CN101970436A - 用于治疗中枢神经系统功能障碍的氮杂吲哚化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了氮杂吲哚衍生化合物。所述化合物具有任选经取代的氮杂吲哚核心，其与具有至少一个氮原子并进一步与任选经取代的芳族环连接的碳环连接。本发明描述了制备这些化合物的方法、包含它们的组合物及使用它们治疗中枢神经系统功能障碍的方法。

Description

用于治疗中枢神经系统功能障碍的氮杂吲哚化合物
技术领域
本申请是用于治疗中枢神经系统功能障碍的药物化合物领域。
背景技术
已知并使用阻断5-羟色胺和5-HT1A受体并抑制5-羟色胺再摄取的化合物用于治疗疾病病症如抑郁、焦虑和癫痫已数十年了。除了它们的5-羟色胺激动和拮抗活性之外，还发现这些分子阻断5-羟色胺配体与海马受体结合(Cossery等人，Bur.J.Pharmacol.1987，140：143)，并改变DOPA在纹状体中的蓄积和5-HT在中缝核(nuclei raphe)中的蓄积(Seyfried等人，Eur.J.Pharmacol.1989，160：31-41)。施用这样的化合物导致插管的、清醒的、高血压大鼠的血压下降(品系：SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；方法：参看Weeks and Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.1960，104：646-648)。因此，同样的化合物可用作镇痛药和降压药。而且，这些化合物还可用于预防和控制脑梗塞如中风和脑缺血的后遗症。
由于根据世界卫生组织(WHO统计，2007)，在全世界范围内焦虑和抑郁影响到将近3亿5千万人，因此它们是所有与5-HT功能障碍相关的治疗适应症中最重要的。历史上，增加5-羟色胺神经递质的第一代药物是非选择性的并且显示出不期望的副作用。二十世纪八十年代，5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)证明比它们的早期同类药物具有更少的副作用，但是仍刺激使期望的药物起效减慢的5-羟色胺能(serotonergic)位点。例如，Merrell Dow Pharmaceuticals，Inc.(WO 89/07596；U.S.4,612,312)使用苯并噁嗪和邻苯二甲酰亚胺衍生化合物治疗CNS功能障碍如抑郁、精神分裂症、抗焦虑和抗高血压功能障碍，Malleron等人(Malleron等人J.Med.Chem.，1983，36：1194-1202)教导任选取代的吲哚吡啶基衍生化合物用于此种目的。然而，这些SSRI在不到三分之二的接受它们的患者中有效。据信药物起效的延迟归因于激活5-HT1A自身受体的5-羟色胺能细胞体中的或附近的5-羟色胺的浓度增加，其进而导致细胞放电活性下降和主要的前脑区域中的5-羟色胺释放减少。这是天然存在的负反馈机制，其限制了准备释放的位于突触内的5-羟色胺的量。随着时间，5-HT1A自身受体变得脱敏，只有那时SSRI才有可能充分表达抗抑郁药物活性(Perez等人，Lancet 1997，349：1594-97)。
LePaul等人提出5-HT1A自身受体抑制5-HT神经元的放电，从而减弱期望的疗效(LePaul等人，Arch.Pharmacol.1995，352：141)。相同作者的后续的研究说明几周后，施用5-羟色胺再摄取抑制剂导致5-HT1A自身受体的脱敏，其从而容许充分的抗抑郁作用。因此，克服5-HT1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁作用的前景。
与SSRI相比，5-HT1A自身受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5-羟色胺受体，以增加SSRI潜伏作用期中的5-羟色胺神经传递。Feiger和Wilcox证明丁螺环酮和吉吡隆是临床上有效的5-HT1A部分激动剂(Feiger，A.，Psychopharmacol.Bull.1996，32：659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善(Dimitriou，E.J.Clin.Psychopharmacol.1998，18：465-9)。
1996年，Artigas等人提出合并克服5-HT1A自身受体活性和抑制5-HT受体活性的作用的分子可以提供强的、快速起效的抗抑郁作用(Artigas等人，Trends in Neuroscience 1996，19：378-383)。用于治疗抑郁和焦虑的化合物包括氮杂吲哚类并且特别是任选取代的吡咯并吡啶衍生物(American Home Products，Inc.，WO 00/64898)、芳基哌嗪基环己基衍生化合物(Eli Lilly Co.，EP 0714894A1；美国专利号5,627,196)和苯并呋喃基-和苯并噻吩基-哌嗪基喹啉类似物(Wyeth，美国专利号7,276,603)。然而，迄今为止，没有出现成功地显示出5-HT再摄取抑制剂和5-HT1A受体激动剂的双重作用方式的上市药物。现在只有在美国食品药品监督管理局(U.S.F.D.A)进行治疗抑郁的III期临床试验的Clinical Data，Inc.的维拉佐酮有具有此种活性的前景，但是已经发现了维拉佐酮的代谢产物，其表明该化合物经过了酶促降解(Hewitt等人，Drug Metab.Dispos.2001，29：1042；Heinrich等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(10)：2681-84)。
因此，仍然需要提供具有能阻断或抑制5-羟色胺再摄取同时起到5-HT1A受体激动剂作用的双重作用机制的单个药物以容许5-羟色胺释放。
还存在提供对中枢神经系统中的5-HT和5-HT1A受体显示出期望的活性而没有不期望的副作用的单个药物用于治疗如抑郁和焦虑的疾病的需求。
发明内容
本发明提供新的化合物，其具有影响中枢神经系统(CNS)中的5-羟色胺水平的双重能力，因此用于预防和治疗多种不同的疾病和/或病症，包括焦虑、抑郁、精神病、神经机能病(neuroses)、中风、高血压(hypertension)、帕金森病、阿尔兹海默病、图雷特综合征、亨廷顿舞蹈症、卢伊体痴呆和全身疼痛。本发明还提供制备本发明的化合物的合成方法以及含有这些化合物的药物组合物。此外，本文还包括使用所述化合物预防和治疗某些CNS功能障碍的方法。
第一个方面，本发明提供具有式(I)的结构的化合物：
Figure BPA00001219319400031
其中
X是N或CH；
每个Y独立地是N或CH；
W是(CH2)n、O、S或N；
R1是OH、OA、CN、卤素、COR3、CH2R3或SO2R3；
R3是OH、OA、NH2、NHA或NA2；
A是可任选经取代的或未经取代的C1-6烷基；
Z是任选具有1至4个杂原子且可以是经取代的或未经取代的3-12元、饱和的或不饱和的、单-或多环的环；
m是2-6；
n是0-4；
或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药。
