BR112016008062B1

BR112016008062B1 - Derivados de piperazina, uso dos mesmos, composição farmacêutica e medicamento que os compreende e combinação

Info

Publication number: BR112016008062B1
Application number: BR112016008062-9A
Authority: BR
Inventors: Christoph Hoenke; Riccardo Giovannini; Uta LESSEL; Holger Rosenbrock; Bernhard Schmid
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date: 2013-10-16
Filing date: 2014-10-15
Publication date: 2022-11-16
Also published as: JP2016533368A; AU2014336258A1; JP6483105B2; EA029313B1; HUE047044T2; MX2016004847A; NZ718251A; KR102281284B1; KR20160062187A; EP3057963A1; CN105636961B; UY35785A; IL244693A0; WO2015055698A1; CA2926754A1; DK3057963T3; AR098037A1; CA2926754C; CL2016000884A1; EA201600323A1

Abstract

DERIVADOS DE PIPERAZINA E O USO DOS MESMOS COMO MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a derivados de piperazina substituida de fórmula geral (I) e à fabricação dos referidos compostos, composições farmacêuticas, compreendendo um composto de acordo com a fórmula geral (I), e ao uso dos referidos compostos para o tratamento de várias condições médicas relacionadas com o transportador 1 de glicina (GlyT1).

Description

[001] A presente invenção refere-se a derivados piperazina substituída de fórmula geral (I)

[002] e à fabricação dos referidos compostos, composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a fórmula geral (I), e ao uso dos referidos compostos para o tratamento de várias condições médicas relacionadas com o transportador 1 de glicina.

Antecedentes da Invenção

[003] Uma revisão geral do papel de inibidores de transportador 1 de glicina (GlyT1) para o tratamento de doenças pode ser feita, por exemplo, a partir do WO2010/086251. Este papel de inibidores de transportador 1 de glicina (GlyT1) é aplicável para a presente invenção também. Na seguinte seção extratos das páginas 1 a 4 de WO2010/086251 serão citados em partes e/ou modificados e onde quer que considerado apropriado outros detalhes, que são conhecidos na técnica, são adicionados a fim de prover informação de base do estado da técnica para a presente invenção:

[004] Esquizofrenia é uma doença psiquiátrica progressiva e devastadora caracterizada por sintomas positivos episódicos tais como delírios, alucinações, perturbações do pensamento e psicoses e sintomas negativos persistentes tais como tônus emocional diminuído ou ausente, atenção prejudicada e retraimento social, e danos cognitivos (Lewis DA and Lieberman JA, 2000, Neuron, 28: 325-33).

[005] Uma hipótese de esquizofrenia foi proposta nos meados da década de 1960, com base na ação psicotomimética causada pelo bloqueio do sistema de glutamato por compostos como fenciclidina (PCP) e agentes relacionados (por exemplo, cetamina) que são antagonistas não competitivos do receptor do glutamato N-metil-D- aspartato (NMDA). De modo interessante em voluntários saudáveis, a ação psicotomimética induzida por PCP incorpora sintomas positivos e negativos, bem como disfunção cognitiva, desse modo, assemelhando-se intimamente com a esquizofrenia em pacientes (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45:668-679); veja também Jentsch and Roth, 1999, Neuropsychopharmacology 20:201-225). Portanto, o aumento da neurotransmissão de receptor NMDA no sistema nervoso central oferece uma oportunidade para o desenvolvimento de novos métodos de tratamento para esquizofrenia e também outras doenças neurológicas e psiquiátricas relacionadas com receptor de NMDA e/ou disfunção glutamatérgica. O receptor de NMDA é um canal de íon fechado por ligante composto de uma combinação de dois NR1 e duas subunidades de NR2 e requer a ligação concomitante de glutamato na subunidade de NR2 e e glicina como um co-agonista na subunidade NR1 a ser ativada (Johnson and Ascher, 1987, Nature 325:529-531). Uma estratégia para realçar a atividade de receptor de NMDA é elevar a concentração de glicina no microambiente local de receptores de NMDA sináticos por inibição de GlyT1 (Bergeron R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:1573015734). De fato, estudos clínicos com agonistas de sítio de glicina direto D-serina e um inibidor do protótipo GlyT1, sarcosina, que aumenta a glicina na fenda sinática, têm demonstrado alguma eficácia para o tratamento de sintomas negativos e em uma menor extensão, sintomas positivos e cognitivos de esquizofrenia (Tsai et al., 2004, Biol. Psychiatry 44:1081-1089; Lane et al., 2005, Biol. Psychiatry 63:9-12). Recentemente, eficácia clínica com respeito a sintomas negativos em pacientes de esquizofrenia foi reportada para o inibidor de GlyT1, RG1678, testado em uma experiência de fase clínica II, como tratamento adjuntivo para antipsicóticos comercializados (Umbricht et al., 2011, Schizophr. Bull. 37(Supl.1):324).

[006] Eficácia em vários modelos animais/testes quanto a sintomas positivos e negativos de esquizofrenia, bem como em diversas tarefas de memória foi reportada na literatura para diferentes inibidores de GlyT1. Em detalhes, os inibidores de GlyT1 seletivos SSR504734 e SSR103800 foram mostrados ser eficazes em dois modelos para atividade antipsicótica, isto é, inversão de hiperlocomoção induzida por antagonista de receptor de NMDA e inibição de pré-pulso, modelos bem conhecidos para sintomas positivos de esquizofrenia (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). Com respeito aos sintomas negativos, SSR504734 foi demonstrado aumentar dopamina no córtex pré-frontal, um modelo in vivo mecanístico para sintomas negativos em esquizofrenia (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985). Com respeito ao realce da memória, os inibidores de GlyT1 seletivos SSR504734 e SSR103800 foram eficazes no teste de reconhecimento social (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). Outro inib idor de GlyT1, NFPS, foi mostrado ser ativo no reconhecimento do objeto e o reste de reconhecimento social com respeito à reversão de déficits cognitivos induzidos por MK-801 (Karasawa et al., 2008, Behav. Brain Res. 186:78-83; Shimazaki et al., 2010, Psychopharmacology 209:263-270). Além disso, um efeito de realce sobre a potenciação a longo prazo em porções do hipocampo pode ser mostrado com NFPS demonstrando qsue a inibição de GlyT1 leva ao fortalecimento da plasticidade sinática que é crucial para a formação de memória em um nív el celular (Kinney et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586-7591). De fato, neurotransmissão de glutamato, em particular, a atividade de receptor de NMDA, desempenha um papel crítico em plasticidade sinática, aprendizado e memória, assim como os receptores de NMDA parecem servir como um mudança graduada para se obter o limiar de plasticidade sinática e formação de memória (Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361:31-39).

[007] Além disso, inibidores de GlyT1 foram mostrados ser eficazes em modelos animais de depressão, ansiedade e sono, tais como estresse brando crônico, chamadas por desconforto ultrassônico em filhotes de rato e latência aumentada de sono paradoxal (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985).

[008] Dois genes transportadores de glicina distintos foram clonados (GlyT1 e GlyT2) de cérebro mamífero, que deram origem a dois transportadores tendo 50% de homologia de sequência de aminoácido. GlyT1 apresenta quatro isoformas resultantes de união alternativa e uso de promotor alternativo (la, lb, 1c e ld). Apenas duas destas isoformas foram encontradas em cérebro de roedor (GlyTla e GlyTlb). GlyT2 também apresenta algum grau de heterogeneidade. Duas isoformas de GlyT2 (2a e 2b) foram identificadas em cérebros de roedor. GlyT1 é conhecido ser localizado no CNS e em alguns tecidos periféricos, ao passo que GlyT2 é específico para o CNS, principalmente no cérebro posterior e medula espinhal (Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952-3969). GlyT1 é expresso em células gliais e neurônios, e é descoberto estar localizado em sinapses glutamatérgicas (Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459).

[009] Inibidores de transportador de glicina são adequados para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. A maioria dos estados de doença implicados são psicoses, esquizofrenia (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents 11: 563-572), distúrbios de humor psicótico, tais como distúrbio depressivo maior severo, distúrbios de humor associados com distúrbios psicóticos, tais como mania aguda ou depressão, associada com distúrbios bipolares e distúrbios de humor, associados com esquizofrenia, (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202), distúrbios autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans. 105:525-535), distúrbios cognitivos, tais como demências, incluindo demência relacionada com a idade e demência senil do tipo Alzheimer, distúrbios de memória em um mamífero, incluindo um humano, distúrbios de déficit de atenção e dor (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:563-572).

[0010] Desse modo, o aumento da ativação de receptores de NMDA por meio da inibição de GlyT1 pode levar a agentes que tratam psicose, esquizofrenia (sintomas positivos, negativos e cognitivos), demência e outras doenças em que os processos cognitivos são prejudicados, tais como distúrbios do déficit de atenção, doença de Alzheimer, ou outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos.

[0011] Os conceitos anteriormente mencionados relacionados com a inibição de GlyT1 são de alto interesse, em particular com respeito a dano cognitivo associado com doença de Alzheimer ou Esquizofrenia.

Breve Sumário da Invenção

[0012] A presente invenção refere-se a derivados de piperazina substituída de fórmula geral (I)

(I), em que

[0013] R1 e R2 são como aqui descritos ou sais dos mesmos, preferivelmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014] A invenção também se refere à fabricação dos referidos compostos ativos, composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a fórmula geral (I), e ao uso dos referidos compostos ativos para o tratamento de várias condições médicas.

Objetivo da invenção

[0015] Os compostos da invenção de acordo com a fórmula geral (I) mostram propriedades de inibição do transportador-1 de glicina (GlyT1). Consequentemente, um aspecto da presente invenção refere- se a compostos de acordo com a fórmula I e sais dos mesmos como moduladores de GlyT1.

[0016] Outro aspecto da invenção refere-se aos sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com esta invenção com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

[0017] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, contendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com um ou mais diluentes e/ou veículos inertes.

[0018] Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula (I) ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou composições farmacêuticas compreendendo compostos de acordo com a fórmula (I) ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para o uso na prevenção e/ou tratamento de patologias relacionadas com GlyT1.

[0019] Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula I ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou composições farmacêuticas compreendendo compostos de acordo com a fórmula I ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para o uso na prevenção e/ou tratamento de doenças ou condições que podem ser influenciadas pela inibição de GlyT1, tais como condições com respeito a sintomas positivos e negativos de esquizofrenia bem como deficiências cognitivas associadas com esquizofrenia, doença de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos. O uso compreende a fabricação de medicamentos para o tratamento das correspondentes doenças.

Descrição Detalhada da Invenção

[0020] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I)

(I), em que

[0021] R1 é selecionado do grupo R1a que consiste em fenila e um heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que o fenila ou o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais R3, preferivelmente com um ou dois R3;

[0022] R2 é selecionado do grupo R2a que consiste em arila, um heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros e um heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros, o heteroarila mono ou bicíclico tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que o arila ou o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, preferivelmente com um ou dois R4;

[0023] R3 é selecionado do grupo R3a que consiste em halogênio, um -C1-4-alquila e um -C3-6-cicloalquila, em que o -C1-4-alquila ou o - C3-6-cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;

[0024] R4 é selecionado do grupo R4a que consiste em halogênio, - CN, -C1-4-alquila, -C3-6-cicloalquila, -C1-3-alquila -C3-6-cicloalquila e -O- C1-6-alquila, em que o C1-4-alquila, -C3-6-cicloalquila, -C1-3-alquila -C3-6- cicloalquila ou o -O-C1-6-alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;

[0025] ou os tautômeros dos mesmos, os estereoisômeros dos mesmos, as misturas dos mesmos e os sais dos mesmos.

[0026] A menos que de outro modo estabelecido, os grupos, resíduos, e substituintes, particularmente R1, R2, R3 e R4 são definidos como acima e doravante. Se resíduos, substituintes, ou grupos ocorrerem diversas vezes em um composto, eles podem ter o mesmo ou diferentes significados. Alguns significados preferidos de grupos e substituintes dos compostos de acordo com a invenção serão dados a seguir.

[0027] Em outra modalidade da presente invenção

[0028] R1 é selecionado do grupo R1b' que consiste em

[0029] em que Hal é um halogênio,

[0030] n é 0, 1 ou 2,

[0031] X é S ou O,

[0032] Y é N ou CH.

[0033] Em outra modalidade da presente invenção

[0034] R1 é selecionado do grupo R1b que consiste em

[0035] em que Hal é um halogênio,

[0036] n é 1 ou 2,

[0037] X é S ou O,

[0038] Y é N ou CH.

[0039] Em outra modalidade da presente invenção

[0040] R1 é selecionado do grupo R1c que consiste em

[0041] em que Hal é -F ou -Cl,

[0042] n é 1 ou 2,

[0043] X é S ou O.

[0044] Em outra modalidade da presente invenção

[0045] R1 é selecionado do grupo R1d que consiste em

[0046] Em outra modalidade da presente invenção

[0047] R1 é selecionado do grupo R1e que consiste em

[0048] Em outra modalidade da presente invenção

[0049] R1 é selecionado do grupo R1e' que consiste em

[0050] Em outra modalidade da presente invenção

[0051] R1 é selecionado do grupo R1f que consiste em

[0052] Em outra modalidade da presente invenção

[0053] R1 é selecionado do grupo R1g que consiste em

[0054] Em outra modalidade da presente invenção

[0055] R3 é selecionado do grupo R3b que consiste em F, Cl, -CH3, -CH2CH3 ou ciclopropila, em que 0 -CH3, -CH2CH3 e o ciclopropila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios selecionados de F ou Cl.

[0056] Em outra modalidade da presente invenção

[0057] R3 é selecionado do grupo R3c que consiste em F, Cl, -CH3, -CF3 e ciclopropila.

[0058] Em outra modalidade da presente invenção

[0059] R2 é selecionado do grupo R2b que consiste em naftila,

[0060] em que U é independentemente um do outro N ou CH com a condição de que o sistema de anel transporta um máximo de três átomos de N, Y é O ou S, W é O, S ou NH e em que os sistemas de anel mencionados acima são opcionalmente substituídos por um ou mais R4, preferivelmente com um ou dois R4.

[0061] Em outra modalidade da presente invenção

[0062] R2 é selecionado do grupo R2c que consiste em

[0063] Em outra modalidade da presente invenção

[0064] R2 é selecionado do grupo R2d que consiste em

[0065] Em outra modalidade da presente invenção

[0066] R2 é selecionado do grupo R2e que consiste em

[0067] Em outra modalidade da presente invenção

[0068] R2 é selecionado do grupo R2f que consiste em

e

[0069] Em outra modalidade da presente invenção

[0070] R4 é selecionado do grupo R4b que consiste em F, Cl, Br, - CN, -CH3, -CH2CH3 ou ciclopropila, em que o -CH3, -CH2CH3 e o ciclopropila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios selecionados de F ou Cl.

[0071] Em outra modalidade da presente invenção

[0072] R4 é selecionado do grupo R4c que consiste em F, Cl, -CN, -CH3, -CF3 e ciclopropila.

[0073] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a compostos ou sais dos mesmos de acordo com a estrutura da fórmula (II):

[0074] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a compostos ou sais dos mesmos de acordo com a estrutura da fórmula (III):

[0075] Cada R1x, R2x, R3x e R4x representa uma modalidade individual, caracterizada, para o correspondente substituinte como descrito acima. Desse modo, dadas as definições acima, modalidades individuais preferidas do primeiro aspecto da invenção são totalmente caracterizadas para o termo (R1x, R2x, R3x e R4x), em que para cada índice x uma figura individual é dada que varia de "a" à maior letra dada acima. Todas as modalidades individuais descritas pelo termo entre parênteses com completa permutação dos índices x, referindo-se às definições acima mencionadas, devem ser compreendidas pela presente invenção.

[0076] A seguinte Tabela 1 mostra, exemplarmente e na ordem de preferência crescente da primeira linha até a última linha, tais modalidades E-1 a E-18 da invenção que são consideradas preferidas. Isto significa que a modalidade E-18, representada pelas entradas na última coluna da Tabela 1, é a modalidade mais preferida. Tabela 1: Modalidades preferidas E-1 a E-18 da invenção

e os tautômeros dos mesmos, os estereoisômeros dos mesmos, as misturas dos mesmos, e os sais dos mesmos.

[0077] Consequentemente, por exemplo, E-10 abrange compostos de fórmula I, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em

[0078] R2 é selecionado do grupo que consiste em naftila,

[0079] em que U é independentemente um do outro N ou CH com a condição de que o sistema de anel transporta um máximo de três átomos de N, Y é O ou S, W é O, S ou NH e em que os sistemas de anel mencionados acima são opcionalmente substituídos por um ou mais R4 e em que

[0080] R4 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, -CN, - CH3, -CF3 e ciclopropila.

TERMOS E DEFINIÇÕES USADAS Definições gerais:

[0081] Termos não especificamente definidos aqui devem ser dados os significados que seriam dados a eles por alguém versado na técnica à luz da descrição e do contexto. Como usados na especificação, entretanto, a menos que especificado ao contrário, os seguintes termos têm o significado indicado e as seguintes convenções são adotadas.

[0082] Nos grupos, radicais, ou porções definidas abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, C1-6-alquila significa um grupo alquila ou radical tendo 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o primeiro subgrupo denominado é o ponto de ligação do radical, por exemplo, o substituinte "-C1-3-alquil-aril" significa um grupo arila que é ligado a um grupo C1-3-alquila, o último dos quais é ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte é ligado.

[0083] Um asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que é conectada à molécula núcleo como definido.

Estereoquímica/solvatos/hidratos:

[0084] A menos que especificamente indicado (por exemplo, por designadores estereoquímicos, desenhos perspectivos, etc.), em toda a especificação e as reivindicações anexas, uma determinada estrutura química, fórmula ou nome deve abranger tautômeros e todos os isômeros estéreo, óticos e teométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc...) e racematos dos mesmos, bem como misturas em diferentes proporçõies dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros, ou misturas de quaisquer das formas precedentes onde tais isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos, tais como, por exemplo, hidratos incluindo solvatos dos compostos livres ou solvato de um sal do composto.

Alquila:

[0085] O termo "C1-n-alquila", em que n é um número inteiro de 2 a n, sozinho ou em combinação com outro radical denota um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C1-5-alquila abrange os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2- CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH(CH3)- and H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

Arila:

[0086] O termo "arila" como usado aqui, sozinho ou em combinação com outro radical, denota um grupo monocíclico aromático carbocíclico, contendo 6 átomos de carbono que podem ser também usados para um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser aromático, saturado ou insaturado. Arila inclui, porém não está limitado a, fenila, indanila, indenila, naftila, antracenila, fenantrenila, tetra-hidronaftila e di-hidronaftila.

Cicloalquila:

[0087] O termo "C3-n-cicloalquila", em que n é um número inteiro de 4 a n, sozinho ou em combinação com outro radical denota um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, não ramificado com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C3-7-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e cicloeptila.

Halogênio:

[0088] O termo halogênio geralmente flúor, cloro, bromo e iodo.

Heteroarila:

[0089] O termo "heteroarila" significa um sistema de anel mono- ou policíclico, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2, que consiste em 5 a 14 átomos de anel, em que pelo menos um dos heteroátomos é parte de anel aromático. O termo "heteroarila" destina-se a incluir todas as formas isoméricas possíveis.

[0090] Desse modo, o termo "heteroarila" inclui as seguintes estruturas exemplares que não são representadas como radicais quando cada forma pode ser ligada por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo, contanto que as valências apropriadas são mantidas:

[0091] Muitos dos termos dados acima podem ser usados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e em cada caso têm um dos significados mencionados acima, independentemente um do outro.

Sais:

[0092] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que se incluem no escopo de diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta, ou outro problema ou complicação, e comensurados com uma razoável relação benefício/risco.

[0093] Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos, em que o composto origem é modificado por preparação de ácido ou sais de base do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos, tais como ácidos carboxílicos; e similares, por exemplo, tais sais incluem sais de amônia, L-arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, 2-aminoetanol, etilenodiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina (2,2',2"-nitrilotris(etanol)), trometamina, hidróxido de zinco, ácido acético, ácido 2,2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2,5-diidroxibenzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10- sulfônico, áacido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, áacido ciclâmico, ácido decanoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, etilenodiaminatetraacético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo- glutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido isobutírico, ácido DL-lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, lisina, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embônico), ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido (-)-L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino- salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido sucínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, tiociânico, ácido p- toluenossulfônico e ácido undecilênico. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares. (veja também Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 119).

[0094] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo às formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade suficiente da apropriada base ou ácido em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos.

[0095] Sais de outros ácidos que não aqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoro acetato,) também compreendem uma parte da invenção.

[0096] Os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos usando métodos de síntese conhecidos em princípio. Preferivelmente, os compostos são obtidos pelos seguintes métodos, de acordo com a invenção, que são descritos em maiores detalhes a seguir.

Preparação

[0097] Os seguintes esquemas devem ilustrar de modo geral como fabricar os compostos de acordo com a fórmula geral (I) e os correspondentes compostos intermediários a título de exemplo. Os substituintes abreviados podem ser como acima definido, se não definido de outro modo dentro do contexto dos esquemas. Esquema 1

[0098] Esquema 1: Em uma primeira etapa uma reação de acoplamento cruzado Suzuki, iniciando de 2-cloro-pirazina comercialmente disponível e o derivado de boro desejado, é realizada (cfr. Saito R., Tokita M., Uda K., Tetrahedron, 2009, 3019-3026); a seguinte etapa de hidrogenação permite obter o derivado de piperazina transportando um substituinte na posição 2 (R1) (cfr. Blythin D., Chen X., Piwinski J.J., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 31613165). O substituinte R2 é então introduzido por meio de um procedimento de arilação (cfr. Huang X., Buchwald S.L. Et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 6653-6655. Scanio M., Shi L. et al., J.Med.Chem, 2011, 7678-7692. Charles M., Schultz P., Buchwald S.L., Org. Lett., 2005, 3965-3968. Chan D.M.T., Monaco K.L. et al., Tetr. Lett.,1998, 2933-2936. Chan D.M.T., Lam. P.Y.S. et al, Tetr. Lett., 2003, 3863- 3866.) e o acoplamento de amida final permite obter os compostos finais como misturas racêmicas. Os enantiômeros simples podem ser obtidos após separação das correspondentes misturas racêmicas por HPLC utilizando uma fase estacionária quiral. Esquema 2

[0099] Esquema 2: Na primeira etapa a α-halocetona é reagida com etano-1,2-diamina para fornecer após tratamento com um agente de redução tal como sodioboroidreto o derivado de piperazina substituída na posição 2 (R1) (cfr. Jirkovsky I., Santroch G. et al, J. Med. Chem., 1987, 388-394). O substituinte R2 é introduzido por meio de um procedimento de arilação e o acoplamento de amida final permite obter os compostos finais como misturas racêmicas.

