CN107459510B - 异恶唑类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)所示的异恶唑类化合物及其药学上可接受的盐，以及所述异恶唑类化合物在制备治疗中枢神经疼痛以及炎症疼痛的疾病药物中的应用。所述异恶唑类化合物是一类结构新颖，具有高活性，高亲和力和高选择性的sigma1受体配体。所述sigma1受体为用于治疗中枢神经系统疾病(例如精神分裂、抑郁症)、可卡因成瘾及镇痛的靶点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其是涉及与sigma1受体相关联的中枢神经系统疾病的治疗，具体涉及一类新型的具有sigma1受体亲和力的异恶唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
σ受体最早在1976年由Martin等人提出，被误认为属于阿片受体家族，随后又与PCP受体相混淆被称为阿片/PCP受体，后来才发现σ受体是一种独特类型的受体，目前认为σ受体存在两种亚型—σ1和σ2受体，这两种受体分布在中枢和外周神经系统，有着完全不同的药理学特性。σ1受体是含有233个氨基酸的蛋白，其二次跨膜结构存在于线粒体相关的内质网膜上，广泛的分布于神经系统之中，特别是下丘脑、皮质、嗅球和中脑，与许多生理药理作用相关，主要作用是调节多巴胺、乙酰胆碱、NMDA和阿片受体，被证明和一系列的精神紊乱疾病和认知相关，是一类潜在的用于治疗神经系统疾病(例如精神分裂、抑郁症、疼痛)和可卡因成瘾的靶点。而σ2受体通常在快速增长的肿瘤细胞中过表达，被认为是肿瘤细胞增殖的生物标志物。
虽然σ受体的作用机制仍需要进一步研究，但其在临床上的应用前景已备受关注。有临床和临床前实验表明σ1受体激动剂具有抗抑郁活性：在哺乳动物的被迫游泳和悬尾模型中，σ受体激动剂igmesine(Figure 1.)，SA4503,(+)-pentazocine和DTG都显示了抗抑郁样作用；igmesine的盐酸盐通过临床II期实验对348个抑郁症病人进行的六周双盲实验，结果表明此化合物与选择性的五羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)fluxetine的抗抑郁活性相当；目前临床上使用的SSRI类抗抑郁药物fluvoxamine和sertraline也被发现对σ1受体有较高的亲和力(Ki＝36-54nM)，进一步说明σ1受体很有可能成为具有全新作用机制的抗抑郁症的新靶点。与此同时，拮抗σ1受体的活性被认为是治疗疼痛的一个新策略，一系列的σ1受体拮抗剂被报道具有抗炎症性疼痛或抗神经性疼痛作用，其中ESTEVE公司研发的吡唑类σ1受体拮抗剂E-52862(Ki，σ1＝17±7.0nM)正处于临床II期的测试之中，被认为具有疼痛敏感调节剂和缓解剂的作用(capsaicin和formalin tests)，在小鼠坐骨神经部分结扎疼痛模型中E-52862显示了比镇痛领域用作金标准的pregabalin具有更高的镇痛活性；E-52862与吗啡联合用药不仅可以提高吗啡的镇痛活性，同时还降低了吗啡引起的耐受性和成瘾性，提示σ1受体拮抗剂与阿片受体激动剂联合用药策略在镇痛领域中具有重要的意义。
发明内容
本发明目的在于研究σ1受体配体化合物，对于σ2受体配体化合物的应用不在此赘述，本发明通过合理药物设计，综合运用计算机辅助药物分子设计，组合化学，分子生物学和结构生物学方法，寻找到具有高亲和力和较好选择性的sigma1受体(σ1受体)配体作为靶标化合物，并针对其药理作用进行结构优化，得到了一系列具有较高活性和较好选择性的sigma1受体配体。鉴于此，本发明的目的是提供一种具有通式(I)所示的新型的异恶唑类化合物，本发明还提供了所述异恶唑类化合物的制备方法，以及其活性测试数据。
基于以上背景和目的，本发明涉及一种具有式(I)所示的新型的异恶唑类化合物，及其药学上可接受的盐。
本发明提出的异恶唑类化合物，其结构如下式(I)所示，
其中，n＝1-4。
R选自：(1)由C2-C8组成的，含有碱性N原子的不同的饱和碳环环系
其中，m＝1-8；R2选自氢，C1-C8烷基，C2-C8烷氧基，C2-C8的烯基，C2-C8的炔基，C3-C8的环烷基等；
或(2)开链结构的伯胺，N-单烷烃取代的仲胺或者N,N-双烷烃取代的叔胺结构基团
其中，R3选自氢，C1-C8烷基，C2-C8烷氧基，C2-C8的烯基，C2-C8的炔基，C3-C8的环烷基；R4选自氢，C1-C8烷基，C2-C8烷氧基，C2-C8的烯基，C2-C8的炔基，C3-C8的环烷基；其中，R3，R4可以相同，也可以不同。
优选地，R为(1)由C2-C8组成的，含有碱性N原子的不同的饱和碳环环系
其中，m＝3或4；R2为氢，C1-C8烷基；或R为(2)开链结构的伯胺，N-单烷烃取代的仲胺或者N,N-双烷烃取代的叔胺结构基团为
其中，R3选自氢，C1-C8烷基，C3-C8的环烷基等；R4选自R3选自氢，C1-C8烷基，C3-C8的环烷基等。
进一步优选地，R为(1)由C2-C8组成的，含有碱性N原子的不同的饱和碳环环系
其中，m＝3或4；R2为氢或者甲基；或R为(2)开链结构的伯胺，N-单烷烃取代的仲胺或者N,N-双烷烃取代的叔胺结构基团
其中，R3选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，环丙甲基，环戊基，环己基，环丙亚甲基，环丁亚甲基，或环戊亚甲基等；R4选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙亚甲基，环丁亚甲基，环戊亚甲基等。
X可以为直接相连；亚甲基；
其中R5为C1‐C8烷基，C3‐C8环烷基；氧原子或者硫原子；
其中，R1为氢，C1‐C8烷基。
优选地，X可以为直接相连；亚甲基；
其中R5为C1‐C3烷基；氧原子；
其中，R1为氢，C1‐C3烷基
进一步优选地，X可以为直接相连；亚甲基；
其中R5为甲基，乙基或者丙基；氧原子；
其中，R1为氢，C1‐C3烷基。
更进一步地，所述优选的结构为：
L为C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，C1-C3酰胺键，C1-C3酯键，
等。
优选地，L选自C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，C1-C3酰胺键，C1-C3酯键，
C(＝O)，C(＝NH)，C(＝S)，OC(＝O)，NHC(＝O)，SC(＝O)等。
进一步优选地，L选自
等。
A选自：(1)苯环或者含有一个或多个取代基的苯环，其中，所述取代基为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氨基，硝基，羟基，巯基，氰基，三氟甲基等；(2)含有1-3个N，O，S等杂原子的五元，六元或者七元芳杂环，如呋喃环，吡咯环，噻吩环，恶唑环，吡啶环,嘧啶环等；(3)C8-C12骈合而成的双碳环，如萘环，
等；(4)由8-10个原子骈合成的其中含有1-3个N，O，S等杂原子所组成的芳杂双环，如吲哚环，喹啉环，异喹啉环，苯并呋喃环，苯并噻吩环，苯并噻唑环等；(5)由4-10个碳原子所构成的饱和脂肪环，如金刚烷环，四元环,五元环，六元环，七元环，或者含有烷基取代的四元环，五元环，六元环，七元环等。
优选地，A选自苯环，C1-C6烷基取代的苯环，C1-C6烷氧基取代的苯环，卤素取代的苯环，氨基取代的苯环，硝基取代的苯环，羟基取代的苯环，巯基取代的苯环，氰基取代的苯环，三氟甲基取代的苯环以及吲哚环，金刚烷环，六元饱和脂肪环。
进一步优选地，A选自苯环，甲基取代的苯环，甲氧基取代的苯环，卤素(F、Cl、Br)取代的苯环，三氟甲基取代的苯环，吲哚环，金刚烷环，六元饱和脂肪环。
对本发明式(I)A中所示的异恶唑类化合物进行优选，R为(2R)-吡咯环，n＝1，L为
式(I)A异恶唑类化合物结构如式(II)所示：
其中，A环与通式(I)A中定义相同。
A选自(1)苯环或者含有一个或多个取代基的苯环，其中取代基为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氨基，硝基，羟基，巯基，氰基，三氟甲基等；(2)含有1-3个N，O，S等杂原子五元，六元或者七元芳杂环；(3)C8-C12骈合而成双碳环，如萘环，或者其中一个是苯环另外一个是饱和或者不饱和的芳香环；(4)由8-10个原子骈合成的其中含有1-3个N，O，S等杂原子所组成的芳杂双环，如吲哚环，喹啉环等；(5)由4-10个碳原子所构成的饱和脂肪环，如金刚烷环，五元环，六元环，七元环等。
优选地，A选自苯环，C1-C6烷基取代的苯环，C1-C6烷氧基取代的苯环，卤素取代的苯环，氨基取代的苯环，硝基取代的苯环，羟基取代的苯环，巯基取代的苯环，氰基取代的苯环，三氟甲基取代的苯环，吲哚环，金刚烷环，六元饱和脂肪环。
进一步优选地，A选自苯环，甲基取代的苯环，甲氧基取代的苯环，卤素(F、Cl、Br)取代的苯环，三氟甲基取代的苯环，吲哚环，金刚烷环，六元饱和脂肪环。
对本发明式(I)A中所示的异恶唑类化合物进行优选，R为(2R)-吡咯环，n＝1，式(I)A异恶唑类化合物结构如式(Ⅲ)所示：
其中，L和A环与通式(I)A中定义相同。
L为C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，C1-C3酰胺键，C1-C3酯键，
等。
优选地，L为
等。
A为：(1)苯环或者含有一个或多个取代基的苯环，其中取代基为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氨基，硝基，羟基，巯基，氰基，三氟甲基等；(2)含有1-3个N，O，S等杂原子五元，六元或者七元芳杂环；(3)C8-C12骈合而成双碳环，如萘环，或者其中一个是苯环另外一个是饱和或者不饱和的芳香环；(4)由8-10个原子骈合成的其中含有1-3个N，O，S等杂原子所组成的芳杂双环，如吲哚环，喹啉环等；(5)由4-10个碳原子所构成的饱和脂肪环，如金刚烷环，五元环，六元环，七元环等。
进一步优选地，A选自苯环，吲哚环，金刚烷环，六元饱和脂肪环等。
对本发明式(I)A中所示的化合物进行优选，n＝1，L为
时，式(I)异恶唑类化合物结构如式(IV)所示：
其中，R和A环与通式(I)A中定义相同。
R选自：(1)由C2-C8组成的，含有碱性N原子的不同的饱和碳环环系
其中，m＝1-8；R2选自氢，C1-C8烷基，C2-C8烷氧基，C2-C8的烯基，C2-C8的炔基，C3-C8的环烷基等；或(2)开链结构的伯胺，N-单烷烃取代的仲胺或者N,N-双烷烃取代的叔胺结构基团时
其中，R3选自氢，C1-C8烷基，C2-C8烷氧基，C2-C8的烯基，C2-C8的炔基，C3-C8的环烷基；R4选自氢，C1-C8烷基，C2-C8烷氧基，C2-C8的烯基，C2-C8的炔基，C3-C8的环烷基；其中，R3，R4可以相同，也可以不同。
A选自：(1)苯环或者含有一个或多个取代基的苯环，其中，所述取代基为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氨基，硝基，羟基，巯基，氰基，三氟甲基等；(2)含有1-3个N，O，S等杂原子五元，六元或者七元芳杂环；(3)C8-C12骈合而成的双碳环，如萘环，或者其中一个是苯环另外一个是饱和或者不饱和的芳香环；(4)由8-10个原子骈合成的其中含有1-3个N，O，S等杂原子所组成的芳杂双环，如吲哚环，喹啉环等；(5)由4-10个碳原子所构成的饱和脂肪环，如金刚烷环，五元环，六元环，七元环等。
优选地，R选自
等；A选自苯环，或者被卤素取代的苯环(F，Cl)如
等。
对本发明式(I)A中所示的化合物进行优选，R为开链结构的的伯胺，N-单烷烃取代的仲胺或者N,N-双烷烃取代的叔胺结构基团
时，L为
时，式(I)A异恶唑类化合物结构如式(V)所示：
其中，n＝2或者3；R3，R4和A环与式(I)A中定义相同。
R3选自氢，C1-C8烷基，C2-C8烷氧基，C2-C8的烯基，C2-C8的炔基，C3-C8的环烷基；R4选自氢，C1-C8烷基，C2-C8烷氧基，C2-C8的烯基，C2-C8的炔基，C3-C8的环烷基；其中，R3，R4可以相同，也可以不同。
A选自：(1)苯环或者含有一个或多个取代基的苯环，其中，所述取代基为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氨基，硝基，羟基，巯基，氰基，三氟甲基等；(2)含有1-3个N，O，S等杂原子五元，六元或者七元芳杂环；(3)C8-C12骈合而成的双碳环，如萘环，或者其中一个是苯环另外一个是饱和或者不饱和的芳香环；(4)由8-10个原子骈合成的其中含有1-3个N，O，S等杂原子所组成的芳杂双环，如吲哚环，喹啉环等；(5)由4-10个碳原子所构成的饱和脂肪环，如金刚烷环，五元环，六元环，七元环等。
优选地，R3选自氢，甲基，乙基，环丁基，环丙甲基，环戊基，环己基等；R4选自氢，甲基，乙基，环丁基，环丙甲基，环戊基，环己基等；A选自苯环，或者被卤素取代的苯环(F，Cl)如
等；
对本发明式(I)B中所示的化合物进行优选，L为
时，式(I)B异恶唑类化合物结构如式(VI)所示：
其中，X和A环与通式(I)B中定义相同.
