁇ CH) , propargyl (-CH 2 C ⁇ CH) , 1-propynyl (-C ⁇ C-CH 3 ) , and the like.
  • alkoxy refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the principal carbon atom through an oxygen atom. Unless otherwise specified, the alkoxy group contains 1-12 carbon atoms. In one embodiment, the alkoxy group contains 1-6 carbon atoms. In another embodiment, the alkoxy group contains 1-4 carbon atoms. In still another embodiment, the alkoxy group contains 1-3 carbon atoms. The alkoxy group is optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • alkoxy group examples include methoxy (MeO, -OCH 3 ) , ethoxy (EtO, -OCH 2 CH 3 ) , 1-propoxy (n-PrO, n-propoxy, -OCH 2 CH 2 CH 3 ) , 2-propoxy (i-PrO, i-propoxy, -OCH (CH 3 ) 2 ) , 1-butoxy (n-BuO, n-butoxy, OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) , 2-methyl-l-propoxy (i-BuO, i-butoxy, -OCH 2 CH (CH 3 ) 2 ) , 2-butoxy (s-BuO, s-butoxy, -OCH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) , 2-methyl-2-propoxy (t-BuO, t-butoxy, -OC (CH 3 ) 3 ) , 1-pentoxy (n-pentoxy, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) ,
  • haloalkyl refers to alkyl or alkoxy, as the case may be, substituted with one or more halogen atoms.
  • the alkyl and alkoxy groups are as defined herein. Some non-limiting examples include, but not are limited to trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and the like.
  • haloalkyl is lower haloalkyl having 1-6 carbon atoms, i.e. C 1 -C 6 haloalkyl; in another embodiment, haloalkyl having 1-4 carbon atoms, i.e. C 1 -C 4 haloalkyl.
  • the haloalkyl or haloalkoxy groups is optionally substituted with one or more substituents described herein
  • alkylthio refers to a group in which a linear or branched alkyl group of 1-10 carbon atoms is attached to a divalent sulfur atom.
  • the alkylthio group is lower alkylthio group having 1-4 carbon atoms.
  • Some non-limiting examples of the alkylthio group include, but are not limited to methylthio (CH 3 S-) .
  • the alkylthio group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • mercaptoalkylene refers to HS-alkylene-, wherein the alkylene group is as defined herein.
  • mercaptoalkylene is lower mercaptoalkylene having 1-6 carbon atoms; some non-limiting examples include, but are not limited to mercaptomethylene, mercaptoethylene and the like.
  • aminoalkylene refers NH 2 -alkylene-, wherein the alkylene group is as defined herein.
  • aminoalkylene is lower aminoalkyl having 1-6 carbon atoms; some non-limiting examples include, but are not limited to aminomethylene, aminoethylene, aminopropylene, and the like.
  • the aminoalkylene group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • alkylamino or embraces “N-alkylamino” and “N, N-dialkylamino” , wherein the amino group is independently substituted with one or two alkyl groups, respectively.
  • the alkylamino group is lower alkylamino group having one or two alkyl groups of 1-6 carbon atoms, which are attached to a nitrogen atom.
  • the alkylamino group is lower alkylamino group having 1-3 carbon atoms.
  • Suitable alkylamino groups include, but are not limited to, monoalkylamino or dialkylamino such as N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, and the like.
  • the alkylamino group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • carbocyclyl or “carbocycle” refers to a monovalent or multivalent monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system having 3 to 12 carbon atoms; of which any ring can be saturated or containing one or more degrees of unsaturation, but any one is not aromatic ring.
  • a carbobicyclyl system includes a spiro carbobicyclyl or fused carbobicyclyl. Suitable carbocyclyl groups include, but are not limited to, cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl.
  • carbocyclyl group examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-l-enyl, l-cyclopent-2-enyl, l-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-l-enyl, l-cyclohex-2-enyl, l-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, and the like.
  • “carbocyclyl” or “carbocycle” is a lower 5-6 membered carbon ring, and some examples of the 5-6 membered carbon ring include, but are not limited to, suitable 5-membered carbon ring, such as and the like; suitable 6-membered carbon ring, such as cyclohexyl, and the like.
  • the carbocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • cycloalkyl refers to a monovalent or multivalent saturated ring having 3 to 14 carbon atoms as a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system. In one embodiment, the cycloalkyl group contains 3-10 carbon atoms. In another embodiment, the cycloalkyl group contains 3-8 carbon atoms. In still another embodiment, the cycloalkyl group contains 3-6 carbon atoms. The cycloalkyl group is optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • Ring sulfur atoms may be optionally oxidized to form S-oxides.
  • Ring nitrogen atoms may be optionally oxidized to form N-oxides.
  • heterocyclyl group examples include, but are not limited to, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl, thioxanyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl,
  • heterocyclyl group wherein the ring sulfur atom is oxidized are sulfolanyl and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl.
  • the heterocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • the heterocyclyl group may be 3-7 membered heterocyclyl.
  • 3-7 membered heterocyclyl include, but are not limited to, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dioxany
  • heterocyclyl group wherein the ring sulfur atom is oxidized are sulfolanyl and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl.
  • the 3-7 membered heterocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • the heterocyclyl group may be 4-6 membered heterocyclyl.
  • 4-6 membered heterocyclyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl and thi
  • heterocyclyl group wherein the ring sulfur atom is oxidized are sulfolanyl and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl.
  • the 4-6 membered heterocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • the heterocyclyl group refers to a 7-12 membered heterocyclyl.
  • 7-12 membered heterocyclyl include, but are not limited to, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl, and the like.
  • the 7-12 membered heterocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • heterocycloalkyl refers to a monovalent or multivalent saturated ring having 3 to 12 ring atoms as a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system in which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • n membered where n is an integer typically describes the number of ring-forming atoms in a moiety where the number of ring-forming atoms is n.
  • Some examples include, but are not limited to, piperidinyl is an example of a 6 membered heterocyclyl group, pyridinyl and pyrimidinyl each is an example of a 6 membered heteroaryl group, thiazolyl is an example of a 5 membered heteroaryl group, phenyl is an example of a 6 membered heteroaryl group.
  • heteroatom refers to one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus or silicon, including any oxidized form of nitrogen, sulfur or phosphorus; the quaternized form of any basic nitrogen; or a substitutable nitrogen of a heterocyclic ring, for example N (as in 3, 4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl) or NR (as in N-substituted pyrrolidinyl) .
  • azido or "N 3 " refers to an azide moiety. This radical may be attached, for example, to a methyl group to form azidomethane (methyl azide, MeN 3 ) , or attached to a phenyl group to form phenyl azide (PhN 3 ) .
  • aryl refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring system having a total of 6 to 14 ring members, 6 to 10 ring members or 6 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic.
  • the aryl group is generally, but not necessarily bonded to the parent molecule through an aromatic ring of the aryl group.
  • aryl may be used interchangeably with the term “aryl ring” .
  • Some non-limiting examples of the aryl group include phenyl, naphthyl, anthracene, and the like.
  • the aryl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • heteroaryl refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system having a total of 5 to 14 ring members, 5 to 10 ring members, or 5 to 6 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, and at least one ring in the system contains one or more heteroatoms.
  • the heteroaryl group is generally, but not necessarily bonded to the parent molecule through an aromatic ring of the heteroaryl group.
  • heteroaryl may be used interchangeably with the term “heteroaryl ring” or the term “heteroaromatic ring” .
  • the heteroaryl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • a 5-10 membered heteroaryl comprises 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N.
  • heteroaryl group examples include 2-furanyl, 3-furanyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyridazinyl (e.g., 3-pyridazinyl) , 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, tetrazolyl (e.g., 5-tetrazolyl) , triazolyl (e.g., 2-triazolyl and 5-triazolyl) , 2-thienyl, 3-thi
  • Carboxy or “carboxyl” , whether used alone or with other terms, such as “carboxyalkyl” , refers to -CO 2 H.
  • arylamino refers to an amino group substituted with one or two aryl groups, some examples include but are not limited to N-phenylamino. In one embodiment, the arylamino group may be further substituted on the aryl ring.
  • a bond drawn from a substituent to the center of one ring within a ring system represents substitution of the substituent at any substitutable position on the rings to which it is attached.
  • Figure b represents possible substitution in any of the position on the ring B shown in the Figure c, d and e.
  • protecting group refers to a substituent that is commonly employed to block or protect a particular functionality while reacting with other functional groups on the compound.
  • an “amino-protecting group” is a substituent attached to an amino group that blocks or protects the amino functionality in the compound.
  • suitable amino-protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxycarbonyl (BOC, Boc) , benzyloxycarbonyl (CBZ, Cbz) and 9-fluorenylmethylenoxycarbonyl (Fmoc) .
  • a “hydroxy-protecting group” refers to a substituent of a hydroxy group that blocks or protects the hydroxy functionality.
  • Suitable hydroxy-protecting groups include acetyl and silyl.
  • a "carboxy-protecting group” refers to a substituent of the carboxy group that blocks or protects the carboxy functionality.
  • Examples of common carboxy-protecting groups include -CH 2 CH 2 SO 2 Ph, cyanoethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (p-nitrophenylsulfonyl) ethyl, 2- (diphenylphosphino) ethyl, nitroethyl, and the like.
  • prodrug refers to a compound that is transformed in vivo into a compound of Formula (I) , (III) or (III-A) . Such a transformation can be affected, for example, by hydrolysis in blood or enzymatic transformation of the prodrug form to the parent form in blood or tissue.
  • Prodrugs of the compounds disclosed herein may be, for example, esters. Some common esters which have been utilized as prodrugs are phenyl esters, aliphatic (C 1 -C 24 ) esters, acyloxymethyl esters, carbonates, carbamates and amino acid esters. For example, a compound disclosed herein that contains an OH group may be acylated at this position in its prodrug form.
  • prodrug forms include phosphates, such as, for example those phosphates resulting from the phosphonation of an OH group on the parent compound.
  • phosphates such as, for example those phosphates resulting from the phosphonation of an OH group on the parent compound.
  • a thorough discussion of prodrugs is provided in Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Roche et al., ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345, all of which are incorporated herein by reference.
  • a “metabolite” is a product produced through metabolism in the body of a specified compound or salt thereof. Metabolites of a compound may be identified using routine techniques known in the art and their activities determined using tests such as those described herein. Such products may result for example from the oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzymatic cleavage, and the like, of the administered compound. Accordingly, the invention includes metabolites of compounds disclosed herein, including compounds produced by a process comprising contacting a compound disclosed herein with a mammal for a period of time sufficient to yield a metabolic product thereof.
  • a “pharmaceutically acceptable salt” refers to organic or inorganic salts of a compound disclosed herein.
  • the pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, which is incorporated herein by reference.
  • Some non-limiting examples of the pharmaceutically acceptable salt include salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid and malonic acid, or by using other methods used in the art such as ion exchange.
  • the pharmaceutically acceptable salt include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenyl
  • compositions derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1 -C 4 alkyl) 4 salts.
  • This invention also envisions the quaternization of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Water or oil-soluble or dispersible products may be obtained by such quaternization.
  • Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • compositions include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, C 1 -C 8 sulfonate and aryl sulfonate.
  • counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, C 1 -C 8 sulfonate and aryl sulfonate.
  • a “solvate” refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound disclosed herein.
  • solvents that form the solvate include water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethylsulfoxide (DMSO) , ethyl acetate, acetic acid and ethanolamine.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • hydrate refers to the complex where the solvent molecule is water.
  • hydrate can be used when said solvent is water.
  • one solvent molecule is associated with one molecule of the compounds disclosed herein, such as a hydrate.
  • more than one solvent molecule may be associated with one molecule of the compounds disclosed herein, such as a dihydrate.
  • less than solvent one molecule may be associated with one molecule of the compounds disclosed herein, such as a hemihydrate.
  • all the solvates of the invention retain the biological effectiveness of the non-hydrate form of the compounds disclosed herein.
  • the term “treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) .
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient.
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both.
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.
  • an “effective amount” or “effective dose” is that amount effective for treating or lessening the severity of one or more of the diseases or disorders disclosed herein. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and the general condition of the subject, the severity of the infection, the particular agent, its mode of administration, and the like. A compound or composition can also be administered with one or more other therapeutic agents, as discussed above.
  • piperazine compounds such as piperazine compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical formulations and compositions thereof, which are acting as selective serotonin reuptake inhibitors and/or 5-HT 1A receptor agonists and have potential therapeutic uses for the treatment of human central nervous system (CNS) dysfunction, such as depression, anxiety disorder or bipolar disorder.
  • CNS central nervous system
  • provided herein are compounds having Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
  • V is CR 1 or N
  • W is -NR 2 -, -O- or -S-;
  • p 1, 2, 3 or 4;
  • L is - (CR 3 R 4 ) r -, wherein r is 3, 4, 5 or 6;
  • Ar is the structure represented by Formula (II) :
  • X 2 is CR 5b or N
  • X 3 is CR 5c or N
  • X 4 is CR 5d or N
  • Y is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl independently is optionally substituted with one or more R x ;
  • R 2 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, R a R b N- (C 1 -C 6 alkylene) -, R c O- (C 1 -C 6 alkylene) -, R c S- (C 1 -C 6 alkylene) -, C 3 -C 10 cycloalkyl, (C 3 -C 10 cycloalkyl) - (C 1 -C 6 alkylene) -, 3-10 membered heterocyclyl, (3-10 membered heterocyclyl) - (C 1 -C 6 alkylene) -, C 6 -C 10 aryl, (C 6 -C 10 aryl) - (C 1 -C 6 alkylene) -, 5-10 membered heteroaryl or (5-10 membered heteroaryl) - (C 1 -C 6
  • each R 3 and R 4 is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N 3 , -NR a R b , -OR c , -SR c , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, R a R b N-alkylene-, R c O-alkylene-, R c S-alkylene-, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, or R 3 and R 4 , togetherwiththe carbon atom or atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic ring or carbonyl group;
  • each R 5a , R 5b , R 5c and R 5d is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N 3 , NO 2 , -NR a R b , -OR c , -SR c , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, R a R b N-alkylene-, R c O-alkylene-, R c S-alkylene-, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, each of which independently is optionally substituted with one or more R 7 ;
  • R 5a and R 5b together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring; or R 5c and R 5d , together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring; wherein each of the carbocyclic, heterocyclic, aromatic and heteroaromatic ring independently is optionally substituted with one or more R 7 ;
  • R 6 is H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, R a R b N- (C 1 -C 6 alkylene) -, R c O- (C 1 -C 6 alkylene) - or R c S- (C 1 -C 6 alkylene) -;
  • each R 7 is independently F, Cl, Br, I, -CN, -N 3 , -NO 2 , amino, hydroxy, mercapto, alkylamino, alkoxy, alkylthio, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aminoalkylene, hydroxyalkylene, mercaptoalkylene, alkylaminoalkylene, alkoxyalkylene, alkylthioalkylene, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene;
  • each R a and R b is independently H, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, or R a and R b , togetherwiththe nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic ring;
  • each R c and R d is independently H, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene;
  • each q is independently 0, 1 or 2.
  • R 1 , Ar, M, Y and p are as defined herein.
  • Ar of Formula (I) , (III) or (III-A) is one of the sub-structures having Formulae (IV-1) to (IV-13) :
  • R 5a , R 5b , R 5c andR 5d are as defined herein.
  • Ar of Formula (I) , (III) or (III-A) is one of the sub-structures having Formulae (IV-14) to (IV-20) :
  • Y of Formula (I) , (III) or (III-A) is C 3 -C 10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which independently is optionally substituted with one or more R x ; and each R x is as defined herein.
  • Y of Formula (I) , (III) or (III-A) is C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, each of which independently is optionally substituted with one or more R x ; and each R x is as defined herein.
  • Y of Formula (I) , (III) or (III-A) is one of the sub-structures having Formulae (V-1) to (V-16) :
  • n is independently 1, 2, 3 or 4; and each R x is as defined herein.
  • each R 7 is independently F, Cl, Br, I, -CN, -N 3 , -NO 2 , -NH 2 , -OH, -SH, -NMe 2 , -OMe, -Me or -Et; and
  • each R x of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NHMe, -NMe 2 , -NHEt, -NEt 2 , -OH, -OMe, -O (i-Pr) , -O (t-Bu) , -Me, -Et, - (i-Pr) , - (t-Bu) , -CF 3 , -CH 2 CH 2 Cl,
  • each of R 5a , R 5b , R 5c and R 5d of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N 3 , -NO 2 , -NR a R b , -OR c , -SR c , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, R a R b N- (C 1 -C 4 alkylene) -, R c O- (C 1 -C 4 alkylene) - or R c S- (C 1 -C 4 alkylene) -, and wherein each of -NR a R b , -OR c , -SR c , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 2 -
  • R 5a and R 5b together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring; or R 5c and R 5d , together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenylor 5-6 membered heteroaromatic ring; wherein each of the3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ringindependently is optionally substituted with one or more R 7 ; and
  • R a , R b , R c and R 7 are as defined herein.
  • each of R 5a , R 5b , R 5c and R 5d of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -OH, -Me, -Et, - (i-Pr) , - (t-Bu) , -CF 3 , -OMe, -O (i-Pr) , -NHMe or -NMe 2 ;
  • R 5a and R 5b together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 5-6 membered carbocyclic, 5-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring, or R 5c and R 5d , together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 5-6 membered carbocyclic, 5-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring.
  • each R a and R b of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) - (C 1 -C 4 alkylene) -, 3-6 membered heterocyclyl, (3-6 membered heterocyclyl) - (C 1 -C 4 alkylene) -, phenyl, phenyl- (C 1 -C 4 alkylene) -, 5-6 membered heteroarylor (5-6 membered heteroaryl) - (C 1 -C 4 alkylene) -, or R a and R b , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-6 membered heterocyclyl; and
  • each R c and R d is independently H, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) - (C 1 -C 4 alkylene) -, 3-6 membered heterocyclyl, (3-6 membered heterocyclyl) - (C 1 -C 4 alkylene) -, phenyl, phenyl- (C 1 -C 4 alkylene) -, 5-6 membered heteroarylor (5-6 membered heteroaryl) - (C 1 -C 4 alkylene) - .
  • each R a and R b of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, -Me, -Et, - (i-Pr) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl, or R a and R b , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered heterocyclyl ring; and
  • each R c and R d is independently H, -Me, -Et, - (i-Pr) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl.
  • the compound disclosed herein has one of the following structuresor a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:
  • the compounds disclosed herein may contain asymmetric or chiral centers, and therefore exist in different stereoisomeric forms. It is intended that all stereoisomeric forms of the compounds of Formula (I) , (III) or (III-A) , including but not limited to, diastereomers, enantiomers, atropisomers and geometric (conformational) isomers as well as mixtures thereof such as racemic mixtures, form part of the present invention.
  • stereochemistry of any particular chiral atom is not specified, then all stereoisomers are contemplated and included as the compounds of the invention. Where stereochemistry is specified by a solid wedge or dashed line representing a particular configuration, then that stereoisomer is so specified and defined.
  • N-Oxides of the compounds disclosed herein are also within the scope of the invention and may be prepared by oxidation of the corresponding nitrogen base using a conventional oxidizing agent such as hydrogen peroxide in the presence of an acid such as acetic acid at an elevated temperature, or by reaction with a peracid such as peracetic acid in a suitable solvent, e.g. dichloromethane, ethyl acetate or methyl acetate, or in chloroform or dichloromethane with 3-chloroperoxybenzoic acid.
  • a suitable solvent e.g. dichloromethane, ethyl acetate or methyl acetate, or in chloroform or dichloromethane with 3-chloroperoxybenzoic acid.
  • the compounds of Formula (I) , (III) or (III-A) can be in the form of salts.
  • the salts are pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable indicates that the substance or composition must be compatible chemically and/or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and/or the mammal being treated therewith.
  • the salts are not necessarily pharmaceutically acceptable salts, and which may be useful as intermediates for preparing and/or purifying compounds of Formula (I) , (III) or (III-A) and/or for separating enantiomers of compounds of Formula (I) , (III) or (III-A) .
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids, e.g., acetate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonate, chloride/hydrochloride, chlortheophyllonate, citrate, ethandisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurylsulfate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, methylsulphate, naphthoate, napsylate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen
  • Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.
  • Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, ammonium salts and metals from columns I to XII of the periodic table.
  • the salts are derived from sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc and copper; particularly suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts.
  • Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like.
  • Certain organic amines include isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine and tromethamine.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a parent compound, a basic or acidic moiety, by conventional chemical methods.
  • such salts can be prepared by reacting free acid forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base (such as Na, Ca, Mg or K hydroxide, carbonate, bicarbonate or the like) , or by reacting free base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate acid.
  • a stoichiometric amount of the appropriate base such as Na, Ca, Mg or K hydroxide, carbonate, bicarbonate or the like
  • Such reactions are typically carried out in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two.
  • use of non-aqueous media like ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is desirable, where practicable.
  • the compounds disclosed herein, including their salts can also be obtained in the form of their hydrates, or include other solvents such as ethanol, DMSO, and the like, used for their crystallization.
  • the compounds of the present invention may inherently or by design form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water) ; therefore, it is intended that the invention embrace both solvated and unsolvated forms.
  • any formula given herein is also intended to represent isotopically unenriched forms as well as isotopically enriched forms of the compounds.
  • Isotopically enriched compounds have structures depicted by the formulas given herein except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number.
  • isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine and chlorine, such as 2 H (deuterium, D) , 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 18 F, 31 P, 32 P, 35 S, 36 Cl, 125 I, respectively.
  • the compounds of the invention include isotopically enriched compounds as defined herein, for example those into which radioactive isotopes, such as 3H, 14C and 18F, or those into which non-radioactive isotopes, such as 2 H and 13 C are present.
  • isotopically enriched compounds are useful in metabolic studies (with 14 C) , reaction kinetic studies (with, for example 2 H or 3 H) , detection or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) including drug or substrate tissue distribution assays, or in radioactive treatment of patients.
  • PET positron emission tomography
  • SPECT single-photon emission computed tomography
  • an 18 F-enriched compound may be particularly desirable for PET or SPECT studies.
  • Isotopically-enriched compounds of Formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the accompanying Examples and Preparations using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.
  • isotopic enrichment factor means the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a specified isotope.
  • a substituent in a compound of this invention is denoted deuterium
  • such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5% deuterium incorporation at each designated deuterium atom) , at least 4000 (60% deuterium incorporation) , at least 4500 (67.5% deuterium incorporation) , at least 5000 (75% deuterium incorporation) , at least 5500 (82.5% deuterium incorporation) , at least 6000 (90% deuterium incorporation) , at least 6333.3 (95% deuterium incorporation) , at least 6466.7 (97% deuterium incorporation) , at least 6600 (99% deuterium incorporation) , or at least 6633.3 (99.5% deuterium incorporation) .
  • Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the invention include those wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, e.g. D 2 O, acetone-d 6 , DMSO-d
  • provided herein are methods of preparing, separating and purifying the compounds of formula (I) , (III) or (III-A) .
  • a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein.
  • the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, adjuvant, vehicle or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition is a liquid, solid, semi-solid, gel or an aerosol form.
  • composition comprising the compound of Formula (I) , (III) or (III-A) or an individual isomer, racemic or non-racemic mixture of isomers or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in admixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, and optionally other therapeutic and/or prophylactic ingredients.
  • Appropriate carriers, adjuvants and vehicles are well known to those of skill in the art and described in, for example, Ansel et al. , Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 2004, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2000, Lippincott, Williams &Wilkins, Philadelphia; and Rowe et al. , Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2005, Pharmaceutical Press, Chicago.
  • compositions disclosed herein can exist in free form for treatment, or where appropriate, as a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • pharmaceutically acceptable derivative include pharmaceutically acceptable prodrugs, salts, esters, salts of such esters, or any other adduct or derivative which upon administration to a patient in need is capable of providing, directly or indirectly, a compound as otherwise described herein, or a metabolite or residue thereof.
  • compositions disclosed herein may be prepared and packaged in bulk form wherein a safe and effective amount of the compound disclosed herein can be extracted and then given to the patient such as with powders or syrups.
  • the pharmaceutical compositions disclosed herein may be prepared and packaged in unit dosage form wherein each physically discrete unit contains the compound disclosed herein.
  • the pharmaceutical compositions of the invention typically may contain, for example, from 0.5 mg to 1 g, or from 1 mg to 700 mg, or from 5 mg to 100 mg of the compound disclosed herein.
  • pharmaceutically acceptable excipient means a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle involved in giving form or consistency to the pharmaceutical composition.
  • Each excipient must be compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition when commingled, such that interactions which would substantially reduce the efficacy of the compound disclosed herein when administered to a patient and would result in pharmaceutically unacceptable compositions are avoided.
  • each excipient must be pharmaceutically-acceptable, e.g., of sufficiently high purity.
  • Suitable pharmaceutically acceptable excipients will vary depending upon the particular dosage form chosen.
  • suitable pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for a particular function that they may serve in the composition.
  • certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the production of uniform dosage forms.
  • Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the production of stable dosage forms.
  • Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the carrying or transporting of the compound or compounds disclosed herein once administered to the patient from one organ, or portion of the body, to another organ, or portion of the body.
  • Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to enhance patient compliance.
  • Suitable pharmaceutically acceptable excipients comprise the following types of excipients: diluents, fillers, binders, disintegrants, lubricants, glidants, granulating agents, coating agents, wetting agents, solvents, co-solvents, suspending agents, emulsifiers, sweetners, flavoring agents, flavor masking agents, coloring agents, anticaking agents, humectants, chelating agents, plasticizers, viscosity increasing agents, antioxidants, preservatives, stabilizers, surfactants and buffering agents.
  • excipients may serve more than one function and may serve alternative functions depending on how much of the excipient is present in the formulation and what other excipients are present in the formulation.
  • Skilled artisans possess the knowledge and skill in the art to enable them to select suitable pharmaceutically-acceptable excipients in appropriate amounts for use in the invention.
  • resources that are available to the skilled artisan which describe pharmaceutically acceptable excipients and may be useful in selecting suitable pharmaceutically acceptable excipients. Examples include Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) , The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) , and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press) .
  • compositions disclosed herein are prepared using techniques and methods known to those skilled in the art. Some of the methods commonly used in the art are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) .
  • the invention is directed to process for the preparation of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant, vehicle or a combination thereof, which comprises mixing the ingredients.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein may be prepared by, for example, admixture at ambient temperature and atmospheric pressure.
  • dosage forms include those adapted for (1) oral administration such as tablets, capsules, caplets, pills, troches, powders, syrups, elixers, suspensions, solutions, emulsions, sachets and cachets; (2) parenteral administration such as sterile solutions, suspensions and powders for reconstitution; (3) transdermal administration such as transdermal patches; (4) rectal administration such as suppositories; (5) inhalation such as aerosols, solutions and dry powders; and (6) topical administration such as creams, ointments, lotions, solutions, pastes, sprays, foams and gels.
  • oral administration such as tablets, capsules, caplets, pills, troches, powders, syrups, elixers, suspensions, solutions, emulsions, sachets and cachets
  • parenteral administration such as sterile solutions, suspensions and powders for reconstitution
  • transdermal administration such as transdermal patches
  • rectal administration such as suppositories
  • the compounds disclosed herein will be formulated for oral administration. In another embodiment, the compounds disclosed herein will be formulated for inhaled administration. In a further embodiment, the compounds disclosed herein will be formulated for intranasal administration. In another embodiment, the compounds disclosed herein will be formulated for transdermal administration. In a further embodiment, the compounds disclosed herein will be formulated for topical administration.
  • compositions provided herein can be provided as compressed tablets, tablet triturates, chewable lozenges, rapidly dissolving tablets, multiple compressed tablets, or enteric-coating tablets, sugar-coated, or film-coated tablets.
  • Enteric-coated tablets are compressed tablets coated with substances that resist the action of stomach acid but dissolve or disintegrate in the intestine, thus protecting the active ingredients from the acidic environment of the stomach.
  • Enteric-coatings include, but are not limited to, fatty acids, fats, phenyl salicylate, waxes, shellac, ammoniated shellac, and cellulose acetate phthalates.
  • Sugar-coated tablets are compressed tablets surrounded by a sugar coating, which may be beneficial in covering up objectionable tastes or odors and in protecting the tablets from oxidation.
  • Film-coated tablets are compressed tablets that are covered with a thin layer or film of a water-soluble material.
  • Film coatings include, but are not limited to, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol 4000, and cellulose acetate phthalate. Film coating imparts the same general characteristics as sugar coating.
  • Multiple compressed tablets are compressed tablets made by more than one compression cycle, including layered tablets, and press-coated or dry-coated tablets.
  • the tablet dosage forms can be prepared from the active ingredient in powdered, crystalline, or granular forms, alone or in combination with one or more carriers or excipients described herein, including binders, disintegrants, controlled-release polymers, lubricants, diluents, and/or colorants. Flavoring and sweetening agents are especially useful in the formation of chewable tablets and lozenges.
  • the pharmaceutical compositions provided herein can be provided as soft or hard capsules, which can be made from gelatin, methylcellulose, starch or calcium alginate.
  • the hard gelatin capsule also known as the dry-filled capsule (DFC) , consists of two sections, one slipping over the other, thus completely enclosing the active ingredient.
  • the soft elastic capsule (SEC) is a soft, globular shell, such as a gelatin shell, which is plasticized by the addition of glycerin, sorbitol or a similar polyol.
  • the soft gelatin shells may contain a preservative to prevent the growth of microorganisms. Suitable preservatives are those as described herein, including methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid.
  • liquid, semisolid and solid dosage forms may be encapsulated in a capsule.
  • suitable liquid and semisolid dosage forms include solutions and suspensions in propylene carbonate, vegetable oils or triglycerides. Capsules containing such solutions can be prepared as described in U.S. Pat. Nos. 4,328,245; 4,409,239 and 4,410,545.
  • the capsules may also be coated as known by those of skill in the art in order to modify or sustain dissolution of the active ingredient.
  • compositions provided herein can be provided in liquid and semisolid dosage forms, including emulsions, solutions, suspensions, elixirs and syrups.
  • An emulsion is a two-phase system, in which one liquid is dispersed in the form of small globules throughout another liquid, which can be oil-in-water or water-in-oil.
  • Emulsions may include a pharmaceutically acceptable nonaqueous liquid or solvent, emulsifying agent and preservative.
  • Suspensions may include a pharmaceutically acceptable suspending agent and preservative.
  • Aqueous alcoholic solutions may include a pharmaceutically acceptable acetal, such as a di(lower alkyl) acetal of a lower alkyl aldehyde, e.g., acetaldehyde diethyl acetal; and a water-miscible solvent having one or more hydroxyl groups, such as propylene glycol and ethanol.
  • Elixirs are clear, sweetened and hydroalcoholic solutions.
  • Syrups are concentrated aqueous solutions of a sugar, for example, sucrose, and may also contain a preservative.
  • a solution in a polyethylene glycol may be diluted with a sufficient quantity of a pharmaceutically acceptable liquid carrier, e.g., water, to be measured conveniently for administration.
  • liquid and semisolid dosage forms include, but are not limited to, those containing the active ingredient (s) provided herein, and a dialkylated mono-or poly-alkylene glycol, including 1, 2-dimethoxymethane, diglyme, triglyme, tetraglyme, polyethylene glycol-350-dimethyl ether, polyethylene glycol-550-dimethyl ether, polyethylene glycol-750-dimethyl ether, wherein 350, 550 and 750 refer to the approximate average molecular weight of the polyethylene glycol.
  • a dialkylated mono-or poly-alkylene glycol including 1, 2-dimethoxymethane, diglyme, triglyme, tetraglyme, polyethylene glycol-350-dimethyl ether, polyethylene glycol-550-dimethyl ether, polyethylene glycol-750-dimethyl ether, wherein 350, 550 and 750 refer to the approximate average molecular weight of the polyethylene glycol.
  • These formulations can further comprise one or more antioxidants, such as butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , propyl gallate, vitamin E, hydroquinone, hydroxycoumarins, ethanolamine, lecithin, cephalin, ascorbic acid, malic acid, sorbitol, phosphoric acid, bisulfite, sodium metabisulfite, thiodipropionic acid and its esters, and dithiocarbamates.
  • antioxidants such as butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , propyl gallate, vitamin E, hydroquinone, hydroxycoumarins, ethanolamine, lecithin, cephalin, ascorbic acid, malic acid, sorbitol, phosphoric acid, bisulfite, sodium metabisulfite, thiodipropionic acid and its esters, and dithiocarba
  • dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated.
  • the composition can also be prepared to prolong or sustain the release as for example by coating or embedding particulate material in polymers, wax or the like.
  • compositions provided herein for oral administration can be also provided in the forms of liposomes, micelles, microspheres or nanosystems.
  • Micellar dosage forms can be prepared as described in U.S. Pat. No. 6,350,458.
  • compositions provided herein can be provided as non-effervescent or effervescent, granules and powders, to be reconstituted into a liquid dosage form.
  • Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the non-effervescent granules or powders may include diluents, sweeteners and wetting agents.
  • Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the effervescent granules or powders may include organic acids and a source of carbon dioxide.
  • Coloring and flavoring agents can be used in all of the above dosage forms.
  • the compounds disclosed herein may also be coupled with soluble polymers as targetable drug carriers.
  • soluble polymers can include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol, or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl residues.
  • the compounds disclosed herein may be coupled to a class of biodegradable polymers useful in achieving controlled release of a drug, for example, polylactic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxy butyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions provided herein can be formulated as immediate or modified release dosage forms, including delayed-, sustained-, pulsed-, controlled-, targeted-, and programmed-release forms.
  • compositions provided herein can be co-formulated with other active ingredients which do not impair the desired therapeutic action, or with substances that supplement the desired action.
  • compositions provided herein can be administered parenterally by injection, infusion or implantation, for local or systemic administration.
  • Parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasynovial and subcutaneous administration.
  • compositions provided herein can be formulated in any dosage forms that are suitable for parenteral administration, including solutions, suspensions, emulsions, micelles, liposomes, microspheres, nanosystems, and solid forms suitable for solutions or suspensions in liquid prior to injection.
  • dosage forms can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art of pharmaceutical science (see, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra) .
  • compositions intended for parenteral administration can include one or more pharmaceutically acceptable carriers and excipients, including, but not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non-aqueous vehicles, antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, antifreezing agent, cryoprotectants, thickening agents, pH adjusting agents and inert gases.
  • aqueous vehicles water-miscible vehicles
  • non-aqueous vehicles non-aqueous vehicles
  • antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents
  • Suitable aqueous vehicles include, but are not limited to, water, saline, physiological saline or phosphate buffered saline (PBS) , sodium chloride injection, Ringers injection, isotonic dextrose injection, sterile water injection, dextrose and lactated Ringers injection.
  • Non-aqueous vehicles include, but are not limited to, fixed oils of vegetable origin, castor oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, peanut oil, peppermint oil, safflower oil, sesame oil, soybean oil, hydrogenated vegetable oils, hydrogenated soybean oil, and medium-chain triglycerides of coconut oil, and palm seed oil.
  • Water-miscible vehicles include, but are not limited to, ethanol, 1, 3-butanediol, liquid polyethylene glycol (e.g., polyethylene glycol 300 and polyethylene glycol 400) , propylene glycol, glycerin, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide.
  • Suitable antimicrobial agents or preservatives include, but are not limited to, phenols, cresols, mercurials, benzyl alcohol, chlorobutanol, methyl and propyl p-hydroxybenzoates, thimerosal, benzalkonium chloride (e.g., benzethonium chloride) , methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid.
  • Suitable isotonic agents include, but are not limited to, sodium chloride, glycerin and dextrose.
  • Suitable buffering agents include, but are not limited to, phosphate and citrate.
  • Suitable antioxidants are those as described herein, including bisulfite and sodium metabisulfite.
  • Suitable local anesthetics include, but are not limited to, procaine hydrochloride.
  • Suitable suspending and dispersing agents are those as described herein, including sodium carboxymethylcelluose, hydroxypropyl methylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • Suitable emulsifying agents include those described herein, including polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate 80, and triethanolamine oleate.
  • Suitable sequestering or chelating agents include, but are not limited to EDTA.
  • Suitable pH adjusting agents include, but are not limited to, sodium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid, and lactic acid.
  • Suitable complexing agents include, but are not limited to, cyclodextrins, including ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutylether- ⁇ -cyclodextrin, and sulfobutylether 7- ⁇ -cyclodextrin ( CyDex, Lenexa, KS) .
  • compositions provided herein can be formulated for single or multiple dosage administration.
  • the single dosage formulations are packaged in an ampoule, a vial or a syringe.
  • the multiple dosage parenteral formulations must contain an antimicrobial agent at bacteriostatic or fungistatic concentrations. All parenteral formulations must be sterile, as known and practiced in the art.
  • the pharmaceutical compositions are provided as ready-to-use sterile solutions.
  • the pharmaceutical compositions are provided as sterile dry soluble products, including lyophilized powders and hypodermic tablets, to be reconstituted with a vehicle prior to use.
  • the pharmaceutical compositions are provided as ready-to-use sterile suspensions.
  • the pharmaceutical compositions are provided as sterile dry insoluble products to be reconstituted with a vehicle prior to use.
  • the pharmaceutical compositions are provided as ready-to-use sterile emulsions.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated as a suspension, solid, semi-solid, or thixotropic liquid, for administration as an implanted depot.
  • the pharmaceutical compositions provided herein are dispersed in a solid inner matrix, which is surrounded by an outer polymeric membrane that is insoluble in body fluids but allows the active ingredient in the pharmaceutical compositions diffuse through.
  • Suitable inner matrixes include polymethylmethacrylate, polybutyl-methacrylate, plasticized or unplasticized polyvinylchloride, plasticized nylon, plasticized polyethylene terephthalate, natural rubber, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, silicone carbonate copolymers, hydrophilic polymers, such as hydrogels of esters of acrylic and methacrylic acid, collagen, cross-linked polyvinyl alcohol, and cross-linked partially hydrolyzed polyvinyl acetate.