[00100] Os enantiômeros simples podem ser obtidos após separação das correspondentes misturas racêmicas por HPLC utilizando uma fase estacionária quiral. Esquema 3

[00101] Esquema 3: Na primeira etapa um derivado de glicina enantiomericamente puro sofre uma etapa de proteção; em seguida uma formação de amida ocorre seguida pelo fechamento de anel realizado sob condições acídicas. O derivado de di-cetopiperazina é então reduzido com borano para se obter o derivado de piperazina enantiomericamente puro transportando o substituinte desejado na posição 2 (R1). O substituinte R2 é introduzido por meio de um procedimento de arilação e o acoplamento de amida permite obter os compostos finais. A rotina permite obter os compostos finais com configuração absoluta conhecida (cfr. M. Barfield, F.A.Al-Obeidi, V.J.Hruby and S.R.Walter, J.Am.Chem.Soc.,1982,104, 3302-3306 and D.E.Nitecki,B. Halpern, J.W. Westley, Journal of Organic Chemistry 1967, 864). Esquema 4

[00102] Esquema 4: Na primeira etapa um puro (R)-3-Hidróxi-4,4-dimetil-di-hidro-furan-2-ona é acilado com um derivado de ácido α-halogenado; a etapa seguinte permite obter o derivado de piperazinona que é então reduzido com Borano; o grupo benzila é removido em duas etapas consecutivas, o substituinte R2 é introduzido por meio de um procedimento de arilação e o acoplamento de amida permite obter os compostos finais. Esta rotina permite obter os compostos finais com configuração absoluta conhecida (cfr. Jung in Jang, Seock Yong Kang, Kyoung Hee Kang, Yong Sun Park, Tetrahedron, 2011, 6221-6226). Esquema 5

[00103] Esquema 5: os derivados de piperazina obtidos como descrito no Esquema 1-3 podem passar por uma etapa de proteção antes da formação do derivado de amida; o grupo de proteção é então removido e a etapa final é caracterizada pela introdução de substituinte R2 aplicando procedimentos de literatura conhecidos.

[00104] Os enantiômeros simples podem ser obtidos após separação das correspondentes misturas racêmicas por HPLC utilizando uma fase estacionária quiral. Esquema 6

[00105] Esquema 6: os derivados de piperazina obtidos como descrito no Esquemas 1-3 podem, após uma etapa de proteção, passar por uma reação de formação de sal diastereomérica após tratamento com um ácido carboxílico enantiomericamente puro; o sal diastereomérico pode ser cristalizado e após uma preparação básica, o derivado de piperazina enantiomericamente puro é então convertido em um derivado de amida. O grupo de proteção é removido e o substituinte R2 é introduzido por meio de um procedimento de arilação realizado de acordo com os procedimentos de literatura descritos. Esquema 7

[00106] Esquema 7: Na primeira etapa um derivado de piperazina- amida, obtido como descrito no esquema 5, passa por uma reação com isocianato de trimetilsilila para formar a ureia intermediária; após desidratação por tratamento com NaOH e CHCl3, o derivado de ciano pode passar por uma reação com hidroxilamina e subsequente ciclização com um anidrido adequado para obter o derivado de oxadiazol.

[00107] Os enantiômeros simples podem ser obtidos após separação das correspondentes misturas racêmicas por HPLC utilizando uma fase estacionária quiral. Esquema 8

[00108] Esquema 8: a ureia intermediária, obtida por reação do derivado de piperazina-amida como descrito no Esquema 7, sofre uma reação de ciclização com um bromometil-cetona adequado para obter o derivado de oxazol.

[00109] Os enantiômeros simples podem ser obtidos após separação das correspondentes misturas racêmicas por HPLC utilizando uma fase estacionária quiral. Esquema 9

[00110] Esquema 9: Na primeira introduzido no derivado de piperazina protegida por Boc por meio de um procedimento de arilação, em seguida o grupo de proteção é removido e a amina resultante pode passar por uma reação com o ácido carboxílico para obter o produto final.

[00111] Os enantiômeros simples podem ser obtidos após separação das correspondentes misturas racêmicas por HPLC utilizando uma fase estacionária quiral. Esquema 10

[00112] Esquema 10: No caso em que R1 e R2 contêm um átomo de halogênio, substituição em R1 e R2 pode ser obtida usando metodologias sintéticas descritas; a inserção do anel ciclopropila pode ser obtida aplicando a metodologia descrita em: Hasnik Z., Pohl R., Hocek M., Synthesis, 2009, 1309-1317; a inserção do grupo trifluorometila pode ser obtida aplicando a metodologia descrita em: Feng-Ling Qing, Junfa Fan, Hong-Bin Sun e Xiang-Jun Yue, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 3053-3057.

[00113] Os compostos de acordo com a invenção são vantajosamente também obteníveis usando os métodos descritos nos exemplos que seguem, que podem também ser combinados para este propósito com métodos conhecidos pelo homem versado a partir da literatura.

MÉTODO DE TRATAMENTO

[00114] A presente invenção refere-se a compostos, que são considerados efetivos no tratamento de doenças ("compostos ativos" de acordo com a fórmula geral (I) e especificamente as classes da família de compostos e os membros das mesmas). Estes compostos ativos, de acordo com a invenção, são inibidores efetivos e seletivos de transportador-1 de glicina (GlyT1). Desse modo, os conceitos medicinais descritos acima, especificamente na seção "Antecedente da Invenção" na parte de introdução desta descrição, são considerados de elevado interesse como campo de aplicação para os compostos ativos da presente invenção. Os compostos ativos da presente invenção podem ser usados para o desenvolvimento de medicamentos. Tais medicamentos devem, preferivelmente, ser usados para o tratamento de doenças em que a inibição de GlyT1 pode envolver um efeito terapêutico, profilático ou de modificação da doença . Preferivelmente os medicamentos devem ser usados para tratar enfermidades, tais como psicoses, disfunção em memória e aprendizado, esquizofrenia (sintomas positivos e negativos de esquizofrenia e dano cognitivo associado com esquizofrenia), demência como doença de Alzheimer e outras doenças em que processos cognitivos são prejudicados, tais como distúrbios de déficit de atenção, doença de Parkinson, epilepsia e/ou distúrbio bipolar.

[00115] Os medicamentos são para uso em um método, preferivelmente um método terapêutico, ou um método para melhorar a percepção, concentração, cognição, aprendizado ou memória, como aqueles que ocorrem, em pasrticular, em condições, doenças e/ou síndromes tais como: dano cognitivo brando, dano cognitivo brando amnésico, danos de aprendizado e memória associados com a idade, perdas de memória associadas com a idade, demência vascular, trauma craniocerebral, acidente vascular cerebral, demências quando ocorridas após acidentes vasculares cerebrais (demência após acidente vascular cerebral), demência pós-traumática, deficiências de concentração geral, deficiências de concentração em crianças com problemas de aprendizado e memória, doença de Alzheimer, doença de Alzheimer branda, doença de Alzheimer branda a moderada, doença de Alzheimer moderada a severa, doença de Alzheimer prodrômica, demência de corpo de Lewy, demência como com degeneração dos lobos frontais, incluindo síndrome de Pick, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência como com degeneração corticobasal, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência Creutzfeld-Jacob, demência por HIV, epilepsia, epilepsia do lobo temporal, psicose de Korsakoff ou dano cognitivo associado com esquizofrenia, fase prodrômica de esquizofrenia, distúrbio depressivo maior, depressão, doença de Parkinson, epilepsia, distúrbio esquizoafetivo ou distúrbio bipolar.

[00116] Outro aspecto da presente invenção diz respeito ao tratamento de uma doença que é acessível por inibição de GlyT1, em distúrbios do sono particulares como insônia ou narcolepsia, distúrbio bipolar, depressão, distúrbios por uso / distúrbios por abuso de substância, transtornos de audição, distúrbios de déficit de atenção (hiperativos), dor inflamatória, dor neuropática, transtornos de especto de autismo ou distúrbios de controle de impulso.

[00117] Desse modo o aspecto médico da presente invenção pode ser sumariado, pelo fato de que é considerado que um composto de acordo com a fórmula (I) como aqui definido, em particular, os compostos ativos de espécies especificamente definidas para uso em ou como um medicamento.

[00118] Tal medicamento, preferivelmente, é para um método terapêutico ou profilático, preferivelmente terapêutico, no tratamento de uma doença do CNS.

[00119] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento de uma doença do CNS, o tratamento da qual é acessível pela inibição de GlyT1.

[00120] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento de uma doença que é acessível pela inibição de GlyT1.

[00121] Em um uso alternativo, o medicamento é para o uso em um método para o tratamento de doença de Alzheimer, esquizofrenia (sintomas positivos e negativos) ou dano cognitivo associado com doença de Alzheimer ou associado com esquizofrenia.

[00122] Em outro aspecto da invenção, a presente invenção refere- se ao método de tratamento ou prevenção de uma condição ou doença selecionada dos grupos acima listados de condições e doenças, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ativo de acordo com a invenção em um ser humano em necessidade do mesmo.

[00123] A faixa de dose de um composto ativo da presente invenção aplicável por dia é geralmente de 0,1 a 5000 mg, preferivelmente de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de 2 a 500 mg, mais preferivelmente de 5 a 250 mg, mais preferivelmente de 10 a 100 mg. Uma unidade de dosagem (por exemplo, um comprimido) preferivelmente pode conter entre 2 e 250 mg, particularmente preferivelmente entre 10 e 100 mg dos compostos ativos de acordo com a invenção.

[00124] Outro aspecto da invenção diz respeito aos compostos ativos da invenção para uso em um método terapêutico ou para uso como um medicamento. Se indicado, o método terapêutico ou o medicamento é preferivelmente para o tratamento de uma condição ou uma doença selecionada do grupo de condições ou doenças como delineado acima nesta seção, que é entitulada "Método de Tratamento".

Composição Farmacêutica

[00125] Preparações adequadas para administração dos compostos ativos de acordo com a invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pastilhas, trociscos, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalativos e pós, etc. O teor do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve ser na faixa de 0,05 a 90 %peso, preferivelmente 0,1 a 50 %peso da composição como um todo.

[00126] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando um ou mais compostos ativos, de acordo com a fórmula (I) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, veículos, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubricantes. Os comprimidos podem também consistir em diversas camadas.

Exemplos

[00127] Exemplos que podem ilustrar possíveis formulações farmacêuticas, sem pretender ser limitantes.

[00128] O termo "substância ativa" denota um ou mais compostos ativos, de acordo com a invenção, incluindo os sais dos mesmos. No caso de uma das combinações supracitadas, com uma ou mais outras substâncias ativas, o termo "substância ativa" pode também incluir as substâncias ativas adicionais. Procedimentos padrões devem ser considerados para a preparação de qualquer das formulações farmacêuticas aqui mencionadas.

TERAPIA DE COMBINAÇÃO / COMBINAÇÃO COM OUTRAS SUBSTÂNCIA ATIVAS

[00129] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a uma terapia de combinação em que um composto ativo, de acordo com a presente invenção é administrado junto com outro composto ativo. Consequentemente, a invenção também refere-se a formulações farmacêuticas que fornecem tal combinação de ingredientes ativos, em que um dos quais é um composto ativo da presente invenção. Tais combinações podem ser combinações de dose fixa (os ingredientes ativos que devem ser combinados são objeto da mesma formulação farmacêutica) ou combinações de dose livre (ingredientes ativos estão em formulações farmacêuticas separadas).

[00130] Consequentemente, outro aspecto da presente invenção refere-se a uma combinação de cada um dos compostos ativos da presente invenção, preferivelmente, pelo menos um composto ativo de acordo com a presente invenção, com outro composto ativo, por exemplo, selecionado do grupo de antipsicóticos, tais como haloperidol, clozapina, risperidona, quetiapina, aripripazol, asenapina e olanzapina; antidepressantes, tais como inibidores de recaptação de serotonina seletivos e inibidores de recaptação de serotonina/noradrenalina dual; estabilizantes do humor, tais como valproato de lítio e lamotrigina; inibidores de beta-secretase; inibidores de gama-secretase; moduladores de gama-secretase; inibidores de agregação amiloide, tais como, por exemplo, cilo-inositol; substâncias neuroprotetoras de ação direta ou indireta e/ou modificadoras da doença; anti-oxidantes, tais como, por exemplo, vitamina E, ginko biloba ou gincolídeo; substâncias anti-inflamatórias, tais como, por exemplo, inibidores de Cox, adicionalmente NSAIDs ou exclusivamente tendo propriedades de redução de Aβ (Abeta); inibidores de HMG-CoA redutase, tais como estatinas; inibidores de acetilcolina esterase, tais como donepezila, rivastigmina, tacrina, galantamina; antagonistas de receptor de NMDA, tais como, por exemplo, memantina; agonistas de receptor de AMPA; moduladores positivos de receptor de AMPA, AMPcinas, inibidores de transportador- 1 de glicina; inibidores de recaptação de receptor de monoamina; substâncias de modulação da concentração ou liberação de neurotransmissores; substâncias que induzem a secreção de hormônio de crescimento, tais como mesilato de ibutamoren e capromorelina; antagonistas de receptor de CB-1 ou agonistas inversos; antibióticos, tais como minociclina ou rifampicina; inibidores de PDE1, PDE2, PDE4, PDE5, PDE9 ou PDE10, agonistas inversos de receptor de GABAA; agonistas inversos de receptor alfa5 de GABAA; antagonistas de receptor de GABAA; agonistas de receptor nicotínico ou agonistas parciais ou moduladores positivos; agonistas de receptor nicotínico alfa4beta2 ou agonistas parciais ou moduladores positivos; agonistas de receptor nicotínico alfa 7 ou agonistas parciais ou moduladores aloestéricos positivos; antagonistas H3 de receptor de histamina; agonistas de receptor 5-HT4 ou agonistas parciais; antagonistas de receptor 5-HT6; antagonistas adrenorreceptor alfa2, antagonistas de cálcio; agonistas de receptor M1 muscarínico ou agonistas parciais ou moduladores positivos; antagonistas M2 de receptor muscarínico; antagonistas de receptor M4 muscarínico; moduladores alostéricos positivos de receptor M4 muscarínico; moduladores alostéricos positivos de receptor 5 de glutamato metabotrópico; antagonistas de receptor 2 de glutamato metabotrópico; agonistas de receptor 2/3 de glutamato metabotrópico; moduladores alostéricos positivos de receptor 2 de glutamato metabotrópico e outras substâncias que modulam receptores ou enzimas de uma maneira tal que a eficácia e/ou segurança dos compostos ativos de acordo com a invenção seja aumentada e/ou os efeitos colaterais indesejados sejam reduzidos.

[00131] Os compostos ativos de acordo com a invenção podem também ser usados em combinação com imunoterapias, tais como, por exemplo, imunização ativa com Abeta ou partes do mesmo ou imunização passiva com anticorpos anti-Abeta humanizados ou fragmentos de anticorpo para o tratamento das doenças e condições acima mencionadas.

[00132] Os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser combinados com antipsicóticos como haloperidol, flupentixol, fluspirileno, clorprotixeno, protipendila, levomepromazina, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, paliperidona, amissulprida, ziprasidona, aripiprazol, sulpirida, zotepina, sertindol, flufenazina, perfenazina, perazina, promazina, clorpromazina, levomepromazina, benperidol, bromperidol, pimozida, melperona, pipamperona, iloperidona, asenapina, perospirona, blonanserina, lurasidona.

[00133] Os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser combinados com antidepressivos como cloridrato de imipramina de amitriptilina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL).

[00134] Ou os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser combinados com inibidores de recaptação de serotonina (5- HT), tais como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL) escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXIL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnacipran (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensme e tesofensina.

[00135] As combinações de acordo com a presente invenção podem ser fornecidas simultaneamente em uma a mesma forma de dosagem, isto é, na forma de uma preparação de combinação, por exemplo, os dois componentes podem ser incorporados em um comprimido, por exemplo, em diferentes camadas do referido comprimido. A combinação pode ser também fornecida separadamente, em forma de uma combinação livre, isto é, os compostos ativos da presente invenção são fornecidos em uma forma de dosagem e um ou mais dos parceiros de combinação acima mencionados é fornecido em outra forma de dosagem. Estas duas formas de dosagem podem ser formas de dosagem iguais, por exemplo, uma coadministração de dois comprimidos, um contendo a quantidade terapeuticamente efetiva do composto ativo da presente invenção e um contendo a quantidade terapeuticamente efetiva do parceiro de combinação acima mencionado. É também possível combinar diferentes formas de administração, se desejado. Qualquer tipo de formas de administração adequada pode ser fornecido.

[00136] O composto ativo de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, em combinação com outra substância ativa pode ser usado simultaneamente ou em tempos escalonados, porém particularmente em momentos próximos entre si. Se administradas simultaneamente, as duas substâncias ativas são administradas ao paciente juntas; se administradas em tempos escalonados, as duas substâncias ativas são administradas ao paciente sucessivamente dentro de um período menor do que ou igual a 12, particularmente menor do que ou igual a 6 horas.

[00137] A dosagem ou formas de administração não são limitadas; na estrutura da presente invenção qualquer forma de dosagem adequada pode ser usada. Exemplarmente as formas de dosagem podem ser selecionadas de preparações sólidas, tais como emplastros, comprimidos, cápsulas, pílulas, péletes, drágeas, pós, trociscos, supositórios, preparações líquidas, tais como soluções, suspensões, emulsões, gotas, xaropes, elixires, ou preparações gasosas, tais como aerossóis, sprays e similares.

[00138] As formas de dosagem são vantajosamente formuladas em unidades de dosagem, cada unidade de dosagem sendo adaptada para fornecer uma dose única de cada componente ativo que está presente suspensions. Dependendo da rotina de administração e forma de dosagem, os ingredientes são selecionados consequentemente.

[00139] A dosagem para os parceiros de combinação acima mencionados podem ser convenientemente 1/5 da menor dose normalmente recomendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.

[00140] As formas de dosagem são administradas ao paciente, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 vezes diariamente dependendo da natureza da formulação. No caso de formulações de liberação prolongada ou retardante ou outras formulações farmacêuticas, as mesmas podem ser aplicadas diferentemente (por exemplo, uma vez por semana ou mensalmente etc.). É preferido que os compostos ativos da invenção sejam administrados três ou menos vezes, mais preferivelmente, uma vez ou duas vezes ao dia.

Ensaio Biológico Efeito in vitro:

[00141] O efeito in vitro dos compostos ativos da invenção pode ser mostrado com o seguinte ensaio biológico.

Protocolo de ensaio de GlyTI:

[00142] Células expressando ou endogenamente o transportador de GlyT1 como células JAR (células de coriocarcinoma placentárias humanas; por exemplo, WO 2008/002583) ou células SK-N-MC (células de neuroblastoma humano; Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985) ou neurônios primários ou células que foram transfectadas com um plasmídeo codificando o cDNA de um transportador de GlyT1 funcional e estavelmente ou transitoriamente expressam GlyT1 (por exemplo, WO 2006/08200) podem ser usados para monitorar a captação de glicina em células. Diferentes protocolos para determinação da captação de glicina nas células descritas acima podem ser aplicados a fim de identificar e compostos Rank que interferem com a captação de glicina na célula selecionada.

[00143] Compostos delineados nos exemplos abaixo foram caracterizados usando células SK-N-MC humanas (ATCC número HTB-10) endogenamente expressando o transportador de GlyT1 que é responsável pela captação de glicina nestas células e a captação de glicina nestas células é monitorada usando o formato de ensaio Cytostar-T (GE Healthcare, RPNQ0162) que é com base na glicina radioativa apreendida pelas células e trazida em proximidade com o cintilante contido dentro da base da placa. A decadência radioativa é convertida em um sinal de luz com base na integração da matriz de cintilação na placa de ensaio. A captação é registrada como cinética e a inclinação das contas medidas em tempo prolongado é usada para calcular a IC50.

[00144] Em detalhes, células SK-N-MC são semeadas em placas de ensaio de 96 cavidades Cytostar-T em uma densidade de 200.000 células/cavidade e cultivadas durante 16 a 18 horas até a confluência em meio de cultura como recomendado por ATCC. Antes de iniciar o ensaio, as células são lavadas uma vez com HBSS (solução de sal tamponada de Hank; Sigma, H8264) cont. alanina a 5 mM (referido aqui como HBSS/Ala) e doravante os seguintes reagentes são adicionados:

[00145] 80 μl/cavidade HBSS/Ala

[00146] 20 μl/cavidade de HBSS/Ala contendo 6x a concentração de composto em DMSO a 6%.

[00147] aprox. 5 a 10 minutos de incubação

[00148] 20 μl / cavidade de glicina a 3 μM (3H-glicina (Perkin Elmer, NET004001MC, atividade específica: 52 Ci/mmol; diluídos 1:1 com glicina não rotulada) em HBSS/Ala.

[00149] No ensaio final, concentração de glicina é 500 nM (250 nM derivados da 3H-glicine Perkin Elmer, glicina a 250 nM não rotulada), concentração de DMSO é de 1%.

[00150] A placa de ensaio é imediatamente após a adição da 3H- glicina colocada em uma Registradora Micro-Beta (Perkin Elmer) e o sinal é registrado durante 60 minutos.

[00151] Para calcular a captação, a inclinação na faixa linear dos cinéticos é determinada usando GraphPadPrism e para as diferentes inclinações nas concentrações IC50 selecionadas é calculada por ajuste da curva usando o software GraphPadPrism.

[00152] A captação de glicina máxima em todo experimento é determinada por incubação de células SK-N-MC com substrato, porém sem inibidor. Captação não específica de glicina pelas células é determinada por incubação das células com substrato e um inibidor de GlyT1 de referência, por exemplo, RG-1678 a 10 μM (Pinard et al., 2010, J. Med. Chem. 53(12):4603-14).

