MXPA02006223A - Derivados de fenilpiperazina sustituida, su preparcion y uso. - Google Patents

Derivados de fenilpiperazina sustituida, su preparcion y uso.

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Abstract

La presente invencion suministra compuestos de la formula: (ver formula) en la cual R1- R8, X, Y, Z, n y m se definieron en la solicitud. Los compuestos de la invencion tienen afinidad por el receptor 5-HT1A.

Description

DERIVADOS DE FENILPIPERAZINA SUSTITUIDA, SU PREPARACIÓN Y USO La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilpiperazina sustituida que se unen de un modo potente al receptor 5-HT1A, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos . Muchos de los compuestos de la invención también son potentes inhibidores de recaptación de la serotonina y/o ligandos D3/D4 y, por lo tanto, se consideran parcialmente útiles para el tratamiento de depresión y psicosis. Técnica previa Los estudios clínicos y farmacológicos han demostrado que los agonistas de 5-HT1A y los agonistas parciales son útiles en el tratamiento de un rango de trastornos afectivos como el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del pánico, trastorno obsesivo compulsivo, depresión y agresión. Se ha informado, además, que los ligandos de 5-HT1A pueden ser útiles en el tratamiento de la isquemia. Una visión general de los antagonistas de 5-HT1A y los objetivos terapéuticos potenciales que se han propuesto para estos antagonistas se basaron en los datos preclinicos y Schechter et al., presentaron datos clínicos en Serotonin, 1997, Vol. 2, Edición 7, Se afirma que los ^^^ - — —-*"**'- antagonistas de 5-HT1A pueden ser útiles en el tratamiento de la esquizofrenia, la demencia senil, la demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer, y en combinación con antidepresivos SSRI que también son útiles en el tratamiento de la depresión. Los inhibidores de recaptación de 5-HT son drogas antidepresivas conocidas y son útiles para el tratamiento de los trastornos asociados con el pánico y la fobia social . Se ha evaluado el efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la recaptación de serotonina y un antagonista del receptor de 5-HT1A en gran cantidad de estudios (Innis, R. B. et al., Eur. J. Pharmacol . , 1987, 143, p. 1095 - 204 y Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol . , 1995, 115, p 1064 - 1070, Blier, P. et al., Trends in Pharmacol . Sci ence, 1994, 15, 220). En estos estudios se descubrió que los antagonistas del receptor de 5-HT1A abolirían el freno inicial en la transmisión neurológica por 5-HT inducida por los inhibidores de recaptación de la serotonina y, por lo tanto, producirían un aumento inmediato en la transmisión de 5-HT y un rápido inicio de la acción terapéutica. Los receptores D4 de la dopamina pertenecen a la subfamilia de los receptores D2 de la dopamina, que se considera responsable de los efectos antipsicóticos de los u já-nt i á** .*»** »**..< ., — -'-mnMpuii neurolépticos . Se sabe que los efectos colaterales de las drogas neurolépticas, que principalmente muestran su efecto mediante el antagonismo de los receptores D2, se deben al antagonismo del receptor D2 en las regiones estriadas del cerebro. Sin embargo, los receptores D4 de la dopamina están ubicados principalmente en áreas del cerebro que no son estriadas, lo que sugiere que los antagonistas del receptor D4 de la dopamina carecen de efectos colaterales. Un ejemplo de esto es la clozapina antipsicótica, que muestra una afinidad más elevada para los receptores D4 que D:, y carece de efectos colaterales extrapiramidales (Van Tol et al. Na ture 1991, 350, 610; Hadley Medi cinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 y Sanner Exp . Opin, Ther,, Pa tents 1998, 8, 383-393) . Un número de ligandos D4, que se postularon como antagonistas selectivos del receptor de D4 (L-745, 879 y U-101958) han demostrado poseer un potencial antipsicótico (Mansbach et al. Psychopharmacol ogy 1998, 135, 194-200) . Sin embargo, en varios estudios de eficacia in vi tro se ha reportado recientemente que estos compuestos son agonistas parciales del receptor de D4 (Gazi et al., Br . J. Pharmacol . 1998, 124, 889-896 y Gazi et al., Br . J. Pharmacol . 1999, 128, 613-620) . Además, se ha demostrado que la clozapina, que es un antipsicótico efectivo, es un antagonista silencioso (Gazi et al . , Br . J. Pharmacol . 1999, 128, 613- . 0¿É^^&m 620) . En consecuencia, los ligandos de D4, que son agonistas o antagonistas parciales del receptor de D4, pueden tener efectos beneficiosos contra las psicosis. 5 Los antagonistas D4 de la dopamina pueden, además, ser útiles para el tratamiento de déficit cognitivo (Jentsch et al., Psychopharmacology 1999, 142, 78-84) . Se ha sugerido, además, que los antagonistas D4 de la dopamina pueden ser útiles para reducir la discinesia 10 que ocurre como resultado del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-dopa (Tahar et al. Eur. J. Pharmacol . 2000, 399, 183-186) . Los receptores D3 de la dopamina también pertenecen a la subfamilia de receptores D2 de la dopamina, 15 y están ubicados, de preferencia, en las regiones limbicas del cerebro (Sokiloff et al., Na ture, 1990, 347, 146-151), como el nucleus accumbens, donde se ha asociado el bloqueo del receptor de la dopamina con la actividad antipsicótica ( illner Int . Clinical Psychopharmacology, 1997, 12, 297- 20 308) . Además, se ha reportado una elevación del nivel de los receptores D3 en la parte limbica de los cerebros esquizofrénicos (Gurevich et al. Arch . Gen . Psychia try 1997, 54, 225-32) . Por lo tanto, los antagonistas del receptor D3 pueden ofrecer el potencial para una terapia 25 antipsicótica efectiva, que no tiene los efectos colaterales extrapiramidales de las drogas antipsicóticas clásicas, que muestran principalmente su efecto mediante el bloqueo de los receptores D2 (Shafer et al., Psychopharmacology 1998, 135, 1-16; Schwartz et al. Brain Research Revi ews 2000 31 , 277-287) . Más aún, el bloqueo del receptor D3 da como resultado una leve estimulación de la corteza prefrontal (Merchant et al. Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570), que podria ser beneficiosa contra los síntomas negativos y los déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia.
Además, los antagonistas D3 de la dopamina pueden revertir el EPS inducido por el antagonista D2 (Millan et al. Eur . J. Pharmacol . 1997, 321 , R7-R9) y no provocar ningún cambio en la prolactina (Reavill et al. J. Pharmacol . Exp . Ther. 2000, 294, 1154-1165) . En consecuencia, las propiedades como antagonista D3 de una droga antipsicótica podria reducir los síntomas negativos y los déficits cognitivos y brindar como resultado un perfil mejorado de efectos colaterales con respecto a EPS y a los cambios hormonales. Los antagonistas D^ de la dopamina también se han considerado relevantes en el tratamiento de la esquizofrenia (Wustow et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404) . De acuerdo con lo expuesto, se cree que los agentes que actúan sobre el receptor de 5-HTls, tanto ¿^t-M. ., jnittt &£^|^j&^|&|k agonistas como antagonistas, son de uso potencial en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos y que son muy deseados. Además, los antagonistas que a la vez tienen una actividad potente de inhibición de la recaptación de la serotonina y/o actividad de D4 y/o D3 pueden ser de particular utilidad para el tratamiento de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos. Se describieron con anterioridad compuestos de estructura similar a los compuestos de la presente invención. Los derivados de tiofeno se describieron en la WO 9902516 como ligandos para el receptor de 5-HT1A. La WO 9726252 describe derivados de piperacinilo como insecticidas . La WO 9514004 describe derivados sustituidos de alquila ino-indol como derivados de 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D. Se ha descubierto que los compuestos de una determinada clase de derivados de fenilpiperazina se unen al receptor de 5-HT1A con afinidades elevadas. Además, se ha descubierto que muchos de estos compuestos tienen otras propiedades altamente beneficiosas como, por ejemplo, una potente actividad de inhibición de la recaptación de la serotonina y/o afinidad por el receptor D4 y/o D3. La Invención De acuerdo con lo expuesto, la presente invención se refiere a compuestos nuevos de la Fórmula general I en la cual Z representa NH, NR' ' ' , 0 o S; R' ' ' representa hidrógeno, alquilo de C1_6; R7 y R8 representan en forma independiente hidrógeno, halógeno, alquilo de cicloalquilo de C3_8, CN, CF3 o alcoxi de C!_6; o R7 y R8 juntos forman un arilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos fusionado con el anillo de benceno; Y representa N, C o CH; la linea de puntos representa un enlace opcional; R6 y R6' representan H o alquilo de C^; X representa -O- o -S- n es 2, 3, 4 o 5; m es 2 o 3; R1, R2, R3, R4 y R£ se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?.b, alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de C3.8, arilo, hidroxi, hidroxialquilo de Cx.6, alcoxi de C^g, cicloalcoxi de C3.8, alquilsulfañilo de Cx-5, acilo, NR^R13 rt n ií liiiirtTliiii i T I lÉlilf ?triayiM^iM^¡yiIM^ÍM^lMa^^^¡M^M^ ^^^^^^M^ |^ ^ donde R9 y R10 representan en forma independiente hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C_.b, cicloalquilo de C3.ß, o arilo; o R9 y R10junto con el hidrógeno al cual están unidos forman un 1-morfilinilo, 1-piperidinilo, 1-homopiperidinilo, 1-piperacinilo, 1-ho opiperacinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolilo, o pirazolilo, donde todos pueden, además, estar sustituidos con alquilo de C1_6; o dos sustituyentes adyacentes de R^R5 juntos forman un anillo unido al anillo de fenilo seleccionado del grupo de donde W es O o S, INCRUSTAR y R' y R" son hidrógeno o alquilo de Z^,' Los compuestos de la invención tienen afinidad por el receptor de 5-HT1A. De acuerdo con esto, la invención suministra: Una composición como se definió anteriormente como un medicamento. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la Fórmula I como se la definió anteriormente o su sal de adición acida o prodroga m.wÉMrt.miMiníífcífiít^ aceptable para uso farmacéutico en una cantidad terapéuticamente efectiva y en combinación con uno o más vehículos o diluyentes aceptables para uso farmacéutico. La presente invención suministra el uso de un compuesto de la Fórmula I como se definió con anterioridad o una sal de adición acida o prodroga para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente. La invención suministra un método para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los humanos, provocados por anormalidades en el sistema de serotonina del sistema nervioso central que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, como se definió anteriormente. Los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento de trastornos afectivos, como la depresión, el trastorno de la ansiedad generalizada, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivos compulsivos, la fobia social, y los trastornos en la alimentación, la psicosis y los trastornos neurológicos como isquemia y demencia senil. Descripción Detallada de la Invención Una realización preferida de la invención es el compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente donde Z es NH y el indol resultante está conectado en la posición 3; Otra realización preferida de la invención es el compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente donde R7 y R8 se seleccionan en forma independiente de un hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-b o R" y R8 juntos forman un anillo de piridilo fusionado; Otra realización preferida de la invención es el compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente donde n es 2, 3 o 4; Otra realización preferida de la invención es el compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente donde m es 2; Otra realización preferida de la invención es el compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente donde Y es N; Otra realización preferida de la invención es el compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente donde R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, alcoxi, NR3R4 donde R3 y R4 representan en forma independiente hidrógeno, alquilo de C^ ¿ ; o R3 y R4 juntos forman un 1-morfolino; o dos adyacentes de R1, R2, R3, R4 y R5 juntos forman un anillo fusionado que consiste de: -0-CH2-0-, -0-CH2- CH2-0-, o . .