其中，X为直接相连的键(absent)；亚甲基；
其中R5为C1‐C8烷基，C3‐C8环烷基；氧原子或者硫原子；
其中，R1为氢，C1‐C8烷基。
A选自：(1)苯环或者含有一个或多个取代基的苯环，其中，所述取代基为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氨基，硝基，羟基，巯基，氰基，三氟甲基等；(2)含有1-3个N，O，S等杂原子五元，六元或者七元芳杂环；(3)C8-C12骈合而成的双碳环，如萘环，或者其中一个是苯环另外一个是饱和或者不饱和的芳香环；(4)由8-10个原子骈合成的其中含有1-3个N，O，S等杂原子所组成的芳杂双环，如吲哚环，喹啉环等；(5)由4-10个碳原子所构成的饱和脂肪环，如金刚烷环，五元环，六元环，七元环等。
优选地，X选自
A选自苯环，或者被卤素取代的苯环(F，Cl)如
等。
下面介绍本发明结构通式所示的化合物的合成方法：
本发明式(II)，(III)，(IV)中所示的异恶唑类化合物的合成方法如路线(1)所示：
其中，路线(1)中所有基团的定义与所述式(II)，式(III)，式(IV)中的定义相同，并优选为表1～5中所表示的优势基团。其中R’为R基团的碱性-NH被所Boc取代的基团。R”为式(IV)中为R基团的碱性N原子未被所甲基所取代的基团。
本发明式(V)所示的异恶唑类化合物的合成方法如路线(2)所示：
其中，路线(2)中所有基团的定义与所述结构通式(V)中的定义相同，并优选为表1～5中所表示的优势基团。
部分属于本发明结构通式(VI)中所示的化合物的合成方法如路线(3)所示：
其中，路线(3)中所有基团的定义与结构通式(VI)中的定义相同，并优选为表1～5中所表示的优势基团。
上述路线(1)～(3)合成过程中所涉及的反应试剂和反应条件为：
1..三苯基膦，DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)，THF，0℃；
2.a:硼氢化锂，THF，0℃；b:三苯基膦，咪唑，I2，DCM；
3.氢氧化钠，水，THF，回流；
4.a:DCC，DMAP，THF或EDC,DCM.；b:HCl，EA，室温；
5.a:碳酸钾，DMF；b:HCl，EA，室温；
6.含有R4基团的醛或酮，氰基硼氢化钠，甲醇，HCOOH，室温；
7.碳酸氢钾，水，DMF，-10℃；
8.碳酸钠，叔丁醇，回流；
9.咪唑，I2，甲苯，回流；
10.三氟乙醇，硼氢化钠，回流；
11.DMAP,DCM,室温。
本发明还提出了式(I)～(VI)所示异恶唑类化合物在制备治疗中枢神经系统疾病的药物以及在治疗由脑部缺血缺氧中枢神经损伤的药物中的应用。
所述中枢神经系统疾病包括精神分裂、抑郁症、阿尔兹海默症，可卡因成瘾等。
本发明还提出了式(I)～(VI)所示异恶唑类化合物在制备镇痛剂中的应用。
本发明还提出了式(I)～(VI)所示异恶唑类化合物在制备治疗炎症性疼痛的药物中的应用。
本发明还提出了式(I)～(Ⅵ)所示异恶唑类化合物在体外活性测试数据以及福尔马林诱导的小鼠炎症痛模型上的数据。
上述所述的式(I)～(Ⅵ)所示异恶唑类化合物，包括其含有手性中心的S构型化合物、R构型化合物以及其消旋化合物。
本发明的有益效果在于，本发明通过合理药物设计，寻找到具有高亲和力和较好选择性的sigma1受体(σ1受体)配体作为靶标化合物，并针对其药理作用进行结构优化，得到了式(I)所示的一系列异恶唑类化合物。所述异恶唑类化合物是一类结构新颖，具有高活性，高亲和力和高选择性的sigma1受体配体。由于sigma1受体为潜在的用于治疗中枢神经系统疾病(例如精神分裂、抑郁症)、可卡因成瘾及镇痛的靶点。因此，式(I)所示的异恶唑类化合物可以有望开发成为治疗中枢神经系统疾病的新化学实体。
附图说明
图1为实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺在福尔马林诱导的小鼠炎症痛模型上的数据分析；其中，A为实验小鼠在两种不同的实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺给药剂量下在该模型上的舔足时间示意图；B：为实验小鼠在两种不同的实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺给药剂量下在该模型上，针对两相疼痛的舔足时间示意图。
图2为实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺在小鼠转棒模型上的数据分析。
具体实施例
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1(R)-5-(苯基甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
1.1 3-羟基异恶唑-5-羧酸甲酯的制备
在250mL三颈瓶中加入化合物羟基脲(3.8g,50mmol),DBU(8.37g,55mmol)。体系冷却至0℃时，加入50mL溶剂甲醇。在氮气保护的条件下缓慢滴加化合物1，滴加完毕后体系呈橙黄色，并在冰浴条件下搅拌1h。1h后撤离去冰浴，缓慢升至室温搅拌反应过夜。反应结束后，真空旋干溶剂，加入20mL水溶解，用盐酸调pH至1。体系用无水乙醚萃取(3*30mL),无水Na2SO4干燥。旋干乙醚，得到的粗产品用35mL氯仿重结晶，得最终产物(2.62g,38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),6.75(s,1H),3.89(s,3H).
1.2 (R)-甲基3-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)异恶唑-5-羧酸甲酯的制备
在100mL圆底烧瓶中加入本实施例1.1制备的化合物3-羟基异恶唑-5-羧酸甲酯(286mg，2.0mmol)，N-Boc-D-脯氨醇(240mg,1.2mmol)，三苯基膦(540mg,2.0mmol)以及20mL无水THF，氮气保护冰盐浴条件下搅拌，向体系中逐滴加入0.3mL DIAD,滴加结束之后，撤去冰浴自然升至室温，反应搅拌过夜。反应结束后，旋干溶剂，加入30mL乙酸乙酯溶解，先用水洗涤有机相并再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。旋干溶剂，粗产品经快速柱层析得到最终产物.
1.3 (R)-叔丁基2-(((5-(碘甲基)异恶唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在100mL圆底烧瓶中加入1.2制备的化合物(R)-甲基3-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)异恶唑-5-羧酸甲酯(260mg,0.8mmol)和5mL无水THF,氮气保护冰水浴条件下搅拌，当体系降至0℃时，加入硼氢化锂(84mg,4mmol)，慢慢升至室温，氮气保护反应过夜。反应结束后，体系用10mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，得粗产品直接投入下一步。
在50mL圆底烧瓶中加入所得粗产品(300mg,1mmol),咪唑(100mg,1.5mmol),三苯基膦(390mg,1.5mmol)和15mL二氯甲烷。氮气保护冰水浴条件下搅拌，当反应体系降至0℃时，加入碘单质(380mg,1.5mmol)，撤去冰浴，升至室温，反应过夜。反应结束后，过滤，母液旋干，粗产品经快速柱层析得到最终化合物。
1.4 (R)-5-(苯基甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
在100mL圆底烧瓶中加入化合物1.3(300mg,0.75mmol),苯酚(220mg,1.4mmol),20mL DMF,接着向体系加入碳酸钾(500mg,4mmol),氮气保护下室温搅拌反应过夜。反应结束后，向体系中加入20mL饱和氯化铵溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，依次用水和饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，粗产品经快速柱层析得中间体化合物(264mg,80％)。在50mL反应瓶中加入中间体化合物(190mg,0.42mmol),10mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，氮气保护室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，加入20mL无水乙醚超声30mins，有固体析出，过滤，所得固体用无水乙醚洗涤，烘干得最终化合物。或者，在50mL反应瓶中加入化合物所得中间体(190mg,0.42mmol),10mL溶剂二氯甲烷，氮气保护冰水浴下，滴加0.5mL三氟乙酸，缓慢升至室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，粗产品溶在5mL蒸馏水里，经制备HPLC纯化，得到最终产物.(R)-5-(苯基甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]25＝-37.097(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.89％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(br,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.45(s,1H),5.19(s,2H),4.53–4.36(m,2H),4.03–3.72(m,1H),3.16(t,J＝6.0Hz,2H),2.14–2.02(m,1H),1.99–1.79(m,2H),1.76–1.61(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,169.1,163.3(TFA),157.3,129.6,121.4,114.7,95.4,68.7,60.4,57.2,45.0,26.3,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C15H19N2O3[M+H]+,275.1390；Found,275.1411.
