NO322666B1 - Substituerte fenyl-piperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse - Google Patents

Substituerte fenyl-piperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO322666B1
NO322666B1 NO20023146A NO20023146A NO322666B1 NO 322666 B1 NO322666 B1 NO 322666B1 NO 20023146 A NO20023146 A NO 20023146A NO 20023146 A NO20023146 A NO 20023146A NO 322666 B1 NO322666 B1 NO 322666B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperazine
indol
propyl
phenyl
yloxy
Prior art date
Application number
NO20023146A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023146L (no
NO20023146D0 (no
Inventor
Ejner Knud Moltzen
Christian Krog-Jensen
Kim Andersen
Mario Rottlander
Thomas Ruhland
Gitte Mikkelsen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO20023146L publication Critical patent/NO20023146L/no
Publication of NO20023146D0 publication Critical patent/NO20023146D0/no
Publication of NO322666B1 publication Critical patent/NO322666B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler nye substituerte fenyl-piperazinderivater som binder kraftig til 5-HTiA-reseptoren, farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse forbindelsene og anvendelsen derav for behandlingen av visse psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser. Mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også kraftige serotoninreopptaksinhibitorer og/eller Da/D4-ligander og anses derfor for å være spesielt nyttige for behandlingen av depresjon og psykose.
Bakgrunnsteknikk
Kliniske og farmakologiske studier har vist at 5-HTiA-agonister og delvise agonister er nyttige i behandlingen av en rekke affektive forstyrrelser slik som generalisert angstforstyrrelse, panikkforstyrrelse, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon og aggresjon.
Det har også blitt rapportert at 5-HTiA-ligander kan være nyttige i behandlingen av iskemi.
Et overblikk over 5-HTiA-antagonister og forslåtte potensi-elle terapeutiske mål for disse antagonistene basert på prekliniske og kliniske data er presentert av Schechter et al., Serotonin, 1997, Vol,2, Issue 7. Det fastslås at 5-HTiA-antagonister kan være nyttige i behandlingen av schizofreni, senil demens, demens forbundet med Alzheimers sykdom, og i kombinasjon med SSRI antidepressiva som også er nyttige i behandlingen av depresjon.
5-HT reopptaksinhibitorer er velkjente antidepressive legemidler og nyttige for behandlingen av panikkforstyrrelser og sosial fobi.
Virkningen av kombinert administrasjon av en forbindelse som inhiberer serotoninreopptak og en 5-HTiA-reseptoranta-gonist har blitt evaluert i mange studier (Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, s. 195- 204 og Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, s. 1064- 1070, Blier, P. et al, Trends Pharmacol. Sei. 1994, 15, 220). I disse stu-diene ble det funnet at kombinerte 5-HTiA reseptorantago-nister og serotoninreopptaksinhibitorer ville gi en hurti-gere inntreden av terapeutisk virkning.
Dopamin D4-reseptorer tilhører dopamin D2~reseptorunderfa-milien, som antas å være ansvarlig for de antipsykotiske virkningene av nevroleptika. Bivirkningene ved nevroleptis-ke legemidler, som primært utøver sin virkning via antago-nisme av D2-reseptorer, er kjent for å skyldes D2~re-septorantagonisme i de striatale regioner i hjernen. Dopamin D4-reseptorer er imidlertid primært lokalisert i områ-der i hjernen andre enn striatum, hvilket antyder at antagonister av dopamin D4-reseptoren vil være fri for ekstrapyramidale bivirkninger. Dette illustreres av det antipsykotiske middel clozapin, som utøver høyere affinitet for D4- enn D2-reseptorer, og mangler ekstrapyramidale bivirkninger (Van Tol et al. Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 og Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393).
Mange D4-ligander, som ble postulert å være selektive D4-reseptorantagonister (L-745,879 og U-101958) har blitt vist å inneha antipsykotisk potensiale (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Det har imidlertid nylig blitt rapportert at disse forbindelsene er delvis D4 resep-toragonister i forskjellige in vitro virksomhetsanalyser (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 og Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Det har videre blitt vist at clozapin, som er et effektivt antipsyko-tika, er en "stum" antagonist (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
D4-ligander, som er delvis D4-reseptoragonister eller antagonister, kan følgelig ha fordelaktige virkninger mot psy-koser.
Dopamin D4-antagonister kan også være nyttige for behandlingen av kognitiv svikt (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999, 142, 78- 84) .
Det har også blitt foreslått at dopamin D4-antagonister kan være nyttige for å redusere dyskinesi som forekommer som et resultat av behandlingen av Parkinsons sykdom med L-dopa (Tahar et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 399, 183-186).
Dopamin D3-reseptorer tilhører også dopamin D2-reseptorun-derfamilien, og de er fortrinnsvis lokalisert i limbiske regioner av hjernen (Sokoloff et al. Nature, 1990, 347, 146-151), slik som nucleus accumbens, hvor dopaminreseptor-blokkering har blitt forbundet med antipsykotisk aktivitet (Willner Int. Kliniske Psychopharmacology 1997, 12, 297-308). Videre, har en forhøyning av nivået av D3-reseptorer i den limbiske delen av schizofrene hjerner blitt rapportert (Gurevich et al. Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 225-32) . D3-reseptorantagonister kan derfor gi potensialet for en effektiv antipsykotisk terapi, fri for de ekstrapyramidale bivirkningene til de klassiske antipsykotiske legemidler, som primært utøver sin effekt ved blokkering av D2-reseptorer (Shafer et al. Psychopharmacology 1998, 135, 1-16; Schwartz et al. Brain Research Reviews 2000, 31, 211-287) .
D3-reseptorblokkering resulterer videre i en lett stimule-ring i den prefrontale korteks (Merchant et al. Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570), hvilket kunne være fordelaktig mot negative symptomer og kognitive svikter forbundet med schizofreni. I tillegg kan dopamin D3~antagonister rever-sere D2-antagonist-induserte EPS (Millan et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, R7-R9) og forårsaker ikke endringer i prolaktin (Reavill et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294, 1154-1165). D3-antagonistiske egenskaper til et antipsykotisk legemiddel kunne følgelig redusere de negative symptomer og kognitive svikter og resultere i en forbedret bivirkningsprofil med hensyn til EPS og hormonelle endringer.
Dopamin D3~agonister har også blitt ansett som relevante i behandlingen av schizofreni (Wustow et al. Current Pharma-ceutical Design 1997, 3, 391-404).
Følgelig antas det at midler som virker på 5-HTiA-reseptoren, både agonister og antagonister, er av potensiell anvendelse i terapien av psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser og er derfor høyt ønskede. Videre,"kan antagonister som samtidig har kraftig serotoninreopptaksinhibi-sjonsaktivitet og/eller D4- og/eller D3-aktivitet være spesielt nyttige for behandlingen av forskjellige psykiatriske og nevrologiske sykdommer.
Strukturelt lignende forbindelser til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har blitt beskrevet tidligere. Tiofenderivater er beskrevet i WO 9902516 som ligander for 5-HTiA-reseptoren.
WO 9726252 beskriver piperazinylderivater som insecticider. WO 9514004 beskriver substituerte alkylamino-indolderivater som 5-HTiA, 5-HTib og 5-HTiD-derivater.
EP 3760607 beskriver piperazinylderivater med sentral serotonin aktivitet.
GB 1 326 833 beskriver piperazinderivater. Forbindelsene i de to sistnevnte patenter skiller seg fra de foreliggende forbindelser ved sin kjemiske struktur.
Det har nå blitt funnet at forbindelser fra en viss klasse av fenyl-piperazinderivater binder til 5-HTiA-reseptoren med høye affiniteter. Videre, har det blitt funnet at mange av disse forbindelsene har andre svært fordelaktige egenskaper som f. eks. kraftig serotoninreopptaksinhibisjonsak-tivitet og/eller affinitet for D4- og/eller D3-reseptoren.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig omhandler foreliggende oppfinnelse nye forbindelser med den generelle formelen I:
hvori Z representerer NH; R<7> og R<8> representerer uavhengig hydrogen, halogen, Cx_6-alkyl, C3_8-cykloalkyl, CN, CF3 eller Ci_6-alkoksy; eller R<7 >og R<8> danner sammen en kondensert pyridylring; Y representerer N; den stiplede linjen representerer ingen binding; R<6> og R<6>' representerer H; X representerer -0-; n er 2, 3, 4 eller 5; m er 2; R<1>, R2, R3, R4 og R<5> velges uavhengig fra en gruppe bestående av hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, NR<9>R<10> hvori R9 og R1<0> uavhengig representerer hydrogen, Ci-6-alkyl; eller R<9> og R1<0> sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danner en 4-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-homopiperidinyl, 1-piperazinyl, 1-homopiperazinyl; eller to nærliggende substituenter av R<1->R<5> danner sammen en ring kondensert til fenylringen valgt fra gruppen bestående av
hvori W er 0, og R' og R'' er hydrogen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har affinitet for 5-HTiA-reseptoren. Følgelig, tilveiebringer oppfinnelsen:
En forbindelse som over som et medikament.