在一个优选的实施方式中，将根据式I的化合物与一种或多种药物上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等一起掺入到药物制剂中。本领域的技术人员会认识到术语“稀释剂”、“赋形剂”和“载体”的重叠。
另一方面，本发明提供治疗或预防选自神经功能障碍、疼痛、抑郁、焦虑、痴呆和其它CNS-相关功能障碍的疾病或病症的方法。所述方法包括给需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或药物上可接受的盐或其溶剂合物。
又另一方面，本发明提供包含独立包装的治疗有效量的药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含式I的化合物和药物上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
具体实施方式
I.介绍
本发明提供容许5-HT1A释放的新的化合物，其通过对5-HT受体的拮抗性阻断或抑制作用和对5-HT1A受体的激动活性而具有影响中枢神经系统(CNS)中的5-羟色胺水平的双重能力。这些化合物在预防和治疗多种不同的神经功能障碍和/或病症方面具有实用性。例如，本发明提供治疗或预防焦虑、抑郁、精神病、神经机能病、中风、高血压、神经变性疾病如帕金森病和卢伊体痴呆、阿尔兹海默病、图雷特综合征、亨廷顿舞蹈症和全身疼痛。本发明还提供制备本发明的化合物的合成方法以及含有这些化合物的药物组合物。
一个方面，本发明提供具有式(I)的结构的化合物：
Figure BPA00001219319400051
其中
X是N或CH；
每个Y独立地是N或CH；
W是(CH2)n、O、S或N；
R1是OH、OA、CN、卤素、COR3、CH2R3或SO2R3；
R3是OH、OA、NH2、NHA或NA2；
A是可任选经取代的或未经取代的C1-6烷基；
Z是任选具有1至4个杂原子且可以是经取代的或未经取代的3-12元、饱和的或不饱和的、单-或多环的环；
m是2-6；
n是0-4；
或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药。
在一个优选的实施方式中，将根据式I的化合物与一种或多种药物上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等一起掺入到药物制剂中。
另一方面，本发明提供治疗或预防选自神经功能障碍、疼痛、抑郁、焦虑、痴呆和其它CNS-相关功能障碍的疾病或病症的方法。所述方法包括给需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或药物上可接受的盐或其溶剂合物。
又另一方面，本发明提供包含独立包装的治疗有效量的药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含式I的化合物和药物上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
II.定义
用从左到右书写的常规的化学式指定取代基时，它们任选包括从右到左书写结构的取代基，例如-CH2O-还任选指-OCH2-。
除非另有说明，否则独自的或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”意指直链或支链、或环烃基、或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的且可任选是经取代的。它可以包括具有指定的碳原子数(即C1-C10指1至10个碳)的二-和多价基团。饱和烃基的实例包括但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及高级同系物和异构体。除非另有说明，否则术语“烷基”任选包括那些下文更详细定义的烷基的衍生物，例如“杂烷基”。限于烃基的烷基称为“均烷基(homoalkyl)”。
独自的或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”意指由烷烃得到的二价基团，用-CH2CH2CH2CH2-来举例说明但不限于此，并且进一步包括下文作为“亚杂烷基”描述的那些基团。典型地，烷基(或亚烷基)应具有1至24个碳原子，本发明优选具有10个或10个以下碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链烷基或亚烷基，通常具有8个或8个以下的碳原子。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫烷氧基)以常规的含义使用，指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的剩余部分连接的那些烷基。
除非另有说明，否则独自的或与另一术语组合的术语“杂烷基”意指稳定的直链或支链、或环烃基、或其组合，由说明数目的碳原子与至少一个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中所述氮和硫原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N及S和Si可位于杂烷基的任何内部位置或位于烷基与分子的剩余部分连接的位置。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。相似地，独自的或作为另一取代基的一部分的术语“亚杂烷基”意指由杂烷基得到的二价基团，用-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-举例说明但不限于此。对于亚杂烷基，杂原子也可位于链的一个末端或链的两个末端(例如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氨基、亚烷二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的化学式被书写的方向并不暗示连接基团的定位。例如，式-CO2R’-表示-C(O)OR’和-OC(O)R’。
除非另有说明，否则独自的或与其它术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可位于杂环与分子的剩余部分连接的位置。“环烷基”或“杂环烷基”取代基可以直接或通过连接基团与分子的剩余部分连接，其中所述连接基团优选是烷基。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，否则独自的或作为另一取代基的一部分的术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”意思是包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如术语“卤代(C1-C4)烷基”意思是包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指可以是单环或多环(优选1至3个环)的多不饱和的芳族取代基，其被稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”指含有1至4个选自N、O、S、Si和B的杂原子的芳基(或环)，其中所述氮和硫原子任选被氧化且氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过碳或杂原子与分子的剩余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、7-氮杂吲哚、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、1-哌啶基、3-苯并呋喃基和4-苯并二氧六环基。对于每个上文指出的芳基和杂芳基环系统的取代基选自下文描述的可接受的取代基。
