【発明の詳細な説明】
鎮痛剤及び抗炎症剤としての７−アザビシクロ−〔２．２．１〕−ヘプタン及
び−ヘプテン誘導体
本発明は、７−アザビシクロ−〔２．２．１〕−ヘプタン及び−ヘプテン誘導
体及びそれらの製造方法及び薬剤的使用の領域に関する。
発明の背景
阿片薬、そして特にモルヒネは、中等度ないし重度の疼痛の治療のために日常
的に投与されている。コデイン、作用−拮抗混合型モルヒネ様薬物、及び非ステ
ロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む非阿片系の鎮痛薬等の様な、モルヒネ程
強力でない薬剤が、軽い乃至中等度の疼痛を緩解させるためにしばしば使用され
ている。化学的依存性及び呼吸抑制を含む阿片薬の周知の副作用のために、阿片
系鎮痛剤の強さに匹敵し又はこれに勝りしかも阿片薬の投与に関連した重大な副
作用を持たない、中等度ないし重度の疼痛用の非阿片系の鎮痛剤に対する強い需
要が存在する。Spande等は、非阿片系の強力な鎮痛薬がエクアドル毒ガエル、Ep
ipedobates tricolorの皮膚から単離されたことを1992年に報告した。Spande，e
t al.，1992，J．Am．Chem．Soc，114，3475-3478．その化合物の構造は、質量
分析法、赤外分光法、及び核磁気共鳴によって、エキソ−２−（２−クロロ−５
−ピリジル）−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（図１を参照）と決定
された。この化合物は、エピバチジン（epibatidine）と命名されたが、天然に
見いだされた７−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン化合物のクラスの最初のものである。エピバチジン
の限られた薬理学的評価が、Straub挙尾反応の誘発においてそれがモルヒネより
約500倍強力であること、及びこの効果が阿片薬拮抗薬であるナロキソンによっ
て逆転されないことを示した。ホットプレート鎮痛アッセイにおいて、エピバチ
ジンは、モルヒネの約200倍強力であった。エピバチジンが阿片類受容体に対し
無視できる親和性（モルヒネの1/8000倍）しか有しないことも測定された。この
データに基づいて、エピバチジンは、非阿片類機序を介して作用する非常に強力
な鎮痛薬であるように思われた。エピバチジンはエクアドル毒ガエルの皮膚より
単離されたことから、その同定及び特徴付けは、該化合物の合成に基づいてはい
なかった。実際、７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン及び−ヘプテン（
それぞれ、７−アザノルボルナン及び７−アザノルボルネンとも呼ばれる）のフ
ァミリーの化合物は歴史的に合成が困難であった。
７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン及びー−ヘプテンにへの可能性あ
る入口は、以下に示したような、適当に置換された３−ビニルピリジン及びピロ
ールフラグメントの２＋４付加環化によるビシクロ環の構築を伴う。
残念なことに、報告された僅かな例外（Wittig，G.，Angew Chem
．1957 69，245）があるだけで、ピロール及びその誘導体は、ジエノフィルで処
理したとき容易に置換反応を受ける（Diels，O．and Alder，K.，Ann．1932，49
8，1.）。ピロールの部分的な芳香族性が、ジエンとしてのその反応性を限定し
、通常、Michaelタイプの反応生成物が主である。（Jones，R.A.，The Chemistr
y of Heterocyclic Compounds，v.48 Pyrroles Wiley & Sons：New York.1990.
）ピロールとオレフィンとの間におけるDiels-Alder反応の速度及び収率の向上
が、Lewis酸を（Donnini，G.P.；Just，G.J．Heterocycl．Chem．1977，14，142
3；Bansal，R.C.；McCulloch，A.W.；McInnes，A.G．Can．J．Chem．1969，47，
2391）、及び高圧を（Kotsuki，H.；Mori，Y；Nishizawa，H.；Masamitsu，O.；
Matsuoka，K.Heterocycles，1982，19，1915；Drew，M.G.B.；George，A.V.；Is
aacs，is N.S.；Rzepa，H.S. T.C.S．Perkin Trans 1，1985，1277）用いて得
られたが、しかしこれまでのところ、これらのアプローチは範囲が限られている
。これらの反応の限界は、しばしば、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−
２−エン生成物の、逆付加環化又は逆Mannich及び再芳香族化経路に関する固有
の不安定性に求められる。このことは、得られたオレフィンが電子吸引基によっ
て官能化されている場合には特に真である。（Altenbach，H.J.；Constant，D.
；Martin，H.D.；Mayer，B.；Muller，M.；Vogel，E．Chem．Ber．1991，124，7
91.）７−アザノルボルナン系の合成のための代わりの一方法が、Fraser等によ
って報告された（Can．J．Chem．1970，48，2065）が、含まれる長い合成経路及
び激しい反応条件は、エピバチジンの合成には適さない。７−アザノルボルネン
の化学については、Heterocycl．Chem．1974，16，87中のKricka，L.
J.；Vernon，J.M．Adv．を参照）。
ノルボルナン誘導体を製造するために、Ｎ−カルボアルコキシピロールが、Di
els-Alder反応において数種のアセチレン系ジエノフィルと共に用いられてきた
。しかしながらこれらの報告されている方策は、芳香族又はヘテロ芳香族群をい
ずれも、ヘプタン又はヘプテン環の重要な２位に入れない。（Altenbach，H-J．
et al.，Chem．Ber．1991，124，791；Altenbach，H-J.，et al.，Angew．Chem
．Int．Ed．Engl．1992 21（10），778； Gabel，N.W.，J．Org．Chem．1962，2
7，301；Pyrroles，Part２（Jones，R.A.，ed）Johe Wiley，New York．pp 92-9
5中のToube，T.P．（1992））．
エピバチジンの鎮痛作用の強さ並びに新しい、非阿片系の鎮痛剤に対する需要
に照らし、薬理活性、取り分け鎮痛活性を有する又は、薬理作用を有する化合物
へと誘導体化することのできる７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン及び
−ヘプテン誘導体の合成のための方法を提供することは有用であろう。
従って、本発明の一目的は、鎮痛活性を有する新しい７−アザビシクロ〔２．
２．１〕−ヘプタン及び−ヘプテン誘導体を提供することである。
本発明の別の一目的は、鎮痛活性を有する７−アザビシクロ〔２．２．１〕−
ヘプタン及び−ヘプテン誘導体の合成のための方法を提供することである。
本発明の更なる一目的は、疼痛の治療のための新しい方法を提供することであ
る。
発明の要約
式（Ｉ）の７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン及び−ヘ
プテン化合物が開示される：
ここに、
Ｒ1及びＲ4は、独立して、水素、ＣＨ3を含むアルキル、ＣＨ2ＯＨを含むアル
キルヒドロキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3を含むアルキルオキシアルキル、−ＣＨ2ＳＣ
Ｈ3を含むアルキルチオアルキル、−ＣＨ2ＮＨ2を含むアルキルアミノ、ＣＨ2Ｎ
Ｈ（ＣＨ3）及びＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2を含むアルキルアミノアルキル又はアルキル
アミノジアルキル、−ＯＣＨ3を含むオキシアルキル、カルボメトキシを含むカ
ルボアルコキシ、アリル、アリール、及び−ＳＣＨ3を含むチオアルキルであり
、
Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、−ＣＨ3を含むアルキル、−ＣＨ2ＯＨ
を含むアルキルヒドロキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3を含むアルキルオキシアルキル、−
ＣＨ2ＳＣＨ3を含むアルキルチオアルキル、−ＣＨ2ＮＨ2を含むアルキルアミノ
、ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ3）及びＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2を含むアルキルアミノアルキル又
はアルキルアミノジアルキル、−ＯＣＨ3を含むオキシアルキル
、−ＳＣＨ3を含むチオアルキル、Ｃｌ、Ｆを含むハロ、ＣＦ3を含むハロアルキ
ル、ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2及び−ＮＨＣＨ3を含むアルキルアミノ又はジアルキ
ルアミノ、
を含む環状ジアルキルアミノ、アミジン及び
を含む環状アミジン、及びそれらのＮ−アルキル誘導体、
−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3を含むＣＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む−Ｃ（
Ｏ）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2を含む−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、アリル、−ＳＯ2（アル
キル）、−ＳＯ2
（Ｃ6Ｈ5）を含む−ＳＯ2アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール
、アリール、ヘテロアリール、又は
であり、
Ｒ5及びＲ6は、一緒になって−ＣＨ2−及び−ＣＦ2−を含むアルキリデン又は
ハロアルキリデン、エポキシド（−Ｏ−）、エピスルフィド（−Ｓ−）、イミノ
（−Ｎ（アルキル）−又は−Ｎ（Ｈ）−）、又は融合したフェニル環を含む融合
したアリール若しくはヘテロアリール環であることができ、
Ｒ2は、独立して、水素、ＣＨ3を含むアルキル、−ＣＨ2−ＨＣ＝ＣＨ2を含む
アルケニル、−ＣＨ2−ＯＨを含むアルキルヒドロキシ、−ＣＨ2−Ｏ−（アルキ
ル）を含むアルキルオキシアルキル、−ＣＨ2ＮＨ2を含むアルキルアミン、カル
ボキシラート、ＣＯ2Ｍｅを含むＣ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、Ｃ
（Ｏ）Ｏヘテロアリール、ＣＯＯアラルキル、−ＣＮ、Ｑ、Ｃ（Ｏ）Ｑ、−アル
キル（Ｑ）、―アルケニル（Ｑ）、―アルキニル（Ｑ）、−Ｏ−（Ｑ）、−Ｓ−
Ｑ、−ＮＨ−Ｑ又は−Ｎ（アルキル）−Ｑであり、
Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）又はＣＨ（
ＯＨ）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−であることができ
、ここにＲ8は、フェニルを含むアリル、アリールか又はヘテロアリールである
ことができ、
Ｒ7は、水素、ＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3を含むアルキル、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌを含む１
つ又はより多くのハロゲンで置換されたアルキル、−ＣＨ2−（シクロプロピル
）を含む−ＣＨ2−（シクロアルキル）、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2（
Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを含むアルキルヒドロキシ、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2
を含むアルキルアミノ（アルキル）2、アルキルオキシアルキル、アルキルチオ
アルキル、アリール、
を含む第４級アンモニウムを形成するジアルキル、又は
（ここに、Ｒ9は水素又はアルキルであり、
ここに、Ｙ’はＣＮ、ＮＯ2、アルキル、ＯＨ、−Ｏ−アルキルであり、
ここに、ＺはＯ又はＳであり、
ここにＲ10及びＲ11は、各々独立して、−Ｏ-、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
−アリール、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ（アリ
ール）及び−Ｎ（アリール）2である。）であり、
Ｑは、
であり、
そしてここにＱ部分は、所望により１乃至３個のＷ置換基で置換されていても
よく、そして
Ｗは、ＣＨ3を含むアルキル、Ｃｌ及びＦを含むハロ、アリール、ヘテロアリ
ール、ＯＨ、−ＯＣＨ3を含むオキシアルキル、ＳＨ、−ＳＣＨ3を含むチオアル
キル、−ＳＯＣＨ3を含む−ＳＯ（アルキル）、−ＳＯ2ＣＨ3を含む−ＳＯ2アル
キル、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＯＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＦ3、ＣＮ、―メチレン
ジオキシ―を含むアルキレンジオキシ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3を含む−ＣＯ2
アルキル、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3を含む−ＮＨ
（アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2を含む−Ｎ（アルキル）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3
を含む−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＮＨＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）を
含む−ＮＨＣＨ2アリールであり、そしてここに、
---は二重結合でもよいことを示す。
これらの化合物は、中枢的及び末梢的鎮痛活性及び、又は代わりに、抗炎症活性
を有し、それにより、疼痛及び炎症性疾患を治療するためにヒトを含む哺乳類に
投与できる。該化合物又はをの薬剤学的に許容し得る塩又は誘導体又はそれらの
混合物の有効量を、鎮痛療法を必要とするホストに、所望により薬剤学的に許容
し得る担体又は希釈剤に入れて投与することを含む、疼痛の治療のための一方法
もまた提供される。
開示された７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン及び−ヘプテンの容易
な製造方法もまた提供される。一具体例においては、該薬剤学的に活性な化合物
又はそれらの前駆体は、ピロールのペン
タアミンオスミウム（II）錯体と、３−ビニルピリジン誘導体を含むジポーラロ
フィルとの付加環化反応によって製造される。別の一具体例においては、薬剤学
的に活性な化合物又はそれらの前駆体は、Ｎ−（電子吸引性置換）ピロールと、
（所望によりアリール、アルキル、ヘテロ環状又はヘテロアリールで置換されて
いてもよい）アリールスルホニルアセチレンとのDiels-Alder反応によって製造
される。
図面の簡単な記述
図１は、エキソ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−アザビシクロ〔２
．２．１〕ヘプタン（エピバチジン）の図解である。
図２ａ及び２ｂは、Ｎ−（電子吸引性置換）ピロールとアリールスルホニル（
アリール又はヘテロ環で置換されていてよい）アセチレンとのDiels-Alder反応
による活性化合物の製造のための方法を概要的に図解する。
発明の詳細な記述
１．定義
ここに用いるものとして、術語「アルキル」は、飽和した直鎖、分枝鎖又は環
状（又はそれらの組み合わせ）の、Ｃ１乃至Ｃ10の炭化水素をいい、具体的には
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチ
ルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチ
ルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、及びデシルを含む。
ここに用いるものとして、術語「低級アルキル」は、Ｃ１乃至Ｃ
６の飽和した直鎖、分枝鎖又は環状（Ｃ５〜６の場合）の炭化水素をいい、具体
的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、シクロプロピルメチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロブチルメチル
、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３
−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、及び２，３−ジメチルブチルを含
む。
術語「アルキルアミノ」は、アルキル置換基を有するアミノ基をいう。
ここにいうものとして、術語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を
有するＣ２乃至Ｃ10の直鎖又は分枝鎖の炭化水素をいう。
ここにいうものとして、術語「低級アルキニル」は、Ｃ２乃至Ｃ６アルキニル
基をいい、具体的にはアセチレン及びプロピニルを含む。
ここにいうものとして、術語「アリール」は、フェニル、又は置換されたフェ
ニルをいい、ここに置換基はハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ
アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコシキアルキル、メチレンジオキシ、シア
ノ、Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、カルボキシ、ＣＯ2アルキル、アミド、アミノ
、アルキルアミノ及びジアルキルアミノであり、アリール基は３個までの置換基
を有することができる。
ここに用いるものとして、術語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およ
びヨードを含む。
術語「アラルキル」は、アルキル置換基を有するアリール基をい
う。
術語「アルカリール」は、アリール置換基を有するアルキル基をいい、ベンジ
ル、置換されたベンジル、フェネチル又は置換された（ここに該置換基はアリー
ル基に関するものに限定されている）フェネチルを含み、。
ここで用いるものとして、術語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、
少なくとも１つのイオウ、酸素、又は窒素を当該芳香環に含んだ芳香族系の部分
をいう。限定的でない例は、フリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインド
リル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリ
ル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノリニル、フ
タラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル
、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾ
ロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルである。
術語「有機又は無機の陰イオン」は、負電荷を担持し且つ塩の陰性の部分とし
て使用できる有機又は無機の部分をいう。
術語「薬剤学的に許容し得る適用」は、正電荷を担持し且つ薬剤と関連させて
、例えば塩における相手陽イオンとして投与できる有機又は無機の部分をいう。
術語「鏡像体的に濃厚化させた組成物又は化合物」は、該化合物
の単一の鏡像体を少なくとも95重量％含む組成物又は化合物をいう。
術語「薬剤学的に活性な誘導体」は、受け手に投与したとき、ここに開示され
た化合物を直接的又は間接的に提供する能力のある如何なる化合物をもいう。
ここに用いるものとして、術語「ジポーラロフィル」は、双極種と反応して付
加環化反応の生成物を形成する化合物又は部分をいう。
ここに用いるものとして、術語「ジエノフィル」は、ジエンと反応して付加環
化反応の生成物を形成する化合物又は部分をいう。
ここに用いるものとして、術語「η」は、金属との不飽和化合物のπ軌道錯体
をいい、ここに「η」の後の添字は、該金属と結合しているｓｐ2炭素原子の数
をいう。
ここに用いるものとして、術語「電子吸引性置換基」は、それが結合している
部分から、誘起又は共鳴によって電子密度を引く置換基をいう。広範な種々の電
子吸引性置換基が有機合成の当業者に周知である。
II．活性化合物の例
中枢的及び末梢的鎮痛活性及び、又は代わりに、抗炎症活性を有し従って疼痛
及び炎症を治療するためにヒトを含む哺乳類に投与することができる、式（Ｉ）