^MÍ*****^ ***^ ^.* .,J,..^., ...... -rt rr??r - li - iiifiiÉHriBi iiiTiriiTiMB^ ^i Liliiiii CH2- CH2- CH2-; Otra realización preferida de la invención es el compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente donde uno o dos de R1, R2, R3, R" y R5 no son hidrógeno; La realización más preferida de la invención es el compuesto de acuerdo con la fórmula I como se definió anteriormente, donde el compuesto es: 1-{1- [3- (dimetilamino) fenoxilfenil } -4- [2- (1H-indol-3-il) etil] piperazina; 1- [1- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [2- (1H-indol-3-il) etil]piperazina; 1- { 1- [ 3- (dimetilamino) fenoxilfenil }-4- [3- (1H-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [1- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (1H-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- ( 6-cloro-1H-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- ( 5-fluoro-1H-indol-3-il) propil] piperazina; l-[2- (1, 4-benzodioxan-6-iloxi) fenil] -4- [3- (1H-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (6-cloro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; tiA**^**~ ,*. **, -..*... - ? ? » J--.^. J» --Ji-Jitt>M,ri«.^ ..^^A^SfeM^.i..<^|t| ^í^ I 1- [2- (1, 4-benzodioxan-6-iloxi) fenil] -4- [3- ( 6-cloro-1H-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2-metoxifenox?) fenil] -4- [3- (6-cloro-1H-indol-3-il) propil ] piperazina; 1- [2- (3-metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (6-cloro-lH-indol-3-il) propil] piperazma; 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (1H-indol-3-il) propi1] piperazina; 1- (2-fenoxifenil) -4- [4- (lH-indol-3-il) butil]piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [4- (1H-indol-3-il) butil] piperazina; 1- [2- (2-metoxi fenoxi) fenil] -4-[2-(6-cloro-lH-indol-3-il) etil]piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [2- (6-cloro-1H-indol-3-il) etil] piperazina; 1- [2- (3- (dimeti lami o) fenoxi) fenil] -4- [2- (6-cloro-lH-indol-3-il) etil] piperazina; 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [4- ( 1H-indo1-3-il) butil]piperazina; 1- [2- (4-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (lH-indol-3-il) propil ]piperazina; 1- [2- (3- (dimetilamino) fenoxi) fenil] -4- [4- (1H-indol-3-il) butil] piperazina; ^^^^^^..--^^-^^^.^.^.?^a^^^,^aM.At .1 1- (2- fenoxi fenil) -4- [2- ( 6-cloro-lH-indo1-3- il) etil] piperazina; 1- [2- (1, 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- (2- fenoxi fenil) -4- [3- ( 5-metil- 1H- indol- 3- il) propil] pipe azina; 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-cloro-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-bromo-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- (lH-indol-3- il) propil] piperazina; 1- (2- fenoxi fenil) -4- [3- ( 5-fluoro- 1H-indol-3- il ) propil] piperazina; 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- ( 5-bromo- 1H-indol-3- il) propil] piperazina; 1- [2- (2, 6-dimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-bromo-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3- (dimetilamino) fenoxi) fenil] -4- [3- ( 5- metil-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- (2- fenoxi fenil) -4- [3- ( 5-cloro-lH-indol-3- il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- metil-lH-indol-3-il) propil] piperazina; l-[2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- ( 5-fluoro-1H- indol-3-il ) propil] piperazina; 1- [2- (2-metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (7-cloro- 1H- indol-3-il) propil] piperazma; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzoodioxolan5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- yodo-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- (2- fenoxi fenil) -4- [3- ( 7-cloro-lH-indol-3- il) propil]piperazina; 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3- il) propil] piperazina; 1- [2- (2-metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (7-bromo- 1H- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- ( 3- (dimetilamino) fenoxi) fenil] -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-yodo-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- cloro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2, 6-dimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-cloro-lH- indol-3-il) propil] piperazina; l-[2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (1H- pirrolo[3,2-h] quinolin-3-il) propil] piperazina; l-[2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5, 7-difluoro- lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- ( 5-yodo-lH-indol-3-?l ) propil] piperazina; l-[2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (lH-pirrolo [3, 2- h] quinolin-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (lH-pirrolo [3, 2- h] quinolin-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- metil-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2, 6-dimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-metil-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (lH-indol-3-il) propil] piperazina; l-[2- (1, 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (1H- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- bromo-lH-indol-3-il) propil] piperazina; l-{2- [3- (morfolin-4-il) fenoxi] fenil} -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3-metoxifenoxi) fenil] -4-[3-(5-cloro-lH- mdol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3-etoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5-met?l-lH- indol-3-il) propil] piperazina; l-[2- (2, 6-dimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-yodo-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3- (diet i lamino) fenoxi) fenil] -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2, 6-dimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-fluoro- lH-indol-3-il) propil] piperazina; l-{2- [3- (morfolin-4-il) fenoxi] fenil} -4- [3- (5- bromo-lH-indol-3-il) propil] piperazina; l-{2- [3- (morfolin-4-il) fenoxi] fenil}-4-[3-(5- cloro-lH-indol-3-il) propil ] piperazina; l-{2-[3- (morfolin-4-il) fenoxi] fenil} -4- [3- (5- yodo-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- ( 7-fluoro-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- (5, 7-dimetil-lH-indol-3- il ) propil] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (7- bro o-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3, 4, 5-trimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-bromo- lH-indol-3-il) propil] piperazina . Algunos de los compuestos de la fórmula general I pueden existir como isómeros ópticos y los isómeros ópticos también se incluyen en la invención. El término alquilo de C_6 se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a seis átomos de carbono inclusive, como metilo, etilo, 1-propilo, l- J*fcd>.8la¿tAáto ..t^?ttat->.j:- . *.**- > a^?íiaat—J-*Afc«.«.^.-tei«MÉa¿««ias*.j. aA •« •^¡A^»*?..^ís^ . írá?*Á.íi,?^ 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-prop?lo . De un modo similar, alquenilo de C2_5 y alquinilo de C2.6, respectivamente, designan grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, inclusive y los grupos tienen por lo menos un doble enlace o un triple enlace, respectivamente; Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término cicloalquilo de C3_8 designa un carbociclo monociclico o biciclico que tiene de tres a ocho átomos C, como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Las realizaciones preferidas son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo. Los términos alcoxi de alquilsulfañilo de i-g, cicloalcoxi de C3.8, designan grupos en los cuales el grupo alquilo es alquilo de C1-6, como se definió anteriormente . Acilo significa CHO y -CO-alquilo donde el grupo alquilo es alquilo de C1.6/ como se definió anteriormente. Los anillos de 5 o 6 elementos que son arilo o heteroarilo designan grupos como fenilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, tienilo; Las sales orgánicas de adición acida que sirven de ejemplo de acuerdo con la invención son aquellas con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succinico, ,...-.^-^.>-te,^ j&aÉ . t¿ ,*...i oxálico, bis-metilensalicilico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmitico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, y teofilinacético, como también las 8- haloeteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina . Las sales inorgánicas de adición ácido de acuerdo con la invención son aquellas con ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico. Las sales de adición acida de la invención son, de preferencia, sales aceptables para uso farmacéutico formadas con ácidos no tóxicos. Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas como también en formas solvatadas con solventes aceptables para uso farmacéutico como el agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invención. Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales y dichos compuestos existen en la forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros) . La invención incluye todos estos isómeros y cualquier mezcla de ellos, incluyendo las mezclas racémicas . Las formas racémicas pueden descomponerse en las Ítk*l? *i..¿ ]p Í[**-H,*l* «tito.- .-si_AiI antipodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, por la separación con sus sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto de amina ópticamente activo mediante el tratamiento con una base. Otro método para descomponer los racematos en antipodas ópticas se basa en la cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden, por lo tanto, descomponerse en sus antipodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de las sales d- o 1- (tartratos, mandelatos o alcanforsulfonato) por ejemplo. Los compuestos de la presente invención pueden descomponerse, además, mediante la formación de derivados diateroméricos . Se pueden utilizar los métodos adicionales para la descomposición de isómeros ópticos, conocidos por las personas con experiencia en el arte. Dichos métodos incluyen aquellos que describen J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) . Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden prepararse mediante uno de los siguientes métodos que comprenden: a) la reacción de una amina secundaria que tiene la fórmula Oí donde R^R6' , X, Y y m son como se los definió anteriormente con un agente alquilante que tiene la fórmula general: y R7, R8, Z y n son como se los definió anteriormente y G es un grupo saliente apropiado como halógeno, mesilato o tosilato; b) la reacción de un compuesto de la fórmula: v donde R^R6' , X, Y, n y m son como se los definió anteriormente y Q(OH)2 es un diol como etilenglicol o propilenglicol sustituidos o un diol unido a un polímero; con una hidracina que tiene la fórmula: V c) la reducción de una amida de la fórmula VI en la cual Z, R--R8, X, Y, n y m son como se los definió anteriormente. d) la reducción de una amida de la fórmula V?l en la cual R1-R8, Y, X y m son como se los definió anteriormente . Las alquilaciones de acuerdo con el método a se realizan, en general, hirviendo los reactivos bajo reflujo o calentándolos a una temperatura fija en un solvente apropiado como acetona, acetonitrilo, cetona metílica de isobutilo, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o l-metil-2-pirrolidinona en presencia de una base como trietilamina o carbonato de potasio, y en forma opcional una cantidad catalítica de yoduro de potasio. 1) VB if. Ul t? ?-? •jy «? fÍ ?8aa»» «Ahí,-s.-^..,^^^íaM¿1>«» Las aminas secundarias de la fórmula III se preparan mediante la secuencia de reacción que se definió anteriormente. Se somete a reacción 2-fluoro-nitrobenceno con un nucleófilo de la fórmula VIII en un solvente aprótico como N, N-dimetilformamida con el uso de base orgánica o inorgánica a una temperatura elevada. Luego de la reducción del compuesto nitro intermediario IX con el uso de condiciones estándar como hidrogenación catalizada con paladio o hierro en solventes ácidos, el derivado de 10 anilina X se transformó en la amina secundaria deseada de la fórmula III. La formación de la piperazina se realizó tanto por reacción con bis (2-cloroetil) amina, clorhidrato a una temperatura elevada o en una síntesis de múltiples pasos de acuerdo con los procedimientos publicados (Kruse 15 et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303-309).