为了简洁，当与其它术语组合使用时(例如芳氧基、芳硫氧基、芳烷基)术语“芳基”任选包括如上定义的芳基和杂芳基。因此，术语“芳烷基”任选包括芳基与烷基连接的那些基团(例如苄基、苯乙基、吡啶甲基等)，包括碳原子(例如碳原子)已经被例如氧原子取代的那些烷基(例如苯氧甲基、2-吡啶氧甲基、3-(1-萘氧)丙基等。
每个上述术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)任选包括所指出的基团的经取代的和未经取代的形式。下文给出了各种类型基团的优选的取代基。
烷基和杂烷基(包括那些经常称为链烯基、亚杂烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基通常称为“烷基取代基”，它们可以是但不限于选自以下的一个或多个各种不同的基团：经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂环烷基和-R1，其中R1是-OH、O-烷基、-CN、-卤代、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)，-C(O)N(烷基)2、-CH2OH、-CH2O(烷基)、-CH2NH2、-CH2NH(烷基)、-CH2N(烷基)2、-SO2OH、-SO2O(烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)和-SO2N(烷基)2。从上文对取代基的讨论，本领域的技术人员应理解术语“烷基”意思是包括包含与除了氢基之外的基团连接的碳原子的基团，例如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与对于烷基描述的取代基相似，芳基和杂芳基的取代基通常称为“芳基取代基”。所述取代基选自例如：经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂环烷基、-OH、-O-烷基、-CN、-卤代、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-CH2OH、-CH2O(烷基)、-CH2NH2、-CH2NH(烷基)、-CH2N(烷基)2、-SO2OH、-SO2O(烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)和-SO2N(烷基)2。
如本文使用的，术语“酰基”指含有羰基的取代基C(O)R。R的示例性种类包括H、卤素、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂环烷基。
如本文使用的，术语“稠合环系统”意指至少两个环，其中每个环与另一环具有至少2个共同的原子。“稠合环系统”可以包括芳族以及非芳族环。“稠合环系统”的实例是萘、吲哚、喹啉、苯并吡喃等。
如本文使用的，术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及硅(Si)和硼(B)。
如本文使用的短语“治疗有效量”意指化合物、物质或包含本发明的化合物的组合物的量，其以适用于任何医学治疗的合理的利/弊比率，通过在哺乳动物中同时阻断或抑制5-HT再摄取受体和触发对5-HT1A自身受体的激动剂样作用，从而阻断被治疗细胞中该途径的生物学效应而对产生一些期望的治疗作用是有效的，
术语“药物上可接受的盐”包括活性化合物的盐，取决于本文所述的化合物上的特定的取代基，其用相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可通过使中性形式的此种化合物与足够量的期望的碱单独或在适合的惰性溶剂中接触得到碱加成盐。药物上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使中性形式的此种化合物与足够量的期望的酸单独或在适合的惰性溶剂中接触得到酸加成盐。药物上可接受的酸加成盐的实例包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸或亚磷酸等得到的那些，以及由相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸等得到的盐。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoricacid)等的盐(参加，例如Berge等人，J.Pharma.Science 1977，66：1-19)。本发明的某些特定化合物既含有碱性也含有酸性官能团，其使得所述化合物既能被转化成碱加成盐也能转化成酸加成盐。
如本文使用的，缩写“THF”指四氢呋喃；“TBAF”指四正丁基氯化铵；“DMF”指二甲基甲酰胺；“NMP”指N-甲基吡咯烷酮。
所述化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触，然后以常规方式分离母体化合物而再生。所述化合物的母体形式的某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)不同于各种盐形式，但是另一方面对于本发明的目的而言所述盐与所述化合物的母体形式是相当的。
除了盐形式之外，本发明提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。例如，本发明的羧酸类似物的前药包括各种不同的酯。在一个示例性实施方式中，本发明的药物组合物包括羧酸酯。在另一个示例性实施方式中，所述前药适合治疗/预防需要药物分子穿过血脑屏障的那些疾病和功能障碍。在一个优选的实施方式中，所述前药进入脑中，在那里它转化成药物分子的活性形式。另外，所述前药可以通过体外环境下的化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当与适合的酶或化学试剂置于透皮贴片贮库中时，所述前药可以缓慢地转化成本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化形式是相当的并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。一般而言，所有的物理形式对本发明包括的方法是有用的并且意欲在本发明的范围内。“化合物或化合物的药物上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂合物”意指“或”包含的含义，包括满足多于一个所述标准的物质，例如包括既是盐又是溶剂合物的物质。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和个别异构体包括在本发明的范围内。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规的技术解决。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则意图是所述化合物包括E和Z几何异构体。同样，包括所有的互变异构形式。