の７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン及び−ヘプテン誘導体が提供され
る。該化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩又は誘導体又はそれらの混合物の
有効量を、鎮痛療法を必要とするホストに、所望により薬剤学的に許容し得る担
体又は希釈剤に入れて投与することを含む、疼痛の治療のための方法もまた提供
される。
７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン及びヘプテン誘導体
の番号付与法を下に示す。
ここに開示した７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン及びヘプテンは、
多くの立体化学的配置を有する。上述のように、該化合物は、ジエノフィルとピ
ロールとのDiels-Alder付加環化反応、又はジポーラロフィルとペンタアミンオ
スミウム（II）活性化ピロールとの反応を伴うDiels-Alder反応の変形において
製造される。付加環化反応の遷移状態におて、ジエン及びジエノフィルの、エン
ド及びエキソと呼ばれる２つの可能な相対的配向がある。エンド配置は、ジエノ
フィル（又はジポーラロフィル）の他の不飽和基が、ジエン中に形成されつつあ
る二重結合の近くに存する場合に形成される。エキソ配置は、ジエノフィル（又
はジポーラロフィル）の他の不飽和基が、ジエン中に形成されつつある二重結合
から離れて存する場合に形成される。炭素原子上の置換基に依存して、エンド及
びエキソ配向は、異なった立体異性体を与え得る。
７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンの２，３，５及び６位の炭素原子及
び７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプテン２及び３
又は５及び６位の炭素原子は、異なった置換基に結合している場合、キラルであ
る。もしも分子中の炭素のうち少なくとも１つがキラルであると、その非対称に
置換されたビシクロ化合物は、１つ以上のジアステレオマー対のうちの１つとし
て存在する。ここに記述される活性化合物中のＲ基もまた、キラルな炭素を、従
って光学活性中心を含むことができる。
生物学的に活性な化合物の１つ又はより多くの鏡像体が、同じ化合物の他の鏡
像体に比して一層活性（且つおそらく一層毒性が低い）なものであることがしば
しば見出される。そのような鏡像体的に濃厚化した化合物は、ヒトその他のホス
トへの薬剤学的投与のためには好ましい。
当業者は、これら開示された化合物の該鏡像体を、慣用の方法を用いて容易に
分離し、そして単離された鏡像体の生物学的活性を、ここに開示された又は他の
既知の方法を用いて評価することができる。キラルなＮＭＲシフト試薬、旋光分
析、又はキラルなＨＰＬＣの使用によって、該化合物の光学的濃厚度を測定する
ことができる。
分割の古典的方法は、種々の物理的及び化学的技法を含む。例えば、該化合物
が塩基性アミン（Ｎ7）を有することから、有意に相違する溶解性を有するジア
ステレオマー塩を形成させるために、それをキラルな酸と反応させることができ
る。キラルな酸の限定的でない例は、リンゴ酸、マンデル酸、ジベンゾイル酒石
酸、３−ブロモカンファー−β−スルホン酸、10−カンファースルホン酸、及び
ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、及びクロロ蟻酸（−）−メンチルを含む。同様に、
キラルな酸による、分子中の遊離のアミン又はヒドロ
キシル基のアシル化もまた、その物理的性質が分離を許容するに十分異なるもの
であるジアステレオマーアミド又はジアステレオマーエステルの形成をもたらす
。鏡像体的に純粋な又は濃厚化した化合物は、ラセミ混合物を、Rainin Corpora
tionによって販売されているシクロデキストリン結合カラムを含むキラルな分離
用に設計されたクロマトグラフィーカラムに通すことによっても得られる。
以下は、本発明の範囲に入る具体的な化合物の限定的でない例である。これら
の例は、単に模範であり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない
。
（Ａ） エピバチジン異性体：
ｌ−７−アザ−２−エキソ−（２−クロロ−５−ピリジル）−ビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン及びその薬剤学的に許容し得る、塩酸塩を含む塩、ｌ−７−ア
ザ−２−エキソ−（２−クロロ−５−ピリジル）−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン及びその薬剤学的に許容し得る、塩酸塩を含む塩、
ｄ及びｌ−７−アザ−エンド−（２−クロロ−５−ピリジル）−ビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン及びその薬剤学的に許容し得る、塩酸塩を含む塩、
（Ｂ）次の置換基を含んだ７−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン誘導
体のｄ及びｌ鏡像体：
７−メチル、７−アリル、７−シクロプロピルメチル、７−シクロブ
チルメチル、７−フェネチル、７−ヒドロキシエチル、７−メトキシエチル、７
−メチルチオエチル、７−ジメチルアミノプロピル、７−ホルムアミジニル、７
−（２−クロロエチル）、７−リン酸二ナトリウム及び７−（４−メトキシベン
ジル）置換基
と、２−エキフ−（２−クロロ−５−ピリジル）置換基との組み合わせ、
２−エキソ−（３−ピリジル）、
２−エンド−（３−ピリジル）、７−メチル−２−エキソ−（３−ピリジル）、
７−シクロプロピルメチル−２−エキソ−（３−ピリジル）、７−フェネチル−
２−エキソ−（３−ピリジル）、
２−エキソ−（４−ピリジル）、７−メチル−２−エキソ−（４−ピ
リジル）、７−アリル−２−エキソ−（４−ピリジル）、７−シクロプロピルメ
チル−２−エキソ−（４−ピリジル）、
２−エキソ（３−クロロ−４−ピリジル）、７−シクロプロピルメチ
ル−２−エキソ−（３−クロロ−４−ピリジル）、７−フェネチル−２−エキソ
−（３−クロロ−４−ピリジル）２−エキソ−（２−クロロ−３−ピリジル）、
２−エキソ−（２−クロロ−４−ピリジル）、
２−エキソ−（２−フルオロ−５−ピリジル）、２−エキソ−（２−
メトキシ−５−ピリジル）、２−エキソ−（２−メチルチオ−５−ピリジル）、
２−エキソ−（２−メチル−５−ピリジル）、２−エキソ−（２−ジメチルアミ
ノ−５−ピリジル）、２−エキソ−（２−ヒドロキシ−５−ピリジル）及びそれ
らの７−シクロプロピルメチル誘導体、
次のもののエキソ及びエンド異性体：
２−フェニル、２−（３−クロロフェニル）、２−（３−ジメチルアミノフェニ
ル）、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）、２−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）、２−（４−フルオロフ
ェニル）、
２−（４−ヒドロキシフェニル）、２−（４−メチルチオフェニル）、
２−（４−メチルスルホニルフェニル）、２−（３，５−ジフルオロフェニル）
、２−（２−クロロフェニル）、２−（２−ナフチル）、２−（７−メトキシ−
２−ナフチル）、２−（５−クロロ−２−チエニル）、２−（クロロ−５−チア
ゾリル）、２−（４−ピリミジル）、２−（２−クロロ−５−ピリミジル）、２
−（５−クロロ−２−ピリダジニル）、２−（１，２，５−チアジアゾール−３
−イル）、２−（５−ジメチルアミノ−２−フリル）、２−（５−インドリル）
、２−（５−フルオロ−３−インドリル）、２−（５−メトキシ−３−インドリ
ル）、２−（４−クロロベンジル）、２−（５−クロロ−３−ピリジルメチル）
、２−（４−ピリジルメチル）、２−ニコチニル、２−（６−クロロニコチニル
）、２−イソニコチニル、２−（３−クロロ−イソニコチニル）、２−（４−ク
ロロベンゾイル）、２−（４−ジメチルアミノベンゾイル）、２−（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）、及びそれらの７−メチル、７−シクロプロピルメチル、
７−アリル及び７−フェネチル誘導体。
（Ｃ）１，２，３，４，５又は６位に次の置換基を含む７−アザ−２−（
２−クロロ−５−ピリジル）−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンのエキソ及びエ
ンド異性体。
１又は４−メチル、１又は４−ヒドロキシメチル、１又は４−メトキ
シメチル、１又は４−カルボメトキシ、１又は４−アリル、１又は４−ベンジル
、１又は４−（４−フルオロベンジル）、１又は４−（４−メトキシベンジル）
、１，４−ジメチル、１，４−ビス（ヒドロキシメチル）、１，４−ビス（メト
キシメチル）
、１，６−又は４，５−ブチリデン、
エンド又はエキソ−３−メチル、
３−ヒドロキシメチル、３−メトキシメチル、３−カルボメトキシ、３−カルボ
キシ、３−カルバミル、３−シアノ、３−アセチル、３−アミノメチル、３−ジ
メチルアミノメチル、３−メチルチオメチル、３−フェニルスルホニル、３−メ
タンスルホニル、３−ベンジル、３−アリル、３−シアノ−１，４−ジメチル、
３−ヒドロキシメチル−１，４−ジメチル、３−メトキシメチル−１，４−ジメ
チル、３−メチルチオメチル−１，４−ジメチル、５，６−ビス（トリフルオロ
メチル）、５又は６−メトキシ、５又は６−メチル、５，６−ジメチル、５，６
−ジカルボメトキシ、５，６−ビス（ヒドロキシメチル）、５，６−ビス（メト
キシメチル）、５又は６−クロロ、５又は６−ヒドロキシ、５，６−デヒドロ、
５，６−デヒドロ−１，４−ジメチル、３，３−ジメチル、２−メチル、２，３
−ジメチル、５，６−メチレン、
及びそれらの対応する７−メチル、７−シクロプロピルメチル、７−
アリル、７−フェネチル及び７−（４−フルオロベンジル）誘導体。
（Ｄ）７−アザ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−ビシクロ〔２．２
．１〕ヘプト−２−エン及びその７−メチル、７−アリル、７−シクロプロピル
メチル、７−フェネチル及び７−（４−メトキシフェネチル）誘導体、及び
対応する１，４−ジメチル、１又は４−メチル、５，６−ジメチル及
び５，６−ビス（トリフルオロメチル）類縁体。
（Ｅ）ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン及びそのＮ−メチ
ル誘導体、２，３−デヒドロエピバチジン、５，６−ビス（トリフルオロメチル
）デスクロロエピバチジン、２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプタン、２−シアノ−７−メチル−７−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン、トランス−２，３−ビス−カルボメトキシ−７−アザビシク
ロ〔２．２．１〕−ヘプタン、エキソ−２−アミノ−７−メチル−７−アザビシ
クロ〔２．２．１〕−ヘプタン、エキソ−２−（１−ピロリルメチル）−７−メ
チル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、エキソ−２−ヒドロキシメチ
ル−７−メチル−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン。
III．置換されていてよい７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン及び−ヘ
プテンの合成のための方法
Ａ． ペンタアミンオスミウム（II）錯体を介したピロールからの７−アザビシ
クロ〔２．２．１〕−ヘプタン又は−ヘプテン環系の合成
７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン及びヘプテン誘導体が、ジポーラ
ロフィルを、ペンタアミンオスミウム（II）と錯体形成させた所望により置換さ
れていてよいピロールと合わせることによって製造できることが見出された。
この反応においては、ペンタアミンオスミウムピロール錯体と反応する如何な
るジポーラロフィルも、所望により置換されていてよい７−アザビシクロ〔２．
２．１〕−ヘプテン（これは対応する７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタ
ンへと容易に変換される）を提供するために使用できる。ジポーラロフィルの例
には、Ｚ1−
Ｃ＝Ｃ−Ｚ2構造を有する化合物が含まれる。ここにＺ1及びＺ2は、独立して、
電子吸引性の基であり、エステル、ニトリル、ケトン、アルデヒド、アミド、−
ＮＯ2、スルホン、無水物、−ＣＦ3、ピリジニウム塩、例えば、ＣＯ（アルキル
、アリール又はヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯ2（アルキル、アリール又
はヘテロアリール）、ＳＯ2（アルキル、アリール又はヘテロアリール）を含む
（限定はされない）か又は、Ｚ1及びＺ2は一緒になって（ＣＯ2）Ｏ若しくは（
ＣＯ）2Ｎである。具体的化合物としては、Ｎ−メチル化された及び６−カルボ
キシル化されたピリジルアクリレート、アルキルアクリレート、アルキルメタク
リレート、ピリジル置換ビニルスルホン、アクリロニトリル、無水物、マレイミ
ド、α−メチレン−δ−ブチロラクトン、マレイン酸エステル、及びフマル酸エ
ステルが含まれる。
同様に、ペンタアミンオスミウム（II）と錯体形成したときジポーラロフィル
と反応することのできる、如何なる所望により置換されたピロールも使用できる
。適したピロールの例には、２，５−ジアルキルピロール、２−アルキルピロー
ル、３−アルキルピロール、１−アルキルピロール、３，４−ジアルキルピロー
ル、ピロール、１−シリル化ピロール、（１，２，又は３）アルコキシ又はアミ
ノピロール、２，３−ジアルコキシピロール、２，５−ジアルコキシピロール、
及び３，４−ジアルコキシピロールが含まれる。
以下のスキーム１に示したように、ピロールとπベースのペンタアミンオスミ
ウム（II）（それにおいては、オスミウムがＣ２及びＣ３を横切って該ヘテロ環
に配位している）との間で錯体が容易に形成される。20℃において、この種は、
金属がＣ３及びＣ４を横切
って結合しているその結合異性体と平衡状態にある。３，４−η種は、主要でな
い成分に過ぎない（△Ｇiso＞３ ｋｃａｌ／モル）が、この種における金属の
配位は、ピロールの残り部分をアゾメチンイリドにし（Ｒ2Ｃ+−Ｎ（Ｒ）−Ｃ−
Ｒ2←→Ｒ2Ｃ＝Ｎ+（Ｒ）−ＣＲ2）、それにより、適当なジポーラロフィルとの
１，３−双極付加環化を受けるリガンドの傾向を劇的に増大させる。
得られた７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エン・リガンドは、逆
付加環化に関し不安定であるが、金属の配位が該複合体を大きく安定化し、こう
して、このビシクロ骨格を無傷に維持したまま置換基の変更を行なう機会を与え
る。例えば、ノルボルネン骨格の２−又は３−位における電子吸引性基の慣用の
方法による誘導体化は、広範な官能化された７−アザノルボルネンを与える。具
体的には、下のスキーム２に示されているように、２，５−ジメチルピロールか
らワン・ポットの合成で製造されるエキソ−カルボニル−シクロ付加錯体２は、
対応するアルコールへと還元されそして酸化的に錯体を分解させて、比較的入手
しにくい５−ヒドロキシメチル−７−アザノルボルネン３を与える。
このアプローチは、ジポーラロフィルとして３−ビニルピリジンを用いた場合
に、エピバチジン環系を構築するために使用できる。（スキーム２に示した２，
５−ジメチルピロール錯体を用いた）上記反応順序におけるメチル−トランス−
３−（３−ピリジル）−アクリレートの使用は、下記の化合物４を与え、それは
天然の産物の炭素骨格を含んでいた。
エピバチジンは、橋頭炭素（Ｃ1及びＣ4）に置換基を有しない。簡単なペンタ
アミンオスミウム（II）−ピロール錯体のジポーラロフィルとの反応性は、２，
５−ジメチルピロール ＞Ｎ−メチルピロール ＞ピロールの順に低下する。橋
頭位置における置換を伴うことなく付加環化物を得るには、一般に、オレフィン
に結合している電子吸引性基の慎重な選択によるジポーラロフィルの更なる活性
化か又は高圧が必要である。親ピロール錯体は錯体混合物を与えるが、Ｎ−メチ
ルピロールは、Ｎ−メチル化及び６−カルボキシル化したピリジルアクリレート
と反応して付加環化体５及び６を単一のジアステレオマーとして与える。
アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン核の安定化のための代わりの方法は、第
２級アミン（及びピリジル基）のプロトン化、及びそ
れに続く金属の酸化的除去及びアザノルボルネンのin situ水素添加を伴う。こ
の方法の一例は、１，４−ジメチル−エキソ−カルボメトキシ−ノルクロロエピ
バチジン７の合成に関して下記のスキーム３に示されている。
所望により置換されていてよい７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン及び
７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エンをペンタアミンオスミウム（
II）錯体を経て製造するための方法は、３つのステップで進行する。第１のステ
ップにおいては、所望により置換されていてよいピロールが、ペンタアミンオス
ミウム（II）で処理される。過剰のピロール錯体が通常好ましい。ペンタアミン
オスミウム（II）は、水素に対して−0.75Ｖより低い還元電位を有する一電子還
元剤でペンタアミンオスミウム（III）を還元することによってそのままの部位
で産生される。ペンタアミンオスミウム（II）の相手陰イオンは、上記の反応全
体に有害な影響を及ぼさない如何なる陰イオンであってもよい。典型的な相手陰
イオンは、ＣＦ3
ＳＯ3 -（Ｏｔｆ-）、ＰＦ6、Ｘ-、及び（アルキル又はアリール）ＳＯ3 -である
。
オスミウム錯体をIII価状態からII価状態へと還元することができ且つ望まし
からざる副反応を引起したりそれに参加したりすることのない如何なる化学的又
は電気化学的還元剤も適している。適した還元剤には、マグネシウム、亜鉛、ア
ルミニウム、ナトリウム、コバルトセン及び電気化学的還元が含まれる。好まし
い一具体例においては、活性化したマグネシウム粉末が用いられる。
所望により置換されていてよいピロール、ペンタアミンオスミウム（III）、
及び還元剤が、所望の有機金属錯体が形成されるまで、０℃乃至50℃の範囲の温
度において、典型的には0.1乃至1.0時間攪拌される。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、メタノール、アセトニト
リル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ＣＨ2Ｃｌ2、又はジメトキシエタンを
含むがこれらに限定されない極性又は非極性溶媒中で行なうことができる。該反
応は、Ｏ2の非存在下に、典型的には１気圧又はそれより高い圧力の窒素下に行
なわれる。
この方法の第２のステップにおいては、所望により置換されていてよい７−ア
ザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−５−エンを産生させるためにジポーラロフィ
ルがピロール・ペンタアミンオスミウム（II）錯体の攪拌溶液に加えられる。所
望の結果を与えるピロールに対するジポーラロフィルの如何なるモル比も使用で
きる。典型的には、ピロールに対するジポーラロフィルのモル比約１乃至10が、
生成物の適切な収率を与える。反応溶液は、10乃至50℃の範囲の温度で、生成物
が形成されるまで、典型的には１乃至24時間攪拌され
る。
ビシクロ環系が形成された後のステップにおいて、そしてペンタアミンオスミ
ウムが依然としてヘプテン部分のπ軌道に錯体形成している間に、慣用の方法を
用いて該ビシクロ環上の官能基を誘導体化することができる。例えば、エステル
はアルコールへと還元でき、ニトリルはアミンへと、スルホンはスルフィドへ、
ニトロ基はアミンへ、そしてアミドはアミンへと還元できる。スルホン及びカル
ボキシラートは、Barton脱カルボキシル法を用いて還元的に除去することができ
る。環の破裂及び望まない副反応を回避するために、高温及び強塩基は、官能化
操作においては避けるべきである。
反応の第３のステップにおいては、ペンタアミンオスミウム（II）錯体が、所
望により置換されていてよい７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エン
より、例えば酸性溶液中におけるセリウム（IV）又は酸素による処理によって除
去される。例えば、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エンを、１当
量のセリウム試薬によって、20℃にてアセトニトリルのような極性溶媒中におい
て処理することができる。適当な試薬には、Ｃｅ（ＮＯ3）6（ＮＨ4）2、ＤＤＱ
、及び水素に対してＥ＞＋0.70Ｖを有するその他の無機又は有機の酸化剤が含ま
れる。代わりとして、必要に応じて錯体を、通常約50℃乃至100℃に加熱するこ
とによって、オスミウム試薬を除去することができる。
上述の合成方法を用いて、広範な種々の置換された７−アザノルボルナン及び
７−アザノルボルネンを製造することができる。代表的化合物の例が、表１及び
２にまとめられている。
それらのうちの幾つかは、複合ヘテロアリール又はＲ2及び／又