En farmasøytisk sammensetning som omfatter minst én forbindelse med Formel I som definert over eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i en terapeutisk effektiv mengde og i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.
En forbindelse med Formel I som definert over eller et syreaddisjonssalt kan anvendes for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandlingen av forstyrrelsene nevnt over.
Oppfinnelsen tilveiebringer anvendelsen av en forbindelse med formel I som definert over for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandlingen av sykdommer og forstyrrelser i mennesker forårsaket av abnormaliteter i serotoninsystemet i sentralnervesystemet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ansett som nyttige for behandlingen av affektive forstyrrelser, slik som depresjon, generalisert angstforstyrrelse, panikkforstyrrelse, obsessiv-kompulsiv forstyrrelser, sosial fobi, og spiseforstyrrelser, psykose og nevrologiske forstyrrelser slik som iskemi og senil demens.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
En foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen med formel I som over hvori det resulterende indol er tilknyttet i posisjon 3.
En annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen med formel I som over hvori R<7> og R<8> uavhengig velges fra et hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl eller R<7> og R<8> sammen danner en kondensert pyridylring.
En annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen med formel I som over hvori n er 2, 3 eller 4.
En annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen med formel I som over hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> velges uavhengig fra hydrogen, alkoksy, NR<1>R<10> hvori R<9> og R<10 >uavhengig representerer hydrogen, Ci-6-alkyl; eller R9 og R<10 >danner sammen en 4-morfolino; eller to av tilstøtende R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> danner sammen en kondensert ring bestående av -O-CH2-O- eller -0-CH2-CH2-0-.
En annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen med formel I som over hvori én eller to av R<1>, R<2>, R3, R4, R5 ikke er hydrogen;
Den mest foretrukne utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen ifølge formel I•som over, hvori forbindelsen er: l-{1-[3-(dimetylamino)fenoksy]fenyl}-4-[2-(lH-indol-3-yl) etyl]piperazin;
1-[1-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[2-(lH-indol-3-yl)etyl]piperazin;
1-{1-[3-(dimetylamino)fenoksy]fenyl}-4-[3-(lH-indol-3-yl) propyl]piperazin;
1-[1-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(6-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin,
1-[2-(1,4-benzodioksan-6-yloksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl) propyl]piperazin
1-[2-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin
1-[2-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(6-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin
1-[2-(1,4-benzodioksan-6-yloksy)fenyl]-4-[3-(6-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(6-klor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin
1- [2- (3-itietoksyfenoksy) fenyl] -4- [3- (6-klor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl] piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[4-(lH-indol-3-yl)butyl]piperazin;
1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[4-(lH-indol-3-yl)butyl]piperazin;
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[2-(6-klor-lH-indol-3-yl) etyl]piperazin;
1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[2-(6-klor-lH-indol-3-yl)etyl]piperazin;
1-[2-(3-(dimetylamino)fenoksy)fenyl]-4-[2-(6-klor-lH-indol-3-yl)etyl]piperazin;
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[4-(lH-indol-3-yl)butyl] piperazin;
1-[2-(4-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl] piperazin;
1-[2-(3-(dimetylamino)fenoksy)fenyl]-4-[4-(lH-indol-3-yl) butyl]piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[2-(6-klor-lH-indol-3-yl)etyl]piperazin;
1-[2-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin ;
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin;
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(3-(dimetylamino)fenoksy)fenyl]-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin;
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(7-klor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin;
1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-jod-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(7-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5,7-difluor-lH-indol-3-yl)propyl] piperazin
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(7-brom-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin;
1-[2-(3-(Dimetylamino)fenoksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-jod-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin;
1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(lH-pyrrolo [3,2-h]kinolin-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5,7-difluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5-jod-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin ;
1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(lH-pyrrolo[3, 2-h]kinolin-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(lH-pyrrolo[3,2-h]kinolin-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl] piperazin;
1-[2-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl) propyl]piperazin;
1-[2-(1, 3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
l-{2-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]fenyl}-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(3-etoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-jod-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(3-(dietylamino)fenoksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; l-{2-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]fenyl}-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; l-{2-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]fenyl}-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; l-{2-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]fenyl}-4-[3-(5-jod-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(7-fluor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin;
1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5,7-dimetyl-lH-indol-3-yl)propyl] piperazin;
1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(7-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
1-[2-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin;
Noen av forbindelsene med generell formel I kan eksistere som optiske isomerer derav og slike optiske isomerer er også omfattet av oppfinnelsen.
Betegnelsen Ci_6 alkyl refererer til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra ett til seks karbonato-mer inklusive, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl og 2-metyl-l-propyl.
Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen C3_8-cykloalkyl betegner en monocyklisk eller bicyklisk karbocyklus som har tre til åtte C-atomer, slik som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, og cyklooktyl. Foretrukne utførelser er cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl.
Betegnelsene Ci_6 alkoksy betegner slike grupper i hvilke alkylgruppen er Ci_6 alkyl som definert over.
Eksempler på organiske syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen er de med malein-, fumarin, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bis-metylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamim-, benzensulfon-, og teofyllineddiksyrene, så vel som 8-haloteofyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Eksempler på uorganiske syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen er de med salt-, hydrogenbromid-, svovel-, sulfamid-, fosfor- og salpetersyrer. Syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis farmasøytisk akseptable salter dannet med ikke-toksiske syrer.
Videre kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen eksistere i usolvatiserte så vel som i solvatiserte former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler slik som vann, etanol og lignende. Generelt, er de solvatiserte formene ansett for å være ekvivalente med de usolvatiserte formene for denne oppfinnelsens formål.
Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder kirale sentre og slike forbindelser eksisterer i form av isomerer (f.eks. enantiomerer). Oppfinnelsen inkluderer alle slike isomerer og enhver blanding derav inklu-dert racemiske blandinger.
Racemiske former kan løses opp til de optiske antipodene ved kjente fremgangsmåter, for eksempel, ved separasjon av diastereomere salter derav med en optisk aktiv syre, og frigi den optisk aktive aminforbindelsen ved behandling med en base. En annen fremgangsmåte for å løse opp racemater til de optiske antipoder er basert på kromatografi på en optisk aktiv matriks. Racemiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor løses opp til sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonell krystallisasjon av for eksempel d- eller 1- (tartrater, mandelater, eller kamfor-sulfonat) salter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også løses opp ved dannelsen av diastereomere derivater.
Ytterligere fremgangsmåter for oppløsningen av optiske isomerer, kjent for fagmannen, kan anvendes. Slike fremgangsmåter inkluderer de diskutert av J. Jaques, A. Collet, og S. Wilen i "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Optisk aktive forbindelser kan også fremstilles fra optisk aktive utgangsmaterialer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en av de følgende fremgangsmåter som omfatter:
a) Reaksjon av et sekundært amin med formelen
hvori R<1->!*<6>', X, Y og m er som definert over med et alkyleringsmiddel med den generelle formel:
og R<7>, R<8>, Z og n er som definert over og G er en passende utgående gruppe slik som halogen, mesylat eller tosylat;
b) reaksjon av en forbindelse med formelen
hvori R<1->R<6>', X, Y, n og m er som definert over og Q(0H)2 er
et diol slik som substituert etylenglykol eller propylen-glykol eller en polymerbundet diol;
med et hydrazin med formelen
c) reaksjon av et amid med formel hvori Z, Rx<->R<8>, X, Y, n og m er som definert over. d) reaksjon av en forbindelse med formel
hvori R<1->R<8>, Y, X og m er som definert over
Alkyleringene ifølge fremgangsmåte a blir generelt utført ved å koke reaktantene under refluks eller ved oppvarming av dem ved en fast temperatur i et passende løsningsmiddel slik som aceton, acetonitril, metylisobutylketon, tetrahydrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, etylacetat, N,N-diraetylformamid, dimetylsulfoksid eller l-metyl-2-pyrroli-dinon i nærvær av en base slik som trietylamin eller kaliumkarbonat og eventuelt en katalytisk mengde kaliumjodid.
Sekundære aminer med formel III fremstilles ved reaksjonssekvensen skissert over. 2-fluor-nitrobenzen reageres med en nukleofil med formel VIII i et aprotisk løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid ved anvendelse av organisk eller uorganisk base ved forhøyet temperatur. Etter reduk-sjon av den intermediate nitroforbindelsen IX ved anvendelse av standardbetingelser slik som palladiumkatalysert hyd-rogenering eller jern i sure løsningsmidler, ble anilinde-rivatet X overført til det ønskede sekundære amin med formel III. Piperazindannelsen ble enten utført ved reaksjon med bis(2-kloretyl)amin, hydroklorid ved forhøyet temperatur eller i en multitrinn syntese ifølge publiserte fremgangsmåter (Kruse et al., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303-309) .