本发明的化合物也可以在组成此种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素放射标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，意欲包括在本发明的范围内。
在本发明的上下文中，被认为具有5-HT受体拮抗剂(即阻断剂/抑制剂)和5-HT1A受体激动剂活性的化合物是在不高于约500nM/L、优选不高于约100nM/L的浓度下显示出50％的5-HT抑制活性(IC50)的那些。
术语“神经功能障碍”指哺乳动物的中枢或外周神经系统的任何病症。术语“神经功能障碍”包括神经变性疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病、卢伊体痴呆和肌萎缩性侧索硬化)和神经精神性疾病(例如精神分裂症和焦虑，如广泛性焦虑症)。示例性神经功能障碍包括亨廷顿舞蹈症、多发性脑梗死性痴呆、病毒感染引起的神经变性(例如AIDS、脑病)、精神病、抑郁(例如双相性精神功能障碍)、痴呆和运动失调(如图雷特综合征、中风)等。“神经功能障碍”还包括任何与功能障碍相关的病症。例如，治疗神经变性功能障碍的方法包括治疗与神经变性功能障碍相关的记忆损失和/或认知损失的方法。这样的方法也可以包括治疗或预防神经变性功能障碍的神经元功能特性的损失。
III.组合物
A.稠合杂环
本发明的杂环拮抗剂/激动剂特征在于包含4-、6-或7-氮杂吲哚的核心部分。在一个示例性实施方式中，核心部分包括氮杂吲哚杂环环系统，在氮杂吲哚核心的3-位进一步被含有至少一个另一杂环部分的配体-结合链取代。示例性杂环部分包括环，例如哌嗪基、哌啶基、苯并二氧戊环基(benzodioxol inyl)、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基部分，并且优选哌嗪基、哌啶基和苯并二氧戊环杂环基团。
第一方面，本发明提供具有式(I)结构的化合物：
其中
X是N或CH；
每个Y独立地是N或CH；
W是(CH2)n、O、S或N；
R1是OH、OA、CN、卤素、COR3、CH2R3或SO2R3；
R3是OH、OA、NH2、NHA或NA2；
A是可任选经取代的或未经取代的C1-6烷基；
Z是任选具有1至4个杂原子且可以是经取代的或未经取代的3-12元、饱和的或不饱和的、单-或多环的环；
m是2-6；
n是0-4；
或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药。
在一个优选的实施方式中，将根据式I的化合物与一种或多种药物上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等一起掺入到药物制剂中。
B.稠合的吡啶基吡咯类似物的合成
Larock吲哚合成是制备本发明的化合物的关键步骤(Larock等人，J.Org.Chem.1998，63：7652)。在该过程中，由邻-碘苯胺和二取代的炔烃合成吲哚，该过程通常是：
Figure BPA00001219319400131
应理解为可以用2-氨基-3-碘吡啶或本领域技术人员已知的选择的另外的原料代替邻-碘苯胺。另外，应理解为采用本领域技术人员已知的几种不同的方法和试剂完成碘化反应物化合物的制备。如本领域技术人员已知的，也可以采用不同的溶剂和反应条件以得到期望的碘化产物。
在碱存在下碘化化合物类与过量的二取代的炔烃的反应生成期望的取代的吲哚产物。此外，认为可以使用任何能支持催化转化的碱，包括无机以及有机碱如三乙胺或碳酸钠。其中R2是H并且会转换成甲硅烷基，然后需要相应的pKa大于25的碱。作为实例，适合的碱包括二异丙氨基锂、氢化正丁基锂钠或钾、或六甲基二硅烷钠或钾。
可以通过本领域技术人员已知的多种方法制备含有苯基哌嗪基或苯基吡啶基的取代基，其中的两种方法是如下举例说明的亲核取代反应：
Figure BPA00001219319400132
哌嗪与取代的氟苯的第一反应在水溶液中和加热下(催化剂的存在不是强制性的)进行。同样，双(2-氯乙基)胺与取代的苯胺的可选反应在碱性水溶液中(催化剂的存在不是必须的)进行，但是可以用微波辅助一锅合成来完成(参加Heinrich等人，J.Med.Chem.2004，47(19)：4684-92；Ju和Varma，J.Org.Chem.2006，71：135-141)。对于这些反应典型的碱(催化剂)是K2CO3，但是可以使用任何提供期望的产物的催化剂。如本领域技术人员已知的，也可以采用不同的溶剂和反应条件。作为实例，这些反应中采用的典型的添加物包括卤素，特别是碘化物、氯化物和氟化物，例如NMP和DMF。
最后，通过使用取代基的三甲基硅烷基己炔基类似物完成含有苯基哌嗪基或苯基哌啶基的取代基到氮杂吲哚支架上的附加。硅烷基类似物与尼古丁腈及膦基二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物在溶剂中反应，萃取并纯化得到最终产物。可替代地，5-氰基-3-碘丁基吲哚可以在K2CO3和NMP存在下与含有苯基哌嗪基或苯基哌啶基的取代基反应，得到最终产物。当最终产物是酯时，后者可以在甲醇中与K2CO3反应，通过Mukaiyama试剂活化，用气态氨处理，得到类似的氨甲酰(Heinrich等人，J.Med.Chem.2004，47(19)：4684-92)。溶剂和可替代的碱包括但不限于DMF、NMP、碳酸铯和乙基二异丙基胺。
借助于电喷雾电离质谱确定产物的分子量(m+H+)。由HPLC/MSC装置(HPLC与电喷雾电离质谱连接)得到质谱数据。如在该操作中常规的那样，数值不是未修饰的化合物的分子量，而是质子化的化合物的分子量。Yamashit等人，J.Phys.Chem.1984，88：4451-59和Fenn等人，Science 1989，246，64-71描述了该方法。
除非另有说明，否则通过制备型HPLC完成产物的纯化，如下给定：
柱：RP 18(15μm)Lichresorb 250X50
溶剂：A：98H2O、2CH3CN、0.1％TFA或甲酸
B：10H2O、90CH3CN、0.1％TFA或甲酸
UV：225nm，一个量程
流速10ml/min
本文给出的全部合成代表制备本发明化合物最好的但不是唯一的方法。应理解本发明的方法不限于本文给出的试剂和条件，而是可以通过本领域技术人员已知的制备所期望的化合物的任何其它手段来完成。
根据本文举例说明的方法制备本发明的4-、6-和7-氮杂吲哚类似物。
C.药物组合物