はＲ3として極性置換基を含んだ望ましい化合物の中間体として有用である。
５，６−η2−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エンを介して式
（Ｉ）の化合物を製造するための方法が下に提示されている。これらの実施例は
、単に説明するものであって、本発明の範囲を限定すること意図したものではな
い。
実施例１ １，４−ジメチル−２−エキソ−（ヒドロキシメチル）−７−アザ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エンの製造
２ｇのアセトニトリル中の化合物８（727ｍｇ，1.0mmol）の５，６−η2オス
ミウム錯体の溶液を、過剰のトリフルオロメタンスルホン酸（250ｍｇ，1.67mmo
l）でプロトン化し、そして−10℃にて、２ｇのアセトニトリル中の同様に冷却
した硝酸第二セリウムアンモニウム（560ｍｇ，1.02mmol）及びトリフルオロメ
タンスルホン酸（560ｍｇ，3.73mmol）で処理した。析出した塩を水（１〜２ｍ
ｌ）を加えて溶解させ、混合物を40mｌの10％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性に
し、５×20ｍｌの塩化メチレンで生成物を抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4上で乾
燥させ、溶媒を溜去し、147ｍｇの褐色油を得た。この粗生成物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより、１：10の15重量％ＮＨ3含有メタノール／塩
化メチレンを用いて精製し、62ｍｇ（41％）の純粋な８（油状物、Ｒｆ＝0.5）
を得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ 6.31（d，J=5.3Hz，1H），6
.09（d，J=5.3Hz，1H），3.99（dd，J=10.3，2.1Hz，1H），3.67（dd，J=10.3，
2.1，1H），3.6-2.8（vbr，約2H，OH及びNH），1.4-1.8（m，3H），1.48（s，3H
），1.47（s，3H）；13Ｃ ＮＭＲ（75ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ 145.2（CH），1
41.5（CH），69.9（C），67.0（C），61.5（CH3），41.7（CH），37.0（C
H2），18.9（CH3），15.7（CH3）；この材料は、ピクリン酸塩へ変換することに
よって更に特徴付けされた。融点186〜188℃。元素分析理論値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ8
として、Ｃ，47.12；Ｈ，4.75；Ｎ，14.65。実測値：Ｃ，46.96；Ｈ，4.52；Ｎ
，14.66
実施例２ Ｎ−ＣＢＺ−１，４−ジメチル−２−エキソ−（ヒドロキシメチル
）−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エン（９）及びＮ，Ｏ−ビス
−ＣＢＺ−１，４−ジメチル−２−エキソ−（ヒドロキシメチル）−７−アザビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エン（10）の製造
上記のようにして1.0mmolのオスミウム錯体から得られた粗製アミノアルコー
ル８を、Ｎａ2ＣＯ3（水２ｇ中0.38ｇ）の水溶液中に懸濁させ、そして混合物を
０℃まで冷却した。クロロ蟻酸ベンジル（510ｍｇ，３mmol）を加え、激しく攪
拌しつつ混合物を室温まで温まらせた。25℃にて20時間の後、混合物を塩化メチ
レンで抽出し、抽出液を乾燥させ回転溜去し、0.4ｇの褐色油状物を得た。この
粗製材料を、１：８の酢酸エチル／石油エーテルを用いて２回クロマトグラフィ
ーにかけ、43ｍｇ（10％）の９及び64ｍｇ（22％）の10（それぞれ、Ｒｆ＝0.5
及び0.1）を得た。９について：1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ 7.32
（m，5H，フェニル），6.06（ABq，J=5.7Hz，2H，H5及びH6），5.04（s，2H，OC
H2Ph），3.69（m，2H，CH2OH），2.18（br s，1H，OH），1.75（2×s，6H，CH3
），1.7（m,重なり,1H），1.55（m，2H），13Ｃ ＮＭＲ（75ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
）ｄ 155.2（CO），140.5（CH，C5又はC6），140.2（CH，C6又はC5），136.4（
C，ipso），128.3（CH），127.9（CH），127.8（CH），71.1（C），69.0（C），
66.4（CH2OH），63.0（CH2），
45.6（CH），37.7（CH2），19.4（CH3），16.8（CH3）。10について：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ 7.37（m，5H，フェニル），7.32（m，5H，フェ
ニル），6.07（ABq，J=5.5Hz，2H，5H及びH6），5.16（s，2H，OCH2フェニル）
，5.05（ABq，J=13.5Hz，2H，OCH2Ph），4.33（dd，J=10.5，7Hz，1H，1/2 CH2O
CBZ），4.06（dd，J=10.5，7.5Hz，1H，1/2 CH2OBZ） 1.94（m，1H，H2），1.7
9（s，3H，CH3），1.75（s，3H，CH3），1.60（dd，J=11.4，9Hz，1H，H3endo）
，1.4（dd，J=11.4，3.6Hz，H3exo）。13Ｃ ＮＭＲ（75 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
ｄ 155.0（CO），154.9（CO），140.5（CH，C5又はC6），140.5（CH，C6又はC5
），136.4（C，ipso），135.2（C，ipso），128.5（2×CHの重なり），128.4（C
H），128.3（CH），128.0（CH），127.8（CH），70.8（C），69.6（2×CH2の重
なり），68.9（C），66.3（CH2O），43.2（CH，C5），38.7（CH2，C6），19.3（
CH3），17.0（CH3）
実施例３ １，４−ジメチル−２−エンド−（３’−ピリジル）−３−エキソ
−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エン（
11）の製造
対応する５，６−η2オスミウム錯体を、化合物８について上に記載したよう
にして処理した。
識別のための1Ｈ ＮＭＲ情報：6.43（d，J=6H，1H，H5又はH6），6.0（d，J=6H
z，1H，H6又はH5），4.0（dd，J=10,2.5Hz，1H，1/2 CH2OH），3.75（dd，J=10
，2.5Hz，1/2 CH2OH），1.55（s，CH3），1.38（S，CH3）
実施例４ １，４−ジメチル−２−エキソ−（ヒドロキシメチル）−７−アザ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（12）の製造
粗化合物８（85ｍｇ，0.56mmol）を、30ｍｇの10％Ｐｄ／Ｃ及び0.5ｇのメタ
ノールと共に、５ｍｌの丸底フラスコ中において１気圧のＨ2下に30分間攪拌し
た。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて78ｍｇの油状物を得た。
調製用薄層クロマトグラフィー（0.25ｍｍ，20×20ｃｍ，溶離液＝１：６の15％
ＮＨ3含有ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製は、14ｍｇ（16％）の純粋な12を
与えた（Ｒｆ＝0.5）。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ 3.89（br，2H
，NH及びOH），3.82（d，J=10.6Hz，1/2 CH2OH），3.38（d，J=10.6Hz，1/2 CH2
OH），1.7-1.5（m，7H，３×CH2＋CH），1.41（s，3H，CH3），1.37（s，3H，CH3
）。13Ｃ ＮＭＲ（75ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ 66.8，64.0，63.8，45.5，40.0
，39.1，39.07，20.6，17.8
実施例５ １，４−ジメチル−２−エキソ−カルボキシメチル−７−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン（13）の製造
対応する２，３−η2−オスミウム錯体18を、８について記述したようにして
プロトン化しＣｅ（IV）で錯体を分解した。アセトニトリルを蒸発させて不安定
な、プロトン化した７−アザノルボルネンを、12について記述したようにしてメ
タノール中において水素添加した。水性処理（８についての手順を参照）の後、
化合物13が油状物として得られ、そして調製用薄層クロマトグラフィー精製した
。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ 3.60（s，3H，CH3O），2.63（dd，
J=8.1，5.1Hz，1H，H2），2.49（br s，1H，NH），1.82（dd，J=12.2，8.1Hz，1
H，H3end），1.75-1.2（m，重なり，5H），1.32（s，CH3），1.2（s，3H，CH3）
。13
Ｃ ＮＭＲ（75ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ 176.5（CO），67.7，
63.4，53.0，51.3，44.0，38.3，36.7，20.5，18.3
実施例６ １，４−ジメチル−２−エンド−（３’−ピリジル）−３−エキソ
−カルボキシメチル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（１４ａ）及び
そのエキソ−ピリジル−エンド−カルボキシル異性体（14ｂ）
これらの異性体は、13についての手順に従ってオスミウム錯体の対応する混合
物から、分離不能の94：６の混合物として得られた。14ａについて、1Ｈ ＮＭ
Ｒ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ 8.45（m，2H，H2'及びH6'重なり），7.49（dt
，J=7.8，1.5Hz，1H，H4'），7.23（dd，J=7.8，4.8Hz，1H，H5'），3.64（s，3
H，CH3O），3.29（dd，J=5.9，2.1Hz，1H，H2），2.95（d，J=5.9Hz，1H，H3）
，2.62（br s，1H，NH），1.85-1.6（m，2H，CH2's），1.5（m，1H），1.35（m
，1H），1.29（s，3H，CH3），1.26（s，3H，CH3）。13Ｃ ＮＭＲ（75ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）ｄ 175.7（CO），149.8（CH），148.2（CH），135.3（CH），134.1
（C），123.1（CH），67.6（2×C重なり），58.7（CH），58.3（CH），51.7（CH3
O），38.6（CH2），30.3（CH2），19.3（CH3），18.7（CH3）。14ｂの識別的特
徴：ｄ 3.36（d，J=6Hz，H2），2.8（dd，J=6，２Hz，H3）
実施例７ １，４−ジメチル−２−エンド−（３’−ピリジル）−３−エキソ
−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（15）の製
造
化合物14をエーテル中水素化アルミニウムリチウムで還元し、水性処理の後透
明な樹脂を得た。識別的1Ｈ ＮＭＲ共鳴：3.87（dd，J=10.6，2.8Hz，1H，1/2
CH2OH），3.46（dd，J=10.6，3.0Hz，1H，1/2 CH2OH），3.16（dd，J=5.0，1.9H
z，1H，H2），1.5（s，
3H，CH3），1.25（s，3H，CH3）
実施例８ １，４−ジメチル−２−エンド−（３’−ピリジル）−３−エキソ
−フェニルスルホニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（16ａ）及び
そのエキソ−ピリジル，エンド−フェニルスルホニル異性体（16ｂ）の製造
化合物13及び14の手順に従い、異性体である７−アザノルボルナンの混合物を
得た。主要な異性体についての識別的1Ｈ ＮＭＲピーク：3.6（d，J=7Hz，1H，
CHendo），2.95（dd，J=7，1.5Hz，1H，CHexo），1.85（s，3H，CH3），1.25（s
，3H，CH3）
実施例９ 〔Ｏｓ（ＮＨ3）5（２，３−η2−２，５−ジメチルピロール）〕
（ＯＴｆ）2（17）の製造
1.5ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド中の〔Ｏｓ（ＮＨ3）5ＯＴｆ〕ＯＴｆ2（
1.445ｇ，2.00mmol）の溶液に、２，５−ジメチルピロール（1.5ｇ，16mmol）及
び活性化させたＭｇ°（1.0ｇ，41mmol）を加え、スラリーを45〜60分攪拌した
。中等度の多孔度のフリットを通してスラリーを150ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に濾過
し、淡黄色の沈殿を得、これを濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で、次いでエーテルで洗浄し
、次いで乾燥させた。淡黄色の粉末の収量は1.23〜1.31ｇ（92〜98％）であった
。
実施例１０ ５，６−エキソ−η2−Ｏｓ（ＮＨ3）5−１，４−ジメチル−２
−エキソ−カルボメトキシ−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エン
）（ＯＴｆ）2（18）の製造
該２，５−ジメチルピロール錯体（669ｍｇ，1.0mmol）を、２ｇのメチルアク
リレート中に懸濁させ、該スラリーを１時間攪拌した。アセトニトリル（ｃ．１
ｍｌ）を加えて固形物を溶解させ、
得られた溶液を50ｍｌのエーテル中に攪拌しつつ滴下して加えた。沈殿を濾過し
、エーテルで洗浄し、乾燥して、730ｍｇ（97％）の僅かに灰色がかった白色の
粉末を得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）ｄ 3.97（br s，3H，トラ
ンス-NH3），3.65（s，3H，CH3O），3.34（br s，12H，シス-NH3），3.17（d，J
=6.3Hz，2H，H5又はH6），3.13（d，J=6.3，1H，H6又はH5），2.77（dd，J=8.1
，4.2Hz，1H，H2），2.14（br s，1H，NH），2.05（dd，J=11.6，8.1Hz，1H，H3endo
），1.63（dd，J=11.6，4.2Hz，H3exo），1.39（s，3H，CH3），1.24（s，3
H，CH3）。13Ｃ ＮＭＲ（75ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）ｄ 176.4（CO），75.7（C）
，71.0（C），59.1（CH），58.0（CH），55.3（CH），51.6（OCH3），47.1（CH2
），18.3（CH3），15.9（CH3）。
元素分析理論値：Ｃ12Ｈ30Ｎ6Ｏ8Ｓ2Ｆ6Ｏｓ：Ｃ，19.10；Ｈ，4.01；Ｎ，11.14
．実測値：Ｃ，18.57；Ｈ，3.96；Ｎ，11.02
実施例１１ ペンタアミンオスミウム−ピロール錯体：２，３−η2−〔Ｏｓ
（ＮＨ3）5〕−リガンド〕（ＯＴｆ）2の製造（ここにリガンドはピロール又は
Ｎ−メチルピロールである）
〔Ｏｓ（ＮＨ3）5ＯＴｆ〕（ＯＴｆ2）（723ｇ，1.0mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセタミド（１ｇ）、ＤＭＥ（３ｇ）、ピロール又はＮ−メチルピロール（１
ｇ）及びマグネシウム（0.5ｇ）を１時間攪拌した。溶液を、10〜15ｍｌのＤＭ
Ｅの助けをかりて60ｍｌの中等度フリットガラス漏斗を通して濾過し、濾液を塩
化メチレン（150ｍｌ）に滴下して加えた。得られた沈殿を濾過し、塩化メチレ
ン（20ｍｌ）及びエーテル（２×20ｍｌ）で洗浄し、窒素下
に乾燥させた。この反応の収率は、約８％の２核の不純物を有する黄〜橙色固体
典型的につき、90〜95％である。
実施例１２ ペンタアミンオスミウム付加環化錯体の製造
実施例１１より得られたペンタアミンオスミウムピロール錯体を、エーテルア
セトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド溶液中において、過剰（３〜30当
量）のジポーラロフィルで処理した。１〜10時間後、溶液をエーテル又は塩化メ
チレン（アセトニトリル１ｇ当たり20ｍｌのエーテル又はＮ，Ｎ−ジメチルアセ
タミド１ｇ当たり75ｍｌの塩化メチレン）に攪拌しつつ加えた。得られる沈殿を
実施例１１において記述したようにして処理し、85〜95％の収率を得た。
実施例１３ ペンタアミンオスミウム−付加環化錯体の製造のためにワンポッ
ト法
ジポーラロフィル（例えばメチルアクリレート）を、実施例１１に記述されて
いるようにして親のピロール錯体の合成において反応混合物に加えた。適当な反
応時間（例えば１〜１０時間）の後、混合物を濾過してマグネシウムを除去し、
濾液を１：１の塩化メチレン／エーテル（合成に用いられたＮ，Ｎ−ジメチルア
セタミド１グラムにつき100ｍｌ）に加えた。実施例１１に記述されているよう
にして固体を単離し、付加環化錯体をモノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド溶媒化
合物として約95％の収率で得た。
実施例１４ ペンタアミンオスミウム−付加環化錯体からの７−アザノルボル
ナンの合成のためのワンポット法
実施例１３において製造された付加環化錯体（1.0mmol）をアセトニトリル（
４ｇ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸
（３〜５当量）でプロトン化させ、ＤＤＱ（１当量）で処理した。追加の20ｍｌ
のアセトニトリルの助けをかりて暗色の溶液を50ｍｌの丸底フラスコへ移し、10
％Ｐｄ／Ｃ（約0.5ｇ，40mole％）で処理し、そして１気圧のＨ2（バルーン）下
に適当な時間（２〜20時間）水素添加した。（ピロール−から誘導された錯体は
、窒素上に置換基を欠いているため、アセトニトリル中においてＮ−エチル誘導
体へと還元的アミノ化を受けた。これらの場合には、溶媒を蒸発させ、還元をメ
タノール中で行なった。）処理Ａ：反応混合物をセライトに通してＰｄ／Ｃを濾
過し、ケーキをアセトニトリル（又はメタノール）で洗浄し、濾液を蒸発させた
。残渣を水（約10〜15ｍｌ）に溶解させ、分液漏斗へ移し、10％Ｎａ2ＣＯ3水溶
液で塩基性とし、塩化メチレン（３×40ｍｌ）で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4
上で乾燥させ、蒸発させて、粗７−アザノルボルナンを得た。処理Ｂ：水素添加
反応混合物を１ｍｌのＮＨ4ＯＨで処理し、等量の塩化メチレン（約30ｍｌ）で
希釈し、次いで、30ｍｌの中等度フリットガラス漏斗中において20ｃｃのシリカ
ゲルを直接通して濾過した。フラスコ及びシリカゲルを、１：１の塩化メチレン
／約３〜５％ＮＨ4ＯＨ含有アセトニトリル（又はメタノール）の追加の２×30
ｍｌので洗浄し、合わせた溶出液を蒸発させて、粗７−アザノルボルナンを得た
。
実施例１５ ２−カルボメトキシ−７−メチル−７−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタンの製造
異性体の１：１混合物として得られるこれらの化合物を、実施例１３及び１４
に提示された方法（処理Ｂ）を用いて、Ｎ−メチルピロール及びメチルアクリレ
ートから66％の全体収率で製造した。こ
の異性体を、１：1.5のＨＭＤＳ／メタノール／塩化メチレンを用いて調製用薄
層クロマトグラフィーによって分離した。エキソ異性体（１）：Ｒｆ＝0.76、1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.66（s，3H，CH3O），3.62（d，J=4.2Hz，1H，H4
），3.30（t，J=4.0Hz，1H，H4），2.40（dd，J=9.6，5.4Hz，1H，H2），2.21（
s，3H，CH3N），2.18（m，1H），1.86（m，2H），1.57（dd，J=12.6，9.6Hz，1H
，H3endo），1.33（m,2H）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 174.6（C，CO），6
4.2（CH，C1又はC4），61.1（CH，C4又はC1），51.9（CH3，CH3O），47.4（CH，
C2），34.5（CH3，CH3N），33.3（CH2），26.7（CH2），26.2（CH2）。エンド異
性体（２）：Ｒｆ＝0.62、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.65（s，3H，CH3O）
，3.44（t，J=4.5Hz，1H，H1又はH4），3.21（t，J=4.5Hz，1H，H4又はH1），3.