[00153] Os compostos são diluídos de estoques a 10 mM e em general, para determinação de IC50 8 concentrações de composto são usadas. Tabela: Dados de IC50

* A baixa solubilidade do composto pode ter um impacto sobre a determinação dos valores IC50.

[00154] Compostos com um valor IC50 entre 1 e 1000 nM são preferidos, mais preferidos são compostos ativos com um valor IC50 entre 1 e 100 nM, mais preferidos são compostos com um valor IC50 entre 1 e 20 nM.

Efeito In vivo:

[00155] Acredita-se que a eficácia in vitro positiva resulta dos compostos ativos da presente invenção traduzem em eficácia in vivo positiva.

[00156] O efeito in vivo dos compostos ativos desta invenção pode ser testado com respeito ao aumento de glicina em CSF de acordo com Perry et al. 2008 (Neuropharmacology 55:743-754), no teste de hiperlocomoção induzida por psicoestimulante, de acordo com Boulay et al. 2008 (Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58) ou o teste de reconhecimento social de acordo com Shimazaki et al. 2010 (Psychopharmacology 209: 263-270). Para outra informação com respeito a teste biológico, são também referidas estas três citações.

[00157] Além da propriedade de inibição para o transportador de GlyT1 alvo, compostos ativos de acordo com a presente invenção podem fornecer outras propriedades farmacocinéticas.

[00158] Por exemplo, compostos ativos, de acordo com a invenção, podem mostrar uma ou mais vantagens na área de segurança, baixo risco de causar interação fármaco - fármaco e baixa depuração.

[00159] Compostos ativos de acordo com a invenção também podem mostrar uma ou mais vantagens adicionais ou alternativas na área de biodisponibilidade, alta fração absorvida, propriedades de transporte hematoencefálico, um tempo de residência médio favorável (por exemplo, média elevada) (mrt), exposição favorável no compartimento de efeito (fluido cerebroespinhal).

[00160] Com base nos aspectos acima mencionados, compostos ativos de acordo com a invenção são acreditados serem adequados para administração uma vez ao dia para o tratamento de doenças onde uma exposição adequada no fluido cerobroespinhal é considerada ser essencial. FABRICAÇÃO QUÍMICA Abreviações: Ac Acetila ACN acetonitrila APCI ionização química de pressão atmosférica (em MS) amu unidade de massa atômica Boc ter-butiloxicarbonila Reagente Burgess: sal interno de hidróxido de amônio de metoxicarbonilsulfamoil-trietila CDI 1,1'-carbonildiimidazol d dia dba dibenzilidenoacetona DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida ESI ionização por eletrovaporização (em MS) EtOAc etilacetato EtOH etanol Et2O dietiléter Exp. exemplo h hora(s) HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N‘,N‘-tetrametilurônio- hexafluorofosfato HPLC cromatografia líquida de alto desempenho HPLC-MS cromatografia líquida de alto desempenho-espectrometria de massa acoplada IPA álcool isopropílico M molar (mol/L) MeOH metanol min minuto(s) MS espectrometria de massa NMP 1-metil-2-pirrolidinona RP fase reversa rt temperatura ambiente Rt tempo de retenção (em HPLC) TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N‘,N‘- tetrametilurônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina UPLC- MS cromatografia líquida de ultra desempenho-espectrometria de massa

Métodos: Métodos de UPLC-MS: Método 1

[00161] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD único quadrupolo; coluna: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 1,20 min 100% de B ^ 1,45 min 100% de B ^ 1,55 min 0% de B ^ 1.75 min 0% de B; taxa de fluxo: 0.70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: SQD, único quadrupolo; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90900 amu

Método 2

[00162] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD único quadrupolo; coluna: BEH C18 1,7μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5 mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 1,20 min 100% de B ^ 1,45 min 100% de B ^ 1,55 min 0% de B ^ 1.75 min 0% de B; taxa de fluxo: 0.70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: SQD, único quadrupolo; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90900 amu

Método 23

[00163] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD único quadrupolo; coluna: BEH C18 1,7μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5 mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 2,40 min 100% de B ^ 2.70 min 100% de B ^ 2,80 min 0% de B ^ 3,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 0.70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: SQD, único quadrupolo; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90900 amu

Métodos de GC-MS: Método 3

[00164] Instrumento: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MS único quadrupolo; coluna: Agilent DB-5MS, 25m x 0,2 5 mmol x 0,25 μm; gás portador: Hélio, 1 mL/min fluxo constante; programa de forno: 50°C, a 100°C em 10°C/min, a 200°C em 20°C/min, a 320°C em 30°C/min (retenção 10 min); detecção: DSQ II MS único quadrupolo; fonte de íon: EI; faixa de varredura: 50- 450 amu

Métodos de HPLC-MS: Método 4

[00165] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; coluna: Synergi Hydro RP100A, 2,5 μm, 3 x 50 mm; eluente A: 90% de água + 10% de ACN + formiato de amônio a 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 1,50 min 0% de B ^ 8,00 min 100% de B ^ 10,00 min 100% de B ^ 11,00 min 0% de B ^ 12,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 0.7 mL/min; Detecção UV: 254 nm; fonte de íon: APCI+/ APCI-

Método 5

[00166] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ único quadrupolo;

[00167] Coluna: Synergi Hydro RP100A, 2,5 μm, 3 x 50 mm; Eluente A : 90% de água + 10% de ACN + NH4COOH 5 Mm; eluente B = ACN 90% + 10% H2O; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 4 min 100% de B ^ 5,30 min 100% de B ^ 5,50 min 0% de B ^ 6,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; Detecção UV: 254 nm; fonte de íon: APCI+/ APCI-; faixa de varredura 100-900 amu

Método 6

[00168] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Armadilha de Íon

[00169] Coluna: Symmetry Shield RP8, 5 μm, 4,6 x 150 mm; Eluente A: 90% de água + 10% de ACN + HCOOH 0,1%; eluente B: ACN 90% + H2O 10% + HCOOH 0,1%; gradiente: 0,0 min 5% de B ^ 1,5 min 5% de B ^ 11,05 min 95% de B ^ 13 min 95% de B ^ 13,03 min 5% de B ^ 15 min 5% de B; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção UV: 254 nm, Finnigan Fleet, Armadilha de Íon; fonte de íon: ES+; faixa de varredura 100-900 amu

Método 10

[00170] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Armadilha de Íon

[00171] Coluna: Synergy Xselect CSH, 2,5 μm, 4,6 x 50 mm; Eluente A: 90% de água + 10% de ACN + HCOOH 0,1%; eluente B: ACN 90% + H2O 10% + HCOOH 0,1%; gradiente: 0,0 min 0% de B > 4 min 100% de B > 5,30 min 100% de B > 5,50 min 0% de B > 6,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,4 mL/min; Detecção UV: 254 nm, Finnigan Fleet, Armadilha de Íon; fonte de íon: ES+; faixa de varredura 100-900 amu

Método 7

[00172] Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triplo quadrupolo; coluna: Xbridge Phenyl 3,5 μm 3x 30 mm, Temp 35°C; Eluente A: 90% de água + 10% de ACN + NH4HCO3 5mM; eluente B: ACN 90% + H2O 10%; gradiente: min 0% B > 4,5 min 100% B > 5,80 min 100% B > 6,0 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,3 mL/min; Detecção UV: 254 nm, Quattro Micro, triplo quadrupolo, fonte de íon: ES+/-; faixa de varredura 90-1000 amu.

Método 8

[00173] Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triplo quadrupolo; coluna: Gemini 3 μm 4,6 x 50 mm, Temp 35°C; Eluente A: 90 % de água + 10 % de ACN + CF3COOH 0,1 %; eluente B: ACN gradiente: 0,0 min 0% B > 3,5 min 90% B> 4,5 min 90% B> 4,6 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,3 mL/min; Detecção UV: 254 nm, Quattro Micro, triplo quadrupolo, fonte de íon: ES+/-; faixa de varredura 120-900 amu

Método 11

[00174] Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triplo quadrupolo; coluna: SunFire C18 3,5 μm 4,6 x 50 mm, Temp 35°C; Eluente A: 90 % de água + 10 % de ACN + CF3COOH 0,05 %; eluente B: 90% de ACN + 10% de água gradiente: 0,0 min 0% B > 4,5 min 100% B > 5,8 min 100% B > 6,0 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,3 mL/min; Detecção UV: 254 nm, Quattro Micro, triplo quadrupolo, fonte de íon: ES+/-; faixa de varredura 90-1000 amu.

Método 14

[00175] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ único quadrupolo;

[00176] Coluna: Synergi Hydro RP100A, 2,5 μm, 3 x 50 mm; Eluente A : 90% de água + 10% de ACN + NH4COOH 5 Mm; eluente B = ACN 90% + 10% H2O; gradiente: 0,0 min 0% de B > 1,50 min > 0% de B > 9 min 100% de B > 10,50 min 100% de B > 11 min 0% de B > 12 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; Detecção UV: 254 nm; fonte de íon: APCI+/ APCI-; faixa de varredura 100-900 amu.

Método 16

[00177] Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triplo quadrupolo; coluna: Atlantis dC18 5 μm 4,6 x 50 mm, Temp 35°C; Eluente A: 90 % de água + 10 % de ACN + CF3COOH 0,05 %; eluente B: 90% de ACN + 10% de água gradiente: 0,0 min 0% de B > 0.7 min 0% de B > 4,5 min 100% B> 5,8 min 100% B> 6,0 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,3 mL/min;

[00178] UV Detecção: 254 nm, Quattro Micro, triplo quadrupolo, fonte de íon: ES+/-; faixa de varredura 90-1000 amu.

Método 17

[00179] Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triplo quadrupolo; coluna: zorbax Eclipse XDB- C18 3,5 μm 4,6 x 50 mm, Temp 35°C

[00180] Eluente A: 90 % de água + 10 % de ACN + NH4COOH 5nM; eluente B: 90% de ACN + 10% de água gradiente: 0,0 min 0% de B > 4,50 min 100% de B > 5,8 min 100% B > 6,0 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,3 mL/min; Detecção UV: 254 nm, Quattro Micro, triplo quadrupolo, fonte de íon: ES+/-; faixa de varredura 90-1000 amu.

Método 18

[00181] Instrumento: LC/MS Waters 1525 com DA- e Detector MS, coluna: Sunfire C18_4,6 x 30 mm, 2,5 μm, Temp 60°C, Eluente A: Água + CF3COOH 0,1 %; eluente B: MeOH; gradiente: 0,0 min 5% de B (4 mL/min) >0,05 min 5% de B (3 mL/min) > 2,05 min 100% de B (3 mL/min) > 2,1 min 100% de B (4,5 mL/min) > 2,4 min 100% de B (4,5 mL/min).

Método 19

[00182] Instrumento: LC/MS Waters 1525 com DA- e Detector MS, coluna: Sunfire C18_4,6 x 30 mm, 2,5 μm, Temp 60°C, Eluente A: Água + CF3COOH 0,1 %; eluente B: Acetonitrila; gradiente: 0,0 min 3% de B (4 mL/min) >0,15 min 3% de B (3 mL/min) > 2,15 min 100% de B (3 mL/min) > 2,2 min 100% de B (4,5 mL/min) > 2,4 min 100% de B (4,5 mL/min).

Método 20

[00183] Instrumento: Agilent 1200 com DA- e Detector MS, coluna: XBridge C18_3,0x30mm, 2,5μm, Temp 60°C, Eluente A: Água + NH4OH 0,1 %; eluente B: Acetonitrila; gradiente: 0,0 min 3% de B (2,2 mL/min) >0,2 min 3% de B (2,2 mL/min) > 1,2 min 100% de B (2,2 mL/min) > 1,25 min 100% de B (3 mL/min) > 1,4 min 100% de B (3 mL/min).

Método 21

[00184] Instrumento: Agilent 1100 com DAD, Autoamostrador Waters e Detector MS, coluna: SunFire C18_4,6 x 30 mm, 3,5 μm, Temp 50°C, Eluente A: Água + CF3COOH 0,1 %; eluente B: Acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B (4 mL/min) >1,2 min 100% de B > 1,8 min 100% de B; taxa de fluxo: 4 mL/min;

Método 22

[00185] Instrumento: Agilent 1100 com DAD, CTC Autosampler e Waters MS-Detector; coluna: XBridge C18_4,6 x 30 mm, 3,5 μm, Temp 60°C; Eluente A: Água + NH4OH 0,1 %; eluente B: Acetonitrila; gradiente: 0,0 min 2% de B (4 mL/min) ^1,5 min 100% de B ^ 1,8 min 100% de B; taxa de fluxo: 2,5 mL/min;

Método 27

[00186] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ único quadrupolo;

[00187] Coluna: Synergi Hydro RP100A, 2,5 μm, 3 x 50 mm

[00188] Eluente A : 90% de água + 10% de ACN + NH4COOH 10 Mm; eluente B = ACN 90% + 10% H2O + NH4COOH 10 Mm; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 6,50 min 100% de B ^ 7,50 min 100% de B ^ 8,0 min 0% de B ^ 9,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; Detecção UV: 254 nm; fonte de íon: APCI+/ APCI-; faixa de varredura 100-900 amu

Métodos de HPLC quiral: Método 9

[00189] Aparato de HPLC tipo: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 254 nm

Método 12

[00190] Aparato de HPLC tipo: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/IPA 60:40; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 254 nm

Método 13

[00191] Aparato de HPLC tipo: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/IPA 60:40; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm

Método 15

[00192] Aparato de HPLC tipo: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm

Método 24

[00193] Aparato de HPLC tipo: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralcel OD, 5,0 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/IPA 90:10; taxa de fluxo: 0,5 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm

Método 25

[00194] Aparato de HPLC tipo: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralcel OJ, 4,6 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/etanol 97:3; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm

Método 26

[00195] Aparato de HPLC tipo: Agilent 1100; coluna: Daicel chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm

Aquecimento de micro-onda:

[00196] Discover® CEM Instrumentos, equipado com vasos de 10 e 35 mL.

Comentário geral com respeito à apresentação das estruturas

[00197] Compostos com centro(s) estereogênicos:

[00198] Se a estrutura química compreender um centro estereogênico e se nenhuma indicação estereoquímica (por exemplo, por designadores estereoquímicos, desenhos perspectivos etc.) são dadas, então aquela estrutura refere-se à mistura racêmica.

[00199] De acordo com os esquemas sintéticos 3 e 4, iniciando de materiais de partida enantiopuros é possível obter os compostos finais com configuração absoluta conhecida; os métodos sintéticos anteriormente mencionados foram usados na síntese de exemplos 74 e 75 a fim de estabelecer a configuração absoluta do enantiômero mais ativo. A configuração absoluta de Exemplo 74 é R e a configuração absoluta de Exemplo 75 é S.

[00200] Com a exceção dos exemplos 74 e 75 que têm configuração absoluta conhecida, um desenho perspectivo é destinado a indicar um enentiômero simples, porém não a configuração absoluta. Exemplo 1a

[00201] Perbrometo de brometo de piridínio (7,0 g, 21,9 mmol) é adicionado a uma solução de 1-(5-flúor-tiofen-2-il)-etanona (3,0 g, 20,8 mmol) dissolvido em 75 ml de triclorometano e a mistura resultante é agitada por 3 horas. Et2O e H2O são adicionados, fases são separadas, em seguida as camadas orgânicas são lavadas com solução salina, secadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 95:5 como um eluente para obter o composto do título (3,3 g, rendimento de 69%).

[00202] GC-MS (Método 3): Rt = 8,26 min

[00203] MS (EI): m/z = 224 [M]+ Exemplo 1b

[00204] Uma solução de bromoacetilbrometo (1,6 ml, 18,8 mmol) dissolvido em 10 ml de DCM é adicionada gota a gota a uma solução agitada de trietilamina (5,2 ml, 37,6 mmol) dissolvido em 50 ml de DCM. Após 20 minutos agitando, uma solução de 2-Metiltiofeno (1,2 g, 12,5 mmol) é adicionada e a mistura de reação é agitada durante a noite. 50 ml de água gelada são adicionados e após 30 minutos agitando, a mistura é extraída com DCM. A camada orgânica é separada, lavada com solução salina, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando cicloexano/EtOAc 95:5 a 70:30 como eluente, para obter 1,7 g do composto do título.

[00205] UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,07 min

[00206] MS (ES+): m/z = 219-221 [M+H]+ Exemplo 2a (mistura racêmica)

[00207] Uma solução de etano-1,2-diamina (4,8 ml, 71,8 mmol) dissolvido em 10 ml de dioxano é adicionada gota a gota, sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução resfriada a 0°C do exemplo 1a (3,3 g, 14,4 mmol) dissolvida em 50 ml de dioxano. A mistura resultante é agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em 60 ml de metanol e 3 ml de água; a solução é em seguida resfriada a 0°C, sodioboroidreto (2,7 g, 71,8 mmol) é adicionada em porções e a mistura de reação é agitada durante a noite a temperatura ambiente. 50 ml de solução de HCl a 1N são adicionados; a mistura de reação é agitada durante 15 minutos e metanol é removido sob pressão reduzida. DCM seguido por solução aquosa de NaOH (pH básico precisa ser alcançado) são adicionados; as fases são separadas e as camadas aquosas são extraídas três vezes com DCM; a fase orgânica é secada e os solventes removidos sob pressão reduzida.

[00208] O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando como eluente DCM/MeOH/NH4OH (de 95:5:1 a 80:20:1) para obter o composto do título (2,7 g, 53% de rendimento).

[00209] GC-MS (Método 3): Rt = 9,30 min

[00210] MS (EI): m/z = 186 [M]+ Exemplo 2b (mistura racêmica)

[00211] Bromoacetilbrometo (3,1 ml, 35,7 mmol) dissolvido em 10 ml de DCM anidroso é adicionada a uma suspenção de cloreto de alumínio agitada (7,0 g, 52,5 mmol) em 80 ml de DCM anidroso e a mistura é agitada durante 20 minutos. 2-Iodotiofeno (2,6 ml, 23,8 mmol) dissolvido em 10 ml de DCM anidroso é adicionado gota a gota e a mistura resultante é agitada durante a noite. A reação é resfriada com um banho de gelo/água, água é adicionada e a mistura é extraída com DCM; a camada orgânica é separada, lavada com solução salina, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 95:5 como eluente para fornecer 1,9 g do intermediário 2-bromo-1-(5-iodo- tiofen-2-il)-etanona. O composto do título é sintetizado como descrito para o exemplo 2a usando etano-1,2-diamina (2,1 ml, 31,7 mmol) dissolvido em 10 ml de dioxano, 2-bromo-1-(5-iodo-tiofen-2-il)-etanona (1,9 g, 5,8 mmol) dissolvido em 40 ml de dioxano, sodioboroidreto (655 mg, 17,3 mmol), 50 ml de metanol e 2 ml de água, para fornecer 720 mg (40% de redimento) do produto puro.

[00212] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,28 min

[00213] MS (APCI+): m/z = 295 [M+H]+

Procedimento gerais para exemplos 3b a 3h:

[00214] Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (1-3% mol) é adicionado a uma mistura de 2-cloropirazina (1 eq.), ácido aril/heteroaril borônico (1 eq.) e base (2 eq.) suspendida no solvente. A mistura de reação é aquecida até a reação estar completa, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre água e EtOAc (ou 1N aquoso de NaOH e EtOAc); a camada orgânica é separada, secada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando um eluente adequado.

Procedimento geral para a síntese dos exemplos 3j ao 3p:

[00215] Os exemplos 3b a 3h são dissolvidos no solvente, o catalisador (10% peso/peso) é adicionado e a mistura resultante é hidrogenada usando um equipamento Parr (iniciando com pH2 a 4 bar) até a reação estar completa. A mistura é filtrada sobre uma almofada de celita, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é usado sem qualquer outra purificação (para reações realizadas em ácido acético o resíduo é em seguida particionado entre DCM e NaOH aquoso e concentrado sob pressão reduzida).

Exemplo 3r (mistura racêmica):

[00216] Etano-1,2-diamina (15,4 ml, 230 mmol) dissolvido em 40 ml de dioxano anidroso é adicionado a uma solução resfriada a 5°C de 2- bromo-1-(5-cloro-tiofen-2-il)-etanona (10 g, 41,7 mmol) dissolvido em 120 ml de dioxano anidroso; a mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente; 30 ml de MeOH e 2 ml de água são adicionados, a mistura de reação é resfriada para 0°C, em seguida sodioboroidreto (4,4 g, 117 mmol) é adicionado em porções e a mistura de reação é agitada a temperatura ambiente por 3 horas. O bruto é vertido em 160 ml de solução aquosa de HCl a 10%, lavada com EtOAc, em seguida a camada aquosa é basificada por adição de solução aquosa de NaOH a 36% e extraído com DCM. A camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título como bruto (7,2 g).

[00217] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,53 min

[00218] MS (ES+): m/z = 203 [M+H]+ Exemplo 3s (mistura racêmica)

[00219] O exemplo 3s é sintetizado como descrito para o exemplo 3r iniciando do exemplo 1b (1,7 g, 6,4 mmol) em vez de 2-bromo-1-(5- cloro-tiofen-2-il)-etanona, etano-1,2-diamina (2,4 ml, 35,4 mmol) e sodioboroidreto (731 mg, 38 mmol); após a preparação o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando DCM/MeOH/NH4OH (98:2:0,2 a 80:20:2) como eluente, para obter o composto do título (340 mg, 28% de rendimento).

[00220] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,37 min

[00221] MS (ES+): m/z = 183 [M+H]+ Exemplo 14a

[00222] Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (751 mg, 0,65 mmol) é adicionado, sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 2- (tributilestanil)pirazina (2,4 g, 6,5 mmol) e 2-bromo-5-metiltiazol (2,3 g, 13,0 mmol), em 40 ml de tolueno seco previamente desgaseificado borbulhando nitrogênio por 15 minutos e a reação é submetida a refluxo por 15 horas. O solvente é removido, o resíduo é suspenso em Et2O e o precipitado é separado por filtração. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando EtOAc/cicloexano (de 10:90 a EtOAc 100%) como eluente para obter o composto do título (516 mg, 44% de redimento).