  • Suitable outer polymeric membranes include polyethylene, polypropylene, ethylene/propylene copolymers, ethylene/ethyl acrylate copolymers, ethylene/vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethyl siloxanes, neoprene rubber, chlorinated polyethylene, polyvinylchloride, vinyl chloride copolymers with vinyl acetate, vinylidene chloride, ethylene and propylene, ionomer polyethylene terephthalate, butyl rubber epichlorohydrin rubbers, ethylene/vinyl alcohol copolymer, ethylene/vinyl acetate/vinyl alcohol terpolymer, and ethylene/vinyloxyethanol copolymer.
  • the pharmaceutical compositions disclosed herein can be formulated in any dosage forms that are adapted for administration to a patient by inhalation, for example as a dry powder, an aerosol, a suspension or a solution composition.
  • the pharmaceutical compositions disclosed herein can be formulated in a dosage form adapted for administration to a patient by inhalation as a dry powder.
  • the pharmaceutical compositions disclosed herein can be formulated in a dosage form adapted for administration to a patient by inhalation via a nebulizer.
  • Dry powder compositions for delivery to the lung by inhalation typically comprise the compounds disclosed herein as a finely divided powder together with one or more pharmaceutically-acceptable excipients as finely divided powders.
  • compositions particularly suited for use in dry powders are known to those skilled in the art and include lactose, starch, mannitol, and mono-, di-, and polysaccharides.
  • the finely divided powder may be prepared by, for example, micronisation and milling.
  • the size-reduced (e.g. micronised) compound can be defined by a D 50 value of about 1 to about 10 microns (for example as measured using laser diffraction) .
  • Aerosols may be formed by suspending or dissolving the compound disclosed herein in a liquified propellant.
  • Suitable propellants include halocarbons, hydrocarbons and other liquified gases.
  • Representative propellants include: trichlorofluoromethane (propellant 11) , dichlorofluoromethane (propellant 12) , dichlorotetrafluoroethane (propellant 114) , tetrafluoroethane (HFA-134a) , 1, 1-difluoroethane (HFA-152a) , difluoromethane (HFA-32) , pentafluoroethane (HFA-12) , heptafluoropropane (HFA-227a) , perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, butane, isobutene and pentane. Aerosols comprising the compound disclosed herein will typically
  • the aerosol may contain additional pharmaceutically-acceptable excipients typically used with MDIs such as surfactants, lubricants, cosolvents and other excipients to improve the physical stability of the formulation, to improve valve performance, to improve solubility, or to improve taste.
  • additional pharmaceutically-acceptable excipients typically used with MDIs such as surfactants, lubricants, cosolvents and other excipients to improve the physical stability of the formulation, to improve valve performance, to improve solubility, or to improve taste.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches intended to remain in intimate contact with the epidermis of the patient for a prolonged period of time.
  • the active ingredient may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6) , 318 (1986) .
  • compositions adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • Ointments, creams and gels may, for example, be formulated with an aqueous or oily base with the addition of suitable thickening and/or gelling agent and/or solvents.
  • bases may thus, for example, include water and/or oil such as liquid paraffin or a vegetable oil such as arachis oil or castor oil, or a solvent such as polyethylene glycol.
  • Thickening agents and gelling agents which may be used according to the nature of the base include soft paraffin, aluminium stearate, cetostearyl alcohol, polyethylene glycols, woolfat, beeswax, carboxypolymethylene and cellulose derivatives, and/or glyceryl monostearate and/or non-ionic emulsifying agents.
  • Lotions may be formulated with an aqueous or oily base and will in general also contain one or more emulsifying agents, stabilising agents, dispersing agents, suspending agents or thickening agents.
  • Powders for external application may be formed with the aid of any suitable powder base, for example, talc, lactose or starch. Drops may be formulated with an aqueous or nonaqueous base also comprising one or more dispersing agents, solubilizing agents, suspending agents or preservatives.
  • Topical preparations may be administered by one or more applications per day to the affected area; over skin areas occlusive dressings may advantageously be used. Continuous or prolonged delivery may be achieved by an adhesive reservoir system.
  • compositions may be applied as a topical ointment or cream.
  • topical ointment When formulated in an ointment, the compound disclosed herein may be employed with either a paraffinic or a water-miscible ointment base. Alternatively, the compound disclosed herein may be formulated in a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the compounds and pharmaceutical compositions disclosed herein can be used in the manufacture of a medicament for preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction in mammals including humans, as well as for inhibiting serotonin reuptake and/or acting as 5-HT 1A receptor agonists.
  • amount of the compounds used in the compositions disclosed herein is efficient to inhibit serotonin reuptake detectably and selectively, and has agonistic action to 5-HT 1A receptor.
  • the compounds disclosed herein may be the agents used for treatment of the human central nervous system (CNS) dysfunction such as depression, anxiety.
  • the compounds disclosed herein may be used for, but not limited to, preventing, treating or lessening the severity of central nervous system dysfunction in mammals including humans by administering an effective amount of the compounds or compositions disclosed herein to patient.
  • Such human central nervous system dysfunctions responsed to 5-HT1A receptor further include, but are not limited to, depression, anxiety, mania, schizophrenia, bipolar disorder, sleep disorder, obsessive compulsive disorder, panic disorder, post-traumatic stress disorder, movement disorder, sexual dysfunction, musculoskeletal pain disorder, cognitive disorder, memory disorder, Parkinson's disease, Huntington's disease, phobia, substance abuse or addiction, drug addiction withdrawal symptom or premenstrual tension syndrome.
  • these compounds and compositions are also useful for veterinary treatment of companion animals, exotic animals and mammals of farm animals.
  • animals include horses, dogs and cats.
  • the compounds disclosed herein include the pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • the methods of treatment disclosed herein comprise administering a safe and effective amount of a compound or a pharmaceutically composition disclosed herein to a patient in need thereof.
  • Individual embodiments disclosed herein include methods of treating any one of the above-mentioned disorders by administering a safe and effective amount of a compound disclosed herein or a pharmaceutical composition containing a compound disclosed herein to a patient in need thereof.
  • the compounds disclosed herein or pharmaceutically compositions containing the compounds disclosed herein may be administered by any suitable route of administration, including both systemic administration and topical administration.
  • Systemic administration includes oral administration, parenteral administration, transdermal administration and rectal administration.
  • Parenteral administration is typically by injection or infusion, including intravenous, intramuscular, and subcutaneous injection or infusion.
  • Topical administration includes application to the skin as well as intraocular, otic, intravaginal, inhaled and intranasal administration.
  • the compounds disclosed herein or pharmaceutical compositions containing the compounds disclosed herein may be administered orally.
  • the compounds disclosed herein or pharmaceutically compositions containing the compounds disclosed herein may be administered by inhalation.
  • the compounds disclosed herein or pharmaceutical compositions containing the compounds disclosed herein may be administered intranasally.
  • the compounds disclosed herein or pharmaceutically compositions containing the compounds disclosed herein may be administered once or according to a dosing regimen wherein a number of doses are administered at varying intervals of time for a given period of time. For example, doses may be administered one, two, three, or four times per day. In one embodiment, a dose is administered once per day. In a further embodiment, a dose is administered twice per day. Doses may be administered until the desired therapeutic effect is achieved or indefinitely to maintain the desired therapeutic effect. Suitable dosing regimens for a compound disclosed herein or a pharmaceutical composition containing a compound disclosed herein depend on the pharmacokinetic properties of that compound, such as absorption, distribution, and half-life, which can be determined by the skilled artisan.
  • suitable dosing regimens including the duration such regimens are administered, for a compound disclosed herein or a pharmaceutical composition containing a compound disclosed herein depend on the disorder being treated, the severity of the disorder being treated, the age and physical condition of the patient being treated, the medical history of the patient to be treated, the nature of concurrent therapy, the desired therapeutic effect, and like factors within the knowledge and expertise of the skilled artisan. It will be further understood by such skilled artisans that suitable dosing regimens may require adjustment given an individual patient's response to the dosing regimen or over time as individual patient needs change.
  • the compound of the present invention may be administered either simultaneously with, or before or after, one or more other therapeutic agent.
  • the compound of the present invention may be administered separately, by the same or different route of administration, or together in the same pharmaceutical composition as the other agents.
  • the pharmaceutical composition or combination of the present invention can be in unit dosage of about 1-1000 mg of active ingredient (s) for a subject of about 50-70 kg, or about 1-500 mg or about 1-250 mg or about 1-150 mg or about 0.5-100 mg, or about 1-50 mg of active ingredients.
  • the therapeutically effective dosage of a compound, the pharmaceutical composition, or the combinations thereof is dependent on the species of the subject, the body weight, age and individual condition, the disorder or disease or the severity thereof being treated. A physician, clinician or veterinarian of ordinary skill can readily determine the effective amount of each of the active ingredients necessary to prevent, treat or inhibit the progress of the disorder or disease.
  • the above-cited dosage properties are demonstrable in vitro and in vivo tests using advantageously mammals, e.g., mice, rats, dogs, monkeys, or isolated organs, tissues and preparations thereof.
  • the compounds of the present invention can be applied in vitro in the form of solutions, e.g., aqueous solutions, and in vivo either enterally, parenterally, advantageously intravenously, e.g., as a suspension or in aqueous solution.
  • the therapeutically effective dose is from about 0.1 mg to about 2,000 mg per day of a compound provided herein.
  • the pharmaceutical compositions therefore should provide a dosage of from about 0.1 mg to about 2000 mg of the compound.
  • pharmaceutical dosage unit forms are prepared to provide from about 1 mg to about 2000 mg, from about 10 mg to about 1000 mg, from about 20 mg to about 500 mg or from about 25 mg to about 250 mg of the essential active ingredient or a combination of essential ingredients per dosage unit form.
  • the pharmaceutical dosage unit forms are prepared to provide about 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg or 2000 mg of the essential active ingredient.
  • a prodrug of a compound disclosed herein is a functional derivative of the compound which, upon administration to a patient, eventually liberates the compound disclosed herein in vivo.
  • Administration of a compound disclosed herein as a prodrug may enable the skilled artisan to do one or more of the following: (a) modify the onset of the activity of the compound in vivo; (b) modify the duration of action of the compound in vivo; (c) modify the transportation or distribution of the compound in vivo; (d) modify the solubility of the compound in vivo; and (e) overcome a side effect or other difficulty encountered with the compound.
  • Typical functional derivatives used to prepare prodrugs include modifications of the compound that are chemically or enzymatically cleavable in vivo. Such modifications, which include the preparation of phosphates, amides, esters, thioesters, carbonates, and carbamates, are well known to those skilled in the art.
  • the compounds in this invention may be prepared by methods described herein, wherein the substituents are as defined for Formula (I) , (III) or (III-A) above, except where further noted.
  • the following non-limiting schemes and examples are presented to further exemplify the invention.
  • Anhydrous THF, dioxane, toluene, and ether were obtained by refluxing the solvent with sodium.
  • Anhydrous CH 2 Cl 2 and CHCl 3 were obtained by refluxing the solvent with CaH 2 .
  • EtOAc, PE, hexanes, DMAC and DMF were treated with anhydrous Na 2 SO 4 prior use.
  • reaction flasks were typically fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe. Glassware was oven dried and/or heat dried.
  • MS data were generally determined on an Agilent 6120 quadrupole HPLC-MS (column: Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 micron, 6 minutes run, 0.6 mL/min flow rate, 5%to 95% (0.1%formic acid in CH3CN) in (0.1%formic acid in H2O) with UV detection at 210/254 nm and electrospray ionization (ESI) .
  • Agilent 6120 quadrupole HPLC-MS column: Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 micron, 6 minutes run, 0.6 mL/min flow rate, 5%to 95% (0.1%formic acid in CH3CN) in (0.1%formic acid in H2O) with UV detection at 210/254 nm and electrospray ionization (ESI) .
  • each f is independently 1 or 2
  • each U is independently N or C (R x ) .
  • each R 1 , R 5a , R 5b , R 5c , R 5d , R x , n and p has the definition as described herein.
  • the compounds ( 6 ) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 1.
  • Nucleophilic substitution reaction of compound ( 1 ) with compound ( 2 ) can afford compound ( 3 ) in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • compound ( 3 ) and bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride can cyclize to form compound ( 4 ) in the presence of a suitable base such as potassium carbonate, sodium carbonate and triethylamine, and in a suitable solvent such as tert-butanol, chlorobenzene, DMF and DMSO.
  • Nucleophilic substitution reaction of compound ( 4 ) with compound ( 5 ) can then afford the objective compound ( 6 ) .
  • the compounds ( 10 ) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 2. Nucleophilic substitution reaction of compound ( 7 ) with compound ( 2 ) can afford compound ( 8 ) in the presence of a base such as potassium carbonate. Then compound ( 8 ) and bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride can cyclize to form compound ( 9 ) in the presence of a suitable base such as potassium carbonate, sodium carbonate and triethylamine, and in a suitable solvent such as tert-butanol, chlorobenzene, DMF and DMSO. Nucleophilic substitution reaction of compound ( 9 ) with compound ( 5 ) can then afford the objective compound ( 10 ) .
  • a suitable base such as potassium carbonate, sodium carbonate and triethylamine
  • a suitable solvent such as tert-butanol, chlorobenzene, DMF and DMSO.
  • the compounds ( 6 ) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 3.
  • Compound ( 11 ) can react with compound ( 2 ) to give compound ( 12 ) in the presence of potassium carbonate and in an aprotic solvent such as acetonitrile, DMF, DMSO and DMAc.
  • Coupling reaction of compound ( 12 ) with N-Boc-protected piperazine can afford compound ( 13 ) in the presence of a suitable Pd catalysts such as Pd 2 (dba) 3 .
  • Pd 2 (dba) 3 After removal of the Boc protecting group in the mixture of TFA in DCM or in the mixture of HCl in EtOAc, compound ( 13 ) can then react with compound ( 5 ) to afford the objective compound ( 6 ) by nucleophilic substitution.
  • the compounds ( 6 ) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 4.
  • Compound ( 14 ) can react with compound ( 2 ) to give compound ( 13 ) in the presence of potassium carbonate and in an aprotic solvent such as acetonitrile, DMF, DMSO and DMAc.
  • an aprotic solvent such as acetonitrile, DMF, DMSO and DMAc.
  • compound ( 13 ) can then react with compound ( 5 ) to afford the objective compound ( 6 ) by nucleophilic substitution.
  • the compounds ( 6 ) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 5.
  • Compound ( 15 ) can react with compound ( 2 ) to give compound ( 16 ) in the presence of potassium carbonate and in an aprotic solvent such as acetonitrile, DMF, DMSO and DMAc.
  • an aprotic solvent such as acetonitrile, DMF, DMSO and DMAc.
  • compound ( 16 ) can then react with bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride to give compound ( 4 ) by cyclization. Nucleophilic substitution reaction of compound ( 4 ) with compound ( 5 ) can then afford the objective compound ( 6 ) .
  • the compounds ( 20 ) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 6. Nucleophilic substitution reaction of compound ( 1 ) with compound ( 17 ) can afford compound ( 18 ) in the presence of a base such as potassium carbonate. Then compound ( 18 ) and bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride can cyclize to form compound ( 19 ) in the presence of a suitable base such as potassium carbonate, sodium carbonate and triethylamine, and in a suitable solvent such as tert-butanol, chlorobenzene, DMF and DMSO. Nucleophilic substitution reaction of compound ( 19 ) with compound ( 5 ) can then afford the objective compound ( 20 ) .
  • a suitable base such as potassium carbonate, sodium carbonate and triethylamine
  • a suitable solvent such as tert-butanol, chlorobenzene, DMF and DMSO.
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with water (5 mL) and EtOAc (5 mL) in turn. The filter cake was then dried under vacuum to give the title compound as a yellow solid (8.9 g, 63.6%) .
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 1- (4- (pyridin-2-yloxy) phenyl) piperazine
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 1- (4- (pyridin-2-ylthio) phenyl) piperazine
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 1) 4- ( (3-chloropyridin-2-yl) oxy) aniline
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 1- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2 tert-butyl 4- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 1) 4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) aniline
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 1- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2 tert-butyl 4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 1) 4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) aniline
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 1- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 1) 4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) aniline
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 1- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinamide
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 2- ( (4- (piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) nicotinamide
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 353.2 [M + H] + ; and
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 2- (2-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) ethyl 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carboxylate
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 1) tert-butyl 4- (4- ( (5-carbamoyl-4-methylthiazol-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carboxamide
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carbonitrile
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 317.0 [M + H] + ; and
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 1) 4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) aniline
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) butan-1-ol
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • Step 2) 4- (5-chloro-1H-indol-3-yl) butan-1-ol
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:
  • the compound was characterized by the following spectroscopic data:

Abstract

Provided herein are novel piperazine compounds acting as selective serotonin reuptake inhibitors and/or the 5-HT1A receptor agonists. The invention also relates to the methods of preparing the compound and pharmaceutical composition, and the use of treating central nervous system dysfunction in mammals especially in humans.

Description

SUBSTITUTED PIPERAZINE COMPOUNDS AND METHODS AND USE THEREOF
CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
This application claims the benefit of Chinese Patent Application Serial No. 201410184933.0, filed with the State Intellectual Property Office of China on May 04, 2014, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
FIELD OF THE INVENTION
The present invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and more specifically relates to novel compounds, compositions and methods of use for the treatment of central nervous system dysfunction. Particularly, provided herein are substituted piperazine compounds acting as serotonin reuptake inhibitors and/or 5-HT1A receptor agonists.
BACKGROUND OF THE INVENTION
Serotonin, a neurotransmitter that carries signal in the brain and nerves, plays a very important role in central nervous system (CNS) dysfunction, especially in anxiety disorder, depression, aggression and impulsivity. Regulation of the central nervous system dysfunction is possible either by antagonistic or agonistic action on a certain type of the serotonin receptors. By now, at least 14 different serotonin receptors have been identified. These receptors can be divided into distinct families – denoted 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 and 5-HT7, with subtypes in each family denoted by letters such as a, b and c. Central serotonergic neurons are located in the raphe nuclei in the brain stem. The 5-HT1A receptor is a G-protein-coupled receptor widely distributed in regions that receive serotonergic input from the raphe nuclei: the frontal cortex, septum, amygdala, hippocampus, and hypothalamus. In these cortico-limbic regions, 5-HT1A is distributed post-synaptically. The 5-HT1A receptor also serves as the predominant (somatodendritic) autoreceptor of the raphe nuclei, reducing the firing rate of neurons (the amount of serotonin released per action potential) , the synthesis of the neurotransmitter, and thus by implication, the serotonergic activity of its projection areas. Activation of the presynaptic 5-HT1A receptor may also indirectly reduce serotonergic transmission through the inhibition of tyrosine hydroxylase synthesis, as well as the activity of glutamatergic pathway that originates in the medial prefrontal cortex and projects to the raphe nuclei (Jonathan Savitz, Irwin Lucki, Wayne C. Drevets. 5-HT1A receptor function in major  depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009, 88 (1) : 17-31, incorporated herein by reference) .
Depression is the most important of all therapeutic indications related to 5-HT disorder since it is the fourth leading burdensome disease in the world according to the World Health Organization. By 2020, depression is projected to rank second in disability-adjusted life years (Bromet E et al., “Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode, ” BMC Med., 2011, 9: 90, incorporated herein by reference) .
Historically, tricyclic antidepressants (TCAs) and monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) revolutionized the pharmacologic treatment of mood disorders in the 1950s, mostly by blocking neurotransmitter (dopamine, norepinephrine, and serotonin) . However, the non-selectivity and undesirable side effect eventually limited their use. In 1980s, the discovery of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) changed the landscape. As a class, the SSRIs boast similar efficacy compared to the TCAs, and an improved AE profile with less tendency for toxicity in overdose (Sarko J. Andidepressant, old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose. Emerg Med Clin North Am. 2000, 18 (4) : 637-54, incorporated herein by reference) .
Conventional SSRIs therapeutically increase available serotonin by inhibiting its reuptake and modulating its transmission. Administration of SSRIs also pleiotropically stimulates pre-synaptic 5-HT1A autoreceptors, which acutely decreases the release of serotonin and subsequently reduces serotonin concentrations in the synapse. After chronic administration, the stimulation of the 5-HT1A autoreceptors is overcome via desensitization and the SSRIs able to normalize serotonergic transmission. It is postulated that this stimulation of the autoreceptor is the causative factor in the delayed therapeutic effect of the SSRIs (Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, et al. The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression. J Psychiatry Neurosci, 2004, 29 (4) : 252-65) . Thus, overriding the negative feedback effect of 5-HT1A autoreceptors antagonists held the promise of increasing and accelerating clinical antidepressant effects.
Compared to SSRIs, 5-HT1A receptor agonists or partial agonists act directly on postsynaptic serotonin receptors to increase serotonin neurotransmission during the SSRI latency effect period. Feiger and Wilcox demonstrated that the buspirone and gepirone were clinically effective 5-HT1A partial agonists (Feiger, A. Psychopharmacol. Bull. 1996, 32: 659-65,  incorporated herein by reference) . The addition of buspirone to standard SSRI treatment produced a marked improvement in patients previously unresponsive to standard treatment for depression (Dimitriou, E.J. Clin. Psychopharmacol., 1998, 18: 465-9) .
SUMMARY OF THE INVENTION
Provided herein are novel compounds believed to have clinical use for treatment of CNS disorders through inhibiting serotonin selective reuptake and/or acting as 5-HT1A receptor agonists. Preferred compounds disclosed herein are also believed to provide an improvement in potency, pharmacokinetic properties, and/or toxicity profile over certain other counterparts found in the art.
The following merely summarizes certain aspects of the invention and is not intended to be limiting in nature. These aspects and other aspectsare described more fully below. All the documents cited in the present specification are hereby incorporated by reference in their entirety. Where the disclosure of the present specification is inconsistent with a patent, application or publication incorporated by reference, the disclosure of the present specification shall prevail.
Provided herein are novel compounds acting as selective serotonin reuptake inhibitors and/or the 5-HT1A receptor agonists. The compounds can be used to manufacture medicaments for the treatment of human central nervous system (CNS) dysfunction, such as depression, anxiety disorder or bipolar disorder.
Provided herein are also methods of preparing the compounds disclosed herein and pharmaceutical compositions containing said compounds.
In one aspect, provided herein are compounds having Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
Figure PCTCN2015078064-appb-000001
wherein
V is CR1 or N；
W is -NR2-, -O-or -S-；
p is 1, 2, 3 or 4；
L is - (CR3R4) r-, wherein r is 3, 4, 5 or 6；
Ar is the structure represented by Formula (II) :
Figure PCTCN2015078064-appb-000002
and wherein X1 is CR5a or N；
X2 is CR5b or N；
X3 is CR5cor N；
X4 is CR5d or N；
M is O, S, SO, SO2, C (＝O) or NR6；
Y is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl independently is optionally substituted with one or more Rx；
each Rx isindependently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) ORc, -N (Ra) C (＝O) NRaRb, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, each of which independently is optionally substituted with one or more R7；
each R1 is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, alkyl, haloalkyl, alkenyl or alkynyl, each of which is optionally substituted independently with one or more R7；
R2 is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkynyl, RaRbN- (C1-C6 alkylene) -, RcO- (C1-C6 alkylene) -, RcS- (C1-C6 alkylene) -, C3-C10 cycloalkyl, (C3-C10 cycloalkyl) - (C1-C6 alkylene) -, 3-10 membered heterocyclyl, (3-10 membered heterocyclyl) - (C1-C6 alkylene) -, C6-C10 aryl, (C6-C10 aryl) - (C1-C6 alkylene) -, 5-10 membered heteroaryl or (5-10 membered heteroaryl) - (C1-C6 alkylene) - ；
each R3 and R4 is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NRaRb, -ORc, -SRc, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, RaRbN-alkylene-, RcO-alkylene-, RcS-alkylene-, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, or R3 and R4, togetherwiththe carbon atom or atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic ring or carbonyl group；
each R5a, R5b, R5c and R5d is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, NO2, -NRaRb, -ORc, -SRc, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, RaRbN-alkylene-, RcO-alkylene-, RcS-alkylene-, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, each of which independently is optionally substituted with one or more R7；
orR5a and R5b, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring； or R5cand R5d, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring； wherein each of the carbocyclic, heterocyclic, aromatic and heteroaromatic ring independently is optionally substituted with one or more R7；
R6 is H, D, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkynyl, RaRbN- (C1-C6 alkylene) -, RcO- (C1-C6 alkylene) -or RcS- (C1-C6 alkylene) -；
each R7 is independently F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, amino, hydroxy, mercapto, alkylamino, alkoxy, alkylthio, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aminoalkylene, hydroxyalkylene, mercaptoalkylene, alkylaminoalkylene, alkoxyalkylene, alkylthioalkylene, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene；
each Ra and Rb is independently H, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, or Ra and Rb, togetherwiththe nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic ring；
each Rc and Rd is independently H, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene； and
each q is independently 0, 1 or 2.
In one embodiment, the compound disclosed herein hasFormula (III) or a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof
Figure PCTCN2015078064-appb-000003
wherein, R1, Ar, M, Y and p are as defined herein.
In one embodiment, Y of Formula (I) or (III) is C3-C10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which independently is optionally substituted with one or more Rx； and each Rx is as defined herein.
In another embodiment, Y of Formula (I) or (III) is C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, each of which independently is optionally substituted with one or more Rx； and each Rx is as defined herein.
In another embodiment, Y of Formula (I) or (III) is one of the sub-structures having Formulae (V-1) to (V-16) :
Figure PCTCN2015078064-appb-000004
whereineach n is independently 1, 2, 3 or 4； and each Rx is as defined herein.
In one embodiment, Rx of Formula (I) or (III) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S(＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) ORc, -N (Ra) C (＝O) NRaRb, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl, each of which independently is optionally substituted with one or more R7； and
each R7 is independently F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -NMe2, -OMe, -Me or -Et； and
Ra, Rb, Rc, Rd and qare as defined herein.
In another embodiment, each Rx of Formula (I) or (III) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, -OH, -OMe, -O (i-Pr) , -O (t-Bu) , -Me, -Et,  - (i-Pr) , - (t-Bu) , -CF3, -CH2CH2Cl, 
Figure PCTCN2015078064-appb-000005
Figure PCTCN2015078064-appb-000006
In one embodiment, R1 of Formula (I) or (III) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl, and wherein each R1 is independently and optionally substituted with one or more R7； and Ra, Rb, Rc, Rd and R7 are as defined herein.
In another embodiment, R1 of Formula (I) or (III) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -NMe2, -OH, -OMe, -O (i-Pr) , -Me, -Et, - (i-Pr) , -CF3, -C (＝O) OH, -C (＝O) OMe or -CONH2.
In one embodiment, each of R5a, R5b, R5c and R5d of Formula (I) or (III) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -SRc, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4  alkenyl, C2-C4 alkynyl, RaRbN- (C1-C4 alkylene) -, RcO- (C1-C4 alkylene) -or RcS- (C1-C4alkylene) -, and wherein each of -NRaRb, -ORc, -SRc, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, RaRbN- (C1-C4 alkylene) -, RcO- (C1-C4 alkylene) -or RcS- (C1-C4 alkylene) -independently is optionally substituted with one or more R7；
or R5a and R5b, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring； or R5c and R5d, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenylor 5-6 membered heteroaromatic ring； wherein each of the 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenylor 5-6 membered heteroaromatic ringindependently is optionally substituted with one or more R7； and
Ra, Rb, Rcand R7 are as defined herein.
In another embodiment, each of R5a, R5b, R5c and R5d of Formula (I) or (III) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -Me, -Et, - (i-Pr) , - (t-Bu) , -CF3, -OMe, -O(i-Pr) , -NHMe or -NMe2；
or R5a and R5b, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 5-6 membered carbocyclic, 5-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring； or R5c and R5d, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 5-6 membered carbocyclic, 5-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring.
In one embodiment, each Ra andRb of Formula (I) or (III) is independently H, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, (C3-C6 cycloalkyl) - (C1-C4 alkylene) -, 3-6 membered heterocyclyl, (3-6 membered heterocyclyl) - (C1-C4 alkylene) -, phenyl, phenyl- (C1-C4 alkylene) -, 5-6 membered heteroarylor (5-6 membered heteroaryl) - (C1-C4 alkylene) -, or Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-6 membered heterocyclyl ring； and
each Rc and Rd is independently H, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, (C3-C6 cycloalkyl) - (C1-C4 alkylene) -, 3-6 membered heterocyclyl, (3-6 membered heterocyclyl) - (C1-C4 alkylene) -, phenyl, phenyl- (C1-C4 alkylene) -, 5-6 membered heteroarylor (5-6 membered heteroaryl) - (C1-C4 alkylene) -.
In another embodiment, each Ra andRb of Formula (I) or (III) is independently H, -Me, -Et, - (i-Pr) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl,  tetrahydropyranyl or piperazinyl, or Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered heterocyclyl ring； and
each Rc and Rd is independently H, -Me, -Et, - (i-Pr) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl.
In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition containing the compound disclosed herein.
In one embodiment, the pharmaceutical composition disclosed herein further comprises an acceptable excipient, carrier, adjuvant or a combination thereof.
In one embodiment, the pharmaceutical composition disclosed herein further comprises other therapeutic agent of treating central nervous system dysfunction, wherein the therapeutic agent is an antidepressant, an antianxiety agent, a agent of lithium salts as mood stabilizer, a atypical antipsychotic agent, an antiepileptic agent, an anti-Parkinson agent, a agent as selective serotonin reuptake inhibitor and/or 5-HT1A receptor agonist, a central nervous system stimulant, a nicotine antagonist or a combination thereof.
In another embodiment, the therapeutic agent of treating central nervous system dysfunction is amitriptyline, desipramine, mirtazapine, bupropion, reboxetine, fluoxetine, trazodone, sertraline, duloxetine, fluvoxamine, milnacipran, levomilnacipran, desvenlafaxine, vilazodone, venlafaxine, dapoxetine, nefazodone, femoxetine, clomipramine, citalopram, escitalopram, paroxetine, lithium carbonate, buspirone, olanzapine, quetiapine, risperidone, ziprasidone, aripiprazole, perospirone, clozapine, modafinil, mecamylamine, cabergoline, adamantine, imipramine, pramipexole, thyroxine, dextromethorphan, quinidine, naltrexone, samidorphan, buprenorphine, melatonin, alprazolam, pipamperone, vestipitant, chlordiazepoxide, perphenazine or a combination thereof.
In another aspect, provided herein is use of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction in mammals including humans.
In another aspect, provided herein is a method of preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction in mammals including humans comprising administering to the mammals including humans a therapeutically effective amount of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein.
In another aspect, provided herein is the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein for use in preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction in mammals including humans.
In one embodiment, the central nervous system dysfunction is depression, anxiety, mania, schizophrenia, bipolar disorder, sleep disorder, obsessive compulsive disorder, panic disorder, post-traumatic stress disorder, movement disorder, sexual dysfunction, musculoskeletal pain disorder, cognitive disorder, memory disorder, Parkinson's disease, Huntington's disease, phobia, substance abuse or addiction, drug addiction withdrawal symptom or premenstrual tension syndrome.
In another aspect, provided herein is use of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for selective inhibiting serotonin reuptake in a biological sample.
In another aspect, provided herein is a method of selective inhibiting serotonin reuptake in a biological sample with the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein.
In another aspect, provided herein is the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein for use in selective inhibiting serotonin reuptake in a biological sample.
In another aspect, provided herein is use of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for partially activing 5-HT1A receptor.
In another aspect, provided herein is a method of partially activing 5-HT1A receptor with the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein.
In another aspect, provided herein is the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein for use in partially activing 5-HT1A receptor.
In another aspect, provided herein are methods for preparation, separation and purification of the compounds represented by formula (I) or (III) .
Biological test results indicate that the compounds provided herein can be used as preferable selective serotonin reuptake inhibitors and/or 5-HT1A receptor agonist.
Any embodiment disclosed herein can be combined with other embodiments as long as they are not contradictory to one another, even though the embodiments are described under different aspects of the invention. In addition, any technical feature in one embodiment can be  applied to the corresponding technical feature in other embodiment as long as they are not contradictory to one another, even though the embodiments are described under different aspects of the invention.
The foregoing merely summarizes certain aspects disclosed herein and is not intended to be limiting in nature. These aspects and other aspects and embodiments are described more fully below.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
DEFINITIONS AND GENERAL TERMINOLOGY
Reference will now be made in detail to certain embodiments of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. The invention is intended to cover all alternatives, modifications and equivalents which may be included within the scope of the present invention as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present invention. The present invention is in no way limited to the methods and materials described herein. In the event that one or more of the incorporated literature, patents and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, this application controls.
It is further appreciated that certain features of the invention, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the invention which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination.
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one skilled in the art to which this invention belongs. All patents and publications referred to herein are incorporated by reference in their entirety.
As used herein, the following definitions shall apply unless otherwise indicated. For purposes of this invention, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, and the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Additionally, general principles of organic chemistry are described in “Organic Chemistry” , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and “March's Advanced Organic  Chemistry” by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007, all of which are incorporated herein by reference in their entireties.
The grammatical articles “one” , “a” , “an” and “the” , as used herein, are intended to include “at least one” or “one or more” unless otherwise indicated herein or clearly contradicted by the context. Thus, the articles are used herein to refer to one or more than one (i.e., to at least one) of the grammatical objects of the article. By way of example, “a component” means one or more components, and thus, possibly, more than one component is contemplated and may be employed or used in an implementation of the described embodiments.
As used herein, the term “subject” refers to an animal. Typically the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans, male or female) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In another embodiment, the subject is a human.
As used herein, “patient” refers to a human (including adults and children) or other animal. In one embodiment, “patient” refers to a human.
“Stereoisomer” refers to compounds which have identical chemical constitution, but differ with regard to the arrangement of the atoms or groups in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformers (rotamers) , geometric (cis/trans) isomers, atropisomers, and the like.
“Chiral” refers to molecules which have the property of non-superimposability of the mirror image partner, while the term “achiral” refers to molecules which are superimposable on their mirror image partner.
“Racemate” or “racemic mixture” refers to an equimolar mixture of two enantiomeric species, devoid of optical activity.
“Enantiomer” refers to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another.
“Diastereomer” refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of one another. Diastereomers have different physical properties, e.g., melting points, boiling points, spectral properties or biological activities. Mixture of diastereomers may separate under high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.
Stereochemical definitions and conventions used herein generally follow S.P. Parker， Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York； and Eliel, E. and Wilen, S, “Stereochemistry of Organic Compounds” , John Wiley & Sons, Inc, New York, 1994. Many organic compounds exist in optically active forms, i.e., they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light. In describing an optically active compound, the prefixes D and L, or R and S, are used to denote the absolute configuration of the molecule about its chiral center (s) . The prefixes d and l or (+) and (-) are employed to designate the sign of rotation of plane-polarized light by the compound, with (-) or l meaning that the compound is levorotatory. A compound prefixed with (+) or d is dextrorotatory. A specific stereoisomer may be referred to as an enantiomer, and a mixture of such isomers is called an enantiomeric mixture. A 50: 50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may occur where there has been no stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process.
Any asymmetric atom (e.g., carbon or the like) of the compound (s) disclosed herein can be present in racemic or enantiomerically enriched, for example the (R) -, (S) -or (R, S) -configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom has at least 50％ enantiomeric excess, at least 60％ enantiomeric excess, at least 70％ enantiomeric excess, at least 80％ enantiomeric excess, at least 90％ enantiomeric excess, at least 95％ enantiomeric excess, or at least 99％ enantiomeric excess in the (R) -or (S) -configuration.
Depending on the choice of the starting materials and procedures, the compounds can be present in the form of one of the possible isomers or as mixtures thereof, such as racemates and diastereoisomer mixtures, depending on the number of asymmetric carbon atoms. Optically active (R) -and (S) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituent may be E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may have a cis-or trans-configuration.
Any resulting mixtures of isomers can be separated on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into the pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers, for example, by chromatography and/or fractional crystallization.
Any resulting racemates of final products or intermediates can be resolved into the  optical antipodes by methods known to those skilled in the art, e.g., by separation of the diastereomeric salts thereof. Racemic products can also be resolved by chiral chromatography, e.g., high performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent. Preferred enantiomers can also be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ； Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert et al., Elsevier, Oxford, UK, 2012) ； Eliel et al., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) ； and Wilen et al., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) . Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007) .
The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. Where tautomerization is possible (e.g. in solution) , a chemical equilibrium of tautomers can be reached. For example, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. A specific example of keto-enol tautomerization is the interconversion of pentane-2, 4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one tautomers. Another example of tautomerization is phenol-keto tautomerization. A specific example of phenol-keto tautomerization is the interconversion of pyridin-4-ol and pyridin-4 (lH) -one tautomers. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds disclosed herein are within the scope of the invention.
The term “pharmaceutically acceptable” refers to compounds, materials, compositions and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgement, suitable for use in contact with the tissues of a subject without excessive toxicity, irritation, allergic response or other problem or complication commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, and effective for their intended purpose.
The term “optional” or “optionally” refers to that a subsequently described event or circumstance may but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optional bond” means that the bond may or may not be present, and that the description includes single, double or triple  bonds.
As described herein, compounds disclosed herein may optionally be substituted with one or more substituents, such as those illustrated above, or as exemplified by particular classes, subclasses and species of the invention.
The term “substituted” refers to the replacement of one or more hydrogen groups in a given structure with the group of a specified substituent. Unless otherwise indicated, a substituted group may have a substituent at each substitutable position of the group. When more than one position in a given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at each position.
The term “unsubstituted” refers to a specified group without substituents.
The term “optionally substituted with ... ” is used interchangeably with the term “unsubstituted or substituted with ... ” , i.e., the given structure is unsubstituted or substituted with one or more substituents described herein. Examples of the substituents include, but are not limited to, D, F, Cl, N3, -CN, -OH, -SH, -NH2, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, and the like.
In addition, the description of “each ... is independently” , “each (of) ... and... is independently” and “ ... is independently” in the invention can be used interchangeably herein, unless otherwise specified. It should have a general understanding that it can be expressed both in different groups in which same symbols expressed specific options do not affect each other and the same groups in which same symbols expressed specific options do not affect each other. 