08（m，1H，H2），2.26（s，3H，CH3N），1.95（m，1H），1.75（m，重なり，3H
），1.36（m，2H）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，50℃）δ 174.3（C，CO），64
.1（CH，C1又はC4），62.1（CH，C4又はC1），51.4（CH3，CH3O），45.2（CH，C
2），34.4（CH3，CH3N），30.6（CH2），28.0（CH2），24.2（CH2）。沈殿した
塩（両方の異性体の組み合わせ）をエタノールから結晶化させた（融点102〜108
℃）。元素分析理論値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ9として；Ｃ，45.23；Ｈ，4.55；Ｎ，14.
07。実測値：Ｃ，45.42；Ｈ，4.59；Ｎ，14.10
実施例１６ ２−シアノ−７−メチル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タンの製造
異性体の１：１混合物として得られるこれらの化合物を、実施例１３及び１４
に提示された方法（処理Ｂ）を用いて、Ｎ−メチルピ
ロール及びアクリロニトリルから57％の全体収率で製造した。異性体を調製用薄
層クロマトグラフィーにより、１：1.8のＨＭＤＳ／メタノール／塩化メチレン
を用いて分離した。エキソ異性体（３）：Ｒｆ＝0.71、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
）δ 3.53（d，J=3.3Hz，1H，H1），3.37（t，J=3.8Hz，1H，H4），2.44（dd，
J=9.3，5.1Hz，1H，H2），2.36（s，3H，CH3N），2.1（m，1H），1.83（m,2H）
，1.75（dd，J=12.6，9.3Hz，1H，H3endo），1.3（m，2H）。13Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ 122.7（C，CN），65.5（CH，C1又はC4），60.8（CH，C4又はC1）
，35.7（CH2），35.3（CH3），31.9（CH），27.5（CH2），26.9（CH2）。エンド
異性体（４）：Ｒｆ＝0.55。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.44（t，J=4.5Hz，
1H，H1又はH4），3.29（t，J=4.5Hz，1H，H4又はH1），2.92（dtd［11のラインパターン
］，J=12，約4.8，1.8Hz，1H，H2），2.26（s，m重なり，4H，CH3N及びH3exo）
，2.0〜1.8（m，3H），1.57（dd，J=12.3，5.1Hz，1H，H3endo），1.45（m，1H
）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，50℃）δ 121.7（C,CN），63.8（CH，C1又はC4
），61.6（CH，C4又はC1），34.6（CH2），34.4（CH3，CH3N），29.9（CH，C2）
，27.9（CH2），24.1（CH2）。ピクリン酸塩（両異性体の組み合わせ）を、エタ
ノールから結晶化させた（融点218〜214℃）。元素分析理論値：Ｃ14Ｈ15Ｎ5Ｏ7
として：Ｃ，46.03；Ｈ，4.14；Ｎ，19.17．実測値：Ｃ，45.85；Ｈ，4.08；Ｎ
，18.88
実施例１７ トランス−２，３−ビスカルボメトキシ−７−アザビシクロ〔２
．２．１〕ヘプタン
ピロール及びフマル酸ジメチルから、実施例１１、１２（溶媒と
してはアセトニトリルを用いた）及び１４（水素添加溶媒−メタノール、反応時
間−２時間；処理Ａ）に提示された手順を用いてこの化合物を42％の全体収率で
製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.95（t，J=4.5Hz，1H，H4），3.84（
d，J=4.8Hz，1H，H1），3.70（s，3H，CH3O），3.695（s，3H，CH3O），3.22（t
d，J=4.8，1.8Hz，1H，H3），3.03（d，J=4.8Hz，1H，H2），2.55（br s，1H，N
H），1.8-1.3（重なったm，4H）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 174.8（C，CO
），172.1（C，CO），61.8（CH，C1又はC4），59.1（CH，C4又はC1），52.3（CH
），52.1（CH3，CH3O），52.0（CH3，CH3O），50.1（CH），28.7（CH2），24.9
（CH2）。
実施例１８ ヘキサヒドロ−２−フェニル−４，７−イミノ−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン
この化合物は、ピロール及びＮ−フェニルマレイミドから、実施例１１及び１
２（アセトニトリルを溶媒として使用）及び１４（水素添加溶媒−メタノール：
反応時間−２時間、処理Ａ）を用いて、39％の全体収率でエキソ及びエンド異性
体のそれぞれ４：１の混合物として得られた。粗材料を、約４％濃度のＮＨ4Ｏ
Ｈと５，10、及び20％のメタノールを含有するエーテルの勾配的溶出を用いて、
調製用薄層クロマトグラフィー板（20×20ｃｍ，２ｍｍ）上でクロマトグラフィ
ーした。エーテル−メタノールで２つのバンドが抽出された。Ｆ１（Ｒｆ＝0.75
、３％ＮＨ4ＯＨ及び10％メタノール含有エーテル）。この材料を、酢酸エチル
−石油エーテルから再結晶させ、無色結晶（融点206〜209℃）を得た。エキソ異
性体。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.5〜7.3（m，5H，Ph），4.15（t，J=2Hz
，2H，H1，H4），2.86（s，2H，H2，H3），1.7（m，4H，2
×CH3），1.54（br s，1H，NH）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 177.3（CO）
，132.1（C），129.0（CH），128.5（CH），126.5（CH），59.9（CH，C1，C4）
，49.0（CH，C2，C3），29.5（CH2）。第２の画分（Ｒｆ＝0.21）はエンド異性
体を与えた。1Ｈ ＮＭＲ（δ 7.6-7.2（m，5H，Ph），14.18（br s，2H，H1及
びH4），3.64（br s，1H，NH），341（br s，2H，H2及びH3），1.8-1.6（m，4H
）。13Ｃ ＮＭＲ δ 175.9（C），132.0（C），129.7（CH），129.3（CH），
126.9（CH），59.6（CH），51.5（CH），26.5（CH2）。
実施例１９ ８−エチルヘキサヒドロ−２−フェニル−エキソ−４，７−イミ
ノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
この化合物は、実施例１４に示した方法の水素添加ステップ（反応時間−18時
間、処理Ａ）においてアセトニトリルを用いてヘキサヒドロ−２−フェニル−４
，７−イミノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成を行なっ
たときに形成された。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（3.5×13ｃｍカ
ラム）にかけた。エーテルによる溶出は、56ｍｇ（21％）の標記化合物（Ｒｆ＝
0.8、ＮＨ4ＯＨ含有エーテル）を与えた。10％メタノール及び３％濃度ＮＨ4Ｏ
Ｈを含有するエーテルによる更なる溶出は、69ｍｇの粗ヘキサヒドロ−２−フェ
ニル−４，７−イミノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｒｆ
＝0.2、ＮＨ4ＯＨ含有エーテル）含有の第２の画分を与えた。第１の画分は、脱
色活性炭濾過し、蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶
させた。収量＝21ｍｇの光沢のある無色の結晶。融点126〜128℃ 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ 7.5-7.25（m，5H，Ph），3.
82（t，J=2.2Hz，2H，H1，H4），2.80（s，2H，H2，H3），2.37（q，J=7.2HZ，2
H，NCH2），1.93（m，2H，H5exo，H6exo），1.51（m，2H，H5endo，H6endo），1
.04（t，J=7.2Hz，3H，CH3）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 177.8（CO），13
2.4（C，C1'），129.1（CH），128.5（CH），126.7（CH），62.6（CH，C1，C4）
，149.5（CH，C2，C3），40.4（CH2N），25.0（CH2），14.5（CH3）
実施例２０ ヘキサヒドロ−１−ヒドロキシ−２−フェニル−４，７−イミノ
−１Ｈ−イソインドール−３（２Ｈ）−オンの製造
実施例１８において形成されたエキソイミド（25ｍｇ、約0.1mmol）を、５ｍ
ｌのエタノール中過剰の水素化ホウ素ナトリウム（40ｍｇ，約10mmol）で処理し
、混合物を20分間還流させた。エタノールを蒸発させ、残渣を１ＭのＨＣｌで酸
性にし、Ｎａ2ＣＯ3及び塩化メチレンで処理した。抽出液の蒸発は20ｍｇの粗材
料を与えた。調製用薄層クロマトグラフィー（勾配的溶出：５％ＮＨ4ＯＨ及び1
0〜20％メタノールを含有するエーテル）は、生成物（Ｒｆ＝0.25、３％ＮＨ4Ｏ
Ｈ及び10％メタノールを含有するエーテル）を与えた（依然として主要でない生
成物が夾雑していた）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.55（m，5H，Ph），5.2
2（s，1H，NCH（OH）），3.82（d，J=2Hz，1H），2.60（d，J=2H，1H），2.71（
d，J=10Hz，1H），2.08（d，J=10Hz，1H），1.63-1.3（m，重なり，6H，２×CH2
，NH，OH）．
実施例２１ エキソ−２−アミノメチル−７−メチル−７−アザビシクロ〔２
．２．１〕ヘプタン
実施例１６において形成されたニトリル（55ｍｇ，0.4mmol）を、10ｍｌのエ
ーテル中において攪拌しつつ過剰の水素化アルミニ
ウムリチウム（30ｍｇ，0.79mmol）で処理した。５分後、（白色の懸濁液が形成
された）、メタノール（0.1ｇ）、次いで水（0.1ｇ）で反応を停止させ、１Ｍ塩
酸で酸性化し、次いで濃ＮＨ4ＯＨで塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。抽
出液の乾燥及び蒸発は、対応する第１級アミンを油状物として与えた（17ｍｇ，
30％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.18（t，J=3.9Hz，1H，H4），3.03（d
，J=3.9Hz，1H，H1），2.70（dd，J=12，7.8Hz，1H，1/2 CH2N），2.51（dd，J=
12，6Hz，1H，1/2 CH2N），2.22（s，2H，CH3N），1.86（m，2H），1.6-1.2（m
，7H，CH2＋NH2重なり）。
実施例２２ エキソ−２−（１−ピロリルメチル）−７−メチル−７−アザビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプタンの製造
実施例２１において形成された第１級アミン（17ｍｇ，0.121mmol）を、酢酸
（0.1ｇ）中において150℃にて５分間油浴中で２，５−ジメトキシテトラヒドロ
フラン（25ｍｇ，0.189mmol）で処理した。塩基性にした（10％Ｎａ2ＣＯ3水溶
液）反応混合物の塩化メチレンによる抽出は、生成物の混合物を与え、そこから
、１：1.8のヘキサメチルジシラザン／メタノール／塩化メチレンを用いて調製
用薄層クロマトグラフィーにより８ｍｇ（約30％）の粗エキソ−２−（１−ピロ
リルメチル）生成物が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 6.68（s，2H）
，6.18（s，2H），3.92（dd，J=15，12Hz，1H，1/2 CH2N），3.72（dd，J=15，7
Hz，1H，1/2 CH2N），3.22（m，1H），2.69（m，1H），2.26（s，3H，CH3N），1
.98（m，1H），1.83（m，2H），1.5-1.22（m，4H）．
実施例２３ エキソ−２−ヒドロキシメチル−７−メチル−７−アザビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタンの製造
実施例１５において形成されたアミノエステル（41ｍｇ，0.243mmol）を、５
ｍｌのエーテル中水素化アルミニウムリチウム（10ｍｇ，0.264mmol）で処理し
た。５分後メタノールで反応を停止させ、１Ｍ塩酸で酸性にし、濃ＮＨ4ＯＨで
塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。抽出液の蒸発は、所望の生成物を与え
た（11ｍｇ，32％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.80（dd，J=9，１Hz，1H
，1/2 CH2O），3.39（dd，J=9，2Hz，1H，1/2 CH2O），3.21（t，J=5Hz，1H，H4
），3.19（d，J=Hz，1H，H1），2.18（s，3H，CH3N），1.82（m，3H），1.7（m
，1H），1.5-1.2（m，4H）．
実施例２４ エキソ−２−ベンゾイルオキシメチル−７−メチル−７−アザビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプタンの製造
実施例２３において形成されたアルコール（11ｍｇ，0.078mmol）を、塩化メ
チレン中無水安息香酸（34ｍｇ，0.15mmol）及びＤＭＡＰ（10mｇ）で処理した
。生成物を、１：３：80のＮＨ4ＯＨ／メタノール／エーテルを用いて調製用薄
層クロマトグラフィー（20×20ｃｍ×0.25ｍｍ）で精製した（Ｒｆ＝0.6）。収
量：10ｍｇ（52％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 8.05（d，J=7.2Hz，2H，オ
ルト-H），7.55（t，J=7.2Hz，1H，パラ-H），7.44（t，J=7.2Hz，2H，メタ-H）
，4.18（m，2H，CH 2O），3.22（t，J=3.9Hz，1H，H4），3.18（d，J=3.6Hz，1H
，H1），2.25（s，3H，CH3N），2.05-1.85（m,重なり,3H），1.48（dd，J=12，9
Hz，1H，H3endo），1.34（m，3H）．
実施例２５ 還元的Heck法を用いたエピバチジンのノルボルナン類縁体の製造
： エキソ−２−（３−ピリジル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
この手順は、R．Larock等（J．Chem．Soc．Chem．Comm．1989，1368）によっ
て記載されたところに基づく。ノルボルネン（101ｍｇ，1.07mmol）、３−ヨー
ドピリジン（205ｍｇ，1.0mmol）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（287
ｍｇ，1.03mmol）、蟻酸カリウム（255ｍｇ，3.03mmol）、及び酢酸パラジウム
（28ｍｇ，0.125mmol）の混合物を、ＤＭＦ（1.2ｇ）中室温にて72時間攪拌した
。混合物を10％Ｎａ2ＣＯ3（水性）及び10ｍｌのエーテルで希釈し、水相をエー
テルにより再度抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して
蒸発させ、残渣を調製用薄層クロマトグラフィー（20×20，2.0ｍｍ、１：１の
石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝0.5）で精製し、標記化合物を油状物として
得た（73ｍｇ，42％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 8.42（s，1H，H2'），8.