XV En forma alternativa, las aminas secundarias de la fórmula III se preparan mediante el uso de diaminas cíclicas mono sustituidas de la fórmula XII como intermediario de síntesis clave. El sustituyente R es un grupo protector apropiado como un grupo etoxi, metoxi o 2- metil-2-propiloxi-carbonilo o un grupo bencilo, o un soporte sólido apropiado como una resina de Merrifield o un grupo carbamato con soporte sólido como la el enlace de carbamato con base de resina de ang (Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678). Las diaminas cíclicas mono sustituidas de la fórmula XII se preparan a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles o mediante 'métodos obvios para el químico especializado en el arte.
La diamina cíclica mono sustituida de la fórmula XII se somete a reacción con hexafluorofosfato de ?5- 1, 2diclorobencen-?6-ciclopentadienil hierro (II) a una temperatura elevada en un solvente aprótico como tetrahidrofurano anhidro mediante el uso de una base apropiada como carbonato de potasio. El hexafluorofosfato de ?6-l, 2-diclorobencen-r?6-ciclopentadienil hierro (II) se prepara en forma análoga con los procedimientos de la literatura (Pearson y Gelormani, J. Org. Chem. 1994, 59, 4561-4570) . El derivado monoclorado de la fórmula XIII formado de este modo se somete a reacción posteriormente con un nucleófilo de la fórmula VIII en un solvente como tetrahidrofurano, tanto mediante el uso de una base apropiada como carbonato de potasio, como mediante la desprotonación del nucleófilo de la fórmula VIII con el uso de una base como hidruro de sodio antes de la reacción. La descomposición del complejo, realizada de acuerdo con los procedimientos de la literatura (Pearson et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305) , seguida de la desprotección mediante métodos que resultan obvios para el químico con experiencia en el arte, o la disociación del soporte sólido de acuerdo con los procedimientos de la literatura (Zaragoza, Tetrahedron Lett . , 1995, 38, 2915-2918) produjo las aminas secundarias deseadas de la fórmula III, correspondientes a las aminas secundarias de la fórmula XV, R = H. Los nucleófilos de la fórmula VIII se encuentran disponibles en el mercado, preparados mediante métodos que son obvios para el químico con experiencia en el arte o de acuerdo con los procedimientos de la literatura (Guillaumet y Retan, J. Heterocyclic Chem., 26, 196-196, 1989) . Los agentes alquilantes de la fórmula se preparan de acuerdo con los procedimientos de la literatura (J. Med. Chem. 1983, 26, 1470-1477, Brodfuehrer et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9192-9202, Anelli, et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562, Brodfuehrer et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9192-9202) o mediante métodos que resultan obvios para el químico que tiene experiencia en el arte. La formación de indol de acuerdo con el método b se realiza mediante la reacción de los acétales de la fórmula IV con las arilhidracinas de la fórmula V, lo que da como resultado las correspondientes hidrazonas, que posteriormente se convierten en Índoles por medio de la síntesis de indol de Fischer. La secuencia de la síntesis se realiza, de preferencia, como un procedimiento de un solo recipiente, con el uso de catalizadores de ácido de Lewis, de preferencia, cloruro de zinc o trifluoruro de boro, o ácidos próticos, de preferencia, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, en un solvente apropiado como ácido acético o etanol a una temperatura elevada. Los acétales de la fórmula IV se preparan mediante la secuencia de reacción 2) que se definió anteriormente con el uso de las diaminas cíclicas mono sustituidas de la fórmula XII en la cual 0% o como intermediarios de síntesis clave. Los intermediarios de síntesis clave de la fórmula XII se preparan por la alquilación de las diaminas cíclicas de la fórmula XI con los acétales de la fórmula O Oi (CH2)lí < ]Q XVI con el uso de las condiciones que se describieron con anterioridad para el método a. Los acétales unidos al polímero de la fórmula XVI se preparan mediante la reacción de los aldehidos de la fórmula G- (CH2) n+1-CHO con 2, 2-d?metil-l, 3-dioxolan-4-?l- metoximetil poliestireno en un solvente apropiado como tolueno, con el uso de ácido p-toluensulfónico como catalizador a temperatura elevada. Se prepararon 4- clorobutanal, 5-cloropentanal y 6-clorohexanal en forma análoga con el método descrito por Normant et al., Tetrahedron 1994, 50 (40), 11665. Las reducciones de acuerdo con el Método c y d se realizan, en general, mediante el uso de LiAlH4, A1H3 o diborano en un solvente inerte, como tetrahidrofurano, dioxano, o éter de dietilo a temperatura ambiente o a una temperatura levemente elevada. Las amidas de la fórmula VI se preparan a partir de las aminas secundarias de la fórmula III y ácido indol-3-ilalquilcarboxílico sustituido o cloruros de ácido carboxílico mediante métodos que resultan obvios para el químico con experiencia en el arte. Las amidas de la fórmula VII se preparan a partir de índoles 3-no sustituidos y aminas secundarias de la fórmula III de acuerdo con los procedimientos de múltiples pasos que se describen en la literatura (Nichols et al., Synthesis 1999, 6, 935-938 y Speeter y Anthony, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208-6210) . Ejemplos Todas las reacciones se realizaron bajo presión positiva de nitrógeno. Se determinaron los puntos de fusión en un aparato Büchi SMP-20 y no se corrigieron. Los datos analíticos de LC-MS se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fuente de Aspersión Iónica y el sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC . Las condiciones de LC (50 X .6 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de 5µm) fueron la elución linear del gradiente con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0.05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0.03) en 7 min a 2 ml/min. Para los compuestos 3c, 3e, 3f, y 31, las condiciones de LC ( aters Symmetry, 10 x 4.6 mmm, C18 3.5- *^*** ¿**t**^í*?*í%kií^^,_.?. ,. .*„***** ,** .AAlltl,.,,. tamaño de partícula) fueron la elución linear del gradiente con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0.05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0.03) en 4 min a 2 ml/min. Se determinó la pureza mediante integración del espectro UV (254 nm) . Los tiempos de retención R*. se expresaron en minutos. La separación preparatoria de LC-MS se realizó en el mismo instrumento. Las condiciones de LC (50 X 20 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de 5 µm) fueron la elución linear del gradiente con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0.05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0.03) en 7 min a 22.7 ml/min. La recolección de las fracciones se realizó mediante detección de MS de "flujo split" Los espectros de lK NMR se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250.13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Como solventes se utilizaron cloroformo deuterado (99.8% D) o dimetil sulfóxido (99.9% D) . Se utilizó TMS como estándar de referencia interna. Los valores de variación química se expresan en valores ppm. Se