实施例2(S)-5-((2-氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为2-氟苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((2-氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]25＝13.325(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.00％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(br,1H),9.39(br,1H),7.37–7.19(m,2H),7.14(m,1H),7.00(m,1H),6.47(s,1H),5.27(s,2H),4.42(m,2H),3.89(m,1H),3.17(m,2H),2.22–1.99(m,1H),1.97–1.73(m,2H),1.78–1.54(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.7,168.5,151.7(d,JC-F＝248.0Hz),145.2(d,JC-F＝10.0Hz),124.8(d,JC-F＝4.0Hz),122.1(d,JC-F＝7.0Hz),116.2(d,JC-F＝19.2Hz),115.6,95.8,68.4,61.3,57.3,44.9,26.1,23.2.；HRMS(ESI):Calcd forC15H17FN2O3[M+H]+,293.1309；Found,293.1311.
实施例3(S)-5-((3-氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备。
将苯酚替换为3-氟苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇,其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((3-氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑.[α]D 20＝9.33(C＝0.10g/100mL,CH3OH)；HPLC:98.03％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.05(m,1H),6.73(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),6.68(m,1H),5.99(s,1H),5.00(s,2H),4.32(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.22–4.15(m,1H),3.71–3.56(m,1H),3.16–2.95(m,2H),2.02–1.94(m,1H),1.93–1.76(m,2H),1.70–1.52(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.8,168.4,,163.0(d,JC-F＝247.5Hz),159.1(d,JC-F＝10.0Hz),130.6(d,JC-F＝10.0Hz),108.7(d,JC-F＝11.1Hz),102.9(d,JC-F＝25.3Hz),95.3,71.8,61.8,60.5,57.2,46.2,27.6,24.9.HRMS(ESI):Calcd for C15H18FN2O3[M+H]+,293.1309；Found,293.1311.
实施例4(S)-5-((4-氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为4-氟苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇,其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((4-氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]D 20＝10.67(C＝0.10g/100mL,CH3OH)；HPLC:98.89％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(br,1H),9.26(br,1H),7.17(m,2H),7.10–7.01(m,2H),6.44(s,1H),5.18(s,2H),4.48–4.31(m,2H),3.89(m,1H),3.19(m,2H),2.09(m,1H),2.00–1.79(m,2H),1.71(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.8,169.1,157.0(d,JC-F＝234.0Hz),153.7(d,JC-F＝2.0Hz),116.3(d,JC-F＝8.1Hz),116.0(d,JC-F＝23.2Hz),95.6,68.5,61.1,57.4,45.1,26.2,23.3.HRMS(ESI):Calcd for C15H18FN2O3[M+H]+,293.1309；Found,293.1311.
实施例5(S)-5-((2-氯苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为2-氯苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇,其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((2-氯苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]25＝14.706(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.39％.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(br,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(m,2H),7.02(m,1H),6.48(s,1H),5.31(s,2H),4.60–4.36(m,2H),4.15–3.77(m,1H),3.19(m,2H),2.20–2.04(m,1H),2.01–1.81(m,2H),1.79–1.60(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,168.6,152.7,130.7,128.3,122.5,121.5,114.4,95.7,68.4,61.3,57.3,44.9,26.1,23.2.；HRMS(ESI):Calcdfor C15H18ClN2O3[M+H]+,309.1000；Found,309.1014.
实施例6(S)-5-((3-氯苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为3-氯苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇,其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((3-氯苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]25＝7.440(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.09％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(br,1H),8.98(br,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(m,1H),7.09–6.97(m,2H),6.44(s,1H),5.24(s,2H),4.44(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.37–4.28(m,1H),3.93(m,1H),3.21(m,2H),2.21–2.04(m,1H),2.03–1.82(m,2H),1.80–1.60(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,168.7,160.9(TFA),158.3,133.8,131.0,121.5,115.4(TFA),114.9,113.9,95.6,68.5,60.8,57.5,45.2,26.0,23.3.；HRMS(ESI):Calcd forC15H18ClN2O3[M+H]+,309.1000；Found,309.1014.
实施例7(S)-5-((4-氯苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为4-氯苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇,其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((4-氯苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]25＝5.952(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:97.09％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(br,1H),8.93(br,1H),7.36(d,J＝12.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(s,1H),5.21(s,2H),4.44(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.33(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.94(m,1H),3.22(m,2H),2.17–2.06(m,1H),2.02–1.84(m,2H),1.77–1.64(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,168.9,158.3(TFA),156.2,129.3,125.2,116.6,115.5(TFA),95.5,68.5,60.8,57.6,45.3,26.0,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C15H18ClN2O3[M+H]+,309.1000；Found,309.0996.
实施例8(S)-5-((3-溴苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为3-溴苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇,其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((3-溴苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]25＝9.792(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.02％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.11(s,1H),7.35–7.24(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(s,1H),5.25(s,2H),4.44(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.37(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.90(m,1H),3.19(m,2H),2.19–2.02(m,1H),2.02–1.83(m,2H),1.81–1.59(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.7,168.7,158.2,131.4,124.5,122.1,117.5,114.2,95.6,68.3,60.6,57.6,45.2,25.8,23.2.；HRMS(ESI):Calcd for C15H18BrN2O3[M+H]+,353.0495；Found,353.0516.
实施例9(S)-5-((4-溴苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为4-溴苯酚，其余所需原料，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇,试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((4-溴苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]25＝12.411(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.23％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(br,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.45(s,1H),5.22(s,2H),4.45(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.32(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.93(m,1H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H),2.18–2.05(m,1H),2.02–1.83(m,2H),1.82–1.61(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,168.8,156.7,132.2,117.1,113.0,95.5,68.5,60.7,57.6,45.3,26.0,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C15H18BrN2O3[M+H]+,353.0495；Found,353.0523.
实施例10(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为3-三氟甲基苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)异恶唑。[α]25＝13.958(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.97％.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(br,1H),9.06(br,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(m,2H),6.47(s,1H),5.32(s,2H),4.45(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.40–4.29(m,1H),3.95(m,1H),3.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.18–2.06(m,1H),2.04–1.81(m,2H),1.81–1.61(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,168.6,158.6(TFA),157.7,130.8,130.2(q,JC-F＝31.3Hz),123.8(q,JC-F＝273.7Hz),119.0,118.02(q,JC-F＝4.0Hz),111.4(q,JC-F＝3.5Hz),95.5,68.4,60.8,57.5,45.2,26.0,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C16H18F3N2O3[M+H]+,343.1264；Found,343.1281.
实施例11(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为4-三氟甲基苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)异恶唑。[α]25＝9.239(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.12％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(br,1H),8.96(br,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝12.0Hz,2H),6.48(s,1H),5.32(s,2H),4.45(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.40–4.27(m,1H),3.94(m,1H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.19–2.04(m,1H),2.04–1.84(m,2H),1.80–1.64(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,168.5,163.5(TFA),160.2,127.0(q,JC-F＝3.5Hz),125.3,123.8(q,JC-F＝264.4Hz),122.0(q,JC-F＝32.1Hz)，116.0(TFA),115.3,95.7,68.5,60.7,57.6,45.3,26.0,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C16H18F3N2O3[M+H]+,343.1264；Found,343.1296.
实施例12(S)-5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为3-甲氧基苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物S)-5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]25＝13.492(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:95.63％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(br,1H),9.54(br,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(s,1H),5.17(s,2H),4.42(d,J＝8.0Hz,2H),3.98–3.82(m,1H),3.72(s,3H),3.17(m,2H),2.15–2.03(m,1H),1.99–1.82(m,2H),1.77–1.61(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,169.0,160.5,158.6,130.1,107.1,106.8,101.0,95.5,68.4,60.5,57.3,55.1,44.8,26.2,23.2,；HRMS(ESI):Calcd for C16H21N2O4[M+H]+,305.1496；Found,305.1517.
实施例13(S)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为4-甲氧基苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物S)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]25＝10.000(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.85％.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(br,1H),8.94(br,1H),6.97(d,J＝12.0Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.41(s,1H),5.12(s,2H),4.44(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.31(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.94(m,1H),3.70(s,3H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.22–2.01(m,1H),2.03–1.77(m,2H),1.81–1.58(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.7,169.5,153.9,151.3,115.8,114.6,95.2,68.5,61.1,57.6,55.3,45.3,26.0,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C16H21N2O4[M+H]+,305.1496；Found,305.1517.
实施例14(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((3-甲苯氧基)甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为3-甲基苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((3-甲苯氧基)甲基)异恶唑。[α]D 20＝6.00(C＝0.10g/100mL,CH3OH)；HPLC:96.69％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(br,2H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(m,3H),6.43(s,1H),5.17(s,2H),4.52–4.30(m,2H),4.01–3.76(m,1H),3.20(m,2H),2.28(s,3H),2.15–2.03(m,1H),1.92(m,2H),1.77–1.62(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.8,169.3,157.4,139.2,129.3,122.2,115.4,111.6,95.3,68.4,60.4,57.4,45.0,26.1,23.2,21.0.HRMS(ESI):Calcd forC16H20N2O3[M+H]+,289.1556；Found,289.1547
实施例15(S)-5-((3,4-二氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为3，4-二氟苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((3,4-二氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。HPLC:98.85％.1H NMR(400MHz,D2O)δ7.13(dd,J＝18.0,10Hz,1H),6.88(m,1H),6.78–6.67(m,1H),6.21(s,1H),5.06(s,2H),4.48(dd,J＝10.0,2Hz,1H),4.31(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.03(m,1H),3.33(t,J＝8.0Hz,2H),2.25–2.12(m,1H),2.13–1.92(m,2H),1.83(m,1H).13C NMR(101MHz,D2O)δ171.2,169.1,153.4(dd,JC-F＝9.1,2.0Hz),150.0(dd,JC-F＝246.4,14.1Hz),145.5(dd,JC-F＝238.9,12.6Hz),144.32(d,JC-F＝12.7Hz),117.5(dd,JC-F＝18.2,1.0Hz),111.0(dd,JC-F＝6.6,3.8Hz),105.04(d,JC-F＝20.2Hz),95.48,68.14,62.01,58.55,45.88,25.72,23.32.HRMS(ESI):Calcd forC15H16F2N2O3[M+H]+,310.11；Found,311.1202.
实施例16(S)-5-((3,4-二氯苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为3，4-二氯苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((3,4-二氯苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。HPLC:96.84％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(br,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(m,1H),7.08(d,J＝12.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.27(s,2H),4.42(m,2H),4.02–3.79(m,1H),3.18(d,J＝6.5Hz,2H),2.24–2.01(m,1H),2.01–1.78(m,2H),1.71(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.8,168.4,156.8,131.7,131.1,123.4,116.8,115.8,95.8,68.5,61.1,57.3,45.0,26.2,23.2.HRMS(ESI):Calcd forC15H17Cl2N2O4[M+H]+,343.0631；Found,343.0611.
实施例17(S)-5-((4-氯-3-氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为4-氯-3-氟苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((4-氯-3-氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。HPLC:99.38％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(br,1H),9.23(br,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),6.91(m,1H),6.48(s,1H),5.25(s,2H),4.59–4.22(m,2H),3.91(s,1H),3.20(s,2H),2.20–2.04(m,1H),2.01–1.83(m,2H),1.71(m,1H).13C NMR(101MHz,D2O)δ171.2,168.8,157.4(d,JC-F＝247.4Hz),156.97(d,JC-F＝9.1Hz),130.7,112.9(d,JC-F＝18.2Hz),111.8(d,JC-F＝3.0Hz),104.0(d,JC-F＝24.2Hz),95.5,68.1,61.6,58.5,45.9,25.8,23.3.HRMS(ESI):Calcd for C15H17ClFN2O3[M+H]+,327.0926；Found,327.0906.