33（d，J=4.5Hz，1H，H6'），7.43（d，J=7.8Hz，1H，H4'），7.11（dd，J=7.8
，4.5Hz，1H，H5'），2.67（dd，J=8.7，5.7Hz，1H，H2），2.30（m，2H，1H，H
1及びH4），1.8-1.2（m,重なり，8H，４×CH2）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
149.1（CH），146.3（CH），142.3（C），134.0（CH），122.9（CH），44.7（
CH），42.5（CH），38.7（CH2），36.7（CH），35.9（CH2），30.3（CH2），28.
6（CH2）．
Ｂ Diels-Alderアプローチを用いた７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン又はヘプテン環系の合成
代わりの具体例においては、図２ａ及び２ｂに図解されているように、活性化
合物又はそれらの前駆体は、Ｎ−（電子吸引性置換）ピロールとアリールスルホ
ニル（所望により置換されていてよいアリール又はヘテロ環）アセチレンとのDi
els-Alder反応によって製
造される。Ｎ7位にある電子吸引性の基は、ピロール環の芳香族性を減少させて
付加環化反応に有利なように環を活性化させる。
Ｎ−（電子吸引性置換）ピロールとアリールスルホニル（所望により置換され
ていてよいアリール又はヘテロ環）アセチレンとの間の反応の生成物は、７−（
電子吸引性置換）−２−（所望により置換されていてよいアリール又はヘテロ芳
香族）−３−アリールスルホニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２
，５−ジエン（化合物23及び32、図２）である。このジエンは、慣用の方法を用
いて、広範な種々の７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン及びヘプテンへと
誘導体化することができる。例えば、化合物２３又は３２の飽和したビシクロヘ
プタン誘導体をｎ−ブチルリチウム及びＲ3Ｉと反応させ、続いて３−アリール
スルホニル部分を除去するために還元剤で処理することによって、Ｒ3アルキル
又はアラルキル基を加えることができる。（Julia，M．and Paris，J-M.，Tetra
hedron Letters，49，4833（1973）.）Ｒ5及びＲ6基は、化合物24（図２）に、
二重結合の適当な且つ慣用の反応によって加えることができる。（Advanced Org
anic Chemistry F.A．Carey and R.J．Sundberg（1990）pp．167-218 Plenum Pu
blishing Co.を参照）付加反応の、限定的でない例には、水素添加、ヒドロホウ
素化、ハロゲン化水素化、ヒドロキシル化、ハロヒドリン化、アルキル化、カル
ベン及びジハロカルベン付加、及び、エポキシ化に続くアルコシキド、アミン、
アルキルスルフィド、ハロゲン化物、水酸化物等の求核剤による開環反応が含ま
れる。
化合物24及び25中のの反応性の塩素（図２）は、メトキシを含むアルコキシ、
アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アジド
、臭化物、ヨウ化物及びジメチルアミノのような求核剤により容易に置換される
。
Ｎ−（電子吸引性置換）ピロールとアリールスルホニル（所望により置換され
ていてよいアリール又はヘテロ環）アセチレンとの反応は、過剰のＮ−（電子吸
引性置換）ピロール中又は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ジエトキシエタンその他の不活性な溶媒中で行なわれる。許容し得る収率
の生成物を与えるジエノフィルに対するピロールの如何なるモル比も用いること
ができ、典型的な範囲は0.5：１乃至50：１、好ましくは（１〜５）：１である
。
反応は、所望の生成物を与える如何なる温度にても、典型的には室温乃至150
℃でそして、反応が完了するまで、典型的には、１気圧又はシールした反応器中
の高圧の下で、１時間乃至72時間行なわれる。
Ｎ−電子吸引性置換基、特に、所望の７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
ン又は−ヘプテン骨格の合成後のＮ−カルボメトキシ保護基の除去のために幾つ
かの方法が検討された。メタノール中水酸化カリウムによる化合物25（図２）の
加水分解は、メトキシ基によるピリジン環の中等度に反応性の塩素の置換をもた
らす。メチルリチウムによる25の処理は、Ｎ−アセチル−エピバチジン（以下に
記述するようにラセミ−エピバチジンのアシル化により得られた基準試料と同一
である）の形成で停止し、それは長い処理においてさえメチルリチウムによる更
なる脱離に抵抗する。これは、Ｎ−アセチルエピバチジンの既知の安定性に従う
。化合物25は、酢酸中における室温での214時間の臭化水素酸による処理によっ
て成功裏に脱保
護される。酢酸エチル、塩化メチレン及びアンモニア含有メタノールの混合溶媒
系を溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーより単離された生成物は
、ラセミ−エピバチジン（19，25％）、ラセミ−エンド−エピバチジン（19’，
28.4％）及び未変化のカルバメート（25，20％）であった。注目すべきことに、
この回収された出発材料は、25の本質的に純粋なエンド異性体であり、臭化水素
酸によるＮ−カルボメトキシ基の脱離における何らかの立体選択性を示している
。エキソ−異性体は、おそらくピリジル基及びカルバメート基が近いことによる
影響を受けて、明らかにエンド−異性体より速い速度で、脱離された。こうして
得られたラセミ−エピバチジン（融点50〜51℃）は、スペクトルデータによって
証明されたところによれば、非常に純粋である。
ｉ） Ｎ−（電子吸引性置換）ピロール
多くの置換ピロールが知られており、それらは、７−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタン及び−ヘプテンを製造するためのDiels-Alder工程において使用す
るためのＮ−（電子吸引性置換）ピロールへと容易に変換される。例えば、３−
（ＳＣＨ3）ピロールを含む３−（チオアルキル）ピロール，２，５−ジメチル
ピロールを含む２，５−ジアルキルピロール、３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）ピロールを含む３，４−ジハロアルキルピロール、２−メチルピロールを含
む２−アルキルピロール、２−メトキシメチルピロールを含む２−アルコキシア
ルキルピロール、２−メチルチオメチルピロールを含む２−アルキルチオアルキ
ルピロール、２−ジメチルアミノメチルピロールを含む２−ジアルキルアミノア
ルキルピロール、ジメチルアミノメチルピロールを含む 、メチルピロール２−
アセテートを含むアルキルピロール２−アセテート、２−メトキシメトキシエチ
ルピロールを含む２−アルコキシアルコキシアルキルピロール、３−ベンジルオ
キシメチルピロールを含む３−アリールオキシアルキルピロール、２−メトキシ
ピロールを含む２−アルコキシピロール、３−メトキシピロールを含む３−アル
コキシピロール、３−ベンジルオキシピロールを含む３−アリールオキシピロー
ル、３，４−ジメチルピロールを含む３，４−ジアルキルピロール、及び３−メ
チルピロールを含む３−アルキルピロール、及び３，４−ジメチルピロール、４
，５，６，７−テトラヒドロインドール及び２−メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロインドールを含む１，６及び４，５−アルキリデンピロール。
ピロール環上のＮ−置換基は、電子吸引性でジエノフィルとの付加環化へ向け
て環を活性化する如何なる部分であってもよい。Ｎ−置換基は、好ましくは、カ
ルボメトキシであるか、しかし、カルボベンジルオキシ、tert−ブトキシカルボ
ニル及び、（＋）及び（−）−メチルオキシカルボニルを含む光学活性なアルコ
キシカルボニルを含む他の電子吸引性部分もまた用いることができる。
ii） アリールスルホニル（所望により置換されたアリール又はヘテ
ロ芳香環）アセチレン
この工程においては、アリール−ＳＯ2Ｃ≡Ｃ−（所望により置換されたアリ
ール又はヘテロ芳香環）を、Ｎ−（電子吸引性置換）ピロール又はその誘導体と
反応させる。
アリールスルホニル（所望により置換されたアリール又はヘテロ芳香環）アセ
チレンは、当業者に既知の方法で製造することができる。一具体例においては、
下の実施例２６に詳細に記述されている
が、該化合物は、メチル（アリール）スルホンのリチウム塩を所望により置換さ
れたアリール又はヘテロ芳香族酸塩化物と反応させて１−（アリール又はヘテロ
芳香環）−２−アリールスルホニルエタンを産生し、これを、下の実施例２７に
記述されているようにエノールホスフェート中間体を経て対応するアセチレンへ
と変換する。ニコチン酸、イソニコチン酸、５−クロロニコチン酸、６−メチル
ニコチン酸、６−メトキシニコチン酸、６−フェニルニコチン酸、６−メチルチ
オニコチン酸、２−クロロピリジン−４−カルボン酸、２，６−ジメチルピリジ
ン−４−カルボン酸、１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸、６
−メチルチオニコチン酸、３−キノリン酸、４−キノリン酸、７−クロロ−３−
キノリン酸、６−メトキシ−３−キノリン酸、イソキノリン−４−カルボン酸、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸、ピリミジン−５−カルボン酸、５−
メトキシインドール−３−カルボン酸、１，２，５−チアジアゾール−２−カル
ボン酸、チアゾール−５−カルボン酸、２−クロロチアゾール−５−カルボン酸
、及び５−クロロピリダジン−２−カルボン酸、の酸塩化物を（限定することな
く）含む如何なる所望により置換されたアリール又はヘテロ芳香族酸塩化物も使
用できる。該芳香環又はヘテロ芳香環に配置することのできる置換基には、アル
キル、ハロ、アリール、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシアルキル、及びＣ（Ｏ）（アルキル又はアリール）が含まれる
がこれらに限定されない。
スルホンに取り付けられたアリール基は、活性かされたピロールへ向けてジエ
ノフィルとして作用するようアセチレン基を十分に活
性化させ且つ付加環化反応を妨害しないる如何なる基であってもよい。限定的で
ない例には、フェニル、ｐ−メチルフェニルを含むｐ−アルキルフェニル、ｐ−
クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニルを含むｐ−ハロフェニル、及びｐ−ニト
ロフェニルが含まれる。ＣＦ3ＳＯ2及びＣ4Ｆ9ＳＯ2を含むフルオロアルカンス
ルホニルもまた、アリール−又はヘテロアリールアセチレンを活性化するのに使
用できる。
広範な種々のアリールスルホニル（アリール又はヘテロ芳香環）アセチレンを
製造する方法が、Bhattacharya，S.N.，et al.，Organomet．Chem．Synth．l，1
45（1970）に記述されており、また、塩化アルミニウムのようなLewis酸の存在
下におけるアリール及びヘテロ芳香環トリメチルシリルアセチレンの塩化トシル
との反応（Sakamoto，T.，et al.，Synthesis，312（1983））が記述されている
。
Ｎ−（電子吸引性置換）ピロールとアリールスルホニル（所望により置換され
ていてよりアリール又はヘテロ環）アセチレンとのDiels-Alder反応により活性
化合物を製造するための方法は、下の作業実施例に詳細に示されている。これら
の実施例は、単に説明的するものであり、該方法の範囲や該方法に従って作られ
る化合物の範囲を限定することを意図していない。上述のように、これは、いず
れも本発明の範囲に属すると考えられる広範な種々の生成物を提供するために慣
用の合成技術と組み合わせることのできる一般的な方法である。それらの化合物
は、図２に示されているように番号づけられる。
実施例２６ １−（２−クロロ−５−ピリジル）−２−フェニ
ルスルホニルエタン（９）の製造
400ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の20ｍｇのメチルフェニルスルホンの冷
溶液（−30℃）に、128ｍｌの2.5Ｍのｎ−ブチルリチウム（2.4当量）を徐々に
加えた。得られた溶液を−30℃にて30分間攪拌した。100ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中の26ｇの塩化６−クロロニコチニルを次いで20分間かけて加えた。同じ温
度にて30分間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（約100ｍｌ）の添加
によって反応停止させた。有機層を分離し、水層をクロロホルムで３回抽出した
。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶
媒の除去の後、褐色の固体をメタノール（150ｍｌ）でこねて、7.06ｇの僅かに
黄色の固体を得た。母液から、50％酢酸エチル含有石油エーテル中のを溶離液と
して用いた短いシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって該生成物の
別の収穫（11.75ｇ）が得られた。総収量は18.81ｇ（49.7％）。融点152〜153℃
。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 296，298（M+1）．
同様の仕方で、縮合反応において塩化６−クロロニコチニルに代えて、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸、５−クロロニコチン酸、６−メチルニコチン酸、６−メ
トキシニコチン酸、６−フェニルニコチン酸、６−メチルチオニコチン酸、２−
クロロピリジン−４−カルボン酸、２，６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸
、１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸、６−メチルチオニコチ
ン酸、３−キノリン酸、４−キノリン酸、７−クロロ−３−キノリン酸、６−メ
トキシ−３−キノリン酸、イソキノリン−４−カルボン酸、５−クロロ−チオフ
ェン−２−カルボン酸、ピリミジン−５−カルボン酸、５−メトキシインドール
−３−カルボン酸、１，２
，４−チアジアゾール−２−カルボン酸、チアゾール−５−カルボン酸、２−ク
ロロチアゾール−５−カルボン酸、５−クロロピリダジン−２−カルボン酸の酸
塩化物が用いられた場合には、対応するケトスルホンが得られる。
実施例２７ ２−クロロ−５−ピリジルフェニルスルホニルアセチレン（22）
の製造
100ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の3.34ｇ（11.3mmol）の20の溶液を、テ
トラヒドロフラン中の840ｍｇの60％水素化ナトリウム（エーテルで洗浄）の懸
濁液に加えた。10分間の攪拌の後、1.88ｍｌ（11.3mmol）のジエチルクロロホス
フェートを一度に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌し、次いで−78℃に冷却し
、そして1.35ｇのカリウムｔ−ブトキシドを分割して加えた。褐色の溶液を−78
℃にて更に10分間攪拌し、約−30℃まで温まらせた。水を加え、水層を塩化メチ
レンで抽出した。乾燥させそして減圧溜去し残渣をシリカゲルカラム上で精製し
、25％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させた。溶媒の蒸発の後得られた白色
の固体（1.2ｇ）は、融点140〜141℃を有する。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 278，280
（M+1）．収率38％
同様の仕方で、実施例２６に記述された他のヘテロ環ケトスルホンが化合物２
０の代わりに用いられた場合には、対応するアセチレンが得られる。
実施例２８ Ｎ−カルボメトキシピロール（21）の製造
カリウム（5.85ｇ，0.15mol）を、80ｍｌの熱シクロヘキサン中の10ｍｌのピ
ロール（0.145mol）溶液に、数回に分けて加えた。この溶液を１時間還流させた
。この冷えた溶液に、15ｇ（0.16mol
）のクロロ蟻酸メチルを徐々に加えた。添加後、混合物を室温にて30分間攪拌し
た。この期間の間に、2.5ｍｌのジメチルスルホキシドを接触反応のために加え
た。氷水で反応を停止させた後、有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。
合わせた有機層を10％重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去の後、17.4ｇの液体が得られた。バルブ−
バルブ間の蒸留により、16.5ｇのＮ−カルボメトキシピロール21が無色の液体と
して得られた。収率91％。この生成物は、−20℃での貯蔵を要する。
同様な仕方で、２，５−ジメチルピロール，３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）ピロール、２−メチルピロール、２−メトキシメチルピロール、２−メチル
チオメチルピロール、２−ジメチルアミノメチルピロール、ピロール−２−酢酸
メチル、２−メトキシメトキシエチルピロール、３−ベンジルオキシメチルピロ
ール、２−メトキシピロール、３−メトキシピロール及び３−ベンジルオキシピ
ロールの、Ｎ−カルボメトキシ、Ｎ−カルボベンジルオキシ及びＮ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル誘導体か製造される。
実施例２９ ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−
フェニルスルホニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕−２，５−ジエン（23）
の製造
２−クロロ−５−ピリジル フェニルスルホニルアセチレン22（1.12ｇ，40.3
mmol）を、8.0ｇのＮ−カルボメトキシピロール21に溶解させた。混合物を、覆
ったフラスコ中で80〜85℃にて24時間攪拌した。Ｎ−カルボメトキシピロールを
回収するための減圧溜去の後、残渣を、25％乃至50％の酢酸エチル含有石油エー
テルを溶離
液として用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、0.2ｇのア
セチレン22を回収し、1.21ｇの僅かに暗色の生成物を得た。この粗生成物をメタ
ノールでこねて0.94ｇ（回収された出発物資にしたがって58％又は70％）の白色
固体を得た。融点101℃ ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 403，405（M+1）．実施例２７に
記述されたアリルスルホニルアセチレン誘導体をこの実験の化合物22の代わりに
用いる場合には、対応するDiels-Alder付加体が得られる。
実施例３０ ７−カルボメトキシ−５−（２−クロロ−５−アザビシクロ〔２
．２．１〕ヘプト−２−エン（24）の製造
化合物23（0.726ｇ，1.9mmol）を、50ｍｌの無水メタノール及び1.0ｇ（8.0mm
ol）のリン酸二水素ナトリウムを含有する７ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶
解させた。この混合物に、3.0ｇの６％ナトリウムアマルガムを２つに分けて−2
0℃にて窒素下に加えた。攪拌した混合物を、２時間の間に室温にまで自然に温
まらせ、室温にて更に１時間攪拌した。上層を傾捨し、残渣をメタノールで洗浄
した。合わせたメタノール性抽出液に水及び10％塩酸を加えてｐＨを６にし、大
部分のメタノールを減圧溜去した。次いで混合物を塩化メチレンで抽出した。合
わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の
除去の後、残渣を、33％酢酸エチル含有石油エーテルを溶離液として用いてシリ
カゲルカラムで精製し、215.3ｍｇ（42.9％）の無色油状物を得た。1Ｈ ＮＭＲ
は、それがエキソ異性体とエンド異性体との（１：２）混合物であることを示し
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 256，267（M＋1）．1ＨＮＭＲ 6.01-6.53（2H，H5,6
），4.61-4.91（2H，H1,4）
実施例２９に記述された他のDiels-Alder付加体を、同様な仕方
でナトリウムアマルガムで処理した場合は、対応する置換７−アザビシクロ〔２
．２．１〕ヘプト−２−エンが得られる。
実施例３１ ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−
アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（25）
化合物24（178.4ｍｇ，0.6714mmol）（異性体の混合物）を、５ｍｇの10％Ｐ
ｄ／Ｃを含有する10ｍｌのメタノール中に溶解させた。混合物を１気圧の水素下
に水素添加した。18ｍｌの水素が吸収された後（５分）、触媒を濾去し、メタノ
ールを減圧除去して165ｍｇ（92％）の無色油状物を得た。1Ｈ−ＮＭＲは、それ
がエキソ異性体とエンド異性体との（１：２）の混合物であることを示したＭＳ
（ＣＩ）ｍ／ｚ 267，269（M+1）．1Ｈ−ＮＭＲ 4.21-4.44（2H，H1,4）．同
様な仕方で、実施例３０に記述された他の置換７−アザビシクロ〔２．２．１〕
ヘプト−２−エンが、対応する置換７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン類
縁体へと水素添加される。
実施例３２ ラセミ体エピバチジン（19）及びエンド−エピバチジン（19’）
の製造
化合物25（90ｍｇ，0.338mmol）を2.5ｍｌの臭化水素酸（酢酸中33％）に溶解
させた。混合物を室温にて20時間攪拌した。混合物を減圧溜去した後、残渣を水