[00223] UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,92 min

[00224] MS (ES+): m/z = 178 [M+H]+

[00225] Paládio (70 mg, 10% em carbono) suspenso em 5 ml de ácido acético é adicionado a uma solução do exemplo 14a (516 mg, 2,85 mmol) em 20 ml de ácido acético, e a reação é agitada sob atmosfera de hidrogênio (4 bar) durante a noite. Hidrato de óxido de platina (IV) (50 mg) é adicionado e a mistura é novamente hidrogenada nas mesmas condições por 24 horas. O catalizador é filtrado sobre uma almofada de celita, a mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é carregado em um cartucho SCX. O produto obtido é dissolvido em 8 ml de DCM, resfriado a 5°C e uma solução de di-terc-butil-dicarbonato (561 mg, 2,57 mmol) em 2 ml de DCM é então adicionda. Àpos 1 hora de agitação, NaHCO3 aquoso é adicionado, a camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida, em seguida o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc ( de 90:10 a EtOAc 100%) como eluente para fornecer o exemplo 15a (225 mg, 21% de rendimento) e o exemplo impuro 15b, que é mais uma vez purificado por cromatografia flash RP para obter 50 mg (6% de rendimento) do composto desejado.

Exemplo 16a (mistura racêmica)

[00226] HCl (solução de dioxano a 4N, 2,9 ml, 11,7 mmol) é adicionado a uma solução do exemplo 15a (225 mg, 0,59 mmol) dissolvido em 6 ml de dioxano, e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado em um cartucho SCX para fornecer o composto do título (90 mg, 84% de rendimento).

[00227] UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,44 min

[00228] MS (ES+): m/z = 184 [M+H]+ Exemplo 27a (mistura racêmica)

[00229] O exemplo 3o (100 mg, 0,55 mmol), 2-cloro-5-fluoropiridina (67 μl, 0,67 mmol), X-Phos (106 mg, 0,22 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (102 mg, 0,11 mmol) e terc- butóxido sódio (107 mg, 1,11 mmol) são suspensos sob atmosfera de nitrogênio em 2 ml de dioxano previamente desgaseificado, em seguida a mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas, a 80°C, durante 2 horas.

[00230] A mistura de reação bruta é filtrada e então purificada por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (102 mg, 67 % de rendimento).

[00231] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,78 min

[00232] MS (ES+): m/z = 276 [M+H]+ Exemplo 28a (mistura racêmica)

[00233] O exemplo 3o (100 mg, 0,55 mmol), 2-cloropirimidina (76,3 mg, 0,67 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (192 μl, 1,11 mmol) são dissolvidos em 1 ml de DMSO e a mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas por 30 minutos a 120°C. O produto bruto é particionado entre Et2O e água; a camada orgânica é em seguida separada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (158 mg).

[00234] UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,76 min

[00235] MS (ES+): m/z = 259 [M+H]+ Exemplo 29a (mistura racêmica)

[00236] O exemplo 29a é sintetizado como descrito para o exemplo 28a usando o exemplo 3o (100 mg, 0,55 mmol), 2-cloro-5- fluoropirimidina (82 μl, 0,67 mmol) em vez de 2-cloropirimidina, N,N-di- isopropiletilamina (192 μl, 1,11 mmol) e 1 ml de DMSO. O produto bruto é particionado entre Et2O e água; a camada orgânica é em seguida separada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (160 mg).

[00237] UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,98 mi

[00238] MS (ES+): m/z = 277 [M+H] Exemplo 30a (mistura racêmica)

[00239] O exemplo 30a é sintetizado como descrito para o exemplo 28a usando o exemplo 3o (600 mg, 3,3 mmol), 2-bromo-5- (trifluorometil)pirazina (907 mg, 4,0 mmol) em vez de 2-cloropirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (1,1 ml, 6,7 mmol) e 8 ml de DMSO. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2,5 horas. O produto bruto é particionado entre EtOAc e água, em seguida a camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando EtOAc/Cicloexano 1:1 a EtOAc 100% como eluente, para obter o composto do título (800 mg, 72 % de rendimento).

[00240] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,21 min

[00241] MS (APCI+): m/z = 327 [M+H]+ Exemplo 31a (mistura racêmica)

[00242] O exemplo 31a é sintetizado como descrito para o exemplo 27a usando o exemplo 3o (300 mg, 1,67 mmol), 5-bromo-2- (trifluorometil)pirimidina (453 mg, 2,00 mmol) em vez de 2-cloro-5- fluoropiridina, X-Phos (317 mg, 0,67 mmol), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (345 mg, 0,33 mmol), terc-butóxido de sódio (320 mg, 3,33 mmol) e 4 ml de dioxano previamente desgaseificado. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 2 horas a 100°C. O produto bruto é particionado entre EtOAc e água, a fase orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é em seguida purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc de 50:50 a 0:100 como eluente para obter o composto do título (175 mg, 32 % de rendimento).

[00243] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,10 min

[00244] MS (APCI+): m/z = 327 [M+H]+ Exemplo 32a (mistura racêmica)

[00245] O exemplo 32a é sintetizado como descrito para o exemplo 27a usando o exemplo 2a (70 mg, 0,38 mmol) no lugar do exemplo 3o, 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (102 mg, 0,45 mmol) em vez de 2- cloro-5-fluoropiridina, X-Phos (72 mg, 0,15 mmol), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (78 mg, 0,08 mmol), terc-butóxido de sódio (72 mg, 0,75 mmol) e 1,5 ml de dioxano previamente desgaseificado. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas por 2 horas a 100°C. O produto bruto é particionado entre EtOAc e HCl aquoso a 1N, a fase aquosa é separada, basificada por adição de NaOH aquoso a 32%, em seguida é extraído com EtOAc; a camada orgânica é secada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (175 mg) que é usado como tal sem nenhuma outra purificação.

[00246] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,83 min

[00247] MS (ES+): m/z = 333 [M+H]+ Exemplo 33a (mistura racêmica)

[00248] O exemplo 33a é sintetizado como descrito para o exemplo 28a usando o exemplo 3r (150 mg, 0,67 mmol) no lugar do exemplo 3o, 2-bromo-5-metilpirazina (127 mg, 0,73 mmol) em vez de 2- cloropirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (289 μl, 1,66 mmol) e 1 ml de DMSO. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas por 1 hora a 165 °C. O produto bruto é particionado entre DCM e água, em seguida a camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando como eluente DCM/MeOH de 100:0 a 90:10 para obter o composto do título (75 mg, 34 % de rendimento).

[00249] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,71 min

[00250] MS (ES+): m/z = 295 [M+H]+ Exemplo 34a (mistura racêmica)

[00251] O exemplo 34a é sintetizado, como descrito para o exemplo 28a, usando o exemplo 3r (100 mg, 0,44 mmol) no lugar do exemplo 3o, 2-cloro-5-metilpirimidina (74 mg, 0,58 mmol) em vez de 2- cloropirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (307 μl, 1,78 mmol) e 1 ml de DMSO. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 120°C. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para fornecer o composto do título como sal trifluoroacetato (55 mg, 30 % de rendimento).

[00252] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,81 min

[00253] MS (ES+): m/z = 295 [M+H]+ Exemplo 35a (mistura racêmica)

[00254] O exemplo 35a é sintetizado como descrito para o exemplo 28a usando o exemplo 3r (80 mg, 0,36 mmol) no lugar do exemplo 3o, 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (73 mg, 0,46 mmol) em vez de 2- cloropirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (122 μl, 0,71 mmol) e 1 ml de DMSO. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 140°C. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título como sal trifluoroacetato (72 mg, 47 % de rendimento)

[00255] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,89 min

[00256] MS (ES+): m/z = 321 [M+H]+ Exemplo 36a (mistura racêmica)

[00257] O exemplo 36a é sintetizado como descrito para o exemplo 27a usando o exemplo 3m (290 mg, 1,61 mmol) no lugar do exemplo 3o, 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (440 mg, 1,94 mmol) em vez de 2-cloro-5-fluoropiridina, 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (220 mg, 0,56 mmol) em vez de X-Phos, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (140 mg, 0,15 mmol), terc- butóxido de potássio (270 mg, 2,41 mmol) e 2 ml de DMSO. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 40 minutos a 120°C. O produto bruto é particionado entre EtOAc e água, a fase orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida, em seguida o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando EtOAc/hexano/MeOH 80:20:1 como eluente para obter o composto do título (140 mg, 27 % de rendimento).

[00258] HPLC-MS (Método 11): Rt = 2,53 min

[00259] MS (ES+): m/z = 327 [M+H]+ Exemplo 37a (mistura racêmica)

[00260] O exemplo 37a é sintetizado como descrito para o exemplo 28a usando o exemplo 3r (70 mg, 0,35 mmol) no lugar do exemplo 3o, 2-bromo-5-(trifluorometil)pirazina (102 mg, 0,45 mmol) em vez de 2- cloropirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (239 μl, 1,38 mmol) e 1 ml de DMSO. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 120°C. O produto bruto é particionado entre Et2O e água, em seguida a camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (70 mg, 44 % de rendimento) como sal trifluoroacetato.

[00261] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,90 min

[00262] MS (ES+): m/z = 349 [M+H]+ Exemplo 40b (mistura racêmica)

[00263] N,N-di-isopropiletilamina (3,6 ml, 20,8 mmol) é adicionado em uma solução do exemplo 3l (2,1 g, 10,4 mmol) dissolvido em 50 ml de acetonitrila. Di-terc-butil-dicarbonato (2,0 g, 9,4 mmol) é adicionado em porções a 0°C e a reação é agitada por 2 horas. Água é adicionada, acetonitrila é removida sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre DCM e água; a camada orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando EtOAc/cicloexano 60:40 a 100:0 para obter o composto do título (2,5 g, 80% de rendimento).

[00264] GC-MS (Método 3): Rt = 11,55 min

[00265] MS (EI): m/z = 298 [M]+

[00266] Os seguintes exemplos são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 40b:

Exemplo 42b (mistura racêmica)

[00267] Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3,2 g, 16,6 mmol) é adicionada a uma mistura do exemplo 40b (2,5 g, 8,3 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopirano-4-carboxílico (3,0 g, 16,6 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (112 mg, 0,8 mmol) em 60 ml de DCM. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante a noite, em seguida água é adicionada, a camada orgânica é separada, lavada com NaHCO3 aquoso e então secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel, usando cicloexano/EtOAc 40:60 a 0:100 como eluente, para obter o composto do título (3,8 g, 97% de rendimento).

[00268] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,80 min

[00269] MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]+

[00270] Os seguintes exemplos são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 42b:

Exemplo 43a (mistura racêmica)

[00271] HATU (3,2 g, 8,4 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,8 ml, 22,0 mmol) são adicionados a uma solução de ácido 1,1-dioxido de tetra-hidro-2H-tiopirano-4-carboxílico (1,6 g, 8,8 mmol) em 15 ml de DMF. Após 20 minutos agitando, exemplo 40c (2,3 g, 7,3 mmol) é adicionado, e a reação é agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, então o resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHCO3 a 5%, solução de HCl a 5% e água. A camada orgânica é separada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gelusando cicloexano/EtOAc (de 50:50 a EtOAc 100%) como eluente, para obter o composto do título (2,1 g, 63% de rendimento).

[00272] UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,05 min

[00273] MS (ES+): m/z = 459 [M+H]+

[00274] Os seguintes exemplos são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 43a:

Exemplo 43h (mistura racêmica)

[00275] Iodeto de cobre (I) (500 mg, 2,63 mmol) e hexametilfosforamida (1,8 ml, 10,1 mmol) são adicionados a uma solução agitada do exemplo 42h (1,1 g, 2,02 mmol) dissolvido em 6 ml de DMF anidroso. Após 5 minutos agitando, metil-2,2-difluoro-2- (fluorossulfonil)-acetato (1,3 ml, 10,1 mmol) é adicionado e a mistura de reação é aquecida a 100°C por 1 hora. O produto bruto é vertido em solução aquosa saturada de NH4Cl e extraído com EtOAc; a camada orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel, usando cicloexano/EtOAc 1:1 a 100% EtOAc como eluente, para obter o composto do título (770 mg, 69% de rendimento).

[00276] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,12 min

[00277] MS (APCI+): m/z = 495 [M-H]+ Exemplo 44b (mistura racêmica)

[00278] O exemplo 43b (1,2 g, 2,3 mmol) é dissolvido em 10 ml de dioxano; HCl (solução a 4N em dioxano, 3,7 ml, 14,8 mmol ) é adicionado e a mistura de reação é agitada até conversão completa. O sólido é filtrado para obter o produto desejado como sal cloridrato (715 mg).

[00279] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,59 min

[00280] MS (ES+): m/z = 341 [M+H]+

[00281] Os seguintes exemplos são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 44b, no caso usando solução aquosa de NaOH ou NH4OH para obter a base livre:

Exemplo 4 Í5a (mistura racêmica)

[00282] Trifluoroácido acético (14,1 ml, 183,4 mmol) é adicionado a uma solução resfriada a 0°C do exemplo 43c (7,8 g, 18,3 mmol) em 75 ml de DCM. Após 20 horas agitando a temperatura ambiente, o solvente é removido sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado sobre um cartucho SCX, para fornecer o composto do título (4,9 g, 83% de rendimento).

[00283] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,55 min

[00284] MS (ES+): m/z = 323 [M+H] Exemplo 46a (mistura racêmica)

[00285] O exemplo 46a é sintetizado como descrito para o exemplo 45a iniciando do exemplo 43d (2,0 g, 4,7 mmol) usando trifluoroácido acético (3,6 ml, 46,7 mmol) e 20 ml de DCM para obter 1,5 g do produto.

[00286] UPLC-MS (Método 4): Rt = 1,73 min

[00287] MS (APCI+): m/z = 329 [M+H]+ Exemplo 47a (mistura racêmica)

[00288] N,N-di-isopropiletilamina (45 μl, 0,26 mmol) e cloreto 1,1- dioxotiano-4-carbonila (52 mg, 0,26 mmol previamente preparado a partir do ácido carboxílico correspondente e cloreto de oxalila em DCM anidroso) são adicionados a uma solução do exemplo 15b (50 mg, 0,18 mmol) em 2 ml de DCM anidroso sob atmosfera de nitrogênio. A reação é agitada durante a noite. O produto bruto é particionado entre DCM (5 ml) e 5% de solução aquosa de NaHCO3; a fase orgânica é separada, trifluoroácido acético (400 μl) é adicionado e a reação é agitada durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida e produto bruto é purificado por cartucho SCX para obter o composto do título (46 mg, 85% de teor: o teor é estimado em 254 nm).

[00289] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,58 min

[00290] MS (ES+): m/z = 344 [M+H]+ Exemplo 48a (mistura racêmica)

[00291] A solução de trimetilsililisocianato (137 μl, 1,03 mmol) dissolvido em 4 ml de THF anidroso é adicionado gota a gota a uma suspensão do exemplo 44c (340 mg, 0,94 mmol como base livre) em 10 ml de THF anidroso sob atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação é agitada por 20 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e então uma solução de HCl em metanol é adicionado ao resíduo e a reacão é agitada por 30 minutos. O solvente é removido para obter o composto do título (830 mg) usado sem qualquer outra purificação na etapa seguinte.

[00292] HPLC-MS (Método 11): Rt = 2,47 min

[00293] MS (ES+): m/z = 406 [M+H]+ Exemplo 48b (mistura racêmica)

[00294] O exemplo 48b é sintetizado como descrito para o exemplo 48a partindo do exemplo 44m (300 mg, 0,72 mmol) no lugar do exemplo 44c, trimetilsililisocianato (405 μl, 2,0 mmol) e 10 ml de THF anidroso para obter o composto do título (307 mg) usado sem qualquer outra purificação na etapa seguinte.

[00295] HPLC-MS (Método 10): Rt = 2,61 min

[00296] MS (ES+): m/z = 440 [M+H]+ Exemplo 49a (mistura racêmica)

[00297] Trietilamina (8 μl, 0,06 mmol) e 1,5 ml de solução aquosa de NaOH a 50% são adicionados a uma solução agitada do exemplo 48a (255 mg, 0,57 mmol) dissolvido em 20 ml de clorofórmio e a mistura resultante é vigorosamente agitada durante a noite. 2 ml de solução aquosa a 50% de NaOH são adicionados e a mistura de reação é agitada durante um adicional de 8 horas. DCM e água são adicionados à mistura, as fases são separadas; a camada orgânica é secada e concentrada sob pressão reduzida para obter 280 mg do composto do título usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

[00298] HPLC-MS (Método 11): Rt = 3,03 min

[00299] MS (ES+): m/z = 388 [M+H]+ Exemplo 50a (mistura racêmica)

[00300] O exemplo 50a é sintetizado como descrito para o exemplo 48a partindo do exemplo 44g (600 mg, 1,8 mmol) no lugar do exemplo 44c e trimetilsililisocianato (270 μl, 2,0 mmol) para obter o composto do título (560 mg) usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

[00301] UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,60 min

[00302] MS (ES+): m/z = 384 [M+H]+ Exemplo 51a (mistura racêmica)

[00303] Trietilamina (20 μl, 0,17 mmol) e 6 ml de solução aquosa a 50% de NaOH são adicionadas a uma solução agitada do exemplo 50a (560 mg, 1,46 mmol) dissolvido em 10 ml de clorofórmio e a mistura resultante é vigorosamente agitada por 6 horas. DCM e água são adicionadas ao produto bruto e as fases são separadas; a camada orgânica é secada e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando EtOAc/Hexano/MeOH 80:20:1 como eluente, para obter o composto do título (310 mg, 58% de rendimento).

[00304] HPLC-MS (Método 17): Rt = 2,47 min

[00305] MS (ES+): m/z = 366 [M+H]+ Exemplo 52a (mistura racêmica)

[00306] O exemplo 51a (300 mg, 0,82 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50%, 120 μl, 1,96 mmol) são dissolvidos em 3 ml de EtOH e a reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 100°C. Solvente é removido sob pressão reduzida, o resíduo é particionado entre água e DCM; a fase orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (270 mg).

[00307] HPLC-MS (Método 17): Rt = 1,87 min

[00308] MS (ES+): m/z = 399 [M+H]+ Exemplo 53a (mistura racêmica)

[00309] O exemplo 53a é sintetizado como descrito para o exemplo 28a usando o exemplo 44c (150 mg, 0,41 mmol) no lugar do exemplo 3o, 2,5-dibromopirazina (108 mg, 0,45 mmol) em vez de 2- cloropirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (179 μl, 1,03 mmol) e 1 ml de DMSO. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 2 horas a 130°C. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 60:40 a 20:80 como eluente para obter o composto do título (130 mg, 61% de rendimento).

[00310] UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,21 min

[00311] MS (ES+): m/z = 519-521 [M+H]+ Exemplo 54a (mistura racêmica)

[00312] O exemplo 54a é sintetizado como descrito para o exemplo 53a usando o exemplo 44g (370 mg, 1,1 mmol) no lugar do exemplo 44c, 2,5-dibromopirazina (260 mg, 1,1 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (210 μl, 1,2 mmol) e 2 ml de DMSO. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 1 hora a 130°C. 460 mg do composto do título são obtidos.

[00313] UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min

[00314] MS (ES+): m/z = 497-499 [M+H]+ Exemplo 55a (mistura racêmica)

[00315] O exemplo 55a é sintetizado como descrito para o exemplo 48a a partir do exemplo 44h (350 mg, 1,0 mmol) no lugar do exemplo 44c e trimetilsililisocianato (150 μl, 1,1 mmol) para obter o composto do título (390 mg) usado na etapa seguinte sem nova purificação.

[00316] HPLC-MS (Método 5): Rt = 1,52 min

[00317] MS (APCI+): m/z = 384 [M+H]+ Exemplo 56a (mistura racêmica)

[00318] O exemplo 56a é sintetizado como descrito para o exemplo 49a a partir do exemplo 55a (310 mg, 0,81 mmol) no lugar do exemplo 48a, trietilamina (11 μl, 0,08 mmol) e 2,5 ml de solução aquosa de NaOH a 50% em 8 ml de clorofórmio; a mistura de reação foi agitada durante a noite. Após a preparação e a purificação por cromatografia flash em sílica-gel, usando DCM/MeOH 95:5 como eluente, o composto do título é obtido (149 mg, 45% de rendimento).

[00319] HPLC-MS (Método 5): Rt = 1,96 min

[00320] MS (APCI+): m/z = 366 [M+H]+ Exemplo 57a (mistura racêmica)

[00321] O exemplo 57a é sintetizado como descrito para o exemplo 52a a partir do exemplo 56a (149 mg, 0,41 mmol) no lugar do exemplo 51a, cloridrato de hidroxilamina (57 mg, 0,82 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (140 μl, 0,82 mmol) para fornecer o composto do título (150 mg) usado como tal sem nova purificação.

[00322] HPLC-MS (Método 5): Rt = 1,46 min

[00323] MS (APCI+): m/z = 399 [M+H]+ Exemplo 58a

[00324] Uma solução de 5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (300 mg, 2,0 mmol) dissolvido em 3 ml de di-iodometano é aquecido a 100°C e agitado por 2 horas; isoamilnitrito (1,0 ml, 7,8 mmol) é lentamente vertido e a mistura de reação resultante é novamente agitada por 20 minutos. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 100:0 a 98:2 para obter o composto do título (95 mg).

[00325] GC-MS (Método 3): Rt = 3,04 min

[00326] MS (EI): m/z = 263 [M]+ Exemplo 59a (enantiômero; Configuração R)

[00327] NaHCO3 (1,0 g, 11,9 mmol) é adicionada a uma suspenção agitada de (R)-4-fluorofenilglicina (1,0 g, 5,9 mmol) em água. Após 30 minutos, uma solução de di-terc-butildicarbonato (1,5 g, 7,1 mmol) dissolvido em terc-butilálcool é adicionada gota a gota e a mistura de reação resultante é agitada durante a noite a temperatura ambiente. A reação é diluída com água e em seguida com solução aquosa de ácido cítrico a 5% (até pH 4-5);depois a mistura é então extraída com DCM; a camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,6 g).