The term “comprising” is an open-ended expression, which includes the content specified in the invention, but does not exclude other aspects.
The term “unsaturated” refers to a moiety having one or more units of unsaturation.
At various places in the present specification, substituents of the compounds disclosed herein are disclosed in groups or in ranges. It is specifically intended that the invention includes each and every individual subcombination of the members of such groups and ranges. For example, the term "C1-C6 alkyl" is specifically intended to individually disclose methyl, ethyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl and C6 alkyl.
At various places in the present specification, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are  understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists "alkyl" or "aryl" then it is understood that the "alkyl" or "aryl" represents a linking alkylene group or arylene group, respectively.
The term “halogen” or “halo” , which may be used interchangeably herein, refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) or iodo (I) .
The term "alkyl" or "alkyl group" refers to a saturated linear or branched-chain monovalent hydrocarbon group of 1-20 carbon atoms. Unless otherwise specified, the alkyl group contains 1-20 carbon atoms. In one embodiment, the alkyl group contains 1-12 carbon atoms. In another embodiment, the alkyl group contains 1-6 carbon atoms. In still another embodiment, the alkyl group contains 1-4 carbon atoms, and in yet another embodiment, the alkyl group contains 1-3 carbon atoms.
Some non-limiting examples of the alkyl group include methyl (Me, -CH3) , ethyl (Et, -CH2CH3) , n-propyl (n-Pr, -CH2CH2CH3) , isopropyl (i-Pr, -CH (CH3) 2) , n-butyl (n-Bu, -CH2CH2CH2CH3) , isobutyl (i-Bu, -CH2CH (CH3) 2) , sec-butyl (s-Bu, -CH (CH3) CH2CH3) , tert-butyl (t-Bu, -C (CH3) 3) , n-pentyl (-CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentyl (-CH (CH2CH3) 2) , 2-methyl-2-butyl (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-methyl-2-butyl (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-methyl-1-butyl (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-methyl-1-butyl (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , n-hexyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexyl (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexyl (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-methyl-2-pentyl (-C(CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-methyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-methyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-methyl-3-pentyl (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-methyl-3-pentyl (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2, 3-dimethyl-2-butyl (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimethyl-2-butyl (-CH (CH3) C (CH3) 3) , n-heptyl, n-octyl, and the like.
The term "alkylene" refers to a saturated divalent hydrocarbon group derived from a straight or branched chain saturated hydrocarbon by the removal of two hydrogen atoms. Unless otherwise specified, the alkylene group contains 1-12 carbon atoms. In one embodiment, the alkylene group contains 1-6 carbon atoms. In another embodiment, the alkylene group contains 1-4 carbon atoms. In still another embodiment, the alkylene group contains 1-3 carbon atoms, and in yet another embodiment, the alkylene group contains 1-2 carbon atoms. The alkylene group is exemplified by methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , isopropylene (-CH (CH3) CH2-) ,  and the like.
The term "alkenyl" refers to a linear or branched chain monovalent hydrocarbon group of 2-12 carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e., a carbon-carbon, sp2 double bond, wherein the alkenyl group is optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes groups having "cis" and "trans" orientations, or alternatively, "E" and "Z" orientations. In one embodiment, the alkenyl group contains 2-8 carbon atoms. In another embodiment, the alkenyl group contains 2-6 carbon atoms. In still another embodiment, the alkenyl group contains 2-4 carbon atoms. Some non-limiting examples of the alkenyl group include ethenyl or vinyl (-CH＝CH2) , allyl (-CH2CH＝CH2) , and the like.
The term "alkynyl" refers to a linear or branched-chain monovalent hydrocarbon group of 2-12 carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e., a carbon-carbon, sp triple bond, wherein the alkynyl radical is optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In one embodiment, the alkynyl group contains 2-8 carbon atoms. In another embodiment, the alkynyl group contains 2-6 carbon atoms. In still another embodiment, the alkynyl group contains 2-4 carbon atoms. Some non-limiting examples of the alkynyl group include ethynyl (-C≡CH) , propargyl (-CH2C≡CH) , 1-propynyl (-C≡C-CH3) , and the like.
The term "alkoxy" refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the principal carbon atom through an oxygen atom. Unless otherwise specified, the alkoxy group contains 1-12 carbon atoms. In one embodiment, the alkoxy group contains 1-6 carbon atoms. In another embodiment, the alkoxy group contains 1-4 carbon atoms. In still another embodiment, the alkoxy group contains 1-3 carbon atoms. The alkoxy group is optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
Some non-limiting examples of the alkoxy group include methoxy (MeO, -OCH3) , ethoxy (EtO, -OCH2CH3) , 1-propoxy (n-PrO, n-propoxy, -OCH2CH2CH3) , 2-propoxy (i-PrO, i-propoxy, -OCH (CH3) 2) , 1-butoxy (n-BuO, n-butoxy, OCH2CH2CH2CH3) , 2-methyl-l-propoxy (i-BuO, i-butoxy, -OCH2CH (CH3) 2) , 2-butoxy (s-BuO, s-butoxy, -OCH (CH3) CH2CH3) , 2-methyl-2-propoxy (t-BuO, t-butoxy, -OC (CH3) 3) , 1-pentoxy (n-pentoxy, -OCH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentoxy (-OCH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentoxy (-OCH (CH2CH3) 2) , 2-methyl-2-butoxy (-OC (CH3) 2CH2CH3) , 3-methyl-2-butoxy (-OCH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-methyl-l-butoxy (-OCH2CH2CH (CH3) 2) , 2-methyl-l-butoxy (-OCH2CH (CH3) CH2CH3) , and  the like.
The term "haloalkyl" or "haloalkoxy" refers to alkyl or alkoxy, as the case may be, substituted with one or more halogen atoms. The alkyl and alkoxy groups are as defined herein. Some non-limiting examples include, but not are limited to trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and the like. In one embodiment, haloalkyl is lower haloalkyl having 1-6 carbon atoms, i.e. C1-C6 haloalkyl； in another embodiment, haloalkyl having 1-4 carbon atoms, i.e. C1-C4 haloalkyl. The haloalkyl or haloalkoxy groups is optionally substituted with one or more substituents described herein
The term “alkylthio” refers to a group in which a linear or branched alkyl group of 1-10 carbon atoms is attached to a divalent sulfur atom. In one embodiment, the alkylthio group is lower alkylthio group having 1-4 carbon atoms. Some non-limiting examples of the alkylthio group include, but are not limited to methylthio (CH3S-) . The alkylthio group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
The term “mercaptoalkylene” refers to HS-alkylene-, wherein the alkylene group is as defined herein. In someembodiments, mercaptoalkylene is lower mercaptoalkylene having 1-6 carbon atoms； some non-limiting examples include, but are not limited to mercaptomethylene, mercaptoethylene and the like.
The term “aminoalkylene” refers NH2-alkylene-, wherein the alkylene group is as defined herein. In one embodiment, aminoalkylene is lower aminoalkyl having 1-6 carbon atoms； some non-limiting examples include, but are not limited to aminomethylene, aminoethylene, aminopropylene, and the like. The aminoalkylene group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
The term “alkylamino” or embraces “N-alkylamino” and “N, N-dialkylamino” , wherein the amino group is independently substituted with one or two alkyl groups, respectively. In one embodiment, the alkylamino group is lower alkylamino group having one or two alkyl groups of 1-6 carbon atoms, which are attached to a nitrogen atom. In another embodiment, the alkylamino group is lower alkylamino group having 1-3 carbon atoms. Suitable alkylamino groups include, but are not limited to, monoalkylamino or dialkylamino such as N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, and the like. The alkylamino group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
The term "carbocyclyl" or "carbocycle" refers to a monovalent or multivalent monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system having 3 to 12 carbon atoms； of which any ring can be saturated or containing one or more degrees of unsaturation, but any one is not aromatic ring. A carbobicyclyl system includes a spiro carbobicyclyl or fused carbobicyclyl. Suitable carbocyclyl groups include, but are not limited to, cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl. Further non-limiting examples of the carbocyclyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-l-enyl, l-cyclopent-2-enyl, l-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-l-enyl, l-cyclohex-2-enyl, l-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, and the like. In one embodiment, "carbocyclyl" or "carbocycle" is a lower 5-6 membered carbon ring, and some examples of the 5-6 membered carbon ring include, but are not limited to, suitable 5-membered carbon ring, such as 
Figure PCTCN2015078064-appb-000007
 and the like； suitable 6-membered carbon ring, such as cyclohexyl, 
Figure PCTCN2015078064-appb-000008
 and the like. The carbocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
The term "cycloalkyl" refers to a monovalent or multivalent saturated ring having 3 to 14 carbon atoms as a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system. In one embodiment, the cycloalkyl group contains 3-10 carbon atoms. In another embodiment, the cycloalkyl group contains 3-8 carbon atoms. In still another embodiment, the cycloalkyl group contains 3-6 carbon atoms. The cycloalkyl group is optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
The term "heterocyclyl" or "heterocycle" as used interchangeably herein refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing 3-14 ring atoms of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen, the ring can be saturated or contain one or more degrees of unsaturaturation, but which does not contain an aromatic ring. And which may, unless otherwise specified, be carbon or nitrogen linked, and of which a -CH2-group can optionally be replaced by a -C (＝O) -group. Ring sulfur atoms may be optionally oxidized to form S-oxides. Ring nitrogen atoms may be optionally oxidized to form N-oxides. Examples of the heterocyclyl  group include, but are not limited to, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl, thioxanyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, and 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl. Some non-limiting examples of the heterocyclyl group wherein the -CH2- group is replaced by -C (＝O) - moiety are 2-oxopyrrolidinyl, oxo-1, 3-thiazolidinyl, 2-piperidinonyl, 3, 5-dioxopiperidinyl and pyrimidindionyl. Some non-limiting examples of the heterocyclyl group wherein the ring sulfur atom is oxidized are sulfolanyl and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. The heterocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
In one embodiment, the heterocyclyl group may be 3-7 membered heterocyclyl. Examples of 3-7 membered heterocyclyl include, but are not limited to, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl, thioxanyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl and 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl. Some non-limiting examples of the heterocyclyl group wherein -CH2- group is replaced by -C (＝O) - moiety are 2-oxopyrrolidinyl, oxo-1, 3-thiazolidinyl, 2-piperidinonyl, 3, 5-dioxopiperidinyl and pyrimidindionyl. Some non-limiting examples of the heterocyclyl group wherein the ring sulfur atom is oxidized are sulfolanyl and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. The 3-7 membered heterocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
In another embodiment, the heterocyclyl group may be 4-6 membered heterocyclyl. Examples of 4-6 membered heterocyclyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl,  tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl and thioxanyl. Some non-limiting examples of the heterocyclyl group wherein -CH2- group is replaced by -C (＝O) - moiety are 2-oxopyrrolidinyl, oxo-1, 3-thiazolidinyl, 2-piperidinonyl, 3, 5-dioxopiperidinyl and pyrimidindionyl. Some non-limiting examples of the heterocyclyl group wherein the ring sulfur atom is oxidized are sulfolanyl and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. The 4-6 membered heterocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
In still another embodiment, the heterocyclyl group refers to a 7-12 membered heterocyclyl. Examples of 7-12 membered heterocyclyl include, but are not limited to, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl, and the like. The 7-12 membered heterocyclyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
The term "heterocycloalkyl" refers to a monovalent or multivalent saturated ring having 3 to 12 ring atoms as a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system in which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
The term "n membered" where n is an integer typically describes the number of ring-forming atoms in a moiety where the number of ring-forming atoms is n. Some examples include, but are not limited to, piperidinyl is an example of a 6 membered heterocyclyl group, pyridinyl and pyrimidinyl each is an example of a 6 membered heteroaryl group, thiazolyl is an example of a 5 membered heteroaryl group, phenyl is an example of a 6 membered heteroaryl group.
The term "heteroatom" refers to one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus or silicon, including any oxidized form of nitrogen, sulfur or phosphorus； the quaternized form of any basic nitrogen； or a substitutable nitrogen of a heterocyclic ring, for example N (as in 3, 4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl) or NR (as in N-substituted pyrrolidinyl) .
The term "azido" or "N3" refers to an azide moiety. This radical may be attached, for example, to a methyl group to form azidomethane (methyl azide, MeN3) , or attached to a phenyl group to form phenyl azide (PhN3) .
The term "aryl" refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring system having a total of 6 to 14 ring members, 6 to 10 ring members or 6 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic. The aryl group is generally, but not necessarily bonded to the  parent molecule through an aromatic ring of the aryl group. The term “aryl” may be used interchangeably with the term “aryl ring” . Some non-limiting examples of the aryl group include phenyl, naphthyl, anthracene, and the like. The aryl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
The term “heteroaryl” refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system having a total of 5 to 14 ring members, 5 to 10 ring members, or 5 to 6 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, and at least one ring in the system contains one or more heteroatoms. The heteroaryl group is generally, but not necessarily bonded to the parent molecule through an aromatic ring of the heteroaryl group. The term “heteroaryl” may be used interchangeably with the term “heteroaryl ring” or the term “heteroaromatic ring” . The heteroaryl group is optionally substituted with one or more substituents described herein. In one embodiment, a 5-10 membered heteroaryl comprises 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N.
Some non-limiting examples of the heteroaryl group include 2-furanyl, 3-furanyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyridazinyl (e.g., 3-pyridazinyl) , 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, tetrazolyl (e.g., 5-tetrazolyl) , triazolyl (e.g., 2-triazolyl and 5-triazolyl) , 2-thienyl, 3-thienyl, pyrazolyl (e.g., 2-pyrazolyl) , isothiazolyl, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl, pyrazinyl, 1, 3, 5-triazinyl, and the following bicycles: benzimidazolyl, benzofuryl, benzothiophenyl, indolyl (e.g., 2-indolyl) , purinyl, quinolinyl (e.g., 2-quinolinyl, 3-quinolinyl, 4-quinolinyl) , isoquinolinyl (e.g., 1-isoquinolinyl, 3-isoquinolinyl or 4-isoquinolinyl) , imidazo [1, 2-a] pyridyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridyl, pyrazolo [1, 5-a] pyrimidyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] pyridazinyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidinyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridyl, and the like.
The term "carboxy" or "carboxyl" , whether used alone or with other terms, such as "carboxyalkyl" , refers to -CO2H. The term "carbonyl" , whether used alone or with other terms, such as “aminocarbonyl” or “carbonyloxy” , denotes -C (＝O) -.
The term "arylamino" refers to an amino group substituted with one or two aryl groups,  some examples include but are not limited to N-phenylamino. In one embodiment, the arylamino group may be further substituted on the aryl ring.
As described herein, two attaching points within a ring system, as shown in Formula a, E and E’ , attach to other groups of the molecule, and may be used interchangeably with each other.
Figure PCTCN2015078064-appb-000009
As described herein, a bond drawn from a substituent to the center of one ring within a ring system (as shown in formula b) represents substitution of the substituent at any substitutable position on the rings to which it is attached. For example, Figure b represents possible substitution in any of the position on the ring B shown in the Figure c, d and e.
Figure PCTCN2015078064-appb-000010
The term "protecting group" or "PG" refers to a substituent that is commonly employed to block or protect a particular functionality while reacting with other functional groups on the compound. For example, an "amino-protecting group" is a substituent attached to an amino group that blocks or protects the amino functionality in the compound. Examples of suitable amino-protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxycarbonyl (BOC, Boc) , benzyloxycarbonyl (CBZ, Cbz) and 9-fluorenylmethylenoxycarbonyl (Fmoc) . Similarly, a "hydroxy-protecting group" refers to a substituent of a hydroxy group that blocks or protects the hydroxy functionality. Examples of suitable hydroxy-protecting groups include acetyl and silyl. A "carboxy-protecting group" refers to a substituent of the carboxy group that blocks or protects the carboxy functionality. Examples of common carboxy-protecting groups include -CH2CH2SO2Ph, cyanoethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (p-nitrophenylsulfonyl) ethyl, 2- (diphenylphosphino) ethyl, nitroethyl, and the like. For a general description of protecting groups and their use, see Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 and  Kocienski et al., Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
The term "prodrug" refers to a compound that is transformed in vivo into a compound of Formula (I) , (III) or (III-A) . Such a transformation can be affected, for example, by hydrolysis in blood or enzymatic transformation of the prodrug form to the parent form in blood or tissue. Prodrugs of the compounds disclosed herein may be, for example, esters. Some common esters which have been utilized as prodrugs are phenyl esters, aliphatic (C1-C24) esters, acyloxymethyl esters, carbonates, carbamates and amino acid esters. For example, a compound disclosed herein that contains an OH group may be acylated at this position in its prodrug form. Other prodrug forms include phosphates, such as, for example those phosphates resulting from the phosphonation of an OH group on the parent compound. A thorough discussion of prodrugs is provided in Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series； Roche et al., ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987； Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345, all of which are incorporated herein by reference.
A "metabolite" is a product produced through metabolism in the body of a specified compound or salt thereof. Metabolites of a compound may be identified using routine techniques known in the art and their activities determined using tests such as those described herein. Such products may result for example from the oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzymatic cleavage, and the like, of the administered compound. Accordingly, the invention includes metabolites of compounds disclosed herein, including compounds produced by a process comprising contacting a compound disclosed herein with a mammal for a period of time sufficient to yield a metabolic product thereof.
A "pharmaceutically acceptable salt" refers to organic or inorganic salts of a compound disclosed herein. The pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, which is incorporated herein by reference. Some non-limiting examples of the pharmaceutically acceptable salt include salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric  acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid and malonic acid, or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other examples of the pharmaceutically acceptable salt include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, stearate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate salts, and the like. Pharmaceutically acceptable salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N+(C1-C4 alkyl) 4 salts. This invention also envisions the quaternization of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Water or oil-soluble or dispersible products may be obtained by such quaternization. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Further examples of the pharmaceutically acceptable salt include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, C1-C8 sulfonate and aryl sulfonate.
A "solvate" refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound disclosed herein. Some non-limiting examples of solvents that form the solvate include water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethylsulfoxide (DMSO) , ethyl acetate, acetic acid and ethanolamine. The term "hydrate" refers to the complex where the solvent molecule is water.
The term "hydrate" can be used when said solvent is water. In some embodiments, one solvent molecule is associated with one molecule of the compounds disclosed herein, such as a hydrate. In other embodiments, more than one solvent molecule may be associated with one molecule of the compounds disclosed herein, such as a dihydrate. In still other embodiments, less than solvent one molecule may be associated with one molecule of the compounds disclosed herein, such as a hemihydrate. Furthermore, all the solvates of the invention retain the biological  effectiveness of the non-hydrate form of the compounds disclosed herein.
As used herein, the term "treat" , "treating" or "treatment" of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment "treat" , "treating" or "treatment" refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, "treat" , "treating" or "treatment" refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, "treat" , "treating" or "treatment" refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.
An “effective amount” or “effective dose” is that amount effective for treating or lessening the severity of one or more of the diseases or disorders disclosed herein. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and the general condition of the subject, the severity of the infection, the particular agent, its mode of administration, and the like. A compound or composition can also be administered with one or more other therapeutic agents, as discussed above.
DESCRIPTION OF COMPOUNDS OF THE INVENTION
Discoursed herein are piperazine compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical formulations and compositions thereof, which are acting as selective serotonin reuptake inhibitors and/or 5-HT1A receptor agonists and have potential therapeutic uses for the treatment of human central nervous system (CNS) dysfunction, such as depression, anxiety disorder or bipolar disorder.
In one aspect, provided herein are compounds having Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
Figure PCTCN2015078064-appb-000011
wherein
V is CR1 or N；
W is -NR2-, -O- or -S-；
p is 1, 2, 3 or 4；
L is - (CR3R4) r-, wherein r is 3, 4, 5 or 6；
Ar is the structure represented by Formula (II) :
Figure PCTCN2015078064-appb-000012
and wherein X1 is CR5a or N；
X2 is CR5b or N；
X3 is CR5c or N；
X4 is CR5d or N；
M is O, S, SO, SO2, C (＝O) or NR6；
Y is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl independently is optionally substituted with one or more Rx；
each Rx is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) ORc, -N (Ra) C (＝O) NRaRb, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, each of which independently is optionally substituted with one or more R7；
each R1 is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, alkyl, haloalkyl, alkenyl or alkynyl, each of which isindependentlyand optionally substituted with one or more R7；
R2 is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkynyl, RaRbN- (C1-C6 alkylene) -, RcO- (C1-C6 alkylene) -, RcS- (C1-C6 alkylene) -, C3-C10 cycloalkyl, (C3-C10 cycloalkyl) - (C1-C6 alkylene) -, 3-10 membered heterocyclyl, (3-10 membered heterocyclyl) - (C1-C6 alkylene) -, C6-C10 aryl, (C6-C10 aryl) - (C1-C6 alkylene) -, 5-10 membered heteroaryl or (5-10 membered heteroaryl) - (C1-C6 alkylene) -；
each R3 and R4 is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NRaRb, -ORc, -SRc, alkyl,  haloalkyl, alkenyl, alkynyl, RaRbN-alkylene-, RcO-alkylene-, RcS-alkylene-, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, or R3 and R4, togetherwiththe carbon atom or atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic ring or carbonyl group；
each R5a, R5b, R5c and R5d is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, NO2, -NRaRb, -ORc, -SRc, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, RaRbN-alkylene-, RcO-alkylene-, RcS-alkylene-, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, each of which independently is optionally substituted with one or more R7；
orR5a and R5b, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring； or R5cand R5d , together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring； wherein each of the carbocyclic, heterocyclic, aromatic and heteroaromatic ring independently is optionally substituted with one or more R7；
R6 is H, D, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkynyl, RaRbN- (C1-C6 alkylene) -, RcO- (C1-C6 alkylene) - or RcS- (C1-C6 alkylene) -；
each R7 is independently F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, amino, hydroxy, mercapto, alkylamino, alkoxy, alkylthio, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aminoalkylene, hydroxyalkylene, mercaptoalkylene, alkylaminoalkylene, alkoxyalkylene, alkylthioalkylene, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene；
each Ra and Rb is independently H, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, or Ra and Rb, togetherwiththe nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic ring；
each Rc and Rd is independently H, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene； and
each q is independently 0, 1 or 2.
In one embodiment, the compound disclosed herein having Formula (III) or (III-A) or a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt  or a prodrug thereof
Figure PCTCN2015078064-appb-000013
wherein R1, Ar, M, Y and p are as defined herein.
In one embodiment, Ar of Formula (I) , (III) or (III-A) is one of the sub-structures having Formulae (IV-1) to (IV-13) :
Figure PCTCN2015078064-appb-000014
wherein R5a, R5b, R5c andR5d are as defined herein.
In one embodiment, Ar of Formula (I) , (III) or (III-A) is one of the sub-structures having Formulae (IV-14) to (IV-20) :
Figure PCTCN2015078064-appb-000015
Figure PCTCN2015078064-appb-000016
In one embodiment, Y of Formula (I) , (III) or (III-A) is C3-C10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which independently is optionally substituted with one or more Rx； and each Rx is as defined herein.
In another embodiment, Y of Formula (I) , (III) or (III-A) is C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, each of which independently is optionally substituted with one or more Rx； and each Rx is as defined herein.
In another embodiment, Y of Formula (I) , (III) or (III-A) is one of the sub-structures having Formulae (V-1) to (V-16) :
Figure PCTCN2015078064-appb-000017
whereineach n is independently 1, 2, 3 or 4； and each Rx is as defined herein.
In one embodiment, eachRx of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) ORc, -N (Ra) C (＝O) NRaRb, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl, each of which independently is optionally substituted with one or more R7； and
each R7 is independently F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -NMe2, -OMe, -Me or -Et； and
Ra, Rb, Rc, Rd and qare as defined herein.
In another embodiment, each Rx of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, D, F,  Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, -OH, -OMe, -O (i-Pr) , -O (t-Bu) , -Me, -Et, - (i-Pr) , - (t-Bu) , -CF3, -CH2CH2Cl, 
Figure PCTCN2015078064-appb-000018
Figure PCTCN2015078064-appb-000019
In one embodiment, each R1 of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl, and wherein each R1 is optionally substituted with one or more R7； and Ra, Rb, Rc, Rd, R7and q are as defined herein.
In another embodiment, each R1 of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -NMe2, -OH, -OMe, -O (i-Pr) , -Me, -Et, - (i-Pr) , -CF3, -C (＝O) OH, -C (＝O) OMe or -CONH2.
In one embodiment, each of R5a, R5b, R5c and R5d of Formula (I) , (III) or (III-A) is  independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -SRc, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, RaRbN- (C1-C4 alkylene) -, RcO- (C1-C4 alkylene) - or RcS- (C1-C4 alkylene) -, and wherein each of -NRaRb, -ORc, -SRc, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, RaRbN- (C1-C4 alkylene) -, RcO- (C1-C4 alkylene) - or RcS- (C1-C4 alkylene) -independently is optionally substituted with one or more R7；
or R5a and R5b, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring； or R5c and R5d, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenylor 5-6 membered heteroaromatic ring； wherein each of the3-6 membered carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ringindependently is optionally substituted with one or more R7； and
Ra, Rb, Rc and R7 are as defined herein.
In another embodiment, each of R5a, R5b, R5c and R5d of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -Me, -Et, - (i-Pr) , - (t-Bu) , -CF3, -OMe, -O (i-Pr) , -NHMe or -NMe2；
or R5a and R5b, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 5-6 membered carbocyclic, 5-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring, or R5c and R5d, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 5-6 membered carbocyclic, 5-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring.
In one embodiment, each Ra and Rb of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently H, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, (C3-C6 cycloalkyl) - (C1-C4 alkylene) -, 3-6 membered heterocyclyl, (3-6 membered heterocyclyl) - (C1-C4 alkylene) -, phenyl, phenyl- (C1-C4 alkylene) -, 5-6 membered heteroarylor (5-6 membered heteroaryl) - (C1-C4 alkylene) -, or Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-6 membered heterocyclyl； and
each Rc and Rd is independently H, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, (C3-C6 cycloalkyl) - (C1-C4 alkylene) -, 3-6 membered heterocyclyl, (3-6 membered heterocyclyl) - (C1-C4 alkylene) -, phenyl, phenyl- (C1-C4 alkylene) -, 5-6 membered heteroarylor (5-6 membered heteroaryl) - (C1-C4 alkylene) - .
In another embodiment, each Ra and Rb of Formula (I) , (III) or (III-A) is independently  H, -Me, -Et, - (i-Pr) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl, or Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered heterocyclyl ring； and
each Rc and Rd is independently H, -Me, -Et, - (i-Pr) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl.
In another embodiment, the compound disclosed herein has one of the following structuresor a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:
Figure PCTCN2015078064-appb-000020
Figure PCTCN2015078064-appb-000021
Figure PCTCN2015078064-appb-000022
Figure PCTCN2015078064-appb-000023
Figure PCTCN2015078064-appb-000024
Figure PCTCN2015078064-appb-000025
Figure PCTCN2015078064-appb-000026
Figure PCTCN2015078064-appb-000027
Figure PCTCN2015078064-appb-000028
Figure PCTCN2015078064-appb-000029
Figure PCTCN2015078064-appb-000030
Figure PCTCN2015078064-appb-000031
Figure PCTCN2015078064-appb-000032
Unless otherwise stated, all suitable isotope changes, stereoisomers, tautomers, solvates, metabolites, salts and pharmaceutically acceptable prodrugs of the compounds disclosed herein are within the scope of the invention.
The compounds disclosed herein may contain asymmetric or chiral centers, and therefore exist in different stereoisomeric forms. It is intended that all stereoisomeric forms of the compounds of Formula (I) , (III) or (III-A) , including but not limited to, diastereomers, enantiomers, atropisomers and geometric (conformational) isomers as well as mixtures thereof such as racemic mixtures, form part of the present invention.
In the structures shown herein, where the stereochemistry of any particular chiral atom is not specified, then all stereoisomers are contemplated and included as the compounds of the invention. Where stereochemistry is specified by a solid wedge or dashed line representing a particular configuration, then that stereoisomer is so specified and defined.
The compounds of Formula (I) , (III) or (III-A) may exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the invention.
N-Oxides of the compounds disclosed herein are also within the scope of the invention and may be prepared by oxidation of the corresponding nitrogen base using a conventional oxidizing agent such as hydrogen peroxide in the presence of an acid such as acetic acid at an elevated temperature, or by reaction with a peracid such as peracetic acid in a suitable solvent, e.g. dichloromethane, ethyl acetate or methyl acetate, or in chloroform or dichloromethane with 3-chloroperoxybenzoic acid.
The compounds of Formula (I) , (III) or (III-A) can be in the form of salts. In one embodiment, the salts are pharmaceutically acceptable salts. The phrase "pharmaceutically acceptable" indicates that the substance or composition must be compatible chemically and/or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and/or the mammal being treated therewith. In another embodiment, the salts are not necessarily pharmaceutically acceptable salts, and which may be useful as intermediates for preparing and/or purifying  compounds of Formula (I) , (III) or (III-A) and/or for separating enantiomers of compounds of Formula (I) , (III) or (III-A) .
Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids, e.g., acetate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonate, chloride/hydrochloride, chlortheophyllonate, citrate, ethandisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurylsulfate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, methylsulphate, naphthoate, napsylate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate, polygalacturonate, propionate, stearate, succinate, sulfosalicylate, tartrate, tosylate and trifluoroacetate salts.
Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like.
Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.
Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, ammonium salts and metals from columns I to XII of the periodic table. In certain embodiments, the salts are derived from sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc and copper； particularly suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts. 
Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like. Certain organic amines include isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine and tromethamine.
The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a parent compound, a basic or acidic moiety, by conventional chemical methods. Generally, such  salts can be prepared by reacting free acid forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base (such as Na, Ca, Mg or K hydroxide, carbonate, bicarbonate or the like) , or by reacting free base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate acid. Such reactions are typically carried out in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two. Generally, use of non-aqueous media like ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is desirable, where practicable. Lists of additional suitable salts can be found, e.g., in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa. , (1985) ； and in "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) .
Furthermore, the compounds disclosed herein, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates, or include other solvents such as ethanol, DMSO, and the like, used for their crystallization. The compounds of the present invention may inherently or by design form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water) ； therefore, it is intended that the invention embrace both solvated and unsolvated forms.
Any formula given herein is also intended to represent isotopically unenriched forms as well as isotopically enriched forms of the compounds. Isotopically enriched compounds have structures depicted by the formulas given herein except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine and chlorine, such as 2H (deuterium, D) , 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectively.
In another aspect, the compounds of the invention include isotopically enriched compounds as defined herein, for example those into which radioactive isotopes, such as 3H, 14C and 18F, or those into which non-radioactive isotopes, such as 2H and 13C are present. Such isotopically enriched compounds are useful in metabolic studies (with 14C) , reaction kinetic studies (with, for example 2H or 3H) , detection or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) including drug or substrate tissue distribution assays, or in radioactive treatment of patients. In particular, an 18F-enriched compound may be particularly desirable for PET or SPECT studies. Isotopically-enriched compounds of Formula (I) can generally be prepared by conventional  techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the accompanying Examples and Preparations using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.
Further, substitution with heavier isotopes, particularly deuterium (i.e., 2H or D) may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements or an improvement in therapeutic index. It is understood that deuterium in this context is regarded as a substituent of a compound of Formula (I) , (III) or (III-A) . The concentration of such a heavier isotope, specifically deuterium, may be defined by the isotopic enrichment factor. The term "isotopic enrichment factor" as used herein means the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a specified isotope. If a substituent in a compound of this invention is denoted deuterium, such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5％ deuterium incorporation at each designated deuterium atom) , at least 4000 (60％ deuterium incorporation) , at least 4500 (67.5％ deuterium incorporation) , at least 5000 (75％ deuterium incorporation) , at least 5500 (82.5％ deuterium incorporation) , at least 6000 (90％ deuterium incorporation) , at least 6333.3 (95％ deuterium incorporation) , at least 6466.7 (97％ deuterium incorporation) , at least 6600 (99％ deuterium incorporation) , or at least 6633.3 (99.5％ deuterium incorporation) . Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the invention include those wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, e.g. D2O, acetone-d6, DMSO-d6.
In another aspect, provided herein are intermediates for preparing the compound of formula (I) , (III) or (III-A) .
In another aspect, provided herein are methods of preparing, separating and purifying the compounds of formula (I) , (III) or (III-A) .
In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, adjuvant, vehicle or a combination thereof. In other embodiments, the pharmaceutical composition is a liquid, solid, semi-solid, gel or an aerosol form.
COMPOSITION, FORMULATION AND ADMINISTRATION OF COMPOUNDS OF  THE INVENTION
Provided herein is a pharmaceutical composition comprising the compound of Formula (I) , (III) or (III-A) or an individual isomer, racemic or non-racemic mixture of isomers or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in admixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, and optionally other therapeutic and/or prophylactic ingredients.
Appropriate carriers, adjuvants and vehicles are well known to those of skill in the art and described in, for example, Ansel et al. , Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 2004, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia； Gennaro et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2000, Lippincott, Williams &Wilkins, Philadelphia； and Rowe et al. , Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2005, Pharmaceutical Press, Chicago.
It will also be appreciated that certain compounds disclosed herein can exist in free form for treatment, or where appropriate, as a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Some non-limiting examples of pharmaceutically acceptable derivative include pharmaceutically acceptable prodrugs, salts, esters, salts of such esters, or any other adduct or derivative which upon administration to a patient in need is capable of providing, directly or indirectly, a compound as otherwise described herein, or a metabolite or residue thereof.
The pharmaceutical compositions disclosed herein may be prepared and packaged in bulk form wherein a safe and effective amount of the compound disclosed herein can be extracted and then given to the patient such as with powders or syrups. Alternatively, the pharmaceutical compositions disclosed herein may be prepared and packaged in unit dosage form wherein each physically discrete unit contains the compound disclosed herein. When prepared in unit dosage form, the pharmaceutical compositions of the invention typically may contain, for example, from 0.5 mg to 1 g, or from 1 mg to 700 mg, or from 5 mg to 100 mg of the compound disclosed herein.
As used herein, "pharmaceutically acceptable excipient" means a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle involved in giving form or consistency to the pharmaceutical composition. Each excipient must be compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition when commingled, such that interactions which would substantially  reduce the efficacy of the compound disclosed herein when administered to a patient and would result in pharmaceutically unacceptable compositions are avoided. In addition, each excipient must be pharmaceutically-acceptable, e.g., of sufficiently high purity.
Suitable pharmaceutically acceptable excipients will vary depending upon the particular dosage form chosen. In addition, suitable pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for a particular function that they may serve in the composition. For example, certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the production of uniform dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the production of stable dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the carrying or transporting of the compound or compounds disclosed herein once administered to the patient from one organ, or portion of the body, to another organ, or portion of the body. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to enhance patient compliance.
Suitable pharmaceutically acceptable excipients comprise the following types of excipients: diluents, fillers, binders, disintegrants, lubricants, glidants, granulating agents, coating agents, wetting agents, solvents, co-solvents, suspending agents, emulsifiers, sweetners, flavoring agents, flavor masking agents, coloring agents, anticaking agents, humectants, chelating agents, plasticizers, viscosity increasing agents, antioxidants, preservatives, stabilizers, surfactants and buffering agents. The skilled artisan will appreciate that certain pharmaceutically acceptable excipients may serve more than one function and may serve alternative functions depending on how much of the excipient is present in the formulation and what other excipients are present in the formulation.
Skilled artisans possess the knowledge and skill in the art to enable them to select suitable pharmaceutically-acceptable excipients in appropriate amounts for use in the invention. In addition, there are a number of resources that are available to the skilled artisan which describe pharmaceutically acceptable excipients and may be useful in selecting suitable pharmaceutically acceptable excipients. Examples include Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) , The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) , and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical  Association and the Pharmaceutical Press) .
In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, the contents of each of which is incorporated by reference herein, are disclosed various carriers used in formulating pharmaceutically acceptable compositions and known techniques for the preparation thereof. Except insofar as any conventional carrier medium is incompatible with the compounds disclosed herein, such as by producing any undesirable biological effect or otherwise interacting in a deleterious manner with any other component (s) of the pharmaceutically acceptable composition, its use is contemplated to be within the scope of this invention.
The pharmaceutical compositions disclosed herein are prepared using techniques and methods known to those skilled in the art. Some of the methods commonly used in the art are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) .
Accordingly, in another aspect the invention is directed to process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant, vehicle or a combination thereof, which comprises mixing the ingredients. A pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein may be prepared by, for example, admixture at ambient temperature and atmospheric pressure.
The compounds disclosed herein will typically be formulated into a dosage form adapted for administration to the patient by the desired route of administration. For example, dosage forms include those adapted for (1) oral administration such as tablets, capsules, caplets, pills, troches, powders, syrups, elixers, suspensions, solutions, emulsions, sachets and cachets； (2) parenteral administration such as sterile solutions, suspensions and powders for reconstitution； (3) transdermal administration such as transdermal patches； (4) rectal administration such as suppositories； (5) inhalation such as aerosols, solutions and dry powders； and (6) topical administration such as creams, ointments, lotions, solutions, pastes, sprays, foams and gels.
In one embodiment, the compounds disclosed herein will be formulated for oral administration. In another embodiment, the compounds disclosed herein will be formulated for inhaled administration. In a further embodiment, the compounds disclosed herein will be formulated for intranasal administration. In another embodiment, the compounds disclosed  herein will be formulated for transdermal administration. In a further embodiment, the compounds disclosed herein will be formulated for topical administration.
The pharmaceutical compositions provided herein can be provided as compressed tablets, tablet triturates, chewable lozenges, rapidly dissolving tablets, multiple compressed tablets, or enteric-coating tablets, sugar-coated, or film-coated tablets. Enteric-coated tablets are compressed tablets coated with substances that resist the action of stomach acid but dissolve or disintegrate in the intestine, thus protecting the active ingredients from the acidic environment of the stomach. Enteric-coatings include, but are not limited to, fatty acids, fats, phenyl salicylate, waxes, shellac, ammoniated shellac, and cellulose acetate phthalates. Sugar-coated tablets are compressed tablets surrounded by a sugar coating, which may be beneficial in covering up objectionable tastes or odors and in protecting the tablets from oxidation. Film-coated tablets are compressed tablets that are covered with a thin layer or film of a water-soluble material. Film coatings include, but are not limited to, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol 4000, and cellulose acetate phthalate. Film coating imparts the same general characteristics as sugar coating. Multiple compressed tablets are compressed tablets made by more than one compression cycle, including layered tablets, and press-coated or dry-coated tablets.