Alternativt fremstilles sekundære aminer med formel III ved anvendelse av de monosubstituerte cykliske diaminer med formel XII som nøkkelmellomprodukter. Substituenten R er en passende beskyttende gruppe slik som en etoksy-, metoksy-eller 2-metyl-2-propyloksy-karbonylgruppe eller en benzyl-gruppe, eller en passende fast bærer slik som en Merrifield resin eller en fast båret karbamatgruppe slik som den Wang resin baserte karbamat-linkeren (Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678). De monosubstituerte cykliske diaminene med formel XII fremstilles fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer eller ved fremgangsmåter åpenbare for den erfarne kjemikeren. Det monosubstituerte cykliske diamin med formel XII reageres med t|<6->l,2-diklorbenzen-T|5-cyklopentadienyljern (II) heksafluorfosfat ved forhøyet temperatur i et aprotisk løsningsmiddel slik som tørr tetrahydrofuran ved anvendelse av en passende base slik som kaliumkarbonat. t\ 6- 1, 2-diklorbezen-T|5-cyklopenta-dienyljern(II)heksafluorfosfat fremstilles i analogi med litteraturfremgangsmåter (Pearson og Gelormani, J. Org. Chem. 1994, 59, 4561-4570). Det slik dannede mono-klorderi-vat med formel XIII reageres deretter med en nukleofil med formel VIII i et aprotisk løsningsmiddel slik som tørr >
tetrahydrofuran enten ved anvendelsen av en passende base slik som kaliumkarbonat eller ved deprotonering av nukleo-filen med formel VIII ved anvendelse av en base slik som natriumhydrid før reaksjonen. Dekompleksering, utført ifølge litteratur fremgangsmåtene (Pearson et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305), fulgt av avbeskyttelse ved fremgangsmåter som er åpenbare for den erfarne kjemiker eller spalting fra den faste bæreren ifølge litteraturfremgangsmåter (Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678 og Conti et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2915-2918) ga de ønskede sekundære aminer med formel III, tilsvarende sekundære aminer med formel XV, R = H.
Nukleofiler med formel VIII er kommersielt tilgjengelige, fremstilt ved fremgangsmåter åpenbare for den erfarne kjemiker eller ifølge litteraturfremgangsmåter (Guillaumet og Hretani, J. Heterocyclic Chem., 26, 193-196, 1989).
Alkyleringsmidlene med formel
fremstilles ifølge litteraturfremgangsmåter (J. Med. Chem. 1983, 26, 1470-1477, Brodfuehrer et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9192-9202, Anelli, et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562, Brodfuehrer, et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9192-9202) eller ved fremgangsmåter åpenbare for den erfarne kjemiker.
Indoldannelsen ifølge fremgangsmåte b utføres ved reaksjonen av acetaler med formel IV med arylhydraziner med formel V som resulterer i de tilsvarende hydrazoner, som deretter omdannes til indoler ved hjelp av Fischer indolsyntesen. Syntesesekvensen blir foretrukket utført som en "one-pot" fremgangsmåte ved anvendelse av en Lewis syre katalysator, foretrukket sinkklorid eller bortrifluorid, eller protiske syrer, foretrukket svovelsyre eller fosforsyre, i et passende løsningsmiddel slik som eddiksyre eller etanol ved en forhøyet temperatur.
Acetaler med formel IV fremstilles ved reaksjonssekvensen 2) skissert over ved anvendelse av monosubstituerte cykliske diaminer med formel XII hvori
som nøkkelmellomprodukter. Nøkkelmellomproduktene med formel XII fremstilles ved alkylering av cykliske diaminer med formel XI med acetaler med formel
ved anvendelse av betingelsene beskrevet over for fremgangsmåte a.
Polymerbundne acetaler med formel XVI fremstilles ved reaksjon av aldehyder med formel G- (CH2) n+i-CHO med kommersielt tilgjengelig 2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl-metoksymetyl polystyren i et passende løsningsmiddel slik som toluen, ved anvendelse av p-toluensulfonsyre som katalysator ved forhøyet temperatur. 4-klorbutanal, 5-klorpentanal, og 6-klorheksanal ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet av Normant et al. Tetrahedron 1994, 50 (40), 11665.
Reduksjonene ifølge fremgangsmåtene c og d blir generelt utført ved anvendelse av LiAlH4, AIH3 eller diboran i et inert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter ved romtemperatur eller ved en lett for-høyet temperatur. Amidene med formel VI fremstilles fra sekundære aminer med formel III og en substituert indol-3-ylalkylkarboksylsyre eller karboksylsyreklorid ved fremgangsmåter åpenbare for den erfarne kjemiker. Amidene med formel VII fremstilles fra 3-usubstituerte indoler og sekundære aminer med formel III ifølge litteraturen ved multitrinnsfremgangsmåter (Nichols al., Syntese 1999, 6, 935-938 og Speeter og Anthony, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208-6210)
Eksempler
Alle reaksjoner ble utført under et positivt nitrogentrykk. Smeltepunkter ble bestemt på en Biichi SMP-20 apparatur og er ukorrigert.
Analytiske LC-MS data ble oppnådd på et PE Sciex API 150EX instrument utstyrt med ionspraykilde og Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC system. LC-betingelsene (50 X 4,6 mm YMC ODS-A med 5 um partikkelstørrelse) var lineær gradienteluering med vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (90:10:0,05) til vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (10:90:0,03) i 7 min ved 2 ml/min. For forbindelsene 3c, 3e, 3f, og 31, var LC-betingelsene (Waters Symmetry, 30x4,6 mmm, C18 3,5 u partik-kelstørrelse) lineær gradienteluering med vann/acetonitril/trif luoreddiksyre (90:10:0,05) til vann/acetonitril/ trifluoreddiksyre (10:90:0,03) i 4 min ved 2 ml/min. Renhet ble bestemt ved integrering av UV-sporet (254 nm). Reten-sjonstidene, Rt, uttrykkes i minutter.
Preparativ LC-MS-separasjon ble utført på det samme instru-mentet. LC-betingelsene (50 X 20 mm YMC ODS-A med 5 um par-tikkelstørrelse) var lineær gradienteluering med vann/acetonitril/trif luoreddiksyre (80:20:0,05) til vann/acetonitril/trif luoreddiksyre (10:90:0,03) i 7 min ved 22,7 ml/min. Fraksjonsoppsamling ble utført ved splittet-strømning MS-deteksjon.
<*>H NMR spektra ble registrert ved 500,13 MHz på et Bruker Avance DRX500 instrument eller ved 250,13 MHz på et Bruker AC 250 instrument. Deuterert kloroform (99,8 % D) eller dimetylsulfoksid (99,9 % D) ble anvendt som løsningsmidler. TMS ble anvendt som intern referansestandard. Kjemiske skiftverdier blir uttrykt i ppm-verdier. De følgende forkortelser anvendes for multiplisitet av NMR signaler: s=singlett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, qui=kvintett, h=heptett, dd=dobbel dublett, dt=dobbel triplett, dq=dobbel kvartett, tt=triplett av tripletter, m=multiplett og b=bred singlett. NMR signaler tilsvarende sure protoner blir generelt utelatt.
Vanninnhold i krystallinske forbindelser ble bestemt ved Karl Fischer titrering.
Standard opparbeidelsesprosedyrer refererer til ekstraksjon med det indikerte organiske løsningsmiddel fra egnede van-dige løsninger, tørking av kombinerte organiske ekstrakter (vannfri MgS04 eller Na2S04) , filtrering og inndamping av løsningsmidlet in vacuo. For kolonnekromatografi, ble silikagel av type Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM anvendt. For ionebyttekromatografi, ble det følgende materialet anvendt: SCX-kolonner (1 g) fra Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat.nr. 220776. Før anvendelse ble SCX-kolonnene pre-kondisjonert med 10 % løsning av eddiksyre i metanol (3 ml). For omvendt fase kromatografi, ble det følgende materialet anvendt: C-18 kolonner (1 g) fra Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat.nr. 220508). Før anvendelse ble C-18-kolonnene pre-kondisjonert med metanol (3 ml) og vann (3 ml). For dekompleksering ved bestråling ble en ultafiolett lyskilde (300 W) fra Philips anvendt.