utilizaron las siguientes abreviaturas para lograr la multiplicidad de las señales de NMR: s = singleto, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuarteto, tt = triplete de tripletes, m = multiplete y b = singleto amplio. Por lo general, se omiten las señales de NMR correspondientes a los protones ácidos . El contenido de agua en los compuestos cristalinos se determinó mediante titulación por Karl Fischer . Los procedimientos de trabajo estándar se refieren a la extracción con el solvente orgánico indicado de las soluciones acuosas apropiadas, el secado de los extractos combinados (MgS04 anhidro o Na2S04) , el filtrado y la evaporación del solvente al vacío. Para la cromatografía en columna, se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla ASTM de 230-400. Para la cromatografía de intercambio iónico, se utilizó el siguiente material: columnas SCX (1 g) de Varían Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Antes del uso, se acondicionaron previamente las columnas SCX con una solución al 10% de ácido acético en metanol 3 mL) . Para la cromatografía de fase inversa, se utilizó el siguiente material: columnas C-18 (1 g) de Varían Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220508. Antes del uso, se pre- acondicionaron las columnas C-18 con metanol (3 ml) y agua (3 ml) . Para la descomposición de complejos mediante irradiación, se utilizó una fuente de luz ultravioleta (300 W) de Philipps. Ejemplo 1 .1.iiM^--»h,. - É 1 iri ¡i -iMíiiitlÉliT1 >J- .-« ^ *y^»- l - { l - [3 - (dimetil amino) f enoxilf enil } -4 - [2 - (1H- indol -3-il) etil jpiperazina , oxalato (la) Se disolvió l-cloro-2-nitrobenceno (15.0 g) , 3- (di etilamino) fenol (13.0 g) e hidróxido de potasio (11.8 g) en N, -dimetilformamida (350 ml) y se hirvió a reflujo durante 18 horas. Luego se dejó enfriar la reacción, y se vertió en agua, y se trabajó mediante procedimientos estándar con el uso de acetato de etilo. Se purificó el producto crudo por cromatografía con gel de sílice (heptano: acetato de etilo: trietilamina/ 80:10:10). Se disolvió el intermediario de síntesis puro en una mezcla de etanol (200 ml) y ácido acético (20 ml ) . Luego de la adición de Pd/C (5%, 4.5 g) , se agitó la mezcla de la reacción bajo atmósfera de hidrógeno (3 bar) durante 3 horas. Se filtró la mezcla de la reacción y luego de neutralizar se trabajó mediante un procedimiento estándar con el uso de acetato de etilo, lo que produjo anilina pura (11.2 g) . La anilina cruda, clorhidrato de bis- ( 2- cloroetil) amina (8.6 g) y clorobenceno (200 ml) se hirvió bajo reflujo durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se evaporaron los solventes volátiles al vacio para obtener 1- { [3- (dimetilamino) fenoxi] fenil }piperazina (18.6 g) . Se calentó una solución de piperazina cruda, bicarbonato de di-terc-butilo (32 g) y carbonato de potasio (68 g) en * u* »*Ée .* ...... ** ?.. ....A..Í,? .. *..»_„,.. — m MÉi-hílIftii irt-Bfr-frrt--h-t 11 8»»-^-»-- — -^>^^—»^-aA.^^. ******** ¿t i jl . «a ****-» tetrahidrofurano : agíiir 1:1, a 50°C durante 18 horas. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa de agua con acetato de etilo. Las fases orgánicas obtenidas se trabajaron mediante procedimientos estándar seguidos de purificación por cromatografía con gel de sílice (heptano: acetato de etilo/ 8:2) lo que produjo 1- { [3-dimetil) fenoxi] fenil }piperazina pura protegida por BOC (9.4 g) . Se agitó a temperatura ambiente una solución del derivado BOC en una mezcla de THF seco (30 ml) y ácido trifluoroacético (30 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporaron los solventes volátiles in vacuo y se agregaron acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso 1N. Se obtuvo la fase orgánica y se trabajó mediante procedimientos estándar por lo que se obtuvo 1- { [3- (dimetilamino) fenoxilfenil }-4- [2- ( lH-indol-3-il) etil] piperazina (6.0 g) . Se hirvió una mezcla de una parte de piperazina pura (1.37 g) 3- (2- bromoetil) -lH-indol (1.0 g) , carbonato de potasio (2.2 g) , yoduro de potasio (cat.) y metil isoutil cetona bajo reflujo durante 24 horas. Se enfrió la mezcla hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró, y se evaporaron los solventes in vacuo para producir un aceite que se purificó por cromatografía con gel de sílice (heptano: acetato de etilo: trietilamina/ 26:70:4) para producir el compuesto del título como un aceite. El compuesto del título se cristalizó como su oxalato a partir de acetona (1.27 g) . Pf 210 - 203 °C. !H NMR/250 MHz (DMSO-d6) : 2.85 (s, 6H) - 3.00-3.35 (m, 12H; 6.15 (d, 1H) ; 6.35 (s, 1H) ; 6.45 (d, 1H) - 6.85 (d, 1H) ; 6.95-7.15 (m, 6H) ; 7.20 (s, 1H) - 7.35 (d, 1H) ; 7.55 (d, 1H) ; 10.90 (s, 1H) . MS : m/z: 441 (MH+) , 144. Cálculo Analítico para C28H32N40: C, 67.89; H, 6.47; N, 10.56, Encontrado C, 67.34; H, 6.59; N, 10.30. Los siguientes compuestos se prepararon mediante el mismo método general: oxalato de 1 - [2- (1 f 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil ] -4 - [2- (lH-indol -3-il ) etíl Jpiperazina (Ib). Punto de fusión 221-228 "C.^H NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 3.00-3.35 (m, 12H) ; 6.00 (s, 2H) ; 6.40 (dd, 1H) ; 6.65 (d, 1H) - 6.80-6.90 (m, 2H) ; 6.95-7.15 (m, 5H) - 7.20 (d, 1H) ; 7.35 (d, 1H) ; 7.55 (d, 1H) ; 10.90 (s, 1H) . MS : m/z: 443 (MH+) , 311, 131. Cálculo Analítico para C27H27N303: C, 65.10; H, 5.54; N, 7.86. Encontrado C, 64.86; H, 5.55 N, 7.60. Ejemplo 2 l - [2 - [3 - (dime ti l ami no) fenoxi ] feni l ] ~ 4 - [3 - (1H- indol -3-il)propil ]piperazina (2a) . A una suspensión de hidruro doble de aluminio y litio (8.0 g) en tetrahidrofurano (500 ml ) se agregó una solución de ácido 3-indolpropiónico (20 g) en tetrahidrofurano (100 ml) incorporado por goteo. Se agitó iftftrf éá?ttfuii?~í ~** ffln - 1 1- iü-Üt ¡liiÜitl " ^¿^^'-^ -^^^.^^.^»^^ »^^^^, »^A^«. : '••*• 2 * > A^-^-^- la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente y se enfrió posteriormente hasta alcanzar los 5 °C. Luego del agregado secuencial de agua (16 ml) , hidróxido de sodio acuoso al 15% (8.0 ml) y agua (40 ml) , se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y se filtró. La evaporación de los solventes volátiles suministró 3- (lH-indol-3-il) propanol (19.1 g) como un aceite. Se disolvieron 3- ( lH-indol-3-il) propanol (18.6 g) y tetrabromuro de carbono (42.1 g) en acetonitrilo (1 L) y se enfriaron hasta alcanzar los 0°C y se agregó trifenilfosfina (30.7 g) en porciones pequeñas. Se agitó la reacción durante un adicional de 3 horas a temperatura ' ambiente, los solventes volátiles se evaporaron in vacuo y el aceite restante se purificó por cromatografía con gel de sílice (heptano: acetato de etilo/ 2:1) para producir 3- (3- bromopropil) -lH-indol (25.6 g) . Este intermediario de síntesis se acopló a los grupos funcionales de piperazina mediante el método que se describió en el Ejemplo 1 para obtener el aislado como un sólido amorfo. lH NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 1.80 (q, 2H) ; 2.25 -2.40 (m, 6H) ; 2.65 (s 2H) ; 2.85 (s, 6H) ; 3.05 (m, 4H) ; 6.10 (dd, 1H) ; 6.30 (t, 1H) ; 6.45 (dd, 1H) , 6.80-7.10 (m, 8H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 10.70 (b, 1H) , MS : m/z: 455 (MH+), 295, 239, 201, 130.