实施例18(S)-5-((3-氯-4-氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为3-氯-4-氟苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((3-氯-4-氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。HPLC:97.08％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(br,1H),9.18(br,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.12–6.96(m,1H),6.47(s,1H),5.23(s,2H),4.41(m,2H),3.91(m,1H),3.23(m,2H),2.10(m,1H),1.99–1.82(m,2H),1.71(m,1H).13C NMR(101MHz,D2O)δ171.2,169.0,153.4(d,JC-F＝3.0Hz),153.3(d,JC-F＝241.4Hz),120.6(d,JC-F＝19.2Hz),117.1,116.8,115.1(d,JC-F＝8.1Hz),95.5,68.1,62.0,58.5,45.9,25.7,23.3.HRMS(ESI):Calcd for C15H17ClFN2O3[M+H]+,327.0926；Found,327.0906.
实施例19(S)-5-((3,5-二氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为3，5-二氟苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((3，5-二氟苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。HPLC:98.84％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(br,2H),7.03–6.67(m,3H),6.50(s,1H),5.26(s,2H),4.50–4.27(m,2H),3.99–3.80(m,1H),3.25–3.03(m,2H),2.10(m 1H),1.91(m,2H),1.77–1.59(m,1H).13C NMR(101MHz,D2O)δ171.2,168.8,163.3(dd,JC-F＝245.9,16.7Hz),159.0,98.9(d,JC-F＝29.3Hz),97.46(t,JC-F＝26.3Hz),95.5,68.1,61.5,58.5,45.9,25.7,23.3.HRMS(ESI):Calcd forC15H17F2N2O3[M+H]+,311.1202；Found,311.1225
实施例20(S)-5-((3,5-二氯苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为3，5-二氯苯酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((3，5-二氯苯基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。HPLC:98.89％,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(br,1H),9.13(br,1H),7.23(m,1H),7.19(m,2H)6.48(s,1H),5.29(s,2H),4.50–4.30(m,2H),3.98–3.85(m,1H),3.24–3.11(m,2H),2.14–1.63(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.8,168.2,158.8,134.7,121.3,114.3,95.8,68.5,61.1,57.4,45.1,26.1,23.2.HRMS(ESI):Calcd forC15H17Cl2N2O4[M+H]+,342.0611；Found,343.0606.
实施例21(S)-5-((2-萘基)氧甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为2-萘酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((2-萘基)氧甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。HPLC:98.2％.[α]D 20+7.33(c＝0.10,MeOH)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(br,1H),8.82(br,1H),7.86(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(m,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(s,1H),5.33(s,2H),4.45(dd,J＝12.0,4.0z,1H),4.32(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.94(m,1H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H),2.11(m1H),2.03–1.79(m,1H),1.71(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.8,169.1,158.1(TFA),155.2,134.0,129.5,128.8,127.5,126.7,126.6,124.0,118.4,113.7(TFA),107.5,95.5,68.5,60.6,57.6,45.3,26.0,23.3.HRMS(ESI):Calcd for C19H20N2O3[M+H]+,325.1565；Found 325.1547.
实施例22(S)-5-((苯基硫基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑的制备
将苯酚替换为苯硫酚，将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得最终产物(S)-5-((苯基硫基)甲基)-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑。[α]25＝11.875(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.40％n；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(br,1H),8.77(br,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.11(s,1H),4.40(m,1H),4.36(s,2H),4.30–4.19(m,1H),3.88(m,1H),3.19(m,2H),2.16–2.01(m,1H),2.02–1.78(m,2H),1.78–1.57(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.9,170.6,134.3,129.1,128.7,126.6,93.9,68.3,57.6,45.3,27.6,26.0,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C15H19N2O2S[M+H]+,291.1162；Found,291.1170.
实施例23(S)-苯基-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑-5-羧酸苯酯的制备
23.1(S)-3-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)异恶唑-5-羧酸甲酯的制备
将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇，其余所需原料，试剂和制备方法同实施例1.2相同，后经快速柱层析得到目标化合物。
23.2(S)-3-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)异恶唑-5-羧酸的制备
取实施例23.1制备的化合物(S)-3-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)异恶唑-5-羧酸甲酯(1mmol)放进50mL圆底烧瓶中，加入溶剂10mL THF，加入NaOH(4mmol)，再向体系中加2滴水直到看见NaOH全部溶解以后，在室温下反应4h，反应结束后，用稀HCl将体系调至酸性，用乙酸乙酯萃取，有机层经干燥旋干，得到化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),6.54(s,1H),4.33(m,1H),4.16(m,2H),3.46(m,2H),1.98(m,2H),1.91(m,2H),1.48(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.5,160.7,158.2,155.2,100.7,80.8,60.6,55.9,41.9,30.3,28.5,27.0.
23.3(S)-苯基-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑-5-羧酸苯酯的的制备
在N2保护下，将23.2制备的化合物(S)-3-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)异恶唑-5-羧酸(100mg)，苯酚(29.8mg),DCC(98mg),DMAP(19.2mg)，投到100mL圆底烧瓶中，加入溶剂5mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，反应结束后，旋干有机相，经柱层析纯化，得到中间体，再将中间体溶于20ml HCl饱和的乙酸乙酯溶液中搅拌反应过夜，反应结束后，旋干溶剂，加入20mL无水乙醚超声30mins，有固体析出，过滤，所得固体用无水乙醚洗涤，烘干得最终化合物，最终化合物为盐酸盐形式。[α]25＝18.229(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:99.89％；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.47(t,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(s,1H),4.61(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.53–4.31(m,1H),4.07(m,1H),3.34(t,J＝8.0Hz,2H),2.36–2.14(m,1H),2.16–1.94(m,2H),1.93–1.70(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.1,159.8,154.6,149.4,129.8,126.7,121.5,101.7,69.3,57.5,45.4,26.1,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C15H16N2O4[M+H]+,289.1183；Found,289.1207.
实施例24(S)-N-苯基-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑-5-甲酰胺的制备
将苯酚替换为苯胺，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例23相同，得最终产物(S)-N-苯基-3-(吡咯烷-2-氧甲基)异恶唑-5-甲酰胺。[α]25＝10.208(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.60％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(br,1H),9.26(br,1H),8.90(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.17(t,J＝6.0Hz,1H),7.09(s,1H),4.54(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.47–4.32(m,1H),4.14–3.83(m,1H),3.24(t,J＝8.0Hz,2H),2.22–2.05(m,1H),2.05–1.85(m,2H),1.83–1.65(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.0,164.1,153.8,137.5,128.8,124.8,120.7,98.0,69.0,57.6,45.4,26.0,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C15H18N3O3[M+H]+,288.1343；Found,288.1353.
实施例25(S)-1-二氢吲哚基-(3-(吡咯烷-2-基甲基)-5-异恶唑基)乙酮的制备。
将苯酚替换为二氢吲哚，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例23相同，得最终产物(S)-1-二氢吲哚基-(3-(吡咯烷-2-基甲基)-5-异恶唑基)乙酮。[α]25＝11.429(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:99.50％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(br,2H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(s,1H),4.57–4.43(m,2H),4.36(t,J＝8.0Hz,2H),4.01–3.91(m,1H),3.22(m,4H),2.21–2.07(m,1H),2.04–1.84(m,2H),1.81–1.67(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.7,164.1,154.6,142.0,132.8,127.2,125.1,125.0,117.0,98.8,69.0,57.3,49.1,45.1,27.9,26.2,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C17H20N3O3[M+H]+,314.1499；Found,314.1522.
实施例26(S)-3-(吡咯烷-2-基甲基)5-苯基氨基甲酰氧甲基-异恶唑的制备
26.1(S)-甲基3-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)异恶唑-5-羧酸甲酯的制备
将N-Boc-D脯氨醇替换为N-Boc-L脯氨醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1.2相同，经快速柱层析得目标产物。
26.2(S)-(3-(吡咯烷-2-基甲基)异恶唑-5-基)甲醇的制备
在100mL圆底烧瓶中加入实施例26.1制备的化合物(S)-甲基3-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)异恶唑-5-羧酸甲酯(260mg,0.8mmol)和5mL无水THF,氮气保护冰水浴条件下搅拌，当体系降至0℃时，加入硼氢化锂(84mg,4mmol)，慢慢升至室温，氮气保护反应过夜。反应结束后，体系用10mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，粗产品经柱层析纯化得到最终化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.90(s,1H),4.74(s,1H),4.60(s,2H),4.29(m,1H),4.12(m,2H),3.36(m,2H),1.94(m,3H),1.86(m,1H),1.45(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.3,171.7,154.6,92.8,79.8,69.8,60.4,56.8,56.4,46.6,28.4,22.9.
26.3(S)-3-(吡咯烷-2-基甲基)5-苯基氨基甲酰氧甲基-异恶唑的制备
在N2保护下，将实施例26.2制备的化合物(S)-(3-(吡咯烷-2-基甲基)异恶唑-5-基)甲醇(100mg)和催化量的DMAP(5mg)溶在二氯甲烷中，加入0.05mL异氰酸苯酯，在室温下反应5h，反应结束后，旋干溶剂，经柱层析纯化，得到中间体。再将中间体溶于20ml HCl饱和的乙酸乙酯溶液中搅拌反应过夜，反应结束后，旋干溶剂，加入20mL无水乙醚超声30mins，有固体析出，过滤，所得固体用无水乙醚洗涤，烘干得最终化合物。[α]D 20＝11.67(C＝0.16g/100mL,CH3OH)；HPLC:98.59％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(br,1H),9.48(br,1H),8.98(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.38–7.21(m,2H),7.09–6.97(m,1H),6.40(s,1H),5.20(s,2H),4.45(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.33(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.94(s,mH),3.22(m,2H),2.25–2.03(m,1H),2.04–1.81(m,2H),1.82–1.63(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,168.8,158.3(TFA),152.5,138.6,128.8,122.8,118.30,115.2(TFA),95.2,68.5,57.5,56.5,45.2,26.0,23.3.；HRMS(ESI):Calcd for C16H20N3O4[M+H]+,318.1448；Found,318.1444.
实施例27(S)-3-(吡咯烷-2-基甲基)异恶唑-5-甲酸环己基酯的制备
将苯酚替换为环己醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例23相同，得最终产物(S)-3-(吡咯烷-2-基甲基)异恶唑-5-甲酸环己基酯。[α]D 20＝14.67(C＝0.10g/100mL,CH3OH)；HPLC:95.00％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(br,1H),9.16(br,1H),7.12(s,1H),4.96(m,1H),4.55–4.36(m,2H),3.93(m,1H),3.21(m,2H),2.12(m,1H),2.01–1.80(m,3H),1.78–1.63(m,4H),1.41(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.0,160.6,155.4,100.6,74.6,69.1,57.4,45.2,30.7,26.1,24.7,23.3,22.9.HRMS(ESI):Calcd for C15H23N2O4[M+H]+,295.1652；Found,295.1679.