The tablet dosage forms can be prepared from the active ingredient in powdered, crystalline, or granular forms, alone or in combination with one or more carriers or excipients described herein, including binders, disintegrants, controlled-release polymers, lubricants, diluents, and/or colorants. Flavoring and sweetening agents are especially useful in the formation of chewable tablets and lozenges.
The pharmaceutical compositions provided herein can be provided as soft or hard capsules, which can be made from gelatin, methylcellulose, starch or calcium alginate. The hard gelatin capsule, also known as the dry-filled capsule (DFC) , consists of two sections, one slipping over the other, thus completely enclosing the active ingredient. The soft elastic capsule (SEC) is a soft, globular shell, such as a gelatin shell, which is plasticized by the addition of glycerin, sorbitol or a similar polyol. The soft gelatin shells may contain a preservative to prevent the growth of microorganisms. Suitable preservatives are those as described herein, including methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid. The liquid, semisolid and solid dosage  forms provided herein may be encapsulated in a capsule. Suitable liquid and semisolid dosage forms include solutions and suspensions in propylene carbonate, vegetable oils or triglycerides. Capsules containing such solutions can be prepared as described in U.S. Pat. Nos. 4,328,245； 4,409,239 and 4,410,545. The capsules may also be coated as known by those of skill in the art in order to modify or sustain dissolution of the active ingredient.
The pharmaceutical compositions provided herein can be provided in liquid and semisolid dosage forms, including emulsions, solutions, suspensions, elixirs and syrups. An emulsion is a two-phase system, in which one liquid is dispersed in the form of small globules throughout another liquid, which can be oil-in-water or water-in-oil. Emulsions may include a pharmaceutically acceptable nonaqueous liquid or solvent, emulsifying agent and preservative. Suspensions may include a pharmaceutically acceptable suspending agent and preservative. Aqueous alcoholic solutions may include a pharmaceutically acceptable acetal, such as a di(lower alkyl) acetal of a lower alkyl aldehyde, e.g., acetaldehyde diethyl acetal； and a water-miscible solvent having one or more hydroxyl groups, such as propylene glycol and ethanol. Elixirs are clear, sweetened and hydroalcoholic solutions. Syrups are concentrated aqueous solutions of a sugar, for example, sucrose, and may also contain a preservative. For a liquid dosage form, for example, a solution in a polyethylene glycol may be diluted with a sufficient quantity of a pharmaceutically acceptable liquid carrier, e.g., water, to be measured conveniently for administration.
Other useful liquid and semisolid dosage forms include, but are not limited to, those containing the active ingredient (s) provided herein, and a dialkylated mono-or poly-alkylene glycol, including 1, 2-dimethoxymethane, diglyme, triglyme, tetraglyme, polyethylene glycol-350-dimethyl ether, polyethylene glycol-550-dimethyl ether, polyethylene glycol-750-dimethyl ether, wherein 350, 550 and 750 refer to the approximate average molecular weight of the polyethylene glycol. These formulations can further comprise one or more antioxidants, such as butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , propyl gallate, vitamin E, hydroquinone, hydroxycoumarins, ethanolamine, lecithin, cephalin, ascorbic acid, malic acid, sorbitol, phosphoric acid, bisulfite, sodium metabisulfite, thiodipropionic acid and its esters, and dithiocarbamates.
Where appropriate, dosage unit formulations for oral administration can be  microencapsulated. The composition can also be prepared to prolong or sustain the release as for example by coating or embedding particulate material in polymers, wax or the like.
The pharmaceutical compositions provided herein for oral administration can be also provided in the forms of liposomes, micelles, microspheres or nanosystems. Micellar dosage forms can be prepared as described in U.S. Pat. No. 6,350,458.
The pharmaceutical compositions provided herein can be provided as non-effervescent or effervescent, granules and powders, to be reconstituted into a liquid dosage form. Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the non-effervescent granules or powders may include diluents, sweeteners and wetting agents. Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the effervescent granules or powders may include organic acids and a source of carbon dioxide.
Coloring and flavoring agents can be used in all of the above dosage forms.
The compounds disclosed herein may also be coupled with soluble polymers as targetable drug carriers. Such polymers can include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol, or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl residues. Furthermore, the compounds disclosed herein may be coupled to a class of biodegradable polymers useful in achieving controlled release of a drug, for example, polylactic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxy butyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
The pharmaceutical compositions provided herein can be formulated as immediate or modified release dosage forms, including delayed-, sustained-, pulsed-, controlled-, targeted-, and programmed-release forms.
The pharmaceutical compositions provided herein can be co-formulated with other active ingredients which do not impair the desired therapeutic action, or with substances that supplement the desired action.
The pharmaceutical compositions provided herein can be administered parenterally by injection, infusion or implantation, for local or systemic administration. Parenteral administration, as used herein, include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasynovial and subcutaneous  administration.
The pharmaceutical compositions provided herein can be formulated in any dosage forms that are suitable for parenteral administration, including solutions, suspensions, emulsions, micelles, liposomes, microspheres, nanosystems, and solid forms suitable for solutions or suspensions in liquid prior to injection. Such dosage forms can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art of pharmaceutical science (see, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra) .
The pharmaceutical compositions intended for parenteral administration can include one or more pharmaceutically acceptable carriers and excipients, including, but not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non-aqueous vehicles, antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, antifreezing agent, cryoprotectants, thickening agents, pH adjusting agents and inert gases.
Suitable aqueous vehicles include, but are not limited to, water, saline, physiological saline or phosphate buffered saline (PBS) , sodium chloride injection, Ringers injection, isotonic dextrose injection, sterile water injection, dextrose and lactated Ringers injection. Non-aqueous vehicles include, but are not limited to, fixed oils of vegetable origin, castor oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, peanut oil, peppermint oil, safflower oil, sesame oil, soybean oil, hydrogenated vegetable oils, hydrogenated soybean oil, and medium-chain triglycerides of coconut oil, and palm seed oil. Water-miscible vehicles include, but are not limited to, ethanol, 1, 3-butanediol, liquid polyethylene glycol (e.g., polyethylene glycol 300 and polyethylene glycol 400) , propylene glycol, glycerin, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide.
Suitable antimicrobial agents or preservatives include, but are not limited to, phenols, cresols, mercurials, benzyl alcohol, chlorobutanol, methyl and propyl p-hydroxybenzoates, thimerosal, benzalkonium chloride (e.g., benzethonium chloride) , methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid. Suitable isotonic agents include, but are not limited to, sodium chloride, glycerin and dextrose. Suitable buffering agents include, but are not limited to, phosphate and citrate. Suitable antioxidants are those as described herein, including bisulfite and sodium metabisulfite.  Suitable local anesthetics include, but are not limited to, procaine hydrochloride. Suitable suspending and dispersing agents are those as described herein, including sodium carboxymethylcelluose, hydroxypropyl methylcellulose and polyvinylpyrrolidone. Suitable emulsifying agents include those described herein, including polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate 80, and triethanolamine oleate. Suitable sequestering or chelating agents include, but are not limited to EDTA. Suitable pH adjusting agents include, but are not limited to, sodium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid, and lactic acid. Suitable complexing agents include, but are not limited to, cyclodextrins, including α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, sulfobutylether-β-cyclodextrin, and sulfobutylether 7-β-cyclodextrin (
Figure PCTCN2015078064-appb-000033
CyDex, Lenexa, KS) .
The pharmaceutical compositions provided herein can be formulated for single or multiple dosage administration. The single dosage formulations are packaged in an ampoule, a vial or a syringe. The multiple dosage parenteral formulations must contain an antimicrobial agent at bacteriostatic or fungistatic concentrations. All parenteral formulations must be sterile, as known and practiced in the art.
In one embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as ready-to-use sterile solutions. In another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as sterile dry soluble products, including lyophilized powders and hypodermic tablets, to be reconstituted with a vehicle prior to use. In yet another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as ready-to-use sterile suspensions. In yet another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as sterile dry insoluble products to be reconstituted with a vehicle prior to use. In still another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as ready-to-use sterile emulsions.
The pharmaceutical compositions can be formulated as a suspension, solid, semi-solid, or thixotropic liquid, for administration as an implanted depot. In one embodiment, the pharmaceutical compositions provided herein are dispersed in a solid inner matrix, which is surrounded by an outer polymeric membrane that is insoluble in body fluids but allows the active ingredient in the pharmaceutical compositions diffuse through.
Suitable inner matrixes include polymethylmethacrylate, polybutyl-methacrylate, plasticized or unplasticized polyvinylchloride, plasticized nylon, plasticized polyethylene  terephthalate, natural rubber, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, silicone carbonate copolymers, hydrophilic polymers, such as hydrogels of esters of acrylic and methacrylic acid, collagen, cross-linked polyvinyl alcohol, and cross-linked partially hydrolyzed polyvinyl acetate.
Suitable outer polymeric membranes include polyethylene, polypropylene, ethylene/propylene copolymers, ethylene/ethyl acrylate copolymers, ethylene/vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethyl siloxanes, neoprene rubber, chlorinated polyethylene, polyvinylchloride, vinyl chloride copolymers with vinyl acetate, vinylidene chloride, ethylene and propylene, ionomer polyethylene terephthalate, butyl rubber epichlorohydrin rubbers, ethylene/vinyl alcohol copolymer, ethylene/vinyl acetate/vinyl alcohol terpolymer, and ethylene/vinyloxyethanol copolymer.
In another aspect, the pharmaceutical compositions disclosed herein can be formulated in any dosage forms that are adapted for administration to a patient by inhalation, for example as a dry powder, an aerosol, a suspension or a solution composition. In one embodiment, the pharmaceutical compositions disclosed herein can be formulated in a dosage form adapted for administration to a patient by inhalation as a dry powder. In a further embodiment, the pharmaceutical compositions disclosed herein can be formulated in a dosage form adapted for administration to a patient by inhalation via a nebulizer. Dry powder compositions for delivery to the lung by inhalation typically comprise the compounds disclosed herein as a finely divided powder together with one or more pharmaceutically-acceptable excipients as finely divided powders. Pharmaceutically-acceptable excipients particularly suited for use in dry powders are known to those skilled in the art and include lactose, starch, mannitol, and mono-, di-, and polysaccharides. The finely divided powder may be prepared by, for example, micronisation and milling. Generally, the size-reduced (e.g. micronised) compound can be defined by a D50 value of about 1 to about 10 microns (for example as measured using laser diffraction) .
Aerosols may be formed by suspending or dissolving the compound disclosed herein in a liquified propellant. Suitable propellants include halocarbons, hydrocarbons and other liquified gases. Representative propellants include: trichlorofluoromethane (propellant 11) , dichlorofluoromethane (propellant 12) , dichlorotetrafluoroethane (propellant 114) , tetrafluoroethane (HFA-134a) , 1, 1-difluoroethane (HFA-152a) , difluoromethane (HFA-32) ,  pentafluoroethane (HFA-12) , heptafluoropropane (HFA-227a) , perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, butane, isobutene and pentane. Aerosols comprising the compound disclosed herein will typically be administered to a patient via a metered dose inhaler (MDI) . Such devices are known to those skilled in the art.
The aerosol may contain additional pharmaceutically-acceptable excipients typically used with MDIs such as surfactants, lubricants, cosolvents and other excipients to improve the physical stability of the formulation, to improve valve performance, to improve solubility, or to improve taste.
Pharmaceutical compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches intended to remain in intimate contact with the epidermis of the patient for a prolonged period of time. For example, the active ingredient may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6) , 318 (1986) .
Pharmaceutical compositions adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils. Ointments, creams and gels, may, for example, be formulated with an aqueous or oily base with the addition of suitable thickening and/or gelling agent and/or solvents. Such bases may thus, for example, include water and/or oil such as liquid paraffin or a vegetable oil such as arachis oil or castor oil, or a solvent such as polyethylene glycol. Thickening agents and gelling agents which may be used according to the nature of the base include soft paraffin, aluminium stearate, cetostearyl alcohol, polyethylene glycols, woolfat, beeswax, carboxypolymethylene and cellulose derivatives, and/or glyceryl monostearate and/or non-ionic emulsifying agents.
Lotions may be formulated with an aqueous or oily base and will in general also contain one or more emulsifying agents, stabilising agents, dispersing agents, suspending agents or thickening agents.
Powders for external application may be formed with the aid of any suitable powder base, for example, talc, lactose or starch. Drops may be formulated with an aqueous or nonaqueous base also comprising one or more dispersing agents, solubilizing agents, suspending agents or preservatives.
Topical preparations may be administered by one or more applications per day to the affected area； over skin areas occlusive dressings may advantageously be used. Continuous or  prolonged delivery may be achieved by an adhesive reservoir system.
For treatments of the eye or other external tissues, for example mouth and skin, the compositions may be applied as a topical ointment or cream. When formulated in an ointment, the compound disclosed herein may be employed with either a paraffinic or a water-miscible ointment base. Alternatively, the compound disclosed herein may be formulated in a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
USES OF THE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS OF THE INVENTION
The compounds and pharmaceutical compositions disclosed herein can be used in the manufacture of a medicament for preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction in mammals including humans, as well as for inhibiting serotonin reuptake and/or acting as 5-HT1A receptor agonists.
Specifically, amount of the compounds used in the compositions disclosed herein is efficient to inhibit serotonin reuptake detectably and selectively, and has agonistic action to 5-HT1A receptor. The compounds disclosed herein may be the agents used for treatment of the human central nervous system (CNS) dysfunction such as depression, anxiety.
The compounds disclosed herein may be used for, but not limited to, preventing, treating or lessening the severity of central nervous system dysfunction in mammals including humans by administering an effective amount of the compounds or compositions disclosed herein to patient. Such human central nervous system dysfunctions responsed to 5-HT1A receptor further include, but are not limited to, depression, anxiety, mania, schizophrenia, bipolar disorder, sleep disorder, obsessive compulsive disorder, panic disorder, post-traumatic stress disorder, movement disorder, sexual dysfunction, musculoskeletal pain disorder, cognitive disorder, memory disorder, Parkinson's disease, Huntington's disease, phobia, substance abuse or addiction, drug addiction withdrawal symptom or premenstrual tension syndrome.
Besides being useful for human treatment, these compounds and compositions are also useful for veterinary treatment of companion animals, exotic animals and mammals of farm animals. In other embodiments, animals include horses, dogs and cats. As used herein, the compounds disclosed herein include the pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
METHODS OF TREATMENT
In one embodiment, the methods of treatment disclosed herein comprise administering a  safe and effective amount of a compound or a pharmaceutically composition disclosed herein to a patient in need thereof. Individual embodiments disclosed herein include methods of treating any one of the above-mentioned disorders by administering a safe and effective amount of a compound disclosed herein or a pharmaceutical composition containing a compound disclosed herein to a patient in need thereof.
In one embodiment, the compounds disclosed herein or pharmaceutically compositions containing the compounds disclosed herein may be administered by any suitable route of administration, including both systemic administration and topical administration. Systemic administration includes oral administration, parenteral administration, transdermal administration and rectal administration. Parenteral administration is typically by injection or infusion, including intravenous, intramuscular, and subcutaneous injection or infusion. Topical administration includes application to the skin as well as intraocular, otic, intravaginal, inhaled and intranasal administration. In one embodiment, the compounds disclosed herein or pharmaceutical compositions containing the compounds disclosed herein may be administered orally. In another embodiment, the compounds disclosed herein or pharmaceutically compositions containing the compounds disclosed herein may be administered by inhalation. In a further embodiment, the compounds disclosed herein or pharmaceutical compositions containing the compounds disclosed herein may be administered intranasally.
In another embodiment, the compounds disclosed herein or pharmaceutically compositions containing the compounds disclosed herein may be administered once or according to a dosing regimen wherein a number of doses are administered at varying intervals of time for a given period of time. For example, doses may be administered one, two, three, or four times per day. In one embodiment, a dose is administered once per day. In a further embodiment, a dose is administered twice per day. Doses may be administered until the desired therapeutic effect is achieved or indefinitely to maintain the desired therapeutic effect. Suitable dosing regimens for a compound disclosed herein or a pharmaceutical composition containing a compound disclosed herein depend on the pharmacokinetic properties of that compound, such as absorption, distribution, and half-life, which can be determined by the skilled artisan. In addition, suitable dosing regimens, including the duration such regimens are administered, for a compound disclosed herein or a pharmaceutical composition containing a compound disclosed  herein depend on the disorder being treated, the severity of the disorder being treated, the age and physical condition of the patient being treated, the medical history of the patient to be treated, the nature of concurrent therapy, the desired therapeutic effect, and like factors within the knowledge and expertise of the skilled artisan. It will be further understood by such skilled artisans that suitable dosing regimens may require adjustment given an individual patient's response to the dosing regimen or over time as individual patient needs change.
The compound of the present invention may be administered either simultaneously with, or before or after, one or more other therapeutic agent. The compound of the present invention may be administered separately, by the same or different route of administration, or together in the same pharmaceutical composition as the other agents.
The pharmaceutical composition or combination of the present invention can be in unit dosage of about 1-1000 mg of active ingredient (s) for a subject of about 50-70 kg, or about 1-500 mg or about 1-250 mg or about 1-150 mg or about 0.5-100 mg, or about 1-50 mg of active ingredients. The therapeutically effective dosage of a compound, the pharmaceutical composition, or the combinations thereof, is dependent on the species of the subject, the body weight, age and individual condition, the disorder or disease or the severity thereof being treated. A physician, clinician or veterinarian of ordinary skill can readily determine the effective amount of each of the active ingredients necessary to prevent, treat or inhibit the progress of the disorder or disease.
The above-cited dosage properties are demonstrable in vitro and in vivo tests using advantageously mammals, e.g., mice, rats, dogs, monkeys, or isolated organs, tissues and preparations thereof. The compounds of the present invention can be applied in vitro in the form of solutions, e.g., aqueous solutions, and in vivo either enterally, parenterally, advantageously intravenously, e.g., as a suspension or in aqueous solution.
In one embodiment, the therapeutically effective dose is from about 0.1 mg to about 2,000 mg per day of a compound provided herein. The pharmaceutical compositions therefore should provide a dosage of from about 0.1 mg to about 2000 mg of the compound. In certain embodiments, pharmaceutical dosage unit forms are prepared to provide from about 1 mg to about 2000 mg, from about 10 mg to about 1000 mg, from about 20 mg to about 500 mg or from about 25 mg to about 250 mg of the essential active ingredient or a combination of essential  ingredients per dosage unit form. In certain embodiments, the pharmaceutical dosage unit forms are prepared to provide about 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg or 2000 mg of the essential active ingredient.
Additionally, the compounds disclosed herein may be administered as prodrugs. As used herein, a "prodrug" of a compound disclosed herein is a functional derivative of the compound which, upon administration to a patient, eventually liberates the compound disclosed herein in vivo. Administration of a compound disclosed herein as a prodrug may enable the skilled artisan to do one or more of the following: (a) modify the onset of the activity of the compound in vivo； (b) modify the duration of action of the compound in vivo； (c) modify the transportation or distribution of the compound in vivo； (d) modify the solubility of the compound in vivo； and (e) overcome a side effect or other difficulty encountered with the compound. Typical functional derivatives used to prepare prodrugs include modifications of the compound that are chemically or enzymatically cleavable in vivo. Such modifications, which include the preparation of phosphates, amides, esters, thioesters, carbonates, and carbamates, are well known to those skilled in the art.
GENERAL SYNTHETIC PROCEDURES
In order to describe the invention, the following examples are set forth. It is to be understood that the invention is not limited to these embodiments, but only provides the methods to practice the invention.
Generally, the compounds in this invention may be prepared by methods described herein, wherein the substituents are as defined for Formula (I) , (III) or (III-A) above, except where further noted. The following non-limiting schemes and examples are presented to further exemplify the invention.
Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described herein may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the invention, and alternative methods for preparing the compounds of this invention are deemed to be within the scope of this invention. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the invention may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents known in the art other than those described, and/or by making routine modifications of reaction conditions.  Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the invention.
In the examples described below, unless otherwise indicated all temperatures are set forth in degrees Celsius. Reagents were purchased from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company, and were used without further purification unless otherwise indicated. Common solvents were purchased from commercial suppliers such as Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Tianjin Fucheng Reagent Chemical Factory, Wuhan Xinhuayuan Technology Development Co. Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., and Qingdao Ocean Chemical Factory.
Anhydrous THF, dioxane, toluene, and ether were obtained by refluxing the solvent with sodium. Anhydrous CH2Cl2 and CHCl3 were obtained by refluxing the solvent with CaH2. EtOAc, PE, hexanes, DMAC and DMF were treated with anhydrous Na2SO4 prior use.
The reactions set forth below were done generally under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube (unless otherwise stated) in anhydrous solvents, and the reaction flasks were typically fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe. Glassware was oven dried and/or heat dried.
Column chromatography was conducted using a silica gel column. Silica gel (300-400 mesh) was purchased from Qingdao Ocean Chemical Factory.
1H NMR spectra were recorded with a Bruker 400 MHz or 600 MHz spectrometer at ambient temperature. 1H NMR spectra were obtained as CDCl3, DMSO-d6, CD3OD or acetone-d6 solutions (reported in ppm) , using TMS (0 ppm) or chloroform (7.26 ppm) as the reference standard. When peak multiplicities are reported, the following abbreviations are used: s (singlet) , d (doublet) , t (triplet) , m (multiplet) , br (broadened) , dd (doublet of doublets) , dt (doublet of triplets) . Coupling constants, when given, are reported in Hertz (Hz) .
Low-resolution mass spectral (MS) data were generally determined on an Agilent 6120 quadrupole HPLC-MS (column: Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 micron, 6 minutes run, 0.6 mL/min flow rate, 5％to 95％ (0.1％formic acid in CH3CN) in (0.1％formic acid in H2O) with UV detection at 210/254 nm and electrospray ionization (ESI) .
Purities of compounds were assessed by Agilent 1260 pre-HPLC or Calesep pump 250 pre-HPLC (column: NOVASEP 50/80 mm DAC) with UV detection at 210 nm and 254 nm.
The following abbreviations are used throughout the specification:
AcOH、 HOAc、 CH3COOH   acetic acid
BOC、 Boc   tert-butoxycarbonyl
n-BuOH   n-butanol
Cbz-Cl   benzyl chloroformate
CH2Cl2、 DCM   dichloromethane
CDC13chloroform-d
CD3OD  Methanol-D4
DIEA、 DIPEA、 i-Pr2NEt   diisopropylethylamin
DMF   N, N-dimethylformamide
DMAP   4-dimethylaminopyridine
DMSO  dimethyl sulfoxide
DMAc  N, N-dimethylacetamide
EDC, EDCI   1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
EDTA  ethylenediaminetetraacetic acid
Et3N、 TEA  triethylamine
EtOAc、 EA  ethyl acetate
g   gram
h   hour
HATU   2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HCl   hydrochloric acid
HOAT   1-hydroxy-7-azabenzotriazole
MeCN、 CH3CN   acetonitrile
mL、 ml  milliliter
Pd/C   palladium on activated carbon
Pd(OH) 2palladium hydroxide
Pd2 (dba) 3   tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
PE   petroleum ether (60 -90℃)
RT、 rt、 r.t. room temperature
Rt  retention time
TFA trifluoroacetic acid
The following synthesis scheme describes the preparation of the compounds disclosed herein. Each f is independently 1 or 2, and each U is independently N or C (Rx) . Unless otherwise indicated, each R1, R5a, R5b, R5c, R5d, Rx, n and p has the definition as described herein.
Scheme 1
Figure PCTCN2015078064-appb-000034
The compounds (6) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 1.Nucleophilic substitution reaction of compound (1) with compound (2) can afford compound (3) in the presence of a base such as potassium carbonate. Then compound (3) and bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride can cyclize to form compound (4) in the presence of a suitable base such as potassium carbonate, sodium carbonate and triethylamine, and in a suitable solvent such as tert-butanol, chlorobenzene, DMF and DMSO. Nucleophilic substitution reaction of compound (4) with compound (5) can then afford the objective compound (6) .
Scheme 2
Figure PCTCN2015078064-appb-000035
Figure PCTCN2015078064-appb-000036
The compounds (10) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 2. Nucleophilic substitution reaction of compound (7) with compound (2) can afford compound (8) in the presence of a base such as potassium carbonate. Then compound (8) and bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride can cyclize to form compound (9) in the presence of a suitable base such as potassium carbonate, sodium carbonate and triethylamine, and in a suitable solvent such as tert-butanol, chlorobenzene, DMF and DMSO. Nucleophilic substitution reaction of compound (9) with compound (5) can then afford the objective compound (10) .
Scheme 3
Figure PCTCN2015078064-appb-000037
The compounds (6) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 3. Compound (11) can react with compound (2) to give compound (12) in the presence of potassium carbonate and in an aprotic solvent such as acetonitrile, DMF, DMSO and DMAc. Coupling reaction of compound (12) with N-Boc-protected piperazine can afford compound (13) in the presence of a suitable Pd catalysts such as Pd2 (dba) 3. After removal of the Boc protecting group in the mixture of TFA in DCM or in the mixture of HCl in EtOAc, compound (13) can then react with compound (5) to afford the objective compound (6) by nucleophilic substitution.
Scheme 4
Figure PCTCN2015078064-appb-000038
The compounds (6) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 4. Compound (14) can react with compound (2) to give compound (13) in the presence of potassium carbonate and in an aprotic solvent such as acetonitrile, DMF, DMSO and DMAc. After removal of the Boc protecting group in the mixture of TFA in DCM or in the mixture of HCl in EtOAc, compound (13) can then react with compound (5) to afford the objective compound (6) by nucleophilic substitution.
Scheme 5
Figure PCTCN2015078064-appb-000039
The compounds (6) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 5. Compound (15) can react with compound (2) to give compound (16) in the presence of potassium carbonate and in an aprotic solvent such as acetonitrile, DMF, DMSO and DMAc. After removal of the Boc protecting group in the mixture of TFA in DCM or in the mixture of HCl in EtOAc, compound (16) can then react with bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride to give  compound (4) by cyclization. Nucleophilic substitution reaction of compound (4) with compound (5) can then afford the objective compound (6) .
Scheme 6
Figure PCTCN2015078064-appb-000040
The compounds (20) can be prepared by the general process illustrated in Scheme 6. Nucleophilic substitution reaction of compound (1) with compound (17) can afford compound (18) in the presence of a base such as potassium carbonate. Then compound (18) and bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride can cyclize to form compound (19) in the presence of a suitable base such as potassium carbonate, sodium carbonate and triethylamine, and in a suitable solvent such as tert-butanol, chlorobenzene, DMF and DMSO. Nucleophilic substitution reaction of compound (19) with compound (5) can then afford the objective compound (20) .
The compounds, pharmaceutical compositions and applications thereof disclosed herein will be further illustrated in combination with the following examples.
EXAMPLES
Example 1 2- (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000041
Step 1) 2- (4-aminophenoxy) nicotinonitrile
A mixture of 4-aminophenol (1.09 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-3-cyanopyridine (1.52 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was heated to  80 ℃ and stirred for 20 hours under an N2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a light yellow solid (1.5 g, 71.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 212.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.29 (dd, J ＝ 4.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 6.98-6.94 (m, 2H) , 6.73-6.69 (m, 2H) , 3.68 (brs, 2H) .
Step 2) 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinonitrile
A mixture of 2- (4-aminophenoxy) nicotinonitrile (0.21 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) was heated to 130 ℃ and stirred for 40 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.20 g, 71.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 281.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.30 (dd, J ＝ 4.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.11-7.03 (m, 3H) , 6.98-6 6 (m, 2H) , 3.29-3.26 (m, 4H) , 3.19-3.16 (m, 4H) .
Step 3) ethyl 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butanoate
To a solution of ethyl 6-oxohexanoate (1.0 g, 6.3 mmol) in ethanol (125 mL) was added 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride (1.11 g, 6.8 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. Then the reaction mixture was cooled to rt. The resulting mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with ice water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL × 3) . The combined organic phases were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (0.94 g, 59.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.04 (br s, 1H) , 7.27-7.22 (m, 2H) , 7.02 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.93 (td, J ＝ 9.1 Hz, 2.6 Hz, 1H) , 4.15-4.10 (m, 2H) , 2.76 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.37 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.06-1.99 (m, 2H) , 1.25 (t, J ＝ 7.1 Hz, 3H) .
Step 4) 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butan-1-ol
To a solution of ethyl 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butanoate (0.32 g, 1.3 mmol) in THF (20 mL) was added lithium aluminium hydride (0.19 g, 5.1 mmol) in portions at 0 ℃. After the reaction mixture was stirred at rt for 1 hour, it was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. Then the reaction mixture was cooled to 0 ℃. To the mixture were added saturated aqueous sodium sulfate solution (1 mL) and ethyl acetate (150 mL) . The resulting mixture was then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 75.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 208.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) , δ (ppm) : 8.07 (brs, 1H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 6.91 (td, J ＝ 9.1 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 3.67 (t, J ＝ 6.4 Hz, 2H) , 2.72 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 1.79-1.72 (m, 2H) , 1.68-1.53 (m, 2H) .
Step 5) 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate
To a solution of 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butan-1-ol (0.39 g, 1.9 mmol) in DCM (20 mL) were added triethylamine (0.31 mL, 2.3 mmol) and tosyl chloride (0.43 g, 2.3 mmol) . After the reaction mixture was stirred at rt for 4 hours, the reaction was quenched with water (100 mL) . The separated organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (0.45 g, 66.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 362.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.99 (br s, 1H) , 7.76 (d, J ＝ 8.2 Hz, 2H) , 7.31 (d, J ＝ 8.0 Hz, 2H) , 7.26-7.23 (m, 1H) , 7.11 (dd, J ＝ 9.6 Hz, 2.3 Hz, 1H) , 6.92 (td, J ＝ 9.1 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 4.03 (d, J ＝ 5.8 Hz, 2H) , 2.65 (t, J ＝ 6.5 Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.71 (t, J ＝ 3.2 Hz, 4H) .
Step 6) 2- (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinonitrile
A mixture of 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinonitrile (0.17 g, 0.60 mmol) , 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL)  was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. Then the reaction mixture was cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 70.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 470.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.31 (dd, J ＝ 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.93 (br s, 1H) , 7.27-7.23 (m, 2H) , 7.09-7.03 (m, 4H) , 6.97-6.90 (m, 3H) , 3.23-3.20 (m, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.61 (m, 4H) , 2.47-2.44 (m, 2H) , 1.76-1.73 (m, 2H) , 1.67-1.60 (m, 2H) .
Example 2 2- (4- (4- (3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000042
Step 1) 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propan-1-ol
To a solution of 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride (3.37 g, 20.8 mmol) in a mixture of dilute sulphuric acid (4％, 50 mL) and N, N-dimethylacetamide (10 mL) was added 3, 4-dihydropyran (1.9 mL, 20.8 mmol) dropwise at 100 ℃. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 20 hours, and then cooled to rt. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (3.53 g, 87.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 194.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.05 (br s, 1H) , 7.27-7.23 (m, 1H) , 7.03 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 3.72 (t, J ＝ 6.4 Hz, 2H) , 2.81 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.00-1.93 (m, 2H) .
Step 2) 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate
To a solution of 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propan-1-ol (0.97 g, 5.0 mmol) in DCM (20 mL) were added triethylamine (0.84 mL, 6.0 mmol) and tosyl chloride (1.15 g, 6.0 mmol) . After  the reaction mixture was stirred at rt for 4 hours, the reaction was quenched with water (100 mL) . The separated organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (1.28 g, 73.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 348.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.00 (br s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.27-7.24 (m, 1H) , 7.09 (dd, J＝9.6 Hz, 2.4Hz, 1H) , 6.96 (d, J＝2.1Hz, 1H) , 6.92 (dd, J＝9.1 Hz, 2.5Hz, 1H) , 4.07 (t, J＝6.2Hz, 2H) , 2.75 (t, J＝7.3Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.05-1.97 (m, 2H) .
Step 3) 2- (4- (4- (3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinonitrile (0.17 g, 0.60 mmol) , 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 72.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.31 (dd, J ＝ 4.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.95 (br s, 1H) , 7.26-7.24 (m, 2H) , 7.09-7.03 (m, 4H) , 6.97-6.93 (m, 3H) , 3.24-3.22 (m, 4H) , 2.77 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.64-2.61 (m, 4H) , 2.51-2.47 (m, 2H) , 1.98-1.90 (m, 2H) .
Example 3 3- (4- (4- (4- ( (3-cyanopyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000043
Step 1) 3- (4-chlorobutanoyl) -1H-indole-5-carbonitrile
To a solution of aluminium chloride (9.10 g, 68.3 mmol) in DCM (90 mL) was added 4-chlorobutyryl chloride (9.6 g, 68.3 mmol) dropwise at 0 ℃. After the mixture was stirred at 0  ℃ for 30 minutes, to the mixture was added a solution of 5-cyanoindole (8.1 g, 57.0 mmol) in DCM (800 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 2 hours and poured into a mixture of ice (50 g) and concentrated hydrochloric acid (50 mL) , and thenfurther stirred for 20 hours. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with water (5 mL) and EtOAc (5 mL) in turn. The filter cake was then dried under vacuum to give the title compound as a yellow solid (8.9 g, 63.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 247.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8.63 (d, J ＝ 0.7 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.62 - 7.60 (m, 1H) , 7.52 (dd, J ＝ 8.4, 1.5 Hz, 1H) , 3.69 (t, J ＝ 6.5 Hz, 2H) , 3.11 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.24 - 2.17 (m, 2H) . Step 2) 3- (4-hydroxybutyl) -1H-indole-5-carbonitrile
To a solution of 3- (4-chlorobutanoyl) -1H-indole-5-carbonitrile (490 mg, 2.0 mmol) in isopropanol (20 mL) was added sodium borohydride (230 mg, 6.0 mmol) in portions at 0 ℃. The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 6 hours. Then the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and quenched with saturated aqueous sodium carbonate solution (1 mL) . The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (343 mg, 80.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 215.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.96 (d, J ＝ 0.8 Hz, 1H) , 7.46 - 7.44 (m, 1H) , 7.34 (dd, J ＝ 8.4 Hz, 1.4 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 3.59 (t, J ＝ 6.5 Hz, 2H) , 2.79 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 1.79 - 1.73 (m, 2H) , 1.65 - 1.60 (m, 2H) .
Step 3) 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate
The title compound was prepared by the procedure described in step 5 of example 1, using 3- (4-hydroxybutyl) -1H-indole-5-carbonitrile (0.41 g, 1.9 mmol) , triethylamine (0.32 mL, 2.3 mmol) and tosyl chloride (0.44 g, 2.3 mmol) in DCM (20 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (0.56 g, 79.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 369.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.32 (brs, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.79 (d, J ＝ 8.3 Hz, 2H) , 7.40 (s, 2H) , 7.43 - 7.41 (m, 2H) , 7.35 (d, J ＝ 8.1 Hz, 2H) , 7.10 (d, J ＝ 1.9 Hz, 2H) , 4.08 (t, J ＝ 5.5 Hz, 2H) , 2.74 (t, J ＝ 6.6 Hz, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 1.78 - 1.74 (m, 2H) , 1.31 - 1.26 (m, 2H) .
Step 4) 3- (4- (4- (4- ( (3-cyanopyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinonitrile (0.17 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.18 g, 62.3 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 477.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.37 (brs, 1H) , 8.39 - 8.36 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J ＝ 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H) , 7.34 (d, J ＝ 1.2 Hz, 1H) , 7.29 - 7.25 (m, 1H) , 7.07 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.97 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.12 (m, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.51 - 2.50 (m, 4H) , 2.38 (m, 2H) , 1.70 - 1.65 (m, 2H) , 1.56 - 1.54 (m, 2H) .
Example 4 3- (3- (4- (4- ( (3-cyanopyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000044
Step 1) 3- (3-hydroxypropyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 2, using 4-cyanophenylhydrazine hydrochloride (3.52 g, 20.8 mmol) and 3, 4-dihydropyran (1.9 mL, 20.8 mmol) in a mixture ofdilute sulphuric acid (4％, 50 mL) and N, N-dimethylacetamide (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (1.46 g, 35％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 201.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.36 (s, 1H) , 7.50 - 7.48 (m, 1H) , 7.38 (dd, J ＝ 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H) , 7.31 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 4.46 (t, J ＝ 5.1, 1H) , 3.47 - 3.43 (m, 2H) , 2.74 (d, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.81 - 1.74 (m, 2H) .
Step 2) 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 2, using 3- (3-hydroxypropyl) -1H-indole-5-carbonitrile (1.00 g, 5.0 mmol) , triethylamine (0.83 mL, 6.0 mmol) and tosyl chloride (1.14 g, 6.0 mmol) in DCM (20 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (1.33 g, 75.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 355.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.51 (br s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.77 (d, J ＝ 8.3 Hz, 2H) , 7.40 (s, 2H) , 7.33 (d, J ＝ 8.1 Hz, 2H) , 7.08 (d, J ＝ 2.2 Hz, 1H) , 4.08 (t, J ＝ 6.1 Hz, 2H) , 2.81 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.06 - 1.99 (m, 2H) .
Step 3) 3- (3- (4- (4- ( (3-cyanopyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinonitrile (0.17 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 64.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 463.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.31 (dd, J ＝ 5.0 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 8.28 (br s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.97 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.42-7.41 (m, 2H) , 7.12 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 7.09 - 7.03 (m, 3H) , 6.98 - 6.95 (m, 2H) , 3.24-3.22 (m, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.64-2.61 (m, 4H) , 2.50-2.46 (m, 2H) , 1.96 - 1.93 (m, 2H) .