Los siguientes compuestos se prepararon de en forma análoga: oxalato de 1- [2- (1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (lH-indol-3-il)propil]piperazina (2b) . Punto de fusión 156-162 °C. lE NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 1.80 (q, 2H) ; 2.25-2.40 (m, 6H) ; 2.70 (t, 2H) ; 3.05 (m, 4H) - 6.00 (s, 2H) ; 6.35 (dd, 1H) ; 6.55 (d, 1H) , 6.85 (d, 2H) , 6.90-7.15 (m, 6H) , 7.30 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 10.75 (s, 1H) . MS : m/z: 456 (MH+), 297, 201, 130. Cálculo analítico para C:8H29N303: C, 73.28; H, 6.43; N, 9.23, Encontrado C, 73.28; H, 6.45; N, 9.00. Clorhidrato de 1- [2- (1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (6-cloro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, (2c) . Pf: 165 °C (descomposición) . TH NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 2.08 (m, 2H) , 2.73 (t, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.15 (m, 4H) ; 3.55 (t, 4H) ; 6.00 (s, 2H) ; 6.40 (d, 1H) ; 6.65 (s, 1H) ; 6.80 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) ; 7.00 (m, 2H) - 7.05 (m, 2H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.38 (s, 1H) , 7.55 (dd, 1H) ; 10.45 (s, 1H) , 11.00 (s, 1H) . MS (m/z) : 490 (MH+) . Cálculo analítico para C2aH30Cl3N303: C, 59.73; H, 5.38; N, 7.47, Encontrado C, 59.13; H, 5.36; N, 7.26. Diclorhidrato de 1- [2- (2-metoxi fenoxi) fenil ] -4- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (2d) . Pf: 183- 189 °C. XH NMR (500 Mz, DMS0-d6) : 2.12 (m, 2H) ; 2.73 (t, 2H) ; 3.05-3.25 (m, 6H) ; 3.55 (d, 2H) ; 3.65 (d, 2H) ; 3.75 Í „M**..*........ n f ltf 1B HKn,,, 11, , .., ,., i .¡fff-*-*****.*, -> ¿ít?ÉkMtu**. ***.. „ „...,.,..^.^^a^,......,,, , ^j^^j.^^^^j (s, 3H)- 6.53 (m, 1H) ; 6.88-7.20 (m, 9H) ; 7.27-7.40 (m, 3H) ; 11.05 (s, 2H) . MS (m/z) : 460 (MH+) . Cálculo analítico para C QH,2C12FN302 : C, 63.16; H, 6.06; N, 7.89. Encontrado C, 63.04; H, 6.07; N, 7.88. 5 l-[2- (1 f4-benzodioxan-6-iloxi) fenil] -4- [3- (1H- indol-3-il)propil]piperazina (2e) . XH NMR (250 MHz, CDC1,) : 1.90 (qui, 2H) , 2.40-2.60 (m, 6H) ; 2.79 (t, 2H) - 3.15 (t, 4H)- 4.22 (s, 4H) ; 6.45 (m, 2H) ; 6.77 (d, 1H) - 6.85-7.22 (m, 7H) ; 7.35 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) ; 7.92 (s, 1H) . MS 10 (m/z) : 470 (MH+) . 1- [2- (1 , 4-benzodioxan-5-iloxi ) fenil ] -4- [ 3- (5- fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (2f) . XH NMR (250 MHz, CDC13) : 1.90 (qui, 2H) ; 2.38-2.53 (m, 6H) , 2.73 (t, 2H) , 3.16 (t, 4H) ; 4.26 (s, 4H) , 6.38 (dd, 1H) ; 6.60-6.75 15 (m, 2H) , 6.83-7.10 (m, 6H) ; 7.23-7.30 (m, 3H) 7.92 (s, 1H) . LC/MS (m/z) : 488 (MH+) . R*. = 2.53, Pureza 99.8% 1- [2- (1 , 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil ] -4- [3- (6- cloro-lH-indol-3-il)propil]p?perazina (2g) . ? NMR (250 MHz, CDC13) : 1.90 (qui, 2H) ; 2.35-2.50 ( , 6H) ; 2.75 (t, 2H) ; 20 3.18 (t, 4H) , 4.28 (s, 4H) ; 6.40 (dd, 1H) - 6.60-6.75 (m, 3H) ; 6.80-7.08 (m, 6H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.95 (s, 1H) . LC/MS (m/z) : 504 (MHT) , Rr = 2.60, Pureza 99.6% 1- [2- (l,4-benzod?oxan-6-iloxi) fenil] -4-[3- (6- cloro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (2h) . 2H NMR (250 MHz, 25 CDC13) : 1.90(qui, 2H) , 2.35-2.55 (m, 6H) ; 2.75 (t, 2H) ; 3.15 ÜHÜM "litliiiÜÉiMMilrl t ¡IÉI?IT I I iiMilMMiitlilíilÉAiiiiÉ • .^^^-, ^**^ ,^,,, ....^..^ ,í*í...i..f - -^-^-^ (t, 4H) , 4.23 (s, 4H) ; 6.45 (m, 2H) ; 6.78-6.15 (m, 7H) ; 7.32 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) ; 7.92 (s, 1H) . LC/MS (m/z): 504 (MIT), R. = 2.62, Pureza 99.7% 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (6-cloro-lH- indol-3-íl) propil] piperazina (2i) . 6-Cloro-3-(3-{4-[2- ( 2 -metoxi-fenoxi ) -fenil] - piperazin-l-il}-propil) -lH-indol. XH NMR (250 MHz, CDC13) : 1.90 (qui, 2H) ; 2.35-2.50 (m, 6H) ; 2.73 (t, 2H) ; 3.19 (t, 4H) ; 3.83 (s, 3H) , 6.70-7.08 (m, 10H) ; 7.32 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) ; 7.94 (s, 1H) . LC/MS (m/z): 476 (MH+) , Rt = = 2.59, Pureza 99.8% 1- [2- (3 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (6-cloro-lH- indol-3-il)propil]piperazina (2j). l NMR (250 MHz, CDC13) : 1.89 (qui, 2H) ; 2.33-2.60 ( , 6H) ; 2.73 (t, 2H) ; 3.13 (t, 4H) , 3.75 (s, 3H) , 6.49 (m, 2H) , 6.58 (dd, 1H) ; 6.95-7.20 (m, 7H) , 7.32 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) ; 7.92 (s, 1H) . LC/MS (m/z): 476 (MH+) , Rt - 2.64, Pureza 99.7% Ejemplo 3 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (lH-indol-3-íl) propil ] piperazina (3a) Se suspendió 4- [ (4-nitrofenoxi) carboniloximetil) fenoximetil poliestireno (267.0 g, 235 mmol) en N,N- dimetil formamida seca (2 L) . Se agregaron N-Metilmorfolina (238.0 g, 2.35 mol) y piperazina (102.0 g, 1.17 mol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 hrs. Se filtró hasta eliminar la resina y se lavó con N,N- dimetilformamida (2X1 L) , tetrahidrofurano (2X1 L) , agua (1X500 ml), metanol (2X1 L) , tetrahidrofurano (2X1 L) , metanol (1X1 L) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3X500 ml) se secó in vacuo (25 °C, 36 horas) para producir una resina casi incolora (240 g) . Se suspendió una parte de la resina obtenida (115.1 g, 92 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1.6 L) y hexafluorofosfato de ?6-l, 2diclorobencen-?5-ciclopentadienil hierro (II) (76.0 g, 184 mmol) y luego carbonato de potasio (50.9 g, 368 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 16 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se filtró hasta eliminar la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2X500 ml ) , agua (2X250 ml), tetrahidrofurano (2X500 ml ) , agua (2X250 ml ) , metanol (2X250 ml), diclorometano (2X500 ml), metanol (2X250 ml).
Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3X500 ml) se secó in vacuo (25 °C, 36 horas) para producir una resina de color naranja oscuro (142 g) . A una solución de 2-hidroxianisol (2.2 g, 17.7 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se agregó cuidadosamente hidruro de sodio solo (15.5 mmol) a temperatura ambiente (Precaución: Generación de hidrógeno) . Se agitó la mezcla durante un adicional de 30 min luego de finalizar la generación de hidrógeno. Posteriormente, se agregó una %JáÁááÉ**A??* ,k^-étM^...*J^M^.^¿..^, „ .^a«, .saaiiafcl^..-^..^^ parte de la resina obtenida en el paso anterior (2.8 g, 1.72 mmol) y se agitó la mezcla a 40°C durante 12 horas.
Luego de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró hasta eliminar la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2X50 ml), tetrahidrofurano/agua (1:1) (2X50 ml), N,N-dimetilformamida (2X50 ml), agua (2X50 ml), metanol (3X50 ml), tetrahidrofurano (3X50 ml), y posteriormente con metano y tetrahidrofurano (cada uno 50 ml, 5 ciclos) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3X50 ml) se secó in vacuo (25 °C, 12 horas) . La resina obtenida de este modo (3.0 g, 1.84 mmol) y una solución 0.5 M de 1, 10-fenantrolina en una mezcla de 3:1 con piridina/agua (20 ml) se colocó en un tubo reactor transparente a la luz. Para lograr la descomposición de complejos, la suspensión se pasó por vórtex y se aplicó irradiación con luz visible durante 12 horas. Una característica muy típica del paso de descomposición de complejos es el aspecto de color rojo intenso de la fase líquida durante la irradiación. Se filtró hasta eliminar la resina con metanol (2X25 ml), agua (2X25 ml) , y tetrahidrofurano (3X25 ml) hasta que las soluciones de lavado no mostraron restos de color (5 ciclos) y se repitió el procedimiento de irradiación hasta que la descomposición de complejos estuvo completa (5 ciclos) . Luego de completar la descomposición de complejos, se lavó la resina con diclorometano (3X25 ml ) se secó in vacuo (25 °C, 12 horas) . Se suspendió la resina (aproximadamente 2.5 g, 1.84 mmol) en una mezcla de 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró hasta eliminar la resina y se lavó con metanol (1X5 ml) y diclorometano (1X5 ml). Se combinaron las fases líquidas y se evaporaron los solventes volátiles para producir un aceite de color marrón oscuro (1.5 g) . Se disolvió el aceite en acetonitrilo (10 ml) . A la solución obtenida de este modo se agregó carbonato de potasio (46 mg, 0.33 mmol) y 3- ( 3-bromopropil) -lH-indol (33 mg, 0.14 mmol) y se calentó la mezcla a 70°C durante 12 horas. Se agregó isocianometil poliestireno (250 mg, 0.29 mmol) y se enfrió lentamente la mezcla hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se filtró hasta eliminar la resina y se lavó con metanol (1X2 ml) y diclorometano (1X2 ml) . Las fases líquidas combinadas se evaporaron de los solventes volátiles para producir un aceite de color marrón oscuro. Se purificó el producto crudo por HPLC preparatoria de fase inversa. Posteriormente, se cargó la solución resultante en una columna preacondicionada de intercambio de iones. La columna se lavó con metanol (4 ml) y acetonitrilo (4 ml) , seguido de la elución del producto con una solución 4N de **?