实施例28(S)-3-(吡咯烷-2-甲基)异恶唑-5-甲酸金刚烷醇酯的制备
将苯酚替换为1-金刚烷醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例22相同，得最终产物(S)-3-(吡咯烷-2-甲基)异恶唑-5-甲酸金刚烷酯.[α]D 20＝14.67(C＝0.10g/100mL,CH3OH)；HPLC:98.66％.1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.80(s,1H),4.63(m,1H),4.46(m,1H),4.10(m,1H),3.41(t,J＝8.0Hz,2H),2.20(m,12H),1.93(m,1H),1.74(s,6H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ172.5,163.2,157.2,101.3,86.7,69.9,60.0,47.2,42.3,36.9,32.4,27.3,24.8.HRMS(ESI):Calcd for C19H27N2O4[M+H]+,347.1965；Found,347.1984.
实施例29(3R，5R，7R)-1-金刚烷基-3-((S)-吡咯烷-2-甲基)异恶唑-5-甲酰胺的制备
将苯酚替换为1-金刚烷胺，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例23相同，得最终产物(3R，5R，7R)-1-金刚烷基-3-((S)-吡咯烷-2-甲基)异恶唑-5-甲酰胺[α]D 20＝8.00(C＝0.10g/100mL,CH3OH)；HPLC:99.55％.1H NMR(400MHz,D2O)δ6.61(s,1H),4.56(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.38(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.06(m,1H),3.35(t,J＝6.0Hz,2H),2.31–2.16(m,1H),2.13–1.96(m,11H),1.87(m,1H),1.64(s,6H).13C NMR(101MHz,D2O)δ171.2,164.4,156.6,97.6,68.4,58.5,53.7,45.9,40.4,35.6,29.1,25.7,23.3.HRMS(ESI):Calcdfor C19H28N3O3[M+H]+,346.2125；Found,346.2148.
实施例30 5-(苯基氧甲基)-3-(吡咯烷-3-甲氧基)异恶唑的制备
将N-Boc-D-脯氨醇替换为3-(羟甲基)吡咯烷-1-叔丁氧羰基，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得产物5-(苯基氧甲基)-3-(吡咯烷-3-甲氧基)异恶唑。HPLC:99.82％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(br,2H),7.31(t,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝6.0Hz,1H),6.41(s,1H),5.17(s,2H),4.29–4.13(m,2H),3.33–3.26(m,1H),3.25–3.17(m,1H),3.18–3.07(m,1H),3.06–2.90(m,1H),2.84–2.65(m,1H),2.19–1.95(m,1H),1.84–1.62(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.2,169.0,157.4,129.6,121.4,114.7,95.3,70.3,60.4,46.5,44.1,36.6,26.5.；HRMS(ESI):Calcd for C15H19N2O3[M+H]+,275.1390；Found,275.1396.
实施例31 5-(苯基氧甲基)-3-(哌啶-2-基甲氧基)异恶唑的制备
将N-Boc-D-脯氨醇替换为2-(羟甲基)哌啶-1-叔丁氧羰基，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得产物5-(苯基氧甲基)-3-(哌啶-2-基甲氧基)异恶唑。HPLC:96.23％1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(br,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1)6.43(s,1H),5.20(s,2H),4.42–4.27(m,2H),3.49(m,1H),3.24(d,J＝12.0Hz,1H),2.90(m,1H),1.90–1.42(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.8,169.3,157.4,129.6,121.4,114.7,95.4,69.5,60.4,54.3,43.7,24.3,21.6,21.1.
实施例32 5-(苯基氧甲基)-3-(哌啶-3甲氧基)异恶唑的制备
将N-Boc-D-脯氨醇替换为3-(羟甲基)哌啶-1-叔丁氧羰基，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得产物5-(苯基氧甲基)-3-(哌啶-3甲氧基)异恶唑。HPLC:99.50％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(br,1H),8.41(br,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(s,1H),5.17(s,2H),4.19–4.12(m,1H),4.12–4.05(m,1H),3.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.25(d,J＝12.0Hz,1H),2.86–2.69(m,2H),2.22(m,1H),1.80(m,2H),1.62(m,1H),1.32(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.2,169.1,157.4,129.6,121.4,114.7,95.3,71.1,60.5,45.1,43.4,33.0,24.3,21.2.；HRMS(ESI):Calcd for C16H21N2O3[M+H]+,289.1547；Found,289.1561.
实施例33 5-(苯基氧甲基)-3-(哌啶-4-甲氧基)异恶唑的制备
将N-Boc-D-脯氨醇替换为4-(羟甲基)哌啶-1-叔丁氧羰基，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得产物5-(苯基氧甲基)-3-(哌啶-4-甲氧基)异恶唑HPLC:97.44％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.27(s,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(s,1H),5.16(s,2H),4.09(d,J＝4.0Hz,2H),3.28(m,1H),2.90(t,J＝12.0Hz,2H),2.09(m,1H),1.87(d,J＝12.0Hz,2H),1.58-1.33(m,2H),1.24(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.3,169.0,162.3(TFA)157.4,129.6,121.4,114.7,111.9(TFA),95.3,73.0,60.5,42.7,32.8,24.9.；HRMS(ESI):Calcd forC16H21N2O3[M+H]+,289.1547；Found,289.1567.
实施例34(S)-3-(2-(1-甲基吡咯烷)甲氧基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑的制备
34.1(S)-5-(苯基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)异恶唑的制备
将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-L-脯氨醇,其余所需原料，试剂以及制备方法同实施例1相同，经乙醚打浆得目标化合物。
34.2(S)-3-(2-(1-甲基吡咯烷)甲氧基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑的制备
在50mL圆底烧瓶里加入甲醛(0.5mL)和三氟乙醇(2mL)加热至40℃,5min后再加入实施例34.1制备的化合物(S)-5-(苯基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)异恶唑(0.5mmol)，再加热5min后加入NaBH4(0.6mmol)，继续加热2h，反应结束，直接旋干，用乙酸乙酯溶解，用水洗，有机层经干燥，经柱层析纯化，得到最终化合物(S)-3-(2-(1-甲基吡咯烷)甲氧基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑。[α]25＝-43.750(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.78％,；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(br,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.45(s,1H),5.20(s,2H),4.53(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.44(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.83(m,1H),3.58(m,1H),3.19–3.06(m,1H),2.92(s,3H),2.31–2.17(m,1H),2.14–2.00(m,1H),1.96–1.77(m,2H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.7,169.4,157.4,129.6,121.5,114.7,95.3,67.6,66.4,60.5,56.5,40.6,26.1,22.0.；HRMS(ESI):Calcdfor C16H21N2O3[M+H]+,289.1547；Found,289.1566.
实施例35(R)-3-(2-(1-甲基吡咯烷)甲氧基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑的制备
将实施例34.1的化合物替换为实施例1的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例34相同，得产物(R)-3-(2-(1-甲基吡咯烷)甲氧基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑。[α]25＝-20.313(C＝10-3g/mL,CH3OH)；HPLC:98.58％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.38(s,1H),5.16(s,2H),4.15(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.04(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),2.99–2.87(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.32(s,3H),2.18(q,J＝10.0Hz,1H),2.00–1.84(m,1H),1.74–1.62(m,2H),1.62–1.49(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.5,168.8,157.4,129.6,121.4,114.7,95.3,72.2,63.2,60.5,56.9,41.1,28.0,22.5.；HRMS(ESI):Calcd for C16H21N2O3[M+H]+,289.1547；Found,289.1556.
实施例36(S)-5-((3-氟苯基)氧甲基)-3-(1-甲基-2甲氧基吡咯烷)异恶唑的制备
将实施例34.1的化合物替换为实施例3的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例33相同，得最终产物(S)-5-((3-氟苯基)氧甲基)-3-(1-甲基-2甲氧基吡咯烷)异恶唑。HPLC:97.33％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.15(m,1H),6.72(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),5.98(s,1H),5.01(s,2H),4.22(m,2H),3.10(t,J＝10.0Hz,1H),2.66–2.52(m,1H),2.42(s,3H),2.26(m,1H),2.03–1.63(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.0,168.0,163.6(d,JC-F＝247.5Hz),159.0(d,JC-F＝11.0Hz),130.5(d,JC-F＝9.1Hz),110.4(d,JC-F＝3.0Hz),108.8(d,JC-F＝21.1Hz),102.82(d,JC-F＝25.3Hz),95.3,71.7,64.0,61.8,57.7,41.4,28.3,22.8.HRMS(ESI):Calcd for C16H20FN2O3[M+H]+,307.1452；Found,307.1467.
实施例37(S)-5-((3-氯苯基)氧甲基)-3-(1-甲基-2甲氧基吡咯烷)异恶唑的制备
将实施例34.1的化合物替换为实施例6的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例34相同，得最终产物(S)-5-((3-氯苯基)氧甲基)-3-(1-甲基-2甲氧基吡咯烷)异恶唑.HPLC:97.48％1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(m,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(s,1H),5.00(s,2H),4.32–4.12(m,2H),3.09(t,J＝8.0Hz,1H),2.59(m,1H),2.41(s,3H),2.26(m,1H),1.99–1.89(m,1H),1.76(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.8,167.8,158.0,134.7,130.2,121.9,115.3,112.9,95.1,71.5,63.8,61.5,59.2,41.2,27.8,22.7.HRMS(ESI):Calcd for C16H20ClN2O3[M+H]+,323.1157；Found,323.1150.
实施例38(S)-5-((4-氯-3-氟苯基)氧甲基)-3-(1-甲基-2甲氧基吡咯烷)异恶唑的制备
将实施例34.1的化合物替换为实施例17的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例34相同，得最终产物(S)-5-((4-氯-3-氟苯基)氧甲基)-3-(1-甲基-2甲氧基吡咯烷)异恶唑。HPLC:93.43％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10–7.02(m,1H),7.01–6.93(m,1H),6.79(m,1H),5.96(s,1H),4.99(s,2H),4.45–3.96(m,2H),4.33–4.06(m,2H),3.09(m,1H),2.70–2.44(m,1H),2.42(s,3H),2.36–2.16(m,2H),2.04–1.87(m,1H),1.84–1.58(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.9,167.8,153.9(d,JC-F＝8.0Hz),153.5(d,JC-F＝244.4Hz),121.4(d,JC-F＝20.0Hz),117.0(d,JC-F＝3.0Hz),116.8,114.5(d,JC-F＝7.1Hz),95.4,71.7,64.0,62.3,57.6,41.3,28.0,22.8.,HRMS(ESI):Calcd for C16H19ClFN2O3[M+H]+,340.1063；Found,341.1079.
实施例39(S)-5-((3-氯-4-氟苯基)氧甲基)-3-(1-甲基-2甲氧基吡咯烷)异恶唑的制备
将实施例34.1的化合物替换为实施例18的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例34相同，得最终产物(S)-5-((3-氯-4-氟苯基)氧甲基)-3-(1-甲基-2甲氧基吡咯烷)异恶唑。HPLC:96.27％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(t,J＝8.0,Hz,1H),6.76(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.73–6.64(m,1H),5.97(s,1H),4.99(s,2H),4.22(m,2H),3.09(m,1H),2.59(m,1H),2.42(s,3H),2.26(m,1H),2.08–1.91(m,1H),1.90–1.61(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.9,167.5,158.4(d,JC-F＝250.5Hz),157.3(d,JC-F＝9.1Hz),130.8(d,JC-F＝1.0Hz),113.6(d,JC-F＝18.2Hz),111.3(d,JC-F＝3.0Hz),104.1(d,JC-F＝25.2Hz),95.5,71.7,63.9,62.0,57.6,41.4,28.0,22.8.HRMS(ESI):Calcd for C16H19ClFN2O3[M+H]+,341.1063；Found,341.1056.