[00328] HPLC-MS (Método 17): Rt = 2,25 min

[00329] MS (ES+): m/z = 292 [M+Na]+ Exemplo 60a (enantiômero único; configuração R)

[00330] NaHCO3 (1,0 g, 11,9 mmol) é adicionado a uma mistura agitada do exemplo 59a (1,5 g, 5,6 mmol) e cloridrato de metil éster de glicina (700 mg, 5,6 mmol) dissolvido em 40 ml de DCM e 10 ml e DMF anidroso e a reação é agitada por 30 minutos. 1-Hidróxi-7- azabenzotriazol (830 mg, 6,1 mmol) e cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,2 g, 6,1 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada por 16 horas a temperatura ambiente. Água e DCM são adicionados, a camada orgânica é separada, lavada com solução aquosa de acido cítrico a 5%, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel, usando Hexano/EtOAc 6:4 como eluente, para obter o composto do título (1,9 g, 90% de rendimento).

[00331] UPLC-MS (Método 2): Rt = 1,01 min

[00332] MS (ES+): m/z = 341 [M+H]+ Exemplo 61a (enantiômero único; configuração R)

[00333] Ácido fórmico (20 ml) é adicionado para o exemplo 60a (1,9 g, 5,0 mmol), em seguida, após 1 hora agitando, o ácido é removido sob pressão reduzida, 10 ml de tolueno e 25 ml de 2-butanol são adicionados ao resíduo e a mistura resultante é refluxada por 4 horas usando um equipamento Dean-Stark. O solvente é removido sob pressão reduzida e então o resíduo é suspenso em EtOAc e filtrado para obter o composto do título (550 mg).

[00334] UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,53 min

[00335] MS (ES+): m/z = 209 [M+H]+ Exemplo 62a (enantiômero único; configuração R)

[00336] Complexo de borano-sufeto de metila (2,5 ml, solução a 2M de THF, 5 mmol) é adicionado, a temperatura ambiente, a uma mistura agitada do exemplo 61a (200 mg, 1,0 mmol) em 5 ml de THF anidroso sob atmosfera de nitrogênio e a reação é refluxada por 20 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, 3 ml de MeOH e 0,5 ml de HCl concentrado são adicionados e a mistura é aquecida por 2 hora a 70°C. Os solventes são removidos sob pressão reduzida, o resíduo é particionado entre água e Et2O, a camada aquosa é separada, basificada até pH 10 por adição de NH4OH e extraída com DCM. A camada orgânica é separada, secada sobre um cartucho separador de fase e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (120 mg).

[00337] UPLC-MS (Método 23): Rt = 0,47 min

[00338] MS (ES+): m/z = 181 [M+H]+ Exemplo 63a (enantiômero; Configuração R)

[00339] N,N-di-isopropiletilamina (30 μL, 0,2 mmol) é adicionado a uma solução agitada do exemplo 62a (35 mg, 0,2 mmol) e 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina (36 mg, 0,2 mmol) dissolvido em 1 ml de DMSO anidroso; a reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 2 horas a 100°C. Água e EtOAc são adicionados ao produto bruto, a fase orgânica é separada, lavada com água, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel, usando DCM/MeOH 100:2 como eluente, para obter o composto do título (30 mg, 47% de rendimento).

[00340] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,90 min

[00341] MS (ES+): m/z = 327 [M+H]+

[00342] HPLC quiral (Método 15): Rt = 4,38 min Exemplo 64a

[00343] N,N'-dicicloexilcarbodiimida (1,8 g, 8,6 mmol) é adicionado a uma solução agitada de alfa-bromo-4-fluorofenilácido acético (2,0 g, 8,6 mmol), D-(-)-pantolactona (1,1 g, 8,6 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (100 mg, 0,8 mmol) em DCM, e a mistura de reação é agitada por 3 horas. O precipitado é filtrado e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel, usando Hexano/EtOAc 8:2 como eluente, para obter o composto do título (2,6 g, 86% de rendimento).

[00344] UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,34 min

[00345] MS (ES+): m/z = 345-347 [M+H]+ Exemplo 65a (enantiômero; Configuração S)

[00346] N,N'-dibenziletilenediamina (2,1 g, 8,6 mmol) é adicionada a uma solução agitada do exemplo 64a (2,5 g, 7,2 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (2,7 g, 7,2 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,3 ml, 7,4 mmol) em 60 ml de DCM e a mistura de reação é agitada por 16 horas. Água é adicionada, a fase orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel, usando hexano/EtOAc/MeOH 70:30:1 como eluente, para obter o composto do título (2,2 g, 83% de rendimento).

[00347] HPLC-MS (Método 17): Rt = 5,13 min

[00348] MS (ES+): m/z = 375 [M+H]+

[00349] Quiral HPLC (Método 24): Rt = 29,7 min Exemplo 66a (enantiômero; Configuração S)

[00350] Complexo de borano-metilsulfeto (solução de THF a 2,0 M, 1,1 ml, 2,3 mmol) é adicionado gota a gota a uma solução agitada do exemplo 65a (160 mg, 0,4 mmol) em 6 ml de THF anidroso sob atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação é refluxada por 8 horas; após resfriamento a temperatura ambiente, 2 ml de MeOH e 0,5 ml de solução concentrada de HCl são adicionados e a mistura de reação é refluxada durante 1 hora. O solvente é concentrado sob pressão reduzida, o resíduo é particionado entre água e Et2O e então a camada aquosa é separada e basificada por adição de NH4OH até pH 10 e extraída com DCM. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (110 mg).

[00351] UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,13 min

[00352] MS (ES+): m/z = 361 [M+H]+

[00353] Quiral HPLC (Método 24): Rt = 8,0 min Exemplo 67a (enantiômero; Configuração S)

[00354] 1-cloroetilclorofórmioato (0,15 ml, 1,4 mmol) é adicionado a uma solução agitada do exemplo 66a (100 mg, 0,3 mmol) dissolvido em 2 ml de dicloroetano anidroso e a mistura de reação é agitada por 10 horas. O solvente é concentrado sob pressão reduzida e 3 ml de MeOH são adicionados ao resíduo e em seguida a mistura de reação é aquecida a 80°C por 2 horas. Solvente é removido sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em água e basificado por adição de NH4OH até pH 10 e a mistura é extraída com DCM; a camada orgânica é separada, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (65 mg).

[00355] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,9 min

[00356] MS (ES+): m/z = 271 [M+H]+ Exemplo 68a (enantiômero; Configuração S)

[00357] Hidróxido de paládio (40 mg) é adicionado a uma solução agitada do exemplo 67a (50 mg, 0,2 mmol) dissolvido em ácido glacial acético e a mistura de reação é hidrogenada em um equipamento Parr a 60 PSI por 3 horas. O catalizador é filtrado sobre uma almofada de celita e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida; o resíduo é tratado com água, basificado por adição de NH4OH (pH 10) e a mistura é extraída com DCM. A fase orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (30 mg).

[00358] UPLC-MS (Método 1): Rt = 0,26 min

[00359] MS (ES+): m/z = 181 [M+H]+ Exemplo 69a (enantiômero; Configuração S)

[00360] N,N-di-isopropiletilamina (30 μl, 0,2 mmol) é adicionado a uma solução agitada do exemplo 68a (30 mg, 0,2 mmol) e 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina (30 mg, 0,2 mmol) e a mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas por 2 horas a 100°C. O produto bruto é particionado entre água e EtOAc, em seguida a camada orgânica é separada, lavada com água, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel, usando DCM/MeOH 100:2 como eluente, para obter o composto do título (35 mg, 64% de rendimento).

[00361] UPLC-MS (método 1): Rt = 0,89 min

[00362] MS (ES+): m/z = 327 [M+H]+ Exemplo 70a (enantiômero)

[00363] Ácido D-(-)-mandélico (19 g, 124,7 mmol) é adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(2,3-difluoro-fenil)- piperazina-1-carboxílico racêmico (37,2 g, 124,7 mmol, preparado em larga escala como descrito para o exemplo 40c) dissolvido em 300 ml de EtOAc; ápos 30 minutos agitando, a mistura de reação é resfriado com banho de gelo/água a cerca de 0°C e agitada por 1 hora. O precipitado branco é filtrado e então cristalizado 5 vezes em refluxo de EtOAc; 17,5 g de sal mandelato são obtidos; a análise de HPLC quiral realizada em base livre forneceu excesso enantiomério > 98%. Líquidos mãe são coletados, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é cristalizado, como descrito acima, em EtOAc. 3,5 g de sal apresentando excesso enantiomérico > 98% são obtidos. Os sais diastereoméricos são combinados entre si (21 g) e tratados com uma solução aquosa de NaOH. A camada aquosa é extraída com EtOAc para obter o composto do título como base livre (13,3 g).

[00364] HPLC-MS (Método 27): Rt = 4,43 min

[00365] MS (ES+): m/z = 299 [M+H]+

[00366] HPLC quiral (Método 25): Rt = 6,88 min Exemplo 71a (enantiômero)

[00367] 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopirano-4-carboxílico (9,53 g, 53,5 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (7,3 g, 53,5 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (13,7 g, 71,3 mmol) são adicionados a uma solução de exemplo 70a (13,3 g, 44,6 mmol) dissolvido em 30 ml de DMF anidroso e 140 ml de THF anidroso sob atmosfera de nitrogênio; a mistura de reação é agitada por 72 horas e em seguida THF é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre solução aquosa de NaHCO3 e EtOAc. A camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto é suspenso em éter isopropílico, agitado, resfriado com um banho de gelo-água e o sólido é filtrado para obter o composto do título (17,0 g).

[00368] HPLC-MS (Método 10): Rt = 4,43 min

[00369] MS (ES+): m/z = 403[M-56+H]+ e 359 [M-100+H]+

[00370] HPLC quiral (Método 25): Rt = 13,27 min Exemplo 72a (enantiômero)

[00371] O exemplo 72a é sintetizado como descrito para o exemplo 44b a partir do exemplo 71a (17,0 g, 37,1 mmol) usando HCl (solução a 4N de dioxano, 140 ml, 560 mmol) e 300 ml de 1,4-dioxano. O sal cloridrato obtido é dissolvido em água, lavado com solução aquosa de NaOH e extraído com DCM para obter o composto do título (12,2 g).

[00372] HPLC-MS (Método 27): Rt = 2,50 min

[00373] MS (APCI+): m/z = 359 [M+H]+

[00374] HPLC quiral (Método 9): Rt = 11,66 min Exemplos de modalidades Exemplo 1 (mistura racêmica)

[00375] Exemplo 44k (300 mg, 0,8 mmol), 2-Cloro-5-(trifluorometil)- pirimidina (199 mg, 1,09 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (287 μl, 1,67 mmol) são dissolvidos em 4 ml de DMSO anidroso e aquecido em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 150°C. O produto bruto é particionado entre EtOAc e água, a camada orgânica é secada sobre Na2SO4 anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter 360 mg do produto do título.

[00376] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,54 min

[00377] MS (ES+): m/z = 505 [M+H]+

[00378] Os enantiômeros são obtidos por HPLC usando uma fase estacionária quiral.

Método para separação:

[00379] Equipamento HPLC tipo: bomba Waters 600; coluna: Daicel Quiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; UV detecção: 254 nm.

[00380] Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00381] Submetido à separação: 665 mg do Exemplo 1 preparado como descrito acima;

[00382] Produzido: 157 mg do enantiômero 1 (Exp. 2) e 40 mg de enantiômero 2 (Exp. 3).

Síntese alternativa do exemplo 2 (enantiômero)

[00383] A solução do exemplo 72a (12,2 g, 33,9 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (11,6 ml, 67,8 mmol) e 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina (6,8 g, 37,3 mmol) em 100 ml de DMSO anidroso é aquecido a 100°C e agitado por 30 minutos. Após resfriamento a temperatura ambiente, água é adicionada e o novo precipitado formado é filtrado e lavado com água e com n-hexano. O sólido é dissolvido em EtOAc e lavado com solução de ácido cítrico a 10%; a camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é suspenso em dietiléter e filtrado; em seguida o sólido resultante é purificado por cromatografia flash em sílica, usando cicloexano/EtOAc 1:1 a 20:80 como eluente, para obter o composto do título (15,0 g, 88% de rendimento).

[00384] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,52 min

[00385] MS (ES+): m/z = 505 [M+H]+

[00386] HPLC quiral (Método 9): Rt = 10,88 min Exemplo 4 (mistura racêmica)

[00387] O exemplo 4 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44b (base livre, 400 mg, 1,18 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (279 mg, 1,53 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (402 μl, 2,35 mmol) e 5 ml de DMSO anidroso. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 150°C. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel, usando cicloexano/EtOAc 70:30 a 20:80 como eluente, para obter 559 mg (98 % de rendimento) do produto.

[00388] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,53 min

[00389] MS (ES+): m/z = 487 [M+H]+

[00390] Os enantiômeros são obtidos por separação por HPLC usando uma fase estacionária quiral.

Método para separação:

[00391] Equipamento HPLC tipo: bomba Waters 600 ; coluna: Daicel Quiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; detecção UV: 254 nm.

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00392] Submetido à separação: 500 mg do exemplo 4 preparados como descritos acima;

[00393] Produzido: 103 mg do enantiômero 1 (Exp. 5) e 122 mg do enantiômero 2 (Exp. 6)

Exemplo 7 (mistura racêmica)

[00394] O exemplo 7 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44g (560 mg, 1,65 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (400 mg, 2,19 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (570 μl, 3,33 mmol) dissolvidos em DMSO anidroso. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 1 hora a 100°C para obter, após purificação por cromatografia flash em sílica- gel usando EtOAc/Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente, 680 mg (85 % de rendimento) do produto.

[00395] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,48 min

[00396] MS (ES+): m/z = 487 [M+H]+

[00397] Os enantiômeros são obtidos com separação por HPLC usando uma fase quiral estacionária.

Método para separação:

[00398] Equipamento HPLC tipo: bomba Waters 600; coluna: Daicel Quiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; detecção UV: 254 nm.

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00399] Submetido à separação: 680 mg do Exemplo 7 preparado tal como descrito acima;

[00400] Produzido: 190 mg do enantiômero 1 (Exp. 8) e 90 mg do enantiômero 2 (Exp. 9)

Exemplo 10 (mistura racêmica)

[00401] O exemplo 10 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44i (415 mg, 1,16 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (280 mg, 1,53 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (396 μl, 2,31 mmol) e 6 ml de DMSO anidroso; a mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 140°C para obter 514 mg do produto desejado.

[00402] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,60 min

[00403] MS (ES+): m/z = 505 [M+H]+

[00404] Os enantiômeros são obtidos através de separação por HPLC usando uma fase quiral estacionária.

Método para separação:

[00405] Equipamento HPLC tipo: bomba Waters 600; coluna: Daicel Quiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; detecção UV: 254 nm.

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00406] Submetido à separação: 514 mg do Exemplo 10 preparado tal como descrito acima;

[00407] Produzido: 190 mg de enantiômero 1 (Exp. 11) e 100 mg do enantiômero 2 (Exp. 12)

Exemplo 13 (mistura racêmica)

[00408] O exemplo 13 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44f (80 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (60 mg, 0,33 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (75 μl, 0,44 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 130°C. Após purificação por HPLC-MS preparativo, 84 mg (75 % de rendimento) do produto são obtidos.

[00409] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,08 min

[00410] MS (APCI+): m/z = 505 [M+H]+

[00411] Os enantiômeros são obtidos através de separação por HPLC usando uma fase quiral estacionária.

Método para separação:

[00412] Equipamento HPLC tipo: bomba Waters 600; coluna: Daicel Quiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; detecção UV: 254 nm

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00413] Submetido à separação: 70 mg do Exemplo 13 preparado tal como descrito acima;

[00414] Produzido: 26 mg do enantiômero 1 (Exp. 14) e 20 mg do

Exemplo 16 (mistura racêmica)

[00415] Exemplo 44b (70 mg de base livre, 0,21 mmol), 2-cloro-5- fluoropiridina (25 μl, 0,25 mmol), X-Phos (39 mg, 0,08 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (38 mg, 0,04 mmol) e terc-butóxido de sódio (39 mg, 0,41 mmol) é suspenso sob atmosfera de nitrogênio em 2 ml de dioxano previamente desgaseificado ; a mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas, a 90°C por 2 horas.

[00416] O produto bruto é particionado entre água e EtOAc, a camada orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do títu lo (30 mg, 34 % de rendimento)

[00417] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,25 min

[00418] MS (ES+): m/z = 436 [M+H]+ Exemplo 17 (mistura racêmica)

[00419] O exemplo 17 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44b (70 mg da base livre, 0,21 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-5-fluoropirimidina (41 μl, 0,33 mmol) no lugar de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (71 μl, 0,41 mmol) e 2 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 2 horas a 120°C. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (62 mg, 69 % de rendimento).

[00420] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,12 min

[00421] MS (ES+): m/z = 437 [M+H]+ Exemplo 18 (mistura racêmica)

[00422] N,N-di-isopropiletilamina (72 μl, 0,42 mmol) seguido, em porções, por 1,1-dibromoformaldoxima (85 mg, 0,42 mmol) são adicionados em uma solução resfriada (-20°C) do exemplo 44k (150 mg, 0,42 mmol) dissolvido em 5 ml de THF anidroso, sob atmosfera de nitrogênio; a mistura de reação é agitada 1,5 horas e a temperatura aumentada para 0°C. 2-Bromo-3,3,3-trifluoropropeno (215 μl, 2,09 mmol) é adicionado gota a gota seguido por trietilamina (76 μl, 0,54 mmol) e a reação é agitada por 1 hora a 0°C e em seguida por 24 horas em temperatura ambiente. O produto bruto é diluído com EtOAc e lavado com água; a fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (41 mg, 20 % de rendimento).

[00423] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,44 min

[00424] MS (ES+): m/z = 494 [M+H]+ Exemplo 19 (mistura racêmica)

[00425] O exemplo 19 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44b (80 mg de base livre, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-pirimidina (40 mg, 0,35 mmol) no lugar de 2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (80 μl, 0,46 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 130°C. Após a preparação, o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (43 mg, 45 % de rendimento).

[00426] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,52 min

[00427] MS (APCI+): m/z = 419 [M+H]+ Exemplo 20 (mistura racêmica)

[00428] O exemplo 20 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 a partir do exemplo 44b (80 mg de base livre, 0,24 mmol), 2- bromopiridina (27 μl, 0,28 mmol) no lugar de 2-cloro-5-fluoropiridina, X- Phos (45 mg, 0,09 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (43 mg, 0,05 mmol), terc-butóxido de sódio (45 mg, 0,47 mmol) em dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após a preparação, o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter, o composto do título (32 mg, 33 % de rendimento).

[00429] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,70 min

[00430] MS (APCI+): m/z = 418 [M+H]+ Exemplo 21 (mistura racêmica)

[00431] O exemplo 21 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44k (100 mg, 0,28 mmol), 2-flúor-5- (trifluorometil)piridina (51 μl, 0,42 mmol) no lugar de 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (96 μl, 0,56 mmol) em DMSO. A mistura de reação é aquecida em um reator de microondas durante 30 minutos a 130°C; o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (92 mg, 66 % de rendimento).

[00432] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,67 min

[00433] MS (ES+): m/z = 504 [M+H]+ Exemplo 22 (mistura racêmica)

[00434] O exemplo 22 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44k (70 mg, 0,21 mmol), 2-cloro-5-fluoropirimidina (41 μl, 0,33 mmol) no lugar de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N- di-isopropiletilamina (76 μl, 0,45 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 130°C. Após a preparação, o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (67 mg, 66 % de rendimento).

[00435] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,25 min

[00436] MS (ES+): m/z = 455 [M+H]+ Exemplo 23 (mistura racêmica)

[00437] O exemplo 23 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44k (80 mg, 0,23 mmol), 2-cloro-pirimidina (38 mg, 0,33 mmol) no lugar de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di- isopropiletilamina (77 μl, 0,45 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 130°C. Após a preparação, o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (82 mg, 84 % de rendimento).

[00438] HPLC-MS (Método 10): Rt = 2,90 min

[00439] MS (ES+): m/z = 437 [M+H]+ Exemplo 24 (mistura racêmica)

[00440] O exemplo 24 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 a partir do exemplo 44k (100 mg, 0,28 mmol) no lugar do exemplo 44b, 2-bromopiridina (32 μl, 0,33 mmol) no lugar de 2-cloro-5- fluoropiridina, X-Phos (53 mg, 0,11 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (51 mg, 0,06 mmol), terc- butóxido de sódio (54 mg, 0,56 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após a preparação, o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (55 mg, 45 % de rendimento).

[00441] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,72 min

[00442] MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]+ Exemplo 25 (mistura racêmica)

[00443] O exemplo 25 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 a partir do exemplo 44k (120 mg, 0,33 mmol) no lugar do exemplo 44b, 2-cloro-5-fluoropiridina (40 μl, 0,39 mmol), X-Phos (63 mg, 0,13 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (60 mg, 0,07 mmol), terc- butóxido de sódio (63 mg, 0,66 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após a preparação, o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (64 mg, 43 % de rendimento).

[00444] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,91 min

[00445] MS (APCI+): m/z = 454 [M+H]+ Exemplo 26 (mistura racêmica)

[00446] O exemplo 26 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44k (70 mg, 0,18 mmol), 2-bromo-5- (trifluorometil)pirazina (60 mg, 0,26 mmol) no lugar de 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (60 μl, 0,35 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 150 °C. Após a preparação, o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (43 mg, 48 % de rendimento).

[00447] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,52 min

[00448] MS (ES+): m/z = 505 [M+H]+ Exemplo 27 (mistura racêmica)

[00449] O exemplo 27 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 a partir do exemplo 44f (80 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 44b, 2-cloro-5-fluoropiridina (35 mg, 0,26 mmol), X-Phos (42 mg, 0,09 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (40 mg, 0,04 mmol), terc- butóxido de sódio (42 mg, 0,44 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 30:70 para 0:100 como eluente para obter o composto do título (35 mg, 35 % de rendimento).

[00450] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,29 min

[00451] MS (ES+): m/z = 454 [M+H]+ Exemplo 28 (mistura racêmica)

[00452] O exemplo 28 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 a partir do exemplo 44f (80 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 44b, 2-bromopiridina (25 μl, 0,26 mmol) no lugar do 2-cloro-5- fluoropiridina, X-Phos (42 mg, 0,09 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (40 mg, 0,04 mmol), terc- butóxido de sódio (42 mg, 0,44 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 20:80 para 0:100 com eluente para obter o composto do título (57 mg, 59 % de rendimento).