Example 5 2- ( (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinonitrile 
Figure PCTCN2015078064-appb-000045
Step 1) 2- ( (4-aminophenyl) thio) nicotinonitrile
A mixture of 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-3-cyanopyridine (1.52 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours under a N2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.6 g, 70.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 228.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.47 (dd, J ＝ 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.35 - 7.34 (m, 2H) , 7.06 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 6.74 - 6.71 (m, 2H) , 3.94 (brs, 2H) . Step 2) 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinonitrile
A mixture of 2- ( (4-aminophenyl) thio) nicotinonitrile (0.23 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) was heated to 130 ℃ and stirred for 40 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 50.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 297.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.46 (dd, J ＝ 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.52 - 7.48 (m, 2H) , 7.07 (dd, J ＝ 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 6.97-6.95 (m, 2H) , 3.62 - 3.59 (m, 4H) ，3.40 (brs, 4H) .
Step 3) 2- ( (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinonitrile
A mixture of 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinonitrile (0.18 g, 0.60 mmol) , 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL)  was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. Then the reaction mixture was cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 49.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.46 (dd, J ＝ 4.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.94 (brs, 1H) , 7.80 (dd, J ＝ 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.27 - 7.22 (m, 2H) , 7.06 - 7.03 (m, 2H) , 6.95 - 6.92 (m, 3H) , 3.30 - 3.27 (m, 4H) , 2.74 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.67 - 2.59 (m, 4H) , 2.45 - 2.42 (m, 2H) , 1.76 - 1.71 (m, 2H) , 1.66 - 1.62 (m, 2H) .
Example 6
2- ( (4- (4- (3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000046
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinonitrile (0.18 g, 0.60 mmol) , 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a lightyellow solid (0.18 g, 62.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.46 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.95 (brs, 1H) , 7.80 (dd, J ＝ 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 7.28 - 7.25 (m, 2H) , 7.06 - 7.03 (m, 3H) , 6.95 - 6.93 (m, 3H) , 3.32 - 3.29 (m, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.61 - 2.59 (m, 4H) , 2.50 - 2.46 (m, 2H) , 1.97 - 1.89 (m, 2H) .
Example 7
3- (4- (4- (4- ( (3-cyanopyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile 
Figure PCTCN2015078064-appb-000047
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinonitrile (0.18 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 50.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 493.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.36 (brs, 1H) , 8.52 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.22 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.49 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J ＝ 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.37 - 7.34 (m, 3H) , 7.31 - 7.28 (m, 1H) , 6.98 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.23 - 3.21 (m, 4H) , 2.74 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.50 - 2.49 (m, 4H) , 2.38 -2.34 (m, 2H) , 1.71 - 1.64 (m, 2H) , 1.56 - 1.50 (m, 2H) .
Example 8
3- (3- (4- (4- ( (3-cyanopyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000048
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinonitrile (0.18 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 58.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 479.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.31 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.01 (brs, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.80 (dd, J ＝ 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.45 - 7.39 (m, 4H) , 7.12 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H) , 7.06 - 7.03 (m, 1H) ,  6.94 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.32 - 3.30 (m, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.61 - 2.59 (m, 4H) , 2.49 - 2.45 (m, 2H) , 1.95 - 1.92 (m, 2H) .
Example 9 3- (4- (4- (4- (pyridin-2-yloxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000049
Step 1) 4- (pyridin-2-yloxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-aminophenol (1.09 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyridine (1.25 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a light yellow solid (1.12 g, 60.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 187.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.18 (dd, J ＝ 4.9, 1.4 Hz, 1H) , 7.65 - 7.61 (m, 1H) , 6.95 - 6.92 (m, 2H) , 6.83 (d, J ＝ 8.3 Hz, 2H) , 6.72 - 6.69 (m, 2H) , 3.67 (brs, 2H) .
Step 2) 1- (4- (pyridin-2-yloxy) phenyl) piperazine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 4- (pyridin-2-yloxy) aniline (0.19 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.10 g, 38.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 256.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8.01 (d, J ＝ 4.2 Hz, 1H) , 7.70 (t, J ＝ 7.0 Hz, 2H) , 7.01 - 6.95 (m, 4H) , 6.79 (d, J ＝ 8.3 Hz, 1H) , 3.21 (brs, 8H) .
Step 3) 3- (4- (4- (4- (pyridin-2-yloxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 1- (4- (pyridin-2-yloxy) phenyl) piperazine (0.15 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL)  to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.14 g, 52.8 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 452.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.34 (brs, 1H) , 8.18 (dt, J ＝ 4.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.66 - 7.62 (m, 1H) , 7.41 - 7.39 (m, 2H) , 7.11 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 7.06 - 7.03 (m, 2H) , 6.96 - 6.93 (m, 3H) , 6.85 (d, J ＝ 8.3 Hz, 1H) , 3.20 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.63 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.47 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.79 - 1.76 (m, 2H) , 1.74 - 1.72 (m, 2H) .
Example 10
3- (3- (4- (4- (pyridin-2-yloxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000050
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 1- (4- (pyridin-2-yloxy) phenyl) piperazine (0.15 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.11 g, 42.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.37 (brs, 1H) , 8.19 (dt, J ＝ 4.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.67 - 7.62 (m, 1H) , 7.43 - 7.38 (m, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7.06 - 7.04 (m, 2H) , 6.96 - 6.94 (m, 3H) , 6.85 (d, J ＝ 8.3 Hz, 1H) , 3.22 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.65 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.51 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.00 - 1.95 (m, 2H) .
Example 11 3- (4- (4- (4- (pyridin-2-ylthio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000051
Step 1) 4- (pyridin-2-ylthio) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5,  using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyridine (1.25 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.10 g, 54.4 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 203.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.38 - 8.37 (m, 1H) , 7.41 - 7.36 (m, 3H) , 6.94 - 6.90 (m, 1H) , 6.78 - 6.75 (m, 1H) , 6.72 - 6.70 (m, 2H) , 3.63 (brs, 2H) .
Step 2) 1- (4- (pyridin-2-ylthio) phenyl) piperazine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 5, using 4- (pyridin-2-ylthio) aniline (0.20 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.11 g, 40.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 272.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.36 - 8.34 (m, 1H) , 7.61 - 7.56 (m, 1H) , 7.40 - 7.38 (m, 2H) , 7.09 - 7.05 (m, 1H) , 7.02 - 7.00 (m, 2H) , 6.76 - 6.74 (m, 1H) , 3.16 - 3.13 (m, 4H) , 2.85 - 2.83 (m, 4H) ..
Step 3) 3- (4- (4- (4- (pyridin-2-ylthio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 1- (4- (pyridin-2-ylthio) phenyl) piperazine (0.16 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.12 g, 43.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 468.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.53 (brs, 1H) , 8.39 - 8.38 (m, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.48 - 7.46 (m, 2H) , 7.43 - 7.38 (m, 3H) , 7.11 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.95 - 6.92 (m, 3H) , 6.78 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 3.28 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.60 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.45 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.78 - 1.72 (m, 2H) , 1.67 - 1.64 (m, 2H) .
Example 12
3- (3- (4- (4- (pyridin-2-ylthio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000052
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 1- (4- (pyridin-2-ylthio) phenyl) piperazine (0.16 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.12 g, 44.9 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 454.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.42 (brs, 1H) , 8.40 - 8.38 (m, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.48 - 7.46 (m, 2H) , 7.43 - 7.38 (m, 3H) , 7.12 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.95 - 6.92 (m, 3H) , 6.78 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 3.30 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.61 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.48 (t, J ＝7.6 Hz, 2H) , 1.98 - 1.92 (m, 2H) .
Example 13
3- (4- (4- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000053
Step 1) 4- ( (3-chloropyridin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-aminophenol (1.09 g, 10.0 mmol) , 2, 3-dichloropyridine (1.63 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.2 g, 54.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 221.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.01 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J ＝ 7.6, 1.6 Hz,  1H) , 6.97 - 6.94 (m, 2H) , 6.91 (dd, J ＝ 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 6.73 - 6.70 (m, 2H) , 3.61 (brs, 2H) .
Step 2) 1- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 4- ( (3-chloropyridin-2-yl) oxy) aniline (0.22 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.23 g, 79.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 290.0 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.02 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J ＝ 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.08 - 7.06 (m, 2H) , 6.97 - 6.94 (m, 2H) , 6.92 (dd, J ＝ 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 3.15 - 3.12 (m, 4H) , 3.05 - 3.03 (m, 4H) .
Step 3) 
3- (4- (4- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 1- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine (0.17 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.117 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 61.2 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.61 (brs, 1H) , 8.00 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.73 (dd, J ＝ 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.40 - 7.35 (m, 2H) , 7.07 - 7.03 (m, 3H) , 6.95 - 6.90 (m, 3H) , 3.19 - 3.17 (m, 4H) , 2.78 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.63 - 2.60 (m, 4H) , 2.47 - 2.43 (m, 2H) , 1.76 - 1.72 (m, 2H) , 1.65 - 1.63 (m, 2H) .
Example 14
3- (3- (4- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000054
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 1- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine (0.17 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.117 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 54.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.43 (brs, 1H) , 8.01 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.73 (dd, J ＝ 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.42 - 7.37 (m, 2H) , 7.11 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 7.07 - 7.05 (m, 2H) , 6.96 - 6.94 (m, 2H) , 6.92 (dd, J ＝ 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 3.22 - 3.20 (m, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.64 - 2.62 (m, 4H) , 2.51 - 2.47 (m, 2H) , 1.99 - 1.91 (m, 2H) .
Example 15
3- (4- (4- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000055
Step 1) 2- ( (4-bromophenyl) thio) -3-chloropyridine
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5 using 4-bromothiophenol (1.89 g, 10.0 mmol) , 2, 3-dichloropyridine (1.48 g, 10.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.41 g, 46.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 300.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.21 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J ＝ 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.56 - 7.54 (m, 2H) , 7.43 - 7.41 (m, 2H) , 6.99 (dd, J ＝ 8.0, 4.8 Hz, 1H) .
Step 2) tert-butyl 4- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate
A mixture of 2- ( (4-bromophenyl) thio) -3-chloropyridine (3.0 g, 10.0 mmol) , tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (2.04 g, 1.1 mmol) , Pd2 (dba) 3 (230 mg, 0.025 mmol) , BINAP (470 mg, 0.75 mmol) and sodium tert-butoxide (1.44 g, 15.0 mmol) in anhydrous toluene (15 mL) was heated to 100 ℃ and stirred for 20 hours under an N2 atmosphere. The reaction mixture was then  cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a yellow solid (0.73 g, 18.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 406.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.20 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J ＝ 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.46 - 7.44 (m, 2H) , 6.97 - 6.95 (m, 2H) , 6.93 (dd, J ＝ 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 3.60 - 3.58 (m, 4H) , 3.25 - 3.22 (m, 4H) , 1.50 (s, 9H) .
Step 3) 
3- (4- (4- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
To a mixture of HCl in EtOAc (4 M, 5 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.24 g, 0.6 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) , potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) and 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 1/1) to give the title compound as a white solid (0.14 g, 47.3 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 502.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.54 (brs, 1H) , 8.18 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.54 (dd, J ＝ 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.43 - 7.35 (m, 4H) , 7.08 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.94 - 6.90 (m, 3H) , 3.28 - 3.25 (m, 4H) , 2.78 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.61 - 2.59 (m, 4H) , 2.48 - 2.44 (m, 2H) , 1.78 - 1.71 (m, 2H) , 1.67 - 1.62 (m, 2H) .
Example 16
3- (3- (4- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000056
To a mixture of HCl in EtOAc (4 M, 5 mL) was added tert-butyl  4- (4- ( (3-chloropyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.24 g, 0.6 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) , potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) and 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 1/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 62.5 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.72 (brs, 1H) , 8.17 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.55 (dd, J ＝ 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.42 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.39 (dd, J ＝ 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.33 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.05 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J ＝ 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 6.89 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.24 - 3.21 (m, 4H) , 2.80 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.59 - 2.57 (m, 4H) , 2.49 -2.45 (m, 2H) , 1.95 - 1.91 (m, 2H) .
Example 17
3- (4- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbo nitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000057
Step 1) 4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-aminophenol (1.09 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (1.99 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (2.20 g, 86.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 255.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.32 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J ＝ 5.2, 0.8 Hz, 1H) , 7.08 - 7.07 (m, 1H) , 6.96 - 6.93 (m, 2H) , 6.73 - 6.71 (m, 2H) , 3.66 (brs, 2H) .
Step 2) 1- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) aniline (0.25 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.23 g, 72.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 324.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.31 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 7.17 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.09 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.99 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.50 - 3.49 (m, 4H) , 3.44 - 3.43 (m, 4H) . Step 3)
3- (4- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbo nitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 1- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.117 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 65.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 520.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.44 (brs, 1H) , 8.32 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.42 - 7.37 (m, 2H) , 7.16 (dd, J ＝ 5.2, 0.8 Hz, 1H) , 7.10 - 7.09 (m, 2H) , 7.06 - 7.02 (m, 2H) , 6.97 - 6.95 (m, 2H) , 3.22 - 3.20 (m, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.64 - 2.61 (m, 4H) , 2.48 - 2.45 (m, 2H) , 1.79 - 1.72 (m, 2H) , 1.67 - 1.60 (m, 2H) .
Example 18
3- (3- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carb onitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000058
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1,  using 1- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.117 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 60.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 506.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.49 (brs, 1H) , 8.32 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.43 - 7.37 (m, 2H) , 7.16 (dd, J ＝ 5.2, 0.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.07 - 7.03 (m, 2H) , 6.98 - 6.94 (m, 2H) , 3.24 - 3.21 (m, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.65 - 2.62 (m, 4H) , 2.51 -2.47 (m, 2H) , 1.99 - 1.93 (m, 2H) .
Example 19
3- (4- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbo nitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000059
Step 1) 2- ( (4-bromophenyl) thio) -4- (trifluoromethyl) pyridine
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5, using 4-bromothiophenol (1.89 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (1.81 g, 10.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (3.0 g, 89.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 334.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.56 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 7.60 - 7.57 (m, 2H) , 7.48 - 7.44 (m, 2H) , 7.21 (dd, J ＝ 5.2, 0.8 Hz, 1H) , 7.16 - 7.15 (m, 1H) .
Step 2) tert-butyl 4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 15, using 2- ( (4-bromophenyl) thio) -4- (trifluoromethyl) pyridine (3.34 g, 10.0 mmol) , tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (2.05 g, 11.0 mmol) , Pd2 (dba) 3 (230 mg, 0.25 mmol) , BINAP (470 mg,  0.75 mmol) and sodium tert-butoxide (1.44 g, 15.0 mmol) in anhydrous toluene (15 mL) to give the crude product, whichwas purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a yellow solid (2.64 g, 60.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.55 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 7.49 - 7.47 (m, 2H) , 7.14 (dd, J ＝ 5.2, 0.8 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.98 - 6.96 (m, 2H) , 3.62 - 3.59 (m, 4H) , 3.27 - 3.25 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) .
Step 3) 
3- (4- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbo nitrile
To a mixture of HCl in EtOAc (4 M, 5 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.25 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) , potassium iodide (0.019 g, 0.114 mmol) and 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 1/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 48.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 536.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.54 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 8.46 (brs, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.48 - 7.44 (m, 2H) , 7.43 - 7.38 (m, 2H) , 7.13 (dd, J ＝ 5.2, 0.8 Hz, 1H) , 7.11 - 7.10 (m, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.97 - 6.94 (m, 2H) , 3.33 - 3.31 (m, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.65 - 2.62 (m, 4H) , 2.50 - 2.46 (m, 2H) , 1.78 - 1.72 (m, 2H) , 1.68 - 1.63 (m, 2H) .
Example 20
3- (3- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carb onitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000060
To a mixture of HCl in EtOAc (4 M, 5 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.25 g, 0.60mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) , potassium iodide (0.019 g, 0.114 mmol) and 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.20 g, 0.60 mmol) in turn. The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 1/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 53.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 522.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.55 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 8.44 (brs, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.48 - 7.45 (m, 2H) , 7.44 - 7.39 (m, 2H) , 7.14 - 7.13 (m, 2H) , 6.99 - 6.95 (m, 3H) , 3.36 - 3.34 (m, 4H) , 2.83 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.67 - 2.65 (m, 4H) , 2.53 - 2.49 (m, 2H) , 2.00 - 1.96 (m, 2H) .
Example 21
3- (4- (4- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbo nitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000061
Step 1) 4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-aminophenol (1.09 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine (1.99 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (2.1 g, 82.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 255.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.44 (dd, J ＝ 1.5, 0.8 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J ＝4.3, 2.3 Hz, 1H) , 6.96 -6.92 (m, 3H) , 6.73 -6.69 (m, 2H) , 3.68 (brs, 2H) .
Step 2) 1- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) aniline (0.25 g, 1.0 mmol) , bis(2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.12 g, 37.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 324.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.44 (dd, J ＝ 1.4, 0.7 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J ＝ 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 7.06 -7.03 (m, 2H) , 6.98 -6.94 (m, 3H) , 3.18 -3.15 (m, 4H) , 3.08 -3.05 (m, 4H) .
Step 3)
3- (4- (4- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbo nitrile
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 1- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.14 g, 45.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 520.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.47 (brs, 1H) , 8.44 (d, J ＝ 0.6 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.85 (dd, J ＝ 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.42 -7.37 (m, 2H) , 7.09 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 7.05 -7.02 (m, 2H) , 6.97 -6.94 (m, 3H) , 3.21 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.62 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.46 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.79 -1.73 (m, 2H) , 1.65 -1.64 (m, 2H) .
Example 22
3- (3- (4- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carb onitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000062
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 1- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 50.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 506.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.54 (d, J ＝ 5.3 Hz, 1H) , 8.44 (t, J ＝ 0.7 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.85 (dd, J ＝ 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.42 -7.37 (m, 2H) , 7.11 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 7.06 -7.02 (m, 2H) , 6.98 -6.94 (m, 3H) , 3.22 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.63 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.49 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 1.96 -1.93 (m, 2H) .
Example 23
3- (4- (4- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbo nitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000063
Step 1) 4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) aniline
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5, using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine (1.99 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.1 g, 40.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 271.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.62 (t, J ＝ 1.1 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J ＝ 8.6, 2.1 Hz, 1H) , 7.38 -7.34 (m, 2H) , 6.85 (d, J ＝ 8.5 Hz, 1H) , 6.75 -6.72 (m, 2H) , 3.66 (brs, 2H) .
Step 2) 1- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 5, using 4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) aniline (0.27 g, 1.0 mmol) , bis(2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.11 g, 32.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 340.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.63 (s, 1H) , 7.59 (dd, J ＝ 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 7.49 -7.47 (m, 1H) , 6.99 -6.96 (m, 2H) , 6.86 (d, J ＝ 8.5 Hz, 1H) , 6.76 -6.74 (m, 1H) , 3.37 -3.34 (m, 4H) , 3.16 -3.14 (m, 4H) .
Step 3)
3- (4- (4- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbo nitrile
 The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 1- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.14 g, 44.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 536.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.63 (brs, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.58 (dd, J ＝ 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 7.46 (d, J ＝ 8.7 Hz, 2H) , 7.41 -7.38 (m, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 6.95 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.85 (d, J ＝ 8.5 Hz, 1H) , 3.30 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.62 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.46 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.80 -1.74 (m, 2H) , 1.65 -1.62 (m, 2H) .
Example 24
3- (3- (4- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carb onitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000064
 The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 1- (4- ( (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) thio) phenyl) piperazine (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.11 g, 35.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 522.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.62 (t, J ＝ 1.1 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.59 (dd, J ＝ 8.6, 2.1 Hz, 1H) , 7.47 -7.44 (m, 2H) , 7.41 (d, J ＝ 1.0 Hz, 2H) , 7.15 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.96 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 6.85 (d, J ＝ 8.5 Hz, 1H) , 3.36 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.83 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.67 (brs, 4H) , 2.52 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.02 -1.94 (m, 2H) .
Example 25 2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000065
Step 1) 2- (4-aminophenoxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-aminophenol (1.09 g, 10.0 mmol) , 2-chloronicotinamide (1.72 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.8 g, 78.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 230.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.14 (d, J ＝ 6.0 Hz, 2H) , 7.72 (brs, 2H) , 7.14 (t, J ＝ 6.0 Hz, 1H) , 6.83 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.57 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 4.97 (brs, 2H) .
Step 2) 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1,  using 2- (4-aminophenoxy) nicotinamide (0.23 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.22 g, 73.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 299.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.16 -8.13 (m, 2H) , 7.76 (brs, 2H) , 7.18 (dd, J ＝ 7.2, 1.2 Hz, 1H) , 7.09 (d, J ＝ 9.2 Hz, 2H) , 7.03 (d, J ＝ 9.2 Hz, 2H) , 3.35 -3.32 (m, 4H) , 3.25 -3.22 (m, 4H) .
Step 3) 2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide (0.18 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 67.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 495.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.36 (brs, 1H) , 8.16 -8.14 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.75 (brs, 2H) , 7.49 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.39 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.16 (dd, J ＝ 6.8, 5.2 Hz, 1H) , 7.03 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.95 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.10 (brs, 4H) , 2.74 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.50 -2.49 (m, 4H) , 2.38 -2.35 (m, 2H) , 1.69 -1.64 (m, 2H) , 1.54 -1.51 (m, 2H) .
Example 26 2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000066
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide (0.18 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography  (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 51.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 481.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.38 (brs, 1H) , 8.16 -8.14 (m, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 7.75 (brs, 2H) , 7.49 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.39 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.17 (dd, J ＝ 7.2, 4.8 Hz, 1H) , 7.04 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.96 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.14 (brs, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.50 -2.49 (m, 4H) , 2.39 -2.36 (m, 2H) , 1.86 -1.82 (m, 2H) .
Example 27 2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000067
Step 1) 2- ( (4-aminophenyl) thio) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5, using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-chloronicotinamide (1.72 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.8 g, 73.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 246.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.28 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.97 (brs, 1H) , 7.77 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.56 (brs, 1H) , 7.11 (dd, J ＝ 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.07 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 6.56 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 5.37 (brs, 2H) .
Step 2) 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 5, using 2- ( (4-aminophenyl) thio) nicotinamide (0.25 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 46.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 315.0 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.29 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.01 (brs, 1H) , 7.82 (dd, J ＝ 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.59 (brs, 1H) , 7.26 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.14 (dd, J ＝ 7.6, 4.8 Hz, 2H) , 6.93  (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 3.15 -3.13 (m, 4H) , 2.88 -2.86 (m, 4H) .
Step 3) 2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.14 g, 45.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 511.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD ＝ 1/1) δ (ppm) : 8.02 -8.00 (m, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.52 -7.50 (brs, 2H) , 7.15 -7.04 (m, 4H) , 6.85 (s, 1H) , 6.79 -7.76 (m, 1H) , 6.64 -6.62 (m, 2H) , 2.96 (brs, 4H) , 2.51 -2.49 (m, 2H) , 2.33 (brs, 4H) , 2.19 -2.17 (m, 2H) , 1.47 -1.44 (m, 2H) , 1.36 -1.34 (m, 2H) .
Example 28
2- ( (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000068
 The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) nicotinamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.14 g, 46.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 497.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.37 (brs, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.01 (brs, 1H) , 7.82 (dd, J ＝ 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.58 (brs, 1H) , 7.49 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J ＝ 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.35 (s, 2H) , 7.27 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.13 (dd, J ＝ 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 6.94 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.22 (brs, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.50 -2.49 (m, 4H) , 2.39 -2.36 (m, 2H) , 1.88 -1.80 (m, 2H) .  Example 29
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) nicotinamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000069
Step 1) 2- ( (4-amino-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using4-amino-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-ol (1.63 g, 10.0 mmol) , 2-chloronicotinamide (1.72 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝10/1) to give the title compound as a white solid (1.01 g, 35.7 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 284.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.21 (dd, J ＝ 7.2, 1.8 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J ＝ 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.80 (brs, 1H) , 7.76 (brs, 1H) , 7.14 (dd, J ＝ 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 6.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 4.69 (brs, 2H) , 2.38 (t, J ＝ 6.0 Hz, 2H) , 2.33 (t, J ＝ 6.0 Hz, 2H) , 1.69 -1.68 (m, 2H) , 1.58 -1.57 (m, 2H) .
Step 2) 2- ( (4- (piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) nicotinamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- ( (4-amino-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) nicotinamide (0.28 g, 1.0 mmol) , bis(2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.10 g, 28.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 353.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, MeOD/CDCl3) δ (ppm) : 8.53 (dd, J ＝ 7.2, 1.8 Hz, 1H) , 8.18 (dd, J ＝ 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J ＝ 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 6.99 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 6.92 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 3.17 -3.16 (m, 4H) , 3.02 -3.01 (m, 4H) , 2.77 -2.76 (m, 2H) , 2.53 -2.52 (m, 2H) , 1.73 -1.72 (m, 4H) . 
Step 3)
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) nicotinamide (0.21 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.119 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.11 g, 34.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 549.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.99 (brs, 1H) , 8.63 (dd, J ＝ 7.6, 2.0 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J ＝4.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.88 (brs, 1H) , 7.41 -7.36 (m, 2H) , 7.13 (dd, J ＝ 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.11 -7.09 (m, 1H) , 6.98 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 6.93 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 6.25 (brs, 1H) , 2.92 -2.95 (m, 4H) , 2.80 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.76 -2.70 (m, 2H) , 2.63 -2.57 (m, 4H) , 2.49 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.26 -2.24 (m, 2H) , 1.78 -1.74 (m, 6H) , 1.68 -1.66 (m, 2H) .
Example 30
2- ( (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) ox y)nicotinamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000070
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) nicotinamide (0.21 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.119 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.10 g, 31.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 535.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.74 (brs, 1H) , 8.64 (dd, J ＝ 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J ＝4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.88 (brs, 1H) , 7.42 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.39 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.15 -7.12 (m, 2H) , 7.00 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 6.95 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 6.09 (brs, 1H) , 2.97 -2.96 (m, 4H) , 2.83 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.76 -2.71 (m, 2H) , 2.62 -2.57 (m, 4H) , 2.53 (t, J ＝ 7.2 Hz,  2H) , 2.07 -2.03 (m, 2H) , 2.00 -1.95 (m, 2H) , 1.75 -1.73 (m, 4H) .
Example 31
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -2-fluorophenoxy) nicotinamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000071
Step 1) 2- (4-amino-2-fluorophenoxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-2-fluorophenol (1.27 g, 10.0 mmol) , 2-chloronicotinamide (1.72 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.8 g, 72.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 248.1 [M + H] +.
Step 2) 2- (2-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- (4-amino-2-fluorophenoxy) nicotinamide (0.25 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 62.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 317.2 [M + H] +.
Step 3) 2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -2-fluorophenoxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 55.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 513.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.36 (s, 1H) , 8.20 -8.14 (m, 2H) , 8.10 -8.06 (m, 1H) , 7.77 (s, 2H) , 7.50 (dt, J ＝ 12.7, 3.8 Hz, 1H) , 7.42 -7.38 (m, 1H) , 7.34 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 7.23 -7.16 (m, 2H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 6.76 (dd, J ＝ 9.0, 2.3 Hz, 1H) , 3.18 -3.12 (m, 4H) , 2.75 (t, J ＝7.4 Hz, 2H) , 2.51 -2.45 (m, 4H) , 2.37 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 1.71 -1.65 (m, 2H) , 1.57 -1.49 (m, 2H) .
Example 32
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -2-fluorophenoxy) nicotinamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000072
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 60.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 499.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.41 (s, 1H) , 8.21 -8.14 (m, 2H) , 8.11 (s, 1H) , 7.79 (d, J ＝ 6.4 Hz, 2H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J ＝ 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.36 (d, J ＝ 1.2 Hz, 1H) , 7.23 -7.17 (m, 2H) , 6.90 (dd, J ＝ 13.8, 1.9 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J ＝ 8.7, 1.8 Hz, 1H) , 3.19 -3.17 (m, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.52 -2.50 (m, 4H) , 2.38 (t, J ＝ 6.6 Hz, 2H) , 1.87 -1.81 (m, 2H) .
Example 33
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) nicotinamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000073
Step 1) 2- (4-amino-3-fluorophenoxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1,  using 4-amino-3-fluorophenol (1.27 g, 10.0 mmol) , 2-chloronicotinamide (1.72 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.7 g, 68.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 248.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.17 (dd, J ＝ 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J ＝ 7.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.76 -7.75 (m, 2H) , 7.18 (dd, J ＝ 7.2, 4.8 Hz, 1H) , 6.97 -6.95 (m, 1H) , 6.81 -6.78 (m, 1H) , 6.76 (dd, J ＝ 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 5.03 (s, 2H) .
Step 2) 2- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- (4-amino-3-fluorophenoxy) nicotinamide (0.25 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 56.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 317.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.18 (dd, J ＝ 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J ＝ 7.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.82 (brs, 1H) , 7.79 (brs, 1H) , 7.22 (dd, J ＝ 7.2, 4.8 Hz, 1H) , 7.17 -7.13 (m, 2H) , 7.00 (dd, J ＝ 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 3.25 -3.24 (m, 4H) , 3.23 -3.22 (m, 4H) .
Step 3) 2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) nicotinamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 55.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 513.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.93 (brs, 1 H) , 8.62 (dd, J ＝ 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J ＝ 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.70 (brs, 1H) , 7.40 -7.39 (m, 2H) , 7.17 (dd, J ＝ 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.02 -6.98 (m, 1H) , 6.93 -6.90 (m, 2H) , 6.31 (brs, 1H) , 3.13 -3.12 (m, 4H) ,  2.80 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.65 -2.64 (m, 4H) , 2.49 -2.46 (m, 2H) , 1.77 -1.75 (m, 2H) , 1.65 -1.64 (m, 2H) .
Example 34
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) nicotinamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000074
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) nicotinamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 60.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 499.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.99 (brs, 1 H) , 8.62 (dd, J ＝ 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J ＝ 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.71 (brs, 1H) , 7.40 -7.39 (m, 2H) , 7.17 (dd, J ＝ 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.02 -6.99 (m, 1H) , 6.94 -6.91 (m, 2H) , 6.37 (brs, 1H) , 3.14 -3.13 (m, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.66 -2.65 (m, 4H) , 2.51 -2.49 (m, 2H) , 1.96 -1.93 (m, 2H) .
Example 35 ethyl
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -4-methylthiazole-5-carboxylate
Figure PCTCN2015078064-appb-000075
Step 1) ethyl
2- (4- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -4-methylthiazole-5-carboxylate
 A mixture of tert-butyl 4- (4-hydroxyphenyl) piperazine-1-carboxylate (2.78 g, 10.0 mmol) , ethyl 2-bromo-4-methylthiazole-5-carboxylate (2.75 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was heated to 80 ℃ and stirred for 20  hours under an N2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (3.0 g, 67.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 448.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.90 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.93 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 4.39 -4.33 (m, 2H) , 3.63 -3.60 (m, 4H) , 3.32 -3.29 (m, 4H) , 2.78 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 1.40 (t, J ＝ 7.1 Hz, 3H) .
Step 2) ethyl
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -4-methylthiazole-5-carboxylate
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) in DCM (2 mL) was added ethyl 2- (4- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -4-methylthiazole-5-carboxylate (0.27 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.22 g, 66.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 544.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.82 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.38 (s, 2H) , 7.14 (d, J ＝ 9.1 Hz, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 6.91 (d, J ＝ 9.1 Hz, 2H) , 4.25 (q, J ＝ 7.1 Hz, 2H) , 3.25 -3.23 (m, 4H) , 2.77 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.69 -2.67 (m, 4H) , 2.59 (s, 3H) , 2.53 -2.49 (m, 4H) , 1.76 -1.72 (m, 2H) , 1.69 -1.63 (m, 2H) , 1.29 (t, J ＝ 7.1 Hz, 3H) .
Example 36 ethyl
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -4-methylthiazole-5-carboxylate
Figure PCTCN2015078064-appb-000076
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) in DCM (2 mL) was added ethyl 2- (4- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -4-methylthiazole-5-carboxylate (0.27 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.21 g, 65.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 530.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.73 (brs, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.41 -7.31 (m, 2H) , 7.17 (d, J ＝ 8.5 Hz, 2H) , 6.94 (d, J ＝ 8.5 Hz, 2H) , 4.26 (d, J ＝ 6.9 Hz, 2H) , 3.37 (brs, 4H) , 2.85 (brs, 6H) , 2.69 -2.66 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.31 -2.22 (m, 2H) , 2.09 -2.03 (m, 2H) , 1.42 -1.41 (m, 3H) .
Example 37 ethyl
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carboxylate
Figure PCTCN2015078064-appb-000077
Step 1) ethyl 2- ( (4-aminophenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carboxylate
 A mixture of 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , ethyl 2-bromo-4-methylthiazole-5-carboxylate (2.75 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours under an N2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.0 g,  34.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 295.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.46 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 6.77 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 4.25 (q, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 1.30 (d, J ＝ 7.2 Hz, 3H) .
Step 2) ethyl 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carboxylate
 A mixture of ethyl 2- ( (4-aminophenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carboxylate (0.29 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.20 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) was heated to 130 ℃ and stirred for 40 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 55.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 364.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.54 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 6.96 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 4.25 (q, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 3.30 -3.28 (m, 4H) , 3.08 -3.05 (m, 4H) , 2.66 (s, 3H) , 1.30 (d, J ＝ 7.2 Hz, 3H) . Step 3) ethyl
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carboxylate
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1 usingethyl 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carboxylate (0.22 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give a crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.14 g, 41.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 560.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.58 (brs, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.53 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.42 -7.37 (m, 2H) , 7.13 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 4.25 (q, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 3.36 -3.33 (m, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 2.65 -2.63 (m, 4H) , 2.51 -2.47 (m, 2H) , 1.78 -1.76 (m, 2H) , 1.64 -1.61 (m, 2H) , 1.30 (t, J ＝ 7.2 Hz, 3H) .
Example 38 ethyl
2- ( (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carbo xylate
Figure PCTCN2015078064-appb-000078
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using ethyl 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carboxylate (0.22 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.13 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.12 g, 36.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 546.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.62 (brs, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.53 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.43 -7.39 (m, 2H) , 7.15 (d, J ＝ 1.6 Hz, 1H) , 6.97 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 4.25 (q, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 3.38 -3.36 (m, 4H) , 2.85 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 2.66 -2.64 (m, 4H) , 2.53 -2.50 (m, 2H) , 1.99 -1.95 (m, 2H) , 1.30 (t, J ＝ 7.2 Hz, 3H) .
Example 39
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -4-methylthiazole-5-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000079
Step 1) tert-butyl 4- (4- ( (5-carbamoyl-4-methylthiazol-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 35, using tert-butyl 4- (4-hydroxyphenyl) piperazine-1-carboxylate (2.78 g, 10.0 mmol) , 2-bromo-4-methylthiazole-5-carboxamide (2.43 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (2.3 g, 55.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 419.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7.24 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 7.03 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 3.47  (brs, 4H) , 3.33 (brs, 2H) , 3.13 (brs, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) .
Step 2)
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -4-methylthiazole-5-carboxamide
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (5-carbamoyl-4-methylthiazol-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.25 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.119 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 58.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 515.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.36 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J ＝ 8.4, 1.5 Hz, 1H) , 7.34 -7.30 (m, 3H) , 7.21 (d, J ＝ 9.1 Hz, 2H) , 6.99 (d, J ＝ 9.2 Hz, 2H) , 3.14 (brs, 4H) , 2.76 -2.72 (m, 2H) , 2.50 (brs, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 2.38 -2.35 (m, 2H) , 1.69 -1.64 (m, 2H) , 1.56 -1.51 (m, 2H) .
Example 40
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -4-methylthiazole-5-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000080
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (5-carbamoyl-4-methylthiazol-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.25 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) ,  potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.119 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 60.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 501.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.38 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J ＝ 8.4, 1.4 Hz, 1H) , 7.35 (s, 2H) , 7.21 (d, J ＝ 9.1 Hz, 2H) , 7.00 (d, J ＝ 9.2 Hz, 2H) , 3.17 (brs, 4H) , 2.76 (d, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.50 (brs, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 2.37 (t, J ＝ 7.1 Hz, 2H) , 1.85 - 1.81 (m, 2H) .
Example 41
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000081
Step 1) 2- ( (4-aminophenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 37, using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-bromo-4-methylthiazole-5-carboxamide (2.43 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.2 g, 45.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 266.0 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.37 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 6.69 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 2.55 (s, 3H) .
Step 2) 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 37, using 2- ( (4-aminophenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carboxamide (0.27 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel  column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 58.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 335.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.57 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 7.39 (brs, 2H) , 7.13 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 3.51 - 3.48 (m, 4H) , 3.25 (brs, 4H) , 2.48 (s, 3H) .
Step 3)
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 37, using 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carboxamide (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.11 g, 34.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 531.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ (ppm) : 7.93 (s, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.40 - 7.33 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 6.93 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.32 - 3.31 (m, 4H) , 2.81 - 2.77 (m, 2H) , 2.64 (brs, 4H) , 2.59 (s, 3H) , 2.50 - 2.46 (m, 2H) , 1.73 - 1.73 (m, 2H) , 1.66 - 1.64 (m, 2H) .
Example 42
2- ( (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carbo xamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000082
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 37, using 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carboxamide (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.10 g, 32.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 517.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ (ppm) : 7.92 (s, 1H) , 7.47 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.37 - 7.33 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 6.90 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.16 - 3.13 (m, 4H) , 2.79 - 2.76 (m, 2H) , 2.62 (brs, 4H) , 2.56 (s, 3H) , 2.49 - 2.46 (m, 2H) , 1.94 - 1.91 (m, 2H) .
Example 43
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000083
Step 1) 2- ( (4-aminophenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 37, using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-bromo-4-methylthiazole-5-carbonitrile (2.23 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.01 g, 40.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 248.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.45 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 6.78 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 2.54 (s, 3H) .
Step 2) 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 37, using 2- ( (4-aminophenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carbonitrile (0.25 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 56.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 317.0 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.51 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 6.95 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 3.55 - 3.52 (m, 4H) , 3.31 - 3.29 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) .