实施例40 3-(1-甲基-3-甲氧基吡咯烷)-5-(苯氧基甲基)异恶唑的制备
将实施例34.1的化合物替换为实施例30的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例34相同，得最终产物3-(1-甲基-3-甲氧基吡咯烷)-5-(苯氧基甲基)异恶唑HPLC:98.22％,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.19(m,2H),7.07–6.86(m,3H),5.95(s,1H),5.03(s,2H),4.28–4.02(m,2H),2.80–2.63(m,2H),2.63–2.50(m,2H),2.39(m,1H),2.36(s,3H),2.17–1.97(m,3H),1.59(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.8,168.8,157.7,129.6,121.9,114.8,94.8,72.8,61.6,59.2,55.9,42.1,37.3,27.8.HRMS(ESI):Calcd forC16H21N2O3[M+H]+,289.1536；Found,289.1547.。
实施例41 3-(1-甲基-3-甲氧基哌啶)-5-(苯氧基甲基)异恶唑的制备
将实施例34.1的化合物替换为实施例32的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例34相同，得最终产物3-(1-甲基-3-甲氧基哌啶)-5-(苯氧基甲基)异恶唑。HPLC:99.64％99.52％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(t,J＝7.1Hz,2H),7.20–6.90(m,3H),6.37(s,1H),5.15(s,2H),4.23–3.77(m,2H),2.72(d,J＝9.9Hz,1H),2.59(d,J＝10.8Hz,1H),2.14(s,3H),2.00(tt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.89(t,J＝10.9Hz,1H),1.77(t,J＝10.2Hz,1H),1.63(ddd,J＝20.0,7.8,3.8Hz,1H),1.54–1.41(m,1H),1.37–1.16(m,1H),1.12–0.98(m,1H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.43,168.81,157.42,129.56,121.39,114.70,95.29,72.41,60.51,58.12,55.58,46.36,35.38,25.78,24.00.；HRMS(ESI):Calcdfor C17H23N2O3[M+H]+,303.1703；Found,303.1704.
实施例42 3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑的制备
将实施例1的化合物替换为实施例33的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例34相同，得最终产物3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑，HPLC:98.55％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(br,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.01–6.92(m,1H),6.40(s,1H),5.17(s,2H),4.08(m,2H),3.39(m,2H),3.09–2.84(m,2H),2.69(s,3H),2.03(m,1H),1.98–1.77(m,2H),1.70–1.48(m,2H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.5,168.8,157.4,129.6,121.4,114.7,95.3,74.0,60.5,54.7,46.1,34.5,28.1.；HRMS(ESI):Calcd for C17H23N2O3[M+H]+,303.1703；Found,303.1703.
实施例432-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-氨基乙醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得产物2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:95.30％.1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H)6.30(s,1H),5.23(s,2H),4.53–4.46(m,2H),3.51–3.42(m,2H).13C NMR(101MHz,D2O)δ166.9,165.8,159.1,129.5,121.9,115.9,93.7,67.2,61.9,41,1.HRMS(ESI):Calcd for C12H14N2O3[M+H]+,235.1041；Found,235.1057.
实施例44N-甲基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-N-甲基-氨基乙醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得产物N-甲基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:99.60％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(br,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.43(s,1H),5.19(s,2H),4.52–4.36(m,2H),3.31–3.25(m,2H),2.59(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.7,169.2,157.4,129.6,121.4,114.7,95.4,65.4,60.4,46.9,32.7.HRMS(ESI):Calcd for C13H17N2O3[M+H]+,249.1234；Found,249.1250.
实施例45N-乙基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-N-乙基-氨基乙醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得产物N-乙基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:97.52％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(br,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.43(s,1H),5.19(s,2H),4.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.13-2.89(m,2H),2.52(m,1H),1.21(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,169.2,157.4,129.6,121.4,114.7,95.4,65.5,60.5,45.1,42.3,10.8.；HRMS(ESI):Calcd forC14H19N2O3[M+H]+,263.1390；Found,263.1392.
实施例46N-环戊基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将实施例43制备的化合物2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺(1mmol)，环戊酮(2mmol)溶于20ml无水甲醇中，再向反应体系加入5倍当量的氰基硼氢化钠以及催化当量的冰醋酸，氮气保护下室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，经快速柱层析得最终化合物N-环戊基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:96.68％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(br,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.44(s,1H),5.20(s,2H),4.50(t,J＝4.0Hz,2H),3.50(m,1H),1.96(m,2H),1.80–1.44(m,8H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.8,169.2,157.4,129.6,121.4,114.7,95.5,65.5,60.4,58.6,44.6,28.9,23.6.HRMS(ESI):Calcd for C17H22N2O3[M+H]+,303.103；Found,303.1707.
实施例47N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将环戊酮替换为环己酮，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例46相同，得产物N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:96.52％1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(br,2H),7.41–7.23(m,2H),7.10–6.89(m,3H),6.39(s,1H),5.17(s,2H),4.28(t,J＝6.1Hz,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.16–2.07(m,2H),2.03(m,2H),1.76(m,2H),1.60(m,1H),1.25(m,4H),1.16–1.05(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.8,169.2,157.4,129.6,121.4,114.7,95.4,65.5,60.4,58.6,44.6,28.9,23.6.HRMS(ESI):Calcd forC18H25N2O3[M+H]+,317.1817；Found,317.1820.
实施例48N，N-二甲基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将实施例34.1的化合物替换为实施例44的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例34相同，得产物N，N-二甲基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:97.52％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(br,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.44(s,1H),5.19(s,2H),4.70–4.35(m,2H),3.64–3.46(m,2H),2.81(s,6H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.6,169.3,157.4,129.6,121.4,114.7,95.4,64.4,60.4,54.9,42.6.；
HRMS(ESI):Calcd for C15H21N2O3[M+H]+,277.1547；Found,277.1561.
实施例49N甲基-N乙基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将实施例1的化合物替换为实施例45的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例34相同，得产物N甲基-N乙基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:98.59％(220nm),99.78％；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.31(t,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝4.0Hz,,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.20(s,1H),5.13(s,2H),4.50(t,J＝4.0Hz,2H),3.70–3.56(m,1H),3.53–3.41(m,1H),3.36–3.24(m,1H),3.23–3.10(m,1H),2.85(s,3H),1.25(t,J＝8.0Hz,3H).；13C NMR(100MHz,D2O)δ171.0,169.7,157.0,129.9,122.4,115.2,95.3,63.7,61.2,53.7,51.8,39.4,8.4.；HRMS(ESI):Calcd for C14H19N2O3[M+H]+,262.1390；Found,263.1393.
实施例50N甲基-N-环丙甲基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将实施例43的化合物替换为实施例44的化合物，将环戊酮替换为环丙甲醛，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例46相同，得产物N甲基-N-环丙甲基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC 97.8％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.18(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.99(s,1H),5.03(s,2H),4.35(t,J＝6.0Hz,2H),2.86(t,J＝4.0Hz,2H),2.39(s,3H),2.34(d,J＝4.0Hz,2H),0.88(m,1H),0.59–0.47(m,2H),0.11(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.0,168.9,157.9,129.8,122.0,115.0,95.4,67.8,63.1,61.8,55.9,42.9,8.8,4.1.HRMS(ESI):Calcd for C17H22N2O3[M+H]+,303.1703；Found 303.1701.
实施例51N甲基-N-环丁基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将实施例43的化合物替换为实施例44的化合物，将环戊酮替换为环丁酮，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例46相同，得产物N甲基-N-环丁基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:97.33％1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(br,1H),7.36–7.28(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H)6.45(s,1H),5.19(s,2H),4.56(m,2H),3.81–3.68(m,1H),2.67(s,3H),2.38–2.24(m,2H),2.17(m,2H),1.68(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ205.3,170.6,169.3,157.4,129.6,121.5,114.7,95.4,60.5,58.7,50.8,36.6,12.6.HRMS(ESI):Calcd for C17H23N2O3[M+H]+,303.1703；Found,303.1711.
实施例52N甲基-N-环戊基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将实施例43的化合物替换为实施例44的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例46相同，得产物N甲基-N-环戊基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:97.33％(254nm)1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(br,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H)6.46(s,1H),5.20(s,2H),4.70–4.50(m,2H),3.61(m,2H),3.47(m,1H),2.78(s,3H),1.99(m,2H),1.76(m,4H),1.54(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.6,169.3,157.4,129.6,121.4,114.7,95.4,66.4,64.3,60.5,52.6,38.3,27.5,23.5.HRMS(ESI):Calcd for C18H25N2O3[M+H]+,317.1860；Found,317.1856.
实施例53N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将实施例43的化合物替换为实施例44的化合物，将环戊酮替换为环己酮，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例46相同，得产物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺.HPLC 99.2％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.97(s,1H),5.03(s,2H),4.30(t,J＝4.0Hz,2H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.44–2.37(m,1H),2.35(s,3H),1.84–1.75(m,4H),1.62(d,J＝12.0Hz,1H),1.28–1.02(m,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.9,168.6,157.7,129.6,121.8,114.8,95.2,68.4,63.1,61.6,51.8,38.7,28.6,26.3,26.0.HRMS(ESI):Calcd forC19H26N2O3[M+H]+,331.2016；Found 331.2028.
实施例54 4-(2-((5-(苯基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙基)吗啉的制备
将实施例43制备的化合物2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺(1mmol)，1,5-二氯戊烷(1.5mmol)溶于20ml DMF中，再向反应体系中分别加入无水碳酸钾(3mmol)和碘化钾(2.1mmol)，氮气保护下，升温至80℃反应过夜。反应结束后，向体系加入50ml水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经快速柱层析得到最终化合物4-(2-((5-(苯基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙基)吗啉。HPLC:98.2％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),5.98(s,1H),5.03(s,2H),4.37(t,J＝4.0Hz,2H),3.75–3.65(m,4H),2.77(t,J＝4.0Hz,2H),2.57–2.46(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.7,168.8,157.7,129.6,121.9,114.8,95.0,67.1,66.8,61.6,57.3,53.9.HRMS(ESI):Calcd for C16H20N2O4[M+H]+,305.1496；Found305.1518.
实施例55N甲基-N-环己基-2-((5-(3-氟苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将苯酚替换为3-氟苯酚，将环戊酮替换为环己酮，，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例46相同，得产物N甲基-N-环己基-2-((5-(3-氟苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:95.7％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.20(m,1H),6.71(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),6.66(m,1H),,5.97(s,1H),5.01(s,2H),4.30(t,J＝6.0Hz,2H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.43–2.37(m,1H),2.36(s,3H),1.81(dd,J＝18.7,14.4Hz,5H),1.62(d,J＝12.0Hz,1H),1.21(m,4H),1.13–1.00(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.8,167.9,163.6(d,JC-F＝247.5Hz),159.0(d,JC-F＝11.1Hz),130.4(d,JC-F＝10.1Hz),110.4(d,JC-F＝3.0Hz),108.7(d,JC-F＝21.2Hz),102.8(d,JC-F＝25.3Hz),95.3,68.5,63.1,61.8,51.8,38.7,28.6,26.3,25.9.HRMS(ESI):Calcd for C19H26FN2O3[M+H]+,349.1922；Found,349.1934.