„. A.?.?.¿^«..--«.-«-... J^^ ,.t..y,.... ,.^-t.AwA...^^^^..^. ¿j^| | ¿| g^ amonia en metanol (4.5 ml) . La evaporación de los solventes volátiles produjo el compuesto del título 3a como un aceite de color amarillo (66 mg) . LC/MS (m/z) 442 (MH+) , Rt = 4.15, pureza: 93%. Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga : 1- (2-fenoxifenil) -4- [4- (1H- indol -3-il) butil] piperazina (3b): LC/MS (m/z) 426 (MH+) , Rt = 4.36, Pureza: 79 %. l-[2- (1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [4- (1H- indol-3-il)butil]piperazina (3c): LC/MS (m/z) 470 íMH+j , Rt= 2.62, Pureza: 89 %. l-[2- (2-metoxifenox?) fenil ] -4- [2- (6-cloro-lH- indol-3-il) etil]piperazina (3d) : LC/MS (m/z) 462 (MH+) , Rt= 4.35, Pureza: 76 %. 1- [2- (1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [2- (6- cloro-lH-indol-3-il) etil ]piperazina (3e) : LC/MS (m/z) 476 Rt= 2.64, Pureza: 89 %. 1- [2- [3- (dimetilamino) fenoxi] fenil] -4- [2- (6- cloro-lH-indol-3-il) etil] piperazina (3f) : LC/MS (m/z) 475 (MH+) , Rt= 2.32, Pureza: 91 %. 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [4- (lH-indol-3-il) butil ]piperazina (3g) : LC/MS (M/z) 456 (MH+) , Rt= 4.31, Pureza: 90 %. üü^MfctabA lli?a?MillAltei ^^¿^^ 1- [2- (4 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (lH-indol-3-il) propil] piperazina (3h) : LC/MS (m/z) 442 (MH+) , Rt= 4.18, Pureza: 90 %. 1- [2- [ (dimetilamino) fenoxifenil) -4- [4- (1H- indol-3-il)butil]piperazina (3i) : LC/MS (m/z) 469 MH+ , Rt= 2.27, Pureza: 88 %. 1- (2-fenoxifenil) -4- [2- (6-cloro-lH-indol-3~il) etil]piperazina (3j): LC/MS (m/z) 432 (MH+) , Rt= 4.40, Pureza: 70 %. Ejemplo 4 2- ( 4 -clorobutil ) -1 , 3 -di oxolan- 4- etoximetil poliestireno (4a) . Se cargó un balón de base redonda de 2 L con 2,2- dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilmetox?metil poliestireno (90 g, 72 mmol, disponible comercialmente como (±)-l-(2,3- isopropiliden) glicerol poliestireno de Calbiochem- Novabiochem, Cat. No. 01-64-0291). Se agregó tolueno (900 ml) seguido de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (5.0 g, 26 mmol), sulfato de sodio (25 g) , y 5-cloropentanal (25.5 g, 211 mmol) y se hirvió la mezcla bajo reflujo durante un adicional de 3 horas. Luego de enfriar la mezcla de reacción hasta alcanzar los 60 °C, se filtró hasta eliminar la resina y se lavó con agua con tolueno (200 ml), tetrahidrofurano/piridina (1: 1.200 ml) , tetrahidrofurano/agua/piridina (10:10:1.200 ml), metanol (200 ml), agua (200 ml), tetrahidrofurano (200 ml) , diclorometano (200 ml), metanol (3X200 ml), y diclorometano (3X200 ml) . Se secó la resina in vacuo (55 °C, 12 horas) para producir el compuesto del título 4a (97 g) . Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga : 2- (3-cloropropil) -1 , 3 -dioxolan- 4 - ilmetoximetil poliestireno (4b) 2- (5-cloropentil) -1 ,3-dioxolan-4-ilmetoximetil poliestireno (4c) Ejemplo 5 1- [2- (1 , 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil ] -4- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5a) . Se suspendió 2- ( 3-clorobutil) -1, 3-dioxolan-4-ilmetoximetil poliestireno (70 g, 90.3 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (700 ml). Se agregó yoduro de sodio (68 g, 452 mmol) seguido de bi-diisopropiletilamina (232 ml, 1.36 mol) y piperazina (117 g, 1.36 mol) . Se calentó la mezcla de reacción a 80 °C con agitación durante 12 hrs. Luego de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró hasta eliminar la resina y se lavó con N,N-dimetilformamida (3X500 ml) , metanol (3X500 ml), tetrahidrofurano (3X500 ml), y posteriormente con metanol i AM.,^ t ,f ^^1ltl -^ -"-— fUJjgíÉÉlí iiiÉiii ¡ 11 *-*»M^ .** ...,--^..^ „, .. _^J-.~ JA...... , y tetrahidrofurano (cada uno 250 ml, 5 ciclos) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3X500 ml) y se secó in vacuo (25 °C, 36 hrs) para obtener una resina prácticamente incolora (76 g) . Se suspendió una parte de la resina obtenida (50 g, 60.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (600 ml). Se agregó hexafluorofosfato de n6—1 , 2diclorobencen-?d- ciclopentadienil hierro (II) (48 g, 116.2 mmol) y luego carbonato de potasio (32 g, 233 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 12 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se filtró hasta eliminar la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2X500 ml ) , agua (2X250 ml) , tetrahidrofurano (2X500 ml) , metanol (2X250 ml) , diclorometano (2X500 ml), metanol (2X250 ml) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3X500 ml) se secó in vacuo (25 °C, 36 horas) para producir una resina de color naranja oscuro (70 g) . Auna solución de 5-hidroxi-l, 4-benzodioxano (2.8 g, 18.4 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se agregó cuidadosamente hidruro de sodio solo (15.5 mmol) a temperatura ambiente (Precaución: Generación de hidrógeno) . Se agitó la mezcla durante un adicional de 30 min., luego de finalizar la generación de hidrógeno. Posteriormente, se agregó una parte de la resina obtenida en el paso anterior (2.8 g, 2.3 mmol) y se agitó la mezcla a 40°C durante 12 tiiAtotA iMtoufa .MU. a&fafa. ** ?ÍA?ki* u*. .„ «...afr O-» . «i» ?, í A . i »i horas. Luego de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró hasta eliminar la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2X50 ml), tetrahidrofurano/agua (1:1) (2X50 ml), N,N-dimetiJ formamida (2X50 ml) , agua (2X50 ml) , metanol (3X50 ml), tetrahidrofurano (3X50 ml), y posteriormente con metano y tetrahidrofurano (cada uno 50 ml, 5 ciclos) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3X50 ml) se secó in vacuo (25 °C, 12 horas) . Una parte de la resina obtenida (200 mg, 0.15 mmol) y una solución 0.5 M de 1, 10-fenantrolina en una mezcla de 3:1 con piridina/agua (10 ml) se colocó en un tubo reactor transparente a la luz. Se pasó por vórtex la suspensión y se aplicó irradiación con luz visible durante 12 horas. Una característica muy típica del paso de descomposición de complejos es el aspecto de color rojo intenso de la fase líquida durante la irradiación. Se filtró hasta eliminar la resina con metanol (2X10 ml) , agua (2X10 ml) , y tetrahidrofurano (3X10 ml) hasta que las soluciones de lavado no mostraron restos de color (aproximadamente 5 ciclos) y se repitió el procedimiento de irradiación hasta que la descomposición de complejos estuvo completa (aproximadamente 4 ciclos) . Luego de completar la descomposición de complejos, se lavó la resina con diclorometano (3X10 ml) se secó in vacuo (25 °C, 12 horas) .
Se mezcló la resina obtenida (160 mg, 0.15 mmol) y clorhidrato de 4-fluorofenilhidracina (35 mg, 0.21 mmol) en un tubo reactor. Se agregó una solución 0.5 M de cloruro de zinc anhidro en ácido acético (1.5 ml) y se selló el tubo de reacción. La mezcla de la reacción se agitó durante 12 horas a 70°C. Luego de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción y la resina residual se lavó con sulfóxido de dimetilo (1.5 ml) . Se agregó cuidadosamente una solución de saturada de carbonato de sodio acuoso (1.5 ml) a los filtrados combinados (Precaución: Generación de dióxido de carbono) . Se cargó la solución en una columna C-18 preacondicionada de fase inversa. Se lavó la columna con agua (4 ml) y el producto se eluyó con metanol (4.5 ml) . Luego de la evaporación de los solventes volátiles, se purificó el producto crudo por HPLC preparatoria de fase inversa. La solución resultante se cargó posteriormente en una columna preacondicionada de intercambio de iones. Se lavó la columna con metanol (4 ml ) y acetonitrilo (4 ml), seguido de la elución del producto con solución 4 N de amonia en metanol (4.5 ml) . La evaporación de los solventes volátiles produjo el compuesto del titulo 5 a como un aceite de color amarillo (2 mg) . LC/MS (m/z) 488 (MH+) , Rt= 4.22, pureza 84%.
Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga: 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- (5-metil-lH-indol-3-il) propil ]piperazina (5b) : LC/MS (m/z) 5 426 (MH+), Rt= 4.44, Pureza: 88 %. l-[2- (2-metoxífenoxi) fenil] -4- [3- (5-cloro-lH- indol-3-il) propil ]piperazina (5c) : LC/MS (m/z) 476 (MH+) , Rt = 4.46, Pureza: 95 %. 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-bromo-lH- 10 indol-3-il)propil]piperazina (5d) : LC/MS (m/z) 522 (MH+), Rt = 4.52, Pureza: 91 %. 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- (lH-indol-3-il ) propil ] piperazina (5e) : LC/MS (m/z) 412 (MH+) , Rt = 4.25, Pureza: 98 %. 15 1- (2-fenoxifenil) -4-[3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil ]piperazina (5f) : LC/MS (m/z) 430 (MH+) , Rt = 4.32, Pureza: 96 %. 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- (5-bromo-lH-indol-3-íl) propil ]piperazina (5g) : LC/MS (m/z) 492 (MH+) , Rt = 4.60, 20 Pureza: 84 %. 1- [2- (2, 6-dimetoxi fenoxi) fenil ] -4- [3- (5-bromo-lH- indol-3-il)propil]piperazina (5h) : LC/MS (m/z) 552 (MH+) , Rt = 4.49, Pureza: 86 %. anaami""— •"-íj-¡njjgrit?t^_^ 2-/2- [3- (dimetilamino) fenoxi] fenil} -4- [3- (5- metil-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5i) : LC/MS (m/z) 469 (MH+) , Rt = 3. ,73, Pureza: 86 %. l-(2-fenoxifenil) -4- [3- (5-cloro-lH-indol-3-il) propil]piperazina (5j) : LC/MS (m/z) 446 (MH+), Rt = 4.52, Pureza: 88 %. 1- [2- (1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- metil-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5k) : LC/MS (m/z) 470 (MHT) , Rt = 4.38, Pureza: 70 %. 1- [2- (2-metoxifenox?) fenil] -4- [3- (5-fluoro-lH- indol-3-il)propil]piperazina (51) ; LC/MS (m/z) 460 (MH+) Rt= 4.24, Pureza: 87 %. 1- [2- (2 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (7-cloro-lH- mdol-3-il)propil]piperazina (5m) : LC/MS (m/z) 476 (MH+) , Rt = 4.42, Pureza: 96 %. 1- [2- (1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5n) : LC/MS (m/z) 474 (Mi?) , Rt = 4.25, Pureza: 99 %. 1- [2- (1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- yodo-lH-indol-3-il)propil]piperaz?na (5o): LC/MS (m/z) 582 Rt = 4.58, Pureza: 85 %. 1 - (2- fenoxi fenil) -4- [3- (7 -cloro -lH-indol -3-il) propil ]piperazina (5p) : LC/MS (m/z) 430 (MH+), Rt = 4.38, Pureza : 87 % . k,É?i.* .?.**~.í-ji U 1 - (2- fenoxi fenil) -4- [3- (5, 7 -di flúor o-lH- indol -3- il)propil]piperazina (5q) : LC/MS (m/z) 448 (MH+) , Rt = 4.44, Pureza: 84 %. 1-12- (2-metoxifenoxi) fenil] -4-[3- (7-bromo-lH- indol-3-il)propil]piperazina (5r) : LC/MS (m/z) 520 (MH+) , Rt = 4.50, Pureza: 77 %. 1 - (2- [ 3- (dimetilamino) fenoxi fenil) -4- [ 3- (5- fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5s) : LC/MS (m/z) 473 (MH+) , Rt = 3.63, Pureza: 96 %. 1- [2- (2 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5-yodo-lH- indol-3-il)propil]piperazina (5t) : LC/MS (m/z) 568 (MH+) Rt= • 4.63, Pureza: 82 %. 1- [2- (1 r3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- cloro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5u) : LC/MS (m/z) 490 (MH+) , Rt = 4.45, Pureza: 90 %. 1 - [2- (2, 6-dimetoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5-cloro-lH- indol-3-il)propil]piperazina (5v) : LC/MS (m/z) 506 (MH*) , Rt = 4.46, Pureza: 83 %. l-[2- (1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (1H- pirrólo [3 ,2-h] -quinolin-3-il) propil]piperazina (5w) : LC/MS (m/z) 507 (MH+), Rt = 3.0, Pureza: 97 %. 1- [2- (2 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5 , 7-difluoro- lH-indol-3-il)propil]piperazina (5x) : LC/MS (m/z) 478 (MH+) , Rt = 4.36, Pureza: 75 %. 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- (5-yodo-lH-indol-3-il ) propil ]p?perazina (5y) : LC/MS (m/z) 5.38 (MH+) , Rt = 4.69, Pureza: 92 %. l-[2- (2 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (lH-pirrolo [3,2- h] -quinolin-3-il)propil]piperazina (5z) : LC/MS (m/z) 493.2 (MH+) , Rt = 3.29, Pureza: 96 %. 1- [2- (3 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (lH-pirrolo [3,2-h] -quinolin-3-il)propil]p?perazina (5aa) : LC/MS (m/z) 493 (MH+) , Rt = 3.38, Pureza: 96 %. l-[2- (l,4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4-[3- (5- metil-lH-indol-3-il)prop?l] piperazina (5ab) : LC/MS (m/z) 484 (MH+) , Rt = 4.35, Pureza: 84 %. 1- [2- (2, 6-dimetoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5-met?l-lH- indol-3-il)propil]piperazina (5ac) : LC/MS (m/z) 486 (MHT) , Rt = 4.38, Pureza: 80 %. l-[2- (3-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (lH-indol-3-il) propil Jpiperazina (5ad) : LC/MS (m/z) 442 (MH+) , Rt = 4.25, Pureza: 85 %. l-[2- (l,4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4-[3- (1H- indol-3-il)propil]piperaz?na (5ae) : LC/MS (m/z) 471 (MH+) , Rt = 4.13, Pureza: 83 %. l-[2- (1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- bromo-lH-indol-3-il) propil] piperazina (5af) : LC/MS (m/z) 536 (MH+) , Rt = 4.49, Pureza: 88 %. 1- (2- [3- (morfolin-4-il) fenoxi] fenil) -4-[3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5ag) : LC/MS (m/z) 515 (MH+), Rt = 4.17, Pureza: 94 %. 1 - [2- (3 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5-cloro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5ah) : LC/MS (m/z) 476 (MHT) , Rt = 4.53, Pureza: 92 %. 1- [2- (3 -etoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5-metil-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5ai) : LC/MS (m/z) 470 (MH+) , Rt = 4.68, Pureza: 85 %. 1- [2- (2 , 6-dimetoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5-yodo-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5aj): LC/MS (m/z) 598 (MH+) , Rt = 4.61, Pureza: 70 %. l-{2- [3- (dietilamino) fenoxi] fenil } -4- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazína (5ak) : LC/MS (m/z) 501 (MH+), Rt = 3.18, Pureza: 87 *. 1- [2- (2 , 6 -dimetoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5al) : LC/MS (m/z) 490 (MH+), Rt = 4.26, Pureza: 88 %. l-{2-[3- (morfolin-4-il) fenoxi] fenil}-4-[3- (5-bromo-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5am) : LC/MS (m/z) 475 (MH+), Rt = 4.42, Pureza: 78 % . l-{2-[3- (morfolin-4-il) fenoxi] fenil}-4- [3- (5-cloro-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5an) : LC/MS (m/z) 531 (MH+) , Rt = 4.34, Pureza: 81 %. [tA?iiii ái i^ ?ii***.*»*****. , , .>, ........*. ^. ».-">^ ^--^ • l-{2-[3- (morfolin-4-?l) fenoxi] fenil} -4- [3- (5- yodo-lH-indol-3-il)propil]piperazina (5ao) : LC/MS (m/z) 623 (MH+) , Rt = 4.56, Pureza: 71 %. l-[2- (3 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (7 -fluoro-lH- indol-3-il)propil]piperazina (5aq) : LC/MS (m/z) 460 (MH+) , Rt = 4.38, Pureza: 70 %. 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- (5 , '-dimetil-lH-indol-3- il)propil]piperazina (5ar) : LC/MS (m/z) 440 ( O , Rt = 4.64, Pureza: 78 %. l-[2- (1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (7- bromo-lH-indol-3-il)propil Jpiperazina (5as) : LC/MS (m/z) 534 (Mit) r Rt = 4.46, Pureza: 75 %. 1- [2- (3,4 , 5 -trimetoxi fenoxi) fenil] -4- [3- ( 5 -bromo - lH-indol-3-il)propil]piperazina (5at) : LC/MS (m/z) 580 (MH+), Rt = 4.34, Pureza: 81 %. Pruebas Farmacológicas Los compuestos de la invención se sometieron a prueba con métodos reconocidos y confiables. Las pruebas se realizaron de la siguiente manera: Inhibición de la unión de 3H-YM-09151-2 a los receptores D4 de la dopamina humana Mediante este método, se determina in vitro la inhibición mediante drogas de la unión del [3H] YM-09151-2 (0.06 nM) a las membranas de los receptores D4í2 clonados de la dopamina humana en las células CHO. Método modificado de NEN Life Science Products, Inc., certificado de datos técnicos PC 2533-10/96. Los resultados se suministran en la siguiente Tabla 1 como valores IC50. Inhibición de la unión de [3H] Spiperona a los receptores D3 humanos Mediante este método, se determina in vi tro la inhibición a través de drogas de la unión del [3H] Spiperona (0.3 nM) a las membranas de los receptores D3 clonados de la dopamina humana en las células CHO. Método modificado de R. G. MacKenzie et al . , Eur. J. Pharm . - Mol . Pharm . Sec . , 1994, 266, 79-85. Los resultados se suministran en la siguiente Tabla 1 como valores IC50. La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores 5-HT1A se determinó mediante la medición de la inhibición de la unión de un ligando radiactivo en los receptores 5-HT1A según se describe en la siguiente prueba: Inhibición de la Unión de 3H-5-CT a los Receptores de 5-HT^ humanos. Mediante este método, se determina in vi tro la inhibición mediante el uso de drogas de la unión del agonista de 5-HT1A, 3H-5-carboxamido triptamina (3H-5-CT) a los receptores clonados de 5-HT1A humano expresados en forma estable en células HeLa transfectadas (HA7) (Fargin, A. et al . , J. Biol . . Chem . , 1989, 264 , 1 4848) . El ensayo se realizó como modificación del método descrito por Harrington, M. A. et al . , J. Pharmacol . Exp . Ther. , 1994, 268, 1098. Se incubaron 15 minutos los receptores 5-HT1A humanos (40 µg de homogenado celular) a 37 °C en 50 mM de Tris regulador a un pH de 7,7 en presencia de 3H-5-CT. Se determinó la unión no específica incluyendo 10 µM de metergolina. Se terminó la reacción por filtración rápida a través de filtros Unifilter GF/B en un Cosechador Celular Tomtec. Se contaron los filtros en un Contador Superior Packard. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla .1 a continuación. Inhibición de la Recaptación de 3H-5-CT en los sinaptosomas del cerebro de la rata Mediante el uso de este método, se determinó in vi vo la capacidad que poseen las drogas para inhibir la acumulación de 3H-5-CT en la totalidad de los sinaptosomas del cerebro de la rata. El ensayo se realizó según lo describió Hyttel, J., Psychophamacol ogy 1978, 60, 13. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1: ??AéíÉ átíi *^.*^^****.*** ^*^. , ., ...... -^--^-^^tnifniÉUiífi-ifiHr Tabla 1 De acuerdo con esto, en cuanto los compuestos de la invención muestran afinidades en las pruebas que se describieron, se considera que estas composiciones son útiles en el tratamiento de los trastornos afectivos, como la depresión, el trastorno de la ansiedad generalizada, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivos compulsivos, la fobia social, y los trastornos en la alimentación, la psicosis y los trastornos neurológicos como la isquemia y la demencia senil.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula I en la cual Z representa NH, NR' ' ' , 0 o S; R" ' representa hidrógeno, alquilo de C^; R7 y R8 representan en forma independiente hidrógeno, halógeno, alquilo de Cx-, cicloalquilo de C3_8, CN, CF3 o alcoxi de o R7 y R8 juntos forman un arilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos fusionado con el anillo de benceno; Y representa N, C o CH; la línea de puntos representa un enlace opcional; R6 y R6' representan H o alquilo de C^; X representa -O- o -S-; n es 2, 3, 4 o 5; m es 2 o 3; R1, R:, R3, R4 y R5 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de C3_8, arilo, hidroxi, hidoxialquilo de C1-0, alcoxi de Ct.6, cicloalcoxi de C3-8, alquilsulfañilo de C^, acilo, NRSR10 donde Rs y R10 representan en forma independiente hidrógeno, alquilo de C?.? . alquenilo de C2.b, alquinilo de C2_b, cicloalquilo de C3.8, o arilo; o R3 y
  2. Rlcjunto con el hidrógeno al cual están unidos forman un 1- morfilinilo, 1-piperidinilo, 1-homopiperidinilo, 1- piperacinilo, 1-homopiperacinilo, 1-imidazolilo, 1- pirrolilo, o pirazolilo, donde todos pueden, además, estar sustituidos con alquilo de C^; o dos sustituyentes adyacentes de R1-R5 juntos forman un anillo unido al anillo de fenilo seleccionado del grupo de donde W es 0 o S, y R' y R' ' son hidrógeno o alquilo de C^g . 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 1, en el cual X es NH y el arilo está conectado en la posición 3.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual R7 y R8 se seleccionan en forma independiente de un hidrógeno, 20 halógeno, alquilo de Cx.6 o R7 y R8 juntos forman un anillo de piridilo fusionado. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual n es 2, 3 ó
  4. 4.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las 25 reivindicaciones precedentes en el cual m es 2. ez i tßÉi U mtMi gl tf^ . ..frf t**j?i*<A. fp?**- . _ .....HMMU^Í ^*¡m* .*, ***&&.*{<*<.:*%. *. -«*«...< ..¿AI*,*, * ******** ~^^?****^?¿tJ¡?¿^^¡l^¿
  6. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual R6 y R6' son ambos hidrógeno .
  7. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual Y es N.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, alcoxi, NR3R4 donde R3 y R4 representan en forma independiente hidrógeno, alquilo de o R3 y R4 juntos forman un 1-morfolino; o dos adyacentes de R1, R2, R3, R4 y R5 juntos forman un anillo fusionado que consiste de -0-CH2-0-, -0-CH2- CH2-0-, o CH2- CH2- CH2- .
  9. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual uno o dos de R1, R2, R3, R4 y R5 no son hidrógeno.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el compuesto es 1-{1- [3- (dimetilamino) fenoxil fenil } -4- [2- (1H-indol-3-il) etil] piperazina; 1-[1- (l,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [2- (1H-indol-3-il) etil]piperazina; 1-{1- [3- (dimetilamino) fenoxilfenil } -4- [3- (1H-indol-3-il) propil]piperazina; ^^j^^ ....y...- . ,4iMa.B.^,;i^.>aM..^.«-...¿aA. » .i.t 1- [1- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (1H- mdol-3-il) propil] piperaz a; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (6- cloro-lH- indol -3-il) propil] piperazina; 5 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- ( 5-f luoro-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 4-benzodioxan-6-iloxi) fenil] -4- [3- (1H- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- ( 1 , 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil]-4-[3-(5- 10 f luoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (6- cloro-lH- indol- 3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 4-benzodioxan-6-iloxi) fenil] -4- [3- (6- cloro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 15 1- [2- (2 -metoxi fenoxi) fenil]-4-[3-(6-cloro-lH- indol-3-il) propil ]piper a zina; 1- [2- ( 3 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (6-cloro-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2 -metoxi fenoxi ) fenil] -4- [3- ( 1 H- indo 1-3- 20 il) propil] piperazina; 1- ( 2-fenoxifenil ) -4- [ 4- ( lH-indol-3- il) butil] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [4- (1H- indol-3-il) butil] piperazina; 1- [2- (2 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [2- ( 6-cloro-lH- indol-3-il) etil] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [2- te- cloro-1H-indol-3-il) etil] piperazina; 1- [2- (3- (dimetilamino) fenoxi) fenil] -4- [2- ( 6- cloro-lH-indol-3-il) etil] piperazina; 1- [2- (2 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [4- (1H- indol- 3- il) butil ] piperazina; 1- [2- (4-metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (1H-indol-3- il) propil] piperazina; 1- [2- (3- (dimetilamino) fenoxi) fenil] -4- [4- (1H- indol-3-il) butil ] piperazina; 1- (2- fenoxi fenil) -4- [2- ( 6-cloro-lH-indol-3- il) etil] piperazina; 1- [2- (1, 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- ( 5-metil- 1H- indol- 3- il) propil] piperazina; 1- [2- (2-metoxi fenoxi) fenil] -4- [3-(5-cloro-lH- indol-3-il ) propil] piperaz a; 1- [2- (2-metoxi fenoxi ) fenil] -4- [3- (5-bromo-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2 -metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (7-cloro-lH- indol-3-il) propil] piperazina; l-[2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan5-iloxi) fenil] -4- [3- (5-yodo-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- (2-fenoxi fenil) -4- [3- ( 7-cloro-lH-indol-3-il ) propil] piperazina; 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2-metoxi fenoxi) fenil] -4- [3- (7-bromo-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3- (dimetilamino) fenoxi ) fenil] -4- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-yodo-lH-indol-3-il) propil] pipera a; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5-cloro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2, 6-dimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-cloro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; l-[2-(l,3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (1H-pirrolo [3, 2-h] quinolin-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2-metoxifenoxi) fenil] -4-[3-(5,7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- ( 5-yodo-lH-indol-3-il ) propil] piperazina; i^in^-iii? mM ^ ti íM ? ííiáá 1- [2- (2-metoxífenoxi) fenil] -4- [3- (lH-pirrolo [3, 2- h] quinolin-3-il) propil] piperazma; 1- [2- (3-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (lH-pirrolo [3, 2- h] quinolin-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- meti1-1H-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2, 6-dimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-metil-lH- indol-3-il) propil ] piperaz a; 1- [2- (3-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- ( lH-indol-3-?l) propil] piperazina; 1- [2- (1, 4-benzodioxan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (1H- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (5- bromo-lH-indol-3-il) propil] piperazina; l-{2-[3- (morfolin-4-il) fenoxi] fenil} -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3-metoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-cloro-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3-etoxi fenoxi) fenil] -4- [3- ( 5-metil- 1H- indol-3-il) propil] piperazina; l-[2- (2, 6-dimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-yodo-lH- indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3- ( dietilamino) fenoxi) fenil] -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (2, 6-dimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-fluoro- lH-indol-3-il) propi1] piperazina; l-(2-[3-(morfolin-4-il) fenoxi] fen?l}-4-[3- (5- bromo-lH-mdol-3-il ) propil] piperazina; l-{2- [3- (morfolin-4-il) fenoxi] fenil} -4- [3- (5- cloro-lH-indol-3-il) propil] piperazina; l-{2-[3-(morfolin-4-il) fenoxi] fenil} -4- [3- (5- yodo-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3-metoxifenoxi) fenil] -4-[3- ( 7-fluoro-1H- indol-3-il) propil] piperazina; 1- (2-fenoxifenil) -4- [3- (5, 7-dimetil-lH-indol-3- il) propil ] piperazina; 1- [2- (1, 3-benzodioxolan-5-iloxi) fenil] -4- [3- (7- bromo-lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [2- (3, 4, 5-trimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5-bromo- lH-indol-3-il) propil] piperazina .
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales de adición acida o prodroga aceptable para uso farmacéutico en una cantidad terapéuticamente efectiva y en combinación con uno o más vehículos o diluyentes aceptables para uso farmacéutico.
  12. 12. El uso de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales de adición acida o prodroga aceptable para uso farmacéutico, para la obtención de una preparación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos provocados por anormalidades en el sistema de serotonina del sistema nervioso central.
  13. 13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual la enfermedad es la depresión, la psicosis, el trastorno de la ansiedad generalizada, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivos compulsivos, el trastorno de control de los impulsos, el abuso del alcohol, la agresión, la isquemia, la demencia senil y la fobia social.
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