Eksempel 1
1 -{ 2-[ 3-( dimetylamino) fenoksy] fenyl}- 4-[ 2-( lH- indol- 3- yl) etyl] piperazin, oksalat ( la). l-klor-2-nitrobenzen (15,0 g), 3-(dimetylamino)fenol (13,0 g) og kaliumhydroksid (11,8 g) ble løst i N,N-dimetyl-formamid (350 ml) og kokt under refluks i 18 timer. Reaksjonen ble deretter kjølt, og tømt over i vann, og opparbeidet ved standardprosedyre ved anvendelse av etylacetat. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (heptan: etylacetat:trietylamin / 80:10:10). Det rene mellomproduk-tet ble løst opp i en blanding av etanol (200 ml) og eddiksyre (20 ml). Etter tilsetning av Pd/C (5 %, 4,5 g), ble reaksjonsblandingen ristet under hydrogenatmosfære (3 bar) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og etter nøytralisasjon opparbeidet ved standardprosedyre ved anvendelse av etylacetat som gir ren anilin (11,2 g). Den ubearbeidede anilin, jbis-(2-kloretyl) aminhydroklorid (8,6 g) og klorbenzen (200 ml) ble kokt under refluks i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur, og de flyktige løsningsmidlene dampet inn in vacuo for å gi det ubearbeidede l-{[3-(dimetylamino)fenoksy]fenylJpiperazin (18,6 g). En løsning av det ubearbeidede piperazin, di-tert-butyl-dikarbonat (32 g) og kaliumkarbonat (68 g) i tetrahydrofuran: vann / 1:1, ble varmet ved 50 °C i 18 timer. Det organiske laget ble separert og vannfasen ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske fasene ble opparbeidet ved standardprosedyre fulgt av rensing ved silikagel-kromatografi (heptan: etylacetat / 8:2) som gir rent Boc-beskyttet l-{[3-dimetyl)fenoksy]fenyl}piperazin (9,4 g). En løsning av Boc-derivatet i en blanding av tørr THF (30 ml) og trifluoreddiksyre (30 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 h. De flyktige løsningsmidlene ble dampet inn in vacuo og etylacetat og 1 N vandig natriumhydroksid ble tilsatt. Den organiske fasen ble samlet og opparbeidet ved standardprosedyre hvilket gir rent 1-{[3-(dimetylamino)fenoksy]fenyl}piperazin (6,0 g). En blanding av en del av det rene piperazin (1,37 g), 3-(2-brometyl)-lH-indol (1,0 g), kaliumkarbonat (2,2 g), kaliumjodid (kat.) og metylisobutylketon ble kokt under
refluks i 24 timer. Blandingen ble kjølt til romtemperatur,
filtrert, og de flyktige løsningsmidlene dampet inn in
vacuo for å gi en olje som ble renset ved silikagelkromatografi (heptan:etylacetat:trietylamin / 26:70:4) for å gi tittelforbindelsen som en olje. Tittelforbindelsen ble krystallisert som sitt oksalat fra aceton (1,27 g). Smp 210-203 °C.
<*>H NMR/250 MHz (DMSO-d6) : 2,85 (s, 6H) ; 3,00-3,35 (m, 12H); 6,15 (d, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,95-7,15 (m, 6H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H). MS: m/z: 441 (MH+), 144. Analytisk beregnet for C2eH32N40: C, 67,89; H, 6,47; N, 10,56. Funnet C, 67,34; H, 6,59; N, 10,30.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av den samme generelle fremgangsmåte: l-[ 2-( l, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 2-( lH- indol- 3-yl) etyl] piperazin, oksalat (lb). Smp 221-228 °C. <1>H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 3,00-3,35 {m, 12H) ; 6,00 (s, 2H) ; 6,40 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,80-6,90 (m, 2H) ; 6,95-7,15 (m, 5H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 {d, 1H); 10,90 (s, 1H). MS: m/z: 443 (MH+), 311, 131. Analytisk beregnet For C27H27N303: C, 65,10; H, 5,54; N, 7,86. Funnet C, 64,86; H, 5,55; N, 7,60. Eksempel 2 l-{ 2-[ 3-( dimetylamino) fenoksy] fenyl}- 4-(3-( lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (2a).
Til en suspensjon av litiumaluminumhydrid (8,0 g) i tetrahydrofuran (500 ml) ble en løsning av 3-indolpropionsyre (20 g) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 h ved romtemperatur og deretter kjølt til 5 °C. Etter sekvensiell tilsetning av vann (16 ml), 15 % vandig natriumhydroksid (8,0 ml) og vann (40 ml), reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og filtrert. Inndamping av de flyktige løsningsmidlene ga ren 3-(lH-indol-3-yl)propanol (19,1 g) som en olje. 3-(lH-Indol-3-yl)propanol (18,6 g) og karbontetrabromid (42,1 g) ble løst opp i acetonitril (1 1) og kjølt til 0 °C og trifenylfosfin (30,7 g) ble tilsatt i små porsjoner. Reaksjonen ble rørt i ytterligere 3 h ved romtemperatur, de flyktige løsningsmidlene dampet inn in vacuo og den resterende olje renset ved silikagelkromatografi (heptan:etylacetat / 2:1) for å gi 3-(3-brompropyl)-lH-indol (25,6 g).
Dette mellomprodukt ble koplet til piperazingruppene ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for å gi tittelforbindelsen isolert som et amorft faststoff. <1>H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 1,80 (q, 2H); 2,25-2, 40 (m, 6H); 2,65 (t, 2H); 2,85 (s, 6H); 3,05 (m, 4H); 6,10 (dd, 1H); 6,30 (t, 1H); 6,45 (dd, 1H); 6,80-7,10 (m, 8H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,70 (b, 1H). MS: m/z: 455 (MH+), 295, 239, 201, 130.
De følgende forbindelser ble fremstilt analogt: 1 -[ 2-( 1, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( lH- indol- 3-yl) propyl] piperazin, oksalat (2b). Smp 156-162 °C, <1>H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 1,80 (q, 2H) ; 2,25-2,40 (m, 6H); 2,70 (t, 2H); 3,05 (m, 4H); 6,00 (s, 2H); 6,35 (dd, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,90-7,15 (m, 6H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,75 (s, 1H). MS: m/z: 456 (MH+), 297, 201, 130. Analytisk beregnet For C28H29N3O3: C, 73,81; H, 6,43; N, 9,23. Funnet C, 73,28; H, 6,45; N, 9,00. 1 -[ 2-( 1, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( 6- chloro- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin, dihydroklorid ( 2c). Smp: 165 °C (dekomponering). <1>H-NMR (250 MHz, DMS0-d6) : 2,08 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,15 (m, 4H); 3,55 (t, 4H); 6,00 (s, 2H); 6,40 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,80 (d, 1H), 6,85 (d, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (dd, 1H); 10,45 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). MS (m/z): 490 (MH+). Analytisk beregnet for
C28H30CI3N3O3: C, 59,73; H, 5,38; N, 7,47. Funnet C, 59,13; H, 5,36; N, 7,26. l-[ 2-( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- fluor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin, dihydroklorid ( 2d). Smp: 183-189 °C. <1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 2,12 (m, 2H) ; 2,73 (t, 2H) ; 3,05-3,25 (m, 6H); 3,55 (d, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,53 (m, 1H); 6,88-7,20 (m, 9H); 7,27-7,40 (m, 3H); 11,05 (s, 2H). MS (m/z): 460 (MH+). Analytisk beregnet for C28H32CI2FN3O2: C, 63,16; H, 6,06; N, 7,89. Funnet C, 63,04; H, 6,07; N, 7,88. l-[ 2-( 1, 4- benzodioksan- 6- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin ( 2b). <x>H-NMR (250 MHz, CDCI3) : 1,90 (qui, 2H); 2,40-2,60 (m, 6H); 2,79 (t, 2H); 3,15 (t, 4H); 4,22 (s, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,85-7,22 (m, 7H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). MS (m/z): 470 (MH+). l-[ 2-( 1, 4- benzodioksan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- fluor- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin ( 2f) , <1>H-NMR (250 MHz, CDCI3) : I, 90 (qui, 2H); 2,38-2,53 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,16 (t, 4H); 4,26 (s, 4H); 6,38 (dd, 1H); 6,60-6,75 (m, 2H); 6,83-7,10 (m, 6H); 7,23-7,30 (m, 3H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 488 (MH+), Rt = 2,53, renhet 99,8 % l-[ 2- ( 1, 4- benzodioksan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( 6- klor- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin ( 2g) . <*>H-NMR (250 MHz, CDCI3) : 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,50 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,18 (t, 4H); 4,28 (s, 4H); 6,40 (dd, 1H); 6,60-6,75 (m, 3H); 6,80-7,08 (m, 6H); 7,32 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,95 (s, 1H). LC/MS (m/z): 504 (MH+), Rt = 2,60, renhet 99,6 % l-[ 2-( l, 4 - benzodi ok san - 6- yl ok sy) fenyl ]- 4-[ 3-( 6- kl or- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin ( 2h) . xr- hmr (250 MHz, CDC13) : 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,55 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,15 (t, 4H); 4,23 (s, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,78-6,15 (m, 7H); 7,32 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 504 (MH+), Rt = 2,62, renhet 99,7 % l-[ 2- ( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 6- klor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin ( 21). 6-klor-3-(3-{4-[2-(2-metoksyfenoksy) -fenyl]-piperazin-l-yl}-propyl)-lff-indol ^-nmr (250 MHz, CDC13) : 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,50 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,19 (t, 4H); 3,83 (s, 3H); 6,70-7,08 (m, 10H); 7,32 (d, 1H), 7,49 (d, 1H); 7,94 (s, 1H). LC/MS (m/z): 476 (MH+), Rt = 2,59, renhet 99,8 % l-[ 2-( 3- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 6- klor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin ( 2j) . <x>h-nmr (250 MHz, CDC13) : 1,89 (qui, 2H); 2,33-2,60 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,13 (t, 4H); 3,75 (s, 3H); 6,49 (m, 2H); 6,58 (dd, 1H); 6,95-7,20 (m, 7H); 7,32 (d, 1H), 7,49 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 476 (MH+), Rt = 2,64, renhet 99,7 %
Eksempel 3
l-[ 2- ( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3- ( lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (3a)
4-[(4-nitrofenoksy)karbonyloksymetyl)fenoksymetyl polystyren (267,0 g, 235 mmol) ble suspendert i tørr N,N-dimetyl-formamid (2 1). N-metylmorfolin (238,0 g, 2,35 mol) og piperazin (102,0 g, 1,17 mol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Resinet ble filtrert av og vasket med N,N-dimetylformamid (2 X 11), tetrahydrofuran (2X11), vann (1 X 500 ml), metanol (2X11), tetrahydrofuran (2X1 1), metanol (1X11). Til slutt ble resinet vasket med diklormetan (3 X 500 ml) og tørket in vacuo (25 °C, 36 timer) for å gi et omtrent fargeløst resin (240,0
g) -
En del av resinet oppnådd slik (115,1 g, 92 mmol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (1,6 1) og T|6-l, 2-diklorben-zen-T|5-cyklopentadienyljern (II) heksaf luorfosfat (76,0 g, 184 mmol) ble tilsatt fulgt av kaliumkarbonat (50,9 g, 368 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60 °C i 16 timer. Etter kjøling til romtemperatur, ble resinet filtrert av og vasket med tetrahydrofuran (2 X 500 ml), vann (2 X 250 ml), tetrahydrofuran (2 X 500 ml), vann (2 X 250 ml), metanol (2 X 250 ml), diklormetan (2 X 500 ml), metanol (2 X 250 ml). Til slutt ble resinet vasket med diklormetan (3 X 500 ml) og tørket in vacuo (25 °C, 36 timer) for å gi et mørkeorange resin (142 g).