尽管可以作为化学原料施用本发明的化合物，但是优选作为药物组合物提供它们。根据另一方面，本发明提供包含式(I)的化合物或其药物上可接受的盐、水合物或溶剂合物，与一种或多种药物载体和任选的一种或多种其它治疗成分一起的药物组合物。所述一种或多种载体是在与制剂的其它成分相容的意义上“可接受的”并且对其接受者无害。术语“药物上可接受的载体”包括适于掺入到药物制剂中的赋形剂(excipient)、稀释剂、辅料(vehicle)和其它成分。
制剂包括适于口服、非肠道(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、腹膜和关节内)、直肠、离子导入和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼内)施用的那些以及通过吸入施用的那些。最适合的途径可以取决于接受者的病症和功能障碍。可以方便地以单位剂型提供制剂，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。所有的方法都包括使化合物或其药物上可接受的盐或溶剂合物(“活性成分”)与组成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体或极细的固体载体或二者均匀且密切地结合，然后如果需要，使产品形成所期望的制剂的形状来制备制剂。口服制剂对本领域技术人员是公知的，在任何标准药学学校教科书都能找到制备它们的常规方法，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy.，A.R.Gennaro编辑(1995)，其全部公开内容通过引用的方式并入本文。
可以方便地以单位剂型提供含有式(I)的化合物的药物组合物，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。优选的单位剂量制剂是含有有效剂量的或其适当部分的活性成分或其药物上可接受的盐的那些。预防剂量或治疗剂量的大小典型地随要被治疗的病症的性质及严重性和施用途径而变化。剂量，亦或剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。一般而言，总的日剂量在约0.1mg/天至约7000mg/天，优选约1mg/天至约100mg/天，并且更优选约25mg/天至约50mg/天的范围内，以单次或分次剂量。在一些实施方式中，总的日剂量可以在约50mg/天至约500mg/天，并且优选约100mg/天至约500mg/天的范围内。进一步推荐儿童、超过65岁的患者和那些有肾脏或肝功能损伤的最初接受低剂量，根据个体反应和/或血浓度逐步增加剂量。如对本领域的技术人员应是显而易见的，在某些情况下采用这些范围之外的剂量可能是必须的。此外，指出临床医师或治疗医生结合个体患者的反应知道如何和什么时候中断、调整或终止治疗。
适于口服的本发明的制剂可以作为分离的单位如各含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁胶囊剂或片剂；作为散剂或颗粒剂；作为水性液体或非水性液体中的混悬剂或溶液剂；或作为水包油乳剂或油包水液体乳剂提供。也可以作为推注剂、药糖剂(electuary)或糊剂提供活性成分。
可以通过压制或模制式(I)的化合物制备片剂，任选使用一种或多种附加的成分。压制片剂可以通过在适合的机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑的表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分制备。模制片剂可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物制备。本文的片剂可任选被包衣或刻痕，可被配制以提供活性成分的缓释、延迟释放或控释。口服和非肠道缓释给药系统对本领域技术人员是公知的，实现口服或非肠道施用药物的缓释的常规方法在例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，A.R.Gennaro编辑，第1660-1675页(1995)中能找到。应理解除了上文具体提及的成分之外，本发明的制剂可以包括被论及的制剂类型的领域中常规的其它试剂，例如那些适于口服施用的可以包括调味剂。
用于非肠道施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、制菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质。用于非肠道施用的制剂还包括水性和非水性无菌混悬剂，其可以包括助悬剂和增稠剂，而用于口服施用的制剂也可以包括调味剂。制剂可以以多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中的单位剂量提供，并且可以在冷冻-干燥(冻干)条件下储存，只需要在使用前即刻加入无菌液体载体例如盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)等。可以由之前描述的无菌的散剂、颗粒剂和片剂类制备临时的注射溶液剂和混悬剂。可以作为具有常规载体如可可脂或聚乙二醇的栓剂提供用于直肠施用的制剂。用于口中局部施用(例如颊或舌下)的制剂包括在经调味的基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂、和在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂。
药物上可接受的载体可采用广泛的形式，取决于期望用于施用的途径，例如口服或非肠道(包括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药物介质，例如，在口服液体制剂(包括混悬剂、酏剂和溶液剂)的情况下，使用水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂和着色剂。在口服固体制剂如散剂、胶囊剂和囊片(caplet)的情况下，可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，相比液体制剂优选固体口服制剂。优选的固体口服制剂是片剂或胶囊剂，由于它们易于施用。如果需要，可以通过标准水性或非水性技术对片剂进行包衣。也可以采用口服和非肠道缓释剂型。
示例性制剂对本领域技术人员是公知的，制备它们的常规方法能在任何标准的药学学校教科书中找到，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，A.R.Gennaro编辑，第1660-1675页(1995)。
本发明的一个方面包括用药物活性剂治疗疾病/病症，其可以以试剂盒形式出售。所述试剂盒包括包含在注射器、盒子、袋子等中的本发明的化合物。典型地，试剂盒包含施用所述化合物的说明书。当出售不同剂量浓度和/或形式(例如口服和非肠道)时，或当开处方的医师需要逐步增加组合的个别成分时，特别优选试剂盒形式。