实施例56N甲基-N-环丙甲基-2-((5-(3-氯苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将苯酚替换为3-氯苯酚，将环戊酮替换为环丙甲醛，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例46相同，得产物N甲基-N-环丙甲基-2-((5-(3-氯苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺HPLC:98.9％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,,2H),6.82(m,1H),5.97(s,1H),5.00(s,2H),4.34(t,J＝6.0Hz,2H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.33(d,J＝8.0Hz,2H),0.93–0.80(m,1H),0.50(m,2H),0.10(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.8,167.9,158.4,135.0,130.4,122.08(s),115.4,113.1,95.4,67.7,62.9,61.7,55.7,42.7,8.6,3.9.HRMS(ESI):Calcd for C17H22ClN2O3[M+H]+,337.1327；Found,337.1313.
实施例57N甲基-N-环己基-2-((5-(3-氯苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将苯酚替换为3-氯苯酚，将环戊酮替换为环己酮，，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例46相同，得产物N甲基-N-环己基-2-((5-(3-氯苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。
HPLC:95.1％.1H NMR(400MHz,D2O)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(s,1H),5.11(s,2H),4.50(m,2H),3.49(m,2H),3.25(t,J＝12.0Hz,1H),2.80(s,3H),1.92(d,J＝12.0Hz,2H),1.81(d,J＝16.0Hz,2H),1.59(d,J＝12.0Hz,1H),1.42(m,2H),1.24(m,2H),1.07(m,1H).13C NMR(101MHz,D2O)δ170.9,169.1,157.9,134.4,130.8,122.1,115.4,113.4,95.5,65.3,64.2,61.3,51.3,36.8,26.1,24.5,24.4.HRMS(ESI):Calcd for C19H26ClN2O3[M+H]+,365.1626；Found,365.1627.
实施例58N甲基-N-环丙甲基-2-((5-(3-氟苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺的制备
将苯酚替换为3-氟苯酚，将环戊酮替换为环丙甲醛，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例46相同，得产物N甲基-N-环丙甲基-2-((5-(3-氟苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺。HPLC:98.0％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(m,1H),6.72(dd,J＝8.0,4.0Hz,3H),6.66(m,1H),5.98(s,1H),5.01(s,2H),4.35(t,J＝6.0Hz,2H),2.85(t,J＝6.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.33(d,J＝6.0Hz,2H),0.89(m,1H),0.51(m,2H),0.10(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.8,168.0,163.5(d,JC-F＝247.5Hz),159.0(d,JC-F＝11.1Hz),130.4(d,JC-F＝10.1Hz),110.4(d,JC-F＝3.0Hz),108.7(d,JC-F＝21.2Hz),102.8(d,JC-F＝25.3Hz),95.4,67.7,62.9,61.8,55.7,42.7,8.6,3.9.HRMS(ESI):Calcd for C17H22FN2O3[M+H]+,321.1609；Found,321.1614.
实施例593-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)丙胺的制备
将N-Boc-D-脯氨醇替换为N-Boc-氨基丙醇，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例1相同，得产物3-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)丙胺。HPLC:95.3％.1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.30(s,1H),5.23(s,2H),4.53–4.46(m,2H),3.51–3.42(m,2H).13C NMR(101MHz,D2O)δ166.9,165.8,159.1,129.5,121.9,115.9,93.7,67.2,61.9,41.1；HRMS(ESI):Calcd for C12H14N2O3[M+H]+,235.1041；Found 235.1057.
实施例60N,N-二甲基-3-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)丙胺的制备
将实施例34.1的化合物替换为实施例59的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例33相同，得产物N,N-二甲基-3-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)丙胺
HPLC:98.37％1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H)5.95(s,1H),5.03(s,2H),4.28(t,J＝8.0Hz,2H),2.52–2.35(m,2H),2.25(s,6H),2.00–1.89(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.0,168.8,157.8,129.8,122.0,114.9,95.0,68.4,61.7,56.2,45.5,27.3.HRMS(ESI):Calcd for C15H21N2O3[M+H]+,277.1547；Found 277.1551.
实施例61 5-(苯氧基甲基)-3-(吡咯烷-1-基)异恶唑的制备
61.1 3-溴-4,5-二氢-5-叔丁氧甲酰基-异恶唑的制备
将二溴化合物
(10mmol)溶于5ml DMF中，在-10℃条件下，向反应体系滴加5ml丙烯酸叔丁酯，滴加完毕后，向反应体系中缓慢滴加8ml KHCO3饱和水溶液。滴加完毕后，升至室温反应4小时。反应结束后，向反应体系中加入20ml 1N HCl溶液，MTBE萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，经快速柱层析得到最终化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.97(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),3.46(d,J＝4.0Hz 1H),3.44(m,1H),1.50(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.8,136.5,83.3,79.0,44.7,28.0.
61.2 3-(吡咯烷-1-基)异恶唑-5-羧酸叔丁酯的制备
将实施例61.1制备的化合物3-溴-4,5-二氢-5-叔丁氧甲酰基-异恶唑(1mmol)，四氢吡咯(2mmol)溶于16ml叔丁醇中，升温至回流，再向反应体系中加入3mmol的无水碳酸钠，氮气保护下回流反应18小时，反应结束后，向体系加入20ml水，MTBE萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，经快速柱层析得到中间体，再将中间体，3.5倍当量的咪唑溶于5ml甲苯中，升温至回流后加入1.5倍当量的碘单质，氮气保护下回流反应4.5小时，反应结束后，冷却至室温，加入30ml乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，经快速柱层析得到最终化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),3.34(t,J＝6..0Hz,4H),1.98(dd,J＝8.0,5.1Hz,2H),1.58(s,9H).
61.3 5-(碘甲基)-3-(吡咯烷-1-基)异恶唑的制备
在100mL圆底烧瓶中加入61.2制备的化合物3-(吡咯烷-1-基)异恶唑-5-羧酸叔丁酯(1mmol)和10mL无水THF,氮气保护冰水浴条件下搅拌，当体系降至0℃时，加入硼氢化锂(4mmol)，慢慢升至室温，氮气保护反应过夜。反应结束后，体系用10mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，得粗产品直接投入下一步。
在50mL圆底烧瓶中加入所得粗产品(1mmol),咪唑(3mmol),三苯基膦(1.5mmol)和15mL二氯甲烷。氮气保护冰水浴条件下搅拌，当反应体系降至0℃时，加入碘单质(1.5mmol)，撤去冰浴，升至室温，反应过夜。反应结束后，过滤，母液旋干，粗产品经快速柱层析得到最终化合物.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.82(s,1H),4.26(s,2H),3.30(t,J＝6.0Hz,4H),2.00–1.92(m,2H).
61.4 5-(苯氧基甲基)-3-(吡咯烷-1-基)异恶唑的制备
在100mL圆底烧瓶中加入化合物61.3制备的化合物5-(碘甲基)-3-(吡咯烷-1-基)异恶唑(1mmol),苯酚(1.4mmol),20mL DMF,接着向体系加入碳酸钾(4mmol),氮气保护下室温搅拌反应过夜。反应结束后，向体系中加入20mL饱和氯化铵溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，依次用水和饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，粗产品经快速柱层析得最终化合物5-(苯氧基甲基)-3-(吡咯烷-1-基)异恶唑。HPLC:96.69％1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(m,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(m,2H),5.85(s,1H),5.03(s,2H),3.32(m,4H),1.99–1.94(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.2,164.4,157.9,129.6,121.7,114.8,94.1,61.8,47.9,25.5.
实施例62 5-(苯氧基甲基)-3-(哌啶-1-基)异恶唑的制备
将四氢吡咯替换为哌啶，其余其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例61相同，得产物5-(苯氧基甲基)-3-(哌啶-1-基)异恶唑。HPLC:97.14％1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,2H),7.00(t,J＝6.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H)5.97(s,1H),5.03(s,2H),3.24(m,4H),1.67–1.60(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6,167.3,129.6,121.7,114.8,94.3,61.8,48.3,25.0,24.1.HRMS(ESI):Calcd for C15H18N2O2[M+H]+,259.1441；Found259.1434.
实施例63 3-(4-甲基哌-1-基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑的制备
将四氢吡咯替换为4-甲基哌啶，其余其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例61相同，得产物3-(4-甲基哌-1-基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑。HPLC:95.71％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),5.97(s,1H),5.02(s,2H),3.65(m,2H),2.84(m,2H),1.67(d,J＝12.0Hz,2H),1.52(m,1H),1.27(m,2H),0.96(d,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6,167.2,157.9,129.6,121.7,114.7,94.4,61.8,47.7,33.3,30.6,21.9.HRMS(ESI):Calcd for C16H21N2O2[M+H]+,273.1621；Found 273.1598.
实施例64 4-(5-(苯基氧甲基)异恶唑-3-基)吗啉的制备
将四氢吡咯替换为吗啉，其余其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例61相同，得产物4-(5-(苯基氧甲基)异恶唑-3-基)吗啉。HPLC:96.44％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,2H),7.00(t,J＝6.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),5.98(s,1H),5.05(s,2H),3.82–3.76(m,4H),3.29–3.22(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.2,167.2,157.8,129.7,121.8,114.8,93.9,66.2,61.7,47.5.HRMS(ESI):Calcd for C14H16N2O3[M+H]+,261.1234；Found 261.1239.
实施例65 5-(苯氧基甲基)-3-(哌嗪-1-基)异恶唑的制备
65.1N-Boc-4-(5-(苯基氧甲基)异恶唑-3-基)哌嗪的制备
将四氢吡咯替换为N-Boc哌嗪，其余其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例61相同，得65.1。
65.2 5-(苯氧基甲基)-3-(哌嗪-1-基)异恶唑的制备
在50mL反应瓶中加入65.1制备的化合物N-Boc-4-(5-(苯基氧甲基)异恶唑-3-基)哌嗪(190mg,0.42mmol),10mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，氮气保护室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，加入20mL无水乙醚超声30mins，有固体析出，过滤，所得固体用无水乙醚洗涤，烘干得5-(苯氧基甲基)-3-(哌嗪-1-基)异恶唑。HPLC:97.0％.1H NMR(400MHz,D2O)δ7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.23(s,1H),5.09(s,2H),3.55–3.30(m,4H),3.35–3.07(m,4H),1.46(s,1H).13C NMR(101MHz,D2O)δ168.7,166.5,129.9,122.4,115.2,100.0,95.4,61.2,43.8,42.3.HRMS(ESI):Calcd forC14H17N3O2[M+H]+,260.1394；Found 260.1416.
实施例66 3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑的制备
将实施例34.1的化合物替换为实施例65的化合物，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例34相同，得最终产物3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(苯氧基甲基)异恶唑.HPLC:96.3％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.98(s,1H),5.03(s,2H),3.38–3.19(m,4H),2.56–2.45(m,4H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.1,167.2,158.0,129.8,121.9,114.9,94.4,61.9,54.4,47.3,46.5.HRMS(ESI):Calcd for C15H19N3O2[M+H]+,274.1550；Found 274.1574.