Step 3)
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carbon itrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 37, using 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carbonitrile (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.16 g, 51.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 513.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.44 (brs, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.52 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.43 - 7.39 (m, 2H) , 7.13 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.38 - 3.35 (m, 4H) , 2.82 (d, J ＝7.2 Hz, 2H) , 2.66 - 2.64 (m, 4H) , 2.54 (s, 3H) , 2.52 - 2.48 (m, 2H) , 1.79 - 1.77 (m, 2H) , 1.69 - 1.67 (m, 2H) .
Example 44
2- ( (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) -4-methylthiazole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000084
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 37, using 4-methyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) thiazole-5-carbonitrile (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.10 g, 33.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 499.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ (ppm) : 7.95 (s, 1H) , 7.50 - 7.48 (m, 2H) , 7.41 - 7.35 (m, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 6.97 - 6.95 (m, 2H) , 3.35 (brs, 4H) , 2.82 - 2.80 (m, 2H) , 2.64 (brs, 4H) , 2.50 (brs, 5H) , 1.96 - 1.94 (m, 2H) .
Example 45
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000085
Step 1) 4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-aminophenol (1.09 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4, 6-dimethoxypyrimidine (1.92 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (15 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.98 g, 80.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 248.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.00 (t, J ＝ 4.4 Hz, 2H) , 6.68 (t, J ＝ 4.3 Hz, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 3.83 (s, 6H) .
Step 2) 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) aniline (0.25 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, whichwas purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.24 g, 75.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 317.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.11 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.92 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 3.84 (s, 6H) , 3.15 - 3.12 (m, 4H) , 3.06 - 3.04 (m, 4H) .
Step 3) ethyl 4- (1H-indol-3-yl) butanoate
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 1, usingethyl 6-oxohexanoate (1.0 g, 6.3 mmol) , phenylhydrazine (0.74 g, 6.8 mmol) in ethanol (125 mL) to give the crude product, whichwas purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (0.63 g, 43.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 232.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.04 (brs, 1H) , 7.59 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 7.32 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H) , 7.20 - 7.16 (m, 1H) , 7.13 - 7.09 (m, 1H) , 6.96 (d, J ＝ 1.9 Hz, 1H) , 4.14 - 4.09 (m, 2H) , 2.80 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.37 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.04 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 1.24 (t, J ＝ 7.1 Hz, 3H) .
Step 4) 4- (1H-indol-3-yl) butan-1-ol
The title compound was prepared by the procedure described in step 4 of example 1, usingethyl 4- (1H-indol-3-yl) butanoate (0.29 g, 1.25 mmol) , lithium aluminium hydride (0.19 g, 5.02 mmol) in THF (20 mL) to give the crude product, whichwas purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 75.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 190.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.96 (brs, 1H) , 7.59 (d, J＝7.9Hz, 1H) , 7.33 (d, J＝8.1Hz, 1H) , 7.18 (td, J＝7.1, 1.0 Hz, 1H) , 7.13 - 7.09 (m, 1H) , 6.97 (t, J＝1.1Hz, 1H) , 3.67 (t, J＝6.5Hz, 2H) , 2.81 - 2.77 (m, 2H) , 1.81 - 1.75 (m, 2H) , 1.68 - 1.62 (m, 2H) .
Step 5) 4- (1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate
The title compound was prepared by the procedure described in step 5 of example 1, using 4- (1H-indol-3-yl) butan-1-ol (0.36 g, 1.9 mmol) , triethylamine (0.32 mL, 2.3 mmol) and tosyl chloride (0.44 g, 2.3 mmol) in DCM (20 mL) to give the crude product, whichwas purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (0.42 g, 64.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 344.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.97 (brs, 1H) , 7.76 (d, J ＝ 8.3 Hz, 2H) , 7.51 (d, J ＝ 7.9 Hz, 1H) , 7.35 - 7.29 (m, 3H) , 7.19 - 7.16 (m, 1H) , 7.11 - 7.07 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4.06 - 4.03 (m, 2H) , 2.72 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 1.74 - 1.71 (m, 4H) .
Step 6) 3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.24 g, 82.8％) . The compound was  characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.96 (s, 1H) , 7.61 (d, J ＝ 7.7 Hz, 1H) , 7.35 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 7.12 - 6.99 (m, 3H) , 6.93 - 6.92 (m, 1H) , 6.90 (d, J ＝ 2.2 Hz, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 3.83 (s, 6H) , 3.19 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.80 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.61 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.45 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.05 - 2.46 (m, 2H) , 1.79 - 1.73 (m, 2H) .
Example 46
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000086
Step 1) 3- (1H-indol-3-yl) propan-1-ol
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 2, usingphenylhydrazine (2.25 g, 20.8 mmol) , 1, 4-dihydropyran (1.9 mL, 20.8 mmol) in a mixture of dilute sulphuric acid (4％, 50 mL) and N, N-dimethylacetamide (10 mL) to give the crude product, whichwas purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (2.29 g, 62.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 176.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.02 (brs, 1H) , 7.60 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 7.32 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 7.20 - 7.16 (m, 1H) , 7.13 - 7.09 (m, 1H) , 6.95 (t, J ＝ 1.0 Hz, 1H) , 3.71 (t, J ＝ 6.4 Hz, 2H) , 2.84 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.00 - 1.94 (m, 2H) .
Step 2) 3- (1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 2, using 3- (1H-indol-3-yl) propan-1-ol (0.88 g, 5.0 mmol) , triethylamine (0.84 mL, 6.0 mmol) and tosyl chloride (1.15 g, 6.0 mmol) in DCM (20 mL) to give the crude product, whichwas purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (1.04 g, 63.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 330.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.98 (brs, 1H) , 7.77 (d, J ＝ 8.3 Hz, 2H) , 7.48 (d, J ＝ 7.9 Hz, 1H) , 7.35 - 7.30 (m, 3H) , 7.18 (td, J ＝ 7.1, 1.0 Hz, 1H) , 7.10 - 7.06 (m, 1H) , 6.90 (d, J ＝ 2.0 Hz,  1H) , 4.08 (t, J ＝ 6.2 Hz, 2H) , 2.81 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.07 - 2.00 (m, 2H) .
Step 3) 3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.20 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 71.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.96 (s, 1H) , 7.63 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 7.36 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 7.21 - 7.17 (m, 1H) , 7.13 - 7.00 (m, 3H) , 6.98 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.93 - 6.91 (m, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 3.83 (s, 6H) , 3.21 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.64 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.52 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.01 - 1.93 (m, 2H) .
Example 47
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -5-methoxy-1H-indol e
Figure PCTCN2015078064-appb-000087
Step 1) ethyl 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) butanoate
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 1, using ethyl 6-oxohexanoate (1.0 g, 6.3 mmol) and 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (1.19 g, 6.8 mmol) in ethanol (125 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (0.49 g, 29.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 262.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.89 (brs, 1H) , 7.25 - 7.22 (m, 1H) , 7.03 (d, J ＝ 2.2 Hz, 1H) , 6.96 (d, J ＝ 1.9 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J ＝ 8.8, 4.8 Hz, 1H) , 4.15 - 4.10 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.77 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.38 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.07 - 2.00 (m, 2H) , 1.25 (t, J ＝ 7.1 Hz, 3H) .
Step 2) 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) butan-1-ol
The title compound was prepared by the procedure described in step 4 of example 1, using ethyl 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) butanoate (0.33 g, 1.3 mmol) and lithium aluminium hydride (0.19 g, 5.1 mmol) in THF (25 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (0.21 g, 75.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 220.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.90 (brs, 1H) , 7.25 - 7.21 (m, 1H) , 7.02 (d, J＝2.2Hz, 1H) , 6.94 (d, J＝1.7Hz, 1H) , 6.83 (dd, J＝8.8, 2.4Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.68 (t, J＝6.5Hz, 2H) , 2.75 (t, J＝7.3Hz, 2H) , 1.81-1.74 (m, 2H) , 1.70-1.63 (m, 2H) .
Step 3) 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate
The title compound was prepared by the procedure described in step 5 of example 1, using 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) butan-1-ol (0.42 g, 1.9 mmol) , triethylamine (0.32 mL, 2.3 mmol) and tosyl chloride (0.43 g, 2.3 mmol) in DCM (20 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (0.46 g, 64.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 374.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.87 (brs, 1H) , 7.58 (d, J＝8.2Hz, 2H) , 7.30 (d, J＝8.0Hz, 2H) , 7.22 (d, J＝8.8Hz, 1H) , 6.96 (d, J＝2.2Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.83 (dd, J＝8.8, 2.3Hz, 1H) , 4.15 - 4.04 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.66 (d, J＝6.4Hz, 2H) , 2.45 - 2.42 (m, 2H) , 1.73 (t, J＝3.0Hz, 2H) .
Step 4)
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -5-methoxy-1H-indol e
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 58.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 518.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.83 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.11 - 7.09 (m, 2H) , 7.04 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H) , 6.97 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.93 - 6.91 (m, 2H) , 6.85 (dd, J ＝ 8.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.83 (s, 6H) , 3.19 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.62 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.46 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.79 - 1.72 (m, 2H) , 1.67 - 1.59 (m, 2H) .
Example 48
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -5-methoxy-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000088
Step 1) 3- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propan-1-ol
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 2, using 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (3.63 g, 20.8 mmol) and 3, 4-dihydropyran (1.9 mL, 20.8 mmol) in a mixture of dilute sulphuric acid (4％, 50 mL) and N, N-dimethylacetamide (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (1.5 g, 35.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 206.0 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.89 (brs, 1H) , 7.25 - 7.23 (m, 1H) , 7.04 (d, J＝2.2Hz, 1H) , 6.97 (d, J＝1.9Hz, 1H) , 6.84 (dd, J＝8.7, 2.3Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.73 (t, J＝6.4Hz, 2H) , 2.82 (t, J＝7.5Hz, 2H) , 2.02 - 1.96 (m, 2H) .
Step 2) 3- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 2, using 3- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propan-1-ol (1.03 g, 5.0 mmol) , triethylamine (0.83mL, 6.0 mmol) and tosyl chloride (1.15g, 6.0 mmol) in DCM (20 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (1.26 g, 70.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 360.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.84 (brs, 1H) , 7.76 (d, J＝8.2Hz, 2H) , 7.30 (d, J＝8.1Hz, 2H) , 7.22 (d, J＝8.8Hz, 1H) , 6.94 (d, J＝8.8Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.83 (dd, J＝8.8, 2.3Hz, 1H) , 4.08 (t, J＝6.2Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.78 (t, J＝7.2Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.06 - 2.00 (m, 2H) .
Step 3)
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -5-methoxy-1H-ind ole
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.21 g, 70.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 504.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.87 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.12 - 7.08 (m, 2H) , 7.05 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H) , 6.98 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.94 - 6.91 (m, 2H) , 6.85 (dd, J ＝ 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.83 (s, 6H) , 3.21 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.78 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.64 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.52 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.00 - 1.92 (m, 2H) .
Example 49
5-chloro-3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000089
Step 1) ethyl 4- (5-chloro-1H-indol-3-yl) butanoate
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 1, using ethyl 6-oxohexanoate (2.0 g, 12.6 mmol) and 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride (2.44 g, 13.6 mmol) in ethanol (125 mL) to givethe crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (1.16 g, 34.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 266.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.06 (brs, 1H) , 7.55 (d, J ＝ 1.4 Hz, 1H) , 7.26 - 7.24 (m, 1H) , 7.11 (dd, J ＝ 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 4.15 - 4.10 (m, 2H) , 2.75 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.36 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.05 - 2.00 (m, 2H) , 1.27 - 1.24 (m, 3H) .
Step 2) 4- (5-chloro-1H-indol-3-yl) butan-1-ol
The title compound was prepared by the procedure described in step 4 of example 1, using ethyl 4- (5-chloro-1H-indol-3-yl) butanoate (0.68 g, 2.6 mmol) and lithium aluminium hydride (0.39 g, 10.2 mmol) in THF (25 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (0.42 g, 73.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 224.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.10 (brs, 1H) , 7.56 (d, J＝1.8Hz, 1H) , 7.26-7.24 (m, 2H) , 7.11 (dd, J＝8.6, 1.9Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 3.71 (t, J＝6.4Hz, 2H) , 2.80 (t, J＝7.5Hz, 2H) , 1.99 - 1.92 (m, 2H) .
Step 3) 4- (5-chloro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate
The title compound was prepared by the procedure described in step 5 of example 1, using 4- (5-chloro-1H-indol-3-yl) butan-1-ol (0.42 g, 1.9 mmol) , triethylamine (0.31 mL, 2.3 mmol) and tosyl chloride (0.43 g, 2.3 mmol) in DCM (20 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (0.57 g, 80.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 378.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.04 (brs, 1H) , 7.76 (d, J＝8.3Hz, 2H) , 7.46 (d, J＝1.8Hz, 1H) , 7.31 (d, J＝8.0Hz, 2H) , 7.27 - 7.24 (m, 1H) , 7.11 (dd, J＝8.6, 2.0Hz, 1H) , 6.96 (d, J＝2.0Hz, 1H) , 4.04 (t, J＝5.9Hz, 2H) , 2.65 (t, J＝6.6Hz, 2H) , 2.44 (t, J＝5.4Hz, 3H) , 1.71 - 1.66 (m, 4H) .
Step 4)
5-chloro-3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-chloro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.23 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.24 g, 77.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 522.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.98 (s, 1H) , 7.57 (d, J ＝ 1.9 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.14 - 7.09 (m, 3H) , 7.01 - 7.00 (m, 1H) , 6.93 - 6.91 (m, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 3.83 (s, 6H) , 3.19 (t, J ＝ 4.9  Hz, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.61 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.45 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.76 - 1.70 (m, 2H) , 1.66 - 1.60 (m, 2H) .
Example 50
5-chloro-3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indol e
Figure PCTCN2015078064-appb-000090
Step 1) 3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) propan-1-ol
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 2, using 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride (3.72 g, 20.8 mmol) and 3, 4-dihydropyran (1.9 mL, 20.8 mmol) in a mixture of dilute sulphuric acid (4％, 50 mL) and N, N-dimethylacetamide (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (2.35 g, 53.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 210.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.10 (brs, 1H) , 7.56 (d, J＝1.8Hz, 1H) , 7.26 - 7.24 (m, 1H) , 7.11 (dd, J＝8.6, 1.9Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 3.71 (t, J＝6.4Hz, 2H) , 2.80 (t, J＝7.5Hz, 2H) , 1.99 - 1.92 (m, 2H) .
Step 2) 3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 2, using 3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) propan-1-ol (1.05 g, 5.0 mmol) , triethylamine (0.83 mL, 6.0 mmol) and tosyl chloride (1.15 g, 6.0 mmol) in DCM (20 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 4/1) to give the title compound as a white solid (1.09 g, 60.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 364.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.03 (brs, 1H) , 7.76 (d, J＝8.3Hz, 2H) , 7.44 (d, J＝2.0Hz, 1H) , 7.31 (d, J＝8.0Hz, 2H) , 7.26 - 7.24 (m 1H) , 7.11 (dd, J＝8.6, 2.0Hz, 1H) , 6.95 (d, J＝2.2Hz, 1H) , 4.07 (t, J＝6.2Hz, 2H) , 2.75 (t, J＝7.3Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.04 - 1.97 (m, 2H) .
Step 3)
5-chloro-3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indol e
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.23 g, 74.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 509.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.98 (s, 1H) , 7.60 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.15 - 7.09 (m, 3H) , 7.02 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.94 - 6.92 (m, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 3.83 (s, 6H) , 3.22 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.77 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.64 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.48 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.93 - 1.67 (m, 2H) .
Example 51
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -5-fluoro-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000091
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.26 g, 86.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 506.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.95 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.23 (dd, J ＝ 7.2, 1.3 Hz, 1H) , 7.11 - 7.09 (m, 2H) , 7.03 (d, J ＝ 1.7 Hz, 1H) , 6.95 - 6.91 (m, 3H) , 5.75 (s, 1H) , 3.83 (s, 6H) , 3.19 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.61 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.45 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.74 - 1.72 (m, 2H) , 1.64 - 1.61 (m, 2H) .
Example 52
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -5-fluoro-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000092
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.24 g, 80.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 492.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.95 (s, 1H) , 7.28 - 7.25 (m, 2H) , 7.12 - 7.09 (m, 2H) , 7.04 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.96 - 6.91 (m, 3H) , 5.75 (s, 1H) , 3.83 (s, 6H) , 3.20 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.77 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.63 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.49 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.97 - 1.90 (m, 2H) .
Example 53
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carboni trile
Figure PCTCN2015078064-appb-000093
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.19 g, 61.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 513.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.43 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.40 - 7.39 (m, 2H) , 7.11 - 7.09  (m, 3H) , 6.92 (dd, J ＝ 6.9, 2.0 Hz, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 3.83 (s, 6H) , 3.19 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.63 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.46 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 1.77 - 1.73 (m, 2H) , 1.65 - 1.63 (m, 2H) .
Example 54
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbo nitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000094
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethoxy-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.19 g, 63.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 499.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.30 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.44 - 7.43 (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 7.14 - 7.12 (m, 2H) , 6.96 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 5.78 (s, 1H) , 3.86 (s, 6H) , 3.26 (brs, 4H) , 2.85 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.69 (brs, 4H) , 2.54 - 2.52 (m, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 2.01 - 1.98 (m, 2H) .
Example 55
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000095
Step 1) 4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5, using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4, 6-dimethoxypyrimidine (1.92 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (15 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (2.2 g, 83.6％) . The compound was characterized by the  following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 264.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.38 (d, J ＝ 4.2 Hz, 2H) , 6.69 (d, J ＝ 4.2 Hz, 2H) , 5.68 (s, 1H) , 3.75 (s, 6H) .
Step 2) 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 5, using4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) aniline (0.26 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.23 g, 69.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 333.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.48 (d, J ＝ 4.4 Hz, 2H) , 6.92 (d, J ＝ 4.4 Hz, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.23 - 3.20 (m, 4H) , 3.07 - 3.05 (m, 4H) .
Step 3) 3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole 
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.24 g, 80.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 504.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.93 (s, 1H) , 7.61 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 7.21 - 7.17 (m, 1H) , 7.13 - 7.09 (m, 1H) , 6.99 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.91 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.27 (brs, 4H) , 2.80 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.62 (brs, 4H) , 2.48 - 2.76 (m, 2H) , 1.79 - 1.74 (m, 2H) , 1.66 - 1.65 (m, 2H) .
Example 56
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000096
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.20 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 68.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.94 (s, 1H) , 7.62 (d, J ＝ 7.9 Hz, 1H) , 7.49 - 7.47 (m, 2H) , 7.36 (t, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 7.19 (td, J ＝ 7.1, 0.9 Hz, 1H) , 7.13 - 7.10 (m, 1H) , 7.00 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J ＝ 8.9 Hz, 1H) , 5.69 (s, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.27 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.62 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.51 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 1.99 - 1.95 (m, 2H) .
Example 57
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -5-methoxy-1H-indo le
Figure PCTCN2015078064-appb-000097
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.25 g, 78.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 534.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.82 (s, 1H) , 7.48 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.03 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H) , 6.97 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.91 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J ＝ 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 5.69 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.75 (s, 6H) , 3.25 (brs, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.61 (brs, 4H) , 2.45 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 1.78 - 1.72 (m, 2H) , 1.68 - 1.63 (m, 2H) .
Example 58
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -5-methoxy-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000098
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.19 g, 61.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 520.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.84 (s, 1H) , 7.48 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 7.04 (d, J ＝ 2.2 Hz, 1H) , 7.01 - 7.00 (m, 1H) , 6.92 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 6.86 (dd, J ＝8.8, 2.4 Hz, 1H) , 5.69 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.75 (s, 6H) , 3.32 (brs, 4H) , 2.80 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.66 (brs, 4H) , 2.56 - 1.55 (m, 2H) , 2.05 - 2.02 (m, 2H) .
Example 59
5-chloro-3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-chloro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.23 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.23 g, 71.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 539.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.97 (s, 1H) , 7.57 (d, J ＝ 1.9 Hz, 1H) , 7.48 (d, J ＝ 8.8 Hz,  2H) , 7.27 - 7.25 (m, 1H) , 7.13 (dd, J ＝ 8.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.00 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.91 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.25 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.60 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.44 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 1.76 - 1.71 (m, 2H) , 1.66 - 1.60 (m, 2H) .
Example 60
5-chloro-3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000100
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.23 g, 73.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 524.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.97 (s, 1H) , 7.60 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.14 (dd, J ＝ 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.03 - 7.00 (m, 1H) , 6.92 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.28 (brs, 4H) , 2.77 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.62 - 2.60 (m, 4H) , 2.48 - 2.46 (m, 2H) , 1.95 - 1.91 (m, 2H) .
Example 61
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -5-fluoro-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000101
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography  (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.28 g, 90.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 522.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.93 (s, 1H) , 7.52 - 7.47 (m, 2H) , 7.28 - 7.22 (m, 2H) , 7.03 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.96 - 6.90 (m, 3H) , 5.69 (s, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.27 (brs, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.63 (brs, 4H) , 2.47 - 2.40 (m, 2H) , 1.75 - 1.70 (m, 2H) , 1.60 - 1.58 (m, 2H) .
Example 62
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -5-fluoro-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000102
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.25 g, 80.6 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 508.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.94 (s, 1H) , 7.48 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.28 - 7.24 (m, 1H) , 7.04 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.96 - 6.91 (m, 1H) , 7.03 - 7.00 (m, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.27 (brs, 4H) , 2.77 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.62 (brs, 4H) , 2.48 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 1.97 - 1.90 (m, 2H) .
Example 63
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000103
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium  carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.22 g, 68.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 529.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.57 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.3 Hz, 2H) , 7.43 - 7.41 (m, 2H) , 7.13 - 7.09 (m, 1H) , 6.94 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 5.72 (s, 1H) , 3.78 (s, 6H) , 3.29 - 3.27 (m, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.65 (brs, 4H) , 2.49 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 1.80 - 1.75 (m, 2H) , 1.70 - 1.65 (m, 2H) .
Example 64
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000104
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethoxy-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 58.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 515.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.30 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.46 - 7.41 (m, 2H) , 7.14 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H) , 6.94 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 5.71 (s, 1H) , 3.77 (s, 6H) , 3.30 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.84 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.64 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.50 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.00 - 1.93 (m, 2H) .
Example 65
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole 
Figure PCTCN2015078064-appb-000105
Step 1) 4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-aminophenol (1.09 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4, 6-dimethylpyrimidine (1.57 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.8 g, 83.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 216.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.01 - 6.98 (m, 2H) , 6.72 - 6.75 (m, 3H) , 3.62 (brs, 2H) , 2.38 (s, 6H) .
Step 2) 4, 6-dimethyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) aniline (0.22 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.23 g, 79.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 285.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.11 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.94 (d, J ＝9.0 Hz, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 3.16 - 3.14 (m, 4H) , 3.07 - 3.05 (m, 4H) , 2.39 (s, 6H) .
Step 3) 3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) , 4- (1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.21 g, 77.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.96 (s, 1H) , 7.61 (d, J ＝ 7.9 Hz, 1H) , 7.35 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 7.26 - 7.17 (m, 1H) , 7.13 - 7.08 (m, 3H) , 7.00 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H) , 6.94 - 6.92 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 3.24 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.83 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.65 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.54 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.39 (s, 6H) , 1.78 - 1.72 (m, 2H) , 1.71 - 1.63 (m, 2H) .
Example 66
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000106
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) , 3- (1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.20 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 76.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.98 (s, 1H) , 7.62 (d, J ＝ 7.9 Hz, 1H) , 7.36 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 7.26 - 7.17 (m, 1H) , 7.13 - 7.08 (m, 3H) , 7.00 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H) , 6.94 - 6.92 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 3.22 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.63 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.51 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.38 (s, 6H) , 2.01 - 1.93 (m, 2H) .
Example 67
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -5-fluoro-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000107
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) , 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography  (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.21 g, 75.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.94 (s, 1H) , 7.27 - 7.22 (m, 2H) , 7.11 - 7.09 (m, 2H) , 7.03 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.95 - 6.91 (m, 3H) , 6.75 (s, 1H) , 3.19 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.62 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.45 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.38 (s, 6H) , 1.78 - 1.72 (m, 2H) , 1.71 - 1.63 (m, 2H) .
Example 68
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -5-fluoro-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000108
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) , 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.21 g, 77.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.97 (s, 1H) , 7.28 - 7.24 (m, 2H) , 7.11 - 7.08 (m, 2H) , 7.04 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.96 - 6.91 (m, 3H) , 6.72 (s, 1H) , 3.21 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.77 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.63 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.50 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.38 (s, 6H) , 1.98 - 1.92 (m, 2H) .
Example 69
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -5-methoxy-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000109
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) ,  3- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 64.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.84 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.11 - 7.09 (m, 2H) , 7.04 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H) , 7.00 - 6.98 (m, 1H) , 6.94 - 6.92 (m, 2H) , 6.86 (dd, J ＝ 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.24 (brs, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.69 (brs, 4H) , 2.54 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.38 (s, 6H) , 2.02 - 2.00 (m, 2H) .
Example 70
5-chloro-3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000110
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) , 4- (5-chloro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.23 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 68.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.00 (brs, 1H) , 7.56 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H) , 7.27 - 7.25 (m, 1H) , 7.14 - 7.09 (m, 3H) , 7.01 (d, J ＝ 1.9 Hz, 1H) , 6.94 - 6.92 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 3.20 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.62 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.46 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.38 (s, 6H) , 1.78 - 1.71 (m, 2H) , 1.67 - 1.60 (m, 2H) .
Example 71
5-chloro-3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000111
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) , 3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 71.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.01 (s, 1H) , 7.59 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H) , 7.28 - 7.25 (m, 1H) , 7.13 (dd, J ＝ 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.11 - 7.08 (m, 2H) , 7.03 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 6.95 - 6.93 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 3.23 (brs, 4H) , 2.77 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.65 (brs, 4H) , 2.51 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.38 (s, 6H) , 2.00 - 1.94 (m, 2H) .
Example 72
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000112
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.19 g, 65.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 481.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.36 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.40 - 7.39 (m, 2H) , 7.09 (d, J ＝ 9.0 Hz, 3H) , 6.92 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 3.20 (t, J ＝ 4.7 Hz, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.3 Hz,  2H) , 2.64 (brs, 4H) , 2.49 (t, J ＝ 4.7 Hz, 2H) , 2.38 (s, 6H) , 1.77 - 1.71 (m, 2H) , 1.66 - 1.64 (m, 2H) .
Example 73
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000113
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 4, 6-dimethyl-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 64.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 467.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.43 (brs, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.42 (s, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.11 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.93 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 3.33 - 3.32 (m, 4H) , 2.86 - 2.82 (m, 6H) , 2.65 - 2.63 (m, 2H) , 2.38 (s, 6H) , 2.10 - 2.06 (m, 2H) .
Example 74
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000114
Step 1) 4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5, using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4, 6-dimethylpyrimidine (1.57 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (2.0 g, 86.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 232.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.39 - 7.37 (m, 2H) , 6.70 - 6.66 (m, 2H) , 5.68 (s, 1H) , 2.33 (s, 6H) .
Step 2) 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 5, using 4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) aniline (0.23 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.21 g, 70.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 301.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.50 - 7.47 (m, 2H) , 6.94 - 6.91 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 3.31 - 3.28 (m, 4H) , 3.13 - 3.11 (m, 4H) , 2.33 (s, 6H) .
Step 3) 3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.18 g, 0.60 mmol) , 4- (1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 71.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.96 (s, 1H) , 7.63 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.38 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 7.23 - 7.19 (m, 1H) , 7.15 - 7.13 (m, 1H) , 7.01 (d, J ＝ 2.2 Hz, 1H) , 6.95 - 6.93 (m, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 3.30 (t, J ＝ 5.0 Hz, 4H) , 2.83 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.63 (brs, 4H) , 2.48 (t, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 1.83 - 1.76 (m, 2H) , 1.69 - 1.67 (m, 2H) .
Example 75
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000115
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5,  using 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.18 g, 0.60 mmol) , 3- (1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.20 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 63.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.69 (s, 1H) , 7.62 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (d, J ＝ 8.1Hz, 1H) , 7.21 - 7.17 (m, 1H) , 7.13 - 7.09 (m, 1H) , 7.01 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.92 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 3.29 (t, J ＝ 5.0 Hz, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.63 (t, J ＝ 5.0 Hz, 4H) , 2.51 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.33 (s, 6H) , 2.01 - 1.93 (m, 2H) .
Example 76
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -5-fluoro-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000116
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.18 g, 0.60 mmol) , 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.21 g, 72.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.96 (s, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 7.30 - 7.24 (m, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.97 (d, J ＝ 2.1 Hz, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 3.31 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.77 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.66 (brs, 4H) , 2.50 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 1.77 - 1.75 (m, 2H) , 1.63 - 1.60 (m, 2H) .
Example 77
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -5-fluoro-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000117
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.18 g, 0.60 mmol) , 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 64.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.97 (s, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.30 - 7.27 (m, 2H) , 7.07 - 7.01 (m, 1H) , 6.96 - 6.94 (m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 3.32 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.65 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.51 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 1.98 - 1.94 (m, 2H) .
Example 78
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -5-methoxy-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000118
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.18 g, 0.60 mmol) , 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.19 g, 63.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 502.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.83 (s, 1H) , 7.48 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.04 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H) , 6.97 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.92 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J ＝ 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.28 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.63 (brs, 4H) , 2.47 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.33 (s, 6H) , 1.78 - 1.72 (m, 2H) , 1.69 - 1.65 (m, 2H) .
Example 79
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -5-methoxy-1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000119
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.18 g, 0.60 mmol) , 3- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 51.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.86 (s, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.07 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H) , 6.96 - 6.93 (m, 2H) , 6.88 (dd, J ＝ 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.31 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.66 - 2.65 (m, 4H) , 2.55 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 2.00 - 1.97 (m, 2H) .
Example 80
5-chloro-3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000120
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.18 g, 0.60 mmol) , 4- (5-chloro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.23 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.22 g, 73.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 506.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.97 (s, 1H) , 7.57 (d, J ＝ 1.9 Hz, 1H) , 7.48 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.13 (dd, J ＝ 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J ＝ 2.1 Hz, 2H) , 6.92 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 3.28 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.61 (t, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 2.46 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.33 (s, 6H) , 1.78 - 1.75 (m, 2H) , 1.64 - 1.60 (m, 2H) .
Example 81
5-chloro-3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole
Figure PCTCN2015078064-appb-000121
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.18 g, 0.60 mmol) , 3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 58.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 492.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.03 (s, 1H) , 7.61 (d, J ＝ 1.7 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.16 (dd, J ＝ 8.6, 1.9 Hz, 1H) , 7.06 - 7.01 (m, 1H) , 6.95 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 3.34 (t, J ＝ 4.9 Hz, 4H) , 2.80 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.67 (brs, 4H) , 2.53 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 2.01 - 1.94 (m, 2H) .
Example 82
3- (4- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000122
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.18 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL)  to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 66.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 497.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.33 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.48 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.43 - 7.38 (m, 2H) , 7.11 - 7.05 (m, 1H) , 6.91 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 3.30 (t, J ＝ 4.7 Hz, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.66 (brs, 4H) , 2.50 (t, J ＝ 4.7 Hz, 2H) , 2.32 (s, 6H) , 1.77 - 1.74 (m, 2H) , 1.70 - 1.62 (m, 2H) .
Example 83
3- (3- (4- (4- ( (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000123
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 4, 6-dimethyl-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.18 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.21 g, 65.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 483.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.35 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.48 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 7.42 - 7.39 (m, 2H) , 7.13 - 7.06 (m, 1H) , 6.93 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 3.31 - 3.29 (m, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.64 (t, J ＝ 3.8 Hz, 4H) , 2.50 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.33 (s, 6H) , 1.97 - 1.94 (m, 2H) .
Example 84
3- (4- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000124
Step 1) 4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-aminophenol (1.09 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.01 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a light yellow solid (2.2 g, 86.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 521.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.74 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.32 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.00 - 6.98 (m, 2H) , 6.73 - 6.70 (m, 2H) , 3.68 (brs, 2H) .
Step 2) 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) aniline (0.26 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 60.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 325.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.75 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.35 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 6.98 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H) , 3.51 - 3.50 (m, 4H) , 3.43 - 3.42 (m, 4H) .
Step 3)
3- (4- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.117 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography  (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 60.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 521.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.74 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.33 (brs, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.41 - 7.40 (m, 2H) , 7.32 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.11 - 7.09 (m, 3H) , 6.95 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.22 - 3.20 (m, 4H) , 2.79 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.62 - 2.60 (m, 4H) , 2.47 - 2.43 (m, 2H) , 1.77 - 1.72 (m, 2H) , 1.64 - 1.63 (m, 2H) .
Example 85
3- (3- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000125
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.117 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.19 g, 63.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 507.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.74 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.47 (brs, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.41 - 7.40 (m, 2H) , 7.33 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.12 - 7.08 (m, 3H) , 6.97 - 6.95 (m, 2H) , 3.25 - 3.23 (m, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.64 - 2.61 (m, 4H) , 2.50 - 2.46 (m, 2H) , 1.98 - 1.92 (m, 2H) .
Example 86
3- (4- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000126
Step 1) 2- ( (4-bromophenyl) thio) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5, using 4-bromothiophenol (1.89 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.01 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝10/1) to give the title compound as a white solid (2.2 g, 65.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 335.1 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.69 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J＝8.0 Hz, 2H) , 7.48 (d, J＝8.0 Hz, 2H) , 7.29 (d, J＝4.8 Hz, 1H) .
Step 2) tert-butyl 4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 15, using 2- ( (4-bromophenyl) thio) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.34 g, 1.0 mmol) , tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (0.21 g, 1.1 mmol) , Pd2 (dba) 3 (23 mg, 0.25 mmol) , BINAP (47 mg, 0.075 mmol) and sodium tert-butoxide (0.15 g, 1.5 mmol) in anhydrous toluene (15 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.26 g, 58.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 441.1 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.67 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 7.33 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.29 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 3.60-3.58 (m, 4H) , 3.26-3.23 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) .
Step 3)
3- (4- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-car bonitrile
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.26 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was  purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 56.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 537.1 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.69 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 8.33 (brs, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.48 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 7.46-7.40 (m, 2H) , 7.24 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.13-7.12 (m, 1H) , 6.96 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.31-3.30 (m, 4H) , 2.82 (t, J＝7.2 Hz, 2H) , 2.62-2.60 (m, 4H) , 2.49-2.45 (m, 2H) , 1.80-1.76 (m, 2H) , 1.69-1.64 (m, 2H) .
Example 87
3- (3- (4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-c arbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000127
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.26 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.19 g, 61.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 523.1 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.67 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 8.32 (brs, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 7.41-7.40 (m, 2H) , 7.22 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.13-7.12 (m, 1H) , 6.94 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.33-3.30 (m, 4H) , 2.82 (t, J＝7.2 Hz, 2H) , 2.62-2.60 (m, 4H) , 2.49-2.45 (m, 2H) , 1.97-1.90 (m, 2H) .
Example 88
3- (4- (4- (4- ( (5-fluoropyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000128
Step 1) 4- ( (5-fluoropyrimidin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-aminophenol (1.09 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-5-fluoropyrimidine (1.46 g, 0.60 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝10/1) to give the title compound as a white solid (1.5 g, 73.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 206.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.39 (s, 2H) , 6.97 (dd, J＝6.6, 2.2 Hz, 2H) , 6.71 (dd, J＝ 6.6, 2.2 Hz, 2H) , 3.66 (s, 2H) .
Step 2) 5-fluoro-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 4- ( (5-fluoropyrimidin-2-yl) oxy) aniline (0.21 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 71.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 275.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8.54 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.37 (d, J＝8.9 Hz, 1H) , 7.30 (d, J＝8.8 Hz, 1H) , 7.09 (s, 2H) , 3.92 (t, J＝5.6 Hz, 4H) , 3.50 (t, J＝5.6 Hz, 4H) .
Step 3)
3- (4- (4- (4- ( (5-fluoropyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 5-fluoro-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.16 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.117 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography  (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.12 g, 44.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 471.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.40 (s, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 7.07 (d, J＝9.0 Hz, 2H) , 6.95 (d, J＝9.1 Hz, 2H) , 3.20 (t, J＝4.8 Hz, 4H) , 2.79 (t, J＝7.2 Hz, 2H) , 2.60 (t, J＝5.0 Hz, 4H) , 2.45 (t, J＝7.6 Hz, 2H) , 1.79-1.72 (m, 2H) , 1.67-1.63 (m, 2H) .
Example 89
3- (3- (4- (4- ( (5-fluoropyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000129
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 5-fluoro-2- (4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine (0.16 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.117 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.11 g, 40.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.48 (s, 1H) , 8.40 (s, 2H) , 7.98 (s, 1H ) , 7.41 (s, 2H) , 7.14 (d, J＝1.9 Hz, 1H) , 7.08 (d, J＝9.0 Hz, 2H) , 6.80 (d, J＝9.0 Hz, 2H) , 3.26 (t, J＝4.8 Hz, 4H) , 2.82 (t, J＝7.4 Hz, 2H) , 2.68 (t, J＝4.7 Hz, 4H) , 2.53 (t, J＝7.3 Hz, 2H) , 2.02-1.94 (m, 2H) .
Example 90
3- (4- (4- (4- ( (5-fluoropyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000130
Step 1) 4- ( (5-fluoropyrimidin-2-yl) thio) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5, using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-5-fluoropyrimidine (1.46 g, 10.0  mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝10/1) to give the title compound as a white solid (1.1 g, 49.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 222.1 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.37 (s, 2H) , 7.38 (d, J＝8.4 Hz, 2H) , 6.71 (d, J＝8.4 Hz, 2H) , 3.88 (brs, 2H) .
Step 2) 5-fluoro-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 5, using 4- ( (5-fluoropyrimidin-2-yl) thio) aniline (0.22 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.13 g, 44.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 291.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.71 (s, 2H) , 7.44 (d, J＝8.4 Hz, 2H) , 7.06 (d, J＝8.4 Hz, 2H) , 3.49-3.46 (m, 4H) , 3.22-3.19 (m, 4H) .