这样的试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是公知的，广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)。它们由优选透明塑料材料箔覆盖的相对硬的材料薄板组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹槽。凹槽具有要被包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。将片剂或胶囊放入凹槽中，然后将相对硬的材料薄板在与凹槽所形成的方向相对的箔面紧靠着塑料箔密封。具体的剂量信息通常被印到各个泡罩包装上。
在另一个本发明的具体实施方式中，以剂量的预期使用顺序，提供了设计用于一次一个地分配日剂量的分配器。
IV.方法
A.治疗或预防的方法
本发明的另一方面提供一种治疗或预防选自神经功能障碍如焦虑、抑郁、中风和高血压的疾病或病症的方法。所述方法包括给需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药物上可接受的盐、水合物、前药或溶剂合物。
对于根据本发明治疗的对象包括需要治疗所述病症的人(患者)和其它哺乳动物。
本发明的化合物对于抑制5-羟色胺再摄取和影响CNS中5-HT1A受体的活性具有独特的药理性质。因此，这些化合物在治疗通过5-羟色胺调节的病症和功能障碍(尤其是与CNS相关的功能障碍)方面有效。在一个实施方式中，相对于给予目前的标准治疗本发明的化合物具有减小的副作用。
因此，本发明涉及增加哺乳动物中的5-羟色胺浓度的方法。每个方法包括给需要的对象施用治疗有效量的本发明的化合物，例如式(I)的那些化合物或其药物上可接受的盐、水合物、前药或溶剂合物。
本发明的化合物典型地比已知的5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A激动剂更具有选择性，并且证明相对于已知化合物在5-HT和5-HT1A受体结合位点的结合对5-羟色胺再摄取受体和5-HT1A自身受体更高的选择性。所述化合物还显示出有利的活性特征包括良好的生物利用度。因此，它们相对于许多本领域已知的治疗由5-羟色胺水平调节的功能障碍的方法提供优点。
V.病症和功能障碍
在一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗神经功能障碍、抑郁、焦虑、高血压和中风。神经功能障碍包括神经变性疾病(例如阿尔兹海默病)和神经精神性疾病(例如精神病)。
可用本发明的化合物治疗的功能障碍包括但不限于抑郁、痴呆、图雷特综合征、亨廷顿舞蹈症、广泛性焦虑症、恐惧性焦虑、精神病、高血压、中风和由治疗这些病症产生的副作用。
本发明的化合物在妇科学和内分泌学领域对于治疗性腺机能减退、月经前期综合征、继发性闭经、不期望的产后泌乳和大脑功能障碍如偏头痛及脑缺血也具有用途。提供以下实施例以举例说明所选的本发明的实施方式，不应理解为限制它的范围。
实施例
实施例1
5-{4-[4-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
a.：将67g的6-氨基-尼古丁腈溶于1L 1，2-二氯乙烷中，加入125g三氟乙酸银，将混合物回流7小时。冷却至室温(RT)后，加入143g碘。再次将混合物加热12小时。然后将温度降至RT，通过过滤除去盐。用1L水处理反应相。用二氯甲烷萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机层，蒸发，通过色谱仪用硅胶纯化，得到41g浅黄色的晶体6-氨基-5-碘-尼古丁腈。
[M+H]+：246
b.：将6g的6-氯-1-己炔溶于50ml THF中并冷却至-78℃。在该温度下逐滴加入31ml的n-BuLi(1.6M，在己烷中)。在1小时内将反应混合物加热至-20℃。在该温度下加入50ml三甲基氯硅烷，最后在RT下搅拌反应12小时。为了后处理，将溶液倒入50ml水中。常规的萃取和纯化步骤后得到6.6g的(6-氯-己炔-1-基)-三甲基硅烷。
[M+H]+：189
将6.6g的(6-氯-己炔-1-基)-三甲基硅烷、11g的5-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酰胺(Reitz等人，J.Med.Chem.2005，38：4211-22)和8.3mL三乙胺溶于100mL乙腈中，加热72小时。冷却至RT后，将反应混合物倒入100mL水和100mL乙酸乙酯中。常规的萃取和纯化步骤后得到3.9g无色晶体5-[4-(6-三甲基硅烷基己炔-5-基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酰胺。
HPLC：Chromolite Performance RP18-e 100-4，6mm
梯度：ACN/H2O+0.05％甲酸水溶液
方法：Chromolith/Chromolith(扩展的)
流速：3mL/min
保留值(Rt)：2.96min
[M+H]+：398
将1.2g的5-[4-(6-三甲基硅烷基己炔-5-基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酰胺、500mg的6-氨基-5-碘-尼古丁腈、0.1g氯化锂、0.8g碳酸钠和0.1g的1，1’-双(二苯基-膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物溶于50ml DMF中，加热12小时。将黑色的混悬液倒入50ml水中，用乙酸乙酯萃取。常规的萃取和纯化步骤后得到20mg浅黄褐色的无定形固体5-{4-[4-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.18(br s，1H)，8.49(d，1H，J＝1.8Hz)，8.33(d，1H，J＝1.8Hz)，7.99(br.s，1H)，7.57(br.s，1H)，7.47(d，1H，J＝9.9Hz)，7.40(s，1H)，7.17(m，2H)，6.35(s，1H)，3.33(m，4H)，3.11(m，4H)，2.81(m，2H)，2.38(m，2H)，1.76(m，2H)，1.54(m，2H)。
HPLC-MS：Chromolite SpeedROD RP-18e 50-4，6mm
溶剂A：水+0.1％TFA
溶剂B：乙腈+0.1％TFA
流速：2.4mL/min
梯度：0.0min 4％B
2.6min 100％B
Rt：1.909min
[M+H]+：398
实施例2
5-{4-[4-(5-氰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
Figure BPA00001219319400211
按照对于6-氨基-尼古丁腈所述地处理25g的5-氨基-吡啶-2-腈，得到20g浅黄褐色的晶体5-氨基-6-碘-吡啶-2-腈。
HPLC：Chromolite Performance RP18-e 100-4，6mm
梯度：ACN/0.05％甲酸水溶液
方法：Chromolith/Chromolith(扩展的)
流速：3mL/min
保留值(Rt)：1.596min
[M+H]+：246