[00453] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,72 min

[00454] MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]+ Exemplo 29 (mistura racêmica)

[00455] O exemplo 29 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 a partir do exemplo 44i (80 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 44b, 2-cloro-5-fluoropiridina (35 mg, 0,26 mmol), X-Phos (42 mg, 0,09 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (40 mg, 0,04 mmol), terc- butóxido de sódio (42 mg, 0,44 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 30:70 para 0:10 como eluente para obter o composto do título (59 mg, 58 % de rendimento).

[00456] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,38 min

[00457] MS (ES+): m/z = 454 [M+H]+ Exemplo 30 (mistura racêmica)

[00458] O exemplo 30 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 a partir do exemplo 44i (80 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 44b, 2-bromopiridina (32 μl, 0,26 mmol) no lugar do 2-cloro-5- fluoropiridina, X-Phos (42 mg, 0,09 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (40 mg, 0,04 mmol),terc- butóxido de sódio (42 mg, 0,44 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 20:80 para 0:100 como eluente para obter o composto do título (54 mg, 56 % de rendimento).

[00459] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,76 min

[00460] MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]+ Exemplo 31 (mistura racêmica)

[00461] O exemplo 31 é sintetizado como descrito para o exemplo 18 a partir do exemplo 44f (100 mg, 0,27 mmol) no lugar do exemplo 44k, N,N-di-isopropiletilamina (47 μl, 0,27 mmol), 1,1- dibromoformaldoxima (56 mg, 0,27 mmol), 2-bromo-3,3,3- trifluoropropeno (140 μl, 1,37 mmol), trietilamina (76 μl, 0,55 mmol) e 2 ml de THF anidroso. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 40:60 a 20:80 como eluente para obter o composto do título (47 mg, 34 % de rendimento).

[00462] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,54 min

[00463] MS (ES+): m/z = 494 [M+H]+ Exemplo 32 (mistura racêmica)

[00464] O exemplo 32 é sintetizado como descrito para o exemplo 18 a partir do exemplo 44i (100 mg, 0,27 mmol) no lugar do exemplo 44k, N,N-di-isopropiletilamina (47 μl, 0,27 mmol), 1,1- dibromoformaldoxima (56 mg, 0,27 mmol), 2-bromo-3,3,3- trifluoropropeno (140 μl, 1,37 mmol), trietilamina (76 μl, 0,55 mmol) e 2 ml de THF anidroso. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 30:70 para 20:80 como eluente para obter o composto do título (45 mg, 33 % de rendimento).

[00465] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,59 min

[00466] MS (ES+): m/z = 494 [M+H]+ Exemplo 33 (mistura racêmica) F ’ .F

[00467] O exemplo 33 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 47a (46 mg, 85% de teor estimado em 254 nm, 0,11 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-flúor-5-(trifluorometil)piridina (17 μl, 0,14 mmol) no lugar de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N- di-isopropiletilamina (39 μl, 0,23 mmol) e DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 1 hora. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (11 mg, 19 % de rendimento).

[00468] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,85 min

[00469] MS (APCI+): m/z = 489 [M+H]+ Exemplo 34 (mistura racêmica)

[00470] O exemplo 34 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44f (80 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-bromo-5-(trifluorometil)pirazina (75 mg, 0,33 mmol) no lugar de 2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (75 μl, 0,44 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 20:80 para 0:100 como eluente para obter o composto do título (83 mg, 74 % de rendimento).

[00471] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,96 min

[00472] MS (APCI+): m/z = 505 [M+H]+ Exemplo 35 (mistura racêmica)

[00473] O exemplo 35 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44f (80 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-Fluoro-5-(trifluorometil)piridina (54 mg, 0,33 mmol) no lugar do 2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (75 μl, 0,44 mmol e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 20:80 para 0:100 como eluente para obter o composto do título (37 mg, 33 % de rendimento).

[00474] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,17 min

[00475] MS (APCI+): m/z = 504 [M+H]+ Exemplo 36 (mistura racêmica)

[00476] O exemplo 36 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44f (80 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-pirimidina (38 mg, 0,33 mmol) no lugar de 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (75 μl, 0,44 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (77 mg, 79 % de rendimento).

[00477] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,37 min

[00478] MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]+ Exemplo 37 (mistura racêmica)

[00479] O exemplo 37 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44f (80 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-5-flúor-pirimidina (44 mg, 0,33 mmol) no lugar do 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (75 μl, 0,44 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (52 mg, 51 % de rendimento).

[00480] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,67 min

[00481] MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]+ Exemplo 38 (mistura racêmica)

[00482] O exemplo 38 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44i (80 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-bromo-5-(trifluorometil)pirazina (75 mg, 0,23 mmol) no lugar do 2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (75 μl, 0,44 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 20:80 a 0:100 como eluente para obter o composto do título (71 mg, 63 % de rendimento).

[00483] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,00 min

[00484] MS (APCI+): m/z = 505 [M+H]+ Exemplo 39 (mistura racêmica)

[00485] O exemplo 39 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44i (80 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-flúor-5-(trifluorometil)piridina (54 mg, 0,33 mmol) em vez de 2-cloro- 5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (75 μl, 0,44 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. Após a preparação em EtOAc/H2O, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 20:80 a 0:100 como eluente para obter o composto do título (77 mg, 68 % de rendimento).

[00486] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,19 min

[00487] MS (APCI+): m/z = 504 [M+H]+ Exemplo 40 (mistura racêmica)

[00488] O exemplo 40 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44i (80 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-pirimidina (38 mg, 0,33 mmol) em vez de 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (75 μl, 0,44 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 20:80 a 0:100 como eluente para obter o composto do título (74 mg, 76 % de rendimento).

[00489] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,50 min

[00490] MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]+ Exemplo 41 (mistura racêmica)

[00491] O exemplo 41 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44i (80 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-5-flúor-pirimidina (44 mg, 0,33 mmol) em vez de 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (75 μl, 0,44 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando cicloexano/EtOAc 20:80 para 0:100 como eluente para obter o composto do título (44 mg, 43 % de rendimento).

[00492] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,78 min

[00493] MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]+

Exemplo 42 (enantiômero 1) e exemplo 43 (enantiômero 2)

[00494] A mistura racêmica dos compostos títulos são sintetizadas como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44h (205 mg, 0,60 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-flúor-5-(trifluorometil)piridina (106 μl, 0,88 mmol) em vez de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di- isopropiletilamina (210 μl, 1,21 mmol) e DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 1 hora. H2O foi adicionado e o sólido resultante foi filtrado para obter o composto racêmico (277 mg).

[00495] UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,16 min

[00496] MS (ES+): m/z = 486 [M+H]+

[00497] Os enantiômeros são obtidos através de separação por HPLC usando uma fase quiral estacionária.

Método para separação:

[00498] Equipamento HPLC tipo: bomba Waters 600; coluna: Daicel Quiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 60:40; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; detecção UV: 254 nm

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00499] Submetido à separação: 266 mg de mistura racêmica preparado tal como descrito acima;

[00500] Produzido: 94 mg do enantiômero 1 (Exp. 42) e 99 mg do enantiômero 2 (Exp. 43)

Exemplo 44 (mistura racêmica)

[00501] O exemplo 44 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 a partir do exemplo 44h (60 mg, 0,18 mmol) no lugar do exemplo 44b, 2-bromopiridina (20 μl, 0,21 mmol) em vez de 2-cloro-5- fluoropiridina, X-Phos (17 mg, 0,04 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (16 mg, 0,02 mmol),terc- butóxido de sódio (34 mg, 0,35 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 80°C durante 2 horas. A mistura de reação bruta é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por cartucho SCX e em seguida por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (43 mg, 59 % de rendimento).

[00502] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,57 min

[00503] MS (APCI+): m/z = 418 [M+H]+ Exemplo 45 (mistura racêmica)

[00504] O exemplo 45 é sintetizado como descrito para o exemplo 43a a partir do exemplo 27a (102 mg, 0,37 mmol) no lugar do exemplo 40c, HATU (183 mg, 0,48 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (159 μl, 0,93 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopirano-4-carboxílico (86 mg, 0,48 mmol) e 2 ml de DMF. A mistura de reação bruta é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (132 mg, 82 % de rendimento).

[00505] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,77 min

[00506] MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]+ Exemplo 46 (mistura racêmica)

[00507] O exemplo 46 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 a partir do exemplo 44g (100 mg, 0,29 mmol) no lugar do exemplo 44b, 2-cloro-5-fluoropiridina (50 mg, 0,38 mmol), X-Phos (56 mg, 0,12 mmol), aduto de tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (61 mg, 0,06 mmol), terc-butóxido de sódio (56 mg, 0,59 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas para obter 80 mg (63 % de rendimento) de composto do título após purificação por HPLC-MS preparativo.

[00508] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,71 min

[00509] MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]+ Exemplo 47 (mistura racêmica)

[00510] O exemplo 47 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 a partir do exemplo 44g (100 mg, 0,29 mmol) no lugar do exemplo 44b, 2-bromopiridina, (32 μl, 0,35 mmol), X-Phos (15 mg, 0,03 mmol), aduto de tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (14 mg, 0,01 mmol) terc-butóxido de sódio (56 mg, 0,59 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas para obter 90 mg (73 % de rendimento) do composto do título após purificação por HPLC-MS preparativo.

[00511] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,50 min

[00512] MS (APCI+): m/z = 418 [M+H]+ Exemplo 48 (mistura racêmica)

[00513] O exemplo 48 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44g (100 mg, 0,29 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-5-fluoropirimidina (46 mg, 0,35 mmol) em vez de 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (60 μl, 0,35 mmol) e 2 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após a preparação, o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativo para obter o composto do título (85 mg, 66 % de rendimento).

[00514] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,62 min

[00515] MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]+ Exemplo 49 (mistura racêmica)

[00516] O exemplo 49 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 a partir do exemplo 44g (100 mg, 0,29 mmol) no lugar do exemplo 44k, 2-cloro-pirimidina (40 mg, 0,35 mmol) em vez de 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (60 μl, 0,35 mmol) e 2 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após a preparação, o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando DCM/MeOH 100:2 como eluente para obter o composto do título (85 mg, 69 % de rendimento).

[00517] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,25 min

[00518] MS (APCI+): m/z = 419 [M+H]+ Exemplo 50 (mistura racêmica)

[00519] N,N-di-isopropiletilamina (0,97 ml, 5,68 mmol) é lentamente adicionado, sob atmosfera de nitrogênio, a uma suspenção resfriada (20 °C) de 1,1-dibromoformaldoxima (1,1 g, 5,68 mmol) e exemplo 44h (1,9 g, 5,68 mmol) em 20 ml de THF anidroso. A temperatura é elevada até 0 °C e a reação é agitada por 20 minutos. 2-Bromo-3,3,3- trifluoropropeno (3,0 ml, 28,5 mmol) é adicionado gota a gota seguido por trietilamina (1,2 ml, 8,53 mmol), a reacão é agitada por 30 minutos a 0°C e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto é diluído com EtOAc e lavado com água, solução aquosa de HCl e solução salina; a fase orgânica é secada e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando EtOAc/cicloexano 30:70 a 100:0 para obter o composto do título (1,2 g, 45 % de rendimento).

[00520] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,97 min

[00521] MS (APCI+): m/z = 476 [M+H]+

[00522] Os enantiômeros são obtidos através de separação por HPLC usando uma fase quiral estacionária.

Método para separação:

[00523] Equipamento HPLC tipo: bomba Waters 600; coluna: Daicel Quiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 60:40; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; detecção UV: 230 nm.

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00524] Submetido à separação: 1,2 g do Exemplo 50 preparados tal como descrito acima;

[00525] Produzido: 418 mg do enantiômero 1 (Exp. 51) e 484 mg do enantiômero 2 (Exp. 52)

Exemplo 53 (mistura racêmica)

[00526] Exemplo 53 é sintetizado como descrito para o exemplo 43a partindo do exemplo 28a (158 mg, 0,55 mmol) ao invés do exemplo 40c, HATU (251 mg, 0,66 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (236 μl, 1,38 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4- carboxílico (118 mg, 0,66 mmol) e 2 ml de DMF. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (170 mg, 74% de produção).

[00527] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,35 minutos

[00528] MS (APCI+): m/z = 419 [M+H] Exemplo 54 (mistura racêmica)

[00529] Exemplo 54 é sintetizado como descrito para o exemplo 43a partindo do exemplo 29a (152 mg, 0,55 mmol) ao invés do exemplo 40c, HATU (251 mg, 0,66 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (236 μl, 1,38 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4- carboxílico (118 mg, 0,66 mmol) e 2 ml de DMF. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (91 mg, 38% de produção).

[00530] HPLC-MS (Método 14): Rt = 5,56 min

[00531] MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]+ Exemplo 55 (mistura racêmica)

[00532] Exemplo 55 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44h (80 mg, 0,23 mmol) ao invés do exemplo 44b, 2-bromo-5-metilpiridina (48 mg, 0,28 mmol) ao invés de 2-cloro-5- fluoropiridina, X-Phos (44 mg, 0,09 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (42 mg, 0,05 mmol), terc- butóxido de sódio (44 mg, 0,46 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após preparação o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando DCM/MeOH 97:3 como eluente para obter 68 mg (67% de produção) do composto do título

[00533] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,76 min

[00534] MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]+ Exemplo 56 (mistura racêmica)

[00535] Exemplo 56 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44h (80 mg, 0,23 mmol) ao invés do exemplo 44b, 2-metil-5-bromopiridina (48 mg, 0,28 mmol) ao invés de 2-cloro-5- fluoropiridina, X-Phos (44 mg, 0,09 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (42 mg, 0,05 mmol), terc- butóxido de sódio (44 mg, 0,46 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após preparação o resíduo é purificado por cromatografia de sílica-gel usando DCM/MeOH 97:3 como eluente para obter o composto do título (65 mg, 64% de produção)

[00536] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,43 min

[00537] MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]+ Exemplo 57 (mistura racêmica)

[00538] Exemplo 57 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44h (80 mg, 0,23 mmol) ao invés do exemplo 44b, 3-bromo-6-(ciclopropil)piridina (55 mg, 0,28 mmol) ao invés de 2- cloro-5-fluoropiridina, X-Phos (44 mg, 0,09 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (42 mg, 0,05 mmol), terc- butóxido de sódio (44 mg, 0,46 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após preparação o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando DCM/MeOH 97:3 como eluente para obter o composto do título (22 mg, 21% de produção)

[00539] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,72 min

[00540] MS (APCI+): m/z = 458 [M+H]+ Exemplo 58 (mistura racêmica)

[00541] Exemplo 58 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44b (100 mg de base livre, 0,29 mmol), 3-bromo- 6-(ciclopropil)piridina (75 mg, 0,29 mmol) ao invés de 2-cloro- fluoropiridina, 9,9-dimetil-4,5-bis(di-terc-butilfosfino) Xanteno (15 mg, 0,03 mmol) ao invés de X-phos, aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (30 mg, 0,03 mmol), terc-butóxido de sódio (57 mg, 0,59 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após preparação o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (41 mg, 31% de produção)

[00542] HPLC-MS (Método 16): Rt = 3,27 min

[00543] MS (APCI+): m/z = 458 [M+H]+ Exemplo 59 (mistura racêmica)

[00544] Exemplo 59 é sintetizado como descrito para o exemplo 42b partindo do exemplo 30a (800 mg, 2,40 mmol) ao invés do exemplo 40b, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (691 mg, 3,60 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4- carboxílico (642 mg, 3,60 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (32 mg, 0,24 mmol) e 2 ml de DCM. O produto bruto é repartido entre DCM e água, a camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando ciclohexano/EtOAc 50:50 a 0:100 como eluente para obter o composto do título (820 mg, 63 % de produção).

[00545] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,47 min

[00546] MS (ES+): m/z = 487 [M+H]+

[00547] Os enantiômeros são obtidos por separação por HPLC usando a fase estacionária quiral.

Método para separação:

[00548] Aparato de HPLC tipo: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 62:38; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detecção: 254 nm

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00549] Submetido a separação: 800 mg do Exemplo 59 preparado como descrito acima;

[00550] Obtido: 330 mg do enantiômero 1 (Exp. 60) e 339 mg do enantiômero 2 (Exp. 61)

Exemplo 62 (mistura racêmica)

[00551] Exemplo 62 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44c (100 mg, 0,28 mmol) ao invés do exemplo 44b, 5-bromo-2-ciclopropilpirimidina (66 mg, 0,33 mmol) ao invés de 2- cloro-5-fluoropiridina, X-Phos (53 mg, 0,11 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (51 mg, 0,06 mmol), terc- butóxido de sódio (53 mg, 0,55 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 1,5 horas. Após adição de EtOAc o sólido formado é filtrado e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida; o resíduo é primeiro purificado por HPLC-MS preparativa e em seguida por cartucho SCX para obter o composto do título (25 mg, 19% de produção)

[00552] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,69 min

[00553] MS (APCI+): m/z = 481 [M+H]+ Exemplo 63 (mistura racêmica)

[00554] Exemplo 63 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44b (100 mg de base livre, 0,29 mmol), 2-metil-5- bromopiridina (51 mg, 0,29 mmol) ao invés de 2-cloro-5-fluoropiridina, 9,9-dimetil-4,5-bis(di-terc-butilfosfino) Xanteno (15 mg, 0,03 mmol) ao invés de X-phos, aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)- clorofórmio (30 mg, 0,03 mmol), terc-butóxido de sódio (57 mg, 0,59 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após preparação o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (64 mg, 51% de produção)

[00555] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,38 min

[00556] MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]+ Exemplo 64 (mistura racêmica)

[00557] Exemplo 64 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44b (100 mg de base livre, 0,29 mmol), 2-bromo- 5-metilpiridina (51 mg, 0,29 mmol) ao invés de 2-cloro-5-fluoropiridina, 9,9-dimetil-4,5-bis(di-terc-butilfosfino) Xanteno (15 mg, 0,03 mmol) ao invés de X-phos, aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)- clorofórmio (30 mg, 0,03 mmol), terc-butóxido de sódio (57 mg, 0,59 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após preparação de EtOAc/água o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (59 mg, 46% de produção)

[00558] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,76 min

[00559] MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]+ Exemplo 65 (mistura racêmica)

[00560] Exemplo 65 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44h (70 mg, 0,20 mmol) ao invés de exemplo 44b, 5-bromo-2-ciclopropilpirimidina (48 mg, 0,24 mmol) ao invés de 2- cloro-5-fluoropiridina, X-Phos (38 mg, 0,08 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (37 mg, 0,04 mmol), terc- butóxido de sódio (39 mg, 0,40 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após adição de EtOAc o sólido formado é filtrado sobre uma almofada de celita e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida; o resíduo é primeiro purificado por HPLC-MS preparativa em seguida por uma preparação com DCM/ácido cítrico para obter o composto do título (37 mg, 39% de produção)

[00561] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,45 min

[00562] Exemplo 66 (mistura racêmica)

[00563] MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]+ Exemplo 66 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44g (76 mg, 0,22 mmol) ao invés do exemplo 44b, 2-bromo-5-metilpiridina (46 mg, 0,27 mmol) ao invés de 2-cloro-5- fluoropiridina, X-phos (43 mg, 0,09 mmol), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (46 mg, 0,04 mmol), terc-butóxido de sódio (43 mg, 0,45 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após preparação o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando DCM/MeOH 100:2 como eluente para obter o composto do título (65 mg, 67% de produção)

[00564] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,68 min

[00565] MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]+ Exemplo 67 (mistura racêmica)

[00566] Exemplo 67 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44g (76 mg, 0,22 mmol) ao invés de exemplo 44b, 2-metil-5-bromopiridina (42 mg, 0,24 mmol) ao invés de 2-cloro-5- fluoropiridina, X-phos (43 mg, 0,09 mmol), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (46 mg, 0,04 mmol), terc-butóxido de sódio (43 mg, 0,45 mmol) e 2 ml de dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Após preparação o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando DCM/MeOH 100:4 como eluente para obter o composto do título (60 mg, 62% de produção)

[00567] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,33 min

[00568] MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]+ Exemplo 68 (mistura racêmica)

[00569] Exemplo 68 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44g (100 mg, 0,29 mmol) ao invés de exemplo 44b, 5-bromo-2-ciclopropilpirimidina (70 mg, 0,35 mmol) ao invés de 2- cloro-5-fluoropiridina, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (35 mg, 0,09 mmol) ao invés de X-Phos, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (27 mg, 0,03 mmol), terc- butóxido de potássio (50 mg, 0,45 mmol) e dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 1 hora. Após preparação o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando DCM/MeOH 100:4 como eluente para obter o composto do título (20 mg, 15% de produção)

[00570] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,32 min

[00571] MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]+ Exemplo 69 (mistura racêmica)

[00572] N,N-di-isopropiletilamina (47 μl, 0,27 mmol) é adicionado em uma solução agitada do exemplo 16a (25 mg, 0,14 mmol) e 2- cloro-5-trifluorometil-(1,3,4)-tiadiazol (19,7 μl, 0,18 mmol) dissolvido em 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 30 minutos. O bruto é repartido entre Et2O e 5% de NaHCO3 aquoso, a camada aquosa é extraída com mistura de 1:1 Et2O/EtOAc e em seguida as fases orgânicas coletadas são secadas e concentradas sob pressão reduzida; o intermediário bruto obtido é dissolvido em 2 ml de DCM anidroso, N,N-di- isopropiletilamina (35 μl, 0,20 mmol) e cloreto de 1,1-dioxotiano-4- carbonila (40 mg, 0,20 mmol previamente preparado a partir do ácido carboxílico correspondente e cloreto de oxalila em DCM anidroso) são adicionados e a reação é agitada durante a noite. DCM é adicionado e a mistura de reação é lavada com HCl aquoso a 1N; a camada orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa e em seguida por cromatografia flash de sílica-gel usando ciclohexano/EtOAc 40:60 a 0:100 como eluente para obter o produto do título (12 mg, 18% de produção).

[00573] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,56 min

[00574] MS (APCI+): m/z = 496 [M+H]+ Exemplo 70 (mistura racêmica)

[00575] Exemplo 70 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44b (100 mg de base livre, 0,29 mmol), 5-bromo- 2-ciclopropilpirimidina (70 mg, 0,35 mmol) ao invés de 2-cloro-5- fluoropiridina, X-Phos (56 mg, 0,12 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (54 mg, 0,06 mmol), terc- butóxido de sódio (56 mg, 0,59 mmol) e 2 ml de dioxano desgaseificado. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação bruta é filtrada e lavada com EtOAc, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa; as frações coletadas são concentradas sob pressão reduzida e o produto é repartido entre EtOAc e solução de HCl aquoso. A camada orgânica é separada, lavada com 5% de solução de NaHCO3 aquoso; ela é secada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (61 mg).