Step 3)
3- (4- (4- (4- ( (5-fluoropyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 5-fluoro-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.117 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.12 g, 42.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 487.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.51 (brs, 1H) , 8.37 (s, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.12 (d, J＝2.0 Hz, 1H) , 6.93 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 3.33-3.30 (m, 4H) , 2.82 (t, J＝7.6 Hz, 2H) , 2.64-2.61 (m, 4H) , 2.49 (t, J＝7.6 Hz, 2H) , 1.99-1.92 (m, 2H) .
Example 91
3- (3- (4- (4- ( (5-fluoropyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000131
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 5-fluoro-2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine (0.17 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.117 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.11 g, 42.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 473.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.51 (brs, 1H) , 8.37 (s, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.12 (d, J＝2.0 Hz, 1H) , 6.93 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 3.33-3.30 (m, 4H) , 2.82 (t, J＝7.6 Hz, 2H) , 2.64-2.61 (m, 4H) , 2.49 (t, J＝7.6 Hz, 2H) , 1.99-1.92 (m, 2H) .
Example 92
3- (4- (4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-c arbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000132
Step 1) tert-butyl
4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate
A mixture of tert-butyl 4- (4-hydroxyphenyl) piperazine-1-carboxylate (2.78 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidine (1.74 g, 11.0 mmol) and sodium carbonate (1.16 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours under an N2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝10/1) to give the title compound as a white solid (1.02 g, 25.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 401.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.13-7.11 (m, 2H) , 6.96-6.92 (m, 2H) , 6.27 (s, 1H) , 3.84  (s, 3H) , 3.59 (t, J＝4.8 Hz, 4H) , 3.11 (t, J＝4.7 Hz, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) .
Step 2)
3- (4- (4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-c arbonitrile
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) in DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.24 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 60.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 497.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.74 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.39 (s, 2H) , 7.15-7.05 (m, 3H) , 6.91 (d, J＝9.0 Hz, 2H) , 6.27 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.24 (brs, 4H) , 2.79-2.73 (m, 6H) , 2.56-2.53 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.74-1.71 (m, 2H) , 1.63-1.60 (m, 2H) .
Example 93
3- (3- (4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000133
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.24 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) . The reaction  mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 58.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 483.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.69 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.39 (d, J＝0.6 Hz, 2H) , 7.13 (d, J＝5.2 Hz, 1H) , 7.12-7.09 (m, 2H) , 6.92 (d, J＝9.0 Hz, 2H) , 6.27 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.28-3.24 (m, 4H) , 2.81 (t, J＝7.4 Hz, 2H) , 2.73 (brs, 4H) , 2.59-2.55 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.02-1.98 (m, 2H) .
Example 94
3- (4- (4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-c arbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000134
Step 1) 4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) thio) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5, using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidine (1.74 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.5 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝10/1) to give the title compound as a white solid (1.2 g, 48.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z 248.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.38 (dd, J＝6.6, 2.0 Hz, 2H) , 6.68 (dd, J＝6.6, 1.9 Hz, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 3.81 (brs, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) .
Step 2) tert-butyl
4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate
A mixture of 4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) thio) aniline (0.25 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) was heated to 130 ℃ and stirred for 40 hours. The reaction  mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give a white solid.
The above white solid was dissolved in DCM (10 mL) . Then to the mixture were added triethylamine (0.2 mL, 1.5 mmol) and Boc2O (0.22 g, 1.0 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 2 hours, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝10/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 47.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 417.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.49 (dd, J＝6.9, 2.0 Hz, 2H) , 6.92 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 6.20 (s, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.59 (t, J＝5.2 Hz, 4H) , 3.19 (t, J＝5.1 Hz, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) .
Step 3)
3- (4- (4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-c arbonitrile
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.25 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 58.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 513.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) : 7.89 (s, 1H) , 7.43-7.40 (m, 5H) , 7.09 (s, 1H) , 6.89 (d, J＝ 7.7 Hz, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 3.24 (brs, 4H) , 2.76 (t, J＝6.4 Hz, 2H) , 2.63 (brs, 4H) , 2.46-2.43 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.71-1.69 (m, 2H) , 1.63-1.61 (m, 2H) .
Example 95
3- (3- (4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000135
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.25 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in turn. The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 50.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 499.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.92 (s, 1H) , 7.43 (d, J＝8.6 Hz, 2H) , 7.35 (q, J＝8.5 Hz, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 6.87 (d, J＝8.7 Hz, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.23-3.22 (m, 4H) , 2.76 (t, J＝7.5 Hz, 2H) , 2.60 (brs, 4H) , 2.47-2.43 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.92-1.89 (m, 2H) .
Example 96
2- (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000136
Step 1) tert-butyl 4- (4- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using tert-butyl 4- (4-hydroxyphenyl) piperazine-1-carboxylate (2.78 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile (1.53 g, 11.0 mmol) and sodium carbonate (1.16 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝10/1) to give the title compound as a white solid (1.2 g,  31.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 382.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.74 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.10 -7.07 (m, 2H) , 6.98-6.96 (m, 2H) , 3.59 (t, J＝5.0 Hz, 4H) , 3.14 (t, J＝4.9 Hz, 4H) , 1.48 (s, 9H) .
Step 2)
2- (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carbonitrile
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) in DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.23 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.19 g, 67.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 471.3 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3/MeOD) δ (ppm) : 8.77 (d, J＝3.2 Hz, 1H) , 8.53 (d, J＝6.0 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.23-7.03 (m, 4H) , 6.99-6.89 (m, 2H) , 6.77-6.66 (m, 2H) , 2.99 (brs, 4H) , 2.67-2.61 (m, 2H) , 2.59 (brs, 4H) , 2.55-2.44 (m, 2H) , 1.71-1.68 (m, 2H) , 1.63-1.61 (m, 2H) .
Example 97
2- (4- (4- (3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000137
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.23 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and  potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 64.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.3 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.77 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.35 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.30-7.29 (m, 1H) , 7.27-7.24 (m, 2H) , 7.11-7.08 (m, 3H) , 7.00-6.93 (m, 3H) , 3.36-3.33 (m, 4H) , 2.82-2.79 (m, 6H) , 2.66-2.62 (m, 2H) , 2.10-2.01 (m, 2H) .
Example 98
3- (4- (4- (4- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000138
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.23 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.16 g, 55.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.3 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3/MeOD) δ (ppm) : 8.91 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 8.78 (d, J＝8.7 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.60 (dd, J＝8.7, 1.3 Hz, 1H) , 7.39 (d, J＝4.8 Hz, 2H) , 6.82 (d, J＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.72 (d, J＝8.7 Hz, 2H) , 3.08 (brs, 4H) , 2.79 (t, J＝7.2 Hz, 2H) , 2.65 (brs, 4H) , 2.49 (t, J＝7.5 Hz, 2H) , 1.84-1.76 (m, 2H) , 1.73-1.64 (m, 2H) .
Example 99
3- (3- (4- (4- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000139
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) in DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.23 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.16 g, 57.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.3 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3/MeOD) δ (ppm) : 8.67 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.33-7.26 (m, 3H) , 7.05 (s, 1H) , 6.98 (d, J＝9.0 Hz, 2H) , 6.88 (d, J＝9.1 Hz, 2H) , 3.14 (d, J＝4.6 Hz, 4H) , 2.71 (t, J＝7.4 Hz, 2H) , 2.57 (brs, 4H) , 2.44-2.40 (m, 2H) , 1.90-1.83 (m, 2H) .
Example 100
2- ( (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000140
Step 1) 2- ( (4-aminophenyl) thio) pyrimidine-4-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5, using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile (1.53 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝10/1) to give the title compound as a white solid (2.0 g, 87.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 229.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.85 (d, J＝4.9 Hz, 1H) , 7.76 (d, J＝4.9 Hz, 1H) , 7.25 -7.14 (m, 2H) , 6.67-6.58 (m, 2H) , 5.60 (brs, 2H) .
Step 2) 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 5, using 2- ( (4-aminophenyl) thio) pyrimidine-4-carbonitrile (0.23 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.13 g, 43.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 298.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.60 (dd, J＝4.8, 1.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J＝7.6 Hz, 2H) , 7.23 (dd, J＝4.8, 1.2 Hz, 1H) , 6.92 (d, J＝7.8 Hz, 2H) , 3.51 (brs, 4H) , 3.31 (brs, 4H) .
Step 3)
2- ( (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carbonitrile (0.18 g, 0.60 mmol) , 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.24 g, 82.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 487.3 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.63 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.43 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 7.25-7.21 (m, 4H) , 7.03 (d, J＝1.6 Hz, 1H) , 6.95-6.90 (m, 2H) , 3.35-3.32 (m, 4H) , 2.74 (t, J＝7.2 Hz, 2H) , 2.66-2.65 (m, 4H) , 2.52-2.48 (m, 2H) , 1.76-1.70 (m, 2H) , 1.68-1.60 (m, 2H) .
Example 101
2- ( (4- (4- (3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000141
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5,  using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carbonitrile (0.18 g, 0.60 mmol) , 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.19 g, 65.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 473.3 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.63 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.43 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 7.25-7.21 (m, 4H) , 7.03 (d, J＝1.6 Hz, 1H) , 6.95-6.90 (m, 2H) , 3.35-3.32 (m, 4H) , 2.74 (t, J＝7.2 Hz, 2H) , 2.66-2.65 (m, 4H) , 2.52-2.48 (m, 2H) , 2.08-2.01 (m, 2H) .
Example 102
3- (4- (4- (4- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000142
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carbonitrile (0.18 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.16 g, 53.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 494.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.64 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.44-7.40 (m, 4H) , 7.22 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.94 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 3.32-3.30 (m, 4H) , 2.85-2.77 (m, 2H) , 2.65-2.60 (m, 4H) , 2.48-2.45 (m, 2H) , 1.77-1.72 (m, 2H) , 1.64-1.58 (m, 2H) .
Example 103
3- (3- (4- (4- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) thio) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000143
The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carbonitrile (0.18 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 51.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 480.3 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.64 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.44-7.39 (m, 4H) , 7.22 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.94 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 3.34-3.32 (m, 4H) , 2.82 (t, J＝7.5 Hz, 2H) , 2.66-2.64 (m, 2H) , 2.62 (brs, 4H) , 2.51-2.47 (m, 2H) .
Example 104
2- (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000144
Step 1) tert-butyl 4- (4- ( (4-carbamoylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using tert-butyl 4- (4-hydroxyphenyl) piperazine-1-carboxylate (2.78 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.73 g, 11.0 mmol) and sodium carbonate (1.16 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝1/1) to give the title compound as a white solid (2.0 g, 50.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 400.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.76 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.53 (d, J＝1.7 Hz, 1H) , 7.11 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 6.99 (d, J＝7.6 Hz, 2H) , 5.88 (s, 1H) , 3.66-3.60 (m, 4H) , 3.15 (brs, 4H) , 1.49 (s, 9H) .
Step 2)
2- (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-carbamoylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.24 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.22 g, 75.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 489.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10.86 (s, 1H) , 8.76 (d, J＝4.9 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.67 (d, J＝4.9 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J＝8.8, 4.6 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J＝10.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.20 (d, J＝1.6 Hz, 1H) , 7.07 (d, J＝9.0 Hz, 2H) , 6.97 (d, J＝9.1 Hz, 2H) , 6.89 (td, J＝9.3, 2.4 Hz, 1H) , 3.13 (brs, 4H) , 2.67 (t, J＝7.3 Hz, 2H) , 2.58-2.51 (m, 4H) , 2.37 (t, J＝7.1 Hz, 2H) , 1.83-1.79 (m, 2H) .
Example 105
2- (4- (4- (3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000145
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-carbamoylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.24 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was  purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 68.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 475.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.37 (s, 1H) , 8.77 (d, J＝4.9 Hz, 1H) , 8.07 (s, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.68 (d, J＝4.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J＝8.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J＝8.4 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.07 (d, J＝8.9 Hz, 2H) , 6.96 (d, J＝9.0 Hz, 2H) , 3.11 (brs, 4H) , 2.74 (t, J＝7.3 Hz, 2H) , 2.50 (brs, 4H) , 2.37 (t, J＝7.0 Hz, 2H) , 1.69-1.63 (m, 2H) , 1.54-1.52 (m, 2H) .
Example 106
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000146
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) in DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-carbamoylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.24 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝20/1) to give the title compound as a white solid (0.16 g, 53.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 496.2 [M+H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10.98 (s, 1H) , 8.90 (d, J＝4.9 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.75 (d, J＝4.9 Hz, 1H) , 7.55 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 7.45 (dd, J＝8.8, 4.6 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J＝10.1, 2.4 Hz, 1H) , 7.33 (d, J＝1.9 Hz, 1H) , 7.13 (d, J＝8.9 Hz, 2H) , 7.02 (td, J＝ 9.2, 2.5 Hz, 1H) , 3.35 (brs, 4H) , 2.81 (t, J＝7.3 Hz, 2H) , 2.64-2.63 (m, 6H) , 1.81-1.75 (m, 2H) , 1.69-1.61 (m, 2H) .
Example 107
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000147
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4-carbamoylpyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.24 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 51.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 482.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.51 (s, 1H) , 8.89 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.74 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.62 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.58 -7.40 (m, 4H) , 7.13 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 3.37 (brs, 4H) , 2.88 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.63 (brs, 4H) , 2.38 (s, 2H) , 2.05 -1.88 (m, 2H) .
Example 108
2- ( (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000148
Step 1) 2- ( (4-aminophenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 5, using 4-aminothiophenol (1.25 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.57 g, 10.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to  give the title compound as a white solid (1.0 g, 40.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 247.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.76 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.22 (d, J ＝ 8.5 Hz, 2H) , 6.63 (d, J ＝ 8.6 Hz, 2H) , 5.55 (brs, 2H) .
Step 2) 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 5, using 2- ( (4-aminophenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamide (0.25 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.12 g, 37.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 316.4 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.76 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.62 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.41 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.99 (d, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 3.17 -3.13 (m, 4H) , 2.85 -2.83 (m, 4H) .
Step 3)
2- ( (4- (4- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamide [00415] The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.24 g, 80.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 505.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.39 (s, 1H) , 8.77 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.09 (d, J ＝10.0 Hz, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 7.68 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.08 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.97 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.14 (brs, 4H) , 2.75 (t, J ＝7.0 Hz, 2H) , 2.53 (brs, 6H) , 2.38 (s, 2H) , 1.85 -1.82 (m, 2H) .
Example 109
2- ( (4- (4- (3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamid e
Figure PCTCN2015078064-appb-000149
 The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.22 g, 73.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 491.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10.97 (s, 1H) , 8.77 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.65 (d, J ＝ 5.0 Hz, 1H) , 7.52 (d, J ＝ 8.7 Hz, 1H) , 7.36 -7.31 (m, 2H) , 7.22 (d, J ＝1.7 Hz, 1H) , 7.10 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.92 (td, J ＝ 9.3, 2.4 Hz, 2H) , 3.62 -3.60 (m, 4H) , 3.50 -3.38 (m, 2H) , 2.68 (t, J ＝ 7.1 Hz, 2H) , 2.51 (brs, 4H) , 1.96 -1.89 (m, 2H) .
Example 110
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000150
 The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 54.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 512.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10.85 (s, 1H) , 8.78 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.69 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J ＝ 8.8, 4.6 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J ＝ 10.1, 2.5 Hz,  1H) , 7.20 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J ＝ 9.1 Hz, 2H) , 6.97 (d, J ＝ 9.1 Hz, 2H) , 6.89 (td, J ＝ 9.3, 2.5 Hz, 1H) , 3.11 (brs, 4H) , 2.68 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.50 (brs, 4H) , 2.37 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 1.66 -1.62 (m, 2H) , 1.56 -1.51 (m, 2H) .
Example 111
2- ( (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamid e
Figure PCTCN2015078064-appb-000151
 The title compound was prepared by the procedure described in step 3 of example 5, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) phenyl) thio) pyrimidine-4-carboxamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , potassium carbonate (0.12 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 56.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 498.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.38 (s, 1H) , 8.77 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.63 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J ＝ 7.7, 4.5 Hz, 3H) , 7.35 (s, 1H) , 7.01 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.22 (brs, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.51 (brs, 4H) , 1.70 -1.66 (m, 2H) , 1.55 -1.53 (m, 2H) .
Example 112
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -N-methylpyrimidine-4-carbox amide
Figure PCTCN2015078064-appb-000152
Step 1) 2-chloro-N-methylpyrimidine-4-carboxamide
 To a solution of 2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid (1.00 g, 6.3 mmol) in anhydrous DCM (15 mL) were added oxalyl chloride (1.1 mL, 12.6 mmol) and DMF (0.1 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 2 hours, and then cooled to 0 ℃. To the mixture were  added triethylamine (1.28 mL, 9.5 mmol) and a solution of methylamine in THF (2M, 3.47 mL, 6.9 mmol) slowly at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 12 hours, and then quenched with water (25 mL) . The separated organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (1.06 g, 98.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 172.2 [M + H] +.
Step 2) tert-butyl
4- (4- ( (4- (methylcarbamoyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate
 A mixture of 2-chloro-N-methylpyrimidine-4-carboxamide (0.26 g, 1.5 mmol) , tert-butyl 4- (4-hydroxyphenyl) piperazine-1-carboxylate (0.42 g, 1.5 mmol) and sodium carbonate (0.24 g, 2.30 mmol) in DMF (15 mL) was heated to 100 ℃ and stirred for 20 hours under an N2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled to rt and diluted with water (20 mL) . The separated organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 1/1) to give the title compound as a white solid (0.47 g, 75.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.74 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.82 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.75 (d, J ＝ 4.2 Hz, 1H) , 7.12 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.99 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 3.61 (d, J ＝ 4.8 Hz, 4H) , 3.15 (brs, 4H) , 3.01 (d, J ＝ 5.4 Hz, 3H) , 1.50 (s, 9H) .
Step 3)
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -N-methylpyrimidine-4-carbox amide
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4- (methylcarbamoyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.25 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The  resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.24 g, 77.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 510.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.38 (brs, 1H) , 8.83 -8.76 (m, 2H) , 8.09 -8.08 (m, 1H) , 7.69 -7.68 (m, 1H) , 7.50 -7.35 (m, 3H) , 7.07 -6.97 (m, 4H) , 3.12 -3.11 (m, 4H) , 2.83 -2.82 (m, 3H) , 2.75 -2.74 (m, 2H) , 2.52 -2.51 (m, 4H) , 2.40 -2.39 (m, 2H) , 1.68 -1.67 (m, 2H) , 1.54 -1.53 (m, 2H) .
Example 113
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -N-methylpyrimidine-4-carbo xamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000153
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4- (methylcarbamoyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.25 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.24 g, 80.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 496.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.40 (brs, 1H) , 8.84 -8.82 (m, 1H) , 8.76 (d, J ＝ 5.4 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.69 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.08 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.98 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 3.15 -3.14 (m, 4H) , 2.82 (d, J ＝4.2 Hz, 3H) , 2.76 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.54 -2.53 (m, 4H) , 2.39 -2.38 (m, 2H) , 1.86 -1.83 (m,  2H) .
Example 114
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -N, N-dimethylpyrimidine-4-car boxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000154
Step 1) 2-chloro-N, N-dimethylpyrimidine-4-carboxamide
 To a solution of 2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid (1.00 g, 6.3 mmol) in anhydrous DCM (15 mL) were added oxalyl chloride (1.1 mL, 12.6 mmol) and DMF (0.1 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 2 hours, and then cooled to 0 ℃. To the mixture were added triethylamine (1.28 mL, 9.5 mmol) and a solution of dimethylamine in THF (2M, 3.47 mL, 6.9 mmol) slowly at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 12 hours, and then quenched with water (25 mL) . The separated organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (0.66 g, 56.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 186.2 [M + H] +.
Step 2) tert-butyl
4- (4- ( (4- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 112, using 2-chloro-N, N-dimethylpyrimidine-4-carboxamide (0.28 g, 1.5 mmol) , tert-butyl 4- (4-hydroxyphenyl) piperazine-1-carboxylate (0.42 g, 1.5 mmol) and sodium carbonate (0.24 g, 2.30 mmol) in DMF (15 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 1/1) to give the title compound as a white solid (0.48 g, 74.4 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.64 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.28 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.96 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 3.59 -3.58 (m, 4H) , 3.13 -3.11 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 1.49 (s, 9H) .
Step 3)
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -N, N-dimethylpyrimidine-4-car boxamide
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.26 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.24 g, 75.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 524.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.02 (brs, 1H) , 8.64 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.38 -7.37 (m, 2H) , 7.28 -7.27 (m, 1H) , 7.08 -7.06 (m, 3H) , 6.94 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 3.20 -3.18 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 2.80 -2.76 (m, 2H) , 2.62 -2.59 (m, 4H) , 2.46 -2.43 (m, 2H) , 1.77 -1.73 (m, 2H) , 1.64 -1.62 (m, 2H) .
Example 115
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -N, N-dimethylpyrimidine-4-c arboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000155
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4- (dimethylcarbamoyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.26 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) . The reaction mixture  was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.25 g, 80.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 510.4 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.00 (brs, 1H) , 8.65 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.40 -7.39 (m, 2H) , 7.28 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.08 (d, J ＝ 8.8 Hz, 2H) , 6.96 (d, J ＝ 9.2 Hz, 2H) , 3.24 -3.21 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.83 -2.80 (m, 2H) , 2.64 -2.62 (m, 4H) , 2.50 -2.46 (m, 2H) , 1.96 -1.92 (m, 2H) .
Example 116
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -N-cyclopropylpyrimidine-4-ca rboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000156
Step 1) 2-chloro-N-cyclopropylpyrimidine-4-carboxamide
 To a solution of 2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid (1.00 g, 6.3 mmol) in anhydrous DCM (15 mL) were added oxalyl chloride (1.1 mL, 12.6 mmol) and DMF (0.1 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 2 hours, and then cooled to 0 ℃. To the mixture were added triethylamine (1.28 mL, 9.5 mmol) and cyclopropylamine (0.36 g, 6.3 mmol) slowly at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 12 hours, and then quenched with water (25 mL) . The separated organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 2/1) to give the title compound as a white solid (1.06 g, 84.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 198.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.84 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.06 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.82 (brs, 1H) , 2.97 -2.90 (m, 1H) , 0.94 -0.89 (m, 2H) , 0.72 -0.68 (m, 2H) .
Step 2) tert-butyl
4- (4- ( (4- (cyclopropylcarbamoyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate 
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 112, using 2-chloro-N-cyclopropylpyrimidine-4-carboxamide (0.30 g, 1.5 mmol) , tert-butyl 4- (4-hydroxyphenyl) piperazine-1-carboxylate (0.42 g, 1.5 mmol) and sodium carbonate (0.24 g, 2.30 mmol) in DMF (15 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 1/1) to give the title compound as a white solid (0.50 g, 75.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.70 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.80 (d, J ＝ 4.9 Hz, 2H) , 7.09 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.97 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 3.60 -3.58 (m, 4H) , 3.13 -3.12 (m, 4H) , 2.91 (td, J ＝7.2, 3.7 Hz, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 0.90 -0.85 (m, 2H) , 0.65 -0.61 (m, 2H) .
Step 3)
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -N-cyclopropylpyrimidine-4-ca rboxamide
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4- (cyclopropylcarbamoyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.26 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (15 mL) . Then to the mixture were added4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.27 g, 84.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 536.0 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.37 (s, 1H) , 8.80 (d, J ＝ 5.0 Hz, 1H) , 8.74 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.66 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J ＝ 8.4, 1.4 Hz, 1H) , 7.33 (d, J ＝ 1.7 Hz, 1H) , 7.05 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.95 (d, J ＝ 9.1 Hz, 2H) , 3.09 (brs, 4H) , 2.93 -2.89 (m, 1H) , 2.73 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.48 (d, J ＝ 4.2 Hz, 4H) , 2.35 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 1.69 -1.64 (m, 2H) , 1.54 -1.49 (m, 2H) , 0.73 -0.67 (m, 4H) .
Example 117
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) -N-cyclopropylpyrimidine-4-c arboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000157
 To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl 4- (4- ( (4- (cyclopropylcarbamoyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazine-1-carboxylate (0.26 g, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (10 mL) . Then to the mixture were added3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 64.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 522.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.39 (s, 1H) , 8.79 (d, J ＝ 5.0 Hz, 1H) , 8.73 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.66 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.49 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J ＝ 8.4, 1.3 Hz, 1H) , 7.35 (d, J ＝ 1.4 Hz, 1H) , 7.05 (d, J ＝ 9.0 Hz, 2H) , 6.96 (d, J ＝ 9.1 Hz, 2H) , 3.12 (brs, 4H) , 2.91 -2.89 (m, 1H) , 2.74 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.50 -2.49 (m, 4H) , 2.36 (t, J ＝ 7.1 Hz, 2H) , 1.85 -1.80 (m, 2H) , 0.72 -0.66 (m, 4H) .
Example 118
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000158
Step 1) 2- ( (4-amino-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1,  using 4-amino-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-ol (1.63 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.73 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (2.01 g, 70.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 285.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.73 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.14 (brs, 1H) , 7.95 (brs, 1H) , 7.65 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 6.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 4.73 (brs, 2H) , 2.39 (t, J ＝ 6.0 Hz, 2H) , 2.34 (t, J ＝ 6.0 Hz, 2H) , 1.70 -1.69 (m, 2H) , 1.60 -1.59 (m, 2H) .
Step 2) 2- ( (4- (piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- ( (4-amino-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.28 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 57.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 354.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.76 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.16 (brs, 1H) , 7.95 (brs, 1H) , 7.70 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 6.95 -6.87 (m, 2H) , 3.26 (brs, 4H) , 3.03 (brs, 4H) , 2.74 -2.71 (m, 2H) , 2.50 -2.47 (m, 2H) , 1.68 -1.67 (m, 4H) .
Step 3)
2- ( (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.21 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.119 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.14 g, 42.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 550.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.73 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.79 (d, J ＝ 4.8 Hz,  1H) , 7.60 (d, J ＝ 3.0 Hz, 1H) , 7.40 -7.38 (m, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 6.95 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 5.94 (brs, 1H) , 2.95 (brs, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.79 -2.73 (m, 2H) , 2.64 -2.58 (m, 6H) , 2.47 (t, J ＝ 7.8 Hz, 2H) , 1.75 -1.73 (m, 6H) , 1.65 -1.63 (m, 2H) .
Example 119
2- ( (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) ox y) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000159
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- ( (4- (piperazin-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.21 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.119 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.12 g, 37.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 536.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.75 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.60 (brs, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.81 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.62 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H) , 7.44 -7.41 (m, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 6.99 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 6.94 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 5.93 (brs, 1H) , 2.99 (brs, 4H) , 2.83 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.79 -2.73 (m, 2H) , 2.65 -2.60 (brs, 4H) , 2.52 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 1.99 -1.94 (m, 2H) , 1.93 -1.89 (m, 2H) , 1.76 -1.74 (m, 4H) .
Example 120
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -2-fluorophenoxy) pyrimidine-4-carboxa mide
Figure PCTCN2015078064-appb-000160
Step 1) 2- (4-amino-2-fluorophenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1,  using 4-amino-2-fluorophenol (1.27 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.73 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a red solid (2.0 g, 80.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 249.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.79 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.69 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.01 (t, J ＝ 8.9 Hz, 1H) , 6.82 -6.78 (m, 2H) , 5.36 (s, 2H) .
Step 2) 2- (2-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- (4-amino-2-fluorophenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.25 g, 1.0 mmol) , bis(2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 62.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 318.2 [M + H] +.
Step 3)
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -2-fluorophenoxy) pyrimidine-4-carboxa mide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.126 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 56.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.38 (s, 1H) , 8.80 (d, J ＝ 4.7 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.73 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J ＝ 8.3 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.21 (t, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J ＝ 13.7, 1.2 Hz, 1H) , 6.78 (dd, J ＝ 8.5, 1.2 Hz, 1H) , 3.18 -3.14 (m, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.48 (brs, 4H) , 2.37 (t, J ＝ 7.0 Hz, 2H) , 1.71 -1.65 (m, 2H) , 1.56 -1.52 (m, 2H) .
Example 121
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -2-fluorophenoxy) pyrimidine-4-carbox amide
Figure PCTCN2015078064-appb-000161
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.126 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 60.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 500.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.40 (s, 1H) , 8.81 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.73 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J ＝ 8.4, 1.1 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.22 (t, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J ＝ 14.1, 2.5 Hz, 1H) , 6.79 (dd, J ＝8.9, 2.0 Hz, 1H) , 3.21 -3.17 (m, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.53 -2.49 (m, 4H) , 2.37 (t, J ＝7.2 Hz, 2H) , 1.87 -1.82 (m, 2H) .
Example 122
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) pyrimidine-4-carboxa mide
Figure PCTCN2015078064-appb-000162
Step 1) 2- (4-amino-3-fluorophenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-3-fluorophenol (1.27 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.73 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.5 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to  give the title compound as a red solid (2.0 g, 80.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 249.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.79 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.06 (brs, 1H) , 7.95 (brs, 1H) , 7.69 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.03 -7.01 (m, 1H) , 6.82 -6.78 (m, 2H) , 5.09 (s, 2H) .
Step 2) 2- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- (4-amino-3-fluorophenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.25 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light red solid (0.20 g, 62.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 318.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.81 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.13 (brs, 1H) , 7.96 (brs, 1H) , 7.73 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J ＝ 7.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.10 -7.06 (m, 1H) , 7.03 -7.01 (m, 1H) , 2.96 -2.95 (m, 4H) , 2.90 -2.89 (m, 4H) .
Step 3)
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) pyrimidine-4-carboxa mide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.23 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.126 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.18 g, 56.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ (ppm) : 8.77 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.80 (d, J ＝4.8 Hz, 1H) , 7.42 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J ＝ 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.05 -7.01 (m, 1H) , 6.96 -6.93 (m, 2H) , 3.15 -3.14 (m, 4H) , 2.80 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.70 -2.69 (m, 4H) , 2.53 -2.49 (m, 2H) , 1.75 -1.73 (m, 2H) , 1.66 -1.64 (m, 2H) .
Example 123
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) pyrimidine-4-carbox amide
Figure PCTCN2015078064-appb-000163
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.126 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.18 g, 58.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 500.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.40 (brs, 1 H) , 8.81 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.13 (brs, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.96 (brs, 1H) , 7.73 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J ＝8.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.19 (dd, J ＝ 7.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.10 -7.07 (m, 1H) , 7.03 -7.02 (m, 1H) , 3.05 -3.04 (m, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.55 -2.54 (m, 4H) , 2.39 -2.38 (m, 2H) , 1.85 -1.83 (m, 2H) .
Example 124
2- (2-chloro-4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxa mide
Figure PCTCN2015078064-appb-000164
Step 1) 2- (4-amino-2-chlorophenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-2-chlorophenol (1.44 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.74 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which waspurified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.9 g, 71.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: 
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 265.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.78 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.71 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.03 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H) , 6.71 (d, J ＝ 2.5 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J ＝ 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 5.36 (brs, 2H) .
Step 2) 2- (2-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- (4-amino-2-chlorophenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.26 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 60.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 334.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.80 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.74 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.30 (d, J ＝ 8.9 Hz, 1H) , 7.20 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J ＝ 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 3.46 -3.44 (m, 4H) , 3.22 -3.19 (m, 4H) .
Step 3)
2- (2-chloro-4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxa mide
 The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 56.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 530.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.39 (s, 1H) , 8.79 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.73 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J ＝ 8.4, 1.3 Hz, 1H) , 7.35 (d, J ＝ 1.4 Hz, 1H) , 7.23 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J ＝ 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 3.18 -3.14 (m, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 2.50 -2.46 (m, 4H) , 2.37 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 1.70 -1.66 (m, 2H) , 1.55 -1.51 (m, 2H) .
Example 125
2- (2-chloro-4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000165
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 54.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 516.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.39 (s, 1H) , 8.79 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.73 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J ＝ 8.4, 1.3 Hz, 1H) , 7.37 (d, J ＝ 1.3 Hz, 1H) , 7.24 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J ＝ 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 3.22 - 3.18 (m, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.53 - 2.49 (m, 4H) , 2.38 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 1.87 - 1.81 (m, 2H) .
Example 126
2- (3-chloro-4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000166
Step 1) 2- (4-amino-3-chlorophenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-3-chlorophenol (1.44 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.74 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (2.0 g, 75.5％) . The compound was characterized by  the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 265.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.79 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.10 (brs, 1H) , 7.96 (brs, 1H) , 7.69 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.17 (d, J ＝ 3.0 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J ＝ 9.0, 3.0 Hz, 1H) , 6.84 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 5.33 (s, 2H) .
Step 2) 2- (3-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- (4-amino-3-chlorophenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.26 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.20 g, 60.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 334.0 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CF3COOH/DMSO-d6) δ (ppm) : 8.90 (brs, 2H) , 8.81 (d, J ＝ 4.2 Hz, 1H) , 8.15 (brs, 1H) , 7.99 (brs, 1H) , 7.74 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.48 -7.47 (m, 1H) , 7.30 - 7.26 (m, 2H) , 3.29 - 3.28 (m, 4H) , 3.20 - 3.19 (m, 4H) .
Step 3) 
2- (3-chloro-4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.18 g, 56.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 530.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.39 (brs, 1 H) , 8.80 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.16 (brs, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.98 (brs, 1H) , 7.73 (d, J ＝ 3.6 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 - 7.40 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.21 - 7.20 (m, 2H) , 2.98 - 2.97 (m, 4H) , 2.74 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.51 - 2.50 (m, 4H) , 2.38 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 1.69 - 1.66 (m, 2H) , 1.53 - 1.51 (m, 2H) .
Example 127
2- (3-chloro-4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000167
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.18 g, 58.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 516.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.41 (brs, 1 H) , 8.81 (d, J ＝ 4.2 Hz, 1H) , 8.17 (brs, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.98 (brs, 1H) , 7.73 (d, J ＝ 3.6 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.42 -7.41 (m, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.22 - 7.21 (m, 2H) , 3.02 - 3.01 (m, 4H) , 2.76 - 2.75 (m, 2H) , 2.57 - 2.56 (m, 4H) , 2.41 - 2.40 (m, 2H) , 1.85 - 1.84 (m, 2H) .
Example 128
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000168
Step 1) 2- (4-amino-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-2- (trifluoromethyl) phenol (1.77 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.73 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.5 g, 50.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 299.0 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.79 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.72 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J ＝ 8.7 Hz, 1H) , 6.92 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H) , 6.85 (dd, J ＝ 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 5.54 (brs, 2H) .
Step 2) 2- (4- (piperazin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- (4-amino-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.30 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 54.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 368.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.81 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.75 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.39 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J ＝ 9.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.30 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H) , 3.52 - 3.48 (m, 4H) , 3.24 - 3.20 (m, 4H) .
Step 3)
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.22 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 52.9 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 564.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.38 (s, 1H) , 8.80 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.75 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J ＝ 8.3 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.32 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J ＝ 9.1, 1.3 Hz, 1H) , 7.20 (d, J ＝ 1.3 Hz, 1H) , 3.26 - 3.22 (m, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.62 -2.54 (m, 4H) , 2.48 - 2.44 (m, 2H) , 1.71 - 1.66 (m, 2H) , 1.58 - 1.54 (m, 2H) .
Example 129
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000169
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.22 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 54.5 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 550.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.40 (s, 1H) , 8.80 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.75 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.51 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.32 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J ＝ 9.2, 2.1 Hz, 1H) , 7.20 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 3.26 - 3.22 (m, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.55 - 2.51 (m, 4H) , 2.38 (t, J ＝ 6.8 Hz, 2H) , 1.87 - 1.82 (m, 2H) .
Example 130
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000170
Step 1) 2- (4-amino-3- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-3- (trifluoromethyl) phenol (1.77 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.73 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.6 g, 53.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 299.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.79 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.08 (brs, 1H) , 7.96 (brs, 1H) , 7.70 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.23 - 7.22 (m, 2H) , 6.91 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 5.59 (s, 2H) .
Step 2) 2- (4- (piperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- (4-amino-3- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.30 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.20 g, 54.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 368.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.82 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.14 (brs, 1H) , 8.00 (brs, 1H) , 7.76 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.65 - 7.63 (m, 1H) , 7.61 - 7.60 (m, 2H) , 3.13 -3.12 (m, 4H) , 3.03 - 3.02 (m, 4H) .
Step 3)
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.22 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 50.4 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 564.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.38 (brs, 1 H) , 8.82 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.17 (brs, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.99 (brs, 1H) , 7.76 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.65 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.58 -7.55 (m, 2H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 2.88 - 2.87 (m, 4H) , 2.74 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.51 - 2.48 (m, 4H) , 2.38 - 2.36 (m, 2H) , 1.69 - 1.66 (m, 2H) , 1.53 - 1.51 (m, 2H) .
Example 131
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidin  e-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000171
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.22 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 54.5 ％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 550.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.40 (brs, 1 H) , 8.82 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.17 (brs, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.98 (brs, 1H) , 7.76 (d, J ＝ 4.2 Hz, 1H) , 7.67 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.58 - 7.56 (m, 2H) , 7.51 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 2.92 - 2.91 (m, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.55 - 2.50 (m, 4H) , 2.40 - 2.38 (m, 2H) , 1.85 - 1.82 (m, 2H) .
Example 132
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -2-methylphenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000172
Step 1) 2- (4-amino-2-methylphenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-2-methylphenol (1.23 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.73 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.6 g, 65.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 245.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.75 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.66 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 6.77 (d, J ＝ 8.5 Hz, 1H) , 6.48 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 6.43 (dd, J ＝ 8.5, 2.4 Hz, 1H) , 4.95 (s, 2H) , 1.93 (s, 3H) .
Step 2) 2- (2-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- (4-amino-2-methylphenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.24 g, 1.0 mmol) , bis  (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.28 g, 90.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 314.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.76 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.69 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 6.99 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 6.88 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H) , 6.81 (dd, J ＝ 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1H) , 3.11 - 3.08 (m, 4H) , 2.94 - 2.91 (m, 4H) , 2.04 (s, 3H) .