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.62(d，1H，J＝8.3Hz)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，6.44(br.s，2H)。
按照对于5-{4-[4-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-甲酰胺所述地处理500mg的5-氨基-6-碘-吡啶-2-腈和1.2g的5-[4-(6-三甲基硅烷基-己炔-5-基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酰胺，得到20mg浅黄褐色的无定形固体5-{4-[4-(5-氰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.18(br s，1H)，7.99(br.s，1H)，7.83(dd，1H，J＝0.8Hz，J＝8.2Hz)，7.58(d，2H，J＝8.3Hz)，7.47(d，1H，J＝9.3Hz)，7.40(s，1H)，7.17(m，2H)，6.47(s，1H)，3.31(m，4H)，3.10(m，4H)，2.79(m，2H)，2.37(m，2H)，1.77(m，2H)，1.56(m，2H)。
HPLC-MS：Chromolite SpeedROD RP-18e 50-4，6mm
溶剂A：水+0.1％TFA
溶剂B：乙腈+0.1％TFA
流速：2.4mL/min
梯度：0.0min 4％B
2.6min 100％B
Rt：1.901min
[M+H]+：398
实施例3
3-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基氧基)-哌啶-1基]-丁基}-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-腈的合成
Figure BPA00001219319400221
将10g的5-己炔-1-醇溶于150mL THF中，冷却至-78℃。逐滴添加187ml(1.6M，在正己烷中)丁基锂。-20℃下搅拌1小时后，在给定温度下逐滴加入30ml三甲基氯硅烷。在RT下反应12小时后，用100mL水对混合物进行后处理。常规的萃取和纯化步骤后得到3.3g无色油状的6-三甲基硅烷基-己-5-炔-1-醇。
按照对于5-{4-[4-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-甲酰胺所述地处理2.9g的6-氨基-5-碘-尼古丁腈和2g的6-三甲基硅烷基-己-5-炔-1-醇，得到630mg褐色油状的3-(4-羟基-丁基)-2-三甲基硅烷基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-腈。
HPLC：Rt：2.370min
HPLC-MS：Rt：1.429min
将1.8g的3-(4-羟基-丁基)-2-三甲基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈溶于含有50mL THF中并在RT下与9mL TBAF(1M在THF中)搅拌12小时。常规的萃取和纯化步骤后得到520mg的3-(4-羟基-丁基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈。
HPLC：Rt：2.510min
HPLC-MS：Rt：1.216min
Mp.：210-212℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.95(br s，1H)，8.55(d，1H，J＝2Hz)，8.51(d，1H，J＝2Hz)，7.45(s，1H)，4.33(t，1H，J＝5.2Hz)，3.42(t，2H，J＝6.5Hz)，2.71(t，2H，J＝7.5Hz)1.67(m，2H)，1.48(m，2H)
将400mg的3-(4-羟基-丁基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈溶于20mL THF中，添加0.7g二碳酸二叔丁酯和0.5mL三乙胺。在RT下将反应混合物搅拌72小时。常规的萃取步骤后，将粗产物5-氰基-3-(4-羟基-丁基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
HPLC：Rt：3.600min
HPLC-MS：Rt：2.000min
直接用0.3ml甲磺酰氯和0.8ml三乙胺在50ml二氯甲烷中于0℃处理并于RT下处理4小时。在常规的萃取步骤后将粗产物5-氰基-3-(4-甲磺酰基氧基-丁基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯直接转移到下一步。
HPLC：Rt：4.190min
HPLC-MS：Rt：2.100min
将0.4g的4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基氧基)-哌啶溶于10mL DMF中，将其加入0.14g氢化钠在5mL DMF的混悬液中。30分钟后，加入0.4g粗5-氰基-3-(4-甲磺酰基氧基-丁基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯在5mL DMF的溶液。将反应混合物加热12小时。常规的萃取后，将粗产物溶于10mL丙酮中，加入HCl水溶液直到pH 3。将溶液蒸发，用乙醚使粗产物重结晶，得到10mg的无定形固体3-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基氧基)-哌啶-1基]-丁基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈。
HPLC：Rt：4.320min
HPLC-MS：Rt：1.915min
Mp：240-242℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.15(br s，1H)，9.45(br s，1H)，8.57(dd，2H，J＝2Hz，J＝5.6Hz)，7.52(s，1H)，6.78(t，1H，J＝9Hz)，6.54(m，2H)，4.21(dd，4H，J＝2Hz，J＝15Hz)，3.15(m，8H)，1.88(m，9H)。
实施例4
由受体结合实验得到的结果
5-羟色胺再摄取抑制按照Perovic和Muller等人(Arzneim-Forsch.Drug.Res.1995，45：1145-1148)所述的通过突触小体再摄取抑制测定，[3H]5-HT作为示踪剂，丙米嗪作为对照。
去甲肾上腺素摄取按照Perovic和Muller文章所述地测定，[3H]NE作为示踪剂，普罗替林作为对照。
多巴胺摄取抑制按照Janowsky等人(Neurochem.1986，46：1272-1276)所述地测定，[3H]DA作为示踪剂，GBR12909作为对照。
如下给出了[3H]多巴胺摄取抑制：