[00576] HPLC-MS (Método 10): Rt = 2,93 min

[00577] MS (ES+): m/z = 459 [M+H]+ Exemplo 71 (mistura racêmica)

[00578] Exemplo 49a (280 mg) e hidroxilamina (50% de solução aquosa, 78 μl, 1,27 mmol) são dissolvidos em 2 ml de EtOH e a reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 100°C. O solvente é removido sob pressão reduzida para obter 200 mg de intermediário 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4-(1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*- tiopiran-4-carbonil)-N-hidróxi-piperazina-1-carboxamidina bruto (HPLC- MS (Método 11):Rt=1,99 min, MS (ES+): m/z = 421 [M+H]+) que é dissolvido em 2 ml de acetonitrila; anidrido difluoroacético (109 mg, 0,63 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (160 μl, 0,94 mmol) são adicionados e a reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 100°C. O solvente é removido e o bruto é repartido entre EtOAc e água, a camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando DCM/MeOH 99:1 a 90:10 como eluente para obter o composto do título (35 mg, 10% de produção ao longo de duas etapas).

[00579] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,00 min

[00580] MS (APCI+): m/z = 481 [M+H]+ Exemplo 72 (mistura racêmica)

[00581] Exemplo 72 é sintetizado como descrito para o exemplo 69 partindo do exemplo 16a (25 mg, 0,14 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (47 μl, 0,27 mmol para a primeira etapa, 35 μl, 0,20 para a segunda), 2-bromo-5-trifluorometilpirazina (40 mg, 0,18 mmol) ao invés de 2- cloro-5-trifluorometil-(1,3,4)-tiadiazol, cloreto de 1,1-dioxotiano-4- carbonila (40 mg, 0,20 mmol previamente preparado a partir do ácido carboxílico correspondente e cloreto de oxalila em DCM anidroso), para obter, após a purificação, o composto do título (17 mg, 26% de produção).

[00582] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,83 min

[00583] MS (APCI+): m/z = 490 [M+H]+ Exemplo 73 (mistura racêmica)

[00584] Exemplo 73 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44h (60 mg, 0,18 mmol) ao invés de exemplo 44k, 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (48 mg, 0,26 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (91 μl, 0,53 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. O bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (69 mg, 79% de produção).

[00585] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,63 min

[00586] MS (ES+): m/z = 487 [M+H]+

[00587] Os enantiômeros são obtidos por separação por HPLC usando a fase estacionária quiral.

Método para separação:

[00588] Aparato de HPLC tipo: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 26°C; UV Detecção: 254 nm

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00589] Submetido à separação: 620 mg do Exemplo 73;

[00590] Obtido: 217 mg do enantiômero 1 (Exp. 74) e 223 mg do enantiômero 2 (Exp. 75)

Síntese alternativa do exemplo 74 (enantiômero único; R- configuração)

[00591] Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (15 mg, 0,1 mmol) é adicionado a uma solução agitada do exemplo 63a (20 mg, 0,1 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H- tiopiran-4-carboxílico (15 mg, 0,1 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (10 mg, 0,1 mmol) dissolvido em 0,5 ml de DMF e 1,5 ml de THF anidroso sob atmosfera de nitrogênio; a reação é em seguida agitada durante 16 horas. THF é removido sob pressão reduzida e o resíduo é repartido entre água e EtOAc. A camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. Produto bruto é purificado por cromatografia flash de sílica-gel, usando EtOAc/Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente, para obter o composto do título (26 mg, 97% de produção; excesso enantiomérico 97,4%).

[00592] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,60 min

[00593] MS (ES+): m/z = 487 [M+H]+

[00594] HPLC quiral (Método 15): Rt = 14,9 min, 98,7% a 230 nm (R- Enantiômer)

[00595] 20,0 min, 1,3% a 230 nm (S- enantiômero)

Síntese alternativa do exemplo 75 (enantiômero único; S- configuração)

[00596] Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (25 mg, 0,1 mmol) é adicionado a uma solução agitada do exemplo 69a (30 mg, 0,1 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4- carboxílico (20 mg, 0,1 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (12 mg, 0,1 mmol) dissolvido em 0,5 ml de DMF e 1,5 ml de THF anidroso sob atmosfera de nitrogênio e em seguida a reação é agitada 16 horas. THF é removido sob pressão reduzida e o resíduo é repartido entre água e EtOAc. A camada orgânica é separada, lavada com 5% de solução aquosa de NaHCO3, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash de sílica-gel, usando DCM/MeOH 100:2 como eluente, para obter o composto do título (30 mg, 74% de produção; excesso enantiomérico 89%).

[00597] UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,18 min

[00598] MS (ES+): m/z = 487 [M+H]+

[00599] HPLC quiral (Método 15): Rt = 15,1 min, 5,5% (R- enantiômero)

[00600] Rt = 19,0 min, 94,5% (S- enantiômero) Exemplo 76 (mistura racêmica)

[00601] Exemplo 76 é sintetizado como descrito para o exemplo 50 usando N,N-di-isopropiletilamina (100 μl, 0,58 mmol), 1,1- dibromoformaldoxima (120 mg, 0,59 mmol), exemplo 44g (200 mg, 0,59 mmol) ao invés de exemplo 44h, 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno (0,31 ml, 2,94 mmol), trietilamina (100 μl, 1,22 mmol). Após preparação o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando DCM/MeOH 100:3 como eluente para obter o composto do título (70 mg, 25% de produção).

[00602] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,03min

[00603] MS (APCI+): m/z = 476 [M+H]+ Exemplo 77 (mistura racêmica)

[00604] Exemplo 77 é sintetizado como descrito para o exemplo 50 usando N,N-di-isopropiletilamina (48 μl, 0,28 mmol), 1,1- dibromoformaldoxima (57 mg, 0,28 mmol), exemplo 44l (100 mg, 0,28 mmol) ao invés de exemplo 44h, 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno (247 mg, 1,41 mmol), trietilamina (79 μl, 0,57 mmol). Após preparação o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando EtOAc/ciclohexano 50:50 a 100:0 como eluente e em seguida por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (42 mg, 30% de produção).

[00605] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,17 min

[00606] MS (APCI+): m/z = 482 [M+H]+ Exemplo 78 (mistura racêmica)

[00607] Exemplo 53a (54 mg, 0,11 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (31 mg, 0,21 mmol), butil-1-adamantilfosfina (1,5 mg), acetato de paládio(II) (0,5 mg) e carbonato de césio (102 mg, 0,31 mmol) são suspensos em 0,9 ml de tolueno e 0,1 ml de água e a mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 2 horas a 100°C. Ciclopropiltrifluoroborato de potássio (31 mg, 0,21 mmol) é adicionado uma segunda vez e a reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 2 horas a 100°C. A mistura é diluída com EtOAc e água, a camada orgânica em seguida o ml de água, mmol), butil-1- mg) e carbonato de mistura de reação é hora a 115°C. camada aquosa é novamente extraída com DCM e em seguida as fases orgânicas são coletadas, secadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (11 mg, 22% de produção).

[00608] A mistura é diluída com EtOAc e água, a camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida e em seguida o resíduo é suspenso em 0,9 ml de tolueno e 0,1 ml de água, ciclopropiltrifluoroborato de potássio (61 mg, 0,42 mmol), butil-1- adamantilfosfina (2 mg), acetato de paládio(II) (1 mg) e carbonato de césio (102 mg, 0,31 mmol) são adicionados e a mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 1 hora a 115°C.

[00609] EtOAc e água são adicionados, a camada aquosa é novamente extraída com DCM e em seguida as fases orgânicas são coletadas, secadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (11 mg, 22% de produção).

[00610] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,21 min

[00611] MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]+ Exemplo 79 (mistura racêmica)

[00612] Exemplo 79 é sintetizado como descrito para o exemplo 50 N,N-di-isopropiletilamina (71 μl, 0,41 mmol),1,1- dibromoformaldoxima (84 mg, 0,41 mmol), exemplo 44c (150 mg, 0,41 mmol) ao invés de exemplo 44h, 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno (213 μl, 2,07 mmol), trietilamina (75 μl, 0,54 mmol). Após preparação o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica- usando DCM/MeOH 100:0 a 90:10 como eluente e em seguda por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (33 mg, 16% de produção).

[00613] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,40 min

[00614] MS (APCI+): m/z = 498 [M+H]+ Exemplo 80 (mistura racêmica)

[00615] Exemplo 80 é sintetizado como descrito para o exemplo 42b partindo do exemplo 31a (175 mg, 0,54 mmol) ao invés de exemplo 40b, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (154 mg, 0,80 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4- carboxílico (143 mg, 0,80 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (7 mg, 0,05 mmol), 5 ml de DCM. O bruto é repartido entre DCM e água, a camada orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso, secada e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando EtOAc/ciclohexano 60:40 a 100:0 como eluente, para obter o composto do título (111 mg, 42% de produção).

[00616] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,80 min

[00617] MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]+ Exemplo 81 (mistura racêmica)

[00618] Exemplo 54a (280 mg, 0,51 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (210 mg, 1,42 mmol), butil-1-adamantilfosfina (60 mg, 0,17 mmol), acetato de paládio(II) (13 mg, 0,06 mmol) e K3PO4 (420 mg, 1,98 mmol) são suspensos em 5 ml de tolueno desgaseificado e 0,25 ml de água e a mistura de reação é aquecida em um reator de microondas durante 1 orgânica é separada, pressão reduzida. O cromatografia flash de sílica-gel usando eluente para obter 45 mg (19% de produção) do composto do título.

[00619] HPLC-MS (Método 16): Rt = 3,94 min

[00620] MS (ES+): m/z = 459 [M+H]+ Exemplo 82 (mistura racêmica)

[00621] Exemplo 82 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44b (100 mg de base livre, 0,29 mmol) ao invés de exemplo 44k, 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (68 mg, 0,43 mmol) ao invés de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (98 μl, 0,58 mmol) e 2 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida 2 horas a 115°C em um reator de micro-ondas; o bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (41 mg, 31% de produção)

[00622] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,93 min

[00623] MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]+ Exemplo 83 (mistura racêmica)

[00624] Exemplo 83 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44c (100 mg do cloridrato correspondente, 0,24 mmol) ao invés do exemplo 44b, 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (64 mg, 0,28 mmol) ao invés do 2-cloro-5-fluoropiridina, X-Phos (45 mg, 0,09 mmol), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)- clorofórmio (49 mg, 0,05 mmol) e terc-butóxido de sódio (57 mg, 0,59 mmol) em 2 ml de dioxano. A mistura de reação é aquecida 1,5 horas a 100°C em um reator de micro-ondas. A mistura de reação é diluída com EtOAc, filtrada sobre uma almofada de celita e em seguida ela é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando ciclohexano/EtOAc 98:2 a 70:30 como eluente para obter 24 mg (20% de produção) do produto do título.

[00625] HPLC-MS (Método 14): Rt = 6,12 min

[00626] MS (APCI+): m/z = 509 [M+H]+ Exemplo 84 (mistura racêmica)

[00627] Exemplo 84 é sintetizado como descrito para o exemplo 42b partindo do exemplo 32a (30 mg, 0,08 mmol) ao invés do exemplo 40b, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (23 mg, 0,12 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxílico (22 mg, 0,12 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (1 mg, 0,01 mmol), 3 ml de DCM. O bruto é repartido entre DCM e água, a camada orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando EtOAc/ciclohexano 50:50 a 100:0 como eluente, para obter o composto do título (11 mg, 26% de produção).

[00628] HPLC-MS (Método 16): Rt = 4,05 min

[00629] MS (ES+): m/z = 493 [M+H]+ Exemplo 85 (mistura racêmica)

[00630] Exemplo 85 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44b (100 mg de base livre, 0,29 mmol), 5-bromo- 2-(trifluorometil)pirimidina (80 mg, 0,35 mmol) ao invés de 2-cloro-5- fluoropiridina, X-Phos (56 mg, 0,12 mmol), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)clorofórmio (61 mg, 0,06 mmol), terc-butóxido de sódio (56 mg, 0,59 mmol) e dioxano desgaseificado; a mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 2 horas a 100°C. A mistura de reação bruta é filtrada e purificada por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (86 mg, 60% de produção).

[00631] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,70 min

[00632] MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]+ Exemplo 86 (mistura racêmica)

[00633] Exemplo 86 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44b (100 mg de base livre, 0,29 mmol), 2-bromo- 5-metilpirazina (61 mg, 0,35 mmol) ao invés de 2-cloro-5-fluoropiridina, X-Phos (56 mg, 0,12 mmol), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)clorofórmio (61 mg, 0,06 mmol), terc-butóxido de sódio (56 mg, 0,59 mmol) e dioxano desgaseificado; a mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação bruta é filtrada e purificada por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (86 mg, 67% de produção).

[00634] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,37 min

[00635] MS (APCI+): m/z = 433 [M+H]+ Exemplo 87 (mistura racêmica)

[00636] Exemplo 87 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44l (60 mg, 0,17 mmol), 2-bromo-5-metilpirazina (35 mg, 0,20 mmol) ao invés de 2-cloro-5-fluoropiridina, 2- diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (21 mg, 0,05 mmol) ao invés de X-Phos, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (16 mg, 0,02 mmol), terc-butóxido de potássio (29 mg, 0,25 mmol) e dioxano; a mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 1 hora. Após preparação o produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (37 mg, 49% de produção).

[00637] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,48 min

[00638] MS (APCI+): m/z = 439 [M+H]+ Exemplo 88 (mistura racêmica)

[00639] Exemplo 88 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44g (100 mg, 0,29 mmol), 2-bromo-5- metilpirazina (60 mg, 0,35 mmol) ao invés de 2-cloro-5-fluoropiridina, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (40 mg, 0,10 mmol) ao invés de X-Phos, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (27 mg, 0,03 mmol), terc-butóxido de potássio (50 mg, 0,45 mmol) e dioxano; a mistura de reação é aquecida a 130°C em um reator de micro-ondas durante 1 hora. Após preparação o produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (20 mg, 16% de produção).

[00640] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,33 min

[00641] MS (APCI+): m/z = 433 [M+H]+Exemplo 89 (mistura racêmica)

[00642] Exemplo 89 é sintetizado como descrito para o exemplo 43a partindo do exemplo 33a (75 mg, 0,23 mmol) ao invés do exemplo 40c, HATU (105 mg, 0,27 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (120 μl, 0,69 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxílico (45 mg, 0,25 mmol), 4 ml de acetonitrila ao invés de DMF. Após preparação o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (23 mg, 20% de produção) como cloridrato por adição de 37% de HCl durante a evaporação.

[00643] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,63 min

[00644] MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]+ Exemplo 90 (mistura racêmica)

[00645] Exemplo 58a (56 mg, 0,21 mmol) é adicionado em uma solução do exemplo 44l (50 mg, 0,14 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (36 μl, 0,21 mmol) dissolvido em 1 ml de DMSO. Após 6 horas de agitação a mistura de reação é purificada por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (41 mg, 59% de produção).

[00646] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,71 min

[00647] MS (APCI+): m/z = 483 [M+H]+ Exemplo 91 (mistura racêmica)

[00648] Exemplo 91 é sintetizado como descrito para o exemplo 16 partindo do exemplo 44h (60 mg, 0,17 mmol) ao invés de exemplo 44b, 2-bromo-5-metilpirazina (36 mg, 0,21 mmol) ao invés de 2-cloro- 5-fluoropiridina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (21 mg, 0,05 mmol) ao invés de X-Phos, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (16 mg, 0,02 mmol), terc-butóxido de potássio (29 mg, 0,25 mmol) e dioxano; a mistura de reação é aquecida a 130°C em um reator de micro-ondas durante 1 hora. Após preparação, o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (39 mg, 51% de produção).

[00649] HPLC-MS (Método 10): Rt = 2,84 min

[00650] MS (ES+): m/z = 433 [M+H]+ Exemplo 92 (mistura racêmica)

[00651] Exemplo 92 é sintetizado como descrito para o exemplo 89 partindo do exemplo 34a (55 mg, 0,13 mmol) ao invés do exemplo 33a, HATU (61 mg, 0,16 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (70 μl, 0,40 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxílico (26 mg, 0,15 mmol), 2 ml de acetonitrila. Após preparação o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (29 mg, 47% de produção).

[00652] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,88 min

[00653] MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]+ Exemplo 93 (mistura racêmica)

[00654] Exemplo 93 é sintetizado como descrito para o exemplo 89 partindo do exemplo 35a (70 mg, 0,16 mmol) ao invés do exemplo 33a, HATU (73 mg, 0,19 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (84 μl, 0,48 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxílico (32 mg, 0,18 mmol), 4 ml de acetonitrila. Após preparação o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (48 mg, 62% de produção).

[00655] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,17 min

[00656] MS (APCI+): m/z = 481 [M+H]+ Exemplo 94 (mistura racêmica)

[00657] Exemplo 94 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44g (200 mg, 0,59 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (130 mg, 0,84 mmol) ao invés de 2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (190 μl, 1,11 mmol) e 2 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida a 100°C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas; após preparação o bruto é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando EtOAc/hexano/MeOH 80:20:1 para obter o composto do título (110 mg, 41% de produção)

[00658] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,28 min

[00659] MS (ES+): m/z = 459 [M+H]+ Exemplo 95 (mistura racêmica)

[00660] Exemplo 95 é sintetizado como descrito para o exemplo 42b partindo do exemplo 36a (130 mg, 0,36 mmol) ao invés do exemplo 40b, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (140 mg, 0,73 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4- carboxílico (85 mg, 0,48 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (6 mg, 0,04 mmol) em mistura de DMF/THF 1:1 ao invés de DCM. Após preparação do aquoso o resíduo é purificado por cromatografia flashde sílica-gel, usando hexano/EtOAc/MeOH 20:80:1 como eluente, para obter o composto do título (110 mg, 63% de produção)

[00661] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,25 min

[00662] MS (ES+): m/z = 487 [M+H]+Exemplo 96 (mistura racêmica)

[00663] Exemplo 96 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44l (50 mg, 0,14 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-bromo-5-(trifluorometil)pirazina (49 mg, 0,22 mmol) ao invés de 2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (49 μl, 0,29 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida a 130°C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas; após a preparação de água/EtOAc o bruto é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando EtOAc/ciclohexano 60:40 a 100:0 como eluente para obter o composto do título (37 mg, 51% de produção)

[00664] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,98 min

[00665] MS (APCI+): m/z = 493 [M+H]+ Exemplo 97 (mistura racêmica)

[00666] Exemplo 97 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44l (50 mg, 0,14 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (34 mg, 0,22 mmol) ao invés de 2-cloro- 5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (49 μl, 0,29 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 130°C em um reator de micro-ondas; o bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (13 mg, 19% de produção)

[00667] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,96 min

[00668] MS (APCI+): m/z = 465 [M+H]+ Exemplo 98 (mistura racêmica)

[00669] Exemplo 98 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44l (50 mg, 0,14 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-trifluorometil-(1,3,4)-tiadiazol (40 mg, 0,21 mmol) ao invés do 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (50 μl, 0,29 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 130°C em um reator de micro-ondas; após preparação o bruto é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando EtOAc/ciclohexano 60:40 a 100:0 como eluente para obter o composto do título (51 mg, 72% de produção)

[00670] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,44 min

[00671] MS (APCI+): m/z = 499 [M+H]+ Exemplo 99 (mistura racêmica)

[00672] Exemplo 99 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44l (50 mg, 0,14 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (39 mg, 0,21 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (49 μl, 0,28 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 130°C em um reator de micro-ondas; o bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (47 mg, 67% de produção)

[00673] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,15 min

[00674] MS (ES+): m/z = 493 [M+H]+ Exemplo 100 (mistura racêmica)

[00675] Exemplo 100 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44l (70 mg, 0,20 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-metilpirimidina (39 mg, 0,30 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (69 μl, 0,40 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 130°C em um reator de micro-ondas; o bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (16 mg, 18% de produção)

[00676] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,96 min

[00677] MS (APCI+): m/z = 465 [M+H]+ Exemplo 101 (mistura racêmica)

[00678] Exemplo 101 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44h (50 mg, 0,15 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (34 mg, 0.22 mmol) ao invés de 2-cloro- 5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (50 μl, 0,29 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 130°C em um reator de micro-ondas; o bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (19 mg, 28% de produção)

[00679] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,87 min

[00680] MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]+

Exemplo 102 (enantiômero 1) e exemplo 103 (enantiômero 2)

[00681] A mistura racêmica do composto do título é sintetizada como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44c (90 mg do cloridrato correspondente, 0,2 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (52 mg, 0,3 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (133 μl, 0,8 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 1 hora a 150°C em um reator de micro-ondas; o bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter 73 mg (75% de produção) do produto racêmico.

[00682] HPLC-MS (Método 4): Rt = 7,07 min

[00683] MS (APCI+): m/z = 509 [M+H]+

[00684] Os enantiômeros são obtidos por separação por HPLC usando uma fase estacionária quiral.

Método para separação:

[00685] Aparato de HPLC tipo: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detecção: 230 nm

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00686] Submetido à separação: 504 mg de mistura racêmica;

[00687] Obtido: 181 mg do enantiômero 1 (Exp. 102) e 183 mg do enantiômero 2 (Exp. 103)

Exemplo 104 (mistura racêmica)

[00688] Exemplo 104 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44b (60 mg do cloridrato correspondente, 0,19 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-metilpirimidina (24 mg, 0,19 mmol) ao invés de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di- isopropiletilamina (107 μl, 0,62 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 120°C em um reator de micro-ondas; o bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (23 mg, 34% de produção)

[00689] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,08 min

[00690] MS (ES+): m/z = 433 [M+H]+ Exemplo 105 (mistura racêmica)

[00691] Exemplo 105 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44g (130 mg, 0,38 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-metilpirimidina (65 mg, 0,51 mmol) ao invés de 2-cloro- 5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (120 μl, 0,70 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 100°C em um reator de micro-ondas; após preparação o bruto é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando EtOAc/hexano/MeOH 80:20:1 como eluente para obter o composto do título (60 mg, 36% de produção)

[00692] HPLC-MS (Método 10): Rt = 2,94 min

[00693] MS (ES+): m/z = 433 [M+H]+ Exemplo 106 (mistura racêmica)

[00694] Anidrido trifluoroacético (180 μl, 1,29 mmol) é adicionado em uma solução agitada do exemplo 52a (170 mg, 0,43 mmol) e trietilamina (230 μl, 1,65 mmol) dissolvido em acetonitrila anidrosa; a mistura orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida; o bruto é purificado por cromatografia flash de sílica- gel usando EtOAc/hexano/MeOH 60:40:1 como eluente para obter o composto do título (90 mg, 44% de produção).