に溶解させてエチルエーテルで抽出して出発材料を回収した（26ｍｇ）。水層を
水酸化カリウムでｐＨ11に中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去の後、56ｍ
ｇの残渣を酢酸エチル、塩化メチレン及びアンモニウム飽和メタノール（２：１
：0.03）を用いたシリカゲルカラムによりクロマ
トグラフィーに付し、18ｍｇ（25％）のエピバチジン（19）、融点50〜51℃及び
20ｍｇ（28.4％）のエンド−エピバチジン（19’）を得た。これらの化合物のス
ペクトルデータは、表３に与えられている。
エピバチジンのＮ−アセチル誘導体は、トリエチルアミンの存在下、エピバチ
ジン及び無水酢酸から製造することができる。同様に、実施例３１に記述された
他のＮ−置換−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンは、対応する遊離のア
ミンへと脱保護される。これらのアミンは、慣用の方法を用いて、アミドへと容
易にアシル化され、第３級アミン及び第４級アンモニウム誘導体へとアルキル化
される。これらのアミンはまた、有機及び無機の酸と共に、薬剤処方化に好まし
い安定な水溶性塩を形成する。
実施例３３ ７−カルボメトキシ−２−（２−メトキシピリジル）−７−アザ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（29）の製造
７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−アザビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン25（20ｍｇ，0.076mmol）を、12.8mｇ（0.2mmol）の水
酸化カリウム含有の1.0ｍｌのメタノール中に溶解させた。混合物を１時間還流
させ、次いで濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配させた。水層をエーテルで再
び抽出し、そして合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。溶媒の除去は、10ｍｇの残渣を与えた。Ｈ1 ＮＭＲは、
それが標記化合物の１：２のエキソ異性体とエンド異性体の混合物であることを
示している。Ｈ1 ＮＭＲ 3.92，3.90（2s，ピリジル-OCH3），3.71，3.66（2s
，NCOOCH3）．
実施例３４ エピバチジン（30）の脱クロロ類縁体の製造
Ｎ−カルボメトキシ−５−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−アザビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−エン25（16ｍｇ）を、７ｍｇの10％Ｐｄ／Ｃを含ん
だ３ｍｌのメタノール中に溶解させた。混合物を僅かに高めた水素圧下に１時間
水素添加した。触媒及び溶媒を除去した後、残渣をエーテルと重炭酸ナトリウム
水溶液との間に分配させた。水層を、エーテルで抽出し、そして合わせた有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去は10ｍｇの７−カルボメトキシ
−２−（３−ピリジル）−７−アザノルボルナン（12）を与えた。ＭＳ（ＣＩ）
ｍ／ｚ 233（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ 3.72，3.66（2s，N-COOCH3）
実施例３５ エピバチジンの５，６−デヒドロ類縁体の製造
実施例３０において製造されたＮ−アシル化した７−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−５−エン誘導体が、実施例３２に記述されたのと同様の条件下に加
水分解されると、対応するエピバチジン
（19）の５，６−デヒドロ類縁体及びそのエンド−異性体（19’）が得られる。
実施例３６ １，４−ジメチル−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−フ
ェニルスルホニル−７−カルボメトキシ−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
ト−２，５−ジエンの製造
0.14ｇ（0.5mmol）の２−クロロ−５−ピリジルフェニルスルホニルアセチレ
ン（22）及び0.7ｇの２，５−ジメチル−Ｎ−カルボメトキシピロール（31）を
加熱し、85℃に48時間維持した。過剰のピロール（31）を減圧除去し、暗色の残
渣を25％〜33％の酢酸エチル含有石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル
によるクロマトグラフィーに付し76ｍｇ（35％）の標記化合物を得た。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ 431，433（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ 6.79，6.55（AB J=5.4Hz，H5,6）
，3.52（s，3H，N-COOCH3），1.96，1.68（2s，6H，2CH3）．
実施例３７ ベンゾイルフェニルスルホニルメタン（32）の製造
化合物20の製造と同様の手順を用いた。生成物は、60％の収率で白色結晶とし
て得られた（四塩化炭素から結晶化）。融点91〜93℃（文献融点：93〜94℃）
４−クロロ安息香酸、３−メトキシ安息香酸、３，４−メチレンジオキシ安息
香酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、３−トリフルオロメチル安息香酸、
３−ジメチルアミノ安息香酸、４−メチルチオ安息香酸、４−メチルスルフィニ
ル安息香酸、４−メチルスルホニル安息香酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、２
−ナフトエ酸、４−ジメチルアミノ−２−ナフトエ酸、６−メトキシ−２−ナフ
トエ酸、２−フェニルプロピオン酸及び２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピオン酸の酸塩化物が上記塩化ベンゾイルの代わりに用いられた場合に
は、対応する置換ケトスルホンが製造される。
実施例３８ フェニル フェニルスルホニルアセチレン（34）の製造
化合物22の製造と同様の手順を用いた。粗生成物の、５％酢酸エチル含有石油
エーテルを溶離液として用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーは、収率20
％でアセチレン34を固体として与えた。
同様の手順を用いて、実施例３７に記述された他のケトスルホンが、対応する
置換アリール及びアラルキルアセチレン誘導体へと変換される。
実施例３９ ７−カルボメトキシ−２−フェニル−３−フェニルスルホニル−
７−アザノルボルナ−２，５−ジエン（35）
フェニル フェニルスルホニルアセチレン34（84.3ｍｇ，0.35mmol）を0.42ｇ
のＮ−カルボメトキシピロール（21）と混合した。混合物を加熱し、85℃に48時
間維持した。過剰のピロールの除去の後、残渣をシリカゲルカラムにより25〜33
％酢酸エチル含有石油エーテルを溶離液として用いてクロマトグラフィーに付し
、30ｍｇ（23％）の付加体を無色油状物として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ 368
（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ 7.05（s，2H，H5,6），5.51，5.48（2s，2H，H1,4），3.
5（br．s．3H，N-COOCH3）．
同様の手順を用いて、実施例２８に記述された置換ピロールと実施例３８で製
造された置換アセチレン誘導体とのの付加環化は、対
応する７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２，５−ジエン付加体を与える
。
実施例４０ ２−フェニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（36）
の製造
ビシクロ付加体35は、実施例３０，３１及び３２に記述されているようにして
還元的に脱スルホン化、水素添加、及び酸加水分解されて、３６を与える。同様
に、実施例３９の他のビシクロ付加体は、対応する２−置換されたアリール−７
−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンへと変換される。
実施例４１ ２−フェニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−エ
ン（37）の製造
ビシクロ付加体35は、実施例３０及び３１に記述されているようにして還元的
に脱スルホン化及び酸加水分解されて37を与える。同様に、実施例３９中の他の
ビシクロ付加体は、対応する２−置換されたアリール−７−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプト−５−エンへと変換される。
実施例４２ 対応する７−Ｎ−アシル又は７−アザ−２−アリール（又はヘテ
ロアリール）−ノルボルン−５−エンからの、５及び／又は６置換された２−ア
リール（又はヘテロアリール）−７−アザノルボルナンの製造
５及び／又は６置換基は、慣用の反応、例えは付加、ホウ水素化、エポキシド
化に続く求核剤（アルコキシド、アミン、アジド、アルキルスルフィド、ハロゲ
ン化物、水酸化物等）による開環等によって、５，６−二重結合を機能させるこ
とにより導入される。
実施例４３ ３−メチル−７−アザ−２−エキソ−（２−クロロ
−５−ピリジル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（38）の製造
７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−フェニルスル
ホニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２，５−ジエン（23）は、10
％Ｐｄ／Ｃ含有メタノール中で両二重結合が飽和されるまで水素添加される。生
成物である７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−フェ
ニルスルホニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン39を、乾燥テトラヒ
ドロフラン中に溶解させ、ｎ−ブチルリチウム（1.1当量）で−30乃至０℃にて
処理し、続いてテトラヒドロフラン中ヨウ化メチル（1.1当量）で処理する。反
応混合物を次いで室温にて攪拌し、氷水中に注ぐ。生成物をエーテルで抽出し、
水で洗浄する。乾燥及びエーテル溶液の溜去の後、粗生成物を石油エーテルと酢
酸エチル（体積で３：１）の混合物を用いてシリカゲルカラムによりクロマトグ
ラフィーに付し、７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３
−メチル−３−フェニルスルホニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
（40）の立体異性体を得る。これらのアルキル化生成物を、実施例３０における
ようにして各々ナトリウムアマルガムで処理してフェニルスルホニル基を除去し
、続いて７−カルボメトキシ基を実施例３２におけるようにして酸性脱離させて
、化合物８及び８’の異性体である３−メチル類縁体を得る。
同様に、ヨウ化メチルが臭化エチル、臭化アリル、塩化ベンジル、塩化メトキ
シメチル及びメタンスルホン酸メトキシエチルに置き換えられた場合には、対応
する３−エチル、３−アリル、３−ベンジル−３−メトキシメチル及び３−メト
キシエチル誘導体が得られる。
実施例２９に記述されている７−Ｎ−アシル−７−アザ−３−フェニルスフホ
ニル−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２，５−ジエンの他の２−アリール又は
２−ヘテロアリール誘導体は、同様に、水素添加され、スルホニルカルボアニオ
ンへ変換され、アルキル化され、脱スルホン化され、そして脱アシル化されて、
対応する３−アルキル又はアラルキル類縁体を与える。
実施例４４ ７−メチル−７−アザ−２−エキソ−（２−クロロ−５−ピリジ
ル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（41）の製造
実施例３２において製造されたエピバチジン19を、室温にて乾燥テトラヒドロ
フラン中ヨウ化メチル（1.1当量）でアルキル化し、続いて通常の単離操作を行
ない、７−Ｎ−メチル誘導体を得る。
同様に、ヨウ化エチル、臭化イソプロピル、臭化アリル、臭化シクロプロピル
メチル、塩化ベンジル、塩化４−メトキシベンジル、塩化３，４−ジメトキシベ
ンジル、臭化フェネチル、臭化プロパルギル、塩化ヒドロキシエチル及びヨウ化
メトキシエチルによるアルキル化は、対応する７−Ｎ−アルキル化誘導体を与え
る。
上の実施例に記述された他の置換された７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン類縁体は、同様の仕方でそれぞれの７−Ｎ−アルキル誘導体へとアルキル化
される。
実施例７のエピバチジンのＮ−アセチル誘導体は、室温にて乾燥テトラヒドロ
フラン中水素化アルミニウムリチウム処理によりＮ−エチル誘導体へと還元され
る。同様に、エピバチジンの７−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−フェ
ニルアセチル及びＮ−２−フロイル誘導体は、対応する７−プロピル、７−ベン
ジル、７−フェネチル及び７−（２−フルフリル）誘導体へと還元される。
実施例４５ ラセミ化合物の分割
該置換された７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン誘導体は、キラルなカ
ラムによるクロマトグラフィー、キラルな酸のジアステレオマーの分別結晶化、
キラルなエステル又はアミド誘導体の分離に続く光学的に純粋な鏡像体の再生を
含む、慣用の方法によってそれらの光学的異性体に分割される。〔Optical Reso
lution Procedures for Chemical Compounds，Vol．1，Amines．by P．Newman，
1980,（Optical Resolution Information Center，N.Y．10471）を参照。〕
実施例４６ ラセミ体エピバチジン（19）の分割
塩化メチレン中のラセミ体エピバチジン19及びトリエチルアミン（1.1当量）
の溶液に、クロロ蟻酸（−）−メンチル（1.1当量）を加える。反応混合物を室
温にて６時間攪拌し、氷水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶
媒の蒸発の後、残渣を石油エーテル及び酢酸エチル（体積で５：１）の混合液を
用いてシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、ｄ−及びｌ−エピバ
チジンの７−Ｎ−（−）−メンチルオキシカルボニル誘導体の２つのジアステレ
オ異性体の混合物を得る。キラルなカラムによるＨＰＬＣによるこれらのジアス
テレオ異性体分離及び実施例３２におけるような各異性体のＨＢｒ／ＡｃＯＨに
よる処理は、対応するｄ及びｌ−エピバチジンを与える。
実施例４７ キラルな中間体からの置換された７−アザビシクロ〔２．２．１
〕ヘプタン誘導体の光学異性体の製造
ピロール及びクロロ蟻酸（−）−メンチルから、上述の方法によりＮ−カルボ
−（−）−メンチルオキシピロールを製造する。この
キラルなピロールを、実施例２９におけるようにしてスルホニルアセチレン22又
は34で処理して、キラルな付加環化体である７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プタ−２，５−ジエン誘導体のジアステレオ異性体混合物を得る。実施例３０に
おけるようなナトリウムアマルガムによる処理の後、２−エキソ−アリール−７
−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−塩誘導体のジアステレオ異性体混合
物が得られる。これらのジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離し
てｄ及びｌ−鏡像体を得る。光学的に活性な中間体を各々還元し、ＨＢｒ／Ａｃ
ＯＨで処理して、光学活性のエピバチジン鏡像体を得る。同様に、他の置換７−
アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン類縁体が、対応するキラルなピロール及び
キラルな付加環化体から製造される。
実施例４８ ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン（39）の製造
スキーム４は、化合物39の製造を図解する。
ａ） Ｎ−メタンスルホニルイソインドール（40）の製造
水素化ナトリウム（0.88ｇ）を３ｍｌのジメチルホルムアミド中に懸濁させた
。この攪拌溶液に、５ｍｌのジメチルホルムアミド中のメタンスルホンアミド（
0.95ｇ，10mmol）を滴下して窒素下に加えた。60℃にて0.5時間攪拌の後、７ｍ
ｌのＤＭＦ中の2.64ｇ（10mmol）のα，α’−ジブロモ−ｏ−キシレンの溶液を
、60〜70℃に温度を維持するに適した速度で加えた。混合物を室温にて更に１時
間攪拌し、次いで水中に注ぐことにより反応を停止させた。得られた沈殿を収集
し、水、石油エーテル及びエーテルで順次洗浄した。重量1.57g（80％）。1Ｈ−
ＮＭＲ δ 2.37（s，3H，-CH3），4.709（s，4H，2CH2），7.25-7.35（m．4H，
ArH）．
ｂ） ２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−フェニルスルホニル−１，
４−ジヒドロナフタレン−１，４−イミン（41）の製造
カリウムｔ−ブトキシド（560ｍｇ，5.0mmol）を、窒素下に３ｍｌのＤＭＳＯ
中に溶解させた。この攪拌溶液に197ｍｇ（1.0mmol）のＮ−メタンスルホニルイ
ソインドールを分割して加えた。添加後、混合物を室温にて1.5時間攪拌し、３
ｍｌの水の添加によって反応を停止させた。45ｍｌのエーテルによる抽出の後、
合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で10分間乾燥させた
。濾過の後、濾液を83ｍｇ（0.3mmol）の１−（６−ク
ロロ−３−ピリジル）−２−フェニルスルホニルアセチレン22と合わせた。反応
混合物を室温にて終夜攪拌し、減圧溜去してシリカゲルカラムによりクロマトグ
ラフィーに付した。混合溶媒（酢酸エチル、塩化メチレン及びアンモニア含有メ
タノール）による溶出は、108ｍｇの青色の残渣を与えた。酸性にした材料を洗
浄することによって、この着色材料を除去した。塩基性としエーテルで抽出して
、62ｍｇの純粋な化合物41が泡状で得られた。収率52％。ＭＳ（ＣＩ），395，3
97（M+1）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 5.242（d，J=1.5Hz，1H），5.362
（d，J=0.9Hz，1H）．（H1又はH4）．
ｃ） エキソ及びエンド−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン（39）の製
造
化合物41（54ｍｇ，0.137mmol）を３ｍｌのメタノール及び１ｍｌのテトラヒ
ドロフランの混合物中に溶解させた。溶液を−20℃まで冷却し、66ｍｇの６％ナ
トリウムアマルガムを加えた。混合物を２時間攪拌した。過剰の試薬を水で分解
し液層を傾捨した。液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（３×５ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた
。溶媒の除去の後、残渣を、33％塩化メチレン含有酢酸エチルを用いて調製用薄
層クロマトグラフィーにより分離し、5.5ｍｇのエキソ−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕
エピバチジン及び8.5ｍｇのエンド−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジンを得た
。両異性体は油状物である。収率はそれぞれ、15％及び25％である。ＭＳ（ＣＩ
），257，259（M+1）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（エキソ異性体につき）2.753
（dd，J=4.8，8.4Hz，1H，H2），4.371（s，1H，H1），4.656（d，J=4Hz，1H，H
4）．
実施例４９ Ｎ−メチル−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン（42）の製造
スキーム５は、Ｎ−メチル−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン42の製造のた
めの方法を図解している。
ａ） Ｎ−メチルイソインドール（43）の製造
Ｎ−メチルイソインドールを、B．Zeeh ad K.H．Konig，Synthesis 1972，45
に示された方法に従って製造した。
ｂ） ２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−フェニルスルホニル−１
，４−ジヒドロナフタレン−１，４−イミン（44）
Ｎ−メチルイソインドール（91ｍｇ，0.7mmol）を、エチルエーテル中におい
て１−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−フェニ
ルスルホニルアセチレン22（139ｍｇ，0.5mmol）と混合した。室温にて１時間攪
拌の後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチルで溶出させた。これは204ｍｇの化合物44を透明な油状物として与え