Til en løsning av 2-hydroksyanisol (2,2 g, 17,7 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det forsiktig tilsatt ren natriumhydrid (15,5 mmol) ved romtemperatur (Forsiktig: dannelse av hydrogen). Blandingen ble rørt ytterligere 30 min etter at dannelsen av hydrogen opphørte. Deretter ble en del av resinet oppnådd over (2,8 g, 1,72 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved 40 °C i 12 timer. Etter kjøling til romtemperatur, ble resinet filtrert av og vasket med tetrahydrofuran (2 X 50 ml), tetrahydrofuran/vann (1:1) (2 X 50 ml), N,N-dimetylformamid (2 X 50 ml), vann (2 X 50 ml), metanol (3 X 50 ml), tetrahydrofuran (3 X 50 ml), og deretter med metanol og tetrahydrofuran (hver 50 ml, 5 cykler). Til slutt, ble resinet vasket med diklormetan (3 X 50 ml) og tørket in vacuo (25 °C, 12 timer).
Den slik oppnådde resin (3,0 g, 1,84 mmol) og en 0,5 M løs-ning av 1,10-fenantrolin i en 3:1 blanding av pyridin/vann (20 ml) ble plassert i et lys-transparent reaktorrør. For dekompleksering ble suspensjonen "virvlet" og bestrålt med synlig lys i 12 timer. En svært karakteristisk egenskap ved dekomplekseringstrinnet er fremtredenen av den intensive rødfargen i væskefasen under bestråling. Resinet ble filtrert fra og vasket med metanol (2 X 25 ml), vann (2 X 25 ml) og tetrahydrofuran (3 X 25 ml) inntil vaskeløsningene holdt seg fargeløs (5 cykler) og bestrålingsprosedyren•ble repetert inntil dekompleksering var fullført (5 cykler). Etter fullstendig dekompleksering, ble resinet vasket med diklormetan (3 X 25 ml) og tørket in vacuo (25 °C, 12 h) .
Resinet (ca. 2,5 g, 1,84 mmol) ble suspendert i en 1:1-blanding av trifluoreddiksyre og diklormetan (25 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Resinet ble filtrert fra og vasket med metanol (1 X 5 ml) og diklormetan (1 X 5 ml). Væskefasene ble kombinert og de flyktige løsningsmidlene ble dampet inn for å gi en mørkebrun olje (1,5 g)
Oljen ble løst opp i acetonitril (10 ml). Den slik oppnådde løsningen, kaliumkarbonat (46 mg, 0,33 mmmol) og 3-(3-brom-propyl)-lH-indol (33 mg, 0,14 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet ved 70 °C i 12 timer. Isocyanometyl polystyren (250 mg, 0,29 mmol) ble tilsatt og blandingen ble sakte kjølt til romtemperatur. Resinet ble filtrert av og vasket med metanol (1 X 2 ml) og diklormetan (1 X 2 ml). De kombinerte væskefasene ble dampet inn fra flyktige løsningsmid-ler for å gi en mørkebrun olje. Råproduktet ble renset ved preparativ omvendt fase HPLC-kromatografi. Den resulterende løsningen ble deretter fylt på en pre-kondisjonert ionebyttekolonne. Kolonnen ble vasket med metanol (4 ml) og acetonitril (4 ml), fulgt av eluering av produktet med 4 N løsning av ammoniakk i metanol (4,5 ml). Inndamping av de flyktige løsningsmidlene ga tittelforbindelsen 3a som gul olje (66 mg). LC/MS (m/z) 442 (MH+) , Rt = 4,15, renhet: 93 %.
De følgende forbindelser ble fremstilt analogt: 1-( 2- fenoksyfenyl)- 4-[ 4-( lH- indol- 3- yl) butylJpiperazin (3b): LC/MS (m/z) 426 (MH+) , RT = 4,36, renhet: 79 %. 1 -[ 2-( 1, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 4-( lH- indol- 3-yl) butyl] piperazin (3c): LC/MS (m/z) 470 (MH+) , RT = 2,62, renhet: 89 %. l-[ 2-( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 2- ( 6- klor- lH- indol- 3- yl)-etylJpiperazin (3d): LC/MS (m/z) 462 (MH+) , RT = 4,35, renhet: 76 %. 1 -[ 2-( 1, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 2-( 6- klor- lH-indol- 3- yl) etyl] piperazin (3e) : LC/MS (m/z) 476 (MH<+>), RT = 2,64, renhet: 89 %. l-{ 2-[ 3-( dimetylamino) fenoksy] fenyl}- 4-[ 2-( 6- klor- lH- indol-3- yl) etyl] piperazin (3f) : LC/MS (m/z) 475 (MH<+>), RT = 2,32, renhet: 91 %. l-[ 2- ( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 4-( lH- indol- 3- yl) butyl] piperazin (3g): LC/MS (m/z) 456 (MH+) , RT = 4,31, renhet: 90 %. l-[ 2- ( 4- met ok sy fenoksy) fenyl] - 4-[ 3- ( lH- indol- 3- yl) propyl ] piperazin (3h): LC/MS (m/z) 442 (MH+) , RT = 4,18, renhet: 90 %. 1 - { 2-[ 3- ( dimetylamino) fenoksy] fenyl}- 4-[ 4-( lH- indol- 3- yl) butyl Jpiperazin (3i) : LC/MS (m/z) 469 (MH+) , RT = 2,27, renhet: 88 %.
1- ( 2- fenoksyfenyl)- 4-[ 2- ( 6- klor- lH- indol- 3- yl) etylJpipe-razin (3j): LC/MS (m/z) 432 (MH+) , RT = 4,40, renhet: 70 %.
Eksempel 4
2- ( 4- klorbutyl)- 1, 3- dioksolan- 4- ylmetoksymetyl polystyren (4a) .
En 2 1 rundkolbe ble fylt med 2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-ylmetoksymetyl polystyren (90 g, 72 mmol, kommersielt tilgjengelig som (±)-1-(2,3-isopropyliden) glyserolpolysty-ren fra Calbiochem-Novabiochem, kat.nr. 01-64-0291). Toluen (900 ml) fulgt av p-toluensulfonsyre monohydrat (5,0 g, 26 mmol), natriumsulfat (25 g) og 5-klorpentanal (25,5 g, 211 mmol) ble tilsatt og blandingen ble kokt under refluks i 12 timer. Reflukskjøleren ble erstattet av en Dean-Stark-apparatur og blandingen ble kokt under refluks i ytterligere 3 timer. Etter kjøling av reaksjonsblandingen til 60 °C, ble resinet filtrert fra og vasket med toluen (200 ml), tetrahydrofuran/pyridin (1:1, 200 ml), tetrahydrofuran/vann/py-ridin (10:10:1, 200 ml), metanol (200 ml), vann (200 ml), tetrahydrofuran (200 ml), diklormetan (200 ml), metanol (3 X 200 ml) og diklormetan (3 X 200 ml). Resinet ble tørket in vacuo (55 °C, 12 timer) for å gi tittelforbindelsen 4a (97 g) .
De følgende forbindelser ble fremstilt analogt: 2-( 3- klorpropyl)- 1, 3- dioksolan- 4- ylmetoksymetyl polystyren
(4b)
2-( 5- klorpentyl)- 1, 3- dioksolan- 4- ylmetoksymetyl polystyren
(4c)
Eksempel 5
1- [ 2-( l, 4- benzodioksan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- fluor- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5a) .