Step 3)
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -2-methylphenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.16 g, 51.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 510.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.39 (s, 1H) , 8.76 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.68 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.51 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J ＝ 8.4, 1.1 Hz, 1H) , 7.35 (d, J ＝ 1.0 Hz, 1H) , 6.98 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 6.88 (d, J ＝ 1.7 Hz, 1H) , 6.79 (dd, J ＝ 8.7, 2.0 Hz, 1H) , 3.15 - 3.09 (m, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.56 - 2.50 (m, 4H) , 2.44 - 2.36 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.70 - 1.66 (m, 2H) , 1.56 - 1.52 (m, 2H) .
Example 133
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -2-methylphenoxy) pyrimidine-4-carbo xamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000173
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 50.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 496.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.40 (s, 1H) , 8.76 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.69 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J ＝ 8.3, 1.1 Hz, 1H) , 7.36 (d, J ＝ 1.2 Hz, 1H) , 6.98 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 6.88 (d, J ＝ 1.6 Hz, 1H) , 6.79 (dd, J ＝ 8.6, 1.9 Hz, 1H) , 3.16 - 3.10 (m, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.53 - 2.47 (m, 4H) , 2.36 (t, J ＝ 6.9 Hz, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.86 - 1.81 (m, 2H) .
Example 134
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -3-methylphenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000174
Step 1) 2- (4-amino-3-methylphenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-3-methylphenol (1.23 g, 10.0 mmol) , 2-chloropyrimidine-4-carboxamide (1.73 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a yellow solid (1.6 g, 65.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 245.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.76 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.07 (brs, 1H) , 7.94 (brs, 1H) , 7.66 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.76 (dd, J ＝ 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H) , 6.65 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 2.07 (s, 3H) .
Step 2) 2- (3-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2- (4-amino-3-methylphenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.24 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.27 g, 87.1％) . Thecompound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 314.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.78 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.14 (brs, 1H) , 7.95 (brs, 1H) , 7.70 (d, J ＝ 5.4 Hz, 1H) , 7.08 - 7.05 (m, 2H) , 7.02 (dd, J ＝ 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 2.96 - 2.95 (m, 4H) , 2.84 - 2.83 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) .
Step 3)
2- (4- (4- (4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl) piperazin-1-yl) -3-methylphenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 48.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 510.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.38 (brs, 1 H) , 8.78 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.14 (brs, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.95 (brs, 1H) , 7.70 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J ＝8.4 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.07 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.04 - 7.03 (m, 1H) , 7.01 - 6.99 (m, 1H) , 2.84 - 2.83 (m, 4H) , 2.75 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.55 - 2.50 (m, 4H) , 2.39 - 2.38 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.70 - 1.67 (m, 2H) , 1.54 - 1.52 (m, 2H) .
Example 135
2- (4- (4- (3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -3-methylphenoxy) pyrimidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2015078064-appb-000175
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) pyrimidine-4-carboxamide (0.19 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.121 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 50.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 496.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11.41 (brs, 1 H) , 8.78 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.15 (brs, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.95 (brs, 1H) , 7.70 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J ＝8.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.08 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J ＝ 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 2.88 - 2.87 (m, 4H) , 2.76 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.55 - 2.54 (m, 4H) , 2.40 - 2.39 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.85 - 1.83 (m, 2H) ；
Example 136
3- (4- (4- (3-fluoro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000176
Step 1) 3-fluoro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-2-fluorophenol (1.27 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.01 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a red solid (2.1 g, 76.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 274.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.78 (d, J ＝ 4.6 Hz, 1H) , 7.38 (d, J ＝ 4.6 Hz, 1H) , 7.05 (t, J ＝ 8.5 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J ＝ 11.8, 1.4 Hz, 1H) , 6.48 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H) , 3.80 (brs, 2H) .
Step 2) 2- (2-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 3-fluoro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) aniline (0.27 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.22 g, 64.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 343.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.74 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.37 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.13 (t, J ＝ 8.7 Hz, 1H) , 6.76 (d, J ＝ 12.7 Hz, 1H) , 6.70 (d, J ＝ 8.9 Hz, 1H) , 3.51 - 3.49 (m, 4H) , 3.45 - 3.43 (m, 4H) .
Step 3)
3- (4- (4- (3-fluoro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.21 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.23 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.123 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 51.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 539.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.77 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.41 (s, 2H) , 7.38 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.14 (t, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J ＝ 1.2 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J ＝13.3, 2.4 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J ＝ 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 3.24 - 3.21 (m, 4H) , 2.80 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.63 - 2.60 (m, 4H) , 2.49 - 2.45 (m, 2H) , 1.79 - 1.74 (m, 2H) , 1.6 7 - 1.62 (m, 2H) .
Example 137
3- (3- (4- (3-fluoro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000177
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.21 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.123 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 53.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 525.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.81 (s, 1H) , 8.78 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.43 -7.40 (m, 2H) , 7.38 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.15 (t, J ＝ 8.9 Hz, 2H) , 6.74 (dd, J ＝ 13.3, 2.7 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J ＝ 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 3.27 - 3.23 (m, 4H) , 2.83 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.65 - 2.62 (m, 4H) , 2.52 - 2.48 (m, 2H) , 1.98 - 1.93 (m, 2H) .
Example 138
3- (4- (4- (2-fluoro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000178
Step 1) 2-fluoro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-3-fluorophenol (1.27 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.01 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a light green solid (1.4 g, 51.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 274.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.97 (d, J ＝ 5.4 Hz, 1H) , 7.72 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.05  -7 . 03 (m, 1H) , 6.82 -6.81 (m, 2H) , 5.13 (s, 2H) .
Step 2) 2- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2-fluoro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) aniline (0.27 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a red solid (0.18 g, 52.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 343.2 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.00 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.26 - 7.24 (m, 1H) , 7.17 - 7.13 (m, 1H) , 7.08 (dd, J ＝ 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 3.17 - 3.15 (m, 4H) , 3.12 - 3.11 (m, 4H) .
Step 3)
3- (4- (4- (2-fluoro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.21 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.23 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.123 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 54.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 539.3 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.10 (brs, 1 H) , 8.78 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.39 - 7.38 (m, 3H) , 7.10 - 7.09 (m, 1H) , 6.99 - 6.94 (m, 3H) , 3.14 - 3.13 (m, 4H) , 2.80 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.65 - 2.64 (m, 4H) , 2.49 - 2.45 (m, 2H) , 1.78 - 1.74 (m, 2H) , 1.65 - 1.63 (m, 2H) .
Example 139
3- (3- (4- (2-fluoro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000179
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.21 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.123 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.17 g, 53.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 525.1 [M + H] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.80 -8.79 (m, 1 H) , 8.73 (brs, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.42 - 7.41 (m, 3H) , 7.14 - 7.13 (m, 1H) , 7.03 - 6.96 (m, 3H) , 3.17 - 3.16 (m, 4H) , 2.84 - 2.81 (m, 2H) , 2.67 - 2.66 (m, 4H) , 2.51 - 2.49 (m, 2H) , 1.97 - 1.95 (m, 2H) .
Example 140
3- (4- (4- (2-chloro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000180
Step 1) 2-chloro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-3-chlorophenol (1.44 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.01 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a light yellow solid (1.5 g, 51.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 290.0 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.97 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.72 - 7.71 (m, 1H) , 7.20 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J ＝ 9.0, 2.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 5.36 (s, 2H) .
Step 2) 2- (3-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2-chloro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) aniline (0.29 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.25 g, 69.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data: LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 359.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.00 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.79 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.50 - 7.49 (m, 1H) , 7.28 - 7.27 (m, 2H) , 3.21 - 3.20 (m, 4H) , 3.16 - 3.15 (m, 4H) .
Step 3)
3- (4- (4- (2-chloro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.22 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.23 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.123 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.17 g, 50.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 555.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.79 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.42 - 7.41 (m, 2H) , 7.40 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.25 - 7.24 (m, 1H) , 7.12 - 7.11 (m, 3H) , 3.13 - 3.12 (m, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.68 - 2.67 (m, 4H) , 2.52 - 2.49 (m, 2H) , 1.78 - 1.76 (m, 2H) , 1.67 - 1.64 (m, 2H) .
Example 141
3- (3- (4- (2-chloro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000181
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1,  using 2- (3-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.22 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.123 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.18 g, 54.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 541.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.78 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.54 (brs, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.41 -7.39 (m, 2H) , 7.38 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.25 - 7.24 (m, 1H) , 7.12 - 7.10 (m, 3H) , 3.13 - 3.12 (m, 4H) , 2.82 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.67 - 2.66 (m, 4H) , 2.52 - 2.50 (m, 2H) , 1.96 - 1.94 (m, 2H) .
Example 142
3- (4- (4- (2-methyl-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000182
Step 1) 2-methyl-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) aniline
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using 4-amino-2-methylphenol (1.23 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.01 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝10/1) to give the title compound as a light yellow solid (1.7 g, 63.2％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 270.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.94 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.67 (d, J ＝ 5.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H) , 6.78 (dd, J ＝ 9.0, 2.4 Hz, 1H) , 6.65 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 2.07 (s, 3H) .
Step 2) 2- (3-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine
The title compound was prepared by the procedure described in step 2 of example 1, using 2-methyl-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) aniline (0.27 g, 1.0 mmol) , bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5  mmol) in chlorobenzene (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.20 g, 58.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 339.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.75 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.36 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.02 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J ＝ 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 3.34 -3.33 (m, 4H) , 3.16 -3.15 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) .
Step 3)
3- (4- (4- (2-methyl-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.17 g, 53.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 535.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.76 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.40 - 7.39 (m, 2H) , 7.35 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.07 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J ＝ 1.8 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J ＝ 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 2.96 -2.95 (m, 4H) , 2.80 (t, J ＝ 7.2 Hz, 2H) , 2.63 - 2.62 (m, 4H) , 2.48 - 2.46 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.77 - 1.72 (m, 2H) , 1.67 - 1.62 (m, 2H) .
Example 143
3- (3- (4- (2-methyl-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000183
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (3-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) ,  3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.18 g, 58.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 521.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.97 (brs, 1 H) , 8.77 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.44 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.37 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.08 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.04 - 7.03 (m, 1H) , 7.02 - 7.00 (m, 1H) , 3.07 - 3.06 (m, 4H) , 2.84 - 2.80 (m, 6H) , 2.66 - 2.64 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.07 - 2.05 (m, 2H) .
Example 144
3- (4- (4- (3-chloro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000184
Step 1) tert-butyl (3-chloro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) carbamate
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, usingtert-butyl (3-chloro-4-hydroxyphenyl) carbamate (2.44 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.01 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a white solid (1.9 g, 48.7％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.78 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.40 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J ＝ 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.20 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 1.55 (s, 9H) .
Step 2) 2- (2-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl (3-chloro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) carbamate (0.39 g, 1.0 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in chlorobenzene (10 mL) . Then to the mixture were addedbis (2-chloroethyl) amine hydrochloride  (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) . The reaction mixture was heated to 130 ℃ and stirred for 40 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.28 g, 77.8％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 359.0 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.73 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.37 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J ＝ 8.9 Hz, 1H) , 7.01 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J ＝ 8.9, 2.6 Hz, 1H) , 3.51 - 3.47 (m, 4H) , 3.46 - 3.42 (m, 4H) .
Step 3)
3- (4- (4- (3-chloro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example1, using 2- (2-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.22 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.23 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.123 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.19 g, 55.9％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 555.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.78 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.45-7.41 (m, 2H) , 7.38 (d, J ＝ 4.7 Hz, 1H) , 7.18-7.13 (m, 2H) , 7.00 (d, J ＝ 1.9 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J ＝ 8.9, 1.9 Hz, 1H) , 3.27-3.22 (m, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 2.65-2.61 (m, 4H) , 2.48 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 1.80-1.74 (m, 2H) , 1.68-1.63 (m, 2H) .
Example 145
3- (3- (4- (3-chloro-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000185
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-chloro-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.22 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.123 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.18 g, 54.5％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 541.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 9.29 (s, 1H) , 8.77-8.76 (m, 1H) , 8.00-7.98 (m, 1H) , 7.44-7.41 (m, 1H) , 7.39-7.37 (m, 2H) , 7.16-7.13 (m, 2H) , 7.00-6.98 (m, 1H) , 6.88-6.83 (m, 1H) , 3.25-3.21 (m, 4H) , 2.83-2.80 (m, 2H) , 2.62-2.60 (m, 4H) , 2.49-2.45 (m, 2H) , 1.96-1.92 (m, 2H) .
Example 146
3- (4- (4- (3-methyl-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000186
Step 1) tert-butyl (3-methyl-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) carbamate
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using tert-butyl (4-hydroxy-3-methylphenyl) carbamate (2.23 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.01 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a red solid (3.0 g, 81.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 270.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.79 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.81 (d, J ＝ 2.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J ＝ 7.3 Hz, 1H) , 7.41 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.22 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 1.55 (s, 9H) .
Step 2) 2- (2-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) in DCM (2 mL) was added tert-butyl  (3-methyl-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) carbamate (0.37 g, 1.0 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in chlorobenzene (10 mL) . Then to the mixture were addedbis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) . The reaction mixture was heated to 130 ℃ and stirred for 40 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.17 g, 50.1％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 339.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.67 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.28 (d, J ＝ 5.2 Hz, 1H) , 6.91 (d, J ＝ 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J ＝ 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 3.42 -3.38 (m, 4H) , 3.36 -3.32 (m, 4H) , 2.03 (s, 3H) .
Step 3)
3- (4- (4- (3-methyl-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.16 g, 50.6％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 535.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.76 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.43 -7.40 (m, 2H) , 7.35 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.16 -7.15 (m, 1H) , 7.02 (d, J ＝ 8.7 Hz, 1H) , 6.84 (d, J ＝2.5 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J ＝ 8.8, 2.7 Hz, 1H) , 3.32 -3.29 (m, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.0 Hz, 2H) , 2.78 -2.74 (m, 4H) , 2.61 -2.57 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.77 -1.73 (m, 4H) .
Example 147
3- (3- (4- (3-methyl-4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000187
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (2-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.20 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.21 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.118 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.15 g, 48.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 521.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.79 (s, 1H) , 8.76 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.43 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J ＝ 8.5, 1.1 Hz, 1H) , 7.35 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.20 (d, J ＝ 1.2 Hz, 1H) , 7.01 (d, J ＝ 8.7 Hz, 1H) , 6.84 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J ＝ 8.8, 2.8 Hz, 1H) , 3.36 -3.34 (m, 4H) , 2.87 -2.83 (m, 4H) , 2.82 -2.80 (m, 2H) , 2.71 -2.67 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.10 -2.07 (m, 2H) .
Example 148
3- (4- (4- (3- (trifluoromethyl) -4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) but yl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000188
Step 1) tert-butyl
(3- (trifluoromethyl) -4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) carbamate
The title compound was prepared by the procedure described in step 1 of example 1, using tert-butyl (4-hydroxy-3- (trifluoromethyl) phenyl) carbamate (2.77 g, 10.0 mmol) , 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.01 g, 11.0 mmol) and potassium carbonate (1.52 g, 11.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc (v/v) ＝ 10/1) to give the title compound as a red solid (3.4 g, 80.4％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 424.1 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.75 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.36 (d, J ＝ 4.9 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J ＝ 8.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.04 (d, J ＝ 8.7 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 1.54 (s, 9H) .
Step 2) 2- (4- (piperazin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine
To a mixture of trifluoroacetic acid (1 mL) and DCM (2 mL) was added tert-butyl (3- (trifluoromethyl) -4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) carbamate (0.42 g, 1.0 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 hour, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in chlorobenzene (10 mL) . Then to the mixture were addedbis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (0.20 g, 1.1 mmol) and potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol) . The reaction mixture was heated to 130 ℃ and stirred for 40 hours. The reaction mixture was then cooled to rt. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a white solid (0.16 g, 41.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 393.2 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.74 (d, J ＝ 4.3 Hz, 1H) , 7.36 (d, J ＝ 4.4 Hz, 1H) , 7.18 -7.12 (m, 3H) , 3.56 (brs, 4H) , 3.44 (brs, 4H) .
Step 3)
3- (4- (4- (3- (trifluoromethyl) -4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) but yl) -1H-indole-5-carbonitrile
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.24 g, 0.60 mmol) , 4- (5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl 4-methylbenzenesulfonate (0.23 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.122 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.18 g, 50.0％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 589.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.78 (d, J ＝ 4.7 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.42 (s, 2H) , 7.39 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 7.19 (d, J ＝ 1.7 Hz, 1H) , 7.16 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.14 -7.10 (m, 2H) , 3.29 -3.25 (m, 4H) , 2.81 (t, J ＝ 7.3 Hz, 2H) , 2.65 -2.61 (m, 4H) , 2.50 -2.46 (m, 2H) , 1.79 -1.75 (m, 2H) , 1.67 -1.63 (m, 2H) .
Example 149
3- (3- (4- (3- (trifluoromethyl) -4- ( (4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -1H-indole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2015078064-appb-000189
The title compound was prepared by the procedure described in step 6 of example 1, using 2- (4- (piperazin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy) -4- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.24 g, 0.60 mmol) , 3- (5-cyano-1H-indol-3-yl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (0.22 g, 0.60 mmol) , sodium carbonate (0.10 g, 0.90 mmol) and potassium iodide (0.02 g, 0.122 mmol) in acetonitrile (10 mL) to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2/CH3OH (v/v) ＝ 20/1) to give the title compound as a light yellow solid (0.12 g, 34.3％) . The compound was characterized by the following spectroscopic data:
LC-MS (ESI, pos. ion) m/z: 575.3 [M + H] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.80 -8.77 (m, 1H) , 8.75 -8.73 (m, 1H) , 8.02 -7.98 (m, 1H) , 7.44 -7.41 (m, 2H) , 7.41 -7.38 (m, 1H) , 7.22 -7.19 (m, 1H) , 7.18 -7.11 (m, 3H) , 3.31 -3.27 (m, 4H) , 2.86 -2.83 (m, 2H) , 2.66 -2.62 (m, 4H) , 2.53 -2.50 (m, 2H) , 1.99 -1.93 (m, 2H) .
BIOLOGICAL TEST
Example A: analyzing the inhibition of the compounds to [3H] 5-HT uptake in rat synaptosome
Test Method
To a mixed system of buffer solution (106.2 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 2.25 mM MgSO4, 1.08 mM NaH2PO4, 22.5 mM NaHCO3, 9.9 mM glucose, 9 μM EGTA and 45 μM ascorbic acid (pH 7.4) ) , synaptosome (150 μg) and 0.1 μCi [3H] 5-HT was added a test compound or positive drug or negative control at 37 ℃, and then the resulting mixture was incubated for 15 minutes. 
The basic control activity value was determined by incubating the mixture described above for 15 minutes at 4 ℃ in the presence of 10 μM imipramine, which was regarded as the standard positive compound for inhibiting 5-HT uptake and was used for blocking the reuptake of 5-HT. The inhibition curve was plottedaccording to the uptake inhibition values of different concentrations of imipramine to the rat brain synaptosome.
Following the incubation, the samples were filtered rapidly in vacuo with 96-sample cell harvester (Unifilter, Packard) through glass-fiber filter (GF/B, Packard) and washed twice in an ice-cold incubation buffer in order to eliminate free [3H] 5- HT. The filter was dried and the retained radioactivity was measured by means of a scintillation counter (Topcount, Packard) using a scintillation cocktail (Microscint O, Packard) .
Eachexperimental result wasexpressed as a percentage inhibition of the control uptake of [3H] 5-HT.
Data Analysis
SERT transporter inhibition of rat synaptosomal was measured by the concentrations of [3H] 5-HT. The test compounds required to be tested at least twice in the case of concentration in excess of 6 log, and the test data was processed via the Hill equation curve by nonlinear regression analysis in order to obtain IC50 value.
Table 1 experimental results of the compounds provided herein inhibiting [3H] 5-HT uptake in rat synaptosome
Figure PCTCN2015078064-appb-000190
Figure PCTCN2015078064-appb-000191
Figure PCTCN2015078064-appb-000192
The experimental results indicated that the compounds provided herein exhibited potent [3H] 5-HT reuptake inhibitory activity.
Example B: testing the binding affinity to h5-HT1A
Test Method
To a mixed system of human HEK-293 cell homogenate, 36 μg protein, 0.3 nM [3H] 8-OH-DPAT (Perkin-Elmer) and buffer solution (50 mM Tris-HCl (pH 7.4) , 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 2 μg/ml aprotinine) was added a test compound at 22 ℃, and then the resulting mixture was incubated for 60 minutes.
The non-specific binding value was determined by incubating the mixture described above in the presence of 10 μM 8-OH-DPAT, which was regarded as the standard reference compound. The competitive curve was drawn according to the experimental data obtained by testing series of concentrations of 8-OH-DPAT.
Following the incubation, the samples were filtered rapidly in vacuo with 96-sample cell harvester (Unifilter, Packard) through glass-fiber filter (GF/B, Packard) saturated with 0.3 ％PEI, and repeatedly rinsed several times with ice-cold 50 mM Tris-HCl. The filter was dried and the  retained radioactivity was measured by means of a scintillation counter (Topcount, Packard) using a scintillation cocktail (Microscint O, Packard) . The experimental results were expressed as a percentage inhibition of the control specific binding of radioactive ligand.
Data Analysis
Binding assay of [3H] 8-OH-DPAT (0.3 nM) with 5-HT1A receptor in human HEK-293 cell was tested by scintillation proximity assay of membrane. The test compounds required to be tested at least three times in the case of concentration in excess of 6 log, and the test data was processed via the Hill equation curve by nonlinear regression analysis in order to obtain IC50 values, and then calculated by ChengPrusoff equation in order to obtain Ki values. The experimental results of the binding affinity of the compounds provided herein to 5-HT1A receptor were shown in Table 2.
Table 2 experimental results of the binding affinity of the compounds provided herein to 5-HT1A receptor
Figure PCTCN2015078064-appb-000193
Figure PCTCN2015078064-appb-000194
Figure PCTCN2015078064-appb-000195
The experimental results indicated that the compounds provided herein showed high binding affinity to 5-HT1A receptor.
Reference throughout this specification to “one embodiment” , “an embodiment” , “some embodiments” , “explanatory embodiment” , “an example” , “aspecific example” or “some examples” , means that a particular feature, structure, material or characteristic described in connection with the embodiment or example is included in at least one embodiment or example of the present disclosure. Thus, the appearances of the phrases such as “in some embodiments” , “in one embodiment” , “in an embodiment” , “in another example” , “in an example” , “in a specific examples” , or “in some examples” in various places throughout this specification are not necessarily referring to the same embodiment or example of the present disclosure. Furthermore, the particular features, structures, materials or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments or examples. In addition, those skilled in the art can integrate and combine different embodiments, examples or the features of them as long as they are not contradictory to one another.
Although explanatory embodiments have been shown and described, it would be appreciated by those skilled in the art that the above embodiments can not be construed to limit the present disclosure, and changes, alternatives, and modifications can be made in the embodiments without departing from spirit, principles and scope of the present disclosure.

Claims (24)

  1. A compound having Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
    Figure PCTCN2015078064-appb-100001
    wherein
    V is CR1 or N；
    W is -NR2-, -O-or -S-；
    p is 1, 2, 3 or 4；
    L is - (CR3R4) r-, wherein r is 3, 4, 5 or 6；
    Ar is the structure represented by Formula (II) :
    Figure PCTCN2015078064-appb-100002
    and wherein X1 is CR5a or N；
    X2 is CR5b or N；
    X3 is CR5cor N；
    X4 is CR5d or N；
    M is O, S, SO, SO2, C (＝O) or NR6；
    Y is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl independently is optionally substituted with one or more Rx；
    each Rx is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, -N(Ra) C (＝O) ORc, -N (Ra) C (＝O) NRaRb, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, each of which independently is optionally substituted with one or more R7；
    each R1 is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, alkyl, haloalkyl, alkenyl or alkynyl, each of which is optionally substituted independently with  one or more R7；
    R2 is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkynyl, RaRbN- (C1-C6 alkylene) -, RcO- (C1-C6 alkylene) -, RcS- (C1-C6 alkylene) -, C3-C10 cycloalkyl, (C3-C10 cycloalkyl) - (C1-C6 alkylene) -, 3-10 membered heterocyclyl, (3-10 membered heterocyclyl) - (C1-C6 alkylene) -, C6-C10 aryl, (C6-C10 aryl) - (C1-C6 alkylene) -, 5-10 membered heteroaryl or (5-10 membered heteroaryl) - (C1-C6 alkylene) -；
    each R3 and R4 is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NRaRb, -ORc, -SRc, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, RaRbN-alkylene-, RcO-alkylene-, RcS-alkylene-, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, or R3 and R4, togetherwiththe carbon atom or atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic ring or carbonyl group；
    each R5a, R5b, R5c and R5d is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, NO2, -NRaRb, -ORc, -SRc, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, RaRbN-alkylene-, RcO-alkylene-, RcS-alkylene-, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene, each of which independently is optionally substituted with one or more R7；
    or R5a and R5b, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring； or R5 and R5d , together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring； wherein each of the carbocyclic, heterocyclic, aromatic and heteroaromatic ring independently is optionally substituted with one or more R7；
    R6 is H, D, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkynyl, RaRbN- (C1-C6 alkylene) -, RcO- (C1-C6 alkylene) -or RcS- (C1-C6 alkylene) -；
    each R7 is independently F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, amino, hydroxy, mercapto, alkylamino, alkoxy, alkylthio, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aminoalkylene, hydroxyalkylene, mercaptoalkylene, alkylaminoalkylene, alkoxyalkylene, alkylthioalkylene, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene；
    each Ra and Rb is independently H, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or  heteroarylalkylene, or Ra and Rb, togetherwiththe nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic ring；
    each Rc and Rd is independently H, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkylene, heterocyclyl, heterocyclylalkylene, aryl, arylalkylene, heteroaryl or heteroarylalkylene； and
    each q is independently 0, 1 or 2.
  2. The compound according to claim 1 having Formula (III) or a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
    Figure PCTCN2015078064-appb-100003
  3. The compound according to claim 1 or 2, wherein Y is C3-C10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of which independentlyis optionally substituted with one or more Rx.
  4. The compound according to claim 3, wherein Y is C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, each of which independently is optionally substituted with one or more Rx.
  5. The compound according to claim 4, wherein Y is one of the sub-structures having Formulae (V-1) to (V-16) :
    Figure PCTCN2015078064-appb-100004
    and wherein, each n is independently 1, 2, 3 or 4.
  6. The compound according toclaim 1 or 2, wherein each Rx is independently H, D, F, Cl, Br,  I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) ORc, -N (Ra) C (＝O) NRaRb, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl, each of which independently is optionally substituted with one or more R7； and
    each R7 is independently F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -NMe2, -OMe, -Me or -Et.
  7. The compound according to claim 6, wherein each Rx is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, -OH, -OMe, -O (i-Pr) , -O (t-Bu) , -Me, -Et, - (i-Pr) , - (t-Bu) , -CF3, -CH2CH2Cl, 
    Figure PCTCN2015078064-appb-100005
    Figure PCTCN2015078064-appb-100006
  8. The compound according to claim 1 or 2, wherein each R1 is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -S (＝O) qRd, -C (＝O) Rd, -C (＝O) ORc, -C (＝O) NRaRb, -S (＝O) 2NRaRb, -S (＝O) 2ORc, -OC (＝O) Rd, -N (Ra) C (＝O) Rd, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C2-C6  alkenyl or C2-C6 alkynyl, and wherein each R1 is optionally substituted with one or more R7.
  9. The compound according to claim 8, wherein each R1 is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -NMe2, -OH, -OMe, -O (i-Pr) , -Me, -Et, - (i-Pr) , -CF3, -C (＝O) OH, -C (＝O) OMe or -CONH2.
  10. The compound according to claim 1 or 2, wherein each of R5a, R5b, R5c and R5d is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -NRaRb, -ORc, -SRc, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, RaRbN- (C1-C4 alkylene) -, RcO- (C1-C4 alkylene) -or RcS- (C1-C4 alkylene) -, and wherein each of -NRaRb, -ORc, -SRc, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, RaRbN- (C1-C4 alkylene) -, RcO- (C1-C4 alkylene) -or RcS- (C1-C4 alkylene) -independently is optionally substituted with one or more R7；
    or R5a and R5b, together with the ring carbon atoms to which they are attached, independently form a 3-6 memberedcarbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring； or R5c and R5d, together with the ring carbon atoms to which they are attached, independently form a 3-6 memberedcarbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenylor 5-6 membered heteroaromatic ring； wherein each of the3-6 memberedcarbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ringindependently is optionally substituted with one or more R7.
  11. The compound according to claim 10, wherein each of R5a, R5b, R5c and R5d is independently H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -Me, -Et, - (i-Pr) , - (t-Bu) , -CF3, -OMe, -O(i-Pr) , -NHMe or -NMe2；
    or R5a and R5b, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 5-6 memberedcarbocyclic, 5-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring； or R5c and R5d, together with the ring carbon atoms to which they are attached, form a 5-6 memberedcarbocyclic, 5-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaromatic ring.
  12. The compound according to claim 1 or 2, wherein, each Ra and Rb is independentlyH, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, (C3-C6 cycloalkyl) - (C1-C4 alkylene) -, 3-6 membered heterocyclyl, (3-6 membered heterocyclyl) - (C1-C4 alkylene) -, phenyl, phenyl- (C1-C4 alkylene) -, 5-6 membered heteroarylor (5-6 membered heteroaryl) - (C1-C4 alkylene) -, or Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-6 membered heterocyclyl ring； and
    each Rc and Rd is independently H, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, (C3-C6 cycloalkyl) - (C1-C4 alkylene) -, 3-6 membered heterocyclyl, (3-6 membered heterocyclyl) - (C1-C4 alkylene) -, phenyl, phenyl- (C1-C4 alkylene) -, 5-6 membered heteroarylor (5-6 membered heteroaryl) - (C1-C4 alkylene) -.
  13. The compound according to claim 12, wherein each Ra and Rb is independently H, -Me, -Et, - (i-Pr) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl, or Ra and Rb, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered heterocyclyl ring； and
    each Rc and Rd is independently H, -Me, -Et, - (i-Pr) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl.
  14. The compound according to claim 1 or 2 having one of the following structuresor a stereoisomer, a tautomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:
    Figure PCTCN2015078064-appb-100007
    Figure PCTCN2015078064-appb-100008
    Figure PCTCN2015078064-appb-100009
    Figure PCTCN2015078064-appb-100010
    Figure PCTCN2015078064-appb-100011
    Figure PCTCN2015078064-appb-100012
    Figure PCTCN2015078064-appb-100013
    Figure PCTCN2015078064-appb-100014
    Figure PCTCN2015078064-appb-100015
    Figure PCTCN2015078064-appb-100016
    Figure PCTCN2015078064-appb-100017
    Figure PCTCN2015078064-appb-100018
    Figure PCTCN2015078064-appb-100019
  15. A pharmaceutical composition comprising acompound according to any one of claims 1-14.
  16. The pharmaceutical composition according to claim 15, further comprising a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant or a combination thereof.
  17. The pharmaceutical composition according to claim 15 further comprising other therapeutic agent of treating central nervous system dysfunction, wherein the therapeutic agent is an antidepressant, an antianxiety agent, a agent of lithium salts as mood stabilizer, a atypical antipsychotic agent, an antiepileptic agent, an anti-Parkinson agent, a agent as selective serotonin reuptake inhibitor and/or 5-HT1A receptor agonist, a central nervous system stimulant, a nicotine antagonist or a combination thereof.
  18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the therapeutic agent is amitriptyline, desipramine, mirtazapine, bupropion, reboxetine, fluoxetine, trazodone, sertraline, duloxetine, fluvoxamine, milnacipran, levomilnacipran, desvenlafaxine, vilazodone, venlafaxine, dapoxetine, nefazodone, femoxetine, clomipramine, citalopram, escitalopram, paroxetine, lithium carbonate, buspirone, olanzapine, quetiapine, risperidone, ziprasidone, aripiprazole, perospirone, clozapine, modafinil, mecamylamine, cabergoline, adamantine, imipramine, pramipexole, thyroxine, dextromethorphan, quinidine, naltrexone, samidorphan, buprenorphine, melatonin, alprazolam, pipamperone, vestipitant, chlordiazepoxide, perphenazine or a combination thereof.
  19. Use of the compound according to any one of claims 1-14 or the pharmaceutical composition according to any one of claims 15-18 in the manufacture of a medicament for  preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction.
  20. A method of preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1-14 or the pharmaceutical composition according to any one of claims 15-18.
  21. The compound according to any one of claims 1-14 or the pharmaceutical composition according to any one of claims 15-18 for use in preventing, treating or lessening the severity of a central nervous system dysfunction.
  22. Use of the compound according to any one of claims 1-14 or the pharmaceutical composition according to any one of claims 15-18 in the manufacture of a medicament for inhibiting the reuptake of 5-hydroxytryptamine and partly activating 5-HT1A receptor.
  23. A method of inhibiting the reuptake of 5-hydroxytryptamine and partly activating 5-HT1A receptor including humans comprising administering to the patients a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1-14 or the pharmaceutical composition according to any one of claims 15-18.
  24. The compound according to any one of claims 1-14 or the pharmaceutical composition according to any one of claims 15-18 for use in inhibiting the reuptake of 5-hydroxytryptamine and partly activating 5-HT1A receptor.
PCT/CN2015/078064 2014-05-04 2015-04-30 Substituted piperazine compounds and methods and use thereof WO2015169180A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410184933 2014-05-04
CN201410184933.0 2014-05-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015169180A1 true WO2015169180A1 (en) 2015-11-12

Family

ID=54392130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2015/078064 WO2015169180A1 (en) 2014-05-04 2015-04-30 Substituted piperazine compounds and methods and use thereof

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105085482B (en)
WO (1) WO2015169180A1 (en)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017012579A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 广东东阳光药业有限公司 Substituted indole compounds and use methods and uses thereof
WO2017025058A1 (en) * 2015-08-13 2017-02-16 广东东阳光药业有限公司 Substituted indole compounds and their using methods and uses
WO2019062662A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
CN111533738A (en) * 2020-05-27 2020-08-14 中国药科大学 Compound containing indole structure or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method and application
US11820747B2 (en) 2021-11-02 2023-11-21 Flare Therapeutics Inc. PPARG inverse agonists and uses thereof

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10316025B2 (en) * 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
CN112851642B (en) * 2019-11-28 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 Salt of phenylpyrimidine piperazine compound and use thereof
CN114195695B (en) * 2021-12-14 2023-02-10 上海应用技术大学 Preparation method of 3- (4-hydroxybutyl) -1H-indole compound

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049681A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S A method for the preparation of substituted benzene derivatives
CN1437597A (en) * 1999-12-30 2003-08-20 H·隆德贝克有限公司 Substituted phenyl-Piperazine derivatives, their preparation and use
CN1437596A (en) * 1999-12-30 2003-08-20 H·隆德贝克有限公司 Phenylpiperazinyl derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049681A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S A method for the preparation of substituted benzene derivatives
CN1437597A (en) * 1999-12-30 2003-08-20 H·隆德贝克有限公司 Substituted phenyl-Piperazine derivatives, their preparation and use
CN1437596A (en) * 1999-12-30 2003-08-20 H·隆德贝克有限公司 Phenylpiperazinyl derivatives

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017012579A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 广东东阳光药业有限公司 Substituted indole compounds and use methods and uses thereof
WO2017025058A1 (en) * 2015-08-13 2017-02-16 广东东阳光药业有限公司 Substituted indole compounds and their using methods and uses
WO2019062662A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
JP2020535205A (en) * 2017-09-29 2020-12-03 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． Substituted pyrimidine piperazine compounds and their use
EP3687989A4 (en) * 2017-09-29 2021-05-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
US11285153B2 (en) 2017-09-29 2022-03-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
JP7282082B2 (en) 2017-09-29 2023-05-26 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド Substituted pyrimidine piperazine compounds and uses thereof
CN111533738A (en) * 2020-05-27 2020-08-14 中国药科大学 Compound containing indole structure or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method and application
US11820747B2 (en) 2021-11-02 2023-11-21 Flare Therapeutics Inc. PPARG inverse agonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN105085482B (en) 2018-08-10
CN105085482A (en) 2015-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9714232B2 (en) Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
AU2018340376B2 (en) Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
WO2015169180A1 (en) Substituted piperazine compounds and methods and use thereof
US10316025B2 (en) Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
US11858910B2 (en) Pyridinylmethylenepiperidine derivatives and uses thereof
EP3256463A1 (en) 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
ES2733502T3 (en) Imidazopyridazine Compounds
CN105566321B (en) Heteroaromatic compounds and their use in medicine
BR112014023460B1 (en) COMPOUND, PHARMACEUTICAL FORMULATION, USE OF A COMPOUND
CN111004214A (en) Pyridylpiperidine derivatives and use thereof
ES2775674T3 (en) 6,7-Dihydro-5H-Pyrazolo [5,1-b] [1,3] Oxazine-2-Carboxamide Compounds
WO2020125779A1 (en) 8-substituted styryl xanthine derivatives and uses thereof
US10196383B2 (en) Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
US9598401B2 (en) Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN111187251A (en) Pyridylpiperidine derivatives and use thereof
CN107759620B (en) Octahydropyrrolo [3,4-c ] pyrrole derivatives, methods of use, and uses thereof
CN108299437B (en) Octahydropyrrolo [3,4-c ] pyrrole derivatives and uses thereof
CN106986859B (en) Indole derivatives and uses thereof
WO2021093701A1 (en) 8-substituted styryl xanthine derivatives and uses thereof
CN106065018B (en) Substituted indole compounds, methods of use and uses thereof
CN110845402A (en) Pyridylmethylenepiperazine derivatives and uses thereof
CN109988169B (en) Octahydropyrrolo [3,4-c ] pyrrole derivatives and uses thereof
KR20230141787A (en) pyrazolamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15789441

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15789441

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1