た。収率100％．ＭＳ（ＣＩ），409，411（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
2.36（br，3H，NCH3），4.805（s，1H），4.93（br.s.，1H），（H1又はH4）
．
ｃ） Ｎ−メチル−ベンゾ〔５ａ，６ａ〕エピバチジン（42）の製造
化合物44（125ｍｇ，0.306mmol）を10ｍｌのメタノール及び４ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中に溶解させた。溶液を−20℃まで冷却し、溶液に216ｍｇのリン酸
二水素ナトリウムと加え、続いて1.0ｇの６％ナトリウムアマルガムを加えた。
混合物を次いで室温にて３時間攪拌し、水で反応を停止させた。有機層を傾捨し
、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン（２×10ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去の後、
残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し50％酢酸エチル含有石
油エーテルで溶出させた。これは19ｍｇ（19％）のエキソ−Ｎ−メチル−ベンゾ
〔５ａ，６ａ〕エピバチジンを与えた。混合溶媒（酢酸エチル、塩化メチレン及
びアンモニア含有メタノール）による更なる溶出は、55ｍｇ（66％）のエンド異
性体を与えた。総合収率85％。ＭＳ（ＣＩ），271，273（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3），（エキソ異性体につき）：2.679（dd，J=4.5，8.7Hz，1H，H2），
3.935（s，1H，H1），4.203（d，J=4.0Hz，1H，H4），2.072（s，3H，NCH3）．
実施例５０ Ｎ−ホルムアミジニル エピバチジン二塩酸塩（45）の製造
スキーム６は、化合物45の製造を示している。
ラセミ体エピバチジン19（42ｍｇ，0.2mmol）を、１ｍｌのアセトニトリル中
において77ｍｇ（0.7mmol）の新たに製造した塩酸エチルホルムアミジナート（f
ormamidinate）及び129ｍｇ（1.0mmol９のジイソピルエチラミンと混合した。室
温にて48時間攪拌の後、1.0Ｍの塩化水素含有エーテルで混合物を酸性にした。
減圧溜去後、残渣を、25％メタノール含有クロロホルムよりなる溶媒系を用いて
シリカゲル調製用薄層クロマトグラフィーにより分離し、25ｍｇの化合物45を吸
湿性固体として得た。収率36％。ＭＳ（ＣＩ），236，238（遊離の塩基，M+1）
．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 3.40（M，1H，H2）．
実施例５１
実施例５０の方法を、エチルホルムアミジナートをＳ−メチルプソイドチオ尿
素、Ｓ−メチル−Ｎ−メチルプソイドチオ尿素、Ｓ−メチル−Ｎ−ニトロプソイ
ドチオ尿素、又はメチルアセタミジナー
トに置き換えて繰り返し、Ｎ−グアニジル、Ｎ−メチルグアニジル、Ｎ−ニトロ
グアニジル、及びＮ−アセタミジニルエピバチジンを製造した。
実施例５２ Ｎ−ホルムアミジニルデスクロロエピバチジン二塩酸塩（46）の
製造
Ｎ−ホルムアミジニルエピバチジン（12ｍｇ，0.04mmol）45を、５ｍｇの10％
Ｐｄ／Ｃを含有する２ｍｌのメタノール中に溶解させた。１気圧下の水素におけ
る３時間の水素添加の後、触媒を濾去した。濾液を減圧濃縮して10ｍｇの化合物
46を吸湿性固体として得た。収率100％。ＭＳ（ＣＩ），202（M+1-2HCl）．Ｈ1-
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ），δ 3.5（m．1H，H2）．
実施例５３ １−メチルエピバチジン（47）、及び４−メチルエピバチジン（
48）の製造
ａ） ２−メチルピロール（49）の製造
J．Org．Chem．28，3052．に示されている方法に従って、２−メチルピロール
を製造した。
ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピロール（50）の製造
２−メチルピロール（2.5ｇ）を６ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、3
0ｍｌのテトラヒドロフラン中の2.4ｇの60％水酸化ナトリウム（エーテルで洗浄
）の懸濁液に徐々に加えた。同じ溶媒20ｍｌ中の7.6ｇのジ−ｔ−ブチルジカル
ボナート溶液を、この冷却した混合物に加えた。３時間の間ときどき震盪した後
、水で注意深く分解し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去は６ｇの残渣を与えた。バ
ルブ−バルブ間蒸留は、14.5ｇの僅かに黄色の油状物を与えた（約80℃／５ｍｍ
Ｈｇ）。収率80％。ＭＳ（ＣＩ），183（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1
.584（s，9H，3CH3），2.421（s，3H，CH3）．
ｃ） １−（及び４）−メチル−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３
−フェニルスルホニル−７−ｔ−ブトキシカルボニル−７−アザノルボルナ−２
，５−ジエン（51）
化合物50（10mmol，1.8ｇ）を１−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−フェ
ニルスルホニルアセチレン（22）555ｍｇ（2.0mmol）と混合した。気密的覆いを
したフラスコ内において窒素下に混合物を78℃に２４時間加熱した。混合物をシ
リカゲルカラムにより、25％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させて分離した
。1.5ｇの化合物50及び120ｍｇの化合物22の回収の後、636ｍｇの化合物51を黄
色油状物として得た。収率69.3％。Ｈ1-ＮＭＲは、該油状物が１−メチル異性体
及び４−メチル異性体の２：１の混合物であることを示した。ＭＳ（ＣＩ），45
9，461（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3），（主要異性体について）：1.37（s，9H，3CH3），1.748（s，3H
，CH3），5.45（d，J=3Hz，1H，H4）．（主要でない異性体について）、1.346（
s，9H，3CH3），1.958（s，3H，CH3），5.26（d，1H，J=3Hz，H1）．
ｄ） Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−１（及び４）−メチルエピバチジン（52）の製造
化合物51（1.0mmol，459ｍｇ）を、20ｍｌのメタノールと10ｍｌのテトラヒド
ロフランの混合物中に溶解させた。溶液を攪拌し−20℃まで冷却した。この溶液
に、720ｍｇのリン酸二水素ナトリウムを加え、続いて1.5ｇ（6.0mmol）の６％
ナトリウムアマルガムを加えた。室温にて２時間攪拌の後、別の0.8ｇの６％ナ
トリウムアマルガムを加え、更に２時間攪拌を続けた。過剰の試薬を水で分解し
、溶液を傾捨した。溶液を室温にて減圧濃縮後、残渣を塩化メチレン（４×15ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。溶媒を除去した後、残（372ｍｇ）を、8.4ｍｇの酸化白金の存在下
に１気圧の水素のもとで２時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧
濃縮して残渣（360ｍｇ）とした。分離は、シリカゲルカラムにより、17％酢酸
エチル含有石油エーテルで溶出して行なった。95ｍｇのエンド−異性体及び65ｍ
ｇのエキソ−異性体が得られた。総収率50％。ＭＳ（ＣＩ），323，325（M+1）
．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（主であるエキソ異性体について）、2.78（dd，1H
，J=5.4Hz，7.8Hz，H2），4.45（t，1H，J=4.5Hz，H4）．
ｅ） １−メチルエピバチジン（47）及び４−メチルエピバチジン（48）
の製造
化合物52のエキソ異性体（65ｍｇ）を、５ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。
この冷却溶液（０℃）に、2.5ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた桃色
の溶液を、次いで室温で1.5時間攪拌した。10ｍｌの水中の4.5ｇの炭酸カリウム
で中和した後、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去及び、
シリカゲル調製用薄層クロマトグラフィーにより混合溶媒（酢酸エチル、塩化メ
チレン及びアンモニア含有メタノール）によって展開して分離し、６ｍｇの４−
メチルエピバチジン48及び12ｍｇの１−メチルエピバチジン47を得た。総収率40
.2％。ＭＳ（ＣＩ），223，225（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、（主要な１
−メチルエピバチジン、エキソ異性体について）δ 2.657（dd.J=4.8，8.7Hz，
1H，H2），3.694（t，J=4.7Hz，1H，H4）．（主要でない４−メチルエピバチジ
ン、エキソ異性体について）2.887（dd，J=4.7，1H，H2），3.1486（d，J=4.5Hz
，1H，H1）．
実施例５４ ２−（２−フルオロ−５−ピリジル）−７−アザノルボルナン（
53）の製造
ａ） １−（２−フルオロ−５−ピリジル）−２−フェニルスルホニルエ
タノン（54）の製造
塩化６−クロロニコチニルを塩化６−フルオロニコチニルに置き
換えて、実施例２６に提示した方法を用い（Anderson et al.，J.Med．Chem.，1
990，33（6）1667を参照）、化合物54を白色結晶として得た。融点127〜128℃。
収率72％。ＭＳ（ＣＩ），280（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣ3）δ 2.70（s，2H
，CH2）．
ｂ） １−（２−フルオロ−５−ピリジル）−２−フェニルスルホニルア
セチレン（55）の製造
実施例２７に示した方法の使用は、化合物55を化合物54から62％の収率で白色
固体として与えた。融点97〜98.5℃。ＭＳ（ＣＩ）262（M+1）．
ｃ） ７−カルボメトキシ−２−（２−フルオロ−５−ピリジル）−３−
フェニルスルホニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタ−２，５−ジエ
ン（56）の製造
実施例２９に示した方法の使用は、化合物56を66％の収率で与え、アセチレン
55は22％が回収された。化合物56は白色立方結晶である。融点85〜87℃。ＭＳ（
ＣＩ）387（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），3.446（br.s.，3H，CH3），5.45
9（d，J=7.2Hz，2H，H1,4）．
ｄ） ７−カルボメトキシ−５−（２−フルオロ−５−ピリジル）−７−
アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−エン（57）の製造
実施例３０に示されている方法の使用は、化合物57を、エキソ及びエンド異性
体の１：2.5の混合物として、化合物56からの総収率64％で与えた。ＭＳ（ＣＩ
）249（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），（エンド異性体について）3.682（s
，3H，OCH3），（エキソ異性体について）3.655（s，3H，OCH3）．
ｅ） ７−カルボメトキシ−２−（２−フルオロ−５−ピリジル）−７
−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（58）の製造
実施例３１に示された方法の使用は、化合物58を無色油状物として化合物57か
ら収率93.3％で与えた。ＭＳ（ＣＩ）251（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），
（エンド異性体について）δ 3.722（s．OCH3）、（エキソ異性体について）δ
3.671（s，3H，OCH3）．
ｆ） ２−（２−フルオロ−５−ピリジル）−７−アザノルボルナン（53
）の製造
実施例３２に示された方法を、23ｍｇ（16.2％）の化合物53のエキソ異性体及
び54.8ｍｇ（38％）の化合物53のエンド異性体を、185ｍｇ（0.74mmol）の化合
物58から油状物として生成させるために用いた。ＭＳ（ＣＩ）193（M+1）．Ｈ1-
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）．δ 2.763（dd，J=8，9.0Hz，1H，H2），3.532（s，1H，
H1），3.769（t，J=3.6Hz，1H，H4）．（エンド異性体につき）δ 3.3214（dt，
J=12Hz，5.7Hz，1H，H2），3.779（q，J=5.1Hz，2H，H1,4）．
実施例５５ ２−（２−クロロ−３−ピリジル）−７−アザノルボルナン（59
）の製造
ａ） １−（２−クロロ−３−ピリジル）−２−フェニル
−スルホニルエタノン（60）の製造
実施例２６に示された方法の使用は、化合物60を塩化２−クロロニコチニルか
ら74％の収率で白色の固体として与えた。融点103〜104℃。ＭＳ（ＣＩ）296，2
97（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 4.871（s，2H，-CH2-）．
ｂ）１−（２−クロロ−３−ピリジル）−２−フェニルスルホニルアセチ
レン（61）の製造
実施例２７に示された方法の使用は、化合物61を化合物60から27％の収率で白
色の固体として与えた。融点90〜94℃。ＭＳ（ＣＩ）278，280（M+1）．
ｃ） ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−３−ピリジル）−３−フ
ェニルスルホニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２，５−ジエン（
62）
実施例２９に示された方法の使用は、化合物62を61から62.14％の収率で油状
物として与えた。ＭＳ（ＣＩ）403，405（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
3.612（s，3H，OCH3）．5429（t，J=2.1Hz，1H），5.497（t，J=2.1Hz，1H）．
ｄ） ７−カルボメトキシ−５−（２−クロロ−３−ピリジル）−７−ア
ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−エン（63）
実施例３０に示された方法の使用は、化合物63をエキソ異性体として12％、そ
してエンド異性体として35％の収率で与えた。ＭＳ（ＣＩ）265，267（M+1）．
Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（エキソ異性体について）δ 3.66（s，3H，OCH3），
6.502（br.s．2H，H5，6）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（エンド異性体について
）δ 3.686（s，3H，OCH3），4.882，5.029（2br.s．2H，H1,4）．5.88，6.5
44（2br.s.，2H，H5,6）．
ｅ） ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−３−ピリジル）−７−ア
ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（64）の製造
実施例３１に示された方法を用いて、エキソ化合物63を水素添加して化合物64
を定量的収率で得た。ＭＳ（ＣＩ）267，269（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ 3.277（dd，J=4.5，8.4Hz，1H，H2），3.654（s，3H，OCH3）．
ｆ）２−（２−クロロ−３−ピリジル）−７−アザノルボルナン（59）の
製造
実施例３２に示された方法の使用は、化合物59を化合物64から41％の収率で油
状物として与えた。ＭＳ（ＣＩ）209，211（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
3.162（dd，J=14.8，8.7Hz，1H，H2），3.681（s，1H），3.795（t，J=3.6Hz
，1H）（H1，H4）．
実施例５６ ２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−アザビシクロ〔２．２
．１〕ヘプタン（65）の製造
ａ） １−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−フェニルスルホニルエタ
ン（66）の製造
実施例２６に示された方法を用いて、塩化６−クロロニコチニルの代わりに塩
化２−クロロイソニコチニル（Anderson et al，J．Med．Chem．1990，33（b）
，1667を参照）を用いたとき、化合物66が51％の収率で白色結晶として得られた
。融点124〜125.5℃（メタノール）。ＭＳ（ＣＩ）296，298（M+1）．
ｂ） １−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−フェニルスルホニルアセ
チレン（67）の製造
実施例２７に示された方法を用いて、化合物67が化合物66から54％の収率で白
色結晶として得られた。融点78〜79℃。ＭＳ（ＣＩ）278，289（M+1）．
ｃ） ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−フ
ェニルスルホニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２，５−ジエン（
68）の製造
実施例２９に示された方法を用いて化合物68を化合物67から68％の収率で僅か
に褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＣＩ）1403，1405（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ 3.502（br.s．3H，OCH3），5.420，5483（2s，2H，H1,4），7.065
（s，2H，H5,6）．
ｄ） ７−カルボメトキシ−５−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−ア
ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−エン（69）の製造
実施例３０に示された方法を用いて、化合物69が化合物68の脱スルホン化によ
り13.6％の収率で、エキソ異性体とエンド異性体との１：２の混合物として得ら
れた。ＭＳ（ＣＩ）265，267（M+1）．Ｈ1-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），（エンド異性
体につき）δ 3.682（s，3H，OCH3），（エキソ異性体につき）δ 3.665（s，
3H，OCH3）．
ｅ） ７−カルボメトキシ−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−ア
ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（70）の製造
実施例３１に示された方法を用いて、化合物70が化合物69の水素添加により95
％の収率で得られた。ＭＳ（ＣＩ）267，269（M+1）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
）（エンド異性体につき）δ 3.694（s，3H，OCH3），（エキソ異性体につき）
δ 3.655（s，3H，OCH3）．
ｆ） ２−（２−クロロ−４−ピリジル）−７−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタン（65）の製造
実施例３２に示された方法を用いて、化合物65が化合物70の脱保護基によって
23.6％（エキソ異性体）の収率で得られた。ＭＳ（ＣＩ）209，211（M+1）．1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 2.738（dd，J=9.0，5.1Hz，1H，H2），3.629（d，J=
2.4Hz，1H），3.791（br.s.，1H）．幾らかのエンド異性体が単離できる。
実施例５７ ７−エピバチジニルリン酸ジナトリウム（７１）の製造
エピバチジン（40.0ｍｇ）をオキシ塩化リン３ｍｌ中に溶かし、混合物を水分
の不存在下３時間還流した。減圧下過剰の試薬を除去
し、７−エピバチジニルホスホリルクロライド１００ｍｇを褐色の油状残渣とし
て得た。テトラヒドロフラン２ｍｌ中この残渣２８ｍｇへ氷浴中で１Ｍ水酸化ナ
トリウム２ｍｌを加えた。混合物を室温でさらに４時間攪拌した。有機溶媒の蒸
発後、水溶液をエチルエーテル（２×５ｍｌ）で洗った。水層を減圧下約０．５
ｍｌへ蒸発し、室温で数時間放置し、化合物７１を白色結晶として得た。収量１
４ｍｇ（８０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ２．７４５（ｐ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），３
．７２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５７
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，
１Ｈ），８．２６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；31Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ），
５．３３２