组织制备-按照Berger等人(Eur.J.Pharmacol.1985，107：289-290)所述地制备来自大鼠脑不同区域的粗制突触小体膜制剂。使用特氟龙玻璃匀浆机将在10体积冰冷蔗糖(0.32M)中来自成年雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g)的脑组织均质化，在1000g下离心10分钟。将上清液在23000g下离心20分钟，将得到的沉淀物以设置5于含有120mM NaCl的200体积50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.7)中重悬20秒。如通过Lowry等人(J.Biol.Chem.1951，193：265-275)的方法测定，最终的蛋白浓度是100-200μg蛋白/mL。
按照Harris等人(Life Sci.1973，13：303-312)所述地测定[3H]多巴胺在粗制突触小体制备物中的摄取。在含有400μL膜制备物、100μL缓冲液或药物、100μL[3H]多巴胺和1.4mL缓冲液(50mMTris-HCl，pH 7.7，含有120mM NaCl和0.01％牛血清白蛋白)的总体积为2.0mL的Beckman Biovials中进行测定。将该管在25℃下孵化45分钟，通过用Whatman GF/B过滤器的快速真空过滤使孵化终止。用4mL冰冷的缓冲液(Tris-HCl，50mM，pH 7.7，含有120mM NaCl)将过滤器冲洗三次，通过常规的液体闪烁光谱法测定残留在过滤器上的放射性。特异性结合，其定义为存在和不存在氮杂吲哚(5μM)的情况下观察到的结合差别，在1nM的配体浓度下大约是总结合的70-80％。
测定管中含有250μL组织制备物、50μL[3H]多巴胺(40nM)、200μL缓冲液或各种不同的摄取抑制剂和1.0mL克-林二氏重碳酸盐缓冲液(pH 7.4)。将管在37℃下孵化2分钟，用Whatman GF/C玻璃过滤器快速过滤。用4mL冰冷的克-林二氏重碳酸盐缓冲液将过滤器冲洗三次。将同样制备的管在冰上孵化，用于测定非特异性摄取。通过常规的液体闪烁光谱法测定残留在过滤器上的放射性。
5-HT 1A 受体处的结合性质按照Mulheron等人(J.Biol.Chem.1994，269：12954-12962)的文献中所述的5-HT1A测定法测定，[3H]8-OH-DPAT作为配体，8-OH-DPAT作为对照。
表1
Figure BPA00001219319400251
Figure BPA00001219319400261
用于IC50和Ki结合的符号：+＝1-50nmo l/L；++＝51-100nmol/L；
+++＝101-150nmol/L；++++＝151-200nmol/L；+++++＝＞200nmol/L
尽管为了理解清楚的目的通过举例说明和实施例详细地描述了上述的发明，但是对本领域技术人员显而易见的是，根据本发明的教导在不偏离说明书和所附权利要求书的精神和范围的情况下，可以对其进行某些改变和修饰。

Claims (14)

1.包含通式(I)的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，
Figure FPA00001219319300011
其中
X是N或CH；
每个Y独立地是N或CH；
W是(CH2)n、O、S或N；
R1是OH、OA、CN、卤素、COR3、CH2R3或SO2R3；
R3是OH、OA、NH2、NHA或NA2；
A是可任选经取代的或未经取代的C1-6烷基；
Z是任选具有1至4个杂原子且可以是经取代的或未经取代的3-12元、饱和的或不饱和的、单-或多环的环；
m是2-6；
n是0-4。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其溶剂合物、水合物或前药，其中所述任选的取代基选自OH、OA、NH2、NHA、NA2、COR3、单环或多环碳环、单环或多环杂环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或者其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，其中R1是选自氰基、OH、NH2、卤素或OA的单取代基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述芳基是苯并呋喃基或苯并二氧六环基，其每个可任选被取代或未被取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，其中所述任选的取代基是COR3。
6.权利要求1所述的化合物选自：
a.5-{4-[4-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-甲酰胺；
b.5-{4-[4-(5-氰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-甲酰胺；和
c.3-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基氧基)-哌啶-1基]-丁基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈；
或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药。
7.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂和任选地至少一种另外的活性药物成分。
8.制备权利要求1的化合物的方法，其包括以下步骤：
a.在乙酸盐存在下使氨基-氰基-吡啶与碘反应得到盐和水相；
b.用溶剂萃取水相以提供有机层；
c.干燥、蒸发和纯化所述有机层以产生氨基-碘-氰基-吡啶晶体；和
d.在适合的碱、加合物和氯化锂存在下使氨基-碘-氰基-吡啶晶体与经取代的炔烃反应，以产生期望的经取代的氮杂吲哚。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，用作药物。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，用于治疗神经功能障碍。
11.根据权利要求10所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述神经功能障碍包括5-HT和/或HT1A受体功能障碍。
12.根据权利要求10所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述神经功能障碍选自焦虑、抑郁、精神分裂症、高血压、卢伊体痴呆、图雷特综合征、亨廷顿舞蹈症、阿尔兹海默病、中风、痴呆、运动功能障碍、帕金森病、精神病、神经机能病和神经变性疾病。
13.根据权利要求12所述的化合物或者其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、溶液或前药，其中所述神经功能障碍是焦虑、抑郁、高血压或神经变性疾病。
14.试剂盒，其包含独立包装的
(a)治疗有效量的权利要求7所述的药物组合物，和
(b)治疗有效量的包含另外的活性药物成分的药物组合物。
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