实施例67 5-((3-氟苯基)氧甲基)-3-(哌嗪-1-基)异恶唑
将苯酚替换为3-氟苯酚，其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例65相同，得产物5-((3-氟苯基)氧甲基)-3-(哌嗪-1-基)异恶唑HPLC:93.53％(220nm),96.59％(254nm)1H NMR(400MHz,D2O)δ7.29(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),6.90–6.64(m,3H),6.30(s,1H),5.06(s,2H),3.54(m,4H),3.37(m,4H),0.86(s,1H).13C NMR(101MHz,D2O)δ168.1,166.3,163.2(d,JC-F＝244.4Hz),158.5(d,JC-F＝11.1Hz),130.81(d,JC-F＝10.1Hz),110.7(d,JC-F＝3.0Hz),108.8(d,JC-F＝11.1Hz),102.7(d,JC-F＝30.3Hz),95.5,61.2,43.8,42.4.HRMS(ESI):Calcd for C14H17FN3O2[M+H]+,278.1299；Found,278.1291.
实施例68 5-((3-氯苯基)氧甲基)-3-(哌嗪-1-基)异恶唑
将苯酚替换为3-氯苯酚，、其余所需原料，试剂以及制备方法与实施例65相同，得产物5-((3-氯苯基)氧甲基)-3-(哌嗪-1-基)异恶唑。HPLC:98.9％.1H NMR(400MHz,D2O)δ7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(s,1H),5.20(s,2H),3.58(m,4H),3.39(m,4H).13C NMR(101MHz,D2O)δ168.3,166.0,157.7,134.5,130.8,122.3,115.5,113.7,95.5,61.4,43.8,42.4.HRMS(ESI):Calcd for C14H17ClN3O2[M+H]+,294.1004；Found,294.1032.
应用实施例1
本发明提供结构通式(I)类化合物对σ受体体外亲和力测试
1.1仪器与试剂
材料：本专利所述部分化合物。
膜来源：大鼠脑组织匀浆(σ1),PC12细胞(σ2)
缓冲溶液：50mM Tris-HCl(pH＝8.0)
1.2实验方法
将要测试的化合物按照其溶解性选择σ1缓冲溶液或者DMSO配成1mg/mL的溶液待用，阳性参照化合物也按同样方法准备好。通过用σ1缓冲溶液连续稀释得到0.05nM,0.5nM,1.5nM,5nM,15nM,50nM,150nM,500nM,1.5μM,5μM,50μM等11个稀释液(浓度为测定浓度的5倍)。同样放射性配体用缓冲溶液稀释至5倍的测定浓度。一般，放射性配体的测定浓度为特定的放射性配体在靶点的KD值一半到KD值之间。放射性配体等分被分配到96孔板的孔中，孔中含有100μL的缓冲溶液，然后加入等分的待测试的化合物和阳性参照化合物的稀释溶液。
最后，在10厘米板上从大鼠脑匀浆准备σ1受体，从PC12细胞中准备σ2受体(通过PBS液漂洗细胞单层，冷藏后重悬浮和裂解，低渗的50nM的Tris-HCl,pH＝7.4,20000g离心，倾析上清液，并在-80℃储存，通常，一个10厘米的板可以提供足够的空间给24个孔)分散在3mL冷却的50mM Tris-HCl,pH＝8.0，并通过一个26号针头多次传代50μL到每个孔里。
250μL的反应，在37℃下避光反应2.5h(σ1受体)，在室温下避光反应2h(σ2受体)，然后通过快速过滤，用冷的10mM Tris-HCl洗涤，以减少非特异性结合。滤波器被放置在6mL闪烁管中，并使其干燥过夜。第二天，加入4mL EcoScint scintillation cocktail到每个管里，标记加盖，并通过液体闪烁计数。对于高通量测试，结合放射性配体用0.3％聚乙烯亚胺处理，过滤，滤波垫干燥，然后闪烁剂被溶化在过滤器里，保留在滤波器的放射性配体通过闪烁计数器计数。
本发明提供系列化合物对σ受体体外亲和力活性测试数据，如下表所示：
表1结构式(II)所示异恶唑类化合物体外活性数据
由表1数据分析可以得到当A环为含有一个或多个取代基的苯环时，化合物对sigma1受体具有较高的亲和力，并且对sigma2受体表现出选择性。
表2结构式(Ⅲ)所示异恶唑类化合物体外活性数据
由表2数据分析可以得到，当链接基团L为硫醚、酰胺、酮羰基、氨基甲酸酯基团时，化合物对sigma1受体表现出较好的亲和力，且对sigma2受体表现出选择性。
表3结构式(Ⅳ)所示异恶唑类化合物体外活性数据
由表3数据可以分析得到，当R基团为具有S构型的手性中心或为R构型的手性中心或者为消旋体时，化合物对于sigma1受体具有较好的亲和力，且与sigma2受体具有选择性；对比实施例34与35可以看出S构型略优于R构型。
表4结构式(Ⅴ)所示异恶唑类化合物体外活性数据
由表4数据可以分析得到，式(V)所示化合物大部分化合物对于sigma1受体具有较好的亲和力，且对sigma2受体具有选择性。
表5结构式(Ⅵ)所示异恶唑类化合物体外活性数据
由表5数据可以分析得到式(Ⅵ)所示化合物对sigma1受体具有较高亲和力，且对sigma2受体具有选择性。
本发明提供部分系列化合物对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)，多巴胺转运蛋白(DAT)和五羟色胺转运蛋白(SERT)的体外亲和力数据，如下表所示：
表6部分实施例化合物选择性体外活性数据
| 编号 | K<sub>i</sub>，NET(nM) | K<sub>i</sub>,DAT(nM) | K<sub>i</sub>,SERT(nM) |
| 实施例1 | 373 | 203 | NA |
| 实施例2 | NA | 1060 | NA |
| 实施例5 | NA | 2109 | 2946 |
| 实施例50 | NA | NA | NA |
| 实施例53 | NA | NA | NA |
| 实施例65 | 378 | 149 | NA |
从以上数据可以得知：在根据结构特征选取的6个实施例制备的化合物对NET、DAT、SERT的亲和力明显比对Sigma1受体低，说明结构通式(I)A和(I)B的化合物可以对于sigma1受体具有较好的选择性。
应用实施例2
本发明提供实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺在动物体内的镇痛活性测试及数据
3.1实验材料及试剂
实验动物：雄性KM小鼠(体重：22-27g)
实验试剂：福尔马林溶液(1％)，实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺，E-52862，生理盐水等
3.2实验模型及方法
实验模型：福尔马林诱导的小鼠炎症痛模型
实验方法：将所测实施例和生理盐水提前给药15min(小鼠腹腔注射)，之后小鼠后足跖注射福尔马林，立即观察记录45min
评价方式：小鼠舔足时间。
本发明提供系列实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺在动物体内活性测试数据，如下图1A和图1B所示：
图1A和图1B中数据表明，在福尔马林诱导小鼠炎症痛模型上，相较于空白对照组，实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺对于小鼠福尔马林诱导的炎症痛模型有着较好的镇痛作用，并且能够有效降低小鼠的舔足时间，有效的缓解小鼠I型疼痛和II疼痛。
本发明提供实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺在动物体内活性测试方法及数据
1.实验材料及试剂
实验器材及动物：雄性KM小鼠(30±2g)70只，生理盐水，1ml注射器若干，转棒仪，实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺，普瑞巴林(阳性化合物)等
2.实验模型
实验模型：小鼠转棒模型
3.实验方法：
.首先对所有的小鼠进行转棒训练，使实验小鼠都能够在转棒仪上10转每分钟的状态下能够维持300秒以上
4.实验给药：
第一组：空白对照组
共10只小鼠，每只小鼠腹腔注射0.2ml生理盐水，注射后分别在30分钟，60分钟，90分钟以及120分钟对小鼠进行转棒实验。记录每只小鼠的掉落时间，超过250秒还未掉落的按照250秒计算。
第二组：实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺40mg/kg给药组
共10只小鼠，每只小鼠腹腔注射0.2ml化合物149生理盐水溶液(称取化合物24mg溶于4ml无菌生理盐水中)，注射后分别在30分钟，60分钟，90分钟以及120分钟对小鼠进行转棒实验。记录每只小鼠的掉落时间，超过250秒还未掉落的按照250秒计算。
第三组：实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺80mg/kg给药组
共10只小鼠，每只小鼠腹腔注射0.2ml化合物149生理盐水溶液(称取化合物48mg溶于4ml无菌生理盐水中)，注射后分别在30分钟，60分钟，90分钟以及120分钟对小鼠进行转棒实验。记录每只小鼠的掉落时间，超过250秒还未掉落的按照250秒计算。
第四组：普瑞巴林40mg/kg给药组
共10只小鼠，每只小鼠腹腔注射0.2ml普瑞巴林生理盐水溶液(称取化合物24mg溶于4ml无菌生理盐水中)，注射后分别在30分钟，60分钟，90分钟以及120分钟对小鼠进行转棒实验。记录每只小鼠的掉落时间，超过250秒还未掉落的按照250秒计算。
本发明提供实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺在小鼠转棒实验中测试数据，如图2所示，从图2数据可以分析得到，当对实验小鼠进行实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺40mg/kg和80mg/kg腹腔注射给药时，实验小鼠在转棒仪上的运动时间同空白对照组相比无明显变化，小鼠的运动能力得以保持，当对实验小鼠进行普瑞巴林给药后，小鼠在转棒仪上的运动时间明显下降，实验数据证明，实施例53制备的化合物N甲基-N-环己基-2-((5-(苯氧基甲基)异恶唑-3-基)氧基)乙胺对于小鼠的运动能力没有明显的影响。
以上实施例中制备的化合物及其应用试验中，含有手性中心的化合物无论其单一构型或消旋体，均具有相似的生物性活性。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (5)
1.异恶唑类化合物，其特征在于，其结构如下式(I)A所示，
其中，n＝1-2；
R选自：(1)N,N-双烷烃取代的叔胺结构基团
其中，R3选自甲基、乙基、环戊基、环己基、环丁基、
R4选自甲基；
L为-CH2-O-；
A选自：苯基、3-氟苯基、3-氯苯基。
2.如权利要求1所述的异恶唑类化合物，其特征在于，结构如式(V)所示，
其中，n＝2；R3选自环戊基、环己基、环丁基、
R4选自甲基；
A选自苯环。
3.如权利要求1或2所述的异恶唑类化合物在制备治疗中枢神经系统疾病的药物或治疗由脑部缺血缺氧中枢神经损伤的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述中枢神经系统疾病包括精神分裂、抑郁症、阿尔兹海默症，可卡因成瘾。
5.如权利要求1或2所述的异恶唑类化合物在制备治疗炎症性疼痛的药物或镇痛剂中的应用。
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| Title |
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| "From α4β2 Nicotinic Ligands to the Discovery of σ1 Receptor Ligands: Pharmacophore Analysis and Rational Design";Li-Fang Yu et al;《ACS Med. Chem. Lett.》;20121017;第3卷;第1054-1058页 * |
| "Identification of Novel α4β2-Nicotinic Acetylcholine Receptor (nAChR) Agonists Based on an Isoxazole Ether Scaffold that Demonstrate Antidepressant-like Activity";Li-Fang Yu et al;《J. Med. Chem.》;20111213;第55卷;第812-823页 * |
| Li-Fang Yu et al."From α4β2 Nicotinic Ligands to the Discovery of σ1 Receptor Ligands: Pharmacophore Analysis and Rational Design".《ACS Med. Chem. Lett.》.2012,第3卷第1054-1058页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107459510A (zh) | 2017-12-12 |
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