2- (3-klorbutyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksymetyl polystyren (70 g, 90,3 mmol) ble suspendert i tørr N,N-dimetylformamid (700 ml). Natriumjodid (68 g, 452 mmol) ble tilsatt fulgt av diisopropyletylamin (232 ml, 1,36 mol) og piperazin (117 g, 1,36 mol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 80 °C under røring i 12 timer. Etter kjøling til romtemperatur, ble resinet filtrert av og vasket med N,N-dimetylformamid (3 X 500 ml), metanol (3 X 500 ml), tetrahydrofuran (3 X 500 ml), og deretter med metanol og tetrahydrofuran (hver 250 ml, 5 cykler). Til slutt ble resinet vasket med diklormetan (3 X 500 ml) og tørket in vacuo (25 °C, 36 timer) for å gi et omtrent fargeløst resin (76 g).
En del av det oppnådde resin (50 g, 60,6 mmol) ble deretter suspendert i tørr tetrahydrofuran (600 ml). n<6->l,2-diklor-benzen-n5-cyklopentadienyl jern (II) heksaf luorfosf at (48 g, 116,2 mmol) ble tilsatt fulgt av kaliumkarbonat (32 g, 233 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60 °C i 12 timer. Etter kjøling til romtemperatur, ble resinet filtrert fra og vasket med tetrahydrofuran (2 X 500 ml), vann (2 X 250 ml), tetrahydrofuran (2 X 500 ml), metanol (2 X 250 ml), diklormetan (2 X 500 ml), metanol (2 X 250 ml). Til slutt, ble resinet vasket med diklormetan (3 X 500 ml) og tørket in vacuo (25 °C, 36 timer) for å gi et mørkeorange resin (70 g).
Til en løsning av 5-hydroksy-l,4-benzodioksan (2,8 g, 18,4 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det forsiktig tilsatt rent natriumhydrid (15,5 mmol) ved romtemperatur (Forsiktig: dannelse av hydrogen). Blandingen ble rørt i ytterligere 30 min etter at dannelsen av hydrogen opphørte. Deretter ble en del av resinet oppnådd over (2,8 g, 2,3 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved 40 °C i 12 timer. Etter kjøling til romtemperatur, ble resinet filtrert fra og vasket med tetrahydrofuran (2 X 50 ml), tetrahydrofuran/vann (1:1) (2 X 50 ml), N,N-dimetylformamid (2 X 50 ml), vann (2 X 50 ml), metanol (3 X 50 ml), tetrahydrofuran (3 X 50 ml), og deretter med metanol og tetrahydrofuran (hver 50 ml, 5 cykler). Til slutt ble resinet vasket med diklormetan (3 X 50 ml) og tørket in vacuo (25 °C, 12 timer).
En del av det oppnådde resin (200 mg, 0,15 mmol) og en 0,5 M løsning av 1,10-fenantrolin i en (3:1)-blanding av pyri-din/vann (10 ml) ble plassert i et lys-transparent reaktor-rør. Suspensjonen ble "virvlet" og bestrålt i 12 timer. En svært karakteristisk egenskap ved dekomplekseringstrinnet er opptredenen av den intensive rødfargen i væskefasen under bestråling. Resinet ble filtrert av og vasket med metanol (2 X 10 ml), vann (2 X 10 ml) og tetrahydrofuran (3 X 10 ml) inntil vaskeløsningene forble fargeløs (ca. 5 cykler) og bestrålingsprosedyren ble repetert inntil dekompleksering var fullstendig (ca. 4 cykler). Etter fullstendig dekompleksering ble resinet vasket med diklormetan (3 X 10 ml) og tørket in vacuo (25 °C, 12 timer).
Det oppnådde resin (160 mg, 0,15 mmol) og 4-fluorfenylhyd-razinhydroklorid (35 mg, 0,21 mmol) ble blandet i en reak-tortube. En 0,5 M løsning av vannfri sinkklorid i eddiksyre (1,5 ml) ble tilsatt og reaksjonsrøret ble forseglet. Reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer ved 70 °C. Etter kjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og den resterende resin vasket med dimetylsulfoksid (1,5 ml). Mettet vandig natriumkarbonatløsning (1,5 ml) ble forsiktig tilsatt til de kombinerte filtratene (Forsiktig: dannelse av karbondioksid). Løsningen ble fylt på en pre-kondisjonert omvendt fase C-18-kolonne. Kolonnen ble vasket med vann (4 ml) og produktet ble eluert med metanol (4,5 ml). Etter inndamping av de flyktige løsningsmidlene, ble råproduktet renset ved preparativ omvendt fase HPLC-kromatografi. Den resulterende løsningen ble deretter fylt på en pre-kondisjonert ionebyttekolonne. Kolonnen ble vasket med metanol (4 ml) og acetonitril (4 ml), fulgt av eluering av produktet med 4 N løsning av ammoniakk i metanol (4,5 ml). Inndamping av de flyktige løsningsmidlene ga tittelforbindelsen 5a som gul olje (2 mg). LC/MS (m/z) 488 (MH+) , Rt = 4,22, renhet: 84 %.
De følgende forbindelser ble fremstilt analogt: 1- ( 2- fenoksyfenyl) - 4-[ 3- ( 5- metyl- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5b): LC/MS (m/z) 426 (MH<+>), RT = 4,44, renhet: 88 %. 1 -[ 2-( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- klor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5c): LC/MS (m/z) 476 (MH+) , RT = 4,46, renhet: 95 %. l-[ 2-( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- brom- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin ( Sd) : LC/MS (m/z) 522 (MH<+>), RT = 4,52, renhet: 91 %. 1-( 2- fenoksyfenyl)- 4-( 3-( lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5e) : LC/MS (m/z) 412 (MH<+>), RT = 4,25, renhet: 98 %. 1- ( 2- fenoksyfenyl) - 4-[ 3- ( 5- fluor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5f): LC/MS (m/z) 430 (MH<+>), RT = 4,32, renhet: 96 %. 1- ( 2- fenoksyfenyl) - 4-[ 3- ( 5- brom- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5g): LC/MS (m/z) 492 (MH<+>), RT = 4,60, renhet: 84 %. l-[ 2-( 2, 6- dimetoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- brom- lH- indol- 3-yl) propyl] piperazin (5h) : LC/MS (m/z) 552 (MH<+>), RT = 4,49, renhet: 86 %. l-{ 2-[ 3- ( dimetylamino) fenoksy] fenyl}- 4-[ 3- ( 5- metyl- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5±): LC/MS (m/z) 469 (MH<+>), RT = 3,73, renhet: 86 %. 1- ( 2- fenoksyfenyl) - 4-[ 3- ( 5- klor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5j): LC/MS (m/z) 446 (MH<+>), RT = 4,52, renhet: 88 %. l-[ 2-( 1, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- metyl- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5k) : LC/MS (m/z) 470 (MH<+>), RT = 4,38, renhet: 70 %. l-[ 2-( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- fluor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (51): LC/MS (m/z) 460 (MH<+>), RT = 4,24, renhet: 87 %. l-[ 2-( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 7- klor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5m) : LC/MS (m/z) 476 (MH<+>), RT = 4,42, renhet: 96 %. l-[ 2- ( l, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- fluor- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5n): LC/MS (m/z) 474 (MH+) , RT = 4,25, renhet: 99 %. 1-[ 2- ( 1, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- jod- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin ( So) : LC/MS (m/z) 582 (MH+) , RT = 4,58, renhet: 85 %. 1- ( 2- fenoksyfenyl) - 4-[ 3- ( 7- klor- lH- indol- 3- yl) propyljpipe-razin (5p): LC/MS (m/z) 430 (MH+) , RT = 4,38, renhet: 87 %. 1- ( 2- fenoksyfenyl) - 4-[ 3-( 5, 7- difluor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5q): LC/MS (m/z) 448 (MH+) , RT = 4,44, renhet: 84 %. l-[ 2-( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 7- brom- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin ( Sr) : LC/MS (m/z) 520 (MH+) , RT = 4,50, renhet: 77 %. l-{ 2-[ 3-( dimetylamino) fenoksy] fenyl}- 4-[ 3-( 5- fluor- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin ( 5a) : LC/MS (m/z) 473 (MH+) , RT = 3,63, renhet: 96 %. l-[ 2- ( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- jod- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin ( 5t) : LC/MS (m/z) 568 (MH+) , RT = 4,63, renhet: 82 %. 1 -[ 2-( 1, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- klor- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5u): LC/MS (m/z) 490 (MH+) , RT = 4,45, renhet: 90 %. l-[ 2-( 2, 6- dimetoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- klor- lH- indol- 3-yl) propyl] piperazin (5v) : LC/MS (m/z) 506 (MH+) , RT = 4,46, renhet: 83 %. l-[ 2- ( 1, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( lH- pyrrolo [ 3, 2- h]- kinolin- 3- yl) propyl] piperazin (5w): LC/MS (m/z) 507 (MH+) , RT = 3,30, renhet: 97 %. l-[ 2-( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5, 7- difluor- lH- indol- 3-yl) propyl] piperazin (5x) : LC/MS (m/z) 478 (MH<+>), RT = 4,36, renhet: 75 %. 