[00695] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,50 min

[00696] MS (ES+): m/z = 477 [M+H]+ Exemplo 107 (mistura racêmica)

[00697] Exemplo 107 é sintetizado como descrito para o exemplo 106 partindo do anidrido difluoroacético (100 μl, 0,80 mmol) ao invés de anidrido trifluoroacético, exemplo 52a (100 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (140 μl, 1,01 mmol) para obter o produto do título (60 mg, 52% de produção).

[00698] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,18 min

[00699] MS (ES+): m/z = 459 [M+H]+ Exemplo 108 (mistura racêmica)

[00700] Exemplo 108 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44h (50 mg, 0,15 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-metilpirimidina (28 mg, 0,22 mmol) ao invés de 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (50 μl, 0,29 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 120°C em um reator de micro-ondas; o bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (19 mg, 29% de produção).

[00701] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,59 min

[00702] MS (APCI+): m/z = 433 [M+H]+ Exemplo 109 (mistura racêmica)

[00703] Exemplo 109 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44g (80 mg, 0,24 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-bromo-5-(trifluorometil)pirazina (70 mg, 0,31 mmol) ao invés de 2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (80 μl, 0,48 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 100°C em um reator de micro-ondas. Após preparação o bruto é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando EtOAc/hexano/MeOH 80:20:1 como eluente para obter o composto do título (80 mg, 70% de produção).

[00704] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,95 min

[00705] MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]+ Exemplo 110 (mistura racêmica)

[00706] Exemplo 110 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44b (60 mg do cloridrato correspondente, 0,15 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-bromo-5-(trifluorometil)pirazina (42 mg, 0,19 mmol) ao invés de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di- isopropiletilamina (107 μl, 0,62 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 120°C em um reator de micro-ondas. O bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (24 mg, 32% de produção)

[00707] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,48 min

[00708] MS (ES+): m/z = 487 [M+H]+ Exemplo 111 (mistura racêmica)

[00709] Exemplo 111 é sintetizado como descrito para o exemplo 89 partindo do exemplo 37a (70 mg do trifluoroacetato correspondente, 0,15 mmol) ao invés do exemplo 33a, HATU (69 mg, 0,18 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (79 μl, 0,45 mmol), 1,1-dióxido de ácido tetra- hidro-2H-tiopiran-4-carboxílico (30 mg, 0,17 mmol), 4 ml de acetonitrila. Após preparação o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (34 mg, 44% de produção).

[00710] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,37 min

[00711] MS (APCI+): m/z = 509 [M+H]+ Exemplo 112 (mistura racêmica)

[00712] Uma solução de 5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (300 mg, 1,96 mmol) dissolvida em 1,5 ml de di-iodometano é aquecida a 100°C; isoamilnitrito (1,04 ml, 7,81 mmol) é em seguida lentamente adicionado gota a gota e a mistura de reação resultante é agitada 1 hora. A reação bruta é purificada por cromatografia flash de sílica-gel usando hexano/Et2O 9:1 como eluente e então o intermediário resultante 2-Iodo-5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol é adicionado em uma solução do exemplo 44g (280 mg, 0,82 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (430 μl, 2,51 mmol) dissolvido em 3 ml de DMSO. Após 2 horas de agitação, água e EtOAc são adicionados, a fase orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando EtOAc/hexano/MeOH 80:20:1 como eluente para obter o composto do título (200 mg, 51% de produção).

[00713] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,10 min

[00714] MS (ES+): m/z = 477 [M+H]+ Exemplo 113 (mistura racêmica)

[00715] Exemplo 113 é sintetizado como descrito para o exemplo 106 partindo do exemplo 57a (75 mg,) ao invés do exemplo 52a, anidrido trifluoroacético (52 μl, 0,38 mmol), trietilamina (97 μl, 0,56 mmol) em 3 ml de anidroso acetonitrila; a mistura de reação é aquecida a 100°C durante 20 minutos. O bruto é repartido entre água e DCM, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel, usando EtOAc/Ciclohexano 30:70 a EtOAc 100% como eluente, para obter o composto do título (23 mg, 25% de produção).

[00716] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,56 min

[00717] MS (ES+): m/z = 477 [M+H]+ Exemplo 114 (mistura racêmica)

[00718] Exemplo 114 é sintetizado como descrito para o exemplo 113 partindo do exemplo 57a (75 mg), anidrido difluoroacético (47 μl, 0,38 mmol), trietilamina (97 μl, 0,56 mmol) em 3 ml de acetonitrila anidrosa; a mistura de reação é aquecida a 100°C durante 20 minutos. O bruto é repartido entre água e DCM, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel, usando EtOAc/Ciclohexano 50:50 a EtOAc 100% como eluente, para obter o composto do título (36 mg, 42% de produção).

[00719] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,27 min

[00720] MS (ES+): m/z = 459 [M+H]+ Exemplo 115 (mistura racêmica)

[00721] Exemplo 115 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44g (80 mg, 0,24 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-bromo-4-trifluorometil-oxazol (76 mg, 0,35 mmol) ao invés de 2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (80 μl, 0,47 mmol) dissolvido em DMSO. O produto bruto é purificado por cromatografia flash de sílica-gel, usando EtOAc/Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente, para obter o composto do título (50 mg, 45% de produção).

[00722] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,31 min

[00723] MS (ES+): m/z = 476 [M+H]+ Exemplo 116 (mistura racêmica)

[00724] Exemplo 55a (80 mg, 0,20 mmol) e 3-bromo-1,1,1- trifluoroacetona (115 μl, 1,02 mmol) são dissolvidos em 1 ml de terc- butilálcool e aquecimento durante 8 horas a 90°C. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (62 mg, 63% de produção).

[00725] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,38 min

[00726] MS (ES+): m/z = 476 [M+H]+ Exemplo 117 (mistura racêmica)

[00727] 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (68 μl, 0,39 mmol) seguido por 1,1-dibromoformaldoxima (78 mg, 0,39 mmol) são adicionados, sob atmosfera de nitrogênio, em uma solução resfriada (-20°C) do exemplo 44b (128 mg de base livre, 0,37 mmol) dissolvido em 2 ml de THF anidroso. Após 2 horas de agitação (enquanto a temperatura é elevada para 0°C ) 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno (199 μl, 1,93 mmol) é adicionado seguido por trietilamina (67 μl, 0,46 mmol, dissolvido em 1 ml de THF anidroso); após 3 horas, a temperatura é elevada para temperatura ambiente e a mistura de reação é novamente agitada durante a noite; o bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (13 mg, 8% de produção).

[00728] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,98 min

[00729] MS (APCI+): m/z = 476 [M+H]+ Exemplo 118 (mistura racêmica)

[00730] Exemplo 118 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44g (80 mg, 0,24 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-trifluorometil-(1,3,4)-tiadiazol (70 mg, 0,37 mmol) ao invés de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di-isopropiletilamina (80 μl, 0,48 mmol) e DMSO seco; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 150°C em um reator de micro-ondas. A mistura de reação é despejada em uma mistura de EtOAc/água, a camada orgânica é separada, lavada com água e secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel usando EtOAc/Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente para obter o composto do título (85 mg, 73% de produção).

[00731] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,26 min

[00732] MS (ES+): m/z = 493 [M+H]+ Exemplo 119 (mistura racêmica)

[00733] Exemplo 119 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44d (78 mg, 0,20 mmol) ao invés do exemplo 44k, Et2O/água, a camada orgânica é separada, lavada com HCl aquoso a 1N e em seguida secada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (98 mg, 92% de produção).

[00734] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,78 min

[00735] MS (ES+): m/z = 537 [M+H]+ Exemplo 120 (mistura racêmica)

[00736] Exemplo 120 é sintetizado como descrito para o experimento 118 partindo do exemplo 44h (80 mg, 0,24 mmol) ao invés do exemplo 44g, 2-cloro-5-trifluorometil-(1,3,4)-tiadiazol (42 μl, 0,38 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (80 μl, 0,48 mmol) e DMSO seco; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 150°C em um reator de micro-ondas;. A mistura de reação é purificada por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (87 mg, 74% de produção).

[00737] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,35 min

[00738] MS (ES+): m/z = 493 [M+H]+ Exemplo 125 (mistura racêmica)

[00739] Ácido 2-naftaleneborônico (52 mg, 0,30 mmol) é adicionado, seguido por acetato de cobre (II) (50 mg, 0,28 mmol), a uma solução do exemplo 45a (22 mg do sal de trifluoroacetato correspondente, 0,05 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (50 μl, 0,29 mmol) dissolvido em 2 ml de diclorometano; a mistura de reação é agitada 72 horas em temperatura ambiente. Água é adicionada, a fase orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida e em seguida o resíduo é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (8,7 mg, 39% de produção).

[00740] HPLC-MS (Método 21): Rt = 0,96 min

[00741] MS: m/z = 449 [M+H]+

[00742] Os exemplos seguintes são sintetizados em analogia à preparação do exemplo 125:

Exemplo 127 (mistura racêmica)

[00743] 2-Clorobenzotiazol (8,5 mg, 0,05 mmol), exemplo 45a (22 mg do sal de trifluoroacetato correspondente, 0,05 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (50 μl, 0,29 mmol) são dissolvidos em 2 ml de N- metil-2-pirrolidinona e aquecimento durante a noite a 180°C. A mistura de reação é purificada por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (8 mg, 35% de produção).

[00744] HPLC-MS (Método 20): Rt = 0,84 min

[00745] MS: m/z = 456 [M+H]+

[00746] Os exemplos seguintes são sintetizados em analagia à preparação do exemplo 127:

Exemplo 141 (mistura racêmica)

[00747] 2-Cloro-7-(trifluorometil)-1H-benzimidazol (220 mg, mmol), terc-butil éster de ácido 2-fenil-piperazina-1-carboxílico mg, 1,5 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (500 μl, 2,9 mmol) dissolvidos em 3 ml de acetonitrila e aquecidos em um reator de micro-ondas 1,5 horas a 160°C e em seguida 30 minutos a 170°C. A mistura de reação é agitada em um frasco aberto a 90°C para evaporar o solvente e então o resíduo é dissolvido em 4 ml de DCM; ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26,0 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada até a desproteção completa ocorrer; ela é em seguida concentrada a 50°C. O resíduo é dissolvido em MeOH, basificado por adição de trietilamina e purificado por HPLC-MS preparativa para obter 255 mg (74% de produção) do intermediário 2-(3-Fenil-piperazin-1-il)- 4-trifluorometil-1H-benzoimidazol. N,N-di-isopropiletilamina (50 μl, 0,29 mmol) e HATU (40 mg, 0,11 mmol) são adicionados em uma solução de 1,1-dióxido de ácido tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxílico (18 mg, 0,10 mmol) dissolvido em 2 ml de DMF. Após 10 minutos de agitação, 2-(3-fenil-piperazin-1-il)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol (35 mg, 0,10 mmol, preparado como descrito acima) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante a noite, diluída com metanol, água e ácido trifluoroacético e finalmente purificada por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (41 mg, 81% de produção na última etapa).

[00748] HPLC-MS (Método 19): Rt = 1,19 min

[00749] MS: m/z = 507 [M+H]+

Exemplo 148 (enantiômero 1) e exemplo 149 (enantiômero 2)

[00750] A mistura racêmica do composto do título é sintetizada como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44c (300 mg, 0,71 mmol do cloridrato correspondente) ao invés do exemplo 44k, 2- cloro-5-(trifluorometil)-(1,3,4)-tiadiazol (200 mg, 1,06 mmol) ao invés de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina e N,N-di-isopropiletilamina (489 μl, 2,82 mmol) em 4 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 150°C durante 30 minutos. O bruto é repartido entre DCM e água; a camada orgânica é secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter 240 mg da mistura racêmica.

[00751] UPLC-MS (Método 1): Rt = 1,39 min

[00752] MS (ES+): m/z = 515 [M+H]+

[00753] Os enantiômeros são obtidos por separação por HPLC usando uma fase estacionária quiral.

Método para separação:

[00754] Aparato de HPLC tipo: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detecção: 254 nm

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00755] Submetido à separação: 240 mg de mistura racêmica preparada como descrito acima;

[00756] Obtido: 80 mg do enantiômero 1 (Exp. 148) e 90 mg do enantiômero 2 (Exp. 149)

Exemplo 150 (mistura racêmica)

[00757] Exemplo 150 é sintetizado como descrito para o exemplo 117 partindo do exemplo 45a (150 mg, 0,47 mmol) ao invés do exemplo 44b, usando 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (82 μl, 0,47 mmol), 1,1-dibromoformaldoxima (94 mg, 0,47 mmol), 2-bromo-3,3,3- trifluoropropeno (240 μl, 2,33 mmol) e trietilamina (97 μl, 0,70 mmol). O bruto é repartido entre água e EtOAc; a camada orgânica é separada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC- MS preparativa para obter o composto do título (33 mg, 15% de produção).

[00758] HPLC-MS (Método 5): Rt = 2,91 min

[00759] MS (APCI+): m/z = 458 [M+H]+ Exemplo 151 (mistura racêmica)

[00760] Uma solução do exemplo 44c (100 mg do cloridrato correspondente, 0,25 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)-pirimidina (55 mg, 0,30 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (129 μl, 0,75 mmol) dissolvida em 1 ml de DMSO anidroso é aquecida em um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 150°C. O bruto é purificado por HPLC-MS preparativa e o intermediário impuro obtido é suspenso em 0,9 ml de tolueno anidroso; ciclopropiltrifluoroborato de potássio (37 mg, 0,25 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (3 mg, 0,01 mmol), acetato de paládio (1 mg, 0,01 mmol), carbonato de césio (245 mg, 0,75 mmol) e 0,1 ml de água são adicionados e a mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 2 horas a 100°C. O solvente é removido sob pressão reduzida, o resíduo é suspenso em DMF, filtrado e purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (18,7 mg, 14% de produção).

[00761] HPLC-MS (Método 16): Rt = 4,63 min

[00762] MS (ES+): m/z = 515 [M+H]+ Exemplo 152 (mistura racêmica)

[00763] Exemplo 152 é sintetizado como descrito para o exemplo 117 partindo do exemplo 44m (90 mg, 0,23 mmol) ao invés do exemplo 44b, usando 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40 μl, 0,23 mmol), 1,1-dibromoformaldoxima (46 mg, 0,23 mmol), 2-bromo-3,3,3- trifluoropropeno (117 μl, 1,14 mmol) e trietilamina (39 μl, 0,27 mmol). O bruto é repartido entre água e EtOAc, a camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel, usando ciclohexano/EtOAc 1:1 a 100% EtOAc como eluente, para obter o composto do título impuro que é novamente purificado por HPLC-MS preparativa para obter 5 mg (4% de produção) do produto puro.

[00764] HPLC-MS (Método 14): Rt = 6,82 min

[00765] MS (APCI+): m/z = 532 [M+H]+ Exemplo 153 (mistura racêmica)

[00766] Exemplo 153 é sintetizado como descrito para o exemplo 116 partindo do exemplo 48b (80 mg, 0,72 mmol) ao invés do exemplo 55a, 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (58 μl, 0,55 mmol), 3 ml de terc- butilálcool, aquecimento durante 16 horas a 80°C. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica-gel, usando ciclohexano/EtOAc 1:1 a 100% EtOAc como eluente, para obter o composto do título (36 mg, 35% de produção).

[00767] HPLC-MS (Método 14): Rt = 6,58 min

[00768] MS (APCI+): m/z = 532 [M+H]+ Exemplo 154 (mistura racêmica)

[00769] Exemplo 154 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44m (como sal de cloridrato, 100 mg, 0,19 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-trifluorometil-(1,3,4)-tiadiazol (54 mg, 0,29 mmol) ao invés de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina, N,N-di- isopropiletilamina (133 μl, 0,77 mmol) e 1 ml de DMSO anidroso; a mistura de reação é aquecida durante 30 minutos a 150°C em um reator de micro-ondas; o bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter o composto do título (98 mg, 93% de produção)

[00770] HPLC-MS (Método 10): Rt = 3,72 min

[00771] MS (ES+): m/z = 549 [M+H]+

[00772] Os enantiômeros são obtidos por HPLC usando uma fase estacionária quiral.

Método para separação:

[00773] Aparato de HPLC tipo: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; UV Detecção: 230 nm

Exemplo de separação por HPLC quiral:

[00774] Submetido à separação: 75 mg do Exemplo 154 preparado como descrito acima;

[00775] Obtido: 30 mg do enantiômero 1 (Exp. 155) e 30 mg do enantiômero 2 (Exp. 156)

Exemplo 157 (mistura racêmica)

[00776] Exemplo 157 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44b (40 mg, 0,11 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (20 μl, 0,16 mmol) ao invés de 2-cloro- 5-(trifluorometil)pirimidina e N,N-di-isopropiletilamina (73 μl, 0,42 mmol) em 1 ml de DMSO anidroso. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter 27 mg (52% de produção) do composto do título.

[00777] HPLC-MS (Método 5): Rt = 3,11 min

[00778] MS (APCI+): m/z = 486 [M+H] Exemplo 158 (mistura racêmica)

[00779] Exemplo 158 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44n (30 mg, 0,08 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (20 μl, 0,12 mmol) ao invés de 2-cloro- 5-(trifluorometil)pirimidina e N,N-di-isopropiletilamina (55 μl, 0,32 mmol) em 1 ml de DMSO anidroso. A mistura de reação é aquecida em um reator de micro-ondas durante 1,5 horas a 150°C e o produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter 26 mg (60% de produção) do composto do título.

[00780] HPLC-MS (Método 4): Rt = 6,97 min

[00781] MS (APCI+): m/z = 488 [M+H]+ Exemplo 159 (mistura racêmica)

[00782] Exemplo 159 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44n (30 mg, 0,08 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (22 mg, 0,12 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (55 μl, 0,32 mmol) em 1 ml de DMSO anidroso. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter 23 mg (55% de produção) do composto do título.

[00783] HPLC-MS (Método 4): Rt = 6,94 min

[00784] MS (APCI+): m/z = 489 [M+H]+ Exemplo 160 (mistura racêmica)

[00785] Exemplo 160 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44n (40 mg, 0,11 mmol) ao invés do exemplo 44k, 2-cloro-5-trifluorometil-(1,3,4)-tiadiazol (30 mg, 0,16 mmol) ao invés de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina e N,N-di-isopropiletilamina (73 μl, 0,42 mmol) em 1 ml de DMSO anidroso. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter 28 mg (50% de produção) do composto do título.

[00786] HPLC-MS (Método 4): Rt = 6,43 min

[00787] MS (APCI+): m/z = 495 [M+H]+ Exemplo 161 (mistura racêmica)

[00788] Exemplo 161 é sintetizado como descrito para o exemplo 1 partindo do exemplo 44n (35 mg, 0,09 mmol) ao invés de exemplo 44k, 3-cloro-6-trifluorometil-piridazina (25 mg, 0,14 mmol) ao invés de 2- cloro-5-(trifluorometil)-pirimidina e N,N-di-isopropiletilamina (64 μl, 0,37 mmol) em 1 ml de DMSO anidroso. O produto bruto é purificado por HPLC-MS preparativa para obter 30 mg (62% de produção) do sal de cloridrato correspondente adicionando uma solução de HCl em dioxano durante a etapa de evaporação.

[00789] HPLC-MS (Método 4): Rt = 6,20 min MS (APCI+): m/z = 489 [M+H]+

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (I) ou um sal do mesmo

em que: R1 representa fenila ou é selecionado de:

em que Hal é um halogênio, n é 0, 1 ou 2, X é S ou O, Y é N ou CH em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais R3; R2 representa arila, uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros ou um heteroarila bicíclicaaa de 8 a 10 membros, a hetero- arila mono ou bicíclica tendo 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que a arila ou a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R4; R3 é um halogênio, uma C1-4 alquila ou uma C3-6- cicloalquila, em que a C1-4-alquila ou a C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; R4 é um halogênio, -CN, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, -C1-3 alquila -C3-6 cicloalquila ou -O-C1-6 alquila, em que a C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, -C1-3 alquila -C3-6 cicloalquila ou a -O-C1-6 alquila é opcio-nalmente substituída com um ou mais halogênios.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em

, em que Hal é um halogênio, n é 0, 1 ou 2, R3 é um halogênio, uma C1-4-alquila ou uma C3-6- cicloalquila, em que a C1-4-alquila ou a C3-6-cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios, X é S ou O, Y é N ou CH.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representa

ou

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4 ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é sele-cionado do grupo que consiste em naftila,

, em que U é independentemente um do outro N ou CH com a condi- ção de que os sistemas de anel transportam um máximo de três N- átomos, Y é O ou S, W é O, S ou NH e em que os sistemas de anel acima mencionados são opcionalmente substituídos por um ou mais R4 sendo selecionados do grupo que con-siste em um halogênio, -CN, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, -C1-3 alquila -C3-6 cicloalquila ou -O-C1-6 alquila, em que a C1-4 alquila, C3-6 cicloal- quila, -Ci-3-alquila-C3-6-cicloalquila ou a -O-C1-6 alquila é opcionalmen- te substituída com um ou mais halogênio(s).

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4 ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 repre- senta

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4 ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 repre- senta

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4 ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 repre- senta

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula:

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula:

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 10 a 18, caracterizado pelo fato de que é um sal.

20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de doença de Alzheimer, esquizofrenia, sintomas positivos e negativos de esquizofrenia, dano cognitivo associado com esquizofrenia ou associado com doença de Alzheimer.

21. Composição farmacêutica ou medicamento, caracteri- zado(a) pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Combinação, caracterizada pelo fato de ser de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, com outro agente farmaceuticamente ativo.