エピバチジンおよびその類縁体のＮ−硫酸誘導体を製造するための反応条件下
、オキシ塩化リンの代わりにクロルスルホン酸または他のＮ−硫酸化試薬を使用
することができる。
実施例５８ ２，３−ジヒドロエピバチジン（７２）の製造
スキーム７は化合物７２の製造を示している。
ａ） ７−カルホ−ｔ−ブトキシ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−フ
ェニルスルホニル−７−アザヒシクロ〔２．２．１〕ペプタ−２，５−ジエン（
７３）の製造
実施例２９に述べた方法を用いて、１−（２−クロロ−５−ピリジル）−２−
フェニルスルホニルアセチレン２２とＮ−カルボ−ｔ−ブトキシピロール（Ｎ−
ｔ−Ｂｏｃ−ピロール）とのディルス−アンダー反応から化合物７３を白色固体
として６４％収率で得た。ｍｐ．１３３−１３４℃，ＭＳ（ＣＩ）４４５，４４
７（Ｍ＋１）
ｂ） ７−ｔ−ｂｏｃ−２−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−フェニルスル
ホニル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−エン（73）の製造
付加体７３（４４５ｍｇ）を酸化白金８ｍｇを含有するメタノール２０ｍｌと
テトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に溶かした。１気圧水素下３時間の水素化後
、触媒を濾過して除去した。濾液を減圧下濃縮し残渣440ｍｇを得た。メタノー
ル中でこねた後これは固化した。収率９８％，ＭＳ（ＣＩ）４４７，４４９（Ｍ
＋１），1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６６（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3）3），
４．９０５，４．９４５（２ｂｒ．ｓ．，２Ｈ，Ｈ２，４）
Ｃ） ２−（２−クロロ−５−ピリジルノ−３−フェニルスルホニル−７−アザ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−エン（７５）
実施例５３ｅに記載した方法を用いて、化合物７４のｔ−Ｂｏｃはトリフルオ
ロ酢酸によって０℃において容易に脱保護され、化合
物７５を白色固体として９５．４％収率で得た。ＭＳ（ＣＩ）３４７，３４９（
Ｍ＋１），1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．４２３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，1Ｈ
），４．５００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈ2，１Ｈ）（Ｈ１．４）
ｄ） ２，３−デヒドロエピバチジン（７２）の製造
実施例３０に述べた方法を使用し、化合物７２を脱スルホニル化し、化合物７
２（365ｍｇ）を無色オイルとして２３ｍｇ得た。収率１９％。ＭＳ（ＣＩ）２
０７，２０９（Ｍ＋１），1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．３２３（ｓ，１Ｈ，
Ｈ1），４．５７４（ｄ，Ｊ＝３．ＯＨｚ，１Ｈ，Ｈ4），６．５６０（ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ3）
実施例５９ クロロエチルエピバチジン（７６）の製造
実施例４４に述べた方法を用いて、エピバチジン１９を１−クロロ−２−ブロ
モエタンでアルキル化し、化合物７６を透明なオイルとして収率３５％で得た。
ＭＳ（ＣＩ）２７１，２７３，２７５（Ｍ＋１），1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
３．２２５，３．４７６（２５，２Ｈ，Ｈ１．４），３．５６８（ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，２Ｈ）
実施例６０ ２−（２−ヒドロキシ−５−ピリジル）−７−アザノルボルナン
（７７）の製造
化合物５３（８．５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール１ｍｌ溶か
した。この溶液へ２Ｍ水酸化カリウム１ｍｌを加えた。２０時間還流およびブタ
ノール蒸発の後、混合物を１Ｍ塩化水素酸でｐＨ６〜７に調節した。減圧下溶媒
を蒸発し、クロロホルム中２０％７Ｎアンモニアメタノールで展開するシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーで生成物の精製は、オイルとして４．２ｍｇの化合物
７７を与えた。収率５０ ＭＳ（ＣＩ）１９１（Ｍ＋１），1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ２．５５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｈ2），３．５０３，３．７４３（２
ｂｒ．ｓ．，２Ｈ，Ｈ１．４）
実施例６１ ２−（２−メチルチオ−５−ピリジル−７−アザノルボルナン（
７８）の製造
実施例３３に述べた方法を使用し、エタノール中のメチルメルカプタンナトリ
ウム塩から化合物７８を無色オイルとして２８％の収率で得た。
ＭＳ（ＣＩ）２２１，２２３（Ｍ＋１），1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．５４
２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3），２．７５７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ２），３．５４６，３．７８１（２ｂｒ．ｓ．，２Ｈ，Ｈ1.4）
実施例６２ ５，６−ビス（トリフルオロメチル）デスクロロ
エピバチジン（７９）の製造
スキーム８は化合物７９の製造を示す。
ａ） ７−ｔ−Ｂｏｃ−１，２−ビス（トリフルオロメチル）−７−アザビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプタ−２，５−ジエン（８０）の製造
化合物８０は、Ｊ．Ｌｅｏｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２
，３１３に述べた方法に従って製造した。
ｂ） ７−ｔ−Ｂｏｔ−２，３−ビス（トリフルオロメチル）−５−（ピリジル
）−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−エン（８１）の製造
化合物８０（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、３−ヨードピリジン105ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）を、酢酸パラジウム９ｍｇ，トリフェニルホスフィン２１ｍ
ｇ，ピペリジン１２０ｍｇ，８８％ギ酸６０ｍｇを含有するジメチルホルムアミ
ド１ｍｌに溶かした。混合
物を窒素下６０〜７０℃で１．５時間、そして室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧
下留去し、残渣を塩化メチレンと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を塩
化メチレンで抽出した。合併した有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、残渣（２１８ｍｇ）をシリカゲルカラ
ムにおいて石油中の２０％酢酸エチルで溶出し、赤色オイルとして不安定化合物
８１を４８ｍｇ得た。ＭＳ（ＣＩ）４０９（Ｍ＋１）収率２３％。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ１．４２７（ｓ，９Ｈ，ＯＣ（ＣＨ3）3），２．９７４（ｄｄ
，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ2），４．９０６，５．１４７（２ｂｒ．
ｓ．，２Ｈ，Ｈ1.4）
上の反応においてヨードピリジンを２−クロロ−５−ヨードピリジンで置換す
ることにより、５−（２−クロロ−５−ピリジル）類縁体を得た。
ｃ） ２，３−ビス（トリフルオロメチル）−５−ピリジル−７−アザビシクロ
〔２．２．１〕ペプタ−２−エン（８２）の製造
実施例５３ｅに述べた方法を使用し、化合物８１はトリフルオロ酢酸で容易に
脱保護され、化合物８２を９０％の収率で与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
２．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ3），２．８８（ｄｄ，Ｊ
＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ2），４．３６，４．６３（２ｂｒ．ｓ．，２
Ｈ，Ｈ14）
５−（２−クロロ−５−ピリジル）類縁体は上に述べた方法で得られた。
ｄ） ５，６−ビス（トリフルオロメチル）デスクロロエピバチジン（７９）の
製造
化合物８２を高圧下水素で水素化し、化合物７９を得た。
５，６−ビス（トリフルオロメチル）エピバチジンは上に述べたやり方で得ら
れた。
IV．医薬組成物
疼痛を有するヒト、ウマ、イヌ、ウシおよび他の動物、特に哺乳類は、薬学的
に許容できる担体もしくは希釈剤中の一種以上の上に同定した化合物またはその
薬学的に許容し得る誘導体もしくは塩の有効量を患者へ投与することによって処
置することができる。活性物質は、液体、クリーム、ゲルまたは固体形において
任意の適切なルートにより、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下または局
所的に投与することができる。
ここで使用する薬学的に許容し得る塩または錯塩なる術語は、上で同定した化
合物の所望の生物学的活性を保持し、そして最小の望まない毒性効果を示す塩又
は複合体を意味する。そのような塩の非限定的な例は、（ａ）無機酸（例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成した酸付加塩、および酢酸、
シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン
酸、パモイック酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナ
フタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸のような有機酸との塩、（ｂ）
亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コ
バルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム等の金属陽イオンとのま
たはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テ
トラエチルアンモニウムまたはエチレンジアミンから生成した陽イオンとの塩基
付加塩、または（ｃ）タンニン酸亜鉛塩等の（ａ）と
（ｂ）との組合せである。
活性化合物は、処置される患者に重大な毒性効果を発生させることなく治療上
有効量を患者へ放出するに十分な量において薬学的に許容し得る担体または希釈
剤中に含められる。前記した症状のすべてに対して好ましい活性化合物の投与量
は、１日当たり約０．０００１ないし２０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．００１な
いし２ｍｇ／ｋｇであり、もっと一般的には１日当たり受領体重ｋｇあたり、０
．０５ないし約０．５ｍｇの範囲内である。典型的な局所投与量は適当な担体中
０．００１％ないし０．５％ｗ／ｗの範囲内であろう。薬学的に許容し得る誘導
体の有効投与量は、放出すべき親化合物の重量を基にして計算することができる
。もし誘導体自体が活性を示すならば、有効投与量は誘導体の重量を使用して上
のように、または当業者に既知の他の手段によって推算することができる。
化合物は、限定するものではないが単位投与形態あたり活性成分０．００１な
いし１０００ｍｇ，好ましくは０．０１ないし５００ｍｇを含んでいる任意の適
当な単位投与形態において便利に投与される。0.1乃至200ｍｇの経口投与量が通
常便利である。
活性成分は、場合により食塩水または水性媒体中の活性成分の溶液または製剤
の静注により投与することができ、または活性成分のボーラスとして投与するこ
とができる。
薬物組成物の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化および排泄速
度と、そして当業者に既知他のファクターに依存するであろう。投与量値はまた
、緩和すべき症状の重篤度によっても変動することを認識すべきである。どんな
特定の対象についても、特定の投与量計画は個々の必要性と、組成物を投与する
者または投与
を監督する者の職業的判断に従って経時的に調節すべきことと、そしてここに述
べた濃度範囲は例示であり、特許請求した組成物の範囲または実際を意図しない
ことを理解すべきである。活性成分は一度に投与することができ、または変動す
る時間間隔において投与すべき少ない投与量に分割してもよい。
経口組成物は一般に不活性希釈剤または服用し得る担体を含んでいる。それら
はゼラチンカプセル中に包囲または錠剤に圧縮することができる。経口治療投与
の目的のため、活性化合物は賦形剤と混合し、そして錠剤、トローチまたはカプ
セルの形で使用することができる。薬学的に両立し得る結合剤および／またはア
ジュバンド材料を組成物の一部として含めることができる。
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は以下の成分または同種の化合物を含むこ
とができる。微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのような結合
剤；デンプンまたは乳糖のような賦形剤；アルギン酸、プリモゲルまたはコーン
スターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロートのような
滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；ショ糖またはサッカリンのよう
な甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料のような香料で
ある。単位投量形態はカプセルの時は、上記タイプの材料に加え、脂肪油のよう
な液体担体を含むことができる。加えて、単位投与形態は単位投与形態の物理的
形態を修飾する種々の他の材料、例えば糖衣、シエラックまたは他の腸溶剤を含
むことができる。
活性化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは誘導体は、所望の作用を
妨害しない他の活性物質と、または抗生物質、抗カビ
剤、抗炎症剤、または抗ビールス化合物のような所望の作用を補足する物質と混
合することができる。
非経口、皮内、皮下または局所適用に使用する溶液または懸濁液は以下の成分
を含むことができる。注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤のような無菌希釈剤；ベン
ジルアルコールまたはメチルパラペンのような抗バクテリア剤；アスコルビン酸
または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のよ
うなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤および塩化
ナトリウムまたはブドウ糖のような等張化剤である。非経口製剤はガラスまたは
プラスチック製のアンプル，使い捨てシリンジまたは多数回投与バイアル中に収
容することができる。もし静脈内投与するならば、好ましい担体は生理食塩水ま
たはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
一具体例において、活性化合物は内植物およびマイクロカプセル化放出システ
ムを含む、徐放性製剤のような、体内からの急速な排出に対して化合物を保護す
る担体で処理される。エチレン−酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸
、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸のような生体分解性の生体両
立性のポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製法は当業者に明
らかであろう。材料はＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商業的に得ること
もできる。
Ｖ．７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンおよびヘプテン類の鎮痛活性
広範囲の種類の生物学的アッセイがある化合物が鎮痛剤として作
用する能力を評価するために使用されている。ここに開示した化合物の鎮痛活性
を評価するためこれら既知アッセイのどれも使用することができる。阿片アルカ
ロイドに特徴Ｓｔｒａｕｂ−Ｔａｉｌ反応は阿片アゴニストおよびアンタゴニス
トのためのアッセイとして使用されている。このアッセイは、Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６９，３６，２２５に詳しく記載されている。鎮痛活
性のための他の認められたアッセイはＪ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒａｐ．１９５３，１０７，３８５に記載されているホットプレート鎮痛
アッセイである。ある化合物が阿片レセプターへ結合する能力の評価のためのア
ッセイがＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７４，１０，８６８に記載されてい
る。
それらの強力な中枢鎮痛効果に加えて、置換７−アザ−ビシクロ〔２．２．１
〕ヘプタンおよびヘプテン類のあるものは、治療用途に有効な変動する程度の末
梢抗炎症および鎮痛効果を持っている。末梢抗炎症活性評価のための以下のアッ
セイは、Ｂａｒｂｅｒ，Ａ．およびＧｏｔｔｓｃｈｌｉｃｈ，Ｒ．による、Ｏｐ
ｉｏｉｄ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａｎ Ｅｖａ
ｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ａｃｔｉｏｎｓ
ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖ
ｉｅｗ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．５，５２５−５６２（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１９
９２）に記載されている。プラスタグランジンＥ２またはカラギーナンによって
誘発されたラット肢過痛感；カラギーナ，ブラジキニンまたはＰＧＥ2によって
誘発されたネコの炎症膝関節；ホルマリンによって誘発されたマウスまたはラッ
トのホルマリンテスト；知覚神経の逆行性刺激によっ
て誘発されたラット、マウスまたはモルモットの神経炎症；酢酸、フェニルベン
ゾキノン、プロスタグランジンまたはブラジキニンによって誘発されたマウスの
もだえテスト；およびフロインドアジュバンドによって誘発されるラットのアジ
ュバンド関節炎。
実施例６３ 鎮痛活性の評価
表４は、Ｊ．Ｄａｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８
０，１０２，８３０；Ｔ．Ｆ．Ｓｐａｎｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，３４７５；Ｔ．Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ
ａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ
１９９３，３，２７５９に記載されているＳｔｒａｕｂｅ−Ｔａｉｌアッセイ
を用いて測定した、ここに記載した選定化合物についてＥＤ50（μｇ／ｋｇ）と
して測定した鎮痛活性を提供する。
実施例６４ ニコチンレセプター結合活性
参照化合物として硫酸ニコチン、組織基質としてラット皮質、および〔3Ｈ〕
−ＭＭＣＩ放射性リガンドを用い、標準的結合アッセイ、例えばＸ．Ｚｈａｎｇ
，Ａ．Ｎｏｒｄｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４８，２８（１
９９３）；Ｒ．Ｅ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，Ｊ．Ｂ．Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，３０，６９８７（１９９１）を用いてアセチルコリン−ニコチンレ
セプターへ結合するそれらの能力について評価した。結果は表５に提供される。
本発明の修飾および改変は以上の本発明の詳細な説明から当業者には自明であ
ろう。そのような修飾および改変は請求の範囲に属することが意図される。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＥ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＥ
31/47 9454−4Ｃ 31/47
31/495 9454−4Ｃ 31/495
31/505 9454−4Ｃ 31/505
Ｃ０７Ｄ 487/18 9271−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 487/18
491/147 9271−4Ｃ 491/147
495/18 9165−4Ｃ 495/18
Ｃ０７Ｆ 9/6561 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ
(72)発明者 ゴンザレス，ジャビアー
アメリカ合衆国32707フロリダ、キャッセ
ルベリー、リフレクションズサークル
320、ナンバー 205