1-( 2- fenoksyfenyl)- 4-[ 3-( 5- jod- lH- indol- 3- yl) propyl ] piperazin (5y): LC/MS (m/z) 5,38 (MH<+>), RT = 4,69, renhet: 92 %. l-[ 2-( 2- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( lH- pyrrolo[ 3, 2- h] kinolin- 3- yl) propyl] piperazin (5z): LC/MS (m/z) 493,2 (MH<+>), RT = 3,29, renhet: 96 %. l-[ 2-( 3- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( lH- pyrrolo[ 3, 2- h] kinolin- 3- yl) propyl] piperazin (5aa): LC/MS (m/z) 493 (MH<+>), RT = 3,38, renhet: 96 %. 1 -[ 2-( 1, 4- benzodioksan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- me tyl- 1H-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5ab) : LC/MS (m/z) 484 (MH+) , RT = 4,35, renhet: 84 %. 1-[ 2-( 2, 6- dimetoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- metyl- lH- indol- 3-yl) propyl] piperazin (5ac) : LC/MS (m/z) 486 (MH<+>), RT 4,38, renhet: 80 %. l-[ 2-( 3- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5ad): LC/MS (m/z) 442 (MH<+>), RT = 4,25, renhet: 85 %. l-[ 2-( l, 4- benzodioksan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5ae) : LC/MS (m/z) 471 (MH<+>), RT = 4,13, renhet: 83 %. l-[ 2-( 1, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3- ( 5- brom- lE-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5af) : LC/MS (m/z) 536 (MH<+>), RT = 4,49, renhet: 88 %. l-{ 2-[ 3-( morfolin- 4- yl) fenoksy] fenyl}- 4-[ 3-( 5- fluor- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5ag): LC/MS (m/z) 515 (MH+) , RT = 4,17, renhet: 94 %. l-[ 2-( 3- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- klor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5ah) : LC/MS (m/z) 476 (MH+) , RT = 4,53, renhet: 92 %. l-/"2- C3-etoA-syfenoJtsy; fenyl7- 4-[ 3- ( 5- metyl- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5ai) : LC/MS (m/z) 470 (MH+) , RT = 4,68, renhet: 85 %. l-/"2- ( 2, 6- dimetoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3- ( 5- jod- lH- indol- 3-yl) propyl] piperazin (5aj) : LC/MS (m/z) 598 (MH+) , RT = 4,61, renhet: 70 %. l-{ 2-[ 3-( dietylamino) fenoksy] fenyl}- 4-[ 3-( 5- fluor- lH- indol-3- yl) propyl] piperazin (5ak) : LC/MS (m/z) 501 (MH+) , RT = 3,18, renhet: 87 %. l-[ 2-( 2, 6- dimetoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 5- fluor- lH- indol- 3-yl) propyl] piperazin (5al) : LC/MS (m/z) 490 (MH+) , RT = 4,26, renhet: 88 %. l-{ 2-[ 3- ( morfolin- 4- yl) fenoksy] fenyl}- 4-[ 3- ( 5- brom- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5am) : LC/MS (m/z) 475 (MH+) , RT = 4,42, renhet: 78 %. l-{ 2-[ 3-( morfolin- 4- yl) fenoksy] fenyl}- 4-[ 3-( 5- klor- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5an): LC/MS (m/z) 531 (MH+) , RT = 4,34, renhet: 81 %. l-{ 2-[ 3-( morfolin- 4- yl) fenoksy] fenyl]- 4-[ 3-( 5- jod- lH- indol-3- yl) propyl] piperazin (5ao) : LC/MS (m/z) 623 (MH+) , RT = 4,56, renhet: 71 %. l-[ 2- ( 3- metoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3-( 7- fluor- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin (5aq) : LC/MS (m/z) 460 (MH+) , RT = 4,38, renhet: 70 %. 1-( 2- fenoksyfenyl)- 4-[ 3-( 5, 1- dimetyl- lH- indol- 3- yl) propyl] piperazin(5ar): LC/MS (m/z) 440 (MH+) , RT = 4,64, renhet: 78 %. 1 -[ 2- ( 1, 3- benzodioksolan- 5- yloksy) fenyl]- 4-[ 3-( 7- brom- lH-indol- 3- yl) propyl] piperazin (5as): LC/MS (m/z) 534 (MH+) , RT = 4,4 6, renhet: 75 %. l-[ 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenoksy) fenyl]- 4-[ 3- ( 5- brom- lH- indol-3- yl) propyl] piperazin (5at) : LC/MS (m/z) 580 (MH+) , RT = 4,34, renhet: 81 %.
Farmakologisk testing
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet i velkjente og pålitelige fremgangsmåter. Testene var som følger: Inhibisjon av bindingen av <3>H-YM-09151-2 til humane dopamin D4 reseptorer
Ved denne fremgangsmåten, blir legemidlers inhibisjon av bindingen av [<3>H]YM-09151-2 (0,06 nM) til membraner i humane klonede dopamin D4.2 reseptorer uttrykt i CHO-celler bestemt in vitro. Fremgangsmåte modifisert fra NEN Life Science Products, Inc., teknisk data sertifikat PC2533-10/96.
Inhibisjon av bindingen av [3H] -Spiperon til humane D3 reseptorer
Ved denne fremgangsmåten, blir legemidlers inhibisjon av bindingen av [<3>H]Spiperon (0,3 nM) til membraner i humane klonede dopamin D3 reseptorer uttrykt i CHO-celler bestemt in vitro. Fremgangsmåte modifisert fra R.G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.- Mol. Pharm. Sec, 1994, 266, 7 9-85.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsens affinitet overfor 5-HTiA reseptorer ble bestemt ved å måle inhibisjonen av binding av en radioaktiv ligand ved 5-HT1A-reseptorer som beskrevet i den følgende testen: Inhibisjon av <3>H-5-CT-binding til humane 5-HTiA-reseptorer.
Ved denne fremgangsmåten, blir legemidlers inhibisjon av bindingen av 5-HTiA-agonisten 3H-5-karboksamidotryptamin (<3>H-5-CT) til klonede humane 5-HTiA-reseptorer stabilt uttrykt i transfekterte HeLa celler (HA7) (Fargin, A. et al, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848) bestemt in vitro. Analysen ble utført som en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av Harrington, M.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Humane 5-HTiA-reseptorer (40 ug cellehomogenat) ble inkubert i 15 minutter ved 37 °C i 50 mM Trisbuffer ved pH 7,7 i nærvær av <3>H-5-CT. Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved å inkludere 10 uM metergolin. Reaksjonen ble terminert ved hurtig filtrering gjennom Unifilter GF/B filtre på en Tomtec Cell Harvester. Filtre ble talt i en Packard Top Counter. De oppnådde resultatene er presentert i tabell 1 under.
Inhibisjon av <3>H-5-HT-opptak til rottehjernesynaptosomer
Ved anvendelse av denne fremgangsmåten, blir legemidlers evne til å inhibere akkumuleringen av <3>H-5-HT til hele rottehjernesynaptosomer bestemt in vitro. Analysen ble utført som beskrevet av Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13. De oppnådde resultatene er presentert i tabell 1: Følgelig, siden forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser affiniteter i de beskrevne tester, anses de for å være nyttige i behandlingen av affektive forstyrrelser, slik som depresjon, generalisert angstforstyrrelse, panikkforstyrrelse, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, sosial fobi, og spiseforstyrrelser, psykose og nevrologiske forstyrrelser slik som iskemi og senil demens.

Claims (10)

1. Forbindelse representert ved den generelle formel I hvori Z representerer NH; R<7> og R<8> representerer uavhengig hydrogen, halogen, C1-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, CN, CF3 eller Ci_6-alkoksy; eller R<7 >og R<8> danner sammen en kondensert pyridylring; Y representerer N; den stiplede linjen representerer ingen binding; R6 og R<6>' representerer H; X representerer -0-; n er 2, 3, 4 eller 5; m er 2; R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> velges uavhengig fra en gruppe bestående av hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl, Ci_6-alkoksy, NR<9>R<10> hvori R<9> og R1<0> uavhengig representerer hydrogen, Ci_6-alkyl; eller R9 og R1<0> sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danner en 4-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-homopiperidinyl, 1-piperazinyl, 1-homopiperazinyl; eller to nærliggende substituenter av Rx<->R<5> danner sammen en ring kondensert til fenylringen valgt fra gruppen bestående av hvori W er 0, og R' og R'' er hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori indolgruppen er tilknyttet i posisjon 3;
3. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvori R7 og R<8> uavhengig velges fra et hydrogen, halogen, Ci_6-alkyl eller R<7> og R<8> danner sammen en kondensert pyridylring;
4. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvori n er 2, 3 eller 4;
5. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> uavhengig velges fra hydrogen, C1-C6 - alkoksy, NR<9>R<10> hvori R<9> og R<10> uavhengig representerer hydrogen, Ci_6-alkyl; eller R9 og R<10> danner sammen en 4-morfolino; eller to nærliggende av R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5 >sammen danner en kondensert ring bestående av -0-CH2-O-eller -0-CH2-CH2-0-.
6. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvori én eller to av R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> ikke er hydrogen;
7. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvori forbindelsen er 1-{1-[3-(dimetylamino)fenoksy]fenyl}-4-[2-(lH-indol-3-yl) etyl]piperazin; 1-[1-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[2-(lH-indol-3-yl)etyl]piperazin; 1-{1-[3-(dimetylamino)fenoksy]fenyl}-4-[3-(lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[1-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(6-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(1,4-benzodioksan-6-yloksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(6-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(1,4-benzodioksan-6-yloksy)fenyl]-4-[3-(6-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(6-klor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(6-klor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl] piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[4-(lH-indol-3-yl)butyl]piperazin; 1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[4-(lH-indol-3-yl)butyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[2-(6-klor-lH-indol-3-yl) etyl]piperazin; 1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[2-(6-klor-lH-indol-3-yl)etyl]piperazin; 1-[2-(3-(dimetylamino)fenoksy)fenyl]-4-[2-(6-klor-lH-indol-3-yl)etyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[4-(lH-indol-3-yl)butyl] piperazin; 1-[2-(4-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl] piperazin; 1-[2-(3-(dimetylamino)fenoksy)fenyl]-4-[4-(lH-indol-3-yl) butyl]piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[2-(6-klor-lH-indol-3-yl)etyl]piperazin; 1-[2-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin;
1- [2- (2-metoksyfenoksy) fenyl] -4- [-3- (5-brom-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(3-(Dimetylamino)fenoksy)fenyl]-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(7-klor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-jod-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(7-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5,7-difluor-lH-indol-3-yl)propyl] piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(7-brom-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(3-(dimetylamino)fenoksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-jod-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(lH-pyrrolo [3,2-h]kinolin-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5,7-difluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5-jod-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(lH-pyrrolo[3,2-h]kinolin-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(lH-pyrrolo[3,2-h]kinolin-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl)propyl] piperazin; 1-[2-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; l-{2-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]fenyl}-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(3-etoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-metyl-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-jod-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(3-(dietylamino)fenoksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; l-{2-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]fenyl}-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; l-{2-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]fenyl}-4-[3-(5-klor-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; l-{2-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]fenyl}-4-[3-(5-jod-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(7-fluor-lH-indol-3-yl) propyl]piperazin; 1-(2-fenoksyfenyl)-4-[3-(5,7-dimetyl-lH-indol-3-yl)propyl] piperazin; 1-[2-(1,3-benzodioksolan-5-yloksy)fenyl]-4-[3-(7-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin; 1-[2-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)fenyl]-4-[3-(5-brom-lH-indol-3-yl)propyl]piperazin.
8. Farmasøytisk sammensetning som omfatter minst én forbindelse med Formel I ifølge ethvert av kravene 1-7 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i en terapeutisk effektiv mengde og i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.
9. Anvendelse av en forbindelse med Formel I ifølge ethvert av kravene 1-7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av affektive eller nevrologiske sykdommer og forstyrrelser i mennesker forårsaket av abnormaliteter i serotoninsystemet i sentralnervesystemet.
10. Anvendelse ifølge krav 9 hvori sykdommen er depresjon, psykose, generalisert angstforstyrrelse, panikkforstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, impulskontrollforstyrrelse, alkoholmisbruk, aggresjon, iskemi, senil demens og sosial fobi.
NO20023146A 1999-12-30 2002-06-28 Substituerte fenyl-piperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse NO322666B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199901885 1999-12-30
PCT/DK2000/000721 WO2001049678A1 (en) 1999-12-30 2000-12-20 Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023146L NO20023146L (no) 2002-06-28
NO20023146D0 NO20023146D0 (no) 2002-06-28
NO322666B1 true NO322666B1 (no) 2006-11-13

Family

ID=8108803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023146A NO322666B1 (no) 1999-12-30 2002-06-28 Substituerte fenyl-piperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6699864B2 (no)
EP (1) EP1246816B1 (no)
JP (1) JP2003519224A (no)
KR (1) KR100790916B1 (no)
CN (1) CN1230432C (no)
AR (1) AR029428A1 (no)
AT (1) ATE261959T1 (no)
AU (1) AU2152101A (no)
BG (1) BG65262B1 (no)
BR (1) BR0016952A (no)
CA (1) CA2395705C (no)
CZ (1) CZ20022319A3 (no)
DE (1) DE60009155T2 (no)
EA (1) EA006071B1 (no)
ES (1) ES2213634T3 (no)
HU (1) HUP0203722A3 (no)
IL (2) IL150241A0 (no)
IS (1) IS2174B (no)
MX (1) MXPA02006223A (no)
NO (1) NO322666B1 (no)
NZ (1) NZ519647A (no)
PL (1) PL199351B1 (no)
PT (1) PT1246816E (no)
SK (1) SK9442002A3 (no)
TR (2) TR200400645T4 (no)
UA (1) UA72948C2 (no)
WO (1) WO2001049678A1 (no)
ZA (1) ZA200204814B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
ATE406894T1 (de) 2003-04-04 2008-09-15 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
RS50589B (sr) 2003-12-23 2010-05-07 H. Lundbeck A/S. 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
SE0400441D0 (sv) 2004-02-25 2004-02-25 Active Biotech Ab Novel Benzofurans and Indols
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
WO2007144005A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
US20090093513A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 Hamann Mark T Method to Use Compositions Having Antidepressant Anxiolytic and Other Neurological Activity and Compositions of Matter
CN101970436A (zh) * 2008-03-14 2011-02-09 默克专利股份有限公司 用于治疗中枢神经系统功能障碍的氮杂吲哚化合物
PL2981520T3 (pl) 2013-04-04 2019-09-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Nowy sposób syntezy 1-(2-((2,4-dimetylofenylo)tio)fenylo)piperazyny
CN105085482B (zh) * 2014-05-04 2018-08-10 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN105085491B (zh) * 2014-05-05 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
CN106795160B (zh) * 2015-07-23 2019-04-19 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
ES2974248T3 (es) * 2017-09-29 2024-06-26 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuesto de pirimidin-piperazina sustituido y uso del mismo
CN111518012A (zh) * 2020-05-27 2020-08-11 中国药科大学 含苯硫醚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2138865A1 (de) * 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
US5814644A (en) * 1993-04-15 1998-09-29 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
FR2712591B1 (fr) 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
WO1997019039A1 (en) 1995-11-17 1997-05-29 Novartis Ag Solid phase synthesis of heterocyclic compounds and combinatorial compound library
USH2007H1 (en) * 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
ES2128266B1 (es) * 1997-07-08 2000-01-16 Vita Invest Sa Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes.
WO2000077519A1 (en) 1999-06-15 2000-12-21 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Solid phase synthesis of n,n-disubstituted diazacycloalkylcarboxy derivatives
WO2001049681A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S A method for the preparation of substituted benzene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK9442002A3 (en) 2002-11-06
US6699864B2 (en) 2004-03-02
HUP0203722A3 (en) 2005-03-29
EA200200732A1 (ru) 2003-02-27
CA2395705A1 (en) 2001-07-12
EA006071B1 (ru) 2005-08-25
HUP0203722A2 (hu) 2003-03-28
EP1246816A1 (en) 2002-10-09
IS6420A (is) 2002-06-13
CA2395705C (en) 2006-10-17
KR20020063287A (ko) 2002-08-01
KR100790916B1 (ko) 2008-01-03
TR200400645T4 (tr) 2004-06-21
ATE261959T1 (de) 2004-04-15
NZ519647A (en) 2004-02-27
NO20023146L (no) 2002-06-28
BG65262B1 (bg) 2007-10-31
BG106930A (en) 2003-04-30
CZ20022319A3 (cs) 2002-10-16
ZA200204814B (en) 2003-08-27
CN1230432C (zh) 2005-12-07
MXPA02006223A (es) 2002-12-05
JP2003519224A (ja) 2003-06-17
DE60009155T2 (de) 2005-01-05
PT1246816E (pt) 2004-08-31
TR200201683T2 (tr) 2002-12-23
PL355539A1 (en) 2004-05-04
IL150241A0 (en) 2002-12-01
EP1246816B1 (en) 2004-03-17
AR029428A1 (es) 2003-06-25
WO2001049678A9 (en) 2002-10-10
WO2001049678A1 (en) 2001-07-12
BR0016952A (pt) 2002-10-08
IS2174B (is) 2006-11-15
NO20023146D0 (no) 2002-06-28
AU2152101A (en) 2001-07-16
DE60009155D1 (de) 2004-04-22
US20030125320A1 (en) 2003-07-03
ES2213634T3 (es) 2004-09-01
PL199351B1 (pl) 2008-09-30
UA72948C2 (uk) 2005-05-16
IL150241A (en) 2008-12-29
CN1437597A (zh) 2003-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322666B1 (no) Substituerte fenyl-piperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse
NO335015B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 5-HT(serotonin)-ligander
EP1246815B1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
NO20032636L (no) 3-indolinderivater som er nyttige i behandlingen av psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser
ES2223628T3 (es) Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo.
NZ519648A (en) Indole derivatives useful as 5HT1A receptor agonists
AU2006202521A1 (en) Substituted